用于治疗系统性胰岛素抗性病症的化合物及其用途
阅读：639发布：2020-05-08
专利汇可以提供用于治疗系统性胰岛素抗性病症的化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 的方面涉及用于 治疗 与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢 疾病 的新型合成化合物，该系统性胰岛素抗性由半乳凝素蛋白结合并抑制胰岛素和TGFb1受体在胰岛素途径中引起生理干扰而导致。，下面是用于治疗系统性胰岛素抗性病症的化合物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种用于治疗与系统性胰岛素抗性相关的代谢疾病的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式1
其中A独立地选自由NRa、CRb和PRc组成的组，
其中M独立地选自由NRa、CRb、PRc、ORd、SRe氨基酸和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中Ra选自由H、H2、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，
其中Rb选自由H、H2、O、OH、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，
其中Rc选自由O2、PO2、OH、卤素及其组合组成的组，
其中Rd选自由H、CH3及其组合组成的组，
其中Re选自由OH、O2、S、卤素及其组合组成的组，
其中B是OH、NH2、NHAc或NH-烷基，其中烷基基团包含1至18个碳，
其中W选自由O、S、CH2、NH和Se组成的组，
其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、P、氨基酸以及分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
其中R1、R2和R3独立地选自由H、O2、CO、NH2、SO2、SO、PO2、PO、CH3，直链烃和环状烃组成的组，以及
其中所述烃为以下中的一种：a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，脱氧半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A-M间隔基代表至少2个原子的间隔基，包括酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼–N(-H)-N(-H)-、氨基酸或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A-M间隔基连接到异头碳，并且包括酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、羰酰肼-C(＝O)-NH-NH-、磺酰肼-S(＝O)2-NH-NH-和膦二酰肼-P(＝O)(-NH-NH2)(NH-NH-)间隔基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A-M间隔基包括通过单键或双键连接的2个或更多个原子：C-C、C＝C、C-P、C-N、C-O、N-C、N-N、N＝N、N-S、N-P、S-N、P-O、O-P或其组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A-M间隔基包括与异头碳和一个或多个原子诸如C或N或O或S连接的PO2或PO2-PO2键。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，C或N连接至所述异头碳，并且PO2或PO2-PO2连接至C或N。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，连接至R1和R2的所述A-M是N'-甲酰胺-3,4-二氟苯，并且Y-R1是三唑-3-氟苯：
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A-M间隔基连接至半乳糖、羟基环己烷、芳族部分、烷基基团、芳基基团、胺基团或酰胺基团。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A-M间隔基对称地连接两个半乳糖苷或其取代的衍生物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A-M间隔基不对称地连接两个半乳糖苷或其取代的衍生物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述半乳糖苷的所述异头碳具有通过单键或双键连接的2个或更多个原子的间隔基：C-C、C＝C、C-P、C-N、C-O、N-C、N-N、N＝N、N-S、N-P、S-N、P-O、O-P或其组合。
12.一种用于治疗系统性胰岛素抗性的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中A独立地选自由NRa、CRb和PRc组成的组，
其中M独立地选自由NRa、CRb、PRc、ORd、SRe氨基酸和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中A独立地选自由NRa、CRb和PRc组成的组，
其中M独立地选自由NRa、CRb、PRc、ORd、SRe氨基酸和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中Ra选自由H、H2、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，
其中Rb选自由H、H2、O、OH、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，
其中Rc选自由O2、PO2、OH、卤素及其组合组成的组，
其中Rd选自由H和CH3组成的组，
其中Re选自由OH、O2、S、卤素及其组合组成的组，
其中B是OH、NH2、NHAc或NH-烷基，其中所述烷基基团包含1至18个碳，
其中B是OH、NH2、NHAc或NH-烷基，其中所述烷基包含1至18个碳，
其中W选自由O、S、CH2、NH和Se组成的组，
其中X选自由O、N、S、CH2、NH和PO2组成的组，
其中Y和Z独立地选自由O、S、C、NH、CH2、Se、S、P、氨基酸以及分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
其中R1、R2、R3独立地选自由CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢、疏水性直链烃和疏水性环状烃组成的组，其中所述烃为以下中的一种：
a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团；
b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团，
c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团；以及
d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，
e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，A-M代表至少2个原子的间隔基，包括酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼–N(-H)-N(-H)-或其组合。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述A-M代表连接到异头碳的间隔基，并且包括酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、羰酰肼-C(＝O)-NH-NH-、磺酰肼-S(＝O)2-NH-NH-和膦二酰肼-P(＝O)(-NH-NH2)(NH-NH-)间隔基。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述A-M代表包括通过单键或双键连接的2个或更多个原子的间隔基：C-C、C＝C、C-P、C-N、C-O、N-C、N-N、N＝N、N-S、N-P、S-N、P-O、O-P或其组合。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，至少2个原子的所述A-M间隔基具有旋转自由度和长度，被配置为允许约1nM至约50μM与半乳凝素CRD表位相互作用。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，包括杂环取代的疏水性直链和环状烃具有的分子量为约50至200D。
18.一种用于治疗系统性胰岛素抗性的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.根据权利要求1-15或18中任一项所述的方法，其中，所述化合物为结晶形式。
20.根据权利要求1-15或18中任一项所述的方法，其中，所述化合物为游离形式。
21.根据权利要求1-15或18中任一项所述的方法，其中，所述游离形式为无水物。
22.根据权利要求1-15或18中任一项所述的方法，其中，所述游离形式为水合物。
23.根据权利要求1-15或18中任一项所述的方法，其中，所述化合物结合半乳凝素3、半乳凝素1、半乳凝素8、半乳凝素9或其组合。
24.根据权利要求1-15或18中任一项所述的方法，其中，所述化合物对半乳凝素-3具有的亲和力为约1nM至50μM。
25.根据权利要求1-15或18中任一项所述的方法，包括给药治疗有效量的所述化合物和药学上可接受的佐剂、赋形剂、制剂载体或其组合。
26.根据权利要求1-15或18中任一项所述的方法，包括给药治疗有效量的所述化合物和治疗有效量的抗炎药、维生素、制药药物、营养品药物、补品或其组合。
27.一种用于治疗系统性胰岛素抗性的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的式(3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中X是S、O或S(O2)，
其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
28.一种用于治疗系统性胰岛素抗性的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的式(4)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中X是S、O或S(O2)，
其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖；D-半乳糖；
取代的D-半乳糖；C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖；氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
29.一种用于治疗系统性胰岛素抗性的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(5)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中X是S、O或S(O2)，
其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中n≤24，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
30.一种用于治疗系统性胰岛素抗性的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(6)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中X是S、O或S(O2)，
其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中n≤24，
其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中n＝1。
32.根据权利要求29或30所述的方法，其中n＝3。
33.一种用于治疗系统性胰岛素抗性的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(7)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中X是S、O、S(O2)、S-S、S-S(O2)、S(O2)-S、O-S、S-O、O-S(O2)、S(O2)-O、O-N(H)、O-C(H2)、O-C(O)、O-C(H,OH)、S-N(H)、S-C(H2)、S(O)-N(H)、S(O2)-N(H)或O-P(O2)，其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
其中Y选自由O、S、C、NH、CH2、Se、P、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
其中Z选自由O、S、N、CH、Se、S、P和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
34.一种用于治疗系统性胰岛素抗性的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(8)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中X是S、O、S(O2)、S-S、S-S(O2)、S(O2)-S、O-S、S-O、O-S(O2)、S(O2)-O、O-N(H)、O-C(H2)、O-C(O)、O-C(H,OH)、S-N(H)、S-C(H2)、S(O)-N(H)、S(O2)-N(H)或O-P(O2)，其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
其中Y选自由O、S、C、NH、CH2、Se、氨基酸及其组合组成的组，
其中Z选自由O、S、N、CH、Se、S、P和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
其中R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖；D-半乳糖；取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖；氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
35.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述卤素是氟、氯、溴或碘基团。
36.根据权利要求27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述化合物对半乳凝素具有结合亲和力。
37.根据权利要求27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述化合物对半乳凝素-3具有结合亲和力。
38.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述给药的步骤包括给药所述化合物和药学上可接受的佐剂、赋形剂、制剂载体或其组合。
39.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，在所述给药的步骤中，所述化合物与活性剂一起给药。
40.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述给药的步骤包括给药所述化合物、协同活性剂和药学上可接受的佐剂、赋形剂、制剂载体或其组合。
41.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述给药的步骤包括给药所述化合物和活性剂，其中所述活性剂是免疫调节剂、抗炎药、维生素、营养品药物、补品或其组合。
42.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，用于治疗与1型糖尿病相关的系统性胰岛素抗性。
43.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，用于治疗与2型糖尿病(T2DM)相关的系统性胰岛素抗性。
44.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，用于治疗与肥胖症、妊娠糖尿病或前驱糖尿病相关的系统性胰岛素抗性。
45.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，用所述化合物治疗恢复细胞对胰岛素活性的敏感性。
46.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述化合物抑制半乳凝素-3与胰岛素受体相互作用，从而干扰胰岛素结合和细胞的葡萄糖摄取机制。
47.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，用于治疗低度炎症，由于游离脂肪酸和甘油三酸酯的水平升高，引起骨骼肌和肝脏中的胰岛素抗性，低度炎症促成了动脉粥样硬化性血管疾病和NAFLD的发展。
48.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，用于治疗与肥胖症、胰岛素抗性相关的多囊卵巢综合征(PCOS)。
49.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，用于通过减弱肾脏慢性疾病中的整合蛋白和TGFb受体途径来治疗糖尿病性肾病和肾小球硬化症。
50.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述化合物抑制糖尿病患者中由胰岛素抗性触发的TGF-β受体信号传导系统的过表达并引起肾功能下降，和/或其中，所述化合物逆转已确立的糖尿病肾小球病变的病损。
51.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，用于治疗与胰岛素抗性肥胖症和糖尿病相关的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。
52.根据权利要求1、12、18、27-30或33-34中任一项所述的方法，其中，所述给药的步骤包括给药所述化合物和协同活性抗糖尿病药。
用于治疗系统性胰岛素抗性病症的化合物及其用途
[0001] 发明人
[0002] Peter G.Traber,Eliezer Zomer,Deirdre Slate,Joseph M.Johnson,Ryan George,Sharon Shechter and Raphael Nir
[0003] 相关申请
[0004] 本申请要求于2017年10月31日提交的美国临时申请序列No.62/579,343以及于2017年5月12日提交的美国临时申请序列No.62/505,544的权益和优先权，其每个的全部公开内容通过引用总体并入本文。
技术领域
[0005] 本发明的方面涉及化合物、药物组合物、用于制备化合物的方法和用于治疗至少部分地由一种或多种半乳糖结合蛋白(也称为半乳凝素)介导的部分与胰岛素抗性有关的代谢紊乱的方法。
背景技术
[0006] 半乳凝素是结合含β-半乳糖多糖的糖蛋白的S型凝集素家族。迄今为止，已分离出十五种哺乳动物半乳凝素。半乳凝素调节不同的生物过程，诸如糖尿病、炎症、纤维发生、代谢紊乱、癌症进展、转移、细胞凋亡和免疫逃逸。
发明内容
[0007] 本发明的方面涉及用于治疗制剂中的用于肠胃外或肠内给药的化合物或包含可接受的药物载体中的化合物的组合物。在一些实施方式中，可以口服或局部或通过静脉内或皮下途径胃肠外给药组合物。
[0008] 本发明的方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的化合物、组合物和方法。本发明的方面涉及用于治疗其中凝集素蛋白在发病机理中起作用的各种病症的化合物、组合物和方法，包括但不限于通过逆转与胰岛素受体结合的半乳凝素-3和增强各种组织中对胰岛素活性的敏感性来治疗系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。
[0009] 本发明的方面涉及用于治疗但不限于系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，系统性胰岛素抗性与肥胖症有关，其中升高的半乳凝素-3与胰岛素受体相互作用。在一些实施方式中，用本发明的化合物治疗可以恢复各种组织中对胰岛素活性的敏感性。
[0010] 本发明的方面涉及用于治疗与1型糖尿病相关的系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。本发明的方面涉及用于治疗与2型糖尿病(T2DM)有关的系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。本发明的方面涉及用于治疗与肥胖症、妊娠糖尿病和前驱糖尿病有关的系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，该化合物恢复细胞对胰岛素活性的敏感性。在一些实施方式中，该化合物抑制半乳凝素-3与胰岛素受体的相互作用，这干扰了胰岛素结合和细胞葡萄糖摄取机制。本发明的方面涉及用于治疗低度炎症的化合物、组合物和方法，由于游离脂肪酸和甘油三酸酯的水平升高，引起骨骼肌和肝脏中的胰岛素抗性，低度炎症促成了动脉粥样硬化性血管疾病和NAFLD的发展。本发明的方面涉及用于治疗与肥胖症、胰岛素抗性和代偿性高胰岛素血症相关的多囊卵巢综合征(PCOS)的化合物、组合物和方法。本发明的方面涉及通过减弱肾脏慢性疾病中的整合蛋白和TGFβ受体途径来治疗糖尿病性肾病和肾小球硬化症的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，该化合物可以抑制由糖尿病患者的胰岛素抗性触发的TGFβ受体信号传导系统的过表达，并引起肾功能下降，并且可以逆转已确立的糖尿病肾小球病变的病损。
[0011] 在一些实施方式中，将化合物与药学上可接受的佐剂、赋形剂、制剂载体或其组合一起给药。在一些实施方式中，将化合物与活性剂和药学上可接受的佐剂、赋形剂、制剂载体或其组合一起给药。在一些实施方式中，该化合物与一种或多种抗糖尿病药一起给药。在一些实施方式中，给药本发明的化合物和活性剂产生协同作用。
[0012] 本发明的方面涉及治疗与其中升高的半乳凝素-3与胰岛素受体相互作用的肥胖症相关的系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，用本发明的化合物治疗可以恢复各种组织中对胰岛素活性的敏感性。
[0013] 在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物与胰岛素受体(也被鉴定为IR、INSR、CD220、HHF5)结合。
[0014] 本发明的方面涉及治疗由TGFb1(转化生长因子β1)的活性破坏引起的疾病的化合物或组合物或方法。
[0015] 本发明的方面涉及治疗与转化生长因子β信号传导途径有关的疾病的化合物或组合物或方法。
[0016] 本发明的方面涉及用于治疗各种病症的化合物或组合物，其中凝集素蛋白在发病机理中起作用，包括但不限于慢性炎性疾病、纤维化疾病、代谢疾病和癌症。在一些实施方式中，该化合物能够模拟糖蛋白与凝集素或半乳凝素蛋白的相互作用，所述凝集素或半乳凝素蛋白已知可调节导致炎症、纤维发生、代谢疾病、血管生成和癌症进展、转移和免疫逃逸的病理生理学途径。
[0017] 根据本发明的一些方面，化合物包含通过至少2个原子的A-M间隔基缀合的吡喃糖基和/或呋喃糖基结构，所述A-M间隔基包含酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼–N(-H)-N(-H)-和/或氨基酸。
[0018] 在一些实施方式中，A-M间隔基包括酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、羰酰肼-C(＝O)-NH-NH-、磺酰肼-S(＝O)2-NH-NH-或膦二酰肼-P(＝O)(-NH-NH2)(NH-NH-)间隔基或前述的任意组合。
[0019] 在一些实施方式中，A-M间隔基为通过单键或双键连接的2个或更多个原子：C-C、C＝C、C-P、C-N、C-O、N-C、N-N、N＝N、N-S、N-P、S-N、P-O、O-P、S-C、S-N、S-S或其组合。
[0020] 在一些实施方式中，间隔基连接至吡喃糖基和/或呋喃糖基结构的异头碳。
[0021] 在一些实施方式中，本发明的化合物包含通过酰胺或磺酰胺型键缀合至有机取代的单、二或寡吡喃糖基和/或呋喃糖基结构，其具有一般结构“R'-Gal-AM-R”，其中“AM”代表至少两个原子的键，诸如但不限于“酰胺”、“酯”、“甲基-砜”或“磺酰胺”型键，R'和R”是有机取代基，并被称为“半乳糖酰胺(GalactoAmides)”和/或“半乳糖磺酰胺(GalactoSulfonamides)”和/或“半乳糖碳酰胺(GalactoCarbamide)”，其一般结构为“R'-Gal-AM-R”。
[0022] 在一些实施方式中，该化合物包含有机取代基。在一些实施方式中，特定的芳族取代可以连接至吡喃糖基和/或呋喃糖基结构的异头碳的半乳糖核心或“AM”接头。这样的芳族取代可以增强化合物与构成凝集素的碳水化合物识别结构域(CRD)的氨基酸残基(例如精氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酸等)的相互作用，或与CRD邻域中的氨基酸残基的相互作用，并从而增强缔合和结合特异性。
[0023] 在一些实施方式中，有机取代基包括单糖、二糖、寡糖或异糖苷，诸如亚胺糖或硫糖碳水化合物。
[0024] 在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷通过“AM”接头结合。而在其他实施方式中，该化合物可以包含不对称碳水化合物。例如，每个半乳糖苷可以具有半乳糖的不同芳族或脂肪族取代或杂原子衍生物，其中C5氧被S(5-硫代-D-半乳糖)或N(5-亚氨基-D-半乳糖)取代。
[0025] 不受理论的束缚，据信含有“AM”间隔基的化合物是代谢稳定的，同时保持与已知识别碳水化合物的凝集素或半乳凝素特异性相互作用的化学、物理和变构特性。
[0026] 本发明的方面涉及式1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0027] 式1
[0028]
[0029] 其中A选自由NRa、CRb和PRc组成的组，
[0030] 其中M选自由NRa、CRb、PRc、ORd、SRe氨基酸和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0031] 其中Ra选自由H、H2、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，
[0032] 其中Rb选自由H、H2、O、OH、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，[0033] 其中Rc选自由O2、PO2、OH、卤素及其组合组成的组，
[0034] 其中Rd选自由H、CH3及其组合组成的组，
[0035] 其中Re选自由OH、O2、S、卤素及其组合组成的组，
[0036] 其中B是OH、NH2、NHAc或NH-烷基，其中烷基包含1至18个碳，
[0037] 其中W选自由O、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0038] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、P、氨基酸以及分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0039] 其中R1、R2和R3独立地选自由H、O2、CO、NH2、SO2、SO、PO2、PO、CH3、直链烃和环状烃组成的组，以及
[0040] 其中烃为以下中的一种：a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团，c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，脱氧半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0041] 在一些实施方式中，A-M代表至少2个原子的间隔基，包含酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼–N(-H)-N(-H)-和氨基酸，或其组合，
[0042] 在一些实施方式中，A-M间隔基包括酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、羰酰肼-C(＝O)-NH-NH-、磺酰肼-S(＝O)2-NH-NH-或膦二酰肼-P(＝O)(-NH-NH2)(NH-NH-)间隔基或前述的任意组合。
[0043] 在一些实施方式中，A-M间隔基包含连接至异头碳和一个或多个原子(诸如C或N或O或S)的PO2或PO2-PO2键。在一些实施方式中，C或N连接至异头碳，并且PO2或PO2-PO2连接到C或N。
[0044] 在一些实施方式中，A-M是甲酰胺连接的R1、R2是N'-甲酰胺-3,4-二氟苯，并且Y-R1是三唑-3-氟苯。
