卡泊芬净制剂
阅读：3发布：2022-04-26
专利汇可以提供卡泊芬净制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及包含作为用于 预防 和/或 治疗 真菌 感染的活性组分的卡泊芬净的药学上可接受的盐的药物组合物。所述的组合物还包括特定的填充剂和少量pH调节剂或不含pH调节剂，并且可以为液体或固体形式，例如可以为冻干组合物。所述的组合物显示出良好的 稳定性 和从冻干产品再溶解形成的溶液中减少量的低于可见的颗粒物质。，下面是卡泊芬净制剂专利的具体信息内容。
1.)药物组合物，其包含
a)卡泊芬净的药学上可接受的盐；
b)额外的pH调节剂，其用量低于0.3摩尔当量的所述卡泊芬净盐； 和
c)有效形成冻干饼状物的药学可接受量的赋形剂，优选填充剂。
2.)权利要求1的药物组合物，其中所述的卡泊芬净的药学上可接受 的盐为与有机酸的酸加成盐，所述的有机酸选自乙酸、柠檬酸、酒石酸、 丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、马来酸、乳酸、谷氨酸或扑酸。
3.)权利要求1或2的药物组合物，其中所述的卡泊芬净的药学上可 接受的盐为二乙酸卡泊芬净。
4.)权利要求1-3中任意项所述的药物组合物，其中卡泊芬净盐与额 外的pH调节剂的摩尔比大于4∶1，特别是大于10∶1。
5.)权利要求1-4中任意项的药物组合物，其中额外的pH调节剂为 乙酸。
6.)任意上述权利要求的药物组合物，其中所述的填充剂由一种或多 种填充剂组成。
7.)权利要求7的组合物，其中所述的填充剂为甘露糖醇、蔗糖或其 组合。
8.)任意上述权利要求的药物组合物，其包含：
a)以卡泊芬净碱计算的约0.1mg/ml-约500mg/ml，优选约20mg/ml -约60mg/ml的卡泊芬净，
b)药学可接受量的pH调节剂，优选乙酸，其可有效提供约5-约7， 优选约5.5-约6.5的pH值，
c)约10mg/ml-约200mg/ml，优选约40mg/ml-约60mg/ml的为 填充剂的赋形剂，优选填充糖类的混合物，其可有效形成冻干饼状物， 和水。
9.)权利要求8的药物组合物，其包含：
a)以卡泊芬净碱计算的约42mg/ml卡泊芬净，相当于46.6mg的二 乙酸卡泊芬净，
b)药学可接受量的pH调节剂，优选乙酸，其可有效提供约6.0的pH 值，
c)约50mg/ml的填充剂，其为约20mg/ml甘露糖醇与约30mg/ml 蔗糖的混合物， 和水。
10.)任意上述权利要求的药物组合物，其中所述的组合物基本上不含 任何额外的pH调节剂。
11.)任意上述权利要求的药物组合物，具有约5-约7，优选约5.5 -约6.5，更优选约6.0的pH值。
12.)可通过冻干任意上述权利要求所述药物组合物获得并且适合于 再溶解成用于肠胃外、优选静脉内施用的液体组合物的冻干粉。
13.)可通过使用如下液体再溶解权利要求12所述冻干粉获得的药物 组合物：水溶液，优选蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸 甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水，例如 0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格液和/或林格乳酸 溶液。
14.)权利要求13的药物组合物，具有约5-约8，优选约6.0-约7.5 的pH值。
15.)任意上述权利要求的药物组合物，其为稳定的制剂。
16.)根据权利要求13-15中任意项的药物制剂，其显示出低于可见 颗粒的数量减少。
17.)权利要求16的药物组合物，具有少于500，优选少于300低于 可见的颗粒/小瓶，这些颗粒具有大于10μm的大小，这些颗粒的数量按照 USP 27，<788>“注射剂的颗粒”通过光阻颗粒计数试验确定。
18.)任意上述权利要求所述的组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳 动物，优选人中由假丝酵母属物种(Candida sp.)和/或曲霉属物种 (Aspergillus sp.)和/或杰氏肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)导致的真菌 感染或病症的药物、优选静脉内用的药物中的用途。
19.)制备包含卡泊芬净的药学上可接受的盐的药物组合物的方法，该 方法包括下列步骤：
1)将填充剂或填充剂的组合物溶于水，
2)向步骤1)中获得的溶液中加入卡泊芬净的药学上可接受的盐并且 将其溶解，
3)以低于0.3摩尔当量所述卡泊芬净盐的用量加入额外的pH调节剂，
4)过滤步骤3)中获得的溶液，
5)冷冻步骤4)中获得的溶液，和
6)冻干冷冻的溶液。
20.)权利要求19的方法，其不包括步骤3)。
21.)可通过权利要求19或20的方法获得的组合物。
发明领域
本发明涉及包含药物活性组分的用于预防和/或治疗真菌感染和/或由 所述感染产生的病症的药物组合物。更具体地说，本发明涉及包含作为活 性组分的化合物卡泊芬净、具体的填充剂和少量或无额外的pH调节剂的 组合物，其为液体或固体组合物，例如冻干组合物。
发明背景
本发明的组合物包含为式I化合物的作为药物活性组分的卡泊芬净游 离碱：
已知其为有效的抗真菌药和抗原生动物药。属于棘球白素族的氮杂环六肽 化合物卡泊芬净具有CAS登记号162808-62-0和CAS名1-[(4R，5S)-5-[(2- 氨基乙基)氨基-N2-(10，12-二甲基-1-氧代十四烷基-4-羟基-L-鸟氨 酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]-肺念定B0(Merck Index online，2001-2005 版，Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ，USA)。卡泊芬净以各 种药学上可接受的盐的形式存在，诸如，例如在欧洲专利EP 0 904 098 B1 中所述的二乙酸卡泊芬净。卡泊芬净及其制备方法描述在例如WO 94/21677和EP 620232中，这些文献中特别披露了在许多其它氮杂环六肽 化合物及其药学上可接受的盐中特别用于控制霉菌病感染的卡泊芬净，诸 如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或其它的酸加成盐。已经描述了卡泊芬净(tris)- 三氟乙酸盐及其(tris)-盐酸盐。WO96/24613中披露了制备卡泊芬净且特别 是卡泊芬净二乙酸盐的其它方法。卡泊芬净可有效预防和/或治疗因丝状真 菌和酵母，诸如曲霉菌属的种类(Aspergillus sp.)、球孢菌属的种类 (Coccidioides sp.)、芽生菌属的种类(Blastomyces sp.)和/或假丝酵母属的种 类(Candida sp.)导致的感染，并且用于预防和/或控制和/或治疗诸如因杰氏 肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)(以前分类为卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii))导致的肺炎这类感染。可以通过肠胃外，例如经静脉内，使用为冻 干或液体制剂的组合物施用卡泊芬净。
欧洲专利EP 0 904 098 B1或美国专利US 5,952,300中披露了包含卡泊 芬净、25mM-50mM额外的乙酸盐缓冲剂和填充剂诸如蔗糖和/或甘露糖 醇或其混合物的冻干制剂。认为所述的制剂因使用了乙酸盐缓冲剂而不是 酒石酸盐缓冲剂而具有增强的化学稳定性。据报导改变成乙酸盐缓冲剂导 致较少的降解产物并且产生具有延长贮存期限的更稳定的冻干制剂。冻干 成用于肠胃外、特别是静脉内施用的终产品的液体制剂的制备是耗时的并 且操作复杂，由此需要2步pH调节。
另外，据报导使用载体溶液，诸如，例如注射用水，或生理盐水或5％ 葡萄糖水溶液再溶解这类冻干药物组合物可能导致在溶液中形成可见的和 /或低于可见的颗粒，正如在涉及泮托拉唑注射剂的WO 02/41919 A1中所 述。可注射的溶液，诸如由无菌，例如冻干固体再溶解的溶液一般应基本 上不含可以用视力观察到的颗粒。为了患者的安全，还需要这类可注射溶 液具有低数量的低于可见的颗粒。这类颗粒可以为外来的颗粒，例如来源 于包含冻干产品的玻璃小瓶。这类低于可见的颗粒例如可以导致静脉内接 受再溶解产品的患者栓塞的风险增加。已知乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐 一般用于减少预期用于肠胃外施用的常规药物制剂中的颗粒形成，例如再 溶解的冻干固体或随时可用的液体液体制剂，诸如，例如如WO 02/41919 A1中对泮托拉唑制剂所述和US 6,900,184 B2中对含哌拉西林他唑巴坦的 组合物所述。
期望提供包含卡泊芬净的液体或冻干组合物，它具有减少数量的低于 可见的颗粒以便甚至在不添加任何额外的EDTA或相关物质的情况下增加 患者的安全性。此外，期望这类组合物具有良好的稳定性和长的贮存期限 并且可以通过简便和快速的方法进行生产。
此外，期望卡泊芬净的其它盐为本领域技术人员提供使用卡泊芬净的 可选择盐形式的可能性。所述的新的盐应是稳定的，应能够进行大规模制 备并且在制备包含卡泊芬净盐的药物组合物时应易于操纵。
发明概述
本发明人目前令人意外地发现包含卡泊芬净的药学上可接受的盐和药 学上可接受的赋形剂、诸如适合于形成冻干饼状物的填充剂的药物组合物 在仅有少量pH调节剂且甚至在基本上没有任何额外pH调节剂或缓冲剂 存在下，例如在没有任何额外的乙酸盐缓冲剂或任意其它已知为缓冲剂和/ 或具有缓冲容量的物质存在下令人意外地稳定。
本发明人已经发现，仅添加少量pH调节剂、诸如添加用量低于0.3 摩尔当量的所述卡泊芬净盐的乙酸足以获得稳定的制剂。本发明人进一步 发现，如果使用卡泊芬净的药学上可接受的盐，例如二乙酸卡泊芬净，那 么添加pH调节剂甚至不一定获得稳定的制剂。
此外，本发明人已经发现，本发明的组合物在冻干后用溶剂再溶解时， 尽管不存在EDTA或相关化合物，但是仍然表现出显著减少数量的低于可 见的颗粒。甚至更令人意外地，本发明的组合物与包含EDTA钠的组合物 相比表现出更为减少数量的颗粒。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含：
a)卡泊芬净的药学上可接受的盐，
b)用量低于0.3摩尔当量的所述卡泊芬净盐的额外pH调节剂，和
c)有效形成冻干饼状物的药学可接受量的赋形剂，优选填充剂。
优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为二乙酸卡泊芬净，且填充剂优选 由一种或多种填充剂组成，在本文中也称作填充糖类，优选甘露糖醇、蔗 糖或其组合。
在本发明的另一个方面中，本发明的组合物基本上不含任何额外的pH 调节剂。
另外，本发明提供了可通过冻干如上所述的本发明药物组合物获得的 冻干粉。该冻干粉适合于再溶解成肠胃外、优选静脉内施用的液体组合物。 此外，本发明提供了可通过用水溶液再溶解所述冻干粉获得的药物组合物， 所述的水溶液优选蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯 和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水 (normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液， 或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。
本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动 物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌 感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。
本发明还提供了制备含卡泊芬净的药学上可接受的盐的药物组合物的 方法，该方法包括下列步骤：
1)将填充剂或填充剂的组合溶于水；
2)将卡泊芬净的药学上可接受的盐加入到步骤1)中获得的溶液中并 且溶解它；
3)加入低于0.3摩尔当量的所述卡泊芬净盐的额外的pH调节剂；
4)过滤步骤3)中获得的溶液；
5)冷冻步骤4)中获得的溶液，并且
6)冷冻干燥冷冻的溶液。
本发明在另一个方面中提供了按照上述方法制备含卡泊芬净的药学上 可接受的盐的药物组合物的方法，其中不包括步骤3)。
另外，本发明提供了可通过上述方法获得的组合物。
本发明的药物组合物令人意外地稳定，即它们包含与包含额外大量乙 酸或乙酸盐缓冲剂的常规组合物中观察到的相差无几乃至低于它们的低数 量的总体杂质。此外，本发明的组合物与乙酸盐缓冲的常规制剂和/或含 EDTA的制剂相比表现出减少数量的低于可见的颗粒。有利的是，本发明 的组合物可直接通过比现有技术的方法更为简便的方法生产。
附图简述
图1显示按照实施例6中所述方法使用超纯水再溶解后冻干组合物1 -5的总杂质。超纯水为获自超纯水纯化系统，例如具有UV-灯和超滤的 Millipore Gradient A10的水。超纯水具有与USP和Ph.Eur.的注射用水相 差无几的特性。
按照实施例1制备组合物1。该组合物包含大量额外的乙酸盐缓冲剂 并且按照EP 0 904 098 B1的实施例1制备。按照实施例2生产组合物2。 使用少量乙酸将pH调整至pH 6.0，此后冻干。按照实施例3生产组合物 3。使用极低量乙酸将pH调整至pH 6.5，此后冻干。按照实施例4生产组 合物4。将二乙酸卡泊芬净溶于甘露糖醇和蔗糖的水溶液。不进行进一步 pH调整。按照实施例5生产组合物5。加入EDTA钠二水合物至终浓度 为0.8mg/ml，此后冻干。在图1中，Y-轴表示通过HPLC测定的以％计 的相对峰面积的总杂质。X-轴表示将相应冻干组合物在5℃下储存了所示 的周数。
图2显示卡泊芬净的测定结果。在2-8℃下将冻干组合物储存X-轴所 示的周数后按照实施例7中所述的方法间接测定如图1中所定义的组合物 1-5。Y-轴表示在该测定法中测定的以通过HPLC测定的％计的相对峰面 积表示的卡泊芬净量。
图3显示每瓶具有＞10μm大小的如图1中所定义的组合物1-5的低 于可见的颗粒的量。在约5℃下将冻干组合物储存X-轴所示的周数后按照 实施例11中所述的方法间接测定颗粒数量。在再溶解冻干样品后直接进行 颗粒测定。Y-轴表示每瓶颗粒中＞10μm的低于可见的颗粒数量。
图4显示每瓶具有＞25μm大小的如图1中所述的组合物1-5的低 于可见的颗粒的量。在2-8℃下将冻干组合物储存X-轴所示的周数后按照 实施例11中所述的方法测定颗粒数量。在再溶解冻干样品后直接进行颗粒 测定。Y-轴表示每瓶颗粒中＞25μm的低于可见的颗粒数量。在图1-4 中，X-轴上的0值意指在冻干后直接进行分析。
图5显示如实施例17中所述制备的丙酸卡泊芬净结晶的X-射线粉末 衍射(XRPD)图。
图6显示如实施例21中所述制备的药物组合物中包含的无定形丙酸卡 泊芬净的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在图5和6中，横坐标表示以度计的θ/2θ值(CuKα-发射)，且纵坐标表 示每秒的计数(cps)。
发明详述
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的卡 泊芬净的药学上可接受的盐、合适的和/或有效形成冻干饼状物的药学上可 接受的赋形剂和用量低于0.3摩尔当量所述卡泊芬净的药学上可接受的盐、 优选用量低于0.2摩尔当量、更优选低于0.1摩尔当量的额外的pH调节剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的 卡泊芬净的药学上可接受的盐和合适的和/或有效形成冻干饼状物的药学 上可接受的赋形剂，其中该组合物基本上不含或完全不含额外的pH调节 剂。本文所用的″基本上不含″或″完全不含″应理解为意指不添加额外量的 pH调节剂，例如乙酸或乙酸盐缓冲剂以便形成本发明的组合物。应理解本 发明所述的药物组合物还不含任何额外添加的缓冲剂。
本文所用的术语″卡泊芬净″意指如式I化合物所示的卡泊芬净游离 碱。例如，卡泊芬净的药学上可接受的盐描述在EP 0 620 232中。卡泊芬 净的药学上可接受的盐为包含在本发明组合物中的药物活性组分。本发明 还包括其溶剂合物和/或水合物。
本文所用的术语″卡泊芬净的药学上可接受的盐″意指卡泊芬净的无 毒性盐，并且包括通常通过卡泊芬净的游离碱与合适的有机或无机酸反应 制备的一、二和三酸形式。适合于用作酸加成盐和提供季铵盐的阴离子的 药学上可接受的盐为由酸形成的那些，所述的酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、 硫酸、乳酸、马来酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹 果酸、谷氨酸、扑酸等，并且包括与Berge S.M.，Bighley L.D.，Monkhouse D.C.：″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Sciences，66 (1)，1977，pp.1-19中所列药学上可接受的盐相关的其它酸，和Strickley R. G.：″Parenteral Formulations of Small Molecules Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part I″；PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology，53(6)，1999，324-349中所列的盐形式中的抗衡离 子相关的酸。
优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为与有机酸的酸加成盐，所述的有 机酸选自乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、马来酸、 乳酸、谷氨酸、扑酸。最优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为卡泊芬净二 乙酸盐、丙酸盐或乳酸盐。
本发明组合物中包含的赋形剂优选为有效形成冻干饼状物的填充剂。 本文所用的术语″有效形成冻干饼状物的填充剂″应理解为意指该填充剂 大量添加到制剂或组合物中，在冷冻干燥即冻干时产生良好形成的饼状物。 这类填充剂还可以称作稳定试剂或稳定剂，因为它还具有稳定作用并且还 使冻干产品或组合物有一定的量。合适的填充剂包括，但不以任何方式限 于多羟基糖醇类，例如三羟基或高级醇类，诸如甘油、赤藓醇、阿拉伯糖 醇、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇；乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、葡聚糖、 羟乙基淀粉、蔗聚糖或明胶或其混合物等。优选的填充剂为甘露糖醇和蔗 糖或其混合物。
本发明的组合物可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接 受的赋形剂，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠 胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的 可注射制剂。这类赋形剂可以包括，例如抗氧化剂、张度剂、防腐剂、碳 水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、 油、溶剂、水等。
合适的溶剂或稀释剂包括，但不限于含水溶剂，优选水，例如蒸馏水 和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和 /或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水 (physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化 钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液，其中％为重量百分比。这些溶 剂和/或稀释剂还可以用于再溶解冻干粉形式的本发明组合物和/或用于进 一步稀释由此获得的再溶解溶液。
本文所用的术语pH调节剂应理解为意指适合于将液体组合物，例如 溶液的pH调整至所需值，诸如至药学上可接受的pH值，例如至约5-约 8，例如约5-约7.5的pH值的化合物或物质。pH调节剂应理解为包括缓 冲剂或″缓冲液″或″缓冲系统″。本文所用的术语″缓冲剂″或″缓冲液″或″ 缓冲系统″应理解为可互换使用并且意指一种或多种药学上可接受的赋形 剂，它们有助于将液体组合物，例如溶液的pH值维持在对缓冲系统而言 特定的范围内。术语″药学上可接受的赋形剂″应理解为意指无毒性的赋形 剂。因此，在本发明组合物中包含的pH调节剂包括，但不以任何方限于： 如本文所述与形成卡泊芬净的药学上可接受的盐相关的有机酸或无机酸， 诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、 丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸、扑酸等，与Berge S.M.等，1977 (参见上文)中所列药学上可接受的盐相关的其它酸；与Strickley R.G.， 1999(参见上文)所列的盐形式中的抗衡离子相关的酸；有机或无机碱，诸 如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三(羟甲基)-氨基甲烷或缓冲剂，诸如乙酸盐、 乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、氨基酸等或如Strickley R.G.，1999(参见上文)中所列的那些。
本发明的组合物优选包含以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净，其浓度约为 0.1mg/ml-约500mg/ml，诸如约10mg/ml-约200mg/ml，优选约20 mg/ml-约60mg/ml，最优选42mg/ml，在该组合物为液体组合物的情况 下，即还包含例如水。
赋形剂优选为填充剂，其存在量约10mg/ml-约200mg/ml，优选用 量约40mg/ml-约60mg/ml，更优选用量约50mg/ml。优选本发明的组 合物包含甘露糖醇和蔗糖的混合物，其中甘露糖醇的存在量约10mg/ml- 约200mg/ml，优选约10mg/ml-约30mg/ml，最优选约20mg/ml，且蔗 糖的存在量约10mg/ml-约200mg/ml，优选约20mg/ml-约40mg/ml， 最优选约30mg/ml。上述以mg/ml计的浓度涉及液体形式的本发明组合物， 即还包含例如水。
在本发明组合物的一个优选实施方案中包含的pH调节剂优选以药学 上可接受的量使用，该量对冻干前将液体形式的本发明组合物的pH值调 整至约5-约7，优选约5.5-约6.5，更优选至约6.0而言是必不可少的。 就如下所述的被冻干的本发明组合物而言，pH调节剂优选以有效提供液体 组合物中约5-约8，优选约6-约7.5的pH值的量使用，所述的液体组 合物在使用溶剂，例如水再溶解冻干组合物后获得。构成本发明组合物的 优选的pH调节剂为乙酸或盐酸。在本发明所述优选的实施方案中，该组 合物包含用量低于0.3摩尔当量的卡泊芬净的药学上可接受的所述盐的额 外的pH调节剂。卡泊芬净盐与额外的pH调节剂的摩尔比优选大于2∶1， 诸如大于3∶1，优选大于4∶1，5∶1，8∶1或10∶1，特别是大于25∶1。
因此，在一个优选的方面中，本发明的药物组合物包含：
a)约0.1mg/ml-约500mg/ml，例如约10mg/ml-约200mg/ml，优 选约20mg/ml-约60mg/ml，更优选约42mg/ml的以卡泊芬净碱计算的 卡泊芬净；
b)药学可接受量的pH调节剂，优选乙酸，它可有效提供约5-约7， 优选约5.5-约6.5，更优选约6.0的pH值；
c)约10mg/ml-约200mg/ml，优选约40mg/ml-约60mg/ml，更 优选约50mg/ml的赋形剂，其为填充剂，优选填充剂和/或填充糖的混合 物，其可有效形成冻干饼状物；
和水。
优选填充糖的混合物由20mg/ml的甘露糖醇和30mg/ml的蔗糖的混 合物组成。
优选本发明的组合物包含用量为46.6mg/ml的二乙酸卡泊芬净，相当 于以碱计算的42mg/ml的卡泊芬净。卡泊芬净盐与额外的pH调节剂的摩 尔比优选大于2∶1，诸如大于3∶1，优选大于4∶1，5∶1，8∶1或10∶1， 特别是大于25∶1。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含上述成分a)、c)和 水，但基本上不含或完全不含额外的pH调节剂。
上述液体组合物的pH值为约5-约7，优选约5.5-约6.5，更优选约 6.0。
优选将如上所述的本发明药物组合物，即其液体形式，例如水溶液形 式以约1ml-约3ml，更优选约1.25ml或约1.75ml/瓶的用量灌装入小瓶。
如上所述的本发明药物组合物适合于冻干，例如可以优选按照下述方 法冻干在上述小瓶，例如玻璃小瓶中，以便获得冻干粉。以mg为单位以 碱计算的卡泊芬净、pH调节剂优选乙酸(如果存在这类额外的pH调节剂)、 和填充剂优选甘露糖醇和蔗糖的混合物表示的一支这类小瓶内的所述冻干 粉的优选实施方案的组成易于通过将如上所示的mg/ml浓度乘以1.25或可 选择地乘以1.75进行计算。因此，本发明还提供了可通过冻干上述药物组 合物获得的冻干粉，所述的药物组合物适合于再溶解成用于肠胃外、优选 静脉内施用的液体组合物。
冻干粉形式的本发明药物组合物的优选实施方案包含且优选由如下组 分组成：
i)相当于52.5mg卡泊芬净碱的58.28mg二乙酸卡泊芬净，约25mg 的甘露糖醇，约37.5mg的蔗糖和额外的约例如0.1mg-1.4mg，优选约 0.1mg-约0.7mg用于pH调节的乙酸；或
ii)相当于52.5mg卡泊芬净碱的58.28mg二乙酸卡泊芬净，约25mg 的甘露糖醇和约37.5mg的蔗糖；或
iii)相当于73.5mg卡泊芬净碱的81.59mg的二乙酸卡泊芬净，约 43.75mg的甘露糖醇，约52.5mg的蔗糖，和额外的约例如0.16mg-约2 mg，优选约0.16mg-约1mg用于pH调节的乙酸；或
iv)相当于73.5mg卡泊芬净碱的81.59mg二乙酸卡泊芬净，约43.75 mg的甘露糖醇和约52.5mg的蔗糖。
在用约10.5ml如本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时， 存在于优选实施方案i)和iii)中并且为如上所述的pH调节剂的额外的乙酸 以有效获得约5-约8，优选约6-约7.5的pH值的量存在。
本发明的药物组合物由此可以为固体形式，例如粉末形式，诸如冻干 粉形式，例如冻干饼状物形式，适合于制备用于肠胃外施用的液体，诸如 用于皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射制剂。
因此，可以在肠胃外施用前通过添加本文所述的相容性稀释剂和/或溶 剂，例如通过添加水溶液，优选蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟 基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐 水(normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液， 或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液，例如通过 将适量的所述溶剂或稀释剂直接加入到用于冻干的小瓶、例如玻璃小瓶中， 再溶解所述冻干粉或饼状物(优选可通过冻干上述液体药物组合物获得)。
本发明由此在一个优选的方面中提供了可通过用10.5ml水溶液，优 选蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲 酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水 (physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化 钠溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解本发明的冻干粉获得的药物组 合物。本发明在一个更优选的方面中提供了可通过用10.5ml如上所述的 水溶液再溶解上述优选实施方案的本发明冻干粉获得的药物组合物。就所 述的优选药物组合物而言，其中包含的以mg/ml为单位的以卡泊芬净碱计 算的卡泊芬净和甘露糖醇、蔗糖和额外的pH调节剂，优选乙酸(如果存在) 的浓度易于通过将以mg表示的上述本发明优选实施方案的冻干粉的量除 以10.5进行计算。
本发明由此还提供了适合于肠胃外，优选静脉内施用的本发明再溶解 的冻干组合物的水溶液。
在再溶解如上所述的冻干饼状物后获得的药物组合物优选具有约5- 约8，优选约6.0-约7.5的pH值。
或者，包含如上所述成分a)、c)和任选b)和水的本发明组合物可以以 液体形式存在，例如作为用于肠胃外施用的即时可用的液体形式，例如不 为首次冻干和随后再溶解的。
本发明的药物组合物为稳定的制剂并且就它们为液体制剂、诸如如本 文所述的再溶解冻干粉形式而言表现出减少数量的低于可见的颗粒。优选 所述液体形式的本发明药物组合物具有少于500，优选少于300个低于可 见的颗粒/小瓶，所述的颗粒具有大于10μm的大小，颗粒的数量按照USP 27，<788>中“使用光阻颗粒计数试验的注射剂中的颗粒物”进行测定。
在一个优选的实施方案中，通过包括下列步骤的方法制备本发明的组 合物：
1)将填充剂或填充剂的组合溶于水，
2)向步骤1)中获得的溶液中加入卡泊芬净的药学上可接受的盐并且 将其溶解，
3)以低于0.3摩尔当量所述卡泊芬净盐的用量加入额外的pH调节剂， 优选乙酸或氢氧化钠，以便将步骤2)中获得的溶液的pH值调节至约5- 约7，优选约5.5-约6.5，更优选至约6.0，
4)过滤步骤3)中获得的溶液，将过滤的溶液灌装入小瓶，优选灌装入 冻干小瓶，并且给部分小瓶塞上塞子，
5)用冷冻干燥器通过将贮存温度调节至约-50℃冷冻步骤4)中获得的 小瓶中的溶液，和
6)通过将贮存温度调节至约-40℃并且通过调节适当的压力以确保水 从冷冻溶液中升华冷冻干燥冷冻的溶液。
在另一个优选的实施方案中，通过包括基本上与上述方法相同的步骤 的方法制备本发明的组合物，但省略了步骤3)且由此省略了添加额外的pH 调节剂。在本发明的这第二种方法中，步骤2)中获得的溶液，即在将填充 剂或填充剂的组合溶于水并且将卡泊芬净的药学上可接受的盐添加到所得 溶液并且将其溶解后，直接过滤所述溶液并且将其灌装入小瓶并且进一步 如上所述步骤4)、步骤5)和步骤6)中所述进行加工。优选卡泊芬净的药学 上可接受的盐为二乙酸卡泊芬净。
步骤3)中使用的乙酸合适地是1.25N乙酸。任选可以将水加入到上述 第一种方法步骤3)或第二种方法步骤2)中获得的溶液中以便调整所述溶液 所需的总体积。
按照或与已知方法类似的方式进行过滤，例如可以使用具有不超过 0.22μm孔径的药学上可接受的滤膜进行过滤。
可以进一步加工步骤6)中获得的冷冻干燥溶液以便获得用于肠胃外施 用的药物组合物。这类加工优选包括下列步骤：在完成冷冻干燥后完全塞 紧含本发明冻干组合物的小瓶并且在约2℃-约8℃，例如约5℃的温度下 或在其它合适的储存条件下储存。
按照或与已知方法类似的方式进行冻干或冷冻干燥。优选冷冻干燥包 括初步和二次干燥，其中初步干燥在约-40℃的储存温度下进行并且二次干 燥在约15℃的储存温度下进行。完全干燥循环需要约15-18小时。可以 在Virtis冷冻干燥器例如Virtis Advantage II中按照已知方法并且使用合 适的压力、例如低于0.12mbar的压力下进行冷冻干燥。
因此，本发明还提供了可获得的、优选通过上述方法之一获得的药物 组合物。
例如，在对哺乳动物、优选对人类个体施用前，使用如本文所述的合 适的稀释剂或溶剂稀释例如再溶解冻干组合物，以便获得以卡泊芬净碱计 算的卡泊芬净终浓度，例如约5mg/ml或7mg/ml。可以从小瓶中抽取再 溶解的溶液并且将其转入输液袋，以便进一步通过静脉内输注进行施用。 按照这类方式，可以用如本文所述的合适的溶剂或稀释剂进一步稀释再溶 解的溶液以便提供适合于对患者输注的溶液。优选的溶剂或稀释剂为蒸馏 水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯 和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水 (physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠 溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。可以通过用本文所述的稀释剂将7ml -10ml，优选7ml或10ml的再溶解溶液稀释成总体积约100ml-约300 ml，优选约110ml-约250ml或约260ml如上所述的再溶解溶液形式的 本发明药物组合物的稀释液。应按照这类方式稀释再溶解溶液以便提供包 含药学上可接受和治疗有效量的以碱计算的卡泊芬净的药物组合物。本文 所用的术语″治疗有效″应理解为意指提供所需的治疗、预防、生理和/或药 理和/抗微生物、例如抗菌或抗真菌和/或抗原生动物作用。预防和/或治疗 本文所述疾病的剂量方案易于由熟练的临床医师，例如如下所述进行确定。
