皮肤抗衰老治疗
阅读：1发布：2021-03-17
专利汇可以提供皮肤抗衰老治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种 皮肤 抗衰老 治疗 方法，包括将肉毒毒素给予到面部和/或颈部皮肤的一个区域上，联合给予一种 化妆品 或药物组合物，该化妆品或药物组合物包含一种化妆品或药学有效量的至少一种SNAP-25蛋白衍生肽和/或至少一种脑啡肽衍生肽、以及至少一种化妆品或药学上可接受的赋形剂或佐剂。，下面是皮肤抗衰老治疗专利的具体信息内容。
1.一种抗皮肤衰老治疗方法，包括：
a.将有效量的肉毒毒素给予到面部和颈部皮肤的一定区域上，
b.以及从每周一次到每日十次给予一种化妆品或药物组合物，该化妆品或药物组合物包含化妆品或药学有效量的至少一种肽，这种肽含有一个包含在由SEQ ID No.1定义的SNAP-25蛋白的氨基酸序列中的6至40个相邻氨基酸的并且根据通式(I)的序列：
R1AAR2
(I)
其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，其中AA为一个包含于氨基酸序列SEQ ID No.1的6至40个相邻氨基酸的序列；
和/或至少一种具有通式(II)的脑啡肽衍生肽：
其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，
其中：
X和Y独立地选自下组，该组由天然氨基酸和非天然氨基酸组成；
R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、以及R5-C(O)-；并且
R2和R’2独立地选自下组，该组由-NR3R4、-OR3和-SR3组成，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的芳烷基；
其中R5选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、以及取代或未取代的杂芳烷基；
以及至少一种化妆品或药学上可接受的赋形剂或佐剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中该皮肤抗衰老治疗为用于减少或消除面部和/或颈部皮肤的皱纹的治疗。
3.如权利要求1所述的方法，其中R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、一种具有通式(III)的聚合物
其中n的范围在1至100之间；以及R5-CO-，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：
取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。
4.如权利要求1所述的方法，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）、以及一种具有通式(III)的聚合物（其中n的范围在1与100之间）。
5.如权利要求1所述的方法，其中AA为一种选自下组的相邻氨基酸序列，该组由以下各项组成：SEQ ID No.4、SEQ ID No.5、SEQ ID No.6、SEQ ID No.7、SEQ ID No.8、SEQ ID No.9、SEQ ID No.10、SEQ ID No.11、SEQ ID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ ID No.15、SEQ ID No16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQ ID No.19、SEQ ID No.20、SEQ ID No.21、SEQ ID No.22、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25、SEQ ID No.26、SEQ ID No.27、SEQ ID No.28、SEQ ID No.29、SEQ ID No.30、SEQ ID No.31、以及SEQ IDNo.32。
6.如权利要求1所述的方法，其中以通式(II)代表的肽结构为这些结构，其中X
为-Gly-、-Ala-、或-Ser-。
7.如权利要求1所述的方法，其中以通式(II)代表的肽结构为这些结构，其中Y
为-Leu-或-Met-。
8.如权利要求1所述的方法，其中包含于通式(II)的相邻氨基酸的序列为一个选自下组的序列，该组由以下各项组成：SEQ ID No.33、SEQ ID No.34、SEQ ID No.35、SEQ ID No.36、SEQ ID No.37以及SEQ ID No.38。
9.如权利要求1所述的方法，其中该化妆品或药物组合物进一步含有化妆品或药学有效量的至少一种具有通式(IV)的肽：
R”1Ap Br AA1AA2AA3AA4AA5AA6Cs Dt R”2
(IV)
其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，其中：
AA1选自下组，该组由-Asp-、-Glu-、和-Pro-组成；
AA2为-Asp-；
AA3选自下组，该组由-Tyr-和-Arg-组成；
AA4选自下组，该组由-Phe-和-Tyr-组成；
AA5选自下组，该组由-Arg-和-Lys-组成；
AA6选自下组，该组由-Leu-和-Met-组成；
A、B、C、和D独立地选自下组，该组由天然氨基酸和非天然氨基酸组成；
p、r、s、和t独立地被选择并且范围在0与1之间；
R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、以及R’5-C(O)-；并且
R”2选自下组，该组由-NR’3R’4、OR’3、和-SR’3组成，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的芳烷基；
其中R’5选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、以及取代或未取代的杂芳烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其中R”1选自下组，该组由H、和R5-CO-组成，其中R’5选自下组，该组由以下各项组成：取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至
3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。
11.如权利要求9所述的方法，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：
H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、以及一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。
12.如权利要求1所述的方法，其中，相对于该组合物的总重量，具有通式(I)和/或(II)的任何肽以按重量计在0.000001%与20%之间的浓度存在。
13.如权利要求1所述的方法，其中该化妆品或药物组合物是通过局部、经皮、肠内、或胃肠外给药的。
14.如权利要求13所述的方法，其中该化妆品或药物组合物是通过局部、经皮、粘附或非粘附贴剂、口服、经鼻或吸入途径，或通过皮内注射、肌肉注射、静脉注射、腹腔内注射、或皮下注射给药的。
15.如权利要求14所述的方法，其中该局部或经皮给药是通过离子导入、超声导入、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射、高压无针注射、微电子贴剂、或其任何组合来完成的。
16.如权利要求1所述的方法，其中具有通式(I)和/或(II)的这些肽被结合
到一种递送系统或一种缓释系统中，该递送系统或缓释系统选自下组，该组由以下各项组成：脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、微型颗粒（miniparticle）、豪米颗粒（milliparticle）、微粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂混合胶束、表面活性剂磷脂混合胶束、毫米球（millisphere）、微球、纳米球、脂质球(liposphere)、毫米胶囊（millicapsule）、微胶囊、纳米胶囊、微乳剂、以及纳米乳剂。
17.如权利要求1所述的方法，其中该化妆品或药物组合物呈现了一种选自下
组的剂型，该组由以下各项组成：乳膏、复合型乳剂、无水组合物、水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶剂、乳膏凝胶剂、水醇溶液（hydroalcoholic solution）、水甘醇溶液（hydroglycolic solution）、水凝胶、搽剂、浆液（sera）、肥皂、洗发水、调理剂（conditioner）、浆液（serum）、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂（bar）、化妆笔（pencil）、喷雾剂、以及气雾剂。
18.如权利要求1所述的方法，其中该化妆品或药物组合物被结合于选自下组的产品，该组由以下各项组成：胶囊、小瓶、注射器、预装注射器（pre-loaded syringe）、眼部遮瑕膏（under eye concealer）、化妆粉底、卸妆水、卸妆乳、眼影、口红、唇彩、润唇膏以及唇粉。
19.如权利要求1所述的方法，其中该化妆品或药物组合物被结合在一种织物、无纺织物、衣服、或医疗装置中。
20.如权利要求19所述的方法，其中该无纺织物、衣服、或医疗装置选自下组，该组由以下各项组成：绷带、纱布、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电子贴剂、和/或面膜。
21.如权利要求1所述的方法，其中该化妆品或药物组合物进一步包含化妆品或药学有效量的至少一种选自下组的活性剂，该组由以下各项组成：环单磷酸腺苷合成刺激剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、色素沉着促进剂（propigmenting agent）、仿晒剂（selftanning agent）、抗衰老剂、NO合成酶抑制剂、5α还原酶抑制剂、赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、活性羰基类清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒药、抗寄生虫药、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤和/或头发调理剂、保湿剂、保持水分的物质、α-羟基酸、β-羟基酸、润肤霜、表皮水解酶、维生素、色素或着色剂、染料、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、柔软剂、抗皱剂、减轻或治疗眼下眼袋的药剂、去角质剂（exfoliating agent）、抗微生物剂、抗真菌药、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子合成和/或能够阻止它们降解的药剂、胶原蛋白合成刺激剂、弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白聚糖合成刺激剂、层粘连蛋白合成刺激剂、防御素合成刺激剂、伴侣分子合成刺激剂、水通道蛋白合成刺激剂、透明质酸合成刺激剂、纤维连接蛋白合成刺激剂、去乙酰化酶合成刺激剂、刺激脂质和角质层成分的合成的药剂、刺激神经酰胺合成的药剂、抑制胶原蛋白降解的药剂、抑制弹性蛋白降解的药剂、抑制丝氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶G）的药剂、刺激成纤维细胞增殖的药剂、刺激角质形成细胞增殖的药剂、刺激脂肪细胞增殖的药剂、刺激黑色素细胞增殖的药剂、刺激角质形成细胞分化的药剂、刺激脂肪细胞分化的药剂、抑制乙酰胆碱酯酶的药剂、皮肤松弛剂、抑制乙酰胆碱受体聚集的药剂、抑制肌肉收缩的药剂、糖胺聚糖合成刺激剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂（comedolytic agent）、抗银屑病药、DNA修复剂、DNA保护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的药剂、固化剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、调节皮脂生成的药剂、脂解剂或刺激脂解的药剂、溶脂剂（anti cellulite agent）、止汗剂、刺激愈合的药剂、愈合剂辅佐剂、刺激表皮细胞再生的药剂、表皮细胞再生剂辅佐剂、细胞因子生长因子、镇静剂（calming agent）、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的药剂、刺激激血管生成的药剂、抑制血管通透性的药剂、静脉紧张剂（venotonic agent）、作用于细胞新陈代谢的药剂、改善真皮表皮连接的药剂、诱导毛发生长的药剂、毛发生长抑制或阻滞剂、防腐剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋萃取物、从生物发酵工艺获得的药剂、矿物盐、细胞提取物和防晒剂、有效抵抗紫外线A和/或B的有机或无机或矿物光保护剂和/或其混合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中该活性剂选自下组，该组由抗皱剂和/或抗衰老剂组成。
23.如权利要求22所述的方法，其中该抗皱纹剂和/或抗衰老剂选自下组，该组由以下各项组成：葡萄提取物、狗牙蔷薇提取物、姜黄提取物、鸢尾花提取物、可可提取物、银杏提取物、高山火绒草提取物、杜氏盐藻提取物、水解小麦蛋白混合物、水解大豆蛋白和三肽-1、二氨基丙酰基三肽-33、三肽-10瓜氨酸，以及假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、以及三肽-1的组合，乙酰基四肽-5、乙酰基三肽-30瓜氨酸、二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇、二甲基甲氧基苯并二氢吡喃基棕榈酸酯、交替假单胞菌发酵提取物、盐酸赖氨酸、卵磷脂、以及三肽-10瓜氨酸的混合物、乙酰基六肽-30、乙酰基精氨酰色氨酰（Acetylarginyltriptophyl）二苯基甘氨酸、乙酰基四肽-22、钙通道拮抗剂、阿尔维林、锰或镁盐、葡萄糖酸镁、仲胺或叔胺、视黄醇及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物、肌肽及其衍生物、DNA修复酶、光解酶、T4核酸内切酶V以及氯通道激动剂。
