本发明涉及芳杂环基哌啶类、吡咯烷类及哌嗪类。具体地 讲，本发明涉及具有抗精神病活性的芳杂环基哌啶类、吡咯烷类 及哌嗪类及其作为抗精神病药的用途。

通过使用安定药如氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利及化学性质紧密 相关的化合物治疗精神分裂症病人是众所周知的。虽然其成功地 控制了精神分裂症，但用这些药物不能治愈精神病病人，如果继 续治疗则精神病几乎必定复发。因此，在本领域一直需要治疗精 神病的抗精神病药物。

此外，已知的一些安定药产生副作用。例如，很多抗精神病药 的副作用包括所谓的锥体外束症状如强直和震颤、连续不停地走 动及迟发性运动障碍，它引起面部紧张及面部和四肢肌肉不由自 主地运动。体位性低血压也很普遍。因此，在本领域也一直需要 更少产生这些普遍副作用或表现更轻微的抗精神病药。

此外，由于长期不断使用安定药以及病人的顺从性问题，本领 域更加需要长效安定药，可将其制成缓释贮库制剂，而不再有上 述副作用。

再者，也一直需要能产生其它生物作用的药物。例如，减轻疼 痛是由来已久的渴望，它导致了天然及合成止痛药的发现。尽管 如此，目前仍需要安全有效的止痛药。

本发明的目的是通过提供以下的化合物，其所有的几何的、光 学的及立体异构体或药用酸加成盐满足本领域的这些需要：

其中

X是-O-、-S-、-NH-、或-N(R2)-

R2是选自含有低级烷基、芳基低级烷基、芳基、环烷基、芳酰 基、烷酰基、烷氧羰基及苯磺酰基的基团；

p是1或2；

Y是氢、低级烷基、羟基、氯、氟、溴、碘、低级烷氧基、三 氟甲基、硝基或氨基；

Q1选自含有下式的基团：

(a)

及

(b)

其中Z是 或 且

Y2选自含有下式的基团：

(1)

其中(R1)是-CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-，其中 n是0、1、2或3；或

-CHR24-CH＝CH-CHR24-，

-CHR24-C≡C-CHR24-，

-CHR24-CH＝CH-CR23R24-CHR24-，

-CHR24-CR23R24-CH＝CH-CHR24-，

-CHR24-C≡C-CR23R24-CHR24-，或

-CHR24-CR23R24-C≡C-CHR24-，

-CH＝CH-键是顺式或反式；

R及m在下文定义；

R23是氢、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧 基、烷酰基氧基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、芳氧基低级 烷基、烷基芳氧基低级烷基、烷酰基氧基低级烷基或 低级亚烷基

其中Z1是低级烷基、-OH、低级烷氧基、-CF3、-NO2、 -NH2或卤素；且

R2是氢、烷基、芳基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、芳氧 基低级烷基、芳基烷氧基低级烷基、烷酰基氧基低级烷基或 低级亚烷基

其中Z1定义如上；

R27是氢或R24及R27以C＝O或C＝S的碳原子连接在一起；

R及m定义如下；

(2)

其中R1定义如上，R3是氢或-OCH3；

(3)

其中R1定义如上；且

R4是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、三(C1-C6)烷基甲 硅烷氧基、羟基低级烷基、烷酰基氧基低级烷基、氨基、单或二 烷基氨基、(C1-C18)酰氨基、(C1-C18)烷酰基、三氟甲 基、氯、氟、溴、硝基、-O-C(＝O)-(C1-C18直链或支 链)烷基或-C(＝O)-芳基；

其中芳基是苯基或

其中R5是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氯、氟、溴、 碘、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基；

(4)

其中R1和R4定义如上；

(5)

其中Xy或Xz之一是-C(＝O)-且另一个是-CH2-；并且

R5′氢、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、或溴；

R1定义如上；

(6)

其中R1和R4定义如上；

(7)

其中A是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)CH2-、 -CH2CH2--CR26＝N-或-CR25R26-；

R25是氢、低级烷基、羟基或烷酰基氧基；

R26是氢或低级烷基；

By及Bz两者之一是CH或N而另一个是CH；

U是O或S；

q是1、2、3或4，且R1和R4定义如上；

(8)

其中R1定义如上；

(9)

其中R1、R4及q定义如上；并且

R28是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基或取 代的苯基；

(10)

其中R1、R4及q定义如上；

R29和R30是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯 基或取代的苯基；

R31和R32是氢、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷 基、苯基、取代的苯基、羟甲基或CHOR33，其中R33是(C1- C18)烷酰基；或

R29和R30或者R31和R32连接在C＝O或C＝S基团中的碳原子 上；

(11)

其中R1、R4、R28、R29、R30、R31、R32及q定义如上；

(12)

其中R1、R4、R28、R29、R30、R31、R32及及q定义如上；

(13)

其中R1和R4定义如上并且m定义如下；

(14)

其中R1定义如上；

Q2是S、NH或-CH2-；且

R及m定义如下；

(15)

其中R1定义如上；

(16)

其中R1和R4定义如上而m定义如下；

(17)

其中R1、R4定义如上而m定义如下；

(18)-R1-O-R12

其中所选R12基团含有：

氢，

烷基，

-C(＝O)-(C1-C18直链或支链)烷基，

-C(＝O)-NR13R14，

-C(＝O)-NR15R16，

-S(＝O)2-R17及

其中所选R13基团含有氢及(C1-C18)烷基；

其中所选R14基团含有氢及(C1-C18)烷基；

其中NR15R16连接成环结构，它选自含有哌啶基、吗啉基及哌 嗪基的基团；

其中所选R17基团含有低级烷基及芳基；

其中R4定义如上而m定义如下；

(19)-R1-NR18R19

其中R18及R19独立地选自含有以下的基团：

氢，

(C1-C12直链或支链)烷基，

-C(＝O)-O-(C1-C18)烷基，

-C(＝O)-(C1-C18)烷基；

-C(＝O)-吡啶基或

或

其中NR18R19形成环结构，它选自含有哌啶基、吗啉基及哌嗪 基的基团；其中哌啶环或哌嗪环任意取代有

其中R1、X、Y、p；R4及R28定义如上而m定义如下；

(20)-R1-S-R12

其中R1及R12定义如上；

(21)

其中R1、R4及R28定义如上；并且

其中

R是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氯、氟、溴、 碘、氨基、低级单或二烷基氨基、硝基、低级烷基硫代基、三氟 甲氧基、氰基、酰氨基、三氟甲基、三氟乙基、氨基羰基、单烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、甲酰基，

-C(＝O)-烷基，

-C(＝O)-O-烷基，

-C(＝O)-芳基，

-C(＝O)-芳杂环基，

-CH(OR7)-烷基，

-C(＝W)-烷基，

-C(＝W)-芳基，及

-(＝W)-芳杂环基；

烷基是(C1-C18)烷基；

芳基的定义如上；

芳杂环基是

Q3是-O-、-S-、-NH-、CH＝N-；

W是CH2或CHR8或N-R9；

R7是氢、烷基或烷酰基；

R8是低级烷基；

R9是羟基、烷氧基或-NHR10；且

R10是氢、烷基、(C1-C3)酰基、芳基、-C(＝O)芳基或 -C(＝O)芳杂环基，其中芳基和芳杂环基定义如上；并且

m是1、2或3；

式(14)的条件是当X是-S-，Q2是-CH2-，Y是氢、低级 烷基、低级烷氧基、卤素、羟基或三氟甲基且p是1或2时，Z不是

式(4)的条件是当R1是-(CH2)2-5-，Z不是 X 是-S-，Y是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或三氟甲 基且p是1或2时，R4不是氢；

式(14)的条件是当X是-NH-或-N(R2)-，Y是氢、卤 素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或三氟甲基，Q2是-CH2-时，Z不是

式(14)的条件是当X是-O-，Q2是-CH2-，Y是氢、低级 烷基、低级烷氧基、羟基或卤素且p是1或2时，Z不是

式(14)的条件是当X是-S-，Q2是-CH2-，Y是氢、卤 素、低级烷基、低级烷氧基或羟基，p是1或2，R是氢且m是1时， Z不是

式(14)的条件是当X是-N(R2)-，Q2是-CH2-，R是 氯、氟、溴、碘、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级 单或二烷基氨基、氨基、氰基、羟基或三氟甲基；R2是芳基；Y 是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基，p是1或2时，Z不是

式(14)的条件是当X是-NH-或-N(R2)-，而R2是低级 烷基、芳基低级烷基或苯磺酰基，Y是氢、卤素、低级烷基、低 级烷氧基或羟基，p是1或2，Q2是-CH2-时，Z不是

条件是当Z是-CH-，X是O，p是1，且Y是氢、低级烷基、低 级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基，Y2不是式(8)的某部分；

式(1)的条件是当X是O或S，Y是氢，R是氢、(C1-C4)烷 基、氯、氟、溴、碘、氰基、(C2-C4)烷氧基、芳基、 -COOR25而R25是(C1-C4)烷基时，Z不是

式(1)的条件是当X是-S-，R1是-(CH2)2-5-，R是H且m＝1时时，Z不是

式(7)的条件是当Y是6-F，X是-O-，Z是 且n是 2、3或4时，R4不是氢；

式(18)的条件是当Z是 X是-NH-或-N(R2)-而 R2是低级烷基、芳基低级烷基或苯磺酰基，Y是氢、低级烷基、 低级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基且p是1或2时，R12不是H；

式(18)的条件是当X是-N(R2)-而R2是苯基，Z是 -，Y是氢、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基 时，R12不是H；

式(19)的条件是当Z是 X-N(R2)-而R2是芳基且 Y是氢、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基时，R18 及R19不是低级烷基；

式(19)的条件是当X是-O-，Z是 且Y是氢、低级烷 基、低级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基时，R18及R19不是低级 烷基；

式(19)的条件是当R1是-(CH2)2-5-，Z是 X 是-O-且Y是6-F时，R18及R19不是H。

本发明也提供了选自式I的化合物，它们适于用(C4-C18) 羧酸或其活性衍生物酰化形成高度亲酯性的酯、酰胺及氨基甲酸 酯，这些化合物也是本发明范围的化合物。这样选择的化合物具 有连接在脂肪族或芳香族碳原子上的一个羟基，能够形成本发明 的高度亲酯性的酯，它们还具有包括吲唑环1位氮的伯或仲氮原 子，能够形成本发明高度亲酯性的酰胺。伯或仲氮原子可用(C4 -C18)烷氧基-碳酰氯选择酰化形成本发明高度亲酯性的氨基 甲酸酯衍生物。

本发明也提供了当以贮库制剂形式给药时具有长期药物活性作 用的高度亲酯性化合物。

本发明也提供了药物组合物，它包含本发明的化合物及药用载 体。在本发明的一个实施例中，药物组合物是含有足以产生抗精 神病作用的本发明化合物的抗精神病组合物。

此外，本发明提供了治疗精神病的方法，包括给病人使用药学 上有效量的本发明的某种化合物。

进而，本发明提供了以贮库制剂形式缓释本发明亲酯性化合物 的药学上有效量的方法。

最后，本发明提供了通过给病人使用本发明化合物的可减轻疼 痛剂量来缓解疼痛的方法。

本发明化合物可用作抗精神病药及止痛药。本发明化合物可 含有多种不同的取代物或化学基团。在此，在特定基团的描述中 当使用术语“低级”时，该术语指所描述基团含有1至6个碳原 子。

本文所用术语“烷基”指具有不超过18个碳原子的直链或支链 饱和的烃基。例如，甲基、乙基、异丙基、2-丁基、新戊基、正 己基或十五烷基、

本文所用术语“烷氧基”指单价取代物，包括与醚氧原子连接 的烷基，醚氧原子上具有自由键。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧 基、丁氧基或戊氧基。

本文所用术语“亚烷基”指在其两端碳原子上具有价键的低级 直链或支链二价自由基。例如，亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙 基(-CH2CH2CH2-)或异亚丙基(-CH(CH3)CH2-)。

本文所用术语“环烷基”指具有至少一个碳环，该环含有3至10 个碳原子的的饱和烃基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基、环癸基等。

本文所用术语“烷酰基”指通过除去链烷酸的羟基官能团形成 的基团。具体地讲，本文所用术语“烷酰基”指含有2至18个碳原 子的烷基羰基部分，例如，

CH3-C(＝O)-，

CH3-CH2-C(＝O)-等，

烷酰基的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、2，2-二甲基乙酰 基、己酰基、辛酰基、癸酰基等。

术语“链烷酸”指通过羧基与氢原子或烷基结合形成的化合 物。链烷酸的例子有甲酸、乙酸、丙酸、2，2-二甲基乙酸、己 酸、辛酸、癸酸等。

术语“芳基低级烷基”指其中“芳基”及“低级烷基”定义如 上的化合物。

术语“低级烷基硫基”指具有式烷基-S-的单价取代基。

术语“苯磺酰基”指具有式苯基-SO2-的单价取代基。

术语“酰基”具有式低级烷基-C(＝O)-或CF3-C(＝ O)-或芳基-(＝O)-或芳杂环基-C(＝O)-的取代基。

术语“低级单烷基氨基”指氨的单取代衍生物，其中氨的氢原 子被低级烷基取代。

术语“低级二烷基氨基”指氨的二取代衍生物，其中氨的两个 氢原子被低级烷基取代。

术语“酰氨基”指伯或仲酰胺，其中胺的氢原子被酰基取代， 酰基的定义如上。

术语“二烷基氨基羰基”指酸的衍生物，其中酸的羟基被低级 烷基氨基取代。

术语“芳酰基”指二取代的羰基，其中至少一个取代基是芳 基，其中“芳基”的定义如上。

除非另有所指，本文所用术语“卤素”指卤族的成员，选自含 有氟、氯、溴及碘的基团。

在整个说明书和权利要求中，所给的化学式或名称应包括它们 所存在的所有几何的、光学的及立体异构体。

A.本发明的化合物

本发明的化合物可用下式表示：

其中

X是-O-、-S-、-NH-、或-N(R2)-

R2是选自含有低级烷基、芳基低级烷基、芳基、环烷基、芳酰 基、烷酰基、烷氧羰基及苯磺酰基的基团；

p是1或2；

Y是氢、低级烷基、羟基、氯、氟、溴、碘、低级烷氧基、三 氟甲基、硝基或氨基；

Q1选自含有下式的基团：

及

其中Z是 或 且

Y2选自含有下式的基团：

(1)

其中(R1)是-CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-，其中 n是0、1、2或3；或

-CHR24-CH＝CH-CHR24-，

-CHR24-C≡C-CHR24-，

-CHR24-CH＝CH-CR23R24-CHR24-，

-CHR24-CR23R24-CH＝CH-CHR24-，

-CHR24-C≡C-CR23R24-CHR24-，或

-CHR24-CR23R24-C≡C-CHR24-，

-CH＝CH-键是顺式或反式；

R23是氢、(C1-C18)线型烷基、苯基、羟基、(C1-C18) 烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C18)烷氧基、(C1-C18)烷酰 基氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C18)烷氧基(C1- C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C18)烷基芳氧基 (C1-C6)烷基、(C1-C18)烷酰基氧基(C1-C6)烷基或 低级亚烷基

其中Z1是低级烷基、-OH、低级烷氧基、-CF3、-NO2、 -NH2或卤素；且

R2是氢、(C1-C18)线型烷基、苯基、羟基(C1-C6)烷 基、(C1-C18)烷氧基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C6)烷 氧基、芳基(C1-C18)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C8) 烷酰基氧基(C1-C6)烷基或 低级亚烷基

其中Z1定义如上；

R27是氢或R24及R27以C＝O或C＝S的碳原子连接在一起；

R及m定义如下；

(2)

其中R1定义如上，R3是氢或-OCH3；

(3)

其中R1定义如上；且

R4是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、三(C1-C6)烷基甲 硅烷氧基、羟基低级烷基、烷酰基氧基低级烷基、氨基、单或二 烷基氨基、(C1-C18)酰氨基、(C1-C18)烷酰基、三氟甲 基、氯、氟、溴、硝基、-O-C(＝O)-(C1-C18直链或支 链)烷基或-C(＝O)-芳基；

其中芳基是苯基或

其中R5是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氯、氟、溴、 碘、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基；

(4)

其中R1和R4定义如上；

(5)

其中Xy或Xz之一是-C(＝O)-且另一个是-CH2-；并且

R5′氢、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、或溴；

R1定义如上；

(6)

其中R1和R4定义如上；

(7)

其中A是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)CH2-、 -CH2CH2--CR26＝N-或-CR25R26-；

R25是氢、(C1-C6)烷基、羟基或(C1-C18)烷酰基氧 基；

R26是氢或(C1-C6)烷基；

By及Bz两者之一是CH或N而另一个是CH；

U是O或S；

q是1、2、3或4，且R1和R4定义如上；

(8)

其中R1定义如上；

(9)

其中R1、R4及q定义如上；并且

R28是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基或取 代的苯基；

(10)

其中R1、R4及q定义如上；

R29和R30是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯 基或取代的苯基；

R31和R32是氢、羟基、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷 基、苯基、取代的苯基、羟甲基或CHOR33，其中R33是(C1- C18)烷酰基；或

R29和R30或者R31和R32连接在C＝O或C＝S基团中的碳原子 上；

(11)

其中R1、R4、R28、R29、R30、R31、R32及q定义如上；

(12)

其中R1、R4、R28、R29、R30、R31、R32及及q定义如上；

(13)

其中R1和R4定义如上并且m定义如下；

(14)

其中R1定义如上；

Q2是S、NH或-CH2-；且

R及m定义如下；

(15)

其中R1定义如上；

(16)

其中R1和R4定义如上而m定义如下；

(17)

其中R1、R4定义如上而m定义如下；

(18)-R1-O-R12

其中所选R12基团含有：

氢，

烷基，

-C(＝O)-(C1-C18直链或支链)烷基，

-C(＝O)-NR13R14，

-C(＝O)-NR15R16，

-S(＝O)2-R17及

其中所选R13基团含有氢及(C1-C18)烷基；

其中所选R14基团含有氢及(C1-C18)烷基；

其中NR15R16连接成环结构，它选自含有哌啶基、吗啉基及哌 嗪基的基团；

其中所选R17基团含有低级烷基及芳基；

其中R4定义如上而m定义如下；

(19)-R1-NR18R19

其中R18及R19独立地选自含有以下的基团：

氢，

(C1-C18直链或支链)烷基，

-C(＝O)-O-(C1-C18)烷基，

-C(＝O)-(C1-C18)烷基；

-C(＝O)-吡啶基或

或

其中NR18R19形成环结构，它选自含有哌啶基、吗啉基及哌嗪 基的基团；其中哌啶环或哌嗪环任意取代有

其中X、Y、p、R1、R4及R28定义如上而m定义如下；

(20)-R1-S-R12

其中R1及R12定义如上；

(21)

其中R1、R4及R28定义如上；并且

其中

R是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氯、氟、溴、 碘、氨基、低级单或二烷基氨基、硝基、低级烷基硫代基、三氟 甲氧基、氰基、酰氨基、三氟甲基、三氟乙基、氨基羰基、单烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、甲酰基，

-C(＝O)-烷基，

-C(＝O)-O-烷基，

-C(＝O)-芳基，

-C(＝O)-芳杂环基，

-CH(OR7)-烷基，

-C(＝W)-烷基，

-C(＝W)-芳基，及

-(＝W)-芳杂环基；

烷基是(C1-C18)烷基；

芳基的定义如上；

芳杂环基是

Q3是-O-、-S-、-NH-、CH＝N-；

W是CH2或CHR8或N-R9；

R7是氢、烷基或烷酰基；

R8是低级烷基；

R9是羟基、烷氧基或-NHR10；且

R10是氢、烷基、(C1-C3)酰基、芳基、-C(＝O)芳基或 -C(＝O)芳杂环基，其中芳基和芳杂环基定义如上；并且

m是1、2或3；

式(14)的条件是当X是-S-，Q2是-CH2-，Y是氢、低级 烷基、低级烷氧基、卤素、羟基或三氟甲基且p是1或2时，Z不是

式(4)的条件是当R1是-(CH2)2-5-，Z不是 X 是-S-，Y是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或三氟甲 基且p是1或2时，R4不是氢；

式(14)的条件是当X是-NH-或-N(R2)-，Y是氢、卤 素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或三氟甲基，Q2是-CH2-时，Z不是

式(14)的条件是当X是-O-，Q2是-CH2-，Y是氢、低级 烷基、低级烷氧基、羟基或卤素且p是1或2时，Z不是

式(14)的条件是当X是-S-，Q2是-CH2-，Y是氢、卤 素、低级烷基、低级烷氧基或羟基，p是1或2，R是氢且m是1时， Z不是

式(14)的条件是当X是-N(R2)-，Q2是-CH2-，R是 氯、氟、溴、碘、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级 单或二烷基氨基、氨基、氰基、羟基或三氟甲基；R2是芳基；Y 是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基，p是1或2时，Z不是

式(14)的条件是当X是-NH-或-N(R2)-，而R2是低级 烷基、芳基低级烷基或苯磺酰基，Y是氢、卤素、低级烷基、低 级烷氧基或羟基，p是1或2，Q2是-CH2-时，Z不是

条件是当Z是 X是O，p是1，且Y是氢、低级烷基、低 级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基时，Y2不是式(8)的某部 分；

式(1)的条件是当X是O或S，Y是氢，R是氢、(C1-C4)烷 基、氯、氟、溴、碘、氰基、(C2-C4)烷氧基、芳基、- COOR25而R25是(C1-C4)烷基时，Z不是

式(1)的条件是当X是-S-，R1是-(CH2)2-5-，R是H且m＝1时时，Z不是

式(7)的条件是当Y是6-F，X是-O-，Z是 且n是 2、3或4时，R4不是氢；

式(18)的条件是当Z是 X是-NH-或-N(R2)-而 R2是低级烷基、芳基低级烷基或苯磺酰基，Y是氢、低级烷基、 低级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基且p是1或2时，R12不是H；

式(18)的条件是当X是-N(R2)-而R2是苯基，Z是 -，Y是氢、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基 时，R12不是H；

式(19)的条件是当Z是 X-N(R2)-而R2是芳基且 Y是氢、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基时，R18 及R19不是低级烷基；

式(19)的条件是当X是-O-，Z是 且Y是氢、低级烷 基、低级烷氧基、氯、氟、溴、碘或羟基时，R18及R19不是低级 烷基；

式(19)的条件是当R1是-(CH2)2-5-，Z是 X 是-O-且Y是6-F时，R18及R19不是H；

其所有几何的、光学的及立体异构体或其药用酸加成盐。

本发明化合物由下式表示：

其中Q2选自下式组成的基团：

和

在式(I)中取代基X选自-O-、-S-、-NH-或-N(R2)-组成的基团。当取代基X是-O-时，本发明化合物含有一个 1，2-苯并异噁唑核，而当X是-S-时，本发明化合物含有一个 1，2-苯并异噻唑核。当X是-NH-或-N(R2)-时，本发明 化合物含有吲唑核。

当式(I)中p是1，取代基Y选自含有氢、低级烷基、羟基、卤 素、低级烷氧基、-CF3，-NO2及-NH2的基团。取代基Y优选 在环的5-或6-位。此外，在本发明优选的实施方式中，取代基 Y是氢、羟基、氯、溴或氟，在本发明特别优选的实施方式中，Y 是氟，特别是在环的6-位。

当式(I)中p是2且X是-O-时，每个Y取代基可独立地选自低 级烷氧基、羟基或卤素，优选甲氧基。

当取代基Y2具有式(b)(1)：

且R1含不饱和键时，R1优选式：

-CH2-CH＝CH-CH2-。

当取代基Y2具有式(b)(3)：

时，取代基R4优选氢或(C1-C6)烷基羰基且n是3。

当取代基Y2具有式(b)(4)：

时，取代基R4优选氢或-C(＝O)CH3且n优选1或2。

当取代基Y2具有式(b)(5)时：

取代基R5′优选-OCH3且n优选3。

当取代基R4具有式(b)(6)时：

取代基R4优选-C(＝O)CH3且n优选3。

当取代基Y2具有式(b)(7)时：

取代基R4优选氢或甲基且n优选2。

当取代基Y2具有式(b)(8)时：

n的数值优选优选3或4。

当取代基Y2具有式(b)(9)时：

取代基R6含有不饱和键时优选-CH2-CH＝CH-CH2-。

当取代基R是

取代基Q3优选-CH＝N；且 取代基W优选CH2，在CHR8中取代基R8优选CH3，在N-R9中 取代基R9选羟基、低级烷氧基或NH2，NHR10中取代基R10优选 氢。

上述式中n的数值可以是2、3、4或5，并优选2、3或4。在本发 明特别优选的化合物中n是2或3。

当本发明化合物中的X是-N(R2)-时，取代基R2选自含有 低级烷基、芳基低级烷基、芳基、环烷基、芳酰基、烷酰基、烷 酰基氧基及苯磺酰基的基团。

取代基Z可以是 这时本发明化合物是芳杂环基哌啶衍 生物，或者 这时化合物是芳杂环基哌嗪衍生物。当Q1具 有式

时，本发明化合物是芳杂环基吡咯烷衍生物。本发明优选的化合 物是芳杂环基哌啶类，即化合物中Z是-CH-。

本发明化合物可含有一、二或三个R取代基。取代基R可以是 氢、低级烷基、(C1-C18)烷氧基、羟基、羧基、Cl、F、Br、 I、氨基、(C1-C18)单或二烷基氨基、-NO2、低级烷基硫 基、-OCF3、氰基、酰氨基、-CF3、三氟乙基 (即-C(＝O)-CF3)、氨基羰基(即-C(＝O)-NH2)、二烷基氨基 羰基，

甲酰基，

-C(＝O)-烷基，

-C(＝O)-O-烷基，

-C(＝O)-芳基，

-C(＝O)-芳杂环基，

-CH(OR7)-烷基，

-C(＝W)-烷基，

-C(＝W)-芳基，及

-(＝W)-芳杂环基；

烷基是(C1-C18)烷基；

芳基是苯基或

其中R5是氢、低级烷基、(C1-C6)烷氧基、Cl、F、Br、I、 (C1-C18)烷基氨基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3；

芳杂环基是

Q3是-O-、-S-、-NH-、CH＝N-；

W是CH2或CHR8或N-R9；

R7是氢、烷基或烷酰基；

R8是低级烷基；

R9是羟基、烷氧基或-NHR10；且

R10是氢、烷基、(C1-C18)酰基、芳基、-C(＝O)芳基 或-C(＝O)芳杂环基，其中芳基和芳杂环基定义如上；并且

m是1、2或3；

当本发明化合物含有两个或三个R-取代基时，每个R-取代基 可独立地选自上述取代基。优选每个R-取代基选自含有氢、 (C1-C18)烷基、(C1-C18)烷氧基、羟基、-COCF3、 (C1-C18)烷酰基、Cl、F、Br、I、(C1-C3)烷基氨基、 -NO2、-CF3、-OCF3、-C(＝O)-低级烷基和-CH (OR7)-低级烷基的基团。

本发明化合物按照下列方式制备。取代基R、R1、R2、R3等、 X、Y及Z以及整数m、n和p除另有说明外定义如上。

B.本发明化合物的制备

本发明化合物一般可通过将式：

的哌啶或哌嗪，或式：

的吡咯烷在烷基化反应条件下与式： HAL-Y2(其中HAL是Cl、Br或I)的化合物反应制备。现将详 细描述可用于制备上述结构式定义的哌啶类、哌嗪类及吡咯烷类 和烷基化试剂的方法。

1.3-(1-无取代-4-哌嗪基)-1H-吲唑的制备

用于合成本发明的吲唑基取代的哌嗪类的式：

和

的化合物可制备如下。

选择式(7)的取代的芳基酯，

其中R11是低级烷基并且Hal是选自Cl、Br及I的基团。式(7)的 酯与肼H2NNH2在肼形成的标准条件下反应。一般来说，反应在 惰性溶剂(如乙醇、甲醇或甲苯)中在室温至溶剂回流温度进行4 至16小时形成式(8)的肼：

式(8)的肼与式

的苯基磺酰氯(其中Hal选自含有Cl及Br的基团)反应形成式 (10)的化合物。

反应一般在碱性溶剂(如吡啶或可力丁)中在0℃至30℃进行2至 16小时。

接着式(10)的化合物在50至79℃(回流温度)与thionyl chloride彻底反应2至16小时形成式(11)的化合物。

化合物(11)与式(12)的化合物反应，

其中R11是低级烷基，反应条件是常规亲核反应条件，例如在惰 性溶剂如四氢呋喃(THF)、甲苯或乙醚中，在5℃至50℃，反应 1至16小时形成式(13)的化合物。

式(13)的化合物再与缩合试剂(如铜、青铜或氧化亚铜)在溶 剂(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四甲基脲)中在温度120℃ 至177℃反应1至16小时形成式(14)的哌嗪基取代的苯磺酰基吲 唑。

然后形成氰基取代的哌嗪基苯磺酰基吲唑，通过将式(14)的 化合物与常规氰化试剂如卤化氰(如BrCN或ClCN)在常规氰化 反应条件下，一般在惰性溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或CHCl3中，在室温反应2至16小时形成式(15)的化合物。

式(15)的化合物再通过金属氢化物如氢化锂铝(LiAlH4)进行 还原反应。还原反应一般在标准的还原反应条件下进行，在溶剂 如四氢呋喃或乙醚，在温度35℃至67℃反应6至16小时形成式 (16)的化合物：

式(16)的化合物也可通过另一种途径形成。首先将化合物 (14)与强碱如醇化物(如甲醇钠、乙醇钠或丁醇钠，或KOH) 在四氢呋喃中反应形成式(17)的化合物：

此反应一般在极性溶剂如CH3OH或C2H5OH中在室温至50℃进行 1至16小时。

或者，通过在上述条件下用氢化锂铝还原化合物(14)形成式 (17)的化合物。

接着式(17)的化合物可与氰化试剂反应(如上所述)形成式 (18)的氰基取代的哌嗪基吲唑。

再将其用金属氢化物还原(如上所述)形成式(16)的化合物。

在另一种实施例中，式(18)的化合物可与无机酸水溶液如硫 酸或盐酸在温度50至120℃反应2至16小时形成式(16)的化合 物。

2.3-(1-无取代基-4-哌嗪基)-1，2-苯并异恶唑的制备

式(19)的化合物：

可按照常规技术制备。适宜的方法描述于 J.Med.Chem.1986，29：359。式(19)的化合物用于合成本发明的 苯并异恶唑取代的哌嗪类。

3.3-(1-无取代基-4-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑的制备

用于合成本发明的苯并异噻唑取代的哌嗪类的式(20)的化合 物：

可按照J.Med.Chem.1986，29：359，United Kingdom Patent(GB)2163432 A及Tetrahedron Letters，Vol 34，No.41，pp6525- 6528，1993描述的技术制备。

4.3-(1-无取代-4-哌啶基)-1H-吲唑的制备

用于合成本发明的吲唑基取代的哌啶类的化合物：

或

可按照已知技术制备。例如，US4710573详尽描述的适当的技 术。

5.3-(1-无取代-4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑的制备 式(23)的化合物：

可通过如下几种技术制备。例如，US4355037包括了式(23)化 合物及其制备方法的详细描述。制备式(23)化合物的其它说明 可见US4327103及Strupczewski et al.，J.Med.Chem.28：761- 769(1985)。式(23)化合物可用于合成本发明的苯并异恶唑取代 的哌啶类。

6.3-(1-无取代-4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑的制备

某种3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑类可用于合成本发 明的N-(芳氧基烷基)芳杂环基哌啶类。具体地说，式(24) 的苯并异噻唑：

可与上述烷基化试剂反应形成本发明的N-(芳氧基烷基)芳杂 环基哌啶类。式(24)的化合物及其制备方法详述于 US4458076。

7.烷基化试剂的制备

描述于上述1-6部分的化合物可与本领域已知的烷基化试剂反 应。例如，当Y2如式(1)所述时，式(4)的烷基化试剂：

反应形成本发明的N-(芳氧基烷基)芳杂环基哌啶类、哌嗪类 及吡咯烷类、式(4)的烷基化试剂及制备烷基化试剂的方法描述 于US4366162。在South African publication EA 8614522中可发现 其它公开内容。此外，制备烷基化试剂的方法描述于下列实施例 中。可用这些方法制备用于本发明的其它烷基化试剂。

8.芳杂环基哌啶类、哌嗪类及吡咯烷类的烷基化

上述1-6部分描述的芳杂环基哌啶类、哌嗪类及吡咯烷类可在 烷基化反应条件下与部分7中描述的烷基化试剂反应形成本发明所 选的化合物。将试剂溶解于惰性溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈或丁 醇中，并让试剂在50℃至溶剂的回流温度间在酸受体如碱的存在 下反应。适宜的碱的实例为碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠或碳 酸氢钠。反应可在有或无催化剂量的碘化碱金属如碘化钾或碘化 钠存在下进行足够的时间形成本发明式(I)的化合物。一般来 讲，烷基化反应的时间约4至16小时，这有赖于时间的反应性。反 应温度可在约50至120℃之间变化。通过用水处理反应产物、在与 水不溶混的有机溶剂中萃取产物、洗涤、干燥、并将有机溶剂浓 缩产生游离碱、如必要将所得化合物以常规方法转化成酸加成盐 来分离产物。

此外，R18R19皆为氢的式19的化合物可由式7的苯二酰亚氨基 化合物通过以本领域已知的碱(如肼)处理制备。

更具体地说，本发明的某种化合物可通过如下的方法制备：

A.邻苯二甲酰亚胺的合成

本发明式(25)的苯二酰亚氨基化合物可用几种方式合成。

1.用N-卤代烷基邻苯二甲酰亚胺烷基化

描述于1-6部分的芳杂环基哌啶类、哌嗪类及吡咯烷类在已知 的条件下使用适当的卤代烷基邻苯二甲酰亚胺(优选N-溴代烷 基邻苯二甲酰亚胺(26))在非质子性有机溶剂如乙腈中，在碱 如碳酸钾的存在下，在约室温至约120℃(优选约80至约100℃) 烷基化。

2.与邻苯二甲酸酐反应

上述1-6部分描述的芳杂环基哌啶类、哌嗪类及吡咯烷类与卤 代烷基腈首先反应形成相应的取代腈(27)，其中R是如上述R1 定义的取代基。

反应在极性的、非质子有机溶剂如乙腈中在碱如碳酸钾的存在下 在约室温至约120℃(优选约80至100℃)进行。

然后将腈还原，例如，用氢化锂铝在有机溶剂如四氢呋喃在约0 ℃至约80℃(优选约室温)产生相应的伯胺(28)。

胺(28)与邻苯二甲酸酐或取代的邻苯二甲酸酐或相应的邻苯 二甲酸在已知的条件下反应，例如在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中 在约10℃至约150℃产生相应的苯二酰亚氨基化合物。反应优选的 条件包括二氯甲烷在室温或二甲基甲酰胺在135℃。

B.异二氢吲哚类的合成

式(29)的异二氢吲哚类可通过以下途径制备。

1.与α，α′-二溴-邻二甲苯缩合

胺(28)与α，α′-二溴-邻二甲苯反应得到异二氢吲哚。反 应在有机溶剂如乙腈中在碱如碳酸钾的存在下在约室温至约150℃ (优选约75℃至约100℃)进行。

2.邻苯二甲酰亚胺的还原

或者，将本发明的苯二酰亚氨基化合物还原，例如以氢化锂铝 在有机溶剂如四氢呋喃中在约0℃至约100℃(优选约70℃至约90 ℃)进行。

C.四氢喹啉及四氢异喹啉的合成

本发明的四氢喹啉及四氢异喹啉可通过在极性有机溶剂如乙腈 的存在下在碱如碳酸钾的存在下在约室温至约150℃(优选约75℃ 至约100℃)将芳杂环基哌啶、哌嗪及吡咯烷类(3，3A)以适当 的2-溴代乙酰基四氢喹啉或2-溴代乙酰基四氢异喹啉烷基化形 成相应的酰胺(30，30a)制备。

将酰胺(30，30a)还原，例如用氢化锂铝在有机溶剂如四氢呋 喃中在约0℃至约80℃(优选约室温)得到烷基化合物。

9.本发明“贮库”化合物的制备

本发明所选化合物具有连接至脂肪或芳香碳能形成本发明的高 度亲酯性酯的羟基，或具有能形成本发明高度亲酯性酰胺的包括 吲唑环1位氮的伯或仲氮原子。伯或仲氮原子可用C4-C18烷氧基 碳酰氯选选择性酰化形成高度亲酯性氨基甲酰基衍生物。这样的 醇及酰胺及其高度亲酯性衍生物的典型代表见本发明的实施例。

通过这样的转化可得到药物的长效衍生物是本领域已知的。欧 洲专利公开号No.260070公开了氟哌啶醇癸酸酯的长效作用。国际 专利No.WO92/06089公开了色啶醇(sertindol)的缓释酰胺衍生 物。

下面是可用上述技术制备的本发明的化合物的典型实例：

1-〔4-〔3-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧 基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔4-〔4-(1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔2-〔4-(1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮富马酸盐

1-〔4-〔4-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁氧 基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮富马酸盐

1-〔4-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

4-〔3-〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基-″-甲基苯甲醇

1-〔4-〔3-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-羟基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪 基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪 基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧 基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮富马酸盐

1-〔4-〔3-〔4-(5-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

6-氟-3-〔1-〔3-(2-甲氧基苯氧基)丙基〕-4-哌啶 基〕-1，2-苯并异恶唑富马酸盐

〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕苯基甲基酮

1-〔4-〔4-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕丁氧 基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔2-〔4-(6-氯-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮富马酸盐

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-2-甲基苯基〕乙基酮

1-〔2-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-5-甲基苯基〕乙基酮

N-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1 -哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙酰胺半富马酸盐 6-氯-3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基苯基〕乙基酮半富马酸盐；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔4-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪 基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌 啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苄腈；

1-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶 基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔3-〔4-(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)-1- 哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮倍半富马酸盐；

1-〔4-〔4-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪 基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔3-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪 基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮半富马酸盐；

1-〔3，5-二溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3 -基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔2-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪 基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮半富马酸盐；

6-氟-3-〔1-(3-苯氧基丙基)-4-哌啶基〕-1，2-苯并 异噁唑；

1-〔4-〔2-〔4-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪 基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基巯基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔4-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪 基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕苯基甲基酮；

1-〔3-溴-4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮；

3-〔1-〔3-〔4-(1-乙酰氧基)-2-甲氧基苯氧基〕丙 基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异恶唑富马酸盐；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕戊基酮；

2-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕-N-甲基苯甲胺半富马酸盐；

3-〔1-〔3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)丙基〕4-哌啶基〕 -6-氟-1，2-苯并异恶唑；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕丙基酮；

4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯甲胺；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基氨基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-乙氧基苯基〕乙基酮；

N-〔2-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1 -哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙酰胺；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-二甲基氨基苯基〕乙基酮；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-2-甲氧基苯基〕乙基酮盐酸盐；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕-2，2，2-三氟乙基酮；

4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕-3-羟基-″-甲基苯甲醇；

2-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕苯胺二盐酸盐；

N-〔5-乙酰基-2-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑- 3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙酰胺；

3-〔1-〔3-(4-乙基-3-甲氧基苯氧基)丙基〕-4-哌啶 基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑盐酸盐

1-〔3，5-二甲氧基-4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁 唑-3-基)-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮；

N-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1 -哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙酰胺半富马酸盐；

3-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕苯胺；

3-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙氧基〕-4-甲氧基苯胺；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-2-甲基氨基苯基〕乙基酮富马酸盐；

N-〔3-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1 -哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧基苯基〕乙酰胺；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮盐酸盐；

N，N-二甲基-4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3 -基)-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯甲酰胺；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮肟；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕甲氧基苯基〕乙基酮肟O-甲基醚；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮腙；

6-氟-3-〔1-〔3-〔2-甲氧基-4-(1-甲基乙烯基)苯氧 基〕丙基〕-4-哌啶基〕-1，2-苯并异噁唑盐酸盐；

(Z)-1-〔4-〔4(4-氯-2-丁烯基)氧〕-3-甲氧基苯 基〕乙基酮；

(Z)-1-〔4-〔〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3- 基)-2-丁烯基〕氧〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

(E)-1-〔3-〔〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3- 基)-2-丁烯基〕氧〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮盐酸盐；

(E)-1-〔3-〔〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3- 基)-2-丁烯基〕氧〕-4-苄基氧基苯基〕乙基酮；

6-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基吲哚；

6-氟-3-〔1-〔3-〔(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)氧 基〕丙基〕-4-哌啶基〕-1，2-苯并异噁唑；

6-氟-3-〔1-〔3-〔(1H-吲哚-7-基)氧基〕丙基〕-4 -哌啶基〕-1，2-苯并异噁唑半富马酸盐；

6-氟-3-〔1-(3-羟基丙基)-4-哌啶基〕-1，2-苯并异 恶唑；

6-氟-3-〔1-〔(2-嘧啶基氧)丙基〕-4-哌啶基〕-1，2 -苯并异噁唑富马酸盐；

6-乙酰基-2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1 -哌啶基〕甲基-1，4-苯并二噁烷；

2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基〕甲 基-1，4-苯并二噁烷；

2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙 基-1，4-苯并二噁烷；

6-(氯丙氧基)-7-甲氧基-1-四氢苯酮 N-(3-氯丙基)-2-苯并噁唑烷酮；

N-(3-氯丙基)-6-乙酰基-2-苯并噁唑烷酮；

N-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙基〕-6-乙酰基-2-苯并噁唑烷酮；

N-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丙基〕邻苯二甲酰亚胺；

1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基) 哌啶二盐酸盐；

顺-2-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基)丙基)六氢-1H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐；

N-〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶 基〕丁基〕邻苯二甲酰亚胺；

1-(4-氨基丙基)-4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基) 哌啶二盐酸盐；

顺-2-(4-(4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基)丁基)六氢-1H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐；

1-〔4-〔〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1 -哌啶基〕丙基〕硫基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-(2′-甲氧基苯 基)丁基哌啶马来酸盐；

4-(4-溴丁基)-1-(1，3-二噻烷基-2-基)乙基苯；

1-〔4-(1，3-二噻烷基-2-基)乙基〕苯基-4-(6-氟- 1，2-苯并异噁唑-3-基)丁基哌啶；

1-〔4-(4′-乙酰基苯基)丁基〕-4-(6-氟-1，2-苯并 异噁唑-3-基)丁基哌啶；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙基氨基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

(2，4-二氟苯基)-〔1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基〕甲基 酮草酸盐；

6-氟-3-〔(1-苯基甲基)-3-吡咯烷基〕-1，2-苯并异 噁唑富马酸盐；

(E)-1-〔4-〔(4-溴-2-丁烯基)氧基〕-3-甲氧基苯 基〕乙基酮；

4-(3-氯丙基)-3-甲氧基苯甲醛；

6-氟-3-(3-吡咯烷基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙基氨基〕-3-羟基苯基〕乙基酮；

1-〔3-乙酰胺基-4-(3-氯丙氧基)苯基〕乙基酮；

N-〔2-(3-羟基丙氧基)苯基〕乙酰胺；

4-(3-氯丙基)-3-甲氧基苯甲醛；

(±)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-2-甲基丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基 酮；

(S)-(+)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁 唑-3-基)-1-哌啶基〕-2-甲基丙氧基〕-3-甲氧基苯 基〕乙基酮；

(R)-(-)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁 唑-3-基)-1-哌啶基〕-2-甲基丙氧基〕-3-甲氧基苯 基〕乙基酮；

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1- 哌啶基〕-2，2-二甲基丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

(±)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-2-苯基丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基 酮；

(±)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-2-(3-氯苯基)丙氧基〕-3-甲氧基苯 基〕乙基酮；

(±)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-2-(苯基甲基)丙氧基〕-3-甲氧基苯 基〕乙基酮；

(±)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-1-甲基丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基 酮；

(±)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-3-甲基丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基 酮；

(±)-1-〔4-〔4-〔4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1 -哌啶基〕-3-甲基丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

(±)-1-〔4-〔4-〔4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1 -哌啶基〕-2-苯基丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

(±)-1-〔4-〔4-〔4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1 -哌啶基〕-2-(2-苯基乙基)丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙 基酮；

(±)-〔4-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基) -1-哌啶基〕-2-甲基乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

(E)-1-〔4-〔〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-1-甲基-2-丁烯基〕氧基〕-3-甲氧基 苯基〕乙基酮；

(Z)-1-〔4-〔〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-1-甲基-2-丁烯基〕氧基〕-3-甲氧基 苯基〕乙基酮；

(±)-1-〔4-〔〔4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3 -基)-1-哌啶基〕-1-丙基-2-丁烯基〕氧基〕-3-甲氧 基苯基〕乙基酮；

(S)-(+)-1-〔4-〔〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3 -基)-1-哌嗪基〕-2-甲基丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基 酮；

(R)-(-)-1-〔4-〔〔3-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3 -基)-1-哌嗪基〕-2-甲基丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基 酮；

(±)-1-〔4-〔4-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1 -哌嗪基〕-3-甲基丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮；

(±)-1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基)-1-哌啶基〕-2-苯基丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基 酮；和

(±)-6-氟-3-〔1-〔3-(2-甲基-(2-甲氧基苯氧 基)丙基〕-4-哌啶基〕-1，2-苯并异噁唑。

本发明的化合物根据它们在哺乳动物体内诱发抗精神病反应的 能力可将其用于治疗精神病。以攀援小鼠试验确定抗精神病的活 性，方法与P.Protais，et al.，Psychopharmacol.，50：1(1976)及 B.Costall，Eur.J.Pharmacol.，50：39(1978)描述的方法相似。

对象CK-1雄性小鼠(23-27克)在标准实验室条件分组饲 养。将小鼠单独置于金属笼(4″×10″)并让其有1小时的时间适 应探查新环境。然后皮下注射阿朴吗啡1.5mg/kg，此剂量可引起 所有对象攀援30分钟。在阿朴吗啡集体检诊前，在不同的时间间 隔如30分钟、60分钟等腹膜内注射或口服待测抗精神病活性的化 合物10-60mg/kg。

为了评价攀援活动，在阿朴吗啡给药后10、20及30分钟观察三 次，按照如下评分：

小鼠的攀登行为                  评分

4爪在笼底(无攀援)               0

2爪在笼壁(立起)                 1

4爪在笼壁(完全攀援)             2

弃去注射阿朴吗啡前不断攀援的小鼠。

对于完全由阿朴吗啡引起的攀援，动物悬挂在笼壁上，在相当 长的时间内基本不动。相反，由简单运动刺激引起的攀援一般只 持续几秒。

攀援评分个别加和(最大评分：3次观察每只小鼠6分)对照组 (腹膜内注射载体-皮下注射阿朴吗啡)的总分设为100％。用直 线回归分析在95％可信限内本发明一些化合物及标准抗精神病试 剂的ED50值，见表1。

表1

化合物                        攀登小鼠试验(ED50mgkg，腹膜

                              内给药)

1-〔4-〔3-〔4-(1H-吲唑         0.98

-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧

基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(1，2-苯         0.67

并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕

乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-           0.095

1，2-苯并异噁唑-3-基)-1

-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基

苯基〕乙基酮

1-〔4-〔4-〔4-(1，2-苯         1.6

并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕

乙基酮

1-〔4-〔4-〔4-(6-氟-           0.68

1，2-苯并异噁唑-3-基)-1

-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基

苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-           0.16

1，2-苯并异噻唑-3-基)-1

-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基

苯基〕乙基酮盐酸盐

2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异       0.29

噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙

基〕-1，4-苯并二噁烷

(Z)-1-〔4-〔〔4-〔4-          0.61

(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3

-基)-1-哌啶基〕-2-丁烯

基〕氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙

基酮

1-〔4-(4′-乙酰基苯基)丁      0.34

基〕-4-(6-氟-1，2-苯并

异噁唑-3-基)哌啶

6-氟-3-〔1-(3-羟基丙          4.1

基)-4-哌啶基〕-1，2-苯并

异噁唑

4-〔4-(6-氟-1，2-苯并异       3.31

噁唑-3-基)-1-哌啶基〕丁

基癸酸酯富马酸盐

1-(3-氨基丙基)-4-(6-          22.6

氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)

