首页 / 专利库 / 防辐射 / 戈瑞 / 用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素拮抗剂给药方案

用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素拮抗剂给药方案

阅读:175发布:2020-05-11

专利汇可以提供用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素拮抗剂给药方案专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供了 治疗 患者的子宫内膜异位症的方法,其通过例如,根据以所述患者的抗苗勒管 激素 (AMH)或β17-雌二醇(E2)的 水 平为依据的 给药 方案施用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂来实现。,下面是用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素拮抗剂给药方案专利的具体信息内容。

1.一种治疗人患者的子宫内膜异位症的方法,其中从所述患者中分离的样品中的抗苗勒管激素(AMH)浓度已经确定,所述方法包括:
a.将所述AMH浓度与AMH参考范围相比较;以及
b.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,向所述患者施用更高日剂量和/或升高的给药频率的GnRH拮抗剂;或
c.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,向所述患者施用更低日剂量和/或减少的给药频率的GnRH拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,向所述患者施用中间量和/或中间给药频率的GnRH拮抗剂。
3.如权利要求1或2所述的方法,所述方法包括:如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,向所述患者施用20mg/天至700mg/天的所述GnRH拮抗剂;如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,向所述患者施用10mg/天至500mg/天的所述GnRH拮抗剂;或如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,向所述患者施用5mg/天至400mg/天的GnRH拮抗剂。
4.一种确定用于治疗人患者的子宫内膜异位症的给药方案的方法,其中从所述患者中分离的样品中的AMH浓度已经确定,所述方法包括:
a.将所述AMH浓度与AMH参考范围相比较;
b.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,确定向所述患者施用更高日剂量和/或升高的给药频率的GnRH拮抗剂;
c.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,确定向所述患者施用更低日剂量和/或减少的给药频率的GnRH拮抗剂;或
d.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,确定向所述患者施用中间量和/或中间给药频率的GnRH拮抗剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述AMH参考范围为15pM至35pM。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,将所述患者中的β17-雌二醇(E2)的血清浓度降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,将所述患者中的促卵泡激素(FSH)的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,将所述患者中的促黄体激素(LH)的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,减少所述患者的子宫内膜异位症相关疼痛
10.如权利要求9所述的方法,其中所述子宫内膜异位症相关疼痛选自由以下组成的组:盆腔疼痛、性交疼痛和大便困难。
11.如权利要求9或10所述的方法,其中所述子宫内膜异位症相关疼痛通过确定所述患者的数字分级评分(NRS)进行评估。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述NRS降低约1%至约50%。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述NRS降低约30%。
14.如权利要求9或10所述的方法,其中所述子宫内膜异位症相关疼痛通过确定所述患者的口述分级评分(VRS)进行评估。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述VRS降低约1%至约50%。
16.如权利要求15所述的方法,其中所述VRS降低约30%。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,减轻选自由痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛组成的组的症状。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述症状通过确定所述患者的Biberoglu和
Behrman(B&B)量表评分进行评估。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述B&B量表评分降低约1%至约50%。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,降低针对所述患者确定的子宫内膜异位症生存质量量表5(EHP-5)评分。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述EHP-5评分降低约1%至约50%。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量不造成所述患者的骨密度(BMD)的降低大于5%。
23.如权利要求22所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量不造成所述患者的BMD降低大于1%。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用反向添加疗法。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述反向添加疗法与所述GnRH拮抗剂同时施用给所述患者。
26.如权利要求24所述的方法,其中所述反向添加疗法在所述GnRH拮抗剂的施用之前施用给所述患者。
27.如权利要求24所述的方法,其中所述反向添加疗法在所述GnRH拮抗剂的施用之后施用给所述患者。
28.如权利要求25所述的方法,其中所述反向添加疗法以包含所述GnRH拮抗剂的药物组合物的形式施用给所述患者。
29.如权利要求24-28中任一项所述的方法,其中所述反向添加疗法包含雌激素。
30.如权利要求29所述的方法,其中所述雌激素是β17-雌二醇。
31.如权利要求24-30中任一项所述的方法,其中所述反向添加疗法包含孕激素。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述孕激素选自由炔诺及其酯组成的组。
33.如权利要求32所述的方法,其中所述孕激素是炔诺酮乙酸酯。
34.如权利要求24-33中任一项所述的方法,其中在施用所述GnRH拮抗剂和所述反向添加疗法之后,所述患者不表现出大于5%的BMD降低。
35.如权利要求34所述的方法,其中在施用所述GnRH拮抗剂和所述反向添加疗法之后,所述患者不表现出大于1%的BMD降低。
36.如权利要求22、23、34和35中任一项所述的方法,其中所述BMD通过双能X-射线吸收法进行评估。
37.如权利要求22、23和34-36中任一项所述的方法,其中所述BMD在所述患者的脊柱或股骨中进行评估。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐,
其中环A为噻吩环;
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
m为0至3的整数;
环B为芳基或单环杂芳基;
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6,其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
n为0至2的整数;
U为单键;
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团,其中L为任选取代的低级亚烷基;
Y为由Z或-NW7W8表示的基团,其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基,或Z,前提条件是W7和W8不同时为氢原子,或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基,或任选稠合且任选取代的杂芳基。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述化合物由式(II)表示
或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求39所述的方法,其中所述化合物是由式(II)表示的所述化合物的胆盐。
41.如权利要求38-40中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,向所述患者施用85mg/天至115mg/天或
185mg/天至215mg/天的所述GnRH拮抗剂。
42.如权利要求41所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,向所述患者施用100mg/天或200mg/天的所述GnRH拮抗剂。
43.如权利要求38-42中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,向所述患者施用35mg/天至65mg/天的所述GnRH拮抗剂。
44.如权利要求43所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,向所述患者施用50mg/天的所述GnRH拮抗剂。
45.如权利要求38-44中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,向所述患者施用60mg/天至90mg/天或
85mg/天至115mg/天的所述GnRH拮抗剂。
46.如权利要求45所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,向所述患者施用75mg/天或100mg/天的所述GnRH拮抗剂。
47.如权利要求1-37中任一项所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂选自由以下组成的组:
噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670和BAY-784,或其衍生物或变体。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂为噁拉戈利。
49.如权利要求48所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,向所述患者施用150mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
50.如权利要求48所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,向所述患者施用400mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
51.如权利要求48-50中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,向所述患者施用150mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
52.如权利要求48-50中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,向所述患者施用400mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
53.如权利要求48-52中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,向所述患者施用150mg/天的所述GnRH拮抗剂。
54.如权利要求48-52中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,向所述患者施用400mg/天的所述GnRH拮抗剂。
55.如权利要求47所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂为瑞卢戈利。
56.如权利要求55所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,向所述患者施用40mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
57.如权利要求55或56所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,向所述患者施用40mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,向所述患者施用40mg/天的所述GnRH拮抗剂。
59.如权利要求47所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂为ASP-1707。
60.如权利要求59所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度高于所述AMH参考范围,向所述患者施用10mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
61.如权利要求59或60所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度低于所述AMH参考范围,向所述患者施用10mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
62.如权利要求59-61中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述AMH浓度在所述AMH参考范围内,向所述患者施用10mg/天的所述GnRH拮抗剂。
63.如权利要求1-62中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者经口施用所述GnRH拮抗剂。
64.如权利要求1-62中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者静脉内施用所述GnRH拮抗剂。
65.一种试剂盒,其包括能够检测AMH的一种或多种试剂和包装说明书,其中所述包装说明书指导所述试剂盒的使用者执行如权利要求1-64中任一项所述的方法。
66.如权利要求65所述的试剂盒,其中所述试剂盒还包括能够检测选自由E2、LH和FSH组成的组的化合物的一种或多种试剂。
67.如权利要求65或66所述的试剂盒,其中所述试剂盒还包括所述GnRH拮抗剂。
68.一种治疗正在进行使用GnRH拮抗剂的疗法的人患者的子宫内膜异位症的方法,其中从所述患者中分离的样品中的E2浓度已经确定,所述方法包括:
a.将所述E2浓度与E2参考范围相比较;以及
b.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围,向所述患者施用增加剂量的所述GnRH拮抗剂,或如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围,向所述患者施用减小剂量的所述GnRH拮抗剂。
69.如权利要求68所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内,向所述患者施用最初分配剂量的所述GnRH拮抗剂。
70.如权利要求69所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂的所述最初分配剂量为10mg/天至
500mg/天。
71.如权利要求70所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂的所述最初分配剂量为75mg/天。
72.一种优化用于治疗正在进行使用GnRH拮抗剂的疗法的人患者的子宫内膜异位症的给药方案的方法,其中从所述患者中分离的样品中的E2浓度已经确定,所述方法包括:
a.将所述E2浓度与E2参考范围相比较;
b.如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围,确定向所述患者施用增加剂量的GnRH拮抗剂,如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围,确定向所述患者施用减小剂量的GnRH拮抗剂,或如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内,确定向所述患者施用最初分配剂量的所述GnRH拮抗剂;以及任选地
c.以(b)中确定的所述剂量向所述患者施用所述GnRH拮抗剂。
73.如权利要求68-72中任一项所述的方法,其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约
4周与约36周之间从所述患者中分离所述样品。
74.如权利要求73所述的方法,其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约4周从所述患者中分离所述样品。
75.如权利要求73所述的方法,其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约8周从所述患者中分离所述样品。
76.如权利要求73所述的方法,其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约12周从所述患者中分离所述样品。
77.如权利要求73所述的方法,其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约24周从所述患者中分离所述样品。
78.如权利要求68-77中任一项所述的方法,其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约
4周与约36周之间执行所述施用。
79.如权利要求78所述的方法,其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约12周执行所述施用。
80.如权利要求78所述的方法,其中在所述GnRH拮抗剂疗法开始之后的约24周执行所述施用。
81.如权利要求68-80中任一项所述的方法,其中所述E2参考范围为20pg/ml至50pg/ml。
82.如权利要求68-81中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,将所述患者中的E2的血清浓度降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。
83.如权利要求68-82中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,将所述患者中的FSH的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。
84.如权利要求68-83中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,将所述患者中的LH的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。
85.如权利要求68-84中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,减少所述患者的子宫内膜异位症相关疼痛。
86.如权利要求85所述的方法,其中所述子宫内膜异位症相关疼痛选自由以下组成的组:盆腔疼痛、性交疼痛和大便困难。
87.如权利要求85或86所述的方法,其中所述子宫内膜异位症相关疼痛通过确定所述患者的数字分级评分(NRS)进行评估。
88.如权利要求87所述的方法,其中所述NRS降低约1%至约50%。
89.如权利要求88所述的方法,其中所述NRS降低约30%。
90.如权利要求85或86所述的方法,其中所述子宫内膜异位症相关疼痛通过确定所述患者的口述分级评分(VRS)进行评估。
91.如权利要求90所述的方法,其中所述VRS降低约1%至约50%。
92.如权利要求91所述的方法,其中所述VRS降低约30%。
93.如权利要求68-92中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,减轻选自由痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛组成的组的症状。
94.如权利要求93所述的方法,其中所述症状通过确定所述患者的Biberoglu和
Behrman(B&B)量表评分进行评估。
95.如权利要求94所述的方法,其中所述B&B量表评分降低约1%至约50%。
96.如权利要求68-95中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量足以优选地在所述施用的约4周至约36周之内,降低针对所述患者确定的子宫内膜异位症生存质量量表5(EHP-5)评分。
97.如权利要求96所述的方法,其中所述EHP-5评分降低约1%至约50%。
98.如权利要求68-97中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量不造成所述患者的BMD降低大于5%。
99.如权利要求98所述的方法,所述方法包括向所述患者施用一定量的所述GnRH拮抗剂,所述量不造成所述患者的BMD降低大于1%。
100.如权利要求68-99中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用反向添加疗法。
101.如权利要求100所述的方法,其中所述反向添加疗法与所述GnRH拮抗剂同时施用给所述患者。
102.如权利要求100所述的方法,其中所述反向添加疗法在所述GnRH拮抗剂的施用之前施用给所述患者。
103.如权利要求100所述的方法,其中所述反向添加疗法在所述GnRH拮抗剂的施用之后施用给所述患者。
104.如权利要求101所述的方法,其中所述反向添加疗法以包含所述GnRH拮抗剂的药物组合物的形式施用给所述患者。
105.如权利要求68-104中任一项所述的方法,其中所述反向添加疗法包含雌激素。
106.如权利要求105所述的方法,其中所述雌激素是β17-雌二醇。
107.如权利要求100-106中任一项所述的方法,其中所述反向添加疗法包含孕激素。
108.如权利要求107所述的方法,其中所述孕激素选自由炔诺酮及其酯组成的组。
109.如权利要求108所述的方法,其中所述孕激素是炔诺酮乙酸酯。
110.如权利要求100-109中任一项所述的方法,其中在施用所述GnRH拮抗剂和所述反向添加疗法之后,所述患者不表现出大于5%的BMD降低。
111.如权利要求110所述的方法,其中在施用所述GnRH拮抗剂和所述反向添加疗法之后,所述患者不表现出大于1%的BMD降低。
112.如权利要求98、99、110和111中任一项所述的方法,其中所述BMD通过双能X-射线吸收法进行评估。
113.如权利要求98、99和110-112中任一项所述的方法,其中所述BMD在所述患者的脊柱或股骨中进行评估。
114.如权利要求68-113中任一项所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其药学上可接受的盐,
其中环A为噻吩环;
每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
m为0至3的整数;
环B为芳基或单环杂芳基;
每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6,其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
n为0至2的整数;
U为单键;
X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团,其中L为任选取代的低级亚烷基;
Y为由Z或-NW7W8表示的基团,其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基,或Z,前
7 8 7 8
提条件是W 和W不同时为氢原子,或W 和W 可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基,或任选稠合且任选取代的杂芳基。
115.如权利要求114所述的方法,其中所述化合物由式(II)表示
或其药学上可接受的盐。
116.如权利要求115所述的方法,其中所述化合物是由式(II)表示的所述化合物的胆碱盐。
117.如权利要求114-116中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围,向所述患者施用85mg/天至115mg/天或
185mg/天至215mg/天的所述GnRH拮抗剂。
118.如权利要求117所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围,向所述患者施用100mg/天或200mg/天的所述GnRH拮抗剂。
119.如权利要求114-118中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围,向所述患者施用35mg/天至65mg/天的所述GnRH拮抗剂。
120.如权利要求119所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围,向所述患者施用50mg/天的所述GnRH拮抗剂。
121.如权利要求114-120中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内,向所述患者施用60mg/天至90mg/天或
85mg/天至115mg/天的所述GnRH拮抗剂。
122.如权利要求121所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内,向所述患者施用75mg/天或100mg/天的所述GnRH拮抗剂。
123.如权利要求68-113中任一项所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂选自由以下组成的组:噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670和BAY-784。
124.如权利要求123所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂为噁拉戈利。
125.如权利要求124所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围,向所述患者施用150mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
126.如权利要求124所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围,向所述患者施用400mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
127.如权利要求124-126中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围,向所述患者施用150mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
128.如权利要求124-126中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围,向所述患者施用400mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
129.如权利要求124-128中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内,向所述患者施用150mg/天的所述GnRH拮抗剂。
130.如权利要求124-128中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内,向所述患者施用400mg/天的所述GnRH拮抗剂。
131.如权利要求123所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂为瑞卢戈利。
132.如权利要求131所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围,向所述患者施用40mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
133.如权利要求131或132所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围,向所述患者施用40mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
134.如权利要求131-133中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内,向所述患者施用40mg/天的所述GnRH拮抗剂。
135.如权利要求123所述的方法,其中所述GnRH拮抗剂为ASP-1707。
136.如权利要求135所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度高于所述E2参考范围,向所述患者施用10mg/天或更多的所述GnRH拮抗剂。
137.如权利要求135或136所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度低于所述E2参考范围,向所述患者施用10mg/天或更少的所述GnRH拮抗剂。
138.如权利要求135-137中任一项所述的方法,所述方法包括如果从所述患者中分离的所述样品中的所述E2浓度在所述E2参考范围内,向所述患者施用10mg/天的所述GnRH拮抗剂。
139.如权利要求68-138中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者经口施用所述GnRH拮抗剂。
140.如权利要求68-138中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者静脉内施用所述GnRH拮抗剂。
141.一种试剂盒,其包括能够检测E2的一种或多种试剂和包装说明书,其中所述包装说明书指导所述试剂盒的使用者执行如权利要求68-140中任一项所述的方法。
142.如权利要求141所述的试剂盒,其中所述试剂盒还包括能够检测选自由LH和FSH组成的组的化合物的一种或多种试剂。
143.如权利要求141或142所述的试剂盒,其中所述试剂盒还包括所述GnRH拮抗剂。
144.一种治疗人患者的子宫内膜异位症的方法,所述方法包括向所述患者施用由式(II)表示的化合物,
或其药学上可接受的盐,任选地其中所述化合物为胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐,其量为约50mg/天至约200mg/天。
145.一种降低人患者的血液中的E2、促卵泡激素(FSH)和/或促黄体激素(LH)的浓度的方法,所述方法包括向所述患者施用由式(II)表示的化合物,
或其药学上可接受的盐,任选地其中所述化合物为胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐,其量为约50mg/天至约200mg/天。
146.一种减少有需要的人患者的子宫内膜异位症相关疼痛的方法,所述方法包括向所述患者施用由式(II)表示的化合物,
或其药学上可接受的盐,任选地其中所述化合物为胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐,其量为约50mg/天至约200mg/天。
147.如权利要求144-146中任一项所述的方法,其中以约50mg/天的量向所述患者施用所述化合物。
148.如权利要求144-146中任一项所述的方法,其中以约75mg/天的量向所述患者施用所述化合物。
149.如权利要求144-146中任一项所述的方法,其中以约100mg/天的量向所述患者施用所述化合物。
150.如权利要求144-146中任一项所述的方法,其中以约200mg/天的量向所述患者施用所述化合物。
151.如权利要求144-150中任一项所述的方法,其中所述化合物为胆碱3-[2-氟-5-(2,
3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐并且处于晶态。
152.如权利要求151所述的方法,其中所述化合物表现出在约7.1°2θ、约11.5°2θ、约
19.4°2θ、约21.5°2θ、约22.0°2θ、约22.6°2θ、约23.5°2θ和约26.2°2θ处的特征性X-射线粉末衍射峰。
153.如权利要求151或152所述的方法,其中所述化合物表现出中心位于约55.5ppm、约
57.1ppm、约58.7ppm、约69.8ppm、约98.1ppm、约110.3ppm、约111.6ppm、约113.7ppm、约
118.0ppm、约145.3ppm、约149.8ppm以及约155.8ppm处的13C固态NMR峰。
154.如权利要求151-153中任一项所述的方法,其中所述化合物盐表现出中心位于约-
151.8ppm、-145.2ppm和-131.6ppm处的19F固态NMR峰。
155.如权利要求144-154中任一项所述的方法,其中所述化合物经口施用给所述患者。
156.如权利要求144-155中任一项所述的方法,所述方法包括向所述患者施用反向添加疗法。
157.如权利要求156所述的方法,其中所述反向添加疗法每天一次或多次施用给所述患者。
158.如权利要求157所述的方法,其中所述反向添加疗法与所述化合物同时,每天一次施用给所述患者。
159.如权利要求157所述的方法,其中所述反向添加疗法在所述化合物的施用之前,每天一次施用给所述患者。
160.如权利要求157所述的方法,其中所述反向添加疗法在所述化合物的施用之后,每天一次施用给所述患者。
161.如权利要求158所述的方法,其中所述反向添加疗法以包含所述化合物的药物组合物的形式施用给所述患者。
162.如权利要求156-161中任一项所述的方法,其中所述反向添加疗法包含雌激素。
163.如权利要求162所述的方法,其中所述雌激素选自由β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素组成的组。
164.如权利要求163所述的方法,其中所述雌激素是β17-雌二醇。
165.如权利要求164所述的方法,其中所述β17-雌二醇以约1.0mg/天的剂量施用给所述患者。
166.如权利要求164所述的方法,其中所述β17-雌二醇以约0.5mg/天的剂量施用给所述患者。
167.如权利要求163所述的方法,其中所述雌激素为乙炔雌二醇。
168.如权利要求167所述的方法,其中所述乙炔雌二醇以约5.0μg/天的剂量施用给所述患者。
169.如权利要求167所述的方法,其中所述乙炔雌二醇以约2.5μg/天的剂量施用给所述患者。
170.如权利要求163所述的方法,其中所述雌激素为结合雌激素。
171.如权利要求170所述的方法,其中所述结合雌激素以约0.625mg/天的剂量施用给所述患者。
172.如权利要求170所述的方法,其中所述结合雌激素以约0.45mg/天的剂量施用给所述患者。
173.如权利要求170所述的方法,其中所述结合雌激素以约0.3mg/天的剂量施用给所述患者。
174.如权利要求156-173中任一项所述的方法,其中所述反向添加疗法包含孕激素。
175.如权利要求174所述的方法,其中所述孕激素选自由以下组成的组:炔诺酮或其酯、孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮和屈螺酮。
176.如权利要求175所述的方法,其中所述孕激素是炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。
177.如权利要求176所述的方法,其中所述炔诺酮或炔诺酮乙酸酯以约1.0mg/天的剂量施用给所述患者。
178.如权利要求176所述的方法,其中所述炔诺酮或炔诺酮乙酸酯以约0.5mg/天的剂量施用给所述患者。
179.如权利要求176所述的方法,其中所述炔诺酮或炔诺酮乙酸酯以约0.1mg/天的剂量施用给所述患者。
180.如权利要求175所述的方法,其中所述孕激素是孕酮。
181.如权利要求180所述的方法,其中所述孕酮以约200mg/天的剂量施用给所述患者。
182.如权利要求180所述的方法,其中所述孕酮以约100mg/天的剂量施用给所述患者。
183.如权利要求175所述的方法,其中所述孕激素是诺孕酯。
184.如权利要求183所述的方法,其中所述诺孕酯以约0.09mg/天的剂量施用给所述患者。
185.如权利要求175所述的方法,其中所述孕激素是甲羟孕酮。
186.如权利要求185所述的方法,其中所述甲羟孕酮以约5mg/天的剂量施用给所述患者。
187.如权利要求185所述的方法,其中所述甲羟孕酮以约2.5mg/天的剂量施用给所述患者。
188.如权利要求185所述的方法,其中所述甲羟孕酮以约1.5mg/天的剂量施用给所述患者。
189.如权利要求175所述的方法,其中所述孕激素是屈螺酮。
190.如权利要求189所述的方法,其中所述屈螺酮以约0.5mg/天的剂量施用给所述患者。
191.如权利要求189所述的方法,其中所述屈螺酮以约0.25mg/天的剂量施用给所述患者。
192.如权利要求156-161中任一项所述的方法,其中所述反向添加疗法包含约1.0mg的β17-雌二醇和约0.5mg的炔诺酮乙酸酯。
193.如权利要求156-161中任一项所述的方法,其中所述反向添加疗法包含约0.5mg的β17-雌二醇和约0.1mg的炔诺酮乙酸酯。
194.如权利要求144-193中任一项所述的方法,其中在将所述化合物施用给所述患者之后,所述患者表现出减少的盆腔疼痛。
195.如权利要求144-194中任一项所述的方法,其中在将所述化合物施用给所述患者之后,所述患者表现出减少的背部疼痛。
196.如权利要求144-195中任一项所述的方法,其中在将所述化合物施用给所述患者之后,所述患者不表现出大于5%的BMD降低。
197.如权利要求196所述的方法,其中在将所述化合物施用给所述患者之后,所述患者不表现出大于1%的BMD降低。
198.如权利要求196或197所述的方法,其中所述BMD通过双能X-射线吸收法进行评估。
199.一种试剂盒,其包括由式(II)表示的化合物,
或其药学上可接受的盐,任选地其中所述化合物为胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐,以及指导所述试剂盒的使用者执行如权利要求144-198中任一项所述的方法的包装说明书。
200.如权利要求199所述的试剂盒,其中所述化合物为胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。

