本发明涉及二肽单元Gly-Asp的等排物的β-氨基酸衍生物。本发明的化合物是具有抗血栓形成活性的假肽。具体地说，这类化合物之所以著名，就在于它们能抑制纤维蛋白原结合到血小板上的纤维蛋白原受体（糖蛋白GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a）。

血栓形成过程中决定性的一步是纤维蛋白原分子使血小板交联。这一步的要求是兴奋剂如凝血酶或二磷酸腺苷（ADP）对血小板的活化。这种活化引起细胞膜结构调整，其结果是GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a以活性形式暴露出来。

GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a属于称为integrins的结合受体家族。除纤维蛋白原外，GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a的进一步配体是fibronectin，vitronectin和vonWillebrand因子。这些配体在止血过程中起着重要作用，在这一过程中它们引起血小板粘合和凝聚。这些相互作用的特定治疗性抑制可能对血栓形成过程中的一个决定性步骤有影响。纤维蛋白原及其它配体的结合，是由肽序列Arg-Gly-Asp（RGD）引起的（RuoslahtiE.，Pierschbacher  M.，Cell  1986，44，517-18）。

纤维蛋白原在其γ链C-末端上还有一个对纤维蛋白原受体有亲合力的肽序列（His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val）。含有这些序列的小合成肽可能抑制纤维蛋白原、fibronectin、vitronectin和von  Willebrand因子与GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a的结合，因而也可能抑制血小板凝聚（Plow等人， Proc.Natl.Acad.Sci.USA  1985，82，8057-61;Ruggeri等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA  1986，5708-12;Ginsberg等人，J.Biol.Chem.1985，260，3931-36;Gartner等人，J.Biol.Chem.1987，260，11，891-94）。

本发明提供假肽Arg-Gly-Asp类似物，其中Gly-Asp单元由β-氨基酸的衍生物代替，且其中Arg在多数情况下由一种苄脒羧酸代替。这种新型假肽抑制血小板凝聚和血栓形成。

因此，本发明涉及呈游离形式或盐形式的化学式Ⅰ的假肽

式中R1是化学式-COOH、-COOM或-COO（C1-C4）烷基的基团，轻好是-COOH，其中

M是碱金属或碱土金属原子，较好是Li，

X是-CH2-，-CH＝，-CO-，-C*HOH-或-C*HO（（C1-C4）烷基）-，较好是-CH2-，

或者也较好的是，X和R1合在一起成为一个

Y是-（CH2）m-，＝CH-或-NH-，较好是-（CH2）m-且m是1或2，较好是2

A或者是如下化学式的基团

式中D是氢，一个保护基团Z或一个通过其羰基键合的α-氨基酸，

R2是如下化学式的基团

式中n是3或4，且

t是0或1

或者

A是如下化学式的基团

式中k是3，4，5或6，

0是3，4或5，且

P是0，1或2，较好是1

B或者是如下化学式的基团

式中q是1或2，较好是1，且

R3是（C1-C4）烷基，（CH3）2CH-，叔丁基，1-金刚烷基，三甲基甲硅烷基，1-萘基，苯基，3-吲哚基或（C1-C4）烷氧基苯基，较好是（CH3）2CH，（C1-C4）烷氧基苯基（如对甲氧基苯基），或1-金刚烷基，尤其是（CH3）2CH，或者

B是如下化学式的基团

式中r是0，1或2，较好是0，且

R4是（C1-C4）烷基，2-丙基，叔丁基，苯基，对（C1-C4）烷氧基苯基，1-萘基，甲苯基，甲磺酰基或三磺酰基，较好是甲磺酰基，或者

B是如下化学式的基团

式中D是氢或一个保护基团Z，且

R5是苯基-（CH2）t-，吲哚-3-基-（CH2）t-，萘-1-基-（CH2）t-，金刚烷-1-基-（CH2）t-，丙-2-基-（CH2）t-，三甲基甲硅烷基-（CH2）t-，或叔丁基-（CH2）t-，式中t的定义同上，或者

B是一种通过其羰基键合的α-氨基酸。

这些化学式中每一个用星号（＊）标出的不对称C原子既可以有R构型也可以有S构型。

在这些化学式中，（C1-C4）烷基较好是甲基，且（C1-C4）烷氧基较好是甲氧基。保护基团Z较好是苄氧碳酰基或叔丁氧碳酰基。在D和/或B代表一种α-氨基酸的情况下，这可以是一种天然存在的α-氨基酸，或者一种非天然的α-氨基酸。

