作为PLK1抑制剂的新型氨基嘧啶衍生物
阅读：1032发布：2020-12-07
专利汇可以提供作为PLK1抑制剂的新型氨基嘧啶衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯。式(I)中，R1和R2相同或不同，表示氢 原子 、低级烷基、环烷基等；R3和R4相同或不同，表示氢原子、低级烷基、NRaRb、苯基、被苯基取代的低级烷基、4元～7元的脂肪族杂环基、被4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基、5元～6元的芳族杂环基、被5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基等；R5表示氢原子、氰基、卤原子或低级烷基。，下面是作为PLK1抑制剂的新型氨基嘧啶衍生物专利的具体信息内容。
1.通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
式[I]中，R1和R2相同或不同，表示：氢原子；选自取代基组α的 取代基；可被1个或2个以上的选自取代基组α的取代基取代的低级 烷基；或者可被取代的碳原子数为3～6的环烷基；
R3和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、可被取代的低级烷基、可被取代的苄基、或者可被取代的环 烷基；
c)选自取代基组β的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；
e)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烯 基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)4元～7元的脂肪族杂环基；
i)被4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
j)5元～6元的芳族杂环基；或者
k)被5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基；
其中，上述苯基、脂肪族杂环基和芳族杂环基分别独立，可被1 个或2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；以及
4)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的、碳 原子数为3～6的环烷基；
此外，上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键，并且上述b)、g)、 i)和k)的低级烷基可被适当取代；
或者，R3和R4一起形成4元～7元的脂肪族杂环基，其中，上述 脂肪族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的 取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；以及
4)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的、碳 原子数为3～6的环烷基；
此外，上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键；
R5表示氢原子、氰基、卤原子或低级烷基；
取代基组α和取代基组β定义如下：
取代基组α：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨 基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺 酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低 级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；
取代基组β：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨 基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧 基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷 硫基、羧基和苄基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中，
R1为选自取代基组α的取代基、可被1个或2个以上的选自取代 基组α的取代基取代的低级烷基、或环丙基，且取代基组α为卤原子； 以及
R2为氢原子。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中，
R3和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基；其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、低级烷基、苄基或环烷基；其中，上述苄基和环烷基各自独 立，可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的、相同或不同的取代基取 代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；
此外，上述环烷基可以含有不饱和键；
c)选自取代基组β的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；
e)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烯 基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；
i)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基取代的低级烷基；
j)选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的5 元～6元的芳族杂环基；或
k)被选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的 5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基；
其中，上述苯基、脂肪族杂环基和芳族杂环基各自独立，可被1 个或2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；以及
4)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的、碳 原子数为3～6的环烷基；
此外，上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键；
或者，R3和R4一起形成选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌 嗪基的4元～6元的脂肪族杂环基；其中，上述脂肪族杂环基可被1个 或2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；以及
4)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的、碳 原子数为3～6的环烷基；
此外，上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中 R5为氢原子、氰基、卤原子或甲基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中，
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述a)、b) 或c)：
a)被NRaRb取代的低级烷基；其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、低级烷基、苄基或碳原子数为3～6的环烷基；其中，上述环 烷基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的、相同或不同的取代基取 代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；
此外，上述环烷基可以含有不饱和键；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；或者
c)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的 脂肪族杂环基取代的低级烷基；其中，上述脂肪族杂环基可被1个或 2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；以及
4)可被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的、碳 原子数为3～6的环烷基。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中 R1为：可被1～3个氟原子取代的碳原子数为1或2的低级烷基、环丙 基或氯原子。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中 取代基组β为卤原子、羟基、氨基、低级烷基磺酰基和低级烷氧基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述a)或 b)：
a)被NRaRb取代的低级烷基；其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、低级烷基或碳原子数为5～6的环烷基；其中，上述环烷基可 被1个或2个以上的选自下述1)～3)的、相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基；或者
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基的4元～6元的脂肪族杂环 基；其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～3) 的、相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自取代基组β的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自取代基组β的取代基取代的低级烷 基。
9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R1为可被1～3个氟原子取代的碳原子数为1或2的低级烷基、环 丙基或卤原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被碳原子 数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代或N，N-二取代的氨基低 级烷基，其中上述低级烷基是碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基； 被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的哌啶基；被碳 原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吡咯烷基；被碳原 子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吖丁啶基；或碳原子 数为5～6的环烷基；其中，上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自独 立，可进一步被碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基取代；上述环 烷基可被碳原子数为1～3的烷基取代，所述烷基可被羟基取代；
R5为氰基、卤原子或甲基。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R1为甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被二甲基 氨基、异丙基氨基、1，1-二甲基丙基氨基或叔丁基氨基取代的、碳原 子数为1～3的直链状或支链状烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支 链状烷基进行N-取代的哌啶基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状 烷基进行N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷 基进行N-取代的吖丁啶基；或可被甲基或羟甲基取代的环戊基；其中， 上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自独立，可进一步被碳原子数为 1～3的直链状或支链状烷基取代；
R5为氰基、氟原子或甲基。
11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中 所述化合物为：
(a)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(b)(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(c)2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(d)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈；
(e)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(f)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(g)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(h)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶 -3-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(i)2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(j)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(k)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈；
(l)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1，2-二甲基吡咯 烷-2-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(m)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(n)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇；
(o)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇；
(p)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(q)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(r)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(s)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇；
(t)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1，2-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇；
(u)1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇；
(v)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇；
(w)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇；或
(x)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇。
12.药物组合物，其特征在于：在含有药学上可接受的载体或稀 释剂的同时，含有一种以上的权利要求1所述的化合物作为有效成分。
13.PLK1抑制剂，其特征在于：在含有药学上可接受的载体或 稀释剂的同时，含有一种以上的权利要求1所述的化合物作为有效成 分。
14.抗癌药，其特征在于：在含有药学上可接受的载体或稀释剂 的同时，含有一种以上的权利要求1所述的化合物作为有效成分。
15.组合制剂，该组合制剂在癌症治疗中用于同时、分别或依次 给药，其包含以下两种独立制剂：