说明书全文

用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素拮抗剂给药

方案

技术领域

[0001] 本发明涉及确定用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素拮抗剂的给药方案的方法。

背景技术

[0002] 子宫内膜异位症是雌激素依赖性妇科病状,其特征在于在子宫外部存在子宫内膜样组织,并且是最常见的性激素依赖性疾病之一。该病状主要在生育年龄的妇女中观察到
并且在更年期后自然消失。由异位子宫内膜细胞引起的慢性炎症反应子宫内膜异位症可导
致不孕和多种疼痛症状,包括痛经、性交疼痛、慢性盆腔疼痛、排尿困难和大便困难等。
[0003] 治疗子宫内膜异位症的主要目标是实现症状缓解。具有子宫内膜异位症相关疼痛的妇女的治疗选择是多样的并且包括止痛疗法、激素疗法、保守或微创手术,或这些治疗选择的组合。激素疗法旨在通过实现稳定的甾类激素环境来抑制排卵、防止环状子宫内膜生
长并停止月经。这些策略建立在在位和异位子宫内膜对甾类激素的应答基本相似的观念基
础上。
[0004] 尽管目前未批准用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛,但是复方口服避孕药(COC)通常用作初始疗法。它们的摄入导致排卵停止、月经血流减少、子宫内膜异位病变蜕膜化、细胞增殖减弱以及子宫内膜中的细胞凋亡增强。然而,随着时间的推移,服用COC的许多妇女不再出现足够的疼痛缓解并且通常需要二线疗法。
[0005] 孕激素(Progestin)单一疗法对于减少子宫内膜异位症相关疼痛而言可以是有效的,因为其通过抑制垂体促性腺激素释放而引起排卵停止和低雌激素状态。孕激素还对子
宫内膜产生直接作用,造成在位和异位子宫内膜的蜕膜化,从而导致子宫内膜异位植入物
的萎缩。然而,孕激素单一疗法通常与突破性出血、情绪变化、体重增加和乳房胀痛相关。
[0006] 被证明有效治疗子宫内膜异位症相关疼痛的其他疗法通常因不良副作用而受到限制。例如,GnRH激动剂在垂体平上引起GnRH受体的恒定刺激,因此使此受体不敏感并且最终导致排卵的抑制和血清雌激素水平的降低。GnRH受体激动剂的使用因此与显著的低雌
激素副作用相关。短期作用包括更年期症状,如热潮红、阴道干涩、性欲减退和情绪不稳,并且它们的长期使用因显著的骨密度(BMD)降低而受到限制。
[0007] GnRH拮抗剂代表能够实现β17-雌二醇(E2)水平的剂量依赖性控制的用于治疗子宫内膜异位症的治疗方法。仍然需要能够减少子宫内膜异位症植入物和子宫内膜异位症相
关疼痛,而不引起低雌激素副作用,如热潮红和BMD损失的改善的GnRH拮抗剂给药方案,以及基于患者的一种或多种内源性激素的浓度确定此类给药方案的方法。