在本说明书中，除非另有说明，否则诸如“化学式Ⅰ的化合物”等 术语包括呈盐形式以及呈游离形式的化合物。

较好的化合物是化学式Ⅰ′的化合物

式中R1和m的定义同上，s是0和1，R6＝H、OH或0（C1-C4）烷基，或

R1和R2共同构成一个-O-CO-基团，

B′或者是如下化学式的基团

式中R3和q的定义同上，或者

B′是如下化学式的基团

式中R4和r的定义同上，或者

B′是如下化学式的基团

式中R5和D的定义同上。

尤其好的化合物是化学式Ⅰ″的化合物

化学式Ⅰ″

式中R1、R6、m和s的定义同上，或

R1和R6共同构成一个-O-CO-基团，且

B″是如下化学式的基团

式中q和R3的定义同上。

最好的化学式Ⅰ化合物是下列化学式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ的化合物：

这些分别是实例2、3、6、9、8和7的化合物。包括以上化学式Ⅱ至Ⅴ的化合物这一类型的化学式Ⅰ化合物，可以使用类似于如下合成方案1的步骤进行合成。

在上述化学式中，[V]m-是基团[CH2]m，且m、A、B、X、Y和R1的定义同上。

按照合成方案1，X＝Y＝CH2，R1＝COOH且m＝1或2的化学式Ⅰ的化合物，是从化合物X在室温用三氟乙酸处理产生的。化合物X是从Z保护的酯Ⅸ，通过使氨基与异戊酸或对甲氧基苯丙酸（取决于基团B）偶合，同时添加DCC和HOBT，然后用LiOH使甲酯水 解，借助于2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯使酸转化成叔丁酯，在还原条件下用H2/Pd-C脱除保护基团Z，随后与适当的基团A[例如A代表（对脒基苯基）-（CH2）5-COOH，其中S的定义同上]偶合，再次添加DCC和HOBT，这样得到的。甲酯Ⅸ是从Z＝Boc保护的氨基酸Ⅷ，通过利用重氮甲烷/Ag2O方法（Helv.Chim.Act.58，969（1975））使羧酸链延长，并在室温用三氟乙酸脱除Boc基团而得到的。

此外，包括上述化学式Ⅵ和Ⅶ的化合物这一类型的化学式Ⅰ化合物，可以利用类似于如下合成方案2的步骤来制备。

合成方案2：

在上述化学式中，[V]m是[CH2]m，且m、A、B、X、Y和R1的定义同上。

按照合成方案2，其m为1、X和R1共同构成HC*-O-CO-基团且Y为CH2基团的化学式Ⅰ化合物，可从化合物ⅩⅣ通过与适当 基团A偶合（类似于合成方案1），在还原条件下用H2/Pd-C脱除保护基团，随后与适当基团B偶合（类似于合成方案1），然后在室温用三氟乙酸脱除保护基团这样产生的。化合物ⅩⅣ是从化合物ⅩⅢ，通过在苄醇存在下用二苯磷酰基叠氮和三乙胺使羧酸转化成Z保护的胺，并在四氢呋喃中用三苯膦还原叠氮基这样得到的。羧酸ⅩⅢ是从化合物Ⅻ，利用酸侧链的对映选择性引进分三步获得的：a）与Evans恶唑烷酮偶合，引进手性辅助基团（J.Am.Chem.Soc.1990，112，4011）;b）与六甲基二硅叠氮锂生成酰胺烯醇化物，并与溴乙酸叔丁酯反应;c）用氢过氧化锂（Li-perhydroxide）脱除手性辅助基团。叠氮羧酸Ⅻ是从内酯Ⅺ通过用甲磺酰氯进行醇的甲磺酰化，用叠氮化钠叠氮化，在乙醇中用苛性钠溶液使内酯开环，并在咪唑存在下与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，引进醇保护基团而得到的。

化学式Ⅰ的化合物抑制纤维蛋白原与纤维蛋白原受体血小板（糖蛋白GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a）的结合。由于这种性质，这类化合物能防止人体血小板凝聚和血块形成，因而可用来防止和治疗血栓形成、中风、心肌梗塞形成、炎症、动脉硬化和肿瘤。进一步的治疗性使用领域是：骨质疏松症、血栓溶解期间PTCA和添加之后的急性再闭塞。

本说明及以下实例中所使用的缩略语有下列意义。

Z  苯甲酰氧碳酰

Boc  叔丁氧碳酰

DCC  二环己基碳化二亚胺

HOBT  羟基苯并三唑

DMF  二甲基甲酰胺

THF  四氢呋喃

TFA  三氟乙酸

EtoAc  乙酸乙酯

RP  反相

Pd/C（10%）  含10%钯的钯炭催化剂

LiOH  氢氧化锂

PTCA  经皮鲁米那冠状血管成形术

TBDMS  叔丁基-二甲基甲硅烷基-氯硅烷

MeOH  甲醇

LiHMDS  六甲基二硅叠氮化锂

DPPA  二苯基磷酰叠氮

EtOH  乙醇

NMM  N-甲基吗啉

实例1：

（S）-3-（N-甲苯磺酰胺基）-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

A）（S）-3-氨基-6-[N-[苄氧碳酰）胺基]己酸甲酯·三氟乙酸盐

0.69毫升氯甲酸异丁酯在-15℃滴加到1.95克Boc-Orn（Z）-OH和0.74毫升NEt3（三乙胺）在12毫升THF中的溶液中。在-15℃30分钟后，把沉淀的盐酸盐过滤掉，滤液在-15℃与40毫升（8毫摩尔）重氮甲烷的乙醚溶液混合。反应混合物于0℃搅拌4小时，再于4℃静置16小时。加水，用乙醚萃取该溶液。乙醚相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。所得到的残留物用15毫升甲醇溶解，与246毫克氧化银（Ⅰ）混合，加热回流12小时。过滤除去固体物质，把甲醇蒸发掉，残留物在硅胶上（乙酸乙酯/己烷为1∶1）进行色谱分离。由此分离的产品是（S）-3-N-Boc-氨基-6-N-Z-氨基己酸甲酯。MS：395（M+H）+。