-哌啶二盐酸盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-         5.0

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕邻苯二甲酰亚胺

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-          0.48

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕邻苯二甲酰亚胺盐酸

盐

6-氟-3-〔1-〔3-〔(异醌         0.172

-5-基)氧基〕丙基〕-4-哌

啶基〕-1，2-苯并异噁唑倍半

富马酸盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-          0.38

苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕邻苯二甲酰亚胺盐酸

盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-          2.9

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕-3，6-二氟邻苯二

甲酰亚胺

N-〔2-〔4-(6-氟-1H-吲          1.2

唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙

基〕邻苯二甲酰亚胺

N-〔2-〔4-(6-氟-1H-吲          0.8

唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙

基〕邻苯二甲酰亚胺盐酸盐

2，3-二氢-2-〔2-〔4-(6     0.64

-氟-1，2-苯并异噁唑-3-

基)-1-哌啶基〕乙基〕-3-

亚甲基-1H-异吲唑-1-酮盐

酸盐

2，3-二氢-2-〔2-〔4-(6     1.17

-氟-1，2-苯并异噁唑-3-

基)-1-哌啶基〕乙基〕-3-

甲基-1H-异吲唑-1-酮盐酸

盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-      0.097

苯并噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕-4-氨基邻苯二甲酰

亚胺富马酸盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-      1.6

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕-4-羟基邻苯二甲酰

亚胺富马酸盐

2-〔2-〔4-(6-氟-1H-吲      2.2

唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙

基〕-2，3-二氢-3-羟基-

1H-异吲哚-1-酮半富马酸盐

2-〔2-〔4-(6-氟-1，2-         0.19

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕-2，3-二氢-1H-

异吲哚-1-酮

N-〔2-〔4-(6-氟-1H-吲         0.37

唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙

基〕-4-甲基邻苯二甲酰亚胺二

盐酸盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-         0.16

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕-3-甲氧基邻苯二甲

酰亚胺

4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑       0.36

-3-基)-1-〔2-(2，3-二

氢-1H-异吲哚-2-基)乙

基〕哌啶二盐酸盐

3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-         0.61

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕-2-甲基-3H-喹

啉-4-酮

4-(6-氟-1H-吲唑-3-            0.25

基)-1-〔2-(2，3-二氢-

1H-异吲哚-2-基)乙基〕哌

嗪二马来酸盐

N-〔3-〔4-(6-氟-1，2-         0.7

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕丁基〕邻苯二甲酰亚胺盐酸

盐

1-(1，2，3，4-四氢-1H-        6.25

异喹啉-2-基)-2-〔4-(6

-氟-1，2-苯并异噁唑-3-

基)-1-哌啶基〕乙基酮盐酸盐

乙醇化物

4-(6-氟-1H-吲唑-3-            0.16

基)-1-〔2-(5-氟-2，3-

二氢-1H-异吲哚-2-基)乙

基〕哌嗪二马来酸盐

4-(6-氟-1H-吲唑-3-            0.46

基)-1-〔3-(2，3-二氢-

1H-异吲哚-2-基)丙基〕哌

嗪二马来酸盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-         0.23

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕-1，2，3，4-四氢

异喹啉二富马酸盐

2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异       2.33

噁唑-3-基)-1-哌啶基〕-1

-(2，3-二氢-1H-异吲哚-

2-基)乙基酮富马酸盐

4-(6-氟-1H-吲唑-3-            0.27

基)-1-〔2-(5-氟-2，3-

二氢-1H-异吲哚-2-基)乙

基〕哌啶二马来酸盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-         1.19

苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕乙基〕-1，2，3，4-四氢

喹啉富马酸盐

4-(6-氟-1H-吲唑-3-            0.17

基)-1-〔2-(2，3-二氢-5

-甲基-1H-异吲哚-2-基)

乙基〕哌嗪二富马酸盐

4-(6-氟-1H-吲唑-3-            0.35

基)-1-〔2-(2，3-二氢-4

-甲基-1H-异吲哚-2-基)

乙基〕哌嗪二富马酸盐

4-(1H-吲唑-3-基)-1-           1.32

〔2-(2，3-二氢-5-氟-1H

-异吲哚-2-基)乙基〕哌嗪二

马来酸盐

N-〔2-〔4-(6-氟-1H-异        0.44

吲唑-3-基)-1-哌啶基〕乙

基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉

二马来酸盐

氯氮平(标准)                 8.1

当每天以0.01至50mg/kg体重有效的口服、非肠道或静脉剂量给 需要治疗的对象使用本发明的化合物时，得到了抗精神病反应。 但应理解，对任何特别对象可按照个别需要及使用并对上述化合 物的使用进行指导的人的判断调整个别剂量方案。还应理解本文 所列举的剂量只是为了举例，它们在任何程度都不能限制本发明 的范围或本发明的实施。

由于可减轻哺乳动物的疼痛，本发明的一些化合物也可用作止 痛药。止痛药的应用在对苯基醌小鼠翻动试验，一种止痛药的标 准试验：Proc.Sco.Exptl.Biol.Med.，95：729(1957)。例如，在本试验 中抑制小鼠约50％翻动的皮下剂量(ED50)列于表2。

表2

化合物                        苯基醌引起翻动的抑制

                             ED50mg/kg，皮下

1-〔4-〔3-〔4-(1H-吲唑            0.06

-3-基)-1-哌嗪基〕丙氧

基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(1，2-苯         0.17

并异噁唑-3-基)-1-哌啶

基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕

乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-           0.03

1，2-苯并异噁唑-3-基)-1

-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基

苯基〕乙基酮

丙氧芬(标准)                   3.9

镇痛新(标准)                   1.3

当每天以0.01至100mg/kg体重有效的口服、非肠道或静脉剂量 给需要治疗的对象使用本发明的化合物时，达到了止痛作用。但 应理解，对任何特别对象可按照个别需要及使用并对上述化合物 的使用进行指导的人的判断调整个别剂量方案。还应理解本文所 列举的剂量只是为了举例，它们在任何程度都不能限制本发明的 范围或本发明的实施。

本发明化合物的有效剂量可通过几种方法的任何一种给对象使 用，如以胶囊或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂非肠道给药以 及在一些病例中以无菌溶液形式静脉给药。

虽然本发明的化合物本身有效，但为稳定、结晶方便、增加溶 解度等目的可将其制成并使用其药用加成盐。优选药用加成盐包 括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等的盐；一元羧酸如乙酸、丙酸等 的盐；二元羧酸如马来酸、富马酸等的盐；三元羧酸如羧基琥珀 酸、桔橼酸等的盐。

本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口 服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本 发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、 混悬剂、糖浆基、糯米纸束剂、口胶等形式使用。这些制剂应含 有至少0.5％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化， 占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合 物的量应达到适当的剂量。本发明优选的组合物和制剂的口服单 位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。

片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有下列成分：粘合剂，例如 微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解 剂，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或 Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；以及增甜剂，如蔗糖或糖精 钠；或调味剂，如薄荷、甲基水杨酸盐或桔味香料。当是胶囊剂 型时，除上述类型的物质外其中还含有液体载体如脂油。其它单 位制剂可含有修饰剂型物理性质的多种物质，如包衣。于是，片 剂或丸剂可用糖、紫胶片或其它肠溶包衣试剂包衣。糖浆剂中除 活性化合物外可含有作为增甜剂的蔗糖及某种防腐剂、染料、着 色剂及调味剂。制备这些多种组合物的物质应为药学存并且所用 剂量无毒。

用于非肠道给药目的，本发明活性化合物可掺混成溶液剂或混 悬剂。这些制剂应含有至少0.1％的活性化合物，但可在其单位重 量的0.5％至约50％之间变化。在这样的组合物中活性化合物的量 应达到适当的剂量。本发明优选的组合物和制剂的非肠道给药单 位剂量含有0.5-100毫克的本发明活性化合物。

溶液剂或混悬剂可包括下列成分：灭菌的稀释剂，如注射用 水、生理盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶 剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血 酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、桔 橼酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂如氯化钠或右旋糖。非肠 道给药制剂可装于玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂 量小瓶内。

当制备成贮库制剂给药时，本发明的高度亲酯性的酯、酰胺及 氨基甲酸酯可在哺乳动物体内在几天或约1至4周内缓释，例如， 当在适当选择的药用油中注射。优选的油为植物油如麻油、棉籽 油、玉米油、椰子油、豆油、橄榄油等，或它们是多元醇如甘油 或丙二醇的合成脂肪酸酯。

本发明的贮库制剂通过在无菌条件下将本发明的高度亲酯性的 酯、酰胺或氨基甲酸酯溶解于药用油中制备。选择油以便达到在 要求的时间内释放活性成分。通过查询现有技术或者本领域技术 人员不用作太多试验就会容易地确定适当的油。

本发明实施方式中化合物的适宜的剂量为每次注射约0.01至 10mg/kg体重。优选本发明的贮库制剂为单位剂量制剂，其中含有 约0.5至5.0ml化合物在油中的比为0.1至20％(重量/重量)的溶 液。也应理解本文所给的剂量只是举例而在任何程度上都不限制 本发明的范围或实施。

下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。除非 另有说明，所有温度为摄氏温度(℃)。

实施例

               实施例1

1-[4-[3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]乙酮

(A)2-溴代苯甲酸2-苯磺酰肼

将苯甲磺酰氯(78.3毫升)加入到以冰浴冷却至约10℃的2-溴代 苯甲酸酰肼(132克)的吡啶溶液(1.2升)中。加完后，于环境 温度搅拌反应4小时，然后倒入冰盐酸中沉淀得135克黄色固体。 将其从异丙醇中重结晶得125克2-溴代苯甲酸2-苯磺酰肼，熔点＝ 154-156℃。

(B)α-氯-2-溴代苯甲醛苯磺酰腙

搅拌2-溴代苯甲酸苯磺酰肼(125克，350毫摩尔)和亚硫酰氯 (265毫升)的混合物并回流2小时。回流约15分钟后，固体转化 为溶液。冷却反应物，然后将其倒入已烷中。收集所得白色固 体，得124克α-氯-2-溴代苯甲醛苯磺酰腙，熔点＝120-122℃。

(C)1-[[(苯磺酰)亚肼基]-(2-溴苯基)甲基]-4-甲基哌嗪

将N-甲基哌嗪(159.7克；1600毫摩尔)滴加入搅拌下的(氮 气下)α-氯-2-溴代苯甲醛苯磺酰腙(271.1克；720毫摩尔)的 四氢呋喃溶液(THF；2升)中。于环境温度搅拌反应3小时，然 后放置16小时。将反应在冰浴中冷却，然后过滤除去所形成的盐 酸哌嗪。将滤液浓缩得棕色胶。用热乙腈研制此胶，混合物于冰 浴中冷却，当变冷后，过滤除去不必要的副产物。然后浓缩滤液 得392.9克1-[[(苯磺酰)亚肼基]-(2-溴苯基)甲基]-4-甲基哌嗪粗品的 棕色胶。

(D)3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯磺酰-1H-吲唑

搅拌1-[[(苯磺酰)亚肼基]-(2-溴苯基)甲基]-4-甲基哌嗪(31.0克， 80毫摩尔)、青铜(3.1克)、K2CO3(11.5克)及二甲基甲酰胺 (500毫升)的混合物并回流1.5小时。将反应物倒入水中并将含 水悬浮液与乙酸乙酯一起剧烈搅拌。经硅藻土过滤双相混合物， 随后分离各层。含水层用另外的乙酸乙酯萃取，洗涤(水)所合 并的萃取液并干燥(MgSO4)。浓缩萃取液得一固体，将其用乙 醚研制后得19.7克固体。将此固体从异丙醇中重结晶得17.7克(60 ％)产物，熔点＝158-161℃。另外从异丙醇中重结晶(用活性 炭处理)得无色吲唑结晶-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯磺酰-1H-吲唑 (熔点＝160-161℃)而获得分析样品。

分析：

C18H20N4O2S计算值：60.66％C  5.66％H  15.72％N

实测值：60.45％C  5.62％H  15.61％N

(E)4-[1-(苯磺酰)-1H-吲唑-3-基]-1-哌嗪腈

将溶于DMSO(525毫升)的溴化氰(72克，0.68毫摩)于氮气 下加入搅拌着的3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯磺酰-1H-吲唑(237克， 0.67摩尔)、K2CO3(102克，0.74摩尔)和二甲亚砜(DMSO， 2000毫升)的混合物中。于环境温度搅拌反应5.5小时，然后倒入 水(7升)中。过滤收集从溶液中沉淀出的固体，用水充分洗涤， 得到168克(68％)产物。将5.2克样品从乙醇-水中重结晶两次 得4.0克4-[1-(苯磺酰)-1H-吲唑-3-基]-1-哌嗪腈，熔点＝178-180 ℃。

分析：

C18H20N4O2S计算值：58.85％C  4.66％H  19.06％N

实测值：59.01％C  4.63％H  19.09％N

(F)3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑

将氢氧化锂铝(880毫升；四氢呋喃中0.88摩尔1M的氢氧化锂 铝溶液)滴加入搅拌下的4-[1-(苯磺酰)-1H-吲唑-3-基]-1-哌嗪腈 (163克，0.44摩尔)的四氢呋喃(2.0升)混合物中。加完后，加 热反应至回流并搅拌6小时，于环境温度搅拌1小时，在室温下放 置过夜。小心滴加入水而终止反应。观察不再产生氢气后，过滤 反应物，用四氢呋喃充分洗涤锂盐滤饼。将此滤液与另外的滤液 (连同起始物总共为300克，即820毫摩尔)合并，浓缩所合并的 滤液得372克悬浮于水中的固体。试图将产物分配在水与二氯甲烷 之间，但是结果产物仅微溶于二氯甲烷。因此，将双相产物悬浮 液通过烧结漏斗过滤，干燥所收集的白色产物得121克。分离滤液 的两相，用二氯甲烷再次萃取水相。合并所有的二氯甲烷相，用 水洗涤两次，以硫酸镁干燥并浓缩，得41克棕色残余物。将残余 物用乙醚研制并过滤得10克米色固体。熔点＝139-150℃。NMR 和MS谱与结构符合。将10克从甲苯中重结晶得7.5克3-(1-哌嗪基)- 1H-吲唑，熔点153-155℃。

(G)3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲唑

将3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯磺酰-1H-吲唑(13.5克，38毫摩 尔)、甲醇(150毫升)和25％CH3ONa的甲醇溶液(15.3毫升) 搅拌并回流2.5小时。浓缩反应物至约其容积的十分之一，将水加 入反应物中，得到一红色溶液。将该溶液用二氯甲烷萃取，洗涤 (水)萃取液，干燥(MgSO4)，将溶剂浓缩得6.6克的玫瑰色固 体。从甲苯-己烷中重结晶两次得4.3克(52％)3-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1H-吲唑的灰白色固体，熔点＝111-113℃。

分析：

计算值C12H16N4：66.64％C  7.46％H  25.91％N

实测值：66.83％C  7.42％H  25.69％N

(H)4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪腈

  将溶于二甲亚砜(60毫升)中的3-(4-甲基-1-哌嗪)-1H-吲唑 (11.0克，0.051毫摩尔)滴加入搅拌着的溴化氰(5.3克，0.05摩 尔)、K2CO3(7.1克)和二甲亚砜(40毫升)的混合物中。于环 境温度搅拌反应1小时，然后倒入水(7升)中。用乙酸乙酯萃取 含水悬浮液，洗涤(水)乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并浓缩得7.8 克(67％)的黄色固体。将此样品与另外样品合并，从甲苯中重 结晶两次即得分析纯4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪腈的白色固体，熔点 ＝120-122℃。

分析：

计算值C12H13N5：63.42％C  5.76％H

实测值：63.04％C  5.84％H

(I)3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑

回流下搅拌4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪腈(8.0克，40毫摩尔)和25 ％H2SO4(100毫升)的混合物4.5小时。将反应于冰浴中冷却， 通过滴加50％的NaOH使成碱性。用乙酸乙酯萃取该碱性溶液。 用水洗涤乙酸乙酯，以MgSO4干燥，浓缩得5.2克(73％)所需混 合物的固体。将此固体从搅拌中重结晶两次得3.0克的3-(1-哌嗪 基)-1H-吲唑，熔点＝153-155℃。

分析：

计算值C11H14N4：65.32％C  6.98％H  27.70％N

实测值：65.21％C  6.99％H  27.80％N

(J)1-[4-[3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧]-3-甲氧-苯基]乙酮

在90℃搅拌3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑(4.0克，20毫摩尔)、 K2CO3(3.0克，22毫摩尔)、1-[4-(3-氯代丙氧)-3-甲氧苯基]乙酮 (5.3克，22毫摩尔)、少量KI晶体和二甲亚砜(60毫升)的混合 物5小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。洗涤 (盐水)萃取液，干燥(MgSO4)，将溶剂浓缩得白色固体，用 乙醚将其研制并收集得7.0克产物。从无水乙醇中重结晶两次得5.3 克(64％)的分析纯1-[4-[3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧]-3-甲 氧-苯基]乙酮，熔点＝155-157℃。

分析：

计算值C23H28N4O3：67.62％C  6.91％H  13.72％N

实测值：67.45％C  6.74％H  13.56％N

                 实施例2

1-[4-[3-[4-(1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]乙酮

在90℃搅拌盐酸3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.8克，20毫摩 尔)、K2CO3(5.2克，40毫摩尔)、1-[4-(3-氯代丙氧)-3-甲氧苯 基]乙酮(5.3克，22毫摩尔)、少量KI晶体和二甲亚矾(60毫 升)的混合物16小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水 混合物。洗涤(水)萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩得棕色油。 将此油在Waters Prep 500上进行色谱，使用硅胶柱并以乙酸乙酯 -二乙胺(2％)作为洗脱液。从无水乙醇中重结晶得2.6克(33 ％)的无色针状1-[4-[3-[4-(1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3- 甲氧苯基]乙酮，熔点＝102-104℃。

分析：

计算值C24H28N4O4：70.56％C  6.91％H  6.86％N

实测值：70.73％C  6.93％H  6.85％N

               实施例3

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯 基]乙酮

将搅拌着的盐酸6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.1克，20 毫摩尔)、K2CO3(5.2克，40毫摩尔)、1-[4-(3-氯代丙氧)-3-甲 氧苯基]乙酮(5.3克，22毫摩尔)和二甲亚砜(60毫升)混合物于 90℃加热16小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合 物。洗涤(水)萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩得潮湿固体。从 乙醇中重结晶(两次)得5.0克(58％)1-[4-[3-4-(6-氟代-1，2-苯并 异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]乙酮的米色固体，熔点 ＝118-120℃。

分析：

计算值C24H27N2O4：67.60％C  6.38％H  6.57％N

实测值：67.47％C  6.40％H  6.53％N

                 实施例4

1-[4-[4-[4-(1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧]-3-甲氧苯基]乙酮

将盐酸3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.3克，18毫摩尔)、 K2CO3(5.5克，40毫摩尔)、1-[4-(4-溴代丁氧)-3-甲氧苯基[乙酮 (5.5克，18毫摩尔)和二甲亚砜(60毫升)的混合物于75℃搅拌 并加热16小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。洗涤 (水)乙酸乙酯，干燥(MgSO4)，将溶剂浓缩得7.2克米色固 体。从乙醇中重结晶(两次)得3.3克(43％)的1-[4-[4-[4-(1，2-苯 并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧]-3-甲氧苯基]乙酮，熔点＝99-101 ℃。

分析：

计算值C25H30N2O4：71.11％C  7.16％H  6.63％N

实测值：70.76％C  7.24％H  6.58％N

               实施例5

1-[4-[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧]-3-甲氧苯 基]乙酮

将搅拌着的盐酸6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.1克， 0.02摩尔)、K2CO3(5.2克，0.04摩尔)、1-[4-(4-溴代丁氧)-3-甲 氧苯基]乙酮(6.6克，22毫摩尔)和二甲亚砜(60毫升)混合物于 75℃加热5小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合 物。洗涤(水)乙酸乙酯，干燥(MgSO4)，将溶剂浓缩，最初 得到油，放置后固化。将该固体用已烷研制并收集得7.7克的蜡状 产物。将该化合物在Waters Prep 500上进行色谱，使用硅胶柱并 以二氯甲烷/甲醇(5％)作为洗脱液。将适当的部分浓缩即得5.1 克1-[4-[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-丁氧]-3-甲氧 苯基]乙酮的灰白色固体，当将其从乙醇中重结晶后得3.2克(36 ％)的羽毛白色针状物，熔点＝88-90℃。

分析：

计算值C25H29FN2O4： 68.16％C  6.64％H  6.36％N

实测值：67.96％C  6.49％H  6.29％N

                实施例6

1-[4-[2-[4-(1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧]-3-甲氧苯基]乙酮 富马酸盐

将盐酸3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.8克，20毫摩尔)、 K2CO3(5.2克，40毫摩尔)、1-[4-(2-氯代乙氧)-3-甲氧苯基]乙酮 (5.0克，22毫摩尔)和二甲亚砜(90毫升)的混合物于90℃加热 16小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。洗涤 (水)乙酸乙酯，干燥(MgSO4)，将溶剂浓缩即得油。放置 后，该油固化得米色固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，加热富马 酸(1.2克，1.1克当量)。在蒸汽浴上将此混合物稍微加热，然后 在环境温度搅拌2小时。得到最初的绿色油，滗去上清液。将乙醚 加到滗出物中，收集到4.0克白色富马酸盐。将此盐从乙醇-乙醚 中重结晶两次即得1.7克(17％)的1-[4-[2-[4-(1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]乙氧]-3-甲氧苯基]乙酮富马酸盐，熔点＝127-129 ℃。

分析：

计算值C23H26N2O4·C4H4O4  63.52％C  5.92％H  5.49％N

实测值：63.00％C  5.87％H  5.42％N

              实施例7

1-[4-[4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧]-3-甲氧苯基]乙酮富马酸 盐

将搅拌着的3-(1-哌啶基)-1H-吲唑(4.0克，20毫摩尔)、 K2CO3(5.3克，40毫摩尔)、1-[4-(4-溴代丁氧)-3-甲氧苯基]乙酮 (6.6克，22毫摩尔)和二甲亚矾(60毫升)混合物于75℃加热6 小时。将反应物倒入水中即从溶液中沉淀出白色固体。收集该固 体，干燥得7.2克的粗产物。将此粗固体从乙醇中重结晶两次得4.1 克游离碱，将该化合物溶于丙酮通过加入富马酸而转化为它的富 马酸盐。将所得的富马酸盐(5.0克)从乙醇中重结晶即得3.8克 (35％)1-[4-[4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧]-3-甲氧苯基]乙 酮富马酸盐的白色固体，熔点＝163-165℃。

分析：

计算值C24H30N4O3·C4H4O4  62.44％C  6.36％H  10.40％N

实测值：62.28％C  6.62％H  10.34％N

               实施例8

1-[4-[2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧]-3-甲氧苯 基]乙酮

将搅拌着的盐酸6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.1克，20 毫摩尔)、K2CO3(5.2克)、1-[4-(2-氯代乙氧)-3-甲氧苯基]乙酮 (5.0克，1022毫摩尔)和二甲亚砜(90毫升)混合物于90℃加热 16小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。洗涤 (水)乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并浓缩得7.4克黄色固体。将该 固体在Waters Prep LC 500上进行色谱(用二氯甲烷/甲醇(4％) 作为洗脱液)，随后浓缩适当的部分即得4.0克的黄色固体。将该 固体从乙醇中重结晶即得3.1克(38％)淡黄色片状1-[4-[2-[4-(6-氟 代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧]-3-甲氧苯基]乙酮，熔点＝ 132-134℃。

分析：

计算值C23H25FN2O4：66.98％C  6.11％H  6.79％N

实测值：66.90％C  6.20％H  6.74％N

            实施例9

4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧基-α- 甲基苯甲醇

在搅拌下的1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-丙氧基-3-甲氧苯基]乙酮(4.0克，9.4毫摩尔)的甲醇/四氢呋喃(60 毫升，1∶1)混合物中加入硼氢化钠(0.4克，10毫摩尔)。最初产 生气体后，所有的不溶物都进入溶液中。将反应在环境温度搅拌3 小时，此时的TLC显示出非常少量的起始酮。因此，进入另外0.1 克的硼氢化钠，继续搅拌0.5小时。这时的TLC显示表明起始物完 全消失。浓缩反应物至灰白色残余物，将其用水稀释并收集得3.4 克醇。将该醇从甲苯中重结晶(两次，用活性炭处理)即得2.7克 (67％)4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲 氧基-α-甲基苯甲醇的白色固体，熔点＝136-138℃。

分析：

计算值C24H29FN2O4：67.27％C  6.82％H  6.54％N

实测值：67.59％C  6.89％H  6.47％N

                实施例10

1-[4-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮

将3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(3.0克，13.7毫摩尔)、碳酸钾 (2.3克，16.5毫摩尔)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮 (4.0克，16.5毫摩尔)、碘化钾(200毫克)和乙腈(100毫升) 的混合物在N2下回流搅拌24小时。将冷却后的反应物过滤，用乙 腈充分洗涤滤饼。浓缩滤液至油状残余物，其分配在水和乙酸乙 酯之间。用水充分洗涤乙酸乙酯萃取液，以MgSO4干燥，浓缩得 6.1克米色油，其放置后固化。将产物用乙醚研制，过滤得4.2克米 色固体。从乙醇中重结晶即得3.5克化合物，再次从乙醇中重结晶 (用脱色碳)得2.4克(41％)的1-[4-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)- 1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮，熔点93-95℃。

分析：

计算值C24H28N2O3S：67.90％C  6.65％H  6.60％N

实测值：67.89％C  6.61％H  6.59％N

               实施例11

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-羟苯基] 乙酮

(A)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-羟苯基]乙酮

在搅拌下并冷却至-50℃(干燥冰甲醇)的1-[4-(3-氯代丙氧基)- 3-甲氧苯基]乙酮(10.0克，41毫摩尔)的二氯甲烷(120毫升)溶 液中滴加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(123毫升，120毫摩 尔)。使温度保持在-40℃与-50℃之间。加完后，使反应至-30 ℃，检测TLC(在加完最后的三溴化硼之后15分钟)。滴加入饱 和NaHCO3，在大部分滴加过程中不要使温度达到0℃以上。当加 入足量的NaHCO3使溶液成碱性后，收集有机层。用盐水洗涤该 层，干燥(MgSO4)并浓缩得8.1克深棕色油，其放置后即固化。 将其在Waters Prep 500 LC(2个硅胶柱，2％的加成-二氯甲烷 作为洗脱液)进行色谱。将适当的部分浓缩后，得到5.8克棕色粘 性固体。将其从异丙醚中重结晶(从深棕色油状残余物中滗去异 丙醚上清液)即得2.5克黄色固体。浓缩母液可得另外0.5克，熔点 ＝110-113℃。

(B)1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-羟 苯基]乙酮

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.8克，13毫摩 尔)、NaHCO3(1.1克)、一些KI晶体、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3- 羟苯基]乙酮及乙腈(100毫升)的混合物回流16小时。将反应物 倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。洗涤(水)有机萃取 液，干燥(MgSO4)，浓缩溶剂得5.7克稠黄色油。将此油在硅胶 Waters Prep 500LC上进行色谱，用7％的甲醇/二氯甲烷洗脱。浓 缩适当部分即得黄色油，其放置后得到3.5克浅黄色化合物。将此 固体从乙醇中重结晶即得2.7克(50％)1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并 异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-羟苯基]乙酮的浅黄色固体，熔点 ＝122-124℃。

分析：

计算值C23H25FN2O4：66.98％C  6.11％H  6.79％N

实测值：66.97％C  6.20％H  6.69％N

               实施例12

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮

将搅拌下的6-氟代-3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑(2.3克，100毫摩 尔)、K2CO3(1.5克)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮 (2.8克，11毫摩尔)、一些KI晶体和二甲亚砜(60毫升)的混合 物于90℃加热16小时。将反应物倒入水中，含水悬浮液用乙酸乙 酯萃取。洗涤(水)乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并浓缩得5.0克黄 色油。将此油在Waters Prep 500(用硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇(7 ％)洗脱)上进行色谱。浓缩所需部分即得2.0克(46％)的灰白色 固体。将该样品与1.0克先前的样品合并，从甲苯中重结晶得2.6克 1-[4-[3-[4-(6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮 的白色固体，熔点＝135-137℃。

分析：

计算值C23H27FN4O3：64.77％C  6.38％H  13.14％N

实测值：64.66％C  6.21％H  13.02％N

               实施例13

1-[4-[4-[4-(6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧]-3-甲氧苯基]-乙酮

将搅拌下的盐酸6-氟代-3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑(5.0克，19毫摩 尔)、K2CO3(5.8克)、1-[4-(4-溴代丁氧基)-3-甲氧苯基]乙酮 (6.3克，21毫摩尔)和二甲亚矾(80毫升)的混合物于75℃加热 6小时。将反应物倒入水中即从溶液中形成一种灰白色固体。收集 该固体，干燥得4.5克粗产物。将此化合物从乙醇中重结晶(3 次)得3.0克灰白色固体。将该固体在Waters Prep 500(用硅胶 柱，以二氯甲烷/甲醇(7％)洗脱)上进行色谱。浓缩适当的部分即 得2.3克灰白色固体，当将其从乙醇中重结晶时可得1.9克(26％) 分析纯的1-[4-[4-[4-(6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧]-3-甲氧 苯基]-乙酮，熔点＝156-158℃。

分析：

计算值C24H29FN4O3：65.44％C  6.64％H  12.72％N

实测值：65.38％C  6.49％H  12.60％N

              实施例14

1-[4-[3-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]乙酮

搅拌3-(4-哌啶基)-1H-吲唑(3.0克，15毫摩尔)、K2CO3(1.6 克)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(5.3克，22毫摩 尔)、少量KI晶体和乙腈(100毫升)的混合物并回流16小时。将 反应物倒入水中即从溶液中分离出一种白色固体。收集该固体， 干燥得5.1克产物。从乙醇中重结晶可得3.6克化合物，其经色谱 (硅胶制备HPLC，用二氯甲烷/乙醇-9∶1洗脱)后即得3.0克(49 ％)的灰白色固体。从乙醇中重结晶得分析纯的1-[4-[3-[4-(1H-吲 唑-3-基)-1-哌啶基]-丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮白色固体，熔点＝171 -173℃。

分析：

计算值C24H29N3O3：70.74％C  7.17％H  10.31％N

实测值：70.52％C  7.27％H  10.42％N

               实施例15

1-[4-[3-[4-(6-氯代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯 基]乙酮

将搅拌下的6-氯代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.7克，20毫摩 尔)、1-[4-(3-氯代丁氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(4.8克，20毫摩 尔)、K2CO3(2.8克)、一些KI晶体和乙腈(120毫升)的混合 物回流16小时。过滤反应物，浓缩滤液得到一种固体-油状混合 物。残余物在Waters Prep 500(用硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇(5％) 洗脱)上进行色谱。浓缩所需部分即得3.2克米色固体，将其从乙 醇中重结晶后可得2.7克(31％)1-[4-[3-[4-(6-氯代-1，2-苯并异恶唑 -3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮的米色固体，熔点＝116- 118℃。

分析：

计算值C24H27ClN2O4：65.08％C  6.14％H  6.32％N

实测值：65.35％C  6.22％H  6.28％N

               实施例16

1-[4-[4-[4-(6-氯代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧]-3-甲氧苯 基]乙酮富马酸盐

将搅拌下的6-氯代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.7克，20毫摩 尔)、1-[4-(4-溴代丁氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(6.0克，20毫摩 尔)、K2CO3(2.8克)和乙腈(120毫升)的混合物回流16小 时。冷却反应物，浓缩滤液得9.9克棕色油。将此油在Waters Prep 500(用硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇(5％)洗脱)上进行色谱。浓缩 适当部分即得2.3克灰白色固体。将该固体溶于乙醇中，加入富马 酸(0.62克，1.1克当量)。浓缩乙醇后，收集粗、棕色固体(在 回流丙酮中收集)。冷却后，从溶液中结晶出白色固体，得到2.2 克(19％)1-[4-[4-[4-(6-氯代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁 氧]-3-甲氧苯基]乙酮富马酸盐的白色固体，熔点＝139-141℃。

分析：

计算值C25H29ClN2O4·C4H4O4：60.78％C  5.80％H

4.89％N

实测值：60.69％C  5.74％H  4.85％N

               实施例17

1-[4-[3-[4-(5-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯 基]乙酮

搅拌5-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.2克，10毫摩尔)、 1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(2.4克，10毫摩尔)、 K2CO3(1.4克)、少量KI晶体和乙腈(100毫升)的混合物并回 流8小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。洗涤 (盐水)乙酸乙酯，干燥(MgSO4)，浓缩得4.0克白色固体。将 该固体在Waters Prep 500 HPLC(用硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇 (5％)洗脱)进行色谱。浓缩适当部分即得2.0克(47％)1-[4-[3-[4- (5-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮的 白色晶状固体，熔点＝103-105℃。

分析：

计算值C24H27FN2O4：67.59％C  6.38％H  6.57％N

实测值：67.50％C  6.47％H  6.53％N

             实施例18

6-氟代-3-[3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑富马酸 盐

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.45克，11.1毫 摩尔)、K2CO3(2.0克)和3-(2-甲氧苯氧基)丙基氯(3.5克， 17.4毫摩尔)的乙腈(40毫升)溶液的混合物于90℃加热4小时。 反应结束后，除去溶剂，将固体溶于二氯甲烷(100毫升)。将该 溶液用水和盐水洗涤，溶液经MgSO4干燥。将溶液中的粗产物与 按类似方法制备(用0.5克起始物)的1.2克粗产物合并。将该合并 的产物在硅胶柱上通过闪式色谱纯化(49克，用0.5％二乙胺∶1％ 甲醇∶98.5％二氯甲烷洗脱，1L)。合并含有纯产物的部分，浓缩 至轻油(3.68克)。用富马酸(1.14克，9.8毫摩尔)的乙醇(13 毫升)溶液处理此油。得到重量为4.01克(60％)的6-氟代-3-[3- (2-甲氧苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑富马酸盐晶体，熔 点＝169-170℃。

分析：

计算值C22H25FN2O3·C4H4O4：62.39％C  5.84％H

5.60％N

实测值：62.37％C  5.88％H  5.60％N

               实施例19

1-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-4-甲氧苯 基]苯甲酮

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.01克，9.13毫 摩尔)、K2CO3(2.0克)和1-[3-(3-氯代丙氧基-4-甲氧基-苯基]苯 甲酮(3.93克，11.3毫摩尔)和乙腈(50毫升)的混合物回流加热 4小时。反应结束后，蒸发掉溶剂，将残余物分配在水(150毫 升)和二氯甲烷(400毫升)之间。用水和盐水(100毫升)洗涤 二氯甲烷溶液，经MgSO4干燥，然后浓缩成油。在硅胶柱上通过 闪式色谱进行纯化(SiO2，40克；用300毫升二氯甲烷、850毫升1 ％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。得到一种无色油，其经放置固 化。从乙醇(150毫升)中重结晶即得1-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并 异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-4-甲氧苯基]苯甲酮的白色晶体，3.07 克(63％)，熔点＝140-141℃。

分析：

计算值C29H29FN2O4：71.30％C  5.98％H  5.73％N

实测值：71.09％C  5.98％H  5.73％N

              实施例20

1-[4-[4-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]-丁氧]-3-甲氧苯基]乙酮

搅拌3-(4-哌啶基)-1H-吲唑(3.2克，16毫摩尔)、1-[4-(4-溴代丁 氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(5.0克，16毫摩尔)、K2CO3(2.2克)和 乙腈(100毫升)的混合物并回流6小时。将反应物倒入水中，收 集所形成的黄色固体，得到5.3克产物。将该化合物从乙腈中重结 晶，然后再从乙酸乙酯中重结晶即得3.0克(45％)1-[4-[4-[4-(1H- 吲唑-3-基)-1-哌啶基]-丁氧]-3-甲氧苯基]乙酮的淡黄色固体，熔点 ＝133-135℃。

分析：

计算值C25H31N3O3：71.23％C  7.41％H  9.97％N

实测值：70.85％C  7.61％H  9.81％N

               实施例21

1-[4-[2-[4-(6-氯代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧]-3-甲氧苯 基]-乙酮

将搅拌下的6-氯代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.6克，19毫摩 尔)、1-[4-(2-氯代乙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(4.3克，19毫摩 尔)、K2CO3(2.8克)和乙腈(120毫升)的混合物回流16小 时。过滤反应物，浓缩滤液得8.0克黄色固体。将该固体在Waters Prep 500 LC(二氧化硅柱，用二氯甲烷/甲醇，5％洗脱)进行色 谱。浓缩适当的部分可得3.2克淡黄色固体，将其从乙酸乙酯中重 结晶后得2.3克(28％)1-[4-[2-[4-(6-氯代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基]乙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮的浅黄色固体，熔点＝133-135 ℃。

分析：

计算值C23H25ClN2O4：64.41％C  5.88％H  6.53％N

实测值：64.35％C  5.87％H  6.41％N

            实施例22

3-(3-溴代丙氧基-4-甲氧苯基)苯甲酮

将3-羟基-4-甲氧苯酮(4.6克，20毫摩尔)的二甲亚砜(35毫 升)溶液用氢化钠(600毫克，25毫摩尔)于0℃处理20分钟，然 后加入一份1，3-二溴代丙烷(5克，24.7毫摩尔)。在90℃加热该 混合物1小时，然后于室温搅拌2小时。在反应的最后，将混合物 倒入水(500毫升)中，用乙酸乙酯(400毫升)洗涤。用水和盐 水洗涤乙酸乙酯溶液，经无水MgSO4干燥。除去溶剂，粗油在硅 胶柱上通过闪式色谱(SiO2，85克；用1.6升3∶1的己烷∶二氯甲烷和 1.4升3∶7的己烷∶二氯甲烷洗脱)纯化。因此得到重量为4.67克(66 ％)的油状纯净产物。从异丙醚(500毫升)中重结晶两次即得分 析纯的3-(3-溴代丙氧基-4-甲氧苯基)苯甲酮(2.42克)，熔点＝81 -83℃。

分析：

计算值C17H17BrO3：58.47％C  4.91％H

实测值：58.63％C  4.82％H

               实施例23

1-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-苯基]-乙酮 富马酸盐

将盐酸6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.53克，20.5毫摩 尔)、K2CO3(4.5克)、1-[3-(3-氯代丙氧基)苯基]乙酮(6.4克， 29毫摩尔)的乙腈(60毫升)溶液的混合物回流加热5小时。在反 应最后，除去溶剂，将残余物萃取到二氯甲烷(300毫升)中。过 滤掉无机不溶物。将二氯甲烷溶液浓缩至很少的体积(10毫 升)，在闪式色谱柱上纯化(SiO2，75克，用900毫升二氯甲烷和 800毫升2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。合并含有纯产物的部分 并浓缩至油状(2.87克，35％)。将此油溶于乙醇中，用富马酸 溶液(841毫克)处理。从乙醇中重结晶(两次)即得2.53克1-[3- [3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-苯基]-乙酮富马 酸盐的白色晶体，熔点＝172-174℃。

分析：

计算值C22H25FN2O3·C4H4O4：63.27％C  5.70％H

5.47％N

实测值：63.00％C  5.63％H  5.43％N

               实施例24

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-2-甲苯基]- 乙酮

将搅拌下的盐酸6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.5克， 21.6毫摩尔)、K2CO3(3.5克)、1-[4-(3-溴代丙氧基)-2-甲苯基]- 乙酮(4.83克，17.8毫摩尔)的二甲亚矾(25毫升)溶液和乙腈 (75毫升)的混合物于120℃加热5小时。在反应最后，除去溶 剂，将残余物萃取到二氯甲烷(300毫升)中，溶液用水和盐水洗 涤。干燥有机溶液，蒸发得粗油。在硅胶柱上通过闪式色谱进行 纯化(80克，用1升二氯甲烷、1.2升1％甲醇∶二氯甲烷及1.2升2％ 甲醇∶二氯甲烷溶液洗脱)。合并最纯的部分，得到2.91克固体。 从二氯甲烷和乙醇中重结晶即得2.42克1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并 异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]2-甲基-苯基]乙酮的灰白色晶体，熔 点＝113-114℃。

分析：

计算值C24H27FN2O3：70.22％C  6.63％H  6.82％N

实测值：70.13％C  6.63％H  6.77％N

             实施例25

1-[2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-5-甲苯基]- 乙酮

将盐酸6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.87克，11.23毫摩 尔)、K2CO3(2.5克)、1-[2-(3-溴代丙氧基)-5-甲苯基]乙酮 (3.74克，13.8毫摩尔)的二甲亚砜(10毫升)溶液和乙腈(50毫 升)的混合物于95℃加热6小时。在反应最后，浓缩溶剂，将混合 物萃取到二氯甲烷(300毫升)中。用水和盐水洗涤有机溶液，经 无水MgSO4干燥，然后浓缩至粗油。在硅胶柱上通过闪式色谱进 行纯化(SiO2，60克，用1.2升1％甲醇∶二氯甲烷和600毫升3％甲醇∶ 二氯甲烷洗脱)。将由此获得的物质从少量乙醚和己烷中结晶而 得2.13克(46％)灰白色的1-[2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]丙氧]-5-甲苯基]乙酮，熔点＝92-93℃。

分析：

计算值C24H27FN2O3：70.22％C  6.63％H  6.82％N

实测值：70.21％C  6.69％H  6.81％N

              实施例26

N-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-4-甲氧苯 基]乙酰胺半富马酸盐

将盐酸6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.94克，15.4毫摩 尔)、K2CO3(3.67克，26.6毫摩尔)、N-[3-(3-溴代丙氧基)-4-甲 氧苯基]乙酰胺(5.56克，18.6毫摩尔)的二甲亚砜(75毫升)溶 液和乙腈(100毫升)的混合物于100℃加热3小时。在反应最后， 浓缩溶剂，将混合物萃取到二氯甲烷(500毫升)中。用水(500 毫升)和盐水(400毫升)洗涤有机溶液，干燥，然后浓缩至粗 油。在硅胶柱上通过闪式色谱进行纯化(SiO2，65克，用1.2升1％ 甲醇∶二氯甲烷和500毫升3％甲醇∶二氯甲烷洗脱)。由此得到重量 为2.33克(34.3％)的油状物。将此物溶于乙醇中，用富马酸 (661毫克)的乙醇溶液处理。得到重量为2.17克N-[3-[3-[4-(6-氟 代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-4-甲氧苯基]乙酰胺半富马 酸盐的灰白色晶体，熔点＝205-206℃。

分析：

计算值C24H28FN3O4·0.5C4H4O4：62.50％C  6.05％H

8.41％N

实测值：62.30％C  6.05％H  8.32％N

              实施例27

6-氯代-3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑

将LiAlH4(958毫升的1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液，958毫摩 尔)滴加到氮气下搅拌着的4-(6-氯代-1-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)-1- 哌嗪腈(192.5克，479毫摩尔)的无水四氢呋喃(3.5升)悬浮液 中。加完后，加热反应至回流并在氮气下搅拌4小时。在冰盐浴中 将反应冷却至4℃，通过小心滴加水而除去过量的氢化锂铝。将混 合物再猛烈搅拌30分钟，然后通过粗烧结玻璃板漏斗过滤。用四 氢呋喃(3×500毫升)充分洗涤滤饼，将滤液浓缩而得151.0克的 米色胶。用乙醚研制后即得固体，将其收集并干燥得75.0克(66 ％)的所需吲唑。将4.0克样品从甲苯中重结晶得3.2克，再将其从 甲苯中重结晶(用脱色炭)而得2.1克(35％)的米色6-氯代-3-(1- 哌嗪基)-1H-吲唑固体，熔点＝135-137℃。

分析：

计算值C11H13ClN4：55.82％C  5.54％H  23.67％N

实测值：55.91％C  5.54％H  23.41％N

               实施例28

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑(3.5克，16毫摩尔)、 K2CO3(2.2克)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(3.8 克，16毫摩尔)和乙腈(90毫升)的混合物回流16小时。将反应 物倒入水中，收集从溶液中沉淀出的白色固体，得到5.5克所需产 物。将化合物从二甲亚砜中重结晶(两次)而得3.0克(44％)1- [4-[3-[4-(6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苯基]-乙酮的 白色固体，熔点＝202-204℃。

分析：

计算值C24H28FN3O3：67.75％C  6.63％H  9.88％N

实测值：67.59％C  6.61％H  9.96％N

               实施例29

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲苯基]- 乙酮半富马酸盐

将搅拌下的盐酸6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克， 11.7毫摩尔)、K2CO3(3.0克)、1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲苯基] 乙酮(3.19克)的二甲亚砜(20毫升)溶液和乙腈(50毫升)的 混合物于95℃加热4小时。在反应最后，将溶剂浓缩至30毫升，然 后分配在水(200毫升)和二氯甲烷(300毫升)之间。分离二氯 甲烷溶液并用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将蒸发溶液而 得的粗产物在硅胶柱上通过闪式色谱纯化(SiO2，60克，用600毫 升1％甲醇的二氯甲烷溶液和600毫升2％甲醇的二氯甲烷溶液洗 脱)。所得的物质为浅黄色油，重量为2.07克(43％)。将此油 溶于乙醇中，用富马酸(585毫克)的乙醇溶液处理。在0℃冷却 时即形成1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]- 3-甲苯基]-乙酮半富马酸盐晶体。收集并称重为1.5克，熔点＝185 -187℃。

分析：

计算值C24H27FN2O3·0.5C4H4O4：66.65％C  6.24％H

5.98％N

实测值：66.69％C  6.23％H  8.95％N

               实施例30

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]苯基]乙酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.27克，14.8毫摩尔)、 K2CO3(3克)、1-[4-(3-溴代丙氧基)苯基]乙酮(4.5克，17.5毫摩 尔)的乙腈(60毫升)溶液的混合物加热回流4小时。除去溶剂。 将残余物溶于二氯甲烷(300毫升)中并用水和盐水洗涤，然后用 MgSO4干燥。将蒸发溶液而得的粗产物通过闪式色谱纯化 (SiO2，60克，用1升1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。合并最醇 的部分而得2.8克(48％)的1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]丙氧]苯基]-乙酮，熔点＝111-112℃。

分析：

计算值C23H25FN2O3：69.68％C  6.36％H  7.07％N

实测值：69.80％C  6.38％H  7.07％N

               实施例31

1-[4-[3-[4-(6-氯代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧-3-甲氧苯基]乙酮

将6-氯代-3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑(3.4克，14毫摩尔)、K2CO3(2.5克，18毫摩尔)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(3.8 克，16毫摩尔)、KI(200毫克)和乙腈(125毫升)的混合物在 氮气下回流搅拌30小时。于室温放置40小时后，过滤反应物，滤 饼用乙腈充分洗涤。将滤液浓缩至油状固体，其分配于水和乙酸 乙酯之间。用水洗涤乙酸乙酯萃取液，经MgSO4干燥并浓缩而得 6.9克深色油，其在真空下于2天后固化。产物通过制备HPLC纯化 (Waters Associates Prep LC/系统500，用2个硅胶柱，6％的甲醇 /二氯甲烷作为洗脱液)而得4.2克。将该物质从乙醇中重结晶即得 3.4克闪光米色1-[4-[3-[4-(6-氯代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧-3- 甲氧苯基]乙酮晶体，熔点＝132-134℃。

分析：

计算值C23H27ClN4O3：62.37％C  6.14％H  12.65％N

实测值：62.49％C  6.16％H  12.60％N

           实施例32

1-[4-[4-[4-(1.2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧]-3-甲氧苯基]乙酮

将3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(4.0克，18.2毫摩尔)、1-[4-(4- 溴代丁氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(6.0克，20.0毫摩尔)、K2CO3(3.0克，21.8毫摩尔)、KI(200毫克)和乙腈(125毫升)的混 合物在氮气下回流搅拌5小时。在真空中除去大部分溶剂，所得胶 状残余物分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机萃取液，经 MgSO4干燥并浓缩而得7.8克。通过制备HPLC纯化(Waters Associates Prep LC/系统500，用2个硅胶柱，4％的甲醇-二氯甲 烷作为洗脱液)而得6.5克潮湿的灰白色固体。将该产物从甲苯中 重结晶两次即得3.1克(39％)1-[4-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1- 哌嗪基]丁氧]-3-甲氧苯基]乙酮的白色固体，熔点＝114-116℃。

