药物化合物和组合物
专利汇可以提供药物化合物和组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了晶体 硫酸 左沙丁胺醇的三种多晶型形式，在本文中称为形式I、II和III。晶体硫酸左沙丁胺醇形式I的特征在于：粉末XRD图样在10.8、11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度2θ处有峰。晶体硫酸左沙丁胺醇形式II的特征在于：粉末XRD图样在8.7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0.2度2θ处有峰。晶体硫酸左沙丁胺醇形式III的特征在于：粉末XRD图样在5.5、6.9、7.3、18.7±0.2度2θ处有峰。还提供了用于制备所述新的多晶型形式和包含它们的药物组合物的方法。药物组合物包含 治疗 有效的沙丁胺醇异构体或其盐、 溶剂 化物、酯、衍 生物 或多晶型、糖皮质 激素 、药物学可接受的载体或赋形剂以及任选的一种或多种其它治疗剂。优选地，所述组合物为包含药物、抛射剂和任选的一种或多种其它成分如 表面活性剂 、助溶剂或填充剂的气雾剂制剂。或者，可使用DPI或吸入混悬剂。，下面是药物化合物和组合物专利的具体信息内容。
1.晶体硫酸左沙丁胺醇(形式I)，其特征在于粉末XRD图样在10.8、 11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度2θ处有峰。
2.权利要求1的晶体硫酸左沙丁胺醇，其基本上如图1所示。
3.权利要求1或2的晶体硫酸左沙丁胺醇，其特征还在于具有基本 上如图2所示的IR图谱。
4.权利要求1至3中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇，其特征在于粉 末XRD图样的峰基本上如表1所示。
5.权利要求1的晶体硫酸左沙丁胺醇(形式II)，其特征在于粉末 XRD图样在8.7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0.2度2θ处有峰。
6.权利要求5的晶体硫酸左沙丁胺醇，其基本上如图3所示。
7.权利要求5或7的晶体硫酸左沙丁胺醇，其特征还在于具有基本 上如图4所示的IR图谱。
8.权利要求5至7中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇，其特征在于粉 末XRD图样的峰基本上如表2所示。
9.晶体硫酸左沙丁胺醇(形式III)，其特征在于粉末XRD图样在5.5、 6.9、7.3、18.7±0.2度2θ处有峰。
10.权利要求9的晶体硫酸左沙丁胺醇，其基本上如图5所示。
11.权利要求9或10的晶体硫酸左沙丁胺醇，其特征还在于具有基 本上如图6所示的IR图谱。
12.权利要求9至11中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇，其特征在于 粉末XRD图样的峰基本上如表3所示。
13.用于制备权利要求1至4中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇形式I 的方法，其包括：a)制备在有机溶剂中的左沙丁胺醇；b)通过在0至10 ℃添加硫酸调节pH；c)在0至10℃分离产物(形式I)。
14.权利要求13的方法，其中所述有机溶剂为醇溶剂。
15.权利要求14的方法，其中所述溶剂包括变性酒精或甲醇、或两 者的混合物。
16.权利要求13、14或15的方法，其中在步骤b)中，将pH调节到 5-5.5。
17.用于制备权利要求5至8中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇形式 II的方法，其包括：a)将任何形式的硫酸左沙丁胺醇溶于水；b)蒸馏成残 渣；c)用有机溶剂汽提该残渣；d)将固体在有机溶剂中制浆；e)分离晶体 形式II。
18.权利要求17的方法，其中步骤a)包括将晶体硫酸左沙丁胺醇形 式I或形式III溶于水中。
19.权利要求17或18的方法，其中在步骤c)或步骤d)或两者中， 所述溶剂为丙酮。
20.用于制备权利要求9至12中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇形式 III的方法，其包括：a)制备在有机溶剂中的左沙丁胺醇；b)通过在25 至30℃添加硫酸调节pH；c)在25至30℃分离产物(形式III)。
21.权利要求20的方法，其中所述有机溶剂为醇溶剂。
22.权利要求21的方法，其中所述溶剂包括变性酒精或甲醇、或两 者的混合物。
23.权利要求20、21或22的方法，其中在步骤b)中，将pH调节到 5-5.5。
24.用于制备权利要求1至4中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇形式I 的方法，其包括：a)将任何形式的硫酸左沙丁胺醇溶于水；b)将来自步骤 a)的溶液与可与水混溶的有机溶剂混合，从而产生沉淀；c)从中分离形式 I。
25.权利要求24的方法，其中所述可与水混溶的有机溶剂为甲醇。
26.权利要求24或25的方法，其中在步骤c)前，将溶液冷却到0 ℃至5℃。
27.用于制备权利要求5至8中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇形式 II的方法，其包括气流粉碎任何其它形式的硫酸左沙丁胺醇。
28.权利要求27的方法，其中将晶体硫酸左沙丁胺醇形式I气流粉 碎以得到所述形式II。
29.用于制备权利要求9至12中任一项的晶体硫酸左沙丁胺醇形式 III的方法，其包括：a)将任何形式的硫酸左沙丁胺醇溶于水；b)将来自 步骤a)的溶液与可与水混溶的有机溶剂混合，从而产生沉淀；c)在环境 温度下从中分离形式III。
30.权利要求29的方法，其中所述可与水混溶的有机溶剂为丙酮。
31.权利要求29或30的方法，其中所述方法在25℃至30℃下进行。
32.药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项的化合物、和药 物学可接受的载体。
33.药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项的化合物，还组 合有一种或多种药物学活性化合物和任选的药物学可接受的载体。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述其它活性化合物为丙酸氟 替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、异丙托溴铵、氨溴索或茶碱中的一 种或多种。
35.权利要求1至12中任一项的化合物、或权利要求32、33或34 的组合物，其用作药物。
36.权利要求35的化合物或组合物，其用于治疗呼吸疾病和相关病 症。
37.一种组合，其包含权利要求1至12中任一项的化合物、一种或 多种药物学活性化合物和任选的至少一种药物学可接受的载体；其用于 同时、分别或相继使用。
38.药物组合物，其包含治疗有效的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂 化物、酯、衍生物或多晶型、糖皮质激素、以及药物学可接受的载体或 赋形剂和任选的一种或多种其它治疗剂。
39.权利要求38的药物组合物，其中所述糖皮质激素为丙酸氟替卡 松、丙酸倍氯米松或布地奈德。
40.权利要求38或39的药物组合物，其中所述治疗有效的沙丁胺 醇异构体为左沙丁胺醇或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型。
41.权利要求40的药物组合物，其中所述左沙丁胺醇的盐选自：硫 酸左沙丁胺醇、盐酸左沙丁胺醇、或酒石酸左沙丁胺醇。
42.权利要求40或41的药物组合物，其中所述左沙丁胺醇的盐为 硫酸左沙丁胺醇。
43.权利要求42的药物组合物，其中硫酸左沙丁胺醇作为权利要求 1至12中任一项的硫酸左沙丁胺醇存在，或者作为两种或更多种所要求 保护的化合物的混合物存在。
44.权利要求38至43中任一项的药物组合物，其包含合适的药物 学可接受的赋形剂，以形成气雾剂制剂、干粉制剂或吸入溶液剂/混悬剂。
45.权利要求38至44中任一项的药物组合物，其中所述药物组合 为硫酸左沙丁胺醇与丙酸氟替卡松。
46.权利要求38至44中任一项的药物组合物，其中所述药物组合 为硫酸左沙丁胺醇和丙酸倍氯米松。
47.权利要求38至44中任一项的药物组合物，其中所述药物组合 为硫酸左沙丁胺醇和布地奈德。
48.权利要求38至47中任一项的药物组合物，还包含选自以下组 中的抛射剂：抛射剂11、抛射剂12、抛射剂114、1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a) 和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)、或两种或更多种所述卤代烃的混合 物。