所得到的产品在0℃与10毫升二氯甲烷及10毫升三氟乙酸混合，在室温搅拌1小时，真空蒸馏脱除溶剂，残留物在高真空中干燥24小时。得到无色固体的（S）-3-氨基-6-[N-（苄氧碳酰）胺]己酸甲酯·三氟乙酸盐产品。

B）（S）-3-N-甲苯磺酰胺基-6-N-Z-氨基己酸甲酯

1.3克从A步得到的三氟乙酸盐溶于5毫升DMF及0.75毫升三乙胺中，然后添加468毫克甲苯磺酰氯。2小时后，加水，用乙醚进行萃取。乙醚相用水洗，用硫酸钠干燥，蒸发掉乙醚，残留物在硅胶上（乙酸乙酯/己烷为1∶1）色谱分离。由此分离的产品是（S）-3-N-甲苯磺酰胺基-6-N-Z-氨基己酸甲酯。MS：449（M+H）+。

C）（S）-3-（N-甲苯磺酰胺基）-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

把按照B步得到的产品溶于20毫升甲醇中，在0.3克Pd/C（10%）和1.34毫升1N盐酸存在下进行氢化。当反应结束时，过滤除去催化剂，把甲醇蒸发掉，残留物在高真空下干燥。得到500毫克（S）-3-（N-甲苯磺酰胺基）-6-氨基己酸甲酯盐酸盐无色泡沫。把0.5克氯化氢、373毫克N-Boc-对脒基苯乙酸（由对脒基苯乙酸的Boc酰化产生（Pharmazie 29，256-262））、0.19毫升三乙胺和199毫克HOBT溶于10毫升DMF中，并与276毫克DCC混合。在室温下16小时后，过滤除去沉淀的固体，把DMF蒸发掉，残留物用乙酸乙酯溶解。乙酸乙酯相用水洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩、残留物在硅胶上（乙酸乙酯）色谱分离。所得到的产品与0.2毫升茴香醚在5毫升TFA中的溶液混合，在室温搅拌2小时，滴加到300毫升乙醚中。过滤掉沉淀的固体，溶于2毫升甲醇和1毫升水的混合物中，与57毫升LiOH·H2O混合。在室温5小时后，把甲醇蒸发掉，水 溶液用0.13毫升TFA中和。滤出沉淀的固体、干燥，用甲醇/乙醚重结晶。得到（S）-3-（N-甲苯磺酰胺基）-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸·三氟乙酸盐产品白色固体，MS：461（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐得到的。

实例2：

（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

A）（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸甲酯

1.3克从实例1A）步得到的三氟乙酸盐、250毫克异戊酸、0.34毫升三乙胺和363毫克HOBT溶于5毫升DMF中，并与505毫克DCC混合。16小时后，过滤除去析出的沉积物，蒸出DMF，残留物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯相用饱和碳酸氢盐水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下脱除溶剂。残留物用乙酸乙酯/乙醚重结晶纯化，得到无色结晶的（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-6-N-氨基己酸甲酯产品。MS：379（M+H）+。

B）（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-6-N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

560毫克实例2A）步的产品溶于20毫升甲醇中，在0.3克Pd/C（10%）和1.41毫升1N盐酸存在下进行氢化。在如实例1C）步中所述的后处理之后，得到无色油状的（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺]-6-氨基己酸甲酯·盐酸盐。400毫克盐酸盐和392毫克N-Boc-对脒基苯乙酸，连同0.2毫克三乙胺、259毫克HOBT和290毫克DCC一起反应，按照实例1C）步中所述进行后处理。在类似于实例1C）步那样用TFA使Boc基团断裂并用LiOH·H2O使甲酯水解之后，所得到的粗产品用甲醇重结晶。分离出（S）-3- [N-（3-甲基丁酰）胺基]-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸·三氟乙酸盐产品，呈白色粉末;MS：391（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐得到的。

实例3：

（S）-3-N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺基-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

A）（S）-3-N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺基-6-N-Z-氨基己酸甲酯

0.7克从实例1A）步得到的三氟乙酸盐和256毫克3-（对甲氧基苯基）丙酸，连同0.21毫升三乙胺，256毫克HOBT和313毫克DCC一起反应，按照实例2A）步中所述进行后处理。粗产品用乙醚重结晶。得到白色结晶形式的（S）-3-N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺-6-N-Z-氨基己酸甲酯产品;MS：457（M+H）+。

B）（S）-3-N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺基-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

440毫克实例3B）步得到的甲酯类似于实例1C）步那样进行氢化，所得到的盐酸盐按照实例1C）步中所述用164毫克N-Boc-对脒基苯乙酸、0.13毫升三乙胺、164毫克HOBT和200毫克DCC进行反应和后处理。类似于实例1C）步那样用TFA和LiOH·H2O使产品脱保护，粗产品用甲醇/水重结晶。得到（S）-3-[N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺基-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺]己酸·三氟乙酸盐产品，呈白色粉末。MS：583（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐产生的。

实例4：

（S）-3-[N-（金刚烷-1-基乙酰）胺基]-6-[N-（对脒基苯乙 酰）胺基]己酸

A）（S）-3-[N-（金刚烷-1-基乙酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸甲酯

0.7克从实例1A）步得到的三氟乙酸盐，按照实例2A）步中所述，用246毫克金刚烷-1-基乙酸、0.21毫升三乙胺、246毫克HOBT和331毫克DCC进行反应和后处理。粗产品在硅胶上（乙酸乙酯）进行色谱分离，分离出无色油状的（S）-3-[N-（金刚烷-1-基乙酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸甲酯产品;MS：471（M+H）+。

