【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ルリッシュ・フォンテン分類の段階IIにある慢性閉塞性動脈硬化症の患者を治療するための医薬組成物に関する。 より特定的には、本発明は、重い障害の間欠性跛行症の症状を示す患者（以下、簡潔に“間欠性跛行症の患者”という）の選択的な治療のため経口または非経口投与する医薬組成物に関する。 なお、表現“重い障害”は後程、医療製品に対する監督官庁により発行された開発医薬の効力に関するガイドラインを参照して、厳密に定義する。

【０００２】

【従来の技術】広く認知されているように、慢性閉塞性動脈硬化症の種々の段階は、臨床パラメーターの評価に基づくルリッシュ・フォンテン分類により等級付される。 この分類で、安静時に痛みを感じず、罹患手足に栄養的病変のない間欠性跛行症の患者は段階IIとされる。

【０００３】慢性閉塞性動脈硬化症の患者に現れる症状のうち、間欠性跛行症は、下肢の運動する筋肉での血液供給不足により引き起こされ、簡潔に“生活の質”といわれる複雑な実体のすべての多面的特質に重大な影響をもたらす主な症状である。

【０００４】更に、間欠性跛行症の患者は、心血管系障害の臨床的発現を起こす高い危険性があるとしなければならない。 間欠性跛行症は、疼痛、痛み、痙攣および疲労感がある。 これは、歩いているときに、最も普通にはふくらはぎに、そして足、太もも、股、臀部にも起きる。 間欠性跛行の発症は、速くまたは上がり坂を歩くことで縮まり、数分休むと症状は緩和でき、消失することさえある。

【０００５】閉塞性疾患の進行は、痛みの生じるまでに患者の歩ける距離および耐え難い痛みで休まざるをえなくなるまでに患者の歩ける距離が着実に短くなることにより分かる。 従って、コントロール臨床試験への患者の採用および開発薬剤の効力を検定するための臨床試験データの評価の両方のガイドパラメータとして、下記が益々関連してくる。 すなわち、最初の跛行距離（ＩＣ
Ｄ）、または痛みの生じるまでに患者の歩ける距離として定義される痛みなし歩行距離（ＰＦＷＤ）および休まざるをえなくなるまでに患者の歩ける距離すなわち最大歩行距離（ＭＷＤ）である。

【０００６】試験結果における最良の再現性を確保するために、ＩＣＤおよびＭＷＤの両者を、患者が標準化された環境条件で患者の歩行と反対方向に約４ｋｍ／ｈで動く歩行ベルトの上で歩き、記録する。 歩行ベルトの傾斜は、変えることができ、床に対して７ ⁰にまでなる。

【０００７】慢性閉塞性動脈硬化症の社会的および経済的影響の大きさにもかかわらず（間欠性跛行症は５０歳以上の男性人口の５％で起きる）、今日まで、虚血骨格筋におけるエネルギー供給と代謝需要とのバランスの改善により患者歩行能力を改選するという医療目的を達成するために適切な薬剤は、市販されていない。

【０００８】間欠性跛行症の症状の治療のために現在、
最も広く販売されている正規の薬剤は、血管拡張剤であるペントキシフィリンであり、その実際の効果は非常に疑問視されている（参照、 例えば、 Donaldson DR., Hal
l TJ., Kester RC., Ramseden CW., Wiggins PA., ペントキシフィリンは間欠性跛行症の治療に適切であるか?
Curr. Med. Res. Opin 1984; 9; 35-40 )。 結果的に、
米国病院薬剤師協会発行の権威ある医薬品情報は、“ペントキシフィリンは、プラセボより知覚異常および栄養性潰瘍の重篤度および発生を大きく低下せしめると、報告されて来た。しかし、間欠性跛行症に関連する他の症状、痙攣、疲労感、こわばり、および運動時の痛みを軽減するのにプラセボより効果的であるとは見られない”
（Drug Information 88, 753頁)と結論している。

