1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐的晶形
阅读：862发布：2022-06-12
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1.一种1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙
基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的结晶多晶型物。
2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯
基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B悬浮于载体基质中，其中所述载体基质包含至少一种表面活性剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述载体基质进一步包含至少一种油。
5.如权利要求2至4中任一项所述的药物组合物，其包含约1％w/w至约50％w/w的所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
6.如权利要求2至4中任一项所述的药物组合物，其包含约1％w/w至约40％w/w的所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
7.如权利要求2至4中任一项所述的药物组合物，其包含约1％w/w至约30％w/w的所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
8.如权利要求2至4中任一项所述的药物组合物，其包含约20％w/w至约50％w/w的所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
9.如权利要求2至4中任一项所述的药物组合物，其包含约20％w/w至约40％w/w的所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
10.如权利要求2至4中任一项所述的药物组合物，其包含约25％w/w的所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
11.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约0.5:99.5。
12.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约5:95。
13.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约10:90。
14.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约15:85。
15.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约20:80。
16.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约25:75。
17.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约30:70。
18.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约33:67。
19.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约50:50。
20.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约75:25。
21.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约99:1。
22.如权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率选自10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。
23.如权利要求3至22中任一项所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种释放调节剂。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述释放调节剂选自：
维生素E琥珀酸酯；
纤维素衍生物；
具有大于58,000的分子量的聚乙烯吡咯烷酮；
长链(C12-C28)甘油三酸酯、长链(C12-C28)甘油二酯、长链(C12-C28)甘油单酯及其组合；
长链醇；
蓖麻蜡；
高分子量聚乙二醇；
泊洛沙姆；以及
长链(C12-C28)脂肪酸。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述释放调节剂选自维生素E琥珀酸酯、Compritol 888ATO、美多秀K4M以及硬脂醇。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其包含至少0.5重量％至50重量％的所述一种或多种释放调节剂中的每一种。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其包含至少0.5重量％至20重量％的所述一种或多种释放调节剂中的每一种。
28.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约213mg悬浮于载体基质中的所述形式B，其中所述载体基质包含0％w/w至60％w/w的油和40％w/w至
100％w/w的表面活性剂，并且所述形式B以相对于所述组合物的重量约1％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物在溶解介质中具有如下的溶解概况，其中在45分钟内，约
40％至100％的所述形式B溶解，
其中所述溶解介质包含含有约0.05％溴化十六烷基三甲基铵的pH为1的0.1M HCl水溶液，
其中通过以下方式来测量所述溶解：当所述制剂呈胶囊形式时任选地使用螺旋线式胶囊沉降器，将所述组合物放置于约900mL的所述溶解介质中，并且以75rpm桨叶速度使用USP II装置。
29.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约213mg悬浮于载体基质中的所述形式B，其中所述载体基质包含0％w/w至60％w/w的油和40％w/w至
100％w/w的表面活性剂，并且所述形式B以相对于所述组合物的重量约1％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物在溶解介质中具有如下的溶解概况，其中在60分钟内，约
50％至100％的所述形式B溶解，
其中所述溶解介质包含含有约0.05％溴化十六烷基三甲基铵的pH为1的0.1M HCl水溶液，
其中通过以下方式来测量所述溶解：当所述制剂呈胶囊形式时任选地使用螺旋线式胶囊沉降器，将所述组合物放置于约900mL的所述溶解介质中，并且以75rpm桨叶速度使用USP II装置。
30.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
31.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于150ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
32.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
33.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于55ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
34.如权利要求第4所述的药物组合物，其中所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存
1年后包含少于或等于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
35.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
36.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于70ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
37.如权利要求3至36中任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自维生素E TPGS、 HS 15、 ELP、 RH40、 60、
80、 44/14、 50/13、 C10、 98、 58、
TM TM TM
SPAN 20、SPAN 40、SPAN 80、 F 68、 F 127、磷脂、两性离子表面活性剂、
大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺以及椰油酰胺基丙基甜菜碱及其混合物。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自维生素E TPGS、 HS 15、 RH40、 以及 44/14。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂为维生素E TPGS。
41.如权利要求4至40中任一项所述的药物组合物，其中所述油为中链甘油三酸酯。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述中链甘油三酸酯选自辛酸/癸酸甘油三酸酯和中链脂肪酸。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述中链甘油三酸酯为 亲脂
体WL 1349。
44.如权利要求4至40中任一项所述的药物组合物，其中所述油为长链甘油三酸酯。
45.如权利要求第44所述的药物组合物，其中所述长链甘油三酸酯选自
888ATO、花生油、棉籽油、红花油、玉米油、芝麻油、蓖麻油、橄榄油、薄荷油、大豆油、氢化大豆油以及氢化植物油。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述长链甘油三酸酯为
888ATO。
47.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约213mg悬浮于载体基质中的所述形式B，其中所述载体基质包含维生素ETPGS或呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL 1349与维生素E TPGS的混合物，并且所述形式
B以相对于所述组合物的重量约20％w/w至40％w/w的范围存在，其中所述组合物在溶解介质中具有如下的溶解概况，其中在45分钟内，约70％至100％的所述形式B溶解，其中所述溶解介质包含含有约0.05％溴化十六烷基三甲基铵的pH为1的0.1M HCl水溶液，
其中通过以下方式来测量所述溶解：当所述制剂呈胶囊形式时任选地使用螺旋线式胶囊沉降器，将所述组合物放置于约900mL的所述溶解介质中，并且以75rpm桨叶速度使用USP II装置。
48.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约213mg的所述形式B，其中所述载体基质包含维生素E TPGS或选自呈10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL 1349与维生素E TPGS的混合物，并且其中所述形式B以相对
于所述组合物的重量约20％w/w至40％w/w的范围存在，其中所述组合物在溶解介质中具有如下的溶解概况，其中在60分钟内，约80％至100％的所述形式B溶解，
其中所述溶解介质包含含有约0.05％溴化十六烷基三甲基铵的pH为1的0.1M HCl水溶液，
其中通过以下方式来测量所述溶解：当所述制剂呈胶囊形式时任选地使用螺旋线式胶囊沉降器，将所述组合物放置于约900mL的所述溶解介质中，并且以75rpm桨叶速度使用USP II装置。
49.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物包含悬浮于载体基质中的
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含选自呈10:90、15:8530:70以及
33:67的比率的中链甘油三酸酯与非离子型表面活性剂，并且所述形式B以相对于所述组合物的重量约20％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物任选地进一步包含抗氧化剂。
50.如权利要求49所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存
4周后包含少于或等于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
51.如权利要求49所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存
4周后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
52.如权利要求49所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存
4周后包含少于或等于55ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
53.如权利要求49所述的药物组合物，其中所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存
1年后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
54.如权利要求49所述的药物组合物，其中所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存
1年后包含少于或等于70ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
55.如权利要求49至54中任一项所述的药物组合物，其中所述中链甘油三酸酯为亲脂体WL 1349并且所述非离子型表面活性剂为维生素E TPGS。
56.如权利要求55所述的药物组合物，其中所述 亲脂体WL1349与所述维
生素E TPGS的比率为约15:85。
57.如权利要求2至56中任一项所述的药物组合物，其进一步包含抗氧化剂。
58.如权利要求57所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂为2,6-二-叔丁基-4-甲酚。
59.如权利要求2所述的药物组合物，其包含约213mg悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL 1349与维生素ETPGS，并且所述形式B以相对于所述组合物
的重量约20％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物任选地进一步包含抗氧化剂。
60.如权利要求59所述的药物组合物，其中所述 亲脂体WL1349与所述维
生素E TPGS的比率为约15:85。
61.如权利要求59或60所述的药物组合物，其中所述组合物包含约25％w/w的所述形式B。
62.如权利要求61所述的药物组合物，其中相对于在禁食状态下以含粉末胶囊形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的Cmax的变化性较小，其中所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg，并且所述非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。
63.如权利要求61所述的药物组合物，其中相对于在禁食状态下以含粉末胶囊形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的AUCinf的变化性较小，其中所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg，并且所述非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。
64.如权利要求61所述的药物组合物，其中相对于在禁食状态下以含粉末胶囊形式口服施用的健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的Tmax的变化性较小，其中所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg，并且所述非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。
65.如权利要求61所述的药物组合物，其中相对于在禁食状态下以含粉末胶囊形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物具有增加的暴露量和增加的相对生物利用度，其中所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg，并且所述非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。
66.如权利要求65所述的药物组合物，其中所述组合物所提供的AUCinf为大于非晶形
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的所述含粉末胶囊制剂的AUCinf约4倍。
67.如权利要求65所述的药物组合物，其中所述组合物所提供的Cmax为大于非晶形
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的所述含粉末胶囊制剂的Cmax约8倍。
68.如权利要求4所述的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法来制备：
(i)任选地在氮气氛下在足以提供液化的均质载体基质的温度下搅拌所述表面活性剂与所述油的混合物；以及
(ii)在搅拌下在足以维持所述载体基质呈液化状态的温度下并且任选地在氮气氛下将所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至所述载体基质中，从而提供包含所述形式B于所述载体基质中的液化均质悬浮液的所述药物组合物。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述方法进一步包括(iv)将步骤(iii)中获得的所述熔融均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于所述胶囊内包含所述悬浮液的液体、固体半固体或固体形式的所述组合物。
70.如权利要求4所述的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法来制备：(i)任选地在氮气氛下在足以使所述油熔融的温度下将所述油均质化；(ii)任选地在氮气氛下在足以使所述表面活性剂熔融的温度下将所述表面活性剂均质化；(iii)在搅拌下在一定温度下并且任选地在氮气氛下将所述熔融的油与所述熔融的表面活性剂组合以形成熔融的均质载体基质，所述一定温度维持所述组合呈熔融状态；以及(iv)在搅拌下在维持所述载体基质呈熔融状态的温度下并且任选地在氮气氛下将所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至所述熔融均质载体基质中，从而提供包含所述形式B于所述载体基质中的熔融均质悬浮液的所述组合物。
71.如权利要求70所述的药物组合物，其中所述方法进一步包括(v)将步骤(iv)中获得的所述熔融均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于所述胶囊内包含所述悬浮液的液体、固体半固体或固体形式的所述组合物。
72.如权利要求4所述的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法来制备：(i)在足以使所述油熔融的温度下将所述油均质化；(ii)在足以使所述表面活性剂熔融的温度下将所述表面活性剂均质化；以及(iii)在搅拌下在一定温度下将所述熔融的油、所述熔融的表面活性剂以及所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B组合，从而提供包含所述形式B于载体基质中的熔融均质悬浮液的所述组合物，所述一定温度维持所述组合呈熔融状态。
73.如权利要求72所述的药物组合物，其中所述方法进一步包括(iv)将步骤(iii)中获得的所述熔融均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于所述胶囊内包含所述悬浮液的液体、固体半固体或固体形式的所述组合物。
74.如权利要求2至73中任一项所述的药物组合物，其中所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B进行微粉化。
75.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于在约15.9处具有至少一个特异性XRPD衍射峰(2θ角度±0.3)。
76.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于在约12.3、13.0、15.9、16.9以及17.6处具有XRPD衍射峰(2θ角度±0.3)。
77.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于在约10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、
17.6、18.5、23.4、27.0以及27.3处具有XRPD衍射峰(2θ角度±0.3)。
78.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于在约10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、
17.6、18.5、20.4、21.5、21.9、22.4、23.4、25.9、27.0以及27.3处具有XRPD衍射峰(2θ角度±0.3)。
79.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于在约10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、
17.6、18.5、19.8、20.4、20.8、21.5、21.9、22.4、23.4、23.9、24.6、25.2、25.9、27.0 以 及
27.3处具有XRPD衍射峰(2θ角度±0.3)。
80.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有与图3中所示的XRPD图案大致上相同的XRPD图案。
81.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有大致上包括表2中的峰的XRPD图案。
82.如权利要求1所述的多晶型物，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B呈大致上纯形式。
83.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于具有包含熔体最高温度为约
185℃±5℃的吸热事件的DSC热谱图。
84.一种用于治疗增生性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求2至74中任一项所述的药物组合物。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述增生性疾病为骨髓增生异常综合征。
86.如权利要求2至74中任一项所述的药物组合物，其用于治疗增生性疾病。
87.如权利要求86所述的药物组合物，其中所述增生性疾病为骨髓增生异常综合征。
88.如权利要求2至74中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制造用于治疗哺乳动物中的增生性病症的药剂。
89.如权利要求88所述的用途，其中所述增生性疾病为骨髓增生异常综合征。
90.一 种 向 健 康 人 受 试 者 施 用 1-(3-叔 丁 基 -1-对 甲 苯 基-1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形
式B以使得1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙
基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的生物利用度增加的方法，所述方法包括口服施用包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的组合物，所述载体基质包含呈选自10:90、15:8530:70以及33:67的比率的
亲脂体WL 1349与维生素E TPGS。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述组合物接触胃肠道的生物流体并且使所述
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B溶解，从而增加所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的所述生物利用度。
92.如权利要求90或91所述的方法，其中所述组合物包含25％w/w的所述形式B。
93.一种用于制备如权利要求4所述的药物组合物的方法，其包括：
(i)任选地在氮气流下在足以提供液化的均质载体基质的温度下搅拌所述表面活性剂与所述油的混合物；以及
(ii)在搅拌下在足以维持所述载体基质呈液化状态的温度下，任选地在氮气流下将所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至所述载体基质中，以提供所述形式B于所述载体基质中的液化均质悬浮液。
94.如权利要求93所述的方法，其进一步包括在步骤(i)或步骤(ii)中添加抗氧化剂。
95.如权利要求93或94所述的方法，其进一步包括在步骤(ii)中添加一种或多种释放调节剂。
96.一种用于制备如权利要求4所述的药物组合物的方法，其包括：
(i)任选地在氮气流下，于足以使所述油熔融的温度下将所述油均质化；
(ii)任选地在氮气流下，在足以使所述表面活性剂熔融的温度下将所述表面活性剂均质化；
(iii)在搅拌下在一定温度下，任选地在氮气流下将所述熔融的油与所述熔融的表面活性剂组合以形成熔融的均质载体基质，所述一定温度维持所述组合呈熔融状态；以及(iv)在搅拌下在维持所述载体基质呈熔融状态的温度下，任选地在氮气流下将
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至所述熔融均质载体基质中，以提供所述形式B于所述载体基质中的熔融均质悬浮液。
97.如权利要求96所述的方法，其进一步包括在步骤(iii)或步骤(iv)中添加抗氧化剂。
98.如权利要求96或97所述的方法，其进一步包括在步骤(iii)或(iv)中添加一种或多种释放调节剂。
99.一种用于制备如权利要求4所述的药物组合物的方法，其包括：
(i)任选地在氮气流下，在足以使所述油熔融的温度下将所述油均质化；
(ii)任选地在氮气流下，在足以使所述表面活性剂熔融的温度下将所述表面活性剂均质化；以及