B）（S）-3-[N-（金刚烷-1-基乙酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸叔丁酯

460毫克从实例4A）步得到的甲酯溶于4毫升NeOH和2毫升水中，与84毫克LiOH·H2O混合。在室温4小时后，混合物用1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，在真空下脱除溶剂。得到400毫克粗产品，将其溶于2毫升THF，并与479毫克2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯在2.5毫升环己烷中的溶液混合。在添加0.069毫升醚合三氟化硼之后，混合物在室温搅拌3小时。反应混合物与5%碳酸氢盐水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，溶剂蒸发浓缩。残留物溶于二氯甲烷/己烷（1/1）中，滤出不溶的三氯乙酰胺，蒸出溶剂。所得到的粗油在硅胶上（乙酸乙酯/己烷1/1）进行色谱分离，给出无色油状的（S）-3-[N-（金刚烷-1-基乙酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸叔丁酯产品;MS：513（M+H）+。

C）（S）-3-[N-（金刚烷-1-基乙酰）胺基]-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

225毫克实例4B）步的叔丁酯溶于20毫升乙醇中，按照实例1C）步中所述，在0.1克Pd/C（10%）和0.028毫升乙酸存在下进行氢化。得到的粗产品溶于5毫升DMF中，并类似于实例1C）步那样与119毫克N-Boc-对脒基苯乙酸、0.061毫升三乙胺、73毫克HOBT和90毫克DCC反应。经后处理后所得到的粗产品在硅胶上（乙酸乙酯）进行色谱分离，纯产品与5毫升TFA在0.2毫升茴香醚中的溶液混合。在室温3小时后，把反应混合物滴加到300毫升乙醚中，滤出所沉淀的固体。在高真空中干燥之后，得到白色粉末状的（S）-3-[N-（金刚烷-1-基乙酰）胺基]-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸·三氟乙酸盐产品;MS：505（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐产生的。

实例5：

（S）-3-[N-（3-金刚烷-1-基丙酰）胺基]-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

A）（S）-3-[N-（3-金刚烷-1-基丙酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸甲酯

（S）-3-[N-（3-金刚烷-1-基丙酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸甲酯是通过使0.85克实例1A）步的三氟乙酸盐，类似于实例2A）步那样，与423毫克3-金刚烷-1-基丙酸、0.28毫升三乙胺、337毫克HOBT和418毫克DCC反应，然后用色谱法（硅胶、乙酸乙酯）纯化而得到的;MS：485（M+H）+。

B）（S）-3-[N-（3-金刚烷-1-基丙酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸叔丁酯

500毫克实例5A）步得到的甲酯按照实例4B）步中所述那样用173毫克LiOH·H2O水解，并与575毫克2，2，2-三氯乙酰亚胺 酸叔丁酯和0.06毫升醚合三氯化硼反应。在如实例1B）步中所述那样的后处理之后，分离出（S）-3-[N-（3-金刚烷-1-基丙酰）胺基]-6-N-Z-氨基己酸叔丁酯产品;MS：527（M+H）+。

C）（S）-3-[N-（3-金刚烷-1-基丙酰）胺基]-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸

510毫克实例5B）步的产品类似于实例4C）步那样进行氢化，与430毫克N-Boc对脒基苯乙酸偶合，在用色谱法（硅胶/乙酸乙酯）纯化之后，所得到的产品用5毫升TFA/茴香醚（95/5）脱保护。类似于实例4C）步那样，在从乙醚中析出沉淀之后，得到白色粉末状的（S）-3-[N-（3-金刚烷-1-基丙酰）胺基]-6-[N-（对脒基苯乙酰）胺基]己酸·三氟乙酸盐;MS：497（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐产生的。

实例6：

（S）-3-（N-甲基丁酰）胺基]-7-[N-（对脒基苯甲酰）胺基]庚酸

A）（S）-3-氨基-6-N-Z-氨基庚酸甲酯

4.04克Boc-Lys（Z）-OH、1.38毫升氯甲酸异丁酯、1.44毫升三乙胺和80毫升（16毫摩尔）重氮甲烷醚溶液一起反应，然后再与490毫克氧化银（I）进一步反应，类似于实例1A）步那样进行后处理，然后用色谱法（硅胶、乙酸乙酯/己烷1/1）纯化粗产品，产生（S）-3-N-Boc-氨基-6-N-Z-氨基己酸甲酯。MS409（M+H）+。把这种甲酯溶于15毫升二氯甲烷中，并与15毫升TFA混合。1小时后，在真空下脱除TFA和溶剂，残留物在高真空下干燥，得到（S）-3-氨基-6-N-Z-氨基庚酸甲酯·三氟乙酸盐产品。

B）（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-7-N-Z-氨基庚酸甲酯

4.1克从实例6A）步得到的三氟乙酸盐，按照实例2A）步中所述那样，与1.0克异戊酸、1.36毫升三乙胺、1.65克HOBT和2.02克DCC反应，并类似地进行后处理。所得到的粗产品用乙醚重结晶，形成（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-7-N-Z-氨基庚酸甲酯产品;MS：393（M+H）+。

C）（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-7-N-Z-氨基庚酸叔丁酯

如实例4B）步中所述，3.25克从实例6B）步得到的甲酯用1.36克LiOH·H2O皂化，并与4.04克2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯及0.42毫升醚合三氟化硼反应，产生（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-7-N-氨基庚酸叔丁酯产品;MS：435（M+H）+。

