利用三流体喷嘴制备可吸入复合颗粒的方法
阅读：56发布：2023-03-11
专利汇可以提供利用三流体喷嘴制备可吸入复合颗粒的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种制备适合吸入的药物制剂的方法，所述方法包括：提供包含第一 溶剂 或溶剂混合物以及难溶于 水 的活性剂的溶液；提供包含第二溶剂或溶剂混合物以及赋形剂的第二溶液。通过在装有三 流体 喷嘴 的 喷雾干燥 器中同时干燥去除所述第一溶剂和所述第二溶剂或溶剂混合物，产生包含活性剂和赋形剂的颗粒。，下面是利用三流体喷嘴制备可吸入复合颗粒的方法专利的具体信息内容。
1.一种制备适合吸入的药物制剂的方法，所述方法包括：提供包含第一溶剂和活性剂的第一溶液，提供包含第二溶剂和至少一种赋形剂的第二溶液；以及在具有外部混合三流体喷嘴的喷雾干燥器中同时干燥所述第一溶液和所述第二溶液，由此去除所述第一溶剂和所述第二溶剂，产生包含所述活性剂以及一种或多种赋形剂的一种或多种颗粒。
2.权利要求1的方法，其中所述一种或多种赋形剂在水中的溶解性高于所述活性剂。
3.权利要求1或2的方法，其中所述一种或多种颗粒具有小于5μm的质量中位直径。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述一种或多种颗粒包含至少部分包裹所述活性剂的赋形剂。
5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述一种或多种颗粒包含完全包裹所述活性剂的赋形剂。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中赋形剂为稳定剂。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中所述至少一种赋形剂包含选自氨基酸、糖、或它们的混合物的一种或多种组分。
8.权利要求7的方法，其中所述糖选自乳糖、海藻糖或棉子糖。
9.权利要求7或权利要求8的方法，其中所述氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸(tri-leucine)或它们的异构体。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述赋形剂包含一种或多种组分；优选海藻糖和亮氨酸。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一溶剂为有机溶剂或者至少包含有机溶剂和水的混合物。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第二溶剂为水或者至少包含水和有机溶剂的混合物。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述外部三流体喷嘴包含内通道和外通道，并且其中将所述第一溶液进料至所述内通道，并且将所述第二溶液进料至所述外通道。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第二溶液的进料速度总是高于所述第一溶液的进料速度。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中在20℃的温度下，所述活性剂需要至少30份水以溶解1克固体。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中所述活性剂为活性药剂。
17.一种药物组合物，其可通过权利要求1-15中任一项的方法获得。
利用三流体喷嘴制备可吸入复合颗粒的方法
[0001] 发明背景
[0002] 本发明属于药物化合物的干燥方法的技术领域。更特别地，本发明属于用来制备包含活性药物成分(API)的可吸入复合颗粒的喷雾干燥的技术领域，其中在制备单一溶液时，API和赋形剂之间存在的潜在溶解度差异和/或化学不相容性具有挑战性。本发明由利用具有三流体喷嘴的喷雾干燥装置制备包含活性剂和赋形剂的复合颗粒的方法组成。所述活性剂可以是一种或多种API且可以难溶于水，并且所述赋形剂可以是一种或多种赋形剂。