发明内容

[0008] 本发明提供了用于基于患者体内的一种或多种内源性物质的水平对患者给药用于治疗子宫内膜异位症的促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂的组合物和方法。在本发
明的一些实施方案中,GnRH拮抗剂给药方案通过分析从患者中分离的样品中的抗苗勒管激
素(AMH)的浓度来确定。在一些实施方案中,GnRH拮抗剂给药方案通过分析从患者中分离的样品中的β17-雌二醇(E2)的浓度来确定。GnRH拮抗剂可以是噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物或变体,如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四
氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其胆盐。在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是噁拉戈利
(elagolix)、瑞卢戈利(relugolix)、ASP-1707、SKI2670、BAY-784,或其衍生物或变体等。
[0009] 在第一方面,本发明的特征在于一种治疗患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的子宫内膜异位症的方法。在另一方面,本发明的特征在于一种降低患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的血液中的E2、促卵泡激素(FSH)和/或促黄体激素
(LH)的浓度的方法。在另一方面,本发明的特征在于一种减少患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的疼痛(例如,子宫内膜异位症相关疼痛)的方法。
[0010] 在本发明的任何以上方面,所述方法可包括确定从患者中分离的样品(例如,血液样品)中的AMH浓度的步骤。在一些实施方案中,从患者中分离的样品(例如,血液样品)中的AMH浓度先前已经确定。所述方法可包括:
[0011] a.将AMH浓度与AMH参考范围相比较;以及
[0012] b.如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用更高量(例如,更高的日剂量或升高的给药频率)的GnRH拮抗剂;
[0013] c.如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用更低量(例如,更低的日剂量或减少的给药频率)的GnRH拮抗剂;或
[0014] d.如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用中间量(例如,中间日剂量或中间给药频率)的GnRH拮抗剂。
[0015] 在一些实施方案中,所述方法包括确定从患者中分离的样品中的AMH浓度大于AMH参考范围,并且还可包括相应地向患者施用更高量(例如,更高的日剂量或升高的给药频
率)的GnRH拮抗剂。
[0016] 在一些实施方案中,所述方法包括确定从患者中分离的样品中的AMH浓度小于AMH参考范围,并且还可包括相应地向患者施用更低量(例如,更低的日剂量或减少的给药频
率)的GnRH拮抗剂。
[0017] 在一些实施方案中,所述方法包括确定从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,并且还可包括相应地向患者施用中间量(例如,中间日剂量或中间给药频率)的
GnRH拮抗剂。
[0018] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用5mg/天至700mg/天的GnRH拮抗剂。
[0019] 例如,在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用10mg/天至600mg/天、20mg/天至590mg/天、30mg/天至580mg/
天、40mg/天至570mg/天、50mg/天至560mg/天、60mg/天至550mg/天、70mg/天至540mg/天、
80mg/天至530mg/天、90mg/天至520mg/天、100mg/天至510mg/天,或110mg/天至500mg/天
(例如,5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、
50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、
140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、
180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、
220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、250mg/天、255mg/天、
260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、290mg/天、295mg/天、
300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、330mg/天、335mg/天、
340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、370mg/天、375mg/天、
380mg/天、385mg/天、390mg/天、395mg/天、400mg/天、405mg/天、410mg/天、415mg/天、
420mg/天、425mg/天、430mg/天、435mg/天、440mg/天、445mg/天、450mg/天、455mg/天、
460mg/天、465mg/天、470mg/天、475mg/天、480mg/天、485mg/天、490mg/天、495mg/天、
500mg/天、505mg/天、510mg/天、515mg/天、520mg/天、525mg/天、530mg/天、535mg/天、
540mg/天、545mg/天、550mg/天、555mg/天、560mg/天、565mg/天、570mg/天、575mg/天、
580mg/天、585mg/天、590mg/天、595mg/天、600mg/天、605mg/天、610mg/天、615mg/天、
620mg/天、625mg/天、630mg/天、635mg/天、640mg/天、645mg/天、650mg/天、655mg/天、
660mg/天、665mg/天、670mg/天、675mg/天、680mg/天、685mg/天、690mg/天、695mg/天或
700mg/天)的GnRH拮抗剂。
[0020] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用多于10mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用多于10mg/天的ASP-1707。
[0021] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用多于40mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用多于40mg/天的瑞卢戈利。
[0022] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用75mg/天至200mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用75mg/天、100mg/天,或200mg/天的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物或变体,如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲
氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其胆碱盐。
[0023] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用多于150mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用多于150mg/天的噁拉戈利。在一些实
施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者
施用多于400mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用多于400mg/天的噁拉戈利。
[0024] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用5mg/天至400mg/天的GnRH拮抗剂。
[0025] 例如,在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用5mg/天至190mg/天、15mg/天至180mg/天、35mg/天至170mg/天、
50mg/天至160mg/天、60mg/天至150mg/天、70mg/天至140mg/天、80mg/天至130mg/天、90mg/天至120mg/天、100mg/天至110mg/天、200mg/天至400mg/天、225mg/天至375mg/天、250mg/天至350mg/天,或275mg/天至325mg/天(例如,5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、
75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、
200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、
240mg/天、245mg/天、250mg/天、255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、
280mg/天、285mg/天、290mg/天、295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、
320mg/天、325mg/天、330mg/天、335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、
360mg/天、365mg/天、370mg/天、375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天、395mg/天或
400mg/天)的GnRH拮抗剂。
[0026] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用少于10mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用少于10mg/天的ASP-1707。
[0027] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用少于40mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用少于40mg/天的瑞卢戈利。
[0028] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用50mg/天至200mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天,或200mg/天的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物或变体,如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧
基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其胆碱盐。
[0029] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用少于150mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用少于150mg/天的噁拉戈利。在一些实
施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者
施用少于400mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用少于400mg/天的噁拉戈利。
[0030] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用10mg/天至500mg/天的GnRH拮抗剂。
[0031] 例如,在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用10mg/天至490mg/天、25mg/天至480mg/天、50mg/天至470mg/
天,或100mg/天至450mg/天(例如,10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、
40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、
130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、
170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、
250mg/天、255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、
290mg/天、295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、
330mg/天、335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、
370mg/天、375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天、395mg/天、400mg/天、405mg/天、
410mg/天、415mg/天、420mg/天、425mg/天、430mg/天、435mg/天、440mg/天、445mg/天、
450mg/天、455mg/天、460mg/天、465mg/天、470mg/天、475mg/天、480mg/天、485mg/天、
490mg/天、495mg/天或500mg/天)的GnRH拮抗剂。
[0032] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用10mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用10mg/天的ASP-1707。
[0033] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用40mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用40mg/天的瑞卢戈利。
[0034] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用50mg/天至200mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天,或200mg/天的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物或变体,如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧
基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其胆碱盐。
[0035] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用150mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用150mg/天的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用400mg/
天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考
范围内,向患者施用400mg/天的噁拉戈利。
[0036] 在另一方面,本发明的特征在于一种确定用于治疗患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的子宫内膜异位症的给药方案的方法。在另一方面,本发明的特征在于一种确定用于减少患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的疼痛(例如,子宫内膜异位症相关疼痛)的给药方案的方法。
[0037] 在本发明的任何以上方面,所述方法可包括确定从患者中分离的样品(例如,血液样品)中的AMH浓度的步骤。在一些实施方案中,从患者中分离的样品(例如,血液样品)中的AMH浓度先前已经确定。所述方法可包括:
[0038] a.将AMH浓度与AMH参考范围相比较;
[0039] b.如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用更高量(例如,更高的日剂量或升高的给药频率)的GnRH拮抗剂;
[0040] c.如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用更低量(例如,更低的日剂量或减少的给药频率)的GnRH拮抗剂;或
[0041] d.如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用中间量(例如,中间日剂量或中间给药频率)的GnRH拮抗剂。
[0042] 在一些实施方案中,所述方法包括以预定剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0043] 例如,在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用10mg/天至600mg/天、20mg/天至590mg/天、30mg/天至
580mg/天、40mg/天至570mg/天、50mg/天至560mg/天、60mg/天至550mg/天、70mg/天至
540mg/天、80mg/天至530mg/天、90mg/天至520mg/天、100mg/天至510mg/天,或110mg/天至
500mg/天(例如,5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、
45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、
135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、
175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、
215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、250mg/天、
255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、290mg/天、
295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、330mg/天、
335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、370mg/天、
375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天、395mg/天、400mg/天、405mg/天、410mg/天、
415mg/天、420mg/天、425mg/天、430mg/天、435mg/天、440mg/天、445mg/天、450mg/天、
455mg/天、460mg/天、465mg/天、470mg/天、475mg/天、480mg/天、485mg/天、490mg/天、
495mg/天、500mg/天、505mg/天、510mg/天、515mg/天、520mg/天、525mg/天、530mg/天、
535mg/天、540mg/天、545mg/天、550mg/天、555mg/天、560mg/天、565mg/天、570mg/天、
575mg/天、580mg/天、585mg/天、590mg/天、595mg/天、600mg/天、605mg/天、610mg/天、
615mg/天、620mg/天、625mg/天、630mg/天、635mg/天、640mg/天、645mg/天、650mg/天、
655mg/天、660mg/天、665mg/天、670mg/天、675mg/天、680mg/天、685mg/天、690mg/天、
695mg/天或700mg/天)的GnRH拮抗剂。
[0044] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用多于10mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用多于10mg/天的ASP-1707。
[0045] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用多于40mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用多于40mg/天的瑞卢戈利。
[0046] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用约50mg/天至约200mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用约50mg/天、
75mg/天、100mg/天,或200mg/天的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物或变体,如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-
羧酸或其胆碱盐。
[0047] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用多于150mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用多于150mg/天的噁拉戈利。
在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范
围,确定向患者施用多于400mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,确定向患者施用多于400mg/天的噁拉戈利。
[0048] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用5mg/天至400mg/天的GnRH拮抗剂。例如,在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用5mg/
天至190mg/天、15mg/天至180mg/天、35mg/天至170mg/天、50mg/天至160mg/天、60mg/天至
150mg/天、70mg/天至140mg/天、80mg/天至130mg/天、90mg/天至120mg/天、100mg/天至
110mg/天、200mg/天至400mg/天、225mg/天至375mg/天、250mg/天至350mg/天,或275mg/天至325mg/天(例如,5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、
90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、
175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、
215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、250mg/天、
255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、290mg/天、
295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、330mg/天、
335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、370mg/天、
375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天、395mg/天或400mg/天)的GnRH拮抗剂。
[0049] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用少于10mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用少于10mg/天的ASP-1707。
[0050] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用少于40mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用少于40mg/天的瑞卢戈利。
[0051] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用约50mg/天至约200mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用约50mg/天、
75mg/天、100mg/天,或200mg/天的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物或变体,如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-
羧酸或其胆碱盐。
[0052] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用少于150mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用少于150mg/天的噁拉戈利。
在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范
围,确定向患者施用少于400mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,确定向患者施用少于400mg/天的噁拉戈利。在一些
实施方案中,所述方法包括以预定剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0053] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用10mg/天至500mg/天的GnRH拮抗剂。例如,在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用
10mg/天至490mg/天、25mg/天至480mg/天、50mg/天至470mg/天,或100mg/天至460mg/天(例如,10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、
55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、
100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、
140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、
180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、
220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、250mg/天、255mg/天、
260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、290mg/天、295mg/天、
300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、330mg/天、335mg/天、
340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、370mg/天、375mg/天、
380mg/天、385mg/天、390mg/天、395mg/天、400mg/天、405mg/天、410mg/天、415mg/天、
420mg/天、425mg/天、430mg/天、435mg/天、440mg/天、445mg/天、450mg/天、455mg/天、
460mg/天、465mg/天、470mg/天、475mg/天、480mg/天、485mg/天、490mg/天、495mg/天或
500mg/天)的GnRH拮抗剂。
[0054] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用10mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用10mg/天的ASP-1707。
[0055] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用40mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用40mg/天的瑞卢戈利。
[0056] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用约50mg/天至约200mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用约50mg/天、
75mg/天、100mg/天,或200mg/天的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物或变体,如3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-
羧酸或其胆碱盐。
[0057] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用150mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用150mg/天的噁拉戈利。在一些实
施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向
患者施用400mg/天的GnRH拮抗剂。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,确定向患者施用400mg/天的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括以预定剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0058] 在一些实施方案中,AMH参考范围为15pM至35pM。因此,应当认识到,少于15pM(例如,1pM、2pM、3pM、4pM、5pM、6pM、7pM、8pM、9pM、10pM、11pM、12pM、13pM或14pM)的AMH浓度被视为低于15pM至35pM的AMH参考范围。同样,大于35pM(例如,36pM、37pM、38pM、39pM、40pM、50pM、55pM或更大)的AMH浓度被视为高于15pM至35pM的AMH参考范围。
[0059] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以减少或减轻子宫内膜异位症的症状。
[0060] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以将患者的β17-雌二醇(E2)的血清浓度降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间(例如,降低
至约20pg/ml、25pg/ml、30pg/ml、35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml或50pg/ml)。在一些实施方案中,E2的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂
施用给患者的约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。在一些实施方案中,E2的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内降低至介于约20pg/ml与约50pg/
ml之间。在一些实施方案中,E2的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约12周内降低至
介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。在一些实施方案中,E2的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用
给患者的约24周内降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。
[0061] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以将患者的促卵泡激素(FSH)的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间(例如,
降低至约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mIU/ml)。在一些实施方案中,FSH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间。在一些实施方案中,FSH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内降低至介于约
0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,FSH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给
患者的约12周内降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,FSH的血
清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之
间。
[0062] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以将患者的促黄体激素(LH)的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间(例如,降
低至约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mIU/ml)。在一些实施方案中,LH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将
GnRH拮抗剂施用给患者的约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,LH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内降低至介于约
0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,LH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约12周内降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,LH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。
[0063] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以减少患者的子宫内膜异位症相关疼痛。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛在将
GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周、5
周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)减少。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛在将GnRH拮抗剂施用给患者的约
4周内减少。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛在将GnRH拮抗剂施用给患者的约
12周内减少。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛在将GnRH拮抗剂施用给患者的
约24周内减少。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛选自由盆腔疼痛、性交疼痛和大便困难组成的组。
[0064] 在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛通过确定患者的数字分级评分(Numerical Rating Score,NRS)进行评估。在一些实施方案中,NRS降低约1%至约50%(例如,约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、
45%或50%)。在一些实施方案中,NRS降低约30%。
[0065] 在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛通过确定患者的口述分级评分(Verbal Rating Score,VRS)进行评估。在一些实施方案中,VRS降低约1%至约50%(例如,约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)。在一些实施方案中,VRS降低约30%。
[0066] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以减轻选自由痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛组成的组的症状。在一些实施方案中,所述症状在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给患者的约
4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)得到减轻。在一些实施方案中,所述症状在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内
得到减轻。在一些实施方案中,所述症状在将GnRH拮抗剂施用给患者的约12周内得到减轻。
在一些实施方案中,所述症状在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内得到减轻。
[0067] 在一些实施方案中,所述症状通过确定患者的Biberoglu和Behrman(B&B)量表评分进行评估。在一些实施方案中,B&B评分降低约1%至约50%(例如,约1%、2%、3%、4%、
5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)。
[0068] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以降低针对患者确定的子宫内膜异位症生存质量量表5(Endometriosis Health Profile-5,
EHP-5)评分。在一些实施方案中,EHP-5评分在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周
内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)降低。在一些实施方案中,EHP-5评分在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内降低。在一些实施方案中,EHP-5评分在将GnRH拮抗
剂施用给患者的约12周内降低。在一些实施方案中,EHP-5评分在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内降低。在一些实施方案中,EHP-5评分降低约1%至约50%(例如,约1%、2%、
3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)。
[0069] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量不造成患者骨密度(BMD)的降低大于5%。在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量
的GnRH拮抗剂,所述量不造成患者的BMD降低大于1%。
[0070] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用反向添加疗法(add-back therapy)。反向添加疗法可与GnRH拮抗剂同时、在GnRH拮抗剂的施用之前,或在GnRH拮抗剂的施用之后施用给患者。在一些实施方案中,反向添加疗法作为包含GnRH拮抗剂、雌激素以及一种或多种另外的药剂(如孕激素)的固定剂量组合以单一药物组合物的形式施用。例
如,反向添加疗法可作为GnRH拮抗剂、雌激素(例如,为β17-雌二醇、乙炔雌二醇或结合雌激素,如结合雌激素的形式)和/或孕激素(例如,炔诺或在体内代谢产生炔诺酮的化合
物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯(在本文也称为
“NETA”),以及其他药剂,如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮和屈螺酮)的固定剂量组合以单一药物组合物(如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)的形式施用。在一些实施方案中,反向添加疗法经口、透皮或阴道内施用。
[0071] 在一些实施方案中,每天、每周、每月或每年(如每日)向患者施用一次或多次剂量的反向添加疗法,例如每日1至10次或更多次(例如,每日1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次)。在一些实施方案中,每日一次向患者施用反向添加疗法,例如,与GnRH拮抗剂同时。例如,可将GnRH拮抗剂每日施用给患者,并且与GnRH拮抗剂的口服施用同时,可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。在一些实施方案中,以还包含GnRH拮抗剂的药物组合物(如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液,例如,如上文和本文所述)的形式向患者施用反向添加疗法。
[0072] 在一些实施方案中,每日一次在施用化合物之后向患者施用反向添加疗法。例如,可将GnRH拮抗剂每日施用给患者,并且在GnRH拮抗剂的口服施用之后,可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。
[0073] 在一些实施方案中,每日一次在施用化合物之前向患者施用反向添加疗法。例如,可将GnRH拮抗剂每日施用给患者,并且在GnRH拮抗剂的口服施用之前,可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。
[0074] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素。在一些实施方案中,雌激素选自由以下组成的组:β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素,如马结合雌激素。
[0075] 在一些实施方案中,雌激素是β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg至约2.5mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg或2.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0076] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg/天至约2.5mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、
2.3mg/天、2.4mg/天或2.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0077] 在一些实施方案中,雌激素是乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg至约6.0μg的剂量,如以约1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg或6.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0078] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg/天至约6.0μg/天的剂量,如以约1.0μg/天、1.1μg/天、1.2μg/天、1.3μg/天、1.4μg/天、1.5μg/天、1.6μg/天、1.7μg/天、1.8μg/天、1.9μg/天、2.0μg/天、2.1μg/天、2.2μg/天、2.3μg/天、
2.4μg/天、2.5μg/天、2.6μg/天、2.7μg/天、2.8μg/天、2.9μg/天、3.0μg/天、3.1μg/天、3.2μg/天、3.3μg/天、3.4μg/天、3.5μg/天、3.6μg/天、3.7μg/天、3.8μg/天、3.9μg/天、4.0μg/天、
4.1μg/天、4.2μg/天、4.2μg/天、4.3μg/天、4.4μg/天、4.5μg/天、4.6μg/天、4.7μg/天、4.8μg/天、4.9μg/天、5.0μg/天、5.1μg/天、5.2μg/天、5.3μg/天、5.4μg/天、5.5μg/天、5.6μg/天、
5.7μg/天、5.8μg/天、5.9μg/天或6.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以2.5μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0079] 在一些实施方案中,雌激素是结合雌激素,如马结合雌激素。可以例如以约0.1mg至约2.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、
1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0080] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用结合雌激素。可以例如以约0.1mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0081] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括孕激素。在一些实施方案中,孕激素选自由以下组成的组:炔诺酮或其酯,如炔诺酮乙酸酯,或另一药剂如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮。
[0082] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0083] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、
0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、
1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、
3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、
4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0084] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、
1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、
1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、
2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、
3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、
4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天或
5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0085] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、
0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、
1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、
3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、
4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0086] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、
0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、
0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、
1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、
2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、
3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、
4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、
4.9mg/天或5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0087] 在一些实施方案中,孕激素是孕酮。可以例如以约50mg至约250mg的剂量,如以约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、
180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、
240mg、245mg或250mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
200mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0088] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用孕酮。可以例如以约50mg/天至约250mg/天的剂量,如以约50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、
85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、
170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天或
250mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以200mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0089] 在一些实施方案中,孕激素是诺孕酯。可以例如以约0.01mg至约2.0mg的剂量,如以约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、
0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、
1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0090] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用诺孕酯。可以例如以约0.01mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.01mg/天、0.02mg/天、0.03mg/天、0.04mg/天、0.05mg/天、
0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、
0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、
1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0091] 在一些实施方案中,孕激素是甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg至约10.0mg的剂量,如以约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、
1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、
2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、
4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、
5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、
6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、
7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、
8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg或
10.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0092] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg/天至约10.0mg/天的剂量,如以约0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、
1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、
2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、
3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、
4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天、5.0mg/天、
5.1mg/天、5.2mg/天、5.3mg/天、5.4mg/天、5.5mg/天、5.6mg/天、5.7mg/天、5.8mg/天、
5.9mg/天、6.0mg/天、6.1mg/天、6.2mg/天、6.3mg/天、6.4mg/天、6.5mg/天、6.6mg/天、
