本出願は、2016年3月30日に出願された米国仮特許出願第62/315,060号の優先権の利益を主張する。上記文献の内容は、その全体が本明細書に完全に記載されているかのように、本明細書の一部として援用される。

本発明は、その幾つかの実施形態において、胃腸(GI)管での活性成分の選択的送達のための組成物およびこれを使用する方法に関する。

活性薬剤の送達のための制御放出システムは、薬物および他の活性薬剤を身体の特定の領域に投与するように設計されることが多い。胃腸管では、上記薬剤がGI管の異なる消化条件でのその通過中に排除されずまたは実質的に生物活性を喪失せず、かつそれが局所的な効果を発揮できるまたは血流中へと通過する前に十分な生体利用能を維持することが重要である。

多くの分散系が物質、特に生物学的に活性な化合物の担体としての使用のために現在使用されており、または使用のために探索されている。これらの系は、使用のための調製の際、経口送達の際に、前記物質を環境から保護するように、かつ胃腸管の標的領域への上記物質の制御放出を提供するように設計される。

腸溶性コーティング製剤(例えば、遠位小腸の消化条件に遭遇する前に活性成分が非放出または最小放出である製剤)は、経口投与される薬物または他の生物学的に活性な薬剤を保護するために、および放出を遅延させるために、長年にわたって広く使用されてきた。幾つかのマイクロスフェア製剤が、経口の薬物送達のための手段として提案されてきた。これら腸溶性コーティング製剤は、主に乾燥製剤(例えば、錠剤、カプセル等の形態で送達される)の形態である。

様々な薬物デリバリーシステムの領域における大きな進歩および発展にもかかわらず、多くの薬物および栄養補助食品は、低い水溶性および、例えば腸細胞レベルでの生物学的障壁のために、経口送達される場合に生体利用能が低下する傾向にある。

国際特許出願公開WO2006/039022号は、口腔および胃腸管の特定領域への選択的で高効率の送達のために開発された複合製剤を開示する。WO2006/039022号における製剤は、典型的には錠剤またはカプセルの形態(例えば、消費されるまで乾燥形態で維持される)であり、これは小粒子またはビーズを含んでよく、この場合上記薬物は、生体接着剤および/または制御放出要素が存在しない製剤に比較して、小腸において増大した量で吸収される。

GI管の過酷な条件で生き残ることができ、依然として活性薬剤を効果的に送達できる、活性薬剤(例えば、薬物、活性なまたは栄養的な補助食品)送達システムが今なお必要とされている。

本発明は、とりわけ、胃腸(GI)管に活性薬剤(例えば、薬学的APIおよび天然のAPI、並びに他の活性成分)を選択的に送達するために使用できる組成物に関する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、GI管内の特定の位置および/または領域を標的とする。

幾つかの実施形態の1つの態様に従えば、少なくとも1つの微粒子を含む組成物が提供され、ここで上記微粒子はコア−シェルの形態であり、また上記コアは、 (a)少なくとも1つの活性薬剤と、 (b)少なくとも1つのpHに誘発される成分、少なくとも1つの腸溶性成分、もしくは少なくとも1つの酵素的に分解可能な成分、またはそれらの任意の組合せ を含み、 上記シェルは、1以上の水不溶性で且つ酵素的に分解可能な成分を含み、上記活性薬剤と(b)の合計の重量比は1:1,000〜10:1の範囲に亘る。

幾つかの実施形態において、上記シェルは更に、(i)少なくとも1つのpHに誘発される成分、または(ii)少なくとも1つの腸溶性成分を含む。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は水溶性である。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は水不溶性である。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は、薬学的API、活性成分、栄養補助食品、食品サプリメント、食品添加剤、薬草、植物抽出物、医薬品、ホメオパシー剤、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

幾つかの実施形態において、上記シェルは2以上の層を含み、各層は異なる組成物を含む。幾つかの実施形態において、上記シェルは更に、1以上の活性薬剤を含む。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、pHに誘発される成分または腸溶性成分、および酵素的に分解可能な成分を含む。

幾つかの実施形態において、上記少なくとも1つの活性薬剤と上記シェルとの重量比は、100:1〜1:100の範囲に亘る。

幾つかの実施形態において、上記組成物は複数の微粒子を含む。幾つかの実施形態において、各微粒子は、異なるコアおよびシェルの特性により特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、上記組成物は更に液体を含む。

幾つかの実施形態において、上記液体は、水、アルコール、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

幾つかの実施形態において、上記アルコールは、エタノールおよびメタノールまたはそれらの混合物から選択される。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤はカプセル化され、かつ糖、フルクトース、グルコース、炭水化物、ベタイン、コリン、Biビタミン類、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、補酵素A、システイン/N−アセチル−L−システイン、カルニチン、クズ(プエラリン)、コスギラン属(フペルジン)、ガラナ(カフェイン、テオフィリン)、アルファリポ酸、クルクマ・ロンガ(クルクミン)、パイパー・ロンガム(ピペリン)、アスタキサンチン、ケルセチン、レスベラトロール、イチョウ(ビロバライドおよびギンコライド類)、チョウセンニンジン(ジンセノサイド類)、オトメアゼナ(バコシド類)、ジンジャー(ギンゲロール類、ショウガオール類)、西洋フキ(ペタシン類)、ナツシロギク(パルテノリド類)、ホワイト・ウイローバーク(サリシン/サリチル酸)、カンナビジオール、およびグレープシード(プロアントシアニジン類)またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、1以上のカプセル化されていない活性薬剤を含む。

幾つかの実施形態において、上記カプセル化されていない活性薬剤は、糖、フルクトース、グルコース、炭水化物、ベタイン、コリン、Biビタミン類、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、補酵素A、システイン/N−アセチル−L−システイン、カルニチン、クズ(プエラリン)、コスギラン属(フペルジン)、ガラナ(カフェイン、テオフィリン)、アルファリポ酸、クルクマ・ロンガ(クルクミン)、パイパー・ロンガム(ピペリン)、アスタキサンチン、ケルセチン、レスベラトロール、イチョウ(ビロバライドおよびギンコライド類)、チョウセンニンジン(ジンセノサイド類)、オトメアゼナ(バコシド類)、ジンジャー(ギンゲロール類、ショウガオール類)、西洋フキ(ペタシン類)、ナツシロギク(パルテノリド類)、ホワイト・ウイローバーク(サリシン/サリチル酸)、カンナビジオール、およびグレープシード(プロアントシアニジン類)またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

幾つかの実施形態において、上記液体は更に界面活性剤を含む。

幾つかの実施形態において、上記微粒子は液体中に分散される。

幾つかの実施形態において、上記液体は更に、香味剤などの1以上の非カプセル化補足成分を含む。

幾つかの実施形態において、上記組成物は7未満のpHを特徴とする。幾つかの実施形態において、上記pHは4未満である。

幾つかの実施形態において、上記腸溶性成分は、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、酢酸フタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ポリビニルアルコール、スチレン−アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体からなる群から選択される水溶性もしくは水不溶性ポリマー材料、またはアセチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMPC、カルボマー類、PEG類、プロラミンタンパク質類(ゼイン、グルテン、カフィリン等)、シェラック類、脂肪類(例えば、ヤシ油、パーム油、カルナウバワックス、ステアリン酸、ヒマワリ油)、ゼラチン、大豆タンパク質類、エンドウマメタンパク質類(グロブリン)、野菜タンパク質類、デンプン類、デキストラン、マルトデキストリン、カゼイン、グアーガム、アラビアガム、ペクチン、アミロース、キトサン類、アルギン酸塩類、ヒドロゲル類、HMPC、HPMPC、PVA、ポリエチレングリコール(PEG)、カルボマー類、ポリメタクリレート、エチルセルロース、メチルセルロースおよびこれらの任意の組合せからなる水溶性成分を含む。

幾つかの実施形態において、上記シェルは、HPMC、HPMPC、カルボマー類、PEG類、プロラミンタンパク質類(ゼイン、グルテン、カフィリン等)、シェラック類、脂肪類(ヤシ油、パーム油、カルナウバワックス、ステアリン酸、ヒマワリ油)、ゼラチン、大豆タンパク質類、エンドウマメタンパク質類(グロブリン)、野菜タンパク質類、デンプン類、デキストラン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、乳清、カゼイン、グアーガム、アラビアガム、ペクチン、アミロース、キトサン類、アルギン酸塩類、ヒドロゲル類、HMPC、HPMPC、PVA、PEG類、カルボマー類、ポリメタクリレート、エチルセルロース、およびメチルセルロースから選択される1以上の材料を含む。

幾つかの実施形態において、上記微粒子の寸法は、1〜300ミクロンの直径を特徴とする。幾つかの実施形態において、上記微粒子の寸法は、10〜100ミクロンの直径を特徴とする。幾つかの実施形態において、上記微粒子の寸法は、25〜75ミクロンの直径を特徴とする。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、GI管における少なくとも1つの溶解トリガーおよび/または1つの選択的放出プロファイルのために処方される。

幾つかの実施形態において、上記選択的放出は、時間制限、温度閾値、pH閾値、イオン強度、もしくは酵素活性、またはそれらの任意の組合せの範囲内である。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、粉末、飲料、シェイク、フォーム、カプセル、錠剤、バーまたはゲルの形態である。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、消化管(GI)内の少なくとも1つの活性薬剤のシグモイド制御放出パターンを特徴とする。

幾つかの実施形態において、複数の上記微粒子からの少なくとも2つの微粒子は、上記GI管における上記活性薬剤の制御放出の異なる溶解トリガーおよび/または異なるシグモイドパターンを有することを特徴とする。

幾つかの実施形態の1つの態様に従えば、経口投与のためのキットが提供され、このキットは下記を備えている:即ち、

(a)開示される組成物、および

(b)使用説明書 である。

幾つかの実施形態の1つの態様によれば、上記消化管(GI)内の1以上の標的部位に有効量の活性薬剤を与えるための、上記開示される組成物の使用が提供される。

幾つかの実施形態において、上記開示される組成物は経口投与のためのものである。

幾つかの実施形態の1つの態様によれば、上記開示される組成物を個体に投与することを含む、急性、一過性または慢性の障害を治療するための方法が提供される。

幾つかの実施形態において、上記開示される組成物は、被験者の胃腸(GI)管の特定の領域における少なくとも1つの活性薬剤の制御放出のために特別に処方される。

幾つかの実施形態の1つの態様によれば、上記開示される微粒子を調製する方法が提供される。幾つかの実施形態において、この方法は下記を含む:即ち、

(A)有機溶媒および/または水を含む溶液中で活性薬剤と、(i)および(ii)からの少なくとも1つを混合すること、それによってコア溶液を形成すること、

(B)酵素的に分解可能な1種以上の水不溶性物質を溶解すること、および

(C)上記溶液を、それぞれ別々の流路で同時に噴霧乾燥すること、それによって上記微粒子を形成すること である。

幾つかの実施形態において、上記1以上の酵素的に分解可能なおよび/または水不溶性の成分は、コア溶液の総重量の1%〜99%の範囲に亘る量である。

幾つかの実施形態において、上記有機溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、およびそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない、医薬等級の溶媒および食品等級の溶媒からなる群から選択される。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および/または科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載したものと類似した、または同等の方法および材料を本発明の実施形態の実施または試験に使用できるが、典型的な方法および/または材料を以下に記載する。不一致においては、定義を含み、本特許明細書が支配するであろう。加えて、上記の材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定的なものではない。