49.权利要求48的药物组合物，其中所述抛射剂包括抛射剂11、抛 射剂12、或抛射剂114中的至少一种抛射剂。
50.权利要求49的药物组合物，其中将治疗有效的经研磨的左沙丁 胺醇异构体和糖皮质激素与抛射剂11、抛射剂114或其组合混合。
51.权利要求48、49或50的药物组合物，还包含表面活性剂。
52.权利要求51的药物组合物，其中所述表面活性剂为：油，如玉 米油、橄榄油、棉籽油和葵花籽油；矿物油如液体石蜡；油酸；磷脂如 卵磷脂；或脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇油酸酯；或其中两种或更 多种的混合物。
53.权利要求51或52的药物组合物，其中所述表面活性剂的浓度 为活性物质重量的0.001-100％。
54.权利要求53的药物组合物，其中所述表面活性剂的浓度为活性 物质重量的1-50％。
55.权利要求54的药物组合物，其中所述表面活性剂的浓度为活性 物质重量的5-30％。
56.权利要求48的药物组合物，其中所述抛射剂包括：1，1，1，2-四氟 乙烷(HFA134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合。
57.权利要求56的药物组合物，其包含至少一种助溶剂。
58.权利要求57的药物组合物，其中所述助溶剂为二醇，如丙二醇、 或聚乙二醇；甘油或乙醇，或其中两种或更多种的混合物。
59.权利要求57或58的药物组合物，其中所述助溶剂的含量为组 合物重量的0.01至5％。
60.权利要求56、57、58或59的药物组合物，其还包含表面活性 剂。
61.权利要求60的药物组合物，其中所述表面活性剂选自以下组中： Polysorbate 20、Polysorbate 80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸 异丙酯、油酸、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油 酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻醇酸甘油酯、十六醇、硬脂醇、十 六烷基氯吡啶、嵌段聚合物、天然油、聚乙烯吡咯烷酮、脱水山梨醇脂 肪酸酯如脱水山梨醇三油酸酯、聚乙氧基化的脱水山梨醇脂肪酸酯如聚 乙氧基化的脱水山梨醇三油酸酯、sorbimacrogol oleate、合成的 amphotenside(tritons)、辛基苯酚甲醛缩合产物的环氧乙烷醚、磷脂如卵 磷脂、聚乙氧基化的脂肪、聚乙氧基化的三油酸甘油酯和聚乙氧基化的 脂肪醇。
62.权利要求60或61的药物组合物，其中所述表面活性剂的浓度 为活性物质重量的0.02-10％。
63.权利要求56至62中任一项的药物组合物，还包含填充剂。
64.权利要求63的药物组合物，其中所述填充剂选自以下组中：糖， 包括单糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露 糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、右旋糖苷或甘露醇。
65.权利要求63或64的药物组合物，其中所述填充剂的浓度为活 性物质重量的10至500％。
66.权利要求65的药物组合物，其中所述填充剂的浓度为活性物质 重量的10至300％。
67.权利要求56至66中任一项的药物组合物，其包含选自以下组 中的表面活性剂：硬脂酸的盐，或酯如抗坏血酸棕榈酸酯、肉豆蔻酸异 丙酯和生育酚酯。
68.权利要求56至67中任一项的药物组合物，其中将每种药物研 磨。
69.权利要求38至47中任一项的药物组合物，其为干粉制剂的形 式。
70.权利要求69的药物组合物，其中除了活性物质外，所述组合物 还包含适合形成用于干粉吸入器的组合物的药物学可接受的赋形剂。
71.权利要求69或70的药物组合物，其中除了活性物质外，所述 组合物还包含细碎的药物学可接受的载体。
72.干粉吸入器，其包含权利要求69至71中任一项的组合物。
73.用于制备权利要求72的干粉吸入器的方法，其包括将活性成分 任选地与合适的载体混合，并在干粉吸入器中提供所述组合物。
74.权利要求38至47中任一项的药物组合物，其为吸入混悬剂的 形式。
75.权利要求74的药物组合物，其包含适合形成吸入混悬剂的药物 学可接受的赋形剂。
76.权利要求74或75的药物组合物，除了活性物质外，其还包含 极性溶剂、张力调整剂、润湿剂、螯合剂和任选的酸。
77.用于制备权利要求74、75或76的药物组合物的方法，其包括： 将活性成分任选地与螯合剂、张力调整剂、以及润湿剂和任选的其它合 适的赋形剂一起悬浮到液体载体中，并任选地调节pH。
78.用于制备药物组合物的方法，所述组合物包含在抛射剂内的治 疗有效的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型和糖 皮质激素，该方法包括将所述成分混合以形成所述组合物。
79.权利要求78的方法，其包括：(a)将治疗有效的沙丁胺醇异构体 与糖皮质激素，和任选的表面活性剂，以及抛射剂11、抛射剂114或其 组合添加到罐中；(b)用合适的阀门将所述罐拧紧；和(c)通过阀门充入抛 射剂12。
80.权利要求79的方法，其中将治疗有效的沙丁胺醇异构体和/或糖 皮质激素与抛射剂11、抛射剂114或其组合研磨。
81.权利要求78的方法，其包括：(a)将治疗有效的沙丁胺醇异构体、 糖皮质激素和任选的助溶剂或填充剂；表面活性剂；或助溶剂和表面活 性剂添加到罐中；(b)用定量阀门将罐拧紧；(c)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙 烷(HFA134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合。
82.权利要求81的方法，其中将治疗有效的沙丁胺醇异构体、助溶 剂或填充剂、表面活性剂、或助溶剂和表面活性剂与1，1，1，2-四氟乙烷 (HFA134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合微研磨。
83.权利要求38至71或74至76中任一项的组合物，其用作药物。
84.权利要求38至71或74至76中任一项的组合物，其用于治疗 呼吸疾病和相关病症，包括支气管收缩、哮喘和COPD。
85.用于治疗哺乳动物如人的呼吸疾病如哮喘、和导致支气管收缩 的疾病的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求38至71或74至76 中任一项的药物组合物。
86.沙丁胺醇或其生理学可接受的盐与糖皮质激素的组合在长期控 制哮喘和COPD中的治疗应用。
87.一种组合，其包含治疗有效的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂化 物、酯、衍生物或多晶型，以及糖皮质激素和任选的至少一种药物学可 接受的载体；其用于同时、分别或相继使用。
技术领域
本发明涉及晶体硫酸左旋沙丁胺醇、其多晶型、用于制备所述晶体 物质的方法、及其组合物。
本发明涉及包含治疗有效的沙丁胺醇异构体和糖皮质激素的药物组 合物，所述组合物可用于治疗呼吸疾病，包括支气管收缩、哮喘、COPD 及其相关疾病。
背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD)是可预防和可治疗的疾病状态，其特征是不 完全可逆的气流限制。COPD(慢性阻塞性肺病)是用于描述与气流阻塞相 关的肺病的术语(umbrella term)。气流限制通常是进行性的，并与肺对 主要由吸烟引起的有害颗粒或气体的异常炎症响应相关。
支气管扩张药是用于具有已发生慢性阻塞性肺病(COPD)的患者的 支柱疗法，但目前，大多数患者使用β-激动剂。
沙丁胺醇加压吸入被官方列入英国药典并用于治疗哮喘。
Dey pharmaceutical的专利US 6,702,997涉及用于在患有哮喘的儿童 中缓解支气管痉挛的沙丁胺醇吸入溶液、体系、试剂盒和方法，其中包 含约0.63mg至约1.25mg沙丁胺醇。
US 6,251,368涉及如下药用气雾剂制剂，其包含选自沙美特罗、沙 丁胺醇、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松及其生理学可接受的盐和溶剂化 物的特定药物和碳氟化合物或含氢的氯氟碳抛射剂，所公开的制剂基本 上不包含表面活性剂。
Sepracor的US 5,547,994描述了用于治疗哮喘的方法，该方法使用 旋光纯的沙丁胺醇R(-)异构体，它基本上不包含S(+)异构体，是用于缓 解与个体哮喘相关的病症的有效的支气管扩张药。
Suzhou Junning New Drug Dev CT(CN)的CN1413976描述了左沙丁 胺醇的合成。
