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生产喷雾干燥产品的制剂工艺方法

阅读：1016发布：2020-06-26

专利汇可以提供生产喷雾干燥产品的制剂工艺方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明记载了用于制备固体材料的方法。所述方法的一个方面包括以下步骤：(a)在高于环境条件的提高的温度和/或压力下提供原料，所述原料包含在含有所述有机材料的非溶剂的溶剂系统中的有机材料，(b)将所述原料分配为液滴或者膜，以及(d)自所述原料蒸发所述溶剂系统。，下面是生产喷雾干燥产品的制剂工艺方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.用于制备固体材料的方法，其包括：
a)提供包含在溶剂系统中的有机材料的原料，所述溶剂系统含有所述有机材料的非溶剂，其中在相对于环境条件提高的温度和/或提高的压力下提供所述原料；
b)将所述原料分配为液滴或者膜，以及
c)由所述原料蒸发所述溶剂系统。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述原料处于约40℃至约200℃的温度下。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述原料处于约1 大气压(表压) 至约20大气压(表压)的压力下。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述原料处于约40℃至约200℃的温度下。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述有机材料包含药物学活性物质。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述有机材料进一步包含聚合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述原料进一步包含一种或多种药物学可接受的成分。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述有机材料选自以下组中：脂肪族聚酯、糖醇、羧烷基纤维素、烷基纤维素、明胶、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素衍生物、聚胺、聚乙二醇、甲基丙烯酸聚合物以及共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物以及共聚物、乙烯基内酰胺的均聚物以及共聚物、淀粉、多糖、聚二醇、聚乙烯酯、精制的/改性的虫胶以及其混合物。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述有机材料选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯以及其混合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂系统包含至少一种有机材料的以约5％溶剂：95％非溶剂至约95％溶剂：5％非溶剂的比例存在的溶剂和非溶剂对。
11.如权利要求10所述的方法，其中选择所述溶剂与非溶剂的比例使得所述有机材料在提高的温度和/或提高的压力下溶解在所述原料中。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述原料中的所述有机材料的浓度为约1％至约90％。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述混合物进一步包含第二有机材料。
14.如权利要求13所述的方法，其中第一有机材料包含聚合物，而第二有机材料为药物学活性物质。
15.如权利要求5所述的方法，其中所述药物学活性物质与使用不含非溶剂的聚合物系统制备的对照组合物相比显示提高的溶出速率。
16.如权利要求5所述的方法，其中所述药物学活性物质与使用不含非溶剂的聚合物系统制备的对照组合物相比显示提高的溶出程度。
17.根据权利要求1制备的包含颗粒的组合物。
18.包含如权利要求17所述的组合物的药物组合物。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其为口服固体剂型的形式。
20.用于制备喷雾干燥组合物的方法，其包含：
a)在提高的温度和/或提高的压力下提供包含药物学活性物质和聚合物在所述聚合物的溶剂和非溶剂混合物中的原料；以及
b)喷雾干燥所述原料以形成喷雾干燥组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述喷雾干燥组合物包含具有约 0.5μm至约5000μm平均粒径的颗粒。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述原料处于约40℃至约200℃的温度下。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述原料处于约1大气压(表压) 至约20大气压(表压)的压力下。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述原料处于约40℃至约200℃的温度下。
25.如权利要求20所述的方法，其中所述喷雾干燥组合物包含至少约 25重量％药物学活性物质。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述喷雾干燥组合物包含至少约 75重量％药物学活性物质。
27.如权利要求20所述的方法，其中所述喷雾干燥组合物显示其中活性成分释放百分比比由包含自不含非溶剂的相同的溶剂喷雾干燥的相同的聚合物和活性成分的系统制备的对照组合物高至少约25％的溶出特性。
28.如权利要求20所述的方法，其中所述喷雾干燥组合物显示其中活性成分释放初始速率比由包含自不含非溶剂的相同的溶剂喷雾干燥的相同的聚合物和活性成分的系统制备的对照组合物高至少约25％的溶出特性。
29.如权利要求20所述的方法，其中所述喷雾干燥组合物显示其中活性成分释放百分比比由包含自不含非溶剂的相同的溶剂喷雾干燥的相同的聚合物和活性成分的系统制备的对照组合物高至少约100％的溶出特性。
30.如权利要求20所述的方法，其中所述喷雾干燥组合物显示其中活性成分释放初始速率比由包含自不含非溶剂的相同的溶剂喷雾干燥的相同的聚合物和活性成分的系统制备的对照组合物高至少约100％的溶出特性。
31.由如权利要求20所述的方法制备的喷雾干燥组合物。

说明书全文

背景技术

[0001]本发明涉及用于生产喷雾干燥产品的方法。更特别地，本发明的一个方面涉及用于制备固体物料的方法，所述方法使用包含有机材料的原料以生产喷雾干燥组合物，所述有机材料在包含所述有机材料的非溶剂的组合物中，其中所述原料在相对于环境条件而言提高的温度和/或提高的压力下提供。根据本发明的特定的实施方案，所述原料包含聚合物以及药物学活性物质。

[0002]喷雾干燥是通过首先喷雾所述原料以产生液滴、然后通过利用通常为空气的加热的干燥介质蒸发所述原料液体从而将液体原料转化为粉末产品的加工技术。所述液体原料可以为溶液、悬浮液、液体-糊剂、或者乳剂的形式，并且必须是可泵抽的以及能够形成液滴。当所述原料液体(术语为溶剂)溶解所述产品固体时，形成溶液。当所述产品固体不溶于所述原料液体中时，形成浆液以及分散体。喷雾干燥在多种产业包括农学、化学、乳品业以及药物学中的广泛应用致使创造了帮助原料存储、泵送、雾化、干燥以及产品(粉末)收集的技术。Masters(2002)中记载了对喷雾干燥领域的详尽的综述，将其并入此处作为参考。

[0003]对于喷雾干燥粉末的生成而言重要的竞争性传热传质方法对最终产品属性具有显著的贡献。原料液体的蒸发以及同时发生的液滴温度的增加(由于所述加热的干燥介质供给的热传递)产生了复杂的颗粒形成机制。原料配制以及喷雾干燥器操作决定了固体如何由雾化的原料液滴形成。已经报道了各种最终的颗粒形状，包括平滑的以及破裂的球体以及不规则/破碎的形式。

[0004]当所述原料包含塑料膜-形成材料(例如聚合物)时，难以产生致密的、自由流动的喷雾干燥粉末。在雾化之后，初始的液滴表面被易于在干燥介质中蒸发的溶剂自由地饱和。随着随后的溶剂损失可生成膜，并且为了允许进一步干燥，溶剂必须通过该层扩散以被蒸发。最后，该膜层可足以阻止溶剂扩散/蒸发。该情形被称为表面硬化(case hardening)，其因为两个原因是不合需要的：首先，由表面硬化的颗粒除去另外的溶剂可以是非常地困难的。可能需要彻底的二次干燥以将溶剂含量减少至可接受的程度。第二，当干燥介质加热该被截留的溶剂之时，所述表面硬化的颗粒的大小可能膨胀。结果，除令人无法接受的高剩余溶剂含量之外，成膜材料的喷雾干燥粉末可能还受低堆密度和振实密度的困扰。为了解决这些限制，本领域技术人员可能不得不依靠特殊的喷头或者干燥法以限制温度梯度，否则温度梯度将导致表面硬化以及其消极后果。尽管如此，可能仍需要进一步的干燥步骤以将该剩余溶剂含量减少至适用于所述最终产品的程度。因此，需要用于减少表面硬化以简化生产并改善产品质量的方法。