ここでは添付の図面を参照して、本発明を単なる例として記載する。図面を具体的かつ詳細に参照して、示される細目は、本発明の好ましい実施形態を説明するためだけの例示であり、本発明の原理および概念的側面の最も有用で且つ容易に理解される説明であると思われるものを提供するために提示されることが強調される。この点に関して、本発明の基本的な理解のために必要であるよりも更に詳細に本発明の構造的詳細を示そうとする試みはなされていないが、図面と共にこの説明を考慮すれば、本発明の幾つかの形態が如何にして実際に実施し得るかが当業者には明らかである。

図面において、

ビタミンB5(図1A)、ピルビン酸カルシウム(図1B)、およびクズ(図1C)の放出プロファイルを示す、胃を標的とした放出の典型的な溶解グラフを図示する。

ビタミンB5(図1A)、ピルビン酸カルシウム(図1B)、およびクズ(図1C)の放出プロファイルを示す、胃を標的とした放出の典型的な溶解グラフを図示する。

ビタミンB5(図1A)、ピルビン酸カルシウム(図1B)、およびクズ(図1C)の放出プロファイルを示す、胃を標的とした放出の典型的な溶解グラフを図示する。

上記活性薬剤(クズ)の典型的な腸溶性プロファイルを示すグラフである。

ゼインタンパク質、即ち酵素による誘発および崩壊を受けるカプセル化成分を使用して、上記微粒子における上記開示される活性薬剤の放出を防止した場合に、酵素的誘発条件が存在しない酸性液体製剤に再構成されるときの活性薬剤(クズ)の放出プロファイルを示すグラフである。

上記微粒子がシェル保護のないコア(クズ/シェラック1%+ゼイン4%)を有するときの、活性薬剤(クズ)の放出プロファイルを示すグラフである。

上記微粒子が酵素的に分解可能な成分を含まずに腸溶性成分(クズ/シェラック1%+エトセル10%)を備えたコア成分を有する場合の、活性薬剤(クズ)の放出プロファイルを示すグラフである。

逆コーティング手法により開ループシステム噴霧乾燥機で製剤を製造したときの、活性薬剤(クズ)の放出プロファイルを示すグラフである。

上記の図において、バーは3つの独立した実験の標準偏差を表す。

本発明は、とりわけ、胃腸(GI)管において、活性薬剤(例えば、APIおよび他の活性成分)を選択的に送達するために使用できる組成物に関する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、GI管内の特定の位置および/または領域に対して選択的に標的され、またはこれを標的にする。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、下で説明されるように、GI管内で複数のまたは特定の位置、領域を選択的に標的にするおよび/または誘発する。GI管内の非限定的で典型的な位置および/または領域は、口腔、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸およびそれらの任意の組合せから選択される。

本発明は、その適用において、以下の説明に記載されまたは実施例により例示される詳細に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施または実行できる。また、本明細書で使用する表現および用語は説明を目的としたものであり、如何なる意味でも限定的であると見なされるべきでないことが理解されるべきである。

以下で更に説明するように、上記開示される組成物は、3流体または4流体または5流体インジェクタを用いる噴霧乾燥を介して、または噴霧乾燥およびこれに続く流動床の組合せを介して、または流動床を介して製造できる。複数の流体およびガスチャネルを有するインジェクタは、2以上の流体ノズルを組み込むことができ、単一工程で、活性成分を含有するコア成分、或いは限定されるものではないが、例えばセルロース誘導体、タンパク質、メタクリレート、フタレート並びに食品および/または製薬業界で知られている任意の他のコーティング材料から製造される少なくとも1層のコーティングシェルで取り囲まれた有効成分を含有するマトリックスを生成できる。

最終的なマイクロカプセル化された生成物は、非乾燥送達組成物/環境、例えば酸性液体飲料、シェイク、ゲル、または当該技術で知られる他の形態の非乾燥ビヒクル中に分散される粉末の形態であってよい。

上記マイクロカプセル化された粉末は水不溶性であってよく、また活性成分の少なくとも1つが難水溶性である高用量の複数の活性成分を含み得るので、粒子分散を最適化するパラメータ、上記粒子内の活性薬剤の負荷を最適化するパラメータ、且つマイクロカプセル化された粉末のネガティブな口腔感覚(感覚刺激性)を最小化するパラメータが選択される。

液体中に懸濁または分散された、100ミクロンを超える粒子直径を有する水不溶性粒子は典型的に、口の中で不快な砂のようなざらつき感を生じ、従って好ましくない消費経験を生じる。

本発明者らは、不快な味および臭気を伴う活性成分のにおいおよび風味を隔離する(例えばマスクするとは対照的に)異なるコーティングを有するマイクロカプセルの中に活性成分を封入することを企図した。このようなマイクロカプセルはまた、ドリンク、飲料、シェイク、ゲルまたは本明細書に記載されるような他の非乾燥送達形態で、例えば、数ミリリットル〜数百ミリリットルの液体単位中に分散された場合に、有効量の活性成分を装填することを可能にする。

以下で更に述べるように、選択された粒径/直径でのマイクロカプセル化はまた、非乾燥送達系中に懸濁または分散された粉末の消費にしばしば伴うざらついた口腔感覚を、最小化するまたは打ち消すように選択できる。ドリンク、飲料、シェイクまたはゲル中に分散された粉末のそのようなざらざらした口腔感覚は、ユーザが満足する肯定的な消費体験を得るための大きな障害である。

加えて、本発明者のマイクロカプセル化手法は、(以下の実施例の節に記載されるように)GI管の全体に亘って、異なる活性成分(例えば、API、他の活性物質および/または栄養補助食品)を選択的に放出する目的で設計された。

本発明の原理および作用は、図面および付随する説明および実施例を参照することによって、より良好に理解されるであろう。

<組成物>:

本発明の1つの態様に従えば、少なくとも1つの微粒子を含む組成物が提供され、ここで上記少なくとも1つの微粒子はヘテロ構造の形態である。幾つかの実施形態において、上記ヘテロ構造は、マトリックス、コア−シェルまたはコア−シェル構造の形態(「カプセル化粒子」とも呼ばれる)である。

幾つかの実施形態において、上記微粒子は一般に、球、ロッド、シリンダ、リボン、スポンジ、および他の任意の形状として成形でき、またはこれら何れかの形状のクラスターもしくは集合体の形状であってよく、或いは1以上の形状の混合物を含んでよい。

幾つかの実施形態において、上記コアは少なくとも1つの活性薬剤、並びに下記(i)、(ii)および(iii)の少なくとも1つを含む。

(i)1種以上の腸溶性成分、および

(ii)1以上の酵素的に分解可能な成分、

(iii)1以上のpHに誘発される成分。

幾つかの実施形態において、上記組成物は(i)を含む。

幾つかの実施形態において、上記組成物は(ii)を含む。

幾つかの実施形態において、上記組成物は(iii)を含む。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、(i)および(ii)を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物は、(ii)および(iii)を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物は、(i)および(iii)を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物は、(i)、(ii)および(iii)を含む。幾つかの実施形態では、上記組成物は、(i)〜(iii)のうちの2つを含む。

幾つかの実施形態において、上記シェルは、酵素的に分解可能な腸溶性としておよび/または水不溶性の成分として特徴付けられる1以上の成分を含む。

幾つかの実施形態において、上記シェルは更に、本明細書の全体に記載される1以上の活性薬剤を含む。

幾つかの実施形態において、上記シェルは、腸溶性成分である1以上の成分を含む。

幾つかの実施形態において、上記腸溶性成分はまた、酵素的に分解可能な成分でもある。

幾つかの実施形態において、上記腸溶性成分は酵素的に分解可能な成分ではない。

用語「コア−シェル構造」は、一般には固体材料を指し、ここで上記固体材料は粒子状材料であり、ここで個々の粒子はそれらの形状、直径、組成、構造および/または粒子内のそれらの配置によって相互に識別され得る少なくとも2つの異なるタイプの材料を含むことを特徴とし、ここで或るタイプの1以上の物質が上記粒子の内側部分に含まれる。この内側部分は、用語「コア」または「マトリックス」または「内部マトリックス」によって指定される。内側部分に含まれる1以上の材料と区別され得る1以上の或るタイプの材料は、粒子の外側部分に含まれる。表面を含むこの外側部分は、用語「シェル」、または「コーティング層」、または「カプセル化層」によって指定される。

幾つかの実施形態において、上記コア−シェル構造は閉じた構造である。

本明細書で使用される用語「閉じた」は、2つの実体、即ち囲み(囲む実体)を定義する実体およびその中に少なくとも部分的に囲まれている実態の、サイズ、形状および粒子または組成に関する相対的な用語である。一般に、用語「閉じた」は、分離された内側(例えば、コア)表面と外側表面が実質的に分断されている物体の形態学的状態を指し、ここで内側表面は閉鎖された領域の境界を構成する。囲まれた領域は、外部領域の空間から少なくとも部分的に隔離されていてよい。

幾つかの実施形態において、上記シェルおよび/またはコアは、不味いおよび/または水不溶性および/または水溶性の成分(例えば、活性薬剤)の非乾燥送達組成物/環境(例えば、液体、ドリンク、飲料、シェイク、ゲル、または他の非乾燥送達システム)への放出を、通常の個人または消費者が例えば1〜10mL、10〜100mL、または300〜500mLまたは500〜1,000mLの分量を完全に消費するために十分な時間だけ防止するように設計される。ここで、「十分な時間」とは、少なくとも、例えば1分、5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、90分、120分、180分、240分、300分、360分、420分、480分または600分、720分、1日、7日、14日、30日、60日、90日、180日または365日(それらの間の任意の値を含む)を指すことを意味する。

本明細書において、用語「液体」は、ヒトの消費に適した任意の液体を指してよく、水、ジュース、ミルク、茶、およびアルコールを含むが、それらに限定されない。

本明細書の全体を通して、用語「微粒子」は、約1マイクロメートル〜1,000マイクロメートル(ミクロン)の範囲の少なくとも1つの寸法(例えば、直径、長さ)の大きさを特徴とする粒子を記述する。幾つかの実施形態において、上記粒子のサイズは1〜300ミクロンの範囲である。幾つかの実施形態において、上記粒子のサイズは10〜200ミクロンの範囲である。幾つかの実施形態において、上記粒子のサイズは30〜100ミクロンの範囲に亘り、例えば30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、それらの間の任意の値および範囲を含む。