CIPLA Limited的美国专利申请号US2004054215公开了用于获得沙 丁胺醇的旋光纯R-异构体的方法。
现有领域已经描述了用于制备左旋沙丁胺醇的几种方法，例如King Code的美国专利申请号20040115136描述了用于制备酒石酸左旋沙丁胺 醇的方法。它还涉及具有适用于定量吸入器性质的L-酒石酸左旋沙丁胺 醇。
沙丁胺醇(salbutamol/albuterol)是抗组胺化合物和β-2肾上腺素受体 激动剂，其作为支气管扩张药用于治疗哮喘，作为子宫松弛药用于暂缓 早产。沙丁胺醇已经被作为外消旋混合物出售，尽管β-2激动剂活性几 乎主要仅存在于(R)-对映异构体中。沙丁胺醇的对映体选择性倾向和(S)- 沙丁胺醇具有有害作用的可能性已经导致开发了对映异构体纯的(R)-沙 丁胺醇制剂，称为左沙丁胺醇(levosalbutamol/levalbuterol)(式I)。
式I
US5545745公开了用于从单保护的沙丁胺醇前体制备旋光纯沙丁胺 醇的方法。
US2004114136和WO2004052835描述了用于制备晶体形式的L-酒 石酸左旋沙丁胺醇的方法；包含晶体形式的L-酒石酸左旋沙丁胺醇的药 物组合物；包括罐的定量吸入器，罐内包含晶体形式的L-酒石酸左旋沙 丁胺醇的气雾剂制剂；和使用L-酒石酸左旋沙丁胺醇、包括尤其是晶体 形式的L-酒石酸左旋沙丁胺醇实现患者支气管扩张的方法。
在炭载钯存在的情况下，通过氢化R-苄基沙丁胺醇制备左沙丁胺醇。
通过美国专利5,545,745所述的方法可制备R-苄基沙丁胺醇。
研究证实，常用的支气管扩张药外消旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的两种 对映异构体、即R-和S-异构体的50∶50混合物。只有R-对映异构体(左 沙丁胺醇)是有效的β2-肾上腺素受体刺激物，而S-对映异构体(右沙丁胺 醇)显示很小的肾上腺素受体活性或没有活性。
在通常通过吸入施用来治疗呼吸道疾病的不同药物种类中，糖皮质 激素如丙酸倍氯米松(BDP)、地塞米松、氟尼缩松、布地奈德、丙酸氟替 卡松非常重要。它们可以以细碎，即微粉化的粉末的形式配制成在水相 中的混悬剂施用，水相包含任何必需的表面活性剂和/或助溶剂；当意欲 以定量气雾剂喷雾的形式施用时，它们还应包含低沸点的抛射剂。
施用形式的有效性依赖于在作用位置处沉积足够量的粒子。决定将 到达患者下呼吸道的可吸入药物比例的一个最重要的参数是自装置出现 的粒子的尺寸。为了确保有效地渗入细支气管和肺泡，并因此确保高的 可呼吸分数，粒子的平均空气动力学直径(MMAD)应低于5-6微米。对 于经鼻施用，需要具有更高MMAD的粒子。
从GB2088877得知，丙酸氟替卡松本身具有抗炎活性，可用于治疗 鼻、咽喉、或肺的变态和炎性症状，例如哮喘和鼻炎，包括枯草热。气 雾剂形式的丙酸氟替卡松已被医学界接受用于治疗哮喘，并以商标 Flovent I和“Flonase”出售。丙酸氟替卡松还可以以生理学可接受的溶 剂化物形式使用。
HK1009406涉及用于分配吸入药物制剂的定量吸入器，所述制剂包 含丙酸氟替卡松、或其生理学可接受的溶剂化物、和碳氟化合物抛射剂， 任选地组合有一种或多种其它药理学活性物质或一种或多种赋形剂。
我们已经知道，在COPD的治疗中，与使用单独的沙丁胺醇或单独 的皮质类固醇相比，将沙丁胺醇或其生理学可接受的盐与吸入皮质类固 醇组合应用具有临床优势。
美国专利6013245涉及如下药用雾剂制剂，其包含无水丙酸倍氯米 松微粒，同时使用1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷作为抛射剂，该制剂不包含 表面活性剂。所述制剂还可包含沙丁胺醇，并包括适于递药的罐和通过 吸入施用所述制剂来治疗呼吸疾病的方法。
美国专利2004136920涉及要吸入施用的气雾剂制剂，所述制剂包含 沙丁胺醇微粒及其生理学可接受的盐和溶剂化物、和碳氟化合物或含氢 的氯氟碳抛射剂，基本上不含表面活性剂。所述专利还描述了通过吸入 施用有效量的所述药用气雾剂制剂来治疗呼吸疾病的方法。
发明内容
本发明的目的是提供包含至少两种药物的药物组合物，其中一种药 物为治疗有效的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶 型，其组合有可吸入的皮质类固醇，以及药物学可接受的载体或赋形剂 和任选的一种或多种其它治疗剂。
本发明的另一个目的是提供包含治疗有效的沙丁胺醇异构体或其 盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型的药物组合物，所述组合物可避免 与较高外消旋物剂量相关的副作用。
本发明的还一个目的是用于制备如下药物组合物的方法，所述组合 物包含治疗有效的沙丁胺醇异构体，并组合有可吸入的皮质类固醇。
本发明的还一个目的是提供用于治疗哺乳动物如人的呼吸疾病如哮 喘、导致支气管收缩的疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发 明药物组合物。
本发明的一个目的是提供用于减少包括至少两种药物的药物组合在 患者体内的副作用的方法，该方法包括如下步骤：向有此需要的患者吸 入施用有效量的包含至少两种药物、和抛射剂的药物组合物。
根据本发明提供了如下药物组合物，其包含治疗有效的沙丁胺醇异 构体或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型、糖皮质激素，以及药物 学可接受的载体或赋形剂和任选的一种或多种其它治疗剂。
还提供了用于制备如下药物组合物的方法，所述组合物包含治疗有 效的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型，并组合 有糖皮质激素药物，以及至少一种药物学可接受的载体，该方法包括混 合所述成分以形成所述组合物。
本发明还提供了用作药物的本发明组合物。
还提供了用于治疗呼吸疾病和相关病症，包括支气管收缩、哮喘和 COPD的本发明组合物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物如人的呼吸疾病如哮喘、导致支 气管收缩的疾病、和慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括施用治 疗有效量的本发明药物组合物。
已知β-2肾上腺素受体可通过作用于气道平滑肌和支气管平滑肌中 的β-2肾上腺素受体，为患者提供支气管扩张效果，从而缓解气促症状。 更具体地，已知它们可提高气道肌细胞中钾通道的电导率，从而导致膜 超极化和驰豫。因此它们优选用于需要扩张支气管平滑肌和减轻患者与 哮喘相关的气促的哮喘治疗。更具体地，短效β-2肾上腺素受体极为有 用，因为它们可提供更快的起效，因此缓解作用更快。
本发明涉及一种这种短效β-2肾上腺素受体，即沙丁胺醇。沙丁胺 醇可作为包含R和S形式的外消旋混合物获得。但只有R-对映异构体(左 沙丁胺醇)是有效的β2-肾上腺素受体刺激物，而S-对映异构体(右沙丁胺 醇)显示很小的肾上腺素受体活性或没有活性。外消旋沙丁胺醇的支气管 扩张性能完全来自(R)-沙丁胺醇，它对β2-受体的结合亲和力比(S)-沙丁胺 醇大100倍。在体外，已报道(S)-沙丁胺醇可促进气道平滑肌细胞中的细 胞内Ca2+流入并增加气道平滑肌的胆碱能活性。因此，在不存在(R)-沙 丁胺醇的情况下，(S)-沙丁胺醇具有诱导哮喘患者的支气管收缩的潜力。 在哮喘和其它气道疾病的治疗中，这种分歧的药理学强调对左沙丁胺醇 而不是外消旋沙丁胺醇的需要。
而且当作为单一的对映异构体施用时，与相同量的外消旋混合物相 比，左沙丁胺醇是更有效的支气管扩张药。左沙丁胺醇可在接近外消旋 沙丁胺醇四分之一剂量处产生相当的功效，同时减少β-介导的副作用。
因此，本发明还提供包含两种或更多种颗粒药物的本发明气雾剂制 剂。药物可选自前文所述药物的适当组合，或者可选自可用于吸入治疗 中的任何其它合适的药物。优选地，所述药物的存在形式可基本上完全 不溶于所选的抛射剂。
因此，适当的药物可选自例如：止痛药如可待因、双氢吗啡、麦角 胺、芬太尼或吗啡；抗心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色 甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，如头孢菌素类、青霉素类、链 霉素、磺胺类、四环素类和喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡林；抗炎药， 例如氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦或曲安奈德；止咳药，例如诺斯卡 品；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异 丙肾上腺素、奥西那林、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特 罗、利米特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林、或(-)-氨基-3，5- 二氯-[α]-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例 如阿米洛利；抗胆碱能药，例如异丙托溴铵、阿托品或氧托溴铵 (oxitropium)；激素，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤， 例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；和治疗蛋白质和肽，例如胰 岛素或胰高血糖素。本领域技术人员将明白，在适当时，所述药物可以 以盐(例如作为碱金属盐或胺盐，或作为酸加成盐)、或者作为酯(例如低 级烷基酯)、或作为溶剂化物(例如水合物)的形式使用，以优化所述药物 的活性和/或稳定性，和/或使药物在抛射剂中的溶解性最小化。
