输送鼻孔喷雾剂的方法
专利汇可以提供输送鼻孔喷雾剂的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种输送鼻孔喷雾剂的方法。提供一种 喷雾器 ，所述喷雾器具有包括奥洛他定的制剂。将制剂的喷雾输送到对象的鼻子中。喷雾可以具有喷雾特点，所述喷雾特点包括喷流型，该喷流型具有最长轴线为20－45mm，最短的轴线为14－20μm，和椭圆度为1－1.8。喷雾还可以具有喷雾特点，所述喷雾特点包括液滴大小分布，该液滴大小分布具有D10为15－30μm，D50为30－60μm，D90为50－150μm，SPAN为不大于3，和＜10μm的体积百分数为小于4％。，下面是输送鼻孔喷雾剂的方法专利的具体信息内容。
1.一种输送鼻孔喷雾剂的方法，包括以下步骤：
提供喷雾器，所述喷雾器具有包含奥洛他定的制剂；和
将上述制剂的喷雾输送到患者的鼻子中，所述喷雾具有喷雾特点， 上述喷雾特点包括喷流型，所述喷流型具有最长轴线为20-45mm，最 短轴线为14-20mm，及椭圆度为1-1.8。
2.如权利要求1所述的方法，其中上述最长的轴线为23.5mm。
3.如权利要求1所述的方法，其中上述最短的轴线为17.5mm。
4.如权利要求1所述的方法，其中上述椭圆度为1-1.4。
5.如权利要求1所述的方法，其中上述制剂包括0.38-0.62％的 奥洛他定。
6.如权利要求5所述的方法，其中上述制剂包括0.6％的奥洛他 定。
7.如权利要求1所述的方法，其中上述喷雾特点还包括散粒重量 为90-110mg。
8.如权利要求1所述的方法，其中上述最长的轴线是23.5mm， 上述最短的轴线是17.5mm，上述椭圆度是1-1.4，上述制剂包括0.6％ 的奥洛他定，及上述喷雾特点还包括散粒重量为90-110mg。
9.一种输送鼻孔喷雾剂的方法，包括以下步骤：
提供喷雾器，所述喷雾器具有包含奥洛他定的制剂；和
将上述制剂的喷雾输送到患者的鼻子中，所述喷雾具有喷雾特点， 上述喷雾特点包括具有D10为15-30μm，D50为30-60μm，D90为 50-150μm的液滴大小分布，跨度不大于3，及＜10μm的体积百分数为 小于4％。
10.如权利要求9所述的方法，其中上述制剂包括0.38-0.62％的 奥洛他定。
11.如权利要求10所述的方法，其中上述制剂包括0.6％的奥洛 他定。
12.如权利要求9所述的方法，其中上述喷雾特点还包括散粒重 量为90-110mg。
13.如权利要求9所述的方法，其中D10是18-25μm，D50是 39-53μm，D90是83-128μm，跨度是1.6-2.1，及＜10μm的体积百分数 是0.8-2.4％。
14.如权利要求9所述的方法，其中：
上述液滴大小分布具有D10为18-25μm，D50为39-53μm，D90为 83-128μm，跨度为1.6-2.1，和＜10μm的体积百分数为0.8-2.4％；
上述制剂包括0.6％的奥洛他定；和
上述喷雾特点还包括散粒重量为90-110mg。
15.一种输送鼻孔喷雾的方法，包括以下步骤：
提供喷雾器，所述喷雾器具有包含奥洛他定的制剂；和
将上述制剂的喷雾输送到患者的鼻子中，所述喷雾具有喷雾特点， 包括：
喷流型，所述喷流型具有最长的轴线为20-45mm，最短的轴线为 14-20mm，及椭圆度为1-1.8；和
液滴大小分布，所述液滴大小分布具有D10为15-30μm，D50为 30-60μm，D90为50-150μm，跨度为不大于3，及＜10μm的体积百分 数为小于4％。
16.如权利要求15所述的方法，其中上述制剂包括0.38-0.62％ 的奥洛他定。
17.如权利要求15所述的方法，其中上述制剂包括0.6％的奥洛 他定。
18.如权利要求15所述的方法，其中上述喷雾特点还包括散粒重 量为90-110mg。
19.如权利要求15所述的方法，其中上述最长的轴线是23.5mm， 上述最短的轴线是17.5mm，上述椭圆度是1-1.4，D10是18-25μm， D50是39-53μm，D90是83-128μm，跨度是1.6-2.1，＜10μm的体积百 分数是0.8-2.4％，上述制剂包括0.6％的奥洛他定，和上述喷雾特点 还包括散粒重量为90-110mg。
技术领域
本发明一般涉及鼻孔喷雾剂的输送，而更具体地说，涉及含有奥 洛他定的鼻孔喷雾剂的输送。
相关技术说明