(iii)在搅拌下在一定温度下，任选地在氮气流下将所述熔融的油、所述熔融的表面活性剂以及1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B组合，以形成所述形式B于载体基质中的熔融均质悬浮液，所述一定温度维持所述组合呈熔融状态。
100.如权利要求99所述的方法，其进一步包括在步骤(iii)中添加抗氧化剂。
101.如权利要求99或100所述的方法，其进一步包括在步骤(iii)中添加一种或多种释放调节剂。
102.如权利要求93至100中任一项的方法，其进一步包括将所述液化或熔融的均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却，从而提供于所述胶囊内的所述悬浮液的液体、固体半固体或固体形式。
103.一种用于制备如权利要求1所述的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法，其包括：
(a)将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟
乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于MTBE中的溶液与至少1.5当量于
1,4-二噁烷中的盐酸组合足够长时间以使1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
(b)使所述形式B从所述溶液中结晶；以及
(c)分离所述形式B。
104.一种用于制备如权利要求1所述的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法，其包括：
(a)将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟
乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇以及乙醇的溶剂中的溶液与至少化学计量的(i)于1,4-二噁烷中的HCl、(ii)于丙酮中的HCl或(iii)浓HCl组合足够长时间，以使所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
(b)使所述形式B从所述溶液中结晶；以及
(c)分离所述形式B。
105.一种用于制备如权利要求1所述的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法，其包括：
(a)将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙
基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于异丙醇中的溶液与至少化学计量的盐酸水溶液组合足够长时间以使1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
(b)用1-(3-叔 丁基-1- 对甲 苯基-1H-吡 唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2- 羟
乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B于异丙醇中的悬浮液对
来自步骤(a)的所述溶液进行接种以使所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B从所述溶液中结晶；以及
(c)分离所述形式B。
106.如权利要求104或105所述的方法，其中添加约1.05当量的HCl。
107.一种用于制备如权利要求1所述的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法，其包括：
(a)在有机溶剂中在35℃至40℃下加热2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇与3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯的混合物5小时，以形成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲；
(b)将所述混合物冷却至环境温度；
(c)过滤所述混合物；
(d)将至少化学计量的HCl水溶液添加至所述混合物中；
(e)使所述形式B从所述溶液中结晶；以及
(f)分离所述形式B。
108.如权利要求107所述的方法，其进一步包括(d1)用呈固体形式或呈于用
于步骤(a)中的所述溶剂中的悬浮液形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B对步骤(d)中的所述混合物进行接种。
109.一种1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙
基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的结晶多晶型物。
110.如权利要求109所述的结晶多晶型物，其特征在于在约6.9处具有至少一个特异性XRPD衍射峰(2θ角度±0.3)。
111.如权利要求109所述的结晶多晶型物，其特征在于在约6.9、7.8、13.9、15.6以及
19.2处具有至少五个特异性XRPD衍射峰(2θ角度±0.3)。
112.如权利要求109所述的结晶多晶型物，其特征在于在约6.9、7.8、13.9、15.6、
16.7、17.1、19.2、22.4、22.8以及26.6处具有至少十个特异性XRPD衍射峰(2θ角度±0.3)。
113.如权利要求109所述的结晶多晶型物，其特征在于具有与图1中所示的XRPD图案大致上相同的XRPD图案。
114.如权利要求109所述的结晶多晶型物，其特征在于具有熔体最高温度为约
131℃±5℃的DSC热谱图。
115.一种制备如权利要求109所述的结晶多晶型物的方法，其包括：
(a)将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟
乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于THF中的溶液与至少1.5当量于1,4-二
噁烷中的盐酸组合足够长时间，以使所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
(b)使所述形式A从所述溶液中结晶；以及
(c)分离所述形式A。
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基
[0001] 发明背景发明领域
[0002] 本文提供1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的氯化氢盐、1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)
脲盐酸盐的晶形、用于制备所述晶形的方法、含有1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的晶形的药物组合物、用于制备所述组合物的方法、通过所述方法制备的药物组合物，以及所述组合物在治疗各种疾病和病症中的用途。
脲盐酸盐的晶形、用于制备所述晶形的方法、含有1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的晶形的药物组合物、用于制备所述组合物的方法、通过所述方法制备的药物组合物，以及所述组合物在治疗各种疾病和病症中的用途。
[0003] 现有技术说明
[0004] 骨髓增生异常综合征(MDS，以前称为白血病前期)是一组不同的血液学(血液相关的)医学病状，其涉及骨髓系血细胞不能有效产生(或发育不良)。患有MDS的患者常常会发展严重贫血并且需要频繁输血。在大多数状况下，疾病恶化并且患者由于进行性骨髓衰竭而发展血细胞减少症(血细胞计数较低)。在约三分之一的MDS患者中，疾病通常在数月至几年内转变成急性骨髓性白血病(AML)。骨髓增生异常综合征包括骨髓中干细胞的所有病症。在MDS中，血细胞生成(血液产生)失调并且无效。形成血液的细胞的数目和质量不可逆的下降，从而进一步损害血液产生。
[0005] 用于MDS患者的疗法的目标在于控制症状、改善生活质量、改善总体存活率以及减少向AML进展。用于骨髓增生异常综合征患者的治疗选择在帮助减轻症状的支持性护理至可减缓或防止疾病进展的积极治疗范围内。由血细胞计数较低所引起的问题(如疲劳和感染)可通过输注血液制品或使用生长因子来进行治疗。可使用化学疗法来延迟疾病的进展。可使用其它药物疗法来减少对输血的需要。某些患者可受益于用化学疗法进行积极治疗，然后使用来自供体的干细胞进行干细胞移植。对于由于与缺失5q细胞遗传学异常相关的低或中等-1风险MDS而患有输血依赖性贫血的患者来说，来那度胺(lenalidomide) 在美国是被批准的疗法。其它治疗选择包括免疫抑制剂、低/中等强度化学疗法(例如，阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)、阿糖胞苷(cytarabine))，以及最终高强度抗白血病化学疗法和造血细胞移植。因此，仍需要用于治疗MDS的新型药物组合物和方法。
[0006] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(还称为“ARRY-614”)例证于WO2007/089646中并且具有以下结构式：
[0007]
[0008] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲已经展示具有针对p38MAPK和Tie2蛋白激酶的有效抑制活性并且因此可适用于治疗激酶介导的病状，包括增生性病症(如骨髓增生异常综合征)、炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病症、传染性疾病、病毒性疾病、纤维变性疾病以及神经退行性疾病。
[0009] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲已经在1期人骨髓增生异常综合征(MDS)临床试验中进行了测试(参见R.Komrokji等人,“Phase 1 Dose-Escalation/Expansion Study of the p38/Tie2 Inhibitor ARRY-614 in Patients with IPSS Low/Int-1 Risk Myelodysplastic Syndromes”,美国血液学会2011年会,2011年12月11日；其还可见于：http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication)。在这项研究中，制备了非晶形ARRY-614的含粉末胶囊(“PIC”)组合物并且将其施用至患有骨髓增生异常综合征的患者，并且暴露曲线(浓度/时间曲线)和暴露PK参数(AUC和Cmax)的患者间变化性较高。另外，临床研究方案需要每剂量施用12个×100mg胶囊(即，每日施用12个×100mg胶囊一次)，这是因不能实现化合物的非晶形形式的每个胶囊较高的药物负载量所致。这会对患者造成不合需要的大量丸剂负担。由于每个胶囊药物负载量的限制，所以仅达到最大可施用剂量但未达到真正的最大耐受剂量。必要时，新型制剂可提供较大给药潜力。
[0010] 为 了 将 药 物 活 性 化 合 物(如 1-(3-叔 丁 基-1- 对 甲 苯 基-1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)配制成适合可接受的剂型，希望所述活性化合物除具有可接受的生物药学特性(如溶解度和溶解作用)之外还具有可接受的稳定性和处理特性。1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲以非晶形形式存在。它是在2至8的典型生理pH范围内具有较低水溶性(<10μg/mL)的BCSII类分子，其中ClogP为6.8并且计算pKa小于3。
[0011] 生物利用度为用于多种治疗适应症的关键参数之一并且可取决于药物组合物中待使用的物质的形式。活性药物的潜在药物固体包括结晶固体和非晶形固体。已知多种药物物质的非晶形形式与晶形相比展现出不同的溶解特征和生物利用度概况(Konno T.,Chem.Pharm.Bull.,1990,38:2003-2007)。晶形的溶解度经常降低至非晶形形式的1/12至1/1600(B.C.Hancock和M.Parks,Pharmaceutical Research,2000,17(4)397-404)。鉴于固体形式的变化可能影响多种物理和化学特性，这可能会提供加工、配制、稳定性和生物利用度以及其它重要的药物特征方面的益处或缺点，鉴别和选择药物化合物的固体形式是复杂的。使用药物的非晶形形式的缺点可包括非晶形固体可能缺乏化学和物理稳定性以及非晶形材料在制造和/或储存期间的任何时间向结晶材料进行形式转化的风险。另外，在一些情况下，活性药物的结晶盐不易形成和/或不稳定，这可能是由于pKa值较低。pKa值表示酸和碱的强度，即酸失去质子或碱得到质子的倾向(Bronsted J.N.,Rec.Trav.Chim.(1923)47:718)。
[0012] 仍需要适用于治疗增生性疾病(如MDS)的药物组合物。
[0013] 还仍需要含有具有增加的暴露和增加的相对生物利用度的形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物组合物。
[0014] 还仍需要含有具有减小的药物代谢动力学概况的患者间变化性的形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物组合物。
[0015] 还仍需要含有在进食状态对比禁食状态下施用至哺乳动物时具有大致上类似的药物代谢动力学概况的形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物组合物。
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物组合物。
[0016] 还仍需要含有获得相同药理学作用所需的组合物剂量较小的形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物组合物。
[0017] 还仍需要含有在较高剂量下具有可接受的药物代谢动力学特性的形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物组合物。
[0018] 还仍需要含有具有增加的溶解速率的形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物组合物。
[0019] 还仍需要含有在加工、处理以及储存的条件下在化学和物理上稳定的形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物组合物。
[0020] 发明概述
[0021] 已发现新颖组合物，所述组合物包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5- 基 )-3-(5-氟 -2-(1-(2-羟 乙 基)-1H- 吲 唑 -5- 基 氧 基 )苯 甲 基 ) 脲的新颖物理形式，尤其包含结晶多晶型物1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述组合物适用于治疗增生性病症(如骨髓增生异常综合征)，具有以下出人意料的特性：
[0022] 本 文 所 描 述 的 包 含 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物具有增加的暴露和增加的相对生物利用度。
[0023] 本 文 所 描 述 的 包 含 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物提供药物代谢动力学概况的减小的患者间变化性。
[0024] 本 文 所 描 述 的 包 含 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物在进食状态对比禁食状态下施用至哺乳动物时具有大致上类似的药物代谢动力学概况。
[0025] 本 文 所 描 述 的 包 含 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物提供施用较小剂量来获得相同的药理学作用。
[0026] 本 文 所 描 述 的 包 含 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物在较高剂量下具有可接受的药物代谢动力学特性。
[0027] 包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物具有增加的溶解速率。
[0028] 包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物在对其进行加工、处理以及储存的条件下是化学和物理上稳定的。
[0029] 具 体 地 说，已 发 现 包 含 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的组合物，其在与1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的非晶形游离碱的含粉末胶囊形式相比时提供一种或多种上述优点。
[0030] 本文还提供1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的结晶多晶型物。
[0031] 本 文 还 提 供 制 备 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法。
[0032] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含至少一种油和至少一种表面活性剂。
[0033] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含至少一种油、至少一种表面活性剂以及至少一种释放调节剂。
[0034] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于至少一种表面活性剂中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
[0035] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于至少一种表面活性剂中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物进一步包含至少一种释放调节剂。
[0036] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于至少一种油中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
[0037] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于至少一种油中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物进一步包含至少一种释放调节剂。
[0038] 本文还提供治疗增生性病症(如骨髓增生异常综合征)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文所描述的药物组合物。
[0039] 本文还提供治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病以及其它细胞因子介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文所描述的药物组合物。
[0040] 本文还提供用于在治疗哺乳动物中的增生性病症(如骨髓增生异常综合征)中使用的药物组合物。
[0041] 本文还提供用于在治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病以及其它细胞因子介导的疾病中使用的药物组合物。
[0042] 本文还提供一种本文所描述的药物组合物在制造用于治疗哺乳动物中的增生性病症(如骨髓增生异常综合征)的药剂中的用途。
[0043] 本文还提供一种本文所描述的药物组合物在制造用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病以及其它细胞因子介导的疾病的药剂中的用途。
[0044] 本文还提供用于制备本文所描述的药物组合物的方法。
[0045] 本文还提供通过本文所描述的方法制备的药物组合物。
[0046] 本 文 还 提 供 一 种 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的结晶多晶型物。
[0047] 本 文 还 提 供 用 于 制 备 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的方法。
[0050] 图1示出未微粉化的结晶多晶型物1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的X射线粉末衍射图案。
[0051] 图2示出未微粉化的结晶多晶型物1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的DSC热谱图。
[0052] 图3示出未微粉化的结晶多晶型物1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的X射线粉末衍射图案。
[0053] 图4示出未微粉化的结晶多晶型物1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的DSC热谱图。
[0054] 图5示出在1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的血浆浓度对比时间的半对数标度上呈现的在进食状态和禁食状态下给药的各种制剂的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的几何平均血浆浓度-时间曲线，其中空心菱形表示在禁食状态下给药的制剂1，空心圆圈表示在禁食状态下给药的制剂2，空心正方形表示在禁食状态下给药的非晶形PIC，实心圆圈表示在进食状态下给要的制剂1，并且空心三角形表示在进食状态下给药的制剂2。
[0055] 图6示出在1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的血浆浓度对比时间的半对数标度上呈现的在禁食状态下治疗制剂的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(呈游离碱形式)的血浆浓度-时间曲线，其中空心三角形表示制剂1并且空心圆圈表示制剂2。
[0056] 图7示出在1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的血浆浓度对比时间的半对数标度上呈现的在进食状态下治疗制剂的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(呈游离碱形式)的血浆浓度-时间曲线，其中空心三角形表示制剂1并且空心圆圈表示制剂2。
[0057] 发明详述
[0058] 定义
[0059] 术语“约”在本文中用于意指近似、大约、大致或约。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过使边界延伸高于和低于所列出的数值来修饰那一范围。一般来说，术语“约”在本文中用于以高于和低于所述值20％差异来修饰数值。
[0060] 如本文所用，叙述变量的数值范围意图表达本发明可在所述变量等于那一范围内的任何值的情况下实践。因此，对于固有离散的变量来说，所述变量可等于数值范围内的任何整数值，包括范围的终点。类似地，对于固有连续的变量来说，所述变量可等于数值范围内的任何实值，包括范围的终点。作为一个实例，描述为具有0与2之间的值的变量对于固有离散的变量来说可为0、1或2，并且对于固有连续的变量来说可为0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它实值。
[0061] X射线粉末衍射图案中在一个或多个峰位之前的术语“约”意指其之后的所述组的所有峰是在±0.3°的容许可变性下针对角位置(2θ)来报道。±0.3°的可变性意图在比较两个粉末X射线衍射图案时使用。实际上，如果来自一个图案的衍射图案峰被指定角位置(2θ)的范围(其为所测量的峰位±0.3°)并且如果那些峰位范围重叠，那么认为这两个峰具有相同的角位置。例如，如果测定来自一个图案的峰具有位置11.0°，那么出于比较目的，容许偏差允许将所述峰指定为10.7°至11.3°范围内的位置。
[0062] 术语“非晶形”意指固体呈为非晶态的固态。非晶形固体为无序的分子排列并且因此不具有可区分的晶格或晶胞并且因此不具有可确定的长程有序。固体的固态形式可通过偏振光显微术、X射线粉末衍射(“XRPD”)、差示扫描量热法(“DSC”)或本领域技术人员已知的其它标准技术来测定。
[0063] 术语“AUC”是指血浆浓度-时间曲线下面积。
[0064] 术语“AUCinf”是指从时间零点外推至无限时间的浓度-时间曲线下面积。
[0065] 术语“AUClast”是指从时间零点至最后可定量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积。
[0066] 术语“生物利用度”是指从药物产品中吸收活性成分并且使其在作用部位可供使用的速率和程度的量度。从药物代谢动力学角度来看，给定制剂的生物利用度数据提供在与静脉内剂型的生物利用度数据相比时对吸收至体循环中的口服施用的剂量的相对分数的估算。
[0067] 术语“Cmax”是指所观察到的最大血浆浓度。
[0068] 术语“形式A”在单独使用时意指可与1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A互换。
[0069] 术语“形式B”在单独使用时意指可与1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B互换。
[0070] 如本文所用的术语“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”是指在单次施用时提供的药物剂的指定量。在某些实施方案中，剂量可以单个胶囊、单个片剂或单个液体体积来施用。在某些实施方案中，剂量可例如以两个或更多个胶囊、片剂或液体体积来施用。例如，在需要口服施用的某些实施方案中，所需剂量需要的化合物的量不易于由单个胶囊容纳。在这类实施方案中，可使用两个或更多个胶囊来实现所需剂量。
[0071] 术语“哺乳动物”意指患有本文所描述的疾病或处于发展本文所描述的疾病的风险的温血动物，并且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠以及灵长类动物，包括人。
[0072] 术语“微粉化”用于描述粒度减小的方法，其中所得颗粒的Dv90小于10μM。Dv为本领域中用于定义粒度分布(即体积分布)的量度。例如，Dv50为以微米计的大小，其将分布分为高于特定球体直径的一半和低于特定球体直径的一半，即Dv50为体积分布的中值。Dv90为10μM意指90％的颗粒具有小于10μM的粒度。可使用本领域技术人员已知的方法，例如使用激光衍射来进行对粒度减小的监测。
[0073] 术语“微粉化”是指颗粒的Dv90小于或等于10μM。