分析：

计算值C24H29N3O3S：65.58％C  6.65％H  9.56％N

实测值：65.74％C  6.66％H  9.54％N

              实施例33

4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苄腈

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，13.6毫摩尔)、 K2CO3(2.8克)、4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧苄腈(4.0克，14.8毫 摩尔)的乙腈(70毫升)溶液的混合物回流加热3小时。在反应最 后，于旋转蒸发器上除去溶剂。将有机物萃取入二氯甲烷(250毫 升)中，过滤掉无机物。在硅胶柱上通过闪式色谱进行纯化 (SiO2，55克，用600毫升二氯甲烷和600毫升1％甲醇的二氯甲烷 溶液洗脱)。将由此获得的物质从少量二氯甲烷中结晶。从乙醇 (25毫升)中重结晶而得3.8克(68％)4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异 恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧]-3-甲氧苄腈的白色晶体，熔点＝107- 108℃。

分析：

计算值C23H24FN3O3：67.47％C  5.91％H  10.26％N

实测值：67.32％C  5.90％H  10.24％N

               实施例34

1-[4-[4-[4-(6-氟代-1 H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧]-3-甲氧苯基]乙酮

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶)-1H-吲唑(1.9克，8.6毫摩尔)、1- [4-(4-溴代丁氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(2.6克，8.6毫摩尔)、 K2CO3(1.2克)和乙腈(75毫升)的混合物回流6小时。将反应 物倒入水中即从溶于中沉淀出白色固体。将其收集，干燥而得3.2 克产物。将该产物从乙醇中重结晶即得2.7克(71％)的闪光白色 片状1-[4-[4-[4-(6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧]-3-甲氧苯基] 乙酮，熔点＝158-160℃。

分析：

计算值C25H30FN3O3：68.32％C  6.88％H  9.56％N

实测值：68.00％C  6.93％H  9.51％N

               实施例35

1-[4-[3-[4-(1-苯甲酰基-6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧]-3-甲 氧苯基]乙酮倍半富马酸盐

将1-[4-[3-[4-(6-氟代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧]-3-甲氧苯基] 乙酮(3.2克，7.5毫摩尔)和苯甲酰氯(15毫升)在蒸汽浴上加热 1 5分钟。冷却反应，加入乙醚。收集不溶灰白色化合物而得4.4克 产物的盐酸盐。用含水氢氧化铝将该盐转化为游离碱，用二氯甲 烷萃取后，分离3.0克白色固体状游离碱。将此游离碱溶于乙酸乙 酯中，加入富马酸(0.72克，1.1克当量)，在蒸汽浴上将混合物 加热15分钟。于环境温度放置4天后，收集到2.0克灰白色富马酸 盐，同时浓缩滤液而得另外1.0克盐。先从乙酸乙酯中重结晶，再 从乙醇中重结晶而得1.4克(26％)的1-[4-[3-[4-(1-苯甲酰基-6-氟 代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧]-3-甲氧苯基]乙酮倍半富马酸盐， 熔点＝138-140℃。

分析：

计算值C30H31FN4O4·1.5C4H4O4：61.35％C  5.29％H

7.95％N

实测值：61.68％C  5.31％H  8.25％N

               实施例36

1-[4-[4-[4-(6-氯代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧-3-甲氧苯基]乙酮

将6-氯代-[3-(1-哌嗪基)]-1H-吲唑(4.0克，17毫摩尔)、K2CO3(2.8克，20毫摩尔)、1-[4-(4-溴代丁氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(5.7 克，19毫摩尔)、KI(100毫克)和乙腈(125毫升)的混合物在 氮气下回流搅拌18小时。将冷却后的反应物倒入水中，过滤收集 所得的灰白色固体，干燥得7.0克。将该化合物从甲苯中重结晶两 次而得6.2克。通过制备HPLC进一步纯化(Waters Associates Prep LC/系统500，用5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，2个硅胶 柱)而得5.3克闪光米色晶体，将其从甲苯中重结晶四次而得3.1克 白色固体。随后通过从二甲亚砜中重结晶而得分析纯的2.5克(32 ％)白色粉末状1-[4-[4-[4-(6-氯代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧-3- 甲氧苯基]乙酮，熔点＝189-191℃。

分析：

计算值C24H29ClN4O3：63.08％C  6.40％H  12.26％N

实测值：62.86％C  6.57％H  12.49％N

               实施例37

1-[4-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧-3-甲氧苯基]乙酮半 富马酸盐

将3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并噻唑(4.0克，18.2毫摩尔)、K2CO3(3.0克，21.8毫摩尔)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮 (5.3克，20.0毫摩尔)和乙腈(125毫升)的混合物在氮气下回流 搅拌26小时。将冷却后的反应物过滤，滤饼用乙腈充分洗涤。浓 缩滤液而得10.7克油状残余物，将其用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 萃取液用水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩而得8.0克深色油。将此油 通过制备HPLC进一步纯化(Waters Associates Prep LC/系统 500，用2个硅胶柱，3％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)。浓缩适 当的部分而得4.6克红色油，其放置后固化。在乙酸乙酯(100毫 升)中收集3.4克样品，加入富马酸(0.95克)。将混合物于适度 回流下搅拌1小时，然后在环境下搅拌1.5小时。过滤收集所得的 米色固体，干燥得4.0克。将产物从乙醇中重结晶两次即得2.7克 (27％)米色粉末状1-[4-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙 氧-3-甲氧苯基]乙酮半富马酸盐，熔点＝186-188℃。

分析：

计算值C23H27N3O3S·0.5C4H4O4：62.09％C  6.06％H

8.69％N

实测值：62.01％C  6.06％H  8.68％N

               实施例38

1-[3，5-二溴代-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧 基]-苯基]乙酮

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并恶唑(2.0克，9.0毫摩 尔)、K2CO3(1.3克)、1-[4-(3-溴代丙氧基)-3，5-二溴苯基]乙酮 (2.65克，9.0毫摩尔)和乙腈(50毫升)的混合物回流加热3小 时。在反应最后，蒸发掉溶剂，将残余物萃取到二氯甲烷(150毫 升)中。过滤掉不溶物。将二氯甲烷溶液浓缩至油状。在硅胶柱 上通过闪式色谱进行纯化(SiO2，47克，用300毫升二氯甲烷和 600毫升1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。纯化后的物质为无色 油，其放置后固化。从乙醇中重结晶而得1-[3，5-二溴代-4-[3-[4-(6- 氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-苯基]乙酮的白色晶 体(2.93克，57％)，熔点＝102-103℃。

分析：

计算值C23H23Br2FN2O3：49.84％C  4.18％H  5.05％N

实测值：49.91％C  4.11％H  5.05％N

               实施例39

1-[4-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧]-3-甲氧苯基]乙酮

将3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并噻唑(4.0克，18.2毫摩尔)、1-[4-(2-氯 代乙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(4.3克，20.0毫摩尔)、K2CO3(3.0 克，21.8毫摩尔)、乙腈(125毫升)和催化量的KI的混合物加热 至回流并在氮气下搅拌24小时。此时，将另外量的K2CO3(1.0 克，7.2毫摩尔)和烷化剂(0.4克，1.7毫摩尔)加入反应混合物 中，继续回流加热24小时。将反应冷却至环境温度，过滤。滤饼 用乙腈洗涤，浓缩滤液而得深色油。将此油其用二氯甲烷萃取， 有机萃取液用水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩而得9.2克油。通过制 备HPLC纯化(Waters Associates Prep LC/系统500，用2个硅胶 柱，3％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)而得3.8克柔软米色胶，其 易于固化。将此化合物从乙醇中重结晶两次即得2.1克(28％)1- [4-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧]-3-甲氧苯基]乙酮的 米色固体，熔点＝98-100℃。

分析：

计算值C22H25N3O3：64.21％C  6.12％H  10.21％N

实测值：64.05％C  6.09％H  10.12％N

               实施例40

6-氟代-3-[1-(3-苯氧乙氧基)-4-哌啶基]-1.2-苯并异恶唑

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.0克，18.2毫摩尔)、 K2CO3(3.0克，21.8毫摩尔)、3-氯代丙氧基苯(3.4克，20.0毫 摩尔)和乙腈的混合物在氮气下回流搅拌30小时。将反应物倒入 水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取 液，以MgSO4干燥，浓缩而得6.2克潮湿米色固体。将此化合物从 乙醇中重结晶两次即得(47％)6-氟代-3-[1-(3-苯氧乙氧基)-4-哌 啶基]-1，2-苯并异恶唑淡米色固体，熔点＝78-80℃。

分析：

计算值C21H23FN2O2：71.17％C  6.54％H  7.90％N

实测值：71.00％C  6.52％H  7.81％N

              实施例41

1-[4-[2-[4-(6-氯代-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧]-3-甲氧苯基]乙酮

将6-氯代-[3-(1-哌嗪基)]-1H-吲唑(2.1克，8.9毫摩尔)、K2CO3(1.5克，10.7毫摩尔)、KI(100毫克)、1-[4-(2-氯代乙氧基)-3- 甲氧苯基]乙酮(2.2克，9.8毫摩尔)和乙腈(70毫升)的混合物 在氮气下回流搅拌48小时。将冷却后的反应物倒入水中，有机萃 取液用水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩而得6.0克淡黄色油。将此油 通过制备HPLC纯化(Waters Associates Prep LC/系统500，用2 个硅胶柱，5.5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)。浓缩后部分而得 1.6克灰白色固体。将其与另外的样品合并(共3.4克)并从乙醇中 连续两次重结晶即得2.1克(23％)1-[4-[2-[4-(6-氯代-1H-吲唑-3- 基)-1-哌嗪基]乙氧]-3-甲氧苯基]乙酮的灰白色固体，熔点＝154- 156℃。

分析：

计算值C22H25ClN4O3：61.61％C  5.88％H  13.06％N

实测值：61.66％C  5.87％H  13.06％N

              实施例42

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧 苯基]-2，2，2-三氟乙酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(1.5克，6.7毫摩尔)、1- [4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酮(2.0克，6.7毫摩 尔)、K2CO3(0.88克)、KI(0.1克)和乙腈(50毫升)的混合 物搅拌并回流16小时。冷却后，将反应物倒入水中，用乙酸乙酯 萃取含水混合物。洗涤(水)萃取液，干燥(MgSO4)，浓缩溶 剂至油状，其在高度真空抽空后即得3.2克蜡状固体。将该固体在 Waters制备LC上进行色谱(二氧化硅柱，用3％的甲醇-二氯甲 烷洗脱)。将适当部分浓缩而得1.8克(56％)1-[4-[3-[4-(6-氟代- 1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙 酮固体，熔点＝94-96℃。

分析：

计算值C24H24F4N2O4：60.00％C  5.03％H  5.83％N

实测值：60.01％C  5.06％H  5.68％N

               实施例43

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲基- 巯苯基]乙酮

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(1.88克，8.5毫 摩尔)、K2CO3(1.8克)和1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲基巯苯基]乙 酮(2.3克，7.6毫摩尔)的乙腈溶液(100毫升)回流加热4小时。 在反应最后，浓缩溶剂，然后用二氯甲烷(250毫升)稀释。过滤 掉不溶物。将二氯甲烷溶液浓缩至干而得油状物。在硅胶柱上通 过闪式色谱进行纯化(SiO2，54克，用500毫升二氯甲烷和1.1升1 ％的甲醇-二氯甲烷洗脱)。合并最纯净的部分得到无色油，其 可固化为灰白色固体(2.4克)。从乙醇(100毫升)中重结晶即 得1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲 基-巯苯基]乙酮的灰白色针状晶体，2.15克，熔点＝150-152℃。

分析：

计算值C24H27FN2O3S：65.14％C  6.15％H  6.33％N

实测值：65.09％C  6.10％H  6.25％N

             实施例44

1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-溴苯基]乙酮

将搅拌下的3-溴代-4-羟基苯乙酮(4.5克，21.2毫摩尔)、 K2CO3(4克)和1，3-二溴丙烷(7.6克)的乙腈(200毫升)溶液 的混合物回流搅拌2小时。在反应最后，除去溶剂，将残余物溶于 二氯甲烷(400毫升)中并过滤。将二氯甲烷溶液浓缩至油状。将 该油加入异丙醚中，搅拌而使其结晶(4.1克，58％)。将该固体 从异丙醚中重结晶而得3.5克1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-溴苯基]乙酮的 闪光晶体，熔点＝83-84℃。

分析：

计算值C11H12Br2O2：39.31％C  3.60％H

实测值：39.80％C  3.55％H

              实施例45

1-[4-(3-溴代丙氧基)-3，5-二溴苯基]乙酮

将搅拌下的3，5-二溴代-4-羟基苯乙酮(3.0克，10.1毫摩尔)、 K2CO3(2.8克，20.3毫摩尔)和1，3-二溴丙烷(4.0克，19.8毫摩 尔)的乙腈(100毫升)溶液的混合物回流搅拌5小时。除去溶 剂。将粗产物萃取入二氯甲烷(150毫升)中，过滤掉不溶无机 物。将溶液浓缩至干。在硅胶上通过闪式色谱进行纯化(45克， SiO2；用1∶1的己烷∶二氯甲烷洗脱)。将由此获得的物质(2.8 克)从异丙醚中重结晶两次即得分析纯的1-[4-(3-溴代丙氧基)-3，5- 二溴苯基]乙酮，熔点＝87-88℃。

分析：

计算值C11H12Br3O2：31.84％C  2.67％H

实测值：31.97％C  2.63％H

               实施例46

1-[4-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧基-3-甲氧基苯基]乙 酮

将搅拌下的3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(2.6克，11.9毫摩 尔)、1-[4-(4-溴代丁氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(3.9克，13.1毫摩 尔)、K2CO3(2.0克，14.3毫摩尔)、KI(200毫克)和乙腈 (125毫升)的混合物于氮气下回流搅拌18小时。冷却反应至环境 温度，过滤。用新制的乙腈充分洗涤滤饼，将滤液浓缩得潮湿的 棕色固体。残余物用水稀释，含水悬浮液用二氯甲烷萃取。有机 萃取液用水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩而得6.5克深色油。将此油 用制备HPLC纯化(Waters Associates Prep LC/系统500，用2个 硅胶柱，5％的甲醇/二氯甲烷)即得4.5克米色固体。用无水乙醇 收集3.1克(7.1毫摩尔)样品，加入草酸(0.67克，7.4毫摩尔)。 将该溶液在蒸汽浴上适度回流45分钟，然后于环境温度搅拌1小 时。所得悬浮液用无水乙醚(150毫升)稀释，搅拌5分钟。收集 固体并干燥而得3.1克淡米色固体。将此盐从乙醇中重结晶即得2.8 克。用50％的NaOH使该化合物转化为游离碱2.4克，将其立即从 乙醇中重结晶而得1.5克(29％)米色粉末状1-[4-[4-[4-(1，2-苯并异 噻唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧基-3-甲氧基苯基]乙酮，熔点＝78-80 ℃。

分析：

计算值C25H30N2O3S：68.46％C  6.91％H  6.39％N

实测值：68.34％C  6.85％H  6.33％N

               实施例47

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁氧基]-3-甲氧 基苯基]-苯甲酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.2克，10毫摩尔)、 K2CO3(2.3克)和1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧基苯基]甲酮(3.47 克，10毫摩尔)的乙腈(100毫升)溶液的混合物回流加热3小 时。在反应最后，浓缩乙腈，将混合物萃取到二氯甲烷(200毫 升)中。过滤掉不溶物，蒸发溶剂至油状。在硅胶柱上通过闪式 色谱进行纯化(SiO2，50克；用600毫升二氯甲烷、600毫升1％甲 醇∶二氯甲烷和600毫升2％甲醇∶98％二氯甲烷洗脱)。合并含有纯 净产物的部分并浓缩而得4.24克(87％)的灰白色固体。从乙醇 (75毫升)中重结晶即得1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)- 1-哌啶基]丁氧基]-3-甲氧基苯基]-苯甲酮的灰白色晶体，熔点＝ 128-130℃。

分析：

计算值C29H29FN2O4：71.30％C  5.98％H  5.73％N

实测值：71.31％C  5.99％H  5.75％N

               实施例48

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-溴苯 基]乙酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.1克，9.5毫摩尔)、 K2CO3(2.0克)和1-[3-溴代-4-(3-溴代丙氧基)苯基]乙酮(3.1 克，9.2毫摩尔)的乙腈(100毫升)溶液的混合物回流加热3小 时。在反应最后，浓缩溶剂，将混合物萃取到二氯甲烷(200毫 升)中。过滤掉不溶物。再将二氯甲烷浓缩。粗残余物在硅胶柱 上通过闪式色谱进行纯化(SiO2，49克；用500毫升二氯甲烷、 600毫升1％甲醇∶二氯甲烷和600毫升3％甲醇∶97％二氯甲烷洗 脱)。将所得的物质(3.26克，72％)从乙醇(40毫升)中重结 晶即得1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-丙氧基]- 3-溴苯基苯基]乙酮的淡黄色晶体(3.0克)，熔点＝126-128℃。

分析：

计算值C23H24BrFN2O3：58.12％C  5.09％H  5.89％N

实测值：57.64％C  5.35％H  5.55％N

                实施例49

3-[1-[3-[4-(1-乙氧乙基)-2-甲氧基苯氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-氟代- 1，2-苯并异恶唑盐酸盐

在4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-丙氧基]-3-甲 氧基-α-甲基苯甲醇(3.8克，89毫摩尔)的吡啶(25毫升)溶液 的混合物中加入乙酸酐(5毫升)。将混合物在蒸汽浴上稍加热以 作用于溶液，然后将反应物于环境温度放置16小时。减压下蒸发 掉大部分吡啶，所得油用水稀释。用稀释NaOH使含水溶液成碱 性，随后用乙酸乙酯萃取。洗涤(水)有机萃取液，干燥 (MgSO4)，浓缩溶剂而得3.7克无色油状O-乙酰基衍生物。将 该化合物溶于乙醚中，加入盐酸乙酯沉淀得胶状盐酸盐，将其用 回流乙酸乙酯处理后而得3.4克晶体盐，熔点＝143-145℃。设法 将此盐从乙醇∶乙醚中重结晶而取代乙酸酯得到乙醚。将该产物的 盐(2.8克)从乙醇∶乙醚中重结晶即得2.1克(48％)3-[1-[3-[4-(1- 乙氧乙基)-2-甲氧基苯氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-氟代-1，2-苯并异恶唑 的盐酸盐，熔点＝139-141℃。

分析：

计算值C26H33FN2O4·HCl：63.34％C  6.95％H  5.68％N

实测值：63.06％C  6.80％H  5.63％N

                实施例50

3-[1-[3-[4-(1-乙酰氧乙基)-2-甲氧基苯氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-氟代- 1，2-苯并异恶唑富马酸盐

将4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-丙氧基]-3-甲 氧基-α-甲基苯甲醇(4.8克，11毫摩尔)的吡啶(45毫升)溶液 混合物稍加热以作用于溶于，然后加入乙酸酐(6.3毫升)。将反 应物于环境温度放置16小时。真空中浓缩，将残余的无色油溶于 水中。用饱和K2CO3溶液使含水溶于成碱性，然后用乙醚萃取混 合物。洗涤(水)萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩而得5.2克稠无 色油。将此油(4.8克)溶于无水乙醚中，加入富马酸(1.2克， 0.01毫摩尔)。将混合物在环境温度搅拌4小时，然后于环境温度 放置16小时。收集所得的白色3-[1-[3-[4-(1-乙酰氧乙基)-2-甲氧基 苯氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-氟代-1，2-苯并异恶唑富马酸盐(3.0 克)。滤液用另外的富马酸(0.3克)处理，收集另外0.9克3-[1-[3- [4-(1-乙酰氧乙基)-2-甲氧基苯氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-氟代-1，2-苯 并异恶唑富马酸盐。将两部分合并，从乙腈中重结晶(两次)即 得2.3克(43％)的乙酸盐，熔点＝150-152℃。

分析：

计算值C26H31FN2O3·C4H4O4：61.43％C  6.01％H  4.78％N

实测值：61.06％C  5.87％H  4.73％N

              实施例51

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧 基苯基]戊酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.2克，10毫摩尔)、 K2CO3(3克)和1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧基苯基]戊酮(3.7 克，11.3毫摩尔)的乙腈(140毫升)溶液的混合物回流加热4小 时。在反应最后，将混合物冷却并过滤。浓缩滤液至油状。在硅 胶柱上通过闪式色谱进行纯化(SiO2，55克；用600毫升1％甲醇 的二氯甲烷溶液、400毫升3％甲醇∶97％二氯甲烷洗脱)。合并含 有纯净产物的部分并浓缩至固体(4.3克，91％)。从乙醇(10毫 升)中重结晶即得1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]戊酮的粉末状固体(3.22克)，熔点＝ 79-80℃。

分析：

计算值C27H33FN2O4：69.21％C  7.10％H  5.98％N

实测值：69.00％C  6.94％H  6.39％N

             实施例52

2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-N-甲基-苯 胺半富马酸盐

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.5克，11.4毫摩尔)、 K2CO3(1.8克，13.0毫摩尔)、4-(3-氯代丙氧基)-2-甲基氨基苯 (2.4克，12.0毫摩尔)和乙腈(100毫升)的混合物回流搅拌18小 时。将反应物冷却至环境温度，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取 含水混合物，用水洗涤乙酸乙酯萃取液，以MgSO4干燥，浓缩而 得4.1克棕色油。将此油通过制备HPLC纯化(Waters Associates Prep LC/系统500，用2个硅胶柱，4％的甲醇-二氯甲烷洗脱)。 浓缩适当的部分而得2.45克米色油。该产物用乙酸乙酯(50毫 升)提取，加入富马酸(0.78克)。将混合物于适度回流下搅拌 45小时，然后在环境下搅拌1.5小时。真空过滤分离产物而得2.5克 的淡黄色固体。从乙醇中重结晶即得2.0克(40％)2-[3-[4-(6-氟代 -1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-N-甲基-苯胺半富马酸盐 的米色晶体，熔点＝180-182℃。

分析：

计算值C22H26FN3O2·0.5C4H4O4：65.28％C  6.40％H

9.52％N

实测值：65.08％C  6.35％H  9.45％N

             实施例53

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧 基苯基]丙酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.8克，15.2毫摩尔)、 K2CO3(3克)和1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧基苯基]丙酮(4.6 克，18.2毫摩尔)的乙腈(100毫升)溶液的混合物回流加热2小 时。在反应最后，过滤混合物，浓缩溶剂，将残余物萃取入二氯 甲烷(300毫升)中。过滤二氯甲烷并再次浓缩。粗产物(6.4 克)在硅胶柱上通过闪式色谱进行纯化(SiO2，50克；用700毫升 二氯甲烷溶液、1.4升1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。由此纯化 的产物(重量：2.87克，51％)从乙醇(25毫升)中重结晶即得 2.13克1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]- 3-甲氧基苯基]丙酮的米色晶体，熔点＝118-119℃。

分析：

计算值C25H29FN2O4：68.16％C  6.64％H  6.36％N

实测值：68.32％C  6.64％H  6.29％N

             实施例54

4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基 苯甲酰胺

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.2克，10.0毫摩尔)、 K2CO3(2.0克)和4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺(2.32 克，8.0毫摩尔)的乙腈(80毫升)溶液的混合物回流加热5小 时。在反应最后，蒸发掉溶剂。将残余物萃取入二氯甲烷中。过 滤掉无机不溶物。将二氯甲烷再次浓缩。粗产物在硅胶柱上通过 闪式色谱进行纯化(SiO2，55克；用1升1％甲醇的二氯甲烷溶 液、1升2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。由此获得的产物为重量 2.93克(84％)的白色晶体。从热乙醇(60毫升)中重结晶即得 2.2克4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲 氧基苯甲酰胺的白色晶体，熔点＝163-164℃、

分析：

计算值C23H26FN3O4：64.62％C  6.13％H  9.83％N

实测值：64.20％C  6.06％H  9.71％N

               实施例55

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-(甲 基氨基)-苯基]乙酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.3克，10.3毫摩尔)、 K2CO3(1.4克，10.3毫摩尔)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-(甲基氨基) 苯基]乙酮(2.5克，10.3毫摩尔)、KI(0.10克)和乙腈(100毫 升)的混合物在氮气下回流搅拌23小时。将反应冷却至环境温 度，倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。用水洗涤两次乙酸 乙酯萃取液，用MgSO4干燥，浓缩而得4.8克潮湿棕色固体。将该 混合物通过制备HPLC分离(Waters Associates Prep LC/系统 500，用2个硅胶柱，4％的甲醇-二氯甲烷作为洗脱液)。浓缩适 度部分而得2.4克。从乙醇中重结晶即得2.1克1-[4-[3-[4-(6-氟代- 1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-(甲基氨基)-苯基]乙酮的 米色固体，熔点＝151-153℃。

分析：

计算值C24H28FN3O3：67.75％C  6.63％H  9.88％N

实测值：67.83％C  6.76％H  9.90％N

              实施例56

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-乙氧 基苯基]乙酮

将NaH(0.28克，50％油分散，5.9毫摩尔)的二甲亚砜(20毫 升)悬浮液在冰浴中冷却至4℃。在此中滴加入溶于二甲亚砜(40 毫升)中的1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙 氧基]-3-羟苯基]乙酮(2.3克，0.0056摩尔)。全部加完后，在氮 气下搅拌混合物1小时。保持温度在10℃以下。然后在反应混合物 中滴加入溶于二甲亚砜(15毫升)中的溴乙烷溶液(1.3克，11.8 毫摩尔)。在氮气下继续搅拌3小时，使温度缓缓升至环境温度。 在冰浴中冷却反应物，加入水，用乙酸乙酯萃取含水混合物。用 水洗涤乙酸乙酯萃取液，用MgSO4干燥，浓缩而得3.9克潮湿米色 固体。将该固体用乙醚研制后过滤得1.5克。将其与另外的样品合 并(共3.5克)，从乙醇中重结晶而得3.0克(57％)1-[4-[3-[4-(6- 氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-乙氧基苯基]乙酮的 闪光米色晶体，熔点＝112-114℃。

分析：

计算值C25H29FN2O4：68.16％C  6.64％H  6.36％N

实测值：68.10％C  7.03％H  6.35％N

            实施例57

1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-(甲基巯基)苯基]乙酮

将1-[4-羟基-3-(甲基巯基)苯基]乙酮(5.4克，30毫摩尔)、 K2CO3(4.2克)、1，3-二溴代丙烷(8克，39毫摩尔)的乙腈 (150毫升)溶液的混合物回流搅拌3小时，然后在室温下搅拌过 夜。减压除去乙腈，将残余物萃取入二氯甲烷(250毫升)中。过 滤掉不溶物。将二氯甲烷溶液浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化 (SiO2，100克；用1.6升3∶2的己烷∶二氯甲烷洗脱)。该化合物经 浓缩而结晶，将此产物(3.5克，39％)从乙醇(40毫升)中重结 晶即得白色针状1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-(甲基巯基)苯基]乙酮，2.0 克，熔点＝120-122℃。

分析：

计算值C12H15BrO2S：47.53％C  4.99％H

实测值：47.74％C  4.91％H

           实施例58

4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧基苄腈

将4-羟基-3-甲氧基苄腈(7.5克，50毫摩尔)、K2CO3(12.5 克)和1，3-二溴代丙烷(15克，75毫摩尔)的乙腈(100毫升)溶 液的混合物回流加热3小时，然后在室温下放置过夜。在旋转蒸发 器上除去反应溶剂，粗固体萃取入二氯甲烷(500毫升)中。过滤 掉不溶物。将二氯甲烷溶液浓缩，将产物在闪式色谱柱上纯化 (SiO2，105克；用2∶3的二氯甲烷∶己烷洗脱，然后用二氯甲烷洗 脱)。由此纯化的所需产物重量为7.74克(52％)。从乙醇中重 结晶两次即得分析纯的4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧基苄腈，熔点＝ 120-122℃。

分析：

计算值C11H12BrNO2：48.91％C  4.48％H  5.19％N

实测值：49.49％C  4.47％H  5.21％N

             实施例59

1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲基苯基]乙酮

将4-羟基-3-甲基苯乙酮(14.5克，96毫摩尔)、K2CO3(17.5 克，144毫摩尔)和1，3-二溴代丙烷(30克，144毫摩尔)的乙腈 (400毫升)溶液的混合物回流加热6小时，在反应最后，于旋转 蒸发器上除去溶剂，将粗固体萃取入二氯甲烷(750毫升)中。过 滤掉不溶物。将二氯甲烷溶液再次浓缩而得粗油(34.5克)。在 硅胶柱上通过闪式色谱进行纯化(SiO2，150克；用2升7∶3的己烷∶ 二氯甲烷洗脱和2升二氯甲烷洗脱)。由此纯化的产物重量为14.6 克(56％)，将其从乙醇中重结晶。再次从乙醇中重结晶即得分 析纯的1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲基苯基]-乙酮，熔点＝59-61 ℃。

分析：

计算值C12H15BrO2：53.15％C  5.58％H

实测值：53.35％C  5.52％H

            实施例60

1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧基苯基]苯基甲酮

将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)苯基甲酮(14克，61.4毫摩尔)、 K2CO3(13克，92.1毫摩尔)和1，3-二溴代丙烷(28克，86毫摩 尔)的乙腈(400毫升)溶液的混合物回流加热4小时。反应后进 行薄层色谱。在反应最后，过滤掉无机物，在旋转蒸发器上除去 溶剂。残余物在闪式色谱柱上纯化(SiO2，140克；用1.2升4∶1的 己烷∶二氯甲烷洗脱)而得部分固化的产物：15.44克(72％)。从 乙醇中重结晶两次即得2.84克1-[4-(3-溴代丙氧基)-3-甲氧基苯基] 苯基甲酮，熔点＝88-89℃。

分析：

计算值C17H17BrO3：58.47％C  4.91％H

实测值：59.03％C  4.87％H

              实施例61

N-[2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]苯基]乙 酰胺

(A)N-[2-(3-苯磺酰氧基丙氧基)苯基]乙酰胺

在N-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]-乙酰胺(实施例113)(7.5克，36 毫摩尔)的吡啶(90毫升)溶液中加入对甲苯磺酰氯(13.6克， 56毫摩尔)。在甲苯磺酰氯进入溶液中后，使反应物于5℃放置16 小时。将反应物倒入冰中即沉淀出棕色油。将含水上清液从油中 滗去，残余油在乙醚中提取。用冷(5℃)3N盐酸洗涤乙醚，然 后用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩而得稠棕色油， 5.3克。

(B)N-[2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-苯 基]乙酰胺

搅拌6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.4克，16毫摩尔)、 N-[2-(3-苯磺酰氧基丙氧基)苯基]乙酰胺(5.3克，16毫摩尔)、 K2CO3(2.2克)和乙腈(50毫升)的混合物并回流5小时。将反 应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水悬浮液。洗涤(水和盐水) 乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并浓缩溶剂而得6.0克稠棕色油。将此 油在硅胶Waters Prep 500 LC上进行色谱。将适当部分浓缩而得 3.0克米色固体。将其从乙酸乙酯中重结晶(与母液一起浓缩)2.2 克(33％)即得N-[2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基] 丙氧基-苯基]乙酰胺的米色固体，熔点＝118-120℃。

分析：

计算值C23H26FN3O3：67.14％C  6.37％H  10.21％N

实测值：67.06％C  6.43％H  10.23％N

           实施例62

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-二甲 基-氨基苯基]乙酮

(A)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-二甲基氨基苯基]乙酮

在氢化钠(2.3克，48.5毫摩尔的50％油分散)与二甲亚砜(75 毫升)的悬浮液(在冰浴中冷却至3℃，于氮气流下)中滴加入溶 于二甲亚砜(150毫升)的1-(4-羟基-3-二甲基氨基-苯基)乙酮(8.7 克，48.5毫摩尔)，因此温度不会超过7℃。加完后，移去冰浴， 在环境温度搅拌反应物45分钟。再次使用冰浴，滴加入1-溴代-3- 氯代丙烷(8.4克，53.4毫摩尔)的二甲亚矾(25毫升)溶液。加 完后，在氮气下于环境温度搅拌反应18小时。将反应于冰浴中冷 却至7℃，小心加入水(200毫升)。搅拌5分钟后，用乙酸乙酯萃 取含水混合物(5×200毫升)。用水洗涤乙酸乙酯萃取液(2×50 毫升)，以MgSO4干燥，浓缩而得22.2克黑色油状液体。将此化 合物通过制备HPLC纯化，合并适当部分即得5.0克棕色油克。

(B)1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-3- 二甲基氨基苯基]乙酮

将1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-二甲基氨基苯基]乙酮(2.9克，11.3毫 摩尔)、6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.5克，11.3毫摩 尔)、K2CO3(200毫克)、KI(200毫克)和乙腈(125毫升) 的混合物回流搅拌18小时。将冷却后的反应物倒入水中，用乙酸 乙酯萃取含水混合物。用水洗涤乙酸乙酯萃取物，用硫酸镁干燥 并浓缩而得5.3克琥珀油。将此化合物通过制备HPLC纯化 (Waters Associates prep LC/系统500，用2个硅胶柱)。浓缩适 当部分而得1.65克(33％)。与另外两部分合并后，用乙酸乙酯 提取此化合物(共3.4克，7.74毫摩尔)，加入富马酸(0.90克， 7.75毫摩尔)。在适度回流下搅拌混合物30分钟，然后在环境温 度再搅拌1小时。将反应放置过夜，然后过滤而得3.6克。将该化 合物从乙醇中重结晶两次而得2.3克，再从乙腈中重结晶一次而得 1.9克该化合物的富马酸盐。通过将其悬浮在稀释NaOH中并用二 氯甲烷萃取而使该化合物转化为游离碱。用水洗涤二氯甲烷萃取 液并用MgSO4干燥后，真空除去溶剂即得1.4克(14％)1-[4-[3- [4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-3-二甲基-氨基苯 基]乙酮的米色固体，熔点＝94-96℃。

分析：

计算值C25H30FN3O3：68.32％C  6.88％H  9.56％N

实测值：67.74％C  6.74％H  9.40％N

               实施例63

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-2-甲氧 基苯基]乙酮盐酸盐

搅拌6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.4克，20毫摩尔)、 1-[4-(3-氯代丙氧基)-2-甲氧基苯基]乙酮(4.8克，20毫摩尔)、 K2CO3(2.8克)、KI(200毫克)和乙腈(110毫升)的混合物并 回流16小时。过滤反应物，浓缩滤液而得9.0克棕色油。用丙酮提 取该油，加入富马酸(2.5克，22毫摩尔)。将混合物加热至回流 并在环境温度搅拌1小时。收集所得的富马酸盐(7.0克)，然后 用含水氢氧化钠使其转化为游离碱而得4.6克半固体。将该固体在 硅胶上进行闪式色谱(用二氯甲烷-甲醇(10％)作为洗脱液)，浓 缩适当部分后而得3.6克灰白色固体。将此固体溶于无水乙醚中， 加热盐酸乙酯沉淀得3.3克盐酸盐。将该盐从乙醇中重结晶而得3.3 克产物。除去吸附的乙醇即得2.8克(29％)的1-[4-[3-[4-(6-氟代- 1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-2-甲氧基苯基]乙酮盐酸 盐、熔点＝193-195℃。

分析：

计算值C24H28ClFN2O4：62.27％C  6.10％H  6.05％N

实测值：61.88％C  5.90％H  5.96％N

             实施例64

1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯基]-2，2，2-三氟乙酮

(A)4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸

在氮气下搅拌着的氢化钠(6.4克，130毫摩尔，约50％的油状 分散体-乙醚洗涤)四氢呋喃悬浮液中滴加入吡唑(4.4克，60毫 摩尔)的四氢呋喃(60毫升)。加完后，搅拌反应物15分钟，然 后加入4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(24.5克，107毫摩 尔)。停止充氮，将空气喷入反应器中约3小时。然后于大气下的 环境温度搅拌反应16小时。加入水，在冰浴中冷却反应，滴加入 浓盐酸(25毫升)。再加入水，收集分离出的黄色固体而得16.2 克产物。然后用乙酸乙酯萃取滤液而得另外9.3克。合并样品，从 乙腈中重结晶而得12.6克淡黄色固体，熔点＝154-156℃。将4.0 克样品从乙腈中重结晶而得2.6克黄色固体。将其与0.4克另一样品 合并，再次从乙腈中重结晶(用活性炭处理)即得2.0克4-(3-氯代 丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸的黄色固体，熔点＝157-159℃。

分析：

计算值C11H13ClO4：54.00％C  5.35％H

实测值：54.65％C  5.34％H

(B)4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氯

在4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(2.4克，10毫摩尔)的二 氯甲烷(5毫升)混合物中加入溶于二氯甲烷(5毫升)中的亚硫 酰氯(0.9毫升，12毫摩尔)。搅拌反应并回流1小时，然后在真 空中除去二氯甲烷得到深色油状物。将此油用己烷研制，收集用 玻璃棒刮擦形成的固体，得到1.6克4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯 甲酰氯，熔点＝60-63℃。

(C)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯基]-2，2，2-三氟乙酮

在搅拌下的4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰氯(10.0克，38毫 摩尔)的二氯甲烷(55毫升)溶液(冷却至-70℃)的混合物中缩 合入反应剂溴代三氟甲烷(70克，47毫摩尔)。然后加入溶于二 氯乙烷(7毫升)中的反应剂六甲基磷三酰胺(9.4克，41毫摩 尔)。最初的90％应迅速加入，余下的稍慢加入。完全加完后， 将反应在-70℃至-65℃继续搅拌1小时。使反应混合物恢复到室 温。加入等体积的己烷，将此层分离。底层用己烷萃取，然后用 乙醚萃取。合并萃取物并浓缩得5.6克稠的无色油状物。将该油在 Waters Prep 500 LC(用两个硅胶柱，20％的乙酸乙酯-己烷洗 脱)上进行色谱。浓缩适当部分即得2.7克轻油，其在高真空抽空 后固化为蜡状白色固体(2.4克)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯 基]-2，2，2-三氟乙酮。

               实施例65

4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-3-羟基-α- 甲基苯甲醇

(A)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-羟苯基]乙酮

在65℃将1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基-苯基]乙酮(10.0克， 41.2毫摩尔)和浓硫酸(50毫升)的混合物搅拌23小时。将冷却 后的反应物倒入250克冰中，猛烈搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取含 水混合物，所得的二氯甲烷萃取液用5％的氢氧化钠充分洗涤。合 并碱相，用二氯甲烷洗涤。在冰浴中冷却含水混合物，加入浓盐 酸直至形成沉淀。过滤分离产物，干燥得3.1克淡棕色固体。将其 与另外的样品合并(共5.0克)，从甲苯中连续重结晶两次即得3.4 克(22％)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-羟苯基]乙酮的米色固体，熔点 ＝101-103℃。

分析：

计算值C11H13ClO3：57.78％C  5.73％H

实测值：58.17％C  5.66％H

(B)4-(3-氯代丙氧基)-3-羟基-α-甲基苯甲醇

在氮气下冷却至10℃的装有氢氧化钠(1.5克，39.4毫摩尔)的 烧瓶中缓慢加入溶于乙醇-四氢呋喃(120毫升，2∶1)中的1-[4- (3-氯代丙氧基)-3-羟苯基]乙酮(6.0克，26.2毫摩尔)。全部加完 后，移去冰浴，于环境温度将反应物搅拌3小时。小心加入另外的 硼氢化钠(0.2克，5.3毫摩尔)。在环境温度搅拌1小时后，真空 除去溶剂。所得的固体残余物用水(100毫升)稀释，放置过夜。 通过真空过滤而分离产物，得到3.8克。从甲苯中连续重结晶两次 即得3.3克(55％)4-(3-氯代丙氧基)-3-羟基-α-甲基苯甲醇的淡棕 色丙酮，熔点＝107-109℃。

分析：

计算值C11H15ClO3：57.27％C  6.55％H

实测值：57.60％C  6.43％H

(C)4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-3-羟 基-α-甲基苯甲醇

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.3克，19.5毫摩尔)、 4-(3-氯代丙氧基)-3-羟基-α-甲基苯甲醇的淡棕色丙酮(4.5克， 19.5毫摩尔)、KI(200毫克)、NaHCO3(1.8克，21.5毫摩尔) 和CH3CN(125毫升)的混合物在氮气下回流搅拌24小时。将冷 却后的反应物过滤，用CH3CN洗涤滤饼。浓缩滤液而得油状残余 物，其分配在水和乙酸乙酯之间。用水洗涤乙酸乙酯萃取物，用 硫酸镁干燥并浓缩而得8.6克深色油。将此油通过制备HPLC纯化 (Waters Associates prep LC/系统500)。将该化合物从乙醇中 重结晶两次即得3.9克(49％)4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]-丙氧基-3-羟基-α-甲基苯甲醇的淡米色固体，熔点 ＝142-144℃。

分析：

计算值C23H27FN2O4：66.65％C  6.57％H6.76％N

实测值：66.68％C  6.35％H  6.72％N

               实施例66

2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-二盐酸苯胺

(A)2-(3-氯代丙氧基)苯胺

在氮气下搅拌着的氢化钠(11.0克，230毫摩尔50％的油状分散 体)二甲亚砜(250毫升)悬浮液中滴加入溶于二甲亚砜(1 25毫 升)中的2-氨基苯酚(4.4克，60毫摩尔)。加完后，在环境温度 搅拌反应物1小时，然后将其冷却至5℃(冰浴)。滴加入3-氯代- 1-溴代丙烷(36.2克，230毫摩尔)的二甲亚砜(50毫升)溶液， 这样温度不会高于8℃。搅拌反应物4小时，然后在环境温度放置 16小时。将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。洗涤(水)乙酸 乙酯，干燥(硫酸镁)，浓缩溶剂而得25.4克深红色油。将约12.0 克的该油在HPLC柱上进行色谱。浓缩最大的部分即得5.4克油状 2-(3-氯代丙氧基)苯胺。

(B)2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-二盐 酸苯胺

搅拌6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.8克，22毫摩尔)、 2-(3-氯代丙氧基)苯胺(4.0克，22毫摩尔)、KI(0.2克)和乙腈 (100毫升)的混合物并回流10小时。将反应物倒入水中，用乙酸 乙酯萃取含水混合物。洗涤(水)萃取液，干燥(硫酸镁)，浓 缩溶剂而得9.0克红色固体。将该固体用乙醚研制而得3.0克米色固 体。将此样品与另一样品(1.1克)合并，通过使游离碱溶于乙醇 并加入盐酸乙酯而制备盐酸盐。所得的盐(3.5克)从甲醇-乙醚 中重结晶两次即得2.6克(22％)2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]丙氧基-二盐酸苯胺的棕色固体，熔点＝253-255 ℃。

分析：

计算值C21H24FN3O2·2HCl：57.02％C  5.92％H  9.50％N

实测值：56.68％C  5.71％H  9.35％N

             实施例67

N-[5-乙酰基-2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基] 苯基]-乙酰胺

(A)1-[3-乙酰氨基-4-(3-氯代丙氧基)苯基]乙酮的制备

将搅拌下的1-[3-乙酰氨基-4-羟苯基]乙酮(7.7克，40毫摩 尔)、K2CO3(5.7克)、3-氯代-1-溴代丙烷(8.9克，56毫摩 尔)和丙酮(100毫升)的混合物回流16小时。将反应物冷却至环 境温度并过滤。浓缩滤液得8.5克白色固体。将该固体从甲苯中重 结晶，然后从乙醇中重结晶而得6.5克灰白色固体。将3.3克该物质 的样品在硅胶上进行闪式色谱(乙酸乙酯作为洗脱液)。浓缩适 当的部分而得2.8克固体。将该固体从甲苯中重结晶，然后从乙醇 -水中重结晶即得2.2克(51％)的固体，熔点＝124-126℃。

分析：

计算值C13H16ClNO3：57.89％C  5.98％H  5.19％N

实测值：57.08％C  5.85％H  5.13％N

(B)N-[5-乙酰基-2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基] 丙氧基]苯基]-乙酰胺

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.4克，20毫摩尔)、1- [3-乙酰氨基-4-(3-氯代丙氧基)苯基]乙酮(5.5克，20.5毫摩尔)、 K2CO3(2.8克)和乙腈(70毫升)的混合物搅拌并回流16小时。 将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。洗涤(水)萃 取液，干燥(硫酸镁)，然后浓缩而得9.5克棕色油。在乙酸乙酯 中提取该油，加入盐酸乙酯直至反应物成酸性。收集粗棕色的盐 酸盐(8.4克)，用NH4OH立即将其转化为游离碱而得5.4克棕色 油状化合物。将此油在Waters制备HPLC上(用硅胶柱)进行色 谱。浓缩适当部分即得3.5克N-[5-乙酰基-2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并 异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]苯基]-乙酰胺的白色固体，熔点＝ 108-110℃。

分析：

计算值C25H28FN3O4：66.21％C  6.22％H  9.27％N

实测值：66.12％C  6.25％H  9.27％N

               实施例68

3-[1-[3-(4-乙基-3-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基-6-氟代-1，2-苯并异 恶唑盐酸盐

(A)4-乙基-2-甲氧基苯酚

将加大麻素(Aldrich，11.0克，66毫摩尔)溶于无水乙醇(200 毫升)中并加到1.5克5％的钯碳上。加入几滴浓盐酸，在摇动器 上于42psi将混合物氢化。经硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液而 得10.3克金色液体。将其用水稀释，用乙醚萃取，有机相用水和 碳酸氢钠洗涤。干燥(硫酸镁)溶剂并浓缩即得9.3克淡黄色液 体。

(B)4-乙基-甲氧基-4-(3-氯代丙氧基)苯

搅拌4-乙基-2-甲氧基苯酚(9.0克，59毫摩尔)、3-氯代-1-溴代 丙烷(13.0克，83毫摩尔)、K2CO3(6.2克)和丙酮(200毫 升)的混合物搅拌并回流16小时。冷却反应，然后过滤。浓缩滤 液而得澄清液体。将该液体用稀释含水NaOH稀释，用乙醚萃取 碱性混合物。洗涤(水)乙醚，干燥(硫酸镁)，浓缩溶剂而得 11.9克金色液体。将此液体进行闪式色谱而得到9.9克4-乙基-甲氧 基-4-(3-氯代丙氧基)苯的无色液体。

(C)3-[1-[3-(4-乙基-3-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基-6-氟代-1，2- 苯并异恶唑盐酸盐

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.0克，18毫摩 尔)、KI(0.4克)、K2CO3(2.5克)、4-乙基-甲氧基-4-(3-氯代 丙氧基)苯(4.4克，18毫摩尔)和乙腈混合物回流8小时。将反应 物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水悬浮液。洗涤(水)乙酸乙酯 萃取液，干燥(硫酸镁)，浓缩溶剂而得7.0克棕色油。将此油与 另外的样品合并，合并的样品在硅胶上进行闪式色谱。浓缩适当 的部分而得4.4克稠油，其放置后固化。将该固体溶于乙酸乙酯 中，加入盐酸乙酯以沉淀4.5克白色盐酸盐。从丙酮中重结晶即得 3.0克(29％)3-[1-[3-(4-乙基-3-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基-6-氟 代-1，2-苯并异恶唑盐酸盐的白色固体，熔点＝150-152℃。

分析：

计算值C24H29FN2O3·HCl：64.21％C  6.74％H  6.24％N

实测值：64.38％C  6.84％H  6.14％N

              实施例69

1-[3，5-二甲氧基-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙 氧基]-苯基]乙酮

(A)3，5-二甲氧基-4-(3-溴代丙氧基)苯乙酮

于0℃氮气下的3，5-二甲氧基-4-羟基苯乙酮(5.2克)的二甲亚 矾(50毫升)溶液中加入氢化钠(700毫克，1.1克当量，98 ％)。将所得的混合物搅拌10分钟直至停止产生气体。加入碳酸 钾(4克)，然后加入1，3-二溴代丙烷。将混合物于60℃加热1小 时。反应完毕后，将反应物倒入水/冰混合物中，所得溶液用乙酸 乙酯(600毫升)萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯，然后浓缩而得 油状物(9克)。将产物在硅胶上通过色谱纯化即得3，5-二甲氧基- 4-(3-溴代丙氧基)苯乙酮的轻油，7.6克。