[0005]生产喷雾干燥粉末的另一个挑战是离散的原料液滴的雾化。本领域技术人员公知，粘稠原料可能不会完全地(cleanly)雾化。为打破所述进料成为单独的液滴所必需的剪切力可能不足以克服雾化时的粘力。因此，雾化装置产生粘稠的线状物，其可在干燥介质中固化。由于它们的易变的性质以及差的流动性，这种线状物显著地降低产品质量。所述高原料粘度的问题可通过降低固体浓度(其不利地减少了生产通过量)或者通过增加原料温度解决。在乳品及其他食品产业常见的加热含水原料的实践同时帮助减少微生物污染。视增加的进料温度是否使进料脱气而定，加热原料的作用可能提高或者降低粉末密度[Masters，2002]。

[0006]常规喷雾干燥技术的另一缺点是对原料配制的限制。为了各种产品质量以及性能原因，可能需要在将要喷雾干燥的原料中加入优选的成分。然而，缺少在共同的溶剂中的互溶性可能使其难以或者不可能实现。有些时侯，仅通过难以应用或者有毒的溶剂实现了在原料成分之间令人满意的溶解度。例如，如果所述共同的溶剂具有非常高的沸点(例如二甲亚砜， 189℃)，可能难以仅仅通过喷雾干燥除去所述溶剂；于是喷雾干燥粉末(如果其可以生成)需要彻底的二次干燥。或者，所述共同的溶剂可能包含ICH I级或者II级溶剂(例如二氯甲烷)，其毒理学以及环境利害关系使得人们有理由考虑特殊处理。因此，需要先进的喷雾干燥法以促进溶解度以及减少或者除去对难以应用或者有毒的溶剂的需要。

[0007]即使当原料配制是可使用常规方法实现的，所述喷雾干燥粉末的性能也可能受不受欢迎的性质困扰，包括：粒径、粒度分布、堆密度和/或振实密度、活性成分(active)释放的速率和/或活性成分释放的程度。使用为本领域技术人员所知的常规方法可能不能提供用于解决这种性质的有效的再配制。因此，需要先进的方法以提高配制灵活度并产生这些需要的组合物。

[0008]与该教导相反，当干燥室维持在所述有机溶剂的沸点之上时，所述喷头可能在此条件下阻塞，因而可能不能为包含有机溶剂的原料提供有用的工艺。因此，将所述干燥室维持在低于所述溶剂的沸点的温度也许是有利的。出人意料的是，加热的干燥介质的条件对于产生粉末产品而言可能并非必要；干燥室不必可观地加热至环境条件之上，并且事实上所述工艺气体可能不得不冷却所述高能原料的液滴。

发明内容

[0009]本发明涉及用于生产具有增强属性的粉末以及粒化产品的方法。根据一个方面，本发明提供使用在组合物中包含有机材料的高能原料生产粉末或者粒化产品的方法，所述组合物含有所述有机材料的非溶剂，其中将原料维持提高的温度、提高的压力或者两者。特别地有用的实施方案将活性成分与一种或多种在所述高能原料中得到互溶性的聚合物配合。出人意料的是，可以生成否则不可能使用常规的技术产生的原料组合物。

[0010]根据本发明的某些方面生成的产品显示增强的物理以及化学性质，所述性质改善了工艺操作以及产品性能。工艺优点可包括：减少或者消除难以应用和/或有毒的溶剂、以及提高的生产率。产品性能优点可包括更高的堆密度和/或振实密度、窄的粒度分布、更好的对粒径的控制、快速的活性成分释放速率、更高的活性成分释放程度、和/或原料成分晶态的消除改善。附图说明

[0011]图1是根据本发明的一个方面的喷雾干燥器系统的示意图；

[0012]图2是根据实施例#1生成的颗粒的热流对温度绘图；

[0013]图3A-B是根据实施例#1生成的颗粒的显微照相图像；

[0014]图4是根据实施例#2生成的组合物的热流对温度绘图；

[0015]图5A-B是根据实施例#2生成的颗粒的显微照相图像；

[0016]图6是根据实施例#1以及#2生成的组合物与晶态依法韦仑对比的释放百分比对时间绘图；以及

[0017]图7是根据实施例#4生成的颗粒的热流对温度绘图。

具体实施方式

[0018]术语“包含”(包括)涵盖了更限制性的术语“基本上由……组成” 以及“由……组成”。

[0019]短语“环境条件”是指在房间环境中通常普遍存在的温度与压力，为约20℃以及1atm。

[0020]除非另作说明，此处应用的所有百分比、比值以及比例是按重量计算。

[0021]生物利用度是指在给药后活性成分在体内变得可被利用的程度。通常，取血浆样品并分析以获得活性成分的血浆浓度。这些数据被表示为血浆中发现的活性成分的最大量Cmax或者血浆浓度时间曲线下的面积AUC。通过活性成分、活性成分代谢物或者这两者的Cmax和/或AUC的增加可显示提高的生物利用度。根据本发明某些方面的组合物显示出与对照组合物相比提高的生物利用度。

[0022]如此处使用的术语“固体分散体”是指包含至少两种成分的固态系统，其中一种成分均一地分散在其它一种或多种成分中。术语“固体分散体”包括具有通常直径低于约1μm、一相分散在另一相中的微粒的系统，所述微粒或者完全地为晶态、完全地为非晶态或者为任何两者之间的状态。

[0023]如此处使用的术语“固体溶液”是指其中一种成分分子分散在另一成分中的固体分散体类型，从而所述系统到处是化学和物理地均一和同质的。如由热分析或者X-射线衍射证明，这些系统不含任何显著量的以它们的晶态或者微晶状态存在的活性成分。

[0024]喷雾干燥是众所周知的工艺，其中液体原料与加热的工艺气流一起被分散入干燥室中成为液滴，以帮助除去溶剂并产生粉末产品。特别是在乳品业和大豆产业已经应用了标准压力(即约1atm)下的加热的含水原料，但仅应用在降低粘度(以使原料能够泵送以及雾化为离散的液滴)、增加原料固体含量(为了经济生产的优点)、以及帮助控制微生物污染方面。

[0025]喷雾干燥器操作影响颗粒特征。Masters(1991)提议溶剂由雾化的球体蒸发发展经过三个阶段：初始当液滴表面被溶剂饱和时，蒸发以恒定速率进行，并且被称作干燥的第一个阶段。由于表面上形成干燥固体，随着额外的干燥注意到干燥速率的改变。在该临界点，所述表面不再被认为是自由地被溶剂饱和。溶剂进一步由所述液滴蒸发以较慢的速率进行，需要通过所述固体表面层的扩散或者毛细管作用。在干燥的该阶段，应当小心操作所述喷雾干燥器以除去尽可能多的溶剂并且避免所述液滴展开和产生低密度的粉末。必须控制入口和出口温度，并且控制所述干燥气体的流程设置(flow configuration)。

[0026]尽管如此，有时仍不可能避免消极地影响产品性质的喷雾干燥器运行条件。在(多种)溶剂中含有成膜剂如聚合物的制剂可迅速地到达表面蒸发的临界点，导致接近或者到达表面硬化的状态。外部聚合物膜的表面硬化可使得不破坏所述喷雾干燥粉末则难以或者基本上不可能完全地或者基本上完全地除去溶剂。所述固态聚合物(或者聚合物状)表面膜还可以导致低密度的粉末。截留的溶剂由于干燥器操作体积膨胀，产生在所述干燥步骤或者物料装卸期间容易破裂的低密度、薄壁的颗粒。