6.7mg/天、6.8mg/天、6.9mg/天、7.0mg/天、7.1mg/天、7.2mg/天、7.3mg/天、7.4mg/天、
7.5mg/天、7.6mg/天、7.7mg/天、7.8mg/天、7.9mg/天、8.0mg/天、8.1mg/天、8.2mg/天、
8.3mg/天、8.4mg/天、8.5mg/天、8.6mg/天、8.7mg/天、8.8mg/天、8.9mg/天、9.0mg/天、
9.1mg/天、9.2mg/天、9.3mg/天、9.4mg/天、9.5mg/天、9.6mg/天、9.7mg/天、9.8mg/天、
9.9mg/天或10.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
2.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0093] 在一些实施方案中,孕激素是屈螺酮。可以例如以约0.1mg至约1.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0094] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用屈螺酮。可以例如以约0.1mg/天至约1.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、
0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天或1.0mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0095] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素和孕激素。在一些实施方案中,反向添加疗法包括β17-雌二醇和炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0096] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括约0.75mg至约1.25mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,和约0.25mg至约0.75mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,和0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,以及,在同一药物组合物中,0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,以及,在单独的药物组合物中,
0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮
的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。
[0097] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是由本文的式(I)、(II)或(III)表示的化合物,并且以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含约50mg、75mg、100mg或200mg的所述化合物、约0.75mg至约1.25mg的β17-雌二醇,以及约0.25mg至约0.75mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。在一些实施方案中,所述化合物以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含约50mg、75mg、100mg或200mg的所述化合物、约1.0mg的β17-雌二醇(例如,1.0mg的β17-雌二醇),以及约0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯(例如,0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)。
[0098] 在一些实施方案中,以上固定剂量组合物以每12小时、24小时、48小时、72小时、每周、每月或每年一次或多次剂量施用给患者,如每12小时1至10次剂量(例如,每12小时1次剂量、每12小时2次剂量、每12小时3次剂量、每12小时4次剂量、每12小时5次剂量、每12小时6次剂量、每12小时7次剂量、每12小时8次剂量、每12小时9次剂量或每12小时10次剂量)、每
24小时1至10次剂量(例如,每24小时1次剂量、每24小时2次剂量、每24小时3次剂量、每24小时4次剂量、每24小时5次剂量、每24小时6次剂量、每24小时7次剂量、每24小时8次剂量、每
24小时9次剂量或每24小时10次剂量)、每48小时1至10次剂量(例如,每48小时1次剂量、每
48小时2次剂量、每48小时3次剂量、每48小时4次剂量、每48小时5次剂量、每48小时6次剂量、每48小时7次剂量、每48小时8次剂量、每48小时9次剂量或每48小时10次剂量)、每72小时1至10次剂量(例如,每72小时1次剂量、每72小时2次剂量、每72小时3次剂量、每72小时4次剂量、每72小时5次剂量、每72小时6次剂量、每72小时7次剂量、每72小时8次剂量、每72小时9次剂量或每72小时10次剂量)、每周1至10次剂量(例如,每周1次剂量、每周2次剂量、每周3次剂量、每周4次剂量、每周5次剂量、每周6次剂量、每周7次剂量、每周8次剂量、每周9次剂量或每周10次剂量),或每月1至60次剂量(例如,每月30-60次剂量,如每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天7次、每天8次、每天9次、每天10次、每周7次、每周
8次、每周9次、每周10次、每周11次、每周12次、每周13次、每周14次或更多次)等。在一些实施方案中,以上固定剂量组合物每天一次施用给患者。
[0099] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括约0.25mg至约0.75mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,和约0.05mg至约0.2mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,和0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,以及,在同一药物组合物中,0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,以及,在单独的药物组合物中,0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮
的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。
[0100] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是由本文的式(I)、(II)或(III)表示的化合物,并且以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含约50mg、75mg、100mg或200mg的所述化合物、约0.25mg至约0.75mg的β17-雌二醇,以及约0.05mg至约0.2mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。在一些实施方案中,所述化合物以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含约50mg、75mg、100mg或200mg的所述化合物、约0.5mg的β17-雌二醇(例如,0.5mg的β17-雌二醇),以及约0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺
酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯(例如,0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)。
[0101] 在一些实施方案中,以上固定剂量组合物以每12小时、24小时、48小时、72小时、每周、每月或每年一次或多次剂量施用给患者,如每12小时1至10次剂量(例如,每12小时1次剂量、每12小时2次剂量、每12小时3次剂量、每12小时4次剂量、每12小时5次剂量、每12小时6次剂量、每12小时7次剂量、每12小时8次剂量、每12小时9次剂量或每12小时10次剂量)、每
24小时1至10次剂量(例如,每24小时1次剂量、每24小时2次剂量、每24小时3次剂量、每24小时4次剂量、每24小时5次剂量、每24小时6次剂量、每24小时7次剂量、每24小时8次剂量、每
24小时9次剂量或每24小时10次剂量)、每48小时1至10次剂量(例如,每48小时1次剂量、每
48小时2次剂量、每48小时3次剂量、每48小时4次剂量、每48小时5次剂量、每48小时6次剂量、每48小时7次剂量、每48小时8次剂量、每48小时9次剂量或每48小时10次剂量)、每72小时1至10次剂量(例如,每72小时1次剂量、每72小时2次剂量、每72小时3次剂量、每72小时4次剂量、每72小时5次剂量、每72小时6次剂量、每72小时7次剂量、每72小时8次剂量、每72小时9次剂量或每72小时10次剂量)、每周1至10次剂量(例如,每周1次剂量、每周2次剂量、每周3次剂量、每周4次剂量、每周5次剂量、每周6次剂量、每周7次剂量、每周8次剂量、每周9次剂量或每周10次剂量),每月1至60次剂量(例如,每月30-60次剂量,如每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天7次、每天8次、每天9次、每天10次、每周7次、每周8次、每周9次、每周10次、每周11次、每周12次、每周13次、每周14次或更多次)等。在一些实施方案中,固定剂量组合物每天一次施用给患者。
[0102] 在一些实施方案中,在施用GnRH拮抗剂和反向添加疗法之后,患者不表现出大于5%的BMD降低。在一些实施方案中,在施用GnRH拮抗剂和反向添加疗法之后,患者不表现出大于1%的BMD降低。反向添加疗法可配制用于口服施用。例如,反向添加疗法可配制为片
剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素如β17-雌二醇,和孕激素如炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。雌激素和孕激素可单独施用或混合在单一组合物中,所述组合物如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。
[0103] 在一些实施方案中,通过双能X-射线吸收法(dual  energy  X-rayabsorptiometry)评估BMD。在一些实施方案中,在患者的脊柱或股骨中评估BMD。
[0104] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
[0105]
[0106] 或其药学上可接受的盐,
[0107] 其中环A为噻吩环;
[0108] 每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0109] m为0至3的整数;
[0110] 环B为芳基或单环杂芳基;
[0111] 每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6,其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0112] n为0至2的整数;
[0113] U为单键;
[0114] X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团,其中L为任选取代的低级亚烷基;
[0115] Y为由Z或-NW7W8表示的基团,其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基,或Z,前提条件是W7和W8不同时为氢原子,或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0116] Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基,或任选稠合且任选取代的杂芳基。
[0117] 在一些实施方案中,环A是由式(A)表示的噻吩环
[0118]
[0119] 在一些实施方案中,m为1或2。在一些实施方案中,m为1。例如,环A可以是由式(B)表示的任选取代的噻吩环
[0120]
[0121] 每个RA可独立地为,例如,卤素原子(例如,氟、氯、溴或碘)、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基。在一些实施方案中,每个RA为COOH或其药学上可接受的盐。
[0122] 在一些实施方案中,环B为任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。例如,环B可由选自由以下组成的组的式表示:
[0123]
[0124] 以及
[0125]
[0126] 在一些实施方案中,n为1或2。例如,在一些实施方案中,n为1。环B可以例如由选自由以下组成的组的式表示:
[0127]
[0128] 以及
[0129]
[0130] 在一些实施方案中,每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4,其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。例如,每个RB可独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
[0131] 在一些实施方案中,U为单键。X可以是,例如,由-O-L-Y表示的基团。L可以是,例如,亚甲基。在一些实施方案中,Y是由式(C)表示的任选取代的苯环
[0132]
[0133] 其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9,其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基;并且
[0134] p为0至3的整数。
[0135] 在一些实施方案中,Y是由式(D)表示的取代的苯环
[0136]
[0137] 在一些实施方案中,所述化合物由式(II)表示
[0138]
[0139] 或其药学上可接受的盐。
[0140] 在一些实施方案中,所述化合物是由式(II)表示的化合物的胆碱盐,即胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并
[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。
[0141] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂包括由式(II)表示的处于晶态的化合物。在一些实施方案中,所述化合物在约7.1°2θ、11.5°2θ、19.4°2θ、20.3°2θ、21.5°2θ、22.0°2θ、22.6°
2θ、23.5°2θ和26.2°2θ下表现出特征性X-射线粉末衍射峰。在一些实施方案中,所述化合物表现出中心位于约155.8ppm、149.8ppm、145.3ppm、118.0ppm、113.7ppm、111.6ppm、
110.3ppm、98.1ppm、69.8ppm、58.7ppm、57.1ppm和55.5ppm处的13C固态核磁共振(NMR)峰。在一些实施方案中,所述化合物表现出中心位于约-131.6ppm、-145.2ppm和-151.8ppm处的19F固态NMR峰。
[0142] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约50mg/天至约200mg/天(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天或
200mg/天)的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0143] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约50mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0144] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约75mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0145] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约100mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0146] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约200mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0147] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用50mg/天至约200mg/天(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、
70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天或
200mg/天)的由式(II)表示的化合物。
[0148] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约50mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0149] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约75mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0150] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约100mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0151] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用约200mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0152] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约50mg/天至约200mg/天(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天或
200mg/天)的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0153] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约50mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0154] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约75mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0155] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约100mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0156] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约200mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0157] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用50mg/天至约200mg/天(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、
70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天或
200mg/天)的由式(II)表示的化合物。
[0158] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约50mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0159] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约75mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0160] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约100mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0161] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用约200mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0162] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约50mg/天至约200mg/天(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天或
200mg/天)的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0163] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约50mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0164] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约75mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0165] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约100mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0166] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约200mg/天的由式(I)表示的化合物,或其药学上可接受的盐。
[0167] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用50mg/天至约200mg/天(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、
70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天或
200mg/天)的由式(II)表示的化合物。
[0168] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约50mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0169] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约75mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0170] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约100mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0171] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用约200mg/天的由式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐。
[0172] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用40mg/天至225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、
60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、
125mg/天、150mg/天、175mg/天或200mg/天)的由式(I)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用50mg/
天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的由式(I)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用40mg/天至
225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天或
200mg/天)的由式(II)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的由式(II)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中
的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用40mg/天至225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、
50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天或200mg/天)的胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考
范围,向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐。
[0173] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用40mg/天至225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、
60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、
125mg/天、150mg/天、175mg/天或200mg/天)的由式(I)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用50mg/
天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的由式(I)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用40mg/天至
225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天或
200mg/天)的由式(II)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的由式(II)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中
的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用40mg/天至225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、
50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天或200mg/天)的胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考
范围,向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐。
[0174] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用40mg/天至225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、
60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、
125mg/天、150mg/天、175mg/天或200mg/天)的由式(I)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用50mg/
天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的由式(I)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用40mg/天至
225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天或
200mg/天)的由式(II)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的由式(II)表示的化合物。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中
的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用40mg/天至225mg/天(例如,40mg/天、45mg/天、
50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天或200mg/天)的胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范
围内,向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐。
[0175] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂选自由以下组成的组:噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670和BAY-784,或其衍生物或变体。
[0176] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是噁拉戈利或其衍生物或变体,如美国专利7,056,927;7,176,211;7,419,983;8,765,948;或9,382,214;或美国专利申请公布2014/
0288031或2017/0056403中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范
围,向患者施用150mg/天或更多(例如,150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、
215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、250mg/天、
255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、290mg/天、
295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、330mg/天、
335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、370mg/天、
375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天、395、400mg/天或更多)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施
用145mg/天至405mg/天的噁拉戈利。
[0177] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用多于400mg/天(例如,405mg/天、410mg/天、415mg/天、420mg/天、
425mg/天、430mg/天、435mg/天、440mg/天、445mg/天、450mg/天、455mg/天、460mg/天、
465mg/天、470mg/天、475mg/天、480mg/天、485mg/天、490mg/天、495mg/天、500mg/天、
505mg/天、510mg/天、515mg/天、520mg/天、525mg/天、530mg/天、535mg/天、540mg/天、
545mg/天、550mg/天、555mg/天、560mg/天、565mg/天、570mg/天、575mg/天、580mg/天,
585mg/天、590mg/天、595mg/天、600mg/天、605mg/天,610mg/天、615mg/天、620mg/天、
625mg/天、630mg/天、635mg/天、640mg/天、645mg/天、650mg/天、655mg/天、660mg/天、
665mg/天、670mg/天、675mg/天、680mg/天、685mg/天、690mg/天、695mg/天、700mg/天或更多)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度
高于AMH参考范围,向患者施用400mg/天至600mg/天的噁拉戈利。
[0178] 当以升高的剂量(例如,150mg/天、400mg/天或更多的剂量)施用时,噁拉戈利可与反向添加疗法组合施用。反向添加疗法可与噁拉戈利同时、在噁拉戈利的施用之前,或在噁拉戈利的施用之后施用给患者。
[0179] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素。在一些实施方案中,雌激素选自由以下组成的组:β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素,如马结合雌激素。
[0180] 在一些实施方案中,雌激素是β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg至约2.5mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg或2.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0181] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg/天至约2.5mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、
2.3mg/天、2.4mg/天或2.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0182] 在一些实施方案中,雌激素是乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg至约6.0μg的剂量,如以约1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg或6.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0183] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg/天至约6.0μg/天的剂量,如以约1.0μg/天、1.1μg/天、1.2μg/天、1.3μg/天、1.4μg/天、1.5μg/天、1.6μg/天、1.7μg/天、1.8μg/天、1.9μg/天、2.0μg/天、2.1μg/天、2.2μg/天、2.3μg/天、
2.4μg/天、2.5μg/天、2.6μg/天、2.7μg/天、2.8μg/天、2.9μg/天、3.0μg/天、3.1μg/天、3.2μg/天、3.3μg/天、3.4μg/天、3.5μg/天、3.6μg/天、3.7μg/天、3.8μg/天、3.9μg/天、4.0μg/天、
4.1μg/天、4.2μg/天、4.2μg/天、4.3μg/天、4.4μg/天、4.5μg/天、4.6μg/天、4.7μg/天、4.8μg/天、4.9μg/天、5.0μg/天、5.1μg/天、5.2μg/天、5.3μg/天、5.4μg/天、5.5μg/天、5.6μg/天、
5.7μg/天、5.8μg/天、5.9μg/天或6.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以2.5μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0184] 在一些实施方案中,雌激素是结合雌激素,如马结合雌激素。可以例如以约0.1mg至约2.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、
1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0185] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用结合雌激素。可以例如以约0.1mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0186] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括孕激素。在一些实施方案中,孕激素选自由以下组成的组:炔诺酮或其酯,如炔诺酮乙酸酯,或另一药剂如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮。
[0187] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0188] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、
0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、
1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、
3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、
4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0189] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、
1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、
1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、
2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、
3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、
4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天或
5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0190] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、
0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、
1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、
3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、
4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0191] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、
0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、
0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、
1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、
2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、
3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、
4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、
4.9mg/天或5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0192] 在一些实施方案中,孕激素是孕酮。可以例如以约50mg至约250mg的剂量,如以约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、
180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、
240mg、245mg或250mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
200mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0193] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用孕酮。可以例如以约50mg/天至约250mg/天的剂量,如以约50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、
85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、
170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天或
250mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以200mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0194] 在一些实施方案中,孕激素是诺孕酯。可以例如以约0.01mg至约2.0mg的剂量,如以约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、
0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、
1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0195] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用诺孕酯。可以例如以约0.01mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.01mg/天、0.02mg/天、0.03mg/天、0.04mg/天、约0.05mg/天、
0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、
0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、
1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0196] 在一些实施方案中,孕激素是甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg至约10.0mg的剂量,如以约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、
1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、
2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、
4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、
5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、
6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、
7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、
8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg或
10.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0197] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg/天至约10.0mg/天的剂量,如以约0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、
1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、
2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、
3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、
4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天、5.0mg/天、
5.1mg/天、5.2mg/天、5.3mg/天、5.4mg/天、5.5mg/天、5.6mg/天、5.7mg/天、5.8mg/天、
5.9mg/天、6.0mg/天、6.1mg/天、6.2mg/天、6.3mg/天、6.4mg/天、6.5mg/天、6.6mg/天、
6.7mg/天、6.8mg/天、6.9mg/天、7.0mg/天、7.1mg/天、7.2mg/天、7.3mg/天、7.4mg/天、
7.5mg/天、7.6mg/天、7.7mg/天、7.8mg/天、7.9mg/天、8.0mg/天、8.1mg/天、8.2mg/天、
8.3mg/天、8.4mg/天、8.5mg/天、8.6mg/天、8.7mg/天、8.8mg/天、8.9mg/天、9.0mg/天、
9.1mg/天、9.2mg/天、9.3mg/天、9.4mg/天、9.5mg/天、9.6mg/天、9.7mg/天、9.8mg/天、
9.9mg/天或10.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
2.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0198] 在一些实施方案中,孕激素是屈螺酮。可以例如以约0.1mg至约1.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0199] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用屈螺酮。可以例如以约0.1mg/天至约1.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、
0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天或1.0mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0200] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素和孕激素。在一些实施方案中,反向添加疗法包括β17-雌二醇和炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0201] 在一些实施方案中,在施用噁拉戈利和反向添加疗法之后,患者不表现出大于5%的BMD降低。在一些实施方案中,在施用噁拉戈利和反向添加疗法之后,患者不表现出大于
1%的BMD降低。反向添加疗法可配制用于口服施用。例如,反向添加疗法可配制为片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素如β17-雌二醇,和孕激素如炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。雌激素和孕激素可单独施用或混合在单一组合物中,所述组合物如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。
[0202] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用400mg/天、150mg/天或更少(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天或145mg/天)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考
范围,向患者施用50mg/天至125mg/天的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用100mg/天的噁拉戈利。
[0203] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用400mg/天或更少(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、
200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、
240mg/天、245mg/天、250mg/天、255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、
280mg/天、285mg/天、290mg/天、295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、
320mg/天、325mg/天、330mg/天、335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、
360mg/天、365mg/天、370mg/天、375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天或395mg/天)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH
参考范围,向患者施用150mg/天至375mg/天的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用150mg/天的噁拉戈
利。
[0204] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用150mg/天至400mg/天(例如,150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、
250mg/天、255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、
290mg/天、295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、
330mg/天、335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、
370mg/天、375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天、395或400mg/天)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患
者施用150mg/天的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品
中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用400mg/天的噁拉戈利。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,每天两次向患者施用200mg/天的噁
拉戈利。
[0205] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是瑞卢戈利或其衍生物或变体,如美国专利7,300,935;8,058,280;8,735,401;或9,346,822;或美国专利申请公布2015/0266891中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用40mg/天或更多(例
如,40mg/天至150mg/天或更多,如45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、
75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天,100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天或更多)的瑞卢戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考
范围,向患者施用50mg/天至75mg/天的瑞卢戈利。
[0206] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用40mg/天或更少(例如,10mg/天至35mg/天,如10mg/天、15mg/天、
20mg/天、25mg/天、30mg/天或35mg/天)的瑞卢戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用10mg/天至30mg/天的瑞卢
戈利。
[0207] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用35mg/天至45mg/天(例如,35mg/天、40mg/天或45mg/天)的瑞卢戈利。
在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围
内,向患者施用40mg/天的瑞卢戈利。
[0208] 当以升高的剂量(例如,40mg/天或更多的剂量)施用时,瑞卢戈利可与反向添加疗法组合施用。反向添加疗法可与瑞卢戈利同时、在瑞卢戈利的施用之前,或在瑞卢戈利的施用之后施用给患者。
[0209] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素。在一些实施方案中,雌激素选自由以下组成的组:β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素,如马结合雌激素。
[0210] 在一些实施方案中,雌激素是β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg至约2.5mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg或2.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0211] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg/天至约2.5mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、