*制剂，该制剂在含有药学上可接受的载体或稀释剂的同时，含 有权利要求1所述的通式[I]所示化合物或其药学上可接受的盐或酯； 以及
*制剂，该制剂在含有药学上可接受的载体或稀释剂的同时，含 有抗癌药或其药学上可接受的盐或酯，所述抗癌药选自：抗癌性烷基 化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌剂、抗癌 性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、 单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂和其它抗癌药；其中，
抗癌性烷基化剂为：氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美 尔法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司 汀、替莫唑胺或卡莫司汀；
抗癌性代谢拮抗剂为：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、 5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十 八烷基磷酸钠、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠；
抗癌性抗生素为：放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌 素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔 比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星；
来自植物的抗癌剂为：长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、 索布佐生、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨；
抗癌性铂配位化合物为：顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；
抗癌性喜树碱衍生物为：伊立替康、托泊替康或喜树碱；
抗癌性酪氨酸激酶抑制剂为：吉非替尼、伊马替尼或埃罗替尼；
单克隆抗体为：西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗 或曲妥单抗；
干扰素为：干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰 素γ-1a或干扰素γ-n1；
生物反应调节剂为：云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球 菌制剂或乌苯美司；以及
其它抗癌药为：米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、 羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特、阿法达贝泊汀、阿那曲唑、 依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、培加尼布八钠、 地尼白介素-毒素连接物、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、 硼替佐米、卡培他滨或戈舍瑞林。
16.权利要求15所述的制剂，其中两种独立制剂中的任一种或 两种为口服制剂或非口服制剂。
17.权利要求15所述的制剂，其中进一步组合一种以上的制剂， 所述制剂在含有药学上可接受的载体或稀释剂的同时，含有抗癌药或 其药学上可接受的盐或酯，所述抗癌药选自：抗癌性烷基化剂、抗癌 性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化 合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、 干扰素、生物反应调节剂和其它抗癌药，其中各抗癌药的定义与权利 要求15的描述相同。
18.权利要求15所述的制剂，在该组合制剂中，其中一种制剂 为在含有药学上可接受的载体或稀释剂的同时，含有下述化合物或其 药学上可接受的盐或酯的制剂，所述化合物为：
(a)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(b)(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(c)2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(d)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈；
(e)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(f)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(g)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(h)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶 -3-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(i)2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(j)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(k)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈；
(l)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1，2-二甲基吡咯 烷-2-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(m)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(n)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇；
(o)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇；
(p)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(q)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(r)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(s)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇；
(t)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1，2-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇；
(u)1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇；
(v)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇；
(w)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇；或
(x)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇。
19.药物组合物，其特征在于：在含有药学上可接受的载体或稀 释剂的同时，含有权利要求1所述的通式[I]所示化合物或其药学上可 接受的盐或酯、以及抗癌药或其药学上可接受的盐或酯，所述抗癌药 选自：抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植 物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪 氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物反应调节剂和其它抗癌药，其中 各抗癌药的定义与权利要求15的描述相同。
技术领域
本发明涉及在医药领域有用的、基于对PLK1的抑制作用而抑制 肿瘤细胞的增殖、发挥抗肿瘤效果的新型取代氨基嘧啶衍生物、以及 含有该衍生物的PLK1抑制剂及抗癌药。
背景技术
与正常细胞相比，癌细胞通常增殖活跃，在多数情况下，认为细 胞周期控制机制的异常所引起的无序增殖是致癌原因。在细胞周期 中，有丝分裂期(M期)是将染色体平均分配到子细胞中的步骤，该过 程的严密控制对细胞的增殖、存活必不可少。因此，认为抑制M期的 进行是抑制细胞增殖的有效方法，实际上紫杉醇和长春新碱等以M期 为标的的抗癌药在临床中已取得有效成果。
已知M期进行中的多个步骤都受到进行蛋白质磷酸化的蛋白激 酶的控制。PLK(polo样激酶)家族是对控制包括M期在内的细胞周期 发挥重要作用的丝氨酸-苏氨酸激酶，该家族由PLK1、PLK2、PLK3、 SAK四个类似的蛋白质构成(Nature.Review.Molecular.Cell Biology (Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。其中，已知PLK1 参与了哺乳动物细胞的M期的多个重要阶段。即，有报道称：PLK1 通过将各种底物磷酸化而参与进入M期、控制中心体、分离染色体、 细胞质分裂等各个步骤(Nature.review.Molecular.Cell Biology.)(Nat. Rev.Mol.Cell Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。
并且，有许多报告称PLK1在人的各种癌组织中过量表达。例如， 在非小细胞肺癌(Oncogene，第14卷，543页，(1997年))、头颈部癌 (Cancer Research，第15卷，2794页，(1999年))中确认到PLK1的过量 表达，并得到了PLK1的过量表达与这些患者的预后相关的数据。此 外，有报告称，在大肠癌、食道癌、卵巢癌、黑素瘤等类型的癌症中 PLK1的表达也上升。上述报告表明：PLK1的过量表达以某种方式参 与了细胞的癌化，而且PLK1的功能特别是对癌细胞中M期的进行至 关重要。
根据上述事实，人们认为PLK1有可能作为靶的抗癌方法。实际 上，有许多关于用各种实验方法研究PLK1对癌细胞的功能抑制效果 的实验的报告。例如，在使用病毒载体使PLK1的功能抑制突变体在 细胞内表达的实验中，有人报告了由于PLK1的抑制而诱导癌细胞选 择性的细胞凋亡(Cell growth & Differentiation(Cell growth & Diff.)，第 11卷，615页，(2000年))。还有报告称，PLK1 siRNA(Journal of National Cancer Institute(J.Natl.Cancer Inst.)，第94卷，1863页，(2002年))在癌 细胞中诱导增殖抑制和凋亡。并且，有报告称，PLK1 shRNA(Journal of National Cancer Institute(J.Natl.Cancer Inst.)，第96卷，862页，(2004 年))和反义寡核苷酸(Oncogene，第21卷，3162页，(2002年))在小鼠异 种移植物模型中显示出抗肿瘤效果。上述实验结果显示：抑制PLK1 的活性也会引起癌细胞增殖抑制和细胞凋亡的诱导，并强烈暗示 PLK1抑制剂作为抗癌药是有效的。
本申请的发明人之前就具有PLK抑制作用的取代咪唑衍生物申 请了专利(国际公开第2006/025567号小册子)。
已知M期进行中的多个步骤都受到进行蛋白质磷酸化的蛋白激 酶的控制。PLK(polo样激酶)家族是对控制包括M期在内的细胞周期 发挥重要作用的丝氨酸-苏氨酸激酶，该家族由PLK1、PLK2、PLK3、 SAK四个类似的蛋白质构成(Nature.Review.Molecular.Cell Biology (Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。其中，已知PLK1 参与了哺乳动物细胞的M期的多个重要阶段。即，有报道称：PLK1 通过将各种底物磷酸化而参与进入M期、控制中心体、分离染色体、 细胞质分裂等各个步骤(Nature.review.Molecular.Cell Biology.)(Nat. Rev.Mol.Cell Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。
并且，有许多报告称PLK1在人的各种癌组织中过量表达。例如， 在非小细胞肺癌(Oncogene，第14卷，543页，(1997年))、头颈部癌 (Cancer Research，第15卷，2794页，(1999年))中确认到PLK1的过量 表达，并得到了PLK1的过量表达与这些患者的预后相关的数据。此 外，有报告称，在大肠癌、食道癌、卵巢癌、黑素瘤等类型的癌症中 PLK1的表达也上升。上述报告表明：PLK1的过量表达以某种方式参 与了细胞的癌化，而且PLK1的功能特别是对癌细胞中M期的进行至 关重要。
根据上述事实，人们认为PLK1有可能作为靶的抗癌方法。实际 上，有许多关于用各种实验方法研究PLK1对癌细胞的功能抑制效果 的实验的报告。例如，在使用病毒载体使PLK1的功能抑制突变体在 细胞内表达的实验中，有人报告了由于PLK1的抑制而诱导癌细胞选 择性的细胞凋亡(Cell growth & Differentiation(Cell growth & Diff.)，第 11卷，615页，(2000年))。还有报告称，PLK1 siRNA(Journal of National Cancer Institute(J.Natl.Cancer Inst.)，第94卷，1863页，(2002年))在癌 细胞中诱导增殖抑制和凋亡。并且，有报告称，PLK1 shRNA(Journal of National Cancer Institute(J.Natl.Cancer Inst.)，第96卷，862页，(2004 年))和反义寡核苷酸(Oncogene，第21卷，3162页，(2002年))在小鼠异 种移植物模型中显示出抗肿瘤效果。上述实验结果显示：抑制PLK1 的活性也会引起癌细胞增殖抑制和细胞凋亡的诱导，并强烈暗示 PLK1抑制剂作为抗癌药是有效的。
本申请的发明人之前就具有PLK抑制作用的取代咪唑衍生物申 请了专利(国际公开第2006/025567号小册子)。
发明内容
为了开发基于PLK1抑制作用的抗癌药，创制显示PLK1抑制作 用、且基于该抑制作用的细胞增殖抑制作用优异的新型氨基嘧啶衍生 物成为本发明所要解决的课题。
本发明人等为了解决上述课题，合成了一系列的氨基嘧啶衍生 物，发现通式[I]所示的化合物显示出优异的PLK1抑制作用和基于该 抑制作用的细胞增殖抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或 酯。
式中，R1和R2相同或不同，表示：氢原子；选自<取代基组α>的取代 基；可被1个或2个以上的选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷 基；或者可被取代的碳原子数为3～6的环烷基；
R3和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、可被取代的低级烷基、可被取代的苄基、或者可被取代的环 烷基；
c)选自<取代基组β>的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)4元～7元的脂肪族杂环基；
i)被4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
j)5元～6元的芳族杂环基；或者
k)被5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基；
其中，上述苯基、脂肪族杂环基和芳族杂环基分别独立，可被1 个或2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键，并且上述b)、g)、i)和k) 的低级烷基可被适当取代；或者，
R3和R4一起形成4元～7元的脂肪族杂环基，其中，上述脂肪族 杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的取代基 取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键；
R5表示氢原子、氰基、卤原子或低级烷基。
<取代基组α>和<取代基组β>定义如下。
<取代基组α>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷 基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、 低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；