包含外消旋形式的市售沙丁胺醇药物组合物包含100至200mcg沙 丁胺醇，但通过使用沙丁胺醇的R形式即左沙丁胺醇，本发明的组合物 包含几乎一半或甚至更少的剂量，却在治疗上更有效的。由于剂量减少， 所以与较高支气管扩张药剂量相关的心血管并发症更少。因此使用所述 治疗有效的异构体可导致患者顺从性增加。
因此，本发明提供了包含治疗有效的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂 化物、酯、衍生物或多晶型的药物组合物，所述组合物可避免与较高外 消旋物剂量相关的副作用。
在全部说明书和权利要求书中，以广泛的意义使用术语“左沙丁胺 醇”，它不仅包括左沙丁胺醇本身，而且还包括其药物学可接受的盐、衍 生物或多晶型。左沙丁胺醇的药物学可接受的盐包括硫酸左沙丁胺醇、 酒石酸左沙丁胺醇、盐酸左沙丁胺醇。所用的左沙丁胺醇盐优选硫酸左 沙丁胺醇。
根据本领域公知的程序可制备所述活性化合物及其各种衍生物，这 对技术人员将是明显的。
本发明使用最有治疗活性的沙丁胺醇异构体。所述组合物基本上不 包含低疗效的异构体，这意味着该异构体将不以任何明显的量存在。适 当地，所述异构体的含量将不大于10重量％的活性，更优选1重量％或 更少。因此，例如，包含左沙丁胺醇的组合物基本上不包含该化合物的 S-异构体。
尽管可以使用任何适当形式的组合物，但特别优选的组合物是包含 左沙丁胺醇(例如作为游离碱或硫酸盐)，并同时组合有抗炎甾体如倍氯米 松酯(例如丙酸倍氯米松)或氟替卡松酯(例如丙酸氟替卡松)或抗过敏药 如色甘酸盐(如钠盐)的气雾剂、DPI或吸入溶液剂/混悬剂。沙丁胺醇与 丙酸氟替卡松或丙酸倍氯米松或布地奈德的组合是优选的。将理解对于 可吸入的组合物如气雾剂制剂，将以适当的可吸入形式提供所述活性成 分。
在本发明的组合物中，我们优选使用在本文中称为形式I、形式II 和形式III的硫酸左沙丁胺醇的多晶型形式。它们是新化合物，构成本发 明的另一方面。
因此，在一方面，本发明提供的晶体硫酸左沙丁胺醇(形式I)的特征 在于：粉末XRD图样在10.8、11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度2θ处有峰。
在另一方面，所提供的晶体硫酸左沙丁胺醇(形式II)的特征在于：粉 末XRD图样在8.7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0.2度2θ处有 峰。
在另一方面，所提供的晶体硫酸左沙丁胺醇(形式III)的特征在于： 粉末XRD图样在5.5、6.9、7.3、18.7±0.2度2θ处有峰。
本发明还提供了用于制备形式I、II和III的各种方法。
用于制备晶体硫酸左沙丁胺醇形式I的方法包括：a)在有机溶剂中制 备左沙丁胺醇；b)通过在1至10℃添加硫酸调节pH；c)在0至10℃分离 产物(形式I)。
用于制备晶体硫酸左沙丁胺醇形式I的方法包括：a)将硫酸左沙丁胺 醇的任何形式溶于水；b)将来自步骤a)的溶液与可与水混溶的有机溶剂 合并，从而产生沉淀；c)从中分离形式I。
用于制备晶体硫酸左沙丁胺醇形式II的方法包括：a)将硫酸左沙丁 胺醇的任何形式溶于水；b)蒸馏成残渣；c)用有机溶剂汽提残渣；d)将固 体在有机溶剂中制浆；e)分离晶体形式II。
用于制备形式II的其它方法包括气流粉碎(jet milling)硫酸左沙丁 胺醇的任何其它形式，例如气流粉碎晶体形式I。
用于制备晶体硫酸左沙丁胺醇形式III的方法包括：a)在有机溶剂中 制备左沙丁胺醇；b)通过在25至30℃添加硫酸调节pH；c)在25至30 ℃分离产物(形式III)。
用于制备形式III的另一种方法包括：a)将硫酸左沙丁胺醇的任何形 式溶于水；b)将来自步骤a)的溶液与可与水混溶的有机溶剂合并，从而 产生沉淀；c)在25至30℃从中分离形式III。
本发明还提供了包含本发明化合物和药物学可接受的载体的药物组 合物。
还提供用作药物的所述新化合物、及其组合物，尤其用于治疗呼吸 疾病和相关的病症。
附图说明
图1显示硫酸左沙丁胺醇形式I的X射线粉末衍射图样。
图2显示硫酸左沙丁胺醇形式I的IR图谱。
图3显示硫酸左沙丁胺醇形式II的X射线粉末衍射图样。
图4显示硫酸左沙丁胺醇形式II的IR图谱。
图5显示硫酸左沙丁胺醇形式III的X射线粉末衍射图样。
图6显示硫酸左沙丁胺醇形式III的IR图谱。
表1给出图1(形式I)的XRD数据。
表2给出图3(形式II)的XRD数据。
表3给出图5(形式III)的XRD数据。
具体实施方式
硫酸左沙丁胺醇晶体形式I的X射线粉末衍射图示于图1。X射线 粉末衍射图的主峰及其强度示于表1。反射的强度还表示为最强反射的 百分比。
表示为2θ值的形式I的其它优选明显反射包括12.66、15.819、17.4、 20.939、21.72、22.5、23.14、24.341、26.12、31.28、31.93±0.2度。在 Rigaku d-max 2200型X射线衍射仪上，使用Cu K α辐射(λ＝1.5405)收 集本文公开的所有多晶型形式的X射线粉末衍射图。
硫酸左沙丁胺醇晶体形式I的特征还在于IR图谱在3568、3307、 2980、2799、2561、2458、1615、1508、1440、1380、1342、1258、1200、 1112、1082、1029、976、915、836、793、775、752、648、617、535、 497、453cm-1处有峰。
图2显示形式I的IR图谱。使用Perkin Elmer Sample的Spectrum-1 并在4000-400cm-1区域内作为KBr小丸分析，从而收集本文公开的所有 多晶型形式的IR图谱。
在制备硫酸左沙丁胺醇晶体形式I时，优选在大量的合适有机溶剂 中用优选为炭载钯催化剂的催化剂氢化R-苄基沙丁胺醇。优选使用醇溶 剂，更优选乙醇。适宜在氢压力下进行所述过程，优选30psi。然后优选 过滤催化剂，优选在0-10℃用硫酸、优选用浓硫酸将滤液的pH优选调 节到5-5.5，以提供晶体，然后将晶体过滤并干燥，以得到硫酸左沙丁胺 醇形式I。可通过在0-10℃分离来获得产物(形式I)。
硫酸左沙丁胺醇晶体形式II的特征在于X射线粉末衍射图样中表示 为2θ值的明显反射位于约8.701、9.636、15.180、15.657、19.139、27.199、 30.7θ2±0.2度，从表2中可清楚地看到。
硫酸左沙丁胺醇形式II的X射线粉末衍射图示于图3。X射线粉末 衍射图的主峰及其强度示于表2。反射的强度还表示为最强反射的百分 比。
表示为2θ值的形式II的其它优选明显反射包括位于约8.701、9.636、 15.180、18.657、17.44、19.139、21.699、22.201、22.837、23.339、23.76、 24.361、25.022、25.399、26.059、26.321、27.199、30.702±0.2度的峰。
硫酸左沙丁胺醇晶体形式II的特征还在于IR图谱在3393、3026、 2982、2822、2463、1630、1614、1513、1484、1448、1380、1321、1279、 1258、1235、1204、1155、1093、1066、1036、1023、919、900、838、 829、818、808、788、618、596、540、493、453、440cm-1处有峰。
图4显示形式II的IR图谱。
用于制备硫酸左沙丁胺醇晶体形式II的方法包括将硫酸左沙丁胺醇 的任何形式溶于水并将其蒸馏成残渣。进一步用有机溶剂汽提残渣，该 溶剂优选为可与水混溶并优选为丙酮，将固体进一步在溶剂中制浆，所 述溶剂优选为相同的溶剂，优选通过过滤来分离固体，并真空干燥以得 到硫酸左沙丁胺醇形式II。
硫酸左沙丁胺醇晶体形式III的特征在于X射线粉末衍射图样中表 示为2θ值的明显反射位于约5.496、6.901、7.340、18.660±0.2度，从 表3中可清楚地看到。
硫酸左沙丁胺醇形式II的X射线粉末衍射图示于图5。X射线粉末 衍射图的主峰及其强度示于表3。峰的强度还表示为最强反射的百分比。