(B)1-[3，5-二甲氧基-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]丙氧基]-苯基]乙酮

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，13.6毫 摩尔)、K2CO3(2.1克，15毫摩尔)和3，5-二甲氧基-4-(3-溴代丙 氧基)苯乙酮(4.4克，13.8毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液的混合 物回流加热3小时。在反应最后，用二氯甲烷(200毫升)稀释混 合物。过滤不溶物。浓缩溶液而得油状物(10克)。在硅胶柱上 通过闪式色谱进行纯化。得到无色油状产物(3.85克，61％)， 将其从乙醇(400毫升)中结晶而得2.94克1-[3，5-二甲氧基-4-[3-[4- (6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-苯基]乙酮的白色 晶体，熔点＝107-108℃。

分析：

计算值C25H29FN2O5：65.78％C  6.40％H  6.14％N

实测值：65.84％C  6.44％H  6.15％N

              实施例70

N-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]苯基]乙 酰胺半富马酸盐

(A)3-(3-乙酰胺苯氧基)丙基溴化物

在3-乙酰胺苯酚(15.1克)的二氯甲烷(500毫升)溶液中加入 碳酸钾(20克)，然后加入1，3-二溴代丙烷(30克)。将所得的混 合物回流加热6小时，然后于室温放置过夜。再过24小时后，反应 完成。将固体从反应混合物中过滤，浓缩溶液至油状，其经纯化 后即得3-(3-乙酰胺苯氧基)丙基溴化物，13.2克。

(B)N-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]苯 基]乙酰胺半富马酸盐

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(9.25克，42毫 摩尔)、K2CO3(8克，58毫摩尔)和3-(3-乙酰胺苯氧基)丙基溴 化物(11.4克，42毫摩尔)的乙腈(350毫升)溶液的混合物回流 加热3小时。在反应最后，冷却反应，过滤，用二氯甲烷(100毫 升)洗涤固体。在旋转蒸发器上除去有机溶剂得到粗油(18 克)。在硅胶柱上通过闪式色谱纯化。由此纯化的产物为油状， 12.2克，70％。通过将游离碱溶于乙醇并用富马酸的乙醇溶液 (850毫克∶5毫升)处理而制备分析纯的样品。所得的N-[3-[3-[4- (6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]苯基]乙酰胺半富马 酸盐重量为2.73克，熔点＝184-186℃。

分析：

计算值C23H26FN3O2·0.5C4H4O4：63.95％C  6.01％H

8.94％N

实测值：63.47％C  5.94％H  8.78％N

               实施例71

3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]苯胺

将搅拌下的N-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙 氧基]苯基]乙酰胺(9.2克，22毫摩尔)(如前述实施例制备)的 15％盐酸(110毫升)溶液混合物在100℃加热2.5小时，直至形成 均匀溶液。将反应在冰浴中冷却至0℃，用50％的NaOH碱化。产 物用乙酸乙酯萃取(3×200毫升)。用水和盐水洗涤乙酸乙酯溶 液，以Na2SO4干燥。除去溶剂。粗产物在闪式色谱柱上进行纯 化。所得的产物为固体：6.6克(80％)。从热乙醇(50毫升)中 重结晶即得3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基] 苯胺的灰白色晶体，熔点＝115-117℃。

分析：

计算值C21H24FN3O2：68.27％C  6.55％H  11.37％N

实测值：68.34％C  6.53％H  11.31％N

               实施例72

3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基[-4-甲氧基苯 胺

将3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]苯胺-4- 甲氧基丙基乙酰胺(4.2克，9.5毫摩尔)(如上述实施例26制备) 的15％盐酸(60毫升)溶液混合物回流(110℃)加热2小时。在 反应最后，将溶液冷却至0℃，然后用25％的NaOH碱化至pH值 10。将产物萃取入乙酸乙酯(300毫升)中。用水和盐水洗涤乙酸 乙酯溶液，以Na2SO4干燥。减压除去溶剂。粗油在硅胶柱上通过 闪式色谱纯化。所得的产物为油状，2.6克。从乙醇(5毫升)及 石油醚(3毫升)中结晶即得3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)- 1-哌啶基]丙氧基]-4-甲氧基苯胺的精细晶体，熔点＝94-95℃。

分析：

计算值C22H26FN3O3：66.15％C  6.56％H  10.52％N

实测值：66.16％C  6.54％H  10.44％N

               实施例73

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲基 氨基苯基]乙酮富马酸盐

(A)1-[(3-N-乙酰基-N-甲基氨基)-4-羟苯基]乙酮

将2-甲氧基(甲基氨基)苯(26.0克，190毫摩尔)和1，2-二氯乙烷 溶液冷却至10-15℃，缓慢滴加入溶于二氯乙烷(50毫升)中乙 酰氯溶液(33.8克，430毫升)。加完后，接着加入另外100毫升 二氯乙烷。将反应冷却至0℃，经45分钟的时间加入氯化铝(72.3 克，540毫摩尔)以使温度不超过10℃。加完后，将反应加热至回 流并在氮气下搅拌18小时。冷却反应物，倒入冰中。所得水相进 一步用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用水洗涤，以硫酸镁干燥， 浓缩而得32.0克1-[(3-N-乙酰基-N-甲基氨基)-4-羟苯基]乙酮的棕 色固体，熔点＝168-171℃。

(B)1-(4-羟基-3-甲基氨基苯基)乙酮

将1-[(3-N-乙酰基-N-甲基氨基)-4-羟苯基]乙酮(15.0克，72.4毫 摩尔)和浓盐酸(150毫升)回流搅拌3小时。终止加热，使反应 放置过夜。将反应混合物转入1升的烧杯中，于冰盐浴中冷却。小 心加热碳酸氢钠固体直至pH约为2，然后将含水混合物放置过 夜。当pH达到8后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用200毫升等分 水洗涤乙酸乙酯萃取液，然后使其通过硅藻土床。用新制乙酸乙 酯洗涤滤饼后，分离各相。将乙酸乙酯萃取液再用水洗涤数次， 用硫酸镁干燥，浓缩而得10.5克1-(4-羟基-3-甲基氨基苯基)乙酮的 暗色固体。

(C)1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲基氨基苯基]乙酮

在氮气下搅拌着的氢化钠(0.87克，18.2毫摩尔50％的油状分散 体)的二甲亚砜(25毫升)悬浮液(于冰浴中冷却至0℃)中滴加 入溶于二甲亚矾(55毫升)中的1-(4-羟基-3-甲基氨基苯基)乙酮 (3.0克，18.2毫摩尔)，这样温度不会超过3℃。加完后，于环境 温度搅拌反应80分钟。将反应冷却至5℃，滴加入1-溴代-3-氯代丙 烷(3.1克，0.00120摩尔)的二甲亚砜(20毫升)溶液。加完后， 移去冰浴，在环境温度搅拌反应2.5小时。小心加入水(75毫 升)，猛烈搅拌5分钟后，将反应放置过夜。用乙酸乙酯萃取含水 混合物，用水洗涤乙酸乙酯萃取液，以硫酸镁干燥，浓缩而得3.9 克暗色固体。将该化合物通过制备HPLC纯化而得2.4克米色固 体。将其与另外的样品合并(共3.8克)，从乙醇中连续重结晶两 次即得2.1克(31％)的1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲基氨基苯基]乙酮 的松散米色固体，熔点＝115-117℃。

分析：

计算值C12H16ClNO2：59.63％C  6.67％H  5.79％N

实测值：59.49％C  6.64％H  5.79％N

(D)1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3- 甲基氨基苯基]乙酮富马酸盐

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(1.9克，79毫摩 尔)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲基氨基苯基]乙酮(1.9克，79毫摩 尔)、K2CO3(1.1克)、KI(0.1克)和乙腈(95毫升)的混合 物回流16小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水悬浮 液。洗涤(水和盐水)萃取液，干燥(硫酸镁)，然后将溶剂浓 缩而得3.2克稠棕色油。将该油在Waters Prep 500 LC硅胶柱上进 行色谱，浓缩适当的部分而得1.5克棕色油。将该油溶于丙酮中， 加入富马酸(0.4克，0.003摩尔)，收集1.9克白色富马酸盐。将 该盐从二甲亚砜中重结晶即得1.1克(25％)(D)1-[4-[3-[4-(6-氟 代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲基氨基苯基]乙酮富 马酸盐的白色固体，熔点＝198-200℃。

分析：

计算值C28H32FN3O6S：60.31％C  5.78％H  7.54％N

实测值：60.02％C  5.88％H  7.68％N

               实施例74

N-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基[丙氧基]-4-甲氧 基苯基]乙酰胺

(A)N-[3-(3-氯代丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺

在氮气下搅拌着的氢化钠(1.8克，38毫摩尔)的二甲亚砜(60 毫升)悬浮液中滴加入溶于二甲亚矾(23毫升)中的N-(3-羟基-4- 甲氧基)乙酰胺(6.1克，34毫摩尔)。加完后，将反应物于环境温 度搅拌0.5小时，然后滴加入3-氯代-1-溴代丙烷(5.2克，33毫摩 尔)的二甲亚矾(10毫升)溶液。将反应物在环境温度搅拌16小 时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。洗涤(水)萃 取液，干燥(硫酸镁)，浓缩溶剂而得紫色固体。将该固体用乙 醚研制，收集到2.8克紫色固体。将该样品与另一样品(1.2克)合 并，从甲苯中重结晶两次而得2.9克灰白色固体。在200克硅胶上 将此固体进行闪式色谱，用乙酸乙酯洗脱柱子，随后浓缩适当的 部分而得2.4克白色固体。从甲苯中重结晶该化合物即得2.2克(17 ％)的N-[3-(3-氯代丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，熔点＝112- 114℃。

分析：

计算值C12H16ClNO3：55.93％C  6.26％H  5.44％N

实测值：56.25％C  6.29％H  5.44％N

(B)N-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-4- 甲氧基苯基]乙酰胺

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(4.0克，17毫摩 尔)、N-[3-(3-氯代丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺(4.3克，17毫摩 尔)、K2CO3(2.3克)、KI(0.2克)和乙腈(200毫升)的混合 物回流10小时。过滤冷却后的反应混合物，浓缩滤液而得暗色 油。将此油溶于丙酮中，加入盐酸乙酯而得5.7克黄色盐酸盐。将 该盐转化为游离碱，所得油(5.2克)在Waters Associate Prep LC 上(用硅胶柱)进行色谱。浓缩适当的部分得到4.7克油状物，将 其转化为盐酸盐。将该盐转化为其游离碱而得2.8克棕色油。将此 油与乙醚一起猛烈搅拌即得1.4克(18％)N-[3-[3-[4-(6-氟代-1，2- 苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-4-甲氧基苯基]乙酰胺的白色 固体，熔点＝109-111℃。

分析：

计算值C24H28FN3O3S：63.00％C  6.17％H  9.18％N

实测值：62.80％C  6.17％H  8.86％N

               实施例75

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲基 苯基]乙酮盐酸盐

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(4.0克，17毫摩 尔)、1-[4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺(4.1克，17毫摩 尔)、K2CO3(2.3克)、KI(0.2克)和乙腈(100毫升)的混合 物回流9小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。 洗涤(水)萃取液，干燥(硫酸镁)，将溶剂浓缩而得8.0克棕色 油。将此油在Waters Prep 500 LC硅胶柱上进行色谱。浓缩适当 的部分得到胶状残余物，其用异丙醚研制后而得1.9克白色固体。 将该固体溶于无水乙醇中，加入盐酸乙酯以沉淀1.7克盐酸盐。浓 缩异丙醚滤液，类似处理残余物而得另外0.5克盐。合并样品，从 无水乙醇中重结晶即得1.7克(21％)1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异 噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲基苯基]乙酮盐酸盐的白色固 体，熔点＝221-223℃。

分析：

计算值C24H27FN2O3S·HCl：60.18％C  5.89％H  5.85％N

实测值：60.01％C  5.97％H  5.79％N

             实施例76

N，N-二甲基-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧 基]-3-甲氧基苯甲酰胺

(A)N，N-二甲基-4-溴代丙氧基-3-甲氧基苯甲酰胺

在N，N-二甲基-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺(5.64克，28.7毫摩 尔)的乙腈(450毫升)溶液中加入碳酸钾(7.9克)，然后加入 1，3-二溴代丙烷(11.6克)。将所得的反应混合物回流3小时，于 室温搅拌12小时。过滤混合物并浓缩至油状。通过柱色谱纯化 后，得到无色油状(7.6克)N，N-二甲基-4-溴代丙氧基-3-甲氧基苯 甲酰胺。

(B)N，N-二甲基-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基] 丙氧基]-3-甲氧基苯甲酰胺

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.9克，17.7毫 摩尔)、N，N-二甲基-4-溴代丙氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(5.54克， 17.5毫摩尔)和K2CO3(3克)的乙腈(250毫升)溶液的混合物 回流加热1小时。在反应最后，过滤掉不溶物并用二氯甲烷洗涤。 于旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在硅胶柱上通过闪式色谱纯 化。所得的产物为重7克的油。从热乙醇(45毫升)中结晶即得分 析纯的N，N-二甲基-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基] 丙氧基]-3-甲氧基苯甲酰胺，3.95克，50％，淡黄色晶体，熔点＝ 126-127℃。

分析：

计算值C25H30FN3O4：65.92％C  6.64％H  9.22％N

实测值：65.76％C  6.64％H  9.14％N

               实施例77

1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基 苯基]乙酮肟

将如上述实施例3制备的1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)- 1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(4.3克，10毫摩尔)、盐酸 羟胺(1.3克，18毫摩尔)、乙酸铝(1.7克，22毫摩尔)和乙醇- 水的混合物搅拌并回流16小时。将反应物倒入水中，于冰浴中冷 却混合物，干燥而得4.6克肟盐酸盐，熔点＝216-218℃。将该化 合物分散在水中，加入氢氧化铝直至确定悬浮液为碱性。然后将 此碱性悬浮液用二氯甲烷萃取，用水洗涤、以硫酸镁干燥后，浓 缩萃取液，收集到3.0克熔点为168-179℃的白色固体。将此化合 物从二甲亚砜中重结晶即得2.3克(52％)1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯 并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮肟的白色固 体，熔点＝168-170℃。

分析：

计算值C24H28FN3O4：65.29％C  6.39％H  9.52％N

实测值：65.27％C  6.44％H  9.46％N

实施例78

1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基 苯基]乙酮肟O-甲基醚

将如上述实施例3制备的1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)- 1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(4.3克，10毫摩尔)、盐酸 甲氧胺(0.93克，10毫摩尔)的吡啶(75毫升)/乙醇(75毫升) 溶液的混合物回流16小时。减压下蒸发掉大部分溶剂，残余物用 水稀释而沉淀出1.6克白色固体，熔点＝200-201℃。含水滤液经 放置后沉积出另一份白色晶体，得到1.2克熔点为70-72℃的淡黄 色固体。将最初的晶体用含水NaOH转化为其游离碱。用乙酸乙 酯萃取后，得到1.2克游离碱。合并该两份样品，从异丙醚中重结 晶即得2.0克(44％)1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮肟O-甲基醚的无色晶体，熔点 ＝97-99℃。

分析：

计算值C25H30FN3O4：65.92％C  6.64％H  9.22％N

实测值：65.89％C  6.86％H  9.15％N

             实施例79

1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基 苯基]乙酮腙

将搅拌下的如上述实施例3制备的1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶 唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(4.3克，10毫摩 尔)、肼(0.8克，2.5毫摩尔)和乙醇(40毫升)的混合物回流16 小时。将冷却后的溶液浓缩至油状残余物。该残余物用水研制， 收集所得固体而得4.2克1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮腙的黄色固体。将该化合物从 异丙醇中重结晶，然后从甲苯中重结晶即得1.7克(39％)，熔点 ＝106-108℃。

分析：

计算值C24H29FN4O3：65.44％C  6.64％H  12.72％N

实测值：65.38％C  6.55％H  12.55％N

               实施例80

盐酸6-氟代-3-[1-[3-2-甲氧基-4-(1-甲基乙基)苯氧基]丙基]-4-哌啶 基]-1，2-苯并异恶唑

将丁基锂(4.7毫升，2.3M的己烷溶液，10.7毫摩尔)的四氢呋 喃(65毫升)溶液于氮气下搅拌并在异丙醇-干冰浴中冷却至-70 ℃。在10分钟内分批加入溴化甲基三苯基磷(3.8克，10.6毫摩 尔)。加完后，将反应在-65℃搅拌1小时，然后缓慢升至环境温 度，继续搅拌3.5小时。冷却反应至0℃，于30分钟内滴加入如上 述实施例3制备的的1-4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮溶液(4.7克，0.0110毫摩尔)。加 完后，将反应于环境温度搅拌19小时。将反应物倒入水中，用乙 醚萃取含水混合物。乙醚萃取液用水洗涤数次，用硫酸镁干燥， 浓缩而得7.0克淡橙色固体。从甲苯-己烷中重结晶而得1.4克氧化 三苯基膦，浓缩滤液而得5.5克透明米色固体。将其与另外的样品 合并(共6.5克)，通过制备HPLC(Water′s Associate prep LC/ 系统500)纯化而得5.2克米色固体，其可被氧化三苯基膦污染。 在无水乙醇(300毫升)和甲醇(5滴)中提取该化合物，加入盐 酸乙酯沉淀出4.0克浅白色固体，熔点＝192-194℃。

分析：

计算值C25H30ClFN2O3：65.14％C  6.56％H  6.08％N

实测值：64.95％C  6.62％H  6.04％N

             实施例81

(E)-1-[4-[[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁基]氧]- 3-甲氧基苯基]乙酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.2克，10毫摩尔)、 K2CO3(2克)、(E)-4-[(4-溴代-2-丁基)氧]-3-甲氧基苯乙酮(4.0 克，1.3克当量)的乙腈(100毫升)溶液的混合物回流加热2小 时。在反应最后，于旋转蒸发器上除去溶剂。将残余物萃取入二 氯甲烷(300毫升)中。过滤掉不溶物。浓缩二氯甲烷。粗产物在 闪式色谱柱上纯化。洗脱的产物为油状物，重量2.87克(64 ％)。从乙醇∶己烷(20毫升∶5毫升)中重结晶即得(E)-1-[4-[[4- [4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁基]氧]-3-甲氧基苯 基]乙酮的灰白色晶体：2.46克；熔点＝91-93℃。

分析：

计算值C25H27FN2O4：68.48％C  6.21％H  6.39％N

实测值：68.28％C  6.12％H  6.27％N

         实施例82

(Z)-1-[4-[(4-氯代-2-丁基)氧]-3-甲氧基苯基]乙酮

将搅拌下的4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(16.6克，10毫摩尔)、 K2CO3(14克，100毫摩尔)和顺式-1，4-二氯-2-丁烷(Aldrich， 15克，120毫摩尔)的乙腈(250毫升)溶液的混合物回流加热2.5 小时。过滤混合物，浓缩得油状物。通过闪式色谱纯化。合并含 有最纯净产物的部分，浓缩而得白色晶体，7.7克，30％。将其从 乙醚中重结晶而得分析纯的(Z)-1-[4-[(4-氯代-2-丁基)氧]-3-甲氧基 苯基]乙酮(2.72克)，熔点＝64-66℃。

分析：

计算值C13H15ClO3：61.30％C  5.94％H

实测值：61.28％C  5.94％H

               实施例83

(Z)-1-[4-[[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁基]氧]- 3-甲氧基苯基]乙酮

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.2克，10毫摩 尔)、K2CO3(1.8克，13毫摩尔)和(Z)-1-[4-[(4-氯代-2-丁基) 氧]-3-甲氧基苯基]乙酮(3.43克，9.7毫摩尔)的乙腈(100毫升) 溶液的混合物回流加热1-1/2小时。在反应最后，除去溶剂，加入 二氯甲烷(250毫升)后过滤无机物。再次除去二氯甲烷溶剂。将 粗油在两个闪式色谱柱上纯化而得无色油(2.78克)。通过在真 空泵上剧烈干燥而将此油固化。从乙醇(10毫升)和己烷(2毫 升)中重结晶即得分析纯的(Z)-1-[4-[[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑- 3-基)-1-哌啶基]-2-丁基]氧]-3-甲氧基苯基]乙酮，1.83克；熔点＝57 -59℃。

分析：

计算值C25H27FN2O4：68.48％C  6.21％H  6.39％N

实测值：68.26％C  6.18％H  6.32％N

               实施例84

(E)-1-[3-[[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁基]氧]- 4-羟苯基]乙酮盐酸盐

将(E)-1-[3-[[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁基] 氧]-4-苄氧苯基]乙酮(5.5克，10.7毫摩尔)、乙酸(50毫升)和 盐酸(6毫升)于75℃加热2小时。在反应最后，于旋转蒸发器上 使溶剂减少至约20毫升。将溶液倒入冰水(350毫升)中，用二氯 甲烷(3×250毫升)萃取。二氯甲烷溶液用盐水洗涤，以硫酸钠 干燥。浓缩溶剂后形成固体。通过过滤将其收集(3.4克)。从热 甲醇(40毫升)中重结晶即得1.82克(E)-1-[3-[[4-[4-(6-氟代-1，2-苯 并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁基]氧]-4-羟苯基]乙酮盐酸盐的白色 晶体，37.5％，熔点＝208-210℃。

分析：

计算值C24H25FN2O4·HCl：62.54％C  5.69％H  6.08％N

实测值：62.40％C  5.60％H  6.04％N

           实施例85

(E)-1-[3-[[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁基]氧]- 4-苄氧基苯基]乙酮

(A)(E)-3-[(4′-溴代-2′-丁基)氧]-4-苄氧基苯乙酮

在4-苄氧基-3-羟基苯乙酮(17.6克)的乙腈(200毫升)溶液中 加入碳酸钾(10克)，接着加入(E)-1，4-二溴代丙烷(19克)。将 所得混合物回流加热3小时。浓缩混合物，萃取入二氯甲烷中，过 滤除去钾盐。除去溶剂，所得物通过闪式色谱纯化即得20.5克(E)- 3-[(4′-溴代-2′-丁基)氧]-4-苄氧基苯乙酮的白色晶体。

(B)(E)-1-[3-[[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁 基]氧]-4-苄氧基苯基]乙酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.62克，25.5毫摩 尔)、K2CO3(4克，29毫摩尔)和(E)-3-[(4′-溴代-2′-丁基)氧]-4- 苄氧基苯乙酮(10克，26.6毫摩尔)的乙腈(125毫升)溶液的混 合物回流加热3.5小时。冷却反应混合物，浓缩得粗固体。将残余 物萃取入二氯甲烷(300毫升)中，过滤不溶物。将二氯甲烷溶液 中的粗产物在闪式色谱柱上纯化。所纯化的产物为重量8克的浅白 色固体。从热乙醇中重结晶即得7.11克(E)-1-[3-[[4-[4-(6-氟代-1，2- 苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丁基]氧]-4-苄氧基苯基]乙酮的灰白 色晶体，熔点＝124-125℃。

分析：

计算值C31H31FN2O4：72.36％C  6.07％H  5.44％N

实测值：72.23％C  6.04％H  5.04％N

           实施例86

6-氟代-3-[1-[3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)氧]丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯 并异恶唑

(A)6-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基吲哚

在搅拌下的氢化钠(0.94克，19.6毫摩尔50％的油状分散体)的 二甲亚砜(20毫升)悬浮液(氮气下，冷却至-5℃)中滴加入溶 于二甲亚矾(60毫升)5-甲氧基-6-羟基吲哚(3.2克，19.6毫摩 尔)，从而温度不会超过-2℃。加完后，于0℃搅拌反应45分钟。 使反应温度保持在-5℃至0℃之间的同时，缓缓加入溶于二甲亚砜 (15毫升)的1-溴代-3-氯代丙烷(3.1克，19.6毫摩尔)溶液。在 氮气下于环境温度搅拌反应21小时。在冰浴中冷却反应，加入水 以破坏过量的氢化钠，用乙酸乙酯萃取含水混合物。乙酸乙酯萃 取液用水洗涤，以硫酸镁干燥，浓缩而得5.3克暗色油状液体。将 其与另外的样品合并(共10.0克)，通过制备HPLC(Waters Associate prep LC/系统500)纯化而得5.1克棕色固体。将2.5克样 品从异丙醇中重结晶即得1.1克(30％)6-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧 基吲哚的米色晶体，熔点＝73-75℃。

分析：

计算值C12H14ClNO2：60.13％C  5.89％H  5.84％N

实测值：60.26％C  5.86％H  5.77％N

(B)6-氟代-3-[1-[3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)氧]丙基]-4-哌啶基]- 1，2-苯并异恶唑

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.5克，11.5毫摩尔)、 6-(3-氯代丙氧基)-5-甲氧基吲哚(2.5克，10.4毫摩尔)、K2CO3(1.6克，11.5毫摩尔)、KI(200毫克)和乙腈(100毫升)的混 合物在氮气下回流搅拌40小时。将冷却后的反应物倒入水中，用 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，以硫酸镁干 燥，浓缩而得4.0克固体。将该化合物从乙醇中重结晶而得3.3克。 从乙醇中再次重结晶(用活性炭处理)即得2.9克(66％)6-氟代- 3-[1-[3-[(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)氧]丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶 唑的米色固体，熔点＝156-158℃。

分析：

计算值C24H26FN3O3：68.07％C  6.19％H  9.92％N

实测值：68.89％C  6.07％H  9.91％N

             实施例87

6-氟代-3-[1-[3-[(1H-吲哚-7-基)氧]丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑 半富马酸盐

(A)7-(3-氯代丙氧基)吲哚

在氮气下搅拌着的氢化钠(0.8克，17毫摩尔50％的油状分散 体)的二甲亚砜(20毫升)悬浮液中滴加入7-羟基吲哚(2.1克， 15.7毫摩尔)的二甲亚砜(20毫升)溶液。加完后，在环境温度 搅拌反应0.5小时，然后冷却至15℃。在该冷却后的溶液中滴加入 1-溴代-3-氯代丙烷(2.5克，15.7毫摩尔)的二甲亚砜(5毫升)溶 液。然后在环境温度搅拌反应16小时。将反应物倒入水中，用乙 酸乙酯萃取含水悬浮液。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，以硫酸镁干 燥，浓缩溶剂深棕色油。在硅胶上进行闪式色谱后得到1.0克无色 油状7-(3-氯代丙氧基)吲哚。

分析：

计算值C11H12ClNO：63.01％C  5.77％H  6.68％N

实测值：60.25％C  5.61％H  6.65％N

(B)6-氟代-3-[1-[3-[(1H-吲哚-7-基)氧]丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并 异恶唑半富马酸盐

将搅拌下的7-(3-氯代丙氧基)-1H-吲哚(3.5克，17毫摩尔)、6- 氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.5克，17毫摩尔)、K2CO3(2.3克)和乙腈(60毫升)的混合物回流11小时。将反应物倒入 水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。乙酸乙酯萃取液用水洗涤， 以硫酸镁干燥，浓缩溶剂而得暗色油。将该油在硅胶上进行闪式 色谱。浓缩适当部分后，得到3.0克白色泡沫状物。将此物如乙酸 乙酯(75毫升)中，加入富马酸(0.97克，83毫摩尔)。将该混 合物稍微加热至回流，然后于环境温度搅拌1.5小时。收集所得的 不溶白色富马酸盐，即4.2克产物。将该盐从二甲亚矾中重结晶而 得3.1克(36％)6-氟代-3-[1-[3-[(1H-吲哚-7-基)氧]丙基]-4-哌啶 基]-1，2-苯并异恶唑半富马酸盐的白色固体，熔点＝213-215℃。

分析：

计算值C25H26FN3O4：66.50％C  5.80％H  9.31％N

实测值：66.23％C  6.14％H  9.39％N

             实施例88

6-氟代-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(10.0克，45毫 摩尔)、K2CO3(10.0克)、3-溴代-1-丙醇(7.3克，46毫摩尔) 和乙腈(200毫升)的混合物回流3小时。将反应物倒入水中，收 集7.1克米色固体。滤液用二氯甲烷萃取，浓缩后收集到另外6.7克 粗固体。合并这些固体，用回流乙酸乙酯研制后得到8.0克6-氟代- 3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑的灰白色固体。将样品 (4.0克)从乙醇-水(用活性炭处理)中重结晶而得2.4克(40 ％)醇的白色固体，熔点＝140-142℃。

分析：

计算值C15H19FN2O2：64.73％C  6.88％H  10.06％N

实测值：64.79％C  6.97％H  10.03％N

               实施例89

6-氟代-3-[1-(2-嘧啶氧)丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑富马酸盐

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.6克，13毫摩 尔的)四氢呋喃(50毫升)悬浮液中滴加入溶于四氢呋喃(20毫 升)中的双三甲基甲硅烷酰胺钾(1.6克，14毫摩尔)。加完后， 于环境温度搅拌反应5分钟，然后加入2-氯代嘧啶(1.6克，14毫摩 尔)。于环境温度搅拌反应4小时，此时的TLC显示出不完全反 应。加入另外量的碱(0.5克)，使反应在环境温度再进行14小 时。将反应物倒入水中，用二氯甲烷萃取含水混合物。萃取液用 水洗涤，以碳酸钾干燥，浓缩溶剂而得潮湿固体。将该固体用乙 醚研制，收集所分离的产物而得1.0克起始醇。然后浓缩滤液而得 3.8克蜡状黄色固体。将该物质与另外2.6克合并，合并后的样品在 硅胶上进行闪式色谱，开始用乙酸乙酯洗脱，然后用8％的二乙胺 -乙酸乙酯洗脱。浓缩适当部分得到3.0克所需化合物的黄色固 体。用富马酸的丙酮溶液将该固体转化为富马酸盐，然后转化为 其游离碱。将其与另外的样品合并，合并的样品(3.8克)在 HPLC硅胶上进行色谱(4.5％的甲醇-二氯甲烷作为洗脱液)。 浓缩适当的部分即得1.6克黄色固体。制备而得的富马酸盐为2.1克 (1 6％)的6-氟代-3-[1-(2-嘧啶氧)丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶 唑富马酸盐，熔点＝184-186℃。

分析：

计算值C23H25FN4O6：58.47％C  5.33％H  11.86％N

实测值：58.52％C  5.34％H  11.80％N

             实施例90

6-乙酰-2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]甲基-1，4-苯并 二恶烷

(A)6-乙酰-2-甲磺酰氧甲基-1，4-苯并二恶烷

将6-乙酰-2-羟基甲基-1，4-苯并二恶烷(3.39克，16.3毫摩尔)溶 于三氯甲烷(100毫升)中。在0℃将三乙胺(2.5克)加到甲磺酰 氯(2.5克，1.35克当量)中。于室温将混合物搅拌2小时。然后将 混合物过滤，用冰/稀盐酸混合物(150毫升)、碳酸氢钠和盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩而得5.6克。在硅胶柱上色谱后，得到 3.64克(78％产率)的6-乙酰-2-甲磺酰氧甲基-1，4-苯并二恶烷。 (B)6-乙酰-2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]甲基- 1，4-苯并二恶烷

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，13.6毫 摩尔)、K2CO3(2克，14.5毫摩尔)和6-乙酰-2-甲磺酰氧甲基- 1，4-苯并二恶烷(3.5克，12毫摩尔)的乙腈(100毫升)溶液的混 合物回流加热3小时。在反应最后，于旋转蒸发器上除去溶剂。残 余物萃取入二氯甲烷(350毫升)中，过滤掉不溶物。浓缩二氯甲 烷溶液，粗油通过闪式色谱纯化。所得的产物重量为3.38克(59 ％)。从乙醇中重结晶即得6-乙酰-2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]甲基-1，4-苯并二恶烷的淡黄色晶体(3.2克)，熔点 ＝122-123℃。

分析：

计算值C23H23FN2O4：67.31％C  5.65％H  6.83％N

实测值：67.24％C  5.50％H  6.75％N

               实施例91

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]甲基-1，4-苯并二恶烷

将搅拌下的6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，3.6毫 摩尔)、K2CO3(2.45克，17.7毫摩尔)、2-甲磺酰氧甲基-1，4-苯 并二恶烷(3.35克，13.7毫摩尔)的乙腈(100毫升)溶液的混合 物回流加热12小时。在反应最后，过滤不溶物并用二氯甲烷漂 洗。浓缩有机溶液。粗油在硅胶柱上通过闪式色谱纯化。合并含 有纯净产物的部分，浓缩而得淡黄色油(3.94克，74％)。从乙 醇和石油醚中重结晶即得2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]甲基-1，4-苯并二恶烷的灰白色晶体，2.22克，熔点＝86-87 ℃。

分析：

计算值C21H13FN2O3：68.47％C  5.75％H  7.60％N

实测值：68.33％C  5.75％H  7.51％N

               实施例92

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-1，4-苯并二恶烷

(A)2-甲磺酰氧乙基-1，4-苯并二恶烷

在化合物2-羟乙基-1，4-苯并二恶烷(11.96克)的二氯甲烷(450 毫升)加入三乙胺(0.12摩尔，10毫升)。然后滴加入甲磺酰 氯，在室温将反应混合物搅拌2小时。反应完全后，用水和盐水洗 涤溶液，浓缩至油状，将其在硅胶上通过色谱纯化而得2-甲磺酰 氧乙基-1，4-苯并二恶烷，17.08克。

(B)2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-1，4-苯并 二恶烷

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.7克，21毫摩尔)、 K2CO3(3.5克，25.4毫摩尔)、2-甲磺酰氧乙基-1，4-苯并二恶烷 (5.5克，21.3毫摩尔)的乙腈(250毫升)溶液的混合物回流加热 3.5小时。在反应最后，过滤掉不溶物。用二氯甲烷(200毫升) 洗涤该固体。合并溶液并蒸发得油状物。将此油在硅胶柱上通过 闪式色谱纯化。所得的产物从乙醇中重结晶。收集到2-[4-(6-氟代- 1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-1，4-苯并二恶烷，重量3.8 克，48％，熔点＝112-113℃。

分析：

计算值C22H23FN2O3：69.09％C  6.06％H  7.32％N

实测值：69.17％C  6.02％H  7.31％N

         实施例93

6-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-7-甲氧基- 1-四氢萘酮

(A)6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基-1-四氢萘酮

将6-羟基-7-甲氧基-1-四氢萘酮(J.Org.Chem.，1985，50，4937) (1.5克，7.8毫摩尔)、K2CO3(1.7克，12.3毫摩尔)和丙酮 (30毫升)的混合物在氮气下回流搅拌45分钟。将反应冷却至环 境温度，在混合物中滴加入溶于8毫升丙酮中的1-溴代-3-氯代丙烷 (1.9克，12.1毫摩尔)溶液。全部加完后，将反应加热至回流， 于氮气下搅拌21小时。将反应冷却至环境温度并过滤。滤饼用丙 酮充分洗涤，浓缩滤液而得2.0克6-(3-氯代丙氧基)-7-甲氧基-1-四 氢萘酮的琥珀色油。

(B)6-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-7-甲 氧基-1-四氢萘酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(0.78克，3.6毫摩尔)、 K2CO3(0.60克，4.1毫摩尔)、KI(100毫克)、6-(3-氯代丙氧 基)-7-甲氧基-1-四氢萘酮(0.87克，3.2毫摩尔)和乙腈(50毫升) 的混合物在氮气下回流搅拌17小时。将冷却后的反应物倒入100毫 升水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取 液，以硫酸镁干燥，浓缩而得1.7克棕色油。将此油通过制备 HPLC(Waters Associate Prep LC/系统500)纯化而得1.0克淡棕 色油。将其于另外的样品合并(共2.3克)，从乙醇中重结晶而得 1.7克。随后再次从乙醇中重结晶即得1.25克(36％)6-[3-[4-(6-氟 代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-7-甲氧基-1-四氢萘酮的 米色粉末，熔点＝129-131℃。

分析：

计算值C26H29FN2O4：69.01％C  6.46％H  6.19％N

实测值：68.77％C  6.43％H  6.16％N

             实施例94

N-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]-6-乙酰基-2- 苯并恶唑啉酮

(A)N-(3-氯代丙基)-2-苯并恶唑啉酮

在搅拌下的氢化钠(7.8克，160毫摩尔，用乙醚洗涤过)的二 甲亚矾(75毫升)悬浮液中于氮气下滴加入溶于二甲亚砜(150毫 升)中的2-苯并恶唑啉酮(20.0克，150毫摩尔)。加完后，于环 境温度搅拌反应30分钟，然后在冰-丙酮浴中将其冷却至-5℃。 滴加入3-氯代-1-溴代丙烷(46.6克，300毫摩尔)的二甲亚砜(50 毫升)溶液(温度不会超过0℃)。使反应达到环境温度，搅拌16 小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。用水洗 涤乙酸乙酯，以硫酸镁干燥，浓缩萃取液而得21.9克棕色固体。 将该固体从甲苯-己烷中重结晶即得大针状的N-(3-氯代丙氧基)-2- 苯并恶唑啉酮，15.6克，熔点＝264-266℃。

(B)N-(3-氯代丙基)-6-乙酰基-2-苯并恶唑啉酮

将N-(3-氯代丙氧基)-2-苯并恶唑啉酮(8.5克，40毫摩尔)、聚 磷酸(100克)、乙酸(2.4克，2.3毫升，40毫摩尔)的混合物搅 拌并在100℃加热2小时。将此热溶液倒入冰水中沉淀出黄色胶。 用二氯甲烷萃取混合物，过滤不溶物。用水洗涤二氯甲烷萃取 液，以碳酸钾干燥，浓缩而得6.4克淡绿色固体。将其从乙醇(95 ％)中重结晶即得N-(3-氯代丙基)-6-乙酰基-2-苯并恶唑啉酮的棕 色固体，3.5克，熔点＝100-103℃。

(C)N-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]-6-乙酰 基-2-苯并恶唑啉酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.0克，9毫摩尔)、N- (3-氯代丙基)-6-乙酰基-2-苯并恶唑啉酮(2.4克，9毫摩尔)、 K2CO3(3.6克)、少量KI晶体和乙腈(50毫升)的混合物搅拌并 回流13小时。将反应物倒入水中，收集所分离的深棕色固体得3.3 克粗产物。将该固体在Waters Prep 500HPLC上进行色谱。浓缩 适当部分得2.3克黄色固体，从乙酸乙酯中重结晶而得1.2克(31 ％)N-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]-6-乙酰 基-2-苯并恶唑啉酮，熔点＝152-154℃。

分析：

计算值C24H24FN3O4：65.89％C  5.53％H  9.61％N

实测值：65.67％C  5.48％H  9.52％N

              实施例95

N-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]苯邻二甲酰 亚胺

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(6.44克，29.1毫摩 尔)、K2CO3(6.4克，46毫摩尔)、N-(3-溴代丙基)苯邻二甲酰 亚胺(8.4克，31毫摩尔)的乙腈(150毫升)溶液的混合物回流 加热3.5小时。过滤不溶物。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色 谱纯化而得N-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基] 苯邻二甲酰亚胺的白色固体。从乙醇中重结晶即得9.8克(83％) 的灰白色晶体，熔点＝129-130℃。

分析：

计算值C23H22FN3O3：67.89％C  5.44％H  10.31％N

实测值：67.49％C  5.38％H  10.13％N

             实施例96

1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶二盐酸盐

将N-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]苯邻二 甲酰亚胺(8.5克，21毫摩尔)、一水合肼(1.5克，30毫摩尔)的 甲醇(60毫升)溶液的混合物回流加热2小时。在反应最后，除去 甲醇而得粗固体。在其中加入水(60毫升)，然后用盐酸将混合 物酸化至pH1。借助硅藻土垫过滤不溶物。将含水溶液用50％的 NaOH(pH13)碱化，然后用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷溶 液用盐水洗涤，然后干燥至无色油(4.5克)。通过用盐酸的乙醇 溶液在0℃处理该油而制备分析样品(1.5克)。得到1-(3-氨基丙 基)-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶二盐酸盐的白色晶体， 2.03克，熔点＝231-234℃。

分析：

计算值C15H20FN3O·2HCl：51.44％C  6.33％H  12.00％N

实测值：51.35％C  6.49％H  11.90％N

         实施例97

顺-2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]六氢化- 1H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐

将1-(3-氨基丙基)-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(3.01 克，10.8毫摩尔)和顺式-1，2-环己烷-二羧酸酐(1.9克，12.3毫摩 尔)的无水吡啶(30毫升)溶液的混合物回流加热16小时。在旋 转蒸发器上将深棕色溶液浓缩至干。粗残余物在硅胶柱上通过闪 式色谱纯化两次。所得的纯净产物重量为2.5克(67％)。通过用 盐酸的乙醇(50毫升)溶液处理而将其转化为盐酸盐。由此获得 顺-2-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]六氢化- 1H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐晶体，重量3.0克，熔点＝242-245 ℃。

分析：

计算值C23H28FN3O3·HCl：61.14％C  6.50％H  9.34％N

实测值：61.32％C  6.32％H  9.27％N

              实施例98

N-[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁基]苯邻二甲酰 亚胺

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.5克，25毫摩尔)、4- 溴丁基苯邻二甲酰亚胺(8.0克，28.3毫摩尔，1.13克当量)、 K2CO3(4.55克，32毫摩尔)的乙腈(100毫升)溶液的混合物回 流加热3小时。在反应最后，过滤混合物。用二氯甲烷(200毫 升)洗涤不溶物。逐步浓缩有机溶剂而结晶。收集粗晶体(5.9 克)。浓缩母液而得固体(5.5克)。在硅胶柱上通过闪式色谱纯 化。所纯化的产物(3.8克)从乙醇(70毫升)中重结晶即得2.48 克N-[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁基]苯邻二甲 酰亚胺的白色晶体，熔点＝144-146℃。

分析：

计算值C24H24FN3O3：68.39％C  5.74％H  9.97％N

实测值：68.34％C  5.74％H  9.84％N

             实施例99

1-(4-氨基丁基)-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶二盐酸盐

将N-[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁基]苯邻二 甲酰亚胺(6.9克，16.4毫摩尔)、一水合肼(1.64克，32.8毫摩 尔)的甲醇(70毫升)溶液的混合物回流加热2小时。在反应最 后，除去甲醇而得粗固体。将其溶液水中，用盐酸酸化至pH2。 过滤不溶物。将含水溶液用50％的NaOH碱化，然后用二氯甲烷 萃取。二氯甲烷溶液用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁。除去溶剂 后得无色油：4.48克。用2.5当量盐酸的乙醇溶液处理该油。收集 固体。从乙醇(65毫升)和甲醇(20毫升)中重结晶即得2.0克1- (4-氨基丁基)-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶二盐酸盐的白色 晶体，2.03克，熔点＝234-237℃。

分析：

计算值C16H22FN3O3·2HCl：52.75％C  6.64％H  11.53％N

实测值：52.37％C  6.59％H  11.07％N

         实施例100

顺-2-[4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁基]六氢化- 1H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐

将1-(4-氨基丁基)-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(4.7克， 16.1毫摩尔)和顺式-1，2-环己烷-二羧酸酐(3.23克，21毫摩尔) 的吡啶(45毫升)溶液的混合物回流加热8小时。在反应最后，除 去吡啶至干。将粗产物在硅胶柱上纯化。所得物为重量3.18克 (45％)的澄清油。将该油溶于乙醇(15毫升)中，然后用盐酸 的乙醇(45毫升)溶液处理。冷却时发生结晶。收集晶体，3.2 克，熔点＝229-231℃。

分析：

计算值C24H30FN3O3·HCl：62.13％C  6.73％H  9.06％N

实测值：61.79％C  6.68％H  8.92％N

               实施例101

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]硫代-3-甲 氧基苯基]乙酮

(A)1-[4-[(3-氯丙基)硫代]-3-甲氧基苯基]乙酮

将1-(4-硫代-3-甲氧基苯基)乙酮(10.0克，54.9毫摩尔)、碳酸 钾(9.0克，65.1毫摩尔)和丙酮(100毫升)的混合物在氮气下回 流搅拌30分钟。将反应冷却至环境温度，在反应物中滴加入溶于 丙酮(25毫升)中的1-溴-3-氯代丙烷(6.5毫升，9.5克，60.4毫摩 尔)溶液。加完后，将反应加热至回流，在氮气下搅拌17小时。 当反应完全后，过滤反应混合物，所得滤饼用丙酮洗涤。浓缩滤 液而得琥珀色油。通过用热环已烷研制而将少量样品固化后即得 1-[4-[(3-氯丙基)硫代]-3-甲氧基苯基]乙酮的黄色固体，11.7克，熔 点＝53-55℃。

(B)1-[4-[(3-氯丙基)硫代]-3-甲氧基苯基]乙酮

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，13.6毫摩尔)、 1-[4-[(3-氯丙基)硫代]-3-甲氧基苯基]乙酮(3.5克，13.6毫摩尔)、 K2CO3(2.3克，16.6毫摩尔)、KI(200毫克)和CH3CN(100 毫升)的混合物在氮气下回流搅拌7.5小时，然后于环境温度放置 65小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水混合物。乙酸 乙酯萃取液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，以硫酸镁干燥。真 空除去溶剂而得6.8克淡棕色油。将该样品通过闪式色谱纯化。浓 缩适当部分而得3.0克。从乙醇中重结晶即得2.4克(41％)1-[4- [(3-氯丙基)硫代]-3-甲氧基苯基]乙酮的米色固体，熔点＝93-95 ℃。

分析：

计算值C24H27FN2O3S：65.14％C  6.15％H  6.33％N

实测值：64.66％C  6.17％H  6.26％N

               实施例102

4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-(2′-甲氧基苯基)丁基哌啶马来酸 盐

(A)2-(4-溴代丁基)苯甲醚

将2-溴苯甲醚(2.0克，1.07毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶 液在氮气下冷却至-78℃，在所得溶液中加入仲丁基锂(1.3M，10 毫升，1.3当量)两小时。用1，4-二溴丁烷(3.2克)终止溶液，在 环境温度搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水溴代， 浓缩至油状。在硅胶柱上进行色谱后得到2.4克2-(4-溴代丁基)苯甲 醚。

(B)4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-(2′-甲氧基苯基)丁基哌啶 马来酸盐

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.36克，10.7毫摩 尔)、K2CO3(2克，14.5毫摩尔)和2-(4-溴代丁基)苯甲醚(2.4 克，10毫摩尔)的乙腈(100毫升)溶液的混合物回流加热2.5小 时。在反应最后，除去溶剂。将残余物萃取入二氯甲烷(200毫 升)中并过滤。浓缩二氯甲烷溶液。所得粗油在闪式色谱柱上纯 化。所纯化的产物为淡黄色油(2.73克，53％)。将该油溶于乙 醇中，用马来酸(607毫克，1.0当量)的乙醇溶液处理。浓缩并 冷却至0℃时即形成4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-(2′-甲氧基苯 基)丁基哌啶马来酸盐。将其收集并干燥而得2.05克，熔点＝132- 133℃。

分析：

计算值C23H27FN2O2·C4H4O4：65.05％C  6.27％H  5.62％N

实测值：65.25％C  6.30％H  5.70％N

               实施例103

1-[4-(1，3-二噻烷-2-基)乙基]苯基-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)丁 基哌啶

(A)4-溴-1-(1，3-二噻烷-2-基)乙基苯

在化合物对溴苯乙酮(36.84，185毫摩尔)的三氯甲烷(300毫 升)溶液中加入1，3-丙烷二醇(25克，230毫摩尔)和醚合三氟化 硼(3毫升)。于室温搅拌所得混合物48小时。用二氯甲烷(500 毫升)稀释混合物，用10％的氢氧化钠(200毫升)洗涤两次，用 水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将产物浓缩至油状。一部分 与乙醚(100毫升)一起搅拌，形成晶状产物。过滤回收该晶状产 物，重结晶纯化后即得4-溴-1-(1，3-二噻烷-2-基)乙基苯。