【０００９】監督官庁のペントキシフィリンに対する不信が増していることは、開発中薬剤のプラセボを越える効力をあきらかにしようとするとき、ペントキシフィリンを対象薬とするコントロール臨床試験の実施を当局は要求していないことから裏付けられる。

【００１０】特許文献については、米国特許第 4,434,8
16 が末梢脈管障害の治療にＤＬ−、Ｄ−またはＬ−カルニチンの炭素数２−２０のアシル誘導体（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびアセトアセチルカルニチン）使用することを開示している。 この特許は、間欠性跛行症については全く述べておらず、またＩ
ＣＤおよびＭＷＤなどのパラメータを改良するという医療目的にはなんら取り組んでなく、レイノウド病などの機能的動脈疾患の治療へのアセチルカルニチンの使用を強調している。

【００１１】米国特許第 4,968,719 は、Ｌ-カルニチンおよびその薬理学的に許容される塩の末梢脈管障害の治療への使用を開示しており、その中で間欠性跛行症について述べられている。 そこに報告された臨床データは、
Ｌ-カルニチン治療患者の歩行能力の改善を指摘している。 しかし、これらのデータは、 間欠性跛行症の種々の重篤程度を考慮していない患者集団から得られたものである。 従って、 後述する基礎的な理由からして、 これらのデータは、 本発明でなされたデータと関係づけることはできない。

【００１２】事実、新薬により与えられる革新的性格および医療上の利点を完全に評価するためには、関連先行技術が監督官庁により採用されている指針に沿って補われなければならない。 この指針は、開発薬剤の実際の効力を評価する目的の管理された臨床試験を実施するにつき、対象疾患についての更に高度な知識に始まり、一層の目的を絞った厳格な評価基準を設定している。

【００１３】慢性閉塞性動脈硬化症の治療、特に間欠性跛行症患者の治療を目的とする薬剤に関する指針については、欧州医薬品評価庁（ヒト医薬評価部）により最近採択された“慢性末梢動脈閉塞性疾患に治療における医薬品の臨床研究についてのガイドライン”に言及されている。

【００１４】これらの指針は、レリッシュ・フォンテイン分類の段階IIにおける主要な目標点がＩＣＤおよびＭ
ＷＤであり他のものでないことを強調するのみでなく、
下記の評価基準を用いて、臨床試験への参加に適した患者のみを抽出する目的で上記の標準化された条件で試験を実施することを推奨している。 （１）一定間隔でなされた２つのＭＷＤ試験間の最大変化がランーイン相の間、２５％であること。 （２）ＭＷＤは、３００ｍより短く、望ましくは１００
から３００ｍの間にあること。

【００１５】ＭＷＤが３００ｍより短い患者のみ（従って、非常に障害のある間欠性跛行症の患者を適当に除外できる）を選択的に採用するのは、３００ｍ以上の歩行距離では“歩行−通し”現象が高まるので臨床結果が変わることがあるのを避ける目的である。 この用語は、非常に大きい疼痛があるのにもかかわらず、ある患者では歩き続ける耐久性および能力について言われる。 他方、
ＭＷＤが１００ｍよりも短い患者を試験から除外するのは、その進行性がより大きい傾向があるので結果に影響するかも知れないことによる。 従って、このように選択的に患者の質の改善があるときは常に、開発薬剤の治療効力を確認する証拠が達成される。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、最大歩行距離（ＭＷＤ）が３００ｍより短い患者におけるレリッシュ・フォンテイン分類の段階IIでの慢性閉塞性動脈硬化症の治療のための医薬組成物を提供する。

【００１７】より特定的には、方法が指針ＣＰＭＰ／Ｅ
ＷＰ／２３３／９５に設定された参加基準を満たす間欠性跛行症の患者を治療するのに選択的に適していることを特徴として、レリッシュ・フォンテイン分類の段階II
にある慢性閉塞性動脈硬化症の治療のための医薬組成物を提供することが本発明の目的である。