表示为2θ值的形式III的其它优选明显反射包括位于约5.496、6.901、 7.340、8.18、8.399、10.978、11.758、14.298、16.321、17.98、18.18、 18.660、18.86、19.189、20.179、20.72、20.019、22.219、23.121、23.64、 23.858、24.638、25.339、27.62、28.79、29.319、30.80、32.341、33.218、 33.781、34.181±0.2度的峰。
硫酸左沙丁胺醇晶体形式III的特征还在于IR图谱在3533、3412、 3086、2979、2823、2799、1613、1547、1505、1437、1397、1380、1365、 1353、1303、1256、1243、1198、1110、1133、1086、1075、1055、1029、 990、949、919、838、792、737、723、640、618、563、536、480、442、 425cm-1处有峰。
图6显示形式III的IR图谱。
在制备硫酸左沙丁胺醇晶体形式III时，优选在合适的优选为醇溶 剂、更优选乙醇的有机溶剂中，用优选为炭载钯催化剂的催化剂氢化R- 苄基沙丁胺醇。优选在氢压力下进行所述过程，优选30psi。通过在环境 温度下(25至30℃)添加硫酸来调节pH并在环境温度下(25至30℃)分离 产物，可分离形式III。优选通过过滤催化剂并洗涤，例如用变性酒精洗 涤，来实施这些步骤。优选在环境温度下(25至30℃)用硫酸、优选浓硫 酸将滤液的pH调节到5-5.5，以得到晶体，将晶体过滤并干燥，以得到 硫酸左沙丁胺醇形式III。可通过在25至30℃分离来获得产物(形式III)。
用于制备硫酸左沙丁胺醇晶体形式II的另一种方法包括气流粉碎硫 酸左沙丁胺醇。例如，可气流粉碎左沙丁胺醇晶体形式I以得到形式II。
将理解本文公开的硫酸左沙丁胺醇晶体及其多晶型形式可与常规的 赋形剂、辅助剂和载体配制成各种药物组合物，包括但不限于片剂、胶 囊、丸剂、囊片、MDI、DPI、和Respule制剂、和口服液体如糖浆。在 适当时，可提供普通或缓释制剂。药剂领域的技术人员将知道可用于配 制上述组合物的常规成分。可根据常规的制造程序制备这些制剂。
具体地，本发明的化合物可与一种或多种其它药物学活性化合物组 合，这对本领域技术人员将是明显的。可以使用任何合适的活性物质组 合，只要所述组合从药物学和管理的角度是可接受的。本发明的化合物 可与例如下列物质组合：皮质类固醇，例如氟替卡松、倍氯米松或布地 奈德；抗胆碱能药，例如异丙托溴铵、噻托溴铵或阿托品；粘液溶解药， 例如氨溴索；黄嘌呤衍生物，例如茶碱；抗组胺药；止痛药；和支气管 扩张药。显然，可以以任何合适的形式提供所述额外的一种或多种活性 物质，包括其药物学可接受的衍生物，包括盐、酯、多晶型、旋光活性 形式以及外消旋物。
因此本发明提供的药物组合物包含硫酸左沙丁胺醇晶体，尤其是形 式I、形式II或形式III，并组合有一种或多种药物学活性化合物和任选 的药物学可接受的载体。
优选通过吸入途径施用本发明的组合物，从而提供有效量的局部作 用并因此避免有害的全身作用。为了提供适合的制剂，本组合物可以进 一步包含药物学可接受的赋形剂，并可制成定量吸入器的形式使用。
除了左沙丁胺醇与抗炎甾体或吸入糖皮质激素和至少一种抛射剂 外，本发明的气雾剂制剂可以任选地包含其它药物学可接受的物质如助 溶剂、抗氧化剂或表面活性剂。
对于气雾剂制剂，组合物包含抛射剂。合适的抛射剂包括抛射剂 11(二氯二氟甲烷)、抛射剂12(一氟三氯甲烷)、抛射剂114、1，1，1，2-四氟 乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)、或两种或更多种所述 卤代烃的混合物。
可如下制备本发明的气雾剂制剂：例如借助于超声，在适当的容器 中，将药物分散在所选的抛射剂中。希望在无水条件下实施该方法，以 避免水分对混悬剂稳定性的任何有害作用。
本发明的制剂在放置后会形成微微絮凝的悬浮液，但已经惊讶地发 现即使在长期贮存后，这些悬浮液仍可通过轻微搅动容易地再分散，以 提供适用于加压吸入器的具有优良递药特征的悬浮液。在本发明的气雾 剂制剂中，将制剂赋形剂如表面活性剂、助溶剂等的使用最小化并避免 使用制剂赋形剂也是有益的，因为所述制剂可基本上没有味道和气味， 并且刺激和毒性小于常规制剂。
在本发明的优选实施方案中，气雾剂组合物可包含：治疗有效的沙 丁胺醇异构体、其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型，以及抗炎甾体 或吸入糖皮质激素，抛射剂11、或抛射剂114或其组合和抛射剂12。
在本发明的另一个优选实施方案中，气雾剂可包含：治疗有效的沙 丁胺醇异构体、其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型，吸入糖皮质激 素，以及抛射剂11、抛射剂114或其组合和抛射剂12，和表面活性剂。
在该制剂的实验中，观察到当不存在表面活性剂时，药物不能形成 均匀的分散体。尝试了本领域已知的各种表面活性剂，如油，如玉米油、 橄榄油、棉籽油和葵花籽油；矿物油如液体石蜡；油酸；以及磷脂如卵 磷脂；或脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇油酸酯。当使用硫酸左沙丁 胺醇与氟替卡松和布地奈德的组合时，卵磷脂获得了相对良好的悬浮质 量。在组合使用硫酸左沙丁胺醇和倍氯米松的情况下，优选的表面活性 剂是油酸。
表面活性剂的使用浓度可为活性物质总重量的0.001-100％。优选范 围为1％-50％。更优选浓度为5％-30％。本发明表面活性剂的浓度优选为 10％(均为按活性物质的总重量计)。典型地，活性物质将包括两种活性药 物，例如左沙丁胺醇和糖皮质激素。
在用于吸入的组合物中，粒度极为重要。优选粒度为2μm至5μm。 还发现粒度可明显影响气雾剂中经递送用于吸入的活性物质的比例。
在另一个实验中，将药物与抛射剂11、或抛射剂114或其组合混合， 填充到罐中，拧紧(crimped)并充入抛射剂12。发现这样可得到低FPD(细 粒子剂量)。因此开展进一步的实验，其中药物和/或表面活性剂两者均与 抛射剂11、或抛射剂114或其组合微研磨(micro-mill)，以形成浆，然 后填充到罐中，并充入抛射剂12。与没有进行此处所述微研磨的CFC 气雾剂相比，这导致了更好的FPD。因此为了获得更好的FPD，优选进 行微研磨。
在广泛的方面，本发明提供了用于制备如下药物组合物的方法，该 组合物在抛射剂中包含治疗有效的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂化物、 酯、衍生物或多晶型和糖皮质激素，所述方法包括将所述成分混合以形 成所述组合物。
在本发明的其它实施方案中，提供了用于制备如下药用气雾剂组合 物的方法，该组合物包含治疗有效的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂化物、 酯、衍生物或多晶型和糖皮质激素，所述方法包括：(a)将两种药物、任 选地与表面活性剂、与抛射剂11、抛射剂114或其组合添加到罐中；(b) 用合适的阀门将罐拧紧；和(c)通过阀门充入抛射剂12。优选地，在步骤 (a)中，将一种或多种活性物质与抛射剂研磨或微研磨。
在本发明的还一个优选方面，气雾剂组合物可包含治疗有效的沙丁 胺醇异构体或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮质激素，以 及1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组 合。
在本发明的还一方面，提供了用于制备上述气雾剂组合物的方法， 该方法包括：(a)将治疗有效的沙丁胺醇异构体和糖皮质激素添加到罐中； (b)用定量阀门将罐拧紧；(c)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)、 1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合。任选地，在步骤(a)中，还可添 加助溶剂或填充剂(bulking agent)；表面活性剂；或助溶剂和表面活性 剂。
在本发明的另一个优选方面，气雾剂组合物可包含治疗有效的沙丁 胺醇异构体或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮质激素，以 及1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合 和助溶剂。在这种情况下，助溶剂的极性大于抛射剂的极性。
典型地，助溶剂的含量占组合物重量的0.01至5％。所用的助溶剂 可以为任何合适的助溶剂，例如选自二醇类，特别是丙二醇、聚乙二醇 和甘油或醇如乙醇。典型地，助溶剂为乙醇。