(B)4-(4-溴丁基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)乙基苯

在4-溴-1-(1，3-二噻烷-2-基)乙基苯(27.2克，94毫摩尔)的四氢 呋喃(200毫升)溶液中在-78℃于氮气下滴加入仲丁基锂(99毫 升，1.3M的环己烷溶液，0.13摩尔)。在环境温度搅拌混合物1.5 小时，然后用1，4-二溴丁烷(42克，0.2摩尔)终止。搅拌3小时 后，将混合物倒入乙酸乙酯中，然后用水和盐水洗涤。然后干燥 (硫酸钠)有机溶液并浓缩至油状。粗产物在硅胶柱上通过闪式 色谱纯化。由此纯化得4-(4-溴丁基)-1-(1，3-二噻烷-2-基)乙基苯的 轻油，22.3克。

分析：

计算值C15H21BrS2：52.17％C  6.13％H

实测值：52.60％C  6.25％H

(C)1-[4-(1，3-二噻烷-2-基)乙基]苯基-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑- 3-基)丁基哌啶

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.4克，24.5毫摩尔)、 K2CO3(4.2克，30毫摩尔)和4-(4-溴代丁基)-1-(1，3-二噻烷-2-基) 乙基苯(8.5克，24.6毫摩尔)的乙腈(200毫升)溶液的混合物回 流加热2.5小时。在反应最后，过滤混合物并浓缩溶剂。粗产物 (13克)硅胶柱上通过闪式色谱纯化。将所纯化的产物(8.67 克，72％)从乙醇(50毫升)和己烷(100毫升)中重结晶即得 6.6克1-[4-(1，3-二噻烷-2-基)乙基]苯基-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3- 基)丁基哌啶的淡黄色晶体，熔点＝108-110℃。

分析：

计算值C27H33FN2OS：66.91％C  6.86％H  5.78％N

实测值：66.72％C  6.76％H  5.71％N

               实施例104

1-[4-(4′-乙酰苯基)丁基]-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶

室温下用三水合高氯酸汞(II)(5克，1.1当量)处理1-[4-(1，3- 二噻烷-2-基)乙基]苯基-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(5.6 克，11.6毫摩尔)、水(5毫升)和甲醇(30毫升)的丙酮(50毫 升)溶液。30分钟后，完成反应。过滤固体，在旋转蒸发器上除 去溶剂。将粗产物溶于乙酸乙酯(500毫升)中，用水和盐水洗 涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂后得粗油。将其在硅胶柱上通 过闪式色谱纯化。将所得的油(2.67克，50％)与1.1克以同样方 式制备的油合并。从乙醇(10毫升)和己烷(20毫升)中结晶即 得1-[4-(4′-乙酰苯基)丁基]-4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶的 灰白色晶体，2.32克，熔点＝85-86℃。

分析：

计算值C24H27FN2O2：73.07％C  6.90％H  7.10％N

实测值：72.68％C  7.05％H  7.09％N

               实施例105

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]氨基-3-甲 氧基苯基]乙酮

在搅拌下的氢化钠(0.37克，7毫摩尔50％油状分散体)的二甲 亚砜(20毫升)悬浮液中滴加入溶于二甲亚矾(25毫升)中的1- [4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]氨基-3-羟苯 基]乙酮(2.9克，7毫摩尔)。于环境温度搅拌反应15分钟，然后 用冰浴将其冷却至约5℃，滴加入甲基碘(1.0克，7毫摩尔)的二 甲亚砜(1毫升)溶液。于环境温度将反应搅拌30分钟，然后加入 水。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，以硫酸 镁干燥，浓缩溶剂而得4.9克棕色油，其放置后固化。将该固体在 硅胶上进行闪式色谱。浓缩适当部分而得2.7克产物的黄色固体。 从甲苯-己烷中重结晶即得2.0克(67％)分析纯的1-[4-[3-[4-(6-氟 代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]氨基-3-甲氧基苯基]乙酮黄 色固体，熔点＝96-98℃。

分析：

计算值C24H28FN3O3：67.75％C  6.63％H  9.88％N

实测值：67.93％C  6.72％H  9.80％N

               实施例106

(2，4-二氟苯基)-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]甲酮草酸盐

在1升圆底烧瓶中将乙基-N-苄基-3-吡咯烷羧酸盐(21.8克，11.7 毫摩尔)的140毫升6N盐酸溶液回流加热2.5小时。冷却溶液，在 真空泵上除去溶剂至干。室温下将残余物用亚硫酰氯(100毫升) 处理16小时。反应后，真空气提过量的亚硫酰氯至干(60℃，4小 时)。在烧瓶中的残余物中于室温加入1，3-二氟苯(30克，26毫摩 尔)，接着分批加入氯化铝(25克，18.7毫摩尔)。当混合物均 匀后(大约10分钟)，在55℃将其加热1小时。反应完全后，减压 除去过量的1，3-二氟苯。将残余物分配在冰/水和二氯甲烷(700毫 升)之间，用50％NaOH溶液碱化至pH 10。二氯甲烷溶液用水和 盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。气提溶剂，粗油(31克)在硅胶 柱上通过闪式色谱纯化。所得的纯净产物为重量26克(74％)的 黄色油。通过将4.2克油溶于乙醇中并用草酸(1.33克，14.8毫摩 尔)的乙醇溶液处理而制备分析样品。在混合物中滴加入乙醚而 结晶。从乙醇和乙醚中重结晶即得2.63克(2，4-二氟苯基)-[1-(苯基 甲基)-3-吡咯烷基]甲酮草酸盐的白色晶体，熔点＝114-116℃。

分析：

计算值C20H19FNO5：61.38％C  4.89％H  3.58％N

实测值：61.16％C  4.80％H  3.60％N

               实施例107

6-氟代-3-[(1-苯基甲基)-3-吡咯烷基]-1，2-苯并异噁唑富马酸盐

(A)(2，4-二氟苯基)[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-甲酮肟

在化合物(2，4-二氟苯基)[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]甲酮(22克) 的95％乙醇(350毫升)溶液和水(100毫 升)中加入NH2OH·HCl(10.1克)和乙酸铵(12.7克，2.1当 量)。将所得混合物回流3.5小时。然后将混合物在室温下搅拌24 小时。将反应混合物浓缩除去乙醇，倒入水(500毫升)中，用二 氯甲烷(500毫升)萃取。然后用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。 浓缩产物至油状，通过柱色谱纯化而得12克(2，4-二氟苯基)[1-(苯 基甲基)-3-吡咯烷基]-甲酮肟。

(B)6-氟代-3-[(1-苯基甲基)-3-吡咯烷基]-1，2-苯并异恶唑富马酸 盐

将(2，4-二氟苯基)[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-甲酮肟(10.8克， 34.2毫摩尔)、氢氧化钾(10克)、水(100毫升)和乙醇(100 毫升)的混合物回流加热2小时。在反应最后，冷却溶液，在旋转 蒸发器上除去乙醇。含水混合物用水(100毫升)洗涤，然后用二 氯甲烷(500毫升)萃取。有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干 燥。将溶液浓缩至油状(9.8克)。粗产物在硅胶柱上通过闪式色 谱纯化。所得的产物为重量4.46克(44％)的淡黄色油。将此油 状产物溶于乙醇中，然后用富马酸(1.73克，1.0当量)的乙醇溶 液处理。缓慢加入异丙醚即发生结晶。从乙醇中重结晶(15毫 升)即得4.6克6-氟代-3-[(1-苯基甲基)-3-吡咯烷基]-1，2-苯并异恶唑 富马酸盐的白色晶体，熔点＝142-144℃。

分析：

计算值C22H21FNO5：64.07％C  5.13％H  6.81％N

实测值：64.11％C  5.05％H  6.89％N

               实施例108

(E)-1-[4-[4(4-溴代-2-丁烯基)氧]-3-甲氧基苯基]乙酮

将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(10克，59毫摩尔)、K2CO3(10 克，1.2当量)和1，4-二溴-2-丁烯(＞95％反式，Aldrich，18克， 1.2当量)的丙酮(500毫升)溶液的混合物于55℃加热3小时。在 反应最后，浓缩溶剂。将粗产物萃取入二氯甲烷(750毫升)中， 过滤不溶物，然后再次将溶液浓缩至油状。于硅胶柱上纯化 (SiO2，100克，用二氯甲烷洗脱)得到7.25克(40％)的白色固 体。从乙醚中重结晶即得分析纯的(E)-1-[4-[4(4-溴代-2-丁烯基) 氧[-3-甲氧基苯基]乙酮(3.91克)，熔点＝71-72℃。

分析：

计算值C13H25BrO3：52.19％C  5.50％H

实测值：52.12％C  4.94％H

             实施例109

4-(3-氯代丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛

将香草醛(30.4克，200毫摩尔)、K2CO3(27.6克)和丙酮 (150毫升)的混合物搅拌并回流0.5小时。移去热源，滴加入1-溴 -3-氯代丙烷(40.8克，260毫摩尔)的丙酮溶液。搅拌反应并回流 16小时，然后将其倒入水中。含水混合物用乙醚萃取，萃取液用 硫酸镁干燥，浓缩溶液而得油状物，其经抽空固化后得白色固体 (50.2克)。将0.8克样品在硅胶上进行闪式色谱，用50％乙酸乙 酯-己烷作为洗脱液。浓缩适当部分而得2.7克(37％)的4-(3-氯 代丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛白色固体，熔点＝53-55℃。

分析：

计算值C11H13ClO3：57.78％C  5.73％H

实测值：57.21％C  5.52％H

             实施例110

盐酸6-氟代-3-(3-吡咯烷基)-1，2-苯并异恶唑

将3-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-吡咯烷基羧酸乙烯基酯 (5.1克，18.4毫摩尔)、盐酸(5毫升)和异丙醇(50毫升)的混 合物回流加热3.5小时。在反应最后，在旋转蒸发器上使溶剂减少 至30毫升，将混合物冷却至0℃2小时。过滤收集晶体，用冷异丙 醇漂洗。产物盐酸6-氟代-3-(3-吡咯烷基)-1，2-苯并异恶唑重量为 3.09克(69％)，熔点＝225-227℃。

分析：

计算值C11H21FN2O·HCl：54.44％C  4.99％H  11.54％N

实测值：54.35％C  4.99％H  11.38％N

               实施例111

1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]氨基-3-羟 基-苯基]乙酮

将N-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]-6-乙酰 基-2-苯并恶唑啉酮(6.0克，14毫摩尔)和10％含水氢氧化钠(50 毫升)的混合物搅拌并回流40分钟。加入水，用5％的盐酸使反应 成酸性。加入饱和碳酸钠直至停止泡腾。将含水混合物用二氯甲 烷萃取。二氯甲烷萃取液用水洗涤，以碳酸钾干燥，浓缩而得2.6 克粘性固体。将此粗固体用饱和碳酸氢钠处理并萃取入二氯甲烷 中。洗涤(盐水，然后水)二氯甲烷，干燥(硫酸镁)。然后将 有机萃取物浓缩而得2.4克棕色固体，将其与另一样品合并得5.0 克。将此样品在硅胶上进行闪式色谱。从甲苯中重结晶少量样品 (0.25克)即得1-[4-[3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基] 丙基]氨基-3-羟基-苯基]乙酮的棕色固体，0.15克，熔点＝150- 152℃。

分析：

计算值C23H26FN3O3：67.14％C  6.37％H  10.21％N

实测值：67.54％C  6.58％H  9.95％N

             实施例112

1-[3-乙酰基氨基-4-(3-氯代丙氧基)苯基]乙酮

将搅拌下的1-[3-乙酰基氨基-4-羟苯基]乙酮(7.7克，40毫摩 尔)、K2CO3(5.7克)、3-氯-1-溴丙烷(8.9克，56毫摩尔)和 丙酮(100毫升)的混合物回流16小时。将反应冷却至环境温度， 过滤。浓缩滤液而得8.5克白色固体。将该固体从甲苯中重结晶， 然后从乙醇中重结晶即得6.5克灰白色固体。将3.3克该物的样品在 硅胶上进行闪式色谱。浓缩适当的部分得2.8克白色固体。将此固 体从甲苯中重结晶然后从乙醇-水中重结晶即得2.2克(51％)的 1-[3-乙酰基氨基-4-(3-氯代丙氧基)苯基]乙酮的白色固体，熔点＝ 124-126℃。

分析：

计算值C13H16ClNO3：57.89％C  5.98％H  5.19％N

实测值：57.08％C  5.85％H  5.13％N

             实施例113

N-[2-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酰胺

将搅拌下的2羟基苯基乙酰胺(10.0克，66毫摩尔)、K2CO3(6.9克)、3-溴代丙醇(12.8克，12毫摩尔)和丙酮(250毫升) 的混合物回流16小时。将反应混合物冷却，然后将其过滤。浓缩 滤液而得19.0克稠棕色油。将该油用Kugelrohr装置蒸馏，收集到 11.2克(82％)的粘稠橙色油。该油经放置后固化。从乙酸乙酯 中重结晶而得分析样品，得到的醇为灰白色固体，熔点＝78-80 ℃。

分析：

计算值C11H15NO3：63.14％C  7.23％H  6.69％N

实测值：63.10％C  7.32％H  6.64％N

               实施例114

4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁基溴化物

在室温下将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(12克，55毫摩 尔)、K2CO3(13克)和1，4-二溴丁烷(20克，9.3毫摩尔，1.7当 量)的乙腈(300毫升)溶液的混合物搅拌过夜。过滤无机物。将 溶液浓缩至约80毫升，此时析出晶体。将产物过滤得14.16克(73 ％)，熔点＝243-245℃。

分析：

计算值C16H20BrFN2O：54.09％C  5.67％H  7.89％N

实测值：54.13％C  5.52％H  7.83％N

实施例115

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙酸乙酯富马酸盐

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，13.6毫摩尔)、 K2CO3(3.5克，25毫摩尔)和2-溴代乙酸乙酯(4克，26.5毫摩 尔)的乙腈(50毫升)溶液的混合物回流加热4小时。冷却至室温 后，过滤无机盐并用DCM(二氯甲烷50毫升)溴代。在旋转蒸发 器上除去有机溶剂而得油状物。将该油状产物在闪式色谱柱上纯 化(60克SiO2，用甲醇2％-4％的DCM溶液洗脱)。所得的纯净 产物重量为4.43克。将该油溶于乙醇中，用富马酸(1.2克)的乙 醇溶液处理。于室温下结晶出的盐为3.44克(57％)，熔点＝154 -155℃。

分析：

计算值C16H19FN2O3·C4H4O4：56.86％C  5.49％H  6.63％N

实测值：56.75％C  5.41％H  6.54％N

             实施例116

N-2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]吗啉

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，13.6毫摩尔)、 盐酸2-氯乙基吗啉(4.46克，29.7毫摩尔)和K2CO3(7.3克，2.2 当量)的乙腈(60毫升)溶液的混合物回流加热24小时。粗混合 物用DCM稀释并过滤。浓缩溶剂而得油状物(约7.1克)。在硅胶 柱上纯化(55克，SiO2，用甲醇∶DCM洗脱)而得重量为4克的 固体产物。从热乙醇中重结晶而得2.1克(48％)，熔点＝131- 132℃。

分析：

计算值C18H24FN3O2：64.84％C  7.26％H  12.60％N

实测值：64.80％C  7.09％H  12.77％N

             实施例117

N-2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]苯邻二甲酰亚 胺

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.15克，23.4毫摩 尔)、K2CO3(4.2克，30.4毫摩尔)和2-溴乙基苯邻二甲酰亚胺 (7.13克，28毫摩尔)的乙腈(250毫升)溶液的混合物回流加热 3.5小时。除去固体和溶剂。通过闪式色谱纯化残余物(SiO2， 110克，用2-4％甲醇∶DCM洗脱)。所得的产物重量为7.8克 (84％)。将部分该物质重结晶即得2.35克灰白色晶体，熔点＝ 148-149℃。

分析：

计算值C22H20FN3O3：67.17％C  5.12％H  10.68％N

实测值：67.01％C  5.20％H  10.76％N

(A)盐酸N-2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]苯 邻二甲酰亚胺

在8.0克N-2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]苯邻 二甲酰亚胺的二氯甲烷/乙醇(150毫升)溶液中加入1M盐酸的醚 溶液。迅速结晶出盐。将其过滤掉，用乙醇洗涤，干燥得8.15 克，熔点＝257-259℃，分解。重结晶后得到7.20克纯白色盐， 熔点未改变。

分析：

计算值C22H20FN3O3·HCl：61.47％C  4.92％H  9.77％N

实测值：61.12％C  5.21％H  9.58％N

               实施例118

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]甲醚富马酸盐

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.75克，17毫摩尔)、 K2CO3(3克，21.7毫摩尔)和溴乙基甲醚(2.84克，20.4毫摩 尔)的乙腈(150毫升)溶液的混合物回流加热3.5小时。冷却反 应。过滤无机物并用DCM漂洗。将有机溶液浓缩至油状(7 克)。在闪式色谱柱上(SiO2，45克，用甲醇/DCM洗脱)纯化 而得淡黄产物(4克，87％)。将此油溶于乙醇中，用富马酸 (1.67克)的乙醇(20毫升)溶液处理。收集白色晶体(5.15 克)，熔点＝157-158℃。

分析：

计算值C15H19FN2O2·C4H4O4：57.86％C  5.88％H  7.10％N

实测值：57.53％C  5.94％H  6.94％N

               实施例119

4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙酸丁酯富马酸盐

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(9.5克，41毫摩尔)、 K2CO3(7.2克，51毫摩尔)和4-乙酸溴丁酯(10克，51毫摩尔) 的乙腈(200毫升)溶液的混合物回流加热3.5小时。在反应最 后，将溶液冷却并过滤。无机盐用DCM(50毫升)洗涤。除去有 机溶剂。残余物在闪式色谱柱上(装有Sorbsil C30硅胶，100克， 用1升DCM及2.5升从2％增加至4％的甲醇洗脱)。所纯化的产物 重量为12.92克(89％)。将少量样品(1.67克)溶于乙醇中，用1 当量的富马酸(580毫克)乙醇溶液处理而得白色晶体：1.8克， 熔点＝142-143℃。

分析：

计算值C18H23FN2O3·C4H4O4：58.66％C  6.04％H  6.22％N

实测值：58.56％C  6.02％H  6.13％N

             实施例120

4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁醇富马酸盐

将6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(11.5克，34.4毫摩 尔)、15％的NaOH(100毫升)和乙醇(100毫升)的混合物回 流加热4小时。冷却至室温后，用盐酸将碱中和至pH＝7。将溶液 浓缩至较少的体积(约50毫升)，然后用DCM萃取。DCM溶液 用盐水洗涤，以硫酸镁干燥。浓缩溶剂而得约10克的粗油。通过 闪式色谱纯化(Sorbsil C-30，100克，用3升甲醇∶DCM洗脱)而 得9.8克白色固体。通过用富马酸(780克，1.0当量)的乙醇溶液 处理游离碱(2.0克)而制备测试用样品。收集晶体并干燥得：1.5 克，熔点＝131-132℃。

分析：

计算值C16H21FN2O2·C4H4O4：58.82％C  6.17％H  6.86％N

实测值：58.81％C  6.37％H  6.66％N

             实施例121

4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]癸酸丁酯富马酸盐

在4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁醇(2.0克， 6.84毫摩尔)、三乙胺(1.0克，10毫摩尔)的DCM(70毫升)溶 液的混合物中于室温滴加入癸酰氯(1.7克，8.9毫摩尔)。将混合 物搅拌1小时，然后浓缩至粗固体。将该固体萃取入乙酸乙酯中， 过滤不溶盐。除去溶剂。通过闪式色谱(Sorbsil C-30，30克，用 甲醇的DCM混合物洗脱)纯化粗产物。将所得油(2.5克，81％) 用富马酸(650毫克，1.0当量)的乙醇溶液转化为富马酸盐。收 集晶体：1.48克，熔点＝109-110℃。

分析：

计算值C26H39FN2O3·C4H4O4：64.04％C  7.70％H  4.98％N

实测值：64.30％C  7.86％H  4.78％N

               实施例122

3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]癸酸丙酯富马酸盐

在3-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙醇(1.81克， 6.5毫摩尔)、三乙胺(0.9克，9.0毫摩尔)的DCM(45毫升)溶 液的混合物中于室温滴加入癸酰氯(1.5克，7.8毫摩尔)。将混合 物搅拌20分钟，然后浓缩至粗固体。将该固体萃取入乙酸乙酯 (20毫升)中，过滤不溶盐。除去乙酸乙酯。通过闪式色谱 (Sorbsil C-30，30克，用甲醇∶DCM洗脱)纯化粗产物。将所得 油(2.54克，90％)用富马酸(670毫克)的乙醇溶液转化为富马 酸盐。收集到的晶体重量为1.61克，熔点＝100-102℃。

分析：

计算值C25H27FN2O3·C4H4O4：63.52％C  7.54％H  5.11％N

实测值：63.63％C  7.74％H  5.03％N

             实施例123

N，N-二乙基-4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]氨基甲酸 丁酯富马酸盐

在4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁醇(1.55克， 5.3毫摩尔)、叔丁氧钾(750毫克，6.7毫摩尔)的THF(100毫 升)混合物中于室温下滴加入二乙基氨基甲酰氯(900毫克，6.63 毫摩尔)。将混合物搅拌2小时，然后除去溶剂。将残余物萃取入 DCM中。DCM溶液用盐水洗涤，以硫酸镁干燥。浓缩溶液。将 产物在闪式色谱柱上(SiO2，14克，用2％甲醇的DCM溶液洗 脱)纯化而得1.84克油。将此油溶于乙醇(约5毫升)中，用富马 酸(850毫克，1.0当量)的乙醇溶液处理。用较少体积的异丙醚 诱导结晶得到2.09克，熔点＝152-153℃。

分析：

计算值C21H30FN3O3·C4H4O4：59.16％C  6.75％H  8.28％N

实测值：59.17％C  6.84％H  8.16％N

             实施例124

N-甲基-4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]氨基甲酸丁酯 富马酸盐

在4-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁醇(1.84克， 6.3毫摩尔)、K2CO3(850毫克)的氯仿溶液的混合物中分两部 分滴加入异氰酸甲酯(448毫克，7.7毫摩尔和360毫克，6.2毫摩 尔)。过滤混合物并浓缩至粗油。在闪式色谱柱上(SiO2，11 克，用2％甲醇的DCM溶液洗脱)进行纯化而得淡黄色油(2.05 克，93％)。将此油溶于乙醇，用富马酸(800毫克，1.0当量) 溶液处理。用几滴异丙醚诱导结晶。重量1.36克，熔点＝96-98 ℃。

分析：

计算值C18H24FN3O3·C4H4O4：56.76％C  6.06％H  9.02％N

实测值：56.27％C  6.03％H  8.86％N

             实施例125

2-[2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-1，3-二恶烷富 马酸盐

在6-氟代-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.0克，9.1毫摩尔)、 K2CO3(1.5克，10.9毫摩尔)和溴乙基-1，3-二恶烷(2.1克，10.7 毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液的混合物回流加热3小时。在最 后，过滤不溶物，用DCM漂洗，蒸发掉滤液。粗混合物在硅胶柱 上通过闪式色谱纯化(Sorbsil C-30，25克，用DCM和甲醇(1-3 ％)的DGM溶液洗脱)。合并含有纯净产物的部分，浓缩而得 3.13克油。将该油用富马酸(1.0克)的乙醇溶液处理。收集结晶 得：3.98克(77％)，熔点＝161-162℃。

分析：

计算值C18H23FN2O3·C4H4O4：58.66％C  6.04％H  6.22％N

实测值：58.69％C  5.96％H  6.20％N

             实施例126

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙醇半富马酸盐

(A)2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙酸乙酯

根据实施例115制备2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基] 乙酸乙酯。

(B)2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙醇半富马酸盐

将2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙酸乙酯(10.58 克，34.6毫摩尔)、15％的NaOH(100毫升)和乙醇(100毫升) 回流加热4小时。将溶液冷却(约5℃)，用盐酸中和至pH约为 7。减压除去乙醇。用碳酸氢钠碱化含水溶液并用DCM萃取(2× 200毫升)。DCM溶液用盐水洗涤，以硫酸镁干燥并蒸发而得白 色固体：6.88克(75％)。将样品(2.03克)溶于乙醇，用富马酸 (660毫克，1.0当量)处理。用几滴异丙醚诱导结晶而得灰白色 晶体：1.43克，熔点＝159-161℃。

分析：

计算值C14H17FN2O2·0.5C4H4O4：59.62％C  5.94％H

8.69％N

实测值：59.55％C  5.95％H  8.53％N

               实施例127

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]癸酸乙酯富马酸盐

在2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙醇(1.6克，5 毫摩尔)、三乙胺(800毫克，8毫摩尔)的氯仿(100毫升)溶液 的混合物中于室温滴加入癸酰氯(1.3克，7.2毫摩尔)。将混合物 搅拌4小时。除去溶剂而得粗固体。将此固体溶于少量DCM(15 毫升)中，然后过滤。浓缩溶液。

在硅胶柱上通过闪式色谱(Sorbsil C-30，30克，用甲醇∶ DCM洗脱)进行纯化。将所纯化的油(2.54克，95％)用富马酸 (660毫克，1.0当量)/乙醇溶液(15毫升)处理。通过加入几滴 乙醚而诱导结晶；得到1.97克，熔点＝109-110℃。

分析：

计算值C24H35FN2O3·C4H4O4：62.90％C  7.35％H  5.24％N

实测值：62.93％C  7.30％H  5.14％N

             实施例128

N，N-二乙基-2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]氨基甲酸 乙酯富马酸盐

在2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙醇(1.6克，6 毫摩尔)、叔丁氧钾(850毫克，7.6毫摩尔)的THF(100毫升) 混合物中于室温下滴加入二乙基氨基甲酰氯(1.03克，7.5毫摩 尔)。将混合物搅拌4小时。浓缩反应混合物而得粗固体。将该固 体溶于DCM，在闪式色谱柱上(SiO2，14克，用2％甲醇∶DCM 溶液洗脱)进行纯化。所纯化的产物为轻油(2.2克，91％)，将 其溶于乙醇并用富马酸(690毫克，1.0当量)/乙醇溶液(15毫 升)处理。冷却下结晶而得2.15克白色晶体，熔点＝133-135 ℃。

分析：

计算值C19H26FN3O3·C4H4O4：57.61％C  6.31％H  8.76％N

实测值：57.49％C  6.25％H  8.54％N

               实施例129

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺半富马酸盐

(A)N-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基苯邻二甲 酰亚胺

根据实施例117制备N-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基] 乙基苯邻二甲酰亚胺。

(B)2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺半富马 酸盐

将2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基苯邻二甲酰 亚胺(4.6克，11.7毫摩尔)和一水合肼(1.17克，23.4毫摩尔)的 甲醇溶液的混合物回流加热过夜。在反应最后，除去甲醇而得粗 固体。将其与水(150毫升)一起搅拌，用盐酸酸化至pH＝2。过 滤不溶物。含水溶液用50％的NaOH碱化，然后用DCM萃取(2× 250毫升)。DCM溶液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂而 得无色油：2.12克。将该油用富马酸(935毫克，1.0当量)的乙醇 溶液处理。结晶出盐：0.99克，熔点＝203-205℃。随后收集第 二份产物0.73克(熔点＝198-200℃)。

分析：

计算值C14H18FN3O·0.5C4H4O4：59.80％C  6.27％H

13.07％N

实测值：59.51％C  6.35％H  13.31％N

              实施例130

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基癸酰胺富马酸盐

在2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙胺(1.49克， 5.5毫摩尔)和三乙胺(1.0克，10毫摩尔)的氯仿(50毫升)溶液 的混合物中于室温加入癸酰氯(1.26克，6.6毫摩尔)。将混合物 于室温下搅拌3小时。除去溶剂而得粗混合物。将该粗混合物在硅 胶柱上通过闪式色谱纯化(SiO2，20克；用甲醇(0-3％)的 DCM溶液洗脱)。合并含有纯净产物的部分，浓缩而得2.3克油。 通过用富马酸(655毫克)的乙醇溶液处理而将该油转化为富马酸 盐。将乙醇浓缩至较少体积，加入3体积的异丙醚。将该混合物搅 拌过夜以促成结晶。收集固体，重量为1.83克(60.5％)，熔点＝ 108-110℃。

分析：

计算值C24H36FN3O2·C4H4O4：63.02％C  7.56％H  7.87％N

实测值：62.42％C  7.58％H  7.66％N

              实施例131

2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基乙酰胺富马酸盐

在2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙胺(2.56克， 9.7毫摩尔)和三乙胺(1.45克，14.5毫摩尔)的DCM(50毫升) 溶液的混合物中于室温滴加入乙酰氯(1.0克，12.7毫摩尔)。将 混合物于室温下搅拌4小时。用DCM稀释反应混合物并用盐水洗 涤。有机溶液用硫酸镁干燥并浓缩至粗油。将该粗油在硅胶柱上 通过闪式色谱纯化(SiO2，20克；用(0-2％)甲醇的DCM溶液 洗脱)。所得的纯净产物重量为1.36克(46％)。通过用富马酸 (517毫克)的乙醇溶液处理而将该油转化为富马酸盐。将乙醇中 重结晶而得白色结晶；重量：1.53克，熔点＝132-133℃。

分析：

计算值C16H20FN3O2·C4H4O4：57.00％C  5.74％H  9.97％N

实测值：57.05％C  5.85％H  9.95％N

               实施例132

2-[[2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]氨基]乙酸乙 酯富马酸盐

将2-[4-(6-氟代-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.0克， 7.6毫摩尔)、K2CO3(1.38克，10毫摩)和乙酸溴乙酯(1.40 克，8.3毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液的混合物回流加热44小 时。在最后，过滤掉不溶物，用DCM漂洗。蒸发掉溶剂。将粗混 合物在硅胶柱上通过闪式色谱纯化(Sorbsil C-30，30克；用800 毫升2％甲醇的DCM溶液洗脱)。将所得的油(1.15克)用富马酸 (358毫克)的乙醇溶液处理。加入几滴乙醚诱导结晶，得到1.09 克，熔点＝116-118℃。

分析：

计算值C18H24FN3O3·C4H4O4：56.77％C  6.06％H  9.03％N

实测值：56.32％C  5.97％H  8.94％N

               实施例133

2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酸甲酯富马 酸盐

在室温，通过滴加氯甲酸甲酯(860毫克，9.12毫摩尔)对2-[4- [(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.0克，7.6毫摩 尔)和三乙胺(1.0克，10毫摩尔)在DCM(50毫升)中的混合物 进行处理。将该混合物搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释并用 盐水洗涤。有机溶液用MgSO4干燥并浓缩，得到粗品的油。在硅 胶柱上经闪式色谱(28克Sorbsil C-30，用DCM和甲醇/DCM洗 脱)进行纯化。如此得到的纯化油重2.34克。通过用在乙醇中的 富马酸(840毫克，1.0当量)进行处理，将其转化为富马酸盐。 滴加异丙醇使其结晶，产量：2.31克，熔点为163-165℃。

分析：

C16H20FN3O3·C4H4O4的计算值：54.92％C  5.53％H  9.61％N

实测值：54.92％C  5.53％H  9.61％N

               实施例134

Z-2-[2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]六氢-1H-异 吲哚-1，3-二酮富马酸盐

将1-(2-氨基乙基)-4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(3.77克， 14.3毫摩尔)和顺-1，2-环己烷-二甲酸酐(2.82克，18.2毫摩尔， 1.25当量)在无水吡啶(50毫升)中的混合物在65℃加热48小 时。将该深棕色溶液在旋转蒸发器中浓缩至干。粗品残余物在硅 胶柱上经闪式色谱纯化两次(SiO2，45克和50克，用DCM和在 DCM中的1％甲醇洗脱)。通过用在乙醇中的富马酸(660毫克) 进行处理，将2.35克(41％)如此得到的纯产物转化为富马酸 盐。重结晶两次后晶体的重量为1.37克，熔点为172-173℃。

分析：

C22H26FN3O3·C4H4O4的计算值：60.57％C  5.87％H  8.15％N

实测值：60.40％C  5.55％H  7.82％N

               实施例135

(S)-(+)-3-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-1-丙醇- 富马酸盐

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(7.2克，32.7毫摩尔)、 (S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(5.0克，32.6毫摩尔)、K2CO3(7.19 克，52毫摩尔)在乙腈(250毫升)中的混合物加热回流过夜。滤 出不溶物。减压除去溶剂，粗品残余物经硅胶色谱纯化(SiO2， 84克，用2升在DCM中的1％甲醇洗脱)，得到米色固体状的目的 化合物(8.83克，94％)。通过用在乙醇中的富马酸(710毫克) 进行处理，将1.7克样品转化为富马酸盐。从乙醇中重结晶，得到 1.74克白色结晶，熔点为119-121℃。

分析：

C20H25FN2O6的计算值：60.57％C  5.87％H  8.15％N

实测值：60.40％C  5.55％H  7.82％N

               实施例136

4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]哌啶二富马酸盐

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(3.0克，13.6毫摩尔)、N- (3-氯丙基)哌啶盐酸盐(4.05克，20.4毫摩尔)、K2CO3(6克， 43.4毫摩尔)、四丁基硫酸氢铵(相转移催化剂，2.3克)在乙腈 (100毫升)和水(15毫升)中的混合物加热回流16小时。该混合 物用盐水洗涤，分离各层。将有机溶液浓缩。粗产物(6.4克)在 硅胶柱上经闪式色谱纯化(55克，sorbsil C-30；用1.4升在DCM 中的2％甲醇∶0.5％DEA洗脱)。如此纯化的油(4.5克)用在乙醇 中的富马酸(1.6克)进行处理。收集固体：重3.1克，熔点为178 -181℃。从乙醇中重结晶得到2.28克白色晶体，熔点为190-192 ℃。

分析：

C20H24FN3O2·C4H4O4的计算值：60.57％C  5.87％H  8.15％N

实测值：60.40％C  5.55％H  7.82％N

             实施例137

1-(3-二甲基氨基丙基)-4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶二富马酸 盐

将6-氟-3-(4-哌啶)-1，2-苯并异恶唑(3.05克，13.8毫摩尔)、3- 二甲基氨基丙基氯盐酸盐(3.4克，21毫摩尔)、K2CO3(6.2   克，45毫摩尔)、四丁基硫酸氢铵(相转移催化剂，1.5克)在乙 腈(100毫升)和水(50毫升)中的混合物在60℃加热过夜。分离 水相，减压除去乙腈。残余物用DCM萃取。有机溶液用水和盐水 洗涤，然后用MgSO4干燥。除去溶剂。粗产物(4.3克)用在稀乙 醇中的富马酸(1.58克，1.0当量)进行处理。收集结晶(2.53 克)，熔点为192-194℃。从乙醇中重结晶得到2.08克白色晶 体，熔点为194-195℃。

分析：

C17H24FN3O2·C4H4O4的计算值：55.86％C  6.00％H  7.82％N

实测值：56.11％C  5.94％H  7.86％N

               实施例138

(R)-(-)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-1-丙醇富 马酸盐

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(14.5克，65毫摩尔)、 K2CO3(10克，72毫摩尔)、(R)-(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(10克， 65.3毫摩尔)、四丁基硫酸氢铵(1.27克，相转移催化剂)在乙腈 (300毫升)和水(5毫升)中的混合物加热回流6小时。将该混合 物冷却，在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物用二氯甲烷(DCM)萃 取，滤出不溶物。将提取物浓缩后，粗产物在硅胶柱上经闪式色 谱纯化(SiO2，150克；用1升DCM、1.6升在DCM中的2％甲醇洗 脱)。如此纯化的物质重17克(89％)。用在乙醇中的富马酸 (953毫克)处理样品(2.28克)，以制备试验用的样品。加入异 丙醚缓缓地形成结晶。收集这些结晶并干燥：重1.84克，熔点为 114-115℃。

分析：

C16H21FN2O2·C4H4O4的计算值：58.82％C  6.17％H  6.86％N

实测值：58.48％C  6.08％H  6.57％N

               实施例139

3-[1-[3-[4-(1-甲氧基乙基)-2-羟基苯氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-氟-1，2- 苯并异恶唑

在氮气氛下，将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(5.7克，26.0 毫摩尔)、4-(3-氯丙氧基)-3-羟基-α-甲基苯甲醇(6.0克，26.0毫 摩尔)、NaHCO3(2.4克，28.6毫摩尔)、KI(200毫克)和 CH3CN(150毫升)的混合物搅拌回流17小时。TLC表明有痕量 的烷基化侧链，因此再加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(0.6 克，2.7毫摩尔)和NaHCO3(0.22克，2.6毫摩尔)，并使反应再 回流3小时。将冷却的反应物浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分 配。乙酸乙酯提取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，在用MgSO4干 燥后，将提取物浓缩，得到11.9克米色的油。样品经制备HPLC纯 化(Water′s Associates Prep LC/System 500，使用2只硅胶柱，并 用5％甲醇-二氯甲烷洗脱)。将后一馏分浓缩，得到4.2克4-[3-[4- (6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-羟基-α-甲基苯甲 醇。将前一馏分浓缩，得到4.0克4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-羟基-α-甲基苯甲醇与3-[1-[3-[4-(1-甲氧基 乙基)-2-羟基苯氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并异恶唑的混合物 (后者显然是在硅胶上通过前者与甲醇反应形成的)。将该混合 物溶于无水乙醚(330毫升)和无水甲醇(100毫升)中，并加入 盐酸的醚溶液。搅拌1.5小时后，加入无水乙醚，收集所得固体并 干燥，得到2.9克各自盐的混合物。将该固体悬浮于水中，并用氢 氧化铵碱化。含水混合物用二氯甲烷萃取，提取物用水洗涤，用 MgSO4干燥并浓缩，得到2.7克淡米色油。该油经制备HPLC纯化 (Water′s Associates Prep LC/System 500，使用2只硅胶柱，并用 3％甲醇-二氯甲烷作洗脱剂)。将后一馏分浓缩，得到0.5克4-[3- [4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-丙氧基]-3-羟基-α-甲基苯 甲醇。将前一馏分浓缩，一经放置即固化，得到油状物。该产物 用庚烷研制并过滤，得到1.2克白色粉末。该化合物从乙醇中重结 晶，得到1.1克(10％)3-[1-[3-[4-(1-甲氧基乙基)-2-羟基苯氧基]丙 基]-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并异恶唑，为透明的白色结晶，熔点为 98-100℃。

分析：

C24H29FN2O4的计算值：60.57％C  5.87％H  8.15％N

实测值：60.40％C  5.55％H  7.82％N

               实施例140

6-氟-3-[1-[3-[(1H-吲哚-5-基)氧]丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑

在氮气氛下，将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.6克，11.8 毫摩尔)、K2CO3(1.6克，11.6毫摩尔)、KI(200毫克)、5- (3-氯丙氧基)吲哚(2.2克，10.5毫摩尔)和CH3CN(100毫升)的 混合物搅拌回流18小时。将冷却的反应物倒入水中，含水混合物 用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯提取物用水洗涤2次、用盐水洗涤2 次，在用MgSO4干燥后，真空除去溶剂，得到5.1克黑色的油。该 油经制备HPLC纯化(Water′s Associates Prep LC/System 500， 使用2只硅胶柱，并用4％甲醇-二氯甲烷作洗脱剂)，得到2.65克 (65％)米色固体。从乙醇中重结晶，得到2.2克(54％)米色粉 末，熔点为118-121℃。

分析：

C23H24FN3O2的计算值：70.21％C  6.15％H  10.68％N

实测值：69.80％C  6.21％H  10.78％N

               实施例141

6-氟-3-[1-[3-[(异喹啉-5-基)氧]丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑倍半 富马酸盐

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.8克，13毫摩尔)、5-(3- 氯丙氧基)异喹啉(2.8克，13毫摩尔)、K2CO3(1.7克)和 CH3CN(50毫升)的混合物回流16小时。将反应物过滤并将滤液 浓缩成油。滤饼用水处理，含水悬浮液用二氯甲烷萃取。滤液也 用二氯甲烷萃取，将提取物合并，用水洗涤，用K2CO3干燥并浓 缩，得到5.4克棕色的油。该油在硅胶柱上经HPLC纯化，用二氯 甲烷/甲醇(5％)洗脱，得到2.3克黄色的油。将该油溶于乙酸乙 酯中，加入富马酸(0.66克，1当量)。将该混合物简单地回流， 然后在室温搅拌16小时。收集所得白色固体，得到2.2克富马酸 盐。该化合物从DMF中重结晶，得到1.4克(18.6％)异喹啉的半富 马酸盐，熔点为213-215℃。

分析：

C30H30FN3O8的计算值：62.17％C  5.22％H  7.25％N

实测值：62.01％C  5.11％H  7.28％N

                 实施例142

6-氟-3-[1-[3-[(1-吲哚-4-基)氧]丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑

在氮气氛下，将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.5克，16毫 摩尔)、K2CO3(2.2克，16毫摩尔)、KI(200毫克)、4-(3-氯 丙氧基)吲哚(3.0克，14毫摩尔)和CH3CN(100毫升)的混合物 搅拌回流7小时，然后在室温搅拌68小时。再回流6小时使TLC表 明反应完全。加入K2CO3(0.5克，4毫摩尔)，并将反应物搅拌 回流17小时。将冷却的反应物倒入水中，含水混合物用乙酸乙酯 萃取。有机提取物用水和饱和氯化钠洗涤，在用MgSO4干燥后， 除去溶剂，得到5.7克米色固体。该产物经制备HPLC纯化 (Water′s Associates Prep LC/System 500，使用2只硅胶柱，并用 4％甲醇-二氯甲烷作洗脱剂)，得到3.4克(61％)米色固体。从乙 醇中连续两次重结晶，得到2.3克(41％)白色粉末，熔点为129 -131℃。

分析：

C23H24FN3O2的计算值：70.21％C  6.15％H  10.68％N

实测值：69.90％C  6.15％H  10.65％N

                 实施例143

6-氟-3-[1-[3-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧]丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并 异恶唑半富马酸盐

在氮气氛下，将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，14毫 摩尔)、5-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基吲哚(3.0克，13毫摩尔)、 K2CO3(2.1克，14毫摩尔)、KI(200毫克)和CH3CN(150毫 升)的混合物搅拌回流48小时。将冷却的反应物倒入水中，含水 混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯提取物用水和盐水洗涤，用 MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到5.6克黑色的油。该油经制备 HPLC纯化(Water′s Associates Prep LC/System 500，使用2只硅 胶柱，并用2％二乙胺-乙酸乙酯作洗脱剂)，得到2.5克(47％)米 色固体。从乙醇中重结晶，得到2.0克米色粉末。将1.8克(4毫摩 尔)样品溶于乙酸乙酯中，加入富马酸(0.5克，4毫摩尔)。在 约40℃搅拌反应物30分钟，然后缓慢地逐渐冷却至室温。收集所 得的半富马酸盐并干燥，得到2.4克产物。该产物从乙醇中重结 晶，得到1.5克(25％)淡米色粉末，熔点为186-188℃。

分析：

C26H28FN3O5的计算值：64.84％C  5.87％H  8.73％N

实测值：64.22％C  5.85％H  8.55％N

               实施例144

1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-3-羟基苯基 乙酮

在氮气氛下，将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(2.4克，10.1 毫摩尔)、1-[4-(3-氯丙氧基)-3-羟基苯基]乙酮(2.5克，11.1毫摩 尔)、NaHCO3(0.94克，11.1毫摩尔)、KI(100毫克)和 CH3CN(100毫升)的混合物搅拌回流65小时。将冷却的反应物 倒入水中，含水混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯提取物用水洗 涤一次，用盐水洗涤三次，在用MgSO4干燥后，蒸发掉溶剂，得 到4.2克黑色固体。从乙醇中连续三次重结晶，得到2.1克(48％) 有光泽的米色粉末，熔点为135-137℃。

分析：

C23H25FN2O3S的计算值：64.47％C  5.88％H  6.54％N

实测值：64.44％C  5.68％H  6.29％N

                实施例145

[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-3-甲氧基-α- 甲基苯甲醇

在室温和氮气氛下，向搅拌着的1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑 -3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基](4.1克，9.3毫摩尔)在60 毫升甲醇-THF(1∶1)中的溶液中滴加NaBH4(0.386克，10.2毫摩 尔)。添加完成后，将反应物搅拌3.5小时并浓缩，得到白色胶状 物。将其用水研制两次，倾去含水部分。剩余的水在高真空下除 去，得到5.0克白色粉末。将该化合物溶于煮沸的甲苯中，滤出不 溶物。将甲苯滤液浓缩，得到3.8克米色固体。经制备HPLC纯化 (Water′s Associates Prep LC/System 500，使用2只硅胶柱，并用 2％二乙胺-乙酸乙酯作洗脱剂)，得到2.7克淡米色固体。该产物 从乙酸乙酯中重结晶，得到1.7克(42％)纯白色粉末，熔点为 113-115℃。

分析：

C24H29FN2O3S的计算值：64.84％C  6.58％H  6.30％N

实测值：64.85％C  6.44％H  6.19％N

               实施例146

乙酸(R)-(-)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-1-丙 酯富马酸盐

在0℃，向(R)-(-)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2- 甲基-1-丙醇(3.2克，11毫摩尔)、三乙胺(3.2克，11毫摩尔)在 100毫升DCM中的混合物中滴加乙酰氯(890毫克，11.3毫摩 尔)。该混合物在室温搅拌4.5小时。在旋转蒸发器上除去溶剂。 用少量DCM滤出三乙胺盐酸盐。将粗产物溶于DCM中，在硅胶 柱上经闪式色谱纯化(SiO2，30克；用DCM和在DCM中的1％甲 醇洗脱)。如此纯化的油重2.11克(58％)。该油用在乙醇中的 富马酸(695毫克，1.0当量)溶液处理，得到富马酸盐。从乙醇 中重结晶，再从异丙醚中重结晶，得到白色结晶，2.09克，熔点 为118-120℃。

分析：

C18H23FN2O3·C4H4O4的计算值：58.66％C  6.04％H

6.22％N

实测值：58.53％C  5.76％H  8.91％N

                 实施例147

1-(R)-(-)-[4-[3-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-1-丙氧 基]-3-甲氧基苯基]乙酮富马酸盐

(A)甲磺酸(R)-(-)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2- 甲基-1-丙酯

在0℃，向(R)-(-)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2- 甲基-1-丙醇(7.26克，24.8毫摩尔)、三乙胺(3毫升，30毫摩 尔)在二氯甲烷(DCM，120毫升)中的混合物中滴加甲磺酰氯 (3.13克，27.3毫摩尔)。该混合物在室温搅拌1小时，然后浓 缩，得到粗品混合物。通过用DCM/乙醚作为溶剂，滤出三乙胺盐 酸盐。粗品油状混合物用闪式色谱柱纯化(SiO2，90克；用DCM 洗脱)。如此得到无色的油，为甲磺酸酯，重6.48克(70％)， 该产物直接用于下一步骤。

(B)1-(R)-(-)-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲 基丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮富马酸盐

在0℃，向时效(小时)冷却的加大麻素(4.13克，24.9毫摩 尔)和氢化钠(670毫克，26.5毫摩尔)在DMF(40毫升)中的混 合物中一次加入上述甲磺酸酯(6.48克，175毫摩尔)在5毫升 DMF中的溶液。将所得混合物简单地温热至～50℃，并在室温搅 拌16小时。该混合物用DCM(500毫升)萃取，并用水洗涤两 次，然后用盐水洗涤。有机溶液用MgSO4干燥并浓缩成油。该粗 产物在硅胶柱上经闪式色谱纯化两次。如此纯化的物质重5.37 克。纯化的油通过用在乙醇中的富马酸(1.0当量)处理，得到富 马酸盐。收集淡米色结晶：3.76克(38％)，熔点为141-142℃。