24.一种根据权利要求1所述的用于皮肤抗衰老治疗的试剂盒，包括：
a.肉毒毒素，
b.以及至少一种化妆品或药物组合物，该化妆品或药物组合物包含化妆品或药学有效量的至少一种肽，这种肽含有一个包含于SNAP-25蛋白的氨基酸序列中的6至40个相邻氨基酸的由SEQ ID No.1定义的并且根据通式(I)的序列：
R1AAR2
(I)
其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，其中AA为一个包含于氨基酸序列SEQ ID No.1中的6至40个相邻氨基酸的序列；
和/或至少一种具有通式(II)的脑啡肽衍生肽：
其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，
其中：
X和Y独立地选自下组，该组由天然氨基酸和非天然氨基酸组成；
R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、以及R5-C(O)-；并且
R2和R’2独立地选自下组，该组由-NR3R4、-OR3和-SR3组成，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的芳烷基；
其中R5选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、以及取代或未取代的杂芳烷基；
以及至少一种化妆品或药学上可接受的赋形剂或佐剂。
25.一种如权利要求24所述的试剂盒，其中该化妆品或药物组合物进一步含有化妆品或药学有效量的至少一种具有通式(IV)的肽：
R”1Ap Br AA1AA2AA3AA4AA5AA6Cs Dt R”2
(IV)
其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，其中：
AA1选自下组，该组由-Asp-、-Glu-、和-Pro-组成；
AA2为-Asp-；
AA3选自下组，该组由-Tyr-和-Arg-组成；
AA4选自下组，该组由-Phe-和-Tyr-组成；
AA5选自下组，该组由-Arg-和-Lys-组成；
AA6选自下组，该组由-Leu-和-Met-组成；
A、B、C、和D独立地选自下组，该组由天然氨基酸和非天然氨基酸组成；
p、r、s、和t独立地被选择并且范围在0与1之间；
R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、以及R’5-C(O)-；并且
R”2选自下组，该组由-NR’3R’4、-OR’3、和-SR’3组成，其中R’3和R’4分别选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的芳烷基；
其中R’5选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、以及取代或未取代的杂芳烷基。
皮肤抗衰老治疗
发明领域
[0001] 本发明涉及一种皮肤抗衰老治疗方法，该方法包括将肉毒毒素给予到面部和/或颈部皮肤的一个区域上，并且联合给予一种化妆品或药物组合物，该化妆品或药物组合物包含一种化妆品或药学有效量的至少一种SNAP-25蛋白衍生肽、和/或至少一种脑啡肽衍生肽、以及至少一种化妆品或药学上可接受的赋形剂或佐剂。这种联合治疗在时间上延长了肉毒毒素注射的抗衰老效力。
发明背景
[0002] 表情皱纹为负责在面部皮肤上产生面部表情的面部肌肉的收缩所施加的应力导致的皱纹。表情皱纹通常位于前额、眉毛之间的空间、口周、和/或眼周。取决于面部形状、表情频率、以及抽搐（由一块或若干块肌肉（在这种情况下为面部肌肉）的不随意收缩导致的频繁重复的痉挛性运动）的存在，表情皱纹甚至可以在青少年期出现。外界因素如暴露于阳光增强了这些皱纹的深度和可见度。
[0003] 这些面部皱纹的基础或机理为将皮肤向内牵拉的表皮肌肉的紧张。这种肌肉紧张是由支配面部肌肉的神经的亢进的结果。神经亢进的特征为，刺激肌纤维的神经递质的不受控制并且过度的释放。因为如此，控制神经元的胞吐作用的分子促成了肌肉紧张的放松，从而消除皱纹。
[0004] 肉毒毒素注射已经广泛应用于这种目的，具体而言，A血清型（Cosmetic/Vistabel,Allergan Inc.,DysportTM,Ipsen Biopharm,Ltd.and
Galderma S.A.）[Carruthers,A.、Kiene,K.、以及Carruthers,J.，1996，A型肉毒杆菌外毒素在临床皮肤科中的应用（"Botulinum A exotoxin use in clinical dermatology"），《美国皮肤病学会杂志》（J.Am.Acad.Dermatol.），34,788797；Cheng,C.M.，2007，A型肉毒毒素在老年人中的化妆用途（“Cosmetic use of botulinum toxin type A in the elderly”），《衰老临床干预》（Clin.Interv.Aging.），2,8183；Ascher,B、Talarico,S.、Cassuto,D.、Escobar,S.、Hexsel,D.、Jaén,P.、Monheit,G.、Rzany，B.、以及Viel,M.，2010，国际一致推荐将A型肉毒毒素（Speywood单位）应用于美容第一部分：上面部皱纹（“International consensus recommendations on the aesthetic usage of botulinum toxin type A(Speywood Unit)part I:upperfacial wrinkles”），《欧洲皮肤病学会杂志》（J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.）]。这些技术将毒素递送到肌肉以产生局部作用。肉毒神经毒素通过裂解任何构成SNARE复合体的蛋白质而抑制在神经肌肉接头（神经肌肉突触）上的神经元胞吐作用，该SNARE复合物指导并控制积聚在囊泡内的乙酰胆碱的释放，从而引起邻近肌肉的弱化。
Galderma S.A.）[Carruthers,A.、Kiene,K.、以及Carruthers,J.，1996，A型肉毒杆菌外毒素在临床皮肤科中的应用（"Botulinum A exotoxin use in clinical dermatology"），《美国皮肤病学会杂志》（J.Am.Acad.Dermatol.），34,788797；Cheng,C.M.，2007，A型肉毒毒素在老年人中的化妆用途（“Cosmetic use of botulinum toxin type A in the elderly”），《衰老临床干预》（Clin.Interv.Aging.），2,8183；Ascher,B、Talarico,S.、Cassuto,D.、Escobar,S.、Hexsel,D.、Jaén,P.、Monheit,G.、Rzany，B.、以及Viel,M.，2010，国际一致推荐将A型肉毒毒素（Speywood单位）应用于美容第一部分：上面部皱纹（“International consensus recommendations on the aesthetic usage of botulinum toxin type A(Speywood Unit)part I:upperfacial wrinkles”），《欧洲皮肤病学会杂志》（J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.）]。这些技术将毒素递送到肌肉以产生局部作用。肉毒神经毒素通过裂解任何构成SNARE复合体的蛋白质而抑制在神经肌肉接头（神经肌肉突触）上的神经元胞吐作用，该SNARE复合物指导并控制积聚在囊泡内的乙酰胆碱的释放，从而引起邻近肌肉的弱化。
[0005] 毒素的这种麻痹作用在平均3-4个月的持续时间是可逆的，这取决于皱纹的严重性以及治疗的肌肉的强度[Rzany，B.、Ascher,B.、Monheit,G.D.，2010，A型肉毒毒素（Spaywood单位）对眉间纹的治疗：临床概况（“Treatment of glabellar lines with botulinum toxin type A(Speywood Unit):a clinical overview”），《欧洲皮肤病学会杂志》（J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.），24，S1，114]。在给药之后的第一个月的期间获得肉毒毒素注射后的最大效力，在接下来的两个月急剧衰减，即，在肉毒毒素注射2个月之后皱纹减少平均值约为最大皱纹减少平均值的40%、并且在注射4个月之后约为20%。因此这种治疗需要肉毒毒素的重复注射，这种重复注射可能引发免疫应答，这种免疫应答将最终引起治疗效力的彻底丧失。这种治疗效力的丧失导致在后续治疗中必需增加给药剂量，进而导致免疫应答的增强。作为用肉毒毒素A血清型治疗的一个替代方案，已经考虑了肉毒毒素的不同血清型，如B血清型、F血清型、以及E血清型。尽管如此，不同血清型的应用不能被考虑为该问题的解决方案，因为迟早会再次发生免疫反应能。此外，用于美学改善的使用肉毒毒素的治疗不能免除不良副作用，报告最频繁的（≥10%的发生率）是注射部位反应以及头痛，不过并非微不足道的（≥1<10%）是上睑下垂、面神经轻瘫、流泪增加或干眼、眼睑水肿、视疲劳和眼周肌肉颤搐。这些副作用是短暂且强度温和的，但会持续若干周，并且可以挫伤自愿者在皱纹再次出现后立即再次注射的积极性。肉毒毒素再注射频率必须与医师达成共同的协议，该医师必须使益处与潜在的治疗中出现的不良反应平衡。作为常规的医疗实践，医师推荐每6个月再次注射一次。
[0006] 化妆品工业为开发新分子做出了许多努力，这种新分子模仿肉毒毒素的麻痹作用，但具有简单得多的病且更稳定的不引发免疫应答的分子结构，并且这种新分子的制造成本是经济的。肽类分子符合这些特性，并且可以解决用肉毒毒素进行治疗所呈现出的问题。确切地说，专利EP1180524B1以及利普泰公司S.A.（Lipotec,S.A.）的专利申请WO2008/049945A1中描述了衍生自SNAP-25蛋白的氨基末端片段的肽，该肽抑制神经元的胞吐作用并且因此具有抗皱效果。国际申请WO97/34620A1也描述了能够抑制神经元的胞吐作用的衍生自SNAP-25蛋白（尤其是其羧基末端）、或小突触泡蛋白、或突触融合蛋白的氨基酸序列的肽。
[0007] 一种不同的抑制肌肉收缩的途径是通过作用于突出后水平实现的。这是一些可商购的抗表情皱纹肽的途径，如由Lipotec销售的InylineTM[INCI:乙酰基六肽-30]），该肽干扰乙酰胆碱受体的群集；或由Pentapharm/DSM销售的 [INCI:五肽-3]）以及 Ake[INCI:二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐]），该肽为乙酰胆碱受体拮抗剂。
用于减少和/或消除表情皱纹的其他被描述的方法涉及使用钙通道拮抗剂，尤其是锰盐（FR2809005A1）、阿尔维林（FR2798590A1）、或葡萄糖酸镁（FR2846885A1），或使用氯通道激动剂，如甘氨酸（EP0704210A2）或香根鸢尾提取物（FR2746641A1）。
用于减少和/或消除表情皱纹的其他被描述的方法涉及使用钙通道拮抗剂，尤其是锰盐（FR2809005A1）、阿尔维林（FR2798590A1）、或葡萄糖酸镁（FR2846885A1），或使用氯通道激动剂，如甘氨酸（EP0704210A2）或香根鸢尾提取物（FR2746641A1）。
[0008] 用于抑制一种不同的针对神经元的胞吐作用的作用机理描述于利普泰公司S.A.（Lipotec,S.A.）的专利申请EP1892247A1中。该文件描述了由脑啡肽序列衍生的肽家族，这些肽在减少和/或消除面部皱纹（特别是表情皱纹）中是有效的，其通过激活引起超+ 2+极化作用的神经元中的K 电流而起作用，该超极化作用导致Ca 依赖性神经元胞吐作用的减弱。
[0009] 在利普泰公司S.A.（Lipotec,S.A.）的专利申请EP1892247A1中也描述了联合SNAP-25衍生肽与脑啡肽衍生肽的效果。削弱肌肉收缩的两个互补机制的联合在减少表情皱纹中提供了增强且持久的效力。
[0010] 对于进行肉毒毒素治疗的改进仍然存在着需要，且特别必要的是，延长从治疗中获得的益处和/或将针对化妆品或药学上显著的结果的多重治疗的需要降低至最低限度。
[0011] 出人意料地，诸位发明人已经发现，将一种包含SNAP-25蛋白衍生肽和/或脑啡肽衍生肽的化妆品或药物组合物给予到面部和/或颈部皮肤上的一些区域中在时间上延长了肉毒毒素注射的抗衰老效力，该SNAP-25蛋白衍生肽阻断神经元的胞吐作用，该脑啡肽2+
衍生肽降低Ca 依赖性神经元胞吐作用。
衍生肽降低Ca 依赖性神经元胞吐作用。
[0012] 本发明的说明
[0013] 本发明提供了一种针对以上提及的需要的解决方案。本发明提供了一种皮肤抗衰老治疗方法，该方法包括将肉毒毒素给予到面部和/或颈部皮肤的一个区域上，并联合给予一种化妆品或药物组合物，该化妆品或药物组合物包含一种化妆品或药学有效量的至少一种SNAP-25蛋白衍生肽、和/或至少一种脑啡肽衍生肽、以及至少一种化妆品或药学上可接受的赋形剂或佐剂。该皮肤抗衰老治疗为一种用于减少或消除面部和/或颈部皮肤的皱纹的治疗。
[0014] 本发明提供了一种简单、有效、并且没有风险的解决方案，用于在时间上延长用肉毒毒素注射剂治疗的暂时效果。一种含有SNAP-25蛋白衍生肽和/或脑啡肽衍生肽的化妆品或药物组合物将肉毒毒素给药的益处维持至超过为期三四个月的普通平均值，并且允许肉毒毒素注射的频率减少至一年两次或更少。肉毒毒素注射的抗皱效果更好地维持直到下一次肉毒毒素的给药，并且该下一次肉毒毒素的给药也能够被延迟，以这种方式降低肉毒毒素的重复给药导致的患者的免疫应答的可能性以及该治疗的效力的丧失。相对于最大皱纹减少平均值，本发明的治疗提供的皱纹减少平均值在两个月之后高于50%、在四个月之后高于25%、并且在6个月之后高于10%。
[0015] 定义
[0016] 为了便于理解本发明，一些术语和表述的含义，正如他们在本发明的背景下所使用的，被包括在内。
[0017] 在本发明的背景下术语“衰老”以及术语“皮肤衰老”用于描述皮肤外观上出现的可见变化以及那些通过触摸可察觉的可见变化，例如像，在非限制意义上的皱纹、细纹、粗糙、表情纹、妊娠纹、不连续性、深皱纹、松弛、皮肤下垂（如脸颊下垂、眼袋、双下巴）、毛孔大小的增加、失去弹性、失去回弹性、失去紧致性、弹性组织变性、异常分化、角化过度、角化病、皮肤颜色变化（如斑点、发红或眼袋）、色素沉着过度的区域的形成（如老年斑、黄褐斑、或雀斑）、失去柔滑性、橘皮样皮肤、失去胶原蛋白结构以及角质层、真皮、表皮、血管系统（例如蜘蛛静脉或毛细血管扩张的形成）、或靠近皮肤的这些组织的其他组织学变化。皮肤衰老是一个具有两个主要部分的过程，这两个主要部分为：时序衰老，这归因于时间的流逝；和光诱导的衰老，这归因于暴露于紫外线辐射的水平并且被称作光老化。若干环境因素如暴露于烟草烟雾、暴露于污染、以及气候条件（如寒冷和/或风）的总和也促成了皮肤衰老。
