镇静催眠剂的可注射乳液
阅读：311发布：2022-02-23
专利汇可以提供镇静催眠剂的可注射乳液专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了取代的苯乙酸酯化合物的新型药物制剂，其是用于麻醉和 镇静 的短效镇静 催眠 剂。该药物制剂是适用于注射 给药 的 水 包油型乳剂。本发明还提供了制备本制剂的方法和本制剂用于 哺乳动物 的 治疗 的用途。，下面是镇静催眠剂的可注射乳液专利的具体信息内容。
1.一种可注射的乳液，其包含：取代的苯乙酸酯化合物；水不混溶的溶剂；乳化剂；张力调节剂；和水；和任选地进一步包括选自pH缓冲剂，稳定剂和添加剂中的一种或多种；其中所述乳液的pH大于约7；所述乳液的平均液滴大小小于约200nm。
2.根据权利要求1所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以约
0.25wt%至约25wt%存在的。
3.根据权利要求1或2所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以约
0.25wt%至约15wt%存在的。
4.根据权利要求1至3任一项所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是以约1wt%至约10wt%存在的。
5.根据权利要求1至4任一项所述的乳液，其特征在于所述取代的苯乙酸酯化合物是[3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯。
6.根据权利要求1至5任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是以约
0.1wt%至约50wt%存在的。
7.根据权利要求1至6任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是以约
5wt%至约15wt%存在的。
8.根据权利要求1至7任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是植物衍生的油，动物衍生的油，中链甘油三酯，长链甘油三酯或者半合成油。
9.根据权利要求1至8任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是大豆油，葵花籽油，红花油，蓖麻油，芝麻油，玉米油，椰子油，橄榄油，中链甘油三酯，长链甘油三酯，氢化植物基础的油，鱼油，维生素E，角鲨烷或半合成的油，或它们的任意混合物。
10.根据权利要求1至9任一项所述的乳液，其特征在于所述水不混溶的溶剂是中链甘油三酯。
11.根据权利要求1至10任一项所述的乳液，其特征在于所述乳化剂是以约0.01wt%至约5wt%存在的。
12.根据权利要求1至11任一项所述的乳液，其特征在于所述乳化剂是乙氧基化的醚，乙氧基化的酯，乙氧基化的油，磷脂，蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油)，或维生素E的聚氧乙烯衍生物，或它们的任意混合物。
13.根据权利要求1至12任一项所述的乳液，其特征在于所述乳化剂是卵磷脂。
14.根据权利要求1至13任一项所述的乳液，其特征在于所述乳化剂是大豆衍生的卵磷脂。
15.根据权利要求1至14任一项所述的乳液，其特征在于所述张力调节剂是以约
0.1wt%至约2.5wt%存在的。
16.根据权利要求1至15任一项所述的乳液，其特征在于所述张力调节剂是甘油，山梨糖醇，木糖醇，甘露糖醇，右旋糖，葡萄糖，聚乙二醇，丙二醇，蔗糖，或乳糖。
17.根据权利要求1至16任一项所述的乳液，其特征在于所述张力调节剂是甘油。
18.根据权利要求1至17任一项所述的乳液，其进一步包含pH缓冲剂。
19.根据权利要求1至18任一项所述的乳液，其特征在于所述pH缓冲剂是以约
0.01wt%至约10wt%存在的。
20.根据权利要求1至19任一项所述的乳液，其特征在于所述pH缓冲剂是以约0.1wt%至约1wt%存在的。
21.根据权利要求1至20任一项所述的乳液，其特征在于所述pH缓冲剂是磷酸钠，柠檬酸钠，碳酸氢钠，L-组氨酸，或TRIS。
22.根据权利要求1至21任一项所述的乳液，其进一步包含稳定剂。
23.根据权利要求1至22任一项所述的乳液，其特征在于所述稳定剂是以约0.001wt%至约5wt%存在的。
24.根据权利要求1至23任一项所述的乳液，其特征在于所述稳定剂是以约0.001wt%至约0.05wt%存在的。
25.根据权利要求1至24任一项所述的乳液，其特征在于所述稳定剂是脂肪酸，阳离子脂质，或阴离子稳定剂。
26.根据权利要求1至25任一项所述的乳液，其特征在于所述稳定剂是油酸。
27.根据权利要求1至26任一项所述的乳液，包含约1wt%至约10%wt的[3-乙氧
基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约5wt%至约15%wt的中链甘油三酯；约0.01wt%至约5%wt的大豆衍生的卵磷脂；约0.01wt%至约3%wt的甘油；和约0.001wt%至约1%wt的油酸。
28.根据权利要求1至27任一项所述的乳液，包含约3wt%至约9%wt的[3-乙氧
基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约6wt%至约12%wt的中链甘油三酯；约0.3wt%至约3%wt的大豆衍生的卵磷脂；约0.1wt%至约1%wt的L-组氨酸；
和约0.001wt%至约0.1%wt的依地酸二钠；和约1wt%至约2.5%wt的甘油。
29.权利要求1至28任一项所述的乳液，其进一步包含镇静催眠剂，镇痛剂或麻痹剂。
30.根据权利要求29所述的乳液，其特征在于所述镇痛剂是阿片样物质。
31.一种诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的方法，包含给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1至28任一项所述的乳液。
32.根据权利要求31所述的方法，其进一步包含给予哺乳动物治疗有效量的镇静催眠剂，麻醉剂，或麻痹剂。
33.一种制备药用乳液的方法，其包括：将乳化剂，张力调节剂和水，以及任选的添加剂和/或缓冲剂结合，以形成水性混合物；分散所述水性混合物以形成分散的水性混合物；
将活性药物与水不混溶的溶剂和稳定剂结合以形成油相混合物；将分散的水性混合物加入所述油相混合物以形成粗乳液预混物；在7000和14,000psi的压力之间将所述粗乳液预混物均化以形成均化的粗乳液预混物；冷却所述均化的粗乳液预混物，并任选调节pH至约7；
以及用0.2微米的滤器系统过滤乳液。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于所述乳液包含约1wt%至约10%wt的[3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约5wt%至约