[0045]
[0046] 在一些实施方式中，A-M间隔基连接至半乳糖，羟基环己烷，芳族部分，烷基基团，芳基基团，胺基团或酰胺基团。
[0047] 在一些实施方式中，A-M间隔基对称地连接两个半乳糖苷或其取代的衍生物。
[0048] 在一些实施方式中，A-M间隔基不对称地连接两个半乳糖苷或其取代的衍生物。
[0049] 在一些实施方式中，半乳糖苷的异头碳具有通过单键或双键连接的2个或更多个原子的间隔基：C-C、C＝C、C-P、C-N、C-O、N-C、N-N、N＝N、N-S、N-P、S-N、P-O、O-P或其组合。
[0050] 本发明的方面涉及具有式2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0051]
[0052] 其中A选自由NRa、CRb和PRc组成的组，
[0053] 其中M选自由NRa、CRb、PRc、ORd、SRe氨基酸和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0054] 其中Ra,Rb,Rc,Rd,Re独立地选自由H、H2、O、O2、COOH、NH2、卤素及其组合组成的组，
[0055] 其中Ra选自由H、H2、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，
[0056] 其中Rb选自由H、H2、O、OH、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，[0057] 其中Rc选自由O2、PO2、OH、卤素及其组合组成的组，
[0058] 其中Rd选自由H、CH3及其组合组成的组，
[0059] 其中Re选自由OH、O2、S、卤素及其组合组成的组，
[0060] 其中W选自由O、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0061] 其中X选自由O、N、S、CH2、NH和PO2组成的组，
[0062] 其中Y和Z独立地选自由O、S、C、NH、CH2、Se、S、P、氨基酸以及分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0063] 其中R1、R2、R3独立地选自由CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢、疏水性直链烃和疏水性环状烃组成的组，其中烃为以下中的一种：
[0064] a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，
[0065] b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团,
[0066] c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团；以及
[0067] d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团；
[0068] e)糖；取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0069] 在一些实施方式中，A-M代表至少2个原子的间隔基，包括酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、羰酰肼-C(＝O)-NH-NH-、磺酰肼-S(＝O)2-NH-NH-和膦二酰肼-P(＝O)(-NH-NH2)(NH-NH-)或其组合。
[0070] 在一些实施方式中，至少2个原子的A-M间隔基具有旋转自由度和长度，其被配置为允许约1nM至约50μM与半乳凝素CRD表位相互作用。
[0071] 在一些实施方式中，包括杂环取代的疏水性直链和环状烃具有的分子量为约50至200D。
[0072] 本发明的方面涉及具有表1的式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及使用其治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法。
[0073] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的式(3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0074]
[0075] 其中X是S、O或S(O2)，
[0076] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0077] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0078] 其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0079] 其中R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
[0080] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的式(4)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0081]
[0082] 其中X是S、O或S(O2)，
[0083] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0084] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0085] 其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0086] 其中R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、PO2、PO、CH、氢和这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖；D-半乳糖；取代的D-半乳糖；C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖；氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
[0087] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(5)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0088]
[0089] 其中X是S、O或S(O2)，
[0090] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0091] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0092] 其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0093] 其中n≤24，
[0094] 其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢，这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0095] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(6)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0096]
[0097] 其中X是S、O或S(O2)，
[0098] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0099] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0100] 其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0101] 其中n≤24，
[0102] 其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。在一些实施方式中，n＝1。在其他实施方式中，n＝2。又在其他实施方式中，n＝3。
[0103] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(7)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0104]
[0105] 其中X是S、O、S(O2)、S-S、S-S(O2)、S(O2)-S、O-S、S-O、O-S(O2)、S(O2)-O、O-N(H)、O-C(H2)、O-C(O)、O-C(H,OH)、S-N(H)、S-C(H2)、S(O)-N(H)、S(O2)-N(H)或O-P(O2)，[0106] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0107] 其中Y选自由O、S、C、NH、CH2、Se、P、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0108] 其中Z选自由O、S、N、CH、Se、S、P和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0109] 其中R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢，这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
[0110] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(8)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0111]
[0112] 其中X是S、O、S(O2)、S-S、S-S(O2)、S(O2)-S、O-S、S-O、O-S(O2)、S(O2)-O、O-N(H)、O-C(H2)、O-C(O)、O-C(H,OH)、S-N(H)、S-C(H2)、S(O)-N(H)、S(O2)-N(H)或O-P(O2)，[0113] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0114] 其中Y选自由O、S、C、NH、CH2、Se、氨基酸及其组合组成的组，
[0115] 其中Z选自由O、S、N、CH、Se、S、P和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0116] 其中R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢，这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖；D-半乳糖；取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖；氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
[0117] 在一些实施方式中，卤素是氟、氯、溴或碘基团。
[0118] 在一些实施方式中，化合物为游离形式。在一些实施方式中，游离形式是无水物。在一些实施方式中，游离形式是溶剂化物，诸如水合物。
[0119] 本发明的一些方面涉及式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物用作哺乳动物诸如人类的治疗剂。
[0120] 本发明的一些方面涉及药物组合物，其包含式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物和任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体或赋形剂。
[0121] 在一些实施方式中，本发明的化合物结合至一种或多种半乳凝素。在一些实施方式中，该化合物结合至半乳凝素-3，并且可结合至其他半乳凝素，例如半乳凝素-1、半乳凝素8和/或半乳凝素9。在一些实施方式中，该化合物结合至半乳凝素-3、半乳凝素-1、半乳凝素8和/或半乳凝素9。
[0122] 在一些实施方式中，本发明的化合物对半乳凝素-3具有高选择性和亲和力。在一些实施方式中，本发明的化合物对半乳凝素-3具有约1nM至约50μM的亲和力。
[0123] 本发明的方面涉及包含本发明化合物的组合物。在一些实施方式中，该组合物包含治疗有效量的化合物和药学上可接受的佐剂、赋形剂、制剂载体或其组合。在一些实施方式中，该组合物包含治疗有效量的化合物和抗炎药、维生素、制药药物、营养品药物、补品或其组合。
[0124] 本发明的方面涉及可用于治疗疾病的组合物或化合物。本发明的方面涉及可用于治疗其中半乳凝素至少部分地参与发病机理的代谢疾病的组合物或化合物。本发明的其他方面涉及治疗有需要的受试者中的疾病的方法。
[0125] 在一些实施方式中，该组合物或化合物可用于治疗由于肥胖症引起的系统性胰岛素抗性。在一些实施方式中，该组合物或化合物可用于治疗具有或不具有肝脏纤维化或肝硬化的非酒精性脂肪肝炎(NASH)的脂肪肝。
[0126] 在一些实施方式中，本发明涉及通过逆转与胰岛素受体结合的半乳凝素-3和增强各种组织中对胰岛素活性的敏感性来治疗系统性胰岛素抗性的方法。
[0127] 在一些实施方式中，本发明涉及通过逆转半乳凝素-3与其受体(TGFb1-受体)相互作用并恢复组织中正常的再生活性来治疗由于TGFb1(转化生长因子β1)的活性破坏而引起的疾病的方法。
[0128] 在一些实施方式中，本发明涉及治疗与转化生长因子β-1信号传导途径有关的疾病的方法，该途径涉及成年和胚胎发育两者中的许多细胞和病理过程，包括细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、细胞稳态和其他细胞功能。
[0129] 在一些实施方式中，治疗有效量的化合物或组合物可以与治疗有效量的各种抗炎药、维生素、其他药物和营养品药物或补品或其组合相容且有效组合而且没有限制。
[0130] 本发明的一些方面涉及式(1)或式(2)的化合物用于治疗与结合半乳凝素有关的病症的方法。本发明的一些方面涉及式(1)或式(2)的化合物用于治疗与半乳凝素-3与配体的结合有关的病症的方法。
[0131] 本发明的一些方面涉及用于治疗与半乳凝素的结合(诸如人类中半乳凝素-3与胰岛素受体或TGFb1-受体结合)有关的病症的方法，其中该方法包括向有需要的人类给药治疗有效量的至少一种式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物。
[0132] 本发明的一些方面涉及治疗胰岛素抗性的方法，该方法包括向有需要的受试者给药包含治疗有效量的式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。
[0133] 在一些实施方式中，该化合物可以与活性剂结合使用。在一些实施方式中，活性剂是免疫调节剂、抗炎药、维生素、营养品药物、补品或其组合。在一些实施方式中，给药本发明的化合物和活性剂产生协同作用。
[0134] 本发明的一些方面涉及通过逆转半乳凝素-3与其受体(TGFβ1-受体)相互作用以便恢复组织中正常的再生活性来治疗由于TGFβ1(转化生长因子β1)的活性破坏而引起的疾病的方法。
[0135] 本发明的一些方面涉及治疗与转化生长因子β信号传导途径有关的疾病的方法，该途径涉及成年和胚胎发育两者中的许多细胞和病理过程，包括细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、细胞稳态和其他细胞功能。
[0136] 本发明的一些方面涉及用于治疗与半乳凝素的结合(诸如人类中半乳凝素-3与胰岛素受体或TGFβ1-受体结合)有关的病症的方法，其中该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的至少一种式(1)或式(2)的化合物。
[0137] 本发明的一些方面涉及式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在有需要的受试者中治疗与半乳凝素的结合有关的病症的方法。本发明的一些方面涉及式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在有需要的受试者中治疗与半乳凝素-3与配体的结合有关的病症的方法。
[0138] 在一些实施方式中，有需要的受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，有需要的受试者是人类。
[0139] 本发明的一些方面涉及用于治疗人类中与半乳凝素(诸如半乳凝素-3)与配体的结合有关的病症的方法，其中该方法包括向有需要的人类给药治疗有效量的至少一种式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，该治疗方法用于系统性胰岛素抗性。
[0142] 将参考附图进一步解释本发明，其中，在全部若干视图中，相同的结构用相同的标号表示。所示附图不一定按比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。
[0143] 图1A描绘了具有3个潜在相互作用位点的半乳凝素-3碳水化合物识别结构域(CRD)结合口袋的高清3D结构。
[0144] 图1B描绘了带有结合乳糖单元的半乳凝素-3C端中的CRD口袋位置。
[0145] 图2描绘了用于增强结合的半乳凝素-3CRD位点附近的潜在配合氨基酸的位置图。
[0146] 图3A描绘了根据一些实施方式的半乳糖酰胺琥珀酰亚胺连接的化合物的计算机内3D模型预测的对接位姿。
[0147] 图3B描绘了根据一些实施方式的半乳糖酰胺连接的化合物的计算机内3D模型预测的对接位姿。
[0148] 图4A-4W描绘了根据一些实施方式的半乳糖酰胺化合物的合成。
[0149] 图5A描绘了根据一些实施方式的荧光偏振试验模式，其检测与CRD特异性结合的化合物。
[0150] 图5B描绘了根据一些实施方式的荧光共振能量转移分析试验(FRET模式)，其用于筛选抑制半乳凝素-3与其糖蛋白-配体(例如TGFb1-受体FRET模式)相互作用的化合物。
[0151] 图6A描绘了根据一些实施方式使用特异性抗半乳凝素-3单克隆抗体结合试验(ELISA模式)对半乳凝素结合部分的抑制。
[0152] 图6B描绘了根据一些实施方式的功能试验，以筛选抑制半乳凝素-3与其糖蛋白-配体(例如胰岛素-受体ELISA模式)相互作用的化合物。
[0153] 图7提供了根据一些实施方式通过化合物的荧光偏振-CRD特异性试验的化合物IC50的实例。
[0154] 图8提供了根据一些实施方式通过胰岛素受体-半乳凝素-3ELISA模式试验的化合物IC50的实例。
[0155] 图9提供了根据一些实施方式通过TGFb1-受体-半乳凝素-3ELISA模式试验的化合物IC50的实例。
[0156] 图10说明了使用Promega葡萄糖摄取-GloTM试验和方案在3T3L1脂肪细胞模型中半乳凝素-3对葡萄糖摄取的抑制，以及半乳糖磺酰胺化合物对其的逆转。
具体实施方式
[0157] 在此公开了本发明的详细实施方式；然而，应当理解，所公开的实施方式仅是可以以各种形式实施的本发明的说明。另外，结合本发明的各种实施方式给出的每个实例旨在是说明性的，而不是限制性的。此外，附图不一定按比例绘制，一些特征可能被放大以示出特定组分的细节。另外，附图中所示的任何测量、规格等均旨在是说明性的，而非限制性的。因此，本文公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制性的，而仅仅是作为教导本领域技术人员以各种方式使用本发明的代表性基础。
[0159] 在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有明确指示，否则以下术语具有本文明确关联的含义。本文使用的短语“在一种实施方式中”和“在一些实施方式中”不一定指相同的实施方式，尽管其可以。此外，本文使用的短语“在另一实施方式中”和“在一些其他实施方式中”不一定指不同的实施方式，尽管其可以。因此，如下所述，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以容易地组合本发明的各种实施方式。
[0160] 另外，如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则术语“或”是包含性的“或”运算符，并且等同于术语“和/或”。除非上下文另有明确指示，否则术语“基于”不是排他性的且考虑未描述的其他因素。另外，在整个说明书中，“一个”，“一种”和“该”的含义包括复数引用。
[0161] 除非另有规定，否则本文中表示的所有百分比均为重量/重量。
[0162] 本发明的方面涉及在半乳糖(或异糖苷)的异头碳上结合至至少2个原子的A-M间隔基的半乳糖(或异糖苷)核心的单糖、二糖和寡糖的组合物，A-M间隔基包含酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-和/或氨基酸。
[0163] 在一些实施方式中，A-M间隔基包括酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、羰酰肼-C(＝O)-NH-NH-、磺酰肼-S(＝O)2-NH-NH-、膦二酰肼-P(＝O)(-NH-NH2)(NH-NH-)间隔基或前述的任意组合。
[0164] 在一些实施方式中，含有“AM”的分子使化合物具有代谢活性，同时保持化学、物理和变构特性以与已知可识别碳水化合物的凝集素特异性相互作用。在一些实施方式中，添加到半乳糖核心的特定芳族取代通过增强它们与构成凝集素的碳水化合物识别结构域(CRD)的氨基酸残基(例如精氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酸等)的相互作用，进一步增强“酰胺”结合的吡喃糖基和/或呋喃糖基结构的亲和力，并从而加强缔合和结合特异性。
[0165] 半乳凝素
[0166] 半乳凝素(也称为半乳糖凝集素或S-凝集素)是与β-半乳糖苷结合的凝集素家族。半乳凝素作为通用名称是在1994年对于动物凝集素家族提出的(Barondes,S.H.,et al.:
Galectins:a family of animal beta-galactoside-binding lectins.Cell 76,597-
598,1994)，该家族通过具有至少一个对β-半乳糖苷具有亲和力并共享某些序列元素的特征性碳水化合物识别结构域(CRD)来定义。其他结构表征将半乳凝素分为三个亚组，包括：
(1)具有单个CRD的半乳凝素，(2)具有由接头肽连接的两个CRD的半乳凝素，以及(3)具有一个成员(半乳凝素-3)的组，其具有连接到不同类型的N端结构域的一个CRD。半乳凝素碳水化合物识别结构域是约135个氨基酸的β-夹心结构。两个片层略微弯曲，其中6条链形成凹面(也称为S面)，且5条链形成凸面(F面)。凹面形成凹槽，碳水化合物在其中结合(Leffler H,Carlsson S,Hedlund M,Qian Y,Poirier F(2004).“Introduction to Galectins”.Glycoconj.J.19(7-9):433-40)。
Galectins:a family of animal beta-galactoside-binding lectins.Cell 76,597-
598,1994)，该家族通过具有至少一个对β-半乳糖苷具有亲和力并共享某些序列元素的特征性碳水化合物识别结构域(CRD)来定义。其他结构表征将半乳凝素分为三个亚组，包括：
(1)具有单个CRD的半乳凝素，(2)具有由接头肽连接的两个CRD的半乳凝素，以及(3)具有一个成员(半乳凝素-3)的组，其具有连接到不同类型的N端结构域的一个CRD。半乳凝素碳水化合物识别结构域是约135个氨基酸的β-夹心结构。两个片层略微弯曲，其中6条链形成凹面(也称为S面)，且5条链形成凸面(F面)。凹面形成凹槽，碳水化合物在其中结合(Leffler H,Carlsson S,Hedlund M,Qian Y,Poirier F(2004).“Introduction to Galectins”.Glycoconj.J.19(7-9):433-40)。
[0167] 已证明多种生物现象与半乳凝素有关，包括发育、分化、形态发生、肿瘤转移、细胞凋亡、RNA剪接及许多其他生物现象。
[0168] 通常，碳水化合物结构域结合至与糖蛋白相关的含有半乳糖的多糖残基。半乳凝素对附着于其他有机化合物的半乳糖残基表现出亲和力，诸如在乳糖[(β-D-半乳糖苷)-D-葡萄糖]、N-乙酰基-氨基乳糖苷、聚-N-乙酰基氨基乳糖苷、半乳甘露聚糖或果胶片段中。但是，应该注意的是，半乳糖本身并不结合至半乳凝素。
[0169] 已经证明植物多糖如果胶和修饰的果胶与半乳凝素蛋白结合，大概是基于含有在大分子的情况下存在的半乳糖残基，在这种情况下是复合碳水化合物而不是在动物细胞的情况下的糖蛋白。
[0170] 已经鉴定出至少十五种哺乳动物半乳凝素蛋白，它们具有一个或两个连接在一起的碳水化合物结构域。
[0171] 半乳凝素蛋白存在于细胞内间隙中，在其中它们已被赋予了许多功能，并且它们也被分泌到细胞外间隙中，在其中它们具有不同的功能。在细胞外间隙中，半乳凝素蛋白可以具有多种功能，这些功能通过它们与含有半乳糖的糖蛋白相互作用来介导，包括促进糖蛋白之间的相互作用，其可以调节功能，或者在完整的膜糖蛋白受体的情况下，则可以修饰细胞信号传导(Sato et al“Galectins as danger signals in host-pathogen and host-tumor interactions:new members of the growing group of“Alarmins.”In“Galectins,”(Klyosov,et al eds.),John Wiley and Sons,115-145,2008,Liu et al“Galectins in acute and chronic inflammation,”Ann.N.Y.Acad.Sci.1253:80-91,2012)。细胞外间隙中的半乳凝素蛋白还可以促进细胞-细胞和细胞基质相互作用(Wang et al.,“Nuclear and cytoplasmic localization of Galectin-1 and Galectin-3 and their roles in pre-mRNA splicing.”In“Galectins”(Klyosov et al eds.),John Wiley and Sons,87-95,2008)。关于细胞内间隙，半乳凝素功能似乎与蛋白-蛋白相互作用更相关，尽管细胞内囊泡运输似乎与和糖蛋白的相互作用有关。
[0172] 已证明半乳凝素具有促进同源二聚化的结构域。因此，半乳凝素能够充当糖蛋白之间的“分子胶”。半乳凝素存在于多个细胞区室中，包括细胞核和细胞质，并被分泌到细胞外间隙中，在其中它们与细胞表面和细胞外基质糖蛋白相互作用。分子相互作用的机制可能取决于定位。在半乳凝素可以与细胞外间隙中的糖蛋白相互作用的同时，半乳凝素与细胞内间隙中的其他蛋白质的相互作用通常是通过蛋白质结构域发生的。在细胞外间隙中，细胞表面受体的缔合可以增加或减少受体信号传导或与配体相互作用的能力。
[0173] 半乳凝素蛋白在多种动物和人类疾病状态中显著增加，包括但不限于与炎症、纤维化、自身免疫和瘤形成相关的疾病。如下所述，半乳凝素已直接与疾病发病机理有关。例如，可能依赖于半乳凝素的疾病状态包括但不限于急性和慢性炎症、代谢紊乱如系统性胰岛素抗性、过敏性病症、哮喘、皮炎、自身免疫性疾病、炎性和退行性关节炎、免疫介导的神经系统疾病、多器官纤维化(包括但不限于肝、肺、肾、胰腺和心脏)、炎性肠病、动脉粥样硬化、心力衰竭、眼部炎性疾病、多种癌症。
[0174] 除疾病状态外，半乳凝素是调节免疫细胞对疫苗，外源性病原体和癌细胞的应答的重要调节分子。
[0175] 本领域技术人员将理解，可以与半乳凝素结合和/或改变半乳凝素对糖蛋白的亲和力，减少半乳凝素之间的异型或同型相互作用，或以其他方式改变半乳凝素蛋白的功能、合成或代谢的化合物可能在半乳凝素依赖性疾病中具有重要的治疗作用。
[0176] 已证明半乳凝素蛋白，诸如半乳凝素-1和半乳凝素-3在炎症、纤维化病症和瘤形成中显著增加(Ito et al“.Galectin-1 as a potent target for cancer therapy:role in the tumor microenvironment”,Cancer Metastasis Rev.PMID:22706847(2012),Nangia-Makker et al.Galectin-3 binding and metastasis,”Methods Mol.Biol.878:251-266,2012,Canesin et al.Galectin-3 expression is associated with bladder cancer progression and clinical outcome,”Tumor Biol.31:277-285,2010,Wanninger et al“. Systemic and hepatic vein Galectin-3 are increased in patients with alcoholic liver cirrhosis and negatively correlate with liver function,”Cytokine.55:435-40,2011)。此外，实验已表明半乳凝素，特别是半乳凝素-1(gal-1)和半乳凝素-3(gal-3)直接参与这类疾病的发病机理(Toussaint et al.,“Galectin-1,a gene preferentially expressed at the tumor margin,promotes glioblastoma cell invasion.”,Mol.Cancer.11:32,2012,Liu et al 2012,Newlaczyl et al.,“Galectin-