可以将本发明的组合物对哺乳动物、优选对人类个体和/或患者施用以 便预防/或治疗由真菌或原生动物导致的感染性疾病。
因此，本发明提供了本发明的组合物作为预防和/或治疗哺乳动物、优 选人的真菌感染的药物的用途，所述的真菌感染特别是那些由假丝酵母属 的物种，诸如白色假丝酵母(C.albicans)、热带假丝酵母(C.tropicalis)、克 鲁斯氏假丝酵母(C.krusei)、光滑假丝酵母(C.glabrata)和假热带假丝酵母 (C.pseudotropicalis)以及由曲霉属的物种，诸如烟曲霉(A.fumigatus)、黄 色曲霉(A.flavus)和黑色曲霉(A.niger)导致的真菌感染。本发明的组合物还 推定对两性霉素B和氟康唑-抗性的假丝酵母属菌株有效。此外，本发明的 组合物可以用于预防和/或治疗因尤其易感的免疫抑制患者，例如那些患有 AIDS的患者的杰氏肺囊虫导致的肺炎。杰氏肺囊虫预先被分类为卡氏肺 囊虫和原生动物，但是目前被视为真菌。
优选本发明的组合物包含作为药物活性组分的治疗有效量的卡泊芬 净。如果通过静脉内施用，那么最优选的活性组分剂量范围在约1.67μg/kg/ 分钟-约33μg/kg/分钟，输注速率约为200ml/小时。就这类施用而言， 本发明的组合物应基于50kg患者具有0.025mg/ml-0.5mg/ml活性组分， 即卡泊芬净碱，正如EP 0 904 098 B1中所述。
本发明的药物组合物，特别是基本上不含或完全不含任何额外的pH 调节剂和任何额外的缓冲剂的那些比已知的卡泊芬净制剂提供了几个优 点。
在本发明的液体组合物中，特别是基本上不含或完全不含任何额外的 pH调节剂的那些中低于可见的颗粒数量减少是本发明的令人意外的特征。 通常可以例如从US 6,900,184、或WO 02/41919 A1中预期，需要颗粒形成 抑制剂诸如EDTA钠存在以便有效减少注射用溶液中低于可见的颗粒，因 为预期EDTA与溶液中的离子络合，例如从玻璃小瓶中释放的钙离子，钙 离子可能与例如氢氧化物或硅酸盐形成沉淀。令人意外的是，尽管不存在 任何这类颗粒形成抑制剂，但是本发明的组合物仍显示出更为突出的所述 低于可见的颗粒的减少。这一结果特别可以使用基本上不含任何额外的pH 调节剂的本发明组合物观察到。
因此，本发明的组合物优选具有少于500、优选少于300个低于可见 的颗粒/小瓶，所述的颗粒具有大于10μm的大小，颗粒的数量按照USP 27，<788>中“使用光阻颗粒计数试验的注射剂中的颗粒物”进行测定。 因此，本发明的组合物对通过肠胃外例如通过静脉内方式接受该组合物的 患者而言，因低于可见的颗粒导致栓塞的潜在风险度降低而有利地提供了 增加的安全性。
作为另一个优点，本发明的组合物提供了稳定的组合物，它表现出少 量的总杂质，其中卡泊芬净的主要降解产物-本文还称作CAF-42-因乙二胺 分解产生，特别在基本上不含任何额外的缓冲剂或任何pH调节剂的本发 明组合物中也明显减少(参见实施例12和表5)。本发明组合物的高度稳定 性还根据其储存过程中维持的活性组分高含量得以证实。本发明组合物， 特别是那些不含任何额外pH调节剂的组合物的这种有利的稳定性不必通 过一般需要2步pH调节的添加任何额外的缓冲剂而获得。因此，据估计 制备这类药物组合物的液体形式-适合于如本文所述的冻干的时间至少减 少了10％。含有少量，即低于0.3摩尔当量组合物中包含的卡泊芬净盐的 额外pH调节剂的本发明组合物也为高度稳定的制剂，其制备仅需要1步 pH调节。因此，本发明的组合物直接通过比现有技术方法更为简便的方法 生产。
作为另一个优点，本发明的药物组合物，特别是那些不含任何额外的 pH调节剂的那些表现出比包含额外乙酸盐缓冲剂的常规卡泊芬净制剂在 形成较少杂质，诸如例如CAF-二聚体1方面更高的纯度(参见实施例13)。
本发明人还发现，尽管不存在任何额外的缓冲剂，例如乙酸盐缓冲剂， 但是本发明的药物组合物，特别是用注射用水或生理盐水再溶解的冻干粉 在25℃下的2天储存过程中就维持在约相同值pH下而言表现出良好的稳 定性。还观察到本发明的再溶解溶液，特别是基本上不含或完全不含任何 额外的pH调节剂和任何额外的缓冲剂的那些在少量总杂质和/或主要降解 产物CAF-42和/或杂质CAF-二聚体1方面也表现出令人意外的良好稳定 性。
本发明人还发现了式I的化合物的新的盐，即如本文所述的与丙酸形 成的适合于药物组合物的酸加成盐。
因此，本发明在另一个方面中提供了为式I的化合物的卡泊芬净的新 的盐，
其为与丙酸形成的酸加成盐的形式。所述的新盐也称作丙酸卡泊芬净。
在一个优选的方面中，根据本发明的丙酸卡泊芬净包含式I的卡泊芬 净和丙酸，其摩尔比约1∶1-约1∶3，更优选约1∶1.5-约1∶2.5，例如1∶ 1.8-1∶2.2，最优选约1∶2。后者可以定义为二丙酸卡泊芬净并且可以相 当于式II的化合物。
因此，在一个更优选的方面，本发明提供了式II的丙酸卡泊芬净：
式II的化合物也称作二丙酸卡泊芬净。
本发明还提供了式I的卡泊芬净，为其与丙酸的酸加成盐形式和/或如 上所述的丙酸卡泊芬净，优选结晶或无定形形式。
本文所用的术语″丙酸卡泊芬净″应理解为意指根据本发明的卡泊芬净 的新的盐并且应理解为包括″与丙酸的酸加成盐形式的式I的化合物″，特 别是其中式I的卡泊芬净与丙酸的摩尔比可以在约1∶1-约1∶3，″式II 的化合物″和″二丙酸卡泊芬净″。本文所用的术语″卡泊芬净丙酸加合物″ 应理解为意指卡泊芬净与丙酸的酸加成盐。
根据本发明的丙酸卡泊芬净，特别是结晶形式的二丙酸卡泊芬净可以 通过如下表10中所示的1H-NMR数据(CD3OD，300MHz)和/或13C-NMR 数据(CD3OD，75MHz)而表征。如实施例17所述制备二丙酸卡泊芬净。
表10：二丙酸卡泊芬净的1H-NMR数据和13C-NMR数据
在表10中：PRA＝丙酸；[PPM]＝按照份数/百万计的化学位移单位； m＝多重峰，d＝双峰，dd＝双峰中的双峰，t＝三重峰，q＝四重峰。数字表示 基于信号分配的结构式IV中的编号：
本发明的丙酸卡泊芬净，特别是晶体形式可以通过如表10中所示的其 1H-NMR光谱中来源于丙酸的甲基的约1.11ppm处的三重峰和在来源于 丙酸的亚甲基的约2.19ppm处的四重峰而表征。
丙酸卡泊芬净，特别是晶体形式还可以如表10中所示的其13C-NMR 光谱中分别来源于丙酸的甲基、亚甲基和羧基的约10.1、30.6和182.2ppm 的信号而表征。
在另一个方面中，丙酸卡泊芬净，特别是结晶形式的二丙酸卡泊芬净 的可以通过基本上按照图5的X-射线粉末衍射(XRPD)图而表征。如实施 例17中所述制备二丙酸卡泊芬净，其中还描述了XRPD测定方法。
在另一个方面中，丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净晶体形式还 可以通过以约2.92、5.04、5.88、9.02和10.23的2-θ度值表示的强度蜂的 X-射线粉末衍射(XRPD)图而表征。
或者，丙酸卡泊芬净，特别是结晶形式的二丙酸卡泊芬净可以通过具 有以2.9±0.2、5.0±0.2、5.9±0.2，9.0±0.2和10.2±0.2，例如2.9±0.1、5.0±0.1、 5.9±0.1、9.0±0.1和10.2±0.1的2-θ度值表示的强度蜂的X-射线粉末衍射 (XRPD)图而表征。
丙酸卡泊芬净结晶，特别是二丙酸卡泊芬净结晶的特征可以进一步在 于晶体为棱晶，其可以形成聚集物，并且易于流动和易溶于水。因此，本 发明提供了例如在制备包含丙酸卡泊芬净作为活性组分的药物组合物过程 中易于操作的丙酸卡泊芬净结晶。丙酸卡泊芬净结晶具有比无定形形式更 稳定的优点。
在一个优选的实施方案中，丙酸卡泊芬净结晶的特征在于式I的卡泊 芬净与丙酸的确定的摩尔比在约1∶1-约1∶3，优选约1∶1.5-约1∶2.5， 例如1∶1.8-1∶2.2，更优选约1∶2。后者可以定义为二丙酸卡泊芬净并且 可以相当于式II的化合物。所述式I的卡泊芬净与丙酸的确定的摩尔比- 除了上述易于流动性和易溶于水外-使得丙酸卡泊芬净结晶，特别是二丙酸 卡泊芬净结晶特别有利地用于制备如本文所述的药物组合物。
本发明的丙酸卡泊芬净结晶，特别是二丙酸卡泊芬净结晶表现出高的 结晶度。本发明由此在一个优选的方面中还涉及丙酸卡泊芬净的结晶形式， 特别是二丙酸卡泊芬净结晶形式，其包含低于5％，特别是低于1％的无 定形的丙酸卡泊芬净，特别是无定形的二丙酸卡泊芬净。本发明在另一个 方面中涉及丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净的结晶形式，其基本上 不含或完全不含任何无定形的丙酸卡泊芬净，特别是无定形的二丙酸卡泊 芬净。基本上不含或完全不含无定形丙酸卡泊芬净和/或无定形二丙酸卡泊 芬净的丙酸卡泊芬净结晶，特别是二丙酸卡泊芬净结晶表现出良好的稳定 性。
无定形丙酸卡泊芬净，特别是无定形二丙酸卡泊芬净易溶于水并且在 例如制备包含丙酸卡泊芬净作为活性组分的药物组合物过程中易于操作。 在一个优选的实施方案中，本发明的无定形丙酸卡泊芬净的特征在于式I 的卡泊芬净与丙酸的摩尔比在约1∶1-约1∶3，优选约1∶1.5-约1∶2.5， 例如1∶1.8-1∶2.2，更优选约1∶2。后者定义为二丙酸卡泊芬净并且可以 相当于式II的化合物。
在另一个优选的实施方案中，无定形丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡 泊芬净在上述范围内表现出式I的卡泊芬净与丙酸的确定摩尔比。可以通 过下列步骤获得所述具有所述确定摩尔比的无定形丙酸卡泊芬净：将结晶 丙酸卡泊芬净，特别是结晶二丙酸卡泊芬净转化成其无定形形式，该步骤 通过将结晶丙酸卡泊芬净或结晶二丙酸卡泊芬净溶于水且随后按照公知方 法冻干获得的溶液来进行。因此，具有确定摩尔比的无定形丙酸卡泊芬净， 特别是二丙酸卡泊芬净特别适合于制备如本文所述的药物组合物。
可以制备本发明的无定形丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净，其 中未检测到痕量的结晶丙酸卡泊芬净，特别是结晶二丙酸卡泊芬净。本发 明由此在一个优选的实施方案中涉及丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬 净的无定形形式，其包含低于5％，特别是低于1％的结晶丙酸卡泊芬净， 特别是结晶二丙酸卡泊芬净。本发明在另一个优选的方面中涉及丙酸卡泊 芬净，特别是二丙酸卡泊芬净的无定形形式，其基本上或完全不含任何结 晶丙酸卡泊芬净，特别是结晶二丙酸卡泊芬净。
本发明的丙酸卡泊芬净，例如结晶或无定形形式可以进一步包含残留 的溶剂，例如残留的有机溶剂，诸如C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇，或乙酸 C1-C4-烷基酯，例如乙酸乙酯和/或水。在一个方面中，丙酸卡泊芬净可以 包含约达10％，例如达10％，诸如约达5％，例如达5％的残留的有机 溶剂，和/或约达10％，例如约1％-约10％，诸如约2％-约8％的水， 其中％为重量百分比。可以按照公知方法，例如按照Karl Fischer测定含 水量。可以通过公知方法，例如通过液上气相色谱法GC，使用DB-Wax 毛细管柱测定残留的有机溶剂。不希望受到理论约束，本发明人认为在丙 酸卡泊芬晶体形式内的上述量的残留有机溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯或水 可以具有稳定作用。
因此，本发明在一个方面中提供了丙酸卡泊芬净，例如晶体形式或无 定形形式，其包含约达10％，例如达10％，诸如约达5％，例如达5％ 残留的有机溶剂，优选C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇，或乙酸C1-C4-烷基酯， 例如乙酸乙酯和/或约达10％，例如约1％-约10％，诸如约2％-约8 ％，例如2％-8％水，其中％为重量百分比。
在本发明的另一个实施方案中，丙酸卡泊芬净，例如结晶形式或无定 形形式可以基本上不含或完全不含残留有机溶剂。
通过公知的干燥方法，例如通过真空干燥或通过例如按照告知方法施 加氮气流从本发明的丙酸卡泊芬净结晶中除去过度残留的有机溶剂和/或 水。或者，可以通过在约0℃-约30℃，例如约10℃-约25℃，例如室温， 诸如25℃±5℃温度下使约20％-约55％的湿氮气，例如约30％-约50％ 相对湿度通过经本文所述方法获得的固体结晶产物从丙酸卡泊芬净结晶中 除去残留的有机溶剂，以便获得符合ICH指导原则的残留溶剂含量的丙酸 卡泊芬净结晶(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH Harmonized Tripartite Guideline，Impurities：Guideline for Residual Solvents，Q3C(R3)，Current Step 4 version，Parent Guideline dated 17 July 1997)。或者，可以通过在约0℃-约30℃，例如约10℃-约25℃，例如 室温，诸如25℃±5℃温度下使所述丙酸卡泊芬净结晶接触约20％-约80 ％，优选约30％-约50％的相对湿度从丙酸卡泊芬净结晶中除去残留溶 剂，以便获得符合上述ICH指导原则的残留溶剂含量的丙酸卡泊芬净结 晶。作为在施加湿氮气流或接触上述湿度后获得的丙酸卡泊芬净结晶，任 选可以通过溶于水并且如上所述冻干将其进一步转化成无定形形式而得到 无定形丙酸卡泊芬净，特别是无定形二丙酸卡泊芬净，其基本上或完全不 含残留溶剂并且特别适合于制备如本文所述的药物组合物。
本发明进一步提供了包含本发明丙酸卡泊芬净，例如结晶或无定形形 式和任选额外一种或多种本领域公知的药学上可接受的赋形剂的药物组合 物。在一个优选的方面中，本发明的药物组合物包含结晶形式或无定形形 式的丙酸卡泊芬净和额外的一种或多种本文所述的药学上可接受的赋形 剂。
本发明丙酸卡泊芬净的无定形形式-在其包含在如本文所述的药物组 合物中时-在图6中显示其XRPD图中未显示出的显著峰，其中如实施例 21中所述制备了包含丙酸卡泊芬净，更具体地说是二丙酸卡泊芬净的药物 组合物；XRPD-测定方法如实施例17中所述。
在一个优选的方面中，本发明的药物组合物为液体形式，更优选水溶 液形式。本发明的药物组合物例如可以作为用于肠胃外施用的即时可用， 例如水溶液存在。
在另一个优选的方面中，本发明的药物组合物为固体形式，优选冻干 粉形式。
在一个优选的方面中，本发明的药物组合物包含本发明的作为药物活 性组分的丙酸卡泊芬净、例如二丙酸卡泊芬净和药学上可接受的赋形剂， 优选为合适的和/或有效形成冻干饼状物的填充剂和额外的缓冲剂，优选如 下文定义有效提供药学上可接受pH值的丙酸盐缓冲剂，例如提供约5-约 8，例如约5.5-约7.5，诸如约5.5-约7.0，例如约5.5-约6.5范围，例 如约6.0的pH值。缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂贡献了药物组合物的缓冲容 量。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性 组分的本发明的丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净和药学上可接受的赋 形剂，优选为合适的和/或有效形成冻干饼状物的填充剂和额外的将pH值 有效调节至如本文所述的药学上可接受的pH值的pH调节剂，例如丙酸。 本文所用的术语pH调节剂如上述所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性 组分的本发明的丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净和合适的和/或有效形 成冻干饼状物的药学上可接受的赋形剂，其中该药物组合物基本上不含额 外的缓冲剂或pH调节剂。本文所用的″基本上不含″应理解为意指不添加 额外量的缓冲剂或pH调节剂，例如丙酸盐缓冲剂或丙酸而形成本发明的 药物组合物。
本发明药物组合物中的优选赋形剂为有效形成冻干饼状物的填充剂； 这类优选的填充剂如上所述。
本发明的组合物可以进一步包含一种或多种额外的药学上可接受的赋 形剂，包括本领域公知为适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于 肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的制剂的稀释剂或载体。合适的 赋形剂和合适的溶剂和/或稀释剂如上所述。用于再溶解冻干粉形式的本发 明药物组合物和/或进一步稀释由此获得的再溶解溶液的优选溶剂和/或稀 释剂为：蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟 基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理 盐水(physiological saline)，例如0.9％的氯化钠溶液，或0.45％或0.225％ 的氯化钠溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。
本发明优选的组合物为水溶液，其包含丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸 卡泊芬净，浓度相当于约0.1mg/ml-约500mg/ml，例如约10mg/ml-约 200mg/ml，优选约20mg/ml-约60mg/ml，更优选约22mg/ml-约45 mg/ml，最优选约25mg/ml，约30.6mg/ml或约42mg/ml以碱计算的卡 泊芬净。
更优选上述水溶液还包含填充剂，其以约10mg/ml-约200mg/ml的 浓度，优选约20mg/ml-约60mg/ml的浓度，例如约25mg/ml-约55 mg/ml，更优选约30mg/ml-约52mg/ml，最优选约32.5mg/ml，约39.4 mg/ml或约50mg/ml存在。优选所述的填充剂为甘露糖醇和蔗糖的混合物， 优选其摩尔比约为1∶2-约2∶1，更优选约1∶1。
在一个优选的方面中，本发明由此涉及水溶液形式的组合物，其包含：
I)丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，其浓度相当于约0.1mg/ml -约500mg/ml，例如约10mg/ml-约200mg/ml，优选约20mg/ml-约 60mg/ml，更优选约22mg/ml-约45mg/ml，最优选约25mg/ml，约30.6 mg/ml或约42mg/ml的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；
II)约10mg/ml-约200mg/ml，优选约20mg/ml-约60mg/ml，例 如约25mg/ml-约55mg/ml，更优选约30mg/ml-约52mg/ml，最优选 约32.5mg/ml，约39.4mg/ml或约50mg/ml的赋形剂，其为填充剂，优 选填充剂的混合物，其可有效形成冻干饼状物；和
III)任选的药学可接受量的缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂，或pH调节 剂，优选丙酸，其可有效提供约5-约7，优选约5.5-约6.5，更优选约 6.0的pH值；
和水。
优选用于成分II)的填充剂为填充剂混合物，更优选甘露糖醇和蔗糖混 合物，优选其摩尔比在约1∶2-约2∶1，更优选约1∶1。
因此，在一个优选的实施方案中，水溶液形式的本发明组合物包含： 成分I)和II)和成分III)，其中缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂以药学上可接受 的用量存在；和水。为了提供药学可接受量的有效达到所需pH值的丙酸 盐缓冲剂，可以使用适量的丙酸和氢氧化钠或丙酸和丙酸钠或丙酸钠和强 无机酸，例如HCl。优选通过将适量的丙酸和NaOH加入到上述水溶液中 而使pH值约为5-约7，优选约5.5-约6.5，更优选约6.0制备存在于成 分III)中的丙酸盐缓冲剂。可以按照与例如如欧洲专利EP 0 904 098 B1或 例如如实施例20中所述的方法类似的方式制备包含额外缓冲剂，优选丙酸 盐缓冲剂的水溶液。缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂优选以约1mmol/l-约 200mmol/l，更优选约12.5mmol/l-约100mmol/l，最优选约15mmol/l- 约50mmol/l，例如约17mmol/l-约25mmol/l的范围存在。预期缓冲剂 会为本发明的I组合物添加进一步的缓冲容量。
在另一个优选的实施方案中，水溶液形式的本发明组合物包含：上述 成分I)和II)和成分III)，其中pH调节剂，优选丙酸以有效提供pH值的 药学上可接受的量存在，其有必要将pH值调节至约5-约7，优选约5.5 -约6.5，更优选约6.0；和水。用于成分III)的优选的pH调节剂为丙酸或 盐酸，更优选丙酸。优选额外的pH调节剂以高于或低于0.3摩尔当量的本 发明丙酸卡泊芬净，特别是丙酸卡泊芬净的用量存在。在另一个优选的方 面中，丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净与额外的pH调节剂摩尔比 大于2∶1，诸如大于3∶1，优选大于4∶1、5∶1、8∶1或10∶1，特别是 大于25∶1。pH调节剂，优选丙酸优选以约达5mmol/l，例如约2mmol/l -约4mmol/l，优选约3mmol/l的范围存在。可以按照与例如本文所述， 例如实施例2和3或如实施例21中所述方法类似的方式制备包含额外pH 调节剂，优选丙酸的水溶液。
在另一个优选的实施方案中，水溶液形式的本发明组合物包含上述成 分I)和II)和水，但基本上不含和/或完全不含任何额外的缓冲剂或任何额 外的pH调节剂。可以通过与例如本文所述，例如实施例4或14或例如如 实施例22中所述方法类似的方式制备不含任何额外缓冲剂或任何额外pH 调节剂的所述组合物。
本发明组合物的特别优选的实施方案包含：xi)丙酸卡泊芬净，特别是 二丙酸卡泊芬净，其浓度约28.4mg/ml，相当于约25mg/ml的以碱计算的 卡泊芬净；和约32.5mg/ml的为约13mg/ml甘露糖醇和约19.5mg/ml蔗 糖混合物的填充剂；和水；和任选的约17mmol/l的丙酸盐缓冲剂或作为 pH调节剂的1.8mmol/l丙酸；或xii)丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊 芬净，其浓度约34.8mg/ml，相当于约30.6mg/ml的以碱计算的卡泊芬净； 和约39.4mg/ml的为约15.8mg/ml甘露糖醇和约23.6mg/ml蔗糖混合物 的填充剂；和水；和任选的作为pH调节剂的约20mmol/l的丙酸盐缓冲剂 或约2.2mmol/l的丙酸；或xiii)丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净， 其浓度约47.7mg/ml，相当于以碱计算的约42mg/ml卡泊芬净；和约50 mg/ml的约20mg/ml甘露糖醇和约30mg/ml蔗糖混合物的填充剂；和水； 和任选的作为pH调节剂的约25mmol/l的丙酸盐缓冲剂或约3mmol/l的 丙酸。
任选存在的缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂或pH调节剂有效地使上述液 体组合物的pH值达到优选约5-约7，例如约5.5-约6.5，更优选约6.0。
优选将如上所述的水溶液形式的本发明组合物以约0.1ml-约15ml， 例如约0.3ml-约9ml，优选约0.1ml-约3.3ml，更优选约0.3ml-约3 ml/小瓶的体积灌装入小瓶，
-例如体积优选约0.476ml/小瓶的组合物xiii)，以便获得药物组合物， 其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约20mg的以 卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；或
-例如体积优选约1.25ml/小瓶的组合物xiii)，或体积优选约1.714ml/ 小瓶的组合物xii)，或体积优选约2.1ml/小瓶的组合物xi)，以便获得药物 组合物，其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约52.5 mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；或
-例如体积优选约1.75ml/小瓶的组合物xiii)，或体积优选约2.4ml/小 瓶的组合物xii)或体积优选约2.94ml/小瓶的组合物xi)，以便获得药物 组合物，其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约73.5 mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；或
-例如体积优选约0.25ml/小瓶的组合物xiii)，或体积优选约0.343ml/ 小瓶的组合物xii)，或体积优选约0.42ml/小瓶的组合物xi)，以便获得药 物组合物，其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约 10.5mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；或
-例如体积优选约8.75ml/小瓶的组合物xiii)，或体积优选约12ml/小 瓶的组合物xii)，或体积优选约14.7ml/小瓶的组合物xi)，以便获得药物 组合物，其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约367.5 mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净。
还可以将水溶液形式的本发明组合物，例如为组合物xi)、xii)或xiii) 以不同于上述那些的按ml计的体积灌装入小瓶，以便可以获得额外的药 物组合物，其中易于计算以卡泊芬净碱计算的丙酸卡泊芬净，例如二丙酸 卡泊芬净的含量。
通过将适量的如上所述的水溶液形式的本发明组合物，例如组合物 xi)、xii)或xiii)灌装入小瓶获得的药物组合物优选包含单位剂量约11.93mg -约417.3mg的二丙酸卡泊芬净，相当于约10.5mg-约367.5mg，优选 约50mg-约77mg，更优选约52.5mg或约73.5mg的以卡泊芬净碱计算 的卡泊芬净。该药物组合物可以用于分别提供约10mg，约350mg，优选 约50mg或约70mg的单位剂量的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净，因为它 们各自包含5％的过量填充物。照此可以通过肠胃外方式，例如作为即时 可用溶液施用这些组合物和/或可以在使用本文所述溶剂和/或稀释剂进一 步稀释后通过肠胃外方式施用。
在一个优选的方面中，将水溶液形式的本发明组合物，例如适量的如 上所述的组合物xi)、xii)或xiii)灌装入小瓶，例如玻璃小瓶，且随后按照 公知方法冻干，即冷冻干燥，从而获得冻干粉形式的本发明药物组合物。
例如，可以如下，例如按照与例如实施例20中所述类似的方式进行冻 干；部分塞紧含适量水溶液，例如组合物xi)、xii)或xiii)的小瓶并且通过 使用例如作为Christ Epsilon 2-6 DTM冷冻干燥器商购的冷冻干燥器冻干至 在小瓶底部上形成饼状物。简言之，在约-40℃的温度下和约0.04mbar的 真空下进行约960分钟的初步干燥。在+15℃下，约3小时内和约0.011mbar 真空下进行第二次干燥。工艺参数可以适合于例如小瓶的不同填充高度， 并且可以调整各冷冻干燥步骤的加工时间以确保按照公知方法完成组合物 的干燥。
因此，本发明进一步提供了-在另一个优选方面-固体形式的药物组合 物，例如粉末形式，优选冻干粉形式，其可通过，优选通过冻干如上所述 的水溶液，优选组合物xi)、xii)或xiii)形式的本发明组合物获得。所述的 冻干粉适合于制备用于肠胃外施用的液体，诸如用于皮下、静脉内、腹膜 内或肌内施用，优选静脉内施用的可注射制剂。
优选冻干粉形式的药物组合物包含约11.93mg-约417.3mg，优选约 56.8mg-约87.43mg，更优选约59.61mg或约83.46mg单位剂量的二丙 酸卡泊芬净，分别相当于约10.5mg-约367.5mg，优选约50mg-约77 mg，更优选约52.5mg或约73.5mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净。该 药物组合物可以用于在使用10.5ml本文所述溶剂，例如含水溶剂再溶解， 并且抽取10ml再溶解溶液对患者施用和/或进一步稀释后提供分别约为10 mg-约350mg，优选约50mg或约70mg单位剂量的以卡泊芬净碱计算 的卡泊芬净，因为它们各自包括5％过量填充物。