<取代基组β>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级 烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低 级烷硫基、羧基和苄基。
需要说明的是，上述式(I)所示的化合物中，不仅包括该化合物的 消旋体，还包括所有可能存在的对映异构体和非对映异构体。
本发明还涉及包含以下两种独立制剂的组合制剂，该组合制剂在 癌症治疗中同时、分别或依次给药。
*制剂，该制剂包括药学上可接受的载体或稀释剂，同时包括上 述通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯；以及
*制剂，该制剂包括药学上可接受的载体或稀释剂，同时包括选 自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的 抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸 激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂和其它抗癌药的 抗癌药或其药学上可接受的盐或酯；其中，
抗癌性烷基化剂为：氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美 法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、 替莫唑胺或卡莫司汀；
抗癌性代谢拮抗剂为：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、 5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十 八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达 拉滨或培美曲塞二钠；
抗癌性抗生素为：放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌 素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔 比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星；
来自植物的抗癌剂为：长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、 索布佐生、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨；
抗癌性铂配位化合物为：顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；
抗癌性喜树碱衍生物为：伊立替康、托泊替康或喜树碱；
抗癌性酪氨酸激酶抑制剂为：吉非替尼、伊马替尼或埃罗替尼；
单克隆抗体为：西妥昔单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠 单抗、阿仑珠单抗或曲妥珠单抗；
干扰素为：干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰 素γ-1a或干扰素γ-n1；
生物反应调节剂为：云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球 菌制剂或乌苯美司；以及
其它抗癌药为：米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、 羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特、阿法达贝泊汀、阿那曲唑、 依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、培加尼布八钠、 地尼白介素-毒素连接物、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、 硼替佐米、卡培他滨或戈舍瑞林。
本发明还涉及药物组合物，其特征在于：包括药学上可接受的载 体或稀释剂，同时还包括上述通式[I]所示的化合物或其药学上可接受 的盐或酯、以及选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗 生素、来自植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生 物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物反应调节剂和其它 抗癌药(其中，各抗癌药的定义如上)的抗癌药或其药学上可接受的盐 或酯。
本发明还涉及癌症的治疗方法，其特征在于：将治疗上有效量的 上述通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯与治疗上有效 量的选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自 植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性 酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂和其它抗 癌药(其中，各抗癌药的定义如上)的抗癌药或其药学上可接受的盐或 酯组合，同时、分别或依次给药。
本发明还涉及：PLK1抑制剂在制造用于癌症治疗的药物中的应 用、以及组合有抗癌药的PLK1抑制剂在制造用于癌症治疗的药物中 的应用。此外，本发明涉及：治疗哺乳类(特别是人)的癌症的方法， 其特征在于对该哺乳类给予治疗上有效量的PLK1抑制剂；以及治疗 哺乳类(特别是人)的癌症的方法，其特征在于将治疗上有效量的PLK1 抑制剂与治疗上有效量的抗癌药组合后给予该哺乳类。
本发明还涉及：癌症治疗药，该治疗药含有PLK1抑制剂作为有 效成分；以及癌症治疗药，该治疗药同时含有PLK1抑制剂和抗癌药 作为有效成分。
接下来，对本说明书中所述的记号和术语进行说明。
上述式(I)中的“低级烷基”是指碳原子数为1～6的直链状或支链状 的烷基，其例子有：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、己基等。
上述式(I)中的“低级烯基”是指碳原子数为2～6的直链状或支链状 的烯基，其例子有：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯 基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、3-己 烯基、5-己烯基等。
上述式(I)中的“环烷基”是指3元～8元的脂肪族环状基，其例子有： 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选为3元 ～6元的脂肪族环状基。例如优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
上述式(I)中的“脂肪族杂环基”通常是指饱和或不饱和脂肪族杂 环基，该杂环基除包括碳原子外，还包括至少一个选自氮原子、氧原 子和硫原子的原子，且为单环或包含两环～三环的缩环。其例子有： 吖丁啶基(azetidyl group)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢 呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。上 述式(I)中的“4元～7元的脂肪族杂环基”是指作为4元～7元的单环的上 述饱和或不饱和脂肪族杂环基，其例子有：吖丁啶基、吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。
上述式(I)中的“芳族杂环基”通常是指包括氮原子或氧原子等至少 一个杂原子的芳族杂环基，其例子有：5元～7元的单环式杂环基和在 该单环式杂环基上缩合3元～8元的环的缩环式杂环基，具体例子有： 噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异吲哚基、吲 唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。上 述式(I)中的“5元～6元芳族杂环基”是指5元～6元的上述芳族单环式杂 环基，其例子有：噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑 基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基等。
上述式(I)中的“卤原子”例如有：氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子等，其中优选例如氟原子、氯原子或溴原子。
上述式(I)中的“低级烷基氨基”是指上述“低级烷基”对氨基进行了 N-取代而得到的取代基，其例子有：N-甲基氨基、N-乙基氨基、N- 丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨 基、N-戊基氨基、N-己基氨基等。
上述式(I)中的“二低级烷基氨基”是指上述“低级烷基”对氨基进行 了N，N-二取代而得到的取代基，其例子有：N，N-二甲基氨基、N，N- 二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、 N，N-二异丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己 基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等。
上述式(I)中的“氨基低级烷基”是指被氨基取代的、碳原子数为 1～6的直链状或支链状烷基，其例子有：氨基甲基、1-氨基乙基、2- 氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、氨基异丙基、1-氨基丁基、2- 氨基丁基、氨基异丁基、氨基仲丁基、氨基叔丁基、1-氨基戊基、2- 氨基戊基、3-氨基戊基、1-氨基己基、2-氨基己基、3-氨基己基等。
上述式(I)中的“低级烷基磺酰基”是指上述“低级烷基”结合在磺酰 基的硫原子上而得到的取代基，其例子有：甲基磺酰基、乙基磺酰基、 丁基磺酰基等。
上述式(I)中的“低级烷基磺酰基氨基”是指上述“低级烷基磺酰基” 对氨基进行N-取代而得到的取代基，其例子有：甲基磺酰基氨基、乙 基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基等。
上述式(I)中的“低级烷氧基”是指“低级烷基”结合在氧原子上而形 成的基团，其例子有：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己 氧基等。
上述式(I)中的“低级烷氧基羰基”是指上述“低级烷氧基”结合在羰 基上的基团，具体例子有：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧 基羰基、戊氧基羰基、辛戊氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基等。
上述式(I)中的“低级烷氧基羰基氨基”是指上述“低级烷氧基羰基” 对氨基进行了N-取代而形成的基团，具体例子有：甲氧基羰基氨基、 乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基 氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、 戊氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、己氧基羰基氨基、异己氧基羰 基氨基等。
上述式(I)中的“低级烷酰基”是指上述“低级烷基”结合在羰基上而 形成的基团，优选碳原子数为1～5的烷基结合在羰基上而得到的基团， 其例子有：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(valeryl)、异 戊酰基、新戊酰基、戊酰基(pentanoyl)等。
上述式(I)中的“低级烷酰氧基”是指上述“低级烷酰基”结合在氧原 子上而形成的基团，其例子有：乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异 丁酰氧基、戊酰氧基(valeryloxy)、异戊酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧 基(pentanoyloxy)等。
上述式(I)中的“低级烷硫基”是指上述“低级烷基”结合在硫原子上 而形成的取代基，其例子有：甲硫基、乙硫基、丁硫基等。
“PLK”表示polo样激酶(polo like kinase)。
“PLK1”为PLK家族中的一员，所述PLK家族由PLK1、PLK2、 PLK3、SAK构成。
“PLK1抑制剂”是指抑制polo样激酶1的药物。
“其药学上可接受的盐或酯”和“药学上可接受的载体或稀释剂”的 说明见后述。
本说明书中使用的“癌症治疗”一词意思是指，通过对癌症患者给 予抗癌药来抑制癌细胞的增殖。优选所述治疗可以抑制癌细胞的增 殖、即可以缩小可测定的肿瘤的大小。进一步优选所述治疗使癌症完 全消失。
本说明书中使用的“癌症”一词是指实体瘤和造血系统癌症。其中， 实体瘤包括：脑肿瘤、头颈部癌症、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、 直肠癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、肾盂/输尿管癌、 膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、皮肤 癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、软组织肉瘤 等。而造血系统癌症包括：急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨 髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍 奇金淋巴瘤等。
本说明书中使用的“制剂”一词包括口服制剂和非口服制剂。口服 制剂的例子有：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等，优选为片剂、胶囊 剂等。而非口服制剂是指溶液或悬浮液等灭菌液体制剂，具体有注射 剂、点滴剂等，优选为静脉内注射剂或静脉内点滴剂。
本说明书中使用的“组合制剂”一词是指在治疗中用于同时、分别 或依次给药的由两种以上制剂组成的组合制剂，上述制剂可以是所谓 的试剂盒型的制剂或药物组合物。在上述的癌症治疗中使用的由两种 独立制剂组成的组合制剂中，进一步组合一种以上的制剂的组合制剂 也包括在上述“组合制剂”内。
在上述的两种独立制剂中组合药学上可接受的载体或稀释剂的 同时，还可以进一步组合一种以上的制剂，所述制剂包括至少一种以 上的选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自 植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性 酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂和其它抗 癌药(其中，各抗癌药的定义同上)的抗癌药或其药学上可接受的盐或 酯。这种情况下，进一步加入的一种以上的制剂可以和上述两种独立 制剂同时、分别或依次给药。例如，作为包含三种制剂的组合制剂， 其例子有：包括上述通式(I)所示化合物的制剂、包括5-氟尿嘧啶的制 剂；以及包括亚叶酸的制剂。
其中，上述组合制剂中，两种独立制剂可以均为口服制剂或非口 服制剂，也可以是一种为口服制剂、另一种为非口服制剂(注射剂或点 滴剂)。
本发明所涉及的“制剂”中，通常可以同时含有治疗上有效量的本 发明所涉及的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。认为该制剂化 技术是该技术领域的技术常识，为该领域的技术人员所熟知。优选按 照本领域技术人员所熟知的多种方法，将本发明所涉及的化合物与药 学上可接受的载体或稀释剂一起制成口服制剂、静脉内点滴剂或注射 剂。
本说明书中使用的“给药”一词，当使用本发明的组合制剂时，意 思是指胃肠外给药和/或口服给药。即，当给予组合制剂时，可以将两 者均进行胃肠外给药，也可以将一种进行胃肠外给药、另一种进行口 服给药，还可以将两者均进行口服给药。其中，“胃肠外给药”是指例 如静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药等，优选为静脉内给药。将三 种以上的制剂组合给药时，其中至少一种制剂可以进行胃肠外给药， 优选静脉内给药，进一步优选静脉内点滴或静脉内注射。此外，将三 种以上的制剂组合给药时，所有制剂可以均为口服制剂或非口服制 剂。
需要说明的是，在本发明的实施中，上述通式(I)所示的化合物可 以和其它抗癌药同时给药。另外，可以在给予上述通式(I)所示的化合 物之后，连续给予其它抗癌药；也可以在给予其它抗癌药之后，连续 给予上述通式(I)所示的化合物。并且，可以在给予上述通式(I)所示的 化合物之后，间隔一段时间后再给予其它抗癌药；也可以在给予其它 抗癌药后，间隔一段时间后再给予上述通式(I)所示的化合物。关于所 述给药顺序和给药间隔，本领域技术人员可以根据所使用的包括上述 通式(I)所示化合物的制剂和与其结合使用的包括抗癌药的制剂、应该 治疗的癌细胞的种类、患者的状况等而适当选择。