15%wt的中链甘油三酯；约0.01wt%至约5%wt的大豆衍生的卵磷脂；约0.01wt%至约3%wt的甘油；和约0.001wt%至约1%wt的油酸。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于所述乳液包含约3wt%至约9%wt的[3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约6wt%至约12%wt的中链甘油三酯；约0.3wt%至约3%wt的大豆衍生的卵磷脂；约0.1wt%至约1%wt的L-组氨酸；和约0.001wt%至约0.1%wt的依地酸二钠；和约1wt%至约2.5%wt的甘油。
36.一种制备药用乳液的方法，包括：将乳化剂，张力调节剂、缓冲剂、抗微生物剂和水结合，以形成水性混合物；分散所述水性混合物以形成分散的水性混合物；将活性药物与水不混溶的溶剂结合以形成油相混合物；将所述分散的水性混合物加入油相混合物以形成粗乳液预混物；对粗乳液预混物进行均化以形成均化的粗乳液预混物；冷却所述均化的粗乳液预混物，并用0.2微米的滤器系统过滤乳液；其特征在于所述乳液主要由3wt%至约
9%wt的[3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯；约6wt%至约12%wt的中链甘油三酯；约0.3wt%至约3%wt的大豆衍生的卵磷脂；约0.1wt%至约
1%wt的L-组氨酸；约0.001wt%至约0.1%wt的依地酸二钠；和约1wt%至约2.5%wt的甘油组成。
37.一种制备药用乳液的方法，包括：将乳化剂，张力调节剂和水，以及任选的缓冲剂，稳定剂，和/或添加剂结合，以形成水相溶液；用碱调节水相溶液的pH值使其pH大于约7；
将[3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯与水不混溶的溶剂结合，以形成脂相混合物；将所述水相混合物添加至所述脂相混合物中，乳化得到的混合物以形成药用乳液；过滤药用乳液。
38.一种对根据权利要求1至30任一项所述的药用乳液进行灭菌的方法，所述方法通过使用0.2μm滤器过滤和/或使用标准药典循环进行高压灭菌来进行。
39.根据权利要求1至30任一项所述的药物制剂在制备用于诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的药物中的用途。
40.根据权利要求1至30任一项所述的药物制剂用于诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的用途。
镇静催眠剂的可注射乳液
技术领域
背景技术
[0002] 镇静催眠剂广泛用于诱导和维持全身麻醉，手术或诊断过程的镇静，以及在重症监护室中患者的镇静。美国专利号6887866中公开了化合物[3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯及其结构式(以下简称为化合物A)。
[0003]
[0004] 化合物A是一种有用的短效镇静催眠剂。在其他性质中，预期化合物A是药代动力学响应的，提供比其他镇静催眠剂更短并且更可预测的持续作用时间。
[0005] 镇静和麻醉药物通常通过静脉注射给药，该给药形式要求药物是可与水混溶的形式。然而，化合物A，是一种油状的化合物，在水中的溶解度为约2毫克/毫升。这样的化合物在由United States Pharmacopeial Convention Inc.,Rockville,MD出版的美国药典USP33-NF28的总则5.30(General Notices 5.30of the United States Pharmacopeia,USP33-NF28)的溶解度的定义中被认为是“微溶”。以化合物A为例，这种溶解度对于简单的通过溶于水制备来得到治疗有效剂量不是最佳的。用于静脉给药的微溶药用化合物制剂的制备一直是大量研究的课题，但在新的治疗剂的开发中仍然是一个重大的挑战。几种用于这类化合物的药物递送系统已经处于研究中。在本申请中，油滴以及药物本身溶解于其中的乳液在乳化剂和其它合适的赋形剂和处理过程的作用下分散于水性介质中。类似的方法已经用于丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚)的商业制剂，以 可注射乳液市售，浓度在1%和2%之间。WO96/29064描述了包含丙泊酚的水包油型乳液。
[0006] 静脉注射乳液必须具有非常小的液滴尺寸，使得在血液循环中不会造成毛细血管堵塞和栓塞。这些尺寸限制在USP33-NF28 General Chapter<729>for Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions，以下简称USP<729>中有具体描述，USP<729>定义了通用界限(1)不超过500纳米或0.5微米的平均液滴大小和(2)大直径脂肪球的群体，表示为脂肪的体积重量百分比大于5微米(PFAT5)的不超过0.05%，不论最终的脂质浓度。
[0007] 乳液制剂必须是物理稳定的。USP<729>定义的液滴大小界限应用于整个的指定贮存期限，对于商业药物制剂来说典型地通常会延长至2-3年或更长的时间。所有真正的乳液是热力学不稳定的，可能会随着时间的推移经历倾向于增加液滴尺寸的过程。这些包括直接的液滴聚结，即两个液滴相互碰撞，形成一个单一的新的液滴，和聚集，其中液滴附着在一起以形成较大的团块。聚集可以在某些情况下成为进一步聚结成较大液滴的前体。最终，这些过程可能会导致游离油在乳液表面上可见，或上升到容器的表面的大的聚集体，这种现象被称为“乳状液分层(creaming)”。液滴尺寸的测量，如在USP<729>定义的，可以测量初始的大小增加，从而可以在早期，制剂显示肉眼可见的变化之前，预测乳液的物理稳定性。
[0008] 乳液制剂还必须是化学稳定的。药物成分可能会降解，例如，亲脂性药物将分离成油相，这将赋予一定程度的保护，但水解降解仍可能发生在油-水界面。肠胃外脂肪乳液的可能的化学降解包括存在于甘油三酯和卵磷脂中的不饱和脂肪酸残基的氧化，和磷脂的水解，该水解导致游离脂肪酸(FFA)和溶血磷脂的生成。这些降解产物降低pH值，这可能会进一步促进降解。因此，在生产过程中应控制pH值并且肠外乳液制剂可以包括缓冲剂以提供额外的控制。指定贮存期限内的任何pH值下降可以指示化学降解。
[0009] 以电荷稳定的乳液为例，如那些其中卵磷脂作为乳化剂的乳液，稳定化的电荷可能由于pH值的不同而有所差异。因此，由于化学降解产生的pH值的变化也可能加速物理降解。如果乳液是空间稳定的，例如，通过聚(氧乙烯)的表面活性剂，通常pH值的变化对乳液稳定性的影响不大。
[0010] WO2005/009420公开了一种化合物A的可注射乳液，包含水不混溶的溶剂，乳化剂，张力调节剂，pH缓冲剂和水。其声明组氨酸的加入对乳液稳定性有改进的效果，特别是关于pH，化学制剂和粒径方面。水不混溶的溶剂是一种以植物为基础的油，如大豆油或红花油，使用的乳化剂是蛋源性卵磷脂(Egg-derived lecithin)。该乳液的平均液滴尺寸为330nm。没有提到对乳液进行灭菌的任何装置，同样没有公开以大液滴存在的油的比例。