在一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约56.78mg-约62.45 mg，优选约59.61mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约50mg -约55mg，优选约52.5mg的以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含约 23.8mg-约28.7mg，优选约25mg-约28mg甘露糖醇和约35.6mg-约 43mg，优选约37mg-约41mg蔗糖，并且还包含约2.23mg-约2.75mg， 优选约2.3mg-约2.6mg的丙酸。所述的额外丙酸-额外丙酸盐缓冲剂的 组成部分-在用约10.5ml本文所述含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时 以有效提供约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。上述冻干 粉由此包含约9mg-约10.2mg，优选约9.4mg-约9.7mg的总丙酸-额 外添加到上述量的来源于丙酸盐缓冲剂的丙酸中-还包括来源于包含在药 物组合物中的二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。冻干粉特别优选 的实施方案包含59.61mg二丙酸卡泊芬净，相当于52.5mg以碱计算的卡 泊芬净，并且进一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖、或27mg甘露 糖醇和40.5mg蔗糖、或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物，且 还分别包含2.31mg或2.58mg或2.5mg的为丙酸盐缓冲剂组成部分的丙 酸。该特别优选的实施方案由此分别包含9.43mg或9.62mg或9.7mg的 总丙酸，其包括7.11mg来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约56.78mg-约 62.45mg，优选约59.61mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约50 mg-约55mg，优选约52.5mg的以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含 约23.8mg-约28.7mg，优选约25mg-约28mg甘露糖醇和约35.6mg -约43mg，优选约37mg-约41mg蔗糖，且还包含约0.12mg-约0.45 mg，优选约0.19mg-约0.39mg的丙酸。所述额外的丙酸为如上所述的 pH调节剂并且在用本文所述约10.5ml含水溶剂或稀释剂再溶解冻干粉时 以有效获得约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。上述冻干 粉由此包含约6.9mg-约7.9mg，优选约7.3mg-约7.5mg的总丙酸-额 外添加到上述量的为pH调节剂的丙酸中-还包括来源于包含在药物组合物 中的二丙酸卡泊芬净的抗衡离子的丙酸。冻干粉的特别优选的实施方案包 含59.61mg二丙酸卡泊芬净，相当于52.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且 进一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖，或27mg甘露糖醇和40.5mg 蔗糖或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物，且还包含约0.29mg 或约0.31mg或约0.32mg为pH调节剂的丙酸。该特别优选的实施方案由 此分别包含约7.40mg或约7.43mg或约7.44mg的总丙酸，其包括7.11mg 来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约56.78mg-约 62.45mg，优选约59.61mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约50 mg-约55mg，优选约52.5mg的以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含 约23.8mg-约28.7mg，优选约25mg-约28mg甘露糖醇和约35.6mg -约43mg，优选约37mg-约41mg蔗糖，但不包含任何额外的为pH调 节剂或丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。上述冻干粉包含约6.75mg-约7.47 mg，优选约7.11mg的总丙酸-其整体-来源于包含在药物组合物中的二丙 酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子。冻干粉特别优选的实施方案包含59.61mg 二丙酸卡泊芬净，相当于52.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含 25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖或27mg甘露糖醇和40.5mg蔗糖或27.3 mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物。该特别优选的实施方案还包含7.11 mg来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的总丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约79.5mg-约 87.43mg，优选约83.46mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约70 mg-约77mg，优选约73.50mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含约 33.3mg-约40.4mg，优选约35mg-约38.5mg甘露糖醇和约49.4mg- 约60.4mg，优选约52mg-约57.5mg蔗糖，并且还包含约3.05mg-约 3.85mg，优选约3.24mg-约3.64mg的丙酸，其中所述的丙酸为额外丙 酸盐缓冲剂的组成部分并且在用约10.5ml本文所述含水溶剂或稀释剂再 溶解上述冻干粉时有效提供约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量 存在。上述冻干粉由此包含约12.54mg-约14.28mg，优选约13.20mg- 约13.60mg的总丙酸，其还包括来源于包含在药物组合物的二丙酸卡泊芬 净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。冻干粉的特别优选的实施方案包含83.46mg 的二丙酸卡泊芬净，相当于73.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包 含35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和或56.71mg蔗 糖、或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物，且还分别包含3.24mg 或3.5mg或3.62mg为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。所述特别优选 的实施方案由此分别包含13.2mg或13.47mg或13.58mg的总量的丙酸， 包括9.96mg来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约79.5mg-约 87.43mg，优选约83.46mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约70 mg-约77mg，优选约73.50mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含约 33.3mg-约40.4mg，优选约35mg-约38.5mg甘露糖醇和约49.4mg- 约60.4mg，优选约52mg-约57.5mg蔗糖，且还包含约0.11mg-约1.07 mg，优选约0.34mg-约0.54mg的丙酸。为pH调节剂的所述额外的丙酸 在用约10.5ml本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解时以有效获得约5-约 8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。上述冻干粉由此包含约9.7mg -约11.5mg，优选约10.3mg-约10.5mg的总丙酸-额外添加到上述量的 为pH调节剂的丙酸-还包括来源于包含在药物组合物中的二丙酸卡泊芬净 的丙酸盐抗衡离子的丙酸。冻干粉的特别优选的实施方案包含83.46mg二 丙酸卡泊芬净，相当于73.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含35 mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和56.71mg蔗糖、或 38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物，且还分别包含约0.40mg或 约0.44mg或约0.45mg的为pH调节剂的丙酸。该特别优选的实施方案由 此分别包含约10.37mg或约10.40mg或约10.41mg的总丙酸，其包括9.96 mg来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约79.5mg-约 87.43mg，优选约83.46mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约70 mg-约77mg，优选约73.50mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含约 33.3mg-约40.4mg，优选约35mg-约38.5mg甘露糖醇和约49.4mg- 约60.4mg，优选约52mg-约57.5mg蔗糖，但不含任何额外的为pH调 节剂或丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。上述冻干粉包含约9.5mg-约10.5 mg，优选约10mg总丙酸-其整体-来源于包含在药物组合物中的二丙酸卡 泊芬净的丙酸盐抗衡离子。冻干粉的特别优选的实施方案包含83.46mg的 二丙酸卡泊芬净，相当于73.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含 35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和56.71mg蔗糖、 或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物。所述特别优选的实施方 案还包含9.96mg总丙酸，其来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约11.36mg-约 12.5mg，优选约11.9mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约10mg -约11mg，优选约10.5mg以碱计算的卡泊芬净，和约4.75mg-约5.78 mg，优选约5mg-约5.5mg mg甘露糖醇和约7.1mg-约8.6mg，优选 约7.5mg-约8.2mg蔗糖，且任选还包含约0.44mg-约0.56mg，优选约 0.46mg-约0.53mg为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸，在用约10.5ml 本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时，所述的丙酸以有效提 供约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。如果上述冻干粉包 含额外的丙酸盐缓冲剂，那么它由此包含约1.8mg-约2.05mg，优选约 1.9mg-约1.95mg的总丙酸，其还包括来源于包含在药物组合物中的二 丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。就上述冻干粉不含额外的丙酸盐 缓冲剂的情况而言，它包含约1.36mg-约1.49mg，优选约1.42mg的总 丙酸-其整体-来源于包含在药物组合物中的二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡 离子。上述冻干粉的特别优选的实施方案包含11.92mg二丙酸卡泊芬净， 相当于10.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含5mg甘露糖醇和 7.5mg蔗糖、或5.4mg甘露糖醇和8.11mg蔗糖、或5.46mg甘露糖醇和 8.19mg蔗糖的混合物，且还任选分别包含0.46mg或0.5mg或0.52mg 为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。就这些特别优选的实施方案包含丙 酸盐缓冲剂的情况而言，它们分别包含1.89mg或1.92mg或1.94mg总丙 酸，包括来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。就这些特别优 选的实施方案不含丙酸盐缓冲剂的情况而言，它们包含1.42mg来源于二 丙酸卡泊芬净抗衡离子的总丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约397.4mg-约 438.3mg，优选约417.3mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约350 mg-约386mg，优选约367.5mg以碱计算的卡泊芬净，和约166mg-约 200mg，优选约175mg-约192mg甘露糖醇和约250mg-约300mg， 优选约263mg-约287mg蔗糖，并且还任选包含约15.27mg-约19.1mg， 优选约16.2mg-约18.2mg的为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸，在用 约10.5ml本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时，所述的丙 酸以有效提供约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。如果上 述冻干粉包含额外的丙酸盐缓冲剂，那么它由此包含约62.7mg-约71.4 mg，优选约66mg-约68mg的总丙酸，其还包括来源于包含在药物组合 物中的二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。就上述冻干粉不含额外 丙酸盐缓冲剂的情况而言，它包含约47.43mg-约52.3mg，优选约49.8mg 的总丙酸-其整体-来源于包含在药物组合物中的二丙酸卡泊芬净的丙酸盐 的抗衡离子。冻干粉的特别优选的实施方案包含417.30mg二丙酸卡泊芬 净，相当于367.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含175mg甘露 糖醇和262.5mg蔗糖、或189mg甘露糖醇和283.56mg蔗糖、或191.1mg 甘露糖醇和286.65mg蔗糖的混合物，且还任选分别额外包含16.19mg或 17.52mg或18.08mg为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。就这些特别优 选的实施方案包含丙酸盐缓冲剂的情况而言，它们分别包含65.99mg或 67.33mg或67.88mg的总丙酸，其包括来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗 衡离子的丙酸。就这些特别优选的实施方案不含丙酸盐缓冲剂的情况而言， 它们包含49.8mg的来源于二丙酸卡泊芬净的抗衡离子的总丙酸。
上述冻干粉的另外优选的实施方案包含约11.9mg或约417.3mg的单 位剂量的二丙酸卡泊芬净，相当于约10.5mg或约367.5mg以碱计算的卡 泊芬净，这些实施方案包含丙酸作为pH调节剂-而不是额外的丙酸盐缓冲 剂-在用约10.5ml本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时其用 量可有效获得约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值。易于按照与例如对 上述其它优选实施方案，例如含相当于约50mg-约55mg以碱计算的卡 泊芬净的二丙酸卡泊芬净指定的用量类似的方式计算为pH调节剂的丙酸 的所述相应量。
可以在肠胃外施用前通过添加如本文所述的相容性稀释剂和/或溶剂， 例如用水溶液，例如通过将适量的所述溶剂或稀释剂直接加入到用于冻干 的小瓶，例如玻璃小瓶中再溶解如本文所述的本发明冻干粉形式的药物组 合物。
本发明由此提供了可通过，优选通过用水溶液，优选水，例如用蒸馏 水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯 和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水 (physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化 钠溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解如上所述的本发明冻干粉获得 的药物组合物，由此形成适合于肠胃外施用的本发明再溶解冻干组合物的 水溶液。
本发明在一个优选的方面中提供了可通过用10.5ml水溶液，优选上述 优选的溶液再溶解本发明的冻干粉获得的药物组合物。本发明在一个更优 选的方面中提供了可通过用10.5ml水溶液，优选水，例如用蒸馏水和/或 无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或 0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格 液和/或林格乳酸溶液再溶解本发明上述优选实施方案和特别优选的实施 方案获得的药物组合物。就所述优选的药物组合物而言，以mg/ml计的以 卡泊芬净碱计算的二丙酸卡泊芬净的浓度和其中的甘露糖醇、蔗糖和丙酸 的浓度易于通过将以mg表示的上述本发明优选和特别优选实施方案的冻 干粉的量除以10.5进行计算。
可以用适当的溶剂或稀释剂，优选用如本文所述的优选溶剂和/或稀释 剂进一步稀释再溶解溶液形式的本发明药物组合物以便提供适合于对患者 输注的溶液。可以通过用本文所述的稀释剂将7ml-10ml，优选7ml或 10ml的再溶解溶液稀释至约100-约300ml，优选约110ml-约250ml 或260ml的总体积稀释上述再溶解溶液形式的本发明药物组合物。应按照 这类方式稀释再溶解溶液，以便提供包含药学上可接受的和治疗有效量的 丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净的药物组合物。本文所述的术语″ 治疗有效″和用于预防和/或治疗的剂量方案如上述所定义。
再溶解如上所述的本发明冻干粉后的药物组合物优选具有约5-约8， 优选约6.0-约7.5的pH值。
在一个优选的方面中，本发明的药物组合物适合于如本文所述的肠胃 外施用。不希望受到理论约束，本发明人认为本发明的药物组合物促进了 其中包含的丙酸卡泊芬净、例如二丙酸卡泊芬净的稳定性。
在一个甚至更优选的方面中，本发明提供了用于肠胃外施用的包含丙 酸卡泊芬净的药物组合物，它们表现出高纯度。例如在如本文所述的再溶 解冻干粉的药物组合物中，例如在实施例20-28中观察到了所述的高纯 度，正如按照已知方法，通过HPLC测定的，它们仅表现出低的总杂质含 量，例如低于1.5％，优选不超过1.3％，例如不超过1％，例如不超过0.7％ -约0.9％的总杂质，和/或仅表现出少量低于可见的＞25μm的颗粒，例 如每个小瓶少于30个，优选少于25个，例如不超过18个低于可见的＞25 μm的颗粒，和/或每个小瓶低于可见的＞10μm的颗粒例如少于650个， 优选少于620个，例如不超过大于615个低于可见的＞10μm的颗粒，正 如按照公知方法测定的。通过HPLC总杂质的测定和/或通过USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”中的方法的低于可见的 颗粒的测定如实施例20和/或实施例23-28中所述。
另外，本发明的药物组合物包括适合于口服、局部、鼻部和栓剂施用 的药物组合物。用于口服施用的药物组合物可以为液体或固体组合物。上 述组合物还可以包含适合于上述类型的施用的药学上可接受的赋形剂。这 类赋形剂和如何使用它们制备所述组合物的方式为公知的。
在一个优选的方面中，结晶丙酸卡泊芬净，例如结晶二丙酸卡泊芬净 用于制备上述药物组合物。
在另一个优选的方面中，作为通过转化丙酸卡泊芬净结晶或二丙酸卡 泊芬净结晶，包括用水溶解和如本文所述的冻干获得的无定形丙酸卡泊芬 净，例如无定形二丙酸卡泊芬净用于制备上述药物组合物。更优选用湿氮 气处理用于转化的丙酸卡泊芬净结晶或二丙酸卡泊芬净结晶，或使其接触 湿度以便在如上所述转化前除去残留的有机溶剂。
本发明还提供了制备丙酸卡泊芬净的方法。因此，在一个实施方案中， 本发明涉及制备丙酸卡泊芬净的方法，其包括下列步骤：
A)将盐形式的卡泊芬净，优选二乙酸卡泊芬净溶于有机溶剂与水的混 合物，优选为C1-C4-醇和水的混合物的适当溶剂中；
B)在有丙酸存在下通过反相HPLC纯化步骤A)中获得的混合物；和
C)冻干步骤B)中获得的级分。
用于步骤A)的有机溶剂优选C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇等，更优选甲 醇。因此，用于步骤A)的有机溶剂与水的混合物的优选溶剂为甲醇与水的 混合物。
在上述方法中，可以通过将为碱的卡泊芬净溶于适当有机溶剂混合物， 例如C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇，优选甲醇与水，通过添加适当的酸，诸 如无机酸或有机酸，优选有机酸，更优选丙酸在原位制备盐形式的卡泊芬 净，例如二乙酸卡泊芬净。
可以通过使用乙腈与水的混合物和丙酸以便从反相HPLC柱上洗脱产 物进行步骤B)，即在有丙酸存在下通过反相HPLC纯化步骤A)中获得的 混合物以便获得富含级分。乙腈与水的混合物可以为22乙腈/78水(v/v)混 合物，其包含约0.25％的丙酸，例如约0.05％-2.0％，例如0.1％-1.0％， 诸如0.2％-0.5％的丙酸，其中％为重量百分比。可以按照公知方法并且 使用例如C-8或C-18反相吸附剂和柱，例如诸如购自YMC Europe GmbH 进行反相HPLC。
可以按照与例如公知方法类似的方式进行步骤C)，即冻干步骤B)中获 得的级分。
步骤C)中获得的产物，即冻干产物为本发明的丙酸卡泊芬净，特别是 其无定形形式，例如如实施例17中制备的，其中将它描述为卡泊芬净丙酸 加合物。
本发明在另一个实施方案中涉及制备丙酸卡泊芬净的方法，包括-除上 述步骤A)-C)外-下列额外的步骤：
D)将步骤C)中获得的冻干产物溶于有机溶剂与水的混合物，优选 C1-C4-醇与水的混合物，
E)加入丙酸且随后加入乙酸C1-C4-烷基酯，优选乙酸乙酯以便获得混 悬液，和
F)从步骤E)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净。
用于步骤D)的有机溶剂优选为C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇等，更优选 乙醇。因此，有机溶剂与水的混合物的优选溶剂为乙醇与水的混合物。
用于步骤E)的乙酸C1-C4-烷基酯可以为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正 丙酯或乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯，优选乙酸乙酯。Seed bed
例如，可以如下进行步骤E)，即加入丙酸且随后加入乙酸C1-C4-烷基 酯，优选乙酸乙酯，以便获得混悬液：加入丙酸且随后向步骤D)中获得的 混合物中加入第一部分乙酸乙酯并且在室温，即在约25℃±5℃下搅拌至开 始结晶，持续搅拌例如约1小时，直到晶床确定，且随后在延长时间期限 内，例如约3-约5小时内，例如约4小时内加入第二部分乙酸乙酯，并 且使所得结晶混悬液放置例如约1小时。任选可以给该溶液种晶。
可以按照公知方法进行步骤F)，即例如通过过滤结晶混悬液以便回收 例如在环境温度下的真空中，例如在室温下，诸如在约25℃±5℃下干燥的 结晶固体从步骤E)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净，以便获得丙酸卡 泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净。任选在干燥前可以洗涤，例如用乙醇、水 和乙酸乙酯的混合物洗涤通过过滤获得的固体。还可以通过按照公知方法 施加氮气流进行干燥操作。或者，可以使湿氮气，例如20％-55％，诸 如30％-50％相对湿度的氮气通过经过滤回收的结晶固体，以便除去如 上所述残留的有机溶剂。该处理可以控制丙酸卡泊芬净的残留含水量并且 减少不需要的降解产物的形成。
优选步骤F)中获得的丙酸卡泊芬净为二丙酸卡泊芬净，更优选结晶形 式的式II，例如如实施例17中制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备丙酸卡泊芬净的方法，包括 下列步骤：
A′)将盐形式的卡泊芬净，优选二乙酸卡泊芬净溶于合适的溶剂，优 选水；
B′)将步骤A′)中获得的溶液的pH值调节至约9.0以便获得混悬液；
C′)过滤步骤B′)中获得的混悬液，且任选用水洗涤所得产物；
D′)将步骤C′)中获得的产物溶于含丙酸的有机溶剂，优选C1-C4-醇， 以便获得溶液；
E′)过滤步骤D′)中获得的溶液并且加入乙酸C1-C4-烷基酯，优选乙酸 乙酯，以便获得混悬液；和
F′)从步骤E′)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净。
用于步骤D′)的有机溶剂优选为C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇等，更优选 乙醇。
用于步骤E′)的乙酸C1-C4-烷基酯可以为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正 丙酯或乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯，优选乙酸乙酯。
例如，可以如下进行步骤E′)：向步骤D′)中获得的混合物中加入第一 部分乙酸乙酯并且在室温，即在约25℃±5℃下搅拌至开始结晶，持续搅拌 例如约1小时，直到晶床确定，且随后在延长时间期限内，例如约3-约5 小时内，例如约4小时内加入第二部分乙酸乙酯，并且使所得结晶混悬液 放置例如约1小时。任选可以给该溶液种晶。
可以按照公知方法，例如通过过滤且例如按照与如上所述的步骤F)类 似的方式进行步骤F′)，即从步骤E′)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净。
优选步骤F′)中获得的丙酸卡泊芬净为二丙酸卡泊芬净，例如晶体形式 的式II，如例如实施例18中制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备丙酸卡泊芬净的方法，包括 下列步骤：
A″)将式III的化合物或其酸加成盐：
溶于或悬浮于有机溶剂与水的混合物，更优选C1-C4-醇与水的混合物的适 当溶剂中；
B″)通过在有丙酸存在下的催化氢化还原式III的化合物或其酸加成 盐；
C″)通过在丙酸存在下的反相HPLC纯化步骤B″)中获得的产物；和
D″)冻干步骤C″)中获得的级分。
用于步骤A″)的适当溶剂对还原而言为惰性的。这类溶剂可以由本领 域技术人员在常规试验中确定。合适的溶剂为：例如醇类，诸如C1-C4-醇 类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基 吡咯烷酮，任选与水组合。优选的合适的溶剂为有机溶剂混合物，更优选 C1-C4-醇，例如乙醇、甲醇或异丙醇与水的混合物。一种更优选的溶剂为 异丙醇与水的混合物。
作为步骤A″)中使用的式III的化合物的优选酸加成盐为一乙酸盐，即 式IIIa的化合物：
例如，可以如下进行还原步骤B″)：将丙酸加入到步骤A″)中获得的溶液 或混悬液中，并且使用碱性试剂，例如使用氨水将pH值调节至约6.5。为 了还原式III的化合物或其酸加成盐，可以使用任意的腈还原剂。优选使 用催化氢化。可以通过使用如国际申请WO 2007/057141 A1中所述的催化 剂和条件对式III的化合物或其酸加成盐进行还原。式III的化合物相当于 引入本文作为参考的WO 2007/057141 A1中式VI的化合物。
可以如下进行步骤C″)，即通过反相HPLC纯化步骤B″)中获得的产 物：在步骤B″)中的还原完全后，可以从反应混合物中，例如通过过滤除 去催化剂并且随后可以任选使用活性炭纯化剩余的滤液。然后可以任选在 进一步过滤后蒸发滤液-以便获得粘性残余物，可以将其溶于为有机溶剂与 水的混合物的适当溶剂，其中有机溶剂优选为C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇 等，更优选甲醇。因此，优选甲醇与水的混合物用于步骤C″)。可以按照 与例如如本文所述的步骤B)类似的方式在有丙酸存在下通过反相HPLC 进行纯化。
可以按照与例如如本文所述的步骤C)类似的方式进行步骤D″)，即冻 干步骤C″)中获得的级分。
步骤D″)中获得的产物，即冻干产物为本发明的丙酸卡泊芬净，特别 是其无定形形式，例如如实施例19中制备，其中将它描述为卡泊芬净丙酸 加合物。
本发明在另一个实施方案中涉及制备丙酸卡泊芬净的方法，包括-除上 述步骤A″)-D″)外-下列额外的步骤：
E″)将步骤D″)中获得的冻干产物溶于有机溶剂与水的混合物，优选 C1-C4-醇与水的混合物；
F″)加入丙酸且随后加入C1-C4-烷基酯，优选乙酸乙酯，以便获得混 悬液；和
G″)从步骤F″)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净。
用于步骤E″)的有机溶剂优选为C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇等，更优 选乙醇。因此，用于步骤E″)的为有机溶剂与水的混合物的优选有机溶剂 为乙醇与水的混合物。
用于步骤F″)的乙酸C1-C4-烷基酯可以为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸 正丙酯或乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯，优选乙酸乙酯。
可以按照与例如本文所述的步骤D)、E)和F)类似的方式进行步骤E″)、 F″)和G″)。
优选步骤G″)中获得的丙酸卡泊芬净为二丙酸卡泊芬净，更优选晶体 形式的式II，例如如实施例19中制备。
可以将通过本文所述方法之一获得的卡泊芬净结晶溶于水；随后可以 按照公知方法冻干获得的溶液，以便得到本发明无定形形式的丙酸卡泊芬 净。在一个优选的方面中，用湿氮气处理用于转化的丙酸卡泊芬净结晶或 二丙酸卡泊芬净结晶或使其接触本文所述的湿度以便在如上所述转化前除 去残留的有机溶剂。在另一个优选的方面中，获得的无定形丙酸卡泊芬净 表现出的式I的卡泊芬净与丙酸的在如上所述范围的确定摩尔比，并且特 征在于如本文所述的残留有机溶剂的含量降低。
因此，本发明提供了无定形或结晶形式的丙酸卡泊芬净，优选二丙酸 卡泊芬净，其可通过且优选通过上述方法中的任意一种获得。
可以按照与例如如上所述WO 94/21677和/或WO96/24613中披露的 方法类似的方式制备盐形式的卡泊芬净，例如药学上可接受的盐形式，例 如乙酸或二乙酸卡泊芬净和/或为碱的卡泊芬净，它们用作本文所述方法中 的原料。或者，作为本文所述方法中进一步使用的卡泊芬净或其盐之一和/ 或式III的化合物，例如式IIIa的化合物可以如引入本文作为参考的国际 申请WO 2007/057141 A1中所述进行生产。式III的化合物和式IIIa的化 合物分别相当于WO 2007/057141 A1中的式VI的化合物和式VIa的化合 物。一般而言，可获自任意公知来源的卡泊芬净的任何其它盐均可以用作 在本文所述的方法中的原料。
本发明的丙酸卡泊芬净，例如结晶形式或无定形形式二丙酸卡泊芬净， 可以用作药物。此外，丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，特别是优选 具有如上所述范围的确定摩尔比的式I的卡泊芬净与丙酸的结晶形式或无 定形形式可以用于制备预防和/或治疗哺乳动物，诸如人类患者的真菌感染 的药物，例如本发明的药物组合物形式，所述的真菌感染例如因假丝酵母 属的物种，诸如白色假丝酵母、热带假丝酵母、克鲁斯氏假丝酵母、光滑 假丝酵母和假热带假丝酵母以及由曲霉属的物种，诸如烟曲霉、黄色曲霉 和黑色曲霉引起。此外，丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，特别是优 选具有如上所述范围的确定摩尔比的式I的卡泊芬净与丙酸的结晶形式或 无定形形式可以进一步用于制备预防和/或治疗特别是哺乳动物，诸如人类 患者因杰氏肺囊虫(在先被分类为卡氏肺囊虫)，诸如肺孢子虫病(P.jiroveci pneumonia)导致的感染的药物，例如本发明的药物组合物形式；所述的免 疫受损、例如患有AIDS的患者尤其易感肺孢子虫病。
因此，本发明涉及结晶形式和/或无定形形式的丙酸卡泊芬净作为药物 的用途。此外，本发明涉及结晶形式和/或无定形形式的丙酸卡泊芬净在制 备治疗和/或预防因因杰氏肺囊虫(在先被分类为卡氏肺囊虫)导致的真菌感 染和/或感染的药物和/或药物组合物中的用途。
本发明的结晶形式或无定形形式的卡泊芬净盐，即丙酸卡泊芬净，例 如二丙酸卡泊芬净为活性组分卡泊芬净的新形式，且由此为本领域技术人 员提供了制备卡泊芬净制剂的有价值的选择。有利的是，丙酸卡泊芬净、 特别是二丙酸卡泊芬净能够大规模制备，表现出良好的稳定性和纯度，并 且在以工业化规模制备包含它的药物组合物时易于操作。
丙酸卡泊芬净结晶，例如二丙酸卡泊芬净结晶因其稳定性、晶体结构 及其聚集物形成特性以及其易于流动及其在水中的易溶性而特别有利地用 于制备药物组合物。可以大规模制备丙酸卡泊芬净结晶，并且可以便利地 通过简便方法除去残留的有机溶剂，以便达到如上所述的ICH指导原则 Q3C(R3)的药学上可接受的水平。此外，易于将丙酸卡泊芬净结晶转化成 具有确定的化学计算量的式I的卡泊芬净与丙酸的无定形形式，并且通过 如本文所述的简单方法，无定形形式任选还具有降低的残留有机溶剂含量。
按照上述方法，无定形的丙酸卡泊芬净，例如无定形二丙酸卡泊芬净 表现出在水的易溶性并且可以获得高纯度形式，即基本上或完全不含残留 有机溶剂，使得它可以有利地用于制备药物制剂。另外，还可以大规模制 备无定形丙酸卡泊芬净，例如无定形二丙酸卡泊芬净。
优选用于肠胃外施用的，例如包含本发明丙酸卡泊芬净的再溶解水溶 液形式表现出高纯度，因为它们仅含少量总杂质和/或低于可见的颗粒。另 外，本发明的药物组合物提供了其中包含的丙酸卡泊芬净的提高的稳定性。
通过下列实施例例证本发明，但本发明不以任何方式限于这些实施例。 所有温度均按摄氏度计并且未校准。
在实施例1-5和14-16、表1-4和7-9中显示了为冻干的液体制剂的组 合物1-8的成分。
就实施例6-11而言，含52.5mg卡泊芬净碱的小瓶用于其中所述的分 析方法。在用10.5ml超纯水稀释后，所述小瓶包含5.0mg/ml的卡泊芬净 碱，即式I的化合物。每个小瓶由此包含5％过量的填充物。
实施例1(对比)：
按照EP 0 904 098 B1的实施例1的包含二乙酸卡泊芬净和额外量的乙酸盐 缓冲剂的组合物1的制备
表1：
通过将5g甘露糖醇和7.5g蔗糖溶于约200ml水制备组合物1的液 体制剂。随后测定pH值，并且加入乙酸至终浓度为1.5mg/ml，并且用1N NaOH将pH调节至pH 3.7。随后加入11.7g二乙酸卡泊芬净，相当于46.6 mg/ml二乙酸卡泊芬净或42mg/ml以碱计算的卡泊芬净，使用1N NaOH 将pH调节至pH值为6.0。用水将体积调整至250ml并且通过MillexTM-GV 注射器-驱动的具有DuraporeTM-膜和直径为0.22μm的过滤装置过滤该 溶液，且各自以1.25ml填充入15ml玻璃小瓶。给小瓶部分塞紧购自 Helvoet Pharma的冻干塞，并且冻干至在小瓶底部形成饼状物。用10.5ml 超纯水稀释冻干组合物以便获得终浓度为5.0mg/ml的卡泊芬净，此后进 行本文所述的分析试验。
实施例2和3：
包含卡泊芬净和额外pH调节剂、即乙酸的组合物2和组合物3的制备：
表2：
组分 组合物2 组合物3 甘露糖醇 20mg/ml 20mg/ml 蔗糖 30mg/ml 30mg/ml 乙酸 适量 适量 二乙酸卡泊芬净 46.6mg/ml 46.6mg/ml pH 6.0 6.5