分析：

C25H29FN2O4·C4H4O4的计算值：62.58％C  5.98％H

5.03％N

实测值：62.52％C  5.75％H  4.96％N

                 实施例148

3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2，2-二甲基-1-丙醇富马 酸盐

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(3.0克，13.6毫摩尔)、 K2CO3(12.5克，17.5毫摩尔)、3-溴-2，2-二甲基-1-丙醇(3克， 21毫摩尔，1.5当量)、四丁基硫酸氢铵(1克，相转移催化剂) 在水(5毫升)和乙腈(150毫升)中的混合物加热回流43天。 TLC显示了所需产物的小斑。该混合物用乙酸乙酯(400毫升)稀 释，并用盐水洗涤。粗产物小心地经闪式色谱纯化(SiO2，95 克)，得到干燥的纯产物；260毫克，(6％)，为油状。该油状 物通过用在乙醇中的富马酸(98.5毫克，1.0当量)进行处理转化 为富马酸盐。从乙醇∶乙醚中重结晶，得到210毫克白色结晶，熔 点为144-145℃。

分析：

C17H23FN2O2·C4H4O4的计算值：60.57％C  5.87％H

8.15％N

实测值：60.40％C  5.55％H  7.82％N

                实施例149

1-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-1- 丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮富马酸盐

(A)甲磺酸(S)-(+)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2- 甲基-1-丙酯

在0℃，用10分钟，向(S)-(+)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基]-2-甲基-1-丙醇(8.8克，30毫摩尔)、三乙胺(3.2克，32 毫摩尔)在二氯甲烷(DCM，150毫升)中的混合物中滴加甲磺 酰氯(4克，35毫摩尔)。该混合物在室温搅拌1小时，然后浓 缩。用少量DCM作为溶剂，滤出三乙胺盐酸盐。粗品油状物用闪 式色谱柱纯化(SiO2，90克；用DCM洗脱)。如此纯化的无色油 重5.28克(47％)，该产物直接用于下一步骤。

(B)1-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲 基-丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮富马酸盐

在0℃和氮气氛下，向时效(1小时)冷却的加大麻素(3.55 克，33.1毫摩尔)和氢化钠(530毫克，22毫摩尔)在DMF(35毫 升)中的混合物中一次加入甲磺酸(S)-(+)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶 唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-1-丙酯(5.28克，14.27毫摩尔)在10毫 升二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。在室温搅拌反应物过夜(16 小时)。该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次，然后用盐 水洗涤。将有机溶液干燥并浓缩成油(9.4克)。该粗品油状混合 物经闪式色谱纯化(SiO2，60克)。如此纯化的油重4.3克，纯化 的油在乙醇中转化为富马酸盐(富马酸，1.13克)。从乙醇中重 结晶，得到1.36克白色结晶，熔点为163-165℃。

分析：

C25H29FN2O4·C4H4O4的计算值：62.58％C  5.98％H

5.03％N

实测值：62.40％C  5.84％H  4.92％N

             实施例150

硫代乙酸2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙酯富马酸盐

在0℃，向搅拌着的在THF(150毫升)中的三苯膦(13.3克， 50毫摩尔)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(10.2克，50毫摩 尔)。在0℃搅拌0.5小时后，滴加在DMF(35毫升)中的6-氟-3- [1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并咪唑(8.5克，32毫摩尔)和硫 代乙酸(10.2毫升，0.14摩尔)的溶液。然后在室温搅拌反应物16 小时，之后在60℃真空浓缩，得到红色的油。该油用水研制，然 后在硅胶上进行闪式色谱，首先用二氯甲烷洗脱，然后用10％甲 醇-二氯甲烷洗脱。将合适的馏分浓缩，得到16.5克油状物。该油 用乙醚研制，过滤除去所形成的固体(反应副产物)。滤液用富 马酸(4.3克)处理，得到7.2克米色固体状的所需产物的富马酸 盐。该盐从乙酸乙酯中重结晶，然后从乙醇中两次重结晶，得到 1.0克(7.0％)米色固体状的硫代乙酸酯。

熔点为118-120℃。

               实施例151

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4，5-二氯邻苯二 甲酰亚胺

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.83克， 10.7毫摩尔)和4，5-二氯邻苯二甲酸酐(2.56克，11.93毫摩尔，1.1 当量)在二氯甲烷(100毫升，DCM)中的混合物搅拌2小时，沉 淀出白色固体，并且TLC表明原料消失。除去溶剂，粗品固体上 闪式色谱柱(28克，SiO2，sorbsil C-30，用在DCM中的1％甲醇 洗脱，向最终洗脱液中加入0.5％氢氧化铵)。如此纯化的物质重 2.26克，为白色结晶。从大体积热乙醇(400毫升)中重结晶两 次，得到1.57克白色光亮的结晶，熔点132-134℃。

分析：

C22H18Cl2FN3O3的计算值：57.16％C  3.92％H  9.09％N

实测值：57.13％C  3.63％H  8.93％N

               实施例152

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]邻苯二甲酰亚 胺盐酸盐

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(3.3克，14毫摩尔)、2-溴 乙基邻苯二甲酰胺(3.7克，14.7毫摩尔)、K2CO3(2.0克)和乙 腈(85毫升)的混合物搅拌回流2.5小时。将反应物倒入水中，得 到白色沉淀，收集该沉淀，得到2.0克产物。含水滤液用氯仿萃 取，提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到3.5克米色固 体。该固体用丙酮研制，又得到2.0克产物。将两份样品合并，悬 浮在甲醇(50毫升)中，加入盐酸的醚溶液，直到反应混合呈酸 性。在室温搅拌1小时后，加入乙醚(50毫升)，得到3.7克盐酸 盐。该盐从甲醇-乙醚中重结晶，得到2.3克(37％)白色固体状的 标题化合物，熔点271-273℃。

分析：

C22H20FN3O2S·HCl的计算值：59.25％C  4.75％H  9.42％N

实测值：58.99％C  4.60％H  9.33％N

               实施例153

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3，6-二氯邻苯二 甲酰亚胺

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.44克， 9.24毫摩尔)和3，6-二氯邻苯二甲酸酐(2.01克，9.27毫摩尔)在 二氯甲烷(DCM，50毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。产生 白色沉淀，并且反应混合物的TLC表明没有残留的原料胺。除去 溶剂，所得白色固体难溶于DCM，将其上闪式色谱柱(SiO2，30 克)，该柱用在DCM中的1％甲醇溶液洗脱。如此得到的所需产 物重2.29克(54％)。从热乙醇中重结晶，得到2.15克白色结晶， 熔点163-164℃。

分析：

C22H18Cl2FN3O3的计算值：57.16％C  3.92％H  9.09％N

实测值：57.16％C  3.64％H  9.13％N

               实施例154

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-氯邻苯二甲 酰亚胺

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.13克， 8.07毫摩尔)、4-氯邻苯二甲酸一钠盐(2.2克，10毫摩尔)和二 环己基碳化二亚胺(DCC，4.25克，20.6毫摩尔)在乙腈(150毫 升)中的混合物在室温搅拌24小时。将絮状混合物过滤，然后除 去溶剂。残余物在水和二氯甲烷(DCM)之间分配。DCM溶液用盐 水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂。粗产物在闪式色谱柱上纯化 (SiO2，35克；用DCM、然后用在DCM中的1％甲醇洗脱)。如 此得到的所需产物重1.3克。从乙醇中重结晶，得到590毫克白色 结晶，熔点170-171℃。

分析：

C22H19FN3O3的计算值：61.76％C  4.48％H  9.82％N

实测值：61.87％C  4.39％H  9.89％N

               实施例155

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-氟邻苯二甲 酰亚胺

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.37克， 8.98毫摩尔)、3-氟邻苯二甲酸(1.82克，9.9毫摩尔)和二环己基 碳化二亚胺(DCC，5.5克，26.7毫摩尔，2.6当量)在二氯甲烷 (DCM，250毫升)中的混合物在室温搅拌18小时。滤出固体， 将有机溶液浓缩。残余物在闪式色谱柱上纯化(SiO2，50克；用 1.4升洗脱，然后用1升甲醇∶DCM洗脱)。如此得到的所需产物重 2.64克(71％)，为米色固体。从热乙醇中重结晶，得到1.41克白 色结晶，熔点142-143℃。

分析：

C22H19F2N3O3的计算值：64.22％C  4.66％H  10.21％N

实测值：64.11％C  4.70％H  10.14％N

         实施例156

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-氟邻苯二甲 酰亚胺

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(3.2克，12 毫摩尔)、4-氟邻苯二甲酸酐(按照Markezich的US 3,956,321， (1976)所述方法新制备的；2.0克，12毫摩尔)和二环己基碳化 二亚胺(DCC，2.48克，12毫摩尔)在氯仿(100毫升)中的混合 物在室温搅拌18小时。滤出不溶物，将溶液上闪式色谱柱 (SiO2，45克)，然后用在二氯甲烷中的2％甲醇溶液洗脱。将含 有所需产物的馏分合并，浓缩，得到2.9克白色固体。通过用在乙 醇中的盐酸溶液进行处理，将该物质转化为盐酸盐。从乙醇中重 结晶，得到1.01克纯的样品，熔点253-255℃。

分析：

C22H19FN3O3·HCl的计算值：59.00％C  4.50％H  9.38％N

实测值：58.81％C  4.38％H  9.48％N

               实施例157

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-甲基邻苯二 甲酰亚胺

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.44克， 9.24毫摩尔)、4-甲基邻苯二甲酸酐(1.76克，10.8毫摩尔)和二 环己基碳化二亚胺(2.1克，1.0毫摩尔)在二氯甲烷(DCM，100 毫升)中的混合物在室温搅拌2小时。滤出不溶物，将DCM溶液 浓缩，得到粗品固体，该固体在闪式色谱柱上纯化(35克， SiO2，Sorbsil-C-30；用在99％DCM中的1％甲醇洗脱)。如此纯 化的物质重1.0克(26％)，为白色固体。从热乙醇中重结晶，得 到665毫克结晶，熔点138-140℃。

分析：

C23H22FN3O3的计算值：67.80％C  5.44％H  10.31％N

实测值：67.67％C  5.48％H  10.30％N

               实施例158

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-甲氧基邻苯 二甲酰亚胺

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.63克， 10毫摩尔)和4-甲氧基邻苯二甲酸酐(1.78克，10毫摩尔)在二氯 甲烷(100毫升)中的混合物在室温搅拌3小时。减压除去溶剂， 残余物经闪式色谱纯化。该产物再通过重结晶纯化，得到N-[2-[4- (6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-甲氧基邻苯二甲酰亚 胺。

               实施例159

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-硝基邻苯二 甲酰亚胺盐酸盐

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.9克，11 毫摩尔)、4-硝基邻苯二甲酸酐(2.33克，12.1毫摩尔)和二环己 基碳化二亚胺(2.25克，11毫摩尔)在二氯甲烷(DCM，150毫 升)中的混合物在室温搅拌16小时。将该混合物过滤。将棕色溶 液装闪式色谱柱，(SiO2，35克；用DCM、然后用在DCM中的2 ％甲醇洗脱)。如此得到的所需产物重2.35克(49％)，为浅白 色固体，熔点为191-193℃。通过用在乙醇中的盐酸溶液进行处 理，将该固体转化为盐酸盐，产量为1.54克，熔点250-253℃分 解。

分析：

C22H19FN4O5·HCl的计算值：55.64％C  4.25％H  11.90％N

实测值： 55.81％C  4.08％H  11.67％N

                 实施例160

4-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-2-羟基丁烷富马 酸盐

在室温和氮气氛下，用15分钟，向3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]丙酸乙酯(3.21克，10毫摩尔)在四氢呋喃(THF， 100毫升)中的溶液中加入溴化甲基镁(10毫升，30毫摩尔，在乙 醚中的3M溶液)。将所得混合物搅拌16小时。该混合物用氯化铵 水溶液慢慢地水解。该THF溶液用乙酸乙酯(300毫升)稀释，然 后用水和盐水洗涤。分离有机溶液，并用硫酸镁干燥。除去溶剂 后，粗产物经闪式色谱纯化(35克，SiO2；用1份甲醇∶99份DCM 洗脱)。如此纯化的物质重2.36克(77％)，为白色结晶。通过 用在乙醇中的富马酸(895毫克)进行处理，将该产物转化为富马 酸盐。从乙醇中重结晶，得到2.47克白色结晶，熔点为156-158 ℃。

分析：

C17H23FN2O2·C4H4O4的计算值：59.70％C  6.44％H  6.63％N 

实测值：59.40％C  6.27％H  6.28％N

               实施例161

3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙酸乙酯富马酸盐

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(5克，22.7毫摩尔)、 K2CO3(3.8克，27.5毫摩尔)和溴丙酸乙酯(5克，27.6毫摩尔， 1.2当量)在乙腈(200毫升)中的混合物加热回流16小时。将该 混合物冷却并过滤。除去溶剂，残余物在闪式色谱柱上纯化(60 克，SiO2，用DCM洗脱)。如此纯化的物质重7.27克(83％)。 通过用在乙醇中的富马酸(820毫克，1.0当量)处理该游离碱， 制备富马酸盐。从乙醇中重结晶，得到2.49克白色结晶，熔点为 135-136℃。

分析：

C17H21FN2O3·C4H4O4的计算值：57.79％C  5.77％H  6.42％N

实测值：57.86％C  5.67％H  6.30％N

                实施例162

2，3-二氢-2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-羟基 -1H-异吲哚-1-酮

在室温和氮气氛下，向N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(7.8克，19.8毫摩尔)在甲醇(250毫 升)和DCM(30毫升)中的悬浮液中加入NaBH4(1.7克，45.5毫 摩尔)。搅拌0.5小时后，将均化的反应混合物浓缩。剩余的固体 在闪式色谱柱上纯化(SiO2，1∶1乙酸乙酯/DCM，增至10％甲 醇)，得到7.0克(90％)所需的产物，为白色固体，将其从乙酸 乙酯中重结晶，熔点为172-173℃。

分析：

C22H22FN3O3的计算值： 66.82％C  5.61％H  10.63％N

实测值：66.63％C  5.52％H  10.51％N

               实施例163

2.3-二氢-2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-1H-异 吲哚-1-酮

在室温和氮气氛下，向2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基]乙基]-2，3-二氢-3-羟基-1H-异吲哚-1-酮(2.2克，5.6毫摩尔) 在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(11.0毫升)在 二氯甲烷(30毫升)中溶液。然后加入三乙基甲硅烷(1.5毫 升)，并将反应混合物搅拌18小时，然后将其倒入饱和碳酸氢钠 中。分离各层，水相用DCM萃取三次。合并的有机物用盐水洗涤 并干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩，得到固体状的粗产物，将其从 乙酸乙酯中重结晶，得到1.6克(79％)所需的产物，为白色固 体，熔点为166-168℃。

分析：

C22H22FN3O2的计算值：69.64％C  5.84％H  11.07％N

实测值：69.37％C  5.70％H  11.00％N

         实施例164

氨基甲酸(S)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基丙基 甲酯

在室温和氮气氛下，向2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基]乙基]-2，3-二氢-3-羟基-1H-异吲哚-1-酮(3.1克，10.6毫摩 尔)在无水THF(120毫升)中的溶液中加入异氰酸甲酯(0.66毫 升，11.1毫摩尔)，然后加入研磨过的碳酸钾(2.2克，15.9毫摩 尔)。将反应混合物搅拌3天，经硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗 涤固体。浓缩合并的滤液，得到粗产物，该粗产物经闪式柱色谱 纯化(硅胶，2％三乙胺/乙酸乙酯)。将含有产物的馏分浓缩， 得到2.7克(73％)所需的产物，为油状物，该油状物放置即固 化。从乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到固体产物，熔点为72-74 ℃。

分析：

C18H24FN3O3的计算值： 61.88％C  6.92％H  12.03％N

实测值：61.82％C  7.02％H  11.77％N

               实施例165

癸酸(S)-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酯富马 酸盐

在0℃和氮气氛下，向2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]乙基]-2，3-二氢-3-羟基-1H-异吲哚-1-酮(3.2克，10.9毫摩尔) 在DCM(110毫升)中的溶液中加入癸酰氯(2.3毫升，10.9毫摩 尔)。反应混合物在0℃搅拌1.25小时，此时将其倒入饱和碳酸氢 钠中。分离各层，水相用DCM萃取两次。干燥合并的有机物，过 滤并浓缩，得到粗产物，该粗产物经闪式柱色谱纯化(硅胶，30 ％乙酸乙酯/DCM)。将含有产物的馏分浓缩，得到3.4克(70 ％)所需的产物，为黄色油状物。在乙醇中用富马酸(1.05当 量)制备富马酸盐。过滤出白色的盐，并用异丙醚洗涤，熔点为 110-112℃。

分析：

C26H39FN2O3·C4H4O4的计算值：64.04％C  7.70％H  4.98％N

实测值：64.07％C  7.75％H  4.90％N

               实施例166

(S)-6-氟-3-[1-(3-甲氧基苯基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑

在室温和氮气氛下，向2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基]乙基]-2，3-二氢-3-羟基-1H-异吲哚-1-酮(3.3克，11.3毫摩 尔)在无水THF(120毫升)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.9克， 16.9毫摩尔)，然后加入硫酸二甲酯(1.2毫升，11.9毫摩尔)。 将反应混合物搅拌21小时，经硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤 固体。浓缩合并的滤液，得到粗产物。该粗产物经闪式柱色谱纯 化(硅胶，0-20％丙酮/DCM)，得到1.6克(46％)所需的产 物，为固体，熔点为40-42℃。

分析：

C17H23FN2O2的计算值：66.65％C  7.57％H  9.14％N

实测值：66.49％C  7.48％H  9.12％N

         实施例167

(±)-6-氟-3-[1-(3-羟基丁基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑

按照Ferreira等在Tetrahedron，46，pp.6311-6318，(1990)中所述的 方法，制备外消旋的甲苯磺酸3-羟基丁酯。在室温和氮气氛下， 向该外消旋的甲苯磺酸酯(9.2克，37.7毫摩尔)在乙腈(190毫 升)中的溶液中加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(8.3克， 37.7毫摩尔)，然后加入研磨过的碳酸钾(7.8克，56.6毫摩 尔)。将反应混合物温热至回流，保持4.5小时，然后冷却至室 温。经硅藻土垫滤出固体，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩合并的滤 液，得到粗产物，该粗产物经制备HPLC纯化(硅胶，10％甲醇/ 乙酸乙酯)，得到6.3克(57％)产物，熔点为100-102℃。

分析：

C16H21FN2O2的计算值：65.73％C  7.24％H  9.58％N

实测值：65.59％C  7.30％H  9.52％N

                实施例168

(S)-6-氟-3-[1-(3-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异噻唑富马酸 盐

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(4.6克，20毫摩尔)、(R)- (-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(3.0克，20毫摩尔)、K2CO3(2.7克，20 毫摩尔)、硫酸四丁铵(0.058克)、乙腈(95毫升)和水(19毫 升)的混合物搅拌回流4.5小时。在室温放置16小时，将反应物倒 入水中，然后用乙酸乙酯萃取水相，得到6.8克部分固化的油。该 产物在硅胶上经闪式色谱纯化，用二氯甲烷、然后用2％甲醇-二 氯甲烷、最后用5％甲醇-二氯甲烷洗脱色谱柱。浓缩合适的馏 分，得到5.2克蜡状固体。将该固体溶于丙酮中，加入富马酸(1.9 克，1.0当量)，并将反应物简单地加热回流。所得的富马酸盐从 溶液中沉淀出来，得到4.8克白色固体。该化合物从乙腈中重结 晶，得到3.1克(36％)醇，为白色固体，熔点151-153℃。

分析：

C16H21FN2OS·C4H4O4的计算值：56.59％C  5.94％H

6.60％N

实测值：56.31％C  5.96％H  6.48％N

               实施例169

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3，6-二氟邻苯二 甲酰亚胺

将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(1.53克， 5.8毫摩尔)、3，6-二氟邻苯二甲酸酐(1.0克，5.43毫摩尔)和二 环己基碳化二亚胺(DCC，1.84克，8.9毫摩尔)在二氯甲烷 (DCM，100毫升)中的混合物搅拌6小时，然后在室温放置过 夜。滤出固体。将溶液装硅胶柱(35克，Sorbsil C-30)，然后用 甲醇和DCM(1％-2％)的混合物洗脱。将含有所需产物的馏分 合并，浓缩，得到1.23克白色固体。从DCM和热乙醇中重结晶， 得到1.03克(44.5％)白色结晶，熔点144-145℃。

分析：

C22H18F3N3O3的计算值：61.54％C  4.23％H  9.79％N

实测值：61.63％C  3.83％H  9.77％N

               实施例170

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-1，3-二酮

将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.45克， 9.28毫摩尔)、高邻苯二酸酐(1.78克，10.9毫摩尔)和DCC(2.2 克，10.7毫摩尔)在氯仿(100毫升)中的混合物在室温搅拌3.5小 时。滤出不溶物。将溶液装闪式色谱柱(Sorbsil C-30，40克)， 用DCM(1.5升)、在DCM中的2％甲醇(1升)洗脱，然后用在 DCM中的20％甲醇洗脱。将含有前一色谱斑的馏分合并，浓缩， 得到500毫克黄色固体。该固体从乙醇中重结晶，得到340毫克 (10.7％)结晶，熔点148-150℃。

分析：

C23H22FN3O3的计算值：67.80％C  5.44％H  10.31％N

实测值：67.54％C  5.31％H  10.17％N

                实施例171

2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺倍半富马酸盐

在氮气氛下，向搅拌着的N-[2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(17.0毫克，42毫摩尔)和甲醇的溶 液中滴加一水合肼(4.2克，83毫摩尔)。添加完成后，将反应物 搅拌回流17小时。将反应混合物浓缩，所得残余物溶于水中。水 溶液用浓盐酸酸化至pH～2，滤出沉淀。滤液用50％氢氧化钠碱 化，将产物萃取至二氯甲烷中。二氯甲烷提取液用水洗涤，用硫 酸镁干燥并浓缩，得到6.0克(52％)米色的油。将5.8克该油(21 毫摩尔)在乙醇(100毫升)中温热，并加入富马酸(2.7克，23 毫摩尔)。该溶于适度回流15分钟，在室温搅拌1.5小时。加入无 水乙醚(400毫升)，并收集产物，得到7.1克米色粉末。将一部 分产物(3.0克)从甲醇-乙醚中重结晶，得到1.7克(22％)倍半 富马酸盐，为白色粉末，熔点为169-171℃。

分析：

C14H18FN3S·1.5C4H4O4的计算值：52.97％C  5.35％H

9.27％N

实测值：52.96％C  5.44％H  9.39％N

               实施例172

(S)-6-氟-3-[1-(3-羟基丁基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑

按照Ferreira等在Tetrahedron，46，pp.6311-6318，(1990)中所述的 方法，制备甲苯磺酸(S)-3-羟基丁酯。在室温和氮气氛下，向该甲 苯磺酸酯(6.8克，28.0毫摩尔)在乙腈(150毫升)中的溶液中加 入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(6.2克，28.0毫摩尔)，然后 加入研磨过的碳酸钾(5.8克，42.0毫摩尔)。将反应混合物温热 至回流，保持3小时，然后冷却至室温。经硅藻土垫滤出固体，并 用乙酸乙酯洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗产物。该粗产物经闪 式色谱纯化(硅胶，0-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到5.5克(67 ％)所需的产物，为油状，该油状物经放置固化，熔点为84-86 ℃。

分析：

C16H21FN2O2的计算值：65.73％C  7.24％H  9.58％N

实测值：65.58％C  6.83％H  9.50％N

               实施例173

(R)-6-氟-3-[1-(3-羟基丁基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑

按照Ferreira等在Tetrahedron，46，pp.6311-6318，(1990)中所述的 方法，制备甲苯磺酸(R)-3-羟基丁酯。在室温和氮气氛下，向该甲 苯磺酸酯(8.4克，34.2毫摩尔)在乙腈(120毫升)中的溶液中加 入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(7.5克，34.2毫摩尔)，然后 加入研磨过的碳酸钾(7.1克，51.3毫摩尔)。将反应混合物温热 至回流，保持2小时，然后冷却至室温。经硅藻土垫滤出固体，并 用乙酸乙酯洗涤。浓缩合并的滤液，得到粗产物。该粗产物经闪 式色谱纯化(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)，得到6.0克(60％)所 需的产物，为油状，该油状物经放置固化，熔点为82-84℃。

分析：

C16H21FN2O2的计算值：65.73％C  7.24％H  9.58％N

实测值：65.66％C  7.13％H  9.53％N

               实施例174

N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰亚胺

在氮气氛下，将6-氟-3-(4-哌嗪基)-1H-吲唑(4.0克，18毫摩 尔)、K2CO3(2.7克，20毫摩尔)、N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚 胺(4.8克，19毫摩尔)和乙腈(100毫升)的混合物搅拌回流4小 时。在室温放置65小时后，将反应物倒入水中。收集所得固体， 得到4.0克黄色粉末。产物从乙醇中重结晶两次，得到3.5克(50 ％)米色粉末，熔点220-223℃。

分析：

C21H20FN5O2的计算值：64.11％C  5.12％H  17.80％N

实测值：64.16％C  5.04％H  17.82％N

(A) N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰亚胺 盐酸盐

将5.0克N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰 亚胺样品悬浮在甲醇(130毫升)中，并用盐酸的醚溶液酸化。搅 拌1小时后，加入无水乙醚(100毫升)，再搅拌该悬浮液30分 钟。收集所得固体并干燥，得到4.5克米色粉末。将该粉末与其他 的样品合并(总共7.3克)，从甲醇中重结晶，得到4.3克盐，为米 色粉末，熔点265-268℃。

分析：

C21H20FN5O2·HCl的计算值：58.62％C  4.92％H  16.29％N

实测值：58.60％C  4.83％H  16.19％N

               实施例175

3-[4-[(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]丙酸乙酯盐酸盐

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(6.0克，25毫摩尔)、3-溴 丙酸乙酯(4.5克，25毫摩尔)、K2CO3(3.5克)和乙腈(100毫 升)的混合物搅拌回流16小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯 萃取后，得到6.0克橙色的油状物。将该油状物溶于乙醚中，并向 沉淀中加入盐酸的醚溶液，得到6.3克白色的盐酸盐。该盐从乙腈 中重结晶，得到6.0克(64％)所需的化合物。通过从乙醇-乙醚中 重结晶1.0克样品得到分析用样品，结果得到0.8克白色固体，熔点 197-199℃。

分析：

C17H21FN2O2S·HCl的计算值：54.76％C  5.95％H  7.51％N

实测值：54.77％C  5.99％H  7.28％N

               实施例176

4-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-2-羟基丁烷半富 马酸盐

在氮气氛下，向搅拌着的3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌 啶基]丙酸乙酯(3.1克，9毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液中 滴加甲基溴化镁(9.0毫升，27毫摩尔，在乙醚中的3M溶液)。 在室温搅拌该反应物16小时，然后滴加饱和氯化铵溶液，同时冷 却。用水稀释反应物，在用乙酸乙酯萃取水相后，得到2.8克蜡状 固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，加入3.0克富马酸，收集富马酸 盐，所述富马酸盐被未反应的富马酸污染。粗品的盐从甲醇-乙醚 中重结晶，然后从DMF中重结晶，得到1.6克(45.7％)所需的化 合物，为半富马酸盐，熔点为237-239℃。

分析：

C17H23FN2OS·C4H4O4的计算值：59.98％C  6.64％H

7.36％N

实测值：59.75％C  6.65％H  7.39％N

               实施例177

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-羟基邻苯二 甲酰亚胺盐酸盐

在室温下，将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺 (2.48克，9.3毫摩尔)、3-羟基邻苯二酸酐(1.8克，10.9毫摩 尔)和二环己基碳化二亚胺(2.2克，10.7毫摩尔)在氯仿(100毫 升)中的混合物搅拌48小时。将该混合物过滤。黄色溶液装闪式 色谱柱(SiO2，40克；用1升DCM和1升在DCM中的2％甲醇洗 脱)。如此得到的所需产物为淡黄色固体，重2.12克(55％)， 熔点为156-157℃。通过用在乙醇中的盐酸进行处理，将该物质转 化为盐酸盐。收集米色结晶：1.97克，熔点270-272℃。

分析：

C22H20FN3O4·HCl的计算值：59.26％C  4.75％H  9.42％N

实测值：59.34％C  4.70％H  9.19％N

               实施例178

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-氟邻苯二甲 酰亚胺

在室温和氮气氛下，将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]乙基]胺(2.7克，10毫摩尔)、4-氟邻苯二酸酐(1.6克，10毫 摩尔)和DMF(50毫升)的溶液搅拌1小时，然后在70℃搅拌2小 时。真空除去多数DMF，得到4.6克潮湿的米色固体。将该化合物 溶于无水乙醚(100毫升)和甲醇(75毫升)中，滤出不溶物。滤 液用盐酸的醚溶液酸化使盐酸盐沉淀。加入无水乙醚(500毫 升)，收集盐，得到3.5克米色固体。从乙醇中重结晶，得到2.0克 (44％)米色粉末，熔点269-271℃。

分析：

C22H19F2N3O2S·HCl的计算值：56.96％C  4.35％H  9.06％N

实测值：57.33％C  4.33％H  9.11％N

               实施例179

6-氟-3-[1-(3-羟基-3-乙基戊基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑

在室温和氮气氛下，向3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]丙酸乙酯(3.9克，12.0毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液 中加入乙基溴化镁(12.0毫升，36.0毫摩尔，在乙醚中的3.0M溶 液)。搅拌反应混合物17小时，小心地用饱和氯化铵(20毫升) 终止反应。将沉淀的盐溶于水(25毫升)中，分离各层。水相用 乙酸乙酯萃取两次，合并的有机物用盐水洗涤，并用硫酸钠干 燥。过滤并浓缩，得到粗产物，该产物经闪式柱色谱纯化(硅 胶，1％甲醇/DCM)，得到2.4克(61％)所需的化合物，为油 状，放置即固化，熔点为50-53℃。

分析：

C19H27FN2O2的计算值：68.24％C  8.14％H  8.38％N

实测值：67.99％C  8.11％H  8.48％N

           实施例180

癸酸2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-1-基酯

在0℃和氮气氛下，向2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]乙基]-2，3-二氢-3-羟基-1H-异吲哚-1-酮(1.4克，3.5毫摩尔)在 DCM(30毫升)中的溶液中加入三乙胺(1.2毫升，8.8毫摩 尔)，然后加入癸酰氯。在冷浴中搅拌1小时后，用氮气流除去溶 剂。剩余的残余物用乙酸乙酯稀释，滤出沉淀的三乙胺盐酸盐。 浓缩滤液，剩余的油经二氧化铝用乙醚冲洗，得到1.6克(83％) 所需的产物，为黄色的油。

分析：

C32H40FN3O4的计算值：69.92％C  7.33％H  7.64％N

实测值：69.70％C  7.39％H  7.56％N

               实施例181

6-氯-2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-1H-苯并 [de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.32克， 8.8毫摩尔)和4-氯-1，8-萘二酸酐(2.45克，10.5毫摩尔，1.25当 量)在氯仿(120毫升)中的混合物在室温搅拌过夜。向该混合物 中加入5毫升甲醇，并将溶液浓缩至20毫升。将所得混合物装闪式 色谱柱(SiO2，50克；用二氯甲烷、1升DCM和1升在DCM中的2 ％甲醇洗脱)。如此得到的产物为淡黄色固体，重2.61克。从二 氯甲烷/乙醇中重结晶，得到2.5克淡白色结晶，熔点207-209℃。

分析：

C26H21ClFN3O3的计算值：65.34％C  4.43％H  8.79％N

实测值：64.87％C  4.32％H  8.67％N

               实施例182

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-叔丁基邻苯 二甲酰亚胺富马酸盐

将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.0克， 7.57毫摩尔)和4-叔丁基邻苯二酸酐(1.62克，7.94毫摩尔)在二 甲基甲酰胺(DMF，20毫升)中的混合物在135℃加热3小时。在 旋转蒸发器上真空除去溶剂，再在真空泵上进一步干燥。残余物 在硅胶柱(SiO2，35克；用DCM和在DCM中的1-2％甲醇洗 脱)上经闪式色谱纯化。如此得到的产物为油状物，该油状物用 异丙醚研制，并干燥成蜡状固体。通过用在乙醇中的富马酸(778 毫克)溶液进行处理，将该固体转化为富马酸盐。收集结晶并称 重：3.03克；熔点198-199℃。

分析：

C26H28FN3O3·C4H4O4的计算值：63.71％C  5.70％H  7.43％N

实测值：63.46％C  6.05％H  7.27％N

               实施例183

N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]邻苯二甲酰亚胺盐酸 盐

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1H-吲唑(2.5克，11毫摩尔)、2-溴乙基邻 苯二甲酰亚胺(3.0克，10毫摩尔)、NaHCO3(1.0克)和DCM (30毫升)的混合物搅拌并在60℃加热2.5小时。将反应物倒入水 中，用乙酸乙酯萃取之后，得到4.0克金色的油。将该油溶于乙酸 乙酯中，加入盐酸的醚溶液，得到1.9克白色固体状的盐酸盐。该 固体从甲醇-乙醚中重结晶，然后从DMF中重结晶，得到0.54克 (11％)白色固体状的化合物，熔点270-272℃。

分析：

C22H21FN4O2·HCl的计算值：61.61％C  5.17％H  13.06％N

实测值：61.50％C  5.05％H  12.86％N

               实施例184

2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]-2，3-二氢-3-羟基-1H- 异吲哚-1-酮盐酸盐

向搅拌着的N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙基] 邻苯二甲酰亚胺(2.5克，6毫摩尔)在甲醇(50毫升)-二氯甲烷 (20毫升)中的溶液中加入NaBH4(0.8克，21毫摩尔)。在室温 搅拌该反应物2小时，然后蒸发掉溶剂。残余物用水稀释，在用二 氯甲烷萃取后，得到2.2克米色固体。将该固体与前一操作的样品 (3.2克)合并，合并的样品在Waters Prep 500 LC上进行色谱， 用乙酸乙酯-二乙胺(5％)洗脱。浓缩合适的馏分，得到2.2克白 色固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，加入盐酸的醚溶液，得到2.0 克盐酸盐。该盐从乙醇中、然后从DMF中重结晶，得到1.2克(31 ％)白色固体，熔点为210-212℃。

分析：

C22H22FN3O2S·HCl的计算值：58.99％C  5.18％H  9.38％N

实测值：58.89％C  5.23％H  9.16％N

               实施例185

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-甲基邻苯二 甲酰亚胺盐酸盐

在70℃和氮气氛下，将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶 基]乙基]胺(3.4克，12毫摩尔)、4-甲基邻苯二酸酐(2.0克，12 毫摩尔)和DMF(75毫升)的混合物搅拌3.5小时。真空除去大多 数DMF，用水稀释油状残余物。向含水混合物中加入乙酸乙酯， 该双相混合物经硅藻土垫过滤以除去不溶性黄色固体。从硅藻土 上刮下该固体，并将其溶于二氯甲烷中。该溶液经原来的硅藻土 饼过滤，二氯甲烷滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到0.5 克(10％)米色固体。

分离乙酸乙酯/水滤液相，用乙酸乙酯萃取水相。乙酸乙酯提取 液用水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到3.5克(69％)米色固 体。

合并两种样品，从乙醇中重结晶，得到2.2克白色粉末。将产物 溶于无水乙醚(200毫升)和申醇(100毫升)中，用盐酸的醚溶 液使其酸化。搅拌约30分钟后，盐开始沉淀。用2小时再加入无水 乙醚(400毫升)，收集所得白色固体，产量为2.2克。从甲醇-乙 醚中重结晶，得到1.7克(30％)白色粉末，熔点为268-271℃。

分析：

C23H22FN3O2·HCl的计算值：60.06％C  5.04％H  9.14％N

实测值：60.01％C  5.00％H  9.12％N

               实施例186

6-氟-3-[1-(3-羟基-3-丙基己基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑盐酸盐

在室温和氮气氛下，向3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]丙酸乙酯(4.5克，14.0毫摩尔)在THF(120毫升)中的溶液 中加入丙基溴化镁(21.1毫升，42.0毫摩尔，在乙醚中的2.0M溶 液)(适度放热)。搅拌反应混合物17小时，小心地用饱和氯化 铵(30毫升)终止反应。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取两次。 合并的有机物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到 粗产物，该产物经闪式柱色谱纯化(硅胶，2％三乙胺/乙醚)。 在用乙醚经二氧化铝冲洗产物之后，在乙醚/乙酸乙酯(1∶1，40毫 升，1滴IPA)中用盐酸的醚溶液制备盐酸盐，得到2.5克(45％) 所需的产物，为白色固体，熔点为163-164℃。

分析：

C21H31FN2O2·HCl的计算值：63.22％C  8.08％H  7.02％N

实测值：62.97％C  7.95％H  7.01％N

               实施例187

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-硝基邻苯二 甲酰亚胺富马酸盐

将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(2.09克， 7.9毫摩尔)和3-硝基邻苯二酸酐(1.6克，8.3毫摩尔)在二甲基甲 酰胺(DMF，20毫升)中的混合物在135℃加热3小时。在旋转蒸 发器上真空除去溶剂，并在真空泵上进一步干燥。残余物在硅胶 柱上经闪式色谱纯化(SiO2，35克；用300毫升二氯甲烷和300毫 升在DCM中的3％甲醇洗脱)。将如此得到的产物(2.01克)溶于 DCM(15毫升)和乙醇(5毫升)中，并用在乙醇(15毫升)中 的富马酸(530毫克)溶液进行处理。收集结晶并称重，为2.03 克，熔点为237-239℃。

分析：

C23H19FN4O5·C4H4O4的计算值：56.32％C  4.18％H

10.10％N

实测值：55.94％C  4.23％H  9.87％N

               实施例189

(±)-6-氟-3-[1-(3-羟基丁基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异噻唑盐酸盐

在氮气氛下，将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异损(3.9克，17毫摩 尔)、碳酸钾(2.3克，17毫摩尔)、甲苯磺酸(±)-3-羟基丁酯 (4.0克，16毫摩尔)和乙腈(100毫升)的混合物搅拌回流5小 时。冷却的反应物经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液 浓缩，得到6.7克红色的油。经制备HPLC纯化(Water′s Associates Prep LC/System 500，使用2只硅胶柱，并用10％甲醇- 二氯甲烷洗脱)，得到2.5克米色固体。将产物溶于无水乙醚和最 少量的甲醇中，并用盐酸的醚溶液将该溶液酸化。再加入乙醚， 沉淀出1.9克盐酸盐。从甲醇-乙醚中重结晶，得到1.7克产物，中 乙腈中第二次重结晶，得到1.0克(18％)淡米色粉末，熔点为 182-184℃。

分析：

C16H21FN2OS·HCl的计算值：55.72％C  6.43％H  8.12％N

实测值：55.83％C  6.54％H  8.19％N

              实施例190

癸酸1，1-二乙基-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-丙 酯盐酸盐

在0℃和氮气氛下，向6-氟-3-[1-(3-羟基-3-乙基戊基)-4-哌啶基]- 1，2-苯并异恶唑(2.5克，7.48毫摩尔)在DCM(100毫升)中的溶 液中加入癸酰氯(1.5毫升，7.48毫摩尔)。将反应混合物搅拌4 天，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)中。分离各层， 水相用DCM萃取两次。干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到粗 产物，该粗产物经闪式柱色谱纯化(硅胶，20％-40％乙酸乙酯 /DCM)。将含有产物的馏分浓缩，得到3.0克(81％)所需的产 物，为黄色的油。在无水乙醚(60毫升)和异丙醇(1毫升)中用 盐酸的醚溶液制备盐酸盐。滤出白色沉淀并用无水乙醚洗涤，熔 点为159-161℃。

分析：

C29H45FN2O3·HCl的计算值：66.33％C  8.83％H  5.33％N

实测值：66.45％C  9.01％H  5.31％N

               实施例191

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，3-萘二甲酰亚 胺

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙胺(2.0克，7.58 毫摩尔)和2，3-萘二甲酸酐(1.58克，7.95毫摩尔)在二甲基甲酰 胺(20毫升，DMF)中的混合物在150℃加热2小时。结束时，将 该混合物冷却，除去溶剂至干燥。残余物在硅胶柱上经闪式色谱 纯化(60克SiO2，用二氯甲烷(DCM)和在DCM中的1.5％甲醇洗 脱)。浓缩结晶出产物；重1.6克(47％)。从氯仿∶乙醇中重结 晶，得到1.38克米色固体，熔点192-193℃。

分析：

C26H22FN3O3的计算值：70.42％C  5.00％H  9.48％N

实测值：69.85％C  4.59％H  9.27％N

               实施例192

2，3-二氢-2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-羟基 -3-甲基-1H-异吲哚-1-酮富马酸盐

在室温和氮气氛下，向N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(6.2克，15.87毫摩尔)在四氢呋喃 (THF，80毫升)中的溶液中滴加甲基溴化镁(3M，6.5毫升， 1.2当量)在乙醚中的溶液。该混合物在55℃搅拌16小时。用氯化 铵溶液(10毫升)处理反应混合物，并将其在盐水和乙酸乙酯之 间分配。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤并干燥。过滤并浓缩，得到粗 产物(3.9克)。该粗产物在闪式色谱柱上纯化(40克，SiO2；用 在DCM中的0.5％甲醇洗脱)。如此得到的纯产物(1.75克，27 ％)用在乙醇中的富马酸(500毫克，1.0当量)处理，得到1.8克 产物，熔点为167-168℃。

分析：

C23H24FN3O3·C4H4O4的计算值：61.71％C  5.37％H  8.00％N

实测值：61.47％C  5.67％H  7.82％N

               实施例193

2，3-二氢-2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-亚甲 基-1H-异吲哚-1-酮富马酸盐

向2，3-二氢-2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3- 羟基-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮(4.88克，11.9毫摩尔)在氯仿(50 毫升)中的溶液中加入HCl·乙醚(1M，20毫升)溶液。形成沉 淀。该混合物在室温搅拌18小时。该混合物用三乙胺碱化并用盐 水洗涤。将有机溶液干燥并浓缩成粗产物。通过在硅胶柱上进行 闪式色谱进行纯化(SiO2，60克；用DCM洗脱)。如此得到的纯 产物重3.28克(70％)。用在乙醇中的盐酸·乙醚溶液处理，得 到1.52克白色结晶，熔点为261-263℃。

分析：

C23H20FN3O·HCl的计算值：64.56％C  5.42％H  9.82％N

实测值：64.47％C  5.51％H  9.72％N

               实施例194

1-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]环己醇盐酸盐

在0℃和氮气氛下(适度放热)，向五亚甲基二(溴化镁) (35.0毫升，17.5毫摩尔，在THF中的0.5M溶液)中加入3-[4-(6- 氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙酸乙酯(5.6克，17.5毫摩 尔)在THF(100毫升)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅 拌17小时，然后小心地用饱和氯化铵(50毫升)终止反应。将沉 淀的盐溶于水(25毫升)中并分离各层。水相用乙酸乙酯萃取两 次，然后干燥合并的有机物(硫酸钠)。过滤并浓缩，得到粗产 物，该粗产物经闪式柱色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯/DCM，然 后是100％乙酸乙酯)，得到2.8克(46％)所需的产物，为白色 固体。在无水乙醚(125毫升)和甲醇(15毫升)中用盐酸的醚溶 液制备盐酸盐，熔点为210℃(分解)。

分析：

C20H27FN2O2·HCl的计算值：62.74％C  7.37％H  7.32％N

实测值：62.85％C  7.53％H  7.14％N

                 实施例195

5-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]-3-乙基-3-羟基戊烷盐酸 盐

在氮气氛下，向搅拌着的3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌 啶基]丙酸乙酯(5.3克，16毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液 中滴加乙基溴化镁(15.7毫升，在乙醚中的3.0M溶液)。在室温 搅拌该反应物16小时，然后在冰浴中冷却，滴加饱和氯化铵溶 液。含水混合物用乙酸乙酯萃取，提取液用水洗涤，用硫酸镁干 燥，并将溶剂浓缩，得到5.8克黄色的油。该油在硅胶柱上进行制 备HPLC色谱，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱。浓缩合适的馏分，得到 3.7克黄色的油。将该油溶于乙醚中，加入盐酸的醚溶液，以沉淀 出4.0克白色的盐。该盐从乙醇-乙醚中重结晶两次，得到1.4克 (22％)醇，为白色固体，熔点为207-209℃。

分析：

C19H27FN2OS·HCl的计算值：58.98％C  7.29％H  7.24％N

实测值：58.95％C  7.63％H  7.11％N

               实施例196

3-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙酸乙酯盐酸盐

在氮气氛下，向6-氟-3-(4-哌嗪基)-1H-吲唑(9.9克，45毫摩 尔)、K2CO3(6.8克，49毫摩尔)和乙腈(210毫升)的混合物 中滴加3-溴丙酸乙酯(8.1克，45毫摩尔)在乙腈(20毫升)中的 溶液。添加完成后，将反应物搅拌回流16.5小时。TLC表明剩余 有原料吲唑；因此，向冷却的反应混合物中滴加三乙胺(1.5克， 14毫摩尔)。将反应物搅拌回流1小时，只要TLC不再有变化。将 反应物冷却，过滤，并浓缩滤液，得到14.6克米色固体。该物质 经制备HPLC纯化(Water′s Associates Prep LC/System 500，使 用2只硅胶柱，并用6.5％甲醇-二氯甲烷作洗脱剂)。浓缩合适的 馏分，得到8.1克(51％)灰白色固体。将1.5克样品溶于军船(45 毫升)中，并用盐酸的醚溶液酸化。搅拌该溶液5分钟，加入无水 乙醚(50毫升)。一分钟内沉淀出盐酸盐。加入更多的无水乙醚 (100毫升)，收集盐并干燥，得到1.5克白色固体。从乙醇中重 结晶，得到1.2克(37％)松散的白色结晶，熔点224-226℃。

分析：

C16H21FN4O2·HCl的计算值：53.86％C  6.21％H  15.70％N

实测值：53.81％C  5.88％H  15.37％N

               实施例197

癸酸4-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基丁酯富马酸 盐

在0℃，向4-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲基-2- 丁醇(4.68克，15.3毫摩尔)和三乙胺(2.23克，22.3毫摩尔)在 氯仿(20毫升)中的溶液中滴加癸酰氯(3.5克，18.4毫摩尔，1.2 当量)。在室温搅拌反应物4小时。除去溶剂。残余物在硅胶柱上 经闪式色谱纯化(SiO2，65克，用1升DCM、然后用1升在DCM 中的1％甲醇洗脱)。如此纯化的产物重5.7克(80％)，为油状 物。该油状物在乙醇中用富马酸(1.51克，1.0当量)转化为富马 酸盐，得到3.34克产物，熔点为133-134℃。

分析：

C27H41FN2O3·C4H4O4的计算值：64.56％C  7.87％H  4.86％N

实测值：64.42％C  7.74％H  4.78％N

               实施例198

2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，3-二氢-3-甲基 -1H-异吲哚-1-酮盐酸盐

将2-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，3-二氢-3- 羟基-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮(3.96克，9.7毫摩尔)和氢化锂铝 (1.1克，50％，在油中，1.5当量)在四氢呋喃(50毫升)中的混 合物在室温搅拌16小时。小心地用少量冰使该混合物骤冷，然后 用乙酸乙酯(200毫升)稀释。将该混合物搅拌20分钟。滤出不溶 物。有机溶液用硫酸镁干燥并浓缩成黄色的油(4.5克)。该油在 硅胶柱上经闪式色谱纯化(SiO2，58克，用1升DCM、然后用1升 在DCM中的1％甲醇洗脱)。仅得到1.9克所需的产物，该物质在 乙醇中用盐酸(在乙醚中的1M盐酸，6毫升)处理，然后用异丙 醚处理，得到1.48克(36％)产物，熔点为213-215℃。