[0011] 静脉使用的乳液必须是无菌的，并且对于所有的静脉制剂，灭菌的处理是必不可少的步骤。通常，使用高压灭菌器的终端灭菌是一个优选的路径，并且它是对例如注射乳液进行灭菌的方法。然而，对于化合物A，WO 2005/009420公开的高压灭菌器灭菌导致广泛的聚结和游离油的形成。
[0012] 对乳液进行灭菌的另一种方法是将它们通过一个过滤器，其足够小以保留细菌和孢子，但允许通过乳状液滴。这种滤器的标准孔径为0.2微米(200纳米)。WO 2005/009420公开的乳液不能以这种方式进行灭菌，因为其330nm的平均液滴直径过大，不能通过这样的过滤器。从未使用过滤用于商业静脉用乳液产品的灭菌，因为通常不能将乳液液滴制备的足够小以通过过滤器。事实上，USP<729>指定的平均液滴大小界限0.5μm太粗，不能用于过滤灭菌。
[0013] 可以使用无菌测试评定无菌度，例如USP33-NF28总章<71>中描述的，或欧洲和日本药典中描述的类似的程序。
[0014] 应当理解本申请涉及的仅是真正的乳液而不是微乳液。这两个系统由于使用术语的疏忽在文献中经常被混淆。微乳是自发形成的，当合适的油、表面活性剂和水混合时没有均化，并且具有经常能通过灭菌级滤器的小的液滴尺寸。本申请的乳液不是自发形成的，需要使用高剪切均化步骤从而实现足够小的用于过滤灭菌和静脉给药的液滴尺寸。
[0015] 在本申请中，为了将化合物A以足够小的液滴尺寸包含于乳液从而能通过过滤进行灭菌，并且同时在整个指定的制剂贮存期限也满足USP<729>的要求，对其制剂和工艺的确定进行了大量的研究。
发明内容
[0016] 本发明提供一种乳液，其中通过使用合适的卵磷脂或聚合物稳定剂，使得其物理稳定性得到显著改善。
[0017] 本发明的药物制剂尤其可以包括大豆衍生的卵磷脂。已经发现，这种卵磷脂比例如蛋源性卵磷脂更能提高该乳液的贮存稳定性。大豆衍生的卵磷脂与相对低粘度的中链甘油三酯(MCT)油组合，并使用优化的条件进行处理得到具有小的液滴尺寸和改进的抵抗液滴聚结的更稳定的乳液。该液滴尺寸足够小从而可以通过过滤进行灭菌，代替高压灭菌或先于高压灭菌进行。附图说明
[0018] 图1显示化合物A测定试验和杂质含量的典型色谱图。垂直轴表示响应，横轴表示保留时间(分钟)。
[0020] 图3显示在化合物A乳液的游离脂肪酸(FFA)含量测定中，FFA亚甲基质子信号1
区域的放大的500MHz H NMR谱。垂直轴表示信号强度，横轴表示化学位移(ppm)。
区域的放大的500MHz H NMR谱。垂直轴表示信号强度，横轴表示化学位移(ppm)。
[0021] 图4显示化合物A乳液的溶血磷脂酰胆碱含量测定的典型的31P NMR谱。垂直轴表示信号强度，横轴表示化学位移(ppm)。
[0022] 图5显示化合物A乳液的放大的31P NMR谱。垂直轴代表的信号强度，横轴表示化学位移(ppm)。
具体实施方式
[0023] 当描述本发明的制剂和方法时，除非另有说明，下列术语具有以下含义。
[0024] 如本文所用，短语“催眠剂”通常是指能促进睡眠的化合物。在药理学中，短语“催眠剂”指的是能诱发或维持麻醉，镇静，或睡眠的药物。
[0025] 如本文所用，术语“麻醉”指的是神经功能的药理学阻抑导致的意识、感觉或认识丧失。
[0026] 如本文所用，术语“镇静”是指通过施用药物平复精神兴奋或消减生理功能。
[0027] 如本文所用，短语“有效量”是指施用给哺乳动物时，足以诱发或维持麻醉或镇静的量。有效量将取决于受试者和给药方式，并且可以由本技术领域普通技术人员常规地确定。
[0029] 如本文所用，术语“阿片样物质”是指具有阿片样活性(例如，镇痛)的合成麻醉剂，但不是鸦片衍生的。
[0030] 如本文所用，术语“麻痹剂”是指通过在神经肌肉接头处阻断神经肌肉传导，导致受影响的骨骼肌麻痹的化合物。
[0031] 如本文所用的，短语“短效”是指药代动力学响应的药物。当输注短效药物时，药物的作用在输注结束时迅速停止。
[0032] 如本文所用，术语“等渗”是指其具有相等的渗透压或类似于生理体液。体液通常具有经常被描述为对应于0.9%(重量/体积)的氯化钠水溶液的渗透压。
[0033] 如本文所用，术语“缓冲液”或“缓冲”是指同时含有弱酸和其共轭碱的溶液，其pH值在添加酸或碱后只有轻微改变。如本文所用，短语“缓冲剂”是指加入溶液中能提供缓冲溶液的类别。
[0034] 如本文所用，术语“约”是指+5%可修正的值。
[0036] wt%(wt%)表示为药物制剂的总重量的百分比。
[0037] 本发明提供的药物制剂，其包括将短效的镇静剂[3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯(化合物A)作为适合注射给药的脂质乳剂中的活性成分。在一些实施方案中，药物制剂是一种乳液。
[0038] 本发明中的药物制剂使用的化合物A的量可以在约0.25wt%至约25wt%之间变化。在一个实施方案中，用量范围为约0.25wt%至约15wt%。在另一个实施方案中，用量范围为约0.25wt%至约10wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约0.5wt%至约10wt%。在又一实施方案中，用量范围为约0.25wt%至约5wt%。在又一实施方案中，用量范围为约
5.5wt%至约10wt%。在又一实施方案中，用量范围为约8wt%至约10wt%。
5.5wt%至约10wt%。在又一实施方案中，用量范围为约8wt%至约10wt%。
[0039] 在一些实施方案中，药物制剂包括水不混溶的溶剂，其中所述活性药物在合理的范围内是可混溶的，使得在该乳液中可以实现活性药物的高浓度。水不混溶的溶剂可以是来自植物或动物的油，包括，但不限于，大豆油，葵花籽油，红花油，蓖麻油，芝麻油，玉米油，椰子油，橄榄油，和它们的任何混合物。可选地，溶剂是中链或长链甘油三酯或它们的混合物，氢化植物基础的油，或例如鱼油、维生素E或角鲨烷的物质，或从这些天然油之一中分馏得到的单组分。也可以使用半合成的油，例如乙酰化的单酸甘油酯(Myvacet)。在本发明的一个实施方案中，水不混溶的溶剂是中链甘油三酯(MCT)，药典级。
[0040] 本发明乳液中使用的水不混溶的溶剂的量可能在约0.1wt%(重量百分数)至约50wt%之间变化。在另一个实施方案中，量的范围为约1wt%至约25wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约15wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约
14wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约13wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约12wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约11wt%。
在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约10wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约5wt%至约9wt%。
14wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约13wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约12wt%。在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约11wt%。
在进一步的实施方案中，量的范围为约5wt%至约10wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约5wt%至约9wt%。
[0041] 药物制剂还可以包括乳化剂。有用的乳化剂包括但不限于，聚乙氧基化的醚，酯和油，例如聚乙二醇和磷脂(其中卵磷脂是一种实例)，蓖麻油和它的衍生物(聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯)，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和维生素E的聚氧乙烯衍生物如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。在一个实施方案中，乳化剂是卵磷脂。
[0042] 以本领域公认的方式(USP33-NF28)使用术语“卵磷脂”。卵磷脂包括不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物，其中磷脂酰胆碱是主要成分。术语卵磷脂同样作为磷脂酰胆碱的同义词使用。有用的卵磷脂包括，但不限于，蛋黄-，大豆-，和玉米衍生的卵磷脂。在一个实施方案中，乳化剂是卵磷脂，如大豆衍生的卵磷脂。
[0043] 本发明乳剂中使用的乳化剂的量可以在约0.001wt%至约15wt%之间变化。在一个实施方案中，用量范围为约0.01wt%至约10wt%。在另一个实施方案中，用量范围为约0.01wt%至约5wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约0.1wt%至约2.5wt%。
[0044] 药物制剂还可以包括张力调节剂，使得制剂与血液等渗。适宜的张力调节剂包括但不限于，甘油，山梨糖醇，木糖醇，甘露糖醇，右旋糖，葡萄糖，聚乙二醇，丙二醇，蔗糖，无机盐如氯化钠和乳糖。在一个实施方案中，张力调节剂是甘油。在另一个实施方案中，乳化剂是聚合物表面活性剂以及张力调节剂是无机盐。
[0045] 本发明乳剂中使用的张力调节剂的量可在约0.001wt%至约10wt%之间变化。在一个实施方案中，用量范围为约0.01wt%至约5wt%。在另一个实施方案中，用量范围为约0.01wt%至约3wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约0.1wt%至约2.5wt%。
[0046] 该药物制剂还可以包含适当量的水。
[0048] 该药物制剂任选地含有稳定剂，其可替代地被认为是助乳化剂。稳定剂对于随着时间的推移的乳剂的物理稳定性的促进是有益的，即在贮存时延迟油相和水相的分离。有用的稳定剂包括，但不限于，脂肪酸如油酸和它的钠盐，胆酸及脱氧胆酸，阳离子脂质如硬脂酰胺，和阴离子稳定剂如磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸和磷脂酰甘油。在一个实施方案中，稳定剂是油酸。
[0049] 当存在时，本发明的乳剂中使用的稳定剂的量可在约0.001wt%至约5wt%之间变化。在一个实施方案中，用量范围为约0.001wt%至约2wt%。在另一实施方案中，用量范围为约0.001wt%至约1wt%。在进一步的实施方案中，用量范围为约0.001wt%至约0.5wt%。在又一实施方案中，用量范围为约0.001wt%至约0.1wt%。在又一实施方案中，用量范围为约0.001wt%至约0.05wt%。
[0051] 当存在时，缓冲剂的量是约0.01wt%至约10wt%。在一个实施方案中，用量范围是约0.01wt%至约5wt%。在另一个实施方案中，用量范围是约0.01wt%至约2.5wt%。在进一步的实施方案中，用量范围是约0.1wt%至约1wt%。
[0052] 该药物制剂也可任选地包含添加剂。合适的添加剂包括但不限于：防腐剂如苯酚，苯酚的衍生物如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸和其盐，苄基醇，甲酚，氯甲酚，三氯叔丁醇，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，抗微生物剂如乙二胺四乙酸和其盐，和抗氧化剂如抗坏血酸和维生素E。
[0053] 当存在时，添加剂的量是约0.001wt%至约10wt%。在一个实施方案中，用量范围是约0.001wt%至约5wt%。在进一步的实施方案中，用量范围是约0.001wt%至约1wt%。
[0054] 在一个实施方案中，本发明提供一种药物制剂，含有活性药物，水不混溶的溶剂，稳定剂，张力调节剂，乳化剂和水，其中乳化剂是大豆衍生的卵磷脂，并且所述制剂任选地进一步包括缓冲剂和/或添加剂。
[0055] 在进一步的实施方案中，药物制剂包括化合物A，水不混溶的溶剂，稳定剂，张力调节剂，乳化剂和水，其中乳化剂是大豆衍生的卵磷脂，并且其中所述制剂任选地进一步包括缓冲剂和/或添加剂。
[0056] 在一些实施方案中，该制剂不包括组氨酸和/或防腐剂/抗微生物剂。
[0057] 在另一实施方案中，药物制剂包括：
[0058]
[0059] 并且其中所述制剂任选地进一步包括缓冲剂和/或添加剂。
[0060] 在另一个实施方案中，药物制剂包括：
[0061]
[0062] 并且其中所述制剂任选地进一步包括缓冲剂和/或添加剂。
[0063] 在另一个实施方案中，药物制剂包括：
[0064]
[0065] 在另一个实施方案中，药物制剂，包括：
[0066]
[0067] 进一步的实施方案涉及通过过滤灭菌的上述的药物制剂。
[0068] 医疗用途
[0069] 本发明的药物制剂可用于全身麻醉的诱导和/或维持，和患者自主呼吸的清醒镇静(conscious sedation)的启动和/或维持，以及用于插管、机械通气的患者的镇静的诱导和/或维持。因此，本发明还包括在哺乳动物中诱导或维持麻醉或镇静的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的本发明药物制剂。
[0070] 另一个实施方案涉及本发明的药物制剂在制备用于诱导或维持哺乳动物的麻醉或镇静的药物中的用途。
[0071] 本发明方法需要使用的活性药物的量会根据给药方法，患者的年龄和身体状况，以及所需的麻醉或镇静程度而不同，并且最终将由护理医生或临床医生酌情决定。
[0072] 在一般情况下，可以初始的单次剂量施用本制剂以产生麻醉或镇静，然后通过足以达到和保持所需麻醉或镇静的水平的速度连续输注本制剂。或者，可以连续输注本发明的制剂用来维持麻醉或镇静，伴随另一镇静催眠剂的诱导或诱导和维持(如丙泊酚，巴比妥类药物，如 (戊巴比妥钠)或 钠(甲己炔巴比妥钠)，或苯并二氮杂卓类(benzodiazepine)，如