本说明书中使用的“同时”是指几乎在同一时间进行给药以用于治 疗，“分别”是指在不同时间分别进行给药以用于治疗。例如，第一天 将一种药物用于治疗、第二天将另一种药物用于治疗的情形。“依次” 是指按顺序使用，例如，最初使用一种药物，然后在预定时间后将其 它药物用于治疗的情形。
本说明书中使用的“抗癌性烷基化剂”是指具有抗癌活性的烷基化 剂，其中，“烷基化剂”通常是指在有机化合物的氢原子被烷基取代的 烷基化反应中提供烷基的物质。“抗癌性烷基化剂”的例子有：氮芥N- 氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡 波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。
本说明书中使用的“抗癌性代谢拮抗物质”是指具有抗癌活性的代 谢拮抗物质，其中，“代谢拮抗物质”广义上包括：由于在结构上或功 能上与对机体重要的代谢物(维生素、辅酶、氨基酸、糖等)类似，而 使正常的物质代谢无法进行的物质；或者通过抑制电子传递系统而抑 制高能量中间体的产生的物质。“抗癌性代谢拮抗物质”的例子有：甲 氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟 尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他滨、S-1、 吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠等。
本说明书中使用的“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素， 其中，“抗生素”是指由微生物制造、并抑制微生物及其它生物细胞的 发育及其它功能的物质。“抗癌性抗生素”的例子有：放线菌素D、多 柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、 阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫 司或戊柔比星等。
本说明书中使用的“来自植物的抗癌药”包括：以植物为起源的、 具有抗癌活性的化合物；或者，对该化合物进行化学修饰而得到的化 合物。“来自植物的抗癌药”的例子有：长春新碱、长春碱、长春地辛、 依托泊苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨等。
本说明书中使用的“抗癌性喜树碱衍生物”是指：包括喜树碱自身 在内的、结构上与喜树碱相关的癌细胞增殖抑制性化合物。对“抗癌性 喜树碱衍生物”没有特别限定，其例子有：喜树碱、10-羟基喜树碱、 托泊替康、伊立替康、9-氨基喜树碱等。需要说明的是，伊立替康在 机体内代谢，显示出SN-38的抗癌作用。认为喜树碱衍生物的作用机 理和活性与喜树碱大致相同(新田等人，癌与化学疗法，14，850-857 (1987)等)。
本说明书中使用的“抗癌性铂配位化合物”是指具有抗癌活性的铂 配位化合物。其中“铂配位化合物”是指以离子形态提供铂的铂配位化 合物。优选的铂化合物的例子有：顺铂；顺式二氨二水合铂(II)离子； 氯(二亚乙基三胺)-二氯化铂(II)；二氯(乙二胺)-铂(II)；二氨(1，1-环丁 烷二羧酸合)铂(II)(卡铂)；螺铂；异丙铂；二氨(2-乙基丙二酸合)-铂(II)； 乙二胺丙二酸合铂(II)；水合(1，2-二氨基二环己烷)硫酸合铂(II)；水合 (1，2-二氨基二环己烷)丙二酸合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸合铂 (II)；(4-羧基邻苯二甲酸)(1，2-二氨基环己烷)铂(II)；(1，2-二氨基环己 烷)-(异柠檬酸)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)草酸合铂(II)；奥马铂；四铂 (tetraplatin)；卡铂；奈达铂；以及奥沙利铂。另外，本说明书中列举 的其它抗癌性铂配位化合物是公知的，可以商业获取和/或本领域技术 人员可以按照惯用技术进行制造。
本说明书中使用的“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”是指具有抗癌活性 的酪氨酸激酶抑制剂。其中，“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制将ATP的 γ-磷酸基转移到蛋白质的特定酪氨酸的羟基上的“酪氨酸激酶”的化学 物质。“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”的例子有：吉非替尼、伊马替尼、 埃罗替尼等。
本说明书中使用的“单克隆抗体”也称作单克隆性抗体，是指单一 克隆的抗体产生细胞所产生的抗体，其例子有：西妥昔单抗、贝伐单 抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、曲妥单抗等。
本说明书中使用的“干扰素”是指具有抗癌活性的干扰素，通常在 病毒感染时，该干扰素是几乎所有的动物细胞产生/分泌的分子量约2 万的糖蛋白，其不仅抑制病毒增殖，还抑制细胞(特别是肿瘤细胞)增 殖，并具有以增强天然杀伤活性为代表的各种免疫效应器作用，是一 种细胞因子。“干扰素”的例子有：干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、 干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-n1等。
本说明书中使用的“生物反应调节剂”是指所谓的“BRM”，通常是 指通过调节机体所具有的防御机构或组织细胞的生存、增殖或分化等 生物反应，以使肿瘤和感染或其它疾病向有利于个体的方向发展的物 质或药物的总称。“生物反应调节剂”的例子有：云芝多糖、香菇多糖、 裂褶多糖、溶血性链球菌制剂、乌苯美司等。
本说明书中使用的“其它抗癌药”是指具有抗癌活性的、不属于上 述任一分类的抗癌药。“其它抗癌药”的例子有：米托蒽醌、L-天冬酰 胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特、 阿法达贝泊汀、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、 氟维司群、培加尼布八钠、地尼白介素-毒素连接物、阿地白介素、促 甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡培他滨、戈舍瑞林等。
上述“抗癌性烷基化剂”、“抗癌性代谢拮抗剂”、“抗癌性抗生素”、 “来自植物的抗癌剂”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生 物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物 反应调节剂”和“其它抗癌药”均是公知的，可以商业获取，或者本领域 技术人员可以按照其自身公知的方法或公知/惯用的方法进行制造。另 外，吉非替尼的制造方法例如记载在美国专利第5,770,599号说明书 中；西妥昔单抗的制造方法例如记载在国际公开WO96/40210号小册 子中；贝伐单抗的制造方法例如记载在国际公开WO94/10202号小册 子中；奥沙利铂的制造方法例如记载在美国专利第5,420,319号说明 书、同第5,959,133号说明书中；吉西他滨的制造方法例如记载在美 国专利第5,434,254号说明书、同第5,223,608号说明书中；喜树碱的 制造方法例如记载在美国专利第5,162,532号说明书、同第5,247,089 号说明书、同第5,191,082号说明书、同第5,200,524号说明书、同第 5,243,050号说明书、同第5,321,140号说明书中；伊立替康的制造方 法例如记载在美国专利第4,604,463号说明书中；托泊替康的制造方 法例如记载在美国专利第5,734,056号说明书中；替莫唑胺的制造方 法例如记载在日本专利公报平4-5029号说明书中；利妥昔单抗的制造 方法例如记载在日本公表专利公报平2-503143号说明书中。
关于上述抗癌性烷基化剂，例如，氮芥N-氧化物可以作为Nitromin (商品名)由三菱ウエルPharma市售而获取；环磷酰胺可以作为 Endoxan(商品名)由盐野义制药市售而获取；异环磷酰胺可以作为 ifomide(商品名)由盐野义制药市售而获取；美法仑可以作为Alkeran (商品名)由GlaxoSmithKline市售而获取；白消安可以作为Mablin(商 品名)由武田药品市售而获取；二溴甘露醇可以作为Myebrol(商品名) 由杏林制药市售而获取；卡波醌可以作为Esquinon(商品名)由三共市 售而获取；塞替派可以作为Tespamin(商品名)由住友制药市售而获 取；雷莫司汀可以作为Cymerin(商品名)由三菱ウエルPharma市售而 获取；尼莫司汀可以作为Nidran(商品名)由三共市售而获取；替莫唑 胺可以作为Temodal(商品名)由Schering市售而获取；卡莫司汀可以 作为Gliadel wafer(商品名)由Guilford市售而获取。
关于上述抗癌性代谢拮抗剂，例如，甲氨蝶呤可以作为 Methotrexate(商品名)由武田药品市售而获取；6-巯基嘌呤核苷可以作 为Thioinosine(商品名)由Aventis市售而获取；巯基嘌呤可以作为 Leukerin(商品名)由武田药品市售而获取；5-氟尿嘧啶可以作为5-FU (商品名)由协和发酵市售而获取；替加氟可以作为Futraful(商品名)由 大鹏药品市售而获取；去氧氟尿苷可以作为Furtulon(商品名)由日本 Roche市售而获取；卡莫氟可以作为Yamafur(商品名)由山之内制药 市售而获取；阿糖胞苷可以作为Cylocide(商品名)由日本新药市售而 获取；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠可以作为Starasid(商品名)由日本化药 市售而获取；依诺他滨可以作为Sunrabin(商品名)由旭化成市售而获 取；S-1可以作为TS-1(商品名)由大鹏药品市售而获取；吉西他滨可 以作为Gemzar(商品名)由EliLily市售而获取；氟达拉滨可以作为 Fludara(商品名)由日本Schering市售而获取；培美曲塞二钠可以作为 Alimta(商品名)由EliLily市售而获取。
作为上述抗癌性抗生素，例如，放线菌素D可以作为Cosmegen(商 品名)由万有制药市售而获取；多柔比星可以作为Adriacin(商品名)由 协和发酵市售而获取；柔红霉素可以作为Daunomycin(商品名)由明治 制药市售而获取；新制癌菌素可以作为Neocarzinostatin(商品名)由山 之内制药市售而获取；博来霉素可以作为Bleo(商品名)由日本化药市 售而获取；培洛霉素可以作为Peplo(商品名)由日本化药市售而获取； 丝裂霉素C可以作为Mitomycin(商品名)由协和发酵市售而获取；阿 柔比星可以作为Aclacinon(商品名)由山之内制药市售而获取；吡柔比 星可以作为Pinorubin(商品名)由日本化药市售而获取；表柔比星可以 作为Farmorubicin(商品名)由Pharmacia市售而获取；净司他丁斯酯可 以作为Smancs(商品名)由山之内制药市售而获取；伊达比星可以作为 Idamycin(商品名)由Pharmacia市售而获取；西罗莫司可以作为 Rapamune(商品名)由Wyeth市售而获取；戊柔比星可以作为Valstar (商品名)由Anthra pharmaceutical市售而获取。
作为上述来自植物的抗癌药，例如，长春新碱可以作为Oncovin (商品名)由盐野义制药市售而获取；长春碱可以作为Vinblastin(商品 名)由杏林制药市售而获取；长春地辛可以作为Fildesin(商品名)由盐 野义制药市售而获取；依托泊苷可以作为Lastet(商品名)日本化药市 售而获取；索布佐生可以作为Perazolin(商品名)由全药工业市售而获 取；多西他赛可以作为Taxotere(商品名)由Aventis市售而获 取；紫杉醇可以作为Taxol(商品名)由Bristol市售而获 取；长春瑞滨可以作为Navelbine(商品名)由协和发酵市售而获取。
作为上述抗癌性铂配位化合物，例如，顺铂可以作为Randa(商品 名)由日本化药市售而获取；卡铂可以作为Paraplatin(商品名)由 Bristol市售而获取；奈达铂可以作为Aqupla(商品名)由盐野义市售而 获取；奥沙利铂可以作为Eloxatin(商品名)由Sanofi市售而获取。
作为上述抗癌性喜树碱衍生物，例如，伊立替康可以作为Campto (商品名)由Yakult市售而获取；托泊替康可以作为Hycamtin(商品名) 由GlaxoSmithKline市售而获取；喜树碱由美国Aldrich Chemical等市 售而获取。
作为上述抗癌性酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼可以作为Iressa (商品名)由AstraZeneca市售而获取；伊马替尼可以作为Gleevec(商品 名)由Novartis市售而获取；埃罗替尼可以作为Tarceva(商品名)由 OSI pharmaceutical市售而获取。
作为上述单克隆抗体，例如，西妥昔单抗可以作为Erbitux(商品 名)由Bristol-Myers Squibb市售而获取；贝伐单抗可以作为Avastin (商品名)由Genentech市售而获取；利妥昔单抗可以作为Rituxan(商 品名)由Biogen市售而获取；阿仑单抗可以作为Campath(商品名)由 Berlex市售而获取；曲妥单抗可以作为Herceptin(商品名)由中外制药 市售而获取。
作为上述干扰素，例如，干扰素α可以作为Sumiferon(商品名)由 住友制药市售而获取；干扰素α-2a可以作为Canferon-A(商品名)由武 田药品市售而获取；干扰素α-2b可以作为Intron A(商品名)由 Schering-Plough市售而获取；干扰素β可以作为IFNβ(商品名)由持田 制药市售而获取；干扰素γ-1a可以作为Imunomax-γ(商品名)由盐野义 制药市售而获取；干扰素γ-n1可以作为Ogamma(商品名)由大塜制药 市售而获取。
作为上述生物反应调节剂，例如，云芝多糖可以作为Krestin(商 品名)由三共市售而获取；香菇多糖可以作为Lentinan(商品名)由 Aventis市售而获取；裂褶多糖可以作为Sonifilan(商品名)由科研制药 市售而获取；溶血性链球菌制剂可以作为Picibanil(商品名)由中外制 药市售而获取；乌苯美司可以作为Bestatin(商品名)由日本化药市售 而获取。
作为上述其它抗癌药，例如米托蒽醌可以作为Novantron(商品名) 由日本Wyeth-Lederie市售而获取；L-天冬酰胺酶可以作为Leunase (商品名)由协和发酵市售而获取；丙卡巴肼可以作为Natulan(商品名) 由日本Roche市售而获取；达卡巴嗪可以作为Dacarbazine(商品名) 由协和发酵市售而获取；羟基脲可以作为Hydrea(商品名)由Bristol 市售而获取；喷司他丁可以作为Coforin(商品名)由化学和血清疗法 研究所市售而获取；维甲酸可以作为Vesanoid(商品名)由日本Roche 市售而获取；阿法赛特可以作为Amevive(商品名)由Biogen市售而获 取；阿法达贝泊汀可以作为Aranesp(商品名)由Amgen市售而获 取；阿那曲唑可以作为Arimidex(商品名)由AstraZeneca市售而获 取；依西美坦可以作为Aromasin(商品名)由Pfizer市售而获 取；比卡鲁胺可以作为Casodex(商品名)由AstraZeneca市售而获 取；亮丙瑞林可以作为Lupulin(商品名)由武田药品市售而获 取；氟他胺可以作为Eulexin(商品名)由Schering-Plough市售而获 取；氟维司群可以作为Faslodex(商品名)由AstraZeneca市售而获取； 培加尼布八钠可以作为Macugen(商品名)由Guilead Sciences市售而获 取；地尼白介素-毒素连接物可以作为Ontak(商品名)由Ligand市售而 获取；阿地白介素可以作为Proleukin(商品名)由Chiron市售而获取； 促甲状腺素α可以作为Thyrogen(商品名)由Genzyme市售而获取；三 氧化二砷可以作为Trisenox(商品名)由Cell Therapeutics市售而获取； 硼替佐米可以作为Velcade(商品名)由Millenium市售而获取；卡培他 滨可以作为Xeloda(商品名)由Roche市售而获取；戈舍瑞林可以作为 Zoladex(商品名)由AstraZeneca市售而获取。
本说明书中使用的“抗癌药”是指选自上述“抗癌性烷基化剂”、“抗 癌性代谢拮抗物质”、“抗癌性抗生素”、“来自植物的抗癌药”、“抗癌 性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制 剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物反应调节剂”和“其它抗癌药”的 抗癌药。
对上述式(I)所示化合物的实施方式进行更详细的说明。