3—a jack-of-all-trades in cancer,”Cancer Lett.313:123-128,2011,Banh et al.,“Tumor Galectin-1mediates tumor growth and metastasis through regulation of T-cell apoptosis,”Cancer Res.71:4423-31,2011,Lefranc et al.,“Galectin-1 mediated biochemical controls of melanoma and glioma aggressive behavior,”World J.Biol.Chem.2:193-201,2011,Forsman et al.“,Galectin 3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced arthritis,”Arthritis Reum.63:
445-454,2011,de Boer et al.,“Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure,”Curr.Heart Fail.Rep.7,1-8,2010,Ueland et al.,“Galectin-3 in heart failure:high levels are associated with all-cause mortality,”
Int.J.Cardiol.150:361-364,2011,Ohshima et al.,“Galectin 3 and its binding protein in rheumatoid arthritis,”Arthritis Rheum.48:2788-2795,2003)。
3—a jack-of-all-trades in cancer,”Cancer Lett.313:123-128,2011,Banh et al.,“Tumor Galectin-1mediates tumor growth and metastasis through regulation of T-cell apoptosis,”Cancer Res.71:4423-31,2011,Lefranc et al.,“Galectin-1 mediated biochemical controls of melanoma and glioma aggressive behavior,”World J.Biol.Chem.2:193-201,2011,Forsman et al.“,Galectin 3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced arthritis,”Arthritis Reum.63:
445-454,2011,de Boer et al.,“Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure,”Curr.Heart Fail.Rep.7,1-8,2010,Ueland et al.,“Galectin-3 in heart failure:high levels are associated with all-cause mortality,”
Int.J.Cardiol.150:361-364,2011,Ohshima et al.,“Galectin 3 and its binding protein in rheumatoid arthritis,”Arthritis Rheum.48:2788-2795,2003)。
[0177] 高水平的血清半乳凝素-3已被证明与一些人类疾病有关，诸如更严重的心力衰竭，这使得使用半乳凝素-3测试来识别高危患者成为患者护理的重要部分。半乳凝素-3测试可能有助于医生确定哪些患者住院治疗或死亡的风险更高。例如，BGM半乳凝素- 测试是一种体外诊断设备，可定量测量血清或血浆中的半乳凝素-3，并且可与临床评价结合使用，以帮助评估诊断为慢性心力衰竭的患者的预后。内原性蛋白质半乳凝素-3浓度的测量可用于预测或监测用心脏再同步疗法治疗的患者的疾病进展或治疗功效(参见US 8,672,857)。
[0178] 高水平的血清半乳凝素-3已被证明与肥胖症和糖尿病有关。糖尿病是持久性疾病，其可以解决，但可以谨慎地预防。它是世界上常见的代谢综合征之一。糖尿病主要与中枢神经系统和周围神经系统的慢性并发症相联系。糖尿病是常见的糖尿病代谢综合征，其中人体无法使用葡萄糖并储存在血液中，这可能会损害肾脏、神经、心脏、眼睛并引起其他并发症。
[0179] 胰岛素抗性
[0180] 胰岛素抗性是患有由糖尿病(T2DM)引发的并发症的患者的特性特征，也是代谢综合征(MetS)中的定义性临床特征之一。MetS是一系列生化和代谢疾病，其估计会影响美国20％以上的成年人(>20岁)或大约5000万美国人。由于肥胖症的流行没有扭转的迹象，因此这个数字将来很可能会急剧上升。
[0181] 胰岛素抗性是2型糖尿病的关键特征，其可以在患有1型糖尿病的某些人中发生，这在临床上称为双重糖尿病。患有双重糖尿病的某些人总会出现1型糖尿病，但伴有胰岛素抗性的并发症。发生胰岛素抗性的最常见原因是肥胖症，而1型糖尿病本身并非由肥胖症引起。
[0182] 患有1型糖尿病的人会变得肥胖并且与任何其他人一样地遭受胰岛素抗性。
[0183] 胰岛素是具有多种功能的激素，包括刺激营养物质转运到细胞中、调节多种酶活性和调节能量稳态。这些功能涉及通过肝脏、脂肪组织和肌肉中的细胞内信号传导途径进行葡萄糖代谢。在肝脏中，胰岛素抗性会导致肝葡萄糖生成增加。在脂肪组织中，胰岛素抗性会影响脂肪酶活性，导致抗脂解作用，使游离脂肪酸流出脂肪细胞，并增加循环的游离脂肪酸。
[0184] 最近的研究表明，在人类和动物肥胖模型中半乳凝素-3血浆水平显著升高。
[0185] 在肥胖症中，据报道巨噬细胞和其他免疫细胞被聚集到胰岛素靶组织，并促进慢性炎性状态和胰岛素抗性。已知主要由巨噬细胞分泌的半乳凝素-3可能在此炎症过程中起关键作用，因此它将炎症与胰岛素敏感性降低相关联。
[0186] 胰岛素受体是被结合的胰岛素、IGF-I、IGF-II激活的跨膜蛋白，且属于酪氨酸激酶受体的类别。胰岛素受体在调节葡萄糖稳态中起着关键作用，其当功能障碍或代谢性病损时可能导致一系列临床表现，包括但不限于糖尿病。胰岛素受体由单个基因INSR编码，该基因在转录过程中可能导致IR-A或IR-B同种型。翻译后这些同种型导致形成蛋白水解切割的α和β亚基，它们结合以形成最终的活性≈320kDa跨膜胰岛素受体。
[0187] 胰岛素受体和胰岛素相互作用是第二种途径的检查点，介导基因表达的Ras-丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)，且也影响控制细胞生长和分化的PI3K-AKT途径。胰岛素受体底物(IRS)是常见的中间体，其包括四个不同的家族成员，即IRS1-4。胰岛素信号传导中的缺陷通常涉及胰岛素受体底物-1(IRS1)。胰岛素受体的激活会增加IRS1的酪氨酸磷酸化，其启动信号转导。然而，当丝氨酸307被磷酸化时，信号传导减弱。包括细胞因子信号传导抑制剂(Socs)的其他与炎症相关的IR或IRS1负调节剂可促进泛素化，其中泛素(小蛋白)附着于另一种靶向蛋白，改变了它们的功能和随后的降解，例如IRS失活。
[0188] 本发明的一些方面涉及抑制半乳凝素-3以治疗胰岛素抗性的化合物和该化合物的用途。
[0189] 半乳凝素抑制剂
[0190] 已经描述了能够结合至半乳凝素-1和/或半乳凝素-3的天然寡糖配体，例如衍生自瓜尔胶的果胶和半乳甘露聚糖的修饰形式(参见WO 2013040316、US 20110294755、WO 2015138438)。合成的二半乳糖苷，如乳糖、N-乙酰基氨基乳糖苷(LacNAc)和硫代乳糖，可有效抵抗肺纤维化和其他纤维化疾病(WO 2014067986 A1)。
[0191] 蛋白质晶体学的进展和许多半乳凝素的碳水化合物识别结构域(CRD)的高清3D结构的可获得性已产生了许多对CRD的亲和力增强的衍生物，其具有的亲和力高于半乳糖或乳糖(WO 2014067986 A)。已证明这些化合物可有效治疗被认为可模拟人类特发性肺纤维化(IPF)的肺纤维化动物模型。例如，据报道被3-氟苯基-2,3-三唑基团(TD-139)取代的硫代-二吡喃半乳糖基与半乳凝素3结合并在小鼠肺纤维化模型中有效。该化合物需要使用气管内滴注或雾化器进行肺部给药(参见US 8703720、US 7700763、US 7638623和US 7230096)。
[0192] 本发明的方面涉及模拟半乳凝素蛋白的天然配体的新型化合物。在一些实施方式中，该化合物模拟半乳凝素-3的天然配体。在一些实施方式中，该化合物模拟半乳凝素-1的天然配体。在一些实施方式中，该化合物模拟半乳凝素-8的天然配体。在一些实施方式中，该化合物模拟半乳凝素-9的天然配体。
[0193] 在一些实施方式中，该化合物具有由与半乳糖上的异头碳结合的半乳糖-AM核心组成的单、二或低聚物结构，且其用作与分子其余部分的接头。在一些实施方式中，半乳糖-AM核心可以与结合半乳凝素CRD(如图1A、1B所示的半乳凝素-3的高清3D结构)的其他糖/氨基酸/酸/基团结合，并且可以一起增强化合物对CRD的亲和力。在一些实施方式中，半乳糖-AM核心可以与在半乳凝素CRD的“位点B”(如图1A、1B和图2所示的半乳凝素-3的高清3D结构)中结合的其他糖/氨基酸/酸/基团结合，并且可以共同增强化合物对CRD的亲和力。
[0194] 根据一些方面，该化合物可具有与位点A和/或位点C相互作用的取代，以进一步改善与CRD的缔合并增强其作为靶向半乳凝素依赖性病状的治疗剂的潜力。在一些实施方式中，可以通过如本文所述的计算机内分析(计算机辅助分子建模)来选择取代基。在一些实施方式中，可以使用与感兴趣的半乳凝素蛋白的结合试验进一步筛选取代基。例如，可以使用半乳凝素-3结合试验和/或活化的培养的巨噬细胞的体外炎性和纤维化模型来筛选化合物(参见Macrophage polarization minireview,AbD Serotec)。
[0195] 根据一些方面，该化合物包含核心半乳糖-AM的一个或多个特定取代。例如，核心半乳糖-AM可以被与位于CRD内的残基相互作用的特定取代基取代。这样的取代基可以显著增加化合物的缔合和潜在效力以及“可药用性”特性(图3A、3B)。
[0196] 半乳糖苷-AM化合物
[0197] 大多数“酰胺”和“磺”化合物，无论是有机的还是无机的，都易于从饮食中吸收并运输至肝脏-用于代谢的主要器官。根据化学性质，“酰胺”化合物的一般代谢遵循三个主要途径，即氧化还原活性的“酰胺”化合物、甲酰胺的前体和与氨基酸的缀合。
[0198] AM间隔基
[0199] 本发明的方面涉及包含结合至吡喃糖基和/或呋喃糖基的异头碳上的“A-M”间隔基的吡喃糖基和/或呋喃糖基半乳糖结构的化合物。
[0200] 在一些实施方式中，A-M代表至少2个原子的间隔基，包含酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼–N(-H)-N(-H)-、氨基酸或其组合，
[0201] 不受理论的束缚，A-M表示至少2个原子的间隔基，其具有更大的旋转自由度和长度，因此提供了与半乳凝素CRD表位和周围氨基酸位点的更紧密的相互作用。如酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、羰酰肼-C(＝O)-NH-NH-、磺酰肼-S(＝O)2-NH-NH-和膦二酰肼-P(＝O)(-NH-NH2)(NH-NH-)的间隔基增强了与半乳凝素的相互作用。
[0202] 本发明的方面涉及包含结合至吡喃糖基和/或呋喃糖基的异头碳上的“酰胺”或“磺”型结构的吡喃糖基和/或呋喃糖基半乳糖结构的化合物。如本文所用，酰胺键是指C-N键(R-C(O)-NH-R)。在一些实施方式中，酰胺键可以是磺酰胺键。在一些实施方式中，磺键可具有通式R-S(＝O)2-R’。如本文所用，酰胺键是指C-N键(R-C(O)-NH-R)。在一些实施方式中，酰胺键可以是N-SO2(磺酰胺键)或通式R-N-S(＝O)2-R’。在一些实施方式中，C-SO2(磺键)可具有通式R-C-S(＝O)2-R’。
[0203] 在一些实施方式中，可以将特定的芳族取代添加至半乳糖核心或异糖苷核心以进一步增强“酰胺”结合的吡喃糖基和/或呋喃糖基结构的亲和力。这样的芳族取代可以增强该化合物与构成凝集素的碳水化合物识别结构域(CRD)的氨基酸残基(例如精氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酸等)的相互作用，并从而增强缔合和结合特异性。
[0204] 在一些实施方式中，该化合物包含与半乳糖或异糖苷的异头碳上的“酰胺”或“磺”原子结合的半乳糖或异糖苷核心的单糖、二糖和寡糖。
[0205] 在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷通过一个或多个“酰胺”和/或“磺”键结合。在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷通过一个或多个磺酰胺键结合。在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷通过一个或多个“酰胺”键结合，并且其中“酰胺”结合至半乳糖的异头碳。在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷通过一个或多个“酰胺”键及一个或多个磺键结合，并且其中“酰胺”结合至半乳糖的异头碳。而在其他实施方式中，该化合物可以是不对称的二半乳糖苷。例如，该化合物可以在半乳糖核心上具有不同的芳族或脂肪族取代。
[0206] 在一些实施方式中，该化合物是不对称的半乳糖苷，其中单个半乳糖苷在半乳糖的异头碳上具有一个或多个“酰胺”或“磺”。在一些实施方式中，半乳糖苷具有结合至半乳糖的异头碳的一个或多个“酰胺”和结合至“酰胺”的一个或多个硫。在一些实施方式中，该化合物可在半乳糖核心上具有不同的芳族或脂肪族取代。
[0207] 不受理论的束缚，据信含有AM键的化合物使化合物代谢稳定，同时保持与已知能识别碳水化合物的凝集素或半乳凝素特异性相互作用的化学、物理和变构特性。在一些实施方式中，本发明的半乳糖的二半乳糖苷或寡糖比具有O-糖苷键的化合物在代谢上更稳定并且对大多数半乳糖苷酶消化具有抵抗力。在一些实施方式中，本发明的半乳糖的二半乳糖苷或寡糖比具有S-糖苷键的化合物在代谢上更稳定。
[0208] 本发明的方面涉及具有基于半乳糖苷结构的化合物，该半乳糖苷结构具有与另一半乳糖、羟基环己烷、芳族部分、烷基、芳基、胺或酰胺基团的“酰胺”型桥[AM]。
[0209] 如本文所用，术语“烷基”是指包含1至12个碳原子，例如1至7或1至4个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团可以是直链或支链的。在一些实施方式中，烷基基团还可以形成包含3至7个碳原子，优选3、4、5、6或7个碳原子的环。因此，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基中的任何一种。
[0210] 如本文所用，术语“烯基”是指包含2至12个，例如2至7个碳原子。烯基基团包含至少一个双键。在一些实施方式中，烯基基团包括乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、2,2-二甲基乙烯基、2,2-二甲基丙-1-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、2,3-二甲基丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、丙-1,2-二烯基、4-甲基己-1-烯基、环丙-1-烯基基团等中的任何一种。
[0211] 如本文所用，术语“烷氧基基团”是指含有1-12个碳原子的烷氧基基团，其可以包括一个或多个不饱和碳原子。在一些实施方式中，烷氧基基团包含1至7或1至4个碳原子，其可包括一个或多个不饱和碳原子。因此，术语“烷氧基基团”包括甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、正丁氧基基团、仲丁氧基基团、叔丁氧基基团、戊氧基基团、异戊氧基基团、3-甲基丁氧基基团、2,2-二甲基丙氧基基团、正己氧基基团、2-甲基戊氧基基团、2,2-二甲基丁氧基基团、2,3-二甲基丁氧基基团、正庚氧基基团、2-甲基己氧基基团、2,2-二甲基戊氧基基团、2,3-二甲基戊氧基基团、环丙氧基基团、环丁氧基基团、环戊氧基基团、环己氧基基团、环庚氧基基团和1-甲基环丙氧基基团。
[0212] 如本文所用，术语“芳基基团”是指包含4至12个碳原子。所述芳基基团可以是苯基基团或萘基基团。上述基团可以自然地被有机化学领域内的任何其他已知取代基取代。该基团也可以被两个或多个所述取代基取代。取代基的实例是卤素、烷基、烯基、烷氧基、硝基、磺基、氨基、羟基和羰基基团。卤素取代基可以是溴、氟、碘和氯。烷基基团如上所定义，含有1至7个碳原子。烯基如上所定义，含有2至7个碳原子，优选2至4个碳原子。烷氧基如下所定义，含有1至7个碳原子，优选1至4个碳原子，其可含有不饱和碳原子。可以存在取代基的组合，诸如三氟甲基。
[0213] 如本文所用，术语“杂芳基基团”是指包括含有4至18个碳原子的任何芳基基团，其中环的至少一个原子是杂原子，即不是碳。在一些实施方式中，杂芳基基团可以是吡啶或吲哚基团。
[0214] 上述基团可以被有机化学领域内的任何其他已知的取代基取代。该基团也可以被两个或多个取代基取代。取代基的实例是卤素、烷氧基、硝基、磺基、氨基、羟基和羰基基团。卤素取代基可以是溴、氟、碘和氯。烷基基团如上所定义，含有1至7个碳原子。烯基如上所定义，含有2至7个碳原子，例如2至4个碳原子。烷氧基如下所定义，含有1至7个碳原子，例如1至4个碳原子，其可含有不饱和碳原子。
[0215] 取代基的实例是
[0216] a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤素可以是氟，氯，溴或碘基团。
[0217] b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团,
[0218] c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团；以及
[0219] d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团；
[0220] e)糖；取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0221] 其中NRx选自由氢、烷基基团、烯基基团、芳基基团、杂芳基基团和杂环组成的组。
[0222] 如本文所用，术语“烷氧基基团”是指含有1-7个碳原子的烷氧基基团，其可以包括一个或多个不饱和碳原子。在一些实施方式中，烷氧基基团包含1-4个碳原子，其可包括一个或多个不饱和碳原子。因此，术语“烷氧基基团”包括甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、正丁氧基基团、仲丁氧基基团、叔丁氧基基团、戊氧基基团、异戊氧基基团、3-甲基丁氧基基团、2,2-二甲基丙氧基基团、正己氧基基团、2-甲基戊氧基基团、2,2-二甲基丁氧基基团、2,3-二甲基丁氧基基团、正庚氧基基团、2-甲基己氧基基团、2,2-二甲基戊氧基基团、2,3-二甲基戊氧基基团、环丙氧基基团、环丁氧基基团、环戊氧基基团、环己氧基基团、环庚氧基基团和1-甲基环丙氧基基团。
[0223] 单体化合物
[0224] 在一些实施方式中，该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式1
[0225]
[0226] 其中A-M代表至少2个原子的间隔基，包含酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、氨基酸、酰肼–N(-H)-N(-H)-或其组合，
[0227] 其中A选自由NRa、CRb和PRc组成的组，
[0228] 其中M选自由NRa、CRb、PRc、ORd、SRe氨基酸和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0229] 其中Ra选自由H、H2、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，
[0230] 其中Rb选自由H、H2、O、OH、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，[0231] 其中Rc选自由O2、PO2、OH、卤素及其组合组成的组，
[0232] 其中Rd选自由H、CH3及其组合组成的组，
[0233] 其中Re选自由OH、O2、S、卤素及其组合组成的组，
[0234] 其中B是OH、NH2、NHAc或NH-烷基，其中烷基基团包含1至18个碳，
[0235] 其中W选自由O、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0236] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、P、氨基酸以及分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0237] 其中R1、R2和R3独立地选自由H、O2、CO、NH2、SO2、SO、PO2、PO、CH3、直链烃和环状烃组成的组，以及
[0238] 其中烃为以下中的一种：a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，脱氧半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0239] 在一些实施方式中，该化合物具有通式(1)，其中AM-R1是例如N'-甲基酰胺-3,4-二氟苯，其中Y-R1是三唑-3-氟苯。
[0240]
[0241] 二聚化合物
[0242] 在一些实施方式中，该化合物是二聚多羟基化环烷烃化合物。
[0243] 在一些实施方式中，该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(2)：
[0244]
[0245] 其中A-M代表至少2个原子的间隔基，包含酰胺-N(-Ra)-C(＝O)-、磺酰胺-N(-H)-S(＝O2)-、甲醚-C(-H2)-O-、甲酯-C(＝O)-O-、碳磺基-C(-H2)-S(＝O)(＝O)-、磷酸基-O-P(＝O)(-OH)-、二磷酸基-O-P(＝O)(-O)-O-P(＝O)(-O)-、酰肼–N(-H)-N(-H)-或其组合，[0246] 其中A选自由NRa、CRb和PRc组成的组，
[0247] 其中M选自由NRa、CRb、PRc、ORd、SRe氨基酸和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组。
[0248] 其中Ra选自由H、H2、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，
[0249] 其中Rb选自由H、H2、O、OH、CH3、COOH、NH2、COMe、卤素及其组合组成的组，[0250] 其中Rc选自由O2、PO2、OH、卤素及其组合组成的组，
[0251] 其中Rd选自由H、CH3及其组合组成的组，
[0252] 其中Re选自由OH、O2、S、卤素及其组合组成的组，
[0253] 其中B是OH、NH2、NHAc或1至18个碳的NH-烷基，
[0254] 其中W选自由O、S、CH2、NH或Se组成的组，
[0255] 其中X选自由O、N、S、CH2、NH和PO2组成的组，
[0256] 其中Y和Z独立地选自由O、S、C、NH、CH2、Se、S、P、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0257] 其中R1、R2、R3独立地选自由CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢、疏水性直链烃和疏水性环状烃组成的组，其中烃为以下中的一种：
[0258] a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，
[0259] b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团,
[0260] c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团；以及
[0261] d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，
[0262] e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0263] 在一些实施方式中，该化合物具有以下通式
[0264]
[0266] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0267] 其中Y和Z独立地选自由O、S、C、NH、CH2、NR、Se或氨基酸组成的组。
[0268] 其中R1、R2、R3和R4(Rx)独立地选自由CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢、疏水性直链和环状组成的组，该环状包括分子量为50-200D的杂环取代，包括但不限于：
[0269] a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团；
[0270] b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团,
[0271] c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团；以及
[0272] d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团；
[0273] e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0274] Rx选自由氢、烷基基团、烯基基团、芳基基团、杂芳基基团和杂环组成的组。
[0275] 如本文所用，术语“烷基”是指含有1-7个碳原子的烷基基团，其可以包括一个或多个不饱和碳原子。在一些实施方式中，烷基基团包含1-4个碳原子，其可包括一个或多个不饱和碳原子。烷基基团中的碳原子可以形成直链或支链。所述烷基基团中的碳原子还可形成包含3、4、5、6或7个碳原子的环。因此，本文所用的术语“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基。
[0276] 不受理论的束缚，本文所述的基于半乳糖-酰胺或磺的接头化合物具有增强的稳定性，因为其结构较不易水解(代谢)和氧化，例如无取代的芳族环、碳-氧系统、碳-氮系统等。
[0277] 在一些实施方式中，化合物包含结合至吡喃糖基和/或呋喃糖基的异头碳上的“酰胺”或“磺”型结构的吡喃糖基和/或呋喃糖基半乳糖结构。如本文所用，酰胺键是指C-N键(R-C(O)-NH-R)。在一些实施方式中，酰胺键可以是N-SO2(磺酰胺键)，可以具有通式R-N-S(＝O)2-R’。在一些实施方式中，C-S(O2)-C(磺键)可具有通式R-C-S(＝O)2-R’。
[0278] 在一些实施方式中，可以将特定的芳族取代添加至半乳糖核心或异糖苷核心以进一步增强“酰胺”结合的吡喃糖基和/或呋喃糖基结构的亲和力。这样的芳族取代可以增强化合物与构成凝集素的碳水化合物识别结构域(CRD)的氨基酸残基(例如精氨酸、色氨酸、组氨酸、谷氨酸等)的相互作用，并从而增强缔合和结合特异性。
[0279] 在一些实施方式中，化合物包含与半乳糖或异糖苷的异头碳上的“酰胺”或“磺”原子结合的半乳糖或异糖苷核心的单糖、二糖和寡糖。
[0280] 在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷或半乳糖和碳水化合物(如葡萄糖)通过一个或多个“酰胺”和/或“磺”键结合。在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷通过一个或多个“酰胺”或“磺”键结合。在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷通过一个或多个“酰胺”键结合，并且其中“酰胺”结合至半乳糖的异头碳。在一些实施方式中，该化合物是对称的二半乳糖苷，其中两个半乳糖苷通过一个或多个“酰胺”键及一个或多个磺键结合，并且其中“酰胺”结合至半乳糖的异头碳。而在其他实施方式中，该化合物可以是不对称的二半乳糖苷。例如，该化合物可以在半乳糖核心上具有不同的芳族或脂肪族取代。
[0281] 在一些实施方式中，该化合物是不对称的半乳糖苷，其中单个半乳糖苷在半乳糖的异头碳上具有一个或多个“酰胺”或“磺”。在一些实施方式中，半乳糖苷具有结合至半乳糖的异头碳的一个或多个“酰胺”和结合至“酰胺”的一个或多个硫。在一些实施方式中，该化合物可在半乳糖核心上具有不同的芳族或脂肪族取代。
[0282] 不受理论的束缚，据信含有AM键的化合物使化合物代谢稳定，同时保持与已知识别碳水化合物的凝集素或半乳凝素特异性相互作用的化学、物理和变构特性。在一些实施方式中，本发明的半乳糖的二半乳糖苷或寡糖比具有O-糖苷键的化合物在代谢上更稳定并且对大多数半乳糖苷酶消化具有抵抗力。在一些实施方式中，本发明的半乳糖的二半乳糖苷或寡糖比具有单个O或S-糖苷键的化合物在代谢上更稳定。