各种鼻孔喷雾剂可用于治疗过敏性鼻炎。示例性的产品包括从 United Kingdom的GlaxoSmithKline购买的FLONASE鼻孔喷雾剂； 从Kennilworth，New Jersey的Schering Corporation购买的 NASONEX鼻孔喷雾剂；及从Somerset，New Jersey的MedPointe Pharmaceuticals购买的ASTELIN鼻孔喷雾剂。所有这些产品都是通 过从供应商如德国的Pfeiffer，法国的Saint-Gobain Calmar，或法国 的Valois购买的普通泵-喷雾器输送局部用制剂。
美国专利Nos.4871865和4923892二者都转让给了Burroughs Wellcome Co.(“Burroughs Wellcome专利”)，上述专利公开了某些 多塞平的羧酸衍生物，其中包括奥洛他定(化学名称：Z-11-(3-二甲 氨基亚丙基)-6，1l-二氢二苯[b，e]更英-2-乙酸)，上述多塞平的羧 酸衍生物具有抗组胺和镇喘活性。Burroughs Wellcome专利说明了各 种含多塞平羧酸衍生物的药物制剂，其中包括鼻孔喷雾剂和眼科制剂。 例如见专利4871865的第7项7-26行，和实施例的8(H)和8(I)。
已转让给Hakko Kogyo Co.，Ltd.，(Kyowa专利)的美国专利No. 5116863讲述了多塞平的乙酸衍生物，尤其是奥洛他定具有抗过敏和 消炎活性。由Kyowa专利对于多塞平的乙酸衍生物所讲述的药物形式 包括很大范围的可容许的载体，然而，只提到口腔和注射给药形式。
已转让给Alcon Laboratories，Inc.和Kyowa Hakko Kogyo Co.， Ltd.，的美国专利5641805讲述了用于治疗眼疾的含有奥洛他定的局 部眼科制剂。按照美国专利5641805，局部制剂可以是溶液、悬浮体 或凝胶。
来自Fort Worth，Texas的Alcon Laboratories，Inc.的 PATANOL(盐酸奥洛他定眼科溶液)0.1％目前是唯一在市场上出售 的供眼科使用的奥洛他定产品。根据上述产品的标签信息，产品含有 与0.1％奥洛他定等效的盐酸奥洛他定，0.01％的苯扎氯胺，及未规定 量的氯化钠，磷酸氢二钠，盐酸和/或氢氧化钠(调节pH用)和纯水。
由Alcon，Inc.所申请的美国专利申请公报No.20030055102公开 了局部用奥洛他定制剂，所述制剂对治疗和/或防止眼或鼻子过敏症或 炎症有效。公开了含有约0.2-0.6％奥洛他定的水溶液制剂。
美国专利Nos.4871865；4923892；5116863；和5641805及美国 专利申请公报No.20030055102都整体包括在本文中作为参考。
改进的输送局部用奥洛他定制剂的方法对治疗鼻子的过敏或发炎 状态是有效的，所述方法仍然是理想的。
发明内容
另一方面，本发明是输送鼻孔喷雾剂的方法。提供具有含奥洛他 定的制剂的喷雾。将制剂的喷雾输送到患者的鼻子中。喷雾剂具有喷 雾特点，所述喷雾特点包括液滴大小分布，液滴大小分布具有D10为 15-30μm，D50为30-60μm，D90为50-150μm，跨度(SPAN)不大于3， 和＜10μm的体积百分数为小于4％。
附图说明
为了更完全的理解本发明，及对于本发明的另一些目的和优点， 参照下面结合附图所作的说明，其中：
图1是按照本发明的优选实施例所述的鼻孔喷雾器的前面剖视 图。
具体实施方式
除非另有说明，否则所有组分的量都是以％(W/V)为基础表示， 并且所有涉及奥洛他定的都是涉及奥洛他定自由基。
图1示出按照本发明的优选实施例所述的鼻孔喷雾器10。鼻孔喷 雾器10一般包括瓶12、泵16、启动机构18和盖20，上述瓶12装有 制剂14，上述泵16与瓶12密封式接合，上述启动机构18可拆卸地 容纳泵16的顶部16a，而上述盖20可拆卸地与瓶12接合，并用于盖 住启动机构18。瓶12和盖20优选的是用高密度聚乙烯制成。用于泵 16的优选的泵是Valois VP7/100S CS20型泵。启动机构18优选的是 用聚丙烯制成。制剂14优选的是水溶液制剂，所述水溶液制剂含有奥 洛他定这对于在鼻子中治疗和/或防止过敏或发炎状态是有效的。制剂 14优选的是含0.38-0.62％奥洛他定。制剂14最优选的是含0.6％奥洛 他定。在取下盖20并将启动机构18的喷嘴18a插入他或她的鼻子中 后，用户可以通过朝箭头22的方向移动启动机构18的表面18b，经 由泵16的管道16b和启动机构18，从瓶12输送一次制剂14的喷雾。 鼻子喷雾器10可以用常规技术制造。