[0074] 短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内、适用于与哺乳动物(如人)的组织相接触(例如，当施用至哺乳动物时不会产生不利、过敏或其它不希望的反应)的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0075] 术语“多晶型物”和“多晶型形式”是指单个化合物的不同晶形。即，多晶型物为共有相同分子式的不同固体，但各多晶型物可具有独特的固态物理特性。因此，单个化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同并且独特的固态物理特性，如不同的溶解度概况、溶解速率、熔点温度、流动性和/或不同的X射线衍射峰。物理特性的差异可影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性和密度(其可能在配制和产品制造中重要)和溶解速率(其可为生物利用度方面的重要因素)。用于表征多晶型形式的技术包括但不限于X射线粉末衍射测定法(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、单晶X射线衍射测定法(XRD)、振动光谱法(例如红外(IR)光谱法和拉曼光谱法(Raman spectroscopy))、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微术、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子结晶学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面面积分析、溶解度测量、溶解测量、元素分析以及卡耳-费雪分析(Karl Fischer analysis)。
[0076] 如本文所用，术语“释放调节剂”是指一种赋形剂，其相对于1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B从不包含所述赋形剂的药物组合物或载体基质中释放的速率减缓或延迟1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B从药物组合物或载体基质中释放的速率。
[0078] 短语“大致上纯的”意指多晶型形式包括少于约15重量％的杂质，所述杂质包括其它多晶型和非晶形形式。在某些实施方案中，大致上纯的多晶型形式包括少于约10重量％的杂质，所述杂质包括其它多晶型和非晶形形式。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型形式包括少于约5重量％的杂质，所述杂质包括其它多晶型和非晶形形式。在某些实施方案中，大致上纯的多晶型形式包括少于约1重量％的杂质，所述杂质包括其它多晶型和非晶形形式。
[0079] 短语“大致上呈……形式”在提及特定多晶型形式时意指所述多晶型形式包括少于约15重量％的其它形式，所述其它形式包括其它多晶型形式和非晶形形式。在某些实施方案中，大致上上纯的多晶型形式包括少于约10重量％的其它形式，所述其它形式包括其它多晶型形式和非晶形形式。在某些实施方案中，大致上纯的多晶型形式包括少于约5重量％的其它形式，所述其它形式包括其它多晶型形式和非晶形形式。在某些实施方案中，大致上纯的多晶型形式包括少于约1重量％的其它形式，所述其它形式包括其它多晶型形式和非晶形形式。
[0080] 如本文所用的术语“悬浮液”是指固体颗粒在流体或载体基质中的异质或均质混合物，其中颗粒分散但不溶解于流体或载体基质中，并且其中如果将混合物静置，那么固体颗粒有可能在某个时间点从流体或载体基质中沉降出来。对于含有微粉化的颗粒的悬浮液来说，沉降速率通常相对于未微粉化的颗粒延迟。例如，对于本文所描述的包含微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物来说，沉降对于液体悬浮液来说可延迟至少1天并且对于呈半固体或固体形式的悬浮液来说可延迟至少一年。载体基质可为液体、半固体或固体，这取决于温度和载体的组成。
[0081] 短语“治疗有效量”或“有效量”意指本文所描述的化合物或组合物的如下量：当向需要这种治疗的哺乳动物施用时，所述量足以(i)治疗特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所描述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作。化合物的将对应于这种量的量将取决于如具体化合物或组合物、疾病状况和其严重性、以及需要治疗的哺乳动物的特性(例如体重)的因素而变化，但仍然可由本领域技术人员按常规确定。
[0082] 术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性或缓解性措施。有益或所需临床结果包括但不限于减轻症状、减小疾病程度、使疾病状态稳定(即不恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态，以及缓解(无论部分还是完全)，无论可检测还是不可检测。“治疗”还可意指与在未接受治疗情况下的预期存活期相比，使存活期延长。
[0083] 术语“Tmax”是指至所观察到的最大血浆浓度的时间。
[0084] 盐酸盐
[0085] 本文提供1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的氯化氢盐。所盐可呈各种形式，所有形式均包括在本发明的范围内。这些形式包括无水形式以及溶剂化物。另一种形式可通过使溶剂化物去溶剂化而产生。在具体实施方案中，盐为1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的无水氯化氢盐。
[0086] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐为结晶的。从制造观点来看，与非晶形游离碱形式相比，结晶盐通常具有改进的处理特性。1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐的晶形的制备还提供一种纯化方式，因为可在分离盐过程中清除过程杂质。
[0087] 在一 个 实施 方案 中，本文 提 供1-(3-叔丁 基-1-对 甲 苯基-1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐的多晶型形式，所述多晶型形式被指定为多晶型物形式A和B。在一个实施方案中，本文所描述的多晶型物以无水形式存在。在另一个实施方案中，本文所描述的多晶型物为溶剂化物，包括水合物。
[0088] 形式A
[0089] 在一 个 实施 方案 中，本文 提 供1-(3-叔丁 基-1-对 甲 苯基-1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的结晶多晶型物。在一个实施方案中，所述结晶多晶型物形式A呈无水形式。在一个实施方案中，所述形式A为溶剂化物。形式A可以图1中的X射线粉末衍射(XRPD)图案和/或图1的XRPD图案的如表1(实施例1-C)中所提供的峰归属为特征。
[0090] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A具有如下XRPD图案，所述XRPD图案在约6.9处具有至少一个特征峰(2θ角度±0.3)。
[0091] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A具有如下XRPD图案，所述XRPD图案在约6.9、7.8、13.9、15.6以及19.2处具有至少五个特征峰(2θ角度±0.3)。
[0092] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A具有如下XRPD图案，所述XRPD图案在约6.9、7.8、13.9、15.6、16.7、17.1、19.2、22.4、22.8以及26.6处具有至少十个特征峰(2θ角度±0.3)。
[0093] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A具有与如图1中所示的XRPD图案大致上相同的XRPD图案。
[0094] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A具有大致上包括表1中的峰的XRPD图案。
[0095] 应了解，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的X射线粉末衍射图案中的2θ值可能在各仪器间略有不同，并且还取决于样品制备的变化和各批间的变化，并且因此所引用的值并非被视为绝对的。还应了解，相对峰强度可取决于定向效应而不同，所以本文所包括的XRPD迹线中所示的强度为说明性的并且不意图用于绝对比较。因此，应了解短语“与如图1中所示的XRPD图案大致上相同”意指出于比较目的，存在至少90％的图1中所示的峰。应了解，相对峰位可与图1中所示的峰位相差±0.3度。应进一步了解，出于比较目的，允许峰强度与图1中所示的那些峰强度的一些可变性。
[0096] 以类似方式，短语“大致上包括表1的峰”应理解为意指具有2θ值在表1的加或减±0.3度范围内的衍射峰的那些X射线粉末衍射图案在表1中所提及的衍射图案的范围内。
[0097] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A还可以大致上如图2中所示的代表性DSC热谱图为特征，所述代表性DSC热谱图具有约131℃±5℃的熔体最高温度。如本文所用，“大致上如图2中所示”意指可与图2中所示的吸热事件的温度相差约±5℃。
[0098] 在一个实施方案中，本文提供一种用于制备1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的方法，所述方法包括：
[0099] (a)将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于THF中的溶液与至少1.5当量于1,4-二噁烷中的盐酸进行组合持续足够长时间以使1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A；
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A；
[0100] (b)使所述形式A从所述溶液中结晶；以及
[0101] (c)分离所述形式A。
[0102] 形式B
[0103] 在一个实施方案中，本文提供结晶多晶型物1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。在一个实施方案中，所述形式B呈无水形式。在一个实施方案中，所述形式B为溶剂化物。1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B可以图3中的XRPD图案和/或图3的XRPD图案中如表2(实施例2-F)中所提供的峰归属为特征。
[0104] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有如下XRPD图案，所述XRPD图案在约15.9处具有至少一个特征峰(2θ角度±0.3)。
[0105] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有如下XRPD图案，所述XRPD图案在约12.3、13.0、15.9、16.9以及17.6处具有至少五个特征峰(2θ角度±0.3)。
[0106] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有如下XRPD图案，所述XRPD图案在约10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、23.4、27.0以及27.3处具有至少十个特征峰(2θ角度±0.3)。
[0107] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有如下XRPD图案，所述XRPD图案在约10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、20.4、21.5、21.9、22.4、23.4、25.9、27.0以及27.3处具有至少十五个特征峰(2θ角度±0.3)。
[0108] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有如下XRPD图案，所述XRPD图案在约10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、19.8、20.4、20.8、21.5、21.9、22.4、23.4、23.9、24.6、25.2、25.9、27.0以及27.3处具有至少二十个特征峰(2θ角度±0.3)。
[0109] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有与如图3所示的XRPD图案大致上相同的XRPD图案。
[0110] 在 某 些 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有大致上包括表2中的峰的XRPD图案。
[0111] 应了解，形式B的X射线粉末衍射图案中的角度2θ值可能在各仪器间略有不同，并且还取决于样品制备的变化和各批间的变化，并且因此所引用的值并非被视为绝对的。还应了解，相对峰强度可取决于定向效应而不同，所以本文所包括的XRPD迹线中所示的强度为说明性的并且不意图用于绝对比较。因此，应了解短语“与如图3中所示的XRPD图案大致上相同”意指出于比较目的，存在至少90％的图3中所示的峰。应了解，相对峰位可与图3中所示的峰位相差±0.3度。应进一步了解，出于比较目的，允许峰强度与图3中所示的那些峰强度的一些可变性。
[0112] 以类似方式，短语“大致上包括表2的峰”应理解为意指具有2θ值在表2的±0.3度范围内的衍射峰的那些X射线粉末衍射图案在表2中所提及的衍射图案的范围内。
[0113] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B还可以图4中呈现的代表性DSC热谱图为特征，所述代表性DSC热谱图包含具有熔体最高温度为约185℃±5℃的吸热事件。
[0114] 在 一 个 实 施 方 案 中，1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有大致上如图4中所示的DSC热谱图。如本文所用，“大致上如图4中所示”意指可与图4中所示的吸热事件的温度相差约±5℃。
[0115] 在一个实施方案中，本文提供一种用于制备1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法1，所述方法1包括：
[0116] (a)将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于MTBE中的溶液与于1,4-二噁烷中的至少1.5当量盐酸组合足够长时间以使1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
[0117] (b)使所述形式B从所述溶液中结晶；以及
[0118] (c)分离所述形式B。
[0119] 在一个实施方案中，本文提供一种用于制备1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法2，所述方法2包括：
[0120] (a)将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、异丙醇以及乙醇的溶剂中的溶液与至少化学计量量的(i)于1,4-二噁烷中的HCl、(ii)于丙酮中的HCl或(iii)浓HCl组合足够长时间以使1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
[0121] (b)使所述形式B从所述溶液中结晶；以及
[0122] (c)分离所述形式B。
[0123] 在方法2的一个实施方案中，添加约1.05当量的HCl。
[0124] 在一个实施方案中，本文提供一种用于制备1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法3，所述方法3包括：
[0125] (a)将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于异丙醇中的溶液与至少化学计量量的盐酸水溶液组合足够长时间以使1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲转化成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B；
[0126] (b)用1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B于异丙醇中的悬浮液对来自步骤(a)的所述溶液进行接种以使所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B从所述溶液中结晶；以及
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B从所述溶液中结晶；以及
[0127] (c)分离所述形式B。
[0128] 在方法3的一个实施方案中，添加约1.05当量的HCl。
[0129] 用于制备形式B的方法1、2以及3通常在环境温度下进行。
[0130] 在一个实施方案中，本文提供一种用于制备根据权利要求1所述的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法4，所述方法4包括：
[0131] (a)在有机溶剂中在35℃至40℃下加热2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇与3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯的混合物5小时，以便形成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲；
[0132] (b)将所述混合物冷却至环境温度；
[0133] (c)过滤所述混合物；
[0134] (d)将至少化学计量量的HCl水溶液添加至所述混合物中；
[0135] (e)使所述形式B从所述溶液中结晶；以及
[0136] (f)分离所述形式B。
[0137] 用于方法4的步骤(a)的适合有机溶剂的实例包括(i)极性非质子溶剂(例如乙腈、丙酮、甲基乙基酮、THF、2-甲基四氢呋喃以及乙酸乙酯)；(ii)质子溶剂(例如醇，如甲醇、乙醇以及异丙醇)；以及(iii)非极性溶剂，如甲苯。在一个实施方案中，用于步骤(a)中的溶剂为异丙醇。
[0138] 在一个实施方案中，方法4进一步包括：(d1)用呈固体形式或呈于用于步骤(a)中的有机溶剂中的悬浮液形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B对步骤(d)中的所述混合物进行接种。在一个实施方案中，步骤(d1)包括用呈固体形式的
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B对步骤(d)的混合物进行接种。在另一个实施方案中，步骤(d1)包括用悬浮于用于步骤(a)中的同一类型的有机溶剂中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B对步骤(d)的混合物进行接种。
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B对步骤(d)的混合物进行接种。在另一个实施方案中，步骤(d1)包括用悬浮于用于步骤(a)中的同一类型的有机溶剂中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B对步骤(d)的混合物进行接种。
[0139] 在 一 个 实 施 方 案 中，将 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B微粉化。将颗粒微粉化的方法(即使颗粒的大小降低至10μM的Dv90的方法)为本领域中熟知的并且包括但不限于喷射研磨、针磨以及球磨。在一个实施方案中，在喷射研磨机中将多晶型物微粉化。
[0140] 结 晶 多 晶 型 物 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B提供优于非晶形游离碱形式的优点。例如，可在结晶工序期间清除过程杂质。另外，形式B的形成一般具有可再现性。另外，形式B适用于形成本文所描述的新颖组合物。
[0141] 药物组合物
[0142] 本 文 还 提 供 包 含 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物。
[0143] 在一个实施方案中，本文提供药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含至少一种表面活性剂。
[0144] 表面活性剂可为任何药学上可接受的表面活性剂。适合的表面活性剂包括非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂以及磷脂。
[0145] 在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。
[0146] 在一个实施方案中，非离子型表面活性剂选自维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、 HS15(聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)、ELP(聚烃氧基(polyoxyl)35蓖麻油)、 RH40(聚烃氧基40氢化蓖麻油)、
60(聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、 80(聚氧乙烯20脱水山梨
糖醇单油酸酯)、 (辛酰己酰聚氧甘油酯)、 44/14(月桂酰基聚氧
甘油酯)、 50/13(硬脂酰基聚氧甘油酯)、 C10(聚乙二醇十六烷基醚)、
98(聚氧乙烯(20)油醚)、 58(聚乙二醇十六烷基醚)、SPANTM20(单月桂酸
TM TM
脱水山梨糖醇酯)、SPAN 40(单棕榈酸脱水山梨糖醇酯)、SPAN 80(单油酸脱水山梨糖醇酯)、 F68(乙烯与环氧丙烷的合成共聚物)、 F127(乙烯与环氧丙烷的合
成共聚物)、磷脂、两性离子表面活性剂(如卵磷脂、大豆卵磷脂(磷脂酰胆碱)、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺以及椰油酰胺基丙基甜菜碱(CAPB))、及其混合物。
60(聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、 80(聚氧乙烯20脱水山梨
糖醇单油酸酯)、 (辛酰己酰聚氧甘油酯)、 44/14(月桂酰基聚氧
甘油酯)、 50/13(硬脂酰基聚氧甘油酯)、 C10(聚乙二醇十六烷基醚)、
98(聚氧乙烯(20)油醚)、 58(聚乙二醇十六烷基醚)、SPANTM20(单月桂酸
TM TM
脱水山梨糖醇酯)、SPAN 40(单棕榈酸脱水山梨糖醇酯)、SPAN 80(单油酸脱水山梨糖醇酯)、 F68(乙烯与环氧丙烷的合成共聚物)、 F127(乙烯与环氧丙烷的合
成共聚物)、磷脂、两性离子表面活性剂(如卵磷脂、大豆卵磷脂(磷脂酰胆碱)、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺以及椰油酰胺基丙基甜菜碱(CAPB))、及其混合物。
[0147] 在一个实施方案中，非离子型表面活性剂选自维生素E TPGS、 HS15、RH40、 以及 44/14。
[0148] 在一个实施方案中，非离子型表面活性剂为维生素E TPGS。
[0149] 在一个实施方案中，表面活性剂为阴离子型表面活性剂。
[0150] 在一个实施方案中，阴离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠(还称为月桂基硫酸钠)或磷脂酸。
[0151] 在一个实施方案中，表面活性剂为阳离子型表面活性剂。
[0152] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的约1％w/w至约50％w/w的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含至少一种表面活性剂，其中所述形式B的重量百分比是基于组合物的总重量。
[0153] 在另一个实施方案中，本文提供药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含至少一种油。
[0154] 所述油可为任何药学上可接受的油。
[0155] 油的实例包括长链和中链甘油三酸酯(具有不同饱和度)、合成油、丙二醇的脂肪酸酯、乙二醇的醚、甘油基油、胆固醇基油、植物油、坚果油、精油、矿物油、单亚油酸甘油酯TM TM(例如Maisine 35-1)、单油酸甘油酯(例如Piceol )、脂质可溶性化合物(如生育酚、维生素E、维生素E琥珀酸酯以及其它亲脂性维生素E衍生物)、及其混合物。
[0156] 在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。
[0157] 在一个实施方案中，油为长链甘油三酸酯。“长链甘油三酸酯”在本文中定义为>C12甘油三酸酯。在一个实施方案中，长链甘油三酸酯为C13-C22甘油三酸酯。
[0159] 在一个实施方案中，长链甘油三酸酯为 888ATO。
[0160] 在一个实施方案中，油为中链甘油三酸酯。“中链甘油三酸酯”在本文中定义为(C6-C12)甘油三酸酯。在一个实施方案中，中链甘油三酸酯选自辛酸/癸酸甘油三酸酯和中链脂肪酸。
[0161] 在一个实施方案中，中链甘油三酸酯为选自 810、 812、亲脂体(Lipohile)WL1349、椰子油以及棕榈籽油的辛酸/癸酸甘油三酸酯。
[0162] 在一个实施方案中，中链甘油三酸酯为 亲脂体WL1349。
[0163] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的约1％w/w至约50％w/w的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含至少一种油，其中所述形式B的重量百分比是基于组合物的总重量。在一个实施方案中，所述油为亲脂体WL1349。在一个实施方案中，所述油为 888ATO。
[0164] 本文进一步提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含至少一种表面活性剂与至少一种油的混合物。适合的表面活性剂和油包括以上所描述的那些。
[0165] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含表面活性剂与油的混合物，其中所述油与所述表面活性剂的比率为约0.5:99.5。
[0166] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约5:95。
[0167] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约10:90。
[0168] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约15:85。
[0169] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约20:80。
[0170] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约25:75。
[0171] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约30:70。
[0172] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约33:67。
[0173] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约50:50。
[0174] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约75:25。
[0175] 在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为约99:1。
[0176] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自