【００１８】

【課題を解決するための手段】Ｌ-カルニチンおよび既知の上記Ｌ-カルニチンのアシル誘導体の内、選択的にプロピオニル Ｌ-カルニチンおよびその薬理学的に許容される塩が、レリッシュ・フォンテイン分類の段階IIでの慢性閉塞性動脈硬化症の治療に特に有効（統計的に有意なデータをもって）であることがここに見いだされた。 この分類段階は、医薬品評価のために欧州当局が発行した指針ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２３３／９５に設定された、管理された臨床試験における採用についての厳密な評価基準を満たしているものである。

【００１９】その結果、レリッシュ・フォンテイン分類の段階IIでの慢性閉塞性動脈硬化症であり、かつ最大歩行距離（ＭＷＤ）が３００ｍより短い患者に経口、非経口または静脈注射する本発明の組成物は、プロピオニル Ｌ-カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩のＭ
ＷＤを改善するのに有効な量およびその薬理学的に許容される賦形剤を含む。 本発明の組成物は、単位投与形態としては、 プロピオニル Ｌ-カルニチン２００から５００ｍｇまたはその薬理学的に許容される塩の等モル量を含む。

【００２０】

【発明の効果】更に、投与すべき一日量は患者の年齢、
体重、状態から専門的判定により決められたが、プロピオニル Ｌ-カルニチンを一日１−４ｇ、望ましくは２−
３ｇまたはその薬理学的に許容される塩の等モル量を投与するのが一般的に薦められることが見いだされた。 プロピオニル Ｌ-カルニチンの効果を示す臨床試験は下記のとおりである。 ４０才以上の患者が本試験で採用された。 すべての患者は少なくとも１年の間欠性跛行症歴を有する。

【００２１】慢性閉塞性動脈硬化症の診断は、臨床試験、ドップラー試験および運動後の足首／腕の収縮期血圧比率（足首／上腕指数またはウインドサー指数）により確定された。 研究に参加する患者が充分に一定の歩行能を有していることを確認するために、３踏車試験が各患者に１５日間隔で慣らし期間中（閉塞性動脈硬化症を治療するいかなる薬剤の投与をも中止する２週間の洗い流し期間に続いて）行われた。

【００２２】踏車は、速度４ｋｍ／時間および傾斜７ ⁰
に設定された。 ３試験の間のＭＷＤの変化が２５％であり、ＭＷＤが１００から２５０ｍであり、ウインドサー指数が０.８以下である患者のみを研究の対象とした。
１０５人の患者が採用され、次の４群に無作為に割り付けた。 ａ群 プロピオニル Ｌ-カルニチンを投与する患者２８
人（経口２ｇ／日、１２カ月間） ｂ群 アセチル Ｌ-カルニチンを投与する患者２４人（経口２ｇ／日、１２カ月間） ｃ群 Ｌ-カルニチンを投与する患者２８人（経口２ｇ
／日、１２カ月間） ｄ群 プラセボを投与する患者２５人（経口、１２カ月間）

【００２３】４群の患者特性は次の通り。 ａ群 （男性２０人／女性８人）年齢６１±６、糖尿病４人、間欠性跛行症歴１４±５か月 ｂ群 （男性２２人／女性２人）年齢６１±８、糖尿病３人、間欠性跛行症歴１８±８か月 ｃ群 （男性１９人／女性９人）年齢５８±９、糖尿病５人、間欠性跛行症歴１５±４か月 ｄ群 （男性２０人／女性５人）年齢６３±６、糖尿病４人、間欠性跛行症歴１６±５か月

【００２４】各患者のＩＣＤおよびＭＷＤは共に、基礎値として同じ条件で同じ方法を用いて、治療開始２、
４、６、８、１０、１２か月後に測定された。 同じ時間間隔で足首／上腕指数（ウインドサー指数）が検定された。 投与した薬剤の安全性および耐容性を監視するために、血液サンプルおよび尿が採取された。 臨床研究の結果を図１および２のグラフで示す。