现已发现，对于含有0.6％奥洛他定和粘度为1-2cps(优选的是 1.7cps)的制剂14，从喷嘴18a喷出的某些喷雾特点产生意想不到有 效的临床性能。更具体地说，优选的是喷雾特点具有下列参数中的一 个或多个参数：散粒(Shot)重量为90-110mg，而最优选的是100mg； 喷流型具有最长的轴线为20-45mm，而最优选的是23.5mm；喷流型 具有最短的轴线为14-20mm，而最优选的是17.5mm；喷流型具有椭 圆度为1-1.8，更优选的是为1-1.4，而最优选的是1.24；及下列液滴 大小分布：
D10＝15-30μm，更优选的是18-25μm，而最优选的是22μm；
D50＝30-60μm，更优选的是39-53μm，而最优选的是47μm；
D90＝50-150μm，更优选的是83-128μm，而最优选的是106μm；
跨度＝不大于3，更优选的是1.6-2.1，而最优选的是1.8；
＜10μm的体积百分数＝小于4％，更优选的是0.8-2.4％，而最优 选的是1.6％，
此处，D10是10％液滴的液滴大小分布，D50是50％液滴的液滴大小分 布，D90是90％液滴的液滴大小分布；跨度是(D90-D10)/D50的比值； 而＜10μm的体积百分数是直径小于10μm的液滴的百分率。D10、D50 和D90是微滴直径的量度。当把具有上述喷雾特点的所有优选或更优 选的参数的含0.6％奥洛他定的制剂14的两个喷雾/鼻孔在对4000多 个患者的临床试验中每天输送两次时，药物动力学测试显示出，这种 输送方法产生特别有利的奥洛他定利用率。更具体地说，观察到在 0.5-2小时内后剂量(post-dose)用高效液相色谱法测量所得的最大奥 洛他定血浆浓度(Cmax)为14.4-35.3ng/ml(平均为23.3±6.1ng/mL)。 该浓度范围可与通过系统的(比如口腔)剂量形式预期得到的浓度相 一致。
下面说明用于表征喷流型的优选操作。获得了TLC(薄层色谱法) 板(比如硅凝胶60，F254(荧光指示剂)，在玻璃上250μm厚的层) 和TLC板夹持器，购自Gibbstown，N.J的EM Science；254nm经过 滤光的紫外光源；和适合于在紫外光中拍摄照片的照像机(比如数字 照像机)。喷雾器10装满制剂14，并由驱动泵16通过启动机构18提 供，直至细雾出现排出喷嘴18a为止。喷雾器10和TLC板夹持器如 此安装，以便喷嘴18a距TLC板约3cm。泵16通过常规机械启动机 构用恒定的力(优选的是5kg)驱动。所产生的制剂14的喷雾能渗进 TLC板中。将TLC板移动到干的部分，并重复操作手续。为了得到 最好结果，从5个独立的喷雾器10单元得到两个喷流型。将所述两个 喷流型在254nm经过滤光的紫外光中观察，并拍摄每个喷流型的照 片。
若采用打印的照片，则每个喷流型都用铅笔划圆。画一条线包围 全部喷流型，其中包括任何似乎与喷流型其余部分无关的密度区。“外 环”应不变成圆形，上述“外环”有时可看到，并且是接触之后液体 散布在板上的结果。里面较暗的喷流型是起始待测量的喷流型。用铅 笔画出最长的轴线，所述最长的轴线可以在每个变圆的喷流型内找到。 画出最短的轴线，所述最短的轴线穿过每个最长的轴线的中心。每个 轴线都测量到最接近0.5mm。每个喷流型的椭圆度(形状)按下式计 算：椭圆度＝最长的轴线/最短的轴线。椭圆度报导是最接近1/10。将 每个喷雾器10的每个喷流型的最长轴线、最短轴线和椭圆度取平均 值，以便为每个喷雾器10提供一组参数。然后将所有5个喷雾器10 的单元取平均值，以便求出规定制剂14的一组喷流型参数。
下面说明表征液滴大小分布的优选操作。喷雾器10装满制剂14， 并由驱动泵16通过启动机构18提供，直至出现细雾从喷嘴18a出来 为止。将喷雾器10和市场上购买的激光衍射仪如此安装，以使喷嘴 18a在激光衍射仪的激光束下方约5cm。泵16通过常规的机械启动机 构用恒定的力(优选的是5kg)驱动。所产生的制剂14的喷雾横跨激 光束。将数据收集用于D10、D50、D90、跨度和＜10μm的体积百分数。 对这些参数当中的每个参数计算平均值用于两个喷雾。
从上述情况，可以理解，本发明提供改进的输送局部用奥洛他定 制剂的方法，上述制剂对处理鼻子的过敏或发炎状态是有效的。可以 认为，本发明的操作和结构从上面的说明将是显而易见的。尽管上面 所显示和说明的方法可以称为是优选的，但在不脱离如所附权利要求 书所述的精神和范围的情况下，其中可以进行各种修改和改变。
本申请要求2004年11月24日发布的美国临时申请No.60/630886 的优先权。
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