0.5:99.5、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、33:67、50:50以及75:25。
0.5:99.5、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、33:67、50:50以及75:25。
[0177] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自
10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。
10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。
[0178] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含表面活性剂与油的混合物，其中所述形式B以约1％w/w至50％w/w范围内的量存在(其中形式B的量是相对于组合物的总重量)。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约0.5:99.5。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约5:95。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约10:90。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约15:85。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约20:80。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约25:75。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约30:70。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约
33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
[0179] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含表面活性剂与油的混合物，其中所述形式B以约1％w/w至40％w/w范围内的量存在。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约0.5:99.5。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约5:95。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约10:90。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约15:85。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约20:80。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约25:75。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约30:70。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
[0180] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含表面活性剂与油的混合物，其中所述形式B以约1％w/w至30％w/w范围内的量存在。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约0.5:99.5。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约5:95。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约10:90。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约15:85。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约20:80。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约25:75。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约30:70。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
[0181] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含表面活性剂与油的混合物，其中所述形式B以约20％w/w至50％w/w范围内的量存在。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约0.5:99.5。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约5:95。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约10:90。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约15:85。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约20:80。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约25:75。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约30:70。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
[0182] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含表面活性剂与油的混合物，其中所述形式B以约20％w/w至40％w/w范围内的量存在。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约0.5:99.5。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约5:95。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约10:90。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约15:85。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约20:80。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约25:75。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约30:70。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
[0183] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含表面活性剂与油的混合物，其中所述形式B以约25％w/w存在。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约0.5:99.5。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约5:95。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约10:90。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约15:85。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约20:80。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约25:75。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约30:70。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为亲脂体WL1349。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约5:95。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约10:90。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约15:85。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约20:80。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约25:75。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约30:70。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约50:50。
在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约75:25。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为约99:1。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂并且油为中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为亲脂体WL1349。
[0184] 应了解，术语“约”在与任何上述组合物中所存在的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的比例有关时是指±总组合物的2重量％。
[0185] 在某些实施方案中，任何上述药物组合物和载体基质进一步包含一种或多种释放调节剂。释放调节剂的实例包括但不限于：
[0186] (1)维生素E琥珀酸酯；
[0187] (2)纤维素衍生物，如羟基丙基甲基纤维素(如美多秀(Methocel)K4M、E4M、K15M以及K100LV)、HPMC-AS、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素以及羧甲基纤维素钠；
[0188] (3)分子量大于58,000的聚乙烯吡咯烷酮[PVP]；
[0189] (4)长链(C12-C28)甘油三酸酯、长链(C12-C28)甘油二酯、长链(C12-C28)甘油单酯及其组合，如Compritol888ATO(“山嵛酸甘油酯”)；
[0190] (5)长链醇(例如C9至C40醇)，如硬脂醇、辛醇、壬醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、十六醇、棕榈油醇、异硬脂醇、十八烯醇、油醇、亚油醇、多不饱和亚麻醇、多不饱和蓖麻油醇、花生醇、二十二醇和/或蜂花醇；
[0191] (6)蓖麻蜡；
[0192] (7)高分子量聚乙二醇(PEG)(即分子量大于1000的PEG)；
[0193] (8)泊洛沙姆(Poloxamer)，如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407；以及
[0194] (9)长链(C12-C28)脂肪酸。
[0195] 在一个实施方案中，释放调节剂选自维生素E琥珀酸酯、Compritol888ATO、美多秀K4M以及硬脂醇中的一或多者。
[0196] 在某些实施方案中，任何上述药物组合物包含至少0.5重量％至50重量％的各所述一种或多种释放调节剂。在某些实施方案中，任何上述药物组合物包含至少0.5重量％至40重量％的各所述一种或多种释放调节剂。在某些实施方案中，任何上述药物组合物包含至少0.5重量％至30重量％的各所述一种或多种释放调节剂。在某些实施方案中，任何上述药物组合物包含至少0.5重量％至20重量％的各所述一种或多种释放调节剂。
[0197] 因此，在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含至少一种油、至少一种表面活性剂以及至少一种释放调节剂。在一个实施方案中，释放调节剂选自维生素E琥珀酸酯、Compritol888ATO、美多秀K4M以及硬脂醇中的一种或多种。
[0198] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于至少一种表面活性剂中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物进一步包含至少一种释放调节剂。在一个实施方案中，释放调节剂选自维生素E琥珀酸酯、Compritol888ATO、美多秀K4M以及硬脂醇中的一种或多种。
[0199] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于至少一种油中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物进一步包含至少一种释放调节剂。在一个实施方案中，释放调节剂选自维生素E琥珀酸酯、Compritol888ATO、美多秀K4M以及硬脂醇中的一种或多种。
[0200] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及
33:67的比率的中链甘油三酸酯与非离子型表面活性剂，并且所述形式B以相对于所述组合物的重量约20％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物进一步包含一种或多种释放调节剂。在一个实施方案中，所述组合物包含约0.5％至约20％的各所述一种或多种释放调节剂。在一个实施方案中，所述组合物包含约0.5％至约20％的一种释放调节剂。在一个实施方案中，释放调节剂选自维生素E琥珀酸酯、Compritol888ATO、美多秀K4M以及硬脂醇中的一种或多种。
33:67的比率的中链甘油三酸酯与非离子型表面活性剂，并且所述形式B以相对于所述组合物的重量约20％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物进一步包含一种或多种释放调节剂。在一个实施方案中，所述组合物包含约0.5％至约20％的各所述一种或多种释放调节剂。在一个实施方案中，所述组合物包含约0.5％至约20％的一种释放调节剂。在一个实施方案中，释放调节剂选自维生素E琥珀酸酯、Compritol888ATO、美多秀K4M以及硬脂醇中的一种或多种。
[0201] 在某些实施方案中，任何上述药物组合物进一步包含抗氧化剂。
[0202] 在一个实施方案中，抗氧化剂选自d-α-生育酚聚乙二醇400琥珀酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(还称为维生素E TPGS)、d-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯、α-生育酚、L(+)-抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2-叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、2,6-二-叔丁基-4-甲酚(BHT)、富马酸、苹果酸、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠以及焦亚硫酸钠。
[0203] 在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，本文所描述的任何上述药物组合物进一步包含约0.001％-0.5％BHT。在一个实施方案中，本文所描述的任何上述药物组合物进一步包含约0.001％-0.15％BHT。在一个实施方案中，本文所描述的任何上述药物组合物进一步包含约0.001％-0.1％BHT。在一个实施方案中，本文所描述的任何上述药物组合物进一步包含约0.1％BHT。
[0204] 在一个实施方案中，药物组合物进一步含有共表面活性剂。共表面活性剂的实例TM包括双(2-乙基己基)磺基琥珀酸酯钠盐、单辛酸丙二醇酯(Capryol 90)、单油酸甘油酯、TM
PEG400、聚乙二醇1000(CARBOWAX )以及硬脂醇。
PEG400、聚乙二醇1000(CARBOWAX )以及硬脂醇。
[0206] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含油和表面活性剂，其中所述形式B的特征在于在约15.9处具有至少一个特异性X射线衍射峰(2θ角度±0.3)。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率选自10:90、15:85、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0207] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含油和表面活性剂，其中所述形式B的特征在于在约12.3、13.0、15.9、16.9以及17.6处具有至少五个特异性X射线衍射峰(2θ角度±0.3)。
在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率选自10:90、15:85、
30:70以及33:67。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率选自10:90、15:85、
30:70以及33:67。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0208] 本文还提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含油和表面活性剂，其中所述形式B的特征在于在约12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、20.4、21.5、24.6、25.2以及25.9处具有至少十个特异性X射线衍射峰(2θ角度±0.3)。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率选自10:90、15:85、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0209] 使用以Cu辐射源在40kW、40mA下操作的Rigaku X射线衍射仪(型号：Ultima III)对本文所描述的组合物进行X射线衍射(XRD)分析。具有圆形零背景和/或石英板的圆形标准铝制样品固持器用于样品制备物。扫描参数在约3度-40度2θ(±0.3度)范围内并且以约2度2θ/分钟的速率进行连续扫描。使用Si标准品进行2θ校准。
[0210] 本领域技术人员应知晓对于组合物所列出的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的上述XRD峰可能存在干扰，这取决于构成载体基质的具体赋形剂和组合物中的其它组分。此外，本领域技术人员应知晓可能需要减去与制剂中的载体基质和/或其它组分相关的X射线衍射峰以便鉴别形式B的特征峰。
[0211] 另外，本领域技术人员应知晓可能获得具有一处或多处测量误差的XRD图案，这取决于测量条件(如设备、样品制备或所使用的仪器)。具体地说，一般已知X射线衍射图案中的强度可能取决于测量条件和样品制备而波动。例如，本领域技术人员将了解相对峰强度可能受例如大小超过30微米并且具有非单一纵横比的细粒影响，这可能影响对样品的分析。本领域技术人员还将了解，反射的位置可能受样品位于衍射仪中的准确高度和衍射仪的零点校准影响。样品的表面平面度还可能具有较小影响。因此，本领域技术人员将了解，本文所呈现的衍射图案数据不应被解释为绝对的。
[0212] 组合物的制备
[0213] 在一个实施方案中，本文提供用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含表面活性剂和油。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。
[0214] 用于制备药物组合物的方法1
[0215] 在一个实施方案中，一种用于制备药物组合物的方法包括(i)在足以提供液化的均质载体基质的温度下搅拌表面活性剂与油的混合物；和(ii)在搅拌下在足以维持所述载体基质呈液化状态的温度下将1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至所述载体基质中，以提供所述形式B于所述载体基质中的液化均质悬浮液。
[0216] 在方法1的一个实施方案中，在氮气流下进行步骤(i)和/或步骤(ii)。
[0217] 在一个实施方案中，方法1进一步包括在步骤(i)或步骤(ii)中添加抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0218] 在一个实施方案中，方法1进一步包括在步骤(ii)中添加一种或多种释放调节剂。
[0219] 在方法1的一个实施方案中，所述方法进一步包括(iii)将在步骤(ii)中获得的所述液化均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于胶囊内的悬浮液的液体、固体半固体或固体形式。
[0220] 在方法1的一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
[0221] 在方法1的一个实施方案中，在步骤(i)中将混合物加热至约40℃至约60℃之间的温度(即50℃±10℃)。在一个实施方案中，在步骤(i)中将混合物加热至约45℃至约50℃之间的温度(即47.5℃±2.5℃)。
[0222] 用于制备药物组合物的方法2
[0223] 在一个实施方案中，一种用于制备药物组合物的方法包括(i)在足以使油熔融的温度下将油均质化；(ii)在足以使表面活性剂熔融的温度下将表面活性剂均质化；(iii)在搅拌下在一定温度下将所述熔融的油与熔融的表面活性剂组合以形成熔融的均质载体基质，所述一定温度维持所述组合呈熔融状态；以及(iv)在搅拌下在维持所述载体基质呈熔融状态的温度下将1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至所述熔融均质的载体基质中，以提供所述形式B于所述载体基质中的熔融均质悬浮液。
[0224] 在方法2的一个实施方案中，在氮气流下进行步骤(i)和/或步骤(i)和/或步骤(iii)和/或步骤(iv)。
[0225] 在一个实施方案中，方法2进一步包括在步骤(iii)或步骤(iv)中添加抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0226] 在一个实施方案中，方法2进一步包括在步骤(iii)或(iv)中添加一种或多种释放调节剂。
[0227] 在一个实施方案中，方法2进一步包括(v)将在步骤(iv)中获得的所述熔融均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于胶囊内的悬浮液的液体、固体半固体或固体形式。
[0228] 在方法2的一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
[0229] 在方法2的一个实施方案中，在步骤(iii)和/或(iv)中将混合物加热至约40℃至约60℃之间的温度(即50℃±10℃)。在一个实施方案中，在步骤(iii)和/或(iv)中将混合物加热至约45℃至约50℃之间的温度(即47.5℃±2.5℃)。
[0230] 用于制备药物组合物的方法3
[0231] 在一个实施方案中，一种用于制备药物组合物的方法包括(i)在足以使油熔融的温度下将油均质化；(ii)在足以使表面活性剂熔融的温度下将表面活性剂均质化；以及(iii)在搅拌下在一定温度下将所述熔融的油、所述熔融的表面活性剂与1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B组合以提供所述形式B于载体基质中的熔融均质悬浮液，所述一定温度维持所述组合呈熔融状态。
[0232] 在方法3的一个实施方案中，在氮气流下进行步骤(i)和/或(ii)和/或(iii)中的混合。
[0233] 在一个实施方案中，方法3进一步包括在步骤(iii)中添加抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0234] 在一个实施方案中，方法3进一步包括在步骤(iii)中添加一种或多种释放调节剂。
[0235] 在方法3的一个实施方案中，所述方法进一步包括(iv)将步骤(iii)中获得的所述熔融均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于胶囊内的悬浮液的液体、固体半固体或固体形式。
[0236] 在方法3的一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。
[0237] 在方法3的一个实施方案中，在步骤(iii)中将混合物加热至约40℃至约60℃之间的温度(即50℃±10℃)。在一个实施方案中，在步骤(iii)中将混合物加热至约45℃至约50℃之间的温度(即47.5℃±2.5℃)。
[0238] 上述用于制备药物组合物的方法中的每一种还适用于制备包含两种或更多种表面活性剂的组合物。上述用于制备药物组合物的方法中的每一种还适用于并且可调适用于制备包含一种或多种表面活性剂和两种或更多种油的组合物。上述各方法还适用于并且可调适用于制备包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的组合物，所述载体基质包含表面活性剂，但不包含油。上述各方法还适用于并且可调适用于制备包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的组合物，所述载体基质包含油，但不包含表面活性剂。
[0239] 作为将方法1、2或3中形成的任何均质悬浮液转移至胶囊中的替代方案，可使均质悬浮液成形为微粒、颗粒、珠粒、丸粒或片剂。接着可将微粒、颗粒、珠粒或丸粒填充至胶囊中，或可进一步与一种或多种赋形剂掺合并且接着制成片剂或囊封。片剂可以作为裸露单位剂型施用至患者。微粒、颗粒、珠粒、丸粒或片剂可通过本领域技术人员熟知的方法来制备，包括但不限于喷雾凝结、冷冻粒化、熔融制粒(用其它赋形剂)、热熔体挤出以及热熔体挤出滚圆法(spheronization)(任选地用其它赋形剂)。
[0241] 本文还提供一种药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的方法来制备：(i)任选地在氮气氛下，在足以提供液化的均质载体基质的温度下搅拌表面活性剂与油的混合物；和(ii)在搅拌下在足以维持所述载体基质呈液化状态的温度下并且任选地在氮气氛下将1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至载体基质中，从而提供包含所述形式B于所述载体基质中的液化均质悬浮液的所述药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物通过进一步包括以下步骤的方法来制备：(iv)将步骤(iii)中所获得的所述熔融均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于胶囊内包含所述悬浮液的液体、固体半固体或固体形式的所述组合物。