幾つかの実施形態の別の態様によれば、少なくとも1つの微粒子を含む組成物が提供され、ここでの上記微粒子は、例えば図4に示されるようなマトリックスの形態であり、 上記マトリックスは、 (a)少なくとも1つの活性薬剤と (b)少なくとも1つのpHに誘発される成分、少なくとも1つの腸溶性成分、または少なくとも1つの酵素的に分解可能な成分、1以上の水不溶性で且つ酵素的に分解可能な成分またはそれらの任意の組合せ を含み、 上記活性薬剤と(b)の合計の重量比は1:1,000〜10:1の範囲である。

幾つかの実施形態において、上記マトリックス中の活性薬剤は水溶性である。

幾つかの実施形態において、上記マトリックス中の活性薬剤は水不溶性である。

幾つかの実施形態において、上記マトリックス中の活性薬剤は、医薬API、活性成分、栄養補助食品、食品サプリメント、食品添加物、薬草、植物抽出物、医薬品、ホメオパシー剤、およびそれらの任意の組合せから選択される。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、pHに誘発される成分または腸溶性成分、および酵素的に分解可能な成分を含む。

上述したように、幾つかの実施形態において、開示される技術的手法の利点は、所定の最適パラメータ(例えば、非常に小さい粒子)において、粒子のサイズ/直径が口腔における感覚閾値未満であることである。「感覚閾値」とは、生物が検知できる最も弱い刺激を指すことを意味する。つまり、刺激が閾値を下回った場合、被験者はそれを体験しない。

幾つかの実施形態において、非乾燥送達系/環境(例えば、液体、ドリンク、飲料、シェイク、ゲルまたは任意の他の非乾燥送達系)中に分散された複数の開示されるマイクロサイズの粒子の存在は、舌(例えば、茸状乳頭と呼ばれる舌上の隆起によって指示される)および粒子を感知できる口腔および咽頭での他の全ての場所の間隔閾値よりも低く、従って被験者に粒子として感知されない。

幾つかの実施形態において、上記微粒子の嵩密度(gr/mL)は、0.1〜0.9(それらの間の任意の値を含む)である。幾つかの実施形態において、上記微粒子の嵩密度は0.2〜0.8である。幾つかの実施形態において、上記微粒子の嵩密度は、0.3〜0.7(それらの間の任意の濃度値を含む)である。幾つかの実施形態において、上記微粒子の嵩密度は、0.4〜0.6(それらの間の任意の濃度値を含む)である。

幾つかの実施形態において、本明細書に記載の粒子のサイズは、複数の微粒子の平均または中央サイズを表す。

幾つかの実施形態において、上記平均または中央サイズ(例えば、直径、長さ)は、約1マイクロメートル〜500マイクロメートルの範囲である。幾つかの実施形態において、上記平均または中央サイズは、約1マイクロメートル〜約300マイクロメートルの範囲である。幾つかの実施形態において、上記平均または中央サイズは、約1マイクロメートル〜約200マイクロメートルの範囲である。幾つかの実施形態において、上記平均または中央サイズは、約1マイクロメートル〜約100マイクロメートルの範囲である。

幾つかの実施形態において、上記平均または中央サイズは、約1μm、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、約6μm、約7μm、約8μm、約9μm、約10μm、約11μm、約12μm、約13μm、約14μm、約15μm、約16μm、約17μm、約18μm、約19μm、約20μm、約21μm、約22μm、約23μm、約24μm、約25μm、約26μm、約27μm、約28μm、約29μm、約30μm、約31μm、約32μm、約33μm、約34μm、約35μm、約36μm、約37μm、約38μm、約40μm、約42μm、約44μm、約46μm、約48μm、約50μm、約60μm、約70μm、約80μm、約90μm、約100μm、約110μm、約120μm、約130μm、約140μm、約150μm、約160μm、約170μm、約180μm、約190μm、約200μm、約210μm、約220μm、約230μm、約240μm、約250μm、約260μm、約270μm、約280μm、約290μm、約300μm、約310μm、約320μm、約330μm、約340μm、約350μm、約360μm、約370μm、約380μm、約400μm、約420μm、440μm、約460μm、約480μm、または約500μm(それらの間の任意の値およびサイズ範囲を含む)である。

幾つかの実施形態において、上記マトリックスまたはシェルは、酵素および/または特定のpH条件の存在がなければ液体に不溶性である1以上の成分を含む。

幾つかの実施形態において、上記マトリックスまたはシェルは、例えば酵素的に分解可能および/またはpHで分解可能であるとして特徴付けられる成分の1つまたは組合せを含む。

幾つかの実施形態において、上記酵素的に分解可能な成分は、ポリエチレングリコール、酵素的に分解可能なペプチドおよび酵素的に分解可能なタンパク質、ならびに合成ポリマーからなる群から選択される。

幾つかの実施形態において、上記ポリマーは、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)、ポリ(エチレングリコール)(PEG)およびポリ(プロピレンオキシド)との共重合体(PEG−co−PPG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、ポリ(エチルオキサゾリン)(PEOX)、ポリアミノ酸、および擬ポリアミノ酸、並びにこれらポリマーの共重合体から選択される。

幾つかの実施形態において、上記1以上の成分は水に溶解しない(「水不溶性」とも呼ばれる)。「水に溶解しない」または「水不溶性」とは、当該成分(または薬事)の水中でのK_SPが10⁻¹⁰未満、または別の実施形態では10⁻⁹未満、または別の実施形態では10⁻⁸未満、少なくとも10⁻⁷未満、または別の実施形態では10⁻⁶未満、または別の実施形態では10⁻⁵未満、または別の実施形態では10⁻⁴未満、または別の実施形態では10⁻³未満、または別の実施形態では10⁻²未満、または別の実施形態では10⁻¹未満であることを意味する。

本発明の幾つかの実施形態において、各微粒子は2以上のコーティング/カプセル化層を含んでよい。

幾つかの実施形態において、上記シェルは、2以上の層(例えば、2、3、4、または5層)を含む。幾つかの実施形態において、各層は、異なる成分または少なくとも1つの異なる成分を含む。幾つかの実施形態において、用語「異なる」は、例えば、上記活性薬剤(複数可)の段階的放出プロファイルを得ることを可能にするような、各成分の異なる溶解度プロファイルを指す。

幾つかの実施形態において、用語「酵素的に分解可能な」は、記載された成分がGI管の異なる区画に存在する酵素によって、部分的にまたは広範に切断または消化され得ることを意味すると意図される。例えば、限定されるものではないが、ポリアミノ酸類、脂質類、脂肪類、タンパク質類、多糖類、炭水化物類およびヌクレオチド類は通常、酵素的に分解可能である。

幾つかの実施形態において、コア、マトリックスにおいてまたはシェルにおいて酵素的に分解可能な成分は、特定のGI位置(例えば、口、胃、十二指腸、空腸、腸骨、盲腸または結腸)に存在する特異的酵素のみによって分解可能である。幾つかの実施形態において、コア、マトリックスにおいておよび/またはシェルにおいて酵素的に分解可能な成分は、2以上の特定のGI部位に存在するある特異的酵素によって分解可能である。幾つかの実施形態において、コア、マトリックスにおいておよび/またはシェルにおいて酵素的に分解可能な成分は、2以上の特定のGI部位に存在する2以上の酵素によって分解可能である。

幾つかの実施形態において、上記コア、マトリックスおよび/またはシェルは、水不溶性で且つ酵素的に分解可能な少なくとも1つの成分を組み込む。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤と、上で定義した(i)、(ii)および(iii)の合計との重量比は、1:1,000〜50:1の範囲内にあり、例えば、1:1,000、1:900、1:800、1:700、1:600、1:500、1:400、1:300、1:200、1:100、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1または50:1であり、それらの間の任意の値または範囲を含む。

幾つかの実施形態において、上記コア、マトリックスおよび/またはシェルは更に、1以上の腸溶性成分を含有する。幾つかの実施形態において、上記シェルは、上記コアに存在しない1以上の腸溶性成分を含有する。

幾つかの実施形態において、用語「腸溶性成分」は、任意の経口送達薬物または他の活性もしくは栄養的補助食品に適用される障壁(例えば、ポリマー障壁)を指し、これは口腔においておよび/または胃環境における1以上の近位部位/領域(例えば、口、食道、胃および小腸の近位部分)において、その分解または崩壊を防止する。

幾つかの実施形態において、上記腸溶性物質は、ポリマー、例えばセルロースまたはその誘導体(例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC))である。

幾つかの実施形態において、上記腸溶性成分は、pH(pH4.5〜pH7.6)依存性の溶解度により特徴付けられる。幾つかの実施形態において、上記腸溶性成分は、非pH依存性の溶解度を特徴とする。幾つかの実施形態において、上記腸溶性成分は酵素分解を受け難い。幾つかの実施形態において、上記腸溶性成分は、水/液体膨潤性により特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、用語「腸溶性成分」は更に、逆腸溶性物質、例えば、高いpHよりも低い(例えば、酸性の)pHでの溶解度の増加を特徴とする物質を包含する。逆腸溶性物質の非限定的な例は、ゼインタンパク質である。

腸溶性の成分または材料の非限定的な例は、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、酢酸フタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ポリビニルアルコール、スチレン−アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体からなる群から選択される2以上のポリマー材料、またはセルロースまたはその誘導体、アセチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、(ヒドロキシプロピル)メチルセルロース(HPMC)、カルボマー類、プロラミンタンパク質類(ゼイン、グルテン、カフィリン等)、シェラック類、脂肪類(例えば、ヤシ油、パーム油、カルナウバワックス、ステアリン酸、ヒマワリ油)、ゼラチン、大豆タンパク質類、エンドウマメタンパク質類(グロブリン)、野菜タンパク質類、デンプン類、デキストラン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、乳清、カゼイン、グアーガム、アラビアガム、ペクチン、アミロース、キトサン類、アルギン酸塩類、ヒドロゲル類、HMPC、HPMPC、PVA、ポリエチレングリコール(PEG)、カルボマー類、ポリメタクリレート、エチルセルロース、メチルセルロース、およびこれらの任意の組合せからなる水溶性成分である。

幾つかの実施形態において、活性薬剤は、例えば、障害、不均衡または栄養不足などの一時的な、一過性のまたは急性の疾患状態または生理学的状態を治療するために投与される。

幾つかの実施形態において、用語「活性薬剤」は、任意の天然または合成の化学物質または生物学的物質を含む化学的、生物学的、食物的、栄養的または医薬的な実体を含むると理解される。典型的な活性実体は、活性医薬成分類、抗体類、抗原類、生物学的材料類、化学物質類、クロマトジェニック化合物類、造影剤類、薬物類、酵素類、蛍光プローブ類、免疫原類、指示薬類、リガンド類、核酸類、栄養素類、ペプチド類、生理学的媒質類、タンパク質類、脂肪類、脂質類、油類、炭水化物類、アミノ酸類、選択的毒素類、および毒素類を含むが、これらに限定されない。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は、栄養補助食品類、食品補助剤類、食品添加物類、植物抽出物類、医薬品類、薬草類、ホメオパシー剤類、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるが、これらに限定されない。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は栄養補助食品、または栄養補助食品類内の特定の活性分子である。幾つかの実施形態において、上記栄養補助食品は、個人の食事を補うことを目的とし且つ食品とはみなされない(即ち、典型的にはエネルギー源ではない)成分を含有する経口服用製品を指す。栄養補助食品は、ビタミン、ミネラル、薬草または他の植物またはその抽出物、1以上のアミノ酸類、1以上のタンパク質類、1以上の脂質類、または食事を補うことができる任意の他の非食品物質であり得る。