[0018] 在本发明的背景中，“皮肤抗衰老治疗”为一种用于防止、延迟、和/或减轻人类皮肤衰老的治疗。
[0019] 在本发明中，用于氨基酸的缩写遵循《欧洲生物化学杂志》，1984，138：937（Eur.J.Biochem.,1984,138:937）和《生 物 化 学 杂 志》，1989，264：633673（J.Biol.Chem.,1989,264:633673）中详细说明的IUPAC IUB生化命名联合委员会的规定。因此，例如GIy代表-NH2-CH2-CO-OH、GIy-代表NH2-CH2-CO-、-GIy代表-NH-CH2-CO-OH、以及-GIy-代表-NH-CH2-CO-。连字符代表肽键，因此当它位于符号的右边时，从氨基酸的1-羧基上去除OH（在此用常规的非电离形式表示），且当它位于符号的左边时，从氨基酸的2-氨基上去除H；两种修饰均可应用于同一个符号。
[0021] 在本发明的背景中，术语“非环状脂肪族基团”在本发明中用于包含，例如，但不限于直链或支链烷基、烯基、以及炔基。
[0022] 术语“烷基”在本发明中是指一种直链或支链的饱和基团，该基团具有1-24个、优选1-16个、甚至更优选1-14个、还更优选1-12个、还更优选1、2、3、4、5、或6个碳原子；且该基团通过一个简单的键与分子的其余部分结合；该基团包括例如但不限于甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基等等。
[0023] 术语“烯基”在本发明中是指一种直链或支链的不饱和基团，该基团具有在2-24个之间、优选在2-16个之间、甚至更优选在2-14个之间、还更优选在2-12个之间、还更优选2、3、4、5、或6个碳原子，并且具有一个或多个碳碳双键，优选1、2、或3个碳碳双键，共轭或非共轭的；该基团通过一个简单的键与分子的其余部分结合；该基团包括例如但不限于乙烯基、油基、亚油基等等。
[0024] 术语“炔基”在本发明中是指一种直链或支链的不饱和基团，该基团具有在2-24个之间、优选在2-16个之间、甚至更优选在2-14个之间、还更优选在2-12个之间、还更优选为2、3、4、5、或6个碳原子，并且具有一个或多个碳碳三键，优选为1、2、或3个碳碳三键，共轭或非共轭的；该基团通过一个简单的键与分子的其余部分结合；该基团包括例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基（例如1-戊炔基），等等。
[0025] 术语“脂环基”在本发明中用于包含，例如但不限于环烷基、环烯基、或环炔基。
[0026] 术语“环烷基”在本发明中是指一种单环或多环的饱和脂肪基，该基团具有在3-24个之间、优选在3-16个之间、甚至更优选在3-14个之间、还更优选在3-12个之间、还更优选为3、4、5、或6个碳原子；该基团通过一个简单的键与分子的其余部分结合；该基团包括，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚（octahydroindene）、十氢萘（decahydronaphtalene）、十二氢萉（dodecahydro phenalen）等等。
[0027] 术语“环烯基”在本发明中是指一种单环或多环的非芳香脂肪基，该基团具有介于5-24个、优选为介于5-16个、更优选为介于5-14个、甚至更优选为介于5-12个、甚至更优选为5、或6个碳原子，且具有一个或多个碳碳双键，优选为1、2、或3个碳碳双键，共轭或非共轭的；该基团通过一个简单的键与分子的其余部分结合；该基团包括例如但不限于环戊-1-烯-1基等等。
[0028] 术语“环炔基”在本发明中涉及一种单环或多环的非芳香脂肪基，该基团具有在8-24个之间、优选在8-16个之间、甚至更优选在8-14个之间、还更优选在8-12个之间、还更优选为8、或9个碳原子，并且具有一个或多个碳碳三键，优选为1、2、或3个碳碳三键，共轭或非共轭的；该基团通过一个简单的键与分子的其余部分结合；该基团包括例如但不限于环辛4-烯-2-炔基（cyclooct4en2ynyl）等等。
[0029] 术语“芳基”在本发明中是指一种芳香基团，该基团具有在6-30个之间、更优选在6-18个之间、甚至更优选在6-10个之间、还更优选为6或10个碳原子，并且由1、2、3、或4个芳香环组成，这些芳香环通过一个碳碳键连接或稠合；该基团包括，例如但不限于苯基、萘基、二苯基、茚基、菲基、或蒽基，等等，或一种芳烷基。
[0030] 术语“芳烷基”在本发明中是指一种被芳香基取代的烷基；该基团具有在7-24个之间的碳原子；该基团通过一个简单的键与分子的其余部分结合；并且该基团包括例如但不限于-(CH2)1-6-苯基、-(CH2)1-6-(1-萘基)、-(CH2)1-6-(2-萘基)、-(CH2)1-6-CH(苯基)2等等。
[0031] 术语“杂环基”在本发明中是指一个3-10元环的烃环；其中一个或多个环原子，优选为1、2、或3个环原子，是一种不同于碳的元素，例如像，氮、氧、或硫；并且该基团是饱和或不饱和的。为了本发明的目的，该杂环可以是一种环系、单环系、双环系、或三环系，可以包括稠环系；并且在杂环基中的氮、碳、或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化，并且该杂环基可以是部分或完全饱和的或者是芳香族的。更优选地，术语杂环基是指一种5元环或6元环。饱和杂环基的实例为二恶烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、以及硫代吗啉。芳香杂环基（也被称为杂芳基）的实例为吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、喹啉（quinoleine，quinoline）、哒嗪、以及二氮杂萘。
[0032] 术语“杂芳烷基”在本发明中是指一种被取代的或未取代的芳香族杂环基取代的烷基，该烷基具有1至3个碳原子，且该芳香族杂环基具有在2与24个之间的碳原子和1至3个除了碳以外的原子；该基团通过一个简单的键与分子的其余部分结合；并且该基团包括，例如但不限于-(CH2)1-6-i咪唑基、-(CH2)1-6-三唑基、-(CH2)1-6-噻吩基、-(CH2)1-6-呋喃基-(CH2)1-6-吡咯烷基等等。
[0033] 如在本技术领域中所理解的，在以上定义的基团中可以有一定程度的取代。因此，在本发明中的任何基团中都可以有取代。在本文件中提及的在本发明的基团中的取代基团指示可以在一个或多个可用的位置上被一个或多个取代基取代的基团，优选地在1、2、或3个位置，更优选地在1或2个位置，且甚至更优选地在1个位置被取代。这些取代基包括，例如但不限于，C1-C4烷基；羟基；C1-C4烷氧基；氨基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羰基氧基；C1-C4羰基氧基；卤素，如氟、氯、溴、以及碘；氰基；硝基；叠氮基；C1-C4烷基磺酰基；巯基；C1-C4烷硫基；芳氧基如苯氧基，-NRb(C=NRb)NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有3-10元环或氨基保护基团的杂环。
[0034] 本发明的方法
[0035] 在第一方面，本发明是指一种用于皮肤抗衰老治疗的方法，该方法包括：
[0036] a.将有效量的肉毒毒素给予到面部和/或颈部皮肤的一定区域上，0}
[0037] b.以及从每周一次到每日十次给予一种化妆品或药物组合物，该化妆品或药物组合物包含化妆品或药学有效量的至少一种肽，这种肽含有一个包含在由SEQ ID No.1定义的SNAP-25蛋白的氨基酸序列中的6至40个相邻氨基酸的并且根据通式(I)的序列：
[0038] R1AA R2
[0039] (I)
[0040] 其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，其中AA为一个包含于氨基酸序列SEQ ID No.1的6至40个相邻氨基酸的序列；
[0041] 和/或至少一种具有通式(II)的脑啡肽衍生肽：
[0042]
[0043] 其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，
[0044] 其中：
[0045] X和Y独立地选自下组，该组由天然氨基酸和非天然氨基酸组成；
[0046] R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、以及R5-C(O)-，并且
[0047] R2和R’2独立地选自下组，该组由-NR3R4、-OR3和-SR3组成；其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的芳烷基；
[0048] 其中R5选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、以及取代或未取代的杂芳烷基；
[0049] 以及至少一种化妆品或药学上可接受的赋形剂或佐剂。
[0050] R1、R’1和R2、R’2基团分别结合于肽序列的氨基末端（N端）和羧基末端（C端）。
[0051] 在一个具体的实施方案中，该皮肤抗衰老治疗是一种用于用于减少或消除面部和/或颈部皮肤的皱纹（优选为表情皱纹）的治疗。
[0052] 在另一个具体实施方案中，由通式(II)代表的肽的优选结构为这些结构，其中X为-Gly-、-Ala-、或-Ser-，并且更优选-D-Ala-或-D-Ser-。
[0053] 在另一个具体实施方案中，由通式(II)代表的肽的优选结构为这些结构，其中Y为-Leu-或-Met-，并且更优选-L-Leu-或-L-Met-。
[0054] 在另一个具体实施方案中，R1和R’1独立地选自下组，该组由H、一种具有通式(III)的聚合物组成
[0055]
[0056] 其中n的范围在1至100之间，优选地在1与5之间，以及R5-C(O)-，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3-10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。优选地，R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十二烷基、油酰基、及亚油酰基。更优选地，R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基。
[0057] 在另一个具体实施方案中，R2和R’2独立地选自下组，该组由-NR3R4、-OR3、或-SR3组成，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）、以及一种具有通式(III)的聚合物（其中n的范围在1与100之间，优选在1与5之间）。任选地，R3和R4能够通过饱和或不饱和的碳碳键结合，形成一个带有氮原子的环。优选地，R2和R’2独立地选自下组，该组由-NR3R4或-OR3组成，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C15芳基、和一个具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、具有一个3至10元环以及一个具有1至6个碳原子的烷基链的取代或未取代的杂芳烷基、以及具有通式（III）的聚合物（其中n的范围在1与100之间，优选地在1与5之间。更优选地，R3和R4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基。甚至更优选地，R3为H并且R4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基。根据一个甚至更优选的实施方案，R2和R’2独立地选自下组，该组由-OH和-NH2组成。
[0058] 包含于本发明中的化妆品或药物组合物中的肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如构成这些肽的氨基酸能够具有L-、D-构型或彼此独立地是外消旋的。因此，获得同分异构混合物以及作为外消旋体或非对映异构混合物或纯的非对映异构体或对映异构体是可能的，这取决于不对称碳原子的数量以及存在什么同分异构体或同分异构混合物。包含于本发明方法的化妆品或药物组合物中的肽的优选结构为纯的同分异构体，即对映异构体或非对映异构体。例如，除非另外指明，应当理解的是，当指出一个氨基酸可以是-Ala-时，应当理解为该氨基酸选自-L-Ala-、-D-Ala-或两者的外消旋或非外消旋混合物。在此描述的方法允许本领域的技术人员通过选择具有适合构型的氨基酸获得本发明的肽衍生物的各个立体异构体。
[0059] 在本发明的背景下，“由SNAP-25蛋白的氨基酸序列衍生的氨基酸序列”表示，由SEQ ID No.1定义的SNAP-25蛋白的任何氨基酸序列或氨基酸序列片段；或通过至少一个氨基酸的突变、插入、缺失或置换，或通过遗传密码的简并获得的与序列SEQ ID No.1不同的任何氨基酸序列；其条件是该序列相应于具有SNAP-25蛋白活性的肽。
[0060] 突变、插入、或置换可以通过基因编码的氨基酸或非编码的氨基酸，天然或非天然的氨基酸而发生，例如但不限于瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、锁链素、正缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、环丝氨酸、肉碱、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩丙氨酸、羟脯氨酸、别异亮氨酸、别苏氨酸、异哌啶酸、异丝氨酸、苯基甘氨酸、抑制素（statin）、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、β或γ氨基酸，等等，以及它们的衍生物。非天然氨基酸的清单可以发现于文章“肽合成中的特殊氨基酸“（“Unusual amino acids in peptide synthesis”），由Roberts D.C.和Vellaccio F.著，《肽》（“The Peptides”），第五卷，1983，第六章，由Gross,E.和Meienhofer,J.编辑，学术出版社（Academic Press），纽约，美国；或在该领域专业的公司的商业目录上，这些公司包括NeoMPS、Bachem、Novabiochem、西格玛奥德里奇公司（Sigma Aldrich）、Peptides International、Advanced ChemTech、Chem Impex、Maybridge Chemical、Chirotech Technology、半岛实验室（Peninsula Laboratories）或RSP Amino Acid Analogues，等等。