[0242] 本文还提供一种药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的方法来制备：(i)任选地在氮气氛下在足以使油熔融的温度下将油均质化；(ii)任选地在氮气氛下在足以使表面活性剂熔融的温度下将表面活性剂均质化；(iii)在搅拌下在一定温度下并且任选地在氮气氛下将所述熔融的油与熔融的表面活性剂组合以形成熔融的均质载体基质，所述一定温度维持所述组合呈熔融状态；以及(iv)在搅拌下在维持所述载体基质呈熔融状态的温度下并且任选地在氮气氛下将1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至所述熔融的均质载体基质中，从而提供包含所述形式B于所述载体基质中的熔融均质悬浮液的所述组合物。在一个实施方案中，所述组合物通过进一步包括以下步骤的方法来制备：(v)将步骤(iv)中所获得的所述熔融均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于胶囊内包含所述悬浮液的液体、固体半固体或固体形式的所述组合物。
[0243] 本文还提供一种药物组合物，所述药物组合物通过包括以下步骤的方法来制备：(i)在足以使油熔融的温度下将油均质化；(ii)在足以使表面活性剂熔融的温度下将表面活性剂均质化；以及(iii)在搅拌下在一定温度下将所述熔融的油、所述熔融的表面活性剂与1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B组合，从而提供包含所述形式B于载体基质中的熔融均质悬浮液的所述组合物，所述一定温度维持所述组合呈熔融状态。在一个实施方案中，所述组合物通过进一步包括以下步骤的方法来制备：(iv)将步骤(iii)中所获得的所述熔融均质悬浮液的等分试样转移至胶囊中并且使所述悬浮液在所述胶囊中冷却以提供于胶囊内包含所述悬浮液的液体、固体半固体或固体形式的所述组合物。
[0244] 药物负载量
[0245] 在一个实施方案中，本文所描述的包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的新颖物理形式的某些药物组合物具有出人意料高的药物负载量。
[0246] 已知可能难以使用口服施用的含有BCS II类化合物的制剂在高药物负载量和高剂量下实现适合的生物利用度，即使在BCS II类化合物溶解于载体基质中时。1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B在配制成如本文所描述的某些组合物时的口服生物利用度增加甚至更出人意料，这是因为所述形式B为于载体基质中的结晶悬浮液(而不是溶解于载体基质中)，这会为增加的生物利用度添加另外的热力学障(thermodynamic barrier)。
[0247] 具有高药物负载量的药物组合物为有利的，在于能够向有需要的患者施用每单位剂量(例如每个丸剂或胶囊)较大量的药物。这可显著减轻患者的负担。例如，每单位剂量较大量的药物意指可减少每剂量为了施用有效量的药物所需的丸剂数目，从而可增加患者顺应性。
[0248] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约1279mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(其等同于约1200mg的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含油和表面活性剂。在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的形式B。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0249] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约1066mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(其等同于约1000mg的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含油和表面活性剂。在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0250] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约853mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(其等同于约800mg的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含油和表面活性剂。在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素ETPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0251] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约640mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(其等同于约600mg的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含油和表面活性剂。在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素ETPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0252] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约426mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(其等同于约400mg的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含油和表面活性剂。在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素ETPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0253] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(其等同于约200mg的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含油和表面活性剂。在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素ETPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0254] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约53mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(其等同于约50mg的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含油和表面活性剂。在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率选自10:90、15:85、20:80、25:75、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素ETPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0255] 在一个实施方案中，本文所描述的任何药物组合物被配制成适用于每日一次口服施用的单个或多个单位剂型。
[0256] 在一个实施方案中，本文所描述的任何药物组合物被配制成适用于于每日两次口服施用的单个或多个单位剂型。
[0257] 短语“每日一次施用”意指在24小时时段±1小时内施用单次剂量的本文所公开的组合物一次。
[0258] 短语“每日两次施用”意指在24小时时段±1小时内施用单次剂量的本文所公开的组合物两次。
[0259] 稳定性研究
[0260] 本文所描述的包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物在对其进行加工、处理以及储存的条件下是化学上和物理上稳定的，其中所述载体基质包含表面活性剂和油并且所述组合物任选地进一步包含抗氧化剂。
[0261] 如本文所用，术语“化学上稳定的”意指1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B和/或组合物的任何其它组分(包括载体基质)存在极少量的降解。即，制剂符合关于为使所述组合物得以批准用于施用至人所需的这些组分的稳定性的标准。
[0262] 如本文所用，术语“物理上稳定的”意指1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5- 氟-2-(1-(2-羟 乙 基)-1H- 吲唑 -5-基 氧 基)苯 甲 基) 脲 盐酸盐形式B的多晶型形式不存在变化，并且1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的粒度不存在变化，并且1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B仍呈于载体基质中的良好分散的悬浮液形式。
[0263] 本文所描述的在加工和储存过程中在化学上和物理上稳定的组合物的一个优点在于可在给药后实现1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的可接受的吸收作用和/或生物利用度。另一优点在于本文所描述的组合物可在各种制造规模(包括工业规模)上以可再现方式制造。另一优点在于本文所描述的组合物可具有大于或等于两年的保质期。
[0264] 已发现1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(呈游离碱或盐酸盐形式)的主要降解物为3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺，其如下文所示由脲键断裂所产生。
[0265]
[0266] 发现本文所描述的包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物在与在相同载体基质中配制的包含非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的组合物相比时具有较少量的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺，所述载体基质包含表面活性剂和油，其中所述组合物任选地进一步包含抗氧化剂。
[0267] 因此，在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述载体基质包含表面活性剂和油，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于百万分之300(ppm)的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于150ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于55ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率选自10:90、15:85、30:70以及33:67。在一个实施方案中，油:表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0268] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及
33:67的比率的中链甘油三酸酯与非离子型表面活性剂，并且所述形式B以相对于所述组合物的重量约20％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物任选地进一步包含抗氧化剂，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
在一个实施方案中，所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于55ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述表面活性剂为维生素E TPGS并且所述油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
33:67的比率的中链甘油三酸酯与非离子型表面活性剂，并且所述形式B以相对于所述组合物的重量约20％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物任选地进一步包含抗氧化剂，其中所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
在一个实施方案中，所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后包含少于或等于55ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述表面活性剂为维生素E TPGS并且所述油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0269] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述载体基质包含表面活性剂和油，其中所述组合物在
25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于70ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于70ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0270] 在一个实施方案中，本文提供一种组合物，其包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的中链甘油三酸酯与非离子型表面活性剂，并且所述形式B以相对于所述组合物的重量约20％w/w至50％w/w的范围存在，其中所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于100ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后包含少于或等于70ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一个实施方案中，所述表面活性剂为维生素E TPGS并且所述油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0271] 本文还提供一种方法，其包括在一定条件下储存1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，以使得所述组合物在40℃/75％相对湿度下储存4周后含有少于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺，所述方法包括将形式B配制成于载体基质中的悬浮液，所述载体基质包含表面活性剂和油。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。
[0272] 本文还提供一种方法，其包括在一定条件下储存1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，以使得所述组合物在25℃/60％相对湿度下储存1年后含有少于300ppm的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺，所述方法包括将形式B配制成于载体基质中的悬浮液，所述载体基质包含表面活性剂和油。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至50％w/w的所述形式B。
[0273] 还研究包含一种或多种释放调节剂的药物组合物的稳定性(实施例6A)。在这个研究中，在30℃/75％RH下储存6个月后测量存在于组合物中的降解物2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇的量。所述降解物由脲键断裂产生，如下文所示。
[0274]
[0275] 发现本文所描述的包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的药物组合物在与不包含一种或多种释放调节剂的相似组合物相比时具有相似量的2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇，所述载体基质包含表面活性剂和油，其中所述组合物进一步包含一种或两种释放调节剂并且任选地进一步包含抗氧化剂。因此，一种或多种释放调节剂看似不影响本文所描述的组合物的稳定性。
[0276] 溶解概况
[0277] 在口服施用后从药物组合物中对药物的吸收作用尤其取决于药物从药物组合物中的释放、药物在生理条件下的溶解作用或溶解度以及药物通过胃肠道的渗透性。由于两个初始阶段的关键性质，所以体外溶解测试可与预测药物在体内的性能有关。需要口服施用的活性剂快速溶解，因为溶解越快一般会使得起始作用时间越快并且生物利用度越大。为了改进药物(如1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B)的溶解概况和生物利用度，以增加药物溶解度的方式配制药物以使得其可达到接近100％的溶解水平是适用的。已发现，本文所描述的组合物在与配制成含粉末胶囊的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲相比时具有改进的体外溶解概况。
[0278] 通常在能够显示制剂之间的差别的介质中测量溶解作用。示例性溶解介质为含有约0.05％至约0.1％之间的溴化十六烷基三甲基铵(CTAB)的0.1M HCl水溶液(pH1)。
[0279] 可使用本领域技术人员所熟知的任何适合方法来测量溶解，如旋转叶片法或USP装置II(桨叶)法。可例如通过分光光度测定法来进行对所溶解的物质的量的测定。
[0280] 在一个实施方案中，通过溶解方法1来测量溶解，所述溶解方法1包括任选地使用用于呈胶囊形式的组合物的螺旋线式胶囊沉降器(spiral wire capsule sinker)，在37℃下将所述组合物放置于约900mL包含0.1M HCl与0.1％CTAB的混合物的溶解介质(pH1)中，以及以75rpm的桨叶速度使用USP II装置。在溶解方法1的一个实施方案中，通过UV分光光度测定法测量溶解。
[0281] 在一个实施方案中，通过溶解方法2测量溶解，所述溶解方法2包括任选地使用用于呈胶囊形式的组合物的螺旋线式胶囊沉降器，在37℃下将所述组合物放置于约900mL包含0.1M HCl与0.05％CTAB的混合物的溶解介质(pH1)中，以及使用USP II装置以75rpm搅拌混合物。相对于溶解方法1，溶解方法2为对于1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B更具辨别力的介质并且将产生相等或较低的总体化合物溶解百分比。在溶解方法2的一个实施方案中，通过UV分光光度测定法测量溶解。
[0282] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约1至213mg的悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含0％w/w至60％w/w的油和40％w/w至100％w/w的表面活性剂，其中所述形式B以约1％w/w至50％w/w的范围存在，所述组合物具有如下的溶解概况，其中在30分钟内，约30％至100％的所述形式B溶解(当通过溶解方法2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述组合物具有如下的溶解概况，其中在45分钟内，约40％至100％的所述形式B溶解(当通过溶解方法
2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述组合物具有如下的溶解概况，其中在60分钟内，约50％至100％的所述形式B溶解(当通过溶解方法2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述油为长链或中链甘油三酸酯并且所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，组合物包含约1％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述组合物具有如下的溶解概况，其中在60分钟内，约50％至100％的所述形式B溶解(当通过溶解方法2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述油为长链或中链甘油三酸酯并且所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，组合物包含约1％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0283] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约1mg至约213mg的悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含维生素E TPGS或选自呈10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的混合物，并且其中所述形式B以约20％w/w至40％w/w的范围存在，所述组合物具有如下的溶解概况，其中在约30分钟内，约45％至100％的所述形式B溶解(当通过溶解方法2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述组合物具有如下的溶解概况，其中在45分钟内，约70％至100％的所述形式B溶解(当通过溶解方法2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述组合物具有如下的溶解概况，其中在约60分钟内，约80％至100％的所述形式B溶解(当通过溶解方法2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，组合物包含约213mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0284] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述载体基质包含维生素E TPGS或呈选自10:90、15:85以及30:70的比率的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的混合物，
其中形式B以约20％w/w至40％w/w的范围存在，所述组合物具有如表A中所示的溶解概况(当通过溶解方法2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
其中形式B以约20％w/w至40％w/w的范围存在，所述组合物具有如表A中所示的溶解概况(当通过溶解方法2测量所述溶解时)。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0285] 表A
[0286]
[0287] 延迟的释放溶解概况
[0288] 在某些实施方案中，需要延迟口服施用的活性剂(如1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B)的溶解。调节的释放可提供优于立即释放剂型的多种优点。调节的释放概况的一些潜在益处包括由于给药频率降低所致的患者顺应性得以改进、降低在延长时段内维持治疗性血浆浓度所需的剂量、减少可能与血浆Cmax有关的潜在不良副作用、减少可能与血浆浓度高于治疗性水平有关的潜在不良副作用、使由于施用途径所致的局部副作用减至最少、使长期给药下的血浆药物水平的累积降至最低以及使生物利用度潜在改进。
[0289] 因此，在一个实施方案中，本文所描述的药物组合物和载体基质进一步包含一种或多种释放调节剂。实施例5A描述溶解研究并且提供包含一种或多种释放调节剂的各种药物组合物的溶解概况。不包含释放调节剂的制剂(参见实施例5中的制剂I和M)与包含一或两种释放调节剂的制剂的溶解概况的比较(实施例5A)说明1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B从包含一种或多种释放调节剂的制剂中释放的速率慢于从制剂I和M中释放的速率量。
[0290] 药物代谢动力学概况的变化性减小
[0291] 本文还提供当施用至健康人受试者时药物代谢动力学概况和药物代谢动力学参数的患者间变化性减小的组合物。具体地说，本文所描述的某些组合物具有以下特征：
[0292] (1) 在 口 服 施 用 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸
盐形式B之后于人受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax的变化性相对于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用时非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax的变化性减小；和/或
盐形式B之后于人受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax的变化性相对于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用时非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax的变化性减小；和/或
[0293] (2) 在 口 服 施 用 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸
盐形式B之后于人受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf的变化性相对于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用时非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf的变化性减小；和/或
盐形式B之后于人受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf的变化性相对于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用时非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf的变化性减小；和/或
[0294] (3) 在 口 服 施 用 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸
盐形式B之后于人受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax的变化性相对于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用时非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax的变化性减小；和/或