活性薬剤の典型的な実施形態については、以下の実施例の節で論じる。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は、上に議論したようにカプセル化される(例えば、開示される微粒子のコアの一部である)。

非限定的で典型的なカプセル化された活性薬剤は、システイン/N−アセチル−L−システイン、クズ(プエラリン)、ヒューペルジア(ヒューペルジン)、ガラナ(カフェイン、テオフィリン)、アルファリポ酸、クルクマ・ロンガ(クルクミン)、ピペル・ロンガム(ピペリン)、ケルセチン、リスベラトロールおよびチョウセンニンジン(ジンセノサイド類)、オトメアゼナ(バコシド類)、ジンジャー(ギンゲロール類、ショウガオール類)、ホワイト・ウイローバーク(サリシン/サリチル酸)、カンナビジオールおよびグレープシード(プロアントシアニジン類)またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

幾つかの実施形態において、上記組成物は更に、カプセル化されない1以上の活性薬剤を含む。

非限定的で典型的なカプセル化されない活性薬剤は、栄養補助食品であり、例えばビタミンB、ビタミンC、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルニチン/アセチル−L−カルニチン、ピルビン酸塩、システイン、N−アセチル−L−システイン、クズ(プエラリン)、ヒューペルジア(ヒューペルジン)、ガラナ(カフェイン、テオフィリン)、またはそれらの任意の組合せである。

幾つかの実施形態において、カプセル化されてよい非限定的で且つ典型的な栄養補助食品は、アルファリポ酸、葉酸、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB7、ビタミンB9、ビタミンB12、ビタミンD、ビタミンE、グルタチオン、カルニチン/アセチル−L−カルニチン、システイン/N−アセチル−L−システイン、銅塩、セレン塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ピルビン酸塩、補酵素A、クルクミン、ピペリン、ケルセチン、レスベラトロール、セサミン、スルフォラファン、アスタキサンチン、レモン(リモネン)、グレープシード(プロアントシアニジン)、コスギラン属(フペルジン)、ケンポナシ(ジヒドロミリセチン)、クズ(プエラリン)、チョウセンニンジン(ジンセノサイド類)、イチョウ(ビロバライドおよびギンコライド類)、ガラナ(カフェイン、テオフィリン)、オトメアゼナ(バコシド類)、ジンジャー(ギンゲロール類、ショウガオール類)、ナツシロギク(パルテノリド類)、西洋フキ(ペタシン類)、ホワイト・ウイローバーク(サリシン/サリチル酸)、マンゴー(マンギフェリン)、ベタイン(TMG)、SAMe、コリン塩、クレアチン、カンナビジオール、フルクトースおよびグルコースを含むが、これらに限定されない。

幾つかの実施形態において、部分的にカプセル化されかつ部分的にカプセル化されない更なる特定の非限定的で且つ典型的な栄養補助食品は、フルクトース、グルコース、ベタイン(TMG)、コリン塩、レモン粉末、クエン酸、スクラロース、カラメル、増粘剤(例えば、7HOF)、アラビアガム、二酸化ケイ素、ベタイン(TMG)、SAMe、コリン塩、クレアチン、フルクトース、グルコース、ビタミンD、ビタミンE、グルタチオン、銅塩、セレン塩、補酵素A、セサミン、スルフォラファン、アスタキサンチン、レモン(リモネン)、イチョウ(ビロバライドおよびギンコライド類)、オトメアゼナ(バコシド類)、アメントフラボン、ギンコライド、ナツシロギク(パルテノリド類)およびマンゴー(マンギフェリン)を含むが、これらに限定されない。

幾つかの実施形態において、「ビタミンB」は、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB7、ビタミンB9、ビタミンB12、またはそれらの任意の組合せを指すことを意味する。幾つかの実施形態において、「ビタミンB」は、ビタミンB複合体を指すことを意味する。

上で列記したような「非カプセル化活性薬剤」と称される1以上の活性薬剤は、幾つかの実施形態において、カプセル化され得ることを理解すべきである。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は水溶性である。本明細書で使用される場合、用語「水溶性」は、水中で均一な混合物を形成できる物質を意味する。この均一な混合物は、その中で上記物質が水に溶解する溶液であってよい。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は高度に水溶性である。

何れか特定の機構に拘泥するものではないが、上記活性薬剤が高度に水溶性である場合(例えば、ビタミンB6)、それは非乾燥(例えば、液体)の媒質(例えば、飲料、ゲルなど)の中へと「漏出する」。GI管における所望の放出プロファイルおよび活性薬剤の生体利用能を保証するために、2以上のカプセル化剤/層を組み込んだシェルが望ましいかもしれない。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は部分的に水溶性である。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は水不溶性である。

幾つかの実施形態において、用語「水溶性」は、本明細書において上で定義したように、実質的に水不溶性でない物質を指す。

例えば、水溶性は、少なくとも5重量%、少なくとも10重量%、少なくとも20重量%または少なくとも25重量%であることを特徴とする。

幾つかの実施形態において、用語「水溶解度」は、その濃度で物質が水溶性である、水中における上記物質の最大濃度を指す。

幾つかの実施形態において、上記少なくとも1つの活性薬剤および上記シェルは、1:20〜20:1の重量比である。幾つかの実施形態において、上記重量比は、1:20、1:15、1:10、1:5、1:3、1:2、1:1であり、それらの間の任意の値および範囲を含む。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、複数の上記開示される微粒子(簡潔にするために、「微粒子類」とも称する)を含む。

幾つかの実施形態では、少なくとも幾つかの微粒子が、また幾つかの実施形態では、殆どの微粒子が、一般に球状に成形される。

幾つかの実施形態において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%、または全部の微粒子が、±20%以内で変動する平均サイズを有する。

幾つかの実施形態において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%、または全部の微粒子が、±30%以内で変動する平均サイズを有する。

幾つかの実施形態において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%、または全部の微粒子が、±40%以内で変動する平均サイズを有する。

幾つかの実施形態において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%、または全部の微粒子が、±50%以内で変動する平均サイズを有する。

上で述べたように、本発明の組成物は、例えば、単一の粉末製品中に2種類以上の微粒子を含んでよい。異なるタイプの微粒子類は、異なるマトリックス類(例えば、シェル/コーティングなしの1つのコア中の異なる活性成分)、異なるコア類(即ち、少なくとも1つの追加成分を有するマトリックス中の異なる活性成分)および/または異なるタイプのシェル類/コーティング類(2以上の活性成分の選択的放出を促進する)を含んでよい。

幾つかの実施形態において、上記開示される微粒子は、各々が水、流体、消化液または他の任意の液体中での異なる溶解度プロファイルを特徴とする、異なる活性薬剤類を含んでよい。

幾つかの実施形態において、下部消化管領域に送達されることが望ましい活性薬剤は、下部消化管における選択的なトリガーおよび/または放出プロファイルを有する。幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は、上部消化管に送達されることが望ましく、上記上部消化管における選択的なトリガーおよび/または放出プロファイルを有する。

幾つかの実施形態において、上記選択的放出は、「組成物の生物活性」において下に記載されるように、環境的トリガーによって誘発される。

例えば、これに限定されるものではないが、単一の粉末単位用量は下記を含んでよい:

(a)胃で始まる活性薬剤Xの迅速な放出を促進する微粒子、

(b)十二指腸内で始まる活性薬剤Yの遅延放出(消費後15〜120分の持続放出)を促進する微粒子、および

(c)結腸に沿って始まる活性薬剤Zの遅延放出(消費後60〜480分の持続放出)を促進する微粒子。

各微粒子は、液体中での活性薬剤の最小放出を有し得る。

各微粒子は、少なくとも1つの活性成分を備えたコアを有し得る。

本明細書で使用するとき、「単位用量」は、所望の効果を個々にまたは集合的に生じるように計算された所定量の活性物質を含有する、物理的に別個の単位を指し得る。1つの単位用量または複数の単位用量を使用して、回復効果および/または治療効果等の所望の効果を提供できる。

本明細書に記載するように、幾つかの実施形態において、コアの活性薬剤は単核もしくは多核であってよく、または徐放性もしくは制御放出性もしくは持続放出性のマトリックス中に組み込まれてよい。上記コアはまた、腸の透過性増強剤を組み込んでもよい。

幾つかの実施形態において、上記複数のマイクロ粒子は、同一または異なる活性薬剤を有する微粒子類を含み、例えば、上記微粒子の少なくとも1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%または全部が同じ活性薬剤を有する。

幾つかの実施形態において、上記組成物は固体形態である。

幾つかの実施形態において、上記組成物は粉末の形態である。幾つかの実施形態において、上記組成物はカプセルの形態である。幾つかの実施形態において、上記組成物は錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、上記組成物はヘルス/スポーツバーの形態である。

<非乾燥組成物形態>:

幾つかの実施形態において、上記開示される組成物は非乾燥形態を有し、即ち、液体(例えば1重量%以上)を含む。

幾つかの実施形態において、上記組成物は半固体の形態である。

用語「半固体」は、例えば粒子懸濁液、コロイド懸濁液、エマルジョン、分散液、ゲル、またはミセルなどの、液相と固相の混合物である物質を指し得る。

幾つかの実施形態において、上記開示される組成物は、例えば、重量%または容量%において、少なくとも0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%(これらの間の任意の値を含む)の液体を含有する。

幾つかの実施形態において、上記液体中の微粒子は0.01%〜99%(w/wまたはv/v)の範囲である。幾つかの実施形態において、上記液体中の微粒子は0.25%〜50%(w/wまたはv/v)の範囲である。幾つかの実施形態において、上記液体中の微粒子は、0.50%〜33%(w/wまたはv/v)の範囲である。幾つかの実施形態において、上記液体中の微粒子は1%〜20%(w/wまたはv/v)の範囲にある。幾つかの実施形態において、上記液体中の微粒子は、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%または20%(w/wまたはv/v)の範囲にあり、それらの間の任意の値または範囲を含む。

幾つかの実施形態において、上記微粒子は上記液体中に分散される。幾つかの実施形態において、上記液体は更に1以上の補助成分を含む。幾つかの実施形態において、上記補助成分は、1以上の非カプセル化活性薬剤、香味成分、またはそれらの任意の組合せを含む。非限定的で典型的な補助成分は、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、サッカリン、ステビア、グリシルリジン、アセスルファムカリウムなどの甘味料;クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等の酸味料;メントール、ペパーミント油、ペパーミント、オレンジ、レモンライム、レモンおよびイチゴなどの香味剤;カラメル、アナット抽出色素、β−カロテンおよびビートレッドなどの着色剤を含む。