[0073] 例如，用于人类患者的本发明药物的合适的推注剂量将典型地在从约0.1毫克/千克(mg/kg)至约50mg/kg的范围内，或从约0.5mg/kg至约20毫克/kg，或从约0.8mg/kg至约1.2mg/kg。输注速率典型地会在从约0.3mg/kg/hr(毫克/千克/小时)至约300mg/kg/hr的范围，或从约10mg/kg/小时至约60mg/kg/hr。可以在短时间内施用一次大剂量，例如一分钟，而输注可以持续一段长时间，例如14小时。
[0074] 本发明制剂也可以与其它治疗药物联合给药，例如，其他的镇静催眠剂，止痛剂(如阿片样物质例如μ-阿片受体激动剂雷米芬太尼，芬太尼，舒芬太尼或阿芬太尼)或麻痹剂，如阿曲库铵苯磺酸盐或泮库溴铵。因此，本发明制剂可以任选地进一步包括另一种治疗药物，例如镇静催眠剂，镇痛药或麻痹剂。同样地，本发明的治疗方法也可以任选地包括施用给哺乳动物另一种治疗药物(如镇静催眠剂，镇痛药或麻痹剂)。
[0075] 本发明进一步提供根据本发明用于治疗用途的制剂，根据本发明用于哺乳动物中诱导或维持麻醉的制剂的用途，和如上的用途，其中所述的用途进一步包括给哺乳动物施用治疗有效量的治疗药物，所述药物选自镇静催眠剂，镇痛剂和麻痹剂。
[0076] 根据本发明各种活性药物可以在乳液中施用。合适的药物是指那些能在水包油型乳液中胃肠外给药的。典型的药物是亲脂性的化合物，例如可以为抗真菌剂，麻醉剂，抗菌剂，抗癌剂，止吐药，作用于神经系统的药物如丙泊酚，地西泮，类固醇类，巴比妥类和维生素制剂。
[0077] 制备方法
[0078] 活性药物，[4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙酯，化合物A，可以例如美国专利号6887866描述的进行合成。
[0079] 本发明的药物制剂可以通过结合水相成分，即乳化剂，张力调节剂，水和任选的添加剂和/或缓冲剂(水相)进行制备。然后使用均化器分散该水性混合物。所述活性药物与水不混溶的溶剂和稳定剂相结合，并搅拌直至均匀分散以产生油相混合物(油相)。均化下，水相结合油相，以产生粗乳状液的预混物。将此预混物引入均化器，其可以为微流化器(microfluidiser)，预先用水预处理(prime)，并在压力下均化。最开始使均化器的输出端液体废弃(waste)中以除去预处理水，然后当流变得完全混浊时收集在干净的容器中。反复进行均化循环直到油滴尺寸得以充分降低。然后将该乳液冷却至环境温度，此后将pH调节到大于约7，如果需要的话可以用碱。然后药物制剂在室温下通过过滤器系统，和/或高压灭菌(autoclave)，以达到灭菌的效果。
[0080] 用于均化的压力可能会有所不同。压力可以在6000和24000psi之间。
[0081] 本领域技术人员可以选择用于灭菌的滤器，其具有0.2微米的标称孔径。
[0083] 相应地，本发明进一步提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括结合乳化剂，任选的稳定剂，张力调节剂，水和任选的缓冲剂和/或添加剂，以形成水相溶液；使用碱调节水相溶液的pH使pH值大于约7；使用水不混溶的溶剂与[4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙酯结合形成脂相混合物；在脂相中添加水相混合物并乳化得到的混合物以形成药物制剂。在本方法具体的实施方案中，水不混溶的溶剂是MCT，并且乳化后pH值调节至7；然后，通过过滤和/或高压灭菌对药物制剂进行灭菌。
[0084] 熟练的实施者可以把这些材料，以不同的顺序，使用不同的处理设备进行结合，以达到所期望的最终结果。
[0085] 正如以上所述的和在所附的实施方案中，包括大豆衍生的卵磷脂的本发明乳液的主要好处之一是得到小到足以允许通过过滤灭菌的液滴。使用聚合物稳定的乳液也可以实现这些益处。
[0086] 因此，本发明进一步提供了制备具有pH为约7的乳液的方法，该乳液含有[4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]-3-乙氧基苯基]乙酸丙基酯，水不混溶的溶剂和水，该方法包括：包含重量百分比的范围从约1wt%至约5wt%的大豆衍生的卵磷脂，和其中乳液通过过滤的方式进行灭菌。
[0087] 在所有的实施方案中，生产过程，包括过滤灭菌，得到不含活微生物和符合适当的药典无菌测试的产品。
[0088] 在进一步的实施方案中，该乳液也可以使用标准的药典循环通过高压灭菌器进行灭菌，作为辅助或替代过滤。
[0089] 为了更有效地理解本文所公开的本发明，提供如下实施例。应当理解，这些实施例仅是为了说明的目的，并且将不被解释为以任何方式限制本发明。
[0090] 实施例
[0091] 使用下面的实施例中详细描述的方法进行药物制剂的不同的规模的生产。使用如下相同的一般方法得到分析数据：
[0092] 液相色谱测试化合物A和杂质含量
[0093] 使用高效液相色谱法(HPLC)测定化合物A，化合物A酸和总杂质含量。样品溶液由用乙腈稀释至目标浓度为1.5mg/mL的化合物A乳液进行制备。将10μL样品注入流动相，其包括含有0.1%三氟乙酸的水(洗脱剂A)/含有0.1%三氟乙酸的乙腈(洗脱剂B)，如下表的梯度程序所定义。
[0094]
[0095] 在时间为零时以流动相为75%洗脱剂A/25%洗脱剂B开始，然后逐渐线性调整该组成，使得在45分钟后该流动相包括25%洗脱剂A和75%洗脱剂B。然后应用更陡的线性梯度使得45.1分钟后流动相包含5%洗脱剂A和95%洗脱剂B。保持该组成直到46.1分钟，然后在46.2分钟调整为75%洗脱剂A和25%洗脱剂B。在33分钟收集数据结束后，保持洗脱剂的组成在75%洗脱剂A/25%洗脱剂B至52分钟，以便重新平衡色谱柱。使用10厘米长×4.6毫米内径，具有3.5μm粒径的Waters Symmetry C18固定相填充柱分离杂质。流动相流速为1.0毫升/分钟，温度控制在30℃，并且通过将用可变波长的紫外检测器在
280nm测量的吸光度与外标标准溶液(其含有1.5毫克/mL化合物A的乙腈溶液)的吸光度进行比较，来测定杂质浓度。图1显示典型的样品色谱图。
280nm测量的吸光度与外标标准溶液(其含有1.5毫克/mL化合物A的乙腈溶液)的吸光度进行比较，来测定杂质浓度。图1显示典型的样品色谱图。
[0096] 检测到的主要杂质是水解的降解产物，它是化合物A的非活性代谢物，并具有如下结构：
[0097]
[0098] ([3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸，以下简称为A酸)。
[0099] 电位测定法测定的pH值
[0101] 重量克分子渗透浓度(Osmolality)
[0102] 通过冰点下降法(depression of freezing point)测定重量克分子渗透浓度，使用纯净水和300mOsmol/kg的标准水溶液校准的Roebling渗压计(HermannRoebling,Berlin,Germany)。