分析：

C23H24FN3O2·HCl的计算值：64.25％C  5.86％H  9.77％N

实测值：63.88％C  5.74％H  9.44％N

               实施例199

1-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]环戊醇盐酸盐

在一只火焰干燥的装有加液漏斗和冷凝器的500毫升圆底烧瓶中 放入金属镁(3.4克，140毫摩尔)和无水乙醚(20毫升)。然后 将在无水乙醚(10毫升)中的1，4-二溴丁烷(4.4毫升，36.5毫摩 尔)溶液注射到加液漏斗中，并滴加至金属镁中。开始时不发生 反应，但是加入少量碘催化剂并适度加热后，开始产生格氏试 剂。添加速率为保持适度回流。一旦添加完毕，将格氏试剂搅拌 0.5小时。然后在室温加入在THF(75毫升)中的3-[4-(6-氟-1，2-苯 并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙酸酯(9.0克，28.1毫摩尔)溶液(滴 加，放热)，并搅拌21.5小时。反应混合物小心地用饱和氯化铵 (100毫升)淬火，将沉淀的镁盐溶于水(50毫升)中。分离各 层，水相用乙酸乙酯萃取两次。干燥合并的有机物(硫酸钠)， 过滤并浓缩，得到粗产物。该粗产物经闪式柱色谱纯化(硅胶， 50％乙酸乙酯/DCM)，得到6.2克(67％)所需的产物，为白色 固体。在乙酸乙酯(50毫升)、乙醚(40毫升)和甲醇(5毫升) 中用盐酸的醚溶液制备盐酸盐，熔点为185-188℃。

分析：

C19H25FN2O2·HCl的计算值：61.87％C  7.10％H  7.59％N

实测值：61.79％C  7.09％H  7.53％N

             实施例200

4-[4-(6-氟-1H吲唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-羟基-2-甲基丁烷盐酸盐

在氮气氛下，向搅拌着的3-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙 酸乙酯(5.0克，16毫摩尔)在THF(120毫升)中的溶液中滴加 甲基溴化镁(15.6毫升，在乙醚中的3.0M溶液；0.047摩尔)。使 用水浴保持添加过程中的温度低于30℃。添加完毕后，在室温搅 拌该反应物5小时。然后将该反应物在冰浴中冷却，加入饱和氯化 铵(25毫升)。该混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯提取液用水 洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到5.0克白色固体。该产物从乙酸 乙酯中重结晶，得到3.8克白色晶片。将该化合物溶于无水乙醚 (200毫升)和甲醇(20毫升)中，滤出不溶物。滤液用盐酸的醚 溶液酸化以使盐沉淀。再加入无水乙醚(200毫升)，并将该悬浮 液搅拌15分钟。收集固体，得到4.5克白色粉末。从甲醇中两次重 结晶，得到2.2克产物。从甲醇中重结晶的浓缩母液(2.0克)从 DMF中重结晶，得到1.2克产物。将这两份样品合并，并最终从甲 醇中重结晶，得到3.0克(57％)白色粉末，熔点为254-256℃。

分析：

C16H23FN4O·HCl的计算值：56.05％C  7.06％H  16.34％N

实测值：55.99％C  6.99％H  16.27％N

               实施例201

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-氨基邻苯二 甲酰亚胺富马酸盐

将含有2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(6.8 克，25.7毫摩尔)、二环己基碳化二亚胺(DCC，8.2克，39毫摩 尔)和4-氨基邻苯二酸(4.57克，25.2毫摩尔)在二甲基甲酰胺 (DMF，100毫升)的溶液在110℃加热5小时，并在65℃保持18 小时。反应结束后，滤出固体(DCU)，在旋转蒸发器上用真空泵 除去溶剂。所得粗产物经闪式色谱纯化(SiO2，30克)，得到7.5 克(83％)所需的产物。将其转化为富马酸盐，从乙醇和异丙醚 中重结晶，得到7.1克产物；熔点229-230℃。

分析：

C22H21FN4O3·C4H4O4的计算值：59.54％C  4.80％H

10.68％N

实测值：58.99％C  4.79％H  10.37％N

               实施例202

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6-吡咯并[3，4-6] 吡啶-5，7-二酮富马酸盐

将2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]胺(4.14克， 15.7毫摩尔)和3，4-吡啶二甲酸酐(2.64克，17.7毫摩尔)在二甲 基甲酰胺(DMF，100毫升)中的溶液在130℃加热18小时。在旋 转蒸发器上用真空泵除去溶剂。将残余物溶于乙醇(250毫升) 中，滤出不溶物。向乙醇溶液中加入富马酸(1.82克，1.0当 量)，然后将溶液浓缩至120毫升。加入异丙醚(120毫升)，然 后将该混合物搅拌过夜。收集熔点为203-206℃的白色结晶(3.1 克，48％)，并从乙醇中重结晶，得到2.34克纯产物，熔点208- 209℃。

分析：

C21H19N4O3·C4H4O4的计算值：58.82％C  4.54％H  10.98％N

实测值：58.59％C  4.67％H  10.71％N

               实施例203

N-[2，3-环氧丙基)-4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶富马酸盐

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(11克，50毫摩尔)、 K2CO3(7.5克，54毫摩尔)和表溴醇(9克，54毫摩尔)在乙腈 (150毫升)中的混合物加热回流16小时。将该混合物过滤并浓缩 至干。粗产物经闪式色谱纯化(SiO2，180克，用二氯甲烷 (DCM)、然后用在DCM中的1-2％甲醇洗脱)。如此纯化的产物 重8.7克(63％)，为米色固体。该物质(3克)在乙醇和异丙醚 中转化为富马酸盐，得到3.27克白色结晶，熔点为145-147℃。

分析：

C15H16FN2O2·C4H4O4的计算值：58.16％C  5.39％H  7.14％N

实测值：57.93％C  5.35％H  7.02％N

               实施例204

4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-羟基-1-丙氧基]苯 基甲基醚

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(4.4克，20毫摩尔)和2，3- 环氧丙基-4-甲氧基苯基醚(3.7克，20.5毫摩尔)在异丙醇(80毫 升)中的混合物加热回流2小时。将该混合物冷却并收集结晶，得 到6.81克(85％)产物，熔点134-135℃。

分析：

C22H25FN2O4的计算值：65.99％C  6.29％H  7.00％N

实测值：66.11％C  6.31％H  6.84％N

                 实施例205

3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-羟基-1-丙基邻苯二甲 酰亚胺

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(5.5克，25毫摩尔)和N- (2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(5.1克，25.2毫摩尔)在异丙醇 (100毫升)中的混合物加热回流4小时，并在65℃搅拌18小时。 将反应物冷却，在旋转蒸发器上除去溶剂。将白色固体溶于二氯 甲烷中，在硅胶柱上纯化(110克，用1.5升在DCM中的1％甲醇洗 脱)。如此得到的纯产物重7.9克，75％。从DCM和异丙醚中重结 晶，得到4.0克产物；熔点162-163℃。

分析：

C23H22FN3O4的计算值：65.24％C  5.24％H  9.92％N

实测值：65.00％C  5.05％H  9.77％N

               实施例206

癸酸1-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-3-邻苯二甲酰亚氨 基-2-丙酯富马酸盐

在室温下，向3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-羟基- 1-丙基邻苯二甲酰亚胺(6.26克，14.5毫摩尔)、三乙胺(2.0克， 20毫摩尔)在氯仿(200毫升)中的溶液中滴加癸酰氯(3.6克， 18.9毫摩尔，1.26当量)。将该混合物搅拌过夜。浓缩该混合物， 粗产物在闪式色谱柱上纯化。如此得到的产物为油状(4.96克， 59％)。将该油状物在稀乙醇溶液中转化为富马酸盐，得到2.0克 产物，熔点为138-140℃。

分析：

C33H40FN3O5·C4H4O4的计算值：64.06％C  6.39％H  6.06％N

实测值：63.90％C  6.39％H  5.88％N

               实施例207

N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-4-甲基邻苯二甲酰亚 胺二盐酸盐

将2-[4-[(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]胺(1.9克，7.2毫摩 尔)、4-甲基邻苯二酸酐(1.2克，7.4毫摩尔)和DMF(50毫升) 的溶液在75℃搅拌5小时。真空除去大多数DMF，所得红色油用 水研制，得到棕色固体。将该产物溶于二氯甲烷中，有机提取液 用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到2.8克泡沫。将该化合物悬 浮在甲醇(50毫升)中，用盐酸的醚溶液酸化，并将所得溶液搅 拌1小时。加入无水乙醚，沉淀出2.5克米色粉末。将该粉末与另 一样品合并(总共4.3克)，从甲醇-乙醚中重结晶两次，得到3.0 克(56％)米色粉末，熔点为238-241℃。

分析：

C22H22Cl2FN5O2·2HCl的计算值：55.01％C  5.04％H

14.58％N

实测值：55.35％C  5.09％H  14.56％N

               实施例208

N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-4-氟邻苯二甲酰亚胺 盐酸盐

将2-[4-[(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]胺(4.0克，15毫摩 尔)、4-氟邻苯二酸酐(2.5克，15毫摩尔)和DMF(75毫升)的 溶液在75℃和氮气氛下搅拌4小时。将反应物浓缩，得到6.7克棕 色固体。将产物悬浮在甲醇(150毫升)中，用盐酸的醚溶液酸 化。在搅拌30分钟后，加入无水乙醚，收集所得米色固体，得到 5.1克产物。将该化合物从甲醇-乙醚中重结晶，得到3.8克(56 ％)米色粉末，熔点为282-285℃。

分析：

C21H19F2N5O2·HCl的计算值：56.32％C  4.50％H  15.64％N

实测值：56.07％C  4.35％H  15.63％N

             实施例209

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-(1-癸酰基)氨 基邻苯二甲酰亚胺

在室温下，向2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4- 氨基邻苯二甲酰亚胺(1.5克，3.67毫摩尔)、三乙胺(0.46毫 克，4.6毫摩尔)在氯仿(30毫升)中的溶液中滴加癸酰氯(0.8毫 克，4.2毫摩尔)。搅拌该混合物1小时。再加入一部分癸酰氯 (0.1毫克，0.52毫摩尔)使反应完全。浓缩该混合物，粗产物在 闪式色谱柱上纯化(30克硅胶；用二氯甲烷(DCM)和在DCM中的 1％甲醇洗脱)。将油状物溶于乙醇中，并用乙醚进行处理，得到 1.04克白色结晶(47.5％)，熔点为159-160℃。

分析：

C32H39N4O4的计算值：68.31％C  6.99％H  9.96％N

实测值： 68.47％C  7.27％H  9.95％N

               实施例210

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4-(1-癸酰基)氧 邻苯二甲酰亚胺富马酸盐

在室温下，向2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-4- 羟基邻苯二甲酰亚胺(5.1克，12.5毫摩尔)、三乙胺(2.09毫 克，1.67当量)在氯仿(150毫升)中的混合物中滴加癸酰氯(3.8 毫克，20毫摩尔)。在室温搅拌该混合物过夜(16小时)。该溶 液用二氯甲烷(DCM，150毫升)稀释，并用盐水洗涤。将有机 溶液干燥并浓缩，得到粗品混合物。该粗产物在闪式色谱柱上纯 化(SiO2，100克，用DCM和在DCM中的1％甲醇洗脱)，得到 无色的油(5.0克，71％)。该产物在乙醇(30毫升)和异丙醚 (15毫升)中用富马酸(1.0克)进行处理，得到3.1克白色结晶， 熔点为108-110℃。

分析：

C32H38FN3O5·C4H4O4的计算值：63.61％C  6.23％H  6.18％N

实测值：63.71％C  6.30％H  6.25％N

               实施例211

2-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基-2，3-二氢-3-羟基-1H-异 吲哚-1-酮半富马酸盐

在氮气氛下，向搅拌着的N-2-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪 基]乙基]-邻苯二甲酰亚胺(4.0克，10毫摩尔)在甲醇(125毫 升)和氯仿(15毫升)中的悬浮液中一次加入NaBH4(0.89克， 23毫摩尔)。将该反应物在室温搅拌45分钟并浓缩，得到潮湿的 白色固体。采用硅胶以及使用5％甲醇-二氯甲烷增至10％甲醇-二 氯甲烷作洗脱剂进行闪式色谱，得到4.5克米色液体。将该液体溶 于甲醇(50毫升)中，并用盐酸的醚溶液使该溶液酸化。加入无 水乙醚，沉淀出2.9克白色固体。将该固体与另一份样品(总共4.6 克)合并，并悬浮在水(100毫升)中。加入碳酸氢钠使pH～7， 并用二氯甲烷萃取该胶状混合物。二氯甲烷提取物用硫酸镁干燥 并浓缩，得到4.1克白色泡沫。该化合物经制备HPLC纯化 (Water′s Associates Prep LC/System 500，使用2只硅胶柱，并用 5％甲醇-二氯甲烷作洗脱剂)。浓缩合适的馏分，得到2.1克(5.3 毫摩尔)米色泡沫。将该化合物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，滤 出不溶物。适度加热滤液，并加入富马酸(0.70克，6.0毫摩 尔)。在适度回流下搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时，用无水乙 醚(50毫升)稀释该混合物。

收集所得固体并干燥，得到2.2克产物。从乙醇-乙醚中重结晶， 得到1.1克(16％)半富马酸盐，为淡米色固体，熔点为165-168 ℃。

分析：

C21H22FN5O2·0.5C4H4O4的计算值：60.91％C  5.35％H

15.45％N

实测值：60.41％C  5.15％H  15.22％N

               实施例212

4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-羟基-1-丙氧基-3-甲 氧基苯基甲酮

将4-(2，3-环氧丙氧基)-3-甲氧基苯基甲酮(4.5克，22.5毫摩尔) 和4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(5.36克，24.3毫摩尔)在异 丙醇(150毫升)中的混合物在55℃加热16小时。将该混合物冷 却，并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物在硅胶柱上经闪式色谱 纯化(SiO2，80克；用二氯甲烷DCM和在DCM中的1％甲醇洗 脱)。如此得到的油迅速固化，重9.47克。从乙醇和异丙醚中重 结晶，然后从甲苯中重结晶，得到8.6克(86％)白色结晶，熔点 为107-108℃。

分析：

C24H27FN2O5的计算值：65.15％C  6.15％H  6.33％N

实测值：65.35％C  6.04％H  6.05％N

               实施例213

1-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-丙酮盐酸盐

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(7.45克，33.4毫摩尔)、 K2CO3(5.5克)和溴-2，2-二甲氧基丙烷(6.84克，37.6毫摩尔) 在乙腈(200毫升)中的混合物加热并搅拌回流4小时。再加入溴- 2，2-二甲氧基丙烷(5.1克，28毫摩尔)，并将该混合物回流过 夜。冷却至室温后，将该混合物过滤，在旋转蒸发器上除去溶 剂。残余物在硅胶柱上经闪式色谱纯化(SiO2，100克；用二氯甲 烷DCM和在DCM中的1％甲醇洗脱)。如此得到的油状产物重2.2 克(24％)。将该油状物溶于乙醇(10毫升)中，然后在室温下 用在乙醚溶液中的盐酸(1M，9毫升)处理。收集结晶，2.08 克，熔点为220-223℃分解。

分析：

C15H17FN2O2·HCl的计算值：57.60％C  5.80％H  8.96％N

实测值：57.49％C  5.97％H  8.67％N

               实施例214

癸酸1-[(4-乙酰基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]-2-丙酯富马酸盐

在室温下，向搅拌着的4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基]-2-羟基-1-丙氧基-3-甲氧基苯基甲酮(3.64克，8.23毫摩 尔)、三乙胺(1.6克，16毫摩尔)在氯仿(150毫升)中的混合 物中滴加癸酰氯(2.35克，12.4毫摩尔)。然后将该混合物加热回 流1小时。将该混合物冷却，用二氯甲烷(DCM)稀释，并用水 和盐水洗涤。将该有机溶液干燥并浓缩，得到粗品混合物。在闪 式色谱柱上纯化(SiO2，65克；用0.4升DCM和0.6升在DCM中的 1％甲醇洗脱)，得到无色的油：3.29克(67％)。该产物在乙醇 (10毫升)和异丙醚(50毫升)中用富马酸(623毫克)进行处 理，得到2.64克白色固体，熔点为109-110℃。

分析：

C34H45FN2O6·C4H4O4的计算值：64.03％C  6.93％H  3.93％N

实测值：63.86％C  6.88％H  3.74％N

               实施例215

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]硫杂邻苯二甲 酰亚胺

将N-2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]邻苯二甲酰 亚胺(3.93克，10毫摩尔)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4- dithiadephosphetane-2，4-二硫化物(2.02克，5毫摩尔，1当量， Lawesson试剂)的混合物搅拌并在无水四氢呋喃中于60℃加热3小 时。在硅胶上蒸发反应混合物，并在硅胶柱上进行色谱纯化。该 产物经重结晶进一步纯化，得到N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶基]乙基]硫杂邻苯二甲酰亚胺。

          实施例216

采用基本上与实施例215所述相同的方法，不同的是使用10毫摩 尔(2当量)Lawesson试剂，以及在60℃的反应时间延长至5小 时，由此得到N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]- 1，3-二-硫杂邻苯二甲酰亚胺。

               实施例217

N-[2-[4-(6-氟-1-癸酰基-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰 亚胺马来酸盐

用45分钟，向在氮气氛下和冷却至-15℃的搅拌着的NaH(0.50 克，50％，在油中的悬浮液，12.5毫摩尔)在DMF(10毫升)中 的悬浮液中滴加溶解在DMF(45毫升)中的N-[2-[4-(6-氟-1H-吲 唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(4.0克，10.2毫摩尔)， 使温度不超过-8℃。搅拌该反应物1小时使温度升至0℃。将反应 物冷却至-12℃，滴加癸酰氯(2.9克，15.3毫摩尔)在DMF(13毫 升)中的溶液使反应温度保持在低于-5℃。添加完毕后，在室温 搅拌反应物18小时。将反应物倒入冰冷却的水(125毫升)中，并 用乙酸乙酯萃取含水混合物。该乙酸乙酯提取物用水/盐水(3 ×)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到5.7克米色的油，该油迅速 结晶。将其与另一份样品合并(总共6.4克)，在硅胶上用3％甲 醇/二氯甲烷作洗脱剂经闪式色谱纯化，得到4.9克(78％)白色固 体。另一份预先纯化的样品与该产物合并(6.3克，总共11.5毫摩 尔)，并将产物溶于无水乙醇(100毫升)中，加入马来酸(1.4 克，12.1毫摩尔)，在适度回流下搅拌该溶液30分钟。将反应物 浓缩成白色的泥状物，然后用石油醚(100毫升)稀释，并搅拌约 2小时。收集所得固体，得到5.5克发亮的白色结晶。该盐从无水 乙醇中重结晶两次，得到4.3克，从乙腈中第三次重结晶，得到3.8 克(99％)分析纯的马来酸盐，为白色固体，熔点为154-156℃。

分析：

C31H38FN5O3·C4H4O4的计算值：63.34％C  6.38％H

10.55％N

实测值：63.46％C  6.33％H  10.60％N

                 实施例218

2-[4-[6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]胺二盐酸盐半水合 物

(A)2-[4-[6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙腈

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(10克，112毫摩尔)、 K2CO3(9.4克，1.5当量)在乙腈(100毫升)中的混合物搅拌并 在80℃加热16小时。将该混合物过滤并浓缩至干。该粗品固体经 闪式色谱纯化(SiO2，160克；用1.5升二氯甲烷(DCM)和1升在 DCM中的1％甲醇洗脱)。如此得到的白色固体物质重10.1克，将 其从乙醇和异丙醚中重结晶，得到5.1克产物，熔点为133-134℃。

分析：

C15H16FN3O的计算值：65.92％C  5.90％H  15.37％N

实测值：65.92％C  5.85％H  15.52％N

(B)2-[4-[6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]胺二盐酸盐 半水合物

在室温和氮气氛下，向2-[4-[6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]丙腈(6.7克，24.5毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液中一 次加入氢化锂铝(3.6克，50％，在油中，2当量)。反应结束 时，在氮气氛下小心地用碎冰(7毫升)水解过量的LAH。加入15 ％氢氧化钠(2毫升)，然后将该混合物搅拌30分钟。滤出不溶 物，将有机溶液浓缩成白色的油(7.6克)，该油部分固化。将该 混合物的样品溶于乙醇中，用盐酸(6毫升，1M，在乙醚中)处 理。收集沉淀出的白色固体，从乙醇中重结晶，得到708毫克二盐 酸盐半水合物，熔点为215-217℃。

分析：

C15H20FN3O·2HCl·0.5H2O的计算值：

50.14％C  6.45％H  11.69％N  2.50％H2O

实测值：49.94％C  6.17％H  11.11％N  2.12％H2O

               实施例219

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]邻苯二甲酰亚 胺盐酸盐

向搅拌着的2-[4-[(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙基]胺 (2.56克，9.2毫摩尔)和三乙胺(1.35克，13.5毫摩尔)在氯仿 (150毫升)中的混合物中加入邻苯二酸酐(1.61克，10.9毫摩 尔)。在室温搅拌该混合物4小时。反应结束时，在旋转蒸发器上 蒸发掉溶剂，真空干燥粗品残余物。在硅胶柱上经闪式色谱进行 纯化(40克二氧化硅，用二氯甲烷、然后增加甲醇的浓度至2％洗 脱)。将如此得到的纯产物(2.18克)与另一批同样质量的物质 (1.53克)合并，然后用在乙醚中的盐酸溶液将其转化为盐酸 盐。将白色固体从甲醇中重结晶，得到3.12克产物，熔点为275- 277℃。

分析：

C23H22FN3O3·HCl的计算值：62.23％C  5.22％H  9.47％N

实测值：61.93％C  5.32％H  9.46％N

              实施例220

N-[2-[4-(1-癸酰氧羰基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二 甲酰亚胺盐酸盐

将氯甲酸癸酯(2.4克，11毫摩尔)和N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3- 基)-1-哌啶基]乙基]邻苯二甲酰亚胺(3.9克，10毫摩尔)的混合物 在蒸气浴上温热15分钟。将反应物冷却至室温，然后向残余物中 加入乙醚。过滤残余的固体，得到N-[2-[4-(1-癸酰氧羰基-6-氟-1H- 吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰亚胺盐酸盐。

               实施例221

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-甲氧基邻苯 二甲酰亚胺盐酸盐

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-3-羟基邻苯二 甲酰亚胺(4.36克，10.33毫摩尔)和K2CO3(3.6克，26毫摩尔) 在甲醇中的混合物搅拌15分钟，加入硫酸二甲酯(4.0克，3.17毫 摩尔)，然后加入叔丁醇钾(1.1克，10毫摩尔)，并在室温搅拌 该混合物4小时。浓缩反应混合物，残余物用DCM(400毫升)萃 取。将有机层过滤并浓缩，所得残余物在硅胶(47克二氧化硅) 上进行色谱，用DCM和甲醇∶DCM混合物洗脱。所得产物(1.4 克)在乙醇中用在乙醚中的1N盐酸转化为盐酸盐。所得白色固体 从甲醇中重结晶，得到1.12克产物，熔点为247-250℃。

分析：

C23H22FN3O4·HCl的计算值：60.07％C  5.04％H  9.14％N

实测值：59.79％C  5.05％H  8.98％N

               实施例222

6-氟-3-[1-[3-(2，5-二甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-1，2-苯并异恶唑 盐酸盐

(A)2-(3-氯丙氧基)-1，4-二甲氧基苯

将2，5-二甲氧基苯酚(29克，0.19摩尔)、K2CO3(35克)、3- 氯溴丙烷(38.5克，0.25摩尔)和丙酮(250毫升)的混合物搅拌 回流6小时，然后在室温搅拌16小时。将反应物过滤，并将滤液浓 缩成橙色液体。在硅胶(180克)上，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷作 洗脱剂，将11.7克该固体样品进行闪式色谱。浓缩相似的馏分， 得到7.2克白色蜡状固体，将其从石油醚中重结晶，得到白色固 体，熔点为48-50℃。

分析：

C11H15ClO3的计算值：57.27％C  6.55％H

实测值：57.19％C  6.52％H

(B)6-氟-3-[1-[3-(2，5-二甲氧基苯氧基)丙基[-4-哌啶基]-1，2-苯并 异恶唑盐酸盐

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(3.0克，14.0毫摩尔)、2- (3-氯丙氧基)-1，4-二甲氧基苯、K2CO3(2.1克)和乙腈(50毫 升)的混合物搅拌回流24小时。将反应物过滤，并将滤液浓缩成 5.0克油。在硅胶柱上，用5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，将该油在 制备HPLC上进行色谱。浓缩合适的馏分，得到4.6克油，将该油 用盐酸的醚溶液转化为4.0克白色的盐酸盐。该盐从乙醇中重结晶 两次，得到2.9克白色固体产物，熔点为186-188℃。

分析：

C23H27FN2O4·HCl的计算值：61.26％C  6.26％H  6.21％N

实测值：61.14％C  6.38％H  6.15％N

               实施例223

4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-2-羟基-5-甲氧 基-α-甲基苯甲醇

(A)1-[4-(3-氯丙氧基)-2-羟基-5-甲氧基苯基]乙酮

在氮气氛下，将2，4-二羟基-5-甲氧基苯乙酮(1.4克，7.7摩 尔)、K2CO3(1.4克，10.0毫摩尔)、3-氯溴丙烷(1.6克，10.0 毫摩尔)和丙酮(25毫升)的混合物搅拌回流16小时。将反应物 倒入水中，含水悬浮液用乙酸乙酯萃取。提取物用水、盐水洗 涤，用硫酸镁干燥并盐酸，得到1.4克烷基化的苯酚，为固体，熔 点为99-101℃。

分析：

C12H15ClO4的计算值：55.71％C  5.84％H

实测值：55.61％C  5.92％H

(B)1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-2-羟 基-5-甲氧基苯基]乙酮

将6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑(4.2克，19毫摩尔)、1-[4- (3-氯丙氧基)-2-羟基-5-甲氧基苯基]乙酮(5.0克，19毫摩尔)、 NaHCO3(1.8克，20毫摩尔)和乙腈(120毫升)的混合物搅拌 回流16小时。将反应物过滤，并将滤液浓缩成黑色的油。将该油 溶于无水乙醚中，加入盐酸的醚溶液，沉淀出8.7克米色盐酸盐。 将2.0克该盐的样品转化为其游离碱，进行制备HPLC色谱(硅 胶，用5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂)。浓缩所需的馏分，得到1.1 克白色固体，将其从乙醇中重结晶，得到0.85克产物，熔点为122- 124℃。

分析：

C24H27FN2O5的计算值：65.15％C  6.15％H  6.33％N

实测值：64.93％C  6.23％H  6.20％N

(C)4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基-2-羟 基-5-甲氧基-α-甲基苯甲醇

向搅拌着的4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧 基]-2-羟基-5-甲氧基苯基]乙酮(3.0克，6.8毫摩尔)在四氢呋喃/ 乙醇(70毫升，4∶3)中的溶液中加入硼氢化钠(0.26克，6.8毫摩 尔)。在室温搅拌该反应物0.75小时，然后浓缩，得到稠的油。 该油用水研制，用二氯甲烷萃取水悬浮液。该提取物用水洗涤， 用硫酸镁干燥并浓缩，得到3.4克白色固体。该固体从甲醇中重结 晶，然后从乙醇中重结晶，得到0.80克固体，熔点为156-158℃。

分析：

C24H29FN2O5的计算值：64.85％C  6.58％H  6.30％N

实测值：64.73％C  6.58％H  6.13％N

               实施例224

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]邻苯二甲酰亚 胺富马酸盐

向2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]邻苯二甲酰亚 胺(1.52克，3.86毫摩尔)在乙醇中的热溶液中加入富马酸(448 毫克，3.86毫摩尔)在乙醇中的溶液。将该溶液冷却，收集结 晶，得到1.9克。从乙醇中重结晶一次，得到1.15克富马酸盐，熔 点为231-232℃。

分析：

C22H20FN3O3·C4H4O4的计算值：61.29％C  4.75％H  8.25％N

实测值：61.03％C  4.68％H  8.38％N

               实施例225

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁基]邻苯二甲酰亚 胺

(A)1-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-羟基丁烷

将搅拌着的4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(5.5克，25毫摩 尔)和1，2-环氧丁烷(1.89克，26.3毫摩尔)在异丙醇(100毫升) 中的混合物在65℃加热2天。将该混合物冷却，除去溶剂，剩下棕 色的油，该油在硅胶柱上经闪式色谱纯化(70克二氧化硅；用1升 二氯甲烷和甲醇∶DCM 2％∶98％洗脱)，得到米色固体，重6.3 克。从热乙醇中重结晶，得到1.96克细的结晶，熔点为87-88℃。

分析：

C16H21FN2O2的计算值：65.73％C  7.24％H  9.58％N

实测值：65.83％C  7.12％H  9.54％N

(B)N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁基]邻苯二 甲酰亚胺

在室温，向2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁醇(6.9 克，23.6毫摩尔)、邻苯二甲酰亚胺(4.16克，1.2当量)和三苯 膦(7.4克，28.3毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液中滴加偶氮 二羧酸二乙酯(DEAD，4.9克，28.3毫摩尔)在THF(50毫升) 中的溶液。在室温搅拌该溶液24小时。反应后，将溶剂汽提至 干。将残余物在乙醚(200毫升)从搅拌，滤除不溶物。浓缩乙醚 溶液得到的油状残余物经两次闪式色谱纯化(75克二氧化硅，用 二氯甲烷DCM和在DCM中的1-2％甲醇洗脱)和(100克二氧化 硅；用1升DCM和1.2升在DCM中的1％甲醇洗脱)纯化。分离两 种接近的化合物，并将TLC上的前一化合物(1.6克)从异丙醚中 重结晶，得到0.76克白色结晶，熔点86-88℃。

分析：

C24H24FN3O3的计算值：68.39％C  5.74％H  9.97％N

实测值：68.47％C  5.67％H  9.97％N

               实施例226

N-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丁基]邻苯二甲酰亚 胺盐酸盐

在室温，向2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-丁醇(6.9 克，23.6毫摩尔)、邻苯二甲酰亚胺(4.16克，1.2当量)和三苯 膦(7.4克，28.3毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液中滴加偶氮 二羧酸二乙酯(DEAD，4.9克，28.3毫摩尔)在THF(50毫升) 中的溶液。在室温搅拌该溶液24小时。反应后，汽提溶剂，将残 余物在乙醚(200毫升)从搅拌，滤除不溶物。浓缩乙醚溶液得到 的油状残余物经两次闪式色谱纯化(75克二氧化硅；用二氯甲烷 DCM和在DCM中的1-2％甲醇洗脱)和(100克二氧化硅；用1 升DCM和1.2升在DCM中的1％甲醇洗脱)纯化。分离两种接近的 化合物，并将TLC上的后一化合物(3.66克)在乙醇中用盐酸/乙 醚处理，用己烷沉淀出固体的盐。从乙醇和异丙醚中重结晶，得 到3.26克白色结晶，熔点210-214℃分解。

分析：

C24H24FN3O3·HCl的计算值：62.95％C  5.50％H  9.18％N

实测值：62.70％C  5.58％H  9.13％N

             实施例227

4-氟-N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]邻苯二甲酰亚胺 马来酸盐

(A)1-苄基-6-氟-3-(1-苯氧基羰基-4-哌啶基)-1H-吲唑

在室温，向1-苄基-6-氟-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲唑(2.0克， 5.93毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入氯甲酸苯酯 (3.9克，29.65毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物24小时，回流 0.5小时，然后浓缩。将剩余的残余物溶于二氯甲烷中，用10％盐 酸水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，得到油状 物，该油状物经闪式柱色谱纯化(硅胶，20％DCM/乙酸乙酯)。 浓缩含产物的馏分得到油，放置使其固化。将白色固体用乙酸乙 酯洗涤，得到0.47克所需的产物，熔点137-139℃。

分析：

C26H22FN3O3的计算值：70.42％C  5.00％H  9.48％N

实测值：70.38％C  4.81％H  9.42％N

(B)[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙腈

在室温，向1-苄基-6-氟-3-(1-苯氧基羰基-4-哌啶基)-1H-吲唑 (31.6克，71.3毫摩尔)在乙醇(500毫升)中的悬浮液中加入50 ％饱和氢氧化钾(100克氢氧化钾在100克水中)。将反应混合物 温热至回流，保持4小时，然后冷却至室温。用浓盐酸(110毫 升)调节pH至约1(对于石蕊而言)后，减压除去挥发性物质。 剩余的湿润固体用水稀释，经过滤收集。将该固体物质溶于热水 中，向其中加入50％氢氧化钠水溶液(调节pH至约10，对于石蕊 而言)。滤出沉淀的4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶(10.7克)，该产 物无需进一步纯化即使用。

在室温和氮气氛下，向搅拌着的4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶 (4.95克，22.6毫摩尔)和碳酸氢钠(2.1克，24.9毫摩尔)在无水 乙腈(110毫升)中的悬浮液中加入氯乙腈(1.6毫升，24.9毫摩 尔)。将该悬浮液温热至回流，保持22.5小时，冷却至室温，然 后过滤。剩余的固体用DCM洗涤，浓缩合并的滤液。将所得棕色 油溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并 浓缩，得到棕色固体，将其再溶于DCM/乙酸乙酯中，并通过二氧 化铝用DCM冲洗。浓缩洗脱液，得到5.2克所需产物，为固体，熔 点149-151℃。

分析：

C14H15FN4的计算值：65.10％C  5.85％H  21.69％N

实测值：64.84％C  5.90％H  21.74％N

(C)2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙胺

在室温和氮气氛下，向[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙腈 (6.1克，23.6毫摩尔)在无水THF(235毫升)中的溶液中加入 (滴加)氢化锂铝(LAH)(28.4毫摩尔，1.0M，在THF中)。一 旦添加完毕，将反应混合物温热至回流，保持3小时。在冰浴上冷 却至0℃后，小心地用水(4.0毫升)终止反应。滤出固体，用 THF洗涤。浓缩合并的滤液，得到5.6克所需产物。将该物质悬浮 在DCM中，得到米色固体产物，熔点125-128℃。

分析：

C14H19FN4的计算值：64.10％C  7.30％H  21.36％N

实测值：63.60％C  7.10％H  21.03％N

(D)4-氟-N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]邻苯二甲 酰亚胺马来酸盐

在室温和氮气氛下，向2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙胺 (6.1克，23.3毫摩尔)在DMF(230毫升)中的溶液中加入4-氟邻 苯二酸酐(4.2克，25.5毫摩尔)。将反应混合物温热至80℃，保 持2.5小时，然后将其冷却至室温。减压除去DMF，得到棕色的 油，将其溶于DCM/甲醇中。经闪式柱色谱纯化(硅胶，2％甲醇 /DCM)，得到3.6克所需产物，为白色固体。在乙醇(75毫升) 中用马来酸(2.1当量)制备马来酸盐。经过滤收集沉淀的盐，从 乙腈中重结晶，得到白色固体，熔点193-195℃。

分析：

C22H20F2N4O2·C4H4O4计算值：59.31％C  4.59％H  10.64％N

实测值：59.15％C  4.80％H  10.80％N

               实施例228

N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-3-甲基邻苯二甲酰亚 胺盐酸盐

将2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙胺(5.9克，22.4毫摩 尔)、3-甲基邻苯二酸酐(3.7克，22.5毫摩尔)和DMF(120毫 升)的溶液在85℃和氮气氛下搅拌22小时。蒸馏掉大多数DMF， 得到12.5克黑色的油。该油经制备HPLC纯化(Water′s Associates PreD LC/System 500，使用2只硅胶柱，并用4％甲醇-二氯甲烷作 洗脱剂)，得到6.4克黄色泡沫。将1.0克该样品悬浮在甲醇(25毫 升)中，并用盐酸的醚溶液将该混合物酸化。约20分钟后，过滤 所得溶液，滤液用无水乙醚稀释，以使盐沉淀。收集淡黄色固 体，得到0.90克产物，将其与煮沸的乙腈(40毫升)一起研制， 冷却后，收集产物，得到0.75克白色固体，熔点266-269℃。

分析：

C22H22FN5O2·HCl的计算值：59.53％C  5.22％H  15.78％N

实测值：59.31％C  4.98％H  15.77％N

               实施例229

N-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]丙基]邻苯二甲酰亚胺盐酸 盐

将6-氟-3-(4-哌嗪基)-1H-吲唑(7.0克，31.8毫摩尔)、NaHCO3(2.9克，34.5毫摩尔)、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(8.5克， 31.8毫摩尔)和乙腈(200毫升)的混合物在氮气氛下搅拌回流21 小时。真空除去大多数乙腈，所得黄色残余物用水研制，得到固 体。过滤分离该产物并干燥，得到12.7克产物。将其从乙醇中重 结晶，得到7.8克黄色固体。将2.0克该样品悬浮在甲醇(25毫升) 中，用盐酸的醚溶液调节pH至约1。在室温搅拌30分钟后，用异 丙醚(10毫升)和乙醚(50毫升)稀释该稠的悬浮液，收集盐， 得到1.9克产物。从乙醇中重结晶，得到1.4克(38％)淡黄色固 体，熔点261-264℃。

分析：

C22H22FN5O2·HCl的计算值：59.53％C  5.22％H  15.78％N

实测值：59.48％C  5.25％H  15.56％N

               实施例230

4-氟-N-[2-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰亚胺马来 酸盐

(A)1-苯磺酰基-3-(1-苯氧基羰基-4-哌嗪基)-1H-吲唑

在室温，向1-苯磺酰基-3-(1-甲基-4-哌嗪基)-1H-吲唑(2.1克， 5.89毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中加入氯甲酸苯酯 (3.8克，29.45毫摩尔)。将该反应混合物温热至回流，保持2小 时，冷却至室温并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，过滤并经闪 式柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)。浓缩含有产物的馏分，得到 油，放置使其固化。该产物用庚烷充分洗涤，得到1.5克白色固 体，熔点112-114℃。

分析：

C24H22N4O4S的计算值：62.32％C  4.79％H  12.11％N

实测值：62.28％C  4.73％H  12.15％N

(B)[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙腈

在室温，向1-苯磺酰基-3-(1-苯氧基羰基-4-哌嗪基)-1H-吲唑 (31.3克，67.7毫摩尔)在乙醇(500毫升)中的悬浮液中加入50 ％饱和氢氧化钾(100克氢氧化钾在100克水中)。将反应混合物 温热至回流，保持6.5小时，然后冷却至室温。用浓盐酸(120毫 升)调节pH至约2后，减压除去挥发性物质。剩余的残余物用水 稀释，经过滤除去。将该含水滤液用乙酸乙酯洗涤，用50％氢氧 化钠水溶液碱化至pH＝8。将产物萃取至10∶1的二氯甲烷/异丙醇 中。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到13.0克所需 的3-哌嗪-1-基-1H-吲唑，为棕色固体，该固体无需进一步纯化即 使用。

在室温和氮气氛下，向搅拌着的3-哌嗪-1-基-1H-吲唑(6.0克， 29.7毫摩尔)和碳酸氢钠(2.7克，32.7毫摩尔)在无水乙腈(125 毫升)中的悬浮液中加入氯乙腈(2.1毫升，31.2毫摩尔)。将该 悬浮液温热至回流，保持17.5小时，冷却至室温，然后过滤。剩 余的固体用二氯甲烷洗涤，浓缩合并的滤液。所得棕色油经闪式 柱色谱(硅胶，0-50％乙酸乙酯/DCM)纯化，得到4.0克米色固 体产物，熔点121-123℃。

分析：

C13H15N5的计算值：64.71％C  6.27％H  29.02％N

实测值：64.47％C  6.23％H  28.82％N

(C)4-氟-N-[2-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰亚 胺马来酸盐

在室温和氮气氛下，向[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙腈(8.7 克，36.2毫摩尔)在四氢呋喃(360毫升)中的溶液中加入(滴 加)氢化锂铝(43.3毫升，在四氢呋喃中的1.0M溶液，43.3毫摩 尔)。将反应混合物温热至回流，保持3小时，然后将其冷却至室 温。小心地用水(3.5毫升)终止反应。经过滤除去沉淀的盐，并 用乙酸乙酯洗涤。浓缩合并的滤液，得到固体。将该物质悬浮在 乙醚(4天)中，经过滤收集，得到4.7克2-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌 嗪基]乙胺，该产物无需进一步纯化即使用。

将中间体2-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙胺(1.0克，4.1毫摩 尔)和4-氟邻苯二酸酐(0.75克，4.5毫摩尔)在二甲基甲酰胺 (40毫升)中的溶液温热至80℃，保持4小时。将其冷却至室温 后，真空(＜0.5mmHg，55℃)除去二甲基甲酰胺，放置使其固 化。将该固体物质悬浮在乙酸乙酯中，并温热至回流，保持3小 时。剩余的所需产物为黄色固体(0.86克)，经过滤收集，并在 高真空下干燥。在回流的甲醇中用马来酸(0.53克，4.6毫摩尔) 制备马来酸盐。过滤收集米色固体，并用甲醇洗涤，熔点211- 215℃。

分析：

C21H20FN5O2·C4H4O4计算值：58.94％C  4.75％H  13.75％N

实测值：58.69％C  4.91％H  13.77％N

             实施例231

N-[2-[4-(1-癸酰基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰 亚胺马来酸盐

用45分钟，向在氮气氛下和冷却至-15℃的搅拌着的NaH(0.50 克，60％，在油中的悬浮液，12.5毫摩尔)在二甲基甲酰胺 (DMF，10毫升)中的悬浮液中滴加溶解在DMF(45毫升)中的 2-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二 酮(4.0克，10.2毫摩尔)，使温度不超过-8℃。搅拌该反应物1小 时使温度升至0℃。将反应物冷却至-12℃，滴加癸酰氯(2.9克， 15.3毫摩尔)在DMF(13毫升)中的溶液使反应温度保持在低于- 5℃。添加完毕后，在室温搅拌反应物18小时。将反应物倒入冰冷 却的水(125毫升)中，并用乙酸乙酯萃取含水混合物。该乙酸乙 酯提取物用水/盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到5.7克米色的 油，该油迅速结晶。将其与另一份样品合并(总共6.4克)，在硅 胶上用3％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂经闪式色谱纯化，得到4.9克白 色固体。将另一份预先纯化的样品与该产物合并(6.3克，总共 11.5毫摩尔)，并将产物溶于热的无水乙醇(100毫升)中。加入 马来酸(1.4克，12.1毫摩尔)，在适度回流下搅拌该溶液30分 钟。将反应物浓缩成白色的泥状物，然后用石油醚(100毫升)稀 释，并搅拌2小时。收集所得固体，得到5.5克发亮的白色结晶。 该盐从无水乙醇中重结晶两次，得到4.3克，从乙腈中第三次重结 晶，得到3.8克马来酸盐，为白色固体，熔点为154-156℃。

分析：

C31H38FN5O3·C4H4O4的计算值：63.34％C  6.38％H

10.55％N

实测值：63.46％C  6.33％H  10.60％N

              实施例232

N-[2-[4-(1-苯甲酰基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲 酰亚胺盐酸盐

将2-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-1H-异吲哚-1，3- (2H)-二酮(6.0克，15毫摩尔)和苯甲酰氯(25毫升)的混合物在 175℃和氮气氛下搅拌2.0小时。将反应物冷却，用无水乙醚稀 释，收集所得盐酸盐，得到7.2克产物。将该化合物在煮沸的无水 乙醇(300毫升)中搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。收集固体 并干燥，得到6.9克产物。从甲醇中重结晶，得到3.9克淡灰色固 体，熔点为257-260℃。

分析：

C28H24FN5O3·HCl的计算值：62.98％C  4.72％H  13.12％N

实测值：62.92％C  4.70％H  13.22％N

             实施例233

N-[2-[4-(1-乙氧羰基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲 酰亚胺马来酸盐

将2-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]邻苯二甲酰亚胺 (1.8克，4.6毫摩尔)和氯甲酸乙酯(5.7克，52.3毫摩尔)的混合 物在蒸气浴上加热10分钟。将该反应物冷却，再加入2.3克(20.9 毫摩尔)氯甲酸乙酯。将反应物返回到蒸气浴上再加热10分钟， 然后冷却。剩余的固体用无水乙醚研制并收集，得到2.0克产物。 将该固体悬浮在水(100毫升)中，加入碳酸氢钠使pH≈8。含水 混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤二氯甲烷提取物，用硫酸钠干 燥并浓缩，得到2.0克黄色的油，该油迅速结晶。将产物在80克硅 胶上用2％二乙胺-乙酸乙酯作洗脱剂经闪式色谱纯化，得到1.10克 (2.36毫摩尔)米色固体。将该化合物溶于热的无水乙醇(55毫 升)中。加入马来酸(0.28克，2.36毫摩尔)。将溶液适度回流10 分钟，然后冷却。真空除去大多数乙醇，将所得白色悬浮液用无 水乙醚(50毫升)稀释。收集所制备的固体，得到1.35克产物。 将其从乙腈中重结晶，得到1.15克马来酸盐，为白色粉末，熔点 为214-216℃。

分析：

C24H24FN5O4·C4H4O4的计算值：57.83％C  4.85％H

12.04％N

实测值：57.87％C  4.96％H  11.98％N

               实施例234

3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-3H-喹啉 -4-酮

将搅拌着的3-(4-哌啶基)-6-氟苯并异恶唑(4克，18.2毫摩 尔)、K2CO3(3.76克，27.2毫摩尔)和3-(2-氯乙基)-2-甲基-3H- 4-喹啉酮(6.0克，27毫摩尔)在乙腈(200毫升)中的混合物加热 回流16小时。TLC表明反应完全。过滤固体，蒸发溶剂。残余物 经闪式柱色谱纯化(75克二氧化硅，用二氯甲烷和在二氯甲烷中 的甲醇洗脱)。如此得到的纯产物重6.5克。从乙醇中重结晶，得 到3.94克(53％)白色结晶，熔点164-165℃。在硅胶板上进行 的TLC表明该物质为纯品。

分析：

C23H23FN4O2的计算值：67.97％C  5.70％H  13.78％N

实测值：67.66％C  5.66％H  13.60％N

             实施例235

4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-[3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙基] 哌啶二富马酸盐

将搅拌着的3-[4-(6-氟苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙胺(3.46 克，12.5毫摩尔)、K2CO3(4克，29毫摩尔)和α，α-二溴-o-二 甲苯(3.3克，12.5毫摩尔)在乙腈(300毫升)中的混合物加热回 流3.5小时。将该混合物冷却，滤出不溶物。将深红色的溶液浓缩 成黑色的油。该油在硅胶柱上经闪式色谱纯化(45克二氧化硅； 用二氯甲烷和在二氯甲烷中的甲醇洗脱)。如此得到的纯产物重 1.95克，为油状。将该油溶于乙醇中，在乙醇中用富马酸(600毫 克)溶液进行处理。收集所得结晶，为米色固体，重1.44克，熔 点206-209℃。

分析：

C23H26FN3O·HCl的计算值：60.88％C  5.60％H  6.87％N

实测值：60.47％C  5.81％H  6.84％N

               实施例236

4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基] 哌啶二盐酸盐

将2-[4-(6-氟苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙胺(2.67克，10.1毫摩 尔)、α，α-二溴-o-二甲苯(2.76克，10.4毫摩尔)和K2CO3(3.2克，23毫摩尔)在乙腈(300毫升)中的混合物加热回流1小 时。该混合物变成粉色，反应完全。将该混合物冷却，然后过 滤。将溶液浓缩成泡沫。用乙醚萃取，得到1.13克米色固体。将 该物质与另一批按照相似的方法制备的物质(1.15克)溶于甲醇 中，用盐酸的乙醚溶液(15毫升，1M)处理。所形成的结晶重 2.35克，熔点259-262℃。

分析：

C22H24FN3O2·2HCl的计算值：60.28％C  5.98％H  9.59％N

实测值：59.98％C  5.83％H  9.48％N

               实施例237

4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-[2-(5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基) 乙基]哌啶二富马酸盐

在氮气氛和室温下，向2-[4-(6-氟苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙 基-4-氟邻苯二甲酰亚胺(4.5克，10.9毫摩尔)在四氢呋喃(120毫 升)中的溶液中滴加氢化锂铝(35毫升，35毫摩尔，在乙醚中1M 溶液)溶液。均在室温搅拌该混合物24小时。用碎冰和5毫升20％ 氢氧化钠小心地将过量的氢化物淬火。将该混合物搅拌1小时，用 EtOA(200毫升)稀释，然后过滤。将有机溶液浓缩至干。残余 物在硅胶柱上经闪式色谱纯化(70克二氧化硅；用1％甲醇∶99％ 二氯甲烷洗脱)。将如此得到的产物(重约3.0克)溶于乙醇中， 在乙醇中用富马酸(918毫克)溶液进行处理。收集所形成的结 晶，得到2.25克白色结晶，熔点228-229℃。