[0283] 本发明的方面涉及具有基于半乳糖苷结构的化合物，该半乳糖苷结构具有与另一半乳糖、羟基环己烷、芳族部分、烷基、芳基、胺或酰胺基团的“酰胺”桥[AM]。
[0284] 如本文所用，术语“烷基”是指包含1至12个碳原子，例如1至7或1至4个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团可以是直链或支链的。在一些实施方式中，烷基基团还可以形成包含3至7个碳原子，优选3、4、5、6或7个碳原子的环。因此，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基中的任何一种。
[0285] 如本文所用，术语“烯基”是指包含2至12个，例如2至7个碳原子。烯基基团包含至少一个双键。在一些实施方式中，烯基基团包括乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、2,2-二甲基乙烯基、2,2-二甲基丙-1-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、2,3-二甲基丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、丙-1,2-二烯基、4-甲基己-1-烯基、环丙-1-烯基基团等中的任何一种。
[0286] 如本文所用，术语“烷氧基基团”是指含有1-12个碳原子的烷氧基基团，其可以包括一个或多个不饱和碳原子。在一些实施方式中，烷氧基基团包含1至7或1至4个碳原子，其可包括一个或多个不饱和碳原子。因此，术语“烷氧基基团”包括甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、正丁氧基基团、仲丁氧基基团、叔丁氧基基团、戊氧基基团、异戊氧基基团、3-甲基丁氧基基团、2,2-二甲基丙氧基基团、正己氧基基团、2-甲基戊氧基基团、2,2-二甲基丁氧基基团、2,3-二甲基丁氧基基团、正庚氧基基团、2-甲基己氧基基团、2,2-二甲基戊氧基基团、2,3-二甲基戊氧基基团、环丙氧基基团、环丁氧基基团、环戊氧基基团、环己氧基基团、环庚氧基基团和1-甲基环丙氧基基团。
[0287] 如本文所用，术语“芳基基团”是指包含4至12个碳原子。所述芳基基团可以是苯基基团或萘基基团。上述基团可以自然地被有机化学领域内的任何其他已知的取代基取代。该基团也可以被两个或多个所述取代基取代。取代基的实例是卤素、烷基、烯基、烷氧基、硝基、磺基、氨基、羟基和羰基基团。卤素取代基可以是溴、氟、碘和氯。烷基基团如上所定义，含有1至7个碳原子。烯基如上所定义，含有2至7个碳原子，优选2至4个。烷氧基如下所定义，含有1至7个碳原子，优选1至4个碳原子，其可含有不饱和碳原子。可以存在取代基的组合，诸如三氟甲基。
[0288] 如本文所用，术语“杂芳基基团”是指包括含有4至18个碳原子的任何芳基基团，其中环的至少一个原子是杂原子，即不是碳。在一些实施方式中，杂芳基基团可以是吡啶或吲哚基团。
[0289] 上述基团可以被有机化学领域内的任何其他已知的取代基取代。该基团也可以被两个或多个取代基取代。取代基的实例是卤素、烷氧基、硝基、磺基、氨基、羟基和羰基基团。卤素取代基可以是溴、氟、碘和氯。烷基基团如上所定义，含有1至7个碳原子。烯基如上所定义，含有2至7个碳原子，例如2至4个。烷氧基如下所定义，含有1至7个碳原子，例如1至4个碳原子，其可含有不饱和碳原子。
[0290] a)至少4个碳的烷基基团，至少4个碳的烯基基团，至少4个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少4个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少4个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少4个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少4个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少4个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团；卤素可以是氟、氯、溴或碘基团。
[0291] b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团,
[0292] c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团；以及
[0293] d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团；
[0294] e)糖；取代的糖；D-半乳糖；取代的D-半乳糖；C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖；氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0295] 其中NR5选自由氢、烷基基团、烯基基团、芳基基团、杂芳基基团和杂环组成的组。
[0296] 如本文所用，术语“烷氧基基团”是指含有1-7个碳原子的烷氧基基团，其可以包括一个或多个不饱和碳原子。在一些实施方式中，烷氧基基团包含1-4个碳原子，其可包括一个或多个不饱和碳原子。因此，术语“烷氧基基团”包括甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、正丁氧基基团、仲丁氧基基团、叔丁氧基基团、戊氧基基团、异戊氧基基团、3-甲基丁氧基基团、2,2-二甲基丙氧基基团、正己氧基基团、2-甲基戊氧基基团、2,2-二甲基丁氧基基团、2,3-二甲基丁氧基基团、正庚氧基基团、2-甲基己氧基基团、2,2-二甲基戊氧基基团、2,3-二甲基戊氧基基团、环丙氧基基团、环丁氧基基团、环戊氧基基团、环己氧基基团、环庚氧基基团和1-甲基环丙氧基基团。
[0297] 在一些实施方式中，该化合物是二聚或三聚多羟基化环烷烃化合物。
[0298] 本发明的方面涉及式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0299]
[0300] 其中X是选自NH、NCH3、SO2、CH2、CHOH或CHCH3的键中的第一个原子，
[0301] 其中Z独立地选自O、S、NH、NCH3、SO2、CH2、CHOH或CHCH3，
[0302] 其中“A-M”代表与取代R2和R3连接的酰胺型键，例如酰胺、N'-甲酰胺、磺酰胺、碳磺基或乙酰肼键。
[0303] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0304] 其中Y选自由O、S、C、NH、CH2、Se和氨基酸组成的组，
[0305] 其中R1、R2、R3和R4独立地选自由H、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、半乳糖、碳水化合物、和/或分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物组成的组。
[0306] 本发明的方面涉及式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0307]
[0308] 其中X是O、N、S、CH2、或NH，
[0309] 其中Z独立地是与碳水化合物连接的键，其构成也可以是具有由O、N、S、CH2、NH、Se组成的键的低聚物结构，具有如下详述的键R2，
[0310] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0311] 其中Y选自由O、S、C、NH、CH2和氨基酸组成的组；
[0312] 其中R1、R2、R3和R4独立地选自由CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢和疏水性直链和环状烃组成的组，所述环状烃包括分子量为约50-200道尔顿的杂环取代。
[0313] 在一些实施方式中，疏水性直链和环状烃可以包括以下中的一种：a)至少4个碳的烷基基团，至少4个碳的烯基基团，至少4个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少4个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少4个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少4个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少4个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少4个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0314] 在一些实施方式中，该化合物具有通式(2)，并且是例如磺酰胺，其中Y-R1是三唑-3-氟苯，如下所描述。
[0315]
[0316] 在一些实施方式中，该化合物具有以下通式
[0317]
[0318] 其中X是酰胺、磺或碳和/或包括芳基衍生物如AM-苯-AM结构；
[0319] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组；
[0320] Y和Z选自由O、S、C、NH、CH2、NR、Se、氨基酸和NR5组成的组；
[0321] 其中R1、R2、R3和R4独立地选自由CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢、疏水性直链和环状(包括分子量为50-200D的杂环取代)组成的组，包括但不限于：
[0322] a)至少4个碳的烷基基团，至少4个碳的烯基基团，至少4个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少4个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少4个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少4个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少4个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少4个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，
[0323] b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团,
[0324] c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团；以及
[0325] d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团。
[0326] e)糖；取代的糖；D-半乳糖；取代的D-半乳糖；C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖；氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0327] NR5选自由氢、烷基基团、烯基基团、芳基基团、杂芳基基团和杂环组成的组。如本文所用，术语“烷基基团”是指含有1-7个碳原子的烷基基团，其可以包括一个或多个不饱和碳原子。在一些实施方式中，烷基基团包含1-4个碳原子，其可包括一个或多个不饱和碳原子。烷基基团中的碳原子可以形成直链或支链。所述烷基基团中的碳原子还可形成包含3、4、5、6或7个碳原子的环。因此，本文所用的术语“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,
2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基。
2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基。
[0328] 在一些实施方式中，该化合物是半乳凝素-3的抑制剂。不受理论的束缚，本文描述的基于半乳糖-酰胺或硫的接头化合物具有增强的稳定性，因为其结构较不易水解(代谢)和氧化，例如无取代芳族环、碳-氧系统、碳-氮系统等。
[0329] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0330]
[0331] 其中X是S、O或S(O2)，
[0332] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0333] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0334] 其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0335] 其中R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
[0336] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的式(4)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0337]
[0338] 其中X是S、O或S(O2)，
[0339] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0340] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0341] 其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0342] 其中R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、PO2、PO、CH、氢，这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖；D-半乳糖；取代的D-半乳糖；C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖；氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
[0343] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(5)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0344]
[0345] 其中X是S、O或S(O2)，
[0346] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0347] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0348] 其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0349] 其中n≤24，
[0350] 其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团或取代的亚氨基基团。
[0351] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(6)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0352]
[0353]
[0354] 其中X是S、O或S(O2)，
[0355] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0356] 其中Y选自由O、S、NH、CH2、Se、S、S(O2)、P(O2)、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0357] 其中Z选自由O、S、NH、CH2、Se、P(O2)和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0358] 其中n≤24，
[0359] 其中R1和R2独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物；氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。在一些实施方式中，n＝1。在其他实施方式中，n＝2，又在其他实施方式中，n＝3。
[0360] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(7)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0361]
[0362] 其中X是S、O、S(O2)、S-S、S-S(O2)、S(O2)-S、O-S、S-O、O-S(O2)、S(O2)-O、O-N(H)、O-C(H2)、O-C(O)、O-C(H,OH)、S-N(H)、S-C(H2)、S(O)-N(H)、S(O2)-N(H)或O-P(O2)，[0363] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0364] 其中Y选自由O、S、C、NH、CH2、Se、P、氨基酸、分子量为约50-200D的包括杂环取代的环状疏水性和疏水性直链烃衍生物及其组合组成的组，
[0365] 其中Z选自由O、S、N、CH、Se、S、P和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0366] 其中R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖，取代的糖，D-半乳糖，取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
[0367] 本发明的其他方面涉及用于治疗与系统性胰岛素抗性部分相关的代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的通式(8)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0368]
[0369] 其中X是S、O、S(O2)、S-S、S-S(O2)、S(O2)-S、O-S、S-O、O-S(O2)、S(O2)-O、O-N(H)、O-C(H2)、O-C(O)、O-C(H,OH)、S-N(H)、S-C(H2)、S(O)-N(H)、S(O2)-N(H)或O-P(O2)，[0370] 其中W选自由O、N、S、CH2、NH和Se组成的组，
[0371] 其中Y选自由O、S、C、NH、CH2、Se、氨基酸及其组合组成的组，
[0372] 其中Z选自由O、S、N、CH、Se、S、P和包括3个或更多个原子的杂环取代的疏水性烃衍生物组成的组，
[0373] 其中R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：CO、O2、SO2、SO、PO2、PO、CH、氢或这些的组合以及a)至少3个碳的烷基基团，至少3个碳的烯基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被羧基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基基团取代的烯基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烷基基团，至少3个碳的被氨基和羧基基团均取代的烯基基团，以及被一个或多个卤素取代的烷基基团，b)被至少一个羧基基团取代的苯基基团，被至少一个卤素取代的苯基基团，被至少一个烷氧基基团取代的苯基基团，被至少一个硝基基团取代的苯基基团，被至少一个磺基基团取代的苯基基团，被至少一个氨基基团取代的苯基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的苯基基团，被至少一个羟基基团取代的苯基基团，被至少一个羰基基团取代的苯基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的苯基基团；c)萘基基团，被至少一个羧基基团取代的萘基基团，被至少一个卤素取代的萘基基团，被至少一个烷氧基基团取代的萘基基团，被至少一个硝基基团取代的萘基基团，被至少一个磺基基团取代的萘基基团，被至少一个氨基基团取代的萘基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的萘基基团，被至少一个羟基基团取代的萘基基团，被至少一个羰基基团取代的萘基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的萘基基团，d)杂芳基基团，被至少一个羧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个卤素取代的杂芳基基团，被至少一个烷氧基基团取代的杂芳基基团，被至少一个硝基基团取代的杂芳基基团，被至少一个磺基基团取代的杂芳基基团，被至少一个氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个二烷基氨基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羟基基团取代的杂芳基基团，被至少一个羰基基团取代的杂芳基基团，以及被至少一个取代的羰基基团取代的杂芳基基团，和e)糖；取代的糖；D-半乳糖；取代的D-半乳糖，C3-[1,2,3]-三唑-1-基取代的D-半乳糖，氢，烷基基团，烯基基团，芳基基团，杂芳基基团和杂环及衍生物，氨基基团，取代的氨基基团，亚氨基基团和取代的亚氨基基团。
[0374] 在一些实施方式中，卤素是氟、氯、溴或碘基团。
[0375] 合成路线
[0376] 本发明的化合物可以通过以下通用方法和程序制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(例如反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力、pH等)的情况下，除非另有规定，否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随具体反应物、所用溶剂和pH等而变化，但是这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
[0377] 在一些实施方式中，使用如实施例14中给出并如图4所示的合成路线合成化合物。
[0378] 例如，如实施例14方案11所示(如图4所示)制备化合物G631(半乳糖磺酰胺，GTJC-026)。
[0379]
[0380] 在一些实施方式中，使用如实施例14方案6中给出并如图4所示的合成路线合成二-半乳糖酰胺化合物。
[0381] 例如，如实施例14方案6所示和图4所示制备化合物G637(具有芳基酰胺键的二-半乳糖酰胺，GTJC-013-12)。
[0382]
[0383] 在一些实施方式中，使用图4所示的合成路线合成化合物，例如，如图4方案11所示制备化合物G666。
[0384]
[0385] 在一些实施方式中，使用如实施例14中给出并如图4所示的合成路线合成化合物。
[0386] 药物组合物
[0387] 本发明的方面涉及本文所述的化合物用于制备药物的用途。
[0388] 本发明的方面涉及包含一种或多种本文所述化合物的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包含以下一种或多种：药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体。
[0389] 术语“药学上可接受的载体”是指可以与本发明的化合物一起向受试者(例如患者)给药的载体或佐剂，并且其不破坏其药理活性并且当以足以递送治疗量或有效量的化合物的剂量给药时是无毒的。
[0390] “药学上可接受的载体”是指任何和所有溶剂、分散介质。此类介质和化合物用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。优选地，载体适合于口服、静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊髓或硬膜外给药(例如通过注射或输注)。根据给药途径，可以将活性化合物包覆在材料中以保护该化合物免受酸和其他可使该化合物失活的自然条件的作用。
[0391] 一些实施方式涉及化合物或者具有式(1)或式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途。一些实施方式涉及化合物或者表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途。
[0392] 本发明的一些方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物和任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体或赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物包含式(1)或式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体或赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物包含表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体或赋形剂。
[0393] 在一些实施方式中，药物组合物包含本文所述的化合物作为活性成分以及药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂或载体。药物组合物可以包含1至99重量％的药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂或载体和1至99重量％的本文所述的化合物。
[0394] 可用于本发明的组合物中的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体是药学上可接受的，即与化合物和药物组合物的其他成分相容，并且对其接受者无害。可以在本发明的药物组合物中使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体是本领域内人员众所周知的。
[0395] 可以用增强化合物经由胃和小肠吸收的各种赋形剂和添加剂来配制本发明的化合物对实验动物或人类的有效口服剂量。
[0396] 本发明的药物组合物可以包含两种或更多种本发明的化合物。该组合物也可以与本领域内的其他药物一起用于治疗相关病症。
[0397] 在一些实施方式中，包含本文所述的化合物的药物组合物可以适于口服、静脉内、局部、腹膜内、鼻腔、口腔、舌下或皮下给药，或以例如气雾剂或悬浮在空气中的细粉的形式通过呼吸道给药，或通过眼睛、眼内、玻璃体内或角膜给药。
[0399] 本发明的一些方面涉及药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及任选地药学上可接受的添加剂，诸如载体或赋形剂。
[0400] 有效口服剂量可能是有效肠胃外剂量的量的10倍且至多100倍。
[0401] 有效口服剂量可以每天以一次或分次剂量或两次、三次每周或每月给予。
[0402] 在一些实施方式中，本文所述的化合物可以与一种或多种其他治疗剂共给药。在某些实施方式中，作为多剂量方案的一部分，可以将另外的药剂与本发明的化合物分开给药(例如依次地，例如以与本发明的化合物的给药不同的重叠时间。在其他实施方式中，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起在单一组合物中混合。在又一实施方式中，这些药剂可以作为单独的剂量给出，与本发明的化合物大约同时给药。当组合物包括本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的药剂两者可以以通常在单药治疗方案中给药的剂量的约1至100％之间，并且更优选约5至95％之间的剂量水平存在。
[0403] 在一些实施方式中，给药本发明的化合物和活性剂产生协同作用。在一些实施方式中，活性剂是抗糖尿病药。如本文所用，术语“协同作用”是指本发明的两种或更多种药剂的相互关系的作用，使得组合的作用大于每种单独作用的总和。在一些实施方式中，本发明的化合物和活性剂可以同时或依次给药。
[0404] 本发明的方面涉及与其他抗肿瘤药组合治疗肿瘤病症的组合物或化合物，其他抗肿瘤药包括但不限于检查点抑制剂(抗-CTLA2、抗-PD1、抗-PDL1)、其他免疫修饰剂(包括但不限于抗-OX40)和多种机制的多种其他抗肿瘤药剂。
[0405] 在一些实施方式中，治疗有效量的化合物或组合物可以与治疗有效量的各种抗炎药、维生素、其他制药和营养品药物或补品或其组合相容且有效组合而没有限制。
[0406] 本发明的方面涉及与其他抗肿瘤药组合治疗肿瘤病症的组合物或化合物，其他抗肿瘤药包括但不限于检查点抑制剂(抗-CTLA2、抗-PD1、抗-PDL1)、其他免疫修饰剂(包括但不限于抗-OX40)和多种机制的多种其他抗肿瘤药剂。
[0407] 治疗方法
[0408] 本发明的一些方面涉及本文所述的化合物或本文为我们所述的组合物在治疗与半乳凝素与配体的结合有关的病症中的用途病症。在一些实施方式中，半乳凝素是半乳凝素-3。