[0103] 光子相关光谱法(Photon Correlation Spectroscopy)测定液滴大小[0104] 光子相关光谱法(PCS)是用来确定乳液的液滴直径z-均值和多分散性指数。Brookhaven仪器BI-9000用来在10分钟内，在90°检测角度收集数据。在环境温度下进行测量。测量前轻轻倒置一次乳液瓶(无气泡引入)。将少量的乳液放置在含有稀释剂的样品试管中(无颗粒的化合物A水饱和溶液)并倒置几次直至形成均匀的外观。
[0105] 体积平均直径
[0106] 通 过 使 用 CPS圆 盘 式 离 心 机 型 号 DC2400测 定 的 离 心 沉 降 差(differentialcentrifugal sedimentation)确定体积平均直径。圆盘转速为24,000rpm，通过从标准的注射口顺序注射1.6mL等份16，15，14，13，12，11，10，9，和8%w/w蔗糖/D2O溶液，接着是0.5毫升的正十二烷，制备圆盘密度梯度。使圆盘平衡25分钟，在此期间，低密度圆盘注射口被嵌合。使用浓度为30μl乳液/1ml20%w/w的蔗糖/D2O溶液的样品，相对含有0.4μm的聚丙烯的外部校准标准物，对化合物A乳剂的颗粒大小分布进行测定。
[0107] 大球含量(>5μm的液滴的百分比，“PFAT5”)
[0108] 大球含量的测定按照USP<729>，通过使用AccuSizer的780-APS光粒度分析仪(Optical Particle Sizer)(Particle Sizing Systems，USA)的确定的不透光度(light obscuration)来测定，其采用单粒子光学传感(single particle opticalsensing，SPOS)的技术。
[0109] 使用消光模式(extinction mode)测定未稀释的化合物A乳液样品，其检测1.8-400μm范围的颗粒。结果报告为脂肪的重量体积比百分数大于5μM(“PFAT5”)和/或颗粒平均值>4.99μM/mL。
[0110] 1H核磁共振(NMR)光谱测定的游离脂肪酸(FFA)含量
[0111] 利用1H NMR，通过与含有三苯基氧化膦的(TPPO)的内标的质子信号和FFA亚甲基质子信号进行比较测定游离脂肪酸含量。大约100毫克的化合物A乳液和5毫克的TPPO精确称量到小瓶中，并用1.0毫升的D4甲醇稀释。在90°脉冲，温度300K下，得到同核去偶1
H NMR谱(≥400兆赫)。D4甲醇多重峰的化学位移被设置为3.30ppm，对在7.3-7.6ppm的TPPO质子信号和在2.21-2.26ppm的FFA亚甲基质子信号进行精确积分。图2显示典型
1 1
的 H NMR光谱，图3显示放大的 H NMR谱。
H NMR谱(≥400兆赫)。D4甲醇多重峰的化学位移被设置为3.30ppm，对在7.3-7.6ppm的TPPO质子信号和在2.21-2.26ppm的FFA亚甲基质子信号进行精确积分。图2显示典型
1 1
的 H NMR光谱，图3显示放大的 H NMR谱。
[0112] 31P NMR测定的溶血磷脂酰胆碱含量
[0113] 利用1H NMR，通过与LysoPC 31P信号和含有三苯基氧化膦(TPPO)的外标的31P信号进行比较测定溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)含量。按上述用于游离脂肪酸含量的方法制备31
样品。在30°脉冲，温度300K下，得到质子去偶 PNMR谱(≥162兆赫)。TPPO共振的化学位移的被设置为34.6ppm，并且对该共振和在约1.7ppm的LysoPC共振进行精确积分。图
31 31
4显示典型的 P NMR光谱，图5显示放大的 P NMR谱。
样品。在30°脉冲，温度300K下，得到质子去偶 PNMR谱(≥162兆赫)。TPPO共振的化学位移的被设置为34.6ppm，并且对该共振和在约1.7ppm的LysoPC共振进行精确积分。图
31 31
4显示典型的 P NMR光谱，图5显示放大的 P NMR谱。
[0114] 在下面的实施例中使用下表中列出的材料：
[0115]材料 药典名称 供应商 功能
大豆油 大豆油 Lipoid 溶剂
Miglyol 810N 中链甘油三酯 Sassol 溶剂
Labrafac WL1349 中链甘油三酯 Gattefosse 溶剂
Lipoid E80 蛋源性卵磷脂 Lipoid 乳化剂
甘油 甘油 Sigma-Aldrich 张力调节剂
油酸 油酸 Sigma-Aldrich 稳定剂
L-组氨酸 L-组氨酸 Sigma-Aldrich 缓冲剂
EDTA 乙二胺四乙酸(二钠盐) Sigma-Aldrich 抗菌剂
WFI 注射用水 AstraZeneca 溶剂
NaOH 氢氧化钠 Sigma-Aldrich pH调节剂
Lipoid S75 大豆衍生的卵磷脂 Lipoid 乳化剂
Lipoid MCT 中链甘油三酯 Lipoid 溶剂
Solutol HS15 聚乙二醇HS15 BASF 乳化剂
泊洛沙姆188 泊洛沙姆188 BASF 乳化剂
无水磷酸氢二钠 无水磷酸氢二钠 Sigma-Aldrich 缓冲剂
柠檬酸一水合物 柠檬酸一水合物 Sigma-Aldrich 缓冲剂
大豆油 大豆油 Lipoid 溶剂
Miglyol 810N 中链甘油三酯 Sassol 溶剂
Labrafac WL1349 中链甘油三酯 Gattefosse 溶剂
Lipoid E80 蛋源性卵磷脂 Lipoid 乳化剂
甘油 甘油 Sigma-Aldrich 张力调节剂
油酸 油酸 Sigma-Aldrich 稳定剂
L-组氨酸 L-组氨酸 Sigma-Aldrich 缓冲剂
EDTA 乙二胺四乙酸(二钠盐) Sigma-Aldrich 抗菌剂
WFI 注射用水 AstraZeneca 溶剂
NaOH 氢氧化钠 Sigma-Aldrich pH调节剂
Lipoid S75 大豆衍生的卵磷脂 Lipoid 乳化剂
Lipoid MCT 中链甘油三酯 Lipoid 溶剂
Solutol HS15 聚乙二醇HS15 BASF 乳化剂
泊洛沙姆188 泊洛沙姆188 BASF 乳化剂
无水磷酸氢二钠 无水磷酸氢二钠 Sigma-Aldrich 缓冲剂
柠檬酸一水合物 柠檬酸一水合物 Sigma-Aldrich 缓冲剂
[0116] 实施例1：评估之前的化合物A乳液(WO2005/009420)
[0117] 按照WO2005/009420实施例6的描述，使用下面的组成(所有值为%w/w)制备化合物A乳液。
[0118]
[0119]
[0120] 在冷藏条件下(2-8℃)存储约10个月(批次1-3)或约6个月(批次4-6)后进行评估。
[0121]
[0122] 1光子相关光谱法测定
[0123] 发现这些样品经历了广泛的物理降解，包括可见的表面油层和聚集。即使其中两个样品的平均有效直径符合WO2005/009420展示的值，大球数(平均颗粒数目>4.99μM/mL)高得令人无法接受。在此基础上，得出的结论是WO2005/009420中所述的药物实例不适合临床使用。
[0124] 实施例2：100克规模下改进的化合物A乳液的生产
[0125] 下面的实施例中制成的药物制剂包括以下成分：
[0126]成分 作用 wt%
化合物A 活性成分 6
中链甘油三酯(PhEur) 油 9