按照实施例1通过使用100ml批量大小溶解甘露糖醇和蔗糖制备组合 物2和3的液体制剂。随后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬净，相当于42 mg/ml的卡泊芬净碱，测定pH值为6.59并且分别使用1N乙酸调节至pH 6.0或pH 6.5。就组合物2而言，加入0.1315mg/ml乙酸(基于液体制剂最 终体积计算)，相当于最终摩尔浓度为2.19mmol/l的额外的乙酸或额外的 乙酸与卡泊芬净的摩尔比为0.0569。在用水调整体积后，获得的pH为6.05。 就组合物3而言，加入0.0188mg/ml乙酸(基于液体制剂最终体积计算)， 相当于最终摩尔浓度为0.31mmol/l的额外的乙酸或额外的乙酸与卡泊芬 净的摩尔比为0.00813。在用水调整体积后，获得的pH为6.54。按照与实 施例1类似的方式用水调整体积，即调整至100ml最终体积，过滤该溶液， 灌装入小瓶并且冻干产物。按照与实施例1类似的方式再溶解和/或稀释冻 干组合物2和3。
实施例4：
包含卡泊芬净且不含任何额外pH调节剂的组合物4的制备：
表3：
按照实施例2和3通过溶解甘露糖醇和蔗糖制备200ml批量大小的组 合物4的液体制剂。随后加入42mg/ml卡泊芬净碱，即46.6mg/ml二乙 酸卡泊芬净，不再调节pH值。按照与实施例1类似的方式用水调整体积， 即调整至200ml最终体积，由此得到5.96的pH值，过滤该溶液，灌装入 小瓶并且冻干小瓶。按照与实施例1类似的方式再溶解和/或稀释冻干组合 物4。
实施例5：
包含卡泊芬净，额外量的乙酸盐缓冲剂和额外的EDTA的组合物5的制备：
表4：
如实施例1中所述通过溶解甘露糖醇和蔗糖并且加入乙酸，通过添加 NaOH调节pH并且加入二乙酸卡泊芬净制备50ml批量大小的组合物5 的液体制剂。随后加入0.81mg/ml的EDTA钠二水合物(基于最终调整的 体积计算)，并且用lN NaOH将pH调节至pH 6.0。按照与实施例1类似 的方式用水调整体积，即调整至50ml最终体积，由此获得5.99的pH值， 过滤该溶液，灌装入小瓶并且冻干小瓶。按照与实施例1类似的方式再溶 解和/或稀释冻干的组合物5。
实施例6：
总杂质的测定：
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。通过添加10.5ml超纯水 再溶解组合物且随后按照反相HPLC，使用UV检测器分析总杂质量(流动 相A：加入1.0ml三氟乙酸到2000ml水中；流动相B：混合1600ml乙腈 和400ml水并且添加1.0ml三氟乙酸；溶剂：水/乙腈70/30(v/v)；固定相： Silica RP-18，例如Symmetry C18，3.5μm，100埃-购自Waters；梯度 洗脱；流速：1.5ml/min；温度：20℃；在220nm下UV-检测)。将定量限 定义为＜0.1％。按照这类方式测定的总杂质量表示不同组合物的稳定性。 图1显示测定的表示为按％计的相对峰面积的总杂质，通过计算经HPLC 测定的所有峰面积的总和(表示为100％)与对卡泊芬净测定的峰面积之差 确定。图1表示所有测试制剂均显示出不超过1.7％的总杂质。总杂质看起 来在25℃下储存之后高于在5℃下储存(数据未显示)。
令人惊奇地，不含额外pH调节剂或乙酸盐缓冲剂的组合物4看起来 表现出类似乃至更高的稳定性，即组合物4在储存后比常规组合物，诸如 含额外乙酸盐缓冲剂的组合物1包含明显更少的总杂质，正如在图1中观 察到的。甚至在25℃下储存12周后，组合物4仍然显示出低于常规组合 物、诸如组合物1的总杂质(数据未显示)。
这一结果令人意外，因为现有技术的对比文件中教导就如组合物1的 常规组合物而言，例如如EP 0 904 098 B1中所述，存在额外的缓冲剂为获 得稳定组合物所必需的。更具体地说，EP 0 904 098 B1中提及了存在额外 量的乙酸盐缓冲剂是获得含较少降解产物的更稳定组合物必不可少的-与 含另一种缓冲剂，即酒石酸盐缓冲剂的制剂相比。因此，令人意外的是本 发明的组合物，诸如组合物4在制剂中不使用任何缓冲剂或pH调节剂的 情况下表现出等同良好乃至更好的稳定性。
实施例7：
化合物I含量的测定(卡泊芬净测定)
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。通过添加10.5ml超纯水 再溶解组合物且随后按照反相HPLC，使用UV检测器，如实施例6中所 述测定卡泊芬净。图2显示卡泊芬净含量，即表示为相对峰面积的以％计 的卡泊芬净测定，通过计算经HPLC测定的所有峰面积之和(表示为100％) 之差并且推定对总杂质测定的峰面积％确定。按照这类方式测定的卡泊芬 净含量表示不同组合物的稳定性。因此，图2显示组合物2-4在2-8℃下 储存过程中与常规组合物、诸如组合物1相比具有极佳的稳定性。基本上 不含任何额外的pH调节剂的组合物4看起来在维持在测试期限过程中显 示出最高的卡泊芬净含量。随时间的推移未观察到稳定性下降，即无卡泊 芬净含量明显下降。在25℃下储存观察到了类似的结果，其中组合物4在 整个测试期过程中表现出最高的卡泊芬净含量，但随时间的推移存在-对所 有测试制剂而言-约0.5％-约1％的卡泊芬净轻度降低(数据未显示)。另 外，在25℃下储存时，本发明的组合物表现出良好的稳定性，特别是基本 上不含任何额外的pH调节剂的组合物，诸如组合物4。正如在实施例6 中已经讨论的，当现有技术教导存在额外的缓冲剂对获得稳定组合物而言 是重要的时，这一发现令人意外。
实施例8：
残留水的测定(含水量KF)
在冻干后，或在2℃-8℃温度下，即分别平均在5℃下储存2、4、8 或12周或在25℃下储存1、2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。 通过K.Fischer的比色技术，按照USP<921>方法Ic和Ph.Eur.2.5.32测 定残留水。组合物1-5的残留水值在约0.2％-约2.3％。在25℃下储存 后数值趋向于较高。一般而言，未预期测试样品的残留含水量会对组合物 的质量起负面影响。
实施例9：
比浊法浊度单位(NTU)的测定
在冻干后，或在2℃-8℃温度下，即分别平均在5℃下储存2、4、8 或12周或在25℃下储存1、2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。 通过添加10.5ml超纯水再溶解组合物且随后按照Pharm.Eur.第五版， 2.2.1章的方法分析溶液澄明度。结果按照其中所述的比浊法浊度单位(NTU) 给出。NTU反映出再溶解溶液中可见的颗粒的量。所有在5℃或25℃下储 存的组合物的NTU值随时间的推移均低于3.0，这意味着组合物1-5的 再溶解溶液均为澄清的，即这些溶液不含任何视力可见的颗粒。
实施例10：
再溶解冻干溶液的pH值测定
在冻干后，或在2℃-8℃温度下，即分别平均在5℃下储存2、4、8 或12周或在25℃下储存1、2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。 通过添加10.5ml超纯水再溶解组合物且随后使用在所关注pH范围内标刻 度的标准实验室pH-计分析pH值；按照公知的电位测定法原理进行测定。 在5℃下储存过程中测试制剂的pH值均在6.5-6.7，但组合物3的pH值 为6.9-7。当在25℃下储存时，测试制剂的pH值在6.2-约6.6-又除外 组合物3，其中pH值在6.9-约7.2。这意味着本发明的大部分组合物的 pH值均与常规组合物1的那些相差无几。
实施例11：
低于可见的颗粒的测定
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。通过添加10.5ml超纯水 再溶解组合物且随后分析低于可见的颗粒，其中按照USP 27，<788>“注 射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”测定颗粒数量。就组合物1-4而言， 收集相当于31.5ml总体积的三小瓶用于一次测定。就组合物5而言，按 照USP 27，<788>“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”和Pharm.Eur. 第五版，2.9.19“光阻颗粒计数试验”的方法收集10个小瓶。为了测定低 于可见的颗粒，是否收集3或10个小瓶用于单一测定看起来并不关键。图 3和4显示与组合物1-5相比，每个小瓶分别具有＞10μm和＞25μm 大小的低于可见的颗粒的数量。图3和4清楚地表明基本上不含任何额外 pH调节剂的组合物4与所有其它组合物，包括常规组合物1相比，在储存 过程中令人意外地表现出每个小瓶具有＞10μm和＞25μm大小的低于 可见的颗粒的数量明显较低-除外4周后测定的值，最可能的原因在于测量 假象的异常值所致。此外，当在25℃下储存12周时，与常规组合物1相 比，组合物4显示出明显较少的每个小瓶具有＞10μm或＞25μm的低 于可见的颗粒(数据未显示)。甚至更令人意外的是，组合物4与包含已知 颗粒形成抑制剂EDTA的公知组合物相比也显示出明显较少的低于可见的 颗粒。
包含额外量的pH调节剂的本发明组合物的组合物2和3的结果显示 彼此之间以及还在储存过程之间的变异性，正如从图3和4中看出的。图 4显示组合物2和3在与常规组合物1相比时具有＞25μm大小/小瓶的低 于可见的颗粒较少。具有＞10μm/小瓶的大小的低于可见的颗粒的数量看 起来基本上与对组合物1观察到的那些相差无几。当在25℃下储存12周 时，与常规组合物1相比，组合物2和3显示出较少的每个小瓶具有＞10 μm或＞25μm的低于可见的颗粒(数据未显示)。
实施例12：
降解产物CAF-42的测定
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存12周后即刻分析冻干组合物1-4。通过添加10.5ml超纯水再溶解组合 物且随后按照如实施例6中所述的反相HPLC分析存在的CAF-42-在从卡 泊芬净分子中脱落乙二胺时形成的主要的卡泊芬净降解产物。通过HPLC， 通过RRT(相对保留时间)1.98时的峰积分，应用如实施例6中所述的色谱 参数测定CAF-42。将定量限定义为＜0.1％。将CAF-42表示为按％计的 相对峰面积，通过计算在RRT 1.98时的峰面积与所有峰的峰面积总和之 比确定，其中峰面积＞＝0.1％。下表5中显示作为储存过程中测定的降解 产物CAF-42的量。
表5：
表5表明组合物4特别明显地显示出低于常规卡泊芬净组合物，诸如 组合物1的CAF-42-卡泊芬净的主要降解产物的形成-两者均在2-8℃下和 在25℃下储存12周。在25℃下储存12周被美国注册当局视为适合于测试 提交以获得这类当局销售批准的药物产品的药物稳定性的强制性条件。因 此，不含任何额外的pH调节剂，诸如例如乙酸的组合物4在与常规组合 物诸如组合物1，例如如EP 0 904 098 B1中所述-在储存过程中也维持较好 的稳定性-在降解产物CAF-42形成较少方面表现出较好的稳定性。正如实 施例6中已经讨论的，这一发现就EP 0 904 098 B1而言令人意外，该文献 中教导存在额外的乙酸盐缓冲剂为获得更稳定、同时生成较少不需要的降 解产物的卡泊芬净制剂所必不可少的。
实施例13：
杂质CAF-二聚体1的测定
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存12周后即刻分析冻干组合物1-4。通过添加10.5ml超纯水再溶解组合 物且随后按照如实施例6中所述的反相HPLC分析存在的杂质CAF-二聚 体1-可以在储存过程中在卡泊芬净组合物中形成的量。通过RRT(相对保 留时间)2.41应用如实施例6中所述的色谱参数测定CAF-二聚体1。将定 量限定义为＜0.1％。将CAF-二聚体1表示为按％计的相对峰面积，通过 计算在RRT 2.41时的峰面积与所有峰的峰面积总和之比确定，其中峰面 积＞＝0.1％。下表6显示在储存过程中测定的杂质CAF-二聚体1的量。
表6：
表6表明组合物4显著地显示出低于常规卡泊芬净组合物，诸如组合 物1的杂质CAF-二聚体2形成-两者均在2-8℃下和在25℃下储存12周 时。因此，不含任何额外的pH调节剂，诸如例如乙酸的组合物4在与包 含额外的乙酸盐缓冲剂的常规卡泊芬净制剂，诸如组合物1-在储存过程中 也维持了较高纯度-相比时-在杂质CAF-二聚体1形成较少方面表现出较高 的纯度。
实施例14：
包含卡泊芬净且不含任何额外pH调节剂的组合物6的制备：
表7：
通过按照实施例4以200ml的批量大小溶解甘露糖醇和蔗糖制备组合 物6的液体制剂。随后加入42mg/ml卡泊芬净碱，即46.6mg/ml二乙酸 卡泊芬净，并且不再调节pH值。用水调整体积，即达到最终体积为200ml， 由此获得pH值为5.96，与实施例1类似地过滤该溶液，灌装入小瓶并且 冻干小瓶。与实施例1相反，将1.75ml溶液灌装入小瓶。按照实施例1 类似的方式通过添加10.5ml超纯水再溶解和/或稀释冻干组合物6而得到 卡泊芬净的7.0mg/ml的终浓度。
实施例15：
包含卡泊芬净且含一种额外pH调节剂即乙酸的组合物7的制备：
表8：
组分 组合物7 甘露糖醇 20mg/ml 蔗糖 30mg/ml 乙酸 适量 二乙酸卡泊芬净 46.6mg/ml pH 5.0
按照实施例1通过溶解甘露糖醇和蔗糖制备具有40ml批大小的组合 物7的液体制剂。随后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬净，相当于42mg/ml 卡泊芬净碱，pH值测定为5.68，并且使用1.25N乙酸调节至pH 5.0。就 组合物7而言，加入0.82mg/ml乙酸(基于液体制剂的最终体积计算)，相 当于13.75mmol/l额外乙酸的最终摩尔浓度或额外乙酸与卡泊芬净的摩尔 比为0.179。在用水调整体积后，即达到最终体积为40ml，获得5.00的 pH值。与实施例1类似地过滤该溶液，灌装入小瓶并且冻干产物。与实施 例1类似地再溶解和/或稀释冻干组合物7。
分别通过实施例8、9、10、11和12中所述的那些方法获得下列分析 结果，其中在冻干后直接测定残留的水并且在再溶解冻干产物后直接测定 NTU、pH、低于可见的颗粒和CAF-42：
残留水(KF)：0.6％
NTU：0.1
pH：5.6
低于可见的颗粒＞10μm：143/小瓶
低于可见的颗粒＞25μm：12/小瓶
经测定CAF-42为0.15％；未检测到额外的降解产物≥0.1％。
实施例16：
包含卡泊芬净且不含任何额外pH调节剂，即乙酸/氢氧化钠的组合物8的 制备：
表9：
组分 组合物8 甘露糖醇 20mg/ml 蔗糖 30mg/ml 氢氧化钠/乙酸 适量 二乙酸卡泊芬净 46.6mg/ml pH 7.0
按照实施例1通过溶解甘露糖醇和蔗糖制备具有40ml批大小的组合 物8的液体制剂。随后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬净，相当于42mg/ml 卡泊芬净碱。pH值测定为5.68，并且使用氢氧化钠/乙酸调节至pH7.0。 在用水调整体积后，即达到最终体积为40ml，获得6.84的pH值。与实 施例1类似地过滤该溶液，灌装入小瓶并且冻干产物。与实施例1类似地 再溶解和/或稀释冻干组合物8。
分别通过实施例8、9、10、11和12中所述的那些方法获得下列分析 结果，其中在冻干后直接测定残留的水并且在再溶解冻干产物后直接测定 NTU、pH、低于可见的颗粒和CAF-42：
残留水(KF)：0.67％
NTU：0.2
pH：6.7
低于可见的颗粒＞10μm：338/小瓶
低于可见的颗粒＞25μm：19/小瓶
经测定CAF-42为0.26％；未检测到额外的降解产物≥0.1％。
实施例17：
通过制备型HPLC制备二丙酸卡泊芬净
将二乙酸卡泊芬净(3.5g)溶于甲醇(50ml)和水(250ml)并且通过制备 型HPLC，使用反相C-8柱和作为购自YMC Europe GmbH的C-8吸附 剂进行纯化。使用包含约0.25％丙酸的22乙腈/78水(v/v)混合物洗脱产物， 其中％为重量百分比。收集富含级分并且冻干至得到卡泊芬净丙酸加合物 (3.7g)，为无定形白色固体。
在25℃下将冻干物(3.7g)溶于乙醇(33.3ml)和水(3.7ml)。通过过滤除 去未溶解的物质。将丙酸(224μl)加入到滤液中。随后在30分钟内加入乙 酸乙酯(44.4ml)，并且将该混合物在25℃下搅拌至结晶发生，且随后再搅 拌约1小时。在4小时过程中再加入部分乙酸乙酯(29.6ml)并且将结晶混 悬液放置1小时。过滤出结晶固体并且用乙醇/水/乙酸乙酯(18ml/2.2ml/40 ml)混合物洗涤。在环境温度下和真空中干燥湿饼状物而得到2.5g的二丙 酸卡泊芬净结晶。
测定卡泊芬净：82.6％(HPLC，以游离碱计算)
含水量：5.5％(按照Karl Fischer的方法，库仑计恒温器/110℃)
丙酸：10.5％(HPLC)
获得产物的XRPD图如图5中所示。1H-NMR数据和13C-NMR数据 如表10中所示。
方法：
按照公知方法，通过应用下列条件对卡泊芬净进行HPLC测定：柱： YMC-Pack ODS-AQ，S-3μm，12nm，150×4.6mm，流速：1.6ml，柱 温：25℃，波长：210nm，
洗脱液A：40mM氨基磺酸
洗脱液B：40mM在水/乙腈/甲醇＝250/550/30(w/w/w)中的氨基磺酸
梯度：
时间[min] 0 13 35 ％B 40 46 96
丙酸的HPLC测定：柱：Aquasil C 18，5μm，(埃氏单位)，250 ×4.6mm，流速：1.0ml/min，柱温：40℃，波长：220nm
洗脱液A：10mM氨基磺酸
洗脱液B：乙腈
梯度：
时间[min] 0 10 15 18 21 ％B 0 0 70 70 0
乙醇：2.46％气相色谱法，柱DB-WAX，30m x 0,53mm ID，1.0μm 层，流速：2.5ml He/min，检测器：FID 250℃，进样器：200℃，液上空间 采样器。
温度程序：
时间[min] 0 6 21 23 温度[℃] 60 60 160 220
在下列条件下测定X-射线粉末衍射(XRPD)图：设备：X-射线粉末衍射 仪D-8(AXS-BRUKER)，θ-θ-测角计，样品转换器，靶：铜，Kα1+Kα2 波长：0.15406nm，平行束流光学(接受索勒-狭缝：0.07mm)，能量-发散计 数器，标准样品储存器。数据收集：40kV，40mA，连续扫描2-40度θ/2θ， 步长：0.01，计数时间2秒；环境条件(20℃±5℃，和30％-60％湿度)。
实施例18：
二丙酸卡泊芬净通过卡泊芬净碱的制备
将二乙酸卡泊芬净(5.0g)溶于水(400ml)。通过缓慢添加1N NaOH将 该溶液的pH值谨慎调节至9.0。将所得混悬液搅拌30分钟，然后过滤。 用水充分洗涤滤饼。将湿产物溶于含丙酸(616μl)的乙醇(36.0ml)。用活性 炭(0.5g)处理该溶液并且过滤。在30分钟内向滤液中加入乙酸乙酯(60ml)， 随后种晶并且在25℃下搅拌1小时。在4小时过程中再加入部分乙酸乙酯 (40ml)并且将结晶混悬液放置1小时。过滤出固体并且在环境温度下和真 空中干燥，得到3.4g二丙酸卡泊芬净结晶。
实施例19：
通过制备型HPLC制备二丙酸卡泊芬净
按照引入本文作为参考的国际申请WO 2007/057141A1的实施例7和 实施例9制备如本文所述的式IIIa的化合物。式IIIa的化合物相当于WO 2007/057141A1中式VIa的化合物。将1g式IIIa的化合物溶于2-丙醇(24 ml)和水(4ml)的混合物。加入丙酸(4，4ml)和25％氨水(2.2g)，得到具有约 6.5的pH值的溶液。在添加5％Rh/Al2O3(100mg)后，将该混合物在30℃ 下和氢气环境中和大气压下剧烈搅拌至保留0.5％以下的原料。过滤出催 化剂并且将滤液与活性炭(100mg)一起搅拌。过滤混悬液并且蒸发滤液。 将残余物溶于甲醇(12.5ml)和水(62.5ml)并且通过制备型HPLC，使用购自 YMC Europe GmbH的反相C-8柱纯化。用包含约0.25％丙酸的22乙腈 /78水(v/v)混合物洗脱产物，其中％为重量百分比。收集富含级分并且冻干 至得到卡泊芬净丙酸加合物(0.8g)，为无定形白色固体。
如实施例17中所述使冻干物结晶、分离并且干燥而得到0.55g二丙酸 卡泊芬净结晶。
实施例20：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
通过下列步骤制备液体组合物：将甘露糖醇和蔗糖溶于水而分别得到 具有40mg/ml和60mg/ml浓度的溶液，将5ml获得的混合物加入到玻璃 烧杯中，加入120μl的154.2mg/ml丙酸而得到pH为3.21并且通过添加 10μl 1N NaOH将pH调节至3.64。加入如实施例17中所述制备的533.3 mg二丙酸卡泊芬净结晶(测定为78.6％)而得到终浓度，相当于42mg/ml 以碱计算的卡泊芬净。在溶解二丙酸卡泊芬净后，获得pH为5.08，通过 添加60μl 1N NaOH调节至6.0。将该溶液转入10ml容量瓶并且灌注水 至最终体积为10ml；最终溶液在环境温度下具有的密度为1.02396g/ml， 通过对容量瓶进行重量分析称重测定。将476μl该溶液转入购自ISO GmbH，Bad Konigshofen，Germany的具有Eppendorf MultipetteTM的6R 玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用 作为Christ Epsilon 2-6 DTM冷冻干燥器商购的冷冻干燥器进行冷冻干燥。 简言之，如下进行冷冻干燥：将玻璃小瓶在5℃下储存60分钟。使温度在 50分钟内从+5℃降至-45℃。将温度保持在-45℃下150分钟并且通过施 加0.04mbar真空开始初步干燥。使温度在5分钟内升至-40℃。通过保持 温度在-40℃和真空在0.04mbar 960分钟进行初步干燥。为了进行第二次 干燥，使真空降至0.011mbar。使温度以1K/min的速率直线上升至+15℃。 在+15℃下、0.011mbar真空下和3小时内进行第二次干燥。
每个冻干小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬净，相当于20mg卡泊芬净 碱，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖和0.88mg丙酸。通过添加4.0ml超 纯水进行再溶解，得到具有5.0mg/ml卡泊芬净终浓度并且表现出高纯度， 即约1.30％量的总杂质(如通过如下所述的HPLC测定)的再溶解溶液。超 纯水为获自超纯水纯化系统，例如带有UV-灯和超滤的Millipore Gradient A10的水。超纯水具有与USP和Ph.Eur.的注射用水相差无几的特性。再 溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10μm：390个/小瓶；低于可见 的颗粒＞25μm：18个/小瓶(按照USP 27，<788>中“注射剂中的颗粒： 光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒；用4ml水各自再溶解3个小瓶， 将获得的溶液转入FalconTM管并且注入不含颗粒的水至约30ml)。
总杂质的HPLC法测定：
按照反相HPLC法，使用UV检测器(流动相A：将0.61g氨基磺酸溶 于767.5g水和182.8g乙腈；流动相B：将0.15g氨基磺酸溶于250g水和 589.5g乙腈)；溶剂：氨基磺酸/水/乙腈0.61g/930ml/70ml；柱，150×4.6mm ID；固定相：Silica RP-18，例如Symmetry C18，3.5μm，(埃氏单位) -购自Waters Corporation，Massachusetts，USA；梯度洗脱；流速：1.5 ml/min；温度：25℃；在210nm下UV-检测。将定量限定义为＜0.1％。使 用卡泊芬净参比溶液评价在涉及卡泊芬净相关物质的测试溶液中的所有 峰。
实施例21：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
通过下列步骤制备液体组合物：将甘露糖醇和蔗糖溶于水而分别得到 具有40mg/ml和60mg/ml浓度的溶液，将5ml获得的混合物加入到玻璃 烧杯中并且加入如实施例17中所述制备的533.5mg二丙酸卡泊芬净结晶 (测定为78.6％)而得到终浓度，相当于42mg/ml以碱计算的卡泊芬净。二 丙酸卡泊芬净在约3分钟内溶解，获得6.99的pH值。通过添加25μl 1.25 N丙酸溶液将pH值调节至6.0。给获得的溶液灌注水至10ml。将476μl 该溶液转入购自ISO GmbH，Bad Konigshofen，Germany的具有 Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧并且冻干至在 小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM冷冻干燥器商 购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷冻干燥。每个冷 冻小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬净，相当于20mg卡泊芬净碱，9.5mg 甘露糖醇，14.3mg蔗糖和0.1102mg丙酸。通过添加4.0ml超纯水进行再 溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终浓度并且表现出高纯度，即约0.65％ 量的总杂质(如实施例20中所述的HPLC)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH 为6.2。低于可见的颗粒＞10μm：226个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：5 个/小瓶(按照USP 29，<788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验” 确定低于可见的颗粒；如实施例20中所述)。
冻干产物的XRPD图如图6中所示；如实施例17中所述测定XRPD 图。
实施例22：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
通过下列步骤制备液体组合物：将甘露糖醇和蔗糖溶于水而分别得到 具有40mg/ml和60mg/ml浓度的溶液，将5ml获得的混合物加入到玻璃 烧杯中并且加入如实施例17中所述制备的533.5mg二丙酸卡泊芬净结晶 (测定为78.6％)而得到终浓度，相当于42mg/ml以碱计算的卡泊芬净。二 丙酸卡泊芬净在约3分钟内溶解，获得6.99的pH值。给获得的溶液加入 水至最终体积10ml。将476μl该溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM 的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其 中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用 如实施例20中所述的方法进行冷冻干燥。每个小瓶包含22.7mg二丙酸卡 泊芬净，相当于20mg卡泊芬净碱，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖。通 过添加4.0ml超纯水进行再溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终浓度并 且表现出高纯度，即约0.95％量的总杂质(如实施例20中所述的HPLC法) 的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.3。低于可见的颗粒＞10μm：315 个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：8个/小瓶(按照USP 29，<788>中“注 射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒；如实施例20 中所述)。
实施例23：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例20中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.25ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬净， 相当于52.5mg卡泊芬净碱，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖和2.31mg丙 酸。通过添加10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终 浓度并且表现出高纯度，即约1.1％量的总杂质(如实施例20中所述的 HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10 μm：512个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：16个/小瓶(按照USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒； 如实施例20中所述)；使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液 转入FalconTM管)。
实施例24：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例20中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.75ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬净， 相当于73.5mg卡泊芬净碱，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖和3.24mg丙 酸。通过添加10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有7.0mg/ml卡泊芬净终 浓度并且表现出高纯度，即约1.0％量的总杂质(如实施例20中所述的 HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.5。低于可见的颗粒＞10 μm：485个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：12个/小瓶(按照USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”测定确定低于可见的颗 粒；如实施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的 溶液转入FalconTM管)。
实施例25：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例21中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.25ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬净， 相当于52.5mg卡泊芬净碱，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖和0.29mg丙 酸。通过添加10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终 浓度并且表现出高纯度，即约1.1％量的总杂质(如实施例20中所述的 HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10 μm：512个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：16个/小瓶(按照USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒； 如实施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液 转入FalconTM管)。
实施例26：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例21中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.75ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且应用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬净， 相当于73.5mg卡泊芬净碱，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖和0.40mg丙 酸。通过添加10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有7.0mg/ml卡泊芬净终 浓度并且表现出高纯度，即约1.2％量的总杂质(如实施例20中所述的 HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10 μm：615个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：21个/小瓶(按照USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒； 如实施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液 转入FalconTM管)。