[0027]根据本发明的某些方面生成的喷雾干燥粉末由于所述高能原料的雾化建立的颗粒形态学显示异乎寻常的性质。在大气压和极小的温度改变下(即原料温度稍提高至20℃之上)通过常规的喷雾干燥法通常不能实现这种颗粒结构和性质。

[0028]然而，所述粒子性质的选择性定制可在许多产业包括药物学、保健、农业、个人护理、杀生物剂和工业用途中提供生产工艺和活性成分传递的吸引人的机会。由于形态学直接影响散装(bulk)粉末性质如密度、剩余溶剂含量和流动性，个体颗粒的形态学在其中起重要的作用。此外，改变颗粒形状和内部结构的技术可深刻地影响产品性质如剩余溶剂含量、活性成分载荷、结晶度、释放速率、溶解度和生物利用度。因此，能够设计颗粒形态学的能力对生产工艺和产品属性而言具有重大意义。

[0029]本发明目的在于提供用于优选通过但不限于喷雾干燥生产提高属性的产品的制剂工艺方法。更特别地，本发明公开制备包含有机材料和含有所述有机材料的非溶剂的组合物的原料的方法和由所述方法生成的产品。所记载的工艺包括在提高至环境条件之上的温度和/或压力下使用所述原料。在所述提高的温度和/或压力下，所述非溶剂可起所述有机材料的溶剂的作用。对将要处理的有机材料的选择没有特定的限制，并且可以选择存在于药物学、保健、农业、个人护理、杀生物剂以及工业产业中的许多组合物。实例包括杀生物剂、膳食组成、染料、营养物质、药物学成分、聚合物、盐、以及其混合物。根据其它实施方案，已经生成小至0.5μm的大小适用于吸入传递的粉末。根据本发明某些实施方案的药物学喷雾干燥粉末通常具有约0.5μm-500μm的平均粒度。然后将该有机材料与溶剂系统配套，并维持在提高的温度和/或压力下以产生本发明所要求保护的制剂工艺方法。

[0030]通过选择适当的有机材料以及溶剂/非溶剂并如此处记载的制备高能量原料，可以实现相对于常规的喷雾干燥法的各种改善。更具体地说，通过实施本发明可能能够：1.减少或者除去对难以应用的原料溶剂的需要；
2.减少或者除去对有毒的原料溶剂的需要；
3.提高生产率；
4.提高制剂灵活度(flexibility)；
5.减少所生成的粉末中的剩余溶剂浓度；
6.改善对粒径的控制；
7.改善对粒度分布的控制；
8.提高活性成分的释放速率；
9.提高活性成分的释放程度；
10.改变固态化学(减少所述有机材料的结晶度)；
11.产生高折拢和/或凹痕的颗粒；和/或
12.提高粉末的堆密度和/或振实密度。

[0031]本发明的另一个方面涉及适于应用某些在常规的条件之下具有低溶解度的有机材料的喷雾干燥法。例如，活性成分如药物学活性成分在水和有机溶剂中显示各种各样的溶解度。美国药典中提供了溶解度的排列(表 1)。对于在水或者有机溶剂中微溶(或者更少溶解)的材料难以实现经济的喷雾干燥器生产率。另外，当有机材料具有有限的溶解度时，制剂可受到挑战。对于其它用途，高溶解度仅通过使用会带来不良的工艺挑战如高沸点(例如二甲亚砜)或者毒性(例如二氯甲烷)的溶剂得以实现。根据本发明的一个方面，可以通过加热和/或加压包含更易于控制的原料溶剂的原料解决这些问题。

[0032]表1：用于描述溶质溶解度的描述性术语描述性术语溶解一份溶质需要的溶剂份数极易溶少于1 易溶 1至10 可溶 10至30 微溶 30至100 难溶 100至1,000 非常难溶 1,000至10,000 基本不溶或者不溶多于10,000

[0033]尽管以下描述主要涉及喷雾干燥组合物的制备，但是本发明并不局限于喷雾干燥组合物。本发明的范围还包括用于制备其它固体材料如颗粒及其他多颗粒(multiparticulate)组合物的方法。这些固体材料可包含任何有机物质，如糖、聚合物、活性物质、或者这些材料的混合物。那些其它固体材料可根据常规方法制备，如高切变造粒、流化床造粒、薄膜涂布或者任何它们的有关技术。

[0034]根据本发明提供了高能原料，其中所述原料维持在与其中所述原料维持在常规的环境条件的常规的喷雾干燥操作相比提高的温度和/或提高的压力下。所述原料溶液可以维持在提高的温度、提高的压力或者提高的温度与压力下。例如，对于聚乙烯吡咯烷酮，适合的溶剂系统是在150℃和10 psig的丙酮和甲苯，因为该聚合物不溶于环境条件下的丙酮/甲苯混合物中。然后将所述高能原料传递至任何能够雾化所述原料并将所述喷雾带至用于形成颗粒的室中的装置中。在一个实施方案中，使用常规的喷雾干燥装置以产生粉末产品。

[0035]根据本发明一个方面的喷雾干燥系统在图1中举例说明。所述喷雾干燥系统(10)包括含有所述原料(14)的密闭原料供给罐(12)。在所述实施方案中举例说明的原料(14)包含在溶剂/非溶剂混合物中的药物学活性物质以及聚合物。所述原料(14)在所述密闭容器中维持在提高的温度和/或提高的压力下。通过管道(16)将原料溶液(14)饲至颗粒形成室(18)中。管道(16)连接到位于室(18)顶部的雾化器(20)。雾化器(20)可以是任何常规设计(例如旋转雾化器轮(rotary atomizer wheel)、加压喷头、双流体喷头等)。雾化器 (20)在可以配有工艺气体以促进固化的颗粒形成室(18)中将原料溶液(14)分配为细滴。在室(18)之内溶剂自液滴蒸发，从而形成活性物质以及聚合物的固体分散体颗粒。所述固体分散体颗粒自位于室(18)底部的出口(22)脱离室 (18)。出口(22)去至用于收集产品的装置。

[0036]根据本发明提供了高能原料，其中所述原料维持在与其中所述原料维持在常规的环境条件(即20℃以及1atm)的常规的喷雾干燥操作相比提高的温度和/或提高的压力下。根据本发明的某些方面，所述原料溶液维持在环境温度以及压力之上但是低于使得所述有机材料分解的温度和压力。更特别地，所述原料温度可以维持在约环境温度至约200℃的温度下，更特别地自约35℃至约115℃，以及根据某些实施方案自约40℃至约80℃。

[0037]根据本发明的其它实施方案，所述原料溶液维持在高于1atm的提高的压力下。例如，所述原料溶液可以维持在位于约0.1至约215atm(表压) 的压力下，更特别地在约0.5至约20atm(表压)的压力下，以及根据某些实施方案约1至约10atm(表压)的压力下的密闭容器中。所述原料溶液可以维持在提高的温度、提高的压力或者提高的温度与压力下。然后将所述高能原料传递至常规的喷雾干燥以雾化所述进料，蒸发溶剂并产生喷雾干燥产品。

[0038]虽然所述原料可含有但不限于任何有机材料，所述原料优选包含一种或多种聚合物，更优选包含活性成分以及一种或多种聚合物。在优选的实施方案中，所述有机材料包含活性成分和/或溶解度增强有机材料。当应用于制造含有活性成分的产品时，聚合物系统不仅可用于改变颗粒形态学而且可用于改变所述活性成分的性质。