盐形式B之后于人受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax的变化性相对于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用时非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax的变化性减小；和/或
[0295] (4) 在 口 服 施 用 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸
盐形式B之后于人受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax大于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax；和/或[0296] (5) 在 口 服 施 用 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐
形式B之后于人类受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf大于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf。
盐形式B之后于人受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax大于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax；和/或[0296] (5) 在 口 服 施 用 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐
形式B之后于人类受试者的血浆中进行分析时1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf大于以含粉末胶囊形式在相同剂量下口服施用的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf。
[0297] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的所述形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS，其中相对于在禁食状态下以含粉末胶囊
形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的Cmax的变化性较小，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg(其等同于400mg的游离碱形式)，并且非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。在一个实施方案中，以两个单位剂量施用组合物。在一个实施方案中，组合物所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的Cmax的变化性较小，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg(其等同于400mg的游离碱形式)，并且非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。在一个实施方案中，以两个单位剂量施用组合物。在一个实施方案中，组合物所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0298] 作为实例，Cmax变化性的减小展示在实施例10(表13)中，其示出在施用包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲
唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的新颖制剂后Cmax的几何平均值变化系数(CV)为31.1％，而在以含粉末胶囊形式施用非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲后Cmax的几何平均值CV为49.6％。
唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的新颖制剂后Cmax的几何平均值变化系数(CV)为31.1％，而在以含粉末胶囊形式施用非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲后Cmax的几何平均值CV为49.6％。
[0299] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的所述形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS，其中相对于在禁食状态下以含粉末胶囊
形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的AUCinf的变化性较小，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg(其
等同于400mg的游离碱形式)，并且非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。在一个实施方案中，组合物所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的AUCinf的变化性较小，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg(其
等同于400mg的游离碱形式)，并且非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。在一个实施方案中，组合物所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0300] 作为实例，AUCinf变化性的减小展示在实施例10(表13)中，其示出在施用包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的新颖制剂后AUCinf的几何平均值变化系数(CV)为37.2％，而在以含粉末胶囊形式施用非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲后AUCinf的平均值CV为71.9％。
[0301] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的所述形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS，其中相对于在禁食状态下以含粉末胶囊
形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的Tmax的变化性较小，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg(其等同于400mg的游离碱形式)，并且非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。在一个实施方案中，组合物所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案
中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约
25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。
在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax的变化性，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物的Tmax的变化性较小，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg(其等同于400mg的游离碱形式)，并且非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。在一个实施方案中，组合物所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案
中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约
25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。
在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0302] 作为实例，Tmax变化性的减小在实施例10(表13)中展示，其示出在施用包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲
唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的新颖制剂后Tmax的范围为约1小时
至3小时，而在以含粉末胶囊形式施用非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲后Tmax的范围为约2小时至12小时。
唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的新颖制剂后Tmax的范围为约1小时
至3小时，而在以含粉末胶囊形式施用非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲后Tmax的范围为约2小时至12小时。
[0303] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的所述形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS，其中相较于在禁食状态下以含粉
末胶囊形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)
脲，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物具有增加的暴露量(AUC和Cmax)和增加的相对生物利用度，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg(其等同于400mg的游离碱形式)，并且非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。在一个实施方案中，以两个单位剂量施用组合物。在一个实施方案中，组合物所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在
一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
末胶囊形式口服施用至健康人受试者时单次剂量的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)
脲，在禁食状态下口服施用至健康人受试者时单次剂量的所述药物组合物具有增加的暴露量(AUC和Cmax)和增加的相对生物利用度，其中1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的单次剂量为约426mg(其等同于400mg的游离碱形式)，并且非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单次剂量为约400mg。在一个实施方案中，以两个单位剂量施用组合物。在一个实施方案中，组合物所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在
一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0304] 作为实例，在实施例10(表13和表14)中展示包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的新颖组合物的增加的暴露量和相对生物利用度，其中所述组合物所提供的AUCinf为大于非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的含粉末胶囊制剂的AUCinf约4倍。
[0305] 作为另一个实例，在实施例10(表13和表14)中展示包含1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的新颖组合物的增加的暴露量和相对生物利用度，其中所述组合物所提供的Cmax为大于非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的含粉末胶囊制剂的Cmax约8倍。
[0306] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的所述形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的亲脂体WL1349与维生素E TPGS，其中在禁食状态下口服施用至健康人受试者时，单次剂量的所述药物组合物所提供的Cmax为约3000ng/mL，其中单次剂量包含约426mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。在一个实施方案中，以两个单位剂量施用组合物。在一个实施方案中，载体基质所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0307] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的所述形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的亲脂体WL1349与维生素E TPGS，其中在禁食状态下口服施用至健康人受试者时，单次剂量的所述药物组合物所提供的AUC0-inf为约15,000ng·hr/mL，其中单次剂量包含约426mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。在一个实施方案中，以两个单位剂量施用组合物。在一个实施方案中，载体基质所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0308] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含约213mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的所述形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的亲脂体WL1349与维生素E TPGS，其中在禁食状态下口服施用至健康人受试者时，单次剂量的所述药物组合物所提供的Tmax为约2小时，其中单次剂量包含约426mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。在一个实施方案中，以两个单位剂量施用组合物。在一个实施方案中，载体基质所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0309] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含悬浮于水性介质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中在禁食状态下口服施用至健康人受试者时，单次剂量的所述药物组合物所提供的Cmax为约1040ng/mL，其中单次剂量等于约426mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0310] 如本文所用，短语“水性介质”是指以下载体：提供良好分散并且湿润的多晶型物，但不含用于溶解化合物的任何赋形剂。水性介质可以是缓冲的或未缓冲的。
[0311] 在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含213mg的悬浮于水性介质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，其中在禁食状态下口服施用至健康人受试者时，单次剂量的所述药物组合物所提供的AUCinf为约9460ng/mL，其中单次剂量包含426mg的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。
[0312] 本文还提供一种向健康人受试者施用1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B以使得1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的生物利用度增加的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用所述组合物，所述组合物包含约20％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的亲脂体WL1349与维生素E TPGS。在一个实施方案中，所述组合物接触胃肠道的生物流体并且使所述1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B溶解，从而增加1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的生物利用度。在一个实施方案中，载体基质所包含的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0313] 食物影响
[0314] 已知食物可能影响口服施用的药物的生物利用度，即，在进食状态下施用至哺乳动物的药物的药物代谢动力学概况可能不同于在禁食状态下施用至哺乳动物的药物的药物代谢动力学概况。因此，需要配制一种药物，以使得所述药物可在进食或禁食状态下施用。
[0315] 大致上消除食物影响的剂型或组合物的益处包括增加受试者的便利，从而增加受试者顺应性，因为受试者不需要确保其在进食或未进食的情况下服用剂量。这是重要的，因为在受试者顺应性较差的情况下，可能会观察到开立药物所针对的医学病状的增加。另外，可减小或最小化药物代谢动力学特性的变化性。
[0316] 进一步发现，对于健康人受试者来说，在进食或禁食状态下向所述受试者口服施用单次剂量的药物组合物后，药物代谢动力学概况为一致的，所述组合物包含1％w/w至50％w/w的悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述载体基质包含呈选自10:90、15:85、30:70以及33:67的比率的 亲脂体WL1349与维生素E TPGS。即，对于所述组合物未观察到临床上显著的食物影响。在一个实施方案中， 亲脂体WL1349与维生素E TPGS的比率为15:85。在一个实施方案
中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约
25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的所述抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
中，组合物包含约20％w/w至40％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约
25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，组合物进一步包含约0.1％w/w的所述抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂为BHT。在一个实施方案中，所述形式B进行微粉化。
[0317] 使用本发明的药物组合物进行治疗的方法
[0318] 还提供通过施用本文所描述的药物组合物来治疗疾病或病状的方法。在一个实施方案中，用可检测地抑制p38激酶活性的量的本文所描述的药物组合物治疗人患者。
[0319] 在一个实施方案中，本文提供一种治疗需要所述治疗的哺乳动物中的增生性病症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用本文所描述的药物组合物。
[0320] 可治疗的增生性疾病包括但不限于骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤、骨癌、脑癌、乳癌、结肠直肠癌、胃癌(gastric cancer)、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈部癌、血液学癌症、造血功能障碍、间质性肺病、淋巴细胞性白血病、黑素瘤、骨髓性白血病、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌以及胃癌(stomach cancer)。可治疗的其它患者包括进行骨髓移植的患者。
[0321] 在某些实施方案中，增生性疾病为骨髓增生异常综合征。骨髓增生异常综合征(MDS)包含一组不同的恶性干细胞病症，其特征在于发育不良并且无效的血细胞产生和向急性白血病转化的可变风险。骨髓增生异常综合征包括骨髓中干细胞的所有病症。
[0322] 因此，本文提供一种治疗需要所述治疗的哺乳动物中的增生性病症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用本文所描述的药物组合物。在一个实施方案中，用于治疗增生性病症的方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述载体基质包含表面活性剂和油。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，所述载体基质所包含的油与表面活性剂的比率为15:85。在一个实施方案中，所述形式B以20％w/w至50％w/w范围内的量存在。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于1279mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于1066mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于853mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于640mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于213mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于53mg的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，所述增生性病症为骨髓增生异常综合征。在一个实施方案中，所述组合物被配制用于每日一次口服给药。在一个实施方案中，所述组合物被配制用于每日两次口服给药。
[0323] 在另一个实施方案中，本文所描述的药物组合物可适用于治疗有需要的哺乳动物中的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病症、纤维变性疾病、传染性疾病、病毒性疾病、退行性病状或疾病，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用本文所描述的药物组合物。
[0324] 可用本文所描述的药物组合物治疗的炎性疾病包括但不限于急性胰脏炎、慢性胰脏炎、哮喘、过敏以及成人呼吸窘迫综合征。
[0325] 可治疗的自身免疫性疾病包括但不限于肾小球肾炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、自身免疫性胃炎、胰岛素依赖型糖尿病(I型)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性球减少症、血小板减少症、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、银屑病或移植物抗宿主疾病。
[0326] 可治疗的破坏性骨病症包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎以及多发性骨髓瘤相关的骨病症。
[0327] 可治疗的纤维变性疾病包括但不限于特发性肺纤维化、肾纤维化以及肝纤维化。
[0328] 可治疗的传染性疾病包括但不限于败血症、败血性休克以及志贺杆菌病(Shigellosis)。
[0329] 可治疗的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎以及丙型肝炎)、HIV感染以及CMV视网膜炎。
[0330] 可通过本发明的药物组合物治疗的退行性病状或疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、大脑缺血以及其它神经退行性疾病。
[0331] 另外，本文所描述的药物组合物可适用于抑制诱导型促炎性蛋白质的表达，如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，还称为环氧合酶-2(COX-2)。可治疗的疾病和病症包括浮肿、痛觉缺失、发烧以及疼痛，如神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛以及关节炎疼痛。
[0332] 可通过本发明的药物组合物治疗的病状和疾病还可根据据信引起疾病的细胞因子(例如IL-1、TNF、IL-6、IL-8)来方便地分类。
[0333] 因此，IL-1介导的疾病或病状包括类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、由内毒素诱导的炎性反应、炎性肠病、结核病、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、糖尿病、胰脏β-细胞疾病以及阿尔茨海默氏病。
[0334] TNF介导的疾病或病状包括但不限于类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病状、败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎性疾病、硅肺、肺类肉瘤病、骨骼再吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥反应、因感染所致的发烧和肌痛、继发于感染的恶病质、AIDS、ARC或恶性肿瘤、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或发热(pyresis)。TNF介导的疾病还包括病毒感染，如HIV、CMV、流行性感冒以及疱疹；和兽医学病毒感染，如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒(visna virus)或梅迪病毒(maedi virus)；或反转录病毒感染，包括猫免疫缺乏病毒、牛免疫缺陷病毒或狗免疫缺陷病毒。
[0335] IL-8介导的疾病或病状包括但不限于特征在于大量嗜中性粒细胞浸润的疾病，如银屑病、炎性肠病、哮喘、心脏和肾再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成以及肾小球肾炎。
[0336] 另外，可局部使用针对这种感染的化合物以治疗由IL-1或TNF引起或加剧的病状。所述病状包括但不限于关节发炎、湿疹、银屑病、炎性皮肤病状(如晒伤)、炎性眼部病状(如结膜炎)、发热、疼痛以及与炎症相关的其它病状。
[0337] 本文所描述的药物组合物可以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉末、胶囊、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳液、贴剂等。