[0061] 在由SEQ ID No.1定义的从SNAP-25的氨基酸序列衍生的、包含在本发明的方法的化妆品或药物组合物中的肽之中，优选序列为那些含有相邻氨基酸序列的序列，该相邻氨基酸序列包含在由SEQ ID No.2定义的SNAP-25蛋白的氨基端区域的序列中、或由SEQ ID No.3定义的SNAP-25蛋白的羧基端区域的序列中，更优选地包含在由SEQ ID No.4定义的在残基10至22之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.5定义的在残基25至40之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.6定义的在残基65至81之间的区域中、或包含在由SEQ IDNo.7定义的在残基181至206之间的区域中、更精确地包含在由SEQ ID No.8定义的在残基12至19之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.9定义的在残基26至38之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.10定义的在残基68至79之间的区域中、或特别地包含在由SEQ ID No.11定义的在残基12至17之间的区域中、以及一个包含在SEQ ID No.4中的7至12个相邻氨基酸的序列，其中所述序列包含SEQ ID No.11的氨基酸序列。
[0062] 特别地，优选的氨基酸序列优选为选自下组的那些序列，该组由以下各项组成：SEQ ID No.4、SEQ ID No.5、SEQ ID No.6、SEQ ID No.7、SEQ ID No.8、SEQ ID No.9、SEQ ID No.10、SEQ ID No.11、SEQ ID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ ID No.15、SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQ ID No.19、SEQ ID No.20、SEQ ID No.21、SEQ ID No.22、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25、SEQ ID No.26、SEQ ID No.27、SEQ ID No.28、SEQ ID No.29、SEQ ID No.30、SEQ ID No.31、以及SEQ ID No.32。更优选地，这些氨基酸序列为选自下组的那些序列，该组由以下各项组成：SEQ ID No.4、SEQ ID No.5、SEQ ID No.6、SEQ ID No.7、SEQ ID No.8、SEQ ID No.11、以及SEQ ID No.26。
[0063] 此外，在本发明的方法中的化妆品或药物组合物还包括与由SNAP-25蛋白的氨基酸序列衍生的肽基本上同源的不可逆地化学修饰的肽。在本发明中，“基本上同源的肽”表示那些与任何上述序列至少60%、优选80%、并且更优选95%一致的序列。“一致性百分比”是指在两个比较的氨基酸序列的最优比对之后在这两个序列之间的相同氨基酸的百分比，其中该百分比为纯统计学上的并且在这两个氨基酸序列之间的差异是沿着该序列随机分布的。术语“最优比对”表示导致一个更高的一致性百分比的两个氨基酸序列的比对。一致性百分比是通过确定一个氨基酸在两个比较的序列中一致的相同位置的数目，将相同位置的数目除以比较的位置的数目并且将结果乘以100而得到在这两个序列之间的一致性百分比。可以手动地或通过软件如在网址http://blast.ncbi.nl m.nih.gov/在线可获得的基于局部比对算法的搜索工具（BLAST algorithm，Basic Local Alignment Search Tool）进行两个氨基酸序列之间的序列比较。
[0064] 在本发明的背景下，“脑啡肽衍生肽”表示具有与由序列SEQ ID No.33或SEQ ID No.34定义的脑啡肽五肽的氨基酸序列有0、1、或2个氨基酸不同的氨基酸序列的具有通式(II)的五肽。
[0065] 在包含于本发明的方法的化妆品或药物组合物中的具有通式(II)定义的肽中，优选的氨基酸序列优选为那些选自下组的序列，该组由以下各项组成：SEQ ID No.33、SEQ ID No.34、SEQ ID No.35、SEQ ID No.36、SEQ ID No.37、以及SEQ ID No.38。更优选地，氨基酸序列为那些选自下组的序列，该组由SEQ ID No.33和SEQ ID No.35组成。
[0066] 本发明的方法的化妆品或药物组合物能够进一步包括一种化妆品或药学有效量的至少一种具有通式(IV)的肽：
[0067] R”1Ap Br AA1AA2AA3AA4AA5AA6Cs Dt R”2
[0068] (IV)
[0069] 其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，其中：
[0070] AA1选自下组，该组由-Asp-、-Glu-、和-Pro-组成；
[0071] AA2为-Asp-；
[0072] AA3选自下组，该组由-Tyr-和-Arg-组成；
[0073] AA4选自下组，该组由-Phe-和-Tyr-组成；
[0074] AA5选自下组，该组由-Arg-和-Lys-组成；
[0075] AA6选自下组，该组由-Leu-和-Met-组成；
[0076] A、B、C、和D独立地选自下组，该组由天然氨基酸和非天然氨基酸组成；
[0077] p、r、s、和t独立地被选择并且范围在0与1之间；
[0078] R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、以及R’5-C(O)-；并且
[0079] R”2选自下组，该组由-NR’3R’4、-OR’3和-SR’3组成，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的芳烷基；
[0080] 其中R’5选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、以及取代或未取代的杂芳烷基。
[0081] R”1和R”2基团分别结合于肽序列的氨基末端（N-端）和羧基末端（C-端）。
[0082] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由H和R’5-C(O)-组成，其中R’5选自下组，该组由以下各项组成：取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。优选地，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十二烷基、油酰基、亚油酰基。更优选地，R”1为H、乙酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基。
[0083] 在另一个具体实施方案中，R”2为-NR’3R’4、-OR’3或-SR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。
任选地，R’3和R’4能够通过饱和或不饱和的碳碳键结合，形成一个带有氮原子的环。优选地，R”2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C15芳基、和具有3-10元环的取代或未取代的杂环基、具有一个3至10元环和一个1至6个碳原子的烷基链的取代或未取代的杂芳烷基。
更优选地，R’3和R’4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基。甚至更优选地，R’3为H并且R’4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基。根据一个甚至更优选的实施方案，R”2选自-OH和-NH2。
任选地，R’3和R’4能够通过饱和或不饱和的碳碳键结合，形成一个带有氮原子的环。优选地，R”2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C15芳基、和具有3-10元环的取代或未取代的杂环基、具有一个3至10元环和一个1至6个碳原子的烷基链的取代或未取代的杂芳烷基。
更优选地，R’3和R’4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基。甚至更优选地，R’3为H并且R’4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基。根据一个甚至更优选的实施方案，R”2选自-OH和-NH2。
[0084] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Glu-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Tyr-，AA4为-L-Tyr-，AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Leu-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，优选地R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0085] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Pro-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Tyr-，AA4为-L-Tyr-，AA5为-L-Lys-，AA6为-L-Leu-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，优选地R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0086] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Glu-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Arg-，AA4为-L-Phe-，AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Met-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，优选地R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0087] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Glu-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Tyr-，AA4为-L-Tyr-，AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Met-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基，优选地，R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0088] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Pro-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Tyr-，AA4为-L-Tyr-，AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Met-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，优选地，R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0089] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，优选地R”1选自下组，该组由H、乙酰基、和棕榈酰基组成，并且R”2选自下组，该组由-OH或-NH2。
[0090] 在另一个具体实施方案中，具有通式(IV)的肽选自下组，该组由以下各项组成：Ac-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Leu-NH2、Palm-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Leu-NH2、Ac-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Lys-L-Leu-NH2、Palm-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Lys-L-Leu-NH2、Ac-L-Glu-L-Asp-L-Arg-L-Phe-L-Arg-L-Met-NH2、Palm-L-Glu-L-Asp-L-Arg-L-Phe-L-Arg-L-Met-NH2、Ac-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH2、Palm-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH2、Ac-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH2、以及Palm-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH2。
[0091] 本发明的方法的化妆品或药物组合物的肽的化妆品或药学上可接受的盐也包含于本发明的范围内。本发明中的术语“化妆品或药学上可接受的盐”表示一种通常被公认的用于动物（更具体地说用于人）中的盐，包括用于形成碱加成盐的盐，既可以是无机的，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌、或铝，等等，也可以是有机的，例如但不限于乙胺、二乙胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、或哌嗪，等等；或用于形成酸加成盐的盐，既可以是无机的，例如但不限于乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐或葡萄糖酸盐，等等，也可以是有机的，例如但不限于氯化物、硫酸盐、硼酸盐、或碳酸盐，等等。该盐的本质不是关键性的，其条件是该盐为化妆品或药学上可接受的。能够通过现有技术水平中熟知的常规方法获得本发明的方法的化妆品或药物组合物中的肽的化妆品或药学上可接受的盐[Berge,S.M.、Bighley，L.D.、以及Monkhouse,D.C.，1977，“药用盐”（“Pharmaceutical Salts”），《药学杂志》（J.Pharm.Sci），66：1-19]。