[0409] 本发明的一些方面涉及治疗与半乳凝素与配体的结合有关的各种病症的方法。在一些实施方式中，该方法包括在有需要的受试者中给药治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。在一些实施方式中，有需要的受试者是具有高水平的半乳凝素-3的人类。可以使用本领域已知的任何方法来定量半乳凝素，例如半乳凝素-3的水平。
[0410] 本发明的一些方面涉及通过逆转半乳凝素-3与其受体(TGFb1-受体)相互作用以便恢复组织中正常的再生活性来治疗由于TGFb1(转化生长因子β1)的活性破坏而引起的疾病的方法。
[0411] 本发明的一些方面涉及治疗与转化生长因子β信号传导途径有关的疾病的方法，该途径涉及成年和胚胎发育两者中的许多细胞和病理过程，包括细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、细胞稳态和其他细胞功能。
[0412] 本发明的一些方面涉及用于治疗与半乳凝素(诸如人类中与胰岛素受体或TGFb1-受体结合的半乳凝素-3)的结合有关的病症的方法，其中该方法包括向有需要的人类给药治疗有效量的至少一种式(1)或式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0413] 本发明的方面涉及用于治疗但不限于系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，系统性胰岛素抗性与肥胖症有关，其中升高的半乳凝素-3与胰岛素受体相互作用。在一些实施方式中，用本发明的化合物治疗可以恢复各种组织中对胰岛素活性的敏感性。
[0414] 本发明的方面涉及用于治疗与1型糖尿病相关的系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。本发明的方面涉及用于治疗与2型糖尿病(T2DM)有关的系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。本发明的方面涉及用于治疗与肥胖症、妊娠糖尿病和前驱糖尿病有关的系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，该化合物恢复细胞对胰岛素活性的敏感性。在一些实施方式中，该化合物抑制半乳凝素-3与胰岛素受体相互作用，这干扰了胰岛素结合和细胞葡萄糖摄取机制。本发明的方面涉及治疗低度炎症的化合物、组合物和方法，由于游离脂肪酸和甘油三酸酯的水平升高，引起骨骼肌和肝脏中的胰岛素抗性，低度炎症促成了动脉粥样硬化性血管疾病和NAFLD的发展。本发明的方面涉及用于治疗与肥胖症、胰岛素抗性和代偿性高胰岛素血症(这影响了约65-70％的患有PCOS的女性)相关的多囊卵巢综合征(PCOS)的化合物、组合物和方法。本发明的方面涉及通过减弱肾脏慢性疾病中的整合蛋白和TGFβ受体途径来治疗糖尿病性肾病和肾小球硬化症的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，该化合物可以抑制由糖尿病患者中的胰岛素抗性触发的TGFβ受体信号传导系统的过表达，并引起肾功能下降，并且可以逆转已确立的糖尿病肾小球病变的病损。
[0415] 在一些实施方式中，将化合物与药学上可接受的佐剂、赋形剂、制剂载体或其组合一起给药。在一些实施方式中，将化合物与活性剂和药学上可接受的佐剂、赋形剂、制剂载体或其组合一起给药。在一些实施方式中，该化合物与一种或多种抗糖尿病药一起给药。在一些实施方式中，给药本发明的化合物和活性剂产生协同作用。
[0416] 本发明的方面涉及治疗与其中升高的半乳凝素-3与胰岛素受体相互作用的肥胖症相关的系统性胰岛素抗性的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，用本发明的化合物治疗可以恢复各种组织中对胰岛素活性的敏感性。
[0417] 在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物与胰岛素受体(也被鉴定为IR、INSR、CD220、HHF5)结合。
[0418] 本发明的方面涉及治疗由TGFb1(转化生长因子β1)的活性破坏引起的疾病的化合物、组合物和方法。
[0419] 在一些实施方式中，病症是炎性病症，例如炎性肠病、克罗恩病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮或溃疡性结肠炎。
[0420] 在一些实施方式中，病症是纤维化，例如肝脏纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、心脏纤维化或损害器官正常功能的任何器官的纤维化。
[0421] 在一些实施方式中，病症是癌症。
[0422] 在一些实施方式中，病症是自身免疫性疾病，诸如类风湿性关节炎和多发性硬化症。
[0423] 在一些实施方式中，病症是心脏病或心力衰竭。
[0424] 在一些实施方式中，病症是代谢紊乱，例如糖尿病。
[0425] 在一些实施方式中，相关的病症是病理性血管生成，诸如眼部血管生成，与眼部血管生成有关的疾病或病症和癌症。
[0426] 在一些实施方式中，组合物或化合物可用于治疗具有或不具有肝脏纤维化的非酒精性脂肪肝炎、炎性和自身免疫性病症、肿瘤病症或癌症。
[0427] 在一些实施方式中，组合物可用于治疗肝脏纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化或心脏纤维化。
[0428] 在一些实施方式中，组合物或化合物能够增强器官中的抗纤维化活性，器官包括但不限于肝脏、肾脏、肺和心脏。
[0429] 在一些实施方式中，组合物或化合物可用于治疗脉管系统的炎性病症，包括动脉粥样硬化和肺动脉高压症。
[0430] 在一些实施方式中，组合物或化合物可用于治疗包括心力衰竭、心律失常和尿毒症性心肌病的心脏病症。
[0431] 在一些实施方式中，组合物或化合物可用于治疗肾脏疾病，包括肾小球病和间质性肾炎。
[0433] 本发明的方面涉及治疗过敏性或特应性病症的方法，包括但不限于湿疹、特应性皮炎或哮喘。
[0434] 本发明的方面涉及通过增强器官中的抗纤维化活性来治疗其中半乳凝素至少部分地参与发病机理的炎性和纤维化病症的方法，该器官包括但不限于肝脏、肾脏、肺和心脏。
[0435] 本发明的方面涉及与具有治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的治疗活性的组合物或化合物相关的方法。在其他方面，本发明涉及减少与非酒精性脂肪肝炎(NASH)有关的病状和疾病活性的方法。
[0436] 本发明的方面涉及用于治疗其中半乳凝素至少部分地参与发病机理的炎性和自身免疫性病症的组合物或化合物，或治疗的方法，该病症包括但不限于关节炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病。
[0437] 本发明的方面涉及通过抑制由半乳凝素增加所促进的过程来治疗其中半乳凝素至少部分地参与发病机理的肿瘤病症(例如，良性或恶性肿瘤疾病)的组合物或化合物。在一些实施方式中，本发明涉及通过抑制由半乳凝素增加所促进的过程来治疗其中半乳凝素至少部分地参与发病机理的肿瘤病症(例如，良性或恶性肿瘤疾病)的方法。在一些实施方式中，该组合物或化合物可用于治疗或预防肿瘤细胞生长、侵袭、转移和新血管形成。在一些实施方式中，该组合物或化合物可以用于治疗原发性和继发性癌症。
[0438] 实施例
[0439] 实施例1：结合至标记探针的半乳凝素的化合物抑制
[0440] 已经开发出与半乳凝素3和其他半乳凝素蛋白结合的荧光素标记探针，并且这些探针已用于建立使用荧光偏振测量配体对半乳凝素蛋白的结合亲和力的试验(图5A和5B)(P,et al.Anal Biochem.2004 Nov 1；334(1):36-47)。
[0441] 使用该试验模式(图5A)，本文所述的化合物与半乳凝素-3以及其他半乳凝素蛋白紧密结合，并以高亲和力置换荧光素标记探针，其IC50(在50％抑制下的浓度)在约5ηM至约40μM之间。在一些实施方式中，IC50为约5nM至约20nM。在一些实施方式中，IC50为约5nM至约100nM。在一些实施方式中，IC50为约10nM至约100nM。在一些实施方式中，IC50为约50nM至约5μM。在一些实施方式中，IC50为约0.5μM至约10μM。在一些实施方式中，IC50为约5μM至约40μM。
[0442] 合成了本发明要求保护的化合物(图4)，并在荧光偏振试验中示出了抑制活性(图7)。
[0443] 实施例2：使用FRET试验结合的半乳凝素的化合物抑制
[0444] 开发了FRET试验(荧光共振能量转移)试验法，用于评价半乳凝素蛋白(包括但不限于半乳凝素-3)与模型荧光标记探针的相互作用(参见图5B)。使用该试验，本文所述的化合物与半乳凝素-3以及其他半乳凝素蛋白紧密结合，使用该试验并以高亲和力置换探针，其IC50(在50％抑制下的浓度)为约5ηM至约40μM。在一些实施方式中，IC50为约5nM至约20nM。在一些实施方式中，IC50为约5nM至约100nM。在一些实施方式中，IC50为约10nM至约
100nM。在一些实施方式中，IC50为约50nM至约5μM。在一些实施方式中，IC50为约0.5μM至约
10μM。在一些实施方式中，IC50为约5μM至约40μM。
100nM。在一些实施方式中，IC50为约50nM至约5μM。在一些实施方式中，IC50为约0.5μM至约
10μM。在一些实施方式中，IC50为约5μM至约40μM。
[0445] 实施例3：结合至生理配体的半乳凝素的化合物抑制
[0446] 半乳凝素蛋白，包括但不限于半乳凝素-3和半乳凝素-1，在哺乳动物物种(包括但不限于啮齿动物、灵长类动物和人类)中具有多个生物学相关的结合配体。半乳凝素是与具有含β-半乳糖苷的糖的糖蛋白结合的碳水化合物结合蛋白。半乳凝素蛋白与这些配体结合的结果导致在细胞内和细胞上以及组织和整个生物体内产生过剩的生物学效应，包括调节细胞存活和信号传导、影响细胞生长和趋化性、干扰细胞因子分泌、介导细胞-细胞和细胞-基质相互作用或影响肿瘤进展和转移。另外，半乳凝素蛋白的正常表达的改变是多种疾病的病理效应的原因，包括但不限于炎性、纤维化和肿瘤疾病。
[0447] 设计本发明所述的化合物以结合至半乳凝素蛋白的碳水化合物识别结构域，包括但不限于半乳凝素-3，并破坏与生物学相关配体的相互作用。它们旨在抑制半乳凝素蛋白的功能，该半乳凝素蛋白在正常表达水平下或在它们增加超过生理水平的情况下可能参与病理过程。
[0448] 在正常细胞功能和疾病病理中很重要的一些半乳凝素蛋白的配体包括但不限于TIM-3(T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3)、CD8、T细胞受体、整合蛋白、半乳凝素-3结合蛋白、TGF-β受体、胰岛素受体、层粘连蛋白、纤连蛋白、BCR(B细胞受体、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4)、EGFR(表皮生长因子受体)、FGFR(成纤维细胞生长因子受体)、GLUT-2(葡萄糖转运蛋白-2)、IGFR(胰岛素样生长因子受体)、各种白介素、LPG(脂磷聚糖)、MHC(主要组织相容性复合物)、PDGFR(血小板源性生长因子受体)、TCR(T细胞受体)、TGF-β(转化生长因子-β)、TGFβR(转化生长因子-β受体、CD98、Mac3抗原(溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)，也称为CD107b(分化群107b))。
[0449] 已经进行实验以评价半乳凝素蛋白与这些介导细胞功能的各种生物配体的物理相互作用。设计实验以评价各种半乳凝素-3配体之间的相互作用，并确定本文所述的化合物是否能够抑制这些相互作用，如图6A和6B所示的分析试验模式。
[0450] 使用这些试验模式，本文所述的化合物抑制半乳凝素-3与胰岛素受体和TGFb1-受体的相互作用(图8和图9)。先前已证明化合物抑制半乳凝素蛋白与其他配体的相互作用，配体包括但不限于各种整合蛋白分子(αVβ3、αVβ6、αMβ2、α2β3等)，其IC50范围为约5ηM至约40μM。在一些实施方式中，IC50为约5nM至约20nM。在一些实施方式中，IC50为约5nM至约
100nM。在一些实施方式中，IC50为约10nM至约100nM。在一些实施方式中，IC50为约50nM至约5μM。在一些实施方式中，IC50为约0.5μM至约10μM。在一些实施方式中，IC50为约5μM至约
40μM(图8和9)。
100nM。在一些实施方式中，IC50为约10nM至约100nM。在一些实施方式中，IC50为约50nM至约5μM。在一些实施方式中，IC50为约0.5μM至约10μM。在一些实施方式中，IC50为约5μM至约
40μM(图8和9)。
[0451] 实施例4：结合至半乳凝素蛋白中的氨基酸残基的化合物
[0452] 异核NMR光谱法用于评价本文所述的化合物与半乳凝素分子(包括但不限于半乳凝素-3)的相互作用，以评估半乳凝素-3分子上的相互作用残基。
[0453] 均匀15N标记的半乳凝素-3在BL21(DE3)感受态细胞(Novagen)中表达，在基本培养基中生长，通过乳糖亲和柱纯化，并在凝胶过滤柱上分级，如先前生产Gal-1所述1 13 15
(Nesmelova IV,Pang M,Baum LG,Mayo KH.H, C,and N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29kDahuman Galectin-1 protein dimer.Biomol NMR Assign 2008 Dec；2(2):203-205)。
(Nesmelova IV,Pang M,Baum LG,Mayo KH.H, C,and N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29kDahuman Galectin-1 protein dimer.Biomol NMR Assign 2008 Dec；2(2):203-205)。
[0454] 在pH 7.0下将均匀15N标记的半乳凝素-3以2mg/ml的浓度溶解在20mM磷酸钾缓冲液中，使用95％H2O/5％D2O混合物组成。使用1H-15N HSQCNMR实验研究本文所述的一系列化合物的结合。先前报道了重组人类半乳凝素-3的1H和15N共振分配(Ippel H,et al.(1)H,(13)C,and(15)N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 36 proline-containing,full length 29kDa human chimera-type Galectin-3.Biomol NMR Assign 2015 Apr；9(1):59-63.)。
[0455] 在配备有H/C/N三共振探针和x/y/z三轴脉冲场梯度单元的Bruker 600MHz、700MHz或850MHz光谱仪上于30℃下进行NMR实验。二维1H-15NHSQC的梯度灵敏度增强版本分别在氮和质子维度上应用256(t1)x 2048(t2)复杂数据点。将原始数据通过使用NMRPipe进行转换和处理，并通过使用NMRview进行分析。
[0456] 这些实验表明了本文所述的化合物在半乳凝素-3的碳水化合物结合结构域中的结合残基中之间的差异。
[0457] 实施例5：与半乳凝素结合抑制有关的细胞因子表达的细胞活性
[0458] 实施例3描述了本申请化合物抑制生理配体与半乳凝素分子结合的能力。在本实施例的实验中，评价了这些结合相互作用的功能影响。
[0459] 被本文所述的化合物抑制的与半乳凝素-3的相互作用之一是TGF-β受体。因此，进行实验以评价化合物对细胞系中TGR-β受体活性的影响。用TGF-β处理各种TGF-β反应性细胞系，包括但不限于LX-2和THP-1细胞，并通过观察第二信使系统的激活来测量细胞的应答，包括但不限于各种细胞内SMAD蛋白的磷酸化。在确定TGF-β激活了各种细胞系中的第二信使系统后，用本文所述的化合物处理细胞。该实验表明这些化合物抑制TGF-β信号传导途径，证实实施例1中所述的结合相互作用抑制在细胞模型中具有生理作用。
[0460] 还进行细胞试验以评价抑制半乳凝素-3与各种整合蛋白分子相互作用的生理意义。使用与血管内皮细胞以及其他细胞系结合的单核细胞进行细胞-细胞相互作用研究。发现用本文所述的化合物处理细胞可抑制这些整合蛋白依赖性相互作用，证实了实施例1中所述的结合相互作用抑制在细胞模型中具有生理作用。
[0461] 进行细胞运动性试验以评估抑制半乳凝素-3与实施例3中定义的各种整合蛋白和其他细胞表面分子相互作用的生理意义。在半透膜分隔的孔装置中使用多个细胞系进行细胞研究。发现用本文所述的化合物处理细胞可抑制细胞运动性，证实了实施例3中所述的结合相互作用抑制在细胞模型中具有生理作用。
[0462] 实施例6：体外炎性模型(基于单核细胞的试验)
[0463] 建立巨噬细胞极化模型，从THP-1单核细胞培养开始，使用PMA(佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯)2-4天使其分化为炎性巨噬细胞。一旦分化(M0巨噬细胞)，用LPS或LPS和IFN-γ诱导巨噬细胞1-3天，用于巨噬细胞活化(M1)到炎症期。分析细胞因子和趋化因子的阵列，以确认THP-1衍生的巨噬细胞极化至炎症期。首先通过监测细胞活力评估抗半乳凝素-3化合物对巨噬细胞极化的影响，使用比色法(使用四唑试剂)以确定增殖或细胞毒性试验(Promega，CellTiter AQueous One Solution细胞增殖测定法，其包含新型四唑化合物[3-(4,5-二甲基-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，内盐；MTS]和电子偶联剂(吩嗪硫酸乙酯；PES))中活细胞的数量，以及通过定量测量趋化因子单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1/CCL2)，(调节炎症的细胞过程中单核细胞/巨噬细胞的迁移和浸润的关键蛋白)评估的炎症期。对主要活性化合物进行了其他细胞因子和趋化因子的表达和分泌的后续测试。结果以MCP-1的减少百分比表示。
[0464] 方法步骤示例：
[0465] 1)在含有庆大霉素的培养基中培养THP-1细胞
[0466] 2)将THP-1细胞以2,000个细胞/孔转移到96孔板的孔中，在含有5-50ng/ml PMA的试验培养基中温育2天
[0467] 3)在含有LPS(1-10ng/ml)的培养基中对测试化合物进行连续稀释
[0468] 4)向每孔中加入100ml化合物/LPS溶液，使每孔的最终试验体积为200ml，其还含有庆大霉素和5-20ng/ml PMA
[0469] 5)将细胞温育最长8天。
[0470] 6)每隔一天取出20-60ul样品进行生物标志物试验
[0471] 7)终止时，制备15ml的Promega Substrate CellTiter 96Aqueous One Solution并添加到每孔中以监测细胞毒性(在490nm处)
[0472] 8)为了评价细胞生物标志物，将细胞用1XPBS洗涤，并用200ul裂解缓冲液提取1小时。将提取物旋转10分钟，然后从顶部取出120ul样品。将所有样品保持在-70℃直至测试。(参见图10)
[0473] 实施例7：细胞培养脂肪细胞模型
[0474] 细胞培养和胰岛素抗性模型使用3T3-L1成纤维细胞，这些细胞在含有10％FCS和GlutaMAX的DMEM中培养，并分化为脂肪细胞，如先前报道的(Shewan,A.M.,van Dam,E.M.,Martin,S.,Luen,T.B.,Hong,W.,Bryant,N.J.,and James,D.E.(2003)“GLUT4 recycles via a trans-Golgi network(TGN)subdomain enriched in Syntaxins 6 and 16 but not TGN38:involvement of an acidic targeting motif”.Mol.Biol.Cell 14,973–986)。使用了各种胰岛素抗性模型。将3T3-L1脂肪细胞与各种剂量的胰岛素(10nM至100nM)培养以引起慢性胰岛素暴露，或在37℃下0.1M至1M地塞米松(DEX)培养8至24h，或在完全DMEM培养基中用1至20ng/ml TNF于37℃下培养48h。每天两次用含有TNF的新鲜培养基替换培养基。在胰岛素抗性处理之后，将细胞洗涤并然后血清饥饿1-2h，之后进行胰岛素刺激并评估胰岛素调节的激酶和过程。之前已经证明该方案足以使细胞恢复到其GLUT4移位的基线水平(Hoehn,K.L.,Hohnen-Behrens,C.,Cederberg,A.,Wu,L.E.,Turner,N.,Yuasa,T.,Ebina,Y.,and James,D.E.(2008)IRS1-independent defects define major nodes of insulin resistance.Cell Metab.7,421–433)。
[0475] 依照Promega方案，用分化为脂肪细胞培养物的3T3-L1成纤维细胞进行实验：
[0476] 1.在第1天，将1ml小瓶的低传代数3T3L1细胞解冻并与9ml维持培养基(MM)合并。将细胞以200×g离心10分钟，然后吸出液体培养基。
[0477] 2.将细胞团块重悬于11ml的MM中。将细胞以每100μl 20,000个细胞铺板于96孔板中。
[0478] 3.使细胞在37℃下于5％CO2中生长以融合，每2天更换一次培养基。由于这些细胞在分化过程中的粘附力弱，因此将细胞铺板在胶原涂覆的平板上(Corning,Cat.#356650)。以可能的最慢移液速度进行培养基去除和添加。
[0479] 4.在第5天，将培养基用100μl分化培养基I(DM-I)更换，并继续每2天更换一次。
[0480] 5.在第12天，将培养基用100μl分化培养基II(DM-II)更换。
[0481] 6.在第14天，将培养基用100μl的MM更换。培养基继续每2天更换一次。
[0482] 7.在8-11天之间测量胰岛素反应。
[0483] 3T3L1脂肪细胞的试验如下：
[0484] 1.试验前一天，将培养基用无血清的100μl MM更换，
[0485] 2.在试验当天，将培养基用含有一系列胰岛素浓度的无血清或葡萄糖的100μl DMEM(Life Technologies,Cat.#11966)更换。将细胞在5％CO2中于37℃下温育1小时。
[0486] 3.除去培养基，并加入50μl的PBS中的2DG(1mM)，并将细胞在25℃下温育10分钟。
[0487] 4.加入25μl终止缓冲液，并短暂摇动样品。
[0488] 5.加入25μl中和缓冲液，并短暂摇动样品。
[0489] 6.加入100μl的2DG6P检测试剂，将样品短暂摇动并在25℃下温育1小时。
[0490] 7.在光度计上以0.3-1秒的积分记录发光，以评价半乳凝素-3对葡萄糖摄取的细胞作用。
[0491] 通过各种明确定义的胰岛素相关的激活标记物(包括胰岛素受体(IR)的表达及其通过胰岛素的激活，但不限于在暴露于胰岛素的几分钟内的IR激酶活性)来监测脂肪细胞的分化。通过用半乳凝素-3处理抑制这种胰岛素激活。半乳凝素-3对IR的作用也通过葡萄糖摄取的速率来监测。
[0492] 发现本文所述的化合物抑制半乳凝素-3的作用并逆转胰岛素抗性并恢复葡萄糖摄取(图10)，证实了其在与肥胖症有关的糖尿病中的系统性胰岛素抗性中的生理和潜在治疗作用。
[0493] 实施例8：化合物吸收、分布、代谢和消除的评价
[0494] 评价本文所述化合物的理化性质，包括但不限于溶解度(热力学和动力学方法)，各种pH变化，在生物相关介质中的溶解度(FaSSIF、FaSSGF、FeSSIF)，Log D(辛醇/水和环己烷/水)，血浆中的化学稳定性和血液分配。
[0495] 评价本文所述化合物的体外渗透性性质，包括但不限于PAMPA(平行人工膜渗透性试验)、Caco-2和MDCK(野生型)
[0496] 评价本文所述化合物的动物药代动力学性质，包括但不限于通过各种途径，即口服、静脉内、腹膜内、皮下，在小鼠(Swiss Albino,C57,Balb/C)、大鼠(Wistar,Sprague Dawley)、兔(新西兰白兔)、狗(比格犬)、食蟹猴等中的药代动力学，组织分布，脑血浆比，胆汁排泄和质量平衡。
[0498] 评价本文所述化合物的体外代谢，包括但不限于细胞色素P450抑制，细胞色素P450时间依赖性抑制，代谢稳定性，肝脏微粒体代谢，S-9级分代谢，对冷冻保存的肝细胞的影响，血浆稳定性和GSH捕获。
[0499] 评价本文所述化合物的代谢物鉴定，包括但不限于体外鉴定(微粒体、S9和肝细胞)和体内样品鉴定。
[0500] 实施例9：半乳糖酰胺和半乳糖磺酰胺化合物的合成
[0501] 表1示出了根据一些实施方式的化合物的非限制性实例。
[0502] 方案1–C3-N3-半乳糖苷中间体的合成
[0503]
[0504] 步骤-1：
[0505] (3aR,5R,6aS)-5-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6(5H)-酮：
[0506] 向(3aR,5S,6S,6aR)-5-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-醇(1000g，3846mmol)在DCM(8000mL)中的搅拌的溶液，加入Ac2O(3.9当量(eq.))，然后在室温下经2h的时间分批加入PDC(1.5当量)。将反应混合物回流3h。完成后，将粗产物通过SiO2柱(60-120目，15kg)，并用乙酸乙酯(40L)洗脱。蒸发溶剂以得到标题化合物为粘性黄色液体(580g，58％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：6.13(d,J＝4.4Hz,1H),4.35-4.42(m,3H),4.01-4.07(m,2H),1.54(s,3H),1.44(s,3H),1.36(s,3H),1.31(s,3H)。
[0507] 步骤-2：
[0508] (3aR,6aR)-5-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基乙酸酯：向(3aR,5R,6aS)-5-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6(5H)-酮(580g)在ACN和吡啶中的搅拌的溶液加入Ac2O，并且将反应混合物加热至80℃，保持16h。消耗完起始物料(通过TLC监测)后，在真空中浓缩反应混合物，并与甲苯(3x 250mL)共蒸馏以得到标题化合物为深棕色粘性液体(595g，粗品，88％)。
[0509] 1H-NMR(400MHz；CDCl3):6.03-6.02d,1H),5.39-5.38(d,J＝5.4Hz,1H),4.7(t,1H),4.0-4.10(m,2H),2.23(s,3H),1.54(s,3H),1.46(s,3H),1.44(s,3H),1.37(s,3H)。
[0510] 步骤-3：
[0511] (3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基乙酸酯：向(3aR,6aR)-5-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基乙酸酯(595g)在EtOAc(8体积)中的搅拌的溶液加入10％Pd/C(200g，50％湿)，并将该反应混合物在H2 atm(80psi)下在40℃下搅拌12h。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(5x 300mL)洗涤，并在真空中浓缩以得到标题化合物为粘性黄色液体(544g，91％)。1H NMR(400MHz；CDCl3):5.80(d,J＝4.0Hz,1H),5.04(t,J＝12.3Hz,1H),4.78-4.81(m,1H),4.58-
4.64(m,1H),4.01-4.13(m,2H),3.5(t,J＝15.7Hz,1H),2.16(s,3H),1.57(s,3H),1.43(s,
3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H)。
4.64(m,1H),4.01-4.13(m,2H),3.5(t,J＝15.7Hz,1H),2.16(s,3H),1.57(s,3H),1.43(s,
3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H)。
[0512] 步骤-4：
[0513] (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-醇：向(3aR,5S,6R,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基乙酸酯(544.0g)在MeOH:H2O(1900mL:1900mL)中的搅拌的溶液加入Et3N(3.0当量)，并将反应混合物在rt下搅拌3.5h。完成后，将反应混合物在真空中浓缩并与甲苯(3x 500mL)共蒸馏以得到标题化合物为黑色固体(510g，粗品)。粗品无需纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz；CDCl3):5.78(d,J＝4.0Hz,1H),4.66(t,J＝10.2Hz,1H),4.44-4.50(m,1H),4.2(m,1H),3.9(m,1H),
3.03-3.09(m,1H),3.70(t,J＝4.5Hz,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.37(s,3H)。
3.03-3.09(m,1H),3.70(t,J＝4.5Hz,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.37(s,3H)。
[0514] 步骤-5和6
[0515] (3aR,5R,6S,6aR)-6-叠氮基-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯：