D）（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺基]-7-[N-（对脒基苯甲酰）胺基庚酸

2.2克从实例6C）步得到的产品类似于实例4C）步那样进行氢化之后，产品如在实例4C）步中那样与1.34克N-Boc-对脒基苯甲酸（类似于N-Boc-对脒基苯乙酸那样制备）、0.7毫升三乙胺、0.852克HOBT和1.04克DCC进一步反应，随后用25毫升TFA/茴香醚（95/5）脱保护，并进行后处理，产生（S）-3-[N-（3-甲基丁酰）胺]-7-[N-（对脒基苯甲酰）胺基]庚酸·三氟乙酸盐产品，呈白色粉末形式;MS：391（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐产生的。

实例7：

（3S，5S）-6-（4-脒基苯乙酰胺基）-3-）4-甲氧基苯丙酰胺基）己酸-δ-内酯

A）（4S）-4-羟基-5-O-甲磺酰基-戊酸-γ-内酯

（4S）-4，5-二羟基戊酸-γ-内酯（16.3克，140毫摩尔）和三乙胺（21.52毫升，154毫摩尔）溶于二氯甲烷中，将溶液冷却至-30℃。然后边搅拌边滴加甲磺酰氯（12.0毫升，154毫摩尔）。然后在-30℃将溶液搅拌15分钟，并用1.5小时的时间加热到18℃。所得到的悬浮液添加到0.5N HCl中，用乙醚萃取数次。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥和用旋转蒸发器浓缩之后，得到油状（4S）-4-羟基-5-O-甲磺酰基-戊酸-γ内酯产品，它立即用于下一步反应。

B）（4S）-4-羟基-5-叠氮基戊酸-γ-内酯

实例7A）步得到的甲磺酰化物（25.0克，128.7毫摩尔）溶于DMSO（二甲基亚砜）中，溶液在室温与叠氮化钠（16.74克，257.4毫摩尔）混合，在100℃搅拌1 1/2 小时。冷却棕色悬浮液，在真空下蒸馏出DMSO。残留物溶于EtoAc中，用Hyflo过滤，真空浓缩。真空蒸馏（0.16毫巴）产生无色油状的标题化合物，αD＝+79.9°（C＝2.2，在CHCl3中）。

C）（4S）-5-叠氮基-4-[（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧]戊酸

从实例7B）得到的（4S）-4-羟基-5-叠氮基-戊酸-γ-内酯（12.28克，87.01毫摩尔）溶于435毫升乙醇中，然后在室温下边搅拌边添加43.5毫升2N  NaOH水溶液。在室温静置1/2小时之后，溶液用旋转蒸发器浓缩，在高真空中干燥。所得到的残留物（16.94克）与174毫升DMF、咪唑（29.63克，435.05毫摩尔）和TBDMS-Cl（48.3克，313.24毫摩尔）混合，在室温搅拌19小时。所 得到的悬浮液添加到冰/1N NaHSO4水溶液中，用乙醚萃取数次。合并的有机相用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。残留物溶于435毫升甲醇中，在室温边搅拌边与18.44克Na2CO3（在87.0毫升H2O中）混合，然后在室温搅拌1/2小时。所得到的悬浮液与435毫升H2O混合，用己烷萃取2次。合并的己烷相用甲醇/H2O（1∶1）洗涤，合并的水相用NaHSO4酸化。在用己烷萃取和用饱和NaCl水溶液洗涤之后，有机相用Na2SO4干燥，用旋转蒸发器浓缩。薄层色谱法和1H-NMR测定表明，所得到的（4S）-5-叠氮基-4-[（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧]戊酸粗产品实际上是纯的，无需纯化就可进一步使用。MS：274（M+H）+。

D）（3（4S），4R）-3-[5-叠氮基-4-（（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧）-1-氧戊基]-4-（苯基甲基）-2-恶唑烷酮

实例7C）步产生的光学活性戊酸衍生物（19.79克，72.37毫摩尔）溶于405毫升干THF中，冷却至-78℃，先与13.5毫升三乙胺（97毫摩尔）混合，然后与10.4毫升（84.7毫摩尔）新戊酰氯混合。在-78℃5分钟后，用1小时时间把混合物温热至0℃，再次冷却至-78℃。在第二反应容器中，把（4R）-4-苯基甲基-2-恶唑烷酮（15.65克，88.3毫摩尔）溶于405毫升无水THF，冷却至-78℃，与正丁基锂（56.1毫升1.6M溶液）混合，在-78℃搅拌0.25小时。由此产生的氮杂烯醇化物在-78℃用一根压力针与以前就地制备的混合酸酐混合。撤除冷却浴，进行1小时搅拌。反应混合物添加到冰/NaHSO4溶液中，用EtOAc萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，随后用Na2SO4干燥，真空浓缩。所得到的粗材料用硅胶（己烷/EtOAc，3∶1）进行色谱分离。所得到的标题化合物呈 白色固体;Ms：433（M+H）+。

E）（3（2S，4S），4R）-3-[5-叠氮基-4-（（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧）-2-叔丁氧碳酰甲基-1-氧戊基]-4-（苯基甲基）-2-恶唑烷酮