[0338] 本文所描述的药物组合物可通过任何适用于待治疗病状的方便途径施用。适合的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内以及硬膜外)、经皮、经直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经眼、经阴道、腹膜内、肺内以及鼻内。如果需要胃肠外施用，那么组合物将是无菌的并且呈适于注射或输注的溶液或悬浮液形式。
[0339] 本文所描述的药物组合物通常口服施用。用于口服施用的本文所描述的药物组合物可以片剂、囊片、硬或软明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊、丸剂、颗粒剂或悬浮液形式施用。
[0340] 因此，进一步提供本文所描述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。在一个实施方案中，本文所描述的药物组合物被配制成硬明胶胶囊、软明胶胶囊或HPMC胶囊。
[0341] 本文进一步提供本文所描述的药物组合物在制造用于治疗哺乳动物中的增生性病症的药剂中的用途。在一个实施方案中，用于治疗骨髓增生异常综合征的方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述载体基质包含表面活性剂和油。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于1279mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于1066mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于853mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于640mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于426mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于213mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于53mg的所述形式B。在一个实施方案中，组合物包含约25％w/w的所述形式B。在一个实施方案中，所述增生性病症为骨髓增生异常综合征。
[0342] 本文进一步提供一种用于在治疗哺乳动物中的增生性病症中使用的药物组合物。在一个实施方案中，用于治疗骨髓增生异常综合征的方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述载体基质包含表面活性剂和油。在一个实施方案中，表面活性剂为非离子型表面活性剂。在一个实施方案中，表面活性剂为维生素E TPGS。在一个实施方案中，油为长链或中链甘油三酸酯。在一个实施方案中，油为 亲脂体WL1349。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于1279mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于1066mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于853mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于
640mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于426mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于213mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于53mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述增生性病症为骨髓增生异常综合征。
实施例
640mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于426mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于213mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述药物组合物包含少于或等于53mg的所述形式B。在一个实施方案中，所述增生性病症为骨髓增生异常综合征。
实施例
[0343] 出于说明性目的，包括下列实施例。然而，应了解这些实施例不限制本发明并且仅意图表明实践本发明的方法。
[0344] XRPD分析-一般方法
[0345] 使用以Cu辐射源在40kW、40mA下操作的Rigaku X射线衍射仪(型号：Ultima III)进行XRPD分析。将具有圆形零背景和/或石英板的圆形标准铝制样品固持器用于样品制备物。扫描参数在约3度-40度2θ(±0.3度)范围内并且以约2度2θ/分钟的速率进行连续扫描。使用Si标准品进行2θ校准。
[0346] 使用Materials Data Inc.Jade7(版本V5.1.2600)程序进行峰归属分析，所述程序使用基于Savitzky-Golay二阶导数与强度数据的计数统计组合的峰搜索算法。使用以下参数对各晶形进行峰搜索：抛物面滤光器，峰阈值＝3.0，强度截止＝0.1％，背景＝3/1.0以及峰位置＝顶峰。
[0347] 所述表和相应扫描具有以下近似数据：2θ(以度数±0.3度来测量)、d(以埃数±0.2埃来测量)、背景(BG)、高度和使用峰高的相对强度(H％)(以每秒计数)、面积和使用峰面积的相对强度(A％)以及FWHM。峰的FWHM被估算为FWHM＝SF×面积/高度，其中SF为与峰的轮廓形状有关的恒定值。
[0348] 本领域技术人员应意识到可能获得具有一处或多处测量误差的X射线粉末衍射图案，这取决于测量条件(如设备、样品制备或所使用的仪器)。具体地说，一般已知X射线粉末衍射图案中的强度可能取决于测量条件和样品制备而波动。例如，本领域技术人员将认识到相对峰强度可能受例如大小超过30微米并且具有非单一纵横比的颗粒影响，这可能影响对样品的分析。本领域技术人员还将认识到，反射的位置可能受样品位于衍射仪中的准确高度和衍射仪的零点校准影响。样品的表面平面度还可能具有较小影响。因此，本领域技术人员将了解，本文所呈现的衍射图案数据不应被解释为绝对的(关于其它信息，参见Jenkins,R和Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley&Sons,1996)。因此，应了解1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐的晶形不限于提供与以下所描述的X射线粉末衍射图案相同的X射线粉末衍射图案的晶体，并且提供大致上与以下所描述的X射线粉末衍射图案相同的X射线粉末衍射图案的任何晶体属于本发明的范围。
[0349] 差示扫描量热法分析-一般方法
[0350] 使用Q1000DSC(TA仪器)对未微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A(根据实施例1来制备)进行差示扫描量热法(DSC)分析。在盖中配备有针孔的气密密封的铝制盘中通常包括约2mg至10mg样品。在惰性氮气氛下在25℃至300℃的温度范围内，以10℃/分钟的加热速率加热样品。使用第二空铝制盘作为参照。
[0351] 本领域技术人员应意识到可能获得具有一处或多处测量误差的DSC热谱图，这取决于测量条件(如设备、样品制备或所使用的仪器)。具体地说，一般已知起始和/或峰值温度可能取决于测量条件和样品制备而波动。因此，将了解DSC的起始和/或峰值温度值可能在各仪器、各方法、各样品制备物之间略有不同，并且取决于样品的纯度，并且因此所引用的值不应被解释为为绝对的。因此，应了解1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐的晶形不限于提供与以下的热谱图相同的DSC热谱图的晶体，并且提供大致上与以下所描述的热谱图相同的热谱图的任何晶体属于本发明的范围。如本文所用，“大致上相同”在提及DSC热谱图时意指晶形所提供的熔体最高温度在以下所提及的热谱图中所示的熔体最高温度的±5℃范围内。
[0352] 对比实施例1
[0353] 多晶型物筛选
[0354] 对非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲进行广泛多晶型物筛选，包括但不限于以下技术：制浆、蒸发、冷却、蒸汽扩散、急速沉淀、研磨、升华、pH调节、溶剂组合以及通过急速冷却/急速沉淀技术。那些实验中的许多包括动力聚焦技术，如急速冷却和急速沉淀，以试图分离
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的亚稳定形式。到本申请的申请日期为止，未发现1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的晶形。
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的亚稳定形式。到本申请的申请日期为止，未发现1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的晶形。
[0355] 对比实施例2
[0356] 盐筛选
[0357] 用药学上可接受的盐从多种溶剂中进行1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的盐筛选。试图进行的盐筛选包括试图制备盐，如苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙磺酸盐(乙烷磺酸盐)、甲磺酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、草酸盐、硝酸盐、以及磺酸盐和磺酸氢盐。按多种结晶技术利用多种溶剂，所述结晶技术包括蒸发、急速沉淀、添加反溶剂、冷却、制浆、蒸汽扩散以及溶剂组合技术。那些实验中的许多包括动力聚焦技术，如急速冷却和急速沉淀，以试图分离1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的亚稳定盐形式。从这一筛选，仅分离出1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的苯磺酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐。
[0358] 实施例1-A
[0359] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的制备(方法1)
[0360] 在 氮 气 氛 下 将 非 晶 形 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(200mg，0.359mmol，1.0当量)添加至已经火焰干燥的圆底烧瓶中。添加THF(3.0mL)并且在环境温度下搅拌混合物直到固体溶解。在快速搅拌下逐滴添加于1,4-二噁烷中的HCl(4M，
135μL，0.54mmol，1.5当量)，并且在环境温度下搅拌混合物过夜。通过真空过滤分离固体。用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤固体，并且接着用醚洗涤。在真空下于40℃下干燥固体过夜，以得到150mg1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A(0.252mmol，70％理论产率)。用于表征这种材料的方法描述于实施例1-C和1-D中。
135μL，0.54mmol，1.5当量)，并且在环境温度下搅拌混合物过夜。通过真空过滤分离固体。用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤固体，并且接着用醚洗涤。在真空下于40℃下干燥固体过夜，以得到150mg1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A(0.252mmol，70％理论产率)。用于表征这种材料的方法描述于实施例1-C和1-D中。
[0361] 实施例1-B
[0362] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的制备(方法2)
[0363] 在 氮 气 氛 下 将 非 晶 形 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(4.00g，7.19mmol，1.0当量)添加至已经火焰干燥的圆底烧瓶中。添加THF(50mL)并且在环境温度下搅拌混合物直到材料溶解。在快速搅拌下逐滴添加HCl(4M于二噁烷中；6.40mL；
25.6mmol，3.6当量)。在环境温度下搅拌混合物过夜。通过真空过滤分离所得固体并且用MTBE洗涤，并且接着用醚洗涤。在真空下在50℃下干燥固体过夜，得到3.82g1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A(6.45mmol，90％理论产率)。用于表征这种材料的方法描述于实施例1-C和1-D中。
25.6mmol，3.6当量)。在环境温度下搅拌混合物过夜。通过真空过滤分离所得固体并且用MTBE洗涤，并且接着用醚洗涤。在真空下在50℃下干燥固体过夜，得到3.82g1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A(6.45mmol，90％理论产率)。用于表征这种材料的方法描述于实施例1-C和1-D中。
[0364] 实施例1-C
[0365] 对1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的XRPD分析
[0366] 根 据 一 般 方 法 来 分 析 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A(未微粉化)。XRPD扫描在图1中示出并且峰归属提供于表1中。
[0367] 表1
[0368]
[0369]
[0370]
[0371] 实施例1-D
[0372] 对1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的差示扫描量热法分析
[0373] 使用本文所描述的一般方法对未微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A进行差示扫描量热法(DSC)分析。图2示出对未微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A的DSC分析。结果显示，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式A具有约131℃的熔体最高温度。
[0374] 实施例2-A
[0375] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的制备(方法1)
[0376] 在 氮 气 氛 下 将 非 晶 形 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(2.00g，3.59mmol，1.0当量)添加至已经火焰干燥的圆底烧瓶中。添加MTBE(400mL)并且在环境温度下搅拌混合物直到1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲溶解。在快速搅拌下逐滴添加4M于1,4-二噁烷中的HCl(1.35mL，5.4mmol，1.5当量)。在添加4M于1,4-二噁烷中的HCl后立即形成沉淀物。在环境温度下搅拌悬浮液48小时。通过真空过滤分离固体并且用MTBE洗涤，并且接着用醚洗涤。在真空下在50℃下干燥固体过夜，得到1.72g1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(2.9mmol，80.9％理论产率)。
[0377] 实施例2-B
[0378] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的制备(方法2)
[0379] 向圆底烧瓶中装入500mL乙酸乙酯和非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(50.0g，89.8mmol，1.0当量)。在环境温度下搅拌10分钟后，得到澄清溶液。逐滴添加4M于1,4-二噁烷中的HCl(23.6mL，94.3mmol，1.05当量)。立即产生混浊溶液。在环境温度下搅拌稠厚悬浮液过夜。通过真空过滤分离固体并且用两份50mL的乙酸乙酯等分试样洗涤。将固体悬浮于500mL THF中。搅拌悬浮液过夜并且真空过滤。在真空下在50℃下干燥固体过夜，得到
48.2g1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(81.4mmol，91％理论产率)。用于表征这种材料的方法描述于实施例2-F和2-G中。
48.2g1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(81.4mmol，91％理论产率)。用于表征这种材料的方法描述于实施例2-F和2-G中。
[0380] 实施例2-C
[0381] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的制备(方法3)
[0382] 在玻璃小瓶中，在环境温度下将非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(50mg，0.090mmol，1当量)溶解于833μL溶剂(乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇或乙醇)中。将单份94.3μL的1M于丙酮中的HCl(0.094mmol，1.05当量)等分试样添加至小瓶中。在环境温度下振荡小瓶至少24小时并且蒸发。在真空下在50℃下干燥所得结晶固体(在正交偏光显微术下双折射)过夜，并且回收结晶固体。在所有情况下，所使用的溶剂均提供1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。表征1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的方法描述于实施例2-F和2-G中。
[0383] 实施例2-D
[0384] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的制备(方法4)
[0385] 在环境温度下向2L烧瓶中装入50.0g(89.8mmol，1.00当量)的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲和500mL异丙醇。20分钟后，所有固体均溶解。向溶液中添加7.7mL浓HCl(94.7mmol，1.05当量)并且在环境温度下搅拌溶液过夜。在搅拌时形成固体。过滤所得浆料并且用100mL异丙醇洗涤两次。在真空下在50℃下干燥固体过夜，得到49.5g1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(83.5mmol，92.9％理论产率)。用于表征这种材料的方法描述于实施例2-F和2-G中。
[0386] 实施例2-E
[0387] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的制备(方法5)
[0388] 向反应器中装入2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇(12.13kg，40.27mol)和3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(14.00kg，40.07mol)。将固体悬浮于异丙醇(172.8kg，220L)中。将悬浮液从20℃加热至35℃并且在35℃至40℃下搅拌5小时，以形成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲。将溶液冷却至25℃并且随后精细过滤(polish filtered)。通过精细过滤器在22℃至23℃下向过滤的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲于异丙醇中的溶液中添加HCl(4.80kg的32％HCl水溶液，1.05当量)，并且在18℃至23℃下搅拌混合物过夜(14小时)。通过将20.0g悬浮于300mL至400mL的异丙醇中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B添加至本体溶液中来用1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B对本体溶液进行接种。搅拌混合物3天(适宜)。分析显示完全结晶，此时，通过过滤分离1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B。用经由精细过滤器逐份添加的异丙醇(64kg，81.4L)洗涤产物，并且在真空下在55℃下干燥约28小时，以提供1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(92.3％产率)。用于表征这种材料的方法描述于实施例2-F和2-G中。根据这一方法制备的形式B为无水的，如通过单晶X射线结晶学所确定。
[0389] 实施例2-F
[0390] 对1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的XRPD分析
[0391] 根 据 一 般 方 法 分 析 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(未微粉化)。XRPD扫描在图3中示出并且峰归属提供于表2中。
[0392] 表2
[0393]
[0394]
[0395] 实施例2-G
[0396] 对1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的差示扫描量热法分析
[0397] 使用本文所描述的一般方法对未微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B进行差示扫描量热法(DSC)分析。结果在图4中示出。结果显示，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B具有约185℃的熔体最高温度。
[0398] 实施例3
[0399] 使1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的粒度减小
[0400] 通 过 使 用 喷 射 研 磨 机 将 1-(3- 叔 丁 基 -1- 对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B微粉化。根据本领域中已知的方法调节入口压力、研磨压力、文氏管(venturi)设置、其它研磨机参数以及结晶材料的进料速率以便提供具有Dv90<10微米的研磨的结晶材料。
[0401] 实施例4
[0402] 制剂的一般制备
[0403] 通过将单独赋形剂(表面活性剂和/或油)加热至确保所有材料完全熔融所需的温度(25℃至60℃)来制备组合物。通过振荡将单独赋形剂充分混合，并且接着通过将其称取至配衡的容器中来制备载体基质。在足以维持所述组合呈熔融状态的温度下搅拌载体基质直到获得均质基质，并且接着添加0.1％w/w BHT。在足以维持所述组合呈熔融状态的温度下搅拌载体基质直到BHT溶解。将1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B逐渐添加至熔融载体基质中(以％w/w计)并且机械搅拌至载体基质中。在搅拌过程中将基质维持在足够高的温度下以保持混合物呈熔融状态，继续搅拌直到获得显著均质的悬浮液。搅拌时间可不同，并且取决于赋形剂组成和药物负载量。将熔融的制剂转移至胶囊中以使胶囊分别含有100mg或200mg剂量(其中剂量强度是根据胶囊中所含的化合物的游离碱的量来提供)。
[0404] 实施例5
[0405] 溶解概况
[0406] 这一研究比较未微粉化或微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的各种制剂相对于配制成含粉末胶囊的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的溶解概况。
[0407] 制剂的组成概述于表3至表8中。所有组成百分比均以相对于制剂的总重量的重量％形式提供。在表4至表8中，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的含量被表示为相对于组合物的重量1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(还被称为“形式B”)的重量％和
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的重量％(即“活性药物负载量”)。在表5至表8中对 的
所有提及均意图是指 亲脂体WL1349。在表5至表8中对“TPGS”的所有提及均意图是指维生素E TPGS。
唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的含量被表示为相对于组合物的重量1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(还被称为“形式B”)的重量％和
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的重量％(即“活性药物负载量”)。在表5至表8中对 的
所有提及均意图是指 亲脂体WL1349。在表5至表8中对“TPGS”的所有提及均意图是指维生素E TPGS。
[0408] 表3示出配制成含粉末的“00”号HPMC胶囊的约100mg非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的溶解概况(n＝3)。在这一研究中，溶解介质包含含具有0.1％CTAB的0.1N HCl。
[0409] 表4示出在“0”号HPMC胶囊中包含约107mg未微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(在表中列为“形式B”)的各种制剂的溶解概况(n＝3)，其中所述制剂的药物负载量为约25％w/w的悬浮于载体基质中的形式B。表4中制剂A和制剂B的载体基质包含表面活性剂(分别为 44/14或 HS15)。所述制剂还包括0.1％w/w抗氧化剂(BHT)。在这一研究中，溶解介质包含含具有0.1％CTAB的0.1N HCl。
[0410] 表5示出在“0”号HPMC胶囊中包含约107mg微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的各种制剂的溶解概况(n＝2)，其中所述制剂的药物负载量为约25％w/w的悬浮于载体基质中的形式B。表5中制剂C的载体基质包含比率为67:33的油( 亲脂体WL1349)与表面活性剂(维生素E TPGS)的组合。表5中制剂D、E以及F的载体基质包含呈所示比率的选自以下的两种表面活性剂的组合：维生素E TPGS、
HS15以及 RH40。所述制剂还包括0.1％w/w抗氧化剂(BHT)。在这一研究
中，溶解介质包含具有0.05％CTAB的0.1N HCl。
HS15以及 RH40。所述制剂还包括0.1％w/w抗氧化剂(BHT)。在这一研究
中，溶解介质包含具有0.05％CTAB的0.1N HCl。