[0516] 在-20℃下，向(3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-醇(510g)在DCM：吡啶(3.0当量)中的搅拌的溶液缓慢加入于DCM中的三氟甲磺酸酐，并将反应混合物在相同温度下搅拌30min。完成后，将反应混合物用冰冷的1N HCl(pH～6)淬灭，并将水层用DCM(2x 1000mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。将该粗残余物溶解于DMF中，并在0℃下分批加入NaN3(5.0当量)，并在相同温度下搅拌3h。完成后，将反应混合物倒入冰水(500mL)中，并用乙酸乙酯(2x 1000mL)萃取。再次用冰冷的水(3x 500mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化[正常相，硅胶(100-200目)，己烷中EtOAc梯度为0至5％]以得到标题化合物为浅黄色胶(150g，27％)。1H NMR(400MHz；CDCl3):5.80(d,J＝3.8Hz,1H),4.60-4.63(m,1H)4.35-4.39(m,1H),4.10(t,J＝3.6Hz,1H),3.94(d,J＝2.8Hz,1H),3.89-3.93(m,2H),
1.58(s,3H),1.55(s,3H),1.45(s,3H),1.36(s,3H)。
1.58(s,3H),1.55(s,3H),1.45(s,3H),1.36(s,3H)。
[0517] 步骤-7：
[0518] (3R,4S,5R,6R)-4-叠氮基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,5-三醇的合成：在-20℃下，向(3aR,5R,6S,6aR)-6-叠氮基-5-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]间二氧杂环戊烯(150g)在DCM(500mL)中的溶液缓慢加入于水中的90％TFA，并在相同温度下搅拌15min。完成后，将反应混合物在真空中浓缩并与甲苯(3x 500mL)共蒸馏以得到(3R,4S,5R,6R)-4-叠氮基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,5-三醇(100g,94％)，为黄色固体。
[0519] 1H-NMR(400MHz；CDCl3):5.23(d,J＝3.44Hz,1H),4.59(d,J＝7.64Hz,1H),4.64(t,J＝15.7Hz,2H),3.87–3.93(m,1H),3.58(t,J＝17.7Hz,1H),3.48-3.56(m,1H)。
[0520] 方案2–“半乳糖酰胺”中间体的合成
[0521]
[0522] 步骤-1：
[0523] (3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,5-三醇(3)：
[0524] 室温下，将CuSO4.5H2O(638mg，1.64mmol)和抗坏血酸钠(870mg，4.39mmol)添加到(3R,4S,5R,6R)-4-叠氮基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,5-三醇(2.0g，9.75mmol)和1-乙炔基-3-氟苯(2.46g，19.51mmol)在EtOH-H2O(1:1，20mL)中的溶液中，并将反应混合物加热至70℃，保持5h。完成后，将反应混合物冷却至室温。蒸发挥发成分，并将含水部分用EtOAc(3x 30mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，并将残余物用Et2O研磨以得到标题化合物为黄色固体(2.8g，90％)。ESIMS m/z 326[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，异头混合物，α：β＝1：1)：d 3.37-3.46(m,3H),3.49-3.57(m,3H),3.66(t,J＝6.1Hz,1H),3.86-3.89(m,
1H),3.92-3.96(m,2H),4.03(t,J＝6.2Hz,1H),4.25-4.32(m,1H),4.53-4.61(m,2H),4.66(t,J＝5.5Hz,1H),4.71(dd,J＝11.0&3.1Hz,1H),4.84-4.89(m,2H),5.11-5.17(m,3H),
5.23(d,J＝5.7Hz,1H),6.71(d,J＝4.5Hz,1H),6.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.14(t,J＝8.5Hz,
2H),7.46-7.51(m,2H),7.69(d,J＝10.2Hz,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),8.57(s,1H),8.61(s,1H)。
1H),3.92-3.96(m,2H),4.03(t,J＝6.2Hz,1H),4.25-4.32(m,1H),4.53-4.61(m,2H),4.66(t,J＝5.5Hz,1H),4.71(dd,J＝11.0&3.1Hz,1H),4.84-4.89(m,2H),5.11-5.17(m,3H),
5.23(d,J＝5.7Hz,1H),6.71(d,J＝4.5Hz,1H),6.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.14(t,J＝8.5Hz,
2H),7.46-7.51(m,2H),7.69(d,J＝10.2Hz,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),8.57(s,1H),8.61(s,1H)。
[0525] 步骤-2：
[0526] (2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-(甲胺基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(4)：
[0527] 在0℃下，将甲胺(1.0M于THF中，10.0mL)加入到(3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,5-三醇(950mg，2.91mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在rt下搅拌3h。完成后，将挥发成分在减压下蒸发以得到标题化合物为带绿色的固体(900mg，粗品)。ESIMS m/z 347.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.18(s,3H),2.45(s,3H),2.76-2.80(m,1H),4.03-4.17(m,3H),5.44-5.53(m,3H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H)。
[0528] 方案3–G623的合成
[0529]
[0530] 步骤-1：
[0531] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(GTJC-013-03)：
[0532] 在0℃下，将Na2CO3(235mg，2.212mmol)和环丙烷甲酰氯2(94mg，0.885mmol)加入到(2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-(甲胺基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇1(150mg，0.442mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌。完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在45℃下减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，用4％甲醇于DCM中洗脱以得到标题化合物为白色固体(35mg，19％)。HRMS:(ESI)[M+H]+计算C19H23FN4O5 406.17，得到：407.36[M+H]+；LCMS:m/z 407[M+H]+(ES+)为89.73％于3.92min，以及7.08％于4.14min。
[0533] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,异头混合物,α:β＝1:9):8.72(s,1H),7.69-7.76(m,2H),7.43-7.52(m,1H),7.13-7.17(m,1H),5.54-5.57(m,1H),5.34(d,0.9H,J1-2＝6.4Hz,α-H-1),5.33(d,0.1H,J1-2＝2.7Hz,β-H-1),4.96-5.00(m,1H),4.48-4.82(m,2H),3.74-
3.92(m,2H),3.48-3.53(m,2H),3.13(s,3H),2.08(m,1H),0.75-0.85(m,4H)。
3.92(m,2H),3.48-3.53(m,2H),3.13(s,3H),2.08(m,1H),0.75-0.85(m,4H)。
[0534] 方案4–G620的合成
[0535]
[0536] 步骤-1：
[0537] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(GTJC-013-04)：
[0538] 在0℃下，将Na2CO3(47.04mg，0.4437mmol)和噻吩-2-羰基氯2(43.19mg，0.2958mmol)加入到(2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-(甲胺基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇1(50mg，0.1479mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌。完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在45℃下减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，通过使用2％甲醇于DCM中，以得到标题化合物为白色固体(15mg，
23％)。HRMS(ESI)[M+H]+计算C20H21FN4O5S:448.12，得到：449.35[M+H]+；LCMS:m/z 449[M+H]+；
23％)。HRMS(ESI)[M+H]+计算C20H21FN4O5S:448.12，得到：449.35[M+H]+；LCMS:m/z 449[M+H]+；
[0539] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,单个β异构体):8.66(s,1H),7.83(d,1H),7.75-7.82(m,2H),7.63(d,1H),7.47-7.52(m,1H),7.13-7.17(m,2H),5.60(s,1H),5.35(d,J1-2＝6.5Hz,α-H-1),5.19(s,1H),4.91-4.94(m,1H),4.86(m,1H),4.52-4.54(m,1H),3.90(m,1H),3.79(m,1H),3.52-3.56(m,2H),3.06(s,3H)。
[0540] G617的合成
[0541] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺(GTJC-013-08)。
[0542]
[0543] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0544] 外观：白色固体；合成的：85mg；产率23％
[0545] LCMS:m/z 493[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.13(s,3H),3.52-3.60(m,2H),3.66-3.72(m,1H),3.79-3.83(m,1H),4.50-4.56(m,1H),4.72-4.77(m,1H),4.85(d,J＝
8.8Hz,1H),5.01(t,J＝5.3Hz,1H),5.33(d,J＝6.8Hz,1H),5.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.13-
7.18(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.58-7.74(m,5H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),8.05(d,J＝
7.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.71(s,1H)。
8.8Hz,1H),5.01(t,J＝5.3Hz,1H),5.33(d,J＝6.8Hz,1H),5.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.13-
7.18(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.58-7.74(m,5H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),8.05(d,J＝
7.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.71(s,1H)。
[0546] G627的合成
[0547] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(GTJC-013-09)
[0548]
[0549] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0550] 外观：白色固体；合成的：40mg；产率13％
[0551] HRMS(ESI)[M+H]+计算C23H22F4N4O5 510.15，得到：511.37[M+H]+
[0552] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(异头混合物α:β＝1:8):8.73(s,1H),7.87-7.93(m,3H),7.67-7.74(m,3H),7.47-7.52(m,1H),7.13-7.18(m,1H),5.60(d,J1-2＝6.68Hz,α-H-
1),5.34(d,1H,),5.01(d,J1-2＝4.7Hz,β-H-1),4.43-4.83(m,4H),3.53-3.58(m,4H),3.08(s,3H)。
1),5.34(d,1H,),5.01(d,J1-2＝4.7Hz,β-H-1),4.43-4.83(m,4H),3.53-3.58(m,4H),3.08(s,3H)。
[0553] G628的合成
[0554] 3,4-二氟-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(GTJC-013-10)
[0555]
[0556] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0557] 外观：白色固体；合成的：25mg；产率9％
[0558] 通过制备型HPLC分离α，β异构体。
[0559] LCMS(β异构体)：m/z 479[M+H]+(ES+)，在4.65min(98.44％)
[0560] LCMS(α异构体)：m/z 479[M+H]+(ES+)，在4.79min(97.98％)
[0561] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,单个β异构体)：8.73(s,1H),7.72-7.74(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.57-7.60(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.42-7.47(m,1H),7.12-7.17(m,1H),
5.58-5.62(m,1H),5.34(d,1H,J＝6.68Hz),4.82-4.99(m,2H),4.78(d,1H,J1-2＝11.9Hz,α-H-1),4.45-4.52(m,1H),3.82-3.96(m,1H),3.49-3.60(m,3H),3.05(s,3H)。
5.58-5.62(m,1H),5.34(d,1H,J＝6.68Hz),4.82-4.99(m,2H),4.78(d,1H,J1-2＝11.9Hz,α-H-1),4.45-4.52(m,1H),3.82-3.96(m,1H),3.49-3.60(m,3H),3.05(s,3H)。
[0562] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,单个α异构体)9.00(s,1H),7.72-7.74(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.49-7.62(m,3H),7.42(m,1H),7.16-7.21(m,1H),6.21(bs,1H),5.17-5.29(m,3H),4.78-4.83(m,1H),4.62-4.64(m,1H),4.45(d,1H,J1-2＝8.12Hz,β-H-1),3.38-
3.41(m,2H),3.28-3.33(m,2H),3.05(s,3H)。
3.41(m,2H),3.28-3.33(m,2H),3.05(s,3H)。
[0563] G622的合成
[0564] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(GTJC-013-11)
[0565]
[0566] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0567] 外观：白色固体；合成的：12mg；产率8％
[0568] HRMS(ESI)[M+H]+计算C24H24FN5O5 481.18，得到：482.38[M+H]+；LCMS:m/z 482(M+H)+(ES+)，93.64％于4.78min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6，单个β异构体):11.58(s,1H),8.77(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.62-7.68(m,2H),7.49-7.52(m,1H),7.44-7.47(m,1H),
7.19-7.22(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.03(s,1H),5.60(s,2H),5.36(d,
1H,J1-2＝6.52Hz,α-H-1),4.94(m,2H),4.55(m,1H),3.84-3.91(m,2H),3.55-3.64(m,2H),
3.10(s,3H)。
7.19-7.22(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.03(s,1H),5.60(s,2H),5.36(d,
1H,J1-2＝6.52Hz,α-H-1),4.94(m,2H),4.55(m,1H),3.84-3.91(m,2H),3.55-3.64(m,2H),
3.10(s,3H)。
[0569] G641的合成
[0570] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基-2-苯乙酰胺(GTJC-013-27)：
[0571]
[0572] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0573] 外观：白色固体；合成的：30mg；产率23％
[0574] ESIMS:m/z 347.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.49-3.61(m,4H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(dd,6.6&2.9Hz,2H),4.36-4.43(m,2H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(dd,10.5&2.8Hz,2H),5.19(d,J＝9.7Hz,2H),5.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.40(d,J＝6.6Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.66(dd,J＝10.2&2.3Hz,2H),7.72(d,J＝
7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
[0575] G649的合成
[0576] 2-(3,4-二氟苯基)-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基乙酰胺(GTJC-013-37)
[0577]
[0578] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0579] 外观：白色固体；合成的：25mg；产率17％
[0580] HRMS(ESI)[M+H]+计算C23H23F3N4O5 492.16，得到：493.5[M+H]+
[0581] LCMS:m/z 493.5[M+H]+(ES+)，88.40％于4.75min，以及9.81％于4.88min，[0582] 1H-NMR(400MHz；DMSO-d6,异头混合物,α:β＝1:9):8.74(s,1H),7.69-7.76(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.31-7.39(m,2H),7.28-7.29(m,2H),5.59(d,1H,J1-2＝9.48Hz,α-H-1),4.70-5.36(m,5H),3.76-3.94(m,4H),3.45-3.51(m,2H),3.03(s,3H)。
[0583] G651的合成
[0584] 2-(3,4-二氟苯氧基)-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基乙酰胺(GTJC-013-38)[0585]
[0586] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0587] 外观：白色固体；合成的：15mg；产率11％
[0588] HRMS(ESI)[M+H]+计算C23H23F3N4O6 508.16，得到：509.52[M+H]+
[0589] LCMS:m/z 509.5[M+H]+(ES+)91.95％于4.86min&6.98％于4.96min，
[0590] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6,异头混合物,α:β＝1:13):8.77(s,2H),7.74-7.76(m,2H),7.69-7.72(m,2H),7.47-7.53(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.13-7.18(m,2H),7.02-7.08(m,2H),6.76-6.80(m,2H),5.73(d,1H,J1-2＝6.8Hz,α-H-1),5.37-5.41(m,2H),5.29-5.31(m,1H),5.02-5.04(m,1H),4.91-4.98(m,5H),4.76-4.79(m,2H),4.70-4.72(m,1H),4.37-
4.44(m,2H),3.91-3.96(m,3H),3.79-3.82(m,1H),3.50-3.56(m,2H),3.00(s,2H),2.88(s,
3H)。
4.44(m,2H),3.91-3.96(m,3H),3.79-3.82(m,1H),3.50-3.56(m,2H),3.00(s,2H),2.88(s,
3H)。
[0591] G652的合成
[0592] 3-(3,4-二氟苯基)-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙酰胺(GTJC-013-41)：
[0593]
[0594] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0595] 外观：白色固体；合成的：11mg；产率9％
[0596] HRMS(ESI)[M+H]+计算C24H25F3N4O5 506.18，得到：507.52[M+H]+；LCMS:m/z 507.5[M+H]+(ES+)75.38％于5.04min，7.07％于5.15min，7.07％，15.93％于5.28min。
[0597] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6,3种异构体的混合物):8.71(s,1H),7.51-7.77(m,2H),7.37-7.49(m,1H),7.29-7.35(m,2H),7.14-7.26(m,2H),5.48(d,1H,J1-2＝6.92Hz,α-H-
1),4.68-5.32(m,4H),4.40-4.50(m,1H),3.51-3.99(m,4H),2.54-2.89(m,7H)。
1),4.68-5.32(m,4H),4.40-4.50(m,1H),3.51-3.99(m,4H),2.54-2.89(m,7H)。
[0598] G658的合成
[0599] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(GTJC-013-46-1)：
[0600]
[0601] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0602] 外观：白色固体；合成的：110mg；产率37％
[0603] HRMS(ESI)[M+H]+计算C24H27FN4O7 502.19，得到：503.52[M+H]+；LCMS:m/z 503.5(M+H)+(ES+)95.21％于4.25min；1H NMR(400MHz；DMSO-d6,单个β异构体):8.71(s,
1H),7.68-7.75(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.12-7.18(m,3H),7.01(d,J＝8.28Hz,1H),5.55(d,1H,J1-2＝6.36Hz,α-H-1),5.32(d,J＝6.64Hz,1H),4.90-4.92(m,1H),4.83(m,2H),
4.45-4.52(m,1H),3.79-3.85(m,7H),3.61-3.67(m,1H),3.32-3.59(m,2H),3.02(s,3H)。
1H),7.68-7.75(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.12-7.18(m,3H),7.01(d,J＝8.28Hz,1H),5.55(d,1H,J1-2＝6.36Hz,α-H-1),5.32(d,J＝6.64Hz,1H),4.90-4.92(m,1H),4.83(m,2H),
4.45-4.52(m,1H),3.79-3.85(m,7H),3.61-3.67(m,1H),3.32-3.59(m,2H),3.02(s,3H)。
[0604] G655的合成
[0605] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-3,4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(GTJC-013-46)：
[0606]
[0607] 按照用于GTJC-013-23的标准程序合成
[0608] 外观：白色固体；合成的：18mg；产率24％
[0609] HRMS(ESI)[M+H]+计算C22H23FN4O7 474.16，得到：475.50[M+H]+
[0610] LCMS:m/z 475.5[M+H]+(ES+)98.93％于3.86min。
[0611] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6,单个β异构体):9.11(bs,2H),8.71(s,1H),7.74(d,1H,J＝7.68Hz,),7.69(d,J＝10.32Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.12-7.17(m,1H),6.94(s,2H),6.73-6.75(m,1H),5.51(d,1H,J1-2＝6.01Hz,α-H-1),5.29(bs,1H),4.45-4.85(m,4H),
3.86(bs,1H),3.57(m,3H),2.98(s,3H)。
3.86(bs,1H),3.57(m,3H),2.98(s,3H)。
[0612] G642的合成
[0613] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(GTJC-013-45)
[0614]
[0615] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0616] 外观：白色固体；合成的：50mg；产率33％
[0617] HRMS(ESI)[M+H]+计算C23H22F4N4O6 526.15，得到527.47[M+H]+