R1和R2相同或不同，表示：氢原子；选自卤原子、羟基、硝基、 氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二 低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、 低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、 低级烷硫基和羧基(以下，将其称为<取代基组α>)的取代基；可被1 个或2个以上的选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；或者可 被取代的碳原子数为3～6的环烷基。
R1优选为：选自<取代基组α>的取代基；可被1个或2个以上的 选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；或环丙基，其中<取代 基组α>为卤原子。
R1进一步优选为：可被1～3个氟原子取代的碳原子数为1或2的 低级烷基；环丙基；或氯原子。
R1特别优选为：甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯 原子。
R1更进一步优选为：乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原 子。
R2优选为氢原子。
R3和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、可被取代的低级烷基、可被取代的苄基、或可被取代的环烷基)；
c)选自卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺 酰基、亚氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、 低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、 低级烷硫基、羧基和苄基(以下，称为<取代基组β>)的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)4元～7元的脂肪族杂环基；
i)被4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
j)5元～6元的芳族杂环基；或
k)被5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基(其中，上述苯基、 脂肪族杂环基和芳族杂环基各自独立，可被1个或2个以上的、选自 下述1)～4)的相同或不同的取代基取代，
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键，并且，上述b)、g)、i)和 k)的低级烷基可被适当取代)；或者，
R3和R4一起形成4元～7元的脂肪族杂环基(其中，上述脂肪族杂 环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取 代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)。
R3和R4优选相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基、苄基或环烷基；其中，上述苄基和环烷基各自独立， 可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
上述环烷基可以含有不饱和键)；
c)选自<取代基组β>的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；
i)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基取代的低级烷基；
j)选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的5 元～6元的芳族杂环基；或者
k)被选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的 5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基(其中，上述苯基、脂肪族杂环 基和芳族杂环基各自独立，可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相 同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)；
或者，R3和R4一起形成选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌 嗪基的4元～6元的脂肪族杂环基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个 或2个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)。
R3和R4进一步优选：R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中 的另一方为下述a)、b)或c)。
a)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、低级烷基、苄基或碳原子数为3～6的环烷基；其中，上述环 烷基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取 代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
上述环烷基可以含有不饱和键。
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；或者
c)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的 脂肪族杂环基取代的低级烷基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2 个以上的选自下述1)～4)的相同或不同取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基)。
R3和R4特别优选：R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的 另一方为下述a)或b)。
a)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基或碳原子数为5～6的环烷基；其中，上述环烷基可被 1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)；或者
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基的4元～6元的脂肪族杂环 基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的 相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)。
R3和R4所涉及的<取代基组β>优选为：卤原子、羟基、氨基、低 级烷基磺酰基和低级烷氧基。
R3和R4特别优选：R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的 另一方为：被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代或 N，N-二取代的氨基低级烷基(其中，上述低级烷基是碳原子数为1～3 的直链状或支链状烷基)；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进 行N-取代的哌啶基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行 N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行 N-取代的吖丁啶基；或碳原子数为5～6的环烷基(其中，上述哌啶基、 吡咯烷基和吖丁啶基各自独立，可进一步被碳原子数为1～3的直链状 或支链状烷基取代；上述环烷基可被碳原子数为1～3的烷基取代，所 述烷基可被羟基取代)。其中，上述哌啶基优选N-取代哌啶-3-基、N- 取代哌啶-4-基等；上述吡咯烷基优选N-取代吡咯烷-2-基、N-取代的 吡咯烷-3-基等，更优选N-取代吡咯烷-2-基；上述吖丁啶基优选N-取 代的吖丁啶-3-基等；上述环烷基优选环戊基、环己基，更优选环戊基。
R3和R4进一步特别优选：R3和R4中的一方为氢原子，而R3和 R4中的另一方为：被二甲基氨基、异丙基氨基、1，1-二甲基丙基氨基 或叔丁基氨基取代的碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基；被碳原 子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的哌啶基；被碳原子数 为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为 1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吖丁啶基；或可被甲基或羟 甲基取代的环戊基(其中，上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基可进一步 被碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基取代)。
R5为氢原子、氰基、卤原子或低级烷基。
R5优选为氢原子、氰基、卤原子或甲基；更优选为氰基、卤原子 或甲基；特别优选为氰基、氟原子或甲基。
从基于PLK1抑制作用的细胞增殖抑制作用的角度考虑，R1～R5 优选下述情形(A)，更优选下述情形(B)，更进一步优选下述情形(C)。 情形(A)：
R1表示：可被1～3个氟原子取代的、碳原子数为1或2的低级烷 基；环丙基；或卤原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被碳原子 数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代或N，N-二取代的氨基低 级烷基(其中，上述低级烷基是碳原子数为1～3的直链状或支链状烷 基)；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的哌啶基； 被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吡咯烷基；被 碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吖丁啶基；或碳 原子数为5～6的环烷基(其中，上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自 独立，可进一步被碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基取代；上述 环烷基可被碳原子数为1～3的烷基取代，所述烷基可被羟基取代)；
R5为氰基、卤原子或甲基。
情形(B)：
R1为甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被二甲基 氨基、异丙基氨基、1，1-二甲基丙基氨基或叔丁基氨基取代的、碳原 子数为1～3的直链状或支链状烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支 链状烷基进行N-取代的哌啶基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状 烷基进行N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷 基进行N-取代的吖丁啶基；或可被甲基或羟甲基取代的环戊基(其中， 上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自独立，可进一步被碳原子数为 1～3的直链状或支链状烷基取代)；
R5为氰基、氟原子或甲基。
情形(C)：
R1为乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：叔丁基氨 基甲基；1-甲基-二甲基氨基乙基；被碳原子数为1～5的直链状或支链 状烷基进行N-取代的哌啶-3-基；被碳原子数为1～5的直链状或支链 状烷基进行N-取代的哌啶-4-基；被碳原子数为1～5的直链状或支链 状烷基进行N-取代的吡咯烷-2-基；被碳原子数为1～5的直链状或支 链状烷基进行N-取代的吖丁啶-3-基；或可被甲基或羟甲基取代的环 戊基(其中，上述哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基和吖丁啶-3-基可 进一步被甲基取代)；
R5为氰基或氟原子。
<取代基组α>为：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷 基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、 低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基。
<取代基组α>优选为卤原子，更优选为氯原子。
<取代基组β>为：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级 烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低 级烷硫基、羧基和苄基。
<取代基组β>优选为：卤原子、羟基、氨基、低级烷基磺酰基和 低级烷氧基。
在下述部分结构中，关于箭头所指的不对称碳原子，上述式(I)所 示的化合物优选为S型。
上述式(I)的化合物优选：
(a)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例5和6)；
(b)(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇(实施例11)；
(c)2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例12)；
(d)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈(实施例20)；
(e)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例26和27)；
(f)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例36)；
(g)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例37)；
(h)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶 -3-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例41、42、43和44)；
(i)2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例50、51、52 和53)；
(j)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例9和61)；
(k)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈(实施例10和60)；
(l)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1，2-二甲基吡咯 烷-2-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例63、64、65和 66)；
(m)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇(实施例67)；
(n)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇(实施例68)；
(o)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇(实施例71)；
(p)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇(实施例73)；
(q)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇(实施例74)；
(r)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇(实施例79)；
(s)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇(实施例81)；
(t)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1，2-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇(实施例82和83)；
(u)1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇(实施例84和85)；