[0003] 在制药工业中有各种药物递送平台，即，通过片剂、丸剂、胶囊、酏剂等口服递送；用于体表、注射、眼部以及口服或经鼻吸入递送。将药物递送至肺中的制药关注已增加，治疗局部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿和囊性纤维化，或者用于全身药物递送以治疗糖尿病、骨质疏松、癌症、神经系统疾病(包括疼痛)、或疾病的预防等。由于肺的有利生理特征如低酶促活性和对吸收的薄上皮屏障，药物递送至肺表现出几个优点。一些优点是药物作用的快速起效和生物利用度，同时避免首过代谢，这减少所需的总药物负荷并最小化不良副作用，导致对患者更有效的疗法。
[0004] 有许多类型的吸入装置能够递送干粉形式或在液体中的API，即干粉吸入器(DPI)、压力定量吸入器和雾化器。DPI可以是主动或被动的，并且药物可以作为单位剂量或多剂量库给药，根据装置设计以不同流量、压力和雾化机制驱动。
[0005] 本发明利用一种使用喷雾干燥装置的新制备方法制备DPI制剂。
[0006] 当开发DPI制剂时，所需的API粒径(PS)通常为0.5-5μm。这些API通常非常有效，这表示仅需要很少剂量来达到疗效，通常低于500μg。由于API粒径小，颗粒由于它们的高表面自由能而倾向于非常有凝聚力，这经常导致雾化性能差。用来缓解这个问题和确保递送效率提高的一些策略包括添加赋形剂以处理粉末界面力，以便减少API粘着性和避免颗粒团聚，即：
[0007] a)混合大小减少的API(0.5
[0008] b)包含一种或多种赋形剂以及一种或多种API的复合颗粒的制备。用0.5-5μm的PS制备复合颗粒。选择赋形剂以减少颗粒凝聚力，以便使得粉末能够良好雾化。在吸入时，颗粒流过呼吸道并沉积在肺的生理相关阶段。这称为“复合颗粒”方法，其中每个颗粒包含赋形剂和药物。
[0009] 虽然两种方法均使用，但是基于载体的方法会出现几个缺点，如递送剂量的均匀性问题和有时雾化效率差(细颗粒部分少，即，能够到达深肺的具有低于5μm的空气动力学直径的API的量少)。使用复合颗粒方法的趋势上升，其中具有0.5-5μm内的PS的颗粒已包含API和提高雾化的赋形剂，并确保API均匀递送至肺。此外，这种方法使得能够加工热敏感API如生物分子，因为采用的颗粒工程技术通常是温和的。利用喷雾干燥技术制备复合颗粒是公知的配制方法，当与常规包裹技术如油包水双乳液和溶剂蒸发凝聚方法相比时表现出几个优点。虽然已使用新包裹技术如界面溶剂交换和双毛细管电喷雾，但是包裹过程仍然太复杂。喷雾干燥是简单、灵活、单一的步骤，任选连续和易于扩大的过程，相对于以前描述的方法具有明显优势。
[0010] 在喷雾干燥过程中，将一种或多种组分溶解或悬浮于一种溶剂或溶剂混合物中。在常规方法中，原料(包含在单一溶剂或溶剂混合物中溶解的赋形剂以及溶解或悬浮的API)通过喷嘴，在这里形成液滴；并且在液滴与热气流接触时，溶剂蒸发并形成干燥颗粒，这会在下游通过旋风、滤袋或任何其他合适的收集系统收集。
[0011] 普遍接受的吸入赋形剂如糖、盐、氨基酸、糖醇和聚合物通常是水溶性的，并且难溶于绝大多数实际应用在喷雾干燥中的有机溶剂。在另一方面，在多种用于吸入的商业API以及在研的新化学实体中，大部分分子表现出很低的水溶性。此外，典型的吸入喷雾过程倾向于水性原料以最小化对额外粉末加工的需要，以便遵守残余溶剂限量。因此，为了进行用于吸入的药物组合物的喷雾干燥：
[0012] 1)找到溶解API和赋形剂的药学可接受的溶剂可能会有挑战；
[0013] 2)即使可以克服第1)点，一些API可能对所需的水性和有机溶剂混合物表现出化学不相容性和/或在可以溶解的API的最大量方面可能有限制，在过程通过量(throughout)和灵活性方面有负面影响。
[0014] 3)虽然第1)和2)点可以通过用API纳米悬浮液(在干燥时，其会被溶解的赋形剂相微胶囊化)工作来克服，但是，大小减少至纳米大小范围涉及复杂、昂贵和费力的技术，在许多情况下，可能证明是不成功的。