幾つかの実施形態において、上記組成物はゲルの形態である。

用語「飲料」は、ヒトまたは他の哺乳類の消費に適した、実質的に水性の飲用可能な組成物を指す。幾つかの実施形態において、上記飲料は、該飲料の少なくとも85重量%の水、または少なくとも90重量%または95重量%〜99.9重量%の水を含む。

本明細書で使用される用語「ゲル」は、当該技術分野において十分に受け入れられており、経口摂取のための半固体組成物を記述する。この用語は更に、その中に液相を閉じ込める固体ネットワークを含む組成物を包含する。

幾つかの実施形態において、上記シェル層は更に、1以上の香味剤成分を含む。

幾つかの実施形態において、1以上の香味剤成分およびカプセル化されない活性物質は、上記液体中に分散および/または溶解される

上で記載したように、幾つかの実施形態において、上記開示されるカプセル化された微粒子は、液体(例えば、ドリンク、飲料、ゲル、またはフォーム)中に分散された懸濁液として風味および/または臭気に関して不活性または実質的に不活性であり、その内容物を実質的に放出することなく口および食道を通過する。「実質的に放出せずに」は、例えば、33%以下、25%以下、20%以下、15%以下、10%以下、5%以下または1%以下の放出を意味すると意図され、それら間の任意の値を含む。

幾つかの実施形態において、上記液体は水である。幾つかの実施形態において、上記液体はアルコールである。幾つかの実施形態において、上記液体は水およびエタノールを含む。幾つかの実施形態において、上記液体は、水またはアルコール以外の、ヒトの消費について承認された任意の液体である。

幾つかの実施形態において、上記組成物は非乾燥製剤の形態である。

幾つかの実施形態において、上記組成物は飲料の形態である。幾つかの実施形態において、上記組成物はシェイクの形態である。幾つかの実施形態において、上記飲料はゲルである。幾つかの実施形態において、上記飲料はフォームである。幾つかの実施形態において、上記飲料は直ぐに飲める状態の飲料である。幾つかの実施形態において、直ぐに飲める状態の飲料バージョンに対して妥当な貯蔵寿命を与えるために、上で述べたように、シェル層の中に1以上のカプセル化コーティングが必要である。

幾つかの実施形態において、上記液体は、水以外の液体を実質的に欠いている。幾つかの実施形態において、上記液体は、水またはアルコール以外の液体を実質的に欠いている。

幾つかの実施形態において、上記液体は、限定されるものではないが、着色剤、増粘剤、香味剤、安定剤等から選択される1以上の成分を更に含有する。

幾つかの実施形態において、水およびエタノールを含む液体は、例えば、1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%(それらの間の任意の値または範囲を含む)のアルコールを含有する。

幾つかの実施形態において、上記アルコールはエタノールである。幾つかの実施形態において、上記アルコールはメタノールである。

幾つかの実施形態において、上記微粒子は上記液体媒質中に分散される。幾つかの実施形態において、上記微粒子は上記液体媒質中に懸濁される。

幾つかの実施形態において、上記カプセル化された微粒子が液体ベースまたは液体含有組成物へと再構成される場合、上記微粒子は上記液体中に懸濁され、その中に均一に分布される(例えば、上記液体の表面で実質的に浮遊せず、また容器の底で実質的に沈殿しない)。

従って、幾つかの実施形態において、上記開示される微粒子は、上記液体含有媒質中で分散および再分散する能力を維持できる。

幾つかの実施形態において、用語「分散する」、「分散性」またはそれらの文法的な任意の派生語は、粒子状物質が集塊、塊またはチャンクにならず、またはその状態に留まらずに、離散した凝集していない自由粒子の状態になり、および/またはその状態を取り戻す傾向を指す。

幾つかの実施形態において、「分散させる」は更に、塊、軟集塊および軟凝集体を形成した微粒子を粉砕し、崩壊させ、またはそうでなければ分離して非凝集の自由粒子に戻す行為を指す。

幾つかの実施形態において、本明細書で使用される用語「懸濁液」またはその文法上の派生語は、液相または溶媒様相の中に分散された微細な溶質様微粒子の状態にある固体の不均質な混合物を指す。典型的には、懸濁液は沈降する傾向を有し、即ち上記固体物質の微粒子は、ある期間の後に沈殿する傾向を有し得る。この期間は、微粒子および液体の材料、温度ならびに撹拌および振盪のような他の物理的パラメータ、並びに分散剤、乳化剤、表面活性薬剤、増粘剤などの他の物質の存在など、多くの要因に依存し得る。

幾つかの実施形態において、本明細書で使用する用語「懸濁液」は、分散液という用語と同様である。但し、上記媒質は凝縮媒質、典型的には液体である。従って、懸濁液は、液体ベースの媒質中に分散される、離散し分離された粒子の集まりであってよい。再分散する能力は、液体ベースの媒質にも適用可能であり、即ち再懸濁する能力、または沈殿物から可逆的かつ再現可能に懸濁液になる能力である。

従って、本発明の幾つかの実施形態によれば、上記組成物は分散液の形態であり、あるいは液体または液体含有媒質中における上記開示される微粒子の懸濁液として存在する。

幾つかの実施形態において、上記液体ベースの媒質は更に、「界面活性剤」とも称される1以上の表面−活性化剤を含有する。

幾つかの実施形態において、本明細書で使用される用語「界面活性剤」は、乳化性、安定性、広がり、濡れ性、分散性または他の表面改質特性を付与する許容可能な材料を指す。

幾つかの実施形態において、上記界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、および双性イオン性界面活性剤から選択されるが、これらに限定されない。

非限定的で典型的な界面活性剤類は、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)およびポリビニルピロリドン(PVP)、脂肪物質類(例えばレシチン)、コール酸もしくはその誘導体、および生体利用能増強剤類(例えばコハク酸D−α−トコフェロールポリエチレングリコール、TPGS)である。

幾つかの実施形態において、分散液または懸濁液(例えば、ドリンク、飲料、シェイク、ゲル、フォームまたは任意の他の非乾燥送達媒質)の形態での上記開示される組成物は、定義されたpHによって特徴付けられ、このような定義されたpHは、マイクロカプセル化された活性物質の未乾燥媒質中への早すぎる溶解および放出を防止するまたは実質的に防止する。

用語「pH」は、液体の溶液または分散液の酸性度またはアルカリ度(塩基性度)の定量的尺度を指す。

幾つかの実施形態において、上記非乾燥組成物のpHは7未満である。幾つかの実施形態において、上記非乾燥組成物のpHは5未満である。幾つかの実施形態において、上記非乾燥組成物のpHは、2、3、4、5、6、または7であり、これらの間の任意の値または範囲を含む。

幾つかの実施形態において、上記pHは、上記非乾燥組成物のpHを指す。幾つかの実施形態において、上記pHは口腔のpHを指す。幾つかの実施形態において、上記pHは食道のpHを指す。幾つかの実施形態において、上記pHは胃のpHを指す。幾つかの実施形態において、上記pHは十二指腸pHを指す。幾つかの実施形態において、上記pHは空腸のpHを指す。幾つかの実施形態において、上記pHは腸骨のpHを指す。幾つかの実施形態において、上記pHは結腸のpHを指す。

幾つかの実施形態において、上記望ましいpHの値は、酸(例えば、HCl)もしくは塩基(例えば、NaOH)またはその塩の、上記液体への、または上記微粒子を含む粉末への添加によって設定される。

<組成物の生物活性>

幾つかの実施形態において、上記組成物は、一旦食道を通過すると、その崩壊または溶解環境トリガーに依存し、胃において、および/または小腸の選択された領域において、および/または結腸において、コアまたはマトリックスの特性、コーティング層(1または複数)の特性、コアまたはマトリックスとコーティング層(1または複数)との間の比(w/wまたはv/v)、およびシェル材料と活性薬剤の間の比(w/wまたはv/v)に依存して、その活性成分を(選択的かつ制御された様式で)放出し始める。

幾つかの実施形態において、上記開示される組成物は被験者のために処方される。一実施形態において、用語「被験者」は、哺乳動物の任意のメンバーを指す。

幾つかの実施形態において、用語「被験者」は、文脈が許す場合に「ヒト」、「個体」、「消費者」、「動物」、「患者」または「哺乳動物」を含むと読まれるべきである。

幾つかの実施形態において、用語「被験者」は、そのために治療が指示される任意の被験者、特に哺乳動物被験者を定義する。哺乳動物は、ヒト、飼育動物、家畜、動物園動物、スポーツ動物、ペット動物、例えばイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、畜牛、乳牛;霊長類、例えば類人猿、サル、オランウータン、およびチンパンジー;イヌ科動物、例えばイヌおよびオオカミ;ネコ科動物、例えばネコ、ライオン、およびトラ;ウマ科動物、例えばウマ、ロバ、およびシマウマ;食用動物、例えばウシ、ブタ、ヒツジ;有蹄動物、例えばシカ、およびキリン;げっ歯類、例えばマウス、ラット、ハムスターおよびモルモット等を含むが、これらに限定されない。

幾つかの実施形態において、被験者中への活性薬剤の放出は、シェルおよび/またはコア中の環境トリガーおよび特定の成分の結果である。

幾つかの実施形態において、用語「環境トリガー」は、シェルおよび/またはコアおよび/またはマトリックスのカプセル化材料の分解を開始するのに十分な、1以上の環境条件(例えば、生理学的条件)における変化を指し、上記変化はその中に封入された生物活性薬剤(複数可)の予め定義された放出プロファイルを導く。幾つかの実施形態において、上記環境トリガーは時間であり、また別の実施形態では温度、別の実施形態では水分含有量、別の実施形態では圧力、別の実施形態ではpH、別の実施形態ではイオン強度、別の実施形態では機械的条件(例えば、GI運動による粉砕)、または別の実施形態ではそれらの任意の組合せである。

幾つかの実施形態において、上記シェル中の成分または複数成分の組合せは、例えば胃、十二指腸、空腸、腸骨、盲腸または結腸中で上記活性薬剤の標的された放出、および特定の期間(例えば、5分〜8時間)中の活性薬剤の制御放出プロファイルを指示する。

一実施形態において、上記環境条件の変化は、基準環境条件における±2.5%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±5%の変化、または別の実施形態では基準条件における±10%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±15%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±20%の変化、または別の実施形態では±25%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±30%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±35%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±40%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±45%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±50%の変化、または別の実施形態では基準環境条件における±50%を超える変化であり得る。

一実施形態において、上記基準環境条件は時間であり、または別の実施形態では温度であり、または別の実施形態では水分含有量であり、または別の実施形態では圧力であり、または別の実施形態ではpHであり、または別の実施形態ではイオン強度であり、または別の実施形態では酵素活性であり、または別の実施形態ではそれらの任意の組合せである。