【００２５】１２か月の治療終了時点で（図１）、ａ群（プロピオニル Ｌ-カルニチン、ＰＬＣ）のＭＷＤは、
３０５±１２０ｍであった。 この値は、ｂ群（アセチル Ｌ-カルニチン、ＡＬＣ、２２３±１４７ｍ、ｐＨ＜
０.０１）、ｃ群（Ｌ-カルニチン、ＬＣ、２３７±１５
６ｍ、ｐ＜０.０２）およびｄ群（プラセボ、１８８±
１７３、ｐ＜０.００１）より統計学的に高い。 ｂ群（ＡＬＣ）およびｃ群（ＬＣ）のいずれのＭＷＤもｄ群（プラセボ）よりも統計学的に高くはなかった。 １２か月の時点で、ＭＷＤがａ群（ＰＬＣ）は９５％、ｂ群（ＡＬＣ）が４４％、ｃ群（ＬＣ）は４３％、ｄ群（プラセボ）は２８％、基礎値よりも高かった。

【００２６】非常に明らかなように、ａ群（ＰＬＣ）の臨床反応は、治療４か月と６か月の間ですでに完全に有意であった（参照、図１、それぞれｐ＜０.０５およびｐ＜０.０２）。 ＩＣＤの進行は、ＭＷＤでみられるのと平行した。 研究中、ウインドサー指数、安全性および耐容性パラメータの顕著な変化は４群のいずれでも認められなかった。

【００２７】本発明の医薬は、活性成分（プロピオニル Ｌ-カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩）
を、内投与（特に経口投与）または非経口投与（特に筋肉内または静脈内投与）をなし得る組成物の製剤化に適した賦形剤と混合することにより製造される。 すべてのかかる賦形剤は当業者には自明であろう。 プロピオニル Ｌ-カルニチンの薬学的に許容される塩は、酸をＬ-カルニチンに加えることにより製造され、 望ましくない毒性または副作用を増大せしめないすべての薬学的に許容される塩を含む。 薬学的に許容される酸付加塩の形成は製薬技術でよく知られている。

【００２８】適当な塩の非制限的な例は、クロライド、
ブロマイド、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラクテート、マレエート、酸マレエート、酸オキサレート、酸スルフェート、グルコースホスフェート、タルトレートおよび酸タルトレートを含む。 無毒性で、プロピオニル Ｌ-カルニチンおよび上記製薬上の塩の投与と実質的に同じ結果をもたらす他の適切な塩は、当業者にとって自明であり、上述した塩に均等であると考えられる。 組成物の実施例を単位投与形態で以下に記述する。

【００２９】

【実施例】 （ａ）錠剤の組成物 １錠含量 活性成分 −プロピオニル Ｌ-カルニチン ５００ｍｇ 賦形剤 −微結晶セルローズ ５４.０ｍｇ −ポリビニルピロリオドン １８.０ｍｇ −クロスポヴィドン ３０.０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム １５.０ｍｇ −沈降シリカ ３.０ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース １０.０ｍｇ −ポリエチレングリコール ６０００ ２.５ｍｇ −二酸化チタニウム １.８ｍｇ −メタクリレート コポリマー ８.３ｍｇ −精製タルク ２.４ｍｇ

【００３０】 （ｂ）静脈注射用バイアルの組成物 １バイアル含量 活性成分 −プロピオニル Ｌ-カルニチン ３００ｍｇ 賦形剤 −マニトール ３００ｍｇ １バイアルの溶媒含量 −酢酸ナトリウム・３Ｈ ₂ Ｏ ３９０ｍｇ −注射用水で全量を ５ｍｌに

【図面の簡単な説明】

【図１】 最大歩行距離についての臨床研究結果を示す図である。

【図２】 最初の跛行距離についての臨床研究結果を示す図である。