[0411] 表6示出约213mg微粉化(制剂G)或未微粉化(制剂H)的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B于“00”号硬明胶胶囊中的两种制剂的溶解概况(n＝3)。两种制剂所包含的药物负载量为约25％w/w的悬浮于载体基质中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B，所述载体基质包含64.1％w/w的维生素E TPGS和11.3％w/w的 亲脂体WL1349，从而得到85:15的表面活性剂:油比率。所述制剂还包括0.10％w/w抗氧化剂(BHT)。在这一研究中，溶解介质包含含具有0.05％CTAB的0.1N HCl。
[0412] 表7 示 出 约 213mg 微 粉 化 的 1-(3- 叔 丁 基 -1-对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(在表中列为“形式B”)于“00”号硬明胶胶囊中的各种制剂的溶解概况(n＝3)，其中所述制剂的药物负载量为约25％w/w的悬浮于载体基质中的形式B。制剂I的载体基质包含表面活性剂(维生素E TPGS)，并且制剂J和K的载体基质包含呈所示比率的油(亲脂体WL1349)与表面活性剂(维生素E TPGS)。所述制剂还包括0.10％w/w抗氧化剂(BHT)。在这一研究中，溶解介质包含含具有0.05％CTAB的0.1N HCl。
[0413] 表8 示 出 约 213mg 微 粉 化 的 1-(3- 叔 丁 基 -1-对 甲 苯 基 -1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B于“00”号硬明胶胶囊中的各种制剂的溶解概况(n＝3)，所述形式B以各种药物负载量悬浮于载体基质中。载体基质包含15:85固定比率的油( 亲脂体WL1349)与表面活性剂(维生素E TPGS)。制剂L、M、N、O以及P的药物负载量选自约21％至约37％之间的形式B。在这一研究中，溶解介质包含具有0.05％CTAB的0.1N HCl。
[0414] 对于各研究，使用螺旋线式胶囊沉降器，在37℃下将胶囊放置于900mL溶解介质(pH1)中。使用USP装置II浆叶以75rpm搅拌含有胶囊的溶解混合物。在指定时间点，使混合物通过10μM过滤器，并且使用313nm检测波长测量滤液的UV吸光度。将测量结果与用溶解于等效溶解介质或具有0.5％CTAB的0.1M HCl中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B或非晶形游离碱标准品产生的标准曲线进行比较。结果在表3至表8中示出。溶解结果是指在所指示的时间溶解的化合物的百分比。
[0415] 表3
[0416]
[0417] 表4
[0418]
[0419] 表5
[0420]
[0421] 表6
[0422]
[0423] 表7
[0424]
[0425]
[0426] 表8
[0427]
[0428] 溶解大于100％的结果是由于方法变化性所致。
[0429] 非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲和1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B于包含0.1％表面活性剂(即CTAB)的溶解介质中的溶解度为于包含0.05％表面活性剂的溶解介质中的溶解度的约两倍，因此表5至表8中所示的所有制剂的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的溶解百分比预期将随额外的表面活性剂而增加。将较少量的表面活性剂用于表5至表8中所示的制剂以通过降低1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B于介质中的溶解度来提供更具辨别力的方法。所述方法进一步针对表6至表8中所概述的分析具有辨别力，其中测试剂量增加至213mg形式B。
[0430] 表4示出在非离子型表面活性剂中配制成悬浮液的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的溶解相对于配制成含粉末胶囊的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲来说存在改进(表3)。
[0431] 表5示出除50:50维生素E TPGS与 的特定组合以外，包含维生素E TPGS和油或另外的表面活性剂的混合物的载体基质均提供1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的溶解相对于配制成含粉末胶囊的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的显著改进。
[0432] 数据显示，与未微粉化的形式相比，微粉化的形式的溶解速率和溶解百分比得以改进(表6)。另外，数据显示，使 亲脂体WL1349的量从22.61％减少至0％使得在约60分钟时溶解释放速率较慢和总溶解百分比较低(表7)。另外，数据显示，使药物负载量从约21％增加至37％不会产生溶解概况的显著变化(如所示)(表8)。另外，表7和表8中的所有制剂均显示出相对于配制成含粉末胶囊的非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的改进的溶解概况(表3)。
[0433] 实施例5A
[0434] 包含释放调节剂的组合物的溶解概况
[0435] 这样研究比较包含一种或多种释放调节剂的微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的各种制剂的溶解概况。
[0436] 制剂的组成概述于表X1至表X5中。所有组成百分比均以相对于制剂的总重量的重量％形式提供。在表X1至表X5中，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的含量被表示为相对于组合物重量1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(还被称为“形式B”)的重量％和1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的重量％(即“活性药物负载量”)。在表X1至表X5中所有对的提及均意图是指 亲脂体WL1349。
[0437] 通过将单独赋形剂(表面活性剂和/或油)加热至确保所有物质完全熔融所需的温度(25℃至60℃)来制备表X1至表X5中的每一者中所描述的组合物。通过振荡将单独赋形剂(油和/或表面活性剂)充分混合，并且接着通过将载体基质称取至配衡的容器中来制备载体基质。在足以维持所述组合呈熔融状态的温度下搅拌载体基质直到获得均质基质，并且接着添加0.1％w/w BHT。在足以维持所述组合呈熔融状态的温度下搅拌载体基质直到BHT溶解，并且接着添加释放调节剂。在足以维持熔融状态的温度下继续搅拌直到获得均质基质。将1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B逐渐添加至熔融的调节的释放载体基质中(以％w/w计)并且机械搅拌至载体基质中。在搅拌过程中将基质维持在足够高的温度下以保持混合物呈熔融状态，继续搅拌直到获得显著均质的悬浮液。搅拌时间可不同，并且取决于赋形剂特性。将熔融的制剂转移至胶囊中以使胶囊含有200mg剂量(其中剂量强度是根据胶囊中所含的化合物的游离碱的量来提供)。
[0438] 表X1示出制剂T、U以及V的溶解概况，所述制剂在“00”号硬明胶胶囊中包含约213mg微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(对于制剂T和U来说n＝4；对于制剂V来说n＝3)，其中所述制剂包含各种负载量的释放调节剂(维生素E琥珀酸酯)，并且所述制剂的药物负载量为约25％w/w悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含表面活性剂(维生素E TPGS)。所述制剂还包括0.1％w/w抗氧化剂(BHT)。
[0439] 表X2示出制剂W的溶解概况，所述制剂在“00”号硬明胶中包含约213mg微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(n＝4)，其中所述制剂包含释放调节剂(Compritol888ATO)，并且所述制剂的药物负载量为约25％w/w悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含表面活性剂(维生素E TPGS)。所述制剂还包含0.1％w/w抗氧化剂(BHT)。
[0440] 表X3示出制剂X、Y以及Z的溶解概况，所述制剂在“00”号硬明胶中包含约213mg微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(n＝4)，其中所述制剂包含各种负载量的释放调节剂(美多秀K4M)，并且所述制剂的药物负载量为约25％w/w悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含各种负载量的表面活性剂(维生素E TPGS)。制剂Z的载体基质进一步包含油( 亲脂体WL1349)。制剂X、Y以及Z还包含0.1％w/w的抗
氧化剂(BHT)。
氧化剂(BHT)。
[0441] 表X4示出制剂AA的溶解概况，所述制剂在“00”号硬明胶中包含约213mg微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(n＝4)，其中所述制剂包含释放调节剂(硬脂醇)，并且所述制剂的药物负载量为约25％w/w悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含表面活性剂(维生素E TPGS)。制剂AA还包含0.1％w/w抗氧化剂(BHT)。
[0442] 表X5示出制剂BB的溶解概况，所述制剂在“0”号胶囊中包含约213mg微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(n＝4)，其中所述制剂包含两种释放调节剂(美多秀K4M和维生素E琥珀酸酯)，并且所述制剂的药物负载量为约25％w/w悬浮于载体基质中的形式B，所述载体基质包含表面活性剂(维生素E TPGS)。所述制剂还包含0.1％w/w抗氧化剂(BHT)。
[0443] 对于各研究，使用螺旋线式胶囊沉降器，在37℃下将胶囊放置于900mL溶解介质(pH1)中。使用USP装置II桨叶以75rpm搅拌含有胶囊的溶解混合物。在指定时间点，使混合物通过10μM过滤器，并且使用313nm检测波长测量滤液的UV吸光度。将测量结果与用溶解于具有0.05％CTAB的0.1N HCl中的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B产生的标准曲线进行比较。结果在表X1至表X5中示出。溶解结果是指在所指示的时间溶解的化合物的百分比。
[0444] 表X1
[0445]
[0446] NT＝未测试
[0447] 表X2
[0448]
[0449]
[0450] NT＝未测试
[0451] 表X3
[0452]
[0453] NT＝未测试
[0454] 表X4
[0455]
[0456]
[0457] NT＝未测试
[0458] 表X5
[0459]
[0460] 实施例6
[0461] 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B和非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的制剂的稳定性研究
[0462] 进行这些研究以比较并且追踪非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲和微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的制剂中3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺的增加。在0号硬明胶胶囊中用100mg非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲以23％活性药物负载量制备制剂Q。在0号硬明胶胶囊中用107mg微粉化的1-5-基氧基)苯甲基)脲和1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(其等同于100mg游离碱)以23％活性药物负载量(以游离碱形式计算)制备制剂R。制剂Q和R还含有0.1％BHT、0.1％没食子酸丙酯以及1％水(以加速降解)。在“00”号硬明胶胶囊中用213mg微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(等同于200mg游离碱)以23％活性药物负载量(以游离碱形式计算)制备制剂S。制剂S还含有0.1％BHT。将样品保持在5℃下直到测试时间。各制剂的特定组成在表9中示出。
[0463] 表9
[0464]
[0465] 将制剂Q和R在40℃/75％相对湿度(RH)和25℃/60％(RH)下储存长达4周(表10)，并且将制剂S在25℃/60％RH下储存长达1年(表11)。通过HPLC以UV吸光度测量各制剂样品中存在的3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺的量。
[0466] 表10
[0467]
[0468] a：3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺
[0469] 表11-制剂S
[0470]
[0471] a：3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺
[0472] 在第7个月和1年时间点降解物的量的变化可能归因于分析中的反跳(bounce)。在加速条件下游离碱制剂(制剂Q)中3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-胺水平的增加快于盐酸盐制剂(制剂R和S)。
[0473] 实施例6A
[0474] 对包含一种或两种释放调节剂的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的制剂的稳定性研究
[0475] 进行这些研究以比较并且追踪包含一种或多种释放调节剂的微粉化1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B的制剂(制剂V、W、Y、Z、AA以及BB)中2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇的增加。不包含释放调节剂的制剂(制剂I)用作对照。制剂I、V、W、Y、Z、AA以及BB是如实施例5和5A中所描述来制备。在30℃/75％RH下储存制剂I、V、W、Y、Z、AA和BB达6个月。通过HPLC以UV吸光度测量各制剂样品中存在的
2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇的量。结果在表Y1中示出。
2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇的量。结果在表Y1中示出。
[0476] 表Y1
[0477]
[0478] b2-(5-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇
[0479] 实施例7
[0480] 参考药物组合物(含粉末胶囊)
[0481] 制备含粉末胶囊(PIC)组合物，其含有称取至硬明胶胶囊或HMPC胶囊中的100mg非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲。
[0482] 实施例8
[0483] 制剂1的制备
[0484] 使新鲜维生素E TPGS容器中的内容物在孵育烘箱中在40℃下熔融过夜。第二天，振荡 亲脂体WL1349的容器并且将22.5g添加至配衡的500mL玻璃圆底烧瓶中。振荡熔融的维生素E TPGS的容器并且将127.3g转移至含有 的配衡的500mL圆
底烧瓶中。通过支管插入磁性搅拌棒，并且立即将烧瓶放置于位于磁性热板搅拌器上的反应区块中，用夹具固定。倚靠玻璃将温度传感器定位在烧瓶内容物表面下方最少2cm处。将温度控制器设定为50℃并且将搅拌速率设定为500rpm。将粉末状2,6-二-叔丁基-4-甲酚(201.15mg)添加至烧瓶中并且在恒定氮气流下搅拌内容物15分钟，以得到均质溶液。通过漏斗将通过8"不锈钢20筛目筛网分解团块(delump)的微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(50.26g)转移至烧瓶中，并且使搅拌速率减小至约110rpm至150rpm。使用刮铲并入粘附至壁上的粉末并且在50℃下在氮下连续搅拌悬浮液40分钟，以得到柔滑均质悬浮液。将最少150个“00”号白色不透明硬明胶胶囊分成两半；将底部排列在架子上以供填充并且将盖储存于密封玻璃罐中。使用正排量式吸液管(positive displacement pipette)，使用以实验方式确定的体积设置，分别用869.6mg的配制的悬浮液填充胶囊底部，以提供
200mg活性强度胶囊(其中“活性强度”是指各胶囊中所含的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的量)。随着胶囊填充过程继续进行，缓慢减小搅拌速率以使并入悬浮液中的空气减至最少并且根据需要调节吸液管体积以补偿增加的空气含量。在环境温度下使胶囊内容物凝结至少1小时。将盖紧固地咬合至胶囊底部。确定各单独填充的胶囊重量在目标填充胶囊重量的5％以内；将填充胶囊散装包装于300cc HDPE瓶中并且在给药前在2℃至
8℃下储存至多28天。
底烧瓶中。通过支管插入磁性搅拌棒，并且立即将烧瓶放置于位于磁性热板搅拌器上的反应区块中，用夹具固定。倚靠玻璃将温度传感器定位在烧瓶内容物表面下方最少2cm处。将温度控制器设定为50℃并且将搅拌速率设定为500rpm。将粉末状2,6-二-叔丁基-4-甲酚(201.15mg)添加至烧瓶中并且在恒定氮气流下搅拌内容物15分钟，以得到均质溶液。通过漏斗将通过8"不锈钢20筛目筛网分解团块(delump)的微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(50.26g)转移至烧瓶中，并且使搅拌速率减小至约110rpm至150rpm。使用刮铲并入粘附至壁上的粉末并且在50℃下在氮下连续搅拌悬浮液40分钟，以得到柔滑均质悬浮液。将最少150个“00”号白色不透明硬明胶胶囊分成两半；将底部排列在架子上以供填充并且将盖储存于密封玻璃罐中。使用正排量式吸液管(positive displacement pipette)，使用以实验方式确定的体积设置，分别用869.6mg的配制的悬浮液填充胶囊底部，以提供
200mg活性强度胶囊(其中“活性强度”是指各胶囊中所含的呈游离碱形式的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的量)。随着胶囊填充过程继续进行，缓慢减小搅拌速率以使并入悬浮液中的空气减至最少并且根据需要调节吸液管体积以补偿增加的空气含量。在环境温度下使胶囊内容物凝结至少1小时。将盖紧固地咬合至胶囊底部。确定各单独填充的胶囊重量在目标填充胶囊重量的5％以内；将填充胶囊散装包装于300cc HDPE瓶中并且在给药前在2℃至
8℃下储存至多28天。
[0485] 实施例9
[0486] 制剂2的制备
[0487] 将微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B(437.2mg)添加至含有干燥( 产品编号107119；由制造商预先称重)的给药瓶中。在较高设置
下涡旋瓶1分钟，接着在使用之前储存在2℃至8℃下。为了制备悬浮液，将无菌灌服用水(30mL)添加至给药瓶中，并且将瓶再加盖并且剧烈振荡至少2分钟。再添加30mL无菌灌服用水，并且将瓶再加盖并且剧烈振荡至少60秒。在使用之前将悬浮液在15℃至30℃下储存至多6小时。
下涡旋瓶1分钟，接着在使用之前储存在2℃至8℃下。为了制备悬浮液，将无菌灌服用水(30mL)添加至给药瓶中，并且将瓶再加盖并且剧烈振荡至少2分钟。再添加30mL无菌灌服用水，并且将瓶再加盖并且剧烈振荡至少60秒。在使用之前将悬浮液在15℃至30℃下储存至多6小时。
[0488] 实施例10
[0489] 在单次口服剂量后化合物1制剂在健康受试者体内的药物代谢动力学、相对生物利用度以及潜在食物影响的研究
[0490] 进行这一研究以评估以两种制剂形式施用的单次口服剂量的微粉化的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐形式B在禁食和进食健康成人受试者体内的血浆药物代谢动力学(PK)、相对生物利用度以及潜在食物影响。非晶形1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的含粉末胶囊(PIC)制剂被包括作为对照。制剂1和2以及对照概述于下文中。
[0491]
[0492] 这一研究设计涵盖在禁食或进食状态下评估两种制剂(每个群组12名受试者)和PIC对照(6名受试者)的3个独特受试者平行治疗群组，如表12中所示。在阶段1和阶段2内以组1和组2对两种制剂进行交叉食物影响评定。
[0493] 表12
[0494]
[0495]
[0496] a在群组1-阶段1与阶段2中包括相同受试者。
[0497] b在群组2-阶段1与阶段2中包括相同受试者。
[0498] 对于各阶段，将受试者分成等量的2个组以评估对食物影响评定的任何潜在的阶段影响。在给药前一天晚上受试者禁食至少8小时并且在给药后禁食4小时以进行禁食评定。受试者在给药前30分钟食用略微改变的标准高脂肪膳食并且在给药后禁食4小时以进行食物影响评定的进食部分。在初始给药后清除7天后，适当时，接受新颖制剂给药的受试者回到诊所以在禁食状态下或在食用高脂肪膳食之后接受阶段2单次剂量。在各群组和阶段内，所有受试者均在同一天接受治疗。群组1-阶段1与阶段2使用相同受试者，并且群组2-阶段1与阶段2也如此。
[0499] 评估准则
[0500] 在以下时间点采集血液样品以测定1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的血浆浓度：
给药前和在第1天(所有群组)和第8天(仅群组1和2)给药后第0.5小时、第1小时、第
2小时、第3小时、第4小时、第6小时、第8小时、第12小时、第16小时、第24小时以及第
48小时。出于分析目的，将两天视作单次剂量。所计算的药物代谢动力学参数包括以下：
给药前和在第1天(所有群组)和第8天(仅群组1和2)给药后第0.5小时、第1小时、第
2小时、第3小时、第4小时、第6小时、第8小时、第12小时、第16小时、第24小时以及第
48小时。出于分析目的，将两天视作单次剂量。所计算的药物代谢动力学参数包括以下：
[0501]
[0502] 结果概述
[0503] 在 施 用 对 照 和 两 种 制 剂 后1-(3- 叔 丁 基-1- 对 甲 苯 基-1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的药物代谢动力学参数的几何平均值和相应CV(变化系数)在表13中示出，并且各治疗制剂的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的几何平均血浆浓度-时间曲线以半对数标度呈现于图5中。半对数标度上治疗制剂在禁食状态和进食状态下的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的几何平均血浆浓度-时间曲线分别呈现于图6和图7中。
[0504] 表13：药物代谢动力学参数：几何平均值(CV)
[0505]
[0506] a中值(最小值，最大值)
[0507] b平均值(CV)
[0508] cn＝11
[0509] dn＝10
[0510] en＝9
[0511] fn＝5
[0512] 表14呈现当在禁食状态下施用制剂时，在施用制剂1或制剂2与PIC对照后，与1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUC和Cmax比较的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的相对生物利用度的统计分析结果。
[0513] 表14
[0514]
[0515]
[0516] 注意：所有制剂均以相同剂量给与(400mg)。
[0517] an＝10
[0518] bn＝5
[0519] 如表14中所示，基于AUC的相对生物利用度揭示，制剂1和制剂2的AUC分别大于PIC对照的4倍和2倍，如由AUC比率所描绘。当以制剂1和制剂2形式施用时，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf的几何平均值和相关90％CI与PIC对照的比率分别为3.55(2.38-5.28)和2.28(1.53-3.42)。
[0520] 对于1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的峰值暴露量(Cmax)观察到较显著的结果。统计分析结果揭示，制剂1和制剂2的Cmax值分别为大于PIC对照Cmax的至少8倍和3倍，其中相关90％CI分别为(5.76-11.45)和(1.99-3.95)。
[0521] 结论
[0522] 总而言之，3种不同的制剂间吸收程度和速率不同，其中制剂1看似在禁食状态下具有大于制剂2和PIC对照的吸收速率和程度。
[0523] 当在进 食状态下 施用制 剂1时，1-(3-叔丁基 -1-对甲苯基 -1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲暴露量(AUC和Cmax)与在禁食状态下相比减少小于5％。因此，对于制剂1来说，未观察到临床上显著的食物影响。相反，在进食状态下施用制剂2后，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲暴露量(AUCinf、AUClast以及Cmax)(分别为25％、34％和50％)大于在禁食状态下所观察到的暴露量，从而指示制剂2可能存在临床相关的食物影响。在进食状态下施用后，制剂1的中值Tmax值延迟1小时并且制剂2的中值Tmax值显著延迟5小时。
[0524] 在施用制剂1后，各受试者在禁食状态与进食状态下的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单独浓度-时间曲线在暴露量、峰值暴露量、达到峰值暴露量的时间和表观消除方面为相似的。然而，在施用制剂2后，各受试者在禁食状态与进食状态下的1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的单独浓度-时间曲线在峰值暴露量、达到峰值暴露量的时间和表观消除方面不一致。
[0525] 在施用剂量后，对于在禁食状态下的所有治疗来说，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的血浆浓度均在2至4小时的中值时达到峰值。在进食状态下，对于1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲来说，制剂1的中值Tmax为施用后3小时至3.5小时，并且制剂2的中值Tmax为施用后8小时。一般来说，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的平均血浆浓度到给药后48小时减少至平均峰值血浆浓度的小于10％。
[0526] 应了解，所列举的实施方案不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图涵盖可包括于如由权利要求书所限定的本发明范围内的所有替代物、修改以及等效物。因此，前述描述被视为仅说明本发明的原理。
[0527] 词 语“包 含(comprise)”、“包 含(comprising)”、“包 括(include)”、“包 括(including)”以及“包括(includes)”在用于本说明书和以下权利要求书中时意图指定存在所述特征、整数、组分或步骤，但其不排除存在或添加一个或多个其它特征、整数、组分、步骤或其组。
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