幾つかの実施形態において、上記活性化合物(薬剤)を組み込むコアまたはマトリックスを取り囲むシェルは、環境条件の変化への暴露に対する応答として分解するように、または別の実施形態では制御放出を行うように特別に設計されており、上記環境条件は1つの実施形態では温度であり、または別の実施形態では水分含有量、または別の実施形態では圧力、または別の実施形態ではpH、または別の実施形態ではイオン強度、または別の実施形態では酵素活性、または別の実施形態ではそれらの任意の組合せである。

幾つかの実施形態において、上記シェルは、カプセル化された活性薬剤に対して保護を提供する保護層であり、上記活性薬剤はが不利な消費前または消費後の条件においてその生物活性特性を維持または実質的に維持するようにする。別の実施形態では、コア、マトリックスまたはシェルの溶解または崩壊または膨潤の開始のための誘発事象に基づいて、少なくとも1つのコア、マトリックスまたは外側保護層が溶解、崩壊または膨潤されるか、または別の実施形態では外側保護層が溶解、崩壊、または膨潤されかつ「休眠している」活性薬剤が放出され、生理学的に活性になるであろう。

幾つかの実施形態において、選択的放出は、異なるタイプのマトリックスまたはコーティング層(例えば、pH非依存性のもの)を用いて影響されてよく、かつそれらの崩壊は、酵素および増強された機械的GI管の力の存在下で誘発される。

例えば、異なる酵素が胃、十二指腸、空腸、腸管および結腸に存在し得、それぞれが特異的かつ異なる誘発事象を可能にする。

例えば、限定されるものではないが、非酵素的酸性条件で不溶性のコア、マトリックスまたはコーティング層は、プロラミンタンパク質類(ゼイン、グルテン、カフィリン等)、セラック、脂肪類(ヤシ油、パーム油等)、およびそれらの任意の組合せ基づくコーティング組成物から製造できる。このようなコア、マトリックスまたはコーティング層は、活性薬剤をコアから選択的に放出するために使用できる。

幾つかの実施形態において、上記シェル中の第1の(および内側の)カプセル化コーティング層は、上記のように活性薬剤の放出を制御でき、少なくとも1つの追加のカプセル化層を用いて、上記コアおよび上記第1のカプセル化層を、上記非乾燥組成物(例えば、ゲルまたは直ぐに飲める(RTD)製品において)から更に密封できる。

このような少なくとも1つの追加の外側カプセル化コーティング層、またはシェルは、最大の密封のために設計され得る。

幾つかの実施形態において、上記シェルは、胃、小腸または結腸の酵素的および/または機械的粉砕条件下で破砕され、それにより内側カプセル化層およびその選択的溶出プロファイルを露出する。

幾つかの実施形態において、上記外側(第2)のカプセル化コーティング層は、酸性の非酵素的条件では不溶性であるが、上記胃、小腸、または結腸の酵素的および/または機械的粉砕条件下において急速に溶解/崩壊する物質を含んでよい。そのような物質は、本明細書中に記載され、プロラミンタンパク質類(ゼイン、グルテン、カフィリン等)および脂肪類(ヤシ油、パーム油)およびそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。

幾つかの実施形態において、上記コーティング/シェルは、特定の消化酵素、例えばグリコシド加水分解酵素(例えば、キチナーゼおよびキトサナーゼ)、ペプシン、トリプシン、アミラーゼ、リパーゼおよび肝臓酵素類の存在下で溶解される。

幾つかの実施形態において、特定の消化酵素の存在下で溶解されるコーティングは、プロラミンタンパク質類(例えば、ゼイン、グルテン、カフィリン)、ゼラチン、大豆タンパク質類、エンドウ豆タンパク質類(グロブリン)、野菜タンパク質類、脂肪類、澱粉類、デキストラン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、乳清およびカゼイン、およびそれらの任意の組合せに基づいてよい。

幾つかの実施形態において、小腸の特定の消化酵素の存在下で溶解または崩壊されるコーティングは、グアーガム、アラビアガム、ペクチンおよびアミロース、並びにそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。そのようなコーティングは、小腸において、上記微粒子のコアの活性薬剤を放出するために使用できる。

幾つかの実施形態において、結腸の特定の酵素の存在下で溶解または崩壊されるコーティングは、デンプン類、グアーガム、ペクチン類、キトサン類、アルギン酸塩類、ヒドロゲル類、およびそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。このようなコーティング類は、結腸において上記微粒子のコアの活性薬剤を放出するために使用できる。

幾つかの実施形態において、低pH条件下で溶解または崩壊するコーティングは、ポリメタクリレート類を含むが、これに限定されない。そのようなコーティング類は、胃において上記微粒子のコアの活性薬剤を放出するために使用できる。

酵素およびpH条件とは無関係に、徐放/制御放出/持続放出を促進する他のコーティング類は、エチルセルロースおよび他のセルロース誘導体類を含むが、これらに限定されない。そのようなコーティングは、胃腸管全体に亘って、上記活性薬剤の制御放出のために使用できる。

幾つかの実施形態において、上記微粒子のシェルは、例えば、微粒子の選択的溶解および上記活性成分の遅延放出を可能にするために、不均一であってよい。カプセル化された微粒子からの活性成分の選択的放出を可能にするための幾つかの手法は、以下の実施例の項で記載される。

幾つかの実施形態において、上記活性薬剤は、上記製剤を摂取する上記被験者(例えば人または動物)の胃腸管GI系に入る前に上記活性薬剤の放出が生じるように設計される。

幾つかの実施形態において、上記放出は、胃腸管の特定の部分と接触している間であってよい。

幾つかの実施形態において、用語「保護する」またはその文法上の任意の派生語は、上記活性薬剤が胃を通過する際に少なくとも部分的にそれを保護し、十分な量の活性薬剤が依然として生理的に活性でありかつ、例えば急性、予防性または慢性に関わらず、必要とされる積極的な健康増進または必要とされる利益を促進できるような、上記シェルのカプセル化を指すことを意味する。

幾つかの実施形態において、用語「保護する」およびその文法上の任意の派生語は更に、上記活性薬剤を保護し、それによって上記活性薬剤の不快なにおいおよび/または味を排除するまたは大幅に最小化する、上記シェルのカプセル化を指す。

上記で述べたように、幾つかの実施形態において、上記活性薬剤を囲むシェルは、環境条件の変化または環境条件の組み合わせへの露出に対する応答として、分解もしくは崩壊または膨張するか、または別の実施形態では制御放出を受けるように特に設計される。

幾つかの実施形態において、用語「制御放出」は、体液中(例えば、胃腸管内)での上記活性薬剤の溶解速度を、そのような媒質中での上記活性薬剤(例えば、医薬API、活性薬剤または栄養補助食品)の固有の溶解速度よりも遅くなるように制御することを意味する。その代わりに、またはそれに加えて、それは上記活性薬剤の遅延放出を意味することもある。この作用は、上記活性薬剤がその放出パターンの制御なしに、および/または初期遅延の後で投与される場合に達成されるよりも長い期間にわたって、上記活性薬剤が溶液中に放出される結果をもたらす。

幾つかの実施形態において、本発明の組成物により達成される制御放出のパターンは、シグモイドパターンとして知られる。

幾つかの実施形態において、「シグモイドパターン」は、(a)その間に特定の活性薬剤が放出されず、またはごく少量の特定の活性薬剤(例えば、重量で33%、25%、20%、15%、10%、5%、2%または1%未満)しか放出されない、投与からの任意の遅延時間と、これに続く(b)活性薬剤の放出速度が増加する段階と、これに続く(c)上記組成物中の活性薬剤の量が消耗されまたは実質的に消耗されるにつれて、特定の活性薬剤の放出速度がゼロに向かって減少する段階、を示す放出プロファイルを指す。

幾つかの実施形態において、段階(b)から段階(c)への切り替えは、活性薬剤の少なくとも50重量%が放出されたときに起こる。

上記開示される組成物は、例えば、1、2または数ダースの活性薬剤を組み込んでよく、各特定の活性薬剤は1以上のコア、マトリックス&コア・シェルおよび/またはシェルのカプセル化の組合せにおいて上記組成物中に存在し得、各組合せは1以上の異なる溶解トリガーを有しかつ異なる放出プロファイルを特徴とすることが理解される。

開示される組成物は、特定のトリガー事象および特異的放出プロファイルを与える同一のコア、マトリックス、コア・シェルおよび/またはシェルを共有する、複数の活性薬剤を備えた粒子を含み得る。

開示される組成物は複数の粒子を含んでよく、ここで活性箔剤はその水溶性(例えば、全ての水溶性活性薬剤、全ての部分的に水溶性の活性薬剤および全ての水不溶性活性薬剤)に基づいて幾つかの粒子にグループ化され、各粒子タイプは独自のトリガーおよび放出プロファイルを有する。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、複数の上記微粒子中に少なくとも2つ(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30)の異なる微粒子を含み、各微粒子は、被験者のGI管での活性薬剤の異なるシグモイドパターンの制御放出または持続放出を特徴とする同一の、類似のまたは異なる活性薬剤を含む。

幾つかの実施形態において、少なくとも1つの微粒子は、少なくとも2つ(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48または50、それらの間の任意の値を含む)の活性薬剤を含み、各活性薬剤は被験者のGI管での異なるシグモイドパターンの制御放出または持続放出を特徴とする。

幾つかの実施形態において、被験者のGI管の1以上の標的部位に有効量の少なくとも1つの活性薬剤を提供するための、上記開示される組成物の使用が提供される。幾つかの実施形態において、上記使用は経口投与のためである。

幾つかの実施形態においては、上記開示される組成物を含むキットが提供される。幾つかの実施形態において、上記キットは経口投与用である。幾つかの実施形態において、上記キットは更に、調製および使用のための説明書を含む。幾つかの実施形態において、上記キットにおける組成物は固体形態である。幾つかの実施形態において、上記キットは更に、少なくとも1つの希釈溶液を含む。

幾つかの実施形態において、上記キットの成分は、溶液の形態で維持および/または保存される。幾つかの実施形態において、上記組成物は、乾燥形態または固体形態で維持されてよく、また上記組成物は、特定の条件(複数可)(例えば、穏やかな混合または激しい振盪)下での再構成および/または溶解を必要とする。

「保存」は、上記キットの成分の各1つを単一の容器または二重チャンバー容器中で保存し(例えば、上記組成物および再構成液体は、再構成および消費まで相互に隔離される)、または別々の容器中で保管するための適切な条件(複数可)を指すことを意味する。容器は、各成分の内容物と相互作用せずかつ貯蔵条件下で安定な不活性材料で製造された任意の容器であってよい。従って、上記キットの各成分を保存するのに適した容器は、サシェ、バッグ、缶、ボトル、バイアル、大容量の非経口用、小容量の非経口用、またはカセットを含む。貯蔵条件は、滅菌または無菌条件を含み得る。即ち、各成分は好ましくは、滅菌または無菌で維持される。或いは、各容器の内容物は容易に滅菌され得る。