[0092] 另外，本发明方法中的化妆品或药物组合物中的肽能够接受可逆的化学修饰，以增强这些肽的生物利用率并使穿过血脑屏障或上皮组织更容易。
[0093] 包含于本发明的方法的化妆品或药物组合物中的肽能够通过任何使这些肽与它们在哺乳动物身体（优选人类）中的作用位点接触的方式给药。能够通过本领域的普通技术人员已知的常规方法制备该化妆品或药物组合物[《美丽圣经》（“Harry’s Cosmeticology”），第八版，2000，Rieger M.M.编辑，纽约化学出版社（New York Chemical Pub.），纽约，美国；《雷明顿-药学学科与实践》（“Remington:The Science and Practice ofPharmacy”），第二十版，2003，GenaroA.R.编辑，Lippincott Williams和Wilkins，费城，美国]。
[0094] 包含于本发明的方法的化妆品或药物组合物中的肽在水中具有不同的溶解度，取决于它们的序列的性质或在它们具有的在它们的氨基和/或羧基端可能的修饰。因此，这些肽能够通过一种水溶液被结合在该化妆品或药物组合物中，并且那些不溶于水的肽能够被溶解于化妆品或药学上可接受的常规溶剂中，例如但不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇、或聚乙二醇、或其任何组合。
[0095] 有效量的包含于本发明的方法中的化妆品或药物组合物中的肽、这些肽的立体异构体、这些肽的混合物、和/或这些肽的化妆品或药学上可接受的盐、以及它们的剂量取决于若干因素，包括年龄、受试者状况、给药途径、给药频率、以及所使用的肽的特殊性质。
[0096] “有效量”表示一个非毒性的但足以提供所希望的效果的至少一种肽的量。本发明的方法的化妆品或药物组合物中的具有通式(I)和/或(II)的任何肽以能有效实现所希望的效果的浓度而被使用，优选地，相对于该组合物的总重量，在0.00000001%（按重量计）与20%（按重量计）之间，优选在0.000001%（按重量计）与20%（按重量计）之间，更优选在0.0001%（按重量计）与10%（按重量计）之间，甚至更优选在0.0001%（按重量计）与5%（按重量计）之间。
[0097] 在另一个具体实施方案中，包含于本发明的方法的化妆品或药物组合物中的具有通式(I)和/或(II)的肽也能够被结合在递送系统和/或缓释系统中。
[0098] 术语“递送系统”是指一种稀释剂、佐剂、赋形剂、或载体，本发明中的肽衍生物与其一起被给予。这些载体可以是液体类，如水、油类、和表面活性剂类，包括石油、动物、植物、或合成来源的水、油类、和表面活性剂类，例如但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸盐、硫酸盐、甜菜碱、葡糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、洋地黄皂苷等等。E.W.Martin的《雷氏药学大全》中描述了作为适当载体的稀释剂、佐剂、或赋形剂。
[0099] 在常规意义上使用的术语“缓释”是指一种化合物的递送系统，该递送系统提供所述组合物的持续一段时间的逐渐释放，并且优选地，虽然不是必然地，该化合物以在一个时间段上的恒定的水平释放。
[0100] 递送或缓释系统的实例为脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、微型颗粒、豪米颗粒、微粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂混合胶束、表面活性剂磷脂混合胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、以及微乳剂和纳米乳剂，该递送或缓释系统可以被加入以实现更好的有效成分渗透和/或改进它的药代动力学和药效动力学特性。
[0101] 可以通过现有技术中已知的方法制备该缓释系统；并且包含他们的组合物可以通过例如局部给药包括粘附贴剂、非粘附贴剂、以及微电子贴剂，或通过全身给药例如皮下埋植或注射、或直接埋植或注射到特定身体部位进行给药；并且优选地应该释放相对恒定量的本发明的肽。包含于该缓释系统中的肽的量将取决于，例如该组合物的给药部位在哪里、本发明方法的化妆品或药物组合物中的肽的动力学和释放持续时间、以及给药频率和所使用的肽的特殊性质。
[0103] 在另一个具体实施方案中，本发明的方法的化妆品或药物组合物还可被结合在于与皮肤直接接触的织物、无纺织物、或医疗装置中，从而使它们或通过生物降解针对织物、无纺织物、或医疗装置的锚定系统、或通过它们与身体的摩擦、身体水分、皮肤pH、或通过体温而释放这些肽。同样，织物和无纺织物可以被用来制造与身体直接接触的衣服。
[0104] 织物、无纺织物、衣服、医疗装置以及将这些肽固定于其上的方法，包括上述递送系统和/或缓释系统，可以在现有技术水平中已知的文献的描述中找到[Schaab C.K.，1986，（“用微胶囊浸渍织物”（"Impregnating Fabrics With Microcapsules"），HAPPI May1986；Nelson G.，2002，“微胶囊技术在纺织中的应用”（“Application ofmicroencapsulation intextiles”），《国际药学杂志（》Int.J.Pharm.），242:55-62；“生物功能纺织物和皮肤”（“Biofunctional Textiles and the Skin”），2006，《当代皮肤病学问题》（Curr.Probl.Dermatol.），33卷，HiplerU.C.和Elsner P.，编辑S.Karger AG, Basel、Switzerland；Malcom R.K.、McCullagh S.D.、Woolfson A.D.、Gorman S.P.、Jones D.S.以及Cuddy J.，2004，“模型抗菌药从一种新型自我润滑的硅酮生物材料中的控制释放”（“Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self lubricating silicone biomaterial”），《控制释放杂志》（J.Cont.Release），97:313-320]。
优选的织物、无纺织物、衣服、和医疗装置为绷带、纱布、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电子贴剂、和/或面膜。
优选的织物、无纺织物、衣服、和医疗装置为绷带、纱布、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电子贴剂、和/或面膜。
[0105] 在另一个具体实施方案中，本发明的方法的化妆品或药物组合物可以用于不同类型的用于局部或经皮施用的制剂中，这些制剂任选地含有用于所希望的剂型的制剂必需的可接受的赋形剂[Faulíi Trillo C.(1993)in“Tratado de Farmacia Galénica”,Luzán5,S.A.Ediciones,Madrid]。
[0106] 该化妆品或药物组合物可以生产为任何固体、液体、或半固体制剂，例如但不限于乳膏、复合型乳剂（例如但不限于水包油和/或硅胶乳剂、油和/或硅胶包水乳剂、水/油/水或水/硅胶/水型乳剂、和油/水/油或硅胶/水/硅胶型乳剂）、无水组合物、水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶剂、乳膏凝胶剂、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝胶、搽剂、浆液（sera）、肥皂、洗发水、调理剂、浆液（serum）、多聚糖膜、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、化妆笔、和喷雾剂或气雾剂（喷雾），包括保留型（leave on）和冲洗型（rinse off）制剂。这些制剂可以使用由本领域的普通技术人员已知的技术而被结合在不同类型的固体附件中，例如但不限于，胶囊、小瓶、注射器、预装注射器、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电子贴剂、或面膜；或可以被结合在不同化妆产品中，如化妆粉底（如粉底液和粉饼）、卸妆水、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、润唇膏、唇彩和唇粉，等等。
[0107] 在另一个具体实施方案中，本发明的方法的化妆品或药物组合物可以另外包含能够增强通式(I)和/或(II)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品或药学上可接受的盐，例如但不限于，二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮（1-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮）、醇、丙酮、丙二醇、或聚乙二醇等等的局部或经皮施用的经皮吸收的药剂。此外，本发明的方法的化妆品或药物组合物可以通过离子导入、超声导入、电穿孔、微电子贴剂、机械压力、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射或高压无针注射（如通过氧气压力的注射）、或其任何组合，被局部或经皮施用于局部待治疗的区域，以实现本发明的方法的化妆品或药物组合物中的肽的更好的渗透。
[0108] 本发明的方法的组合物，除了局部或经皮途径外，还可以通过任何其他适当的手段给药，例如通过肠内或肠胃外途径，这将包含所希望的剂型的制剂中所必需的可接受的赋形剂。
[0109] 一篇关于活性成分的不同剂型和获得它们所需要的赋形剂的综述可以例如发 现 于“Tratado de Farmacia Galénica” 中（C.Faulíi Trillo,1993,Luzán5,S.A.Ediciones,Madrid）。
[0110] 在本发明的背景下，术语“肠内或肠胃外”包括口服、经鼻、吸入、直肠途径，粘附或非粘附贴剂，皮下、皮内、血管内注射，如静脉内、肌内、动脉内、玻璃体内、脊髓、颅内、关节内、鞘内、和腹膜内注射，以及任何类似的注射或输注技术）。
[0111] 在另一个具体实施方案中，本发明的方法的化妆品或药物组合物进一步包括一个化妆品或药学有效量的至少一种另外的活性剂，这种活性剂通常用于皮肤治疗和/或护理，例如但不限于，CAMP（环单磷酸腺苷）合成刺激剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、色素沉着促进剂（propigmenting agent）、仿晒剂（selftanning agent）、抗衰老剂、NO合成酶抑制剂、5α还原酶抑制剂、赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、活性羰基类清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒药、抗寄生虫药、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤和/或头发调理剂（如保湿剂）、保持水分的物质、α-羟基酸、β-羟基酸、润肤霜、表皮水解酶、维生素、色素或着色剂、染料、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、柔软剂、抗皱剂、减轻或治疗眼下眼袋的药剂、去角质剂（exfoliating agent）、抗微生物剂、抗真菌药、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子合成和/或能够阻止它们降解的药剂、例如像胶原蛋白合成刺激剂、弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白聚糖合成刺激剂、层粘连蛋白合成刺激剂、防御素合成刺激剂、伴侣分子合成刺激剂、水通道蛋白合成刺激剂、透明质酸合成刺激剂、纤维连接蛋白合成刺激剂、去乙酰化酶合成刺激剂、刺激脂质和角质层成分的合成的药剂（神经酰胺、脂肪酸，等等）、抑制胶原蛋白降解的药剂、抑制弹性蛋白降解的药剂、抑制丝氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶G）的药剂、刺激成纤维细胞增殖的药剂、刺激角质形成细胞增殖的药剂、刺激脂肪细胞增殖的药剂、刺激黑色素细胞增殖的药剂、刺激角质形成细胞分化的药剂、刺激脂肪细胞分化的药剂、抑制乙酰胆碱酯酶的药剂、皮肤松弛剂、抑制乙酰胆碱受体聚集的药剂、抑制肌肉收缩的药剂、糖胺聚糖合成刺激剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂（comedolytic agent）、抗银屑病药、DNA修复剂、DNA保护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的药剂、固化剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、调节皮脂生成的药剂、脂解剂或刺激脂解的药剂、溶脂剂（anti cellulite agent）、止汗剂、刺激愈合的药剂、愈合剂辅佐剂、刺激表皮细胞再生的药剂、表皮细胞再生剂辅佐剂、细胞因子生长因子、镇静剂（calming agent）、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的药剂、刺激激血管生成的药剂、抑制血管通透性的药剂、静脉紧张剂（venotonic agent）、作用于细胞新陈代谢的药剂、改善真皮表皮连接的药剂、诱导毛发生长的药剂、毛发生长抑制或阻滞剂、防腐剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋萃取物、从生物发酵工艺获得的药剂、矿物盐、细胞提取物和防晒剂、有效抵抗紫外线A和/或B的有机或无机或矿物光保护剂和/或其混合物，等等，其条件是他们在物理上和化学上与该组合物的其他成分相容，特别是与包含于本发明的组合物中的通式(I)和(II)的肽相容。此外，这些另外的成分的性质不应当不能接受地改变本发明的方法的组合物的肽的益处。这些另外的成分的性质可以是合成的或天然的，如植物提取物，或从一个生物发酵工艺中获得的。另外的实例可以见于化妆品、盥洗用品和香水工业协会（CTFA）国际化妆品成分辞典和手册（International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook），第12版（2008）。