[0039]本发明的一个方面包括将聚合物与精选的溶剂系统配对。所述有机材料在本发明的一个方面是聚合物，其可以溶于或者不溶于环境条件下的溶剂系统中。术语“可溶”是指在聚合物和溶剂分子之间的吸引力高于在聚合物分子之间与之竞争的分子间以及分子内吸引力，并且所述聚合物分子展开。展开系数(α)为定义聚合物溶解度提供了指导：

α = \frac{{({\overline{r}}^{2})}^{1 / 2}}{{({\overline{r_{o}}}^{2})}^{1 / 2}}

(§1)

[0040]其中r2是指在链端之间的均方距离，而ro2是无扰尺寸。(对于分支聚合物，方程式§1可使用在重心周围回转的平方平均半径s2、以及相应的无扰尺寸so2写为类似的方式。)当α为一或者更大时提供了聚合物溶解度，满足该条件的溶剂被称作“良好溶剂”，或者简单地被称作“溶剂”。溶剂解开(或者展开)所述聚合物分子，因为聚合物-溶剂吸引力高于聚合物-聚合物吸引力。光散射法(例如ViscotekCorp.的三检测器阵列(Triple Detector Array))可用于测定方程式§1中所示的变量。这些概念定义在教科书Malcolm P.Stevens的Polymer Chemistry，An Introduction中，将其并入作为参考。

[0041]当α等于一时，存在聚合物-溶剂和聚合物-聚合物间的力平衡的特殊情形。能够实现该情形的溶剂被称作θ溶剂。当温度影响聚合物溶解度时，所述θ温度是α等于一时的温度。在本发明的范围之内，当α大约等于1 或者更大时溶剂被认为是“良好溶剂”。应当理解，温度影响α，因此可以如此处记载的仅仅通过改变温度和/或压力将良好溶剂转化为非溶剂。

[0042]在本发明的另一实施方案中，所述溶剂混合物可含有与此相反的溶剂：聚合物-聚合物间力超出聚合物-溶剂间力。在该情况下，α低于一并且所述溶剂被称为“非溶剂”，因为所述聚合物以折拢、未展开的状态存在。

[0043]在本发明范围之内，应理解聚合物溶解度必须相对于所述普遍存在的(prevailing)温度和压力定义。对于给定聚合物，所述溶剂系统有可能含有在环境条件下的完全非溶剂，其在提高的温度/压力(高于所述θ-温度) 下转化为溶剂，然后当温度/压力回到环境条件之时回复至非溶剂。或者，所述溶剂系统可包含溶剂以及非溶剂的混合物。根据本发明的某些实施方案，所述高能原料包含在原料雾化之前为可溶状态的最低一种有机材料。

[0044]在本发明的特别有用的实施方案中，至少一种术语称为初级聚合物 (primary polymer)的原料聚合物在所述原料组合物受热和/或加压高于环境条件时变得可溶；所述聚合物在环境条件可以溶解或者不溶解。当单一溶剂构成所述溶剂系统时，如果达到聚合物的θ-温度(可能需要加热所述原料组合物)，则可以提供聚合物溶解度。例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC) 在室温下(即20℃)不溶于乙醇中，但当被加热到50℃时形成真溶液。任选地，所述溶剂系统可能包含多于一种溶剂，对此共溶效果可能对聚合物溶解度有贡献。在环境条件下，所述溶剂混合物可以溶解或者不溶解所述聚合物。

[0045]通过喷雾干燥高能原料产生独特的粉末产物，其中颗粒形成方法可以包括或者不包括对于所述初级聚合物的非溶剂效应。所述非溶剂效应是指在原料雾化之后颗粒在颗粒形成室中形成期间所述初级聚合物的折拢。所述非溶剂效应可以通过两种机制产生：第一，所述原料可以包含在环境条件下对于所述初级聚合物的完全非溶剂(或者非溶剂的混合物)，其然后在提高的温度和/或压力状态下变成溶剂，然后在雾化之后颗粒在颗粒形成室中形成期间返回至非溶剂状态。或者，所述原料除非溶剂之外还可以包含所述初级聚合物的溶剂。所述非溶剂仍为对于所述加热/加压的原料的非溶剂，并且此外在颗粒于颗粒形成室中形成期间仍为非溶剂。

[0046]根据本发明的一种实施方案，所述初级聚合物具备合适的溶剂/非溶剂混合物(在环境条件下)，其中所述溶剂拥有比所述非溶剂低的沸点 (在环境条件下)。聚合物/溶剂/非溶剂组合的实例(根据环境条件定义) 包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/二氯甲烷/丙酮、聚乙烯吡咯烷酮- 共-醋酸乙烯酯(PVP-VA)/丙酮/己烷、以及乙基纤维素/丙酮/水。

[0047]当所述原料包含聚合物/溶剂/非溶剂系统(在环境条件下)时，当所述非溶剂浓度超过临界值时聚合物发生折拢。这临界比Rc可以定义为：

[0048]其为在沉淀发生之前的非溶剂的最大分数。对于实用的目的，所述比值Rc只得定义用于包含在环境条件下的溶剂以及非溶剂的原料。所述比值Rc可以通过确定产生溶液浊度显著增加的各成分的质量分数用实验方法测定。如果一系统的Rc值可以确定，则该系统包含溶剂/非溶剂混合物。一个实例是由约10％(w/w)PVP、18％(w/w)二氯甲烷、以及72％(w/w)丙酮组成的溶液，其Rc等于0.80。聚合物系统将通常在溶剂/非溶剂混合物低于该系统的Rc值的情况下使用。为了控制颗粒形态学/大小以及所述活性成分的结晶度、溶解度、生物利用度和/或释放特征，配制更复杂的聚合物/溶剂体系也许是有利的。

[0049]在非常出人意料的新发现中，发明人证实在提高的温度/压力下初级聚合物有可能在仅包含非溶剂的系统中形成真溶液。在环境条件下丙酮和甲苯都不能可观地展开聚乙烯吡咯烷酮(PVP)分子。然而，有可能通过加热以及加压该原料至76℃以及14psig在丙酮/甲苯的均等混合物中产生 1％的PVP溶液。

[0050]本发明的其它实施方案提供增加喷雾干燥粉末的密度的方法。通常，喷雾干燥产生具有一定程度的内部空隙的球样颗粒。该空隙在质量不增加时增加颗粒体积，并且产生低密度材料。所述非溶剂效应改变了颗粒尺寸以及形态学，导致密度增高。与仅使用溶剂制备的颗粒相比，所述颗粒可以是较小的、皱褶的、凹痕的和/或折拢的。所述溶剂/非溶剂方法还降低平均粒度，使得粉末堆积得更好(pack better)。此外，还提高了粉末流动以及粉末-粉末混合性质。

[0051]如上所述，由溶剂/非溶剂系统制备的组合物通常得到降低的粒径。根据本发明特定的实施方案，与由包含自相同的溶剂而无非溶剂在相似条件之下喷雾干燥的相同的物质制备的对照组合物相比，如此处记载由自溶剂/非溶剂系统喷雾干燥的系统制备的组合物得到的粒径大约降低至少约 50％、更特别地降低至少约100％以及在某些情况下降低至少约300％。