2.3mg/天、2.4mg/天或2.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0212] 在一些实施方案中,雌激素是乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg至约6.0μg的剂量,如以约1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg或6.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0213] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg/天至约6.0μg/天的剂量,如以约1.0μg/天、1.1μg/天、1.2μg/天、1.3μg/天、1.4μg/天、1.5μg/天、1.6μg/天、1.7μg/天、1.8μg/天、1.9μg/天、2.0μg/天、2.1μg/天、2.2μg/天、2.3μg/天、
2.4μg/天、2.5μg/天、2.6μg/天、2.7μg/天、2.8μg/天、2.9μg/天、3.0μg/天、3.1μg/天、3.2μg/天、3.3μg/天、3.4μg/天、3.5μg/天、3.6μg/天、3.7μg/天、3.8μg/天、3.9μg/天、4.0μg/天、
4.1μg/天、4.2μg/天、4.2μg/天、4.3μg/天、4.4μg/天、4.5μg/天、4.6μg/天、4.7μg/天、4.8μg/天、4.9μg/天、5.0μg/天、5.1μg/天、5.2μg/天、5.3μg/天、5.4μg/天、5.5μg/天、5.6μg/天、
5.7μg/天、5.8μg/天、5.9μg/天或6.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以2.5μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0214] 在一些实施方案中,雌激素是结合雌激素,如马结合雌激素。可以例如以约0.1mg至约2.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、
1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0215] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用结合雌激素。可以例如以约0.1mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0216] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括孕激素。在一些实施方案中,孕激素选自由以下组成的组:炔诺酮或其酯,如炔诺酮乙酸酯,或另一药剂如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮。
[0217] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0218] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、
0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、
1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、
3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、
4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0219] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、
1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、
1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、
2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、
3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、
4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天或
5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0220] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、
0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、
1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、
3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、
4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0221] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、
0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、
0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、
1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、
2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、
3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、
4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、
4.9mg/天或5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0222] 在一些实施方案中,孕激素是孕酮。可以例如以约50mg至约250mg的剂量,如以约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、
180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、
240mg、245mg或250mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
200mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0223] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用孕酮。可以例如以约50mg/天至约250mg/天的剂量,如以约50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、
85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、
170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天或
250mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以200mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0224] 在一些实施方案中,孕激素是诺孕酯。可以例如以约0.01mg至约2.0mg的剂量,如以约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、
0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、
1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0225] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用诺孕酯。可以例如以约0.01mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.01mg/天、0.02mg/天、0.03mg/天、0.04mg/天、0.05mg/天、
0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、
0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、
1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0226] 在一些实施方案中,孕激素是甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg至约10.0mg的剂量,如以约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、
1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、
2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、
4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、
5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、
6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、
7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、
8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg或
10.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0227] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg/天至约10.0mg/天的剂量,如以约0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、
1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、
2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、
3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、
4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天、5.0mg/天、
5.1mg/天、5.2mg/天、5.3mg/天、5.4mg/天、5.5mg/天、5.6mg/天、5.7mg/天、5.8mg/天、
5.9mg/天、6.0mg/天、6.1mg/天、6.2mg/天、6.3mg/天、6.4mg/天、6.5mg/天、6.6mg/天、
6.7mg/天、6.8mg/天、6.9mg/天、7.0mg/天、7.1mg/天、7.2mg/天、7.3mg/天、7.4mg/天、
7.5mg/天、7.6mg/天、7.7mg/天、7.8mg/天、7.9mg/天、8.0mg/天、8.1mg/天、8.2mg/天、
8.3mg/天、8.4mg/天、8.5mg/天、8.6mg/天、8.7mg/天、8.8mg/天、8.9mg/天、9.0mg/天、
9.1mg/天、9.2mg/天、9.3mg/天、9.4mg/天、9.5mg/天、9.6mg/天、9.7mg/天、9.8mg/天、
9.9mg/天或10.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
2.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0228] 在一些实施方案中,孕激素是屈螺酮。可以例如以约0.1mg至约1.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0229] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用屈螺酮。可以例如以约0.1mg/天至约1.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、
0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天或1.0mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0230] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素和孕激素。在一些实施方案中,反向添加疗法包括β17-雌二醇和炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0231] 在一些实施方案中,在施用瑞卢戈利和反向添加疗法之后,患者不表现出大于5%的BMD降低。在一些实施方案中,在施用瑞卢戈利和反向添加疗法之后,患者不表现出大于
1%的BMD降低。反向添加疗法可配制用于口服施用。例如,反向添加疗法可配制为片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素如β17-雌二醇,和孕激素如炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。雌激素和孕激素可单独施用或混合在单一组合物中,所述组合物如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。
[0232] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是ASP-1707或其衍生物或变体,如美国专利6,960,591;7,569,688;7,960,562;或9,527,818中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于AMH参考范围,向患者施用10mg/天或更多(例如,15mg/天至100mg/天或更多,如
15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天或更多)的ASP-1707。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度高于
AMH参考范围,向患者施用15mg/天至50mg/天的ASP-1707。
[0233] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用少于10mg/天(例如,5mg/天至9mg/天,如5mg/天、6mg/天、7mg/天、
8mg/天或9mg/天)的ASP-1707。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度低于AMH参考范围,向患者施用5mg/天至7.5mg/天的ASP-1707。
[0234] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度在AMH参考范围内,向患者施用7.5mg/天至15mg/天(例如,7.5mg/天、10mg/天、12.5mg/天或15mg/天)的ASP-1707。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的AMH浓度
在AMH参考范围内,向患者施用10mg/天的ASP-1707。
[0235] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是BAY-784或其衍生物或变体。GnRH拮抗剂可以是美国专利申请公布2014/0357655或2016/0052936中描述的化合物,所述专利的公开内容以
引用方式整体并入本文。
[0236] 当以升高的剂量(例如,40mg/天或更多的剂量)施用时,ASP-1707和/或BAY-784可与反向添加疗法组合施用。反向添加疗法可与GnRH拮抗剂同时、在GnRH拮抗剂的施用之前,或在GnRH拮抗剂的施用之后施用给患者。
[0237] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素。在一些实施方案中,雌激素选自由以下组成的组:β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素,如马结合雌激素。
[0238] 在一些实施方案中,雌激素是β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg至约2.5mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg或2.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0239] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg/天至约2.5mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、
2.3mg/天、2.4mg/天或2.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0240] 在一些实施方案中,雌激素是乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg至约6.0μg的剂量,如以约1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg或6.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0241] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg/天至约6.0μg/天的剂量,如以约1.0μg/天、1.1μg/天、1.2μg/天、1.3μg/天、1.4μg/天、1.5μg/天、1.6μg/天、1.7μg/天、1.8μg/天、1.9μg/天、2.0μg/天、2.1μg/天、2.2μg/天、2.3μg/天、
2.4μg/天、2.5μg/天、2.6μg/天、2.7μg/天、2.8μg/天、2.9μg/天、3.0μg/天、3.1μg/天、3.2μg/天、3.3μg/天、3.4μg/天、3.5μg/天、3.6μg/天、3.7μg/天、3.8μg/天、3.9μg/天、4.0μg/天、
4.1μg/天、4.2μg/天、4.2μg/天、4.3μg/天、4.4μg/天、4.5μg/天、4.6μg/天、4.7μg/天、4.8μg/天、4.9μg/天、5.0μg/天、5.1μg/天、5.2μg/天、5.3μg/天、5.4μg/天、5.5μg/天、5.6μg/天、
5.7μg/天、5.8μg/天、5.9μg/天或6.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以2.5μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0242] 在一些实施方案中,雌激素是结合雌激素,如马结合雌激素。可以例如以约0.1mg至约2.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、
1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0243] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用结合雌激素。可以例如以约0.1mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0244] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括孕激素。在一些实施方案中,孕激素选自由以下组成的组:炔诺酮或其酯,如炔诺酮乙酸酯,或另一药剂如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮。
[0245] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0246] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、
0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、
1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、
3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、
4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0247] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、
1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、
1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、
2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、
3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、
4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天或
5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0248] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、
0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、
1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、
3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、
4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0249] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、
0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、
0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、
1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、
2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、
3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、
4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、
4.9mg/天或5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0250] 在一些实施方案中,孕激素是孕酮。可以例如以约50mg至约250mg的剂量,如以约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、
180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、
240mg、245mg或250mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
200mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0251] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用孕酮。可以例如以约50mg/天至约250mg/天的剂量,如以约50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、
85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、
170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天或
250mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以200mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0252] 在一些实施方案中,孕激素是诺孕酯。可以例如以约0.01mg至约2.0mg的剂量,如以约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、
0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、
1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0253] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用诺孕酯。可以例如以约0.01mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.01mg/天、0.02mg/天、0.03mg/天、0.04mg/天、0.05mg/天、
0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、
0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、
1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0254] 在一些实施方案中,孕激素是甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg至约10.0mg的剂量,如以约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、
1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、
2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、
4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、
5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、
6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、
7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、
8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg或
10.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0255] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg/天至约10.0mg/天的剂量,如以约0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、
1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、
2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、
3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、
4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天、5.0mg/天、
5.1mg/天、5.2mg/天、5.3mg/天、5.4mg/天、5.5mg/天、5.6mg/天、5.7mg/天、5.8mg/天、
5.9mg/天、6.0mg/天、6.1mg/天、6.2mg/天、6.3mg/天、6.4mg/天、6.5mg/天、6.6mg/天、
6.7mg/天、6.8mg/天、6.9mg/天、7.0mg/天、7.1mg/天、7.2mg/天、7.3mg/天、7.4mg/天、
7.5mg/天、7.6mg/天、7.7mg/天、7.8mg/天、7.9mg/天、8.0mg/天、8.1mg/天、8.2mg/天、
8.3mg/天、8.4mg/天、8.5mg/天、8.6mg/天、8.7mg/天、8.8mg/天、8.9mg/天、9.0mg/天、
9.1mg/天、9.2mg/天、9.3mg/天、9.4mg/天、9.5mg/天、9.6mg/天、9.7mg/天、9.8mg/天、
9.9mg/天或10.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
2.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0256] 在一些实施方案中,孕激素是屈螺酮。可以例如以约0.1mg至约1.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0257] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用屈螺酮。可以例如以约0.1mg/天至约1.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、
0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天或1.0mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0258] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素和孕激素。在一些实施方案中,反向添加疗法包括β17-雌二醇和炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0259] 在一些实施方案中,在施用ASP-1707或BAY-784和反向添加疗法之后,患者不表现出大于5%的BMD降低。在一些实施方案中,在施用ASP-1707或BAY-784和反向添加疗法之
后,患者不表现出大于1%的BMD降低。反向添加疗法可配制用于口服施用。例如,反向添加疗法可配制为片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素如β17-雌二醇,和孕激素如炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。雌激素和孕激素可单独施用或混合在单一组合物中,所述组合物如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。
[0260] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者经口施用GnRH拮抗剂。在一些实施方案中,所述方法包括向患者静脉内施用GnRH拮抗剂。
[0261] 在另一方面,本发明的特征在于一种试剂盒,其包含本发明的任何以上方面或实施方案的GnRH拮抗剂。所述试剂盒还可包含能够检测AMH的一种或多种试剂和/或包装说明
书。包装说明书可指导试剂盒的使用者执行本发明的以上方面或实施方案中的任一个的方
法。
[0262] 在一些实施方案中,所述试剂盒包括能够检测选自由E2、LH和FSH组成的组的化合物的一种或多种试剂。在一些实施方案中,所述试剂盒包括噻吩并嘧啶GnRH拮抗剂,如由式(II)表示的化合物或其胆碱盐。在一些实施方案中,所述试剂盒包括选自由噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670和BAY-784,或其衍生物或变体组成的组的GnRH拮抗剂。
[0263] 在另一方面,本发明的特征在于一种治疗患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的子宫内膜异位症的方法。在另一方面,本发明的特征在于一种降低患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的血液中的E2、促卵泡激素(FSH)和/或促黄体激素
(LH)的浓度的方法。在另一方面,本发明的特征在于一种减少患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的疼痛(例如,子宫内膜异位症相关疼痛)的方法。
[0264] 在本发明的任何前述方面,所述方法可包括确定从患者中分离的样品(例如,血液样品)中的E2浓度的步骤。在一些实施方案中,从患者中分离的样品(例如,血液样品)中的E2浓度先前已经确定。所述方法可包括:
[0265] a.将E2浓度与E2参考范围相比较;以及
[0266] b.如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用增加剂量的GnRH拮抗剂,或如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用减小剂
量的GnRH拮抗剂。
[0267] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用最初分配剂量的GnRH拮抗剂。
[0268] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂的最初分配剂量是10mg/天至500mg/天(例如,10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天,65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天,95mg/天、100mg/天、
105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、
145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、
185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天、
225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、250mg/天、255mg/天、260mg/天、
265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、290mg/天、295mg/天、300mg/天、
305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、330mg/天、335mg/天、340mg/天、
345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、370mg/天、375mg/天、380mg/天、
385mg/天、390mg/天、395mg/天、400mg/天、405mg/天、410mg/天、415mg/天、420mg/天、
425mg/天、430mg/天、435mg/天、440mg/天、445mg/天、450mg/天、455mg/天、460mg/天、
465mg/天、470mg/天、475mg/天、480mg/天、485mg/天、490mg/天、495mg/天或500mg/天)。
[0269] 例如,在一些实施方案中,GnRH拮抗剂的最初分配剂量是50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天并且GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物,如由式(II)表示的化合物
或其胆碱盐。
[0270] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂的最初分配剂量是150mg/天并且GnRH拮抗剂是噁拉戈利或其衍生物或变体,如美国专利7,056,927;7,176,211;7,419,983;8,765,948;或9,
382,214;或美国专利申请公布2014/0288031或2017/0056403中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中,GnRH拮抗剂的最初分配剂量是
400mg/天并且GnRH拮抗剂是噁拉戈利或其衍生物或变体,如美国专利7,056,927;7,176,
211;7,419,983;8,765,948;或9,382,214;或美国专利申请公布2014/0288031或2017/
0056403中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。
[0271] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂的最初分配剂量是40mg/天并且GnRH拮抗剂是瑞卢戈利或其衍生物或变体,如美国专利7,300,935;8,058,280;8,735,401;或9,346,822;或美国专利申请公布2015/0266891中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并
入本文。
[0272] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂的最初分配剂量是10mg/天并且GnRH拮抗剂是ASP-1707或其衍生物或变体,如美国专利6,960,591;7,569,688;7,960,562;或9,527,818中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。
[0273] 在另一方面,本发明提供了一种优化用于治疗正在进行使用GnRH拮抗剂的疗法的患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的子宫内膜异位症的给药方案的方法。在另一方面,本发明提供了一种优化用于降低正在进行使用GnRH拮抗剂的疗法的患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的血液中的E2、促卵泡激素(FSH)和/或促黄体激素
(LH)的浓度的给药方案的方法。在另一方面,本发明提供了一种优化用于减少正在进行使
用GnRH拮抗剂的疗法的患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的疼痛(例如,子宫内膜异位症相关疼痛)的给药方案的方法。
[0274] 在本发明的任何以上方面,所述方法可包括确定从患者中分离的样品(例如,血液样品)中的E2浓度的步骤。在一些实施方案中,从患者中分离的样品(例如,血液样品)中的E2浓度先前已经确定。所述方法可包括:
[0275] a.将E2浓度与E2参考范围相比较;
[0276] b.如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,确定向患者施用增加剂量的GnRH拮抗剂,如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,确定向患者施用
减小剂量的GnRH拮抗剂,或如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,确定向
患者施用最初分配剂量的GnRH拮抗剂;以及任选地
[0277] c.以(b)中确定的剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0278] 在一些实施方案中,在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约4周与约36周之间(例如,约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周)已从患者中分离样品。在一些实施方案中,在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约4周从
患者中分离样品。在一些实施方案中,在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约8周从患者中分离样品。在一些实施方案中,在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约12周从患者中分离样品。在一些实施方案中,在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约24周从患者中分离样品。
[0279] 在一些实施方案中,在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约4周与约36周之间(例如,约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周)向患者施用新确定剂量的GnRH拮抗剂。例如,可在GnRH拮抗剂疗法开始之后的约4
周从患者中分离样品,并且随后可以将样品中的E2浓度与E2参考范围相比较,以如本文所
述确定适当的GnRH剂量,并且然后可在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约4周或在后期,如在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约12周向患者施用新确定的GnRH剂量。在一些实施方案中,在
GnRH拮抗剂疗法开始之后的约24周向患者施用新确定的GnRH拮抗剂剂量。在一些实施方案
中,在GnRH拮抗剂疗法开始之后的约8周从患者中分离样品,并且将样品中的E2浓度与E2参考范围相比较,以如本文所述确定适当的GnRH剂量。然后可在开始GnRH拮抗剂疗法之后的
约8周或在后期,如在开始GnRH拮抗剂疗法之后的约12周向患者施用新确定的GnRH剂量。在一些实施方案中,在GnRH拮抗剂疗法开始之后的约24周向患者施用新确定的GnRH拮抗剂剂
量。
[0280] 在一些实施方案中,E2参考范围为20pg/ml至50pg/ml。因此,应当认识到,少于20pg/ml(例如,1pg/ml、2pg/ml、3pg/ml、4pg/ml、5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、
10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml或
19pg/ml)的E2浓度被视为低于20pg/ml至50pg/ml的E2参考范围。同样,大于50pg/ml(例如,
51pg/ml、52pg/ml、53pg/ml、54pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、75pg/ml或更大)的E2浓度被视为高于20pg/ml至50pg/ml的E2参考范围。
[0281] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以减少或减轻子宫内膜异位症的症状,如子宫内膜异位症相关疼痛。
[0282] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以将患者的E2血清浓度降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间(例如,降低至约20pg/ml、
25pg/ml、30pg/ml、35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml或50pg/ml)。在一些实施方案中,E2的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给患者的约
4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。在一些实施方案中,E2的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。在一些实施方
案中,E2的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约12周内降低至介于约20pg/ml与约
50pg/ml之间。在一些实施方案中,E2的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内降低至介于约20pg/ml与约50pg/ml之间。
[0283] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以将患者的促卵泡激素(FSH)的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间(例如,
降低至约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mIU/ml)。在一些实施方案中,FSH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,FSH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内降低至介于约
0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,FSH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给
患者的约12周内降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,FSH的血
清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之
间。
[0284] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以将患者的促黄体激素(LH)的血清浓度降低至介于约0.1mIU/ml与约10mIU/ml之间(例如,降
低至约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mIU/ml)。在一些实施方案中,LH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将
GnRH拮抗剂施用给患者的约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,LH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内降低至介于约
0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,LH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约12周内降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。在一些实施方案中,LH的血清浓度在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内降低至介于约0.1mIU/mL与约10mIU/mL之间。
[0285] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以减少患者所经历的子宫内膜异位症相关疼痛。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼
痛在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给患者的约
4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)减少。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内减少。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛在将GnRH拮抗剂施用给患者的约12周内减少。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛在将GnRH拮抗剂施用给患
者的约24周内减少。在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛选自由盆腔疼痛、性交疼痛和大便困难组成的组。
[0286] 在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛通过确定患者的数字分级评分(NRS)进行评估。在一些实施方案中,NRS降低约1%至约50%(例如,约1%、2%、3%、4%、
5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)。在一些实施方案中,NRS降低约30%。
[0287] 在一些实施方案中,子宫内膜异位症相关疼痛通过确定患者的口述分级评分(VRS)进行评估。在一些实施方案中,VRS降低约1%至约50%(例如,约1%、2%、3%、4%、
5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)。在一些实施方案中,VRS降低约30%。
[0288] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以减轻选自由痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛组成的组的症状。在一些实施方案中,所述症状在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给患者的约
4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)得到减轻。在一些实施方案中,所述症状在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内
得到减轻。在一些实施方案中,所述症状在将GnRH拮抗剂施用给患者的约12周内得到减轻。
在一些实施方案中,所述症状在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内得到减轻。
[0289] 在一些实施方案中,所述症状通过确定患者的Biberoglu和Behrman(B&B)量表评分进行评估。在一些实施方案中,B&B评分降低约1%至约50%(例如,约1%、2%、3%、4%、
5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)。
[0290] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量足以降低针对患者确定的子宫内膜异位症生存质量量表5(EHP-5)评分。在一些实施方案中,
EHP-5评分在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周至约36周内(例如,在将GnRH拮抗剂施用给
患者的约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、
19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周或36周内)降低。在一些实施方案中,EHP-5评分在将GnRH拮抗剂施用给患者的约4周内降低。在一些实施方案中,EHP-5评分在将GnRH拮抗剂施用给患者的约12周内降低。在一些实施方案中,EHP-5评分在将GnRH拮抗剂施用给患者的约24周内降低。在一些实施方案中,EHP-5评分降低约1%至约50%(例如,约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、
10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%)。
[0291] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量的GnRH拮抗剂,所述量不造成患者骨密度(BMD)的降低大于5%。在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用一定量
的GnRH拮抗剂,所述量不造成患者的BMD降低大于1%。
[0292] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用反向添加疗法(add-back therapy)。在一些实施方案中,只有在GnRH拮抗剂的剂量响应于从患者中分离的样品中的
E2浓度大于E2参考范围的发现而增加时,才向患者施用反向添加疗法。在一些实施方案中,在评估获自患者的样品中的E2浓度后,无论GnRH拮抗剂的剂量增大、减小还是保持相同,都向患者施用反向添加疗法。
[0293] 在施用时,反向添加疗法可与GnRH拮抗剂同时、在GnRH拮抗剂的施用之前,或在GnRH拮抗剂的施用之后施用给患者。在一些实施方案中,反向添加疗法作为包含GnRH拮抗
剂、雌激素以及一种或多种另外的药剂(如孕激素)的固定剂量组合以单一药物组合物的形
式施用。例如,反向添加疗法可作为GnRH拮抗剂、雌激素(例如,为E2的形式)和孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)的固定剂量组合以单一药物组合物(如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)的形式施用。
[0294] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素。在一些实施方案中,雌激素选自由以下组成的组:β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素,如马结合雌激素。
[0295] 在一些实施方案中,雌激素是β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg至约2.5mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg或2.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0296] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg/天至约2.5mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、
2.3mg/天、2.4mg/天或2.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0297] 在一些实施方案中,雌激素是乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg至约6.0μg的剂量,如以约1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg或6.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0298] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg/天至约6.0μg/天的剂量,如以约1.0μg/天、1.1μg/天、1.2μg/天、1.3μg/天、1.4μg/天、1.5μg/天、1.6μg/天、1.7μg/天、1.8μg/天、1.9μg/天、2.0μg/天、2.1μg/天、2.2μg/天、2.3μg/天、