油酸Ph Eur 稳定剂 0.3
Lipoid S75卵磷脂 乳化剂 2.5
甘油 张力调节剂 2
注射用水 至100%
化合物A 活性成分 6
中链甘油三酯(PhEur) 油 9
油酸Ph Eur 稳定剂 0.3
Lipoid S75卵磷脂 乳化剂 2.5
甘油 张力调节剂 2
注射用水 至100%
[0127] 乳液用1M NaOH调节至pH 7。
[0128] 化合物A，油和油酸称入150毫升的高型烧杯中(以产生油相)。然后用手摇晃烧杯，直到油相呈现均匀的外观。
[0129] 卵磷脂，甘油和水称入另一个150毫升高型烧杯中(以产生水相)。使用ULTRA TURRAX T25均化器以11,000rpm，1分钟，分散水相成分。
[0130] 然后将均化器头转移到油相的烧杯中，加入水相成分，并以11,000rpm均化1分钟。这样就产生了粗乳状液的预混物。
[0131] 将乳液预混物加入至Microfluidizer 120E中(预先用水预处理)并以约14,000PSI进行操作。将输出端的液体废弃直到其完全浑浊，然后用干净的烧杯收集并用另外5个微流化器循环进行处理然后收集在合适的玻璃瓶中。
[0132] 瓶中的乳液冷却至环境温度，然后用1M氢氧化钠溶液将pH调节至7。
[0134] 乳液产生的分析数据概括在下表中：
[0135]
[0136] 1光子相关光谱法测定
[0137] 上面的结果表明该乳液的油滴是非常小的，允许通过过滤灭菌并且很好地落在USP<729>指定的大小界限内，表明其适合于静脉给药。
[0138] 实施例3：200克规模下改进的化合物A乳液的生产
[0139] 下面的实施例中制成的药物制剂包括以下成分：
[0140]
[0141] 乳液用1M NaOH调节至pH 7。
[0142] 化合物A，油和油酸称入250毫升的高型烧杯中(以产生油相)。然后用手摇晃烧杯，直到油相呈现均匀的外观。
[0143] 卵磷脂，甘油和水称入另一个250毫升高型烧杯中(以产生水相)。使用ULTRA TURRAX T25均化器以11,000rpm，2分钟，分散水相成分。
[0144] 然后将均化器头转移到油相的烧杯中，加入水相成分，并以11,000rpm均化2分钟。这样就产生了粗乳状液的预混物。
[0145] 将乳液预混物加入至Microfluidizer 120E中(预先用水预处理)并以约14,000psi进行操作。将输出端的液体废弃直到其完全浑浊，然后用干净的烧杯收集并用另外5个微流化器循环进行处理然后收集在合适的玻璃瓶中。
[0146] 瓶中的乳液冷却至环境温度，然后用1M氢氧化钠溶液将pH调节至7。
[0147] 乳液通过注射器滤器(Millipore Express PES膜，0.22微米孔径，参考号SLGP033RS)，然后被填充到5毫升1型玻璃瓶中，并用氮气覆盖。
[0148] 乳液产生的分析数据概括在下表中：
[0149]
[0150] 上面的结果表明该乳液的油滴是非常小的，允许通过过滤灭菌并且很好地落在USP<729>指定的液滴大于5μm的界限内，表明其适合于静脉给药。
[0151] 实施例4：2kg规模下改进的化合物A乳液的生产
[0152] 下面的实施例中制成的药物制剂包括以下成分：
[0153]
[0154] 乳液用1M NaOH调节至pH 7。
[0155] 化合物A，油和油酸称入3升的高型烧杯中(以产生油相)。然后用手摇晃烧杯，直到油相呈现均匀的外观。
[0156] 卵磷脂，甘油和水称入另一个3升高型烧杯中(以产生水相)。使用ULTRA TURRAX T25均化器以22,000rpm，10分钟，分散水相成分。
[0157] 然后在11,000rpm下将水相成分加入油相中，从而在22,000rpm下混合10分钟产生粗乳状液的预混物。将乳液预混物加入至Microfluidizer 110F中(预先用水预处理)并以约7,000psi至14,000psi进行操作。将输出端的液体废弃直到其完全浑浊，然后用干净的烧杯收集并用另外5个微流化器循环进行处理然后收集在合适的玻璃瓶中。
[0158] 瓶中的乳液冷却至环境温度，然后用1M氢氧化钠溶液将pH调节至7。
[0159] 乳液通过包含1.2μm孔径(Pall Kleenpak,聚丙烯膜)，然后0.2μm孔径的灭菌级别的滤器(Sartorius Sartobran P 500,醋酸纤维素膜)，然后被填充到10毫升1型玻璃瓶中，并用氮气覆盖。
[0160] 分析数据是针对5℃下储存超过9个月的乳液所产生的并概括在下表中。数据表明乳液具有足够的稳定性，使其在5℃具有9个月的贮存期限。
[0161]
[0162] 实施例5：2kg规模下改进的化合物A乳液的生产
[0163] 下面的实施例中制成的药物制剂包括以下成分：
[0164]
[0165] 乳液用1M NaOH调节至pH 7。
[0166] 化合物A，油和油酸称入3升的高型烧杯中(以产生油相)。然后用手摇晃烧杯，直到油相呈现均匀的外观。
[0167] 卵磷脂，甘油和水称入另一个3升高型烧杯中(以产生水相)。然后使用ULTRA TURRAX T25均化器以22,000rpm，10分钟，分散水相成分。
[0168] 然后在11,000rpm下将水相加入油相中，从而在22,000rpm下混合10分钟产生粗乳状液的预混物。
[0169] 将乳液预混物加入至Microfluidizer 110F中(预先用水预处理)并以约7,000psi至14,000psi进行操作。将输出端的液体废弃直到其完全浑浊，然后用干净的烧杯收集并用另外5个微流化器循环进行处理然后收集在合适的玻璃瓶中。
[0170] 瓶中的乳液冷却至环境温度，然后如果需要用1M氢氧化钠溶液将pH调节至7。
[0171] 乳液通过包含1.2μm孔径(Pall Kleenpak,聚丙烯膜)的滤器，然后0.2[0172] μm孔径的灭菌级别的滤器(Sartorius Sartobran 2500,聚醚砜膜)，然后被填充到6毫升1型玻璃瓶中，并用氮气覆盖。
[0173] 针对该乳液产生的分析数据概括在下表中。
[0174]
[0175] 实施例6：2kg规模下改进的化合物A乳液的生产
[0176] 下面的实施例中制成的药物制剂包括以下成分：
[0177]
[0178] 以下实施例的缓冲液包括以下成分：
[0179]成分 wt%
无水磷酸氢二钠 1.46
柠檬酸一水合物 1.02
注射用水 至100%
无水磷酸氢二钠 1.46
柠檬酸一水合物 1.02
注射用水 至100%
[0180] 通过溶解适当量的溶于注射用水的磷酸氢二钠无水和柠檬酸一水合物制备缓冲液。称量化合物A和油，放入烧杯中，并混合直至均匀(以产生油相)。聚乙二醇HS15溶解在缓冲液中，然后在剧烈搅拌下缓慢加入泊洛沙姆188。继续搅拌直至泊洛沙姆188溶解(以产生水相)。
[0181] 然后在11,000rpm下将水相加入油相中，然后在22,000rpm下混合10分钟产生粗乳状液的预混物。将乳液预混物加入至Microfluidizer 110F中(预先用水预处理)并以约7,000psi至14,000psi进行操作。将输出端的液体废弃直到其完全浑浊，然后用干净的烧杯收集并用另外5个微流化器循环进行处理然后收集在合适的玻璃瓶中。
[0182] 瓶中的乳液冷却至环境温度。