[0015] 当通过从溶液喷雾干燥制备用于吸入的药物组合物时，最常用的喷嘴是双流体喷嘴，因为其余类型的喷嘴(压力、旋转和超声波)在产生所需的小液滴/粒径方面效率较低。几件专利和文章有助于增加颗粒工程领域的知识，其包括制剂和喷雾干燥过程参数的组合，使得能够制备可吸入的药物复合颗粒。
[0016] 4个主要专利有助于增长关于制剂和喷雾干燥过程参数条件的组合的知识。在以下专利中，利用喷雾干燥单元制备可吸入的药物粉末，其中通过单进料流递送进料溶液。
[0017] Lipp等人的US2013/0266653 A1提到制备用于局部或全身递送至肺的喷雾干燥的可呼吸干粉制剂，其具有包含一种或多种单价金属阳离子盐的药物活性剂以及任选存在的碳水化合物和/或氨基酸作为赋形剂。这个专利提供制备可分散的复合颗粒的方法。但是，这种方法包括在单一溶剂/助溶剂系统中制备包含API和赋形剂的单一溶液，由于所选溶剂系统的溶解性限制，这限制API/赋形剂系统组成。
[0018] Mcintosh等人的WO 2013/016754 A1要求保护包含具有一种或多种单糖、二糖或多糖和/或氨基酸的生物活性蛋白或肽以及L-亮氨酸的水性溶液和/或悬浮液的喷雾干燥。粉末能够达到约73％的高细颗粒部分(FPF)。但是，该方法仅限于优选包含生物活性剂的水性溶液的喷雾干燥，表明不容许制备具有低水溶解度的药物活性剂。
[0019] Vehring等人的US 7862834 B2要求保护包含包裹活性剂的赋形剂的药物干粉制剂，其中所述赋形剂比活性剂更溶于水。这里，利用包含第一溶剂、第二溶剂、活性剂和赋形剂的溶液制备制剂，其中第二溶剂的极性比第一溶剂低；并且，用这种方法，通过去除第一和第二溶剂，获得包含赋形剂包裹的活性剂的颗粒。在这个发明中，可优选的包裹剂包括L-亮氨酸。但是，在Vehring等人的申请中，药物干粉吸入器组合物限制包裹程度，因为使用在单一溶剂/助溶剂系统中包含API和赋形剂的单一溶液。这减少过程灵活性和API/赋形剂系统选择。
[0020] Vehring等人的US 8668934 B2要求保护一种制备药物制剂的方法，所述方法包括：提供包含第一溶剂、第二溶剂、活性剂和赋形剂的单一溶液，其中第二溶剂的极性比第一少，并且赋形剂比活性剂更易溶于第一溶剂。在这个专利中，将单一溶液递送至喷雾干燥器用于制备包裹的复合颗粒。在Vehring的申请中，制备方法包括制备单一溶液，其中利用单一溶剂/助溶剂系统将具有不同溶解度的API和赋形剂全部溶解于单一溶液中。这限制可以掺入溶液中的API和赋形剂量的范围，在API难溶于水的具体情况下，这可以代表制备可吸入的复合颗粒的障碍。
[0021] 上文提到的现有技术专利全部基于通过利用标准喷嘴将单一溶液/悬浮液递送至喷雾干燥室来喷雾干燥药物复合颗粒。这些现有技术专利具有相同限制，即在一种溶剂/助溶剂系统中溶解所需量的具有不同溶解度要求的API和赋形剂，全部在相同溶液中。对于吸入制剂，这特别具有挑战性，因为大量API水溶性差，而大部分赋形剂是水溶性的。
[0022] 或者，已使用外部三流体喷嘴。这类外部三流体喷嘴由两个液体流和一个气体流组成，将其同心排列以将喷嘴通道外的溶液递送至喷雾干燥室。三流体外部喷嘴是已知用于制备复合颗粒的一类新喷嘴的部分。
[0023] 但是，这些应用大多数用于口服或可注射目的，并且它们大多数包括喷雾干燥悬浮液中的API颗粒，需要将尺寸减小过程与喷雾干燥过程偶联。
[0024] Kirkpatrick等人的US 4,610,760公开了一种雾化液体的方法，更具体地是一种三流体喷嘴，以便雾化待喷雾干燥的高粘度和难以球面化的液体。但是，这里Kirkpatrick解决的问题是粘度之一，其通过利用三通道中的不是一个而是两个喷嘴递送蒸汽流来克服。在这种情况下不需要保持两种溶液分开，因为仅一种存在。
[0025] York等人[1],1999也描述了用于超临界流体的三流体喷嘴，其中溶液和助溶剂分开进料，目的是控制结晶机制和没有如目前情况的部分颗粒包裹。