[0112] 在一个优选实施方案中，本发明的方法的化妆品或药物组合物另外包含化妆品或药学有效量的至少一种提取物，该提取物为一种抗皱纹剂和/或一种抗衰老剂，例如但不限于葡萄、狗牙蔷薇、姜黄、鸢尾花、可可、银杏、高山火绒草或杜氏盐藻等等的提取物，或另外地，至少一种是抗皱纹剂和/或一种抗衰老剂的合成化合物或生物发酵产物，例如但不限于 [INCI:棕榈酰五肽-4]、Matrixyl [INCI:棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽]、EssenskinTM[INCI:羟基蛋氨酸钙]、Renovage[INCI:替普瑞酮]或由Sederma/Croda销售的 [INCI:棕榈酰寡肽]、 [INCI:五肽-3], [INCI:二肽
二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐]、 [INCI:棕榈酰三肽-5],Phytaluronate[INCI:
槐豆（长角豆（Ceratonia Siliqua））胶]或由Pentapharm/DSM销售的 [INCI:大TM
豆（Soybean）蛋白、氧化还原酶]、Myoxinol [INCI:水解咖啡黄葵（Hibiscus Esculentus）TM TM
提取物]、Syniorage [INCI:乙酰基四肽-11]、Dermican [INCI:乙酰基四肽-9]或由TM
Laboratoires Sérobiologiques/Cognis销售的DN-AGE LS[INCI:翅荚决明（Cassia Alata）叶提取物]、Algisum [INCI:甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]或由Exsymol销售的Hydroxyprolisilane [INCI:甲基硅烷醇羟脯氨酸酯天冬氨酸酯]、 [INCI:
水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-1]、PreventheliaTM[INCI:二氨基丙酰基三肽-33]、DecorinylTM[INCI:三肽-10瓜氨酸]、TrylagenTM[INCI:假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三肽-1]、 [INCI:乙酰基四肽-5]、
肽AC29[INCI:乙酰基三肽-30瓜氨酸]、Lipoc hroman-6[INCI:二甲基甲氧基苯并二氢TM
吡喃醇]、Chromabright [INCI:二甲基甲氧基苯并二氢吡喃基棕榈酸酯]、
[INCI:假交替单胞菌发酵提取物]、VilasteneTM[INCI:盐酸赖氨酸、卵磷脂、三肽-10瓜氨酸]、InylineTM[INCI:乙酰基六肽-30]、RelistaseTM[INCI:乙酰基精氨酰色氨酰二苯基甘氨酸]、由Lipotec销售的ThermostressineTM[INCI:乙酰基四肽-22]、由Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group销售的 [INCI:三肽-1、葡聚
TM TM
糖]、 IS[INCI:六肽-9]、Laminixyl IS [INCI:七肽]、Orsirtine GL[INCI:
大米（Rice）提取物]、D’OrientineTM IS[INCI:Phoenix Dactylifera（枣椰子）种子提取物]、PhytoquintescineTM[INCI:单粒小麦（Triticum Monococcum）提取物]或由Vincience/ISP销售的QuintescineTM IS[INCI:二肽-4]、由Infinitec Activos销售的BONT-L-Peptide[INCI:棕榈酰六肽-19]、DeepalineTM PVB[INCI:棕榈酰水解小麦蛋白]或由Seppic销售的 DPHP[INCI:二棕榈酰羟脯氨酸]、 Expression[INCI:
金纽扣（Acmella oleracea）提取物]、 In-Tense[INCI:千日菊（Spilanthes
Acmella）花提取物]或由Gattefossé销售的 Age Defense2[INCI:Juglans
TM
Regia（胡桃）种子提取物]、由Biotechmarine销售的Thalassine [INCI:海藻提取TM
物]、C hroNOline [INCI:己酰基四肽-3]或由Atrium/Unipex Innovations销售的Thymulen-4[INCI:乙酰基四肽-2]、EquiStat[INCI:苹果（Pyrus Malus）果实提取物、大豆种子提取物]或由Coletica销售的Juvenesce[INCI:乙氧基乙二醇和辛酸甘油三酯（Caprylic Triglycerid）、视黄醇、熊果酸、植物甲萘醌、伊洛马司他]、Ameliox[INCI:肌肽、生育酚、水飞蓟（Silybum Marianum）果实提取物]或由Mibelle Biochemistry销售的PhytoCellTec Malus Domestica[INCI:苹果（Malus Domestica）果实细胞培养物]、Bioxilift[INCI:茴芹（PimpinellaAnisum）提取物]或由Silab销售的SMS
[INCI:番荔枝（Annona Squamosa）种子提取物]钙通道拮抗剂例如但不限于阿尔维林、锰或镁盐、葡萄糖酸镁、某些仲胺或叔胺、视黄醇及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物、肌肽及其衍生物、DNA修复酶例如但不限于光解酶、T4核酸内切酶V、以及氯通道激动剂等等。
二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐]、 [INCI:棕榈酰三肽-5],Phytaluronate[INCI:
槐豆（长角豆（Ceratonia Siliqua））胶]或由Pentapharm/DSM销售的 [INCI:大TM
豆（Soybean）蛋白、氧化还原酶]、Myoxinol [INCI:水解咖啡黄葵（Hibiscus Esculentus）TM TM
提取物]、Syniorage [INCI:乙酰基四肽-11]、Dermican [INCI:乙酰基四肽-9]或由TM
Laboratoires Sérobiologiques/Cognis销售的DN-AGE LS[INCI:翅荚决明（Cassia Alata）叶提取物]、Algisum [INCI:甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]或由Exsymol销售的Hydroxyprolisilane [INCI:甲基硅烷醇羟脯氨酸酯天冬氨酸酯]、 [INCI:
水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-1]、PreventheliaTM[INCI:二氨基丙酰基三肽-33]、DecorinylTM[INCI:三肽-10瓜氨酸]、TrylagenTM[INCI:假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三肽-1]、 [INCI:乙酰基四肽-5]、
肽AC29[INCI:乙酰基三肽-30瓜氨酸]、Lipoc hroman-6[INCI:二甲基甲氧基苯并二氢TM
吡喃醇]、Chromabright [INCI:二甲基甲氧基苯并二氢吡喃基棕榈酸酯]、
[INCI:假交替单胞菌发酵提取物]、VilasteneTM[INCI:盐酸赖氨酸、卵磷脂、三肽-10瓜氨酸]、InylineTM[INCI:乙酰基六肽-30]、RelistaseTM[INCI:乙酰基精氨酰色氨酰二苯基甘氨酸]、由Lipotec销售的ThermostressineTM[INCI:乙酰基四肽-22]、由Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Group销售的 [INCI:三肽-1、葡聚
TM TM
糖]、 IS[INCI:六肽-9]、Laminixyl IS [INCI:七肽]、Orsirtine GL[INCI:
大米（Rice）提取物]、D’OrientineTM IS[INCI:Phoenix Dactylifera（枣椰子）种子提取物]、PhytoquintescineTM[INCI:单粒小麦（Triticum Monococcum）提取物]或由Vincience/ISP销售的QuintescineTM IS[INCI:二肽-4]、由Infinitec Activos销售的BONT-L-Peptide[INCI:棕榈酰六肽-19]、DeepalineTM PVB[INCI:棕榈酰水解小麦蛋白]或由Seppic销售的 DPHP[INCI:二棕榈酰羟脯氨酸]、 Expression[INCI:
金纽扣（Acmella oleracea）提取物]、 In-Tense[INCI:千日菊（Spilanthes
Acmella）花提取物]或由Gattefossé销售的 Age Defense2[INCI:Juglans
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Regia（胡桃）种子提取物]、由Biotechmarine销售的Thalassine [INCI:海藻提取TM
物]、C hroNOline [INCI:己酰基四肽-3]或由Atrium/Unipex Innovations销售的Thymulen-4[INCI:乙酰基四肽-2]、EquiStat[INCI:苹果（Pyrus Malus）果实提取物、大豆种子提取物]或由Coletica销售的Juvenesce[INCI:乙氧基乙二醇和辛酸甘油三酯（Caprylic Triglycerid）、视黄醇、熊果酸、植物甲萘醌、伊洛马司他]、Ameliox[INCI:肌肽、生育酚、水飞蓟（Silybum Marianum）果实提取物]或由Mibelle Biochemistry销售的PhytoCellTec Malus Domestica[INCI:苹果（Malus Domestica）果实细胞培养物]、Bioxilift[INCI:茴芹（PimpinellaAnisum）提取物]或由Silab销售的SMS
[INCI:番荔枝（Annona Squamosa）种子提取物]钙通道拮抗剂例如但不限于阿尔维林、锰或镁盐、葡萄糖酸镁、某些仲胺或叔胺、视黄醇及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物、肌肽及其衍生物、DNA修复酶例如但不限于光解酶、T4核酸内切酶V、以及氯通道激动剂等等。
[0113] 在另一个具体实施方案中，本发明的方法的化妆品或药物组合物另外包含为了以所希望的方式给予该组合物所必需的可接受的载体和/或助剂。在载体和/或助剂中包括本领域专家已知的赋形剂、增稠剂、稀释剂、溶剂、分散剂、或佐剂。增稠剂包括但不限于，水溶性聚合物，如那些选自下组的水溶性聚合物，该组由以下各项组成：改性纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及羧甲基纤维素；葡聚糖；明胶；胶原蛋白；聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮。稀释剂和溶剂包括但不限于选自下组的稀释剂或溶剂，该组由以下各项组成：乙醇、聚乙二醇、糖原质、N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油、丙二醇、聚丙二醇、苯甲醇或二甲亚砜。分散剂包括但不限于选自下组的表面活性剂，该组由以下各项组成：聚氧乙烯山梨醇酐的脂肪酸单酯（ Emalex、 Hodag、Dacol、或 ）、失水山梨醇的脂肪酸单酯 聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（ HS15）、聚乙二醇脂肪酸酯（Crodet、
Cithrol、 Myrj、 Glycerox、
或 ）、聚乙二醇酯 聚乙氧基化蓖麻油（
Emalex、 或 ）、聚 甘油 脂肪 酸酯（Nikkol Decaglyn、
Polymuls、 ）、聚乙二醇醚（Volpo或 ）、泊洛沙姆（ 或 ）、苯基聚
氧乙烯醚（ 或 ）、或其混合物。优选地，本发明的方法的化妆品或药物组合物
还含有一种或多种可接受的赋形剂，如湿润剂、pH缓冲剂、防腐剂、杀菌剂和杀真菌剂、吸收阻滞剂（absorption retardant）、吸收促进剂、或本技术领域专家已知的任何其他赋形剂。
Cithrol、 Myrj、 Glycerox、
或 ）、聚乙二醇酯 聚乙氧基化蓖麻油（
Emalex、 或 ）、聚 甘油 脂肪 酸酯（Nikkol Decaglyn、
Polymuls、 ）、聚乙二醇醚（Volpo或 ）、泊洛沙姆（ 或 ）、苯基聚
氧乙烯醚（ 或 ）、或其混合物。优选地，本发明的方法的化妆品或药物组合物
还含有一种或多种可接受的赋形剂，如湿润剂、pH缓冲剂、防腐剂、杀菌剂和杀真菌剂、吸收阻滞剂（absorption retardant）、吸收促进剂、或本技术领域专家已知的任何其他赋形剂。
[0114] 可以作为预治疗（pre treatment）在进行肉毒毒素注射之前、作为同时治疗（co treatment）与之同时、和/或作为后治疗（post treatment）在其之后开始给予本发明的方法的化妆品或药物组合物。本发明的方法的化妆品或药物组合物的给药频率可以在宽的范围内变化，这取决于每个受试者的需要，推荐给药范围为从每周一次到每日十次，优选为从每周两次到每日四次，更优选为从每周三次到每日三次，甚至更优选为每日一次或两次。在一个最优选的实施方案中，本发明的方法包括给予肉毒毒素，随后每日两次给予本发明的方法的化妆品或药物组合物，直到下一次给予肉毒毒素。
[0115] 在一个具体实施方案中，相对于最大皱纹减少平均值，本发明的方法在治疗2个月之后获得的皱纹减少平均值大于50%，特别地大于60%。相对于最大皱纹减少平均值，在治疗4个月之后，由本发明方法获得的皱纹减少平均值大于25%，特别地大于35%。相对于最大皱纹减少平均值，在治疗6个月之后，由本发明方法获得的皱纹减少平均值大于10%，特别地大于20%。
[0117] a.肉毒毒素，