[0618] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,异头混合物):d 8.82(s,1H),7.83-7.93(m,3H),7.69-7.77(m,3H),7.49-7.52(m,1H),7.13-7.18(m,1H),5.60(d,1H,J1-2＝6.68Hz,α-H-1),5.34(d,J＝6.6Hz,1H),5.14(d,1H,J1-2＝4.0Hz,β-H-1),4.47-4.61(m,4H),3.39-3.60(m,4H),
3.08(s,3H)。
3.08(s,3H)。
[0619] G650的合成
[0620] 2,3,4,5,6-五氟-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(GTJC-013-47)的合成[0621]
[0622] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0623] 外观：白色固体；合成的：30mg；产率19％
[0624] HRMS(ESI)[M+H]+计算：C22H18F6N4O5 532.12，得到：533.48[M+H]+；LCMS:m/z 533.4[M+H]+(ES+)82.08％于5.04min&14.98％于5.15min。
[0625] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,异头混合物,α:β＝1:6):8.71(s,1H),7.55-7.74(m,2H),7.47-7.52(m,1H),7.13-7.21(m,1H),5.37(d,1H,J1-2＝6.6Hz,α-H-1),4.37-5.62(m,
5H),3.32-3.69(m,4H),3.07(s,3H)。
5H),3.32-3.69(m,4H),3.07(s,3H)。
[0626] G629的合成
[0627] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲氧基-N-甲基-2-萘甲酰胺(GTJC-013-22)
[0628]
[0629] 按照用于GTJC-013-03或GTJC-013-04的标准程序合成
[0630] 外观：白色固体；合成的：110mg；产率35％
[0631] ESIMS:m/z 347.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.49-3.61(m,4H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(dd,6.6&2.9Hz,2H),4.36-4.43(m,2H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(dd,10.5,2.8Hz,2H),5.19(d,J＝9.7Hz,2H),5.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.40(d,J＝6.6Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.66(dd,J＝10.2&2.3Hz,2H),7.72(d,J＝
7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
[0632] 方案5—G635的合成
[0633]
[0634] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-羟基-N-甲基-2-萘甲酰胺(GTJC-013-23)：
[0635] 在0℃下，向N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1-甲氧基-N-甲基-2-萘甲酰胺(80mg，
0.1532mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入BBr3(115.4mg，0.4597mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(6mL)淬灭以调节pH～8，并将水层用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用3％甲醇于DCM中洗脱以得到标题化合物为白色固体(13mg，17％)。ESIMS:m/z
347.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.49-3.61(m,4H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(dd,6.6,2.9Hz,2H),4.36-4.43(m,2H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(dd,10.5&2.8Hz,2H),
5.19(d,J＝9.7Hz,2H),5.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.40(d,J＝6.6Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),
7.46-7.51(m,2H),7.66(dd,J＝10.2&2.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
0.1532mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入BBr3(115.4mg，0.4597mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(6mL)淬灭以调节pH～8，并将水层用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用3％甲醇于DCM中洗脱以得到标题化合物为白色固体(13mg，17％)。ESIMS:m/z
347.12[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.49-3.61(m,4H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(dd,6.6,2.9Hz,2H),4.36-4.43(m,2H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(dd,10.5&2.8Hz,2H),
5.19(d,J＝9.7Hz,2H),5.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.40(d,J＝6.6Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),
7.46-7.51(m,2H),7.66(dd,J＝10.2&2.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
[0636] 方案6—G637的合成
[0637]
[0638] N1,N4-双((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N1,N4-二甲基对苯二甲酰胺(GTJC-013-12)：在0℃下，向(2R,3R,4S,5R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-(甲胺基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(140mg，0.4142mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入Na2CO3(220mg，2.0710mmol)和对苯二甲酰二氯(172mg，0.8284mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在45℃下减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(3mg)，为白色固体。HRMS(ESI)[M+H]+计算C38H40F2N8O10 806.28，得到：807.71[M+H]+；LCMS:m/z 807.7(M+H)+(ES+)98.10％于4.49min。1H NMR(400MHz；DMSO-d6,β异构体):
8.73(s,2H),7.65-7.74(m,8H),7.47-7.52(m,2H),7.13-7.17(m,2H),5.64(d,2H,J1-2＝
6.48Hz,α-H-1),5.34-5.36(m,2H),4.76-4.81(m,4H),4.49-4.53(m,2H),3.61-3.73(m,
2H),3.54-3.58(m,6H),3.08(s,6H)。
8.73(s,2H),7.65-7.74(m,8H),7.47-7.52(m,2H),7.13-7.17(m,2H),5.64(d,2H,J1-2＝
6.48Hz,α-H-1),5.34-5.36(m,2H),4.76-4.81(m,4H),4.49-4.53(m,2H),3.61-3.73(m,
2H),3.54-3.58(m,6H),3.08(s,6H)。
[0639] 方案7—G638的合成
[0640]
[0641] 步骤-1：
[0642] (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-叠氮基-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯：
[0643] 在室温下，向(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(1.92g，3.74mmol)在DMF(20mL)的溶液中，加入NaN3(1.21g，18.7mmol)。将反应混合物加热至80℃，保持3h。完成后，将反应混合物冷却至室温，并用冷水(20mL)淬灭。用EtOAc(2x 20mL)萃取水层，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化[正常相，硅胶(100-200目)，己烷中EtOAc梯度为0至50％]以得到标题化合物为白色固体(670mg，38％)。ESIMS m/z 477[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.95(s,3H),2.07(s,6H),4.17-4.24(m,3H),4.81(d,J＝8.5Hz,1H),
5.17(dd,J＝11.3&3.1Hz,1H),5.59(d,J＝2.9Hz,1H),5.62-5.70(m,1H),7.02-7.06(m,
1H),7.35-7.41(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.80(s,1H)。
5.17(dd,J＝11.3&3.1Hz,1H),5.59(d,J＝2.9Hz,1H),5.62-5.70(m,1H),7.02-7.06(m,
1H),7.35-7.41(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.80(s,1H)。
[0644] 步骤-2：
[0645] (3R,4S,5R,6R)-2-(2-萘甲酰胺基)-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯：
[0646] 向(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-叠氮基-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(100mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的溶液加入Pd-C(20mg，10％，干燥)，并将反应混合物在室温下在H2(1atm)下搅拌2h。完成后，将吡啶(0.05mL，0.63mmol)加入到反应混合物中，冷却至0℃，并缓慢加入2-萘甲酰氯(80mg，
0.42mmol)，并在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物过滤，用EtOAc(3x 10mL)洗涤。用水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩以得到标题化合物为白色粘性固体(158mg，粗品)。ESIMS:m/z 605[M+H]+。
0.42mmol)，并在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物过滤，用EtOAc(3x 10mL)洗涤。用水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩以得到标题化合物为白色粘性固体(158mg，粗品)。ESIMS:m/z 605[M+H]+。
[0647] 步骤-3：
[0648] N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-萘甲酰胺(GTJC-013-15)：
[0649] 在0℃下，向(3R,4S,5R,6R)-2-(2-萘甲酰胺基)-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(4，158mg，0.26mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入NaOMe(0.26mL，1M，0.26mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。完成后，将反应混合物用Amberlyst15(pH～6)酸化并过滤。用MeOH(3x 10mL)洗涤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化[正常相，硅胶(100-200目)，DCM中MeOH梯度为0至10％]以得到标题化合物为白色固体(60mg，48％)。LCMS:m/z 479(M+H)+；(ES+)70.96％于
4.80min和23.57％于4.87min。1H NMR(400MHz；DMSO-d6):3.53(t,J＝5.9Hz,2H),3.83(t,J＝6.1Hz,1H),3.97-4.02(m,2H),4.39-4.44(m,1H),4.70-4.74(m,1H),4.93(dd,J＝10.8,
2.8Hz,1H),5.28(d,J＝6.7Hz,1H),5.36(d,J＝6.7Hz,1H),7.16(td,J＝8.8,2.5Hz,1H),
7.46-7.52(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.69-7.76(m,2H),7.96-8.07(m,4H),8.50,8.60(各单线态,1H),9.27(d,J＝8.9Hz,1H)。
4.80min和23.57％于4.87min。1H NMR(400MHz；DMSO-d6):3.53(t,J＝5.9Hz,2H),3.83(t,J＝6.1Hz,1H),3.97-4.02(m,2H),4.39-4.44(m,1H),4.70-4.74(m,1H),4.93(dd,J＝10.8,
2.8Hz,1H),5.28(d,J＝6.7Hz,1H),5.36(d,J＝6.7Hz,1H),7.16(td,J＝8.8,2.5Hz,1H),
7.46-7.52(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.69-7.76(m,2H),7.96-8.07(m,4H),8.50,8.60(各单线态,1H),9.27(d,J＝8.9Hz,1H)。
[0650] 方案8–G633的合成
[0651]
[0652] 步骤-1
[0653] (3R,4S,5R,6R)-2-(苄氨基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇：
[0654] 将苄胺(87.1mg，0.8136mmol)添加到(3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,5-三醇(250mg，0.7396mmol)在THF(2mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。完成后，浓缩反应混合物，并将残余物用Et2O研磨以得到标题化合物为浅黄色固体(150mg)。粗物料用于下一步骤。ESIMS:m/z 353[M+H]+。
[0655] 步骤-2：
[0656] N-苄基-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-萘甲酰胺：
[0657] 在0℃下，将Na2CO3(115.04mg，1.0869mmol)和2-萘甲酰氯(190.99mg，0.7246mmol)加入到(3R,4S,5R,6R)-2-(苄氨基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(150mg，0.3623mmol)在甲醇(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌。完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3x 25mL)萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在45℃下减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物异头混合物为白色固体(3mg)。HRMS(ESI)[M+H]+计算C32H29FN4O5 568.21，得到：569.53[M+H]+；LCMS:m/z 569.5[M+H]+(ES+)96.83％于
5.59min。
将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在45℃下减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物异头混合物为白色固体(3mg)。HRMS(ESI)[M+H]+计算C32H29FN4O5 568.21，得到：569.53[M+H]+；LCMS:m/z 569.5[M+H]+(ES+)96.83％于
5.59min。
[0658] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6,单个β异构体):8.70(s,1H),8.24(s,1H),8.07-8.08(m,1H),7.98-8.01(m,2H),7.51-7.71(m,7H),7.46-7.51(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.20-7.24(m,1H),7.12-7.17(m,1H),5.66(bs,1H),5.32(bs,1H),5.06(d,1H,J1-2＝7.72Hz,α-H-1),
4.86-4.89(m,1H),4.77-4.79(m,1H),4.65-4.69(m,1H),4.54-4.59(m,1H),3.83(s,1H),
3.62-3.70(m,2H),3.56-3.58(m,1H)。
4.86-4.89(m,1H),4.77-4.79(m,1H),4.65-4.69(m,1H),4.54-4.59(m,1H),3.83(s,1H),
3.62-3.70(m,2H),3.56-3.58(m,1H)。
[0659] G639的合成
[0660] N-苄基-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲酰胺(GTJC-013-20)
[0661]
[0662] 按照用于GTJC-013-24的标准程序合成
[0663] 外观：白色固体；合成的：1mg
[0664] ESIMS:949[M+H]+；LCMS:m/z 697(M+H)+(ES+)96.37％于4.51min。
[0665] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.49-3.61(m,4H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(dd,6.6&2.9Hz,2H),4.36-4.43(m,2H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(dd,10.5&2.8Hz,2H),5.19(d,J＝9.7Hz,2H),5.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.40(d,J＝6.6Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),7.46-
7.51(m,2H),7.66(dd,J＝10.2&2.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
7.51(m,2H),7.66(dd,J＝10.2&2.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
[0666] 方案9–G643的合成
[0667]
[0668] 步骤-1：
[0669] (3R,4S,5R,6R)-2-(乙胺基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(2)：
[0670] 将(3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,5-三醇(3，150mg，1.53mmol)在乙胺(1.0M于THF中，2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得粗残余物用Et2O研磨以得到标题化合物为浅黄色固体(100mg，粗品)。该物料无需进一步纯化即可用于下一步骤。HRMS(ESI)[M+H]+计算C16H21FN4O4 352.15，得到：353.33[M+H]+；ESIMS:m/z 353[M+H]+。
[0671] 步骤-2
[0672] N-乙基-3,4-二氟-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯甲酰胺(GTJC-013-42)：
[0673] 在0℃下，向(3R,4S,5R,6R)-2-(乙胺基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(100mg，0.2840mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入Na2CO3(90.04mg，0.8522mmol)和3,4-二氟苯甲酰氯(99.99mg，0.5681mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。3h后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在45℃下减压除去溶剂，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，通过使用4.5％甲醇于DCM中，以得到标题化合物为白色固体(15mg，11％)。
[0674] HRMS(ESI)[M+H]+计算C23H23F3N4O5 492.16，得到：493.47[M+H]+
[0675] LCMS:m/z 493.4[M+H]+(ES+)，在5.28min(93.45％)&5.39min(6.26％)。
[0676] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6,异头混合物α:β＝1:15):8.75(s,1H),7.71-7.76(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.48-7.59(m,3H),7.41-7.47(m,1H),7.12-7.17(m,1H),5.50(d,
1H,J1-2＝6.92Hz,α-H-1),5.34(d,J＝6.48Hz,1H),4.62-4.79(m,3H),4.42-4.49(m,1H),
3.82(bs,1H),3.66-3.69(m,1H),3.32-3.54(m,4H),1.25(m,3H)。
1H,J1-2＝6.92Hz,α-H-1),5.34(d,J＝6.48Hz,1H),4.62-4.79(m,3H),4.42-4.49(m,1H),
3.82(bs,1H),3.66-3.69(m,1H),3.32-3.54(m,4H),1.25(m,3H)。
[0677] 方案10—G654的合成
[0678]
[0679] 步骤-1：
[0680] (2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(3)：
[0681] 将2-甲氧基乙-1-胺2(93.25mg，1.226mmol)添加到(3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,5-三醇(1，200mg，0.613mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物在真空中浓缩并将残余物用Et2O研磨，以得到标题化合物为浅黄色固体(170mg，粗品)。该物料用于下一步骤。HRMS(ESI)[M+H]+计算C17H23FN4O5 382.17，得到：383.17[M+H]+；ESIMS:m/z 383[M+H]+。
[0682] 步骤-2：
[0683] 3,4-二氟-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(GTJC-013-43-1)：
[0684] 在0℃下，向(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(150mg，0.3926mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入Na2CO3(124.8mg，1.1780mmol)和3,4-二氟苯甲酰氯(138.02mg，0.7853mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。3h后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，用EtOAc(3x 25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在45℃下减压除去溶剂，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，通过使用2％甲醇于DCM中，以得到标题化合物为白色固体(110mg，54％)。HRMS(ESI)[M+H]+计算C24H25F3N4O6 522.17，得到：523.58[M+H]+[0685] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,与D2O,β异构体):8.76(s,1H),7.71-7.75(m,1H),7.68-
7.71(m,1H),7.56-7.68(m,3H),7.47-7.51(m,1H),7.12-7.17(m,1H),5.47(d,1H,J1-2＝
6.44Hz,α-H-1),5.36(d,J＝6.56Hz,1H),4.83-4.85(m,1H),4.76-4.78(m,2H),4.43-4.50(m,1H),3.83-3.88(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.29(s,3H)。
7.71(m,1H),7.56-7.68(m,3H),7.47-7.51(m,1H),7.12-7.17(m,1H),5.47(d,1H,J1-2＝
6.44Hz,α-H-1),5.36(d,J＝6.56Hz,1H),4.83-4.85(m,1H),4.76-4.78(m,2H),4.43-4.50(m,1H),3.83-3.88(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.29(s,3H)。
[0686] 步骤-3：
[0687] 3,4-二氟-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(GTJC-013-43)：
[0688] 在0℃下，向3,4-二氟-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(80mg，
0.1532mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入BBr3(115.4mg，0.4597mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(6mL)淬灭以调节pH～8，并用DCM(3x
25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在45℃下减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物为白色固体(6mg，8％)。
0.1532mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入BBr3(115.4mg，0.4597mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(6mL)淬灭以调节pH～8，并用DCM(3x