[0026] Kondo等人[2]公开了利用三流体喷嘴制备缓释微囊。在这个研究中，通过喷雾由水中的乙水杨胺(悬浮的API)和羟丙甲纤维素2910(悬浮剂)组成的内通道中的药物悬浮液以及用于包被的外通道中的乙醇中的乙基纤维素溶液制备微粒。这个实例表明当在内通道中利用具有悬浮剂的悬浮API时，三流体喷嘴可用作微包裹方法，但是与本发明相反，其并未克服药物溶解度差的挑战，因为药物是悬浮的，其还可以通过控制使用的溶剂和干燥动力学利用双流体喷嘴进行。
[0027] Feng等人[3]也使用三流体喷嘴，其中两个通道用来递送溶液。一个包含水溶性蛋白(溶菌酶)和稳定糖，两者均溶解，并且第二个递送溶解的聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)。如Kondo et al.中，目的是用PLGA完美包被和保护蛋白和糖核心颗粒。
[0028] 如以前作者相关描述的，Pabari等人[5]也描述了使用三流体喷嘴制备聚合物(乙基纤维素)包裹的双氯芬酸钠(DFS)，不考虑潜在和不需要的溶剂相互作用。
[0029] Tanno等人的US 20050158386 A1在流化床造粒机中利用三流体喷嘴制备药物固体分散体。通过将溶于增塑剂中的难溶性药物溶液进料至内通道中并将水溶性聚合物的水性溶液和/或水分散液进料至外通道中制备固体分散体。这个策略的目的是提高药物溶解以及颗粒或包被膜的均匀性。这个专利不同于本发明，其中玻璃形成剂用来稳定药物，并且壳形成剂提高粉末空气动力性能和增强药物保护；因此聚焦在应用的不同领域(吸入递送)，由不同机制控制，并且其中非常明显的挑战和目标是固有的。
[0030] 在Gordon等人的US 20020132011 A1中，提出一种制备具有疏水和亲水组分的干粉的办法，在喷雾干燥装置中利用内部混合物同轴喷嘴。在该发明中，将两种组分分开溶于不同溶剂中并同时指向同轴喷嘴，在内室(内部混合物喷嘴)中混合，然后递送至喷雾干燥器干燥室。但是，Gordon等人的方法表现出潜在问题如：i)由于组分的溶解度或化学不相容性，喷嘴内潜在的产物沉淀和喷嘴堵塞；ii)液相-液相分离，这可能引起粉末均匀性问题；和/或，iii)对粉末特性的有限控制(例如内核和壳结构)，以及对包裹过程的有限控制。
[0031] 因此，很清楚的是，三流体喷嘴应用的现有技术基本上关注为了保护目的进行包裹，并且不需要隔离不同溶液以避免最佳溶解的限制。
[0032] 还清楚的是，上文的现有技术没有教导利用三流体喷嘴制备用于吸入目的的难溶于水的活性剂的药物组合物，其需要现有技术没有提供的非常特别的特性。
[0033] 相比之下，本发明描述了一种制备方法，其中，重要的是使用三流体外部混合喷嘴，因为其保持两种溶液分开，直至它们共喷雾干燥的时刻，与两种溶液在喷嘴内混合的内部混合喷嘴相反。此外，本发明公开了一种制备方法，其包括使用外部三流体喷嘴，通过将两种独立溶液递送至干燥室以制备用于吸入目的的复合颗粒，其允许控制颗粒特性如大小、形态学和表面包衣，而没有典型的API/赋形剂溶解度和/或化学相容性限制。
[0034] 本发明克服了本领域中发现的一些缺点：i)通过特别解决API/赋形剂溶解度限制，其扩大了可以使用的API和赋形剂范围，有助于更高的固体通过量，因为可以制备更浓缩的API/赋形剂溶液；ii)允许喷雾干燥在相同溶剂系统中不溶的化合物；iii)允许喷雾干燥在相同溶剂系统中化学不相容的化合物；iv)使得能够更好地控制颗粒特性如微包裹度；v)通过消除将尺寸减小过程与活性剂偶联的必要性简化整个过程；vi)使过程的放大合理化；以及vii)减少溶解活性剂所需的有机溶剂量。
[0035] 本发明解决制备吸入制剂的问题，在所述制剂中大量API水溶性差，而大部分赋形剂是水溶性的。已发现使用两种单独溶液是有利的，一种是API的溶液而另一种是赋形剂的溶液。已发现在喷雾干燥装置中使用外部三流体喷嘴(即两个通道用于溶液而一个用于干燥气体)是有利的。本发明的外部三流体喷嘴的另一优点是通过独立操控进料至喷雾干燥器的API和赋形剂溶液的组成和相对比例，精细控制包裹程度和较高的灵活度。制备的可吸入粉末可以是部分包裹的，如图1中所观察到的，其中在不同试验/操作条件下观察到不同数量的在表面有洞的碎裂颗粒或颗粒。控制包裹程度对于患有急性肺疾病状况(其需要在靶点上快速API突释，然后更持久地释放)的患者特别有利。