(v)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇(实施例88和89)；
(w)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇(实施例90和91)；
(x)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇(实施例93)；
或其药学上可接受的盐或酯。
本发明的优选方式还可如下描述。即：
(1)上述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中，R1为： 选自<取代基组α>的取代基；可被1个或2个以上的选自<取代基组 α>的取代基取代的低级烷基；或环丙基；且<取代基组α>为卤原子； 以及
R2为氢原子；或者
(2)上述(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中，R3 和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基、苄基或环烷基；其中，上述苄基和环烷基各自独立， 可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
上述环烷基可以含有不饱和键)；
c)选自<取代基组β>的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；
i)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基取代的低级烷基；
j)选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的5 元～6元的芳族杂环基；或
k)被选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的 5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基(其中，上述苯基、脂肪族杂环 基和芳族杂环基各自独立，可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相 同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)；
或者，R3和R4一起形成选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌 嗪基的4元～6元的脂肪族杂环基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个 或2个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)；或者
(3)上述(1)或(2)所述的的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其 中，R5为氢原子、氰基、卤原子或甲基；或者
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中，R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述 a)、b)或c)：
a)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基、苄基或碳原子数为3～6的环烷基；其中，上述环烷 基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
上述环烷基可以含有不饱和键)；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；或者
c)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的 脂肪族杂环基取代的低级烷基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2 个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基)；或者
(5)上述(1)～(4)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中，R1表示可被1～3个氟原子取代的、碳原子数为1或2的低 级烷基；环丙基；或氯原子；或者
(6)上述(1)～(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中，<取代基组β>为卤原子、羟基、氨基、低级烷基磺酰基和 低级烷氧基；或者
(7)上述(1)～(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中，R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述 a)或b)：
a)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基或碳原子数为5～6的环烷基；上述环烷基可被1个或 2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)；或者
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基的4元～6元的脂肪族杂环 基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的 相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)；或者
(8)上述(1)～(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中：
R1为可被1～3个氟原子取代的、碳原子数为1或2的低级烷基； 环丙基；或卤原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被碳原子 数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代或N，N-二取代的氨基低 级烷基(其中，上述低级烷基是碳原子数为1～3的直链状或支链状烷 基)；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的哌啶基； 被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吡咯烷基；被 碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吖丁啶基；或碳 原子数为5～6的环烷基(其中，上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自 独立，可进一步被碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基取代；上述 环烷基可被碳原子数为1～3的烷基取代，所述烷基可被羟基取代)；
R5为氰基、卤原子或甲基；或者
(9)上述(1)～(8)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中：
R1为甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被二甲基 氨基、异丙基氨基、1，1-二甲基丙基氨基或叔丁基氨基取代的、碳原 子数为1～3的直链状或支链状烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支 链状烷基进行N-取代的哌啶基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状 烷基进行N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷 基进行N-取代的吖丁啶基；或可被甲基或羟甲基取代的环戊基(其中， 上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自独立，可进一步被碳原子数为 1～3的直链状或支链状烷基取代)；
R5为氰基、氟原子或甲基。
此外，本发明的另一实施方式还可以按下述(1x)～(3x)所示进行描 述。
(1x)通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[式中，R1和R2相同或不同，表示：氢原子；选自<取代基组α> 的取代基；可被1个或2个以上的选自<取代基组α>的取代基取代的 低级烷基；或可被取代的碳原子数为3～6的环烷基；
R3和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基；其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、可被取代的低级烷基、或可被取代的苄基；
c)选自<取代基组β>的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)4元～7元的脂肪族杂环基；
i)被4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
j)5元～6元的芳族杂环基；或
k)被5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基(其中，上述苯基、 脂肪族杂环基和芳族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相 同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键；并且，上述b)、g)、i)和 k)的低级烷基可被适当取代)；或者
R3和R4一起形成4元～7元的脂肪族杂环基(其中，上述脂肪族杂 环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相同或不同取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)；
R5为氰基、卤原子或低级烷基；
<取代基组α>和<取代基组β>定义如下：
<取代基组α>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷 基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、 低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；
<取代基组β>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级 烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低 级烷硫基、羧基和苄基]；或者
(2x)上述(1x)所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R1为可被1～3个氟原子取代的碳原子数为1或2的低级烷基、环 丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述a)、b) 或c)：
a)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、低级烷基或苄基；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；
c)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的 脂肪族杂环基取代的低级烷基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2 个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基)；
R5为氰基；或者
(3x)上述(1x)或(2x)所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯， 其中：
<取代基组β>为卤原子、羟基、氨基、低级烷基磺酰基和低级烷 氧基；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述a)或 b)：
a)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子或低级烷基；
b)选自吡咯烷基和哌啶基的5元～6元的脂肪族杂环基(其中，上 述脂肪族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的 取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)。
本发明的由两种独立制剂组成的组合制剂中，优选两种独立制剂 中的任一种或两种为口服制剂或非口服制剂。
本发明的由两种独立制剂组成的组合制剂，优选其中一种制剂在 含有药学上可接受的载体或稀释剂的同时，含有下述化合物或其药学 上可接受的盐或酯。
(a)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(b)(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(c)2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(d)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈；
(e)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(f)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(g)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(h)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶 -3-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(i)2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(j)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(k)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈；
(l)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1，2-二甲基吡咯 烷-2-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(m)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(n)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇；
(o)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇；
(p)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(q)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(r)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(s)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇；
(t)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1，2-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇；
(u)1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇；
(v)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇；
(w)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇；或
(x)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇。
并且，在本发明的由两种独立制剂组成的组合制剂中，可以进一 步组合一种以上的制剂，所述制剂在含有药学上可接受的载体或稀释 剂的同时，还含有选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性 抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍 生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调 节剂和其它抗癌药(其中，各抗癌药的定义同上)的抗癌药或其药学上 可接受的盐或酯。