[0052]根据本发明的某些方面，小的颗粒具备相对窄的粒径分布或者跨度。如此处使用的，术语“跨度”提供对于所述含有活性成分的颗粒的大小变异的量度并且如下计算：
其中d10是指第10百分位的体积直径，d50是指第50百分位的体积直径，以及 d90是指第90百分位的体积直径。根据本发明特别有用的方面，中值粒径可以为约0.5μm至100μm，更特别地为约1μm至50μm以及在某些实施方案中为约1μm至10μm，并且在这些实施方案中的跨度可以低于约2.0，更特别地为约1至1.6，更特别地为约1至1.4以及在某些实施方案中为约1至1.25。溶剂/非溶剂系统特别地适于生成在上述范围之内的颗粒。

[0053]本发明的某些方面提供的方法降低或者除去了对喷雾干燥粉末以及粒化材料的二次干燥的需要。这些产品常常含有剩余溶剂，并且其是产生更干燥的产物所需要或者必需的。所述高剩余溶剂含量可以源于制剂或者工艺限制。通用的实践是应用能够溶解被喷雾干燥的固体的溶剂。在这种情况下，由于表面硬化溶剂可被截留在喷雾干燥粉末或者粒化小珠内部。由于非溶剂对工艺聚合物的作用，对于所述被处理的材料的低沸点溶剂与高沸点非溶剂的有意的配对可以得到较低剩余溶剂的产品。

[0054]在本发明的另一个方面，所述有机材料不是聚合的。就此而言，选择非溶剂使得所述有机材料在溶剂的蒸发损失期间从溶液中沉淀，所述溶剂在比非溶剂低的温度下沸腾。在溶剂蒸发期间完成该沉淀的溶剂和非溶剂之间的有机材料溶解度的差异在本发明的范围之内。在一个实施方案中，所述有机材料在溶剂中的溶解度比在所述非溶剂中的大至少约10倍、更特别地大至少约25倍、更特别地大至少约50倍，在本发明的特别有用的实施方案中，所述有机材料在所述溶剂中的溶解度比在所述非溶剂中大至少约 100倍。共沸组成的溶剂混合物可以构成溶剂或者非溶剂，但该溶剂混合物一起不能满足所述溶剂/非溶剂混合物的标准。

[0055]可以通过溶剂(包含溶剂、非溶剂以及其混合物)从所述高能原料的蒸发损失产生独特的粒子性质。该蒸发发生在原料雾化之后(或者在造粒工艺期间)。含有溶剂混合物的雾化小滴由于蒸发将经历在总体溶剂组成方面的改变。所述方法与所述小滴如何产生或者雾化无关。初始，所述加热和/或加压的原料带来可溶状态的有机材料。在雾化之后，将所述分散的原料迅速地平衡至在颗粒形成室中普遍存在的温度与压力。溶剂蒸发迅速发生，其可以需要或者不需要来自加热的工艺气体的额外的热能。根据某些实施方案，所述工艺气体维持在或者实质上在环境条件下。在其它实施方案中，在原料平衡/溶剂蒸发工艺期间显现所述非溶剂效应。前述的非溶剂效应自其可溶状态降低了所述有机分子的溶解度。当所述有机材料包含聚合物时，所述聚合物自溶液中折拢并本身紧缩(pull in)。或者，当所述有机材料不是聚合的时，由于其溶解度的损失所述有机材料沉淀。在颗粒形成工艺期间的该溶解能力的损失可以产生可以显示低剩余溶剂含量或者更高堆密度或者夯实密度的高度皱褶、凹痕或者折拢的颗粒。

[0056]在颗粒形成期间的该非溶剂效应可以产生更高密度的可以显示更低剩余溶剂含量的高度皱褶、凹痕、或者折拢的颗粒。对于包括制药学、保健、个人护理、农学、杀生物剂、以及工业化学品的许多应用，增加的粉末密度是重要的属性。当所述有机材料包含聚合物时，其折拢的程度— —以及因此对喷雾干燥粉末性能的净效果——取决于所述聚合物溶剂化因素如溶剂与非溶剂的比(如果使用了混合物)、在将要雾化的溶液中的固体浓度、以及所述聚合物化学结构及分子量。通过它们与初级聚合物以及溶剂系统的相互作用，额外的聚合物的存在可能对最终的颗粒形态学有贡献。

[0057]当所述组合物包含活性成分之时，所述非溶剂效应可能还影响所述活性成分的性质，并从而影响活性成分负载、结晶度、溶解度、稳定性以及释放。可以添加额外的聚合助剂以服务于额外的目的：进一步抑制活性成分重结晶、进一步最大化活性成分浓度、以及进一步提高/延迟/放慢溶出速率。为了实现这些功能，必须适宜地将助剂溶解度与选择用于初级聚合物的溶剂混合物匹配。

[0058]此处叙述的喷雾干燥法可能提供若干相对于常规的喷雾干燥操作的益处。例如，由于在所述密闭的原料系统中可得到高的含固量，喷雾干燥器生产率可能提高。由于减少的溶剂含量以及所述原料的热能，可以提高喷雾干燥效率。可以无需加热喷雾干燥器中的工艺气体而产生喷雾干燥产品。此外，根据某些实施方案，由于在提高的温度和/或压力下溶解度提高，也许可能利用通常不使用的溶剂。因而，也许可能用其它更优选的溶剂替换某些溶剂。

[0059]根据本发明的某些实施方案提供了用于降低结晶度并提高活性成分浓度的方法。已经报道了各种溶剂蒸发方法(例如旋转蒸发、喷雾干燥) 以将结晶活性成分转化为非晶态。这些方法通常包括活性成分/聚合物/溶剂系统的配制。总是选择“良好溶剂”以溶解所述活性成分和聚合物。然而采用该方法，非晶态转化需要的聚合物的类型和量不是普遍的，有时为了除去活性成分结晶度需要高聚合物负载。所述非溶剂效应以完全不同的方式深刻地和出人意料地影响活性结晶度的程度。

[0060]在本发明的实施方案中，可以在所述高能原料雾化之后激活所述非溶剂效应。不受具体理论所限，所述非溶剂效应似乎改变了溶剂蒸发和颗粒配制的机制，尤其是当所述有机材料额外地包含聚合物之时。为了实现所述结晶活性成分的非晶态转化可能需要较少的聚合物。因此，这些组合物可以含有比仅使用溶剂的喷雾干燥法可以产生的更高的浓度。根据本发明特定的实施方案，可以由包含自溶剂/非溶剂混合物喷雾干燥的聚合物和活性成分制备含有多于约25重量％活性成分、更特别地多于约50重量％活性成分、以及根据某些实施方案多于约75重量％活性成分的组合物。

[0061]某些聚合物起溶解度增强聚合物的作用，所述聚合物在组合物中的存在改善了活性成分在各种条件之下的溶解度。与没有所述溶解度增强聚合物的对照组合物或者含有结晶形态的所述活性成分的组合物相比，所述溶解度增强聚合物提供至少一种下列性质作为其在所述组合物中存在的结果：a)初始释放增加至少约25％、更特别地至少约100％、以及根据某些实施方案至少约200％
b)释放程度增加至少约25％、更特别地至少约100％、以及根据某些实施方案至少约200％
c)最大血浆浓度增加至少约25％、更特别地至少约100％、以及根据某些实施方案至少约200％
d)AUC0-24h增加至少约25％、更特别地至少约100％、以及根据某些实施方案至少约200％。