[0036] 此外，通过利用外部混合喷嘴，组分的混合发生在外部，因此能够使用较高的固体含量，这对于过程通过量和经济可行性特别重要和有利，特别是在最终产物极其昂贵的吸入工业中。
[0037] 发明概述
[0038] 本发明涉及一种通过干燥室内的三流体喷嘴，喷雾干燥分别包含API和赋形剂的两种独立溶液来制备可吸入的复合颗粒的方法。这种创新概念允许喷雾干燥包含API和在相同溶剂组合物中不溶的赋形剂的药物组合物，使得在过程参数和最终可吸入颗粒特性方面具有较高的灵活度，同时确保保持肺部递送的适当空气动力性能，这通过常规喷雾干燥过程是不可能的。
[0039] 根据本发明的第一方面，提供一种制备药物制剂的方法，所述方法包括：提供包含第一溶剂和活性剂的第一溶液，提供包含第二溶剂和至少一种赋形剂的第二溶液；以及在具有外部混合三流体喷嘴的喷雾干燥器中同时干燥所述第一溶液和所述第二溶液，由此去除所述第一溶剂和所述第二溶剂，述方法产生包含所述活性剂以及一种或多种赋形剂的一种或多种颗粒。在一优选方面，所述药物组合物适合吸入。
[0040] 优选地，所述一种或多种赋形剂在水中的溶解性高于所述活性剂。
[0041] 优选地，所述一种或多种颗粒具有小于5μm的质量中位直径。特别地，颗粒具有0.5-5μm或者1-4μm的质量中位直径。所述颗粒的质量中位直径可以利用本领域已知的方法测量，如使用扫描电子显微镜(SEM)或激光衍射。
[0042] 特别地，所述一种或多种颗粒包含至少部分包裹所述活性剂的赋形剂。所述一种或多种颗粒可以包含完全包裹所述活性剂的赋形剂。
[0043] 提供至少一种赋形剂。一种赋形剂可以是稳定剂。所述至少一种赋形剂可以包含选自氨基酸、糖、或它们的混合物的一种或多种组分。所述糖可以选自乳糖、海藻糖或棉子糖。所述氨基酸可以选自亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸(tri-leucine)或它们的异构体。任何上述糖可以与任何上述氨基酸组合。
[0044] 所述赋形剂可以包含一种或多种组分；优选海藻糖和亮氨酸。
[0045] 所述第一溶剂可以是有机溶剂或者包含至少一种有机溶剂和水的混合物。
[0046] 所述第二溶剂可以是水或者至少包含水和有机溶剂的混合物。
[0047] 所述外部三流体喷嘴可以包含内通道和外通道，并且优选将所述第一溶液进料至所述内通道，并且将所述第二溶液进料至所述外通道。或者，可以将所述第一溶液进料至所述外通道，并且将所述第二溶液进料至所述内通道。或者，本领域已知的外部三流体喷嘴排列也可以根据本发明的方法使用。
[0048] 优选地，所述第二溶液的进料速度总是高于所述第一溶液的进料速度。这确保所述API被所述赋形剂包裹或包被。
[0049] 优选地，在20℃的温度下，所述活性剂需要至少30份水以溶解1克固体。
[0051] 现在仅通过实例的方式并参考附图描述本发明，其中：
[0052] 图1：在不同制备条件下利用三流体喷嘴制备的干颗粒的SEM显微图：试验#1至#5。
[0053] 图2：装有双流体喷嘴的常规实验室规模喷雾干燥器的示意图。
[0054] 图3：实施例中应用的装有三流体喷嘴的实验室规模喷雾干燥器的方案。
[0055] 图4：三流体喷嘴内部分布管道的底部视图。
[0056] 发明详述
[0057] a)本发明使用装有三流体喷嘴的喷雾干燥器装置作为从两种独立的溶液形成颗粒手段，如图3和图4所示，其能够制备用于吸入目的的复合颗粒，所述复合颗粒具有良好的空气动力性能，并且没有在制备单一溶液且组分存在不同溶解度要求时观察到的溶解度限制。
[0058] b)如图2所示，示出包含外部双流体喷嘴(一般指示(20))的现有喷雾干燥装置(一般指示(10))，其进料至干燥室(一般指示(30))中。进料至外部双流体喷嘴(20)中的是雾化气体进料(一般指示(22))和液体进料(一般指示(24))。喷嘴(20)包含两个同心流路。最外层的第一流路包含连接至第一出口的第一入口。最内层的第二流路包含连接至第二出口的第二入口。雾化气体进料(22)连接至第一入口，并且第一流体进料(24)连接至第二入口。