另外，本发明的药物组合物，优选在含有药学上可接受的载体或 稀释剂的同时，含有下述化合物或其药学上可接受的盐或酯：
(a)2-[((1S)-1-{4-[-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(b)(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(c)2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(d)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈；
(e)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(f)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(g)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(h)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶 -3-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(i)2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(j)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(k)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈；
(l)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1，2-二甲基吡咯 烷-2-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(m)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(n)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇；
(o)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇；
(p)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(q)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(r)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(s)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇；
(t)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1，2-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇；
(u)1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇；
(v)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇；
(w)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇；或
(x)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇。
以下，对本发明化合物的代表性的制造方法进行说明。
方案1a：由式(IIa)的化合物制造式(I)的化合物的方法
本发明的上述式(I)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4和R5定义同 上)可如下合成：首先，使上述式(IIa)的化合物(其中，R1、R2和R5定 义同上)发生氧化反应，得到上述式(IIIa)的化合物(其中，R1、R2和R5 定义同上，n为1或2)，接下来，进行式(IIIa)的化合物与上述式(IV) 所示的苯乙胺(其中，R3、R4定义同上)的置换反应，从而可以合成上 述式(I)的化合物。
上述式(IIIa)的化合物，可以通过在二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基 甲酰胺等溶剂中，使用间氯过苯甲酸(m-CPBA)、过氧化苯甲酰、过氧 化氢水溶液、过碘酸钠等氧化剂、优选间氯过苯甲酸，来氧化上述式 (IIa)的化合物，即可合成。在该反应中，相对于1摩尔的上述式(IIa) 的化合物，使用2～5摩尔、优选2摩尔的间氯过苯甲酸(m-CPBA)。反 应温度可以根据所用原料化合物或反应溶剂，由本领域技术人员适当 选择，但通常为0℃～室温。反应通常在1～24小时内结束，但可以适 当增减反应时间。另外，所得的上述式(IIIa)的化合物可以不必分离纯 化，直接用于下一个反应。
上述式(IIIa)的化合物与上述式(IV)的苯乙胺的置换反应优选在碱 (例如碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱、或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱) 的存在下进行。反应溶剂可以使用氯仿、四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为氯仿和四氢呋喃。在该反 应中，相对于1摩尔上述式(IIIa)的化合物，使用0.5～3摩尔的上述式 (IV)的苯乙胺。反应温度可以根据所用原料化合物或反应溶剂，由本 领域技术人员适当选择，但通常为室温～溶剂的沸点，优选为室温。 反应通常在1～24小时内结束，但可以适当增减反应时间。
方案1b：由式(IIb)的化合物制造式(I)的化合物的方法
本发明的上述式(I)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4和R5定义同 上)，可以通过进行上述式(IIb)的化合物(其中，R1、R2和R5定义同上) 与上述式(IV)所示的苯乙胺(其中，R3、R4定义同上)的置换反应来合 成。
上述式(IIb)的化合物与上述式(IV)的苯乙胺的置换反应优选在碱 (例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等无机碱、或三乙胺、 二异丙基乙胺等有机碱)的存在下进行。反应溶剂使用 氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2- 吡咯烷酮、二甲基亚砜等，优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮。在该反应中，相对于1摩尔上述式(IIb) 的化合物，使用0.5～3摩尔的上述式(IV)的苯乙胺。 反应温度可以根据所用原料化合物或反应溶剂，由本 领域技术人员适当选择，但通常为室温～溶剂的沸点，优选为 80～200℃。反应通常在1～24小时内结束，但可以适当增减反应时间。
方案2a：式(IIa)的化合物的代表性制备方法
方案2a
上述式(VIa)的化合物(其中，R5定义同上)，可以通过以二氯双(三 苯基膦)合钯(II)作为催化剂，利用上述式(Va)的化合物(其中，R5定义 同上)与顺式-1-乙氧基-2-三-正丁基锡(可以利用J.Am.Chem.Soc.， 1977，99，7365中所述的方法来合成)的釜式耦联反应(Still coupling reaction)来合成。反应溶剂优选乙腈。反应温度通常为室温～溶剂的沸 点，优选为溶剂的沸点。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。
上述式(VIIa)的化合物(其中，R5定义同上)，可以通过使上述式 (VIa)的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺在1，4-二噁烷中反应来制备。在该 反应中，相对于1摩尔上述式(VIa)的化合物，使用1～3摩尔、优选1 摩尔的N-溴代琥珀酰亚胺。反应温度可以根据所用原料化合物，由本 领域技术人员适当选择，但优选为0℃～室温。反应通常在1～12小时 内结束，但可以适当增减反应时间。所得的上述式(VIIa)的化合物 可以不必分离纯化，直接用于下一个反应。
上述式(IIa)的化合物(其中，R1、R2和R5定义同上)可以由上述式 (VIIa)的化合物与上述式(VIII)的化合物(其中，R1和R2定义同上)在 1，4-二噁烷中合成。该反应中，相对于1摩尔上述式(VIIa)的化合物， 使用1～3摩尔、优选1摩尔的上述式(VIII)的化合物。反应温度 可以根据所用原料化合物，由本领域技术人员适当选择，但通常为室 温～溶剂的沸点，优选为室温～50℃。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。
需要说明的是，上述式(Va)的化合物、例如为4-氯-2-(甲硫基)-5- 嘧啶腈等，上述式(VIII)的化合物、例如为2-氨基-3-甲基吡啶等，均 可通过市售而获取，或者可以由可市售获取的化合物，利用本领域技 术人员所周知的方法或基于该方法的方法进行合成(文献：国际公开第 2004/043936号小册子，32-33页等)。
方案2b：式(IIb)的化合物的代表性制备方法
方案2b
上述式(IIb)(其中，R1、R2和R5定义同上)的化合物，可以以上述 式(Vb)(其中，R5定义同上)的化合物代替方案2a中的上述式(Va)的化 合物作为起始物质，利用与方案2a相同的方法进行合成(参照方案 2b)。
需要说明的是，上述式(Vb)的化合物、例如为2，4-二氯-5-甲基嘧 啶等，上述通式(VIII)的化合物、例如为2-氨基-甲基吡啶等，均可通 过市售而获取，或者，可以由可市售获取的化合物，利用本领域技术 人员所周知的方法或基于该方法的方法进行合成(文献：国际公开第 2004/043936号小册子，32-33页等)。
方案3：式(IV)的化合物的代表性制备方法
上述式(IX)的化合物(其中，Boc为叔丁氧基羰基)，可以使用可市 售获取的(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(上述化合物(VIII))，按照本领域技术 人员所周知惯用的方法(文献：Protective Groups in Organic Synthesis， 第三版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons社，518-524页等)进行合 成。
接下来，上述式(XI)的化合物(其中，Boc、R3和R4定义同上)可 如下合成：在四氢呋喃中，使正丁基锂与上述式(IX)的化合物反应， 得到作为反应中间体的芳基锂，之后与作为亲电子试剂的上述式(Xa) 的酮(其中，R3和R4定义同上)或上述式(Xb)的醛(其中，R4定义同上) 反应即可合成。该反应中，相对于1摩尔上述式(IX)的化合物，使用 2～5摩尔、优选2摩尔的正丁基锂。此外，相对于1摩尔上述式(IX) 的化合物，使用1～3摩尔的上述式(Xa)的酮或上述式(Xb)的醛。反应 温度通常为-78℃～0℃，优选为-78℃。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。
另外，上述式(XI)的化合物也可以按照下述方法来合成。即，使 正丁基锂与上述式(IX)的化合物反应，形成作为反应中间体的芳基锂， 之后与作为亲电子试剂的Weinreb酰胺(Xc)(其中，R3定义同上)反应。 再使用硼氢化钠使所得化合物发生还原反应，即可合成上述式(XI)的 化合物。该反应中，相对于1摩尔上述式(IX)的化合物，使用2～5摩 尔、优选2摩尔的正丁基锂。此外，相对于1摩尔上述式(IX)的化合 物，使用1～3摩尔的上述式(Xc)的酰胺。反应温度通常为-78℃～0℃， 优选为-78℃。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。在还原反应中，相对于1摩尔上述式(IX) 的化合物，使用1～3摩尔、优选1摩尔的硼氢化钠。
上述式(IV)的化合物(其中，R3和R4定义同上)，可以使用上述式 (XI)的化合物，按照本领域技术人员所周知惯用的方法(文献： Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons社，518-524页等)容易地合成。
需要说明的是，上述式(Xa)的化合物例如为1-甲基-4-哌啶酮等， 上述式(Xb)的化合物例如为2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸苄酯等。上述式 (Xc)的化合物例如为4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸苄 酯等，这些化合物均可市售获取，或者可以由可市售获取的化合物， 利用本领域技术人员所周知的方法或基于该方法的方法进行合成(文 献：Bioorg.Med.Chem.，2003，11，3153，国际公开第03/011285号小册 子，60-61页等)。
方案4：式(XVI)的化合物的代表性制备方法
首先，上述式(XII)的化合物(其中，Boc为叔丁氧基羰基)可如下 合成：在N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、 二甲氧基乙烷等溶剂中，在四(三苯基膦)合钯(0)或二氯双(三苯基膦) 合钯(II)等钯催化剂的存在下，进行上述式(IX)的化合物(其中，Boc定 义同上)与乙烯基三氟硼酸钾或乙烯基三丁基锡的偶合反应，即可合 成。其中，当使用乙烯基三氟硼酸钾时，优选在碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸钾等无机碱、或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱的存在下进行反 应。该反应中，反应温度可以根据所用反应试剂或反应溶剂，由本领 域技术人员适当选择，但通常为室温～溶剂的沸点。反应通常在1～24 小时内结束，但可以适当增减反应时间。
上述式(XIII)的化合物(其中，Boc定义同上)，可以通过在丙酮与 水的混合溶剂中，使上述式(XII)的化合物参与使用四氧化锇和N-甲基 吗啉N-氧化物的二羟基化反应来合成。该反应通常优选在0℃～室温 下进行。反应通常在1～48小时内结束，但可以适当增减反应时间。
需要说明的是，使用AD-mix-α或β(可以从Aldrich社获取)代替 四氧化锇作为氧化剂，并使上述式(XII)的化合物参与Sharpless的不对 称二羟基化反应(文献：Chem，Rev.，1994，94，2483等)，也可以合成上 述式(XIII)的化合物的光学活性体。
上述式(XIV)的化合物(其中，Boc定义同上)可如下合成：在二氯 甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃等溶剂中，在氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钾等无机碱、或三乙胺、二异丙基胺、吡啶等有机碱的存在下，向 上述式(XIII)的化合物的伯羟基中选择性地导入离去基团，之后通过加 热进行环化反应，从而可以合成。这种情况下，可以使用甲磺酰基或 对甲苯磺酰基等作为离去基团。在导入离去基团的反应中，相对于1 摩尔上述式(XIII)的化合物，使用1～3摩尔、优选1.1摩尔的甲磺酰氯 或对甲苯磺酰氯。反应温度为0℃～室温，优选为0℃。该 反应通常在1～24小时内结束，但可以适当增减反应时间。
上述式(XV)的化合物(其中，Nu为来自亲核试剂的取代基，例如 叔丁基氨基等，Boc定义同上)可以通过在甲醇、乙醇、水等溶剂中， 使上述通式(XIV)所示的环氧化物与亲核试剂反应来合成。该反应 中，相对于1摩尔上述式(XV)的化合物，使用1摩尔～过剩量、优选 约10摩尔的亲核试剂。反应温度可以根据所用原料化合物或反应溶 剂，由本领域技术人员适当选择，但通常为室温～溶剂的沸点，优选 为40℃～溶剂的沸点。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。该反应中的亲核试剂例如为叔丁基胺、哌 嗪等。这些试剂均可通过市售而获取，或者可以由可市售获取的化合 物，利用本领域技术人员所周知的方法或基于该方法的方法进行合 成。
上述式(XVI)的化合物(其中，Nu定义同上)，可以利用本领域技 术人员所周知惯用的方法(文献：Protective Groups in Organic Synthesis， 第三版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons社，518-524页等)，由 上述式(XV)的化合物合成。
需要说明的是，在方案1～4所述的制备方法中，根据需要，通过 采用有机合成化学中常用的方法、例如官能团的保护、去保护等[例如 参照Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，T.W.Greene著， John Wiley & Sons社]，也可得到所需化合物。
接下来，对通式(I)的化合物的PLK1抑制作用和细胞增殖抑制作 用进行以下说明。
1.PLK1活性抑制作用的测定(方法A)
(1)PLK1-T210D的制备