分析：

C22H23F2N3O·2C4H4O4的计算值：58.53％C  5.08％H

6.83％N

实测值：58.48％C  4.98％H  6.78％N

               实施例238

4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙基] 哌啶富马酸盐

将搅拌着的2-[4-(6-氟苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]丙胺(2.92 克，10.5毫摩尔)、α，α-二溴-o-二甲苯(3.0克，11.03毫摩尔) 和K2CO3(3.5克，25.3毫摩尔)在乙腈(150毫升)中的混合物 加热回流6小时。滤出不溶物。在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物 在硅胶柱上经闪式色谱纯化两次(40克和45克硅胶)。纯化后的 产物重1.15克。该油在乙醇中用富马酸(490毫克)溶液进行处 理。收集米色结晶，得到680毫克产物，熔点164-165℃。

分析：

C23H26FN3O·C4H4O4的计算值：65.44％C  6.10％H  8.48％N

实测值：64.83％C  6.01％H  8.08％N

               实施例239

N-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-2-羟基-1-丙基]-2，3- 二氢-1H-异吲哚二盐酸盐

向搅拌着的1-(3-氨基-2-羟基丙基-4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基) 哌啶(2.24克，7.6毫摩尔)、K2CO3(1.61克，11.7毫摩尔)在 乙腈(100毫升)中的混合物中加入α，α-二溴-o-二甲苯(1.54 克，6.1毫摩尔)。将该混合物加热回流4小时，然后冷却。滤出 不溶物。将深红色的溶液浓缩。残余物在硅胶柱上经闪式色谱纯 化(30克二氧化硅；用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱)。如此得到 的产物重940毫克，为油状。该油用在乙醇中的盐酸溶液(188毫 克AcCl，在乙醇中)进行处理。收集黑色固体，从乙醇中重结 晶，得到1.01克米色结晶，熔点240-243℃。

分析：

C23H26FN3O2·2HCl的计算值：58.98％C  6.03％H  8.97％N

实测值：58.72％C  6.16％H  8.94％N

               实施例240

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，3-二氢-5-(三 异丙基甲硅烷基)氧-1H-异吲哚二富马酸盐

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙胺(1.52克，5.73 毫摩尔)、1，2-二溴-4-(三异丙基甲硅烷基)氧-二甲苯(2.4克， 5.7毫摩尔)和K2CO3(1.8克，13毫摩尔)在乙腈(300毫升)中 的混合物在室温搅拌过夜(18小时)。将该混合物过滤，汽提掉 溶剂。残余物在硅胶柱上经闪式色谱纯化(7毫克二氧化硅；用在 二氯甲烷中的1-3％甲醇洗脱)。将如此纯化的产物(重900毫 克)在热乙醇中用富马酸(194毫克)处理，转化为富马酸盐。收 集结晶，重590毫克，熔点208-210℃。

分析：

C31H44FN3O2Si·2C4H4O4的计算值：

        60.84％C  6.81％H  5.46％N

实测值：      60.41％C  6.87％H  5.35％N

             实施例241

N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2，3-二氢-5-羟 基-1H-异吲哚富马酸盐水合物

在室温，向搅拌着的N-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]乙基]-2，3-二氢-5-(三异丙基甲硅烷基)氧-1H-异吲哚(11.5克， 21.5摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中一次加入氟化四丁 铵(在四清呋喃中的1M溶液，24毫升，24毫摩尔)。将该混合物 搅拌2小时，然后用二氯甲烷(200毫升)稀释。有机物用水和盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶柱上经闪 式色谱纯化(90克二氧化硅；用在二氯甲烷中的1-4％甲醇洗 脱)。合并所需的馏分并浓缩，得到1.5克游离的碱。该固体从乙 醇中重结晶，得到570毫克米色结晶。该结晶在热乙醇和水中转化 为富马酸盐，得到粉色结晶，重560毫克，熔点191-193℃。

分析：

C22H24FN3O2·C4H4O4·H2O的计算值：

        60.57％C  5.87％H  8.15％N

实测值：60.20％C  5.73％H  8.04％N

              实施例242

4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-[2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]哌啶二 马来酸盐

在室温和氮气氛下，向N-2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基]乙 基]邻苯二甲酰亚胺盐酸盐(实施例183)(3.1克，7.91毫摩尔) 在THF(100毫升)中的溶液中加入氢化锂铝(16.6毫升，在THF 中的1.0M溶液，16.6毫摩尔)。将反应混合物温热至回流，保持 6.5小时，然后将其冷却至室温。用水(1.5毫升，滴加)终止反 应，过滤除去沉淀的盐。该固体用DCM洗涤，浓缩合并的滤液， 得到2.5克固体粗产物。在甲醇中，用3.5克(＞4.0当量)马来酸制 备二马来酸盐。过滤收集淡绿色沉淀，用甲醇洗涤。从甲醇中重 结晶，得到2.1克所需产物，为米色固体，熔点196-199℃。

分析：

C22H25FN4·2C4H4O4的计算值：60.40％C  5.58％H  9.39％N

实测值：60.33％C  5.42％H  9.42％N

                 实施例243

2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-1-(2，3-二氢-1H-异吲哚- 2-基]乙酮

(A)2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙酰胺

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶(6.77，30.7毫摩尔)、 K2CO3(5克，36.2毫摩尔)和2-溴乙酰胺(4.46克，32.3毫摩 尔)在乙腈(250毫升)中的混合物加热回流4小时。滤出不溶 物，用二氯甲烷(DCM)洗涤。除去溶剂。将残余的固体溶于DCM 中，浓缩该溶液，得到2.3克结晶的产物，当体积减少至约50毫升 时，收集该产物。在DCM中剩余的产物在硅胶柱上经闪式色谱纯 化(80克二氧化硅；用二氯甲烷和在DCM中的1％甲醇洗脱)。 将如此得到的全部产物(4.2克)从乙醇中重结晶进行纯化，得到 2.82克白色结晶，熔点为170-172℃。

分析：

C14H16FN3O2的计算值：60.64％C  5.82％H  15.15％N

实测值：60.66％C  5.87％H  15.10％N

(B)2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-1-(2，3-二氢-1H- 异吲哚-2-基]乙酮

在室温和氮气氛下，向2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基]乙酰胺(2.56克，9.2毫摩尔)在DMF(40毫升)中的混合物中 加入氢化钠(770毫克，60％，在油中，20.1毫摩尔)。将该混合 物加热至65℃，保持3小时。加入α，α-二溴二甲苯(2.43克，9.2 毫摩尔)，并将所得混合物在70℃加热4小时，然后放置过夜(16 小时)。将DMF混合物倒入水(400毫升)中，用乙酸乙酯(250 毫升)萃取有机物。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。 除去溶剂，残余物在硅胶柱上经闪式色谱纯化(45克二氧化硅； 用1％甲醇∶99％DCM洗脱)。如此纯化的产物为白色固体，重 1.73克。从少量乙醇中重结晶，得到1.65克白色结晶，熔点184- 185℃。

分析：

C22H22FN3O2的计算值：69.64％C  5.84％H  11.07％N

实测值：69.48％C  5.67％H  11.05％N

               实施例244

2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-1-(2，3-二氢-1H-异吲哚- 2-基]乙酮盐酸盐

将2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]-1-(2，3-二氢-1H-异 吲哚-2-基]乙酮的游离碱(1克，实施例243B)溶于热的乙醇(约 10毫升)中，用在热乙醇中的富马酸(306毫克)溶液进行处理。 将该混合物冷却，收集产物，1.2克，熔点223-225℃。

分析：

C22H22FN3O2·HCl计算值：63.02％C  5.29％H  8.48％N

实测值：62.86％C  5.03％H  8.39％N

              实施例246

4-(1H-吲唑-3-基)-1-[2-(2，3-二氢-5-氟-1H-异吲哚-2-基)乙基]哌嗪二 马来酸盐

在室温和氮气氛下，向4-氟-2-[2-[4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙 基邻苯二甲酰亚胺(4.8克，12.1毫摩尔)在THF(120毫升)中的 悬浮液中加入LAH(滴加，25.5毫升，在THF中的1.0M溶液， 25.5毫摩尔)。将反应混合物温热至回流，保持4小时，在此期间 该混合物均化。将其冷却至室温，小心地用水(11.5毫升)终止 反应，过滤除去沉淀的盐，并用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，得 到粗产物。将该物质溶于最少量的DCM/甲醇中，经制备HPLC纯 化(一只硅胶柱，4升5％甲醇/DCM，然后是3升增至10％的醇 /DCM)，得到2.9克所需产物。在甲醇中，用马来酸(2.2当量， 2.0克，17.5毫摩尔)制备二马来酸盐。过滤收集所得的盐，用甲 醇洗涤，得到米色固体，熔点182-184℃。

分析：

C21H24FN5·2C4H4O4的计算值：58.29％C  5.40％H  11.72％N

实测值：57.96％C  5.39％H  11.65％N

             实施例247

4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-[2-(2，3-二氢-4-甲基-1H-异吲哚-2-基)乙基] 哌嗪二富马酸盐

在氮气氛下，向2-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-3-甲 基邻苯二甲酰亚胺(5.4克，13.3毫摩尔)在THF(200毫升)中的 溶液中滴加LAH(30.0毫升，在THF中的1.0M LAH溶液)。添加 完毕后，将反应物搅拌回流4.5小时。反应物在冰浴中冷却，小心 地加入水(2毫升)，然后加入1.0M氢氧化钠(3毫升)。将该混 合物过滤，浓缩滤液，得到5.0克棕色的油。用乙醚研制该油，得 到白色固体，将其过滤分离，得到2.1克白色固体。该化合物经制 备HPLC纯化(Water′s Associates Prep LC/500，使用2只硅胶 柱，用10％甲醇-二氯甲烷至15％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱)。浓缩 合适的馏分，得到1.5克(4.0毫摩尔)米色固体。将该化合物溶于 乙酸乙酯(125毫升)和甲醇(4毫升)中，温热该混合物并过 滤。在接近回流的温度下搅拌该滤液，加入在热甲醇-乙酸乙酯 (1∶1，8毫升)中的富马酸(0.92克，8.0毫摩尔)溶液。将该混 合物冷却，收集所得产物，得到2.1克米色固体，熔点212-215 ℃。

分析：

C22H26FN5·2C4H4O4的计算值：58.91％C  5.60％H  11.45％N

实测值：58.88％C  5.66％H  11.62％N

             实施例248

4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-[2-(2，3-二氢-5-甲基-1H-异吲哚-2-基)乙基] 哌嗪二富马酸盐

在氮气氛下，向2-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-4-甲 基邻苯二甲酰亚胺(5.46克，13.3毫摩尔)在THF(200毫升)中 的溶液中滴加LAH(30.0毫升，在THF中的1.0M LAH溶液)。添 加完毕后，将反应物搅拌回流4.5小时。反应混合物在冰浴中冷 却，小心地加入水(2毫升)，然后加入1.0M氢氧化钠(3毫 升)。将该混合物过滤，浓缩滤液，得到4.7克棕色固体。该化合 物用乙醚研制，得到2.4克白色固体。该化合物经制备HPLC纯化 (Water′s Associates Prep LC/500，使用2只硅胶柱，用10％甲醇- 二氯甲烷至15％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱)。浓缩合适的馏分，得 到1.7克(4.5毫摩尔)米色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(130毫 升)和甲醇(4毫升)中，过滤。在接近回流的温度下搅拌该滤 液，用溶解在热甲醇(6毫升)和乙酸乙酯(6毫升)中的富马酸 (1.04克，9.0毫摩尔)溶液进行处理。将该混合物冷却至室温， 过滤分离盐，得到2.4克米色固体，熔点212-215℃。

分析：

C22H26FN5·2C4H4O4的计算值：58.91％C  5.60％H  11.45％N

实测值：58.63％C  5.35％H  11.41％N

             实施例249

4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-[2-(5-氟-2，3-二氢-4-甲基-1H-异吲哚-2-基) 乙基]哌嗪二马来酸盐

在氮气氛下，用30分钟，向搅拌着的2-[2-[4-(6-氟-1H-吲唑-3- 基)-1-哌嗪基]乙基]-4-氟邻苯二甲酰亚胺(2.9克，7.1毫摩尔)在 THF(100毫升)中的溶液中滴加LAH(16.0毫升，在THF中的 1.0M LAH溶液)。在室温搅拌反应物1小时，回流3.5小时，然后 在室温搅拌18小时。反应物在冰浴中冷却，小心地加入水(2毫 升)，然后加入1.0M氢氧化钠(2毫升)。将该混合物过滤，滤 饼用10％甲醇-乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到2.5克米色固体。 该化合物经制备HPLC纯化(Water′s Associates Prep 500，使用2 只硅胶柱，用8％甲醇-二氯甲烷增加极性至12％甲醇-二氯甲烷梯 度洗脱)，得到1.7克(4.3毫摩尔)灰色固体。将该化合物溶于乙 酸乙酯(75毫升)和甲醇(7毫升)中并过滤。将滤液温热并搅 拌，加入马来酸(1.0克，8.6毫摩尔)。在适度回流下搅拌反应物 15分钟，然后在室温搅拌45分钟。加入无水乙醚(100毫升)，收 集固体，得到2.5克产物。从乙腈中重结晶，得到1.7克二马来酸 盐，为淡灰色固体，熔点196-199℃。

分析：

C21H23F2N5·2C4H4O4的计算值：56.58％C  5.08％H  11.38％N

实测值：56.38％C  5.01％H  11.38％N

实施例250

4-(1H-吲唑-3-基)-1-〔2-(2，3-二氢-1H-异吲哚 -2-基)乙基〕哌嗪二马来酸盐

将4-(1H-吲唑-3-基)哌嗪(1.6g，7.9mmol)、N-(2- 溴乙酰基)苯邻二甲酸亚胺(2.1g，7.9mmol)及碳酸氢钠 (0.7g，8.3mmol)的乙腈(160ml)悬液加热回流24小时。冷却至 室温后，将反应混合物用硅藻土板过滤，用DCM洗涤固体。将合 并滤液浓缩得N-〔2-〔4-(1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪 基〕乙基〕苯邻二甲酸亚胺，不用纯化将其直接使用。

室温在氮气氛中，向含有N-〔2-〔4-(1H-吲唑-3-基) -1-哌嗪基〕乙基〕苯邻二甲酸亚胺(2.9g，7.9mmol)的THF (100ml)悬液中加入LAH(滴加，19.0ml 1.0MTHF溶液， 19.0mmol)。将反应混合物加热回流4小时，在此同时成为均匀的 溶液。冷却至室温后，用水(1.5ml)将反应小心地停止反应，过 滤除去盐沉淀并用DCM洗涤。浓缩合并滤液得到油状粗品。通过 闪式柱色谱(硅胶，5％MeOH/DCM)纯化得到0.77g所需产品。 用马来酸(2.1当量，0.54g)在甲醇中制备二马来酸盐。过滤收集 所得盐并用甲醇洗涤得到浅绿色固体，m.p.178-183℃。

分析：

C21H25N5·2C  60.10％C  5.74％H  12.08％N4H4O4的计算值：

实测值            59.82％C  5.65％H  12.10％N

实施例251

4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-〔2-(2，3-二氢-1H -异吲哚-2-基)乙基〕哌嗪二马来酸盐

室温在氮气氛中，向搅拌的N-〔2-〔4-(6-氟-1H-吲唑 -3-基)-1-哌嗪基〕乙基〕苯邻二甲酸亚胺 (5.5g，14.0mmol)的THF(125ml)溶液中在30分钟内滴加LAH (33.0ml 1.0M LAH/THF溶液)。加毕将反应在室温搅拌45分 钟，然后回流4.5小时。室温搅拌64小时后，用冰浴将反应冷却并 小心地加入水(5.0ml)再加入1M NaOH(2ml)。过滤反应液并 用THF和10％Meoh-EtAc清洗油状滤饼。浓缩合并的有机滤液得 到5.5g粘稠的白色物质。将其再与另一个样品合并(共7.5g)并通 过制备HPLC(Water′s Associates Prep LC/500，使用2个硅胶柱 及10％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液)纯化得到6.0g米黄色固体。 将产品溶于温EtOAc(150ml)中并用Darco-G60处理20分钟。用 硅藻土板过滤除去脱色活性炭，用存在于热EtOH(17ml)的马来 酸(3.8g，32.8mmol)溶液处理温暖的滤液。有一种白色固体沉 淀，将混合物室温搅拌1.5小时。过滤分离化合物得到8.9g淡灰色 固体。用甲醇重结晶得到5.2g二马来酸盐，m.p.205-207℃。

分析：

C21H25FN5·2  58.29％C  5.40％H  11.72％NC4H4O4的计算值：

实测值           58.27％C  5.31％H  11.69％N

实施例252

6-氟-3-〔4-〔2-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙 基〕-1-哌嗪基〕-N-苯基-1H-吲唑-1-羧酰胺二马来酸 盐

在氮气氛中，向搅拌的NaH(0.40g 60％油状悬液， 10.0mmol)的DMF(10ml)冷却至-3℃的悬液中，在60分钟内 滴加4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-〔2-(2，3-二氢 -1H-异吲哚-2-基)乙基〕哌嗪(3.3g，9.0mmol)的DMF (45ml)溶液，温度保持在0℃以下。在0℃将混合物搅拌60分 钟，然后在-2℃滴加异氰酸苯酯(1.2g，10.0mmol)的DMF (5ml)溶液。加毕将反应在室温搅拌20小时。将反应加至水中， 用乙酸乙酯提取水混合物。用水、盐水洗涤乙酸乙酯提取物，用 硫酸镁干燥并浓缩得到5.6g暗黑色油。用制备HPLC(Waters Associates Prep 500，使用2个硅胶柱及4％甲醇-二氯甲烷作为 洗脱液)将该油纯化得到2.9g暗黑色油。将2.7g(5/6mmol)样品 溶于温EtOAc(100ml)及甲醇(5ml)中并将颗粒过滤掉。将滤 液温热并加入存在于热MeOH(5ml)的马来酸 (1.3g，11.2mmol)溶液。反应温和回流15分钟，然后室温搅拌2小 时。用石油醚(150ml)稀释所得悬液并收集黑色固体得3.2g。用 CH3NH(用Darco G-60脱色活性炭)将化合物重结晶得到1.6g灰 色固体，m.p.189-191℃。

分析：

C28H29FN6·2  60.33％C  5.20％H  11.73％NC4H4O4的计算值：

实测值           60.36％C  4.86％H  11.85％N

实施例253

4-(1-癸酰基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-〔2-(2，3 -二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基〕哌嗪二马来酸盐

在氮气氛中，向搅拌的NaH(0.40g 60％油状悬液， 10.0mmol)的DMF(10ml)冷却至-3℃的悬液中，在65分钟内 滴加4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-〔2-(2，3-二氢 -1H-异吲哚-2-基)乙基〕哌嗪(3.3g，9.0mmol)的DMF (45ml)溶液，温度保持在0℃以下。将混合物搅拌1小时，然后 冷却至-2℃。在10分钟内滴加癸酰氯(1.9g，10.0mmol)的DMF (5ml)溶液。加毕将反应在室温搅拌20小时。将反应加至水 (75ml)中，用乙酸乙酯提取水混合物。用水、盐水洗涤乙酸乙 酯提取物，用硫酸镁干燥并浓缩得到5.1g暗黑色油。用制备HPLC (Water′s Prep 2000，使用1个硅胶柱及4％甲醇-二氯甲烷作为 洗脱液)将该油纯化得到3.1g(66％)暗黑色油。将该油 (2.75g，5.3mmol)溶于温EtOAc(100ml)中并用马来酸 (1.26g，10.9mmol)处理。温热30分钟后，将灰色悬液在室温搅拌 60分钟。用无水乙醚(30ml)和石油醚(200ml)稀释反应并收集 所得暗灰色固体得3.77g。用CH3NH(用Darco G-60)将该盐重 结晶得到2.6g淡灰色固体，m.p.191-194℃。

分析：

C31H42FN5O·2  62.30％C  6.70％H  9.31％N2C4H4O4的计算值：

实测值            62.34％C  6.74％H  9.23％N

实施例254

4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-〔3-(2，3-二氢-1H -异吲哚-2-基)丙基〕哌嗪二马来酸盐

在氮气氛中，向搅拌的2-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基) -1-哌嗪基〕丙基〕苯邻二甲酸亚胺(5.3g，13.0mmol)的THF (200ml)溶液中滴加LAH(27.0ml 1.0M LAH/THF溶液)。加 毕后搅拌回流4.5小时。用冰浴将反应冷却并小心地加入水 (2.0ml)再加入1NaOH(3ml)。将混合物过滤，浓缩滤液得到 4.8g白色固体。将化合物通过制备HPLC(Water′s Associates Prep LC/500，使用2个硅胶柱及5％Et2NH-EtOAc作为洗脱液) 纯化得到3.0g米黄色固体。用乙酸乙酯重结晶得到1.1g (2.9mmol)纯白色固体。将化合物溶于热EtOAc(200ml)和甲 醇(10ml)中并加入马来酸(0.68g，5.8mmol)。反应温热15分 钟，在室温搅拌30分钟并在4℃放置1.5小时，收集得到纯白色固 体二马来酸盐1.7g，m.p.183-186℃。

分析：

C22H26FN5·2  58.91％C  5.60％H  11.45％NC4H4O4的计算值：

实测值           58.92％C  5.47％H  11.53％N

实施例255

2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基〕- 1-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙基酮富马酸盐

将在乙腈(300ml)中搅拌的4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑- 3-基)-1-哌啶(10g，45.4mmol)、碳酸钾(7.2g，52.2mmol) 及N-(2-溴乙酰基)二氢吲哚(12g，50mmol)混合物加热回流 4小时。将混合物冷却并过滤。浓缩溶液直至出现固体。收集结 晶，重12.68g。将母液浓缩至干通过闪式柱色谱将残余物进一步 纯化又得到1.35g。共计14.03g。将2g样品溶于乙醇/二氯甲烷中， 并用富马酸(612mg)乙醇溶液处理得到2.58g，m.p.226-227 ℃。

分析：

C22H22FN3O2  63.02％C  5.29％H  8.48％N·C4H4O4的计

算值：

实测值            62.79％C  5.30％H  8.40％N

实施例256

1-(1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-2-基)-2-〔4-(6 -氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基酮富盐酸 乙醇化物

将在乙腈(200ml)中4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶(4.33g，19.7mmol)、碳酸钾(3.45g，25mmol，1.25 当量)及2-溴乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5g，20mmol) 的混合物加热回流2小时。将反应冷却并滤掉不溶物。除去溶剂， 通过闪式柱色谱以硅胶柱(90g SiO2；以DCM及DCM中1％甲醇洗 脱)将残余油状物纯化。纯化后油重6.41g。将3g样品溶于乙醇 (20ml)中，并用1M-HCl-醚溶液(10ml)处理。收集结晶，并 用乙醇重结晶2次得到盐酸乙醇化物白色结晶2.43g，m.p.206-208 ℃。

分析：

C23H24FNO2·  63.08％C  6.56％H  8.83％N

HCl·C2H6O的

计算值：

实测值         63.24％C  6.62％H  8.89％N

实施例257

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕乙基〕-1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉二富马酸盐

室温在氮气氛中，向2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3 -基)-1-哌啶基〕-1-(1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉- 2-基)-乙基酮(2.36g，6mmol)的THF(40ml)溶液中滴加氢 化锂铝(15ml 1M乙醚溶液)。将混合物在室温搅拌3小时。最 后，过量的氢化物用小冰片和2ml 20％ NaOH停止反应。用乙酸 乙酯稀释混合物并过滤。将溶液浓缩至干。通过闪式柱色谱以硅 胶柱(SiO2，18g；以DCM中1％甲醇洗脱)将残余物纯化。得到 产品重1.62g。将产品溶于热乙醇中，用存在于乙醇中的富马酸 (490mg)溶液处理。冷却混合物并收集结晶得到1.15g，m.p.218 -220℃。

分析：

C23H26FN3O·  60.88％C  5.60％H  6.87％N

2C4H4O4的计

算值：

实测值         61.00％C  5.50％H  6.64％N

实施例258

2-(1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-2-基)-1-〔4-(6 -氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基酮富马酸 盐

(A)1-(2-氯乙酰基)-4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑 -3-基)-1-哌啶

室温将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 (4.4g，20mmol)、三乙胺(2.1g，21mmol)的氯仿(50ml)溶液 滴加至氯乙酰氯(2.5g，22mmol)的氯仿(100ml)溶液中。将混 合物回流2小时。用二氯甲烷(DCM，100ml)稀释溶液，然后用 对、盐酸洗涤。除去溶剂，通过闪式柱色谱(SiO2，50g；以DCM 及DCM中1％甲醇洗脱)将油状产物纯化。得到纯产物油4.2g。用 乙醇重结晶得到2.2g白色结晶，m.p.101-102℃。

分析：

C14H14ClFN2O  56.67％C  4.76％H  9.44％N

2的计算值：

实测值           56.70％C  4.75％H  9.46％N

(B)2-(1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-2-基)-1- 〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基 酮富马酸盐

将在乙腈(90ml)中4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基) -1-哌啶基-氯乙酰胺(3.0g，10.8mmol)、碳酸钾 (1.5g，10.8mmol)及1，2，3，4-四氢异喹啉(1.4g，10.5mmol) 的混合物加热回流4小时。将反应冷却并过滤。除去溶剂，通过闪 式柱色谱以硅胶柱(50g SiO2；以DCM及DCM中1％甲醇洗脱)将 残余物纯化。将所得淡黄色油(3.28g)溶于乙醇中并用富马酸 (968mg)的乙醇溶液处理。收集结晶，并再次重结晶得到纯白 色结晶3.18g，m.p.188-189℃。

分析：

C23H24FN3O2  63.65％C  5.54％H  8.25％N

·C4H4O4的计

算值：

实测值            63.42％C  5.33％H  8.16％N

实施例259

N-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕-2-羟基-1-丙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉二富马酸 盐

将在异丙醇(150ml)中N-〔3-(2，3-环氧)丙基〕-4- (6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 (3.56g，12.9mmol)及1，2，3，4-四氢异喹啉 (2.06g，15.4mmol)的混合物加热回流4小时。反应结束后，除去 溶剂。通过闪式柱色谱以硅胶柱(SiO2，45g；以1％甲醇：99％二 氯甲烷洗脱)将残余油状物纯化。所得纯化产品为轻油，重 4.15g。将所得油用富马酸(1.98g，17mmol)的乙醇溶液处理。所 得白色结晶用大量热乙醇(-150ml)重结晶。重结晶所得结晶重 2.75g，m.p.179-181℃。

分析：

C24H28FN3O2  59.90％C  5.66％H  6.55％N

·2C4H4O4的

计算值：

实测值      60.06％C  5.77％H  6.36％N

实施例260

6，7-二甲氧基-2-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3 -基)-1-哌啶基〕-2-羟基-1-丙基〕-1，2，3，4-四氢 异喹啉

将在异丙醇(200ml)中搅拌的1-(2，3-环氧丙基)-4- (6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 (3.2g，11.6mmol)、碳酸钾(2g，1.25当量)及6，7-二甲氧基- 1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(3.3g，1.25当量)的混合物加热 回流6小时。将反应冷却并过滤。除去溶剂至约50ml并放置过夜。 收集形成的结晶(0.6g)。浓缩母液得白色固体。用乙醇重结晶2 次得到产品1.95g，m.p.153-154℃。

分析：

C26H32FN3O4  66.51％C  6.87％H  8.95％N

的计算值：

实测值       66.51％C  7.05％H  8.83％N

实施例261

N-〔2-〔4-(6-氟-1H吲唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕 -1，2，3，4-四氢异喹啉二马来酸盐

室温向4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶 (4.8g，18.9mmol)的CH3CN(200ml)溶液中加入2-溴-1- (1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-2-基)乙基酮 (4.8g，18.9mmol)及碳酸氢钠(1.9g，22.7mmol)。将反应温热回 流(4小时)，冷却至室温并通过硅藻土板过滤。用DCM洗涤固 体并将合并的滤液浓缩。通过制备HPLC(硅胶，5-10％甲醇 /DCM)纯化残余物得到1-(1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉- 2-基)-2-〔4-(6-氟-1H吲唑-3-基)-1-哌啶基〕乙 基酮，不将其纯化就可使用。室温在氮气氛中，向后者 (3.7g，9.4mmol)的THF(100ml)溶液中滴加氢化锂铝(11.3ml 1.0M THF溶液，11.3mmol)。将反应混合物温热回流(5小 时)，冷却至室温并用水(10ml)小心地停止反应。过滤除去沉 淀并用1∶1乙酸乙酯/DCM洗涤。浓缩合并的滤液，残余油状物通 过闪式柱色谱(硅胶，10％甲醇/DCM)纯化得到2.2g产品。用马 来酸(3.0当量)在甲醇(30ml)制备二马来酸盐，m.p.185-187 ℃。

分析：

C23H27FN4·2  60.98％C  5.78％H  9.18％N

C4H4O4的计算

值：

实测值            60.85％C  5.75％H  9.09％N

实施例262

2-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌啶基〕-1-(- 1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-2-基)乙基酮二富马酸盐

将6-氟-3-(4-哌嗪基)-1H-吲唑(3.1g，14mmol)、2 -溴乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.6g，14mmol)、碳酸氢 钠(1.4g，17mmol)及CH3CN(150ml)的混合物在氮气氛下搅拌 回流6小时。过滤冷却的反应液并将滤液浓缩为6.1g纯白色泡沫。 将化合物通过制备HPLC(Water′s Associates Prep LC/500，使用 2个硅胶柱及5％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液)纯化。浓缩适当的 馏分得到4.1g纯白色固体。将0.8g(2.0mmol)样品溶于温乙酸乙 酯(30ml)和甲醇(4ml)中并过滤。将滤液加热至回流并用富马 酸(0.47g，4.0mmol)的甲醇/乙酸乙酯(1∶1，8ml)溶液处理。 冷却混合物，收集得0.88g白色固体。将其与另一个小样(共 1.0g)并用乙醇重结晶得到0.75g白色固体，m.p.253-238℃。

分析：

C22H24FN5O·  57.60％C  5.16％H  11.19％N

2C4H4O4的计

算值：

实测值         57.68％C  5.26％H  11.31％N

实施例263

N-〔2-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙 基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉二富马酸盐

在氮气氛中，向搅拌的2-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基) -1-哌嗪基〕-1-(1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-2- 基)乙基酮(3.2g，8.1mmol)的THF(75ml)溶液中滴加LAH (20.0ml 1.0M LAH/THF溶液)。加毕将反应在室温搅拌20小 时。用冰浴将反应冷却并加入冷水再加入1ml 1.0M NaOH。将混 合物过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩合并的滤液得到2.5g白色 固体。通过制备HPLC(Water′s Associates Prep 500，使用1个硅 胶柱及10％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液)纯化得到2.0g白色固 体。将1.8g(4.7mmol)样品在温EtOAc(100ml)中搅拌成溶液 并用富马酸(1.1g，9.5mmol)的沸腾的甲醇(12ml)溶液处理。 反应液温热15分钟，在室温搅拌1.5小时后，收集所得白色固体， 得到2.7g二富马酸盐，m.p.210-213℃。

分析：

C22H26FN5·2  58.91％C  5.60％H  11.45％N

C4H4O4的计算

值：

实测值           58.77％C  5.42％H  11.22％N

实施例264

1-(1，2，3，4-四氢-1H-异喹啉-1-基)-2-〔4-(6 -氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基酮富马酸 盐

将在乙腈(200ml)中4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3- 基)-1-哌啶(4.7g，21.4mmol)、碳酸钾(3.6g，25.6mmol)及N -(2-溴乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(6g，23.6mmol) 的混合物搅拌加热回流1.5小时。将反应冷却并滤掉固体。除去溶 剂至干。通过闪式柱色谱(SiO2，100g；以DCM及DCM中1％甲 醇洗脱)将残余物纯化。所得纯化产品重7.75g。在乙醇中的1.88g 样品用富马酸(550mg，1.0当量)的乙醇溶液处理得到富马酸盐 2.15g，m.p.162-163℃。

分析：

C23H24FN3O2  63.65％C  5.54％H  8.25％N

·C4H4O4的计

算值：

实测值            63.52％C  5.46％H  8.17％N

实施例265

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕乙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉富盐酸

室温在氮气氛中，向搅拌的2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶 唑-3-基)-1-哌啶基〕-1-(1，2，3，4-四氢喹啉-1- 基)乙基酮(5.5g，14mmol)的THF(50ml)溶液中滴加氢化锂 铝(17ml，17mmol，1M乙醚溶液)。将混合物在室温搅拌8小 时。最后，过量的氢化物用小冰片和3ml 20％ NaOH处理停止反 应。用乙酸乙酯(150ml)稀释混合物并搅拌1小时。用硫酸镁干 燥乙酸乙酯并过滤。将溶液浓缩至干。通过闪式柱色谱以硅胶柱 (SiO2，55g；以1-3％甲醇∶DCM洗脱)将残余物纯化。得到产 品重1.83g。将产品溶于热乙醇中，用存在于乙醇中的富马酸 (700mg)溶液处理。收集结晶得到1.85g，m.p.192-193℃。

分析：

C23H26FN3O·  65.44％C  6.10％H  8.48％N

C4H4O4的计算

值：

实测值        65.20％C  6.19％H  8.32％N

实施例266

N-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕-2-羟基-1-丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉倍富马酸盐

将搅拌的N-(2，3-环氧丙基)-4-(6-氟-1，2-苯并 异恶唑-3-基)-1-哌啶(2.41g，8.73mmol)、1，2，3，4-四 氢喹啉(1.33g，10mmol)在异丙醇(50ml)中的混合物加热回 流6小时。将溶液冷却用旋转蒸发器除去溶剂。将粗品固体通过闪 式柱色谱以硅胶柱(SiO2，40g；以二氯甲烷DCM及1-3％甲醇∶ DCM洗脱)纯化。得到产品重2.0g。此物质溶于乙醇中，用存在 于乙醇中的富马酸(567mg，1.0当量)溶液处理。将收集到的固 体用乙醇(50ml)重结晶得到1.0g白色结晶，为半富马酸盐， m.p.170-171℃。

分析：

C24H28FN3O·  66.79％C  6.47％H  8.99％N

0.5·C4H4O4的

计算值：

实测值         66.27％C  6.54％H  8.86％N

实施例267

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕乙酰基〕-10，11-二氢-5H-二苯基〔b，f〕氮杂卓富马酸 盐

将搅拌的2-氯乙酰基-10，11-二氢-5H-苯基〔b，f〕氮杂 卓(6.6g，24.3mmol)、4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基) 哌啶(5g，22.7mmol)在乙腈(300ml)中的混合物加热回流4小 时。将不溶物滤掉，用旋转蒸发器除去溶剂。将粗品固体通过闪 式柱色谱以硅胶柱(SiO2，100g；以二氯甲烷(DCM)及1-2％ 甲醇∶DCM洗脱)纯化。得到黄色油状产品重8.7g。此物质的样 品(1.5g)溶于乙醇中，用存在于乙醇中的富马酸(360mg， 3ml)溶液处理。将收集到的固体用乙腈重结晶得到890mg白色结 晶，m.p.182-183℃。

分析：

C28H26FN3O·  67.24％C  5.29％H  7.35％N

C4H4O4的计算

值：

实测值         66.66％C  5.17％H  7.33％N

实施例268

N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕乙氧基〕苯邻二甲酸亚胺半水合物

将3-(4-哌啶基)-6-氟苯并异恶唑(3.42g，15mmol)、N -(2-溴乙氧基)-苯邻二甲酸亚胺(4.3g，16mmol)和碳酸钾 (26g，18mmol)在乙腈(150ml)中的混合物加热回流2小时。除 去固体并将溶剂蒸发。将粗品固体通过闪式柱色谱(填充SiO2， 60g；以二氯甲烷(DCM)及1％甲醇∶DCM洗脱)纯化。将所得 6.8g纯产品用DCM∶乙醇结晶。用乙醇和异丙醚重结晶得到白色 结晶，为半水合物2.4g，m.p.125-127℃。

分析：

C22H20FN3O4  63.15％C  5.05％H  10.04％N  2.15％H2O

·0.5·C4H4O4

的计算值：

实测值            63.20％C  5.16％H  9.80％N   2.32％H2O

实施例269

3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基〕- 2-羟基-1-丙胺盐酸盐水合物

将搅拌的3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕-2-羟基-丙基苯邻二甲酸亚胺(6.2g，14.6mmol)和水 合肼(1.4g，28mmol)在甲醇(300ml)中的混合物加热回流4小 时，然后在65℃保持16小时。混合物冷却后将溶剂除干。白色残 余物用水(40ml)搅拌并用HCl酸化至pH＝3。用硅藻土将奶状白 色固体过滤。用50％氢氧化钠将淡黄色溶液碱化至pH＝9，然后 用二氯甲烷(DCM，3×180ml)萃取。DCM溶液用盐水洗涤， 干燥并除去得到的油(2.93g)慢慢固化。将此固体的1g样品用 HCl/MeOH溶液处理沉淀出盐酸盐。用乙醇-水将此盐酸盐重结 晶得到0.52g白色结晶，m.p.150-152℃。

分析：

C15H20FN3O2  51.80％C  6.67％H  12.08％N

·HCl·H2O的

计算值：

实测值            51.74％C  6.32％H  12.05％N

实施例270

 N-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕乙基〕吡啶羧酰胺水合物

向2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕乙胺(1.17g，4.34mmol)及三乙胺(1.08g，10.8mmol)在氯 仿(30ml)中的混合物中一次加入烟酰氯盐酸 (0.96g，5.4mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。用二氯甲烷 (DCM)稀释溶液并盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩溶液， 将粗品通过闪式柱色谱以硅胶柱(SiO2，25g；以DCM及1-3％甲 醇∶DCM洗脱)纯化。得1.7g纯化的游离碱。此产品用乙醇中1M HCl处理并用甲醇∶异丙醚重结晶得到白色结晶1.19g，m.p.243- 245℃，为二盐酸盐水合物。

分析：

C22H21FN4O2  52.30％C  5.49％H  12.20％N  3.92％H2O

·2HCl·H2O

的计算值：

实测值            52.34％C  5.39％H  12.11％N  3.68％H2O

实施例271

N-〔2-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙 基〕-3-苯基-2-喹喔啉胺二盐酸盐

在高压釜中，将2-〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1- 哌嗪基〕乙胺(4.3g，16.3mmol)及2-氯-3-苯基喹喔啉 (4.7g，19.5mmol)的混合物在160℃加热5小时。室温放置2天 后，用二氯甲烷及水萃取残余物。二氯甲烷萃取液用水洗涤、用 硫酸镁干燥并浓缩得到7.5g棕色固体。将此固体用制备HPLC (Water′s Associates Prep LC System 500，用2个硅胶柱及4.5％甲 醇-二氯甲烷作为洗脱液)纯化。浓缩后面的馏分得到所需产品 2.3g，为黄色泡沫。将1.4g样品悬浮于甲醇(30ml)中并加入乙醚 -HCl(6.0ml，1.0M乙醚-HCl溶液)。开始形成黄色溶液，约 20分钟后开始形成沉淀。在将悬液搅拌30分钟并加入无水乙醚 (100ml)。收集到所得淡黄色固体1.5g。将产品在沸腾的 CH3CN(100ml)中搅拌1.0小时，冷却后通过过滤分离得到淡黄 色固体1.2g，m.p.244-246℃。

分析：

C27H26FN7·2  60.00％C  5.22％H  18.14％N

HCl的计算值：

实测值           59.79％C  5.27％H  18.34％N

实施例272

1，2-二-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基〕乙烷二富马酸盐

室温向搅拌的4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶 (2.2g，10mmol)和碳酸钾(1.47g，11mmol)在乙腈(50ml)中 的混合物中滴加1，2-二溴乙烷(1g，5.4mmol)。反应混合物在 室温搅拌16小时。将粗品固体通过闪式柱色谱(SiO2，30g；以二 氯甲烷、DCM和DMC中的甲醇洗脱)纯化。得到产品重513mg。 此固体用存在于乙醇中的富马酸(270mg，2当量)溶液处理。将 收集到的结晶用乙醇∶水重结晶得到630mg白色结晶，m.p.246- 247℃。

分析：

C26H28F2N4O2  58.45％C  5.19％H  8.02％N

的计算值：

实测值              58.36％C  5.22％H  7.92％N

实施例273

1，3-二-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌 啶基〕-2-羟基丙烷二盐酸盐

将搅拌的1-(2，3-环氧丙基)-4-(6-氟-1，2-苯并异 恶唑-3-基)-1-哌啶(1.19g，4.3mmol)和4-(6-氟-1，2 -苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶(0.95g，4.3mmol)在异丙醇 (50ml)中的混合物加热回流1小时，然后在65℃搅拌16小时。用 旋转蒸发器除去溶剂。将粗品固体通过闪式柱色谱以硅胶柱 (SiO2，35g；以二氯甲烷，DCM，及DCM中的甲醇洗脱)纯 化。得到产品重2.55g。此物质溶于乙醇中，用盐酸溶液(1M乙 醚中)处理。收集到的盐重2.35g，m.p.＞270℃分解。

分析：

C27H30F2N4O3  56.95％C  5.66％H  9.84％N

·2HCl的计算

值：

实测值              56.55％C  5.68％H  9.51％N

实施例274

2-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶 基〕乙基〕-2-苯基-2，3-二氢-1，3-茚二酮

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶 (2.2g，10mmol)和碳酸钾(1.6g，11.6mmol)及2-甲苯磺酰基 -2-苯基-2，3-二氢-1，3-茚二酮(4.2g，10mol)在乙腈 (50ml)中的混合物加热回流3小时。冷却混合物并滤掉不溶物。 用旋转蒸发器除去溶剂。将残余物通过闪式柱色谱(SiO2，45g； 以DCM洗脱)纯化两次。这样纯化的产品用乙醇(30ml)和异丙 醚重结晶得到2.8g，m.p.149-150℃。

分析：

C29H25FN2O3  74.34％C  5.38％H  8.89％N

的计算值：

实测值            74.24％C  5.50％H  5.87％N

实施例275

2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基〕乙 腈

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶 (11g，50mmol)和碳酸钾(8.5g，61.6mmol)及2-氯乙腈 (5.5g，73mol)在乙腈(250ml)中的混合物加热回流24小时。滤 掉不溶物并用二氯甲烷(DCM)清洗。在用旋转蒸发器浓缩溶剂 时出现结晶。收集的结晶重5.79g。母液中的产品通过闪式柱色谱 以硅胶柱(SiO2，70g；以DCM及DCM中1％的甲醇洗脱)进一步 纯化。这样得到第二批产品重5.2g。总产量10.9g。用乙醇将样品 再次重结晶，m.p.130-132℃。

分析：

C14H14FN3O的  64.85％C  5.44％H  16.21％N

计算值：

实测值            64.68％C  5.32％H  16.26％N

实施例276

3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基〕丙 腈

将4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)哌啶 (11g，50mmol)和碳酸钾(8.5g，74mmol)及3-溴丙腈 (8.2g，1.2当量)在乙腈(300ml)中的混合物加热回流24小时。 将混合物冷却，滤掉不溶物。用旋转蒸发器浓缩溶剂，并将粗品 通过闪式柱色谱以硅胶柱(SiO2，120g)纯化。这样得到的产品 重8.94g。用乙醇重结晶得到白色结晶腈，m.p.100-101℃。

分析：

C15H16FN3O的65.92％C  5.90％H  15.37％N

计算值：

实测值          65.87％C  5.87％H  15.37％N

实施例277

1-苯氧基羰基-3-(1-苯氧基羰基-4-哌啶基)-1H-吲唑 在室温，向3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲唑 (5.0g，23.2mmol)的DCM(100ml)悬液中加入碳酸钾 (8.0g，58.0mmol)，然后再滴加氯甲酸苯酯 (6.9ml，51.0mmol)。搅拌5天后，通过硅藻土板过滤反应液并用 DCM洗涤固体。浓缩合并的滤液并将残余固体通过闪式柱色谱 (硅胶，10％甲醇/DCM)纯化得到1-苯氧基羰基-3-(1-甲 基-4-哌啶基)-1H-吲唑的盐酸盐6.7g。在饱和碳酸钠溶液中 制备后个化合物的游离胺并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到 4.7g游离胺，它不用纯化可直接使用。

在室温，向1-苯氧基羰基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H -吲唑(4.7g，14.0mmol)的DCM(100ml)悬液中加入碳酸钾 (0.85g，6.2mmol)，然后再加入氯甲酸苯酯 (2.1ml，15.4mmol)。搅拌2天后，通过硅藻土板过滤反应混合物 并用DCM洗涤固体。将残余油通过闪式柱色谱(硅胶，DCM) 纯化得到另一种油，用乙酸乙酯/石油醚将其固化。过滤收集白色 固体(4.2g)并用石油醚洗涤，m.p.113-116℃。

分析：

C26H23N3O4的70.74％C  5.25％H  9.25％N

计算值：

实测值           70.47％C  5.17％H  9.38％N

实施例278

〔4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基〕乙腈

6-氟-3-(4-哌嗪基)-1H-吲唑(6.0g，2.7mmol)、碳酸 氢钠(2.5g，3.0mmol)、氯乙腈(2.5g，3.3mmol)及CH3CN(150ml)的混合物在氮气氛下搅拌回流18小时。将冷却的反应液 倒入水中并用乙酸乙酯萃取水溶液。将乙酸乙酯萃取液用水洗 涤、用盐水洗涤、用硫酸镁干燥并浓缩得到7.0g褐色固体。将1.3g 样品用乙酸乙酯重结晶得到0.65g米黄色固体，m.p.154-156℃。

分析：

C13H14FN5的60.22％C  5.44％H  27.01％N

计算值：

实测值        60.97％C  5.55％H  27.91％N

实施例279

1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基〕-2-羟基乙基酮

将1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基〕乙基酮(4.3g， 17.7mmol)、〔二(三氟乙酰基)吲哚基〕苯 (15.6g，36.2mmol)、水(18ml)、CF3CO2H(2.8ml)及 CH3CN(90ml)溶液回流3小时。减压除去CH3CN溶剂并在水和 二氯甲烷之间萃取所得黄色液体。将两相混合物过滤，收集有机 相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到1.5g无晶型棕色固体。 将该固体在硅胶闪式色谱中用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。浓缩 相似的馏分得到0.7g暗黄色固体化合物，m.p.99-101℃。

实施例280

1-〔4-〔3-〔4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1- 哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕-2-羟基乙基酮 3-(4-哌啶基)-6-氟-1，2-苯并异恶唑 (1.3g，5.8mmol)、1-〔4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基〕 -2-羟基乙基酮(1.5g，5.8mmol)、碳酸氢钠(1.5g)和1-甲基 -2-吡咯烷酮(50ml)的混合物在氮气氛下在100℃搅拌6小时。 将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取水悬液。将萃取物洗涤 (水)、干燥(硫酸镁)并浓缩得到产品。

本发明提供了能够产生抗精神病作用并能够以有利地作用于精 神分裂症的不良症状的一组化学的化合物。此外，很多化合物也 具有降低哺乳动物产生锥体束外副作用的倾向。

本申请是1993年10月28日申请的申请系列号No.08/144265的部 分继续申请，后者是1992年10月28日申请的申请系列号07/969383 的部分继续申请，后者是1991年11月5日申请的现已放弃的申请系 列号No.788269的部分继续申请，后者是1991年9月5日申请的现已 放弃的申请系列号No.944705的部分继续申请，后者是1990年11月 29日申请的现已放弃的申请系列号No.619825的部分继续申请，后 者是1989年12月29日申请的现已放弃的申请系列号No.456790的部 分继续申请，后者是1989年5月19日申请的现已放弃的申请系列号 No.354411的部分继续申请。这些申请的全部公开内容是本文的基 础并在此引为参考。