[0062]初始释放是指根据标准溶出试验方法在15分钟之后释放的活性成分百分比。释放程度是指根据标准溶出试验方法在240分钟之后释放的活性成分百分比。

[0063]此外，通过所述溶剂/非溶剂方法获得的组合物的特征在于不同的溶出特性，其可以以更快的释放速率或者更高的释放程度或者两者进行。根据本发明特定的实施方案，与由包含自相同的溶剂而无非溶剂喷雾干燥的相同的聚合物以及活性成分制备的对照组合物相比，如此处记载由包含自溶剂/非溶剂系统在相似条件之下喷雾干燥的聚合物以及活性成分的系统制备的组合物显示其中在某个时间点的活性成分释放百分比高至少约25％、更特别地高至少约50％以及在某些情况下高至少约100％的溶出特征。优选在约120分钟之内、更特别地在约60分钟60分钟之内以及更特别地在约30分钟之内获得这些限定。溶出特性可以使用如实施例中记载的试验方法或者任何对于所述组合物中特定的活性成分合适的方法测定。

[0064]在本发明的进一步发展中，选择聚合物系统从而一种或多种聚合物与所述溶剂/非溶剂一同产生新的颗粒形态学。如需要，可以添加额外的有机材料以影响所述活性成分的溶解度及释放性质、以及颗粒形态学。可以通过许多因素实现提高的溶解度，包括(但不限于)：改善的润湿性、非晶态活性成分形式的建立、抗重结晶稳定化、和/或共溶剂化(co-solvation) 作用。在这种情况下，产生了所述活性成分的过饱和溶液。“修饰的释放” 是指变更其中活性成分释放的时间范围，即立即、延迟、延长释放。这些修饰的释放是通过将功能聚合物与适当的溶剂/非溶剂混合物匹配产生的。

[0065]适用于本发明的方法的溶剂和非溶剂可以是其中如在环境条件下测定的在溶剂的情况下所述有机材料可溶、或者在非溶剂的情况下所述有机材料不可溶的任何有机化合物或者水。当所述有机材料不包含聚合物之时，所述有机材料在所述溶剂中的溶解度比在非溶剂中高约10倍、优选在溶剂中比在非溶剂中高约100倍。或者，当所述有机材料包含一种或多种聚合物之时，溶剂/非溶剂的选择和比例取决于所述初级聚合物的选择。因此，所述溶剂或者非溶剂的选择取决于所述初级聚合物。因此，在一种系统中的溶剂在另一个系统中可以是非溶剂。特别有用的溶剂和非溶剂包括但不限于：乙酸、丙酮、乙腈、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、醋酸丁酯、叔丁基甲基醚、氯苯、氯仿、枯烯、环己烷、1-2-二氯乙烷、二氯甲烷、1-2-二甲氧基乙烷、N-N-二甲基乙酰胺、N-N-二甲基甲酰胺、1-4-二氧六环、乙醇、2- 乙氧基乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、甲酸、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、醋酸异丙酯、甲醇、乙酸甲酯、2-甲氧基乙醇、3-甲基 -1-丁醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲乙酮、异丁基甲酮、2-甲基-1-丙醇、 N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、萘满、1-2-2-三氯乙烯、甲苯、水以及二甲苯。还可以使用溶剂的混合物以及非溶剂的混合物。共沸混合物为在一个共同的温度下沸腾的特定比例的溶剂混合物，其适用于原料配制。

[0066]适于在本发明的混合物中应用的初级聚合物及其他有机材料应该在所述溶剂中可溶而在所述非溶剂中不可溶。有用的有机材料的具体的实例包括但不限于：脂肪族聚酯(例如聚D-丙交酯)、糖醇(例如山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇(isomalt))、羧烷基纤维素(例如羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素)、烷基纤维素(例如乙基纤维素)、明胶、羟烷基纤维素(例如羟甲基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)、羟烷基烷基纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、聚胺(例如壳聚糖)、聚乙二醇(例如PEG 8000、PEG20000)、甲基丙烯酸聚合物和共聚物(例如RohmPharma GmbH的尤特系列聚合物)、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮以及聚乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯)、乙烯基内酰胺的均聚物以及共聚物、淀粉(例如玉米淀粉、淀粉羟乙酸盐钠)、多糖(例如海藻酸)、聚二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇)、聚乙烯酯(例如聚醋酸乙烯酯)、精制/修饰的虫胶。所述聚合物或者有机材料存在于混合物中的量可以在占所述混合物的重量约1％至约95％、更特别地在约5至90％范围内。还可以使用有机材料的混合物。