2.4μg/天、2.5μg/天、2.6μg/天、2.7μg/天、2.8μg/天、2.9μg/天、3.0μg/天、3.1μg/天、3.2μg/天、3.3μg/天、3.4μg/天、3.5μg/天、3.6μg/天、3.7μg/天、3.8μg/天、3.9μg/天、4.0μg/天、
4.1μg/天、4.2μg/天、4.2μg/天、4.3μg/天、4.4μg/天、4.5μg/天、4.6μg/天、4.7μg/天、4.8μg/天、4.9μg/天、5.0μg/天、5.1μg/天、5.2μg/天、5.3μg/天、5.4μg/天、5.5μg/天、5.6μg/天、
5.7μg/天、5.8μg/天、5.9μg/天或6.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以2.5μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0299] 在一些实施方案中,雌激素是结合雌激素,如马结合雌激素。可以例如以约0.1mg至约2.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、
1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0300] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用结合雌激素。可以例如以约0.1mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0301] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括孕激素。在一些实施方案中,孕激素选自由以下组成的组:炔诺酮或其酯,如炔诺酮乙酸酯,或另一药剂如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮。
[0302] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0303] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、
0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、
1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、
3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、
4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0304] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、
1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、
1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、
2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、
3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、
4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天或
5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0305] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、
0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、
1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、
3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、
4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0306] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、
0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、
0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、
1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、
2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、
3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、
4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、
4.9mg/天或5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0307] 在一些实施方案中,孕激素是孕酮。可以例如以约50mg至约250mg的剂量,如以约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、
180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、
240mg、245mg或250mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
200mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0308] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用孕酮。可以例如以约50mg/天至约250mg/天的剂量,如以约50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、
85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、
170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天或
250mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以200mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0309] 在一些实施方案中,孕激素是诺孕酯。可以例如以约0.01mg至约2.0mg的剂量,如以约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、
0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、
1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0310] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用诺孕酯。可以例如以约0.01mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.01mg/天、0.02mg/天、0.03mg/天、0.04mg/天、0.05mg/天、
0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、
0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、
1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0311] 在一些实施方案中,孕激素是甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg至约10.0mg的剂量,如以约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、
1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、
2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、
4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、
5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、
6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、
7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、
8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg或
10.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0312] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg/天至约10.0mg/天的剂量,如以约0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、
1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、
2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、
3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、
4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天、5.0mg/天、
5.1mg/天、5.2mg/天、5.3mg/天、5.4mg/天、5.5mg/天、5.6mg/天、5.7mg/天、5.8mg/天、
5.9mg/天、6.0mg/天、6.1mg/天、6.2mg/天、6.3mg/天、6.4mg/天、6.5mg/天、6.6mg/天、
6.7mg/天、6.8mg/天、6.9mg/天、7.0mg/天、7.1mg/天、7.2mg/天、7.3mg/天、7.4mg/天、
7.5mg/天、7.6mg/天、7.7mg/天、7.8mg/天、7.9mg/天、8.0mg/天、8.1mg/天、8.2mg/天、
8.3mg/天、8.4mg/天、8.5mg/天、8.6mg/天、8.7mg/天、8.8mg/天、8.9mg/天、9.0mg/天、
9.1mg/天、9.2mg/天、9.3mg/天、9.4mg/天、9.5mg/天、9.6mg/天、9.7mg/天、9.8mg/天、
9.9mg/天或10.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
2.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0313] 在一些实施方案中,孕激素是屈螺酮。可以例如以约0.1mg至约1.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0314] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用屈螺酮。可以例如以约0.1mg/天至约1.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、
0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天或1.0mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0315] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素和孕激素。在一些实施方案中,反向添加疗法包括β17-雌二醇和炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0316] 在一些实施方案中,在施用噁拉戈利和反向添加疗法之后,患者不表现出大于5%的BMD降低。在一些实施方案中,在施用噁拉戈利和反向添加疗法之后,患者不表现出大于
1%的BMD降低。反向添加疗法可配制用于口服施用。例如,反向添加疗法可配制为片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素如β17-雌二醇,和孕激素如炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。雌激素和孕激素可单独施用或混合在单一组合物中,所述组合物如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。
[0317] 在一些实施方案中,通过双能X-射线吸收法评估BMD。在一些实施方案中,在患者的脊柱或股骨中评估BMD。
[0318] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是由式(I)表示的化合物
[0319]
[0320] 或其药学上可接受的盐,
[0321] 其中环A为噻吩环;
[0322] 每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0323] m为0至3的整数;
[0324] 环B为芳基或单环杂芳基;
[0325] 每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6,其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0326] n为0至2的整数;
[0327] U为单键;
[0328] X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团,其中L为任选取代的低级亚烷基;
[0329] Y为由Z或-NW7W8表示的基团,其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基,或Z,前提条件是W7和W8不同时为氢原子,或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0330] Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基,或任选稠合且任选取代的杂芳基。
[0331] 在一些实施方案中,环A是由式(A)表示的噻吩环
[0332]
[0333] 在一些实施方案中,m为1或2。在一些实施方案中,m为1。例如,环A可以是由式(B)表示的任选取代的噻吩环
[0334]
[0335] 每个RA可独立地为,例如,卤素原子(例如,氟、氯、溴或碘)、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基。在一些实施方案中,每个RA为COOH或其药学上可接受的盐。
[0336] 在一些实施方案中,环B为任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。例如,环B可由选自由以下组成的组的式表示:
[0337]
[0338] 以及
[0339]
[0340] 在一些实施方案中,n为1或2。例如,在一些实施方案中,n为1。环B可以例如由选自由以下组成的组的式表示:
[0341]
[0342] 以及
[0343]
[0344] 在一些实施方案中,每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4,其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。例如,每个RB可独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
[0345] 在一些实施方案中,U为单键。X可以是,例如,由-O-L-Y表示的基团。L可以是,例如,亚甲基。在一些实施方案中,Y是由式(C)表示的任选取代的苯环
[0346]
[0347] 其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9,其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基;并且
[0348] p为0至3的整数。
[0349] 在一些实施方案中,Y是由式(D)表示的取代的苯环
[0350]
[0351] 在一些实施方案中,所述化合物由式(II)表示
[0352]
[0353] 或其药学上可接受的盐。
[0354] 在一些实施方案中,所述化合物是由式(II)表示的化合物的胆碱盐,即胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并
[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。
[0355] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂包括由式(II)表示的处于晶态的化合物。在一些实施方案中,所述化合物在约7.1°2θ、11.5°2θ、19.4°2θ、20.3°2θ、21.5°2θ、22.0°2θ、22.6°
2θ、23.5°2θ和26.2°2θ下表现出特征性X-射线粉末衍射峰。在一些实施方案中,所述化合物表现出中心位于约155.8ppm、149.8ppm、145.3ppm、118.0ppm、113.7ppm、111.6ppm、
110.3ppm、98.1ppm、69.8ppm、58.7ppm、57.1ppm和55.5ppm处的13C固态NMR峰。在一些实施方
19
案中,所述化合物表现出中心位于约-131.6ppm、-145.2ppm和-151.8ppm处的 F固态NMR峰。
[0356] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用85mg/天至115mg/天(例如,85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、
105mg/天、110mg/天或115mg/天)或更多,如约185mg/天至约215mg/天(例如,185mg/天、
190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天或215mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-
甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些实施方案
中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用60mg/天至90mg/天(例如,60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天或90mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-
6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐)。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用35mg/天至65mg/天(例如,35mg/天、40mg/天、45mg/天、45mg/天、50mg/天、
55mg/天、60mg/天或65mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-
四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。
[0357] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用约100mg/天或约200mg/天的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-
二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用约75mg/天的由式(I)、式
(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些
实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者
施用约50mg/天的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并
[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。
[0358] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用85mg/天至115mg/天(例如,85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、
105mg/天、110mg/天或115mg/天)或更多,如约185mg/天至约215mg/天(例如,185mg/天、
190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天或215mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-
甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些实施方案
中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用60mg/天至90mg/天(例如,60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天或90mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-
6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐)。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用35mg/天至65mg/天(例如,35mg/天、40mg/天、45mg/天、45mg/天、50mg/天、
55mg/天、60mg/天或65mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-
四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。
[0359] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用约100mg/天或约200mg/天的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-
二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用约75mg/天的由式(I)、式
(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些
实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者
施用约50mg/天的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并
[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。
[0360] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用85mg/天至115mg/天(例如,85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、
105mg/天、110mg/天或115mg/天)或更多,如约185mg/天至约215mg/天(例如,185mg/天、
190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天或215mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-
甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些实施方案
中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用60mg/天至90mg/天(例如,60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天或90mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-
6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐)。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用35mg/天至65mg/天(例如,35mg/天、40mg/天、45mg/天、45mg/天、50mg/天、
55mg/天、60mg/天或65mg/天)的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-
四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。
[0361] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用约100mg/天或约200mg/天的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-
二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用约75mg/天的由式(I)、式
(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。在一些
实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者
施用约50mg/天的由式(I)、式(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐(例如,胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并
[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐)。
[0362] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂选自由噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670和BAY-784组成的组。
[0363] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是噁拉戈利或其衍生物或变体,如美国专利7,056,927;7,176,211;7,419,983;8,765,948;或9,382,214;或美国专利申请公布2014/
0288031或2017/0056403中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,
向患者施用150mg/天或更多(例如,155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、
180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、
220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、250mg/天、255mg/天、
260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、290mg/天、295mg/天、
300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、330mg/天、335mg/天、
340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、370mg/天、375mg/天、
380mg/天、385mg/天、390mg/天、395、400mg/天或更多)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用155mg/天至
395mg/天的噁拉戈利。
[0364] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用400mg/天或更多(例如,400mg/天、405mg/天、410mg/天、415mg/天、
420mg/天、425mg/天、430mg/天、435mg/天、440mg/天、445mg/天、450mg/天、455mg/天、
460mg/天、465mg/天、470mg/天、475mg/天、480mg/天、485mg/天、490mg/天、495mg/天、
500mg/天、505mg/天、510mg/天、515mg/天、520mg/天、525mg/天、530mg/天、535mg/天、
540mg/天、545mg/天、550mg/天、555mg/天、560mg/天、565mg/天、570mg/天、575mg/天、
580mg/天,585mg/天、590mg/天、595mg/天、600mg/天、605mg/天,610mg/天、615mg/天、
620mg/天、625mg/天、630mg/天、635mg/天、640mg/天、645mg/天、650mg/天、655mg/天、
660mg/天、665mg/天、670mg/天、675mg/天、680mg/天、685mg/天、690mg/天、695mg/天、
700mg/天或更多)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用400mg/天至600mg/天的噁拉戈利。
[0365] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用150mg/天或更少(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、
75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天或150mg/天)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向
患者施用50mg/天至125mg/天的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用100mg/天的噁拉戈利。
[0366] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用400mg/天或更少(例如,50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、
75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、
200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、
240mg/天、245mg/天、250mg/天、255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、
280mg/天、285mg/天、290mg/天、295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、
320mg/天、325mg/天、330mg/天、335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、
360mg/天、365mg/天、370mg/天、375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天或395mg/天)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参
考范围,向患者施用150mg/天至375mg/天的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用150mg/天的噁拉戈利。
[0367] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用150mg/天至400mg/天(例如,150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、
170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天、
250mg/天、255mg/天、260mg/天、265mg/天、270mg/天、275mg/天、280mg/天、285mg/天、
290mg/天、295mg/天、300mg/天、305mg/天、310mg/天、315mg/天、320mg/天、325mg/天、
330mg/天、335mg/天、340mg/天、345mg/天、350mg/天、355mg/天、360mg/天、365mg/天、
370mg/天、375mg/天、380mg/天、385mg/天、390mg/天、395或400mg/天)的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者
施用150mg/天的噁拉戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中
的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用400mg/天的噁拉戈利。例如,所述方法可包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,每天两次向患者施用200mg的噁拉戈利。
[0368] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是瑞卢戈利或其衍生物或变体,如美国专利7,300,935;8,058,280;8,735,401;或9,346,822;或美国专利申请公布2015/0266891中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范围,向患者施用40mg/天或更多(例
如,40mg/天至150mg/天或更多,如45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、
75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天或更多)的瑞卢戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2参考范
围,向患者施用50mg/天至75mg/天的瑞卢戈利。
[0369] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用40mg/天或更少(例如,10mg/天至40mg/天,如10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或35mg/天)的瑞卢戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用10mg/天至35mg/天的瑞卢戈利。
[0370] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用35mg/天至45mg/天(例如,35mg/天、40mg/天或45mg/天)的瑞卢戈利。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向
患者施用40mg/天的瑞卢戈利。
[0371] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是ASP-1707或其衍生物或变体,如美国专利6,960,591;7,569,688;7,960,562;或9,527,818中描述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2
浓度高于E2参考范围,向患者施用10mg/天或更多(例如,15mg/天至100mg/天或更多,如
15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天或更多)的ASP-1707。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度高于E2
参考范围,向患者施用15mg/天至50mg/天的ASP-1707。
[0372] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用10mg/天或更少(例如,5mg/天至9mg/天,如5mg/天、6mg/天、7mg/天、
8mg/天或9mg/天)的ASP-1707。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度低于E2参考范围,向患者施用5mg/天至7.5mg/天的ASP-1707。
[0373] 在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2参考范围内,向患者施用7.5mg/天至15mg/天(例如,7.5mg/天、10mg/天、12.5mg/天或15mg/天)的ASP-1707。在一些实施方案中,所述方法包括如果从患者中分离的样品中的E2浓度在E2
参考范围内,向患者施用10mg/天的ASP-1707。
[0374] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂是BAY-784或其衍生物或变体。GnRH拮抗剂可以是美国专利申请公布2014/0357655或2016/0052936中描述的化合物,所述专利的公开内容以
引用方式整体并入本文。
[0375] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者经口施用GnRH拮抗剂。在一些实施方案中,所述方法包括向患者静脉内施用GnRH拮抗剂。
[0376] 在另一方面,本发明提供了一种试剂盒,其包含本发明的任何以上方面或实施方案的GnRH拮抗剂。所述试剂盒还可包含能够检测E2的一种或多种试剂和/或包装说明书。包装说明书可指导试剂盒的使用者执行本发明的以上方面或实施方案中的任一个的方法。
[0377] 在一些实施方案中,所述试剂盒包含能够检测选自由LH和FSH组成的组的化合物的一种或多种试剂。在一些实施方案中,所述试剂盒包括噻吩并嘧啶GnRH拮抗剂,如由式
(II)表示的化合物或其胆碱盐。在一些实施方案中,所述试剂盒包括选自由噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670和BAY-784,或其衍生物或变体组成的组的GnRH拮抗剂。
[0378] 在另一方面,本发明的特征在于一种治疗患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的子宫内膜异位症的方法。在另一方面,本发明的特征在于一种降低患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的血液中的E2、促卵泡激素(FSH)和/或促黄体激素
(LH)的浓度的方法。在另一方面,本发明的特征在于一种减少患者(例如,女性人患者,如绝经前的女性人患者)的疼痛(例如,子宫内膜异位症相关疼痛)的方法。在这些方面,所述方法包括向患者施用由式(I)表示的化合物
[0379]
[0380] 或其药学上可接受的盐,
[0381] 其中环A为噻吩环;
[0382] 每个RA独立地为卤素原子、氰基、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、羟基亚氨基甲基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、四唑基、OW1、SW1、COW1、COOW1、NHCOW1、NHCONW2W3、NW2W3、CONW2W3或SO2NW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0383] m为0至3的整数;
[0384] 环B为芳基或单环杂芳基;
[0385] 每个RB独立地为卤素原子、氰基、任选取代的低级烷基、OW4、COW4、COOW4或CONW5W6,其中W4至W6独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W5和W6可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0386] n为0至2的整数;
[0387] U为单键;
[0388] X为由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y表示的基团,其中L为任选取代的低级亚烷基;
[0389] Y为由Z或-NW7W8表示的基团,其中W7和W8独立地为氢原子、任选取代的低级烷基,或Z,前提条件是W7和W8不同时为氢原子,或W7和W8可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基;
[0390] Z为任选稠合且任选取代的环烷基、任选稠合且任选取代的杂环烷基、任选稠合且任选取代的芳基,或任选稠合且任选取代的杂芳基;
[0391] 其量为每剂量约25mg至每剂量约300mg(例如,其量为每剂量约25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、
110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、
170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、
230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、
290mg、295mg或300mg)。在一些实施方案中,所述化合物以每剂量50mg的量施用。在一些实施方案中,所述化合物以每剂量75mg的量施用。在一些实施方案中,所述化合物以每剂量
100mg的量施用。在一些实施方案中,所述化合物以每剂量200mg的量施用。
[0392] 在一些实施方案中,所述化合物经口施用,例如,以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液的形式。
[0393] 所述化合物可以每12小时、24小时、48小时、72小时、每周、每月或每年一次或多次剂量施用给患者,如每12小时1至10次剂量(例如,每12小时1次剂量、每12小时2次剂量、每12小时3次剂量、每12小时4次剂量、每12小时5次剂量、每12小时6次剂量、每12小时7次剂量、每12小时8次剂量、每12小时9次剂量或每12小时10次剂量)、每24小时1至10次剂量(例如,每24小时1次剂量、每24小时2次剂量、每24小时3次剂量、每24小时4次剂量、每24小时5次剂量、每24小时6次剂量、每24小时7次剂量、每24小时8次剂量、每24小时9次剂量或每24小时10次剂量)、每48小时1至10次剂量(例如,每48小时1次剂量、每48小时2次剂量、每48小时3次剂量、每48小时4次剂量、每48小时5次剂量、每48小时6次剂量、每48小时7次剂量、每
48小时8次剂量、每48小时9次剂量或每48小时10次剂量)、每72小时1至10次剂量(例如,每
72小时1次剂量、每72小时2次剂量、每72小时3次剂量、每72小时4次剂量、每72小时5次剂量、每72小时6次剂量、每72小时7次剂量、每72小时8次剂量、每72小时9次剂量或每72小时
10次剂量)、每周1至10次剂量(例如,每周1次剂量、每周2次剂量、每周3次剂量、每周4次剂量、每周5次剂量、每周6次剂量、每周7次剂量、每周8次剂量、每周9次剂量或每周10次剂量),或每月1至60次剂量(例如,每月30-60次剂量,如每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天7次、每天8次、每天9次、每天10次、每周7次、每周8次、每周9次、每周
10次、每周11次、每周12次、每周13次、每周14次或更多次)等。
[0394] 在一些实施方案中,所述化合物以约200mg/天(例如,200mg/天)的量施用于患者。在一些实施方案中,所述化合物以每48小时约400mg(例如,每48小时400mg)的量施用于患
者。在一些实施方案中,所述化合物以每72小时约600mg(例如,每72小时600mg)的量施用于患者。在一些实施方案中,所述化合物以约1,400mg/周(例如,1,400mg/周)的量施用于患
者。
[0395] 在一些实施方案中,所述化合物以每12小时约100mg(例如,每12小时100mg)的量、以每6小时约50mg(例如,每6小时50mg)的量、以每4小时约33.33mg(例如,每4小时33.33mg)的量、以每3小时约25mg(例如,每3小时25mg)的量等施用于患者,例如,以便实现200mg/天的量。
[0396] 在一些实施方案中,所述化合物以约100mg/天(例如,100mg/天)的量施用于患者。在一些实施方案中,所述化合物以每48小时约200mg(例如,每48小时200mg)的量施用于患
者。在一些实施方案中,所述化合物以每72小时约300mg(例如,每72小时300mg)的量施用于患者。在一些实施方案中,所述化合物以约700mg/周(例如,700mg/周)的量施用于患者。
[0397] 在一些实施方案中,所述化合物以每12小时约50mg(例如,每12小时50mg)的量、以每6小时约25mg(例如,每6小时25mg)的量、以每4小时约16.67mg(例如,每4小时16.67mg)的量、以每3小时约12.5mg(例如,每3小时12.5mg)的量等施用于患者,例如,以便实现100mg/天的量。
[0398] 在一些实施方案中,所述化合物以约50mg/天(例如,50mg/天)的量施用于患者。在一些实施方案中,所述化合物以每48小时约100mg(例如,每48小时100mg)的量施用于患者。在一些实施方案中,所述化合物以每72小时约150mg(例如,每72小时150mg)的量施用于患
者。在一些实施方案中,所述化合物以约350mg/周(例如,350mg/周)的量施用于患者。
[0399] 在一些实施方案中,所述化合物以每12小时约25mg(例如,每12小时25mg)的量、以每6小时约12.5mg(例如,每6小时12.5mg)的量、以每4小时约8.33mg(例如,每4小时8.33mg)的量、以每3小时约6.25mg(例如,每3小时6.25mg)的量等施用于患者,例如,以便实现50mg/天的量。
[0400] 在一些实施方案中,所述化合物以约75mg/天(例如,75mg/天)的量施用于患者。在一些实施方案中,所述化合物以每48小时约150mg(例如,每48小时150mg)的量施用于患者。在一些实施方案中,所述化合物以每72小时约225mg(例如,每72小时225mg)的量施用于患
者。在一些实施方案中,所述化合物以约525mg/周(例如,525mg/周)的量施用于患者。
[0401] 在一些实施方案中,所述化合物以每12小时约37.5mg(例如,每12小时37.5mg)的量、以每6小时约18.75mg(例如,每6小时18.75mg)的量、以每4小时约12.5mg(例如,每4小时
12.5mg)的量、以每3小时约9.375mg(例如,每3小时9.375mg)的量等施用于患者,例如,以便实现75mg/天的量。
[0402] 在一些实施方案中,环A是由式(A)表示的噻吩环
[0403]
[0404] 在一些实施方案中,m为1或2。在一些实施方案中,m为1。例如,环A可以是由式(B)表示的任选取代的噻吩环
[0405]
[0406] 每个RA可独立地为,例如,卤素原子(例如,氟、氯、溴或碘)、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3,其中W1至W3独立地为氢原子或任选取代的低级烷基,或W2和W3可与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基。在一些实施方案中,每个RA为COOH或其药学上可接受的盐。
[0407] 在一些实施方案中,环B为任选取代的苯环、吡啶环或噻吩环。例如,环B可由选自由以下组成的组的式表示:
[0408]
[0409]
[0410] 以及
[0411]
[0412] 在一些实施方案中,n为1或2。例如,在一些实施方案中,n为1。环B可以例如由选自由以下组成的组的式表示:
[0413]
[0414] 以及
[0415]
[0416] 在一些实施方案中,每个RB独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW4,其中每个W4独立地为氢原子或任选取代的低级烷基。例如,每个RB可独立地为氟原子、氯原子、溴原子、甲基或甲氧基。
[0417] 在一些实施方案中,U为单键。X可以是,例如,由-O-L-Y表示的基团。L可以是,例如,亚甲基。在一些实施方案中,Y是由式(C)表示的任选取代的苯环
[0418]
[0419] 其中每个RC独立地为卤素原子、任选取代的低级烷基或OW9,其中每个W9独立地为氢原子或任选取代的低级烷基;并且
[0420] p为0至3的整数。
[0421] 在一些实施方案中,Y是由式(D)表示的取代的苯环
[0422]
[0423] 在一些实施方案中,所述化合物由式(II)表示
[0424]
[0425] 或其药学上可接受的盐。
[0426] 在一些实施方案中,所述化合物是由式(II)表示的化合物的胆碱盐,即胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并
[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。
[0427] 在一些实施方案中,GnRH拮抗剂包括由式(II)表示的处于晶态的化合物。在一些实施方案中,所述化合物在约7.1°2θ、11.5°2θ、19.4°2θ、20.3°2θ、21.5°2θ、22.0°2θ、22.6°
2θ、23.5°2θ和26.2°2θ下表现出特征性X-射线粉末衍射峰。在一些实施方案中,所述化合物表现出中心位于约155.8ppm、149.8ppm、145.3ppm、118.0ppm、113.7ppm、111.6ppm、
110.3ppm、98.1ppm、69.8ppm、58.7ppm、57.1ppm和55.5ppm处的13C固态NMR峰。在一些实施方案中,所述化合物表现出中心位于约-131.6ppm、-145.2ppm和-151.8ppm处的19F固态NMR峰。
[0428] 在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用反向添加疗法(add-back therapy)。反向添加疗法可与GnRH拮抗剂同时、在GnRH拮抗剂的施用之前,或在GnRH拮抗剂的施用之后施用给患者。在一些实施方案中,反向添加疗法作为包含GnRH拮抗剂、雌激素以及一种或多种另外的药剂(如孕激素)的固定剂量组合以单一药物组合物的形式施用。例
如,反向添加疗法可作为GnRH拮抗剂、雌激素(例如,为β17-雌二醇、乙炔雌二醇或结合雌激素,如马结合雌激素的形式)和/或孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合
物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯(在本文也称为
“NETA”),以及其他药剂,如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮和屈螺酮)的固定剂量组合以单一药物组合物(如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)的形式施用。在一些实施方案中,反向添加疗法经口、透皮或阴道内施用。
[0429] 在一些实施方案中,每天、每周、每月或每年(如每日)向患者施用一次或多次剂量的反向添加疗法,例如每日1至10次或更多次(例如,每日1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次)。在一些实施方案中,每日一次向患者施用反向添加疗法,例如,与GnRH拮抗剂同时。例如,可将GnRH拮抗剂每日施用给患者,并且与GnRH拮抗剂的口服施用同时,可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。在一些实施方案中,以还包含GnRH拮抗剂的药物组合物(如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液,例如,如上文和本文所述)的形式向患者施用反向添加疗法。
[0430] 在一些实施方案中,每日一次在施用化合物之后向患者施用反向添加疗法。例如,可将GnRH拮抗剂每日施用给患者,并且在GnRH拮抗剂的口服施用之后,可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。
[0431] 在一些实施方案中,每日一次在施用化合物之前向患者施用反向添加疗法。例如,可将GnRH拮抗剂每日施用给患者,并且在GnRH拮抗剂的口服施用之前,可向患者经口、透皮或阴道内施用反向添加疗法。
[0432] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素。在一些实施方案中,雌激素选自由以下组成的组:β17-雌二醇、乙炔雌二醇和结合雌激素,如马结合雌激素。
[0433] 在一些实施方案中,雌激素是β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg至约2.5mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg或2.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0434] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用β17-雌二醇。可以例如以约0.1mg/天至约2.5mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、
2.3mg/天、2.4mg/天或2.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用β17-雌二醇,例如,通过口服施用。
[0435] 在一些实施方案中,雌激素是乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg至约6.0μg的剂量,如以约1.0μg、1.1μg、1.2μg、1.3μg、1.4μg、1.5μg、1.6μg、1.7μg、1.8μg、1.9μg、2.0μg、2.1μg、2.2μg、2.3μg、2.4μg、2.5μg、2.6μg、2.7μg、2.8μg、2.9μg、3.0μg、3.1μg、3.2μg、3.3μg、3.4μg、3.5μg、3.6μg、3.7μg、3.8μg、3.9μg、4.0μg、4.1μg、4.2μg、4.2μg、4.3μg、4.4μg、4.5μg、4.6μg、4.7μg、4.8μg、4.9μg、5.0μg、5.1μg、5.2μg、5.3μg、5.4μg、5.5μg、5.6μg、5.7μg、5.8μg、5.9μg或6.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5μg的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0436] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用乙炔雌二醇。可以例如以约1.0μg/天至约6.0μg/天的剂量,如以约1.0μg/天、1.1μg/天、1.2μg/天、1.3μg/天、1.4μg/天、1.5μg/天、1.6μg/天、1.7μg/天、1.8μg/天、1.9μg/天、2.0μg/天、2.1μg/天、2.2μg/天、2.3μg/天、