[0060] d)在图3和4中描述了本发明。某些装置与图2中示出的现有技术装置相同，并且在那些实例中使用类似的参考数字。图3和4示出包含外部三流体喷嘴(一般指示(120))的本发明的喷雾干燥装置(一般指示(100))，其进料至干燥室(一般指示(30))中。进料至外部三流体喷嘴(120)中的是雾化气体进料(一般指示(122))以及第一液体进料(一般指示(140))和第二液体进料(一般指示(150))。如图3和4所示，喷嘴(120)包含三个同心流路，一般指示(160)、(170)和(180)。最外层的第一流路包含连接至第一出口(164)的第一入口(162)。最内层的第二流路(170)包含连接至第二出口(174)的第二入口(172)，并且中间的第三流路(180)包含连接至第三出口(184)的第三入口(182)。雾化气体进料(122)连接至第一入口(162)，第一流体进料连接至(140)连接至第二入口(172)，并且第二流体进料(150)连接至第三入口(182)。
[0061] e)干燥室(30)连接至干燥气体来源。干燥气体通过热交换器(36)、冷凝器(未示出)和旋风器(90)通过风扇(34)来通过干燥室(30)循环。
[0062] f)在喷雾干燥过程中，将两种不同液体进料流(140和150)同心递送至干燥室(30)，并且由于雾化气体进料(122)而被雾化为液滴。当这些液体进入干燥室(30)时，与并流干燥气体一起，液滴经历蒸发过程，其中溶剂被去除，形成干粉，其随后被气体携带并在旋风器(90)(或其他收集系统如滤袋或静电沉淀器)中收集。
[0063] g)通过利用三流体喷嘴方法，没有了组分溶解度限制，因为制备两种单独溶液并同心递送至喷嘴(120)，这允许喷雾干燥参数和配方组成选择的更多灵活性以及可能更高的固体通过量。
[0064] h)内层进料(140)可以包含以给定固体浓度(C_固体_内)溶于溶剂或溶剂混合物中的API，而外层进料(150)可以包含以给定固体浓度(C_固体_外)溶于溶剂或溶剂混合物中的赋形剂。
[0065] i)每个通道可以递送溶液或悬浮液，但是优选溶液。
[0066] j)可吸入复合颗粒的适当空气动力性能由最佳配方组成和喷雾干燥过程参数的组合决定，即溶剂组成、第一液体进料(140)、第二液体进料(150)、C_固体_内、C_固体_外、T_外和雾化气体流(122)等。
[0067] k)本发明对于制备难溶于水的API的药物组合物特别有利。在本文中，难溶于水的API定义为在20℃的温度下需要至少30份水以溶解1克固体的任何活性物质。
[0068] 本发明的主要优点包括：
[0069] -对API/赋形剂没有溶解度限制，因为制备两种独立溶液/悬浮液；
[0070] -较高的过程灵活性，因为可以进行每种进料流速(140,150)和组成的单独控制；
[0071] -较高的过程通过量，因为对API没有溶解度限制，同时保持良好的空气动力性能。
[0072] -对API的包被/包裹程度的较好控制；
[0073] -较低的最终残余有机溶剂含量，因为溶解API所需的溶剂量在与标准双流体喷嘴相比时较低；
[0074] -当与其他常规包裹方法相比时较简单的过程。
[0075] 如本文所用，“API”包括在患者中产生局部或全身效应的任何生理或药理活性物质。活性剂可以包括但不限于例如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗癫痫剂(anepileptics)、镇痛剂、抗炎剂、支气管扩张药和抗病毒药，并且可以是无机或有机化合物，包括但不限于在周围神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触点、神经效应子连接位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自身有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统以及中枢神经系统上作用的药物。合适的药剂可以选自例如多糖、类固醇、催眠药和镇静剂、精神兴奋剂、安定药、抗惊厥药、肌肉松弛剂、抗帕金森剂、抗炎药、肌肉收缩剂(muscle contractant)、抗微生物剂、抗疟药、激素药剂包括避孕药、拟交感神经药、多肽、和能够引发生理效应的蛋白、利尿剂、脂质调节剂、抗雄激素剂、抗寄生虫药、抗肿瘤剂、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、脂肪、抗肠炎剂、电解质、疫苗以及诊断剂。