[0067]所述原料组合物还可以包括活性物质。虽然下列描述主要涉及药用活性物质，但本发明不局限于药用活性物质。本发明的范围还包括用于个人护理(例如毛发护理、皮肤护理或者口腔护理)、农学、杀生物剂及其他工业或者消费用途中的活性成分。如此处使用的“药用活性物质”是用来包括营养活性物质、膳食增补剂、以及维生素物质。视所述活性成分需要的剂量而定，所述混合物可以含有约1％至约95％活性成分、更特别地约 20至约80％活性成分。对可根据本发明使用的活性成分没有特别限制。可以使用的活性成分的实例包括但不限于：硫酸阿巴卡韦、醋丁洛尔、对乙酰氨基酚、阿西美辛乙酰半胱氨酸(acemetacin acetylcysteine)、阿司匹林、阿昔洛韦、阿德福韦酯、阿普唑仑、白蛋白、阿法骨化醇、尿囊素、别嘌呤醇、氨溴素、氨基羟丁基卡那霉素A、阿米洛利、甘氨酸、胺碘达隆、阿密曲替林、氨氯地平、阿莫西林、阿莫西林三水物、盐酸胺碘酮、两性霉素B、氨苄西林安普那伟、阿瑞吡坦(aprepitant)、阿那曲唑、抗坏血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、硫酸阿扎那伟、阿替洛尔、阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)、脒唑硫嘌呤、阿奇霉素、阿奇霉素二水合物(azithromycin dihydride)、倍氯米松、苄丝肼、benzalkonium hydroxide、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯扎贝特、比卡鲁胺、生物素、比哌立登、比索洛尔、波生坦、溴西泮、溴己新、溴麦角环肽、布地奈德、丁苯羟酸、丁咯地尔、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、卡托普利、酰胺咪嗪、甲基多巴肼、卡铂、卡维地洛、头孢克洛、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢地尼、头孢克肟、氨噻肟头孢菌素、头孢他啶、头孢曲松、头孢氨呋肟、塞来昔布、氯霉素、氯己定、扑尔敏、氯噻酮、胆碱、西司他丁、西洛他唑、甲氰咪呱、环丙沙星、西沙必利、顺铂、氢溴酸西酞普兰、克拉霉素、克拉维酸、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、硫酸氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、可待因、考来烯胺、辅酶Q10、色甘酸、维生素B12、环孢霉素、环丙孕酮、达那唑(danazole)、甲磺酸地拉韦啶、地昔帕明、地洛他定(desloratadine)、去氨加压素、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、美沙芬、Dextropropoxiphene、地西泮、双氯芬酸、地高辛、二氢可待因、双氢麦角胺、地尔硫卓、可他敏、潘生丁、安乃近、达舒平、多西他赛、多潘立酮、多巴胺、多西环素、盐酸多柔比星、屈大麻酚、度他雄胺(dutasteride)、依法韦仑、氢溴酸依来曲普坦、恩曲他滨、依那普利、恩氟沙星、恩他卡朋、麻黄素、肾上腺素、依普利酮、甲磺酸依普罗沙坦、维生素D2、甲磺酸双氢麦角毒碱、酒石酸麦角胺、红霉素、草酸依地普伦、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、依西美坦、依泽替米贝、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、非诺特罗、芬太尼、盐酸非索非那定、非那雄胺、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂嗪、氟尿嘧啶、氟苯氧丙胺、氟比洛芬、盐酸氟奋乃静、氟他胺、丙酸氟替卡松、氟伐他汀、fosamprenavir、fosamprenavir 钙、呋塞米、加巴喷丁、氢溴酸加兰他敏、更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、Glycyrrhiza Glabra、格列本脲 (glyburide)、愈创甘油醚、胍那苄、氟哌啶醇、肝素、透明质酸、双氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢化吗啡酮、hydroxytetracycline、ipratropium hydroxide、布洛芬、伊达比星、亚胺培南、盐酸丙咪嗪、硫酸茚地那韦、吲哚美辛、碘海醇、碘帕醇、伊立替康、硝酸异山梨醇酯、厄贝沙坦、单硝酸异山梨醇、异维A酸、伊拉地平、伊曲康唑、甲哌噻庚酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、拉贝洛尔、乳果糖、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、卵磷脂、左乙拉西坦、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素、利多卡因、脂肪酶、赖诺普利、洛哌丁胺、洛匹那韦(lopinavir)、氯雷他定、劳拉西泮、洛伐他汀、甲羟孕酮、美洛昔康、美法仑、薄荷脑、巯嘌呤、mesalamine、甲氨蝶呤甲基多巴、N-甲基麻黄碱、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托拉宗、美托洛尔、咪康唑、咪达唑仑、米诺环素、米诺地尔、迷索前列醇、米托坦、modafanil、莫米松、吗啡、莫沙必利、多种维生素和矿物质物、萘丁美酮、纳多洛尔、萘呋胺、萘普生、奈法唑酮、甲磺酸奈非那韦、新霉素、奈韦拉平、盐酸尼卡地平、麦角溴烟酯、烟酰胺、烟碱、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、甲基炔诺酮、去甲替林、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥美沙坦酯、奥美拉唑、昂丹司琼、奥利司他、奥卡西平、紫杉醇、胰酶、泛醇、泮托拉唑、泛酸、对乙酰氨基酚、盐酸帕罗西汀、青霉素、青霉素V、奋乃静、苯巴比妥、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、吡美莫司、匹莫齐特、盐酸吡格列酮、吡罗昔康、多粘菌素B、聚维酮-碘、普伐他汀钠、普拉西泮、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、丙谷美辛、盐酸普罗帕酮、普萘洛尔、丙泊酚、伪麻黄碱、维生素B6、盐酸喹那普利、奎尼丁、盐酸雷洛昔芬、雷米普利、雷尼替丁、利舍平、白藜芦醇、白藜芦醇-类似物、维生素A、利巴韦林、维生素B2、利福平、利培酮、利托那韦、瑞舒伐他汀钙、芦丁、糖精、沙丁胺醇、鲑降钙素(salcatonin)、水杨酸、昔美酸沙美特罗、沙奎那韦、舍曲林、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、生长激素、索他洛尔、螺内酯、司他夫定、硫糖铝、舒巴坦、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、他克莫司、他达那非、他莫昔芬、盐酸坦洛新、替加氟、富马酸替诺福韦酯、替诺昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、盐酸特比萘芬、马来酸替加色罗、替米沙坦、特布他林、特非那定、沙利度胺、茶碱、硫胺、噻洛芬酸、噻氯匹定、噻吗洛尔、盐酸替扎尼定、托吡酯、群多普利、凝血酸、维甲酸、曲安奈德、氨苯喋啶、三唑仑、甲氧苄啶、曲克芦丁、尿嘧啶、戊地昔布(valdecoxib)、盐酸缬更昔洛韦、丙戊酸、戊柔比星、缬沙坦、万古霉素、维拉帕米、盐酸伐地那非、维生素E、扎鲁司特、扎西他滨、扎雷普隆(zalephon)、齐多夫定、齐拉西酮、酒石酸唑吡坦、唑尼沙胺或者佐替平。

[0068]所述原料组合物还可以含有可以改变最终产品性质的额外的有机材料。例如，可以包含某些有机物质以控制颗粒形态学/粒径以及所述活性成分的溶解度、生物利用度以及释放特征。所述混合物中还可以包含额外的有机材料以进一步抑制活性成分重结晶、进一步最大化活性成分浓度、以及进一步提高/延迟/放慢溶出速率。可以并入该系统的额外的有机材料没有特别限制。在本发明的一个实施方案中，所述额外的有机材料是聚合的。

[0069]基于所述混合物的总重量，原料组合物通常包含约40重量％至99.9 重量％总溶剂(包括非溶剂)、更特别地约80重量％至95重量％总溶剂。如果所述原料包含聚合物/溶剂/非溶剂(在环境条件下定义)，则所述临界比 Rc可以为约0.01-0.99，更特别地为约0.1-0.9，更特别地为约0.3-0.8。

[0070]除所述溶剂、聚合物以及任何活性成分之外，所述制剂还可以包括其它成分以改善所述混合物的性能、装卸或者处理。典型的成分包括但不限于表面活性剂、pH调节剂、填充剂、复合剂(complexing agent)、增溶剂、颜料、润滑剂、助流剂、调味剂、增塑剂、掩味剂等。

[0071]用于本发明方法的装置可以采取任何能够实现由高能原料形成粉末以及粒化产品的任何装置的形式。这种装置包括任何商业上可行的设计的喷雾干燥器。具体的喷雾干燥装置的实例包括Niro，Inc.制造的喷雾干燥器 (例如SD--1，-2等)、Mini Spray Dryer(Buchi Labortechnik AG)、Spray Drying Systems，Inc.制造的喷雾干燥器(例如30、48、72型)、以及SSP Pvt.Ltd.制造的喷雾干燥器。根据本发明的实施方案，不需要加热的工艺气体，并且事实上可能需要冷却的工艺气体以形成固相粉末。

[0072]喷雾干燥方法以及喷雾干燥设备全面地记载于Perry’s Chemical Engineers’Handbook，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.) McGraw-Hill Book Co.1984，第20-54至20-57页。Marshall“Atomization and spray-drying，”50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)综述了关于喷雾干燥方法以及装置的更多细节。将这些参考文献的内容在此并入作为参考。

[0073]术语“喷雾干燥”常规地使用，并且通常是指涉及在其中存在用于从所述液滴中蒸发溶剂的强烈的驱动力的容器(喷雾干燥器)中将液体混合物破碎为小的液滴并从混合物中迅速去除溶剂的方法。雾化技术包括二流体和压力喷头、以及旋转雾化器。所述用于溶剂蒸发的强烈的驱动力通常通过将喷雾干燥器中的溶剂的分压维持在充分地低于所述溶剂在将液滴干燥的温度下的蒸气压提供。这可能通过以下步骤实现：(1)将所述喷雾干燥器中的压力维持在部分真空；(2)将所述液滴与温暖的干燥气体混合；或者(3)上述两者。

[0074]通常，选择所述干燥气体的温度和流速以及所述喷雾干燥器的设计使得雾化的液滴到达所述装置的壁时为足够干燥的，即它们基本上是固体，并且从而它们形成细粉而不会粘住装置壁。达到该干燥水平的实际的持续时间取决于所述液滴的尺寸、所述制剂、以及喷雾干燥器操作。在固化之后，所述固体粉末可以停留在所述喷雾干燥室中5-60秒，以进一步从所述固体粉末蒸发溶剂。当所述颗粒脱离所述干燥器之时其最终的溶剂含量应当低，因为这会改善所述产品的装卸以及稳定性。通常，所述喷雾干燥组合物的剩余溶剂含量应该低于约10重量％，并且优选低于约2重量％。虽然根据本发明通常不需要，但因为非溶剂的存在产生更低剩余溶剂含量的喷雾干燥粉末，所以根据本发明的某些实施方案将所述喷雾干燥组合物进行进一步干燥以将剩余溶剂降低至甚至更低的水平也许是有用的。实施例中更详细地记载了关于具体的喷雾干燥过程的其他的细节。然而，将粉末喷雾干燥的操作条件在本领域是众所周知的并且可以由技术人员容易地调节。此外，实施例描述了用实验室规模的喷雾干燥器获得的结果。本领域普通技术人员将容易理解，必须改变各变量以用生产规模的设备获得相似的结果。