[0118] b.以及至少一种化妆品或药物组合物，该化妆品或药物组合物包含化妆品或药学有效量的至少一种肽，这种肽含有一个包含于SNAP-25蛋白的氨基酸序列中的6至40个相邻氨基酸的由SEQ ID No.1定义的并且根据通式(I)的序列：
[0119] R1AAR2
[0120] (I)
[0121] 其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，其中AA为一个包含于氨基酸序列SEQ ID No.1中的6至40个相邻氨基酸的序列；
[0122] 和/或至少一种具有通式(II)的脑啡肽衍生肽：
[0123]
[0124] 其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，
[0125] 其中：
[0126] X和Y独立地选自下组，该组由天然氨基酸和非天然氨基酸组成；
[0127] R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、和R5-C(O)-；并且
[0128] R2和R’2独立地选自下组，该组由-NR3R4、-OR3和-SR3组成；其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的芳烷基；
[0129] 其中R5选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、和取代或未取代的杂芳烷基；
[0130] 以及至少一种化妆品或药学上可接受的赋形剂或佐剂。
[0131] R1、R’1和R2、R’2基团分别结合在肽序列的氨基末端（N端）和羧基末端（C端）。
[0132] 在一个具体的实施方案中，该皮肤抗衰老治疗为一种用于减少或消除面部和/或颈部皮肤的皱纹（优选为表情皱纹）的治疗。
[0133] 在另一个具体实施方案中，以通式（II）代表的肽的优选结构为这些结构，其中X为-Gly-、-Ala-、或-Ser-，并且更优选为-D-Ala-或-D-Ser-。
[0134] 在另一个具体实施方案中，以通式(II)代表的肽的优选结构为这些结构，其中Y为-Leu-或-Met-，并且更优选为-L-Leu-或-L-Met-。
[0135] 在另一个具体实施方案中，R1和R’1独立地选自下组，该组由H、一种具有通式(III)的聚合物组成
[0136]
[0137] 其中n的范围在1至100之间，优选地在1与5之间，和R5-C(O)-，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。优选地，R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十二烷基、油酰基以及亚油酰基。更优选地，R1和R’1独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基。
[0138] 在另一个具体实施方案中，R2和R’2独立地选自下组，该组由-NR3R4、-OR3、或-SR3组成，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中该烷基链具有1至6个碳原子）、以及一种具有通式(III)的聚合物（其中n的范围在1与100之间，优选地在1与5之间）。任选地，R3和R4能够通过饱和或不饱和的碳碳键结合，形成一个带有氮原子的环。优选地，R2和R’2独立地选自下组，该组由-NR3R4或-OR3组成，其中R3和R4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C15芳基、和具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有一个3至10元环和一个具有1至6个碳原子的烷基链的取代或未取代的杂芳烷基、以及一种具有通式(III)的聚合物（其中n的范围在1与100之间，优选地在1与5之间）。更优选地，R3和R4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。甚至更优选地，R3为H，病且R4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。
根据一个甚至更优选的实施方案，R2和R’2独立地选自下组，该组由OH和NH2组成。
根据一个甚至更优选的实施方案，R2和R’2独立地选自下组，该组由OH和NH2组成。
[0139] 在本发明的背景下，“从SNAP-25蛋白的氨基酸序列衍生的氨基酸序列”表示由SEQ ID No.1定义的SNAP-25蛋白的任何氨基酸序列或氨基酸序列片段；或通过至少一个氨基酸的突变、插入、缺失或置换，或通过遗传密码的简并获得的与序列SEQ ID No.1不同的任何氨基酸序列；其条件是该序列相应于具有SNAP-25蛋白活性的肽。
[0140] 在由SEQ ID No.1定义的SNAP-25的氨基酸序列衍生的、包含于本发明的方法的化妆品或药物组合物中的肽之中，优选序列为那些含有相邻氨基酸序列的序列，该相邻氨基酸序列包含在由SEQ ID No.2定义的SNAP-25蛋白的氨基端区域的序列中、或由SEQ ID No.3定义的SNAP-25蛋白的羧基端区域的序列中，更优选地包含在由SEQ ID No.4定义的在残基10至22之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.5定义的在残基25至40之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.6定义的在残基65至81之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.7定义的在残基181至206之间的区域中、更精确地包含在由SEQ ID No.8定义的在残基12至19之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.9定义的在残基26至38之间的区域中、或包含在由SEQ ID No.10定义的在残基68至79之间的区域中、或特别地包含在由SEQ ID No.11定义的在残基12至17之间的区域中、以及一个包含在SEQ ID No.4中的7至12个相邻氨基酸的序列，其中所述序列包含SEQ ID No.11的氨基酸序列。
[0141] 特别地，优选的氨基酸序列优选为那些选自下组的序列，该组由以下各项组成：SEQ ID No.4、SEQ ID No.5、SEQ ID No.6、SEQ ID No.7、SEQ ID No.8、SEQ ID No.9、SEQ ID No.10、SEQ ID No.11、SEQ ID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ ID No.15、SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQ ID No.19、SEQ ID No.20、SEQ ID No.21、SEQ ID No.22、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25、SEQ ID No.26、SEQ ID No.27、SEQ ID No.28、SEQ ID No.29、SEQ ID No.30、SEQ ID No.31以及SEQ ID No.32。更优选地，氨基酸序列为那些选自下组的序列，该组由以下各项组成：SEQ ID No.4、SEQID No.5、SEQ ID No.6、SEQ ID No.7、SEQ ID No.8、SEQ ID No.11以及SEQ IDNo.26。
[0142] 在包含于本发明的方法的试剂盒的化妆品或药物组合物中的由通式(II)定义的肽中，优选的氨基酸序列优选为那些选自下组的序列，该组由以下各项组成：SEQ ID No.33、SEQ ID No.34、SEQ ID No.35、SEQ ID No.36、SEQ IDNo.37以及SEQ ID No.38。更优选地，氨基酸序列为选自下组的那些序列，该组由SEQ ID No.33和SEQ ID No.35组成。
[0143] 本发明的方法的试剂盒的化妆品或药物组合物能够进一步包括一种化妆品或药学有效量的至少一种具有通式(IV)的肽：
[0144] R”1Ap Br AA1AA2AA3AA4AA5AA6Cs Dt R”2
[0145] (IV)
[0146] 其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品或药学上可接受的盐，其中：
[0147] AA1选自下组，该组由-Asp-、-Glu-、和-Pro-组成；
[0148] AA2为-Asp-；
[0149] AA3选自下组，该组由-Tyr-和-Arg-组成；
[0150] AA4选自下组，该组由-Phe-和-Tyr-组成；
[0151] AA5选自下组，该组由-Arg-和-Lys-组成；
[0152] AA6选自下组，该组由-Leu-和-Met-组成；
[0153] A、B、C、和D独立地选自下组，该组由天然氨基酸和非天然氨基酸组成；
[0154] p、r、s、和t独立地被选择并且范围在0与1之间；
[0155] R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及R5-C(O)-；并且
[0156] R”2选自下组，该组由-NR’3R’4、OR’3和–SR’3组成，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基；
[0157] 其中R’5选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的非环状脂肪族基团、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基以及取代或未取代的杂芳烷基。
[0158] R”1和R”2基团分别结合在肽序列的氨基末端（N-端）和羧基末端（C-端）。
[0159] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由H，优选地在1与5之间，和R5-C(O)-组成，其中R’5选自下组，该组由以下各项组成：取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。优选地，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基，硬脂酰基、二十二烷基、油酰基以及亚油酰基。更优选地，R”1为H、乙酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基。
[0160] 在另一个具体实施方案中，R”2为-NR’3R’4、OR’3或-SR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C24环烷基、取代或未取代的C5-C24环烯基、取代或未取代的C8-C24环炔基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C7-C24芳烷基、一种具有3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有2至24个碳原子并且具有1至3个除了碳以外的原子的取代或未取代的杂芳烷基（其中烷基链具有1至6个碳原子）。
任选地，R’3和R’4能够通过饱和或不饱和的碳碳键结合，形成一个带有氮原子的环。优选地，R”2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C15芳基、和具有一个3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有一个3至10元环和一个具有1至6个碳原子的烷基链的取代或未取代的杂芳烷基。更优选地，R’3和R’4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。甚至更优选地，R’3为H，并且R’4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。根据一个甚至更优选的实施方案，R”2选自-OH和-NH2。
任选地，R’3和R’4能够通过饱和或不饱和的碳碳键结合，形成一个带有氮原子的环。优选地，R”2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代或未取代的C1-C24烷基、取代或未取代的C2-C24烯基、取代或未取代的C2-C24炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C15芳基、和具有一个3至10元环的取代或未取代的杂环基、一种具有一个3至10元环和一个具有1至6个碳原子的烷基链的取代或未取代的杂芳烷基。更优选地，R’3和R’4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。甚至更优选地，R’3为H，并且R’4选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。根据一个甚至更优选的实施方案，R”2选自-OH和-NH2。