[0076] 本发明的活性剂可以与药物载体或赋形剂组合。这些赋形剂可以用作填充剂或提高包被和/或提高粉末的稳定性和/或分散度。在有或无活性剂的情况下，赋形剂可以通过肺途径递送，例如，在安慰剂试验中。赋形剂包括但不限于碳水化合物、氨基酸、盐、肽和蛋白、糖醇、生物可降解聚合物、表面活性剂等。使用的溶剂/溶剂系统可以包括但不限于水、诸如乙酸的有机酸、醇、胺、醛、酮、酯、卤化物、芳香化合物和/或烷。实施例
[0077] 下述实验的空气动力性能和药物均匀性结果证实本发明的概念的成功验证且不是限制性的。
[0078] 在这些实验中，常规双流体喷嘴(1液体和1气体通道)——如图2所示——被如图3所示的喷雾干燥装置中的三流体喷嘴(2液体和1气体通道)取代。两种液体和气体被同心递送，如图3和图4所示。制备两种单独溶液。通过将API丙酸氟替卡松(FP)溶解于乙醇系统中制备溶液1，同时通过将海藻糖和L-亮氨酸(80:20w/w)溶解于水/乙醇系统(50:50v/v)中制备溶液2，分别通过内层和外层液体通道递送。
[0079] 实验室规模的喷雾干燥器(BUCHI型号B-290Advanced)用来加工上述进料溶液(溶液1和溶液2)。在所有试验中，BUCHI单元装有单一外部三流体喷嘴，具有0.7mm的内进料口直径、2.0mm的外进料口直径和直径2.8mm的帽。F_干燥气体和第一溶液的F_进料(140)分别保持恒定在35kg/h和1mL/min。
[0080] 在试验#1、#2、#3中，几个过程/配方参数保持恒定——表1。溶液1和溶液2的组成保持不变，并且转子流量计和第一流体溶液(溶液1)(140)的进料流量和第二流体进料溶液(溶液2)(150)的进料流量保持不变。试验#1中使用的喷雾干燥条件如表1所示。在试验#2中，评价降低干燥气体的出口温度(T_out)的影响，T_out～65℃。在试验#3中，通过在转子流量计中将雾化气体流量从60减少至45mm评价减少雾化气体量的影响，同时保持T_out在95℃。
[0081] 在试验#4中，API百分比相对于总固体是5％w/w。为了评价API粉末均匀性，将100±0.1mg的5个样品称重并溶于100mL容量瓶中。评价API含量均匀性，并观察到API均匀性得到确保，获得1.27％的相对标准偏差(RSD)。根据这些RSD结果，可以认为包含总固体1％的FP API的所有试验都均匀分散在形成的颗粒中。
[0082] 在试验#5中，将第二流体进料(150)从4增加至10mL/min以评价对粉末空气动力性能的影响。
[0083] 为了评价粉末空气动力性能，快速筛选撞击取样器(FSI)用来确定产生的复合颗粒的精细颗粒部分(FPF)。用20mg粉末手工填充羟丙甲纤维素(HPMC)3号胶囊，并利用7型Plastiape RH以60L/min，4kPa开动。测试重复进行。
[0084] 相对于粉末发射剂量(powder emitted dose)(FPFED)，试验#1、#2和#4返回从76％至多达86％的FPF值，显示出适合肺部递送的空气动力性能。两种单独溶液的制备使得能够产生复合颗粒，从API和赋形剂角度没有任何溶解度限制，同时保持良好的过程收率。
如果制备单一溶液，需要在溶剂比例和API/赋形剂浓度之间小心平衡，并且具有明显的组成限制。
如果制备单一溶液，需要在溶剂比例和API/赋形剂浓度之间小心平衡，并且具有明显的组成限制。
[0085]
[0086] 基于试验#2和#5的FPFED值，可以得出结论，较低的雾化和较高的第二流体进料值有助于提升较低的空气动力性能。
[0087] 制备的粉末的SEM图像在图1中示出。基于全部5个试验的SEM显微图，可以观察到所有颗粒均在可吸入范围内(低于5μm的粒径)，并且在所有情况下，观察到碎裂颗粒或在表面有开口的颗粒。