[0183] 乳液通过包含1.2μm孔径(Pall Kleenpak,聚丙烯膜)的滤器，然后0.2[0184] μm孔径的灭菌级别的滤器(Sartorius Sartopore 2300,聚醚砜膜)，然后被填充到10毫升1型玻璃瓶中，并用氮气覆盖。
[0185] 针对该乳液产生的分析数据概括在下表中。
[0186]
[0187] 上述结果表明，该乳液的油滴都非常小，允许通过过滤灭菌，且很好地落在USP<729>指定的液滴大于5μm的界限内，表明其适合于静脉给药。
[0188] 除了本文所描述的那些，基于前面的描述，本发明的各种修改对于本技术领域的技术人员将是显而易见的。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。本申请引用的每份参考文献(包括但不限于期刊文章，美国和非美国专利，专利申请公开，国际专利申请公开等)通过引用其全部内容的方式并入本文。
[0189] 实施例7：3kg规模下改进的化合物A乳液的生产
[0190] 下面的实施例中制成的药物制剂包括以下成分：
[0191]
[0192] 称量需要量的化合物A和中链甘油三酯油(中链甘油三酯PhEur)，放入烧杯(400mL标准形状)中，并涡动直至均匀(以产生油相)。
[0193] 称量L-组氨酸和依地酸二钠至另一个烧杯(3000mL高状)中，然后加入注射用水，使用磁性搅拌器搅拌溶解混合物(约20min)。移除磁性搅拌器，加入大豆衍生的卵磷脂(Lipoid S75)和甘油，使用具有S25N-18G头的UltraTurrax T25均化得到的混合物(22,000rpm,约10min)以形成水相。
[0194] 在持续的慢速均化下，将油相加入水相中(Ultra Turrax,11,000rpm,约20sec)；转移完成后，持续均化(Ultra Turrax,22,000rpm,10min)以产生粗乳状液。
[0195] 将乳液预混物转移入M-110EH-30微流化器，其配置有金刚石涂层，75μm直径通道的相互作用室。微流化经过8条孔道，使用峰压值14000psi，并持续冷却至目标温度20℃进行；丢弃第一条孔道产生的200mL乳液，第一条和最后孔道后使用干净的收集容器。
[0197] 按如下方法分批次生产无菌小瓶。从母料取约1升，并在无菌条件下填充到小瓶中(中性的1型玻璃，其用带铝和塑料压接的乙烯-四氟乙烯[ETFE]涂层的橡胶塞密封，用氮气覆盖，填充体积为5毫升)。这些小瓶使用标准药典循环(121℃/15分钟)高压灭菌。这一批指定为批次1/1。
[0198] 剩下的母料使用0.2μm滤器，在空气(15psi)下通过过滤灭菌(平行条件下操作，4个Sartopore 2500滤器)，然后在无菌条件下填充到如上所述用于批次1/1的小瓶中。如此生产的一半的小瓶指定为批次1/2；其余的进行进一步的如上所述用于批次1/1的高压灭菌。这个批次指定为批次1/3。
[0199] 使用如上所述的方法生产第二批母料，但规模减小(2kg)，并在生产水相，粗和细乳液的过程中加入氮气鼓泡。
[0200] 按如下方法分批次生产无菌小瓶。从母料取约1升，按用于批次1/1的如上所述的方法，在无菌条件下填充到小瓶中。这些小瓶使用标准药典循环(121℃/15分钟)高压灭菌。这一批指定为批次2/1。
[0201] 剩下的第二批母料使用0.2μm滤器，在氮气(15psi)下通过过滤灭菌(平行条件下操作，4个Sartopore 2500滤器)，然后在无菌条件下填充到如上所述用于批次1/1的小瓶中。这个批次指定为批次2/2。
[0202] 这些子批次的稳定性进行评价如下。批次1的样品被存放在冷藏条件下(5℃)，长期条件下(25℃/60%相对湿度)，加速条件下(40℃/75%相对湿度)和应力条件下(50℃/环境湿度)。批次2的样品被存放在加速条件下(40℃/75%相对湿度)和应力条件下(50℃/环境湿度)。在制备好之前，1个月后和3个月后进行测试。结果列于下面表1至表5。
[0203] 初步结果表明加工过程中的鼓泡对杂质水平的影响不大。优化的制剂优于WO2005/009420中描述的初步制剂，特别体现在减少了一到两个数量级的大球计数。观察到高压灭菌器灭菌导致轻微增加杂质含量和大球的浓度(PFAT5)增加了USP<729>限定的0.05%。这些结果表明优化的制剂适合过滤灭菌，高压灭菌或这两个过程的组合。
[0204] 表1实施例7批次1/1的稳定性研究(未鼓泡，高压灭菌)
[0205]
[0206] 关键：
[0207] 满足要求=白色至浅黄色均质乳液，几乎没有外来颗粒物和可见的油滴。
[0208] NCH=没有变化
[0209] N/D=未检出
[0210] NT=未测试
[0211] 表2实施例7批次1/2的稳定性研究(未鼓泡，过滤灭菌)
[0212]
[0213]
[0214] 关键：
[0215] 满足要求=白色至浅黄色均质乳液，几乎没有外来颗粒物和可见的油滴。
[0216] NCH=没有变化
[0217] N/D=未检出
[0218] NT=未测试
[0219] 表3实施例7批次1/3的稳定性研究(未鼓泡，过滤和高压灭菌)
[0220]
[0221] 关键：
[0222] 满足要求=白色至浅黄色均质乳液，几乎没有外来颗粒物和可见的油滴。
[0223] NCH=没有变化
[0224] N/D=未检出
[0225] NT=未测试
[0226] 表4实施例7批次2/1的稳定性研究(鼓泡，高压灭菌)
[0227]
[0228]
[0229] 关键：
[0230] 满足要求=白色至浅黄色均质乳液，几乎没有外来颗粒物和可见的油滴。
[0231] NCH=没有变化
[0232] N/D=未检出
[0233] NT=未测试
[0234] 表5实施例7批次2/2的稳定性研究(鼓泡，过滤灭菌)
[0235]
[0236]
[0237] 关键：
[0238] 满足要求=白色至浅黄色均质乳液，几乎没有外来颗粒物和可见的油滴。
[0239] NCH=没有变化
[0240] N/D=未检出
[0241] NT=未测试
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 榨葵花籽油的方法 | 2020-05-12 | 360 |
| 一种压榨葵花籽油的加工工艺 | 2020-05-15 | 252 |
| 一种补血葵花籽油的制备方法 | 2020-05-15 | 335 |
| 一种滋阴补肾葵花籽油 | 2020-05-12 | 181 |
| 一种抗氧化葵花籽油 | 2020-05-13 | 587 |
| 一种黑珍珠葵花籽油的压榨方法 | 2020-05-15 | 836 |
| 葵花籽油口服液 | 2020-05-11 | 216 |
| 低糖葵花籽油乳剂 | 2020-05-13 | 591 |
| 一种补肾葵花籽油及其制备方法 | 2020-05-14 | 915 |
| 一种浓香葵花籽油的制取方法 | 2020-05-13 | 964 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
葵花籽油热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