[0075]所述原料还可以作为有或者没有基材载体的流延薄膜分配。所述载体可以包括多孔或者无孔基材，包括但不限于颗粒、粉末、片剂或者片材。或者，所述原料可能作为无基材载体的膜分配，并且所述原料溶剂通过蒸发除去以生成固体或者固体样材料。

[0076]本发明的组合物可以以通常用于多种产业的许多形式存在。示例性的表现形式是粉末、颗粒以及多颗粒。可能直接使用或者进一步处理这些形式以生成片剂、胶囊、或者丸剂，或者通过添加水或者其它液体重构以形成糊剂、浆料、悬浮液或者溶液。可以将各种添加剂与本发明的组合物混合、研磨、或者粒化以形成适于上述产品形式的材料。

[0077]本发明的组合物可以配制为各种形式，使得它们作为在液体载体中的颗粒悬浮液被传递。这种悬浮液可以在制造的时候配制为液体或者糊剂，或者它们可以配制为干粉并在随后的时间但在使用之前添加通常为水的液体。这种被构建为悬浮液的粉末经常被称为用于构建的药囊或者口服粉末 (OPC)。这种产品形式可以通过任何已知的工艺配制以及重构。

[0078]在药物学用途中，本发明的组合物可以通过多种途径传递，包括但不限于口服、经鼻、直肠、阴道、皮下、静脉内、以及肺部传递。通常优选口服途径。

[0079]口服固体剂量药物学喷雾干燥粉末通常具有约0.5μm-500μm的平均粒径并且通常由溶液制备，所述溶液的浓度为1％或更多固体总量、更特别地约2-50％、以及更特别地约3-25％固体。

[0080]口服固体剂量药物学颗粒通常具有约50μm-5000μm的平均粒径。生成颗粒的技术包括但不限于湿法造粒以及各种流化床造粒方法。

[0081]根据本发明的某些实施方案生成的组合物以固态形式如固体溶液或者固体分散体存在。所述组合物可以主要地或者基本上全部为这种形式或者包含这种形式的某些成分。这些形式可以提供如改善的生物利用度、溶解度等的益处。

[0082]通过以下非限制性实施例更详细地记载本发明。实施例
实施例1

[0083]A.在10％二氯甲烷、90％丙酮中制备固体总量为10％的含有1依法韦仑(EFV)：3聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及2％十二烷基硫酸钠(SLS) 的分散体。用该量的丙酮没有产生真溶液，在环境条件之下丙酮为PVP的非溶剂。

[0084]B.将所述分散体置于压力容器(Parr Instrument Co.)中并加热至 80℃和25psig。PVP在此条件下溶解，得到澄清的真溶液。

[0085]C.加热的溶液被排至用二流体喷头操作的喷雾干燥器(SD- Niro Inc.)中。将工艺气体加热至65℃的入口温度。

[0086]D.粉末收集在旋风分离器缸中并且具有3.2％的总剩余溶剂含量。

[0087]E.通过DSC(TA Instruments)分析依法韦仑结晶度，结果显示在大约139℃完全没有依法韦仑熔融吸热峰。所述喷雾干燥粉末仅包含完全地非晶态的依法韦仑(图2)。

[0088]F.基于扫描电子显微术，由该制剂和方法生成的粉末具有约低于 10μm的粒径(图3A和3B)。颗粒充分地折拢，具有大量的褶层，从而所述颗粒不是球体。实施例2

[0089]A.使用实施例1中记载的方法生成第二种粉末，但将分散体加热至 105℃、50psig以生成澄清的真溶液。

[0090]B.粉末收集在旋风分离器缸中并且具有6.2％的总剩余溶剂含量。

[0091]C.通过DSC(TA Instruments)分析依法韦仑结晶度，结果显示在大约139℃完全没有依法韦仑熔融吸热峰。所述喷雾干燥粉末仅包含完全地非晶态的依法韦仑(图4)。

[0092]D.基于扫描电子显微术，由该制剂和方法生成的粉末具有约低于 10μm的粒径(图5A和5B)。颗粒充分地折拢，具有大量的褶层，从而所述颗粒不是球体。实施例3

[0093]A.测试两种组合物的溶出性质并和晶态EFV对比。分析了相当于 50mg依法韦仑的量。将粉末以及额外的15％交联羧甲纤维素钠(Ac-Di- FMC BioPolymers)人工填充入1号硬胶囊(Shinogi Qualicaps)。使用USP 装置II(桨法)(VKVarian Inc.)，水浴温度为37℃并且桨速为50rpm，进行60分钟。

[0094]B.与结晶形态相比较，实施例1和2的各无定形粉末获得更高的释放速率和最大的含水浓度(图6，表2)。从无定形粉末中释放的初始速率比所述结晶形态高10倍以上。由105℃的溶液温度喷雾干燥的非晶态产品得到该水溶性差的药物的基本上完全的释放。

[0095]表2：实施例3的溶出性质比较组合物释放速率，0-15min (mg/min) 释放程度晶体EFV 0.13 10％本发明，Tsoln＝80℃ 1.6 90％本发明，Tsoln＝105℃ 1.4 97％

[0096]实施例4

[0097]在标准实验室条件(约25℃和1大气压)下在乙酸乙酯中制备固体总量为1％的含有1依替米贝：1PVP K-12的分散体。在此条件下，依替米贝 (EZE)可溶于乙酸乙酯中，而乙酸乙酯是PVP的非溶剂，意谓着所述聚合物分子不展开(α＜1)。

[0098]将所述分散体置于实施例1的压力容器中，并在45巴下加热至110 ℃。在此条件下产生澄清的真溶液。

[0099]加热和加压的溶液被排至配备有0.5mm的二流体喷头的喷雾干燥器(Mobile Minor，Niro Inc.)中。喷雾干燥器入口温度为110℃，出口温度为45℃，而雾化压力为1.0巴。在喷雾干燥器的旋风分离器收集缸中收集粉末产品。[00100]依替米贝旋风分离器产品的鉴定是使用基于Sistla等的工作的 HPLC方法测定，“Development and validation of a reverse-phase HPLC method for the determination of ezetimibe in pharmaceutical dosage forms，”J. Pharma Bio Anal，39(2005)，517-522。使用具有2996光二极管阵列检测器的 Alliance 2695HPLC系统(Waters Corp.)。使用250mm×4.6mm Phenomenex C18 Luna柱，流动相是60％乙腈：40％水，流速为1.5ml/min。鉴定的测量结果为84％依替米贝，未对于水或者残留乙酸乙酯含量校正。
[00101]使用差示扫描量热法(Q1000，TA Instruments)测定所述依替米贝组合物的热性质。用轧花铝锅使用10℃/min的加热速率。所述高压、高温产品的熔融焓(11J/g，制剂校正)可观地低于所述药物的结晶形态(103J/g) (参见图7)。
[00102]本领域技术人员可以对于此记载的组合物和/或所述制造方法的步骤或者步骤序列加以改变而不背离如以下权利要求书所定义的本发明的精神和范围。

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