[0088] 注意：F_干燥——干燥气体流速；第一流体溶液——来自内通道的溶液流速；第二流体溶液——来自外通道的溶液流速；C_固体_内——内通道溶液中的固体浓度；C_固体_外——外通道溶液中的固体浓度；T_out——干燥气体的出口温度；FPFED——相对于来自胶囊的发射剂量的精细颗粒部分。
[0089] 这些结果支持这样的概念：通过利用三流体喷嘴，可以获得具有高FPF和均匀API含量的颗粒。在所有情况下，观察到较高或较低数量的碎裂颗粒。这些颗粒的制备方法不受API/赋形剂的溶解度的限制。因此，本文示出的结果证实目前概念的成功验证，并且通过这种方式，证实了利用三流体喷嘴制备复合颗粒的可行性，能够满足所有以前的目标和目的。
[0090] 参考文献
[0091] [1]S.Palakodaty and P.York,“Phase behavioral effects on particle formation processes using supercritical fluids,”Pharm.Res.,vol.16,no.7,pp.976–985,1999.
[0092] [2]K.Kondo,T.Niwa,and K.Danjo,“Preparation of sustained-release coated particles by novel microencapsulation method using three-fluid nozzle spray drying technique,”Eur.J.Pharm.Sci.,vol.51,pp.11–19,2014.
[0093] [3]F.Wan,M.J.Maltesen,S.K.Andersen,S.Bjerregaard,C.Foged,J.Rantanen,and M.Yang,“One-Step Production of Protein-Loaded PLGA Microparticles via Spray Drying Using 3-Fluid Nozzle.,”Pharm.Res.,no.10,Feb.2014.
[0094] [4]J.Legako and N.T.Dunford,“Effect of spray nozzle design on fish oil-whey protein microcapsule properties,”J.Food Sci.,vol.75,no.6,2010.[0095] [5]R.M.Pabari,T.Sunderland,and Z.Ramtoola,“Investigation of a novel 3-fluid nozzle spray drying technology for the engineering of multifunctional layered microparticles,”Expert Opin.Drug Deliv.,pp.1–12,2012.
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 果树变量喷雾系统及喷雾量决策方法 | 2020-05-13 | 199 |
| 大棚用静电均匀喷雾机及喷雾方法 | 2020-05-13 | 805 |
| 洒水车、除尘喷雾车及其喷雾装置、喷雾方法 | 2020-05-12 | 575 |
| 喷雾干燥方法 | 2020-05-12 | 120 |
| 喷雾干燥方法 | 2020-05-12 | 599 |
| 喷雾干燥方法 | 2020-05-11 | 420 |
| 液体喷雾方法及喷雾装置 | 2020-05-12 | 952 |
| 医用喷雾器和监视医用喷雾器的方法 | 2020-05-13 | 963 |
| 冠顶喷雾植树法 | 2020-05-11 | 682 |
| 喷雾干燥复合喷雾装置及复合喷雾方法 | 2020-05-11 | 52 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