25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并在45℃下减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物为白色固体(6mg，8％)。
[0689] HRMS(ESI)[M+H]+计算C23H23F3N4O6 508.16，得到：509.5[M+H]+
[0690] LCMS:m/z 509.5(M+H)+(ES+)59.89％于4.57min，29.86％于4.66min，9.66％于4.76min。
[0691] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6,3种异构体的混合物):8.69(s,1H),7.45-7.77(m,6H),7.13-7.18(m,1H),5.56(d,1H,J1-2＝6.16Hz,α-H-1),5.37(d,J＝6.4Hz,1H),4.41-5.04(m,5H),3.48-4.28(m,8H)。
[0692] 方案11—G631的合成
[0693]
[0694] 步骤-1：
[0695] 盐酸(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-氨基-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(3)：
[0696] 将10％Pd-C(50mg)和浓HCl(两滴)加入到(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-叠氮基-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(115mg，0.2415mol)在甲醇(3mL)中的溶液。将混合物在氢气气氛(气球压力)下于室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇(10mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩以得到标题化合物为灰白色固体(93mg，86％)。该残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.18(s,3H),2.45(s,3H),2.76-2.80(m,1H),4.03-4.17(m,3H),5.44-5.53(m,3H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝
8.1Hz,2H)。
8.1Hz,2H)。
[0697] 步骤-2：
[0698] (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(苯磺酰氨基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(4)：
[0699] 在0℃下，向盐酸(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-氨基-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(3，93mg 0.1913mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入吡啶(46mg，0.5740mmol)和苯磺酰氯(50.69mg，0.2870mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。完成后，将反应混合物用水(3mL)淬灭并用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩以得到标题化合物为灰白色半固体(130mg，粗品)。
HRMS(ESI)[M+H]+计算C26H27FN4O9S 590.15，得到：591.32[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.49-3.61(m,4H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(dd,6.6&2.9Hz,2H),4.36-4.43(m,
2H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(dd,10.5&2.8Hz,2H),5.19(d,J＝9.7Hz,2H),5.31(d,J＝
7.2Hz,2H),5.40(d,J＝6.6Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.66(dd,J＝
10.2&2.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
HRMS(ESI)[M+H]+计算C26H27FN4O9S 590.15，得到：591.32[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):3.49-3.61(m,4H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(dd,6.6&2.9Hz,2H),4.36-4.43(m,
2H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(dd,10.5&2.8Hz,2H),5.19(d,J＝9.7Hz,2H),5.31(d,J＝
7.2Hz,2H),5.40(d,J＝6.6Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.66(dd,J＝
10.2&2.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),8.67(s,2H)。
[0700] 步骤-3：
[0701] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺(GTJC-026)：
[0702] 在0℃下，向(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-(苯磺酰氨基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(120mg，0.203mmol)在MeOH(5mL)中的溶液缓慢加入NaOMe(0.46mL，1M，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物用Amberlyst 15树脂(pH～5)酸化并过滤，用MeOH(3x 5mL)洗涤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物的异头混合物(GTJC-026-P1，3mg，4种异构体的混合物，GTJC-026-P2，1mg，异头混合物，α:β＝1:12)为白色固体。
[0703] HRMS(ESI)[M+H]+计算C20H21FN4O6S 464.12，得到：465.42[M+H]+
[0704] LCMS:(GTJC-026-P1)m/z 465.4[M+H]+(ES+)58.97％于4.33min，27.97％于4.38min，6.57％于4.55min&2.61％4.74min。
[0705] 1H NMR(GTJC-026-P1)(400MHz；DMSO-d6,4种异构体的混合物):8.60(s,0.5H),8.58(s,0.5H),7.87-7.90(m,2H),7.62-7.74(m,2H),7.46-7.61(m,4H),7.12-7.16(m,1H),
5.38(d,1H,J1-2＝7.12Hz,α-H-1),3.63-5.39(m,7H),3.10-3.13(m,2H),2.49-2.58(m,
1H)。
5.38(d,1H,J1-2＝7.12Hz,α-H-1),3.63-5.39(m,7H),3.10-3.13(m,2H),2.49-2.58(m,
1H)。
[0706] LCMS:(GTJC-026-P2)m/z 465.38[M+H]+,(ES+)89.0％于4.33min和7.34％于4.38min。
[0707] 1H NMR(GTJC-026-P2)(400MHz；DMSO-d6,异头混合物，α:β＝1:12):8.76(bs,1H),8.48(s,1H),7.89(d,J＝7.32,2H),7.68-7.72(m,2H),7.46-7.62(m,4H),7.12-7.17(m,
1H),5.40(d,1H,J1-2＝7.12Hz,α-H-1),5.26(d,J＝5.7,1H),4.83-4.86(m,1H),4.69(d,J＝8.56,1H),4.40-4.52(m,1H),3.89-3.90(m,1H),3.62-3.65(m,1H),3.09-3.14(m,1H),
2.50(s,1H)。
1H),5.40(d,1H,J1-2＝7.12Hz,α-H-1),5.26(d,J＝5.7,1H),4.83-4.86(m,1H),4.69(d,J＝8.56,1H),4.40-4.52(m,1H),3.89-3.90(m,1H),3.62-3.65(m,1H),3.09-3.14(m,1H),
2.50(s,1H)。
[0708] G630的合成
[0709] N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺(GTJC-055)：
[0710]
[0711] 按照用于GTJC-026的标准程序合成
[0712] 外观：白色固体
[0713] 合成的：(GTJC-055-P1，3种异构体，15mg)和(GTJC-055-P2，4种异构体，8mg)[0714] HRMS(ESI)[M+H]+计算C20H19F3N4O6S 500.10，得到：501.20[M+H]+
[0715] LCMS(GTJC-055-P1,):m/z 501[M+H]+(ES+),78.32％于4.66min，7.41％于4.72min&12.44％4.83min。
[0716] 1H NMR(GTJC-055-P1)(400MHz；DMSO-d6):8.55(s,1H),7.81-7.91(m,1H),7.60-7.74(m,4H),7.46-7.51(m,1H),7.12-7.17(m,1H),5.43(d,1H,J1-2＝7.12Hz,α-H-1),5.26(d,1H,J＝5.88Hz),4.83-4.86(m,1H),4.67-4.69(m,1H),4.54-4.57(m,1H),4.01-4.04(m,
1H),3.89(bs,1H),3.66-3.69(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.16-3.19(m,1H)。
1H),3.89(bs,1H),3.66-3.69(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.16-3.19(m,1H)。
[0717] LCMS(GTJC-055-P2,):m/z 501[M+H]+(ES+),62.43％于4.66min，24.51％于4.72min，5.63％4.85min&3.81％5.04min。
[0718] 1H NMR(GTJC-055-P2)(400MHz,DMSO-d6)8.50(s,1H),7.83-7.94(m,1H),7.60-7.74(m,5H),7.46-7.51(m,1H),7.17-7.27(m,1H),5.43(d,1H,J1-2＝7.2Hz,α-H-1),5.24-
5.27(m,1H),4.83-4.86(m,1H),4.68(d,J＝8.5Hz,1H),4.46-4.57(m,1H),4.02-4.04(m,
1H),3.89(m,1H),3.66-3.67(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.16-3.19(m,1H)。
5.27(m,1H),4.83-4.86(m,1H),4.68(d,J＝8.5Hz,1H),4.46-4.57(m,1H),4.02-4.04(m,
1H),3.89(m,1H),3.66-3.67(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.16-3.19(m,1H)。
[0719] 方案12—G632的合成
[0720]
[0721] 步骤-1
[0722] N-(3-巯基苯基)乙酰胺(2)：在0℃下，向3-氨基苯硫酚(2g，16.0mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液缓慢加入Ac2O(1.66mL，17.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物用水(40mL)淬灭。分离有机层后，将水层用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩以得到标题化合物为浅棕色粘性固体(2.23g，83％)。ESIMS:m/z 166[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.02(s,3H),5.39(bs,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),
9.90(s,1H)。
9.90(s,1H)。
[0723] 步骤-2：
[0724] (3R,4S,5R,6R)-2-((3-乙酰胺基苯基)巯基)-6-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(4)：
[0725] 在0℃下，向N-(3-巯基苯基)乙酰胺(2，161mg，0.96mmol)和(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-2,3,5-三基三乙酸酯(180mg，0.48mmol)在DCM(20mL)中的溶液缓慢加入BF3.Et2O(304mg，0.96mmol)，并将反应混合物加热至55℃，保持16h。完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化[正常相，硅胶(100-200目)，己烷中EtOAc梯度为0％至70％]以得到标题化合物为灰白色固体(177mg，
77％)。粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESIMS:m/z 481[M+H]+
77％)。粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESIMS:m/z 481[M+H]+
[0726] 步骤-3：
[0727] (3R,4S,5R,6R)-2-((3-乙酰胺基苯基)巯基)-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(6)：
[0728] 在室温下，向(3R,4S,5R,6R)-2-((3-乙酰胺基苯基)巯基)-6-(乙酰氧基甲基)-4-叠氮基四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(230mg 0.48mmol)和1-乙炔基-3-氟苯(121mg，0.96mmol)在EtOH(5mL)和水(5mL)中的溶液，加入抗坏血酸钠(43mg，0.21mmol)和CuSO4.5H2O(32mg，0.07mmol)。将反应混合物加热至70℃，保持2h。完成后，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(3x 10mL)洗涤，并在真空中浓缩以得到标题化合物为灰白色固体(243mg，84％)。粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESIMS:m/z 601[M+H]+。
ESIMS:m/z 601[M+H]+。
[0729] 步骤-4：
[0730] N-(3-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)巯基)苯基)乙酰胺(GTJC-023)的合成：
[0731] 在0℃下，向(3R,4S,5R,6R)-2-((3-乙酰胺基苯基)巯基)-6-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3,5-二基双乙酸酯(180mg，0.3mmol)在MeOH(5mL)中的溶液缓慢加入NaOMe(0.3mL，1M，0.3mmol)并在rt下搅拌3h。完成后，将反应混合物用Amberlyst 15树脂(pH～5)酸化，过滤，用MeOH(3x 10mL)洗涤并在真空中浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化[正常相，硅胶(100-200目)，DCM中MeOH梯度为0％至
10％]。将获得的白色固体用Et2O研磨以得到标题化合物为白色固体(68mg，48％)。
10％]。将获得的白色固体用Et2O研磨以得到标题化合物为白色固体(68mg，48％)。
[0732] LCMS:m/z 475(M+H)+(ES+),75.88％于4.40min和22.76％于4.63min。
[0733] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6):2.04(S,3H),3.35-4.05(重叠信号,m,4H),4.12-5.67(重叠信号,m,6H),7.23-7.31(m,3H),7.36-7.52(m,2H),7.67-7.76(m,2H),7.80(s,1H),8.69,8.88(各单线态,1H),9.96,10.01(各单线态,1H)。
[0734] 步骤-5：
[0735] N-(3-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)磺酰基)苯基)乙酰胺(GTJC-029)：
[0736] 在0℃下，向N-(3-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)巯基)苯基)乙酰胺(30mg，0.063mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入m-CPBA(15mg，0.063mmol)，并在相同温度下搅拌2h。完成后，将反应混合物用NaOH水溶液(10mL，2M)淬灭，并用DCM(3x 10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨以得到标题化合物为白色固体(16mg，50％)。
[0737] LCMS:m/z 475[M+H]+(ES+),22.84％于4.18min，64.79％于4.29min，8.33％于4.41min，2.40％于4.91min。
[0738] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.07,2.08(各单线态,3H),3.26-3.31(m,1H),3.40-4.74(重叠信号,m,6H),4.96(dd,J＝10.6&2.3Hz,1H),5.22-5.98(重叠信号,m,2H),7.13-
7.17(m,1H),7.46-7.62(m,3H),7.67-7.78(m,2H),7.83-7.88(m,1H),8.20,8.21,8.27(各单线态,1H),8.67,8.68,8.77(各单线态,1H),10.29,10.30,10.34(各单线态,1H)。
7.17(m,1H),7.46-7.62(m,3H),7.67-7.78(m,2H),7.83-7.88(m,1H),8.20,8.21,8.27(各单线态,1H),8.67,8.68,8.77(各单线态,1H),10.29,10.30,10.34(各单线态,1H)。
[0739] 方案13—G670的合成
[0740]
[0741] 步骤-1和2
[0742] N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙炔酰胺(GTJC-013-62)：
[0743] 向(2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(羟甲基)-6-(甲胺基)四氢-2H-吡喃-3,5-二醇(300mg，0.8875mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入Na2CO3(940mg，8.8757mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。在0℃下缓慢加入丙炔酰氯(156mg，1.7751mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物在真空中浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化[正常相，硅胶(100-200目)，DCM中的MeOH梯度为0至10％]以得到以下物质的混合物：N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,
5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙炔酰胺(GTJC-013-62，单个β异构体，
2mg)为白色固体，(Z)-3-氯-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙烯酰胺(GTJC-013-63-P1，单个β异构体，2mg)为白色固体，以及(E)-3-氯-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-
1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙烯酰胺(GTJC-
013-63-P2，单个β异构体，1mg)为白色固体。
5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙炔酰胺(GTJC-013-62，单个β异构体，
2mg)为白色固体，(Z)-3-氯-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙烯酰胺(GTJC-013-63-P1，单个β异构体，2mg)为白色固体，以及(E)-3-氯-N-((2R,3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-
1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙烯酰胺(GTJC-
013-63-P2，单个β异构体，1mg)为白色固体。
[0744] HRMS(ESI)[M+H]+计算C18H19FN4O5 390.13，得到：391.16[M+H]+
[0745] LCMS(GTJC-013-62):m/z 391[M+H]+(ES+)95.11％于3.88min。
[0746] 1H-NMR(400MHz；DMSO-d6,(GTJC-013-62,单个β异构体)):8.74(s,1H),7.73–7.75(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.13-7.17(m,1H),5.66(d,1H,J1-2＝6.12Hz,α-H-1),3.80-5.51(m,7H),3.51-3.53(m,2H),3.15-3.17(m,2H),2.89(s,2H)。
[0747] HRMS(ESI)[M+H]+计算C18H20ClFN4O5 426.11，得到：427.11[M+H]+
[0748] LCMS(GTJC-013-63-P1):m/z 427.1[M+H]+(ES+)93.52％于3.96min。
[0749] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,(GTJC-013-63-P1,单个β异构体)):8.73(s,1H),7.53–7.7 5(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.13-7.17(m,1H),6.74-6.76(m,1H),
6.65-6.67(m,1H),5.60(d,1H,J1-2＝8.6Hz,α-H-1),5.30-5.37(m,1H),4.91-4.95(m,2H),
4.74(m,1H),4.37(m,1H),3.92(m,1H),3.81(t,J＝5.96Hz,1H),3.51(m,2H),2.90(s,3H)。
6.65-6.67(m,1H),5.60(d,1H,J1-2＝8.6Hz,α-H-1),5.30-5.37(m,1H),4.91-4.95(m,2H),
4.74(m,1H),4.37(m,1H),3.92(m,1H),3.81(t,J＝5.96Hz,1H),3.51(m,2H),2.90(s,3H)。
[0750] HRMS(ESI)[M+H]+计算C18H20ClFN4O5 426.11，得到：427.14[M+H]+
[0751] LCMS(GTJC-013-63-P2):m/z 427.1[M+H]+(ES+),90.74％于4.22min。
[0752] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)(GTJC-013-63-P2,单个β异构体):8.74(s,1H),7.73-7.75(m,1H),7.68-7.71(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.31-7.34(m,1H),7.13-7.17(m,1H),
7.09(m,1H),5.59(m,1H),5.38(m,1H),5.22(d,1H,J1-2＝8.84Hz,α-H-1),4.98(m,1H),
4.76(m,1H),4.39(m,1H),3.92-3.93(m,2H),3.04(m,2H),2.90(s,3H)。
7.09(m,1H),5.59(m,1H),5.38(m,1H),5.22(d,1H,J1-2＝8.84Hz,α-H-1),4.98(m,1H),
4.76(m,1H),4.39(m,1H),3.92-3.93(m,2H),3.04(m,2H),2.90(s,3H)。
[0753] (S)-6-氨基-2-(4-(((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己酸(GTJC-057)：
[0754] 在0℃下，向N-((3R,4S,5R,6R)-4-(4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-N-甲基丙炔酰胺(100mg，0.2564mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入DIPEA(66.15mg，0.5128mmol)、CuI(48.50mg，0.2564mmol)和(S)-3-叠氮基-7-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代庚酸(92.7mg，0.3076mmol)。在室温下搅拌反应混合物。12h后，将反应混合物用HCl(5mL)淬灭，然后搅拌30分钟。将来自分离的水层的有机化合物用DCM中的5％MeOH(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。在
45℃温度下减压除去溶剂以得到标题化合物为白色固体(GTJC-057，单个β异构体，15mg，
5.2％)。
45℃温度下减压除去溶剂以得到标题化合物为白色固体(GTJC-057，单个β异构体，15mg，
5.2％)。
[0755] HRMS(ESI)[M+H]+计算C24H31FN8O7 562.23，得到：563.38[M+H]+
[0756] LCMS:m/z 563.3(M+H)+(ES+)98.41％于3.13min。
[0757] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6,单个β异构体):8.77(s,1H),8.42(m,1H),7.68-7.75(m,2H),7.38-7.57(m,1H),7.12-7.16(t,J＝8.42Hz,1H),5.72(d,1H,J1-2＝7.8Hz,α-H-1),
5.64(m,1H),5.25-5.35(m,1H),4.61-4.70(m,1H),4.51(bs,1H),3.93(m,1H),3.71(m,1H),
3.54(m,2H),3.31-3.35(m,2H),3.26-3.31(m,2H),3.05(s,2H),2.78(m,1H),2.49-2.54(m,
2H),2.44(s,1H),2.13-2.24(m,1H),1.55-1.59(m,1H),1.29(m,1H)。
5.64(m,1H),5.25-5.35(m,1H),4.61-4.70(m,1H),4.51(bs,1H),3.93(m,1H),3.71(m,1H),
3.54(m,2H),3.31-3.35(m,2H),3.26-3.31(m,2H),3.05(s,2H),2.78(m,1H),2.49-2.54(m,
2H),2.44(s,1H),2.13-2.24(m,1H),1.55-1.59(m,1H),1.29(m,1H)。
[0758] 表1—根据一些实施方式的抑制胰岛素受体与半乳凝素-3相互作用的示例性化合物：
[0759]
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