实施例27：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例22中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.25ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬净， 相当于52.5mg卡泊芬净碱，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖。通过添加 10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终浓度并且表现 出高纯度，即约1.3％量的总杂质(如实施例20中所述的HPLC法)的再溶 解溶液。再溶解溶液的pH为6.5。低于可见的颗粒＞10μm：395个/小瓶； 低于可见的颗粒＞25μm：13个/小瓶(按照USP 29，<788>中“注射剂中 的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒；如实施例20中所述； 使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液转入FalconTM管)。
实施例28：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例22中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.75ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬净， 相当于73.5mg卡泊芬净碱，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖。通过添加 10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有7.0mg/ml卡泊芬净终浓度并且表现 出高纯度，即约0.9％量的总杂质(如实施例20中所述的HPLC法)的再溶 解溶液。再溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10μm：587个/小瓶；低 于可见的颗粒＞25μm：23个/小瓶(按照USP 29，<788>中“注射剂中的颗 粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒；如实施例20中所述；使用 10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液转入FalconTM管)。
已知其为有效的抗真菌药和抗原生动物药。属于棘球白素族的氮杂环六肽 化合物卡泊芬净具有CAS登记号162808-62-0和CAS名1-[(4R，5S)-5-[(2- 氨基乙基)氨基-N2-(10，12-二甲基-1-氧代十四烷基-4-羟基-L-鸟氨 酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]-肺念定B0(Merck Index online，2001-2005 版，Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ，USA)。卡泊芬净以各 种药学上可接受的盐的形式存在，诸如，例如在欧洲专利EP 0 904 098 B1 中所述的二乙酸卡泊芬净。卡泊芬净及其制备方法描述在例如WO 94/21677和EP 620232中，这些文献中特别披露了在许多其它氮杂环六肽 化合物及其药学上可接受的盐中特别用于控制霉菌病感染的卡泊芬净，诸 如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或其它的酸加成盐。已经描述了卡泊芬净(tris)- 三氟乙酸盐及其(tris)-盐酸盐。WO96/24613中披露了制备卡泊芬净且特别 是卡泊芬净二乙酸盐的其它方法。卡泊芬净可有效预防和/或治疗因丝状真 菌和酵母，诸如曲霉菌属的种类(Aspergillus sp.)、球孢菌属的种类 (Coccidioides sp.)、芽生菌属的种类(Blastomyces sp.)和/或假丝酵母属的种 类(Candida sp.)导致的感染，并且用于预防和/或控制和/或治疗诸如因杰氏 肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)(以前分类为卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii))导致的肺炎这类感染。可以通过肠胃外，例如经静脉内，使用为冻 干或液体制剂的组合物施用卡泊芬净。
欧洲专利EP 0 904 098 B1或美国专利US 5,952,300中披露了包含卡泊 芬净、25mM-50mM额外的乙酸盐缓冲剂和填充剂诸如蔗糖和/或甘露糖 醇或其混合物的冻干制剂。认为所述的制剂因使用了乙酸盐缓冲剂而不是 酒石酸盐缓冲剂而具有增强的化学稳定性。据报导改变成乙酸盐缓冲剂导 致较少的降解产物并且产生具有延长贮存期限的更稳定的冻干制剂。冻干 成用于肠胃外、特别是静脉内施用的终产品的液体制剂的制备是耗时的并 且操作复杂，由此需要2步pH调节。
另外，据报导使用载体溶液，诸如，例如注射用水，或生理盐水或5％ 葡萄糖水溶液再溶解这类冻干药物组合物可能导致在溶液中形成可见的和 /或低于可见的颗粒，正如在涉及泮托拉唑注射剂的WO 02/41919 A1中所 述。可注射的溶液，诸如由无菌，例如冻干固体再溶解的溶液一般应基本 上不含可以用视力观察到的颗粒。为了患者的安全，还需要这类可注射溶 液具有低数量的低于可见的颗粒。这类颗粒可以为外来的颗粒，例如来源 于包含冻干产品的玻璃小瓶。这类低于可见的颗粒例如可以导致静脉内接 受再溶解产品的患者栓塞的风险增加。已知乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐 一般用于减少预期用于肠胃外施用的常规药物制剂中的颗粒形成，例如再 溶解的冻干固体或随时可用的液体液体制剂，诸如，例如如WO 02/41919 A1中对泮托拉唑制剂所述和US 6,900,184 B2中对含哌拉西林他唑巴坦的 组合物所述。
期望提供包含卡泊芬净的液体或冻干组合物，它具有减少数量的低于 可见的颗粒以便甚至在不添加任何额外的EDTA或相关物质的情况下增加 患者的安全性。此外，期望这类组合物具有良好的稳定性和长的贮存期限 并且可以通过简便和快速的方法进行生产。
此外，期望卡泊芬净的其它盐为本领域技术人员提供使用卡泊芬净的 可选择盐形式的可能性。所述的新的盐应是稳定的，应能够进行大规模制 备并且在制备包含卡泊芬净盐的药物组合物时应易于操纵。
发明概述
本发明人目前令人意外地发现包含卡泊芬净的药学上可接受的盐和药 学上可接受的赋形剂、诸如适合于形成冻干饼状物的填充剂的药物组合物 在仅有少量pH调节剂且甚至在基本上没有任何额外pH调节剂或缓冲剂 存在下，例如在没有任何额外的乙酸盐缓冲剂或任意其它已知为缓冲剂和/ 或具有缓冲容量的物质存在下令人意外地稳定。
本发明人已经发现，仅添加少量pH调节剂、诸如添加用量低于0.3 摩尔当量的所述卡泊芬净盐的乙酸足以获得稳定的制剂。本发明人进一步 发现，如果使用卡泊芬净的药学上可接受的盐，例如二乙酸卡泊芬净，那 么添加pH调节剂甚至不一定获得稳定的制剂。
此外，本发明人已经发现，本发明的组合物在冻干后用溶剂再溶解时， 尽管不存在EDTA或相关化合物，但是仍然表现出显著减少数量的低于可 见的颗粒。甚至更令人意外地，本发明的组合物与包含EDTA钠的组合物 相比表现出更为减少数量的颗粒。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含：
a)卡泊芬净的药学上可接受的盐，
b)用量低于0.3摩尔当量的所述卡泊芬净盐的额外pH调节剂，和
c)有效形成冻干饼状物的药学可接受量的赋形剂，优选填充剂。
优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为二乙酸卡泊芬净，且填充剂优选 由一种或多种填充剂组成，在本文中也称作填充糖类，优选甘露糖醇、蔗 糖或其组合。
在本发明的另一个方面中，本发明的组合物基本上不含任何额外的pH 调节剂。
另外，本发明提供了可通过冻干如上所述的本发明药物组合物获得的 冻干粉。该冻干粉适合于再溶解成肠胃外、优选静脉内施用的液体组合物。 此外，本发明提供了可通过用水溶液再溶解所述冻干粉获得的药物组合物， 所述的水溶液优选蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯 和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水 (normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液， 或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。
本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动 物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌 感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。
本发明还提供了制备含卡泊芬净的药学上可接受的盐的药物组合物的 方法，该方法包括下列步骤：
1)将填充剂或填充剂的组合溶于水；
2)将卡泊芬净的药学上可接受的盐加入到步骤1)中获得的溶液中并 且溶解它；
3)加入低于0.3摩尔当量的所述卡泊芬净盐的额外的pH调节剂；
4)过滤步骤3)中获得的溶液；
5)冷冻步骤4)中获得的溶液，并且
6)冷冻干燥冷冻的溶液。
本发明在另一个方面中提供了按照上述方法制备含卡泊芬净的药学上 可接受的盐的药物组合物的方法，其中不包括步骤3)。
另外，本发明提供了可通过上述方法获得的组合物。
本发明的药物组合物令人意外地稳定，即它们包含与包含额外大量乙 酸或乙酸盐缓冲剂的常规组合物中观察到的相差无几乃至低于它们的低数 量的总体杂质。此外，本发明的组合物与乙酸盐缓冲的常规制剂和/或含 EDTA的制剂相比表现出减少数量的低于可见的颗粒。有利的是，本发明 的组合物可直接通过比现有技术的方法更为简便的方法生产。
附图简述
图1显示按照实施例6中所述方法使用超纯水再溶解后冻干组合物1 -5的总杂质。超纯水为获自超纯水纯化系统，例如具有UV-灯和超滤的 Millipore Gradient A10的水。超纯水具有与USP和Ph.Eur.的注射用水相 差无几的特性。
按照实施例1制备组合物1。该组合物包含大量额外的乙酸盐缓冲剂 并且按照EP 0 904 098 B1的实施例1制备。按照实施例2生产组合物2。 使用少量乙酸将pH调整至pH 6.0，此后冻干。按照实施例3生产组合物 3。使用极低量乙酸将pH调整至pH 6.5，此后冻干。按照实施例4生产组 合物4。将二乙酸卡泊芬净溶于甘露糖醇和蔗糖的水溶液。不进行进一步 pH调整。按照实施例5生产组合物5。加入EDTA钠二水合物至终浓度 为0.8mg/ml，此后冻干。在图1中，Y-轴表示通过HPLC测定的以％计 的相对峰面积的总杂质。X-轴表示将相应冻干组合物在5℃下储存了所示 的周数。
图2显示卡泊芬净的测定结果。在2-8℃下将冻干组合物储存X-轴所 示的周数后按照实施例7中所述的方法间接测定如图1中所定义的组合物 1-5。Y-轴表示在该测定法中测定的以通过HPLC测定的％计的相对峰面 积表示的卡泊芬净量。
图3显示每瓶具有＞10μm大小的如图1中所定义的组合物1-5的低 于可见的颗粒的量。在约5℃下将冻干组合物储存X-轴所示的周数后按照 实施例11中所述的方法间接测定颗粒数量。在再溶解冻干样品后直接进行 颗粒测定。Y-轴表示每瓶颗粒中＞10μm的低于可见的颗粒数量。
图4显示每瓶具有＞25μm大小的如图1中所述的组合物1-5的低 于可见的颗粒的量。在2-8℃下将冻干组合物储存X-轴所示的周数后按照 实施例11中所述的方法测定颗粒数量。在再溶解冻干样品后直接进行颗粒 测定。Y-轴表示每瓶颗粒中＞25μm的低于可见的颗粒数量。在图1-4 中，X-轴上的0值意指在冻干后直接进行分析。
图5显示如实施例17中所述制备的丙酸卡泊芬净结晶的X-射线粉末 衍射(XRPD)图。
图6显示如实施例21中所述制备的药物组合物中包含的无定形丙酸卡 泊芬净的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在图5和6中，横坐标表示以度计的θ/2θ值(CuKα-发射)，且纵坐标表 示每秒的计数(cps)。
发明详述
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的卡 泊芬净的药学上可接受的盐、合适的和/或有效形成冻干饼状物的药学上可 接受的赋形剂和用量低于0.3摩尔当量所述卡泊芬净的药学上可接受的盐、 优选用量低于0.2摩尔当量、更优选低于0.1摩尔当量的额外的pH调节剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的 卡泊芬净的药学上可接受的盐和合适的和/或有效形成冻干饼状物的药学 上可接受的赋形剂，其中该组合物基本上不含或完全不含额外的pH调节 剂。本文所用的″基本上不含″或″完全不含″应理解为意指不添加额外量的 pH调节剂，例如乙酸或乙酸盐缓冲剂以便形成本发明的组合物。应理解本 发明所述的药物组合物还不含任何额外添加的缓冲剂。
本文所用的术语″卡泊芬净″意指如式I化合物所示的卡泊芬净游离 碱。例如，卡泊芬净的药学上可接受的盐描述在EP 0 620 232中。卡泊芬 净的药学上可接受的盐为包含在本发明组合物中的药物活性组分。本发明 还包括其溶剂合物和/或水合物。
本文所用的术语″卡泊芬净的药学上可接受的盐″意指卡泊芬净的无 毒性盐，并且包括通常通过卡泊芬净的游离碱与合适的有机或无机酸反应 制备的一、二和三酸形式。适合于用作酸加成盐和提供季铵盐的阴离子的 药学上可接受的盐为由酸形成的那些，所述的酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、 硫酸、乳酸、马来酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹 果酸、谷氨酸、扑酸等，并且包括与Berge S.M.，Bighley L.D.，Monkhouse D.C.：″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Sciences，66 (1)，1977，pp.1-19中所列药学上可接受的盐相关的其它酸，和Strickley R. G.：″Parenteral Formulations of Small Molecules Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part I″；PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology，53(6)，1999，324-349中所列的盐形式中的抗衡离 子相关的酸。
优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为与有机酸的酸加成盐，所述的有 机酸选自乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、马来酸、 乳酸、谷氨酸、扑酸。最优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为卡泊芬净二 乙酸盐、丙酸盐或乳酸盐。
本发明组合物中包含的赋形剂优选为有效形成冻干饼状物的填充剂。 本文所用的术语″有效形成冻干饼状物的填充剂″应理解为意指该填充剂 大量添加到制剂或组合物中，在冷冻干燥即冻干时产生良好形成的饼状物。 这类填充剂还可以称作稳定试剂或稳定剂，因为它还具有稳定作用并且还 使冻干产品或组合物有一定的量。合适的填充剂包括，但不以任何方式限 于多羟基糖醇类，例如三羟基或高级醇类，诸如甘油、赤藓醇、阿拉伯糖 醇、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇；乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、葡聚糖、 羟乙基淀粉、蔗聚糖或明胶或其混合物等。优选的填充剂为甘露糖醇和蔗 糖或其混合物。
本发明的组合物可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接 受的赋形剂，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠 胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的 可注射制剂。这类赋形剂可以包括，例如抗氧化剂、张度剂、防腐剂、碳 水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、 油、溶剂、水等。
合适的溶剂或稀释剂包括，但不限于含水溶剂，优选水，例如蒸馏水 和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和 /或0.9％苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水 (physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化 钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液，其中％为重量百分比。这些溶 剂和/或稀释剂还可以用于再溶解冻干粉形式的本发明组合物和/或用于进 一步稀释由此获得的再溶解溶液。
本文所用的术语pH调节剂应理解为意指适合于将液体组合物，例如 溶液的pH调整至所需值，诸如至药学上可接受的pH值，例如至约5-约 8，例如约5-约7.5的pH值的化合物或物质。pH调节剂应理解为包括缓 冲剂或″缓冲液″或″缓冲系统″。本文所用的术语″缓冲剂″或″缓冲液″或″ 缓冲系统″应理解为可互换使用并且意指一种或多种药学上可接受的赋形 剂，它们有助于将液体组合物，例如溶液的pH值维持在对缓冲系统而言 特定的范围内。术语″药学上可接受的赋形剂″应理解为意指无毒性的赋形 剂。因此，在本发明组合物中包含的pH调节剂包括，但不以任何方限于： 如本文所述与形成卡泊芬净的药学上可接受的盐相关的有机酸或无机酸， 诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、 丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸、扑酸等，与Berge S.M.等，1977 (参见上文)中所列药学上可接受的盐相关的其它酸；与Strickley R.G.， 1999(参见上文)所列的盐形式中的抗衡离子相关的酸；有机或无机碱，诸 如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三(羟甲基)-氨基甲烷或缓冲剂，诸如乙酸盐、 乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、氨基酸等或如Strickley R.G.，1999(参见上文)中所列的那些。
本发明的组合物优选包含以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净，其浓度约为 0.1mg/ml-约500mg/ml，诸如约10mg/ml-约200mg/ml，优选约20 mg/ml-约60mg/ml，最优选42mg/ml，在该组合物为液体组合物的情况 下，即还包含例如水。
赋形剂优选为填充剂，其存在量约10mg/ml-约200mg/ml，优选用 量约40mg/ml-约60mg/ml，更优选用量约50mg/ml。优选本发明的组 合物包含甘露糖醇和蔗糖的混合物，其中甘露糖醇的存在量约10mg/ml- 约200mg/ml，优选约10mg/ml-约30mg/ml，最优选约20mg/ml，且蔗 糖的存在量约10mg/ml-约200mg/ml，优选约20mg/ml-约40mg/ml， 最优选约30mg/ml。上述以mg/ml计的浓度涉及液体形式的本发明组合物， 即还包含例如水。
在本发明组合物的一个优选实施方案中包含的pH调节剂优选以药学 上可接受的量使用，该量对冻干前将液体形式的本发明组合物的pH值调 整至约5-约7，优选约5.5-约6.5，更优选至约6.0而言是必不可少的。 就如下所述的被冻干的本发明组合物而言，pH调节剂优选以有效提供液体 组合物中约5-约8，优选约6-约7.5的pH值的量使用，所述的液体组 合物在使用溶剂，例如水再溶解冻干组合物后获得。构成本发明组合物的 优选的pH调节剂为乙酸或盐酸。在本发明所述优选的实施方案中，该组 合物包含用量低于0.3摩尔当量的卡泊芬净的药学上可接受的所述盐的额 外的pH调节剂。卡泊芬净盐与额外的pH调节剂的摩尔比优选大于2∶1， 诸如大于3∶1，优选大于4∶1，5∶1，8∶1或10∶1，特别是大于25∶1。
因此，在一个优选的方面中，本发明的药物组合物包含：
a)约0.1mg/ml-约500mg/ml，例如约10mg/ml-约200mg/ml，优 选约20mg/ml-约60mg/ml，更优选约42mg/ml的以卡泊芬净碱计算的 卡泊芬净；
b)药学可接受量的pH调节剂，优选乙酸，它可有效提供约5-约7， 优选约5.5-约6.5，更优选约6.0的pH值；
c)约10mg/ml-约200mg/ml，优选约40mg/ml-约60mg/ml，更 优选约50mg/ml的赋形剂，其为填充剂，优选填充剂和/或填充糖的混合 物，其可有效形成冻干饼状物；
和水。
优选填充糖的混合物由20mg/ml的甘露糖醇和30mg/ml的蔗糖的混 合物组成。
优选本发明的组合物包含用量为46.6mg/ml的二乙酸卡泊芬净，相当 于以碱计算的42mg/ml的卡泊芬净。卡泊芬净盐与额外的pH调节剂的摩 尔比优选大于2∶1，诸如大于3∶1，优选大于4∶1，5∶1，8∶1或10∶1， 特别是大于25∶1。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含上述成分a)、c)和 水，但基本上不含或完全不含额外的pH调节剂。
上述液体组合物的pH值为约5-约7，优选约5.5-约6.5，更优选约 6.0。
优选将如上所述的本发明药物组合物，即其液体形式，例如水溶液形 式以约1ml-约3ml，更优选约1.25ml或约1.75ml/瓶的用量灌装入小瓶。
如上所述的本发明药物组合物适合于冻干，例如可以优选按照下述方 法冻干在上述小瓶，例如玻璃小瓶中，以便获得冻干粉。以mg为单位以 碱计算的卡泊芬净、pH调节剂优选乙酸(如果存在这类额外的pH调节剂)、 和填充剂优选甘露糖醇和蔗糖的混合物表示的一支这类小瓶内的所述冻干 粉的优选实施方案的组成易于通过将如上所示的mg/ml浓度乘以1.25或可 选择地乘以1.75进行计算。因此，本发明还提供了可通过冻干上述药物组 合物获得的冻干粉，所述的药物组合物适合于再溶解成用于肠胃外、优选 静脉内施用的液体组合物。
冻干粉形式的本发明药物组合物的优选实施方案包含且优选由如下组 分组成：
i)相当于52.5mg卡泊芬净碱的58.28mg二乙酸卡泊芬净，约25mg 的甘露糖醇，约37.5mg的蔗糖和额外的约例如0.1mg-1.4mg，优选约 0.1mg-约0.7mg用于pH调节的乙酸；或
ii)相当于52.5mg卡泊芬净碱的58.28mg二乙酸卡泊芬净，约25mg 的甘露糖醇和约37.5mg的蔗糖；或
iii)相当于73.5mg卡泊芬净碱的81.59mg的二乙酸卡泊芬净，约 43.75mg的甘露糖醇，约52.5mg的蔗糖，和额外的约例如0.16mg-约2 mg，优选约0.16mg-约1mg用于pH调节的乙酸；或
iv)相当于73.5mg卡泊芬净碱的81.59mg二乙酸卡泊芬净，约43.75 mg的甘露糖醇和约52.5mg的蔗糖。
在用约10.5ml如本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时， 存在于优选实施方案i)和iii)中并且为如上所述的pH调节剂的额外的乙酸 以有效获得约5-约8，优选约6-约7.5的pH值的量存在。
本发明的药物组合物由此可以为固体形式，例如粉末形式，诸如冻干 粉形式，例如冻干饼状物形式，适合于制备用于肠胃外施用的液体，诸如 用于皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射制剂。
因此，可以在肠胃外施用前通过添加本文所述的相容性稀释剂和/或溶 剂，例如通过添加水溶液，优选蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟 基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐 水(normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液， 或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液，例如通过 将适量的所述溶剂或稀释剂直接加入到用于冻干的小瓶、例如玻璃小瓶中， 再溶解所述冻干粉或饼状物(优选可通过冻干上述液体药物组合物获得)。
本发明由此在一个优选的方面中提供了可通过用10.5ml水溶液，优 选蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲 酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水 (physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化 钠溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解本发明的冻干粉获得的药物组 合物。本发明在一个更优选的方面中提供了可通过用10.5ml如上所述的 水溶液再溶解上述优选实施方案的本发明冻干粉获得的药物组合物。就所 述的优选药物组合物而言，其中包含的以mg/ml为单位的以卡泊芬净碱计 算的卡泊芬净和甘露糖醇、蔗糖和额外的pH调节剂，优选乙酸(如果存在) 的浓度易于通过将以mg表示的上述本发明优选实施方案的冻干粉的量除 以10.5进行计算。
本发明由此还提供了适合于肠胃外，优选静脉内施用的本发明再溶解 的冻干组合物的水溶液。
在再溶解如上所述的冻干饼状物后获得的药物组合物优选具有约5- 约8，优选约6.0-约7.5的pH值。
或者，包含如上所述成分a)、c)和任选b)和水的本发明组合物可以以 液体形式存在，例如作为用于肠胃外施用的即时可用的液体形式，例如不 为首次冻干和随后再溶解的。
本发明的药物组合物为稳定的制剂并且就它们为液体制剂、诸如如本 文所述的再溶解冻干粉形式而言表现出减少数量的低于可见的颗粒。优选 所述液体形式的本发明药物组合物具有少于500，优选少于300个低于可 见的颗粒/小瓶，所述的颗粒具有大于10μm的大小，颗粒的数量按照USP 27，<788>中“使用光阻颗粒计数试验的注射剂中的颗粒物”进行测定。
在一个优选的实施方案中，通过包括下列步骤的方法制备本发明的组 合物：
1)将填充剂或填充剂的组合溶于水，
2)向步骤1)中获得的溶液中加入卡泊芬净的药学上可接受的盐并且 将其溶解，
3)以低于0.3摩尔当量所述卡泊芬净盐的用量加入额外的pH调节剂， 优选乙酸或氢氧化钠，以便将步骤2)中获得的溶液的pH值调节至约5- 约7，优选约5.5-约6.5，更优选至约6.0，
4)过滤步骤3)中获得的溶液，将过滤的溶液灌装入小瓶，优选灌装入 冻干小瓶，并且给部分小瓶塞上塞子，
5)用冷冻干燥器通过将贮存温度调节至约-50℃冷冻步骤4)中获得的 小瓶中的溶液，和
6)通过将贮存温度调节至约-40℃并且通过调节适当的压力以确保水 从冷冻溶液中升华冷冻干燥冷冻的溶液。
在另一个优选的实施方案中，通过包括基本上与上述方法相同的步骤 的方法制备本发明的组合物，但省略了步骤3)且由此省略了添加额外的pH 调节剂。在本发明的这第二种方法中，步骤2)中获得的溶液，即在将填充 剂或填充剂的组合溶于水并且将卡泊芬净的药学上可接受的盐添加到所得 溶液并且将其溶解后，直接过滤所述溶液并且将其灌装入小瓶并且进一步 如上所述步骤4)、步骤5)和步骤6)中所述进行加工。优选卡泊芬净的药学 上可接受的盐为二乙酸卡泊芬净。
步骤3)中使用的乙酸合适地是1.25N乙酸。任选可以将水加入到上述 第一种方法步骤3)或第二种方法步骤2)中获得的溶液中以便调整所述溶液 所需的总体积。
按照或与已知方法类似的方式进行过滤，例如可以使用具有不超过 0.22μm孔径的药学上可接受的滤膜进行过滤。
可以进一步加工步骤6)中获得的冷冻干燥溶液以便获得用于肠胃外施 用的药物组合物。这类加工优选包括下列步骤：在完成冷冻干燥后完全塞 紧含本发明冻干组合物的小瓶并且在约2℃-约8℃，例如约5℃的温度下 或在其它合适的储存条件下储存。
按照或与已知方法类似的方式进行冻干或冷冻干燥。优选冷冻干燥包 括初步和二次干燥，其中初步干燥在约-40℃的储存温度下进行并且二次干 燥在约15℃的储存温度下进行。完全干燥循环需要约15-18小时。可以 在Virtis冷冻干燥器例如Virtis Advantage II中按照已知方法并且使用合 适的压力、例如低于0.12mbar的压力下进行冷冻干燥。
因此，本发明还提供了可获得的、优选通过上述方法之一获得的药物 组合物。
例如，在对哺乳动物、优选对人类个体施用前，使用如本文所述的合 适的稀释剂或溶剂稀释例如再溶解冻干组合物，以便获得以卡泊芬净碱计 算的卡泊芬净终浓度，例如约5mg/ml或7mg/ml。可以从小瓶中抽取再 溶解的溶液并且将其转入输液袋，以便进一步通过静脉内输注进行施用。 按照这类方式，可以用如本文所述的合适的溶剂或稀释剂进一步稀释再溶 解的溶液以便提供适合于对患者输注的溶液。优选的溶剂或稀释剂为蒸馏 水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯 和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水 (physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠 溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。可以通过用本文所述的稀释剂将7ml -10ml，优选7ml或10ml的再溶解溶液稀释成总体积约100ml-约300 ml，优选约110ml-约250ml或约260ml如上所述的再溶解溶液形式的 本发明药物组合物的稀释液。应按照这类方式稀释再溶解溶液以便提供包 含药学上可接受和治疗有效量的以碱计算的卡泊芬净的药物组合物。本文 所用的术语″治疗有效″应理解为意指提供所需的治疗、预防、生理和/或药 理和/抗微生物、例如抗菌或抗真菌和/或抗原生动物作用。预防和/或治疗 本文所述疾病的剂量方案易于由熟练的临床医师，例如如下所述进行确定。
可以将本发明的组合物对哺乳动物、优选对人类个体和/或患者施用以 便预防/或治疗由真菌或原生动物导致的感染性疾病。
因此，本发明提供了本发明的组合物作为预防和/或治疗哺乳动物、优 选人的真菌感染的药物的用途，所述的真菌感染特别是那些由假丝酵母属 的物种，诸如白色假丝酵母(C.albicans)、热带假丝酵母(C.tropicalis)、克 鲁斯氏假丝酵母(C.krusei)、光滑假丝酵母(C.glabrata)和假热带假丝酵母 (C.pseudotropicalis)以及由曲霉属的物种，诸如烟曲霉(A.fumigatus)、黄 色曲霉(A.flavus)和黑色曲霉(A.niger)导致的真菌感染。本发明的组合物还 推定对两性霉素B和氟康唑-抗性的假丝酵母属菌株有效。此外，本发明的 组合物可以用于预防和/或治疗因尤其易感的免疫抑制患者，例如那些患有 AIDS的患者的杰氏肺囊虫导致的肺炎。杰氏肺囊虫预先被分类为卡氏肺 囊虫和原生动物，但是目前被视为真菌。
优选本发明的组合物包含作为药物活性组分的治疗有效量的卡泊芬 净。如果通过静脉内施用，那么最优选的活性组分剂量范围在约1.67μg/kg/ 分钟-约33μg/kg/分钟，输注速率约为200ml/小时。就这类施用而言， 本发明的组合物应基于50kg患者具有0.025mg/ml-0.5mg/ml活性组分， 即卡泊芬净碱，正如EP 0 904 098 B1中所述。
本发明的药物组合物，特别是基本上不含或完全不含任何额外的pH 调节剂和任何额外的缓冲剂的那些比已知的卡泊芬净制剂提供了几个优 点。