在本发明的优选方面，提供了用于制备上述组合物的方法，该方法 包括：(a)将两种药物添加到罐中；(b)向(a)中添加助溶剂并超声；(c)用定 量阀门将罐拧紧；(d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或 1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合。
在还一个优选实施方案中，气雾剂组合物可包含治疗有效的沙丁胺 醇异构体或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮质激素，以及 1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合、 表面活性剂和助溶剂。
表面活性剂可稳定制剂并帮助润滑吸入器的阀门体系。一些最常用 的表面活性试剂是那些本领域已知的，其选自：Polysorbate 20、 Polysorbate 80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、 Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬 脂酸甘油酯、单蓖麻醇酸甘油酯、十六醇、硬脂醇、十六烷基氯吡啶、 嵌段聚合物、天然油、聚乙烯吡咯烷酮、脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山 梨醇三油酸酯、聚乙氧基化的脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚乙氧基化的脱 水山梨醇三油酸酯)、sorbimacrogol oleate、合成的amphotenside(tritons)、 辛基苯酚甲醛缩合产物的环氧乙烷醚、磷脂如卵磷脂、聚乙氧基化的脂 肪、聚乙氧基化的三油酸甘油酯(oleotriglyceride)和聚乙氧基化的脂肪 醇。
表面活性试剂的优选用量为活性物质总重量的0.02-10％。
在本发明的另一方面，提供了用于制备上述组合物的方法，该方法 包括：(a)将药物添加到罐中；(b)向(a)中添加助溶剂和表面活性剂并超声； (c)用定量阀门将罐拧紧；(d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或 1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合。
在本发明的还一方面，气雾剂组合物可包含治疗有效的沙丁胺醇异 构体、糖皮质激素、填充剂和抛射剂，优选HFA 134a或HFA 227或其 组合。填充剂用作载体使药物到达肺。填充剂存在的浓度可为活性物质 总重量的10-500％。更优选的范围是活性物质总重量的10-300％。填充 剂可选自糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、葡萄糖、果 糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、右旋糖苷或 甘露醇。
在本发明的优选方面，提供了用于制备上述气雾剂组合物的方法， 该方法包括：(a)将活性成分添加到罐中；(b)向(a)中添加填充剂；(c)用定 量阀门将罐拧紧；(d)向罐中充入抛射剂。
在本发明的优选方面，所述气雾剂组合物可包含至少一种治疗有效 的沙丁胺醇异构体或其盐、溶剂化物、酯、衍生物或多晶型、糖皮质激 素、表面活性剂和1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷 (HFA227)或其组合。表面活性剂可以为任何合适的表面活性剂，例如上 面所列的那些，或者选自硬脂酸的盐或酯，例如抗坏血酸棕榈酸酯、肉 豆蔻酸异丙酯和生育酚酯。优选硬脂酸的镁盐、肉豆蔻酸异丙酯。表面 活性剂的优选用量为活性物质总重量的0.01％至1％。
在本发明的优选方面，提供了用于制备上述气雾剂组合物的方法， 该方法包括：(a)将药物添加到罐中；(b)向(a)中添加表面活性剂；(c)用定 量阀门将罐拧紧；(d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或 1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其组合。
本发明的组合物可以任选地包含抗氧化剂如柠檬酸、或苯扎氯铵。
左沙丁胺醇与糖皮质激素的组合可以作为干粉制剂或以吸入溶液剂 /混悬剂的形式提供。对于干粉吸入而言，所述药物可以单独使用，或任 选地与细碎的药物学可接受的载体一起使用，所述载体优选存在并可以 选自已知在干粉吸入组合物中作为载体的物质，例如糖，包括单糖、二 糖、多糖和糖醇，如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、 海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、右旋糖苷或甘露醇。特别优选的载体是 乳糖。干粉可以存在于明胶或HPMC胶囊、或泡罩中，或者，干粉可以 作为贮库被包含在多剂量干粉吸入装置内。通过常规的方法，例如通过 在空气喷射磨、球磨机或振荡磨中研磨、微沉淀、喷雾干燥、冻干或从 超临界介质中重结晶，可以将干粉组合物中所含活性成分和载体的粒度 减至所需的水平。
根据本发明，还提供了用于制备包含左沙丁胺醇和糖皮质激素的干 粉吸入器的方法，该方法包括将活性成分任选地与合适的载体混合，并 在合适的干粉吸入器中提供所述成分。
对于吸入溶液剂而言，所述药物可以在合适的载体中与适当的赋形 剂如张力调整剂、pH调节剂、螯合剂、润湿剂组合。优选的强力调整剂 为氯化钠。pH调节剂可选自药物学可接受的无机酸或有机酸或碱。优选 的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。优选的有机酸和有 机酸盐为例如但不包括乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸 盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。优选的无机 碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、氢氧化钙。优选的有 机碱选自甲胺、乙烯亚胺、氢醌、乙烯亚胺、乙胺、二甲胺、乙醇胺、 丁胺、二乙胺。优选的碱为氢氧化钠。优选地，本发明提供的经鼻吸入 制剂的pH范围为3至5。
合适的螯合剂或络合剂可以用于本发明的组合物中，它们可以为能 够进入络合键的分子。优选所述化合物具有络合阳离子、最优选金属阳 离子的作用。优选的物质为二乙胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如二钠盐。 具有良好乳化性和润湿性的合适的润湿剂可以用于本发明。一些典型的 例子包括脱水山梨醇酯、PEG等，它们对本领域技术人员是明显的。
用于本发明组合物(尤其是吸入溶液剂或混悬剂)的液体载体包括但 不限于极性溶剂，包括但不限于包含羟基或其它极性基团的化合物。这 些溶剂包括但不限于水或醇，例如乙醇、异丙醇、和二醇，包括丙二醇、 聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。
其它极性溶剂还包括质子溶剂，包括但不限于水、包含一种或多种 药物学可接受的盐的盐水溶液、醇、二醇或其混合物。对于作为溶剂或 作为其成分的盐水溶液，特别合适的盐为施用后不显示或仅显示可忽略 药理活性的那些盐。
可以将抗菌防腐剂添加到多剂量包装中。合适的防腐剂对技术人员 将是明显的，尤其是苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐如苯甲酸钠、山梨酸 或山梨酸盐如山梨酸钾，其浓度在现有领域中是已知的。
根据本发明，还提供了用于制备包含左沙丁胺醇和糖皮质激素的吸 入溶液剂的方法。该方法优选包括下列步骤：
1.将左沙丁胺醇与等张剂、螯合剂和润湿剂溶于纯化水中，然后过滤。
2.在另一个容器中，将糖皮质激素在部分量的水中超声，然后通过合适 的灭菌方法灭菌。
3.将上述两种溶液混合，以提供最终的吸入混悬剂，调节pH(如果需要)。 将混悬剂充入单元剂量或多剂量小瓶中。
在另一个替代实施方案中，可以通过喷雾器施用本发明的吸入溶液 剂。所述喷雾器包括但不限于喷射喷雾器、超声喷雾器和呼吸启动的喷 雾器。优选地，所述喷雾器为与具有足够气流的空气压缩机相连的喷射 喷雾器。所述喷雾器装配有吹口或合适的面罩。具体地，与压缩机相连 的喷雾器(具有面罩或吹口)可以用于向患者递送本发明的吸入溶液剂。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物如人的呼吸疾病如哮喘、和导致 支气管收缩的疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明药物组 合物。