从实例7D）步得到的光学纯酰亚胺（19.05克，44毫摩尔）溶于44毫摩尔THF中，添加到一种冷却至-78℃的LiHMDS（48.4毫升1.0M溶液）在66毫升THF中的溶液中，在-78℃1/2小时之后，用20分钟时间把溴乙酸叔丁酯（9.7毫升，66毫摩尔）滴加到冷却至-78℃的烯醇化物中。在-78℃静置1小时后，把混合物加热至0℃，然后把饱和NH4Cl水溶液添加到反应混合物中。在用乙醚萃取后，合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。1H-NMR测定结果表明，产品是以（3（2S，4S），4R）∶（3（2R，4S）4R）的非对映异构体混合物（90∶10）形式存在的。在用硅胶（己烷/EtOAc，6∶1）进行色谱分离之后，以无色油状的纯非对映异构形式得到标题化合物;MS：521（M-N2+3H）+。

F）（3S，5S）-6-叠氮基-5-[（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧）-3-羟基碳酰-己酸叔丁酯

由实例7E）步得到的标题化合物（21.5克，39.4毫摩尔）溶于500毫升THF中，相继与180毫升H2O、16.7毫升H2O2（30%溶液）及LiOH（3.3克，78.8毫摩尔）混合，在0℃搅拌1 1/2 小时。然后添加Na2SO3（17.1克，136毫摩尔）在120毫升H2O中的溶液，搅拌在0℃进行5分钟。反应混合物用1N NaHSO4水溶液酸化，用乙醚萃取数次。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。得到的粗产品溶于己烷中。滤出所产生的（4R）-4-苯基甲 基-2-恶唑烷酮，通过浓缩滤液并在高真空下使之干燥，得到纯粹形式的己酸叔丁酯衍生物。MS：410（M+H）+，是从其Na盐测定的。

G）（3S，5S）-6-叠氮基-5-[（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧）-3-苄氧碳酰胺基-己酸叔丁酯

实例7F）步产生的标题化合物（1.55克，4.0毫摩尔）溶于20毫升无水甲苯中，并相继与DPPA（956微升（95%），4.2毫摩尔）和三乙胺（613微升，4.4毫摩尔）混合，在回流下搅拌1/2小时。冷却至大约40℃之后，添加苄醇（4.14毫升，40毫摩尔），混合物在回流下再搅拌60分钟。反应溶液冷却至室温，与追加的甲苯混合，用饱和NaHCO3水溶液、10%酒石酸溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产品用硅胶（己烷/EtOAc，6∶1）进行色谱分离，得到纯粹形式的标题化合物;MS：493（M+H）+。

H）（3S，5S）-6-[4-（叔丁氧碳酰）脒基苯乙酰胺基]-5-[（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧）-3-苄氧碳酰胺基己酸叔丁酯

实例7G）步的标题化合物（1.18克，2.4毫摩尔）溶于THF（12.0毫升）中，并类似于文献（Tetrahedron Lett.24，763（1983））中所述步骤那样与三苯膦（0.66克，2.52毫摩尔）先在室温反应（17小时），然后在回流下反应。回流1小时之后，添加3.6摩尔当量的H2O，

混合物进一步回流搅拌4小时。反应溶液冷却、真空浓缩、残留物溶于己烷中，并滤出不溶的氧化三苯膦。滤液进行真空浓缩，分离所生成的胺，呈油状，立即使其进一步反应。把这种胺溶于8毫升DMF中，连同4-（叔丁氧碳酰）脒基苯乙酸（733毫克，2.64毫摩尔）和HOBT（4.89毫克，3.19毫摩尔）一起在室温下与DCC（494毫克， 2.4毫摩尔）反应。在室温16小时后，将所得到的悬浮液冷却至0℃，滤出沉淀的二环己基脲。滤液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。在用NaSO4干燥后，产品进行真空浓缩。所得到的粗材料用硅胶（己烷/EtOAc，30∶70）进行色谱分离。得到白色固体状标题化合物;MS：727（M+H）+。

I）（3S，5S）-6-[4-（叔丁氧碳酰）脒基苯乙酰胺基]-5-[（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧）-3-（4-甲氧基苯基丙酰胺基）己酸叔丁酯

实例7H）步的偶合产品（1.23克，1.69毫摩尔）溶于8.5毫升乙醇中，用10%Pd/C进行氢化。在室温下2小时后，过滤除去催化剂，滤液真空浓缩。把所得到的游离胺溶于5.6毫升DMF中，连同4-甲氧基苯丙酸（335毫克，1.86毫摩尔）和HOBT（345毫克，2.25毫摩尔）一起溶解，然后与DCC（349毫克，1.69毫摩尔）混合。在室温静置63小时后，把悬浮液冷却至0℃，类似于实例7H）步中所述的工艺那样进行后处理。

得到的粗产品用硅胶（己烷/EtOAc）进行色谱分离。分离出白色泡沫状标题化合物;MS：755（M+H）+

J）（3S，5S）-6-[4-脒基苯乙酰胺基）-3-（4-甲氧基苯丙酰胺基）己酸-δ-内酯

实例7I）步的偶合产品（639毫克，0.846毫摩尔）在0℃与0.21毫升乙二硫醇、0.21毫升茴香醚和4.23毫升TFA/H2O（95∶5）混合。在室温3小时后，混合物再次冷却至0℃，添加乙醚，滤出沉淀的固体。所得到的固体用乙醚洗涤，随后进行重结晶。得到标题化合物的三氟乙酸盐，呈白色结晶物质。溶点216-218℃;[α]D ＝+13.5℃（C＝0.48，甲醇），MS：467（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐得到的。