幾つかの実施形態では、上記開示される組成物を個体に投与することを含む、障害を治療するための方法が提供される。

幾つかの実施形態では、それを必要とする被験者において一時的な、一過性の、急性または慢性の疾患、病状、障害または栄養不足に関連する健康状態または病的状態を治療する方法は、上記被験者に対して、治療的または栄養的に有効な量の上記開示される組成物を投与することを含む。

幾つかの実施形態において、上記被験者はヒトである。別の実施形態において、上記被験者は、一時的な、一過性または慢性の疾患、障害、健康状態、または栄養欠乏に罹患しているヒトである。

幾つかの実施形態において、上記組成物は、上記被験者の胃腸(GI)管における少なくとも1つの活性薬剤の制御放出のために特異的に処方される。

<プロセス>

上記開示される組成物の活性薬剤(例えば、医薬API、天然の活性成分または栄養補助食品)をカプセル化するために、幾つかのタイプのマイクロカプセル化手法を使用できる。そのような手法の非限定的な例は、腸溶性および/または他のカプセル化材料と共に活性薬剤(複数可)(例えば、しばしば悪い味覚、におい、または低水溶性を特徴とする医薬API、活性成分、天然の活性な原料もしくは栄養補助食品原料)を流動床の中でカプセル化すること;栄養補助食品と腸溶性/カプセル化剤成分の混合物を噴霧乾燥すること;および/または、栄養補助食品と腸溶性/カプセル化剤成分の混合物を凍結乾燥すること、次いでそれを所望の最終の粒径/直径に粉砕することを含む。

幾つかの実施形態では、多層カプセル化を達成できる。幾つかの実施形態において、多層カプセル化は、例えば、スプレードライヤーにおいて2流体、3流体、4流体または5流体ノズルを使用して、または噴霧乾燥と流動床コーティングの組合せを使用して、単一工程で達成できる。

幾つかの実施形態において、2段階法は、噴霧乾燥機で、または活性薬剤または活性薬剤を組み込んだマトリックスを予め所望のサイズ(例えば、直径)に粉砕することによりコアを生成し、次いで流動床を使用して少なくとも1つのコーティング層を生成することを可能にする。幾つかの実施形態において、上記コアまたはマトリックスは、当該技術分野で知られている様々な方法の何れかで生成されてよく、次いで、(溶液が注入されたミキサーのような)類似の装置の流動床で複数の工程の単一の追加工程を使用して少なくとも1つのシェル/カプセル化層を作製する。

以下の実施例の節は、本発明の医薬API、活性成分、天然の活性または栄養補助食品および組成物をカプセル化するための、幾つかのアプローチを記載する。この技術的手法の利点は、最適なパラメータが与えられればそれは、非常に小さい(即ち、マイクロサイズの)粒子の場合でさえ、悪い味覚および/または水溶性の活性薬剤の効果的な隔離コーティングの生成を可能にすることである。上記効果的な隔離コーティングは、それが乾燥組成物または非乾燥組成物中であっても、酸性の非酵素環境条件に対して耐性または実質的に耐性であり得る。

本発明の幾つかの実施形態の1態様によれば、本明細書に記載の任意の組成物を調製する方法が提供される。

幾つかの実施形態において、上記方法は下記を含む:

上記活性薬剤と、上で定義した成分(i)(ii)および(iii)からの少なくとも1つを混合する工程;

1種以上の酵素的に分解可能で水不溶性の成分を単独でまたは水と組合せて溶媒(例えば、アルコール性溶媒または他の有機溶媒)に溶解し、それによりシェル溶液を形成する工程;

コア溶液およびシェル溶液を、それぞれ自身の別個のチャネルにおいて、同時に噴霧乾燥し、それにより微粒子を形成すること。

幾つかの実施形態において、上で定義したように、上記活性薬剤と上記少なくとも1つのカプセル化成分(即ち、水不溶性で且つ酵素的に分解可能なコーティング、液膨潤性コーティング、pH依存性コーティング、腸溶性コーティングまたはそれらの任意の組合せ)を混合することは、液体または非乾燥溶液中で実施され、それによってコア溶液を形成する。

本明細書において、「液体」は、溶媒または溶媒の混合物を指称し得る。幾つかの実施形態において、上記溶媒は、1以上の有機溶媒(医薬等級または食品等級)および/または水であるか、またはこれを含む。

幾つかの実施形態において、上記医薬等級または食品等級の溶媒は、メタノール、エタノール、アセトンおよび酢酸エチル、または例えば、規制当局(例えば、FDA)により承認された医薬等級および/または食品等級の組成物のための他の適切な溶媒、またはそれらの混合物もしくは組合せから選択されるが、これらに限定されない。

或る典型的な実施形態では、調製のための、活性薬剤(複数可)およびシェルの比(w/wまたはv/v)は、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40または1:50であり、それらの間の任意の値を含む。

本明細書において、この比は、活性物質(複数可)を組み込む原料のパーセンテージに、または幾つかの実施形態では、活性物質自体のパーセンテージに関連し得る。

典型的な実施形態では、50〜60ミクロンのサイズを有する粒子において、上記活性薬剤(複数可)は全粒子重量の5〜66%の範囲にあり、また上記シェルは全粒子重量の10〜30%の範囲にある。

更なる典型的な実施形態では、10ミクロンの粒子(例えば、Buchi・B290により製造される)において、上記活性薬剤または上記活性薬剤を組み込む原料は、全粒子重量の1%〜45%の範囲であり、また上記シェルは全粒子重量の約10%〜50%である。

更なる典型的な実施形態では、90〜100ミクロンサイズの粒子において、上記活性物質または上記活性物質を組み込む原料は全粒子重量の5%〜60%の範囲にあり、また上記シェルは全粒子重量の10%〜25%の範囲にある。

典型的な実施形態では、水不溶性で且つ酵素的に分解可能なコーティング成分、水を密封可能なコーティング成分、pH依存性コーティングおよび腸溶性コーティング成分の合計と、活性薬剤の合計は、重量で約3:1:0.5重量の比率である。本明細書において、「約」は、その任意の比率の±10%、±20%、または±30%または±40%の変動を指し得る。

幾つかの実施形態において、上記1以上の酵素的に分解可能な水不溶性の成分は、コア溶液の全乾燥重量の1%〜35%の範囲に亘る量である。幾つかの実施形態において、上記1以上の酵素的に分解可能な水不溶性の成分は、上記コア溶液の総乾燥重量の1%〜15%の範囲に亘る量である。幾つかの実施形態において、上記1以上の酵素的に分解可能な水不溶性の成分は、上記コア溶液の全乾燥重量の8%〜12%の範囲に亘る量である。

幾つかの実施形態において、上記シェル溶液は、徐放性ポリマーなどの水不溶性成分を含む。幾つかの実施形態において、上記シェル溶液は更に、pH依存性材料、例えば限定ではないが、フタレート、セルロース、およびそれらの任意の誘導体を含む。

幾つかの実施形態において、上記シェル溶液は、有機溶媒溶液もしくは水またはそれらの任意の組合せに溶解された腸溶性コーティング成分(複数可)(例えば、固形分1%〜33%の範囲に亘る量で)を含む。本明細書において、「水」は、水性エマルジョンを含み得る。

典型的な実施形態では、上記シェル溶液および上記コア溶液は、場合によっては加湿器の助けを借りずに、それぞれ閉ループまたは開ループで別々の流体チャネルにおいて噴霧される(例えば3流体ノズル:即ち、ガスチャネル:窒素または空気、コア溶液のための流体チャネルおよびシェル溶液のための流体チャネルを備えたBuchi・B−290により)。

幾つかの実施形態において、標準の開ループシステム(例えば、噴霧乾燥および/または流動床)で(爆発防止のために窒素雰囲気を必要とする閉ループ噴霧乾燥機ではなく)製品を製造するために、25%未満、好ましくは20%未満の凝集アルコール含有量を組み込むコア組成物およびシェル組成物を使用できる。

従って、更なる典型的な実施形態において、上記コアは、水を含むかまたは含まない少量の有機溶媒(例えばアルコールであるが、これに限定されない)を含む。さらなる例示的な実施形態において、上記シェルは、水を含むかまたは含まない、少量の有機溶媒(アルコール)を含む。

「少量」は、重量で0%〜60%の範囲に亘る量、例えば0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、または60%の量を指すことを意味し、それらの間の任意の値および範囲を含む。

例示的な実施形態において、「少量」とは、最大で25%を指す。

幾つかの実施形態において、上記シェル溶液および/またはコア溶液は、少なくとも95%の有機溶媒を含む。

有機溶媒は、幾つかの実施形態において、閉ループ噴霧乾燥機(例えば、窒素雰囲気での噴霧乾燥機、および噴霧されたアルコールの冷却および収集のための一体型加湿器ユニット)および/または流動床の使用を必要とする。

幾つかの実施形態において、本方法は、 (A)活性薬剤と(i)および(ii)(「組成物」において上で定義した通り)の少なくとも1つを、有機溶媒(例えば、アルコール)および/または水を含む溶液中で混合すること、それによりコア溶液を形成することと、 (B)1以上の酵素的に分解可能な水不溶性成分を、アルコール性溶媒および/または水またはそれらの任意の組合せの中に溶解すること、それによりシェル溶液を形成する工程と、 (C)上記コア溶液を噴霧乾燥してコア粒子を作製することと、 (D)流動床を用いて、上記コア粒子を上記シェル溶液でカプセル化すること を含む。

上記方法の更なる実施形態を、以下の実施例の節に記載する。

<一般>

本明細書中で使用する場合、別途述べない限り、用語「約」は±25%を指す。

用語「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」、「有している(having)」およびそれらの活用形は、「〜を含むが、これに限定されない」を意味する。

「からなる(consisting of)」の用語は、「〜を含み」かつ「〜に限定される」を意味する。

用語「本質的に〜からなる」は、追加の成分、工程および/または部分が特許請求の範囲に記載の組成物、方法または構造の基本的なかつ新規な特性を実質的に変更しない場合にのみ、上記組成物、方法または構造は追加の成分、工程および/または部分を含み得ることを意味する。

語「典型的な」は、本明細書では、「例、事例または実例として役立つ」を意味するために使用される。「典型的な」と記載される実施形態は、必ずしも他の実施形態よりも好ましいまたは有利であると解釈されるべきではなく、および/または他の実施形態の特徴を組み込むことを排除するものではない。

語「任意に」は、「幾つかの実施形態において提供され、他の実施形態では提供されない」という意味で使用される。本発明の何れか特定の実施形態は、そのような特徴が矛盾しない限り、複数の「任意の」特徴を含んでよい。

本明細書で使用されるとき、単数形の(「a」、「an」および「the」)は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の参照物を含む。例えば、用語「ある化合物(a compound)」または「少なくとも1つの化合物」は、複数の化合物(それらの混合物を含む)を含み得る。

本願の全体を通して、本発明の様々な実施形態が範囲形式で提示され得る。範囲形式の記載は便宜上のものであり、本発明の及ぶ範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきでないことが理解されるべきである。従って、範囲の記載は、その範囲内の全ての可能な部分範囲および個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、1〜6などの範囲の記載は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6等の下位範囲、並びにその範囲内の個々の数字、例えば1、2、3、4、5および6を具体的に開示したものと考えるべきである。これは、上記範囲の幅に関係なく適用される。