本领域技术人员将明白，在不背离本发明精神的情况下，可对本文 公开的发明进行各种替换和修改。因此，将理解尽管已通过优选实施方 案和任选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可对本文公开的 构思加以修改和变化，并且认为这些修改和变化落入本发明的范围内。
下列实施例仅仅用于说明本发明，绝非用于限制本发明的范围。
实施例1：CFC吸入器
A)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 10.08mg 2. 丙酸氟替卡松(微研磨) 8.24mg 3. 卵磷脂10％ 1.832mg 4. 抛射剂11 3.0gms 5. 抛射剂12 7.7gms
(a)加入硫酸左沙丁胺醇和卵磷脂以及抛射剂11；
(b)将浆充入罐中；
(c)用合适的阀门将罐拧紧；和
(d)通过阀门充入抛射剂12。
B)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 15.12mg 2. 丙酸倍氯米松(50mcg) 12mg 3. 油酸10％ 2.712mg 4. 抛射剂11 4.7gms 5. 抛射剂12 11.6gms
a)加入药物和油酸以及抛射剂11；
b)将浆充入罐中；
c)用合适的阀门将罐拧紧；和
d)通过阀门充入抛射剂12。
C)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 10.08mg 2. 布地奈德 24mg 3. 卵磷脂10％ 3.40mg 4. 抛射剂11 4.7gms 5. 抛射剂12 11.6gms
a)加入药物和卵磷脂以及抛射剂11；
b)将浆充入罐中；
c)用合适的阀门将罐拧紧；和
d)通过阀门充入抛射剂12。
实施例2：HFA吸入器
A)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 12.00mg 2. 丙酸氟替卡松(微研磨)(50mcg) 8.24mg 3. 抛射剂134a 12.8gm
a)将两种药物添加到罐中；
b)用定量阀门将罐拧紧；
c)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。
B)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 15.12mg 2. 丙酸倍氯米松(50mcg) 12mg 3. Abs.Alc.2.5％ 0.455 4. HFA134a 17.74gms
a)将两种药物、醇和部分HFA134a添加到罐中；
b)用定量阀门将罐拧紧并超声；
c)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。
C)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 10.08mg 2. 布地奈德(100mcg) 24mg 3. HFA134a 18.2gms
a)将两种药物添加到罐中；
b)用定量阀门将罐拧紧；
c)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。
实施例3：HFA吸入器
A)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 10.08mg 2. 丙酸氟替卡松(微研磨) 8.24mg 3. 抛射剂227 11.2gms
a)将两种药物添加到罐中；
b)用定量阀门将罐拧紧；
c)向罐中充入1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)。
B)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 10.08mg 2. 布地奈德 24mg 3. HFA227 20.6gms
a)将两种药物添加到罐中；
b)用定量阀门将罐拧紧；
c)向罐中充入1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)。
实施例4：HFA吸入器
A)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 10.08mg 2. 丙酸氟替卡松(微研磨) 8.24mg 3. Abs.Alc.2％ 0.256 4. 卵磷脂0.02％ 0.003664mg 5. HFA134a 12.54gms
a)将两种药物添加到罐中；
b)将醇和表面活性剂溶液添加到(a)中并超声；
c)用定量阀门将罐拧紧；
d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。
B)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 15.12mg 2. 丙酸倍氯米松(50mcg) 12mg 3. Abs.Alc.2.5％ 0.455 4. 油酸0.02％ 0.00542 5. HFA134a 17.74gms
a)将两种药物添加到罐中；
b)将醇和表面活性剂溶液添加到(a)中并超声；
c)用定量阀门将罐拧紧；
d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。
C)
Sr.No 成分 量/罐 1. 硫酸左沙丁胺醇 10.08mg 2. 布地奈德 24mg 3. Abs.Alc.2％ 0.364 4. 卵磷脂0.02％ 0.006816mg 5. HFA134a 17.83gms
a)将两种药物添加到罐中；
b)将醇和表面活性剂溶液添加到(a)中并超声；
c)用定量阀门将罐拧紧；
d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。
实施例5：用于吸入的干粉
Sr.No 成分 mg/cap 1. 硫酸左沙丁胺醇 100.00mcg 2. 丙酸倍氯米松 100.00mcg 3. 乳糖q.s. 25.00mg
将硫酸左沙丁胺醇和丙酸倍氯米松与乳糖掺混到一起，填充到胶囊 中。
实施例6：喷雾混悬剂
Sr.No 成分 量(％w/w) 1. 硫酸左沙丁胺醇，等于左沙丁胺醇 15.500 2. 丙酸倍氯米松 20.000 3. 氯化钠 0.900 4. Tween 80 0.100 5. EDTA二钠 0.020 6. 柠檬酸钠 q.s 7. 纯化水 q.s.至2.00ml
1.将左沙丁胺醇与等张剂、螯合剂和润湿剂溶于纯化水中， 然后过滤。
2.在另一个容器中，将糖皮质激素在部分量的水中超声，然 后通过合适的灭菌方法灭菌。
3.将上述两种溶液混合，以提供最终的吸入混悬剂，并调节 pH(如果需要)。将混悬剂充入单元剂量或多剂量小瓶中。
下列实施例说明硫酸左沙丁胺醇的晶体多晶型形式I、II和III的制 备。
实施例7
将R-苄基沙丁胺醇(20.0kg.)、甲醇(61.0ltr)、变性酒精(72ltrs.)充 入高压釜中，添加炭载钯(5％)(1.30kg)，在30psi氢压力下搅拌。在完 成反应后，过滤催化剂，用甲醇(60lts.)和变性酒精(60ltrs.)洗涤。在0-10 ℃，用硫酸将澄清滤液的pH调节至5-5.5，将所得固体在0-10℃搅拌1hr， 过滤并用甲醇(20lts.)洗涤。将产物在30℃真空干燥1hr，进一步在50-60 ℃另外干燥1hr，以得到R-沙丁胺醇形式I(19.0kg.)。
实施例8
将R-苄基沙丁胺醇(10.0kg.)、甲醇(30.0ltr.)、变性酒精(36ltrs.)充 入高压釜中，添加炭载钯(5％)(0.65kg)，在30psi氢压力下搅拌。在完 成反应后，过滤催化剂，用变性酒精(25ltrs.)洗涤。在环境温度下(25至 30℃)，用硫酸将澄清滤液的pH调节至5-5.5，并在25至30℃将所得固 体过滤并用甲醇(10lts.)洗涤。将产物在50-60℃真空干燥，以得到硫酸 R-沙丁胺醇形式III(19.0kg.)。
实施例9
将硫酸R-沙丁胺醇(14.80Kg)溶于水(60.0ltrs.)中，过滤得到澄清溶 液。将滤液在60℃真空蒸馏成残渣。用丙酮(74.0ltrs.)将残渣汽提两次， 进一步添加丙酮(148.0ltrs.)，将所得浆搅拌2hr。将浆过滤并在60℃真 空干燥10-12hr，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式II(11.1kg.)。
实施例10
将硫酸R-沙丁胺醇(10Kg)溶于水(30.0ltrs.)中，搅拌10-15min。将 所得的澄清溶液过滤。在室温下向澄清滤液中缓慢添加甲醇(150ltrs.)， 并搅拌30min，进一步冷却到0-5℃。将所得固体过滤并用甲醇洗涤。将 产物在60℃真空干燥3-4hr，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式I(8kg.)。
实施例11