实例8

（3S，5S）-6-[4-脒基苯乙酰胺基）-3-（3-甲基丁酰胺基）己酸-δ-内酯

A）（3S，5S）-6-[4-（叔丁氧碳酰）脒基苯乙酰胺基]-5-[（（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基）氧]-3-（3-甲基丁酰胺基）己酸叔丁酯

实例7H）步的偶合产物（0.6克，0.82毫摩尔）溶于5毫升乙醇中，用10%Pd/C进行氢化。在室温下2小时后，过滤除去催化剂，滤液进行真空浓缩。把得到的游离胺溶于3毫升DMF中，连同异戊酸（110微升，0.9毫摩尔）和HO  BT（172.5毫克，1.13毫摩尔）一起，与DCC（175毫克，0.82毫摩尔）混合。在室温16小时后，用类似于实例7I）步中所述的工艺对反应混合物进行后处理。所得到的粗产品用硅胶（己烷/EtOAc）进行色谱分离。得到白色泡沫状标题化合物。MS：677（M+H）+。

B）（3S，5S）-6-[4-脒基苯乙酰胺基]-3-（3-甲基丁酰胺基）己酸-δ-内酯

实例8A）步的产品（320毫克，0.473毫摩尔）类似于实例7J）步那样用TFA处理，然后去掉保护基团。在与乙醚发生沉淀反应和随后的重结晶之后，得到标题化合物的三氟乙酸盐，呈白色结晶。熔点：236.7-237.7℃;[α]D＝+15.0°（C＝0.5，甲醇）;MS：389（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸得到的。

实例9：

（S）-3-N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺基-7-[N-（对脒 基苯甲酰）胺基]庚酸

A）（S）-3-N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺基-7-N-Z-氨基庚酸甲酯

1.18克按照实例6A）步得到的三氟乙酸盐与0.43克3-对甲氧基苯丙酸、0.4克HOBT、0.33毫升三乙胺和0.46克DCC反应，利用实例6B）步中所述的工艺进行后处理。所得到的粗材料用乙醚进行重结晶，以白色结晶形式得到标题化合物;MS：471（M+H）+。

B）（S）-3-N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺基-7-N-Z-氨基庚酸叔丁酯

利用按照实例4B）步的工艺，0.7克实例9A）步中得到的甲酯用0.21克LiOH/H2O进行水解，水解产物与0.82克2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯在0.1毫升醚合三氟化硼存在下反应，类似地进行后处理。在用硅胶（乙酸乙酯/己烷，1∶1）进行色谱分离之后，得到无色油状标题化合物;MS：513（M+H）+。

C）（S）-3-N-[3-（对甲氧基苯基）丙酰]胺基-7-[N-（对脒基苯甲酰）胺基]庚酸

0.55克按照实例9B）步得到的化合物用实例4C）步中所述的工艺进行氢化，由此得到的胺与0.28克N-Boc-对脒基苯甲酸、0.18克HOBT、0.15毫升三乙胺和0.22克DCC用实例4C）步中所述的工艺进行反应。所得到的粗产品用色谱法（硅胶，乙酸乙酯）进行纯化，用5毫升TFA/茴香醚（95/5）脱保护。在用乙醚沉淀之后，得到标题化合物的三氟乙酸盐，呈白色粉末形式。MS：469（M+H）+。游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐产生的。

实例10：

（3S，5S）-6-[4-脒基苯乙酰胺基]-3-N-[2-（对甲氧基 苯基）乙磺酰胺基]己酸-δ-内酯

A）（3S，5S）-6-[4-（叔丁氧碳酰）脒基苯乙酰胺基]-5-[（（1，1-二甲基甲硅烷基）氧]-3-氨基己酸叔丁酯

1.09克（1.50毫摩尔）实例7-H）步的标题产品在7.50毫升乙醇中与75.0毫克PtO2混合，先加热回流3/4小时。然后添加75毫克Pd/C（10%），混合物进一步回流3/4小时进行氢化作用。过滤除去催化剂，添加150毫克Pd/C（10%）至滤液中，进一步回流1/2小时，然后进一步添加75毫克Pd/C，回流再继续进行1小时。再次过滤除去催化剂，进一步添加150毫克Pd/C（10%），回流再继续进行1 1/2 小时。然后通过过滤除去催化剂和蒸发至干来回收标题产品。薄层色谱分析（TLC）表明，粗产品（890毫克）是大约100%纯的，而且无需任何进一步纯化就可用于进一步合成。

B）（3S，5S）-6-[4-（叔丁氧碳酰）脒基苯乙酰胺基]-3-N-[2-（对甲氧基苯基）乙磺酰胺基]己酸叔丁酯

890毫克（1.50毫摩尔）以上实例10A）步的标题化合物和99微升NMM（0.6摩尔当量）在7.5毫升THF中，在氮气氛下于室温与193.5毫克（0.55摩尔当量）2-（对甲氧苯基）乙磺酰氯猛烈混合2 1/2 小时。进一步添加193.5毫克磺酰氯和99微升NMM，混合物同以前一样在室温搅拌1小时，然后让混合物在室温静置18小时。所形成的反应混合物制成乙酸乙酯悬浮液，用10%乙酸水溶液萃取一次，用NaHCO3水溶液萃取一次，再用NaCl水溶液萃取一次。合并的水相进一步用乙酸乙酯萃取一次。然后将合并的有机相干燥，用旋转蒸发器蒸发至干。这产生1.10克粗产品，对应于约92.70%的产率。 这种粗产品用102.5毫升色谱柱纯化（硅胶25-40微米;洗脱液己烷/EtOAc为3∶7;流量率为10毫升/分;每10毫升为一个级分，吸收度为0.02/200mv）。把第11至20个级分合并，蒸发溶剂后回收标题产品（257毫克）。MA+791;[MA--BOC]+691;[MA-（BOC+C4H8）]+635。