在本发明的液体组合物中，特别是基本上不含或完全不含任何额外的 pH调节剂的那些中低于可见的颗粒数量减少是本发明的令人意外的特征。 通常可以例如从US 6,900,184、或WO 02/41919 A1中预期，需要颗粒形成 抑制剂诸如EDTA钠存在以便有效减少注射用溶液中低于可见的颗粒，因 为预期EDTA与溶液中的离子络合，例如从玻璃小瓶中释放的钙离子，钙 离子可能与例如氢氧化物或硅酸盐形成沉淀。令人意外的是，尽管不存在 任何这类颗粒形成抑制剂，但是本发明的组合物仍显示出更为突出的所述 低于可见的颗粒的减少。这一结果特别可以使用基本上不含任何额外的pH 调节剂的本发明组合物观察到。
因此，本发明的组合物优选具有少于500、优选少于300个低于可见 的颗粒/小瓶，所述的颗粒具有大于10μm的大小，颗粒的数量按照USP 27，<788>中“使用光阻颗粒计数试验的注射剂中的颗粒物”进行测定。 因此，本发明的组合物对通过肠胃外例如通过静脉内方式接受该组合物的 患者而言，因低于可见的颗粒导致栓塞的潜在风险度降低而有利地提供了 增加的安全性。
作为另一个优点，本发明的组合物提供了稳定的组合物，它表现出少 量的总杂质，其中卡泊芬净的主要降解产物-本文还称作CAF-42-因乙二胺 分解产生，特别在基本上不含任何额外的缓冲剂或任何pH调节剂的本发 明组合物中也明显减少(参见实施例12和表5)。本发明组合物的高度稳定 性还根据其储存过程中维持的活性组分高含量得以证实。本发明组合物， 特别是那些不含任何额外pH调节剂的组合物的这种有利的稳定性不必通 过一般需要2步pH调节的添加任何额外的缓冲剂而获得。因此，据估计 制备这类药物组合物的液体形式-适合于如本文所述的冻干的时间至少减 少了10％。含有少量，即低于0.3摩尔当量组合物中包含的卡泊芬净盐的 额外pH调节剂的本发明组合物也为高度稳定的制剂，其制备仅需要1步 pH调节。因此，本发明的组合物直接通过比现有技术方法更为简便的方法 生产。
作为另一个优点，本发明的药物组合物，特别是那些不含任何额外的 pH调节剂的那些表现出比包含额外乙酸盐缓冲剂的常规卡泊芬净制剂在 形成较少杂质，诸如例如CAF-二聚体1方面更高的纯度(参见实施例13)。
本发明人还发现，尽管不存在任何额外的缓冲剂，例如乙酸盐缓冲剂， 但是本发明的药物组合物，特别是用注射用水或生理盐水再溶解的冻干粉 在25℃下的2天储存过程中就维持在约相同值pH下而言表现出良好的稳 定性。还观察到本发明的再溶解溶液，特别是基本上不含或完全不含任何 额外的pH调节剂和任何额外的缓冲剂的那些在少量总杂质和/或主要降解 产物CAF-42和/或杂质CAF-二聚体1方面也表现出令人意外的良好稳定 性。
本发明人还发现了式I的化合物的新的盐，即如本文所述的与丙酸形 成的适合于药物组合物的酸加成盐。
因此，本发明在另一个方面中提供了为式I的化合物的卡泊芬净的新 的盐，
其为与丙酸形成的酸加成盐的形式。所述的新盐也称作丙酸卡泊芬净。
在一个优选的方面中，根据本发明的丙酸卡泊芬净包含式I的卡泊芬 净和丙酸，其摩尔比约1∶1-约1∶3，更优选约1∶1.5-约1∶2.5，例如1∶ 1.8-1∶2.2，最优选约1∶2。后者可以定义为二丙酸卡泊芬净并且可以相 当于式II的化合物。
因此，在一个更优选的方面，本发明提供了式II的丙酸卡泊芬净：
式II的化合物也称作二丙酸卡泊芬净。
本发明还提供了式I的卡泊芬净，为其与丙酸的酸加成盐形式和/或如 上所述的丙酸卡泊芬净，优选结晶或无定形形式。
本文所用的术语″丙酸卡泊芬净″应理解为意指根据本发明的卡泊芬净 的新的盐并且应理解为包括″与丙酸的酸加成盐形式的式I的化合物″，特 别是其中式I的卡泊芬净与丙酸的摩尔比可以在约1∶1-约1∶3，″式II 的化合物″和″二丙酸卡泊芬净″。本文所用的术语″卡泊芬净丙酸加合物″ 应理解为意指卡泊芬净与丙酸的酸加成盐。
根据本发明的丙酸卡泊芬净，特别是结晶形式的二丙酸卡泊芬净可以 通过如下表10中所示的1H-NMR数据(CD3OD，300MHz)和/或13C-NMR 数据(CD3OD，75MHz)而表征。如实施例17所述制备二丙酸卡泊芬净。
表10：二丙酸卡泊芬净的1H-NMR数据和13C-NMR数据
在表10中：PRA＝丙酸；[PPM]＝按照份数/百万计的化学位移单位； m＝多重峰，d＝双峰，dd＝双峰中的双峰，t＝三重峰，q＝四重峰。数字表示 基于信号分配的结构式IV中的编号：
本发明的丙酸卡泊芬净，特别是晶体形式可以通过如表10中所示的其 1H-NMR光谱中来源于丙酸的甲基的约1.11ppm处的三重峰和在来源于 丙酸的亚甲基的约2.19ppm处的四重峰而表征。
丙酸卡泊芬净，特别是晶体形式还可以如表10中所示的其13C-NMR 光谱中分别来源于丙酸的甲基、亚甲基和羧基的约10.1、30.6和182.2ppm 的信号而表征。
在另一个方面中，丙酸卡泊芬净，特别是结晶形式的二丙酸卡泊芬净 的可以通过基本上按照图5的X-射线粉末衍射(XRPD)图而表征。如实施 例17中所述制备二丙酸卡泊芬净，其中还描述了XRPD测定方法。
在另一个方面中，丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净晶体形式还 可以通过以约2.92、5.04、5.88、9.02和10.23的2-θ度值表示的强度蜂的 X-射线粉末衍射(XRPD)图而表征。
或者，丙酸卡泊芬净，特别是结晶形式的二丙酸卡泊芬净可以通过具 有以2.9±0.2、5.0±0.2、5.9±0.2，9.0±0.2和10.2±0.2，例如2.9±0.1、5.0±0.1、 5.9±0.1、9.0±0.1和10.2±0.1的2-θ度值表示的强度蜂的X-射线粉末衍射 (XRPD)图而表征。
丙酸卡泊芬净结晶，特别是二丙酸卡泊芬净结晶的特征可以进一步在 于晶体为棱晶，其可以形成聚集物，并且易于流动和易溶于水。因此，本 发明提供了例如在制备包含丙酸卡泊芬净作为活性组分的药物组合物过程 中易于操作的丙酸卡泊芬净结晶。丙酸卡泊芬净结晶具有比无定形形式更 稳定的优点。
在一个优选的实施方案中，丙酸卡泊芬净结晶的特征在于式I的卡泊 芬净与丙酸的确定的摩尔比在约1∶1-约1∶3，优选约1∶1.5-约1∶2.5， 例如1∶1.8-1∶2.2，更优选约1∶2。后者可以定义为二丙酸卡泊芬净并且 可以相当于式II的化合物。所述式I的卡泊芬净与丙酸的确定的摩尔比- 除了上述易于流动性和易溶于水外-使得丙酸卡泊芬净结晶，特别是二丙酸 卡泊芬净结晶特别有利地用于制备如本文所述的药物组合物。
本发明的丙酸卡泊芬净结晶，特别是二丙酸卡泊芬净结晶表现出高的 结晶度。本发明由此在一个优选的方面中还涉及丙酸卡泊芬净的结晶形式， 特别是二丙酸卡泊芬净结晶形式，其包含低于5％，特别是低于1％的无 定形的丙酸卡泊芬净，特别是无定形的二丙酸卡泊芬净。本发明在另一个 方面中涉及丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净的结晶形式，其基本上 不含或完全不含任何无定形的丙酸卡泊芬净，特别是无定形的二丙酸卡泊 芬净。基本上不含或完全不含无定形丙酸卡泊芬净和/或无定形二丙酸卡泊 芬净的丙酸卡泊芬净结晶，特别是二丙酸卡泊芬净结晶表现出良好的稳定 性。
无定形丙酸卡泊芬净，特别是无定形二丙酸卡泊芬净易溶于水并且在 例如制备包含丙酸卡泊芬净作为活性组分的药物组合物过程中易于操作。 在一个优选的实施方案中，本发明的无定形丙酸卡泊芬净的特征在于式I 的卡泊芬净与丙酸的摩尔比在约1∶1-约1∶3，优选约1∶1.5-约1∶2.5， 例如1∶1.8-1∶2.2，更优选约1∶2。后者定义为二丙酸卡泊芬净并且可以 相当于式II的化合物。
在另一个优选的实施方案中，无定形丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡 泊芬净在上述范围内表现出式I的卡泊芬净与丙酸的确定摩尔比。可以通 过下列步骤获得所述具有所述确定摩尔比的无定形丙酸卡泊芬净：将结晶 丙酸卡泊芬净，特别是结晶二丙酸卡泊芬净转化成其无定形形式，该步骤 通过将结晶丙酸卡泊芬净或结晶二丙酸卡泊芬净溶于水且随后按照公知方 法冻干获得的溶液来进行。因此，具有确定摩尔比的无定形丙酸卡泊芬净， 特别是二丙酸卡泊芬净特别适合于制备如本文所述的药物组合物。
可以制备本发明的无定形丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净，其 中未检测到痕量的结晶丙酸卡泊芬净，特别是结晶二丙酸卡泊芬净。本发 明由此在一个优选的实施方案中涉及丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬 净的无定形形式，其包含低于5％，特别是低于1％的结晶丙酸卡泊芬净， 特别是结晶二丙酸卡泊芬净。本发明在另一个优选的方面中涉及丙酸卡泊 芬净，特别是二丙酸卡泊芬净的无定形形式，其基本上或完全不含任何结 晶丙酸卡泊芬净，特别是结晶二丙酸卡泊芬净。
本发明的丙酸卡泊芬净，例如结晶或无定形形式可以进一步包含残留 的溶剂，例如残留的有机溶剂，诸如C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇，或乙酸 C1-C4-烷基酯，例如乙酸乙酯和/或水。在一个方面中，丙酸卡泊芬净可以 包含约达10％，例如达10％，诸如约达5％，例如达5％的残留的有机 溶剂，和/或约达10％，例如约1％-约10％，诸如约2％-约8％的水， 其中％为重量百分比。可以按照公知方法，例如按照Karl Fischer测定含 水量。可以通过公知方法，例如通过液上气相色谱法GC，使用DB-Wax 毛细管柱测定残留的有机溶剂。不希望受到理论约束，本发明人认为在丙 酸卡泊芬晶体形式内的上述量的残留有机溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯或水 可以具有稳定作用。
因此，本发明在一个方面中提供了丙酸卡泊芬净，例如晶体形式或无 定形形式，其包含约达10％，例如达10％，诸如约达5％，例如达5％ 残留的有机溶剂，优选C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇，或乙酸C1-C4-烷基酯， 例如乙酸乙酯和/或约达10％，例如约1％-约10％，诸如约2％-约8 ％，例如2％-8％水，其中％为重量百分比。
在本发明的另一个实施方案中，丙酸卡泊芬净，例如结晶形式或无定 形形式可以基本上不含或完全不含残留有机溶剂。
通过公知的干燥方法，例如通过真空干燥或通过例如按照告知方法施 加氮气流从本发明的丙酸卡泊芬净结晶中除去过度残留的有机溶剂和/或 水。或者，可以通过在约0℃-约30℃，例如约10℃-约25℃，例如室温， 诸如25℃±5℃温度下使约20％-约55％的湿氮气，例如约30％-约50％ 相对湿度通过经本文所述方法获得的固体结晶产物从丙酸卡泊芬净结晶中 除去残留的有机溶剂，以便获得符合ICH指导原则的残留溶剂含量的丙酸 卡泊芬净结晶(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH Harmonized Tripartite Guideline，Impurities：Guideline for Residual Solvents，Q3C(R3)，Current Step 4 version，Parent Guideline dated 17 July 1997)。或者，可以通过在约0℃-约30℃，例如约10℃-约25℃，例如 室温，诸如25℃±5℃温度下使所述丙酸卡泊芬净结晶接触约20％-约80 ％，优选约30％-约50％的相对湿度从丙酸卡泊芬净结晶中除去残留溶 剂，以便获得符合上述ICH指导原则的残留溶剂含量的丙酸卡泊芬净结 晶。作为在施加湿氮气流或接触上述湿度后获得的丙酸卡泊芬净结晶，任 选可以通过溶于水并且如上所述冻干将其进一步转化成无定形形式而得到 无定形丙酸卡泊芬净，特别是无定形二丙酸卡泊芬净，其基本上或完全不 含残留溶剂并且特别适合于制备如本文所述的药物组合物。
本发明进一步提供了包含本发明丙酸卡泊芬净，例如结晶或无定形形 式和任选额外一种或多种本领域公知的药学上可接受的赋形剂的药物组合 物。在一个优选的方面中，本发明的药物组合物包含结晶形式或无定形形 式的丙酸卡泊芬净和额外的一种或多种本文所述的药学上可接受的赋形 剂。
本发明丙酸卡泊芬净的无定形形式-在其包含在如本文所述的药物组 合物中时-在图6中显示其XRPD图中未显示出的显著峰，其中如实施例 21中所述制备了包含丙酸卡泊芬净，更具体地说是二丙酸卡泊芬净的药物 组合物；XRPD-测定方法如实施例17中所述。
在一个优选的方面中，本发明的药物组合物为液体形式，更优选水溶 液形式。本发明的药物组合物例如可以作为用于肠胃外施用的即时可用， 例如水溶液存在。
在另一个优选的方面中，本发明的药物组合物为固体形式，优选冻干 粉形式。
在一个优选的方面中，本发明的药物组合物包含本发明的作为药物活 性组分的丙酸卡泊芬净、例如二丙酸卡泊芬净和药学上可接受的赋形剂， 优选为合适的和/或有效形成冻干饼状物的填充剂和额外的缓冲剂，优选如 下文定义有效提供药学上可接受pH值的丙酸盐缓冲剂，例如提供约5-约 8，例如约5.5-约7.5，诸如约5.5-约7.0，例如约5.5-约6.5范围，例 如约6.0的pH值。缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂贡献了药物组合物的缓冲容 量。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性 组分的本发明的丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净和药学上可接受的赋 形剂，优选为合适的和/或有效形成冻干饼状物的填充剂和额外的将pH值 有效调节至如本文所述的药学上可接受的pH值的pH调节剂，例如丙酸。 本文所用的术语pH调节剂如上述所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性 组分的本发明的丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净和合适的和/或有效形 成冻干饼状物的药学上可接受的赋形剂，其中该药物组合物基本上不含额 外的缓冲剂或pH调节剂。本文所用的″基本上不含″应理解为意指不添加 额外量的缓冲剂或pH调节剂，例如丙酸盐缓冲剂或丙酸而形成本发明的 药物组合物。
本发明药物组合物中的优选赋形剂为有效形成冻干饼状物的填充剂； 这类优选的填充剂如上所述。
本发明的组合物可以进一步包含一种或多种额外的药学上可接受的赋 形剂，包括本领域公知为适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于 肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的制剂的稀释剂或载体。合适的 赋形剂和合适的溶剂和/或稀释剂如上所述。用于再溶解冻干粉形式的本发 明药物组合物和/或进一步稀释由此获得的再溶解溶液的优选溶剂和/或稀 释剂为：蒸馏水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟 基苯甲酸丙酯和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理 盐水(physiological saline)，例如0.9％的氯化钠溶液，或0.45％或0.225％ 的氯化钠溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液。
本发明优选的组合物为水溶液，其包含丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸 卡泊芬净，浓度相当于约0.1mg/ml-约500mg/ml，例如约10mg/ml-约 200mg/ml，优选约20mg/ml-约60mg/ml，更优选约22mg/ml-约45 mg/ml，最优选约25mg/ml，约30.6mg/ml或约42mg/ml以碱计算的卡 泊芬净。
更优选上述水溶液还包含填充剂，其以约10mg/ml-约200mg/ml的 浓度，优选约20mg/ml-约60mg/ml的浓度，例如约25mg/ml-约55 mg/ml，更优选约30mg/ml-约52mg/ml，最优选约32.5mg/ml，约39.4 mg/ml或约50mg/ml存在。优选所述的填充剂为甘露糖醇和蔗糖的混合物， 优选其摩尔比约为1∶2-约2∶1，更优选约1∶1。
在一个优选的方面中，本发明由此涉及水溶液形式的组合物，其包含：
I)丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，其浓度相当于约0.1mg/ml -约500mg/ml，例如约10mg/ml-约200mg/ml，优选约20mg/ml-约 60mg/ml，更优选约22mg/ml-约45mg/ml，最优选约25mg/ml，约30.6 mg/ml或约42mg/ml的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；
II)约10mg/ml-约200mg/ml，优选约20mg/ml-约60mg/ml，例 如约25mg/ml-约55mg/ml，更优选约30mg/ml-约52mg/ml，最优选 约32.5mg/ml，约39.4mg/ml或约50mg/ml的赋形剂，其为填充剂，优 选填充剂的混合物，其可有效形成冻干饼状物；和
III)任选的药学可接受量的缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂，或pH调节 剂，优选丙酸，其可有效提供约5-约7，优选约5.5-约6.5，更优选约 6.0的pH值；
和水。
优选用于成分II)的填充剂为填充剂混合物，更优选甘露糖醇和蔗糖混 合物，优选其摩尔比在约1∶2-约2∶1，更优选约1∶1。
因此，在一个优选的实施方案中，水溶液形式的本发明组合物包含： 成分I)和II)和成分III)，其中缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂以药学上可接受 的用量存在；和水。为了提供药学可接受量的有效达到所需pH值的丙酸 盐缓冲剂，可以使用适量的丙酸和氢氧化钠或丙酸和丙酸钠或丙酸钠和强 无机酸，例如HCl。优选通过将适量的丙酸和NaOH加入到上述水溶液中 而使pH值约为5-约7，优选约5.5-约6.5，更优选约6.0制备存在于成 分III)中的丙酸盐缓冲剂。可以按照与例如如欧洲专利EP 0 904 098 B1或 例如如实施例20中所述的方法类似的方式制备包含额外缓冲剂，优选丙酸 盐缓冲剂的水溶液。缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂优选以约1mmol/l-约 200mmol/l，更优选约12.5mmol/l-约100mmol/l，最优选约15mmol/l- 约50mmol/l，例如约17mmol/l-约25mmol/l的范围存在。预期缓冲剂 会为本发明的I组合物添加进一步的缓冲容量。
在另一个优选的实施方案中，水溶液形式的本发明组合物包含：上述 成分I)和II)和成分III)，其中pH调节剂，优选丙酸以有效提供pH值的 药学上可接受的量存在，其有必要将pH值调节至约5-约7，优选约5.5 -约6.5，更优选约6.0；和水。用于成分III)的优选的pH调节剂为丙酸或 盐酸，更优选丙酸。优选额外的pH调节剂以高于或低于0.3摩尔当量的本 发明丙酸卡泊芬净，特别是丙酸卡泊芬净的用量存在。在另一个优选的方 面中，丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净与额外的pH调节剂摩尔比 大于2∶1，诸如大于3∶1，优选大于4∶1、5∶1、8∶1或10∶1，特别是 大于25∶1。pH调节剂，优选丙酸优选以约达5mmol/l，例如约2mmol/l -约4mmol/l，优选约3mmol/l的范围存在。可以按照与例如本文所述， 例如实施例2和3或如实施例21中所述方法类似的方式制备包含额外pH 调节剂，优选丙酸的水溶液。
在另一个优选的实施方案中，水溶液形式的本发明组合物包含上述成 分I)和II)和水，但基本上不含和/或完全不含任何额外的缓冲剂或任何额 外的pH调节剂。可以通过与例如本文所述，例如实施例4或14或例如如 实施例22中所述方法类似的方式制备不含任何额外缓冲剂或任何额外pH 调节剂的所述组合物。
本发明组合物的特别优选的实施方案包含：xi)丙酸卡泊芬净，特别是 二丙酸卡泊芬净，其浓度约28.4mg/ml，相当于约25mg/ml的以碱计算的 卡泊芬净；和约32.5mg/ml的为约13mg/ml甘露糖醇和约19.5mg/ml蔗 糖混合物的填充剂；和水；和任选的约17mmol/l的丙酸盐缓冲剂或作为 pH调节剂的1.8mmol/l丙酸；或xii)丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊 芬净，其浓度约34.8mg/ml，相当于约30.6mg/ml的以碱计算的卡泊芬净； 和约39.4mg/ml的为约15.8mg/ml甘露糖醇和约23.6mg/ml蔗糖混合物 的填充剂；和水；和任选的作为pH调节剂的约20mmol/l的丙酸盐缓冲剂 或约2.2mmol/l的丙酸；或xiii)丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净， 其浓度约47.7mg/ml，相当于以碱计算的约42mg/ml卡泊芬净；和约50 mg/ml的约20mg/ml甘露糖醇和约30mg/ml蔗糖混合物的填充剂；和水； 和任选的作为pH调节剂的约25mmol/l的丙酸盐缓冲剂或约3mmol/l的 丙酸。
任选存在的缓冲剂，优选丙酸盐缓冲剂或pH调节剂有效地使上述液 体组合物的pH值达到优选约5-约7，例如约5.5-约6.5，更优选约6.0。
优选将如上所述的水溶液形式的本发明组合物以约0.1ml-约15ml， 例如约0.3ml-约9ml，优选约0.1ml-约3.3ml，更优选约0.3ml-约3 ml/小瓶的体积灌装入小瓶，
-例如体积优选约0.476ml/小瓶的组合物xiii)，以便获得药物组合物， 其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约20mg的以 卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；或
-例如体积优选约1.25ml/小瓶的组合物xiii)，或体积优选约1.714ml/ 小瓶的组合物xii)，或体积优选约2.1ml/小瓶的组合物xi)，以便获得药物 组合物，其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约52.5 mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；或
-例如体积优选约1.75ml/小瓶的组合物xiii)，或体积优选约2.4ml/小 瓶的组合物xii)或体积优选约2.94ml/小瓶的组合物xi)，以便获得药物 组合物，其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约73.5 mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；或
-例如体积优选约0.25ml/小瓶的组合物xiii)，或体积优选约0.343ml/ 小瓶的组合物xii)，或体积优选约0.42ml/小瓶的组合物xi)，以便获得药 物组合物，其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约 10.5mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净；或
-例如体积优选约8.75ml/小瓶的组合物xiii)，或体积优选约12ml/小 瓶的组合物xii)，或体积优选约14.7ml/小瓶的组合物xi)，以便获得药物 组合物，其包含：丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，用量相当于约367.5 mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净。
还可以将水溶液形式的本发明组合物，例如为组合物xi)、xii)或xiii) 以不同于上述那些的按ml计的体积灌装入小瓶，以便可以获得额外的药 物组合物，其中易于计算以卡泊芬净碱计算的丙酸卡泊芬净，例如二丙酸 卡泊芬净的含量。
通过将适量的如上所述的水溶液形式的本发明组合物，例如组合物 xi)、xii)或xiii)灌装入小瓶获得的药物组合物优选包含单位剂量约11.93mg -约417.3mg的二丙酸卡泊芬净，相当于约10.5mg-约367.5mg，优选 约50mg-约77mg，更优选约52.5mg或约73.5mg的以卡泊芬净碱计算 的卡泊芬净。该药物组合物可以用于分别提供约10mg，约350mg，优选 约50mg或约70mg的单位剂量的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净，因为它 们各自包含5％的过量填充物。照此可以通过肠胃外方式，例如作为即时 可用溶液施用这些组合物和/或可以在使用本文所述溶剂和/或稀释剂进一 步稀释后通过肠胃外方式施用。
在一个优选的方面中，将水溶液形式的本发明组合物，例如适量的如 上所述的组合物xi)、xii)或xiii)灌装入小瓶，例如玻璃小瓶，且随后按照 公知方法冻干，即冷冻干燥，从而获得冻干粉形式的本发明药物组合物。
例如，可以如下，例如按照与例如实施例20中所述类似的方式进行冻 干；部分塞紧含适量水溶液，例如组合物xi)、xii)或xiii)的小瓶并且通过 使用例如作为Christ Epsilon 2-6 DTM冷冻干燥器商购的冷冻干燥器冻干至 在小瓶底部上形成饼状物。简言之，在约-40℃的温度下和约0.04mbar的 真空下进行约960分钟的初步干燥。在+15℃下，约3小时内和约0.011mbar 真空下进行第二次干燥。工艺参数可以适合于例如小瓶的不同填充高度， 并且可以调整各冷冻干燥步骤的加工时间以确保按照公知方法完成组合物 的干燥。
因此，本发明进一步提供了-在另一个优选方面-固体形式的药物组合 物，例如粉末形式，优选冻干粉形式，其可通过，优选通过冻干如上所述 的水溶液，优选组合物xi)、xii)或xiii)形式的本发明组合物获得。所述的 冻干粉适合于制备用于肠胃外施用的液体，诸如用于皮下、静脉内、腹膜 内或肌内施用，优选静脉内施用的可注射制剂。
优选冻干粉形式的药物组合物包含约11.93mg-约417.3mg，优选约 56.8mg-约87.43mg，更优选约59.61mg或约83.46mg单位剂量的二丙 酸卡泊芬净，分别相当于约10.5mg-约367.5mg，优选约50mg-约77 mg，更优选约52.5mg或约73.5mg的以卡泊芬净碱计算的卡泊芬净。该 药物组合物可以用于在使用10.5ml本文所述溶剂，例如含水溶剂再溶解， 并且抽取10ml再溶解溶液对患者施用和/或进一步稀释后提供分别约为10 mg-约350mg，优选约50mg或约70mg单位剂量的以卡泊芬净碱计算 的卡泊芬净，因为它们各自包括5％过量填充物。
在一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约56.78mg-约62.45 mg，优选约59.61mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约50mg -约55mg，优选约52.5mg的以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含约 23.8mg-约28.7mg，优选约25mg-约28mg甘露糖醇和约35.6mg-约 43mg，优选约37mg-约41mg蔗糖，并且还包含约2.23mg-约2.75mg， 优选约2.3mg-约2.6mg的丙酸。所述的额外丙酸-额外丙酸盐缓冲剂的 组成部分-在用约10.5ml本文所述含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时 以有效提供约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。上述冻干 粉由此包含约9mg-约10.2mg，优选约9.4mg-约9.7mg的总丙酸-额 外添加到上述量的来源于丙酸盐缓冲剂的丙酸中-还包括来源于包含在药 物组合物中的二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。冻干粉特别优选 的实施方案包含59.61mg二丙酸卡泊芬净，相当于52.5mg以碱计算的卡 泊芬净，并且进一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖、或27mg甘露 糖醇和40.5mg蔗糖、或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物，且 还分别包含2.31mg或2.58mg或2.5mg的为丙酸盐缓冲剂组成部分的丙 酸。该特别优选的实施方案由此分别包含9.43mg或9.62mg或9.7mg的 总丙酸，其包括7.11mg来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约56.78mg-约 62.45mg，优选约59.61mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约50 mg-约55mg，优选约52.5mg的以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含 约23.8mg-约28.7mg，优选约25mg-约28mg甘露糖醇和约35.6mg -约43mg，优选约37mg-约41mg蔗糖，且还包含约0.12mg-约0.45 mg，优选约0.19mg-约0.39mg的丙酸。所述额外的丙酸为如上所述的 pH调节剂并且在用本文所述约10.5ml含水溶剂或稀释剂再溶解冻干粉时 以有效获得约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。上述冻干 粉由此包含约6.9mg-约7.9mg，优选约7.3mg-约7.5mg的总丙酸-额 外添加到上述量的为pH调节剂的丙酸中-还包括来源于包含在药物组合物 中的二丙酸卡泊芬净的抗衡离子的丙酸。冻干粉的特别优选的实施方案包 含59.61mg二丙酸卡泊芬净，相当于52.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且 进一步包含25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖，或27mg甘露糖醇和40.5mg 蔗糖或27.3mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物，且还包含约0.29mg 或约0.31mg或约0.32mg为pH调节剂的丙酸。该特别优选的实施方案由 此分别包含约7.40mg或约7.43mg或约7.44mg的总丙酸，其包括7.11mg 来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约56.78mg-约 62.45mg，优选约59.61mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约50 mg-约55mg，优选约52.5mg的以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含 约23.8mg-约28.7mg，优选约25mg-约28mg甘露糖醇和约35.6mg -约43mg，优选约37mg-约41mg蔗糖，但不包含任何额外的为pH调 节剂或丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。上述冻干粉包含约6.75mg-约7.47 mg，优选约7.11mg的总丙酸-其整体-来源于包含在药物组合物中的二丙 酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子。冻干粉特别优选的实施方案包含59.61mg 二丙酸卡泊芬净，相当于52.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含 25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖或27mg甘露糖醇和40.5mg蔗糖或27.3 mg甘露糖醇和40.95mg蔗糖的混合物。该特别优选的实施方案还包含7.11 mg来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的总丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约79.5mg-约 87.43mg，优选约83.46mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约70 mg-约77mg，优选约73.50mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含约 33.3mg-约40.4mg，优选约35mg-约38.5mg甘露糖醇和约49.4mg- 约60.4mg，优选约52mg-约57.5mg蔗糖，并且还包含约3.05mg-约 3.85mg，优选约3.24mg-约3.64mg的丙酸，其中所述的丙酸为额外丙 酸盐缓冲剂的组成部分并且在用约10.5ml本文所述含水溶剂或稀释剂再 溶解上述冻干粉时有效提供约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量 存在。