2.4μg/天、2.5μg/天、2.6μg/天、2.7μg/天、2.8μg/天、2.9μg/天、3.0μg/天、3.1μg/天、3.2μg/天、3.3μg/天、3.4μg/天、3.5μg/天、3.6μg/天、3.7μg/天、3.8μg/天、3.9μg/天、4.0μg/天、
4.1μg/天、4.2μg/天、4.2μg/天、4.3μg/天、4.4μg/天、4.5μg/天、4.6μg/天、4.7μg/天、4.8μg/天、4.9μg/天、5.0μg/天、5.1μg/天、5.2μg/天、5.3μg/天、5.4μg/天、5.5μg/天、5.6μg/天、
5.7μg/天、5.8μg/天、5.9μg/天或6.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以2.5μg/天的剂量向患者施用乙炔雌二醇,例如,通过口服施用。
[0437] 在一些实施方案中,雌激素是结合雌激素,如马结合雌激素。可以例如以约0.1mg至约2.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、
1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0438] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用结合雌激素。可以例如以约0.1mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、
1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.625mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.45mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.3mg/天的剂量向患者施用结合雌激素,例如,通过口服施用。
[0439] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括孕激素。在一些实施方案中,孕激素选自由以下组成的组:炔诺酮或其酯,如炔诺酮乙酸酯,或另一药剂如孕酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮。
[0440] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0441] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、
0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、
1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、
3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、
4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0442] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、
1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、
1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、
2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、
3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、
4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天或
5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮,例如,通过口服施用。
[0443] 在一些实施方案中,孕激素是炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg至约5.0mg的剂量,如以约0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、
0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、
1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、
3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、
4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg或5.0mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0444] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用炔诺酮乙酸酯。可以例如以约0.05mg/天至约5.0mg/天的剂量,如以约0.05mg/天、0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、
0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、
0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、
1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、
2.5mg/天、2.6mg/天、2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、
3.3mg/天、3.4mg/天、3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、
4.1mg/天、4.2mg/天、4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、
4.9mg/天或5.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.0mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.1mg/天的剂量向患者施用炔诺酮乙酸酯,例如,通过口服施用。
[0445] 在一些实施方案中,孕激素是孕酮。可以例如以约50mg至约250mg的剂量,如以约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、
180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、
240mg、245mg或250mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
200mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0446] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用孕酮。可以例如以约50mg/天至约250mg/天的剂量,如以约50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、
85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、
170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、
210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天、230mg/天、235mg/天、240mg/天、245mg/天或
250mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以200mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以100mg/天的剂量向患者施用孕酮,例如,通过口服施用。
[0447] 在一些实施方案中,孕激素是诺孕酯。可以例如以约0.01mg至约2.0mg的剂量,如以约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、
0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、
1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg或2.0mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0448] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用诺孕酯。可以例如以约0.01mg/天至约2.0mg/天的剂量,如以约0.01mg/天、0.02mg/天、0.03mg/天、0.04mg/天、0.05mg/天、
0.06mg/天、0.07mg/天、0.08mg/天、0.09mg/天、0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、
0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、
1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、1.9mg/天或2.0mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.09mg/天的剂量向患者施用诺孕酯,例如,通过口服施用。
[0449] 在一些实施方案中,孕激素是甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg至约10.0mg的剂量,如以约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、
1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、
2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、
4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、
5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、
6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、
7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、
8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg或
10.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以2.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0450] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用甲羟孕酮。可以例如以约0.5mg/天至约10.0mg/天的剂量,如以约0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、1.1mg/天、1.2mg/天、1.3mg/天、1.4mg/天、1.5mg/天、1.6mg/天、1.7mg/天、1.8mg/天、
1.9mg/天、2.0mg/天、2.1mg/天、2.2mg/天、2.3mg/天、2.4mg/天、2.5mg/天、2.6mg/天、
2.7mg/天、2.8mg/天、2.9mg/天、3.0mg/天、3.1mg/天、3.2mg/天、3.3mg/天、3.4mg/天、
3.5mg/天、3.6mg/天、3.7mg/天、3.8mg/天、3.9mg/天、4.0mg/天、4.1mg/天、4.2mg/天、
4.3mg/天、4.4mg/天、4.5mg/天、4.6mg/天、4.7mg/天、4.8mg/天、4.9mg/天、5.0mg/天、
5.1mg/天、5.2mg/天、5.3mg/天、5.4mg/天、5.5mg/天、5.6mg/天、5.7mg/天、5.8mg/天、
5.9mg/天、6.0mg/天、6.1mg/天、6.2mg/天、6.3mg/天、6.4mg/天、6.5mg/天、6.6mg/天、
6.7mg/天、6.8mg/天、6.9mg/天、7.0mg/天、7.1mg/天、7.2mg/天、7.3mg/天、7.4mg/天、
7.5mg/天、7.6mg/天、7.7mg/天、7.8mg/天、7.9mg/天、8.0mg/天、8.1mg/天、8.2mg/天、
8.3mg/天、8.4mg/天、8.5mg/天、8.6mg/天、8.7mg/天、8.8mg/天、8.9mg/天、9.0mg/天、
9.1mg/天、9.2mg/天、9.3mg/天、9.4mg/天、9.5mg/天、9.6mg/天、9.7mg/天、9.8mg/天、
9.9mg/天或10.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以5.0mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以
2.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以1.5mg/天的剂量向患者施用甲羟孕酮,例如,通过口服施用。
[0451] 在一些实施方案中,孕激素是屈螺酮。可以例如以约0.1mg至约1.0mg的剂量,如以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1.0mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.5mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0452] 可每天、每周或每月一次或多次向患者施用屈螺酮。可以例如以约0.1mg/天至约1.0mg/天的剂量,如以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、
0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天或1.0mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
在一些实施方案中,以0.5mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。在一些实施方案中,以0.25mg/天的剂量向患者施用屈螺酮,例如,通过口服施用。
[0453] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素和孕激素。在一些实施方案中,反向添加疗法包括β17-雌二醇和炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。
[0454] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括约0.75mg至约1.25mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,和约0.25mg至约0.75mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,和0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,以及,在同一药物组合物中,0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括1.0mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,以及,在单独的药物组合物中,
0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮
的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。
[0455] 在一些实施方案中,所述化合物以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含约200mg的所述化合物(例如,200mg的所述化合物)、约0.75mg至约1.25mg的β17-雌二醇,以及约0.25mg至约0.75mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去
酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。在一些实施方案中,所述化合物以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含约200mg的所述化合物(例如,200mg的所述化合物)、约1.0mg的β17-雌二醇(例如,1.0mg的β17-雌二醇),以及约0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯(例如,0.5mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺
酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)。在一些实施方案中,所述化合物以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含200mg的所述化合物、1.0mg的β17-雌二醇和0.5mg的炔诺酮乙酸酯。
[0456] 在一些实施方案中,以上固定剂量组合物以每12小时、24小时、48小时、72小时、每周、每月或每年一次或多次剂量施用给患者,如每12小时1至10次剂量(例如,每12小时1次剂量、每12小时2次剂量、每12小时3次剂量、每12小时4次剂量、每12小时5次剂量、每12小时6次剂量、每12小时7次剂量、每12小时8次剂量、每12小时9次剂量或每12小时10次剂量)、每
24小时1至10次剂量(例如,每24小时1次剂量、每24小时2次剂量、每24小时3次剂量、每24小时4次剂量、每24小时5次剂量、每24小时6次剂量、每24小时7次剂量、每24小时8次剂量、每
24小时9次剂量或每24小时10次剂量)、每48小时1至10次剂量(例如,每48小时1次剂量、每
48小时2次剂量、每48小时3次剂量、每48小时4次剂量、每48小时5次剂量、每48小时6次剂量、每48小时7次剂量、每48小时8次剂量、每48小时9次剂量或每48小时10次剂量)、每72小时1至10次剂量(例如,每72小时1次剂量、每72小时2次剂量、每72小时3次剂量、每72小时4次剂量、每72小时5次剂量、每72小时6次剂量、每72小时7次剂量、每72小时8次剂量、每72小时9次剂量或每72小时10次剂量)、每周1至10次剂量(例如,每周1次剂量、每周2次剂量、每周3次剂量、每周4次剂量、每周5次剂量、每周6次剂量、每周7次剂量、每周8次剂量、每周9次剂量或每周10次剂量),或每月1至60次剂量(例如,每月30-60次剂量,如每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天7次、每天8次、每天9次、每天10次、每周7次、每周
8次、每周9次、每周10次、每周11次、每周12次、每周13次、每周14次或更多次)等。在一些实施方案中,以上固定剂量组合物每天一次施用给患者。
[0457] 在一些实施方案中,反向添加疗法包括约0.25mg至约0.75mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,和约0.05mg至约0.2mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,和0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,以及,在同一药物组合物中,0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。在一些实施方案中,反向添加疗法包括0.5mg的β17-雌二醇,例如,经口施用,以及,在单独的药物组合物中,0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮
的酯,例如,炔诺酮乙酸酯,例如,经口施用。
[0458] 在一些实施方案中,所述化合物以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含约200mg的所述化合物(例如,200mg的所述化合物)、约0.25mg至约0.75mg的β17-雌二醇,以及约0.05mg至约0.2mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯。在一些实施方案中,所述化合物以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含约200mg的所述化合物(例如,200mg的所述化合物)、约0.5mg的β17-雌二醇(例如,0.5mg的β17-雌二醇),以及约0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯(例如,0.1mg的炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮
的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)。在一些实施方案中,所述化合物以固定剂量组合物的形式施用给患者,所述组合物包含200mg的所述化合物、0.5mg的β17-雌二醇和0.1mg的炔诺酮乙酸酯。
[0459] 在一些实施方案中,以上固定剂量组合物以每12小时、24小时、48小时、72小时、每周、每月或每年一次或多次剂量施用给患者,如每12小时1至10次剂量(例如,每12小时1次剂量、每12小时2次剂量、每12小时3次剂量、每12小时4次剂量、每12小时5次剂量、每12小时6次剂量、每12小时7次剂量、每12小时8次剂量、每12小时9次剂量或每12小时10次剂量)、每
24小时1至10次剂量(例如,每24小时1次剂量、每24小时2次剂量、每24小时3次剂量、每24小时4次剂量、每24小时5次剂量、每24小时6次剂量、每24小时7次剂量、每24小时8次剂量、每
24小时9次剂量或每24小时10次剂量)、每48小时1至10次剂量(例如,每48小时1次剂量、每
48小时2次剂量、每48小时3次剂量、每48小时4次剂量、每48小时5次剂量、每48小时6次剂量、每48小时7次剂量、每48小时8次剂量、每48小时9次剂量或每48小时10次剂量)、每72小时1至10次剂量(例如,每72小时1次剂量、每72小时2次剂量、每72小时3次剂量、每72小时4次剂量、每72小时5次剂量、每72小时6次剂量、每72小时7次剂量、每72小时8次剂量、每72小时9次剂量或每72小时10次剂量)、每周1至10次剂量(例如,每周1次剂量、每周2次剂量、每周3次剂量、每周4次剂量、每周5次剂量、每周6次剂量、每周7次剂量、每周8次剂量、每周9次剂量或每周10次剂量),每月1至60次剂量(例如,每月30-60次剂量,如每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天7次、每天8次、每天9次、每天10次、每周7次、每周8次、每周9次、每周10次、每周11次、每周12次、每周13次、每周14次或更多次)等。在一些实施方案中,固定剂量组合物每天一次施用给患者。
[0460] 在一些实施方案中,在将化合物施用给患者之前,患者表现出大于20pg/ml、大于30pg/ml、大于40pg/ml或大于50pg/ml的β17-雌二醇血清浓度。在将化合物施用给患者之
后,β17-雌二醇的血清浓度可降低至少于50pg/ml。例如,在一些实施方案中,在将化合物施用给患者之后,患者表现出降低至少于50pg/ml、少于45pg/ml、少于40pg/ml、少于35pg/ml、少于30pg/ml、少于25pg/ml、少于20pg/ml、少于15pg/ml或少于10pg/ml的β17-雌二醇血清浓度。在一些实施方案中,患者表现出降低至少于10pg/ml至约40pg/ml的β17-雌二醇血清浓度,如5pg/ml、10pg/ml、15pg/ml、20pg/ml、25pg/ml、30pg/ml、35pg/ml或40pg/ml的β17-雌二醇血清浓度。在一些实施方案中,在将化合物施用给患者之后,患者表现出5pg/ml至
50pg/ml的β17-雌二醇血清浓度(例如,5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、10pg/ml、
11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、19pg/ml、20pg/ml、21pg/ml、22pg/ml、23pg/ml、24pg/ml、25pg/ml、26pg/ml、27pg/ml、28pg/ml、29pg/ml、
30pg/ml、31pg/ml、32pg/ml、33pg/ml、34pg/ml、35pg/ml、36pg/ml、37pg/ml、38pg/ml、39pg/ml、40pg/ml、41pg/ml、42pg/ml、43pg/ml、44pg/ml、45pg/ml、46pg/ml、47pg/ml、48pg/ml、
49pg/ml或50pg/ml的β17-雌二醇血清浓度)。在一些实施方案中,在将化合物施用给患者之后,患者表现出5pg/ml至20pg/ml的β17-雌二醇血清浓度(例如,5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、
8pg/ml、9pg/ml、10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml、15pg/ml、16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、19pg/ml或20pg/ml的β17-雌二醇血清浓度)。在一些实施方案中,在将化合物施用给患者之后,患者表现出5pg/ml至10pg/ml的β17-雌二醇血清浓度(例如,5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml或10pg/ml的β17-雌二醇血清浓度)。
[0461] 在一些实施方案中,在第一次将化合物施用给患者的约1天至约22天内,如在第一次将化合物施用给患者的约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或22天内,例如在约8天至约15天内,患者表现出少于50pg/ml,或在以上指定范围中的一个之内的β17-雌二醇血清浓度。
[0462] 在一些实施方案中,在第一次将化合物施用给患者的约1天至约22天内,如在第一次将化合物施用给患者的约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或22天内,例如在约8天至约15天内,患者表现出少于20pg/ml,或在以上指定范围中的一个之内的β17-雌二醇血清浓度。
[0463] 在一些实施方案中,在第一次将化合物施用给患者的约1天至约22天内,如在第一次将化合物施用给患者的约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天或22天内,例如在约8天至约15天内,患者表现出少于10pg/ml,或在以上指定范围中的一个之内的β17-雌二醇血清浓度。
[0464] 在本发明的上述方面或实施方案中的任一个的一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期每天(例如,每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个)向患者施用GnRH拮
抗剂,如由式(I)、(II)表示的化合物,或其药学上可接受的盐,如其胆碱盐(例如,以及反向添加疗法)。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期每天(例如,每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个)向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4-72周的时段,或更长。例如,可持续一个或多个治疗周期每天(例如,每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个)向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗
法),每个治疗周期持续约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、
16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周、53周、54周、55周、56周、57周、58周、59周、60周、61周、62周、63周、64周、65周、66周、67周、68周、69周、70周、71周、72周或更多。
[0465] 在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4-64周的时段。例如,可持续一个或多个治疗周期每天(例如,每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个)向患者施用GnRH拮抗剂(例如,
以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周、53周、54周、55周、56周、57周、58周、59周、60周、61周、62周、63周或64周。
[0466] 在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4-52周的时段。例如,可持续一个或多个治疗周期每天(例如,每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个)向患者施用GnRH拮抗剂(例如,
以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周或52周。
[0467] 在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4-48周的时段。例如,可持续一个或多个治疗周期每天(例如,每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个)向患者施用GnRH拮抗剂(例如,
以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周或48周。
[0468] 在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4-24周的时段。例如,可持续一个或多个治疗周期每天(例如,每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个)向患者施用GnRH拮抗剂(例如,
以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周或24周。
[0469] 在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4-12周的时段。例如,可持续一个或多个治疗周期每天(例如,每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个)向患者施用GnRH拮抗剂(例如,
以及反向添加疗法),每个治疗周期持续约4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。
[0470] 在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约4周的时段。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约6周的时段。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约8周的时段。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约12周的时段。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约24周的时段。在一
些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗
法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约
36周的时段。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约48周的时段。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用
GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约52周的时段。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约64周的时段。在一些实施方案中,持续一个或多个治疗周期向患者施用GnRH拮抗剂(例如,以及反向添加疗法)(例如,每天,如每天一次和/或每天以上文指定剂量中的任一个),每个治疗周期持续约72周的时段。
[0471] 在另一方面,本发明的特征在于一种试剂盒,其包含本发明的任何前述方面或实施方案的化合物。所述试剂盒还可包含包装说明书。包装说明书可指导试剂盒的使用者执
行本发明的以上方面或实施方案中的任一个的方法。
[0472] 定义
[0473] 如本文所用,术语“约”是指在所述值的上下10%以内的值。
[0474] 如本文所用,术语“反向添加疗法”是指在治疗方案(如使用GnRH拮抗剂的治疗)期间施用雌激素(例如,如本文所述基于患者的AMH或E2水平),以便抵消过度抑制雌二醇的副作用。此类副作用可包括,例如,骨密度(BMD)的降低。患者的BMD可通过双能X-射线吸收法,例如在患者的脊柱或股骨中进行评估。可根据本文所述的方法向患者施用反向添加疗法,以便缓解由GnRH拮抗剂的施用造成的BMD的降低。例如,可向正在进行GnRH拮抗剂疗法的患者施用反向添加疗法,使得患者不表现出大于5%(例如,不大于5%、4%、3%、2%、1%、
0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或更少)的BMD降低。反向添加疗法可包括为E2形式的雌激素,并且可包括一种或多种另外的药剂,如孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)。反向添加疗法可被配制用于口服施用,如以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液的形式。反向添加疗法的特征可在于共制剂,其包含雌激素(例如,为E2的形式)和另外的药剂,如孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)。例如,反向添加疗法可以包含雌激素(例如,为E2的形式)和孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)的单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液的形式施用给患者。在一些实施方案中,反向添加疗法作为包含GnRH拮抗剂、雌激素以及一种或多种另外的药剂(如孕激素)的固定剂量组合以单一药物组
合物的形式施用。例如,反向添加疗法可作为GnRH拮抗剂、雌激素(例如,为E2的形式)和孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)的固定剂量组合以单一药物组合物(如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)的形式施用。
[0475] 如本文所用,术语“亲和”是指两个分子,如配体与受体之间的结合相互作用的强度。如本文所用,术语“Ki”旨在指对于特定的目标分子而言拮抗剂的抑制常数,并且可以表示为摩尔浓度(M)。拮抗剂-靶标相互作用的Ki值可以例如使用本领域中已建立的方法确定。可以用于确定拮抗剂对分子靶标的Ki的方法包括竞争结合实验,例如,如US 9,040,693中所述。如本文所用,术语“Kd”旨在指解离常数,其可以例如,由两个分子解离的速率常数(kd)与两个分子缔合的速率常数(ka)的比率获得,并且表示为摩尔浓度(M)。受体-配体相互作用的Kd值可以,例如,使用本领域已建立的方法确定。可以用于确定受体-配体相互作用的Kd的方法包括表面等离子体共振,例如,通过使用生物传感器系统,如 系统。
[0476] 如本文所用,术语“抗苗勒管激素参考范围”或“AMH参考范围”是指哺乳动物受试者(例如,人受试者)体内或从其分离的样品内存在的AMH的浓度的范围,其指示受试者能生育或展现出能够支持怀孕的卵巢储备。在本发明的一些实施方案中,AMH参考范围为15pM至35pM(例如,15pM至25pM、20pM至30pM,或25pM至35pM,如16pM至34pM、17pM至33pM、18pM至
32pM、19pM至31pM、20-30pM、21pM至29pM、22pM至28pM、23pM至27pM,或24pM至26pM)。
[0477] 如本文所用,术语“β17-雌二醇参考范围”或“E2参考范围”是指先前已经接受了针对子宫内膜异位症的治疗(例如,使用GnRH拮抗剂)的哺乳动物受试者(例如,人受试者)体内或从其分离的样品内存在的E2的浓度的范围。E2参考范围可为,例如,20pg/ml至50pg/ml(例如,20pg/ml至40pg/ml、30pg/ml至50pg/ml,或25pg/ml至45pg/ml,如21pg/ml至49pg/ml、22pg/ml至48pg/ml、23pg/ml至47pg/ml、24pg/ml至46pg/ml、25pg/ml至45pg/ml、26pg/ml至44pg/ml、27pg/ml至43pg/ml、28pg/ml至42pg/ml、29pg/ml至41pg/ml、30pg/ml至40pg/ml、31pm/ml至39pm/ml、32pg/ml至38pg/ml、33pg/ml至37pg/ml,或34pg/ml至36pg/ml)。
[0478] 如本文所用,术语“Biberoglu和Behrman量表”或“B&B量表”是指可以用于指示罹患子宫内膜异位症的患者所经历的一种或多种症状的严重程度的多点量表。B&B评分可以通过以语言方式提示患者指示正在经历的生命功能或质量的程度进行评估。B&B评分可以
用于,例如,评估如痛经、性交疼痛、慢性盆腔疼痛、盆腔压痛和硬结等症状的严重程度。确定B&B评分的方法详细描述于例如Vincent等人,Fertility and Sterility 93:62-67
(2010)中。
[0479] 如本文所用,术语“结晶(crystalline)”或“晶型(crystalline form)”意指具有为原子、离子、分子或分子组装体的规则三维阵列的物理状态。晶型具有被称为不对称单元的构件(building block)的晶格阵列,其根据明确定义的对称性排列成在三个维度重复的晶胞。相比之下,术语“非晶态(amorphous)”或“非晶型(amorphous form)”是指无组织(无序)结构。治疗性化合物的物理状态可通过示例性技术确定,如x-射线衍射、偏振光显微术和/或差示扫描量热法
[0480] 如本文所用,术语“双能X-射线吸收法”(DEXA)是指测量患者(例如,人患者)的骨密度的光谱法,其中朝向患者的目标骨发射两个不同频率的X-射线辐射。随后可以将所发射辐射的吸收与目标骨内的骨密度的测量相关联。使用DEXA确定骨密度的方法详细描述
于,例如,Mazess等人,American Journal of Clinical Nutrition 51:1106-1112(1990)
中。
[0481] 如本文所用,术语“内源性”描述天然存在于特定生物体(例如,人)中或生物体内的特定位置(例如,器官、组织或细胞,如人细胞)中的分子(例如,多肽、核酸或辅因子)。
[0482] 如本文所用,术语“子宫内膜异位症生存质量量表5”或“EHP-5”是指可以用于评估罹患子宫内膜异位症的患者的生命质量的调查表。由此调查表获得的评分(即“EFP-5评分”)可提供患者的疼痛程度、控制感和无力感、情绪健康、社会支持和/或自我形象的指示。
EHP-5调查表和由其获得的评分详细描述于,例如,Renouvel等人,Journal de Gyné
cologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction 38:404-410(2009)中。
[0483] 如本文所用,术语“外源性”描述不天然存在于特定生物体(例如,人)中或生物体内的特定位置(例如,器官、组织或细胞,如人细胞)中的分子(例如,多肽、核酸或辅因子)。外源性材料包括由外部来源提供至生物体或提供至培养物质(从其中提取)的那些材料。
[0484] 如本文所用,术语“促性腺激素释放激素拮抗剂”或“GnRH拮抗剂”是指能够抑制促性腺激素释放激素受体,例如使得一种或多种促性腺激素(如促卵泡激素和促黄体激素)的释放被抑制的化合物。用于与本发明的组合物和方法一起使用的GnRH拮抗剂包括噻吩并
[3,4d]嘧啶衍生物和变体,如美国专利9,040,693中描述的那些,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。例如,GnRH拮抗剂包括3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸或其胆碱盐,例如,如
美国专利9,169,266中所述,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。GnRH拮抗剂的另外实例包括2-苯基乙基嘧啶-2,4(1H,3H-二酮衍生物和变体,如美国专利7,056,927;7,
176,211;和7,419,983中描述的那些;所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。示例性GnRH拮抗剂包括噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670和BAY-784等,如本文所述的那些。
[0485] 如本文所用,术语“IC50”是指将参考激动剂的功效或生物靶标的组成型活性降低50%的物质(拮抗剂)的浓度,例如,如在竞争性配体结合测定中所测量的。示例性的竞争性配体结合测定包括竞争性放射性配体结合测定、竞争性酶联免疫吸附测定(ELISA)和基于
荧光各向异性的测定(fluorescence anisotropy-based assay),以及本领域已知的其他
测定。
[0486] 如本文所用,术语“数字分级评分”(NRS)是指指示患者所经历的疼痛的程度的0-10的11点数值尺度之内的评分。例如,评分0可指示患者没有经历疼痛,而评分1-3可指示患者正在经历轻度疼痛。评分4-6可指示患者正在经历中度疼痛,并且评分7-10可指示患者正在经历重度疼痛。通常,为了确定NRS评分,要求患者指示目前正在经历的疼痛的水平,以及在最强烈和最不强烈时经历的疼痛的水平。用于确定NRS的方法详细描述于,例如,
McCaffery等人,Pain:Clinical Manual for Nursing Practice.Baltimore(1993)中。
[0487] 如本文所用,术语“药物组合物”意指包含待施用于受试者,如哺乳动物,例如人,以便预防、治疗或控制影响哺乳动物的特定疾病或病状(如子宫内膜异位症)的治疗性化合物的混合物。
[0488] 如本文所用,术语“药学上可接受的”是指适于与受试者,如哺乳动物(例如,人)的组织接触,而没有过度的毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症的与合理效益/险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0489] 如本文所用,术语“样品”是指从受试者中分离的样本(例如,血液、血液组分(例如,血清或血浆)、尿液、唾液、羊水脑脊液、组织(例如,胎盘或真皮组织)、胰液、绒毛膜和细胞)。
[0490] 如本文所用,短语“特异性地结合”和“结合”是指确定由例如配体以特定性识别的特定蛋白质在蛋白质和其他生物分子的异质群体中的存在的结合反应。与蛋白质特异性结合的配体(例如,蛋白质、蛋白聚糖或糖胺聚糖)将例如以小于100nM的KD与蛋白质结合。例如,与蛋白质特异性结合的配体可以最多至100nM的KD(例如,介于1pM与100nM之间)与蛋白质结合。不表现出对蛋白质或其结构域的特异性结合的配体可对所述特定蛋白质或其结构
域表现出大于100nM(例如,大于200nM、300nM、400nM、500nM、600nm、700nM、800nM、900nM、1μM、100μM、500μM或1mM)的KD。多种测定形式可用于确定配体对具体蛋白质的亲和力。例如,固相ELISA测定常规地用于鉴定特异性结合靶蛋白的配体。对于可以用于确定特异性蛋白
质结合的测定形式和条件的描述,参见,例如,Harlow&Lane,Antibodies,A Laboratory 
Manual,Cold Spring Harbor Press,New York(1988)和Harlow&Lane,Using Antibodies,
A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,New York(1999)。
[0491] 如本文所用,术语“受试者”和“患者”可互换并且是指接受针对如本文所述的特定疾病或病状(如子宫内膜异位症)的治疗或根据本文所述的方法被诊断为患有疾病或病状的生物体。受试者和患者的实例包括正在接受针对疾病或病状(例如,子宫内膜异位症)的
治疗的哺乳动物,如人。
[0492] 如本文所用,术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性治疗,其中目标是为了防止或减缓(减少)不期望的生理学变化或病症,如子宫内膜异位症的进展。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻,所述症状如子宫内膜异位症相关疼痛。需要
治疗的那些包括,例如,已经被诊断为患有子宫内膜异位症的女性受试者,以及易于发展此病状的那些。成功治疗子宫内膜异位症的指征包括发现患者表现出血清β17-雌二醇浓度例如从大于50pg/ml的初始值降低至约20pg/ml至约50pg/ml的最终值(例如,约20pg/ml、
25pg/ml、30pg/ml、35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml或50pg/ml的最终值)或更少,如约5pg/ml至约15pg/ml的值(例如,约5pg/ml、6pg/ml、7pg/ml、8pg/ml、9pg/ml、10pg/ml、11pg/ml、12pg/ml、13pg/ml、14pg/ml或15pg/ml的最终值)。成功治疗子宫内膜异位症的另外的指标包括观察到患者在例如用本文所述的GnRH拮抗剂治疗之后所经历的疼痛的水平降低。疼痛减少可
使用本文所述或本领域已知的疼痛量表中的任何一种或多种进行检测。
[0493] 如本文所用,术语“口述分级评分”(VRS)是指用于指示正在进行针对疾病或病状(如子宫内膜异位症)的疗法或先前已经接受疗法的患者正在经历的疼痛的水平的主观性
多点量表。VRS可以是五点量表并且可以通过向患者提出一个或多个问题,以便确定患者目前正在经历的疼痛的水平来评估。用于评估VRS的方法详细描述于,例如,Jensen等人,
Journal of Pain and Symptom Management 41:1073-1093(2011)中。
[0494] 如本文在向受试者施用治疗的某一时段内(如向患有子宫内膜异位症的受试者施用GnRH拮抗剂)实现治疗效果的背景中所用的,短语如“在所述施用的约4周内”、“在所述施用的约8周内”、“在所述施用的约12周内”、“在所述施用的约24周内”、“在所述施用的约36周内”等是指在从向受试者初始施用特定GnRH拮抗剂的日期开始测量的大约所指示的时段
内实现治疗表型。可通过向罹患子宫内膜异位症的受试者施用GnRH拮抗剂实现的示例性治
疗表型包括受试者血液中的E2、LH和/或FSH浓度降低,以及子宫内膜异位症相关疼痛减少。
例如,如果在从第一次向受试者施用GnRH拮抗剂的日期开始的约4周至约36周内受试者分
别呈现出减少的E2、LH或FSH浓度(例如,如在分离自受试者的样品中所评估的),那么受试者被视为在根据每日给药方案(例如,5mg/天、10mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天或更多,如本文针对各种GnRH拮抗剂所述)向受试者施用GnRH拮抗剂的“约4周至约36周内”表现出
降低的E2、LH或FSH水平。可以例如50mg/天、75mg/天或100mg/天的给药方案向受试者施用例如由本文所述的式(I)、(II)或(III)表示的GnRH拮抗剂。如果受试者在从第一次向受试
者施用由式(I)、(II)或(III)表示的GnRH拮抗剂的日期开始的约4周至约36周内呈现出目
标治疗表型,那么受试者被视为在向受试者施用GnRH拮抗剂的约4周至约36周内呈现出目
标治疗表型,如降低的E2水平(例如,20pg/ml至50pg/ml的E2水平)。
[0495] 如本文所用,术语“芳基”是指具有单环(例如,任选取代的苯基)或多个缩合环(例如,任选取代的基)的6至14个原子的不饱和芳族碳环基团。示例性芳基包括苯基、萘基、菲基等。
[0496] 如本文所用,术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
[0497] 如本文所用,术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0498] 如本文所用,术语“杂芳基”是指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。示例性杂芳基包括任选取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、
2,3-二氮杂萘基(pthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶基
(napthyridinyl)、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基(pteridinyl)、咔唑基(carbazolyl)、吨基、苯并喹啉基等。
[0499] 如本文所用,术语“杂环烷基”是指3至8元杂环烷基,其具有1或多个杂原子,如氮原子、氧原子、硫原子等,并且任选地具有1或2个氧代基,如吡咯烷基、哌啶基、氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧代哌嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、硫杂氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、二氧代硫杂氮杂环庚烷基、azokanyl、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
[0500] 如本文所用,术语“低级烷基”和“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的任选支链烷基部分,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。
[0501] 如本文所用,术语“低级亚烷基”是指具有1至6个碳原子的任选支链亚烷基,如亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、甲基亚乙基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基、二甲基亚乙基、丁基亚甲基、乙基甲基亚甲基、五亚甲基、二乙基亚甲基、二甲基三亚甲基、六亚甲基、二乙基亚乙基等。
[0502] 如本文所用,术语“低级烯基”是指具有2至6个碳原子的任选支链烯基部分,如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基等。
[0503] 如本文所用,术语“低级炔基”是指具有2至6个碳原子的任选支链炔基部分,如乙炔基、2-丙炔基等。
[0504] 如本文所用,术语“任选稠合的”是指可与环系稠合的环状化学基团,如环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。可与任选稠合的化学基团稠合的示例性环系包括,例如,吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、萘啶基、蝶啶基、茚满基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、吲哚啉基、异吲哚啉基、2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂 基(oxepinyl)、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、苯并二氢吡喃基
等。
[0505] 如本文所用,术语“任选取代的”是指可具有一个或多个(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个化学取代基的化学部分,如低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、氨基、铵、酰基、酰氧基、酰基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯基、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。任选取代的化学部分可含有例如相邻取代基,所述相邻取代基已经经过闭环,如邻近官能取代基的闭环,因此形成,例如,通过闭环形成的内酰胺、内酯、环酐、缩、硫缩醛或缩醛胺,例如,以便生成保护基。
[0506] 如本文所用,术语“亚磺酰基”是指化学部分“-S(O)-R”,其中R代表,例如,氢、芳基、杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的烯基,或任选取代的炔基。
[0507] 如本文所用,术语“磺酰基”是指化学部分“-SO2-R”,其中R代表,例如,氢、芳基、杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的烯基,或任选取代的炔基。附图说明
[0508] 图1是示出通过本文由式(III)表示的GnRH拮抗剂(胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐)的各种日剂量实现的一系列罹患子宫内膜异位症的女性人患者的血清β17-雌二醇(E2)
的剂量依赖性抑制的图。在此组中评估的患者表现出少于15pM的初始抗苗勒管激素(AMH)
血清浓度。沿x轴的值表示时间,以周计,从开始以指示剂量使用GnRH拮抗剂进行每日治疗算起。沿y轴的值表示血清E2浓度,以pg/ml计。
[0509] 图2是示出通过本文由式(III)表示的GnRH拮抗剂(胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐)的各种日剂量实现的一系列罹患子宫内膜异位症的女性人患者的血清E2的剂量依赖性
抑制的图。在此组中评估的患者表现出15pm至35pM的初始AMH血清浓度。沿x轴的值表示时
间,以周计,从开始以指示剂量使用GnRH拮抗剂进行每日治疗算起。沿y轴的值表示血清E2浓度,以pg/ml计。
[0510] 图3是示出通过本文由式(III)表示的GnRH拮抗剂(胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸
盐)的各种日剂量实现的一系列罹患子宫内膜异位症的女性人患者的血清E2的剂量依赖性
抑制的图。在此组中评估的患者表现出大于35pM的初始AMH血清浓度。沿x轴的值表示时间,以周计,从开始以指示剂量使用GnRH拮抗剂进行每日治疗算起。沿y轴的值表示血清E2浓
度,以pg/ml计。