数値範囲が本明細書に示される場合は何時でも、示される範囲内の任意の引用数字(分数または整数)を含むことを意味する。第1の指示される数字と第2の指示される数字の「間の範囲に亘る/範囲である」の語句と、第1の指示される数字「から」第2の指示される数字「までの範囲に亘る/範囲である」の語句は本明細書で互換的に使用され、上記第1および第2の指示される数字と、それらの間の全ての小数および整数を含むことを意味する。

本明細書で使用する用語「方法」は、所与の仕事を達成するための方法、手段、技術および手順を意味し、化学、薬理学、生物学、生化学および医療技術の実務者に既知の方法、手段、技術および手順、またはこれら既知の方法、手段、技術および手順から上記実務者によって容易に開発される方法、手段、技法および手順を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される用語「治療する」は、症状の進行を抑制し、実質的に阻害し、遅延させ、または逆転させること、症状の臨床的審美的または栄養的状態を実質的に改善すること、または症状の臨床的、栄養的または審美的症候の出現を実質的に防止することを含む。

例えば、明瞭化のために別の実施形態の文脈で説明される本発明の一定の特徴は、単一の実施形態において組合せで提供されてもよいことが分かる。逆に、簡潔化のために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の種々の特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションとして、または本発明の何れか他の記載される実施形態において適するものとして提供されてよい。様々な実施形態の文脈で説明される特定の特徴は、これら実施形態がそれらの要素なしで動作不能でない限り、それらの実施形態の本質的な特徴と見なされるべきではない。

上で記載され、また以下の特許請求の範囲において権利請求される本発明の種々の実施形態および態様は、以下の実施例においてその実験的根拠を見出す。

<実施例>

以下の実施例(および対応する図)は、以下のシーケンスでサンプル(微粒子)の連続溶解試験を記載および解析するものであり、ここでは上記サンプルの条件をステージの条件(「ステーション」と称する)に従って設定および修正する: (a)第1のステーション:飲料の、酸性(pH2.5)かつ非酵素的条件、30分間。 (b)胃の酸性かつ酵素的条件、20分間。 (c)小腸の条件、20分間。 (d)結腸の状態、20分間 合計:90分。

次に、以下の実施例を参照するが、これらの実施例は上の説明と共に本発明を非限定的に説明するものである。

実施例1 微粒子の調製

典型的な手順において、上記開示される微粒子を調製した。

<第1の変形例>:典型的な手順で、コア溶液を調製した。典型的な手順において、コア(またはマトリックス)溶液は、酵素的に分解可能なコーティングの少なくとも2つの主成分、活性薬剤を含有し、また任意に腸溶性コーティング成分を3:1:0.5の比率で含有した。

上記溶液は、アルコール溶液または水性エマルジョンであった。

典型的な手順において、上記コーティング(シェル)溶液を調製した。

典型的な手順において、上記コーティング(シェル)溶液は、任意にフタレートのようなpH依存性の他の成分と組み合わせた、徐放性ポリマーを含んだ。

典型的な手順において、上記溶解した腸溶性コーティングは、コーティング(シェル)溶液中の固形分の10〜20%の量であった。

典型的な手順で、上記コア溶液およびシェル溶液を、特定の処方および上記溶液中の有機溶媒(例えばアルコール類)の量に応じて、閉ループ(例えば窒素雰囲気で)または開ループで、3−流体ノズルを備えたBuchi・B−290中で噴霧した。

典型的な手順において、上記製剤中の比は、活性薬剤:コアマトリックス:シェルコーティングがそれぞれ1:3:1.5〜5であった。

<第二の変形例>(「逆コートされた粒子」とも呼ばれる):

この変形例において、上記シェル溶液は、上記徐放性ポリマーおよび上記腸溶性コーティング成分の水性エマルジョンを含有した。この変形例では、上記コア溶液もまた、上記活性材料を含む水性エマルションであった。

例示的な手順で、総量で最大25%の有機溶媒(アルコール)を含有するコアおよびシェル処方剤が製造され、加湿器を備えていない開ループスプレー(例えば大気雰囲気で)乾燥システムの使用を可能にした。この方法では、アルコールおよび水は蒸発された(この開放噴霧乾燥システムは食品業界においてより一般的であり、製薬業界でも広く使用される)。

この場合、合わされたコア溶液およびシェル溶液は少量のアルコールを含んでおり、0%〜25%の可能な最小量が合わされた。

典型的な手順で、噴霧速度が設定された。

典型的な手順において、上記コーティング溶液は、最大60%のアルコール(コーティング成分の溶解度に依存する)を含む水およびアルコールの溶液中に、酵素的に分解可能なコーティング成分を含んだ。

典型的には、両方の溶液中のアルコールの合計%は25%を超えなかった。

典型的な手順で、2つの溶液の噴霧比を固定して、両方の噴霧溶液中に最大25%のアルコールを得た。粒子サイズの増大は、コーティングの量を減少させることを可能にし、それにより同時に噴霧されるコアおよびシェルの処方剤の組合せ中の総量のアルコールレベルを減少させる。

<特定の組成>:

2つの供給溶液を調製した:

70%アルコール/30%水の溶液100gに溶解した3gのゼイン(水不溶性で且つ酵素的に分解可能なプロラミンタンパク質)、1gのビタミンB6および0.5gのシェラックを含有するコア溶液、および100gのエタノール中に溶解した10gのエチルセルロースを含有するコーティング溶液。

全固形分は、コア溶液については4.5%であり、コーティング溶液については10%固形分であった。

コアマトリックス溶液およびコーティング溶液を、閉ループで動作するBuchi・290ミニ噴霧乾燥機(Flawil、スイス)に取り付けられた3流体ノズルを使用して、2:1の比で同時に噴霧乾燥した。入口温度は130℃であり、アスピレーターは100%に設定した。出口温度は95〜100℃であった。

一段階噴霧乾燥工程から得られた粉末の溶出試験を、溶出試験機Varian・k7000を用いて行った。

表1は、典型的な微粒子を要約する。

「高」および「低」は、重量%を指す。

種々の媒質中における活性薬剤の平均溶解放出は次の通りである。飲料:0〜30分で最大10%、酸性:20〜50分で最大20%、腸溶性:50〜90分で80〜100%。

実施例2 (1)酸性かつ非酵素的条件、(2)胃の条件、(3)腸内環境:を含むシーケンスにおける微粒子放出プロファイルの特徴付け

試験を、食品に適した標準化された静的インビトロ消化法−国際コンセンサス(Food Function,2014,5,1113−1124)に従って実施した。

典型的な手順において、試験液は、HCl溶液を用いて得られたpH2.5の水600mL溶液であった。この酸性水溶液は如何なる酵素も含んでいなかった。

溶解試験機Varian・k7000のウェル温度を20〜37℃に調節し、パドルの回転速度を最初の30秒間は250rpmにして、飲料を生成するための水への粉末の添加をシミュレートした。30分後に、胃の酵素(ペプシン2000u/mL活性)を同じウェルに添加した。20分後に、胃の溶液中で上記pHを変化させNAOHを用いることにより5.0に調節した。20分後に、pH5.0を変化させ再度pH7.0に調節した。

活性薬剤の溶解度が低い場合には、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)も添加した。表2は、様々な典型的な手順のパラメータを要約する。

*最初の30秒において、上記液体中の組成物を250rpmで攪拌した。その後、攪拌を停止し、散発的に作動して腸領域をシミュレートした。

<胃を標的とする放出> 胃を標的とする放出の典型的な溶解グラフの例が図1A〜1Cに示され、以下の放出プロファイルを示す:

ビタミンB5(図1A;粒子含量、重量で:ビタミンB5=14.80%、ゼイン=44.47%、&シェラック=3.70%/エトセル=37.0%。酵素短時間溶解;時間経過に伴うpH:0〜30分−飲料pH=2.5;30〜50分−胃液pH=2.5;50〜70分−腸内pH=5.0;70〜90−分腸内pH=7.0)。

ピルビン酸カルシウム(図1B;粒子含量、重量で:ピルビン酸カルシウム11%、ゼイン33%およびシェラック1.1%/エトセル55%)(時間経過に伴うpH:0〜30分−飲料pH=2.5;50分−胃液pH=2.5;50〜70分−十二指腸pH=5.0;70〜90分−腸pH=7.0);

およびクズ(図1C;粒子含有量:クズ(20%活性物質)およびシェラック1%/エチルセルロース79%;図1Bと同じ経時的pH)。

腸溶性コーティングを有する微粒子クズの典型的な放出プロファイルの例を図2に示す(pHは図1Bと同じ)。

<1つだけの賦形剤を用いた放出プロファイル>:

カプセル化材料のうちの1つのみで所望の放出プロファイルを得ることを試みた場合、所望の放出プロファイルを達成できなかった。例えば、ゼインタンパク質のみをカプセル化材料として使用した場合、図3に示すように、活性薬剤(例えば、クズ)の即時放出が検出され、飲料をシミュレートする媒質中では放出が全くないかまたは最小限であることが望ましいにもかかわらず、飲料をシミュレートする媒質中で30分後にクズの60%が放出された。

シェル層を全く含まずコアのみと共に活性薬剤を含む粒子(クズ+シェラック1%+ゼイン4%)を生成した場合、放出プロファイルは予め予測できず、図4に示すように、クズの実際の放出プロファイルは早すぎ、最初の30分間に30%以上が飲料をシミュレートする媒質中に放出された。

水不溶性で且つ酵素的に分解可能な成分を含まない腸溶性成分を組み込んだコアを使用した場合(クズ+シェラック1%+エトセル10%)、所望の放出プロファイルは得られず、図5に示すように、望ましい溶解時間の間(胃から始まり、小腸へと続く45〜60分)にクズの放出は殆ど観察できなかった。

<逆コーティングを用いた開システムの噴霧乾燥機での処方>:

図6は、逆コーティング手法を用いる開ループシステムの噴霧乾燥機で製剤を製造したときの、活性薬剤(クズ)の放出プロファイルを示す。上記粒子は、クズ、エチルセルロースおよびゼインを含有する。

実施例3 典型的な微粒子

典型的な手順において、表3に示すように種々の量の活性薬剤を含有する微粒子を調製した。更なる典型的な手順で、上記微粒子を、表3中の1つの特定の例に更に要約されるように、カプセル化されない追加の活性薬剤と混合した。

*EN−カプセル化

本発明は、その特定の実施形態と関連して記載してきたが、多くの代替、変更および変形が当業者に自明であろうことが明らかである。従って、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内にあるそのような代替形態、改変形態および変形形態の全てを包含することが意図される。

本明細書中で言及された全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願を本明細書に組み込む旨が具体的かつ個別に指示されているかのように、参照によりその全体が本明細書の一部として援用される。更に、本出願における任意の参考文献の引用または同定は、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものと解釈されてはならない。