上述冻干粉由此包含约12.54mg-约14.28mg，优选约13.20mg- 约13.60mg的总丙酸，其还包括来源于包含在药物组合物的二丙酸卡泊芬 净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。冻干粉的特别优选的实施方案包含83.46mg 的二丙酸卡泊芬净，相当于73.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包 含35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和或56.71mg蔗 糖、或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物，且还分别包含3.24mg 或3.5mg或3.62mg为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。所述特别优选 的实施方案由此分别包含13.2mg或13.47mg或13.58mg的总量的丙酸， 包括9.96mg来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约79.5mg-约 87.43mg，优选约83.46mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约70 mg-约77mg，优选约73.50mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含约 33.3mg-约40.4mg，优选约35mg-约38.5mg甘露糖醇和约49.4mg- 约60.4mg，优选约52mg-约57.5mg蔗糖，且还包含约0.11mg-约1.07 mg，优选约0.34mg-约0.54mg的丙酸。为pH调节剂的所述额外的丙酸 在用约10.5ml本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解时以有效获得约5-约 8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。上述冻干粉由此包含约9.7mg -约11.5mg，优选约10.3mg-约10.5mg的总丙酸-额外添加到上述量的 为pH调节剂的丙酸-还包括来源于包含在药物组合物中的二丙酸卡泊芬净 的丙酸盐抗衡离子的丙酸。冻干粉的特别优选的实施方案包含83.46mg二 丙酸卡泊芬净，相当于73.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含35 mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和56.71mg蔗糖、或 38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物，且还分别包含约0.40mg或 约0.44mg或约0.45mg的为pH调节剂的丙酸。该特别优选的实施方案由 此分别包含约10.37mg或约10.40mg或约10.41mg的总丙酸，其包括9.96 mg来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约79.5mg-约 87.43mg，优选约83.46mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约70 mg-约77mg，优选约73.50mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含约 33.3mg-约40.4mg，优选约35mg-约38.5mg甘露糖醇和约49.4mg- 约60.4mg，优选约52mg-约57.5mg蔗糖，但不含任何额外的为pH调 节剂或丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。上述冻干粉包含约9.5mg-约10.5 mg，优选约10mg总丙酸-其整体-来源于包含在药物组合物中的二丙酸卡 泊芬净的丙酸盐抗衡离子。冻干粉的特别优选的实施方案包含83.46mg的 二丙酸卡泊芬净，相当于73.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含 35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖、或37.8mg甘露糖醇和56.71mg蔗糖、 或38.22mg甘露糖醇和57.33mg蔗糖的混合物。所述特别优选的实施方 案还包含9.96mg总丙酸，其来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约11.36mg-约 12.5mg，优选约11.9mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约10mg -约11mg，优选约10.5mg以碱计算的卡泊芬净，和约4.75mg-约5.78 mg，优选约5mg-约5.5mg mg甘露糖醇和约7.1mg-约8.6mg，优选 约7.5mg-约8.2mg蔗糖，且任选还包含约0.44mg-约0.56mg，优选约 0.46mg-约0.53mg为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸，在用约10.5ml 本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时，所述的丙酸以有效提 供约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。如果上述冻干粉包 含额外的丙酸盐缓冲剂，那么它由此包含约1.8mg-约2.05mg，优选约 1.9mg-约1.95mg的总丙酸，其还包括来源于包含在药物组合物中的二 丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。就上述冻干粉不含额外的丙酸盐 缓冲剂的情况而言，它包含约1.36mg-约1.49mg，优选约1.42mg的总 丙酸-其整体-来源于包含在药物组合物中的二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡 离子。上述冻干粉的特别优选的实施方案包含11.92mg二丙酸卡泊芬净， 相当于10.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含5mg甘露糖醇和 7.5mg蔗糖、或5.4mg甘露糖醇和8.11mg蔗糖、或5.46mg甘露糖醇和 8.19mg蔗糖的混合物，且还任选分别包含0.46mg或0.5mg或0.52mg 为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。就这些特别优选的实施方案包含丙 酸盐缓冲剂的情况而言，它们分别包含1.89mg或1.92mg或1.94mg总丙 酸，包括来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。就这些特别优 选的实施方案不含丙酸盐缓冲剂的情况而言，它们包含1.42mg来源于二 丙酸卡泊芬净抗衡离子的总丙酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明的冻干粉包含约397.4mg-约 438.3mg，优选约417.3mg单位剂量的二丙酸卡泊芬净，分别相当于约350 mg-约386mg，优选约367.5mg以碱计算的卡泊芬净，和约166mg-约 200mg，优选约175mg-约192mg甘露糖醇和约250mg-约300mg， 优选约263mg-约287mg蔗糖，并且还任选包含约15.27mg-约19.1mg， 优选约16.2mg-约18.2mg的为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸，在用 约10.5ml本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时，所述的丙 酸以有效提供约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值的用量存在。如果上 述冻干粉包含额外的丙酸盐缓冲剂，那么它由此包含约62.7mg-约71.4 mg，优选约66mg-约68mg的总丙酸，其还包括来源于包含在药物组合 物中的二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗衡离子的丙酸。就上述冻干粉不含额外 丙酸盐缓冲剂的情况而言，它包含约47.43mg-约52.3mg，优选约49.8mg 的总丙酸-其整体-来源于包含在药物组合物中的二丙酸卡泊芬净的丙酸盐 的抗衡离子。冻干粉的特别优选的实施方案包含417.30mg二丙酸卡泊芬 净，相当于367.5mg以碱计算的卡泊芬净，并且进一步包含175mg甘露 糖醇和262.5mg蔗糖、或189mg甘露糖醇和283.56mg蔗糖、或191.1mg 甘露糖醇和286.65mg蔗糖的混合物，且还任选分别额外包含16.19mg或 17.52mg或18.08mg为额外丙酸盐缓冲剂组成部分的丙酸。就这些特别优 选的实施方案包含丙酸盐缓冲剂的情况而言，它们分别包含65.99mg或 67.33mg或67.88mg的总丙酸，其包括来源于二丙酸卡泊芬净的丙酸盐抗 衡离子的丙酸。就这些特别优选的实施方案不含丙酸盐缓冲剂的情况而言， 它们包含49.8mg的来源于二丙酸卡泊芬净的抗衡离子的总丙酸。
上述冻干粉的另外优选的实施方案包含约11.9mg或约417.3mg的单 位剂量的二丙酸卡泊芬净，相当于约10.5mg或约367.5mg以碱计算的卡 泊芬净，这些实施方案包含丙酸作为pH调节剂-而不是额外的丙酸盐缓冲 剂-在用约10.5ml本文所述的含水溶剂或稀释剂再溶解上述冻干粉时其用 量可有效获得约5-约8，优选约6.0-约7.5的pH值。易于按照与例如对 上述其它优选实施方案，例如含相当于约50mg-约55mg以碱计算的卡 泊芬净的二丙酸卡泊芬净指定的用量类似的方式计算为pH调节剂的丙酸 的所述相应量。
可以在肠胃外施用前通过添加如本文所述的相容性稀释剂和/或溶剂， 例如用水溶液，例如通过将适量的所述溶剂或稀释剂直接加入到用于冻干 的小瓶，例如玻璃小瓶中再溶解如本文所述的本发明冻干粉形式的药物组 合物。
本发明由此提供了可通过，优选通过用水溶液，优选水，例如用蒸馏 水和/或无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯 和/或0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水 (physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化 钠溶液，或林格液和/或林格乳酸溶液再溶解如上所述的本发明冻干粉获得 的药物组合物，由此形成适合于肠胃外施用的本发明再溶解冻干组合物的 水溶液。
本发明在一个优选的方面中提供了可通过用10.5ml水溶液，优选上述 优选的溶液再溶解本发明的冻干粉获得的药物组合物。本发明在一个更优 选的方面中提供了可通过用10.5ml水溶液，优选水，例如用蒸馏水和/或 无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或 0.9％苄醇的抑菌水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水(physiological saline)，例如0.9％氯化钠溶液，或0.45％或0.225％氯化钠溶液，或林格 液和/或林格乳酸溶液再溶解本发明上述优选实施方案和特别优选的实施 方案获得的药物组合物。就所述优选的药物组合物而言，以mg/ml计的以 卡泊芬净碱计算的二丙酸卡泊芬净的浓度和其中的甘露糖醇、蔗糖和丙酸 的浓度易于通过将以mg表示的上述本发明优选和特别优选实施方案的冻 干粉的量除以10.5进行计算。
可以用适当的溶剂或稀释剂，优选用如本文所述的优选溶剂和/或稀释 剂进一步稀释再溶解溶液形式的本发明药物组合物以便提供适合于对患者 输注的溶液。可以通过用本文所述的稀释剂将7ml-10ml，优选7ml或 10ml的再溶解溶液稀释至约100-约300ml，优选约110ml-约250ml 或260ml的总体积稀释上述再溶解溶液形式的本发明药物组合物。应按照 这类方式稀释再溶解溶液，以便提供包含药学上可接受的和治疗有效量的 丙酸卡泊芬净，特别是二丙酸卡泊芬净的药物组合物。本文所述的术语″ 治疗有效″和用于预防和/或治疗的剂量方案如上述所定义。
再溶解如上所述的本发明冻干粉后的药物组合物优选具有约5-约8， 优选约6.0-约7.5的pH值。
在一个优选的方面中，本发明的药物组合物适合于如本文所述的肠胃 外施用。不希望受到理论约束，本发明人认为本发明的药物组合物促进了 其中包含的丙酸卡泊芬净、例如二丙酸卡泊芬净的稳定性。
在一个甚至更优选的方面中，本发明提供了用于肠胃外施用的包含丙 酸卡泊芬净的药物组合物，它们表现出高纯度。例如在如本文所述的再溶 解冻干粉的药物组合物中，例如在实施例20-28中观察到了所述的高纯 度，正如按照已知方法，通过HPLC测定的，它们仅表现出低的总杂质含 量，例如低于1.5％，优选不超过1.3％，例如不超过1％，例如不超过0.7％ -约0.9％的总杂质，和/或仅表现出少量低于可见的＞25μm的颗粒，例 如每个小瓶少于30个，优选少于25个，例如不超过18个低于可见的＞25 μm的颗粒，和/或每个小瓶低于可见的＞10μm的颗粒例如少于650个， 优选少于620个，例如不超过大于615个低于可见的＞10μm的颗粒，正 如按照公知方法测定的。通过HPLC总杂质的测定和/或通过USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”中的方法的低于可见的 颗粒的测定如实施例20和/或实施例23-28中所述。
另外，本发明的药物组合物包括适合于口服、局部、鼻部和栓剂施用 的药物组合物。用于口服施用的药物组合物可以为液体或固体组合物。上 述组合物还可以包含适合于上述类型的施用的药学上可接受的赋形剂。这 类赋形剂和如何使用它们制备所述组合物的方式为公知的。
在一个优选的方面中，结晶丙酸卡泊芬净，例如结晶二丙酸卡泊芬净 用于制备上述药物组合物。
在另一个优选的方面中，作为通过转化丙酸卡泊芬净结晶或二丙酸卡 泊芬净结晶，包括用水溶解和如本文所述的冻干获得的无定形丙酸卡泊芬 净，例如无定形二丙酸卡泊芬净用于制备上述药物组合物。更优选用湿氮 气处理用于转化的丙酸卡泊芬净结晶或二丙酸卡泊芬净结晶，或使其接触 湿度以便在如上所述转化前除去残留的有机溶剂。
本发明还提供了制备丙酸卡泊芬净的方法。因此，在一个实施方案中， 本发明涉及制备丙酸卡泊芬净的方法，其包括下列步骤：
A)将盐形式的卡泊芬净，优选二乙酸卡泊芬净溶于有机溶剂与水的混 合物，优选为C1-C4-醇和水的混合物的适当溶剂中；
B)在有丙酸存在下通过反相HPLC纯化步骤A)中获得的混合物；和
C)冻干步骤B)中获得的级分。
用于步骤A)的有机溶剂优选C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇等，更优选甲 醇。因此，用于步骤A)的有机溶剂与水的混合物的优选溶剂为甲醇与水的 混合物。
在上述方法中，可以通过将为碱的卡泊芬净溶于适当有机溶剂混合物， 例如C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇，优选甲醇与水，通过添加适当的酸，诸 如无机酸或有机酸，优选有机酸，更优选丙酸在原位制备盐形式的卡泊芬 净，例如二乙酸卡泊芬净。
可以通过使用乙腈与水的混合物和丙酸以便从反相HPLC柱上洗脱产 物进行步骤B)，即在有丙酸存在下通过反相HPLC纯化步骤A)中获得的 混合物以便获得富含级分。乙腈与水的混合物可以为22乙腈/78水(v/v)混 合物，其包含约0.25％的丙酸，例如约0.05％-2.0％，例如0.1％-1.0％， 诸如0.2％-0.5％的丙酸，其中％为重量百分比。可以按照公知方法并且 使用例如C-8或C-18反相吸附剂和柱，例如诸如购自YMC Europe GmbH 进行反相HPLC。
可以按照与例如公知方法类似的方式进行步骤C)，即冻干步骤B)中获 得的级分。
步骤C)中获得的产物，即冻干产物为本发明的丙酸卡泊芬净，特别是 其无定形形式，例如如实施例17中制备的，其中将它描述为卡泊芬净丙酸 加合物。
本发明在另一个实施方案中涉及制备丙酸卡泊芬净的方法，包括-除上 述步骤A)-C)外-下列额外的步骤：
D)将步骤C)中获得的冻干产物溶于有机溶剂与水的混合物，优选 C1-C4-醇与水的混合物，
E)加入丙酸且随后加入乙酸C1-C4-烷基酯，优选乙酸乙酯以便获得混 悬液，和
F)从步骤E)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净。
用于步骤D)的有机溶剂优选为C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇等，更优选 乙醇。因此，有机溶剂与水的混合物的优选溶剂为乙醇与水的混合物。
用于步骤E)的乙酸C1-C4-烷基酯可以为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正 丙酯或乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯，优选乙酸乙酯。Seed bed
例如，可以如下进行步骤E)，即加入丙酸且随后加入乙酸C1-C4-烷基 酯，优选乙酸乙酯，以便获得混悬液：加入丙酸且随后向步骤D)中获得的 混合物中加入第一部分乙酸乙酯并且在室温，即在约25℃±5℃下搅拌至开 始结晶，持续搅拌例如约1小时，直到晶床确定，且随后在延长时间期限 内，例如约3-约5小时内，例如约4小时内加入第二部分乙酸乙酯，并 且使所得结晶混悬液放置例如约1小时。任选可以给该溶液种晶。
可以按照公知方法进行步骤F)，即例如通过过滤结晶混悬液以便回收 例如在环境温度下的真空中，例如在室温下，诸如在约25℃±5℃下干燥的 结晶固体从步骤E)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净，以便获得丙酸卡 泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净。任选在干燥前可以洗涤，例如用乙醇、水 和乙酸乙酯的混合物洗涤通过过滤获得的固体。还可以通过按照公知方法 施加氮气流进行干燥操作。或者，可以使湿氮气，例如20％-55％，诸 如30％-50％相对湿度的氮气通过经过滤回收的结晶固体，以便除去如 上所述残留的有机溶剂。该处理可以控制丙酸卡泊芬净的残留含水量并且 减少不需要的降解产物的形成。
优选步骤F)中获得的丙酸卡泊芬净为二丙酸卡泊芬净，更优选结晶形 式的式II，例如如实施例17中制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备丙酸卡泊芬净的方法，包括 下列步骤：
A′)将盐形式的卡泊芬净，优选二乙酸卡泊芬净溶于合适的溶剂，优 选水；
B′)将步骤A′)中获得的溶液的pH值调节至约9.0以便获得混悬液；
C′)过滤步骤B′)中获得的混悬液，且任选用水洗涤所得产物；
D′)将步骤C′)中获得的产物溶于含丙酸的有机溶剂，优选C1-C4-醇， 以便获得溶液；
E′)过滤步骤D′)中获得的溶液并且加入乙酸C1-C4-烷基酯，优选乙酸 乙酯，以便获得混悬液；和
F′)从步骤E′)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净。
用于步骤D′)的有机溶剂优选为C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇等，更优选 乙醇。
用于步骤E′)的乙酸C1-C4-烷基酯可以为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正 丙酯或乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯，优选乙酸乙酯。
例如，可以如下进行步骤E′)：向步骤D′)中获得的混合物中加入第一 部分乙酸乙酯并且在室温，即在约25℃±5℃下搅拌至开始结晶，持续搅拌 例如约1小时，直到晶床确定，且随后在延长时间期限内，例如约3-约5 小时内，例如约4小时内加入第二部分乙酸乙酯，并且使所得结晶混悬液 放置例如约1小时。任选可以给该溶液种晶。
可以按照公知方法，例如通过过滤且例如按照与如上所述的步骤F)类 似的方式进行步骤F′)，即从步骤E′)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净。
优选步骤F′)中获得的丙酸卡泊芬净为二丙酸卡泊芬净，例如晶体形式 的式II，如例如实施例18中制备。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备丙酸卡泊芬净的方法，包括 下列步骤：
A″)将式III的化合物或其酸加成盐：
溶于或悬浮于有机溶剂与水的混合物，更优选C1-C4-醇与水的混合物的适 当溶剂中；
B″)通过在有丙酸存在下的催化氢化还原式III的化合物或其酸加成 盐；
C″)通过在丙酸存在下的反相HPLC纯化步骤B″)中获得的产物；和
D″)冻干步骤C″)中获得的级分。
用于步骤A″)的适当溶剂对还原而言为惰性的。这类溶剂可以由本领 域技术人员在常规试验中确定。合适的溶剂为：例如醇类，诸如C1-C4-醇 类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；酰胺类，诸如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基 吡咯烷酮，任选与水组合。优选的合适的溶剂为有机溶剂混合物，更优选 C1-C4-醇，例如乙醇、甲醇或异丙醇与水的混合物。一种更优选的溶剂为 异丙醇与水的混合物。
作为步骤A″)中使用的式III的化合物的优选酸加成盐为一乙酸盐，即 式IIIa的化合物：
例如，可以如下进行还原步骤B″)：将丙酸加入到步骤A″)中获得的溶液 或混悬液中，并且使用碱性试剂，例如使用氨水将pH值调节至约6.5。为 了还原式III的化合物或其酸加成盐，可以使用任意的腈还原剂。优选使 用催化氢化。可以通过使用如国际申请WO 2007/057141 A1中所述的催化 剂和条件对式III的化合物或其酸加成盐进行还原。式III的化合物相当于 引入本文作为参考的WO 2007/057141 A1中式VI的化合物。
可以如下进行步骤C″)，即通过反相HPLC纯化步骤B″)中获得的产 物：在步骤B″)中的还原完全后，可以从反应混合物中，例如通过过滤除 去催化剂并且随后可以任选使用活性炭纯化剩余的滤液。然后可以任选在 进一步过滤后蒸发滤液-以便获得粘性残余物，可以将其溶于为有机溶剂与 水的混合物的适当溶剂，其中有机溶剂优选为C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇 等，更优选甲醇。因此，优选甲醇与水的混合物用于步骤C″)。可以按照 与例如如本文所述的步骤B)类似的方式在有丙酸存在下通过反相HPLC 进行纯化。
可以按照与例如如本文所述的步骤C)类似的方式进行步骤D″)，即冻 干步骤C″)中获得的级分。
步骤D″)中获得的产物，即冻干产物为本发明的丙酸卡泊芬净，特别 是其无定形形式，例如如实施例19中制备，其中将它描述为卡泊芬净丙酸 加合物。
本发明在另一个实施方案中涉及制备丙酸卡泊芬净的方法，包括-除上 述步骤A″)-D″)外-下列额外的步骤：
E″)将步骤D″)中获得的冻干产物溶于有机溶剂与水的混合物，优选 C1-C4-醇与水的混合物；
F″)加入丙酸且随后加入C1-C4-烷基酯，优选乙酸乙酯，以便获得混 悬液；和
G″)从步骤F″)中获得的混悬液中分离丙酸卡泊芬净。
用于步骤E″)的有机溶剂优选为C1-C4-醇，例如甲醇或乙醇等，更优 选乙醇。因此，用于步骤E″)的为有机溶剂与水的混合物的优选有机溶剂 为乙醇与水的混合物。
用于步骤F″)的乙酸C1-C4-烷基酯可以为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸 正丙酯或乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯，优选乙酸乙酯。
可以按照与例如本文所述的步骤D)、E)和F)类似的方式进行步骤E″)、 F″)和G″)。
优选步骤G″)中获得的丙酸卡泊芬净为二丙酸卡泊芬净，更优选晶体 形式的式II，例如如实施例19中制备。
可以将通过本文所述方法之一获得的卡泊芬净结晶溶于水；随后可以 按照公知方法冻干获得的溶液，以便得到本发明无定形形式的丙酸卡泊芬 净。在一个优选的方面中，用湿氮气处理用于转化的丙酸卡泊芬净结晶或 二丙酸卡泊芬净结晶或使其接触本文所述的湿度以便在如上所述转化前除 去残留的有机溶剂。在另一个优选的方面中，获得的无定形丙酸卡泊芬净 表现出的式I的卡泊芬净与丙酸的在如上所述范围的确定摩尔比，并且特 征在于如本文所述的残留有机溶剂的含量降低。
因此，本发明提供了无定形或结晶形式的丙酸卡泊芬净，优选二丙酸 卡泊芬净，其可通过且优选通过上述方法中的任意一种获得。
可以按照与例如如上所述WO 94/21677和/或WO96/24613中披露的 方法类似的方式制备盐形式的卡泊芬净，例如药学上可接受的盐形式，例 如乙酸或二乙酸卡泊芬净和/或为碱的卡泊芬净，它们用作本文所述方法中 的原料。或者，作为本文所述方法中进一步使用的卡泊芬净或其盐之一和/ 或式III的化合物，例如式IIIa的化合物可以如引入本文作为参考的国际 申请WO 2007/057141 A1中所述进行生产。式III的化合物和式IIIa的化 合物分别相当于WO 2007/057141 A1中的式VI的化合物和式VIa的化合 物。一般而言，可获自任意公知来源的卡泊芬净的任何其它盐均可以用作 在本文所述的方法中的原料。
本发明的丙酸卡泊芬净，例如结晶形式或无定形形式二丙酸卡泊芬净， 可以用作药物。此外，丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，特别是优选 具有如上所述范围的确定摩尔比的式I的卡泊芬净与丙酸的结晶形式或无 定形形式可以用于制备预防和/或治疗哺乳动物，诸如人类患者的真菌感染 的药物，例如本发明的药物组合物形式，所述的真菌感染例如因假丝酵母 属的物种，诸如白色假丝酵母、热带假丝酵母、克鲁斯氏假丝酵母、光滑 假丝酵母和假热带假丝酵母以及由曲霉属的物种，诸如烟曲霉、黄色曲霉 和黑色曲霉引起。此外，丙酸卡泊芬净，例如二丙酸卡泊芬净，特别是优 选具有如上所述范围的确定摩尔比的式I的卡泊芬净与丙酸的结晶形式或 无定形形式可以进一步用于制备预防和/或治疗特别是哺乳动物，诸如人类 患者因杰氏肺囊虫(在先被分类为卡氏肺囊虫)，诸如肺孢子虫病(P.jiroveci pneumonia)导致的感染的药物，例如本发明的药物组合物形式；所述的免 疫受损、例如患有AIDS的患者尤其易感肺孢子虫病。
因此，本发明涉及结晶形式和/或无定形形式的丙酸卡泊芬净作为药物 的用途。此外，本发明涉及结晶形式和/或无定形形式的丙酸卡泊芬净在制 备治疗和/或预防因因杰氏肺囊虫(在先被分类为卡氏肺囊虫)导致的真菌感 染和/或感染的药物和/或药物组合物中的用途。
本发明的结晶形式或无定形形式的卡泊芬净盐，即丙酸卡泊芬净，例 如二丙酸卡泊芬净为活性组分卡泊芬净的新形式，且由此为本领域技术人 员提供了制备卡泊芬净制剂的有价值的选择。有利的是，丙酸卡泊芬净、 特别是二丙酸卡泊芬净能够大规模制备，表现出良好的稳定性和纯度，并 且在以工业化规模制备包含它的药物组合物时易于操作。
丙酸卡泊芬净结晶，例如二丙酸卡泊芬净结晶因其稳定性、晶体结构 及其聚集物形成特性以及其易于流动及其在水中的易溶性而特别有利地用 于制备药物组合物。可以大规模制备丙酸卡泊芬净结晶，并且可以便利地 通过简便方法除去残留的有机溶剂，以便达到如上所述的ICH指导原则 Q3C(R3)的药学上可接受的水平。此外，易于将丙酸卡泊芬净结晶转化成 具有确定的化学计算量的式I的卡泊芬净与丙酸的无定形形式，并且通过 如本文所述的简单方法，无定形形式任选还具有降低的残留有机溶剂含量。
按照上述方法，无定形的丙酸卡泊芬净，例如无定形二丙酸卡泊芬净 表现出在水的易溶性并且可以获得高纯度形式，即基本上或完全不含残留 有机溶剂，使得它可以有利地用于制备药物制剂。另外，还可以大规模制 备无定形丙酸卡泊芬净，例如无定形二丙酸卡泊芬净。
优选用于肠胃外施用的，例如包含本发明丙酸卡泊芬净的再溶解水溶 液形式表现出高纯度，因为它们仅含少量总杂质和/或低于可见的颗粒。另 外，本发明的药物组合物提供了其中包含的丙酸卡泊芬净的提高的稳定性。
通过下列实施例例证本发明，但本发明不以任何方式限于这些实施例。 所有温度均按摄氏度计并且未校准。
在实施例1-5和14-16、表1-4和7-9中显示了为冻干的液体制剂的组 合物1-8的成分。
就实施例6-11而言，含52.5mg卡泊芬净碱的小瓶用于其中所述的分 析方法。在用10.5ml超纯水稀释后，所述小瓶包含5.0mg/ml的卡泊芬净 碱，即式I的化合物。每个小瓶由此包含5％过量的填充物。
实施例1(对比)：
按照EP 0 904 098 B1的实施例1的包含二乙酸卡泊芬净和额外量的乙酸盐 缓冲剂的组合物1的制备
表1：
通过将5g甘露糖醇和7.5g蔗糖溶于约200ml水制备组合物1的液 体制剂。随后测定pH值，并且加入乙酸至终浓度为1.5mg/ml，并且用1N NaOH将pH调节至pH 3.7。随后加入11.7g二乙酸卡泊芬净，相当于46.6 mg/ml二乙酸卡泊芬净或42mg/ml以碱计算的卡泊芬净，使用1N NaOH 将pH调节至pH值为6.0。用水将体积调整至250ml并且通过MillexTM-GV 注射器-驱动的具有DuraporeTM-膜和直径为0.22μm的过滤装置过滤该 溶液，且各自以1.25ml填充入15ml玻璃小瓶。给小瓶部分塞紧购自 Helvoet Pharma的冻干塞，并且冻干至在小瓶底部形成饼状物。用10.5ml 超纯水稀释冻干组合物以便获得终浓度为5.0mg/ml的卡泊芬净，此后进 行本文所述的分析试验。
实施例2和3：
包含卡泊芬净和额外pH调节剂、即乙酸的组合物2和组合物3的制备：
表2：
组分 组合物2 组合物3 甘露糖醇 20mg/ml 20mg/ml 蔗糖 30mg/ml 30mg/ml 乙酸 适量 适量 二乙酸卡泊芬净 46.6mg/ml 46.6mg/ml pH 6.0 6.5
按照实施例1通过使用100ml批量大小溶解甘露糖醇和蔗糖制备组合 物2和3的液体制剂。随后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬净，相当于42 mg/ml的卡泊芬净碱，测定pH值为6.59并且分别使用1N乙酸调节至pH 6.0或pH 6.5。就组合物2而言，加入0.1315mg/ml乙酸(基于液体制剂最 终体积计算)，相当于最终摩尔浓度为2.19mmol/l的额外的乙酸或额外的 乙酸与卡泊芬净的摩尔比为0.0569。在用水调整体积后，获得的pH为6.05。 就组合物3而言，加入0.0188mg/ml乙酸(基于液体制剂最终体积计算)， 相当于最终摩尔浓度为0.31mmol/l的额外的乙酸或额外的乙酸与卡泊芬 净的摩尔比为0.00813。在用水调整体积后，获得的pH为6.54。按照与实 施例1类似的方式用水调整体积，即调整至100ml最终体积，过滤该溶液， 灌装入小瓶并且冻干产物。按照与实施例1类似的方式再溶解和/或稀释冻 干组合物2和3。
实施例4：
包含卡泊芬净且不含任何额外pH调节剂的组合物4的制备：
表3：
按照实施例2和3通过溶解甘露糖醇和蔗糖制备200ml批量大小的组 合物4的液体制剂。随后加入42mg/ml卡泊芬净碱，即46.6mg/ml二乙 酸卡泊芬净，不再调节pH值。按照与实施例1类似的方式用水调整体积， 即调整至200ml最终体积，由此得到5.96的pH值，过滤该溶液，灌装入 小瓶并且冻干小瓶。按照与实施例1类似的方式再溶解和/或稀释冻干组合 物4。
实施例5：
包含卡泊芬净，额外量的乙酸盐缓冲剂和额外的EDTA的组合物5的制备：
表4：
如实施例1中所述通过溶解甘露糖醇和蔗糖并且加入乙酸，通过添加 NaOH调节pH并且加入二乙酸卡泊芬净制备50ml批量大小的组合物5 的液体制剂。随后加入0.81mg/ml的EDTA钠二水合物(基于最终调整的 体积计算)，并且用lN NaOH将pH调节至pH 6.0。按照与实施例1类似 的方式用水调整体积，即调整至50ml最终体积，由此获得5.99的pH值， 过滤该溶液，灌装入小瓶并且冻干小瓶。按照与实施例1类似的方式再溶 解和/或稀释冻干的组合物5。
实施例6：
总杂质的测定：
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。通过添加10.5ml超纯水 再溶解组合物且随后按照反相HPLC，使用UV检测器分析总杂质量(流动 相A：加入1.0ml三氟乙酸到2000ml水中；流动相B：混合1600ml乙腈 和400ml水并且添加1.0ml三氟乙酸；溶剂：水/乙腈70/30(v/v)；固定相： Silica RP-18，例如Symmetry C18，3.5μm，100埃-购自Waters；梯度 洗脱；流速：1.5ml/min；温度：20℃；在220nm下UV-检测)。将定量限 定义为＜0.1％。按照这类方式测定的总杂质量表示不同组合物的稳定性。 图1显示测定的表示为按％计的相对峰面积的总杂质，通过计算经HPLC 测定的所有峰面积的总和(表示为100％)与对卡泊芬净测定的峰面积之差 确定。图1表示所有测试制剂均显示出不超过1.7％的总杂质。总杂质看起 来在25℃下储存之后高于在5℃下储存(数据未显示)。