具体实施方式

[0511] 本发明提供了用于使用促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂治疗患者如绝经前的女性人患者的子宫内膜异位症的组合物和方法。使用本文所述的组合物和方法,可向
患有子宫内膜异位症的患者,如绝经前的女性人患者施用GnRH拮抗剂,如式(I)、(II)的化合物,或其药学上可接受的盐,如胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐,以便治疗该疾病。成功治
疗的指标包括如子宫内膜异位症相关疼痛的症状的缓解,以及发现患者的β17-雌二醇(E2)血清浓度已经降低至20pg/ml至50pg/ml的范围之内或更少。具体地讲,由式(I)、(II)或其药学上可接受的盐,如胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,
4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐表示的GnRH拮抗剂可以约35mg/天至
约215mg/天的量,如以50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的量施用给患者,以便治疗疾病并引起上文所述的表型。使用本文所述的组合物和方法,GnRH拮抗剂可与反向添加疗
法一起或不与其一起施用。可向患者施用反向添加疗法,如雌激素和孕激素的组合使用,以便防止否则可与降低的血清E2浓度相关的骨密度损失。
[0512] 本发明的另外特征在于治疗患者,如人患者的子宫内膜异位症的方法,其通过向患者施用一定量的GnRH拮抗剂实现,所述量可以基于患者或从其分离的样品(例如,血清样品)中抗苗勒管激素(AMH)和/或E2的浓度确定。使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可以评估从患者中分离的样品中的AMH浓度,以便确定待施用给罹患子宫内膜异位症或易
于发展此病状的患者的GnRH拮抗剂的最佳初始剂量。一旦正在进行使用GnRH拮抗剂的治
疗,还可使用患者的血清E2浓度作为生物标志物,以用于确定患者的GnRH拮抗剂剂量是否
应慢慢调高(titrate up)或慢慢调低(titrate down)。
[0513] 子宫内膜异位症的治疗
[0514] GnRH拮抗剂,如本文所述的那些,代表用于治疗子宫内膜异位症的可用治疗范例。通过使垂体前叶的FSH和LH释放衰减,GnRH拮抗剂可以用于抑制雌激素的产生,从而减少子宫内膜组织的异常生长。目前已经发现,表现出升高的内源性AMH水平,如超过35pM的血液浓度的子宫内膜异位症患者的有效治疗可以通过向此类患者施用与通常将规定或施用以
治疗子宫内膜异位症的剂量相比增加剂量的GnRH拮抗剂来实现。用于治疗子宫内膜异位症
的某些GnRH拮抗剂的典型剂量的实例在本文描述于例如以下表1中。根据本发明的方法,如果确定从患者中分离的样品中的AMH浓度升高,例如,超过AMH参考范围(如15pM至35pM),那么临床医生可确定,应向患者施用相对于通常将规定或施用给患者以治疗子宫内膜异位症
的GnRH拮抗剂的剂量更高剂量的GnRH拮抗剂。同样,目前已经发现,表现出降低的内源性
AMH水平,如少于15pM的血液AMH浓度的患者的子宫内膜异位症的有效治疗可以通过向此类
患者施用与通常将规定或施用给患者以治疗子宫内膜异位症的剂量相比减小剂量的GnRH
拮抗剂来实现。因此,根据本文所述的方法,如果确定患者的内源性AMH水平低,例如,少于AMH参考范围(如15pM至35pM)的下界,那么临床医生可确定,应向患者施用相对于通常将规定或施用给患者以治疗子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂的剂量更低剂量的GnRH拮抗剂。目前
还已经发现,表现出在AMH参考范围(如15pM至35pM的AMH参考范围)内的内源性AMH浓度的
患者的子宫内膜异位症的最佳治疗可以通过向此类患者施用通常将规定或施用以治疗子
宫内膜异位症的剂量的GnRH拮抗剂来实现。例如,确定患者的AMH水平在15pM至35pM的特定AMH参考范围内可指示,应向患者施用中间量的GnRH拮抗剂,如以下表1中列出的GnRH拮抗
剂的量。
[0515] 使用本发明的方法,临床医生随后可通过合适的途径,如经口或静脉内,以基于上述分析鉴定的剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0516] 表1.GnRH拮抗剂的典型施用剂量的实例
[0517]
[0518] 本发明的另外特征在于优化用于罹患子宫内膜异位症且目前正在接受针对该疾病的GnRH拮抗剂治疗的患者的给药方案的方法,其通过评估治疗期间患者的E2水平并且将
患者的E2水平与患者的E2水平的先前测量结果(如在疗法开始之前获得的测量结果)相比
较来实现。根据本发明的方法,确定患者的E2水平在治疗期期间已增加(例如,目前高于E2参考范围)可指示,应向患者施用升高剂量的GnRH拮抗剂。类似地,确定患者的E2水平在治疗期期间已降低(例如,目前低于E2参考范围)可指示,应向患者施用减少剂量的GnRH拮抗
剂。确定患者的E2水平在治疗期期间未改变或保持在E2参考范围内可指示,应向患者施用
最初分配剂量的GnRH拮抗剂。使用本发明的方法,临床医生随后可以基于以上分析鉴定的
剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0519] 3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸(化合物II)
[0520] 本发明部分基于以下发现:3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸及其胆碱盐,由以下式(III)
表示)是口服有活性的非肽GnRH拮抗剂。已显示出在每天50mg与200mg之间的剂量下,所述
拮抗剂在日本妇女中抑制促黄体激素(LH)和β17-雌二醇(E2)并且显著减少子宫内膜异位
症相关疼痛,且具有良好的安全性和耐受性特征。
[0521]
[0522] 化合物(II)和其胆碱盐(化合物(III))可以例如使用WO 2014/042176中描述的方法合成,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。可用于制备化合物(II)及其胆碱
盐的示例性合成方案在以下方案1中示出。
[0523] 方案1.化合物(II)及其胆碱盐的示例性制备
[0524]
[0525] 其中R1和R2各自独立地为C1-6烷氧基;LG是离核性离去基团,如氯或溴等;R3代表任选的取代基,如卤素、酰基、C1-6烷基或硝基取代基;DMAP表示N-二甲基氨基吡啶;并且TEA表示三甲胺。
[0526] 化合物(II)以及其胆碱盐表现出对人GnRH受体的高亲和力(27.4nM)并且能够在子宫内膜异位症的各种动物模型中显著抑制血清LH浓度、E2分泌以及子宫内膜异位病变的
大小。使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可以如本文所述通过分析患者的AMH和/
或E2水平确定用于罹患子宫内膜异位症的患者的给药方案。基于这些内源性物质的水平,
本领域的熟练临床医生可根据本发明的给药方案将由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶
衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐(化合物(III))施用给患者。
[0527] 例如,根据本发明的方法,本领域的熟练临床医生可评估患者的AMH水平,例如,在GnRH拮抗剂疗法开始之前。如果确定从患者中分离的样品中的AMH浓度升高,例如,相对于AMH参考范围(如15pM至35pM),那么临床医生可确定,应向患者施用更高剂量的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐(例如,75mg/天至225mg/
天,如75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、
115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、
155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、
195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天、225mg/天或更多)。例如,相对于AMH参考范围升高的AMH水平可指示,应向患者施用75mg/天、100mg/天或200mg/天的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐。
[0528] 同样,如果确定患者的AMH水平低,例如,相对于AMH参考范围(如15pM至35pM),那么临床医生可确定,应向患者施用更低剂量的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐(例如,约35mg/天至约125mg/天,如约35mg/天、40mg/天、
45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天或125mg/天)。例如,相对于AMH参考范围降低的AMH水平可指示,应向患者施用50mg/天、75mg/天或100mg/天的由以
上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐。
[0529] 确定患者的AMH水平在特定的AMH参考范围(如15pM至35pM)内可指示,应向患者施用中间量的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐(例
如,约45mg/天至约215mg/天,如约45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、
75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、
120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、
160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、
200mg/天、205mg/天、210mg/天或215mg/天)。例如,在AMH参考范围内的患者AMH水平可指示,应向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的由以上式(I)表示的噻吩并[3,
4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐。使用本发明的方法,临床医生随后可以基于以上分析鉴定的剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0530] 另外,使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可优化用于罹患子宫内膜异位症且目前正在接受针对该疾病的GnRH拮抗剂治疗的患者的由以上式(I)表示的噻吩并[3,
4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐的给药方案。临床医生可评估治疗期间患者的E2水平并且将患者的E2水平与患者的E2水平的先前测量结果(如在疗法开始之前获得的测量
结果)相比较。根据本发明的方法,确定患者的E2水平在治疗期期间已增加(例如,目前高于E2参考范围)可指示,应向患者施用升高剂量的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生
物,如化合物(II)或其胆碱盐(例如,75mg/天至225mg/天,如75mg/天、80mg/天、85mg/天、
90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、
175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、
215mg/天、220mg/天、225mg/天或更多)。例如,相对于E2参考范围升高的E2水平可指示,应向患者施用75mg/天、100mg/天或200mg/天的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生
物,如化合物(II)或其胆碱盐。
[0531] 类似地,确定患者的E2水平在治疗期期间已降低(例如,目前低于E2参考范围)可指示,应向患者施用降低剂量的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物
(II)或其胆碱盐(例如,约35mg/天至约125mg/天,如约35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、
100mg/天、105mg/天、110mg/天、115mg/天、120mg/天或125mg/天)。例如,相对于E2参考范围降低的E2水平可指示,应向患者施用50mg/天、75mg/天或100mg/天的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐。
[0532] 确定患者的E2水平在治疗期期间未改变或保持在E2参考范围内可指示,应向患者施用最初分配剂量的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆
碱盐(例如,约45mg/天至约215mg/天,如约45mg/天、50mg/天、55mg/天、60mg/天、65mg/天、
70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、105mg/天、110mg/天、
115mg/天、120mg/天、125mg/天、130mg/天、135mg/天、140mg/天、145mg/天、150mg/天、
155mg/天、160mg/天、165mg/天、170mg/天、175mg/天、180mg/天、185mg/天、190mg/天、
195mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天或215mg/天)。例如,在E2参考范围内的患者E2水平可指示,应向患者施用50mg/天、75mg/天、100mg/天或200mg/天的由以上式(I)表示的噻吩并[3,4d]嘧啶衍生物,如化合物(II)或其胆碱盐。
[0533] 使用本发明的方法,临床医生随后可以基于以上分析鉴定的剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0534] 噁拉戈利
[0535] 可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的GnRH拮抗剂包括由以下式(IV)表示的噁拉戈利(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-4-甲
基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸钠盐),以及其衍生物
和变体,如美国专利7,056,927;7,176,211;7,419,983;8,765,948;或9,382,214;或美国专利申请公布2014/0288031或2017/0056403中所述的化合物,所述专利的公开内容以引用方
式整体并入本文。
[0536]
[0537] 噁拉戈利可以例如使用美国专利8,765,948中描述的方法合成,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。可用于制备噁拉戈利的示例性合成方案在以下方案2中示
出。
[0538] 方案2.噁拉戈利的示例性制备
[0539]
[0540] 其中R4和R5各自独立地为氢或C1-4烷基,或R4和R5组合形成C1-6杂环烷基环,Boc表示叔丁氧羰基保护基,TFA表示三氟乙酸;并且HOMs表示甲磺酸。
[0541] 噁拉戈利用于治疗子宫内膜异位症的典型规定或施用剂量包括150mg/天和400mg/天(例如,200mg BID),如以上表1中所列出。当噁拉戈利与细胞色素P450同种型3A4调节剂如利福平或酮康唑组合提供时,可向患者施用降低剂量的噁拉戈利(如例如美国专
利申请公布2017/0056403中所述,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文)。例如,当与利福平或酮康唑组合施用时,可以相对于150mg/天降低的剂量向患者施用噁拉戈利,
如50mg/天、75mg/天、100mg/天或125mg/天的剂量。又如,噁拉戈利可以相对于400mg/天降低的剂量与利福平或酮康唑组合施用,如200mg/天、250mg/天、300mg/天或350mg/天的剂
量。
[0542] 目前已经发现,当患者表现出相对于AMH参考范围降低的AMH浓度时,此类低剂量的噁拉戈利可用于治疗子宫内膜异位症。例如,如果患者在从患者抽取的血液样品中呈现
出少于15pM的AMH浓度,根据本文所述的方法,使用相对于通常将施用的剂量(例如,如表1所列)降低剂量的噁拉戈利可有效地治疗患者。例如,在这些条件下,可向患者施用较低剂量的噁拉戈利,如美国专利申请公布2017/0056403中列出的剂量,如50mg/天、75mg/天、
100mg/天或125mg/天的剂量,或200mg/天、250mg/天、300mg/天或350mg/天的剂量。
[0543] 因此,使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可以如本文所述通过分析患者的AMH和/或E2水平,确定用于罹患子宫内膜异位症的患者的给药方案。基于这些内源性物
质的水平,本领域的熟练临床医生可根据本发明的给药方案向患者施用噁拉戈利或其衍生
物或变体。
[0544] 例如,根据本发明的方法,本领域的熟练临床医生可评估患者的AMH水平,例如,在GnRH拮抗剂疗法开始之前。如果确定从患者中分离的样品中的AMH浓度升高,例如,超过AMH参考范围(如15pM至35pM),那么临床医生可确定,应向患者施用更高剂量的噁拉戈利或其衍生物或变体,如150mg/天或400mg/天或更多的剂量(例如,125mg/天至600mg/天,如
125mg/天、150mg/天、175mg/天、200mg/天、225mg/天、250mg/天、275mg/天、300mg/天、
325mg/天、350mg/天、375mg/天、400mg/天、425mg/天、450mg/天、475mg/天、500mg/天、
525mg/天、550mg/天、575mg/天,或600mg/天或更多)。例如,相对于AMH参考范围升高的AMH水平可指示,应向患者施用150mg/天、400mg/天或更多剂量的噁拉戈利。同样,如果确定患者的AMH水平低,例如,相对于AMH参考范围(如15pM至35pM),那么临床医生可确定,应向患者施用较低剂量的噁拉戈利,如50mg/天至400mg/天的噁拉戈利或其衍生物或变体(例如,
50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天或400mg/天)。确定患者的AMH水平在特定的AMH参考范围(如15pM至35pM)内可指示,应向患者施用中间量的噁
拉戈利或其衍生物或变体,如150mg/天或400mg/天(例如,200mg BID)。例如,在AMH参考范围内的患者AMH水平可指示,应向患者施用150mg/天或400mg/天(例如,200mg BID)的噁拉
戈利。使用本发明的方法,临床医生随后可以基于以上分析鉴定的剂量向患者施用GnRH拮
抗剂。
[0545] 另外,使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可优化用于罹患子宫内膜异位症且目前正在接受针对该疾病的GnRH拮抗剂治疗的患者的噁拉戈利或其衍生物或变体的
给药方案。临床医生可评估治疗期间患者的E2水平并且将患者的E2水平与患者的E2水平的
先前测量结果(如在疗法开始之前获得的测量结果)相比较。根据本发明的方法,确定患者
的E2水平在治疗期期间已增加(例如,目前高于E2参考范围)可指示,应向患者施用升高剂
量的噁拉戈利或其衍生物或变体,如150mg/天或400mg/天或更多的剂量(例如,155mg/天至
395mg/天或400mg/天至600mg/天)。例如,相对于E2参考范围升高的E2水平可指示,应向患者施用大于150mg/天或大于400mg/天的剂量的噁拉戈利。类似地,确定患者的E2水平在治
疗期期间已降低(例如,目前低于E2参考范围)可指示,应向患者施用减少剂量的噁拉戈利
或其衍生物或变体,如50mg/天至125mg/天的噁拉戈利或其衍生物或变体。确定患者的E2水平在治疗期期间未改变或保持在E2参考范围内可指示,应向患者施用最初分配剂量的噁拉
戈利或其衍生物或变体,如150mg/天或400mg/天(例如,200mg BID)。例如,在E2参考范围内的患者E2水平可指示,应向患者施用150mg/天或400mg/天(例如,200mg BID)的噁拉戈利。
使用本发明的方法,临床医生随后可以基于以上分析鉴定的剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0546] 瑞卢戈利
[0547] 可与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的GnRH拮抗剂包括瑞卢戈利(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,
4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐),例如,如由以下式(V)所表
示,以及其衍生物和变体,如美国专利7,300,935;8,058,280;8,735,401;或9,346,822;或美国专利申请公布2015/0266891中所述的化合物,所述专利的公开内容以引用方式整体并
入本文。
[0548]
[0549] 瑞卢戈利可以例如使用美国专利8,765,948中描述的方法合成,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。可用于制备瑞卢戈利的示例性一锅合成方案在以下方案3
中示出。
[0550] 方案3.瑞卢戈利的示例性制备
[0551]
[0552] 使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可以如本文所述通过分析患者的AMH和/或E2水平确定用于罹患子宫内膜异位症的患者的给药方案。基于这些内源性物质的水
平,本领域的熟练临床医生可根据本发明的给药方案向患者施用瑞卢戈利或其衍生物或变
体。
[0553] 例如,根据本发明的方法,本领域的熟练临床医生可评估患者的AMH水平,例如,在GnRH拮抗剂疗法开始之前。如果确定从患者中分离的样品中的AMH浓度升高,例如,超过AMH参考范围(如15pM至35pM),那么临床医生可确定,应向患者施用高剂量的瑞卢戈利或其衍生物或变体,如超过40mg/天(例如,45mg/天至150mg/天)的剂量。例如,相对于AMH参考范围升高的AMH水平可指示,应向患者施用剂量大于40mg/天的瑞卢戈利。同样,如果确定患者的AMH水平低,例如,相对于AMH参考范围(如15pM至35pM),那么临床医生可确定,应向患者施用低剂量的瑞卢戈利,如10mg/天至35mg/天的瑞卢戈利或其衍生物或变体。例如,相对于
AMH参考范围降低的AMH水平可指示,应向患者施用10mg/天至35mg/天的瑞卢戈利。确定患
者的AMH水平在特定的AMH参考范围(如15pM至35pM)内可指示,应向患者施用中间量的瑞卢
戈利或其衍生物或变体,如40mg/天。例如,在AMH参考范围内的患者AMH水平可指示,应向患者施用40mg/天的瑞卢戈利。使用本发明的方法,临床医生随后可以基于以上分析鉴定的剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0554] 另外,使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可优化用于罹患子宫内膜异位症且目前正在接受针对该疾病的GnRH拮抗剂治疗的患者的瑞卢戈利或其衍生物或变体的
给药方案。临床医生可评估治疗期间患者的E2水平并且将患者的E2水平与患者的E2水平的
先前测量结果(如在疗法开始之前获得的测量结果)相比较。根据本发明的方法,确定患者
的E2水平在治疗期期间已增加(例如,目前高于E2参考范围)可指示,应向患者施用升高剂
量的瑞卢戈利或其衍生物或变体,如超过40mg/天(例如,45mg/天至150mg/天)的剂量。例
如,相对于E2参考范围升高的E2水平可指示,应向患者施用剂量大于40mg/天的瑞卢戈利。
类似地,确定患者的E2水平在治疗期期间已降低(例如,目前低于E2参考范围)可指示,应向患者施用减少剂量的瑞卢戈利或其衍生物或变体,如10mg/天至35mg/天的瑞卢戈利或其衍
生物或变体。例如,相对于E2参考范围降低的E2水平可指示,应向患者施用10mg/天至35mg/天的瑞卢戈利。确定患者的E2水平在治疗期期间未改变或保持在E2参考范围内可指示,应
向患者施用最初分配剂量的瑞卢戈利或其衍生物或变体,如40mg/天。例如,在E2参考范围内的患者E2水平可指示,应向患者施用40mg/天的瑞卢戈利。使用本发明的方法,临床医生随后可以基于以上分析鉴定的剂量向患者施用GnRH拮抗剂。
[0555] 评估AMH和E2浓度的方法
[0556] 用于确定患者或从其分离的样品内的AMH和E2浓度的技术是本领域已知的。例如,本领域技术人员可以使用免疫测定,如酶促免疫吸附测定(ELISA)对从患者中分离的样品
(例如,从患者中分离的血液样品)内的AMH或E2浓度进行定量。此类技术可采用抗AMH和抗
E2抗体,其实例是本领域已知的。例如,生成比色或荧光信号(例如,使用缀合至金纳米颗粒或荧光颗粒的抗体)的用于检测和定量样品中的AMH的免疫测定是本领域已知的并且详细
描述于例如WO 2013/126517中,所述专利的公开内容以引用方式整体并入本文。在此类测
定中,所生成的分析信号(例如,UV-Vis吸收、荧光或化学发光)与样品中AMH的大致浓度成比例。
[0557] 确定患者或从其分离的样品内的E2水平的方法是本领域已知的并且可包括,例如,竞争性免疫测定,其中E2类似物与E2竞争结合抗E2抗体。此类竞争结合测定详细描述于例如美国专利6,201,141和WO 1993/025672中,所述专利的公开内容以引用方式整体并入
本文。
[0558] 除了上文以外,Pandey等人(Clinica Chimica Acta 190:175-184(1990))已经报道了基于ELISA的E2定量测定,其使用与青霉素酶连接的缀合物雌二醇-6-(O-羧甲基)肟以
及微量滴定板的抗雌二醇抗体涂布的孔。另外,Maurel等人(J.Immunolog.Methods 102:
165-172(1987))已经报道了E2敏感性ELISA,其利用与β-半乳糖苷酶缀合的雌二醇-6-(O-
羧甲基)肟。De Boever等人(Clin.Chem.32:1895-1900(1986))报道了具有约49pg/mL的灵
敏度极限和大约九十分钟的测定时间的用于E2定量的化学发光免疫测定。De Lauzon等人
(J.Immunoassay 10:339-357(1989))报道了使用利用与血清白蛋白(BSA)偶联的E2涂布
的微量滴定板孔的用于E2检测的竞争性酶免疫测定。可选地,可在与偶联于过氧化物酶的
抗生物素蛋白二次温育后使用生物素化的的抗E2抗体。上述参考文献中的每一个的公开内
容以引用的方式整体并入本文。
[0559] 反向添加疗法
[0560] 内源性雌激素主要负责女性生殖系统和第二性征的发育和维持。尽管在代谢相互转化的动态平衡中存在循环雌激素,但是雌二醇是主要的细胞内人雌激素并且在受体水平
上比其代谢物雌酮和雌三醇显著地更加有效。正常成年妇女中雌激素的主要来源是卵泡,
其取决于月经周期的阶段每天分泌70μg至500μg的雌二醇。更年期后,大多数内源性雌激素通过由周边组织将肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化成雌激素而产生。因此,雌酮和硫酸
缀合形式雌酮硫酸盐是绝经后妇女体内丰度最大的循环雌激素。循环雌激素通过负反馈
制调节促性腺激素LH和FSH的垂体分泌。雌激素用于降低在绝经后妇女中观察到的这些激
素的升高水平。
[0561] GnRH拮抗剂疗法的潜在副作用是由雌激素的过度耗尽造成的骨密度的降低(Newhall-Perry等人,American Journal of Obstetrics and Gynecology 173:824-829
(1995))。骨密度的降低已导致利用雌激素和/或所选孕激素的反向添加疗法的发展,其可
与GnRH拮抗剂同时施用,以减少此类不良症状和诱发的骨疾病的风险(Barbieri,American Journal of Obstetrics and Gynecology 166:740-745(1992))。
[0562] 孕激素化合物,如炔诺酮及其酯(例如,炔诺酮乙酸酯)增强细胞分化并且通常通过降低雌激素受体水平而对抗雌激素的作用,从而使雌激素更多地局部代谢为活性较低的
代谢物,或诱导使对雌激素的细胞应答迟钝的基因产物。孕激素通过结合与靶基因中的孕
酮应答元件相互作用的特定孕酮受体而在靶细胞中发挥其作用。已在女性生殖道、乳房、垂体、下丘脑和中枢神经系统中鉴定了孕酮受体。孕激素产生与那些天然存在的激素孕酮类
似的子宫内膜变化。孕激素可与雌激素组合包括在反向添加疗法中。例如,根据本文所述的方法,可以将雌激素(例如E2)与孕激素(例如,炔诺酮或其酯,如炔诺酮乙酸酯)结合施用给正在进行GnRH拮抗剂疗法的患者,以便消解可能由拮抗剂诱发的低雌激素血症。以此方式,可以使用反向添加疗法缓解或预防潜在的有害副作用,如骨密度的降低。
[0563] 反向添加疗法可配制用于口服施用。例如,与本文所述的组合物和方法结合施用的反向添加疗法可配制为片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。在一些实施方案中,反向添加疗法包括雌激素如β17-雌二醇,和孕激素如炔诺酮或炔诺酮乙酸酯。雌激素和孕激素可单独施用或混合在单一组合物中,所述组合物如单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液。例如,反向添加疗法的特征可在于共制剂,其包含雌激素(例如,为E2的形式)和另外的药剂,如孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)。在一些实施方案中,反向添加疗法以包含雌激素(例如,为E2的形式)和孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)的单一片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液的形式施用给患者。在一些实施方案中,反向添加疗法作为包含GnRH拮抗剂、雌激素以及一种或多种另外的药剂(如孕激素)的固定剂量组合
以单一药物组合物的形式施用。例如,反向添加疗法可作为GnRH拮抗剂、雌激素(例如,为E2的形式)和孕激素(例如,炔诺酮或在体内代谢产生炔诺酮的化合物,如在体内去酯化产生
炔诺酮的炔诺酮的酯,例如,炔诺酮乙酸酯)的固定剂量组合以单一药物组合物(如单一片
剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液)的形式施用。
[0564] 药物组合物
[0565] 用于与本发明的组合物和方法一起使用的GnRH拮抗剂可以配制为用于以适于体内施用的生物相容形式施用给受试者(如女性人受试者)的药物组合物。包含GnRH拮抗剂
(例如,由以上式(I)表示的化合物,如化合物(II)或其盐、噁拉戈利、瑞卢戈利、ASP-1707、SKI2670或BAY-784,或其衍生物或变体)的药物组合物可另外包含合适的稀释剂、载体或赋形剂。GnRH拮抗剂可以例如经口或通过静脉内注射施用给受试者。在正常储存和使用条件
下,药物组合物可包含防腐剂,例如,以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于,例如,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,第
22版)和The United States Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38NF 
33)中。
[0566] 药物组合物可包含无菌水性溶液、分散液,或例如用于临时制备无菌溶液或分散液的粉末。在所有情况下,所述形式可使用本领域已知的技术灭菌并且可流化至可容易地
施用给需要治疗的受试者的程度。
[0567] 药物组合物可单独或与例如如本文所述的一种或多种药学上可接受的载体组合施用给受试者,例如人受试者,其比例可通过化合物的溶解度和/或化学性质、所选的施用途径以及标准药物实践进行确定。
[0568] 施用途径
[0569] 用于与本发明的组合物和方法一起使用的GnRH拮抗剂,如式(I)、(II)的化合物,以及其药学上可接受的盐(例如,其胆碱盐),可经口施用给患者,例如,以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体混悬液的形式。其他施用途径可与本文所述的GnRH拮抗剂结合使用,如静脉内施用等。
[0570] 实施例
[0571] 提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供本文所述的组合物和方法可如何使用、制备和评价的描述,并且旨在纯粹是对本发明的举例说明且不旨在限制本发明人
所认定的发明范围。
[0572] 实施例1.基于AMH水平确定用于在人受试者中治疗子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂的初始剂量
[0573] 使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可在用于治疗子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂疗法开始之前评估患者的AMH水平。待施用给患者的GnRH拮抗剂可以是由式(III)表
示的化合物,即胆碱3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧
代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。本领域的熟练临床医生可从患者抽取血液
并且随后可执行一种或多种分析技术,如本领域已知或本文所述的免疫测定,以便对从患
者中分离的血液样品中的AMH浓度进行定量。如果确定样品中的AMH浓度相对于15pM至35pM
的AMH参考范围升高,那么临床医生可确定,应向患者施用高剂量的化合物(III),如85mg/天至115mg/天,例如,100mg/天,或185mg/天至215mg/天,例如200mg/天。
[0574] 如果临床医生确定患者的AMH水平相对于AMH参考范围是低的,那么临床医生可确定向患者施用低剂量的化合物(III),如35mg/天至65mg/天,例如50mg/天。
[0575] 确定患者的AMH水平在AMH参考范围内可指示,应向患者施用中间量的化合物(III),如60mg/天至90mg/天,例如75mg/天。
[0576] 在确定GnRH拮抗剂的初始剂量后,临床医生可例如通过口服或静脉内施用将治疗性化合物施用给患者。化合物可与本领域已知或本文所述的一种或多种载体、稀释剂或赋
形剂结合施用。
[0577] 实施例2.基于E2水平进行的用于在人受试者中治疗子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂剂量滴定
[0578] 使用本发明的方法,本领域的熟练临床医生可评估目前正在进行用于治疗子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂疗法的患者的E2水平,以便确定是否应继续向患者施用相同剂量的
GnRH拮抗剂,或是否应向患者施用不同剂量的GnRH拮抗剂,以便有效地减轻子宫内膜异位
症的一种或多种症状。待施用给患者的GnRH拮抗剂可以是由式(III)表示的化合物,即胆碱
3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻
吩并[3,4d]嘧啶-5-羧酸盐。本领域的熟练临床医生可从患者抽取血液并且随后可执行一
种或多种分析技术,如本领域已知或本文所述的免疫测定,以便对从患者中分离的血液样
品中的E2浓度进行定量。如果确定样品中的E2浓度相对于在开始GnRH拮抗剂疗法之前抽取
的来自患者的样品中的E2水平升高,那么临床医生可确定,应向患者施用更高剂量的化合
物(III),如85mg/天至115mg/天,例如,100mg/天,或185mg/天至215mg/天,例如200mg/天。
[0579] 如果临床医生确定患者的E2水平相对于在开始GnRH拮抗剂疗法之前抽取的来自患者的样品中的E2水平是低的,那么临床医生可确定向患者施用更低剂量的化合物(III),如35mg/天至65mg/天,例如,50mg/天。
[0580] 确定患者的E2水平与在开始GnRH拮抗剂疗法之前抽取的来自患者的样品中的E2水平大致相同(例如,处于在开始GnRH拮抗剂疗法之前抽取的来自患者的样品中的E2水平
的1pM、2pM、3pM、4pM、5pM、6pM、7pM、8pM、9pM、10pM、11pM、12pM、13pM、14pM、15pM、16pM、
17pM、18pM、19pM或20pM之内)可指示,应向患者施用最初分配量的化合物(III),如60mg/天至90mg/天,例如75mg/天。
[0581] 在确定GnRH拮抗剂的新剂量后,临床医生可例如通过口服或静脉内施用将治疗性化合物施用给患者。化合物可与本领域已知或本文所述的一种或多种载体、稀释剂或赋形
剂结合施用。
[0582] 实施例3.针对呈现出不同AMH水平的子宫内膜异位症患者的GnRH拮抗剂施用
[0583] 为了研究GnRH拮抗剂,如化合物(I)、(II),以及其药学上可接受的盐,如其胆碱盐(化合物(III))对呈现出不同的血清AMH初始值的子宫内膜异位症患者的影响,进行了一系列实验,其中将患者分成多个治疗组并且经口施用化合物(III)或安慰剂。具体地,将患有子宫内膜异位症的一系列n=327名女性人患者分成五组,并且通过口服递送接受安慰剂、
50mg/天的化合物(III)、75mg/天的化合物(III)、100mg/天的化合物(III)或200mg/天的化合物(III)。以上文指定的剂量用安慰剂或化合物(III)进行的治疗经12周的时段连续进
行。
[0584] 在这些实验全程的各个时间点,评估患者的血清E2浓度。如本文所述,利用GnRH拮抗剂的子宫内膜异位症疗法的目标是将血清E2值抑制至约20pg/ml至约50pg/ml或更低的范围之内。子宫内膜异位症症状的缓解与血清E2的降低相关联,并且实现在此范围内或低
于此范围的血清E2水平是子宫内膜异位症治疗成功的指标。
[0585] 为了分析呈现出不同的初始AMH血清浓度的患者的反应,基于初始AMH血清水平进一步将患者分组。这些组包括在用GnRH拮抗剂开始治疗之前具有少于15pM、15pM至35pM,或大于35pM的初始AMH血清浓度的患者。这些组的子宫内膜异位症患者对化合物(III)的各种
日剂量的反应性在图1(少于15pM的初始AMH值)、图2(15pM至35pM的初始AMH值)和图3(大于
35pM的初始AMH值)中示出。
[0586] 如这些数据所展示,呈现出较低的初始血清AMH水平的患者通常对较低剂量的GnRH拮抗剂有反应。这在例如使用化合物(III)的50mg/天治疗方案实现血清E2浓度的降
低,且因此在呈现出少于15pM的初始AMH血清浓度的患者中经12周治疗期的过程成功治疗
子宫内膜异位症的能力中清楚地显示(图1)。相比之下,在表现出较高的初始血清AMH水平
的患者中,血清E2浓度的抑制通常需要较高的剂量,如100mg/天和200mg/天(图3)。
[0587] 总而言之,这些数据表明,呈现出升高的血清AMH水平的子宫内膜异位症患者通常需要较大剂量的GnRH拮抗剂,以便将血清E2浓度降低至治疗水平,而呈现出较低的血清AMH水平的患者可以使用较低量的GnRH拮抗剂成功地治疗。
[0588] 其他实施方案
[0589] 本说明书中所提及的所有出版物、专利以及专利申请以引用的方式并入本文,其引用的程度犹如每个独立的出版物或专利申请被具体地和单独地指出以引用的方式并入。
[0590] 尽管本发明已经结合其具体的实施方案进行了描述,但应当了解能够对它进行进一步的修改并且本申请旨在涵盖任何基本根据本发明的原理而对本发明进行的变动、使用
或适应性调整,并且包括虽然不属于本发明但属于本发明所属领域的已知或习用实施手段
的和属于上文所述的实质特征的以及符合权利要求范围之内的变更。
[0591] 其他实施方案在权利要求内。
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台,是提供专利分析,专利查询,专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据,免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析,涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度,系统通过AI智能系统对图表进行解读,只需1分钟,一键生成行业专利分析报告。

申请试用

QQ群二维码
意见反馈