[0161] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Glu-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Tyr-，AA4为-L-Tyr-，AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Leu-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，优选地，R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0162] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Pro-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Tyr-，AA4为-L-Tyr-，AA5为-L-Lys-，AA6为-L-Leu-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，优选地，R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0163] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Glu-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Arg-，AA4为-L-Phe-，AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Met-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，优选地，R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0164] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Glu-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Tyr-，AA4为-L-Tyr-，AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Met-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基，优选地，R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0165] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，AA1为-L-Pro-，AA2为-L-Asp-，AA3为-L-Tyr-，AA4为-L-Tyr-，AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Met-，并且R2为-NR’3R’4或-OR’3，其中R’3和R’4独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，优选地，R”2为-OH或-NH2。更优选地，R”1为乙酰基或棕榈酰基，并且R”2为-NH2。甚至更优选地，p、r、s、和t为0。
[0166] 在另一个具体实施方案中，R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基以及棕榈酰基，优选地R”1选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、以及棕榈酰基；且R”2选自下组，该组由-OH或-NH2组成。
[0167] 在另一个具体实施方案中，通式(IV)的肽选自下组，该组由以下各项组成：Ac-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Leu-NH2、Palm-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Leu-NH2、Ac-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Lys-L-Leu-NH2、Palm-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Lys-L-Leu-NH2、Ac-L-Glu-L-Asp-L-Arg-L-Phe-L-Arg-L-Met-NH2、Palm-L-Glu-L-Asp-L-Arg-L-Phe-L-Arg-L-Met-NH2、Ac-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH2、Palm-L-Glu-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH2、Ac-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH2、和Palm-L-Pro-L-Asp-L-Tyr-L-Tyr-L-Arg-L-Met-NH2。
[0169] 图1显示了作为随时间的函数的不同研究区域的均值的Ra值（总效果，眶周和前额区域的总效果的均值）。该图显示了对照治疗（用A型肉毒毒素和实例1中的安慰剂组合物治疗）对比用A型肉毒毒素和实例3中的组合物治疗的比较效果。
[0170] 实例
[0171] 在此给出的以下特定实例旨在展示本发明的性质。这些实施例仅是为了说明的目的，并且不应该被解释为对在此要求保护的发明的限制。
[0172] 实例1.用于体内研究的一种安慰剂组合物的制备。
[0173]
[0174]
[0175] 混合A相成分，加入B相，并且使混合物均质化。在A+B相中加入C相同时搅拌直到完全掺合。在65°C下将D相成分熔化，在搅拌下加入到上述混合物中。最后，加入香料（E相）并使该混合物均质化。必要时，用三乙醇胺（F相）调节该混合物的pH（最终pH：5.5-6.5）。
[0176] 实例2一种包含肽乙酰基-SEQIDNo.11-NH2的组合物的制备。
[0177]
[0178]
[0179] 混合A相成分，加入B相，并且使该混合物均质化。在A+B相中加入C相同时搅拌直到完全掺合。在65°C下将D相成分熔化，在搅拌下加入上述混合物中。将E相加入该混合物并匀浆。最后，加入香料（F相）并使该混合物均质化。必要时，用三乙醇胺（G相）调节该混合物的pH（最终pH：5.5-6.5）。
[0180] 实例3.一种包含肽乙酰基-SEQ ID No.11-NH2和肽H-L-Tyr-D-Ala-L-Gly-L-Phe-L-Leu-OH(SEQ ID No.35）的组合物的制备。
[0181]
[0182]
[0183] 混合A相成分，加入B相，并且使该混合物均质化。在A+B相中加入C相同时搅拌直到完全掺合。在65°C下将D相成分熔化，在搅拌下加入上述混合物中。加入E和F相并且使该混合物均质化。最后，加入香料（G相）并使该混合物均质化。必要时，用三乙醇胺（H相）调节该混合物的pH（最终pH：5.5-6.5）。
[0184] 实例4.一种包含肽乙酰基-SEQ ID No.11-NH2和肽H-L-Tyr-D-Ala-L-Gly-L-Phe-L-Leu-OH(SEQ ID No.35）的组合物的制备。
[0185]
[0186]
[0187] 在搅拌下溶解A、B、和C相成分。在一个分开的容器中，加热熔化D相成分。然后加入E相成分，并与D相混合。用一个涡轮搅拌整个混合物并且加入A+B+C相成分。必要时，用三乙醇胺（F相）将混合物的pH调节到6.0-7.0。
[0188] 实例5.一种包含肽乙酰基-SEQ ID No.11-NH2和肽SEQ ID No.33的组合物的制备。
[0189]
[0190] 在大约75°C-80°C下加热A相成分。在一个分开的容器中，混合B相成分，搅拌至完全溶解，然后加入A相，然后混合。将该混合物维持在60°C。
[0191] 分开地，混合C相成分并且搅拌直至硅胶完全分散。然后向C相成分的混合物中加入A+B相。最后，加入香料和着色剂（D和E相）。
[0192] 实例6.一种包含肽乙酰基-SEQ ID No.11-NH2和肽SEQ ID No.33的组合物的制备。
[0193]
[0194] 在大约75°C-80°C下加热A相成分直到他们熔化。在一个分开的容器中，在大约75°C-80°C的温度下溶解B相成分。在搅拌下将B相加入到A相中，并且将该混合物维持在60°C。
[0195] 分开地，混合C和D相，并且加入到该加热的混合物A+B相中。最后，加入香料和着色剂（E和F相）。
[0196] 实例7：一种包含肽乙酰基-SEQ ID No.8-NH2和肽H-L-Tyr-D-Ala-L-Gly-L-Phe-L-Leu-OH(SEQ ID No.35）的组合物的制备。
[0197]
[0198]
[0199] 混合A相成分，加入B相，并且使该混合物均质化。在A+B相中加入C相同时搅拌直到完全掺合。在65°C下将D相成分熔化，在搅拌下加入上述混合物中。加入E和F相并且使该混合物均质化。最后，加入香料（G相），并且使该混合物均质化。必要时，用三乙醇胺（H相）调节该混合物的pH（最终pH：5.5-6.5）。
[0200] 实例8一种包含肽乙酰基-SEQ ID No.11-NH2和肽H-L-Tyr-D-Ala-L-Gly-L-Phe-L-Leu-OH(SEQ ID No.35）的组合物的制备。
[0201]
[0202]
[0203] 溶解A、B和C相成分。在一个分开的容器中，在大约80°C下加热D相成分，然后加入到A+B+C相中，然后混合。在搅拌下加入E和F相。最后，用G相调节该混合物的pH至6.0-7.0。
[0204] 实例9.一种包含肽乙酰基-SEQ ID No.8-NH2和肽H-L-Tyr-D-Ala-L-Gly-L-Phe-L-Leu-OH(SEQ ID No.35）的组合物的制备。
[0205]
[0206]
[0207]
[0208] 混合A、B、和C相成分并且均质化。依次将入D、E、和F相加入到A+B+C相中并且混合。在搅拌下加入G和H相。最后，用E相调节该混合物的pH至6.0-7.0。
[0209] 实例10.一种包含肽乙酰基-SEQ ID No.11-NH2、肽H-L-Tyr-D-Ala-L-Gly-L-Phe-L-Leu-OH(SEQ ID No.35)、和肽乙酰基-SEQ IDNo.39-NH2的组合物的制备。
[0210]
[0211]
[0212] 在大约75°C-80°C加热A相成分直至它们熔化。在一个分开的容器中，在大约75°C-80°C下，溶解B相成分。在搅拌下将B相加入到A相中，并且将该混合物维持在
60°C。
60°C。
[0213] 分开地，混合C和D相并且加入到该加热的混合物A+B相中。最后，加入香料和着色剂（E和F相）。
[0214] 实例11.一种包含乙酰基-SEQ ID No.4NH2和肽SEQ ID No.33的组合物的制备。
[0215]
[0216]
[0217] 在大约75-80°C下加热A相成分。在一个分开的容器中，混合B相成分，搅拌至完全溶解，然后加入到A相中，然后混合。将该混合物维持在60°C。
[0218] 分开地，混合C相成分，并且搅拌直到硅胶完全分散。然后将A+B相加入C相成分的混合物中。最后，加入香料和着色剂（D和E相）。
[0219] 实例12.联合治疗的体内抗皱效果：A型肉毒毒素和包含 肽乙酰基-SSEIDNo.11-NH2和肽H-L-Tyr-D-Ala-L-Gly-L-Phe-L-Leu-OH(SEQ ID No.35）的组合物。
[0220] 在双盲条件下进行了一项单中心研究，用来评估在A型肉毒毒素注射之后的实例2和实例3的组合物的抗皱效果。用A型肉毒毒素治疗并且将实例1的组合物（安慰剂）用作对照。在A型肉毒毒素注射2、4、和6个月（2M、4M、和6M）之后进行硅胶印模印记（silicon replica imprint）的轮廓分析用于分析皱纹深度。
[0221] 对30位平均年龄为51岁的白种女人进行了该项研究。所有受试者都接受了A型肉毒毒素注射（ Allergan），在每个眶周区（鱼尾纹，12.5单位，U）和前额区域（25U）共接受50U的毒素。
[0222] 在注射之后，一个8位志愿者的组开始施用实例2的组合物，另一个9位志愿者的组接受了实例3的组合物，最后一个13位志愿者的组接受了实例1的安慰剂组合物。
[0223] 在A型肉毒毒素注射之前（T0）和施用实例1的安慰剂组合物或实例2或实例3的组合物之后2、4、和6个月（2M、4M、和6M），获得暴露于上述治疗的30位志愿者的眶周区（鱼尾纹）和额区的皮肤硅胶印模。简言之，在一个干净的培养皿上以大约3滴催化剂/2mL糊剂的比例将硅橡胶材料 和一种催化剂混合。小心混合这两种成分1分钟，最后涂覆于眶周区和额区的皮肤区域上，覆盖6cm x3cm的面积。干燥12-15分钟之后，从皮肤上揭下硅胶印模。
[0224] 将在每个时间点上所获得的每个区域的印模的数目表示在表1中：
[0225]
[0226] 表1
[0227] 通过共焦三维轮廓检测术进行这些研究印模的分析。选择从同一位志愿者获得的在治疗之前的印模（T0印模）和在不同采样时间点获得的印模与研究区域（额区或眶周区）之间的共同区域用于分析。一台共焦轮廓仪（PLμ，Industrial microscope Eclipse L150A，Nikon）通过直接照明对印模表面进行机械扫描，并且用一个CCD（电荷耦合器件）阵列观察反射信号并且用不同的图像数据处理算法进行分析。
[0228] 根据每位志愿者和每个研究区域（前额或眶周），分析了两个独立的预先选择的区域（两种皱纹）。对于同一位志愿者和同一个研究区域，在所有的采样时间点，被分析区域为精确地相同的区域。
[0229] 根据每个宏观粗糙度（或皱纹）的轮廓分析，轮廓仪软件计算粗糙度参数（Ra、平均表面粗糙度、评估的减轻的算术平均值的偏差、RMS、评估的减轻的均方根平均粗糙度、和PV、峰与谷的距离、在最大高度点与最小高度点之间的距离）值，以及处理的三维图像。Ra平均值被理解为相对于在T0的皱纹的皱纹减少平均值。Ra max被理解为皱纹减少平均值的最大值。
[0230] 结果
[0231] 对照治疗效果
[0232] 在A型肉毒毒素注射和施用实例1的安慰剂组合物治疗之后2、4、和6个月（2M、4M、和6M）相对于基线（T0）的平均粗糙度降低百分比参数显示于表2中：
[0233]
[0234] 表2
[0235] 图1显示了作为时间的函数的不同研究区域的平均Ra值（总效果，在眶周和额区的效果的平均值）。对于对照治疗，在A型肉毒毒素注射4个月之后的抗皱效果仅为7.72%，并且在6个月之后完全失去抗皱效果。在给予A型肉毒毒素和施用实例1的安慰剂组合物之后的第一个月期间观察到对照组的最大皱纹减少平均值（Ra max38.57%）。
[0236] 实例2的组合物的治疗效果
[0237] 在A型肉毒毒素注射和施用实例2的组合物之后2个月（2M）相对于基线（T0）的平均粗糙度降低百分比参数显示于表3中：
[0238]
[0239] 表3
[0240] 当A型肉毒毒素注射与用实例2的组合物的治疗联合时，在2个月之后的抗皱效果为27.87%（几乎是在同一时间在对照治疗中获得的效果的两倍）。对于包含实例2的组合物的治疗组，在2个月之后的皱纹减少平均值（Ra）为对照治疗（即A型肉毒毒素注射和安慰剂组合物）的最大皱纹减少平均值（Ramax）的72.3%。
[0241] 实例3的组合物的治疗效果
[0242] 在A型肉毒毒素注射和施用实例3的组合物之后2、4、和6个月（2M、4M和6M）相对于基线（T0）的平均粗糙度降低百分比参数显示于表4中：
[0243]
[0244] 表4当A型肉毒毒素注射与施用实例3的组合物联合时，甚至在A型肉毒毒素注射和施用实例3的组合物之后6个月，抗皱效果为16.77%。
[0245] 对于包含实例3的组合物的治疗组，在2个月之后的皱纹减少平均值（Ra）为对照治疗的最大皱纹减少平均值（Ra max）的65.6%，在四个月之后为Ra max的44.4%，并且在6个月之后为Ra max的43.5%。
[0246] 相对于对照治疗的包含实例3的组合物的治疗
[0247] 图1显示了对照治疗相对于用实例3的组合物治疗的比较效果，两种情况均是在A型肉毒毒素注射之后。相比于在对照治疗的情况下所观察到的效果，用A型肉毒毒素和实例3的组合物治疗呈现出更好的抗皱效果。
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