令人惊奇地，不含额外pH调节剂或乙酸盐缓冲剂的组合物4看起来 表现出类似乃至更高的稳定性，即组合物4在储存后比常规组合物，诸如 含额外乙酸盐缓冲剂的组合物1包含明显更少的总杂质，正如在图1中观 察到的。甚至在25℃下储存12周后，组合物4仍然显示出低于常规组合 物、诸如组合物1的总杂质(数据未显示)。
这一结果令人意外，因为现有技术的对比文件中教导就如组合物1的 常规组合物而言，例如如EP 0 904 098 B1中所述，存在额外的缓冲剂为获 得稳定组合物所必需的。更具体地说，EP 0 904 098 B1中提及了存在额外 量的乙酸盐缓冲剂是获得含较少降解产物的更稳定组合物必不可少的-与 含另一种缓冲剂，即酒石酸盐缓冲剂的制剂相比。因此，令人意外的是本 发明的组合物，诸如组合物4在制剂中不使用任何缓冲剂或pH调节剂的 情况下表现出等同良好乃至更好的稳定性。
实施例7：
化合物I含量的测定(卡泊芬净测定)
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。通过添加10.5ml超纯水 再溶解组合物且随后按照反相HPLC，使用UV检测器，如实施例6中所 述测定卡泊芬净。图2显示卡泊芬净含量，即表示为相对峰面积的以％计 的卡泊芬净测定，通过计算经HPLC测定的所有峰面积之和(表示为100％) 之差并且推定对总杂质测定的峰面积％确定。按照这类方式测定的卡泊芬 净含量表示不同组合物的稳定性。因此，图2显示组合物2-4在2-8℃下 储存过程中与常规组合物、诸如组合物1相比具有极佳的稳定性。基本上 不含任何额外的pH调节剂的组合物4看起来在维持在测试期限过程中显 示出最高的卡泊芬净含量。随时间的推移未观察到稳定性下降，即无卡泊 芬净含量明显下降。在25℃下储存观察到了类似的结果，其中组合物4在 整个测试期过程中表现出最高的卡泊芬净含量，但随时间的推移存在-对所 有测试制剂而言-约0.5％-约1％的卡泊芬净轻度降低(数据未显示)。另 外，在25℃下储存时，本发明的组合物表现出良好的稳定性，特别是基本 上不含任何额外的pH调节剂的组合物，诸如组合物4。正如在实施例6 中已经讨论的，当现有技术教导存在额外的缓冲剂对获得稳定组合物而言 是重要的时，这一发现令人意外。
实施例8：
残留水的测定(含水量KF)
在冻干后，或在2℃-8℃温度下，即分别平均在5℃下储存2、4、8 或12周或在25℃下储存1、2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。 通过K.Fischer的比色技术，按照USP<921>方法Ic和Ph.Eur.2.5.32测 定残留水。组合物1-5的残留水值在约0.2％-约2.3％。在25℃下储存 后数值趋向于较高。一般而言，未预期测试样品的残留含水量会对组合物 的质量起负面影响。
实施例9：
比浊法浊度单位(NTU)的测定
在冻干后，或在2℃-8℃温度下，即分别平均在5℃下储存2、4、8 或12周或在25℃下储存1、2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。 通过添加10.5ml超纯水再溶解组合物且随后按照Pharm.Eur.第五版， 2.2.1章的方法分析溶液澄明度。结果按照其中所述的比浊法浊度单位(NTU) 给出。NTU反映出再溶解溶液中可见的颗粒的量。所有在5℃或25℃下储 存的组合物的NTU值随时间的推移均低于3.0，这意味着组合物1-5的 再溶解溶液均为澄清的，即这些溶液不含任何视力可见的颗粒。
实施例10：
再溶解冻干溶液的pH值测定
在冻干后，或在2℃-8℃温度下，即分别平均在5℃下储存2、4、8 或12周或在25℃下储存1、2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。 通过添加10.5ml超纯水再溶解组合物且随后使用在所关注pH范围内标刻 度的标准实验室pH-计分析pH值；按照公知的电位测定法原理进行测定。 在5℃下储存过程中测试制剂的pH值均在6.5-6.7，但组合物3的pH值 为6.9-7。当在25℃下储存时，测试制剂的pH值在6.2-约6.6-又除外 组合物3，其中pH值在6.9-约7.2。这意味着本发明的大部分组合物的 pH值均与常规组合物1的那些相差无几。
实施例11：
低于可见的颗粒的测定
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存2、4、8或12周后即刻分析冻干组合物1-5。通过添加10.5ml超纯水 再溶解组合物且随后分析低于可见的颗粒，其中按照USP 27，<788>“注 射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”测定颗粒数量。就组合物1-4而言， 收集相当于31.5ml总体积的三小瓶用于一次测定。就组合物5而言，按 照USP 27，<788>“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”和Pharm.Eur. 第五版，2.9.19“光阻颗粒计数试验”的方法收集10个小瓶。为了测定低 于可见的颗粒，是否收集3或10个小瓶用于单一测定看起来并不关键。图 3和4显示与组合物1-5相比，每个小瓶分别具有＞10μm和＞25μm 大小的低于可见的颗粒的数量。图3和4清楚地表明基本上不含任何额外 pH调节剂的组合物4与所有其它组合物，包括常规组合物1相比，在储存 过程中令人意外地表现出每个小瓶具有＞10μm和＞25μm大小的低于 可见的颗粒的数量明显较低-除外4周后测定的值，最可能的原因在于测量 假象的异常值所致。此外，当在25℃下储存12周时，与常规组合物1相 比，组合物4显示出明显较少的每个小瓶具有＞10μm或＞25μm的低 于可见的颗粒(数据未显示)。甚至更令人意外的是，组合物4与包含已知 颗粒形成抑制剂EDTA的公知组合物相比也显示出明显较少的低于可见的 颗粒。
包含额外量的pH调节剂的本发明组合物的组合物2和3的结果显示 彼此之间以及还在储存过程之间的变异性，正如从图3和4中看出的。图 4显示组合物2和3在与常规组合物1相比时具有＞25μm大小/小瓶的低 于可见的颗粒较少。具有＞10μm/小瓶的大小的低于可见的颗粒的数量看 起来基本上与对组合物1观察到的那些相差无几。当在25℃下储存12周 时，与常规组合物1相比，组合物2和3显示出较少的每个小瓶具有＞10 μm或＞25μm的低于可见的颗粒(数据未显示)。
实施例12：
降解产物CAF-42的测定
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存12周后即刻分析冻干组合物1-4。通过添加10.5ml超纯水再溶解组合 物且随后按照如实施例6中所述的反相HPLC分析存在的CAF-42-在从卡 泊芬净分子中脱落乙二胺时形成的主要的卡泊芬净降解产物。通过HPLC， 通过RRT(相对保留时间)1.98时的峰积分，应用如实施例6中所述的色谱 参数测定CAF-42。将定量限定义为＜0.1％。将CAF-42表示为按％计的 相对峰面积，通过计算在RRT 1.98时的峰面积与所有峰的峰面积总和之 比确定，其中峰面积＞＝0.1％。下表5中显示作为储存过程中测定的降解 产物CAF-42的量。
表5：
表5表明组合物4特别明显地显示出低于常规卡泊芬净组合物，诸如 组合物1的CAF-42-卡泊芬净的主要降解产物的形成-两者均在2-8℃下和 在25℃下储存12周。在25℃下储存12周被美国注册当局视为适合于测试 提交以获得这类当局销售批准的药物产品的药物稳定性的强制性条件。因 此，不含任何额外的pH调节剂，诸如例如乙酸的组合物4在与常规组合 物诸如组合物1，例如如EP 0 904 098 B1中所述-在储存过程中也维持较好 的稳定性-在降解产物CAF-42形成较少方面表现出较好的稳定性。正如实 施例6中已经讨论的，这一发现就EP 0 904 098 B1而言令人意外，该文献 中教导存在额外的乙酸盐缓冲剂为获得更稳定、同时生成较少不需要的降 解产物的卡泊芬净制剂所必不可少的。
实施例13：
杂质CAF-二聚体1的测定
在冻干后，即在″0周″时，或在2℃-8℃温度下，即平均在5℃下储 存12周后即刻分析冻干组合物1-4。通过添加10.5ml超纯水再溶解组合 物且随后按照如实施例6中所述的反相HPLC分析存在的杂质CAF-二聚 体1-可以在储存过程中在卡泊芬净组合物中形成的量。通过RRT(相对保 留时间)2.41应用如实施例6中所述的色谱参数测定CAF-二聚体1。将定 量限定义为＜0.1％。将CAF-二聚体1表示为按％计的相对峰面积，通过 计算在RRT 2.41时的峰面积与所有峰的峰面积总和之比确定，其中峰面 积＞＝0.1％。下表6显示在储存过程中测定的杂质CAF-二聚体1的量。
表6：
表6表明组合物4显著地显示出低于常规卡泊芬净组合物，诸如组合 物1的杂质CAF-二聚体2形成-两者均在2-8℃下和在25℃下储存12周 时。因此，不含任何额外的pH调节剂，诸如例如乙酸的组合物4在与包 含额外的乙酸盐缓冲剂的常规卡泊芬净制剂，诸如组合物1-在储存过程中 也维持了较高纯度-相比时-在杂质CAF-二聚体1形成较少方面表现出较高 的纯度。
实施例14：
包含卡泊芬净且不含任何额外pH调节剂的组合物6的制备：
表7：
通过按照实施例4以200ml的批量大小溶解甘露糖醇和蔗糖制备组合 物6的液体制剂。随后加入42mg/ml卡泊芬净碱，即46.6mg/ml二乙酸 卡泊芬净，并且不再调节pH值。用水调整体积，即达到最终体积为200ml， 由此获得pH值为5.96，与实施例1类似地过滤该溶液，灌装入小瓶并且 冻干小瓶。与实施例1相反，将1.75ml溶液灌装入小瓶。按照实施例1 类似的方式通过添加10.5ml超纯水再溶解和/或稀释冻干组合物6而得到 卡泊芬净的7.0mg/ml的终浓度。
实施例15：
包含卡泊芬净且含一种额外pH调节剂即乙酸的组合物7的制备：
表8：
组分 组合物7 甘露糖醇 20mg/ml 蔗糖 30mg/ml 乙酸 适量 二乙酸卡泊芬净 46.6mg/ml pH 5.0
按照实施例1通过溶解甘露糖醇和蔗糖制备具有40ml批大小的组合 物7的液体制剂。随后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬净，相当于42mg/ml 卡泊芬净碱，pH值测定为5.68，并且使用1.25N乙酸调节至pH 5.0。就 组合物7而言，加入0.82mg/ml乙酸(基于液体制剂的最终体积计算)，相 当于13.75mmol/l额外乙酸的最终摩尔浓度或额外乙酸与卡泊芬净的摩尔 比为0.179。在用水调整体积后，即达到最终体积为40ml，获得5.00的 pH值。与实施例1类似地过滤该溶液，灌装入小瓶并且冻干产物。与实施 例1类似地再溶解和/或稀释冻干组合物7。
分别通过实施例8、9、10、11和12中所述的那些方法获得下列分析 结果，其中在冻干后直接测定残留的水并且在再溶解冻干产物后直接测定 NTU、pH、低于可见的颗粒和CAF-42：
残留水(KF)：0.6％
NTU：0.1
pH：5.6
低于可见的颗粒＞10μm：143/小瓶
低于可见的颗粒＞25μm：12/小瓶
经测定CAF-42为0.15％；未检测到额外的降解产物≥0.1％。
实施例16：
包含卡泊芬净且不含任何额外pH调节剂，即乙酸/氢氧化钠的组合物8的 制备：
表9：
组分 组合物8 甘露糖醇 20mg/ml 蔗糖 30mg/ml 氢氧化钠/乙酸 适量 二乙酸卡泊芬净 46.6mg/ml pH 7.0
按照实施例1通过溶解甘露糖醇和蔗糖制备具有40ml批大小的组合 物8的液体制剂。随后加入46.6mg/ml二乙酸卡泊芬净，相当于42mg/ml 卡泊芬净碱。pH值测定为5.68，并且使用氢氧化钠/乙酸调节至pH7.0。 在用水调整体积后，即达到最终体积为40ml，获得6.84的pH值。与实 施例1类似地过滤该溶液，灌装入小瓶并且冻干产物。与实施例1类似地 再溶解和/或稀释冻干组合物8。
分别通过实施例8、9、10、11和12中所述的那些方法获得下列分析 结果，其中在冻干后直接测定残留的水并且在再溶解冻干产物后直接测定 NTU、pH、低于可见的颗粒和CAF-42：
残留水(KF)：0.67％
NTU：0.2
pH：6.7
低于可见的颗粒＞10μm：338/小瓶
低于可见的颗粒＞25μm：19/小瓶
经测定CAF-42为0.26％；未检测到额外的降解产物≥0.1％。
实施例17：
通过制备型HPLC制备二丙酸卡泊芬净
将二乙酸卡泊芬净(3.5g)溶于甲醇(50ml)和水(250ml)并且通过制备 型HPLC，使用反相C-8柱和作为购自YMC Europe GmbH的C-8吸附 剂进行纯化。使用包含约0.25％丙酸的22乙腈/78水(v/v)混合物洗脱产物， 其中％为重量百分比。收集富含级分并且冻干至得到卡泊芬净丙酸加合物 (3.7g)，为无定形白色固体。
在25℃下将冻干物(3.7g)溶于乙醇(33.3ml)和水(3.7ml)。通过过滤除 去未溶解的物质。将丙酸(224μl)加入到滤液中。随后在30分钟内加入乙 酸乙酯(44.4ml)，并且将该混合物在25℃下搅拌至结晶发生，且随后再搅 拌约1小时。在4小时过程中再加入部分乙酸乙酯(29.6ml)并且将结晶混 悬液放置1小时。过滤出结晶固体并且用乙醇/水/乙酸乙酯(18ml/2.2ml/40 ml)混合物洗涤。在环境温度下和真空中干燥湿饼状物而得到2.5g的二丙 酸卡泊芬净结晶。
测定卡泊芬净：82.6％(HPLC，以游离碱计算)
含水量：5.5％(按照Karl Fischer的方法，库仑计恒温器/110℃)
丙酸：10.5％(HPLC)
获得产物的XRPD图如图5中所示。1H-NMR数据和13C-NMR数据 如表10中所示。
方法：
按照公知方法，通过应用下列条件对卡泊芬净进行HPLC测定：柱： YMC-Pack ODS-AQ，S-3μm，12nm，150×4.6mm，流速：1.6ml，柱 温：25℃，波长：210nm，
洗脱液A：40mM氨基磺酸
洗脱液B：40mM在水/乙腈/甲醇＝250/550/30(w/w/w)中的氨基磺酸
梯度：
时间[min] 0 13 35 ％B 40 46 96
丙酸的HPLC测定：柱：Aquasil C 18，5μm，(埃氏单位)，250 ×4.6mm，流速：1.0ml/min，柱温：40℃，波长：220nm
洗脱液A：10mM氨基磺酸
洗脱液B：乙腈
梯度：
时间[min] 0 10 15 18 21 ％B 0 0 70 70 0
乙醇：2.46％气相色谱法，柱DB-WAX，30m x 0,53mm ID，1.0μm 层，流速：2.5ml He/min，检测器：FID 250℃，进样器：200℃，液上空间 采样器。
温度程序：
时间[min] 0 6 21 23 温度[℃] 60 60 160 220
在下列条件下测定X-射线粉末衍射(XRPD)图：设备：X-射线粉末衍射 仪D-8(AXS-BRUKER)，θ-θ-测角计，样品转换器，靶：铜，Kα1+Kα2 波长：0.15406nm，平行束流光学(接受索勒-狭缝：0.07mm)，能量-发散计 数器，标准样品储存器。数据收集：40kV，40mA，连续扫描2-40度θ/2θ， 步长：0.01，计数时间2秒；环境条件(20℃±5℃，和30％-60％湿度)。
实施例18：
二丙酸卡泊芬净通过卡泊芬净碱的制备
将二乙酸卡泊芬净(5.0g)溶于水(400ml)。通过缓慢添加1N NaOH将 该溶液的pH值谨慎调节至9.0。将所得混悬液搅拌30分钟，然后过滤。 用水充分洗涤滤饼。将湿产物溶于含丙酸(616μl)的乙醇(36.0ml)。用活性 炭(0.5g)处理该溶液并且过滤。在30分钟内向滤液中加入乙酸乙酯(60ml)， 随后种晶并且在25℃下搅拌1小时。在4小时过程中再加入部分乙酸乙酯 (40ml)并且将结晶混悬液放置1小时。过滤出固体并且在环境温度下和真 空中干燥，得到3.4g二丙酸卡泊芬净结晶。
实施例19：
通过制备型HPLC制备二丙酸卡泊芬净
按照引入本文作为参考的国际申请WO 2007/057141A1的实施例7和 实施例9制备如本文所述的式IIIa的化合物。式IIIa的化合物相当于WO 2007/057141A1中式VIa的化合物。将1g式IIIa的化合物溶于2-丙醇(24 ml)和水(4ml)的混合物。加入丙酸(4，4ml)和25％氨水(2.2g)，得到具有约 6.5的pH值的溶液。在添加5％Rh/Al2O3(100mg)后，将该混合物在30℃ 下和氢气环境中和大气压下剧烈搅拌至保留0.5％以下的原料。过滤出催 化剂并且将滤液与活性炭(100mg)一起搅拌。过滤混悬液并且蒸发滤液。 将残余物溶于甲醇(12.5ml)和水(62.5ml)并且通过制备型HPLC，使用购自 YMC Europe GmbH的反相C-8柱纯化。用包含约0.25％丙酸的22乙腈 /78水(v/v)混合物洗脱产物，其中％为重量百分比。收集富含级分并且冻干 至得到卡泊芬净丙酸加合物(0.8g)，为无定形白色固体。
如实施例17中所述使冻干物结晶、分离并且干燥而得到0.55g二丙酸 卡泊芬净结晶。
实施例20：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
通过下列步骤制备液体组合物：将甘露糖醇和蔗糖溶于水而分别得到 具有40mg/ml和60mg/ml浓度的溶液，将5ml获得的混合物加入到玻璃 烧杯中，加入120μl的154.2mg/ml丙酸而得到pH为3.21并且通过添加 10μl 1N NaOH将pH调节至3.64。加入如实施例17中所述制备的533.3 mg二丙酸卡泊芬净结晶(测定为78.6％)而得到终浓度，相当于42mg/ml 以碱计算的卡泊芬净。在溶解二丙酸卡泊芬净后，获得pH为5.08，通过 添加60μl 1N NaOH调节至6.0。将该溶液转入10ml容量瓶并且灌注水 至最终体积为10ml；最终溶液在环境温度下具有的密度为1.02396g/ml， 通过对容量瓶进行重量分析称重测定。将476μl该溶液转入购自ISO GmbH，Bad Konigshofen，Germany的具有Eppendorf MultipetteTM的6R 玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用 作为Christ Epsilon 2-6 DTM冷冻干燥器商购的冷冻干燥器进行冷冻干燥。 简言之，如下进行冷冻干燥：将玻璃小瓶在5℃下储存60分钟。使温度在 50分钟内从+5℃降至-45℃。将温度保持在-45℃下150分钟并且通过施 加0.04mbar真空开始初步干燥。使温度在5分钟内升至-40℃。通过保持 温度在-40℃和真空在0.04mbar 960分钟进行初步干燥。为了进行第二次 干燥，使真空降至0.011mbar。使温度以1K/min的速率直线上升至+15℃。 在+15℃下、0.011mbar真空下和3小时内进行第二次干燥。
每个冻干小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬净，相当于20mg卡泊芬净 碱，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖和0.88mg丙酸。通过添加4.0ml超 纯水进行再溶解，得到具有5.0mg/ml卡泊芬净终浓度并且表现出高纯度， 即约1.30％量的总杂质(如通过如下所述的HPLC测定)的再溶解溶液。超 纯水为获自超纯水纯化系统，例如带有UV-灯和超滤的Millipore Gradient A10的水。超纯水具有与USP和Ph.Eur.的注射用水相差无几的特性。再 溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10μm：390个/小瓶；低于可见 的颗粒＞25μm：18个/小瓶(按照USP 27，<788>中“注射剂中的颗粒： 光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒；用4ml水各自再溶解3个小瓶， 将获得的溶液转入FalconTM管并且注入不含颗粒的水至约30ml)。
总杂质的HPLC法测定：
按照反相HPLC法，使用UV检测器(流动相A：将0.61g氨基磺酸溶 于767.5g水和182.8g乙腈；流动相B：将0.15g氨基磺酸溶于250g水和 589.5g乙腈)；溶剂：氨基磺酸/水/乙腈0.61g/930ml/70ml；柱，150×4.6mm ID；固定相：Silica RP-18，例如Symmetry C18，3.5μm，(埃氏单位) -购自Waters Corporation，Massachusetts，USA；梯度洗脱；流速：1.5 ml/min；温度：25℃；在210nm下UV-检测。将定量限定义为＜0.1％。使 用卡泊芬净参比溶液评价在涉及卡泊芬净相关物质的测试溶液中的所有 峰。
实施例21：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
通过下列步骤制备液体组合物：将甘露糖醇和蔗糖溶于水而分别得到 具有40mg/ml和60mg/ml浓度的溶液，将5ml获得的混合物加入到玻璃 烧杯中并且加入如实施例17中所述制备的533.5mg二丙酸卡泊芬净结晶 (测定为78.6％)而得到终浓度，相当于42mg/ml以碱计算的卡泊芬净。二 丙酸卡泊芬净在约3分钟内溶解，获得6.99的pH值。通过添加25μl 1.25 N丙酸溶液将pH值调节至6.0。给获得的溶液灌注水至10ml。将476μl 该溶液转入购自ISO GmbH，Bad Konigshofen，Germany的具有 Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧并且冻干至在 小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM冷冻干燥器商 购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷冻干燥。每个冷 冻小瓶包含22.7mg二丙酸卡泊芬净，相当于20mg卡泊芬净碱，9.5mg 甘露糖醇，14.3mg蔗糖和0.1102mg丙酸。通过添加4.0ml超纯水进行再 溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终浓度并且表现出高纯度，即约0.65％ 量的总杂质(如实施例20中所述的HPLC)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH 为6.2。低于可见的颗粒＞10μm：226个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：5 个/小瓶(按照USP 29，<788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验” 确定低于可见的颗粒；如实施例20中所述)。
冻干产物的XRPD图如图6中所示；如实施例17中所述测定XRPD 图。
实施例22：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
通过下列步骤制备液体组合物：将甘露糖醇和蔗糖溶于水而分别得到 具有40mg/ml和60mg/ml浓度的溶液，将5ml获得的混合物加入到玻璃 烧杯中并且加入如实施例17中所述制备的533.5mg二丙酸卡泊芬净结晶 (测定为78.6％)而得到终浓度，相当于42mg/ml以碱计算的卡泊芬净。二 丙酸卡泊芬净在约3分钟内溶解，获得6.99的pH值。给获得的溶液加入 水至最终体积10ml。将476μl该溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM 的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其 中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用 如实施例20中所述的方法进行冷冻干燥。每个小瓶包含22.7mg二丙酸卡 泊芬净，相当于20mg卡泊芬净碱，9.5mg甘露糖醇，14.3mg蔗糖。通 过添加4.0ml超纯水进行再溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终浓度并 且表现出高纯度，即约0.95％量的总杂质(如实施例20中所述的HPLC法) 的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.3。低于可见的颗粒＞10μm：315 个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：8个/小瓶(按照USP 29，<788>中“注 射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒；如实施例20 中所述)。
实施例23：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例20中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.25ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬净， 相当于52.5mg卡泊芬净碱，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖和2.31mg丙 酸。通过添加10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终 浓度并且表现出高纯度，即约1.1％量的总杂质(如实施例20中所述的 HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10 μm：512个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：16个/小瓶(按照USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒； 如实施例20中所述)；使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液 转入FalconTM管)。
实施例24：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例20中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.75ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬净， 相当于73.5mg卡泊芬净碱，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖和3.24mg丙 酸。通过添加10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有7.0mg/ml卡泊芬净终 浓度并且表现出高纯度，即约1.0％量的总杂质(如实施例20中所述的 HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.5。低于可见的颗粒＞10 μm：485个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：12个/小瓶(按照USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”测定确定低于可见的颗 粒；如实施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的 溶液转入FalconTM管)。
实施例25：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例21中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.25ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬净， 相当于52.5mg卡泊芬净碱，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖和0.29mg丙 酸。通过添加10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终 浓度并且表现出高纯度，即约1.1％量的总杂质(如实施例20中所述的 HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10 μm：512个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：16个/小瓶(按照USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒； 如实施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液 转入FalconTM管)。
实施例26：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例21中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.75ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且应用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬净， 相当于73.5mg卡泊芬净碱，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖和0.40mg丙 酸。通过添加10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有7.0mg/ml卡泊芬净终 浓度并且表现出高纯度，即约1.2％量的总杂质(如实施例20中所述的 HPLC法)的再溶解溶液。再溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10 μm：615个/小瓶；低于可见的颗粒＞25μm：21个/小瓶(按照USP 29， <788>中“注射剂中的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒； 如实施例20中所述；使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液 转入FalconTM管)。
实施例27：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例22中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.25ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含59.6mg二丙酸卡泊芬净， 相当于52.5mg卡泊芬净碱，25mg甘露糖醇和37.5mg蔗糖。通过添加 10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有5.0mg/ml卡泊芬净终浓度并且表现 出高纯度，即约1.3％量的总杂质(如实施例20中所述的HPLC法)的再溶 解溶液。再溶解溶液的pH为6.5。低于可见的颗粒＞10μm：395个/小瓶； 低于可见的颗粒＞25μm：13个/小瓶(按照USP 29，<788>中“注射剂中 的颗粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒；如实施例20中所述； 使用10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液转入FalconTM管)。
实施例28：
包含二丙酸卡泊芬净的药物组合物的制备
将如实施例22中所述制备并且加入水至最终体积为10ml的1.75ml 溶液转入具有Eppendorf MultipetteTM的10R玻璃小瓶。将小瓶部分塞紧 并且冻干至在小瓶底部形成饼状物，其中使用作为Christ Epsilon 2-6DTM 冷冻干燥器商购的冷冻干燥器并且使用如实施例20中所述的方法进行冷 冻干燥。调整加工时间以确保完成初步和第二次干燥步骤，即延长加工步 骤至产物温度达到储存温度。每个冻干小瓶包含83.5mg二丙酸卡泊芬净， 相当于73.5mg卡泊芬净碱，35mg甘露糖醇和52.5mg蔗糖。通过添加 10.5ml超纯水进行再溶解，产生具有7.0mg/ml卡泊芬净终浓度并且表现 出高纯度，即约0.9％量的总杂质(如实施例20中所述的HPLC法)的再溶 解溶液。再溶解溶液的pH为6.4。低于可见的颗粒＞10μm：587个/小瓶；低 于可见的颗粒＞25μm：23个/小瓶(按照USP 29，<788>中“注射剂中的颗 粒：光阻颗粒计数试验”确定低于可见的颗粒；如实施例20中所述；使用 10.5ml水各自再溶解3个小瓶，将获得的溶液转入FalconTM管)。
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