C）（3S，5S）-6-（4-脒基苯乙酰胺基）-3-N-[2-（对甲氧基苯基）乙磺酰胺基]乙酸-δ-内酯·三氟乙酸盐

实例10B）步的标题产品（257毫克）在2毫升95%三氟乙酸水溶液中与茴香醚（100微升）和乙二硫醇（100微升）混合，在室温静置1 1/3 小时。所形成的悬浮液边用冰浴冷却，边与20毫升二乙醚猛烈混合。滤出结晶的产品，用二乙醚洗涤，并于40℃在水泵真空下干燥。所产生的粗产品溶于温乙醇中，将溶液冷却，产品重结晶，给出纯化形式的标题产品（158毫克）。分析最终产品，具有下列特征：

F：Ab  160℃

[α]RTD＝+12.8°（C＝0.25，在甲醇中）

221-896HfMA+503

游离化合物是用已知方法从三氟乙酸盐产生的。

实例11

（3S，5S）-6-（4-脒基苯乙酰胺基）-3-（4-甲氧基苯丙酰胺基）己酸锂

溶于528微升水中的153毫克（264微摩尔）实例7标题化合物，借助于阴离子交换色谱法，使用Bio-Rad  ACr1-×2  100-200目乙酸盐形式的阴离子交换树脂，转化成乙酸盐形式。使用2M乙酸 的水/乙腈（1∶1）溶液作为洗脱液，把含有产品的级分蒸发，把残留物溶于少量乙酸乙酯中，通过添加二乙醚沉淀出产品。把无定形产品残留物溶于水中，与264微升2N  LiOH（2.00摩尔当量）混合，在室温静置15小时。从所得到的溶液，通过蒸发和用乙醇重结晶，得到标题产品（87毫克，大约67%产率）。分析发现产品具有下列特征：

溶点＝227-230℃

[α]RTD＝11.6°（C＝0.31，在水中）

锂盐的[M+Li]+497

-COOLi491

MH+

-COOH485

化学式Ⅰ的化合物因其有价值的治疗性质而引人注目。具体地说，化学式Ⅰ的化合物具有抑制纤维蛋白原与GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a结合、因而能防止血小板凝聚的能力。

化学式Ⅰ的化合物在抑制纤维蛋白原与孤立的和固定的GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a结合方面以及在纤维蛋白原存在下抑制ADP诱发的人体血小板凝聚方面的有益性能，在下列试验中得到证明：

a）抑制纤维蛋白原与孤立的和固定的GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a结合：

GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a是利用triton  X-100萃取从人体血小板的膜分离出来、再用离子交换色谱法和凝胶过滤法纯化的。把由此得到的受体蛋白结合到微滴度板上。定量测定在抑制剂存在下对生物素标记的纤维蛋白原与受体结合的抑制作用。

b）在纤维蛋白原存在下抑制ADP诱发的人体血小板凝聚：

血小板是从新鲜全血用离心法分离并洗涤的。洗涤的血小板在 PGI2和腺苷三磷酸双磷存在下用ADP（10毫摩尔浓度）刺激。用集合度计定量测定在抑制剂存在或不存在下血小板凝聚的能力。

化学式Ⅰ的化合物在IC50（化学式Ⅰ的化合物使纤维蛋白原对受体的结合力降低50%的浓度）为0.5至20纳摩尔（nM，纳＝10-9）的范围对纤维蛋白原GP Ⅱ b/Ⅲ a的结合产生抑制作用。

化学式Ⅰ的化合物在IC50（化学式Ⅰ的化合物抑制50%血小板凝聚作用的浓度）为20至100纳摩尔（nM）的范围对ADP诱发的血小板凝聚产生抑制作用。

对实例1至8的化合物进行试验，用以上所述试验步骤测定其抑制纤维蛋白原GP Ⅱ b/Ⅲ a结合（FB）和抑制ADP诱发的血小板凝聚（PA）的IC50值。所得结果给出如下。

实例号的产品:  1  2  3  4  5  6  7  8

FB:IC50(nM)  7.6  1.7  1.1  2.2  0.4  0.5  0.5  0.9

PA:IC50(nM)  640  100  31  67  61  15  80  110

由于这些试验中所表现的活性，化学式Ⅰ的化合物可用于血栓形成的预防性和急性治疗。成年人每天0.1至20毫克/千克，较好0.1至3毫克/千克的剂量得到良好的结果。

化学式Ⅰ的化合物可类似地以盐的形式应用，这是让它们与药理上可接受的酸如乙酸、三氟乙酸、盐酸等反应得到的。

化学式Ⅰ的化合物、其溶剂化物或盐可经肠、如经口（以片剂、胶囊剂等形成）或径直肠或以喷雾剂形式给药。也可以注射溶液和输注溶液的形式非经肠给药。