将硫酸R-沙丁胺醇(20Kg)溶于水(60.0ltrs.)中，过滤以得到澄清溶 液，在25-30℃缓慢充入300ltr丙酮，将所得混合物在室温下搅拌2hr。 将所得浆过滤，在80℃真空干燥10-12hr，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式 III(17kg.)。
实施例12
将硫酸R-沙丁胺醇(10gms)溶于水(30ml)中。在25-30℃充入甲醇 (150ml)，添加异丙醇(75ml)，将混合物冷却到5-10℃2hr，过滤并在 80℃真空干燥15-20hr，以得到形式II。
实施例13
在回流温度下将硫酸R-沙丁胺醇溶于甲醇。然后将反应物冷却到室 温，进一步冷却到5-10℃。将所得固体过滤并在80℃干燥，以得到硫酸 R-沙丁胺醇形式II。
实施例14
对硫酸R-沙丁胺醇形式I进行气流粉碎，以得到硫酸R-沙丁胺醇形 式II，其中90％的粒度小于5微米，100％低于12.5微米。
要注意在实施例9至13中，任何硫酸R-沙丁胺醇形式均可用作原 料。
表1
左沙丁胺醇S04-形式I 峰号 2θ(度) d(A) 高度 高度％ FWHM 1 10.781 8.1998 10389 59.5 0.237 2 11.941 7.4053 2043 11.7 0.237 3 12.660 6.9865 1090 6.2 0.232 4 13.005 6.8036 1080 6.2 0.167 5 15.819 5.5975 1576 9.0 0.266 6 17.400 5.0924 2170 12.4 0.236 7 18.341 4.8332 2847 16.3 0.268 8 19.019 4.6624 621 3.6 0.271 9 20.939 4.2390 2564 14.7 0.265 10 21.720 4.0883 3195 18.3 0.282 11 22.500 3.9482 2001 11.5 0.202 12 23.140 3.8406 17446 100.0 0.234 13 24.341 3.6537 1870 10.7 0.243 14 26.120 3.4087 1108 6.4 0.285 15 28.541 3.1249 1379 7.9 0.281 16 31.280 2.8572 914 5.2 0.378 17 31.939 2.7997 955 5.5 0.451 18 33.980 2.6361 686 3.9 0.361 19 34.279 2.6138 419 2.4 0.350 20 35.739 2.51036 712 4.1 0.329 21 36.340 2.4702 635 3.6 0.391
表2
左沙丁胺醇S04-形式II 峰号 2θ(度) d(A) 高度 高度％ FWHM 1 8.701 10.1542 8249 100.0 0.205 2 9.636 9.1706 2610 31.6 0.195 3 13.422 6.5914 365 4.4 0.184 4 15.180 5.8318 6090 73.8 0.213 5 15.657 5.6550 2247 27.2 0.201 6 17.440 5.0809 2091 25.3 0.193 7 19.139 4.6335 1416 17.2 0.272 8 19.360 4.5811 900 10.9 0.385 9 19.583 4.5294 666 8.1 0.376 10 20.221 4.3879 462 5.6 0.156 11 21.439 4.1413 7819 94.8 0.256 12 21.699 4.0921 3525 42.7 0.356 13 22.201 4.0008 2317 28.1 0.128 14 22.837 3.8907 1299 15.7 0.091 15 23.339 3.8083 4096 49.7 0.308 16 23.760 3.7417 2345 28.4 0.236 17 24.361 3.6508 1107 13.4 0.165 18 25.022 3.5558 829 10.0 0.080 19 25.399 3.5038 1127 13.7 0.176 20 26.059 3.4166 1162 14.1 0.271 21 26.321 3.3832 1437 17.4 0.256 22 27.199 3.2759 2718 32.9 0.255 23 28.740 3.1037 622 7.5 0.193 24 29.263 3.0493 356 4.3 0.628 25 30.077 2.9687 721 8.7 0.162 26 30.702 2.9097 1586 19.2 0.211 27 31.640 2.8255 631 7.6 0.351 28 32.001 2.7944 700 8.5 0.464 29 32.319 2.7677 680 8.2 0.354 30 33.859 2.6452 368 4.5 0.382 31 34.242 2.6165 730 8.8 0.315 32 35.002 2.5615 424 5.1 0.244 33 35.299 2.5406 316 3.8 0.542 34 35.838 2.5036 376 4.6 0.239 35 36.238 2.4769 427 5.2 0.232 36 36.737 2.443 254 3.1 0.313 37 37.999 2.3660 297 3.6 0.245 38 38.265 2.3502 319 3.9 0.658 39 38.777 2.3203 491 6.0 0.380
表3
左沙丁胺醇S04-形式III 峰号 2θ(度) d(A) 高度 高度％ FWHM 1 5.496 16.0657 2337 41.8 0.206 2 6.901 12.799 320 5.7 0.295 3 7.340 12.034 1938 34.6 0.217 4 8.181 10.7983 2348 42.0 0.645 5 8.399 10.5187 5559 99.4 0.251 6 10.978 8.0527 577 10.3 0.190 7 11.758 7.5203 978 17.5 0.178 8 12.778 6.9221 365 6.5 0.186 9 14.298 6.1895 565 10.1 0.233 10 14.701 6.0206 428 7.7 0.165 11 16.321 5.4266 4839 86.5 0.292 12 16.981 5.2172 498 8.9 0.134 13 17.980 4.9293 1110 19.8 0.319 14 18.180 4.8758 1421 25.4 0.532 15 18.660 4.7512 4455 79.6 0.432 16 18.860 4.7013 3247 58.0 0.243 17 19.189 4.6215 636 11.4 0.100 18 20.179 4.3969 797 14.2 0.529 19 20.720 4.2833 2355 42.1 0.315 20 22.019 4.0335 5594 100.0 0.306 21 22.219 3.9976 2598 46.4 0.595 22 23.121 3.8436 761 13.6 0.563 23 23.640 3.7604 2729 48.8 0.460 24 23.858 3.7265 2189 39.1 0.547 25 24.638 3.6103 654 11.7 0.168 26 25.339 3.5120 1235 22.1 0.276 27 25.721 3.4607 445 8.0 0.215 28 26.299 3.3859 414 7.4 0.352 29 26.518 3.3585 550 9.8 0.354 30 26.879 3.3142 493 8.8 0.249 31 27.620 3.2270 1316 23.5 0.274 32 28.799 3.0974 719 12.9 0.655 33 29.319 3.0437 827 14.8 0.654 34 30.800 2.9006 565 10.1 0.319 35 31.242 2.8606 430 7.7 0.207 36 32.341 2.7659 867 15.5 0.232 37 33.218 2.6948 719 12.9 0.313 38 33.781 2.6512 565 10.1 0.245 39 34.181 2.6211 1029 18.4 0.267 40 36.646 2.4502 325 5.8 0.557 41 37.140 2.4187 376 6.7 0.252 42 37.522 2.3950 478 8.5 0.306 43 39.397 2.2852 356 6.4 0.427
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