已知人PLK1的第210号密码子本来是编码苏氨酸，但通过将该 部位改成天冬氨酸而成为活化型[Molecular and Cell Biology(Mol.Cell. Biol.)，第17卷，3408页，(1997年)]。为了得到人活化型PLK1蛋白， 通过用人PLK1 cDNA的第210号密码子进行碱基置换，作成了突变 型PLK1(PLK1-T210D)的cDNA，使第210号密码子编码天冬氨酸。 制作在该PLK1-T210D cDNA的N末端融合有GST(谷胱甘肽S-转移 酶)的杆状病毒后，使转染到草地贪夜蛾(Sf)9昆虫细胞中的 PLK1-T210D以GST-融合蛋白的形式高度表达。回收该细胞，将其悬 浮在裂解缓冲液(50mM tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/150mM氯化钠/1 mM EDTA(乙二胺四乙酸)/1mM二硫苏糖醇/0.1％聚氧乙烯脱水山梨 糖醇单月桂酸酯)中，用超声波仪破碎细胞，离心后回收上清。使上清 与谷胱甘肽琼脂糖珠粒反应，用裂解缓冲液清洗珠粒。之后使珠粒与 含有Precision Protease(从GE Healthcare Bioscience公司购入)的裂解 缓冲液反应，回收上清。
(2)PLK1-T210D的活性测定
在PLK1-T210D的活性测定中，底物使用合成肽(精氨酸-精氨酸- 精氨酸-天冬氨酸-谷氨酸-亮氨酸-甲硫氨酸-谷氨酸-丙氨酸-丝氨酸-苯 丙氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酰胺-谷氨酸-丙氨酸-赖氨酸-缬氨酸) (SEQ.ID.NO.：1)，所述合成肽中，作为PLK1的底物部位而报告的 CDC25C的氨基酸序列第198号的丝氨酸周边序列[EMBO Report，第 3卷，341页(2002年)]已改变。
反应按照丰岛-森本(Toyoshima-Morimoto)等人的方法[Nature，第 410卷，215-220页，(2001年)]进行。反应液量为21.1μL，反应缓冲液 的组成为20mM的tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM的氯化镁/0.5mM 的二硫苏糖醇/1mM的EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四 乙酸)，向其中加入已纯化的PLK1、50μM的底物肽、50μM的未标 记腺苷三磷酸(ATP)和1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000～4000 Ci/毫摩 尔)，在反应温度25℃下反应20分钟。之后，向反应系统中添加10μL 350mM的磷酸缓冲液，停止反应，将该溶液滴入96孔多层筛磷酸纤 维素滤器中。用75mM的磷酸缓冲液清洗该磷酸纤维素滤器，之后干 燥，用液体闪烁计数器测定放射活性。未标记ATP、[γ-33P]标记ATP 从Amersham Bioscience公司购入，多层筛磷酸纤维素滤器从Millipore 公司购入。
向反应系统中添加本发明化合物时，是加入1.1μL预先以20倍 终浓度的浓度溶解于二甲基亚砜中的溶液。对照则是向反应系统中加 入1.1μL二甲基亚砜。
求出本发明化合物相对于PLK1-T210D活性的IC50值，结果见下 表1。
表1
本发明化合物的实施例编号 PLK1-T210D抑制作用(nM) 24 4.1 43 7.0 55 11
2.PLK1活性抑制作用的测定(方法B)
(1)PLK1(野生型)的制备
人PLK1从Carna Biosciences公司购入。根据Carna Biosciences 公司的产品信息，该酶为下述酶，即制作在野生型PLK1的全长cDNA 的N末端融合有GST(谷胱甘肽S-转移酶)的杆状病毒，之后转染到昆 虫细胞中，使PLK1以GST-融合蛋白的形式高度表达，之后经谷胱甘 肽琼脂糖色谱法纯化的酶。
(2)PLK1(野生型)的活性测定
在PLK1的活性测定中，底物使用合成肽(精氨酸-精氨酸-精氨酸- 天冬氨酸-谷氨酸-亮氨酸-甲硫氨酸-谷氨酸-丙氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸- 丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酰胺-谷氨酸-丙氨酸-赖氨酸-缬氨酸)(SEQ.ID. NO.：1)，所述合成肽中，作为PLK1的底物部位而报告的CDC25C的 氨基酸序列第198号的丝氨酸周边序列[EMBO Report，第3卷，341项 (2002年)]已改变。
反应按照丰岛-森本(Toyoshima-Morimoto)等人的方法[Nature，第 410卷，215-220页，(2001年)]进行。反应液量为10.5μL，反应缓冲液 的组成为20mM的tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM的氯化镁/0.5mM 的二硫苏糖醇/1mM的EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四 乙酸)，向其中加入已纯化的PLK1、20μM的底物肽、10μM的未标 记腺苷三磷酸(ATP)和0.3μCi的[γ-33P]标记ATP(＞2500Ci/毫摩尔)， 在反应温度25℃下反应120分钟。之后，向反应系统中添加20μL 350 mM的磷酸缓冲液，停止反应，将该溶液滴入384孔多层筛磷酸纤维 素滤器中。用75mM的磷酸缓冲液清洗该磷酸纤维素滤器，之后干燥， 用液体闪烁计数器测定放射活性。未标记ATP、[γ-33P]标记ATP从 GE Healthcare Bio-Sciences公司购入，多层筛磷酸纤维素滤器从 Millipore公司购入。
向反应系统中添加本发明化合物时，是加入0.5μL预先以20倍 终浓度的浓度溶解于二甲基亚砜中的溶液。对照则是向反应系统中加 入0.5μ L二甲基亚砜。
求出本发明化合物相对于PLK1活性的IC50值，结果见下表2。
表2
本发明化合物的实施例编号 PLK1(野生型)抑制作用(nM) 5 2.3 24 1.4 43 1.4 66 1.8 67 2.6 71 2.2 73 10 85 3.4 89 2.4
由以上结果可知：关于本发明化合物的PLK1抑制活性，使用方 法A和方法B中的任一种方法，均可得到相同的结果，并且其抑制活 性明显高。
3.细胞增殖抑制作用的测定：细胞水平的PLK1抑制活性的测定
(1)细胞培养的方法
测定细胞水平的化合物的PLK1抑制活性时，使用人宫颈癌细胞 株HeLaS3细胞。HeLaS3细胞从American Type Culture Collection (ATTC)获取，使用添加有10％胎牛血清的Dulbecco’s改良Eagle’s培 养基，在37℃、5％CO2的存在下，在饱和水蒸气的CO2培养箱内培 养。
(2)测定本发明化合物的抑制活性
有报道称，PLK1在哺乳动物细胞的有丝分裂期(M期)的各个阶段 发挥重要作用(Nature Review Molecular Cell Biology(Nat.Rev.Mol. Cell.Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。实际上，当用PLK1 siRNA处 理哺乳动物细胞以抑制其表达水平时，细胞周期的进行被抑制，细胞 停止在M期。此时，研究认为对M期中染色体浓缩是必需的组蛋白 H3的第10号丝氨酸残基的磷酸化水平时，发现该水平高度亢进。因 此，用本发明化合物处理细胞后，利用间接荧光抗体法研究组蛋白 H3的磷酸化水平，以该水平为指标鉴定M期细胞，分析停止在M期 的细胞的比例，再算出各化合物的EC50值，评价细胞水平的PLK1 抑制活性。
首先，将HeLaS3细胞以3,000个/孔的比例接种在赖氨酸处理过 的96孔平板(Falcon社)中，静置在上述CO2培养箱中。播种24小时 后，将阶段性稀释的本发明化合物添加在平板的各孔中，再在CO2培 养箱中静置。添加本发明化合物18小时后，除去平板的各孔内的含 有本发明化合物的培养基，之后添加100μL冰冷却的100％的甲醇(和 光纯药)，进行10分钟的细胞固定及膜透光性的亢进处理。然后，在 除去甲醇后的孔中添加50μL的1％BSA/PBS，封闭30分钟，之后进 行一次抗体反应，即向孔中添加50μL含有2.5mg/mL抗磷酸组蛋白 H3(Ser10)抗体(Upstate社)的1％BSA/PBS，将平板在室温下放置90 分钟。反应结束后，用PBS清洗各孔1次，然后进行二次抗体反应， 即添加50μL含有1.5mg/mL Cy5标记抗兔IgG(H+L)抗体(Chemicon 公司)以及作为核染色试剂的10ug/mL DAPI(Sigma公司)的 1％BSA/PBS，在室温进一步放置90分钟。反应结束后，除去孔内的 反应液，用100μL PBS置换，之后使用IN Cell Analyzer 1000(GE Amersham公司制造)拍摄荧光图像，分析各视野中M期细胞的比例 (Mitotic index)。EC50定义为：各药物所能诱导的停止在M期的细胞 的比例的最高值达到100％时，能够诱导其中的50％的药物浓度。
利用上述方法求得的EC50值见下表3。
表3
本发明化合物的实施例编号 细胞增殖抑制作用(nM) 5 2.6 24 4.6 43 4.0 55 5.0 66 2.9 67 4.0 71 3.5 73 5.7 85 11 89 13.9 WO2006/025567中公开的化 合物的实施例编号 细胞增殖抑制作用 (nM) 105 118.4 152 555.6 153 72.3
如表3所示，由于本发明化合物显示出强的细胞增殖抑制作用， 所以认为其作为抗肿瘤药极其有用。与国际公开第2006/025567号小 册子中公开的化合物相比，本发明化合物以具有下述部分结构作为结 构特征，所以显示出明显优异的细胞增殖抑制作用。
如上所述，本发明化合物具有优异的PLK1抑制活性，同时还显 示出强的细胞增殖抑制作用，所以认为其可作为强烈抑制癌细胞增殖 的抗癌药。即，认为含有本发明的新型取代氨基嘧啶衍生物或其药学 上可接受的盐或酯的药物组合物、或含有本发明的新型取代氨基嘧啶 衍生物或其药学上可接受的盐或酯的抗癌药在癌症患者的治疗中有 效。另外，该药物组合物和抗癌药可以含有药学上可接受的载体或稀 释剂。其中，“药学上可接受的载体或稀释剂”是指：赋形剂[例如脂肪、 蜂蜡、半固体和液体的多元醇、天然或氢化油等]；水(例如蒸馏水， 特别是注射用蒸馏水等)、生理盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、 葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等；添加剂[例如增量剂、崩解剂、粘 合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、保存剂、甜味剂、 着色剂、调味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶 剂、用于达到贮藏效果的药物、用于调节渗透压的盐、包衣剂或抗氧 剂]等。
并且，本发明化合物可以用作含有酯的前体药物。其中，“前体药 物”通常是指将某药物分子进行了化学修饰的衍生物，其本身不显示生 理活性，给药后在体内复原为原来的药物分子，并显示出药效的药物。 本发明化合物的前体药物的例子有：羟基被磷酸基等酰基化的上述式 (I)的化合物。前体药物/酯可以按照本领域技术人员所周知或惯用的方 法来制备。
另外，被期待本发明化合物的治疗效果的合适的肿瘤的例子有： 人的实体瘤等。人的实体瘤的例子有：脑肿瘤、头颈部癌症、食道癌、 甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝 癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫体癌、 宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎 性癌、维耳姆斯瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、 尤文肉瘤、软组织肉瘤等。
接下来，对上述“其药学上可接受的盐或酯”进行说明。
本发明化合物作为抗癌药等使用时，还可以以其药学上可接受的 盐的形式进行使用。药学上可接受的盐的典型例子有：与钠、钾等碱 金属形成的盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢 盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富 马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐； 甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬氨酸 盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸盐等。本发明化合物的优选的盐为盐酸盐 等。
关于本发明化合物的药学上可接受的盐的制备方法，可以将有机 合成化学领域中通常使用的方法适当组合来进行。具体例子有：将本 发明化合物的游离型的溶液用碱溶液或酸性溶液进行中和滴定等。
本发明化合物的酯的例子有：甲酯、乙酯等。这些酯可以通过将 游离羧基按常规方法酯化来制备。
将本发明化合物作为抗癌药等使用时，其给药形态可以选择各种 形态，例如有：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂等口服制剂； 溶液、悬浮液等灭菌液状的非口服制剂等。
其中，固体制剂可以按照常规方法，直接以片剂、胶囊剂、颗粒 剂或粉末的形式进行制备，但也可以使用适当的添加剂来制备。该添 加剂的例子有：乳糖、葡萄糖等糖类；玉米、小麦、米等的淀粉类； 硬脂酸等脂肪酸；偏硅酸钠、铝酸镁、无水磷酸钙等无机盐；聚乙烯 吡咯烷酮、聚亚烷基二醇等合成高分子；硬脂酸钙、硬脂酸镁等脂肪 酸盐；硬脂醇、苄醇等醇类；甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素等合成纤维素衍生物；以及水、明胶、滑石粉、 植物油、阿拉伯胶等通常使用的添加剂等。
上述片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末等固体制剂通常可以含有 0.1～100％(重量)、优选5～100％(重量)的有效成分。
液体制剂可以使用水、醇类或例如大豆油、花生油、芝麻油等来 自植物的油等液状制剂中通常使用的适当添加剂，以悬浮液、糖浆剂、 注射剂等形式进行制备。
特别是通过肌肉内注射、静脉内注射、皮下注射进行胃肠外给药 时，适当的溶剂或稀释剂的例子有：注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水 溶液(肌肉内注射用)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、静脉内注射 用液体(例如枸橼酸、枸橼酸钠等的水溶液)、电解质溶液(例如点滴静 注、静脉内注射用)等或上述溶液的混合溶液。
上述注射剂除了制成预先溶解的制剂形式外，还可以制成粉末形 式或将加入了适当添加剂的制剂在用时溶解的形式。上述注射液通常 可以含有0.1～10％(重量)的有效成分。
口服给药的悬浮剂或糖浆剂等液体制剂可以含有0.5～10％(重量) 的有效成分。
在本发明的治疗方法中，优选的治疗单位可以根据上述通式(I)所 示化合物的给药形态、所用的上述通式(I)所示化合物的种类、所用的 上述通式(I)所示化合物的剂型；结合使用的其它抗癌药的种类、给药 形态、剂型等；以及所治疗的癌细胞、患者的状态等而变化。在预定 条件下，本领域技术人员可以以惯用的治疗决定单位为基准和/或考虑 本说明书，来确定最佳治疗。
本发明化合物的实际优选的给药量可以根据所用化合物的种类、 所混合的组合物的种类、使用频率和应该治疗的特定部位以及患者的 病情而适当增减。例如，就成人每天每人的给药量而言，口服给药时， 给药量为10～500mg；胃肠外给药、优选静脉内注射时，给药量为 10～100mg/天。需要说明的是，给药次数根据给药方法和症状而不同， 可以一次或分成2～5次给药。
对与上述通式(I)所示化合物结合使用的其它抗癌药的治疗单位 没有特别限定，本领域技术人员可以通过公知文献等，根据需要来决 定。例如如下所示。
5-氟尿嘧啶(5-FU)的治疗单位为：口服给药时，200～300mg/天， 每天1～3次；注射剂时，最初5天每天静注或点滴静注1次，5～15mg/kg/ 天，以后每隔1天按5～7.5mg/kg静注或点滴静注1次(给药量可以适 当增减)。
S-1(替加氟·CDHP·氧嗪酸钾)的治疗单位为：根据体表面积调节初 次给药量(单剂量)作为下一次的基准量，1日2次，早饭后和晚饭后服 用，连续口服给药28天，之后停药14天。以此作为1个疗程，重复 给药。单位体表面积的初次基准量(相当于替加氟的量)为：体表面积 不足1.25m2时，40mg/次；体表面积为1.25m2以上～不足1.5m2时， 50mg/次；体表面积为1.5m2以上时，60mg/次，根据患者症状适当 增减。
吉西他滨的治疗单位为：以吉西他滨计1g/m2/次，用30分钟点 滴静注，1周1次，连续给药3周，第4周停药。以此作为1个疗程， 重复给药。根据年龄、症状或副作用的出现而适当减量。
多柔比星(例如盐酸多柔比星)的治疗单位为：静脉内注射时，例 如按10mg/次/天(0.2mg/kg)(效价)，静脉内给药，每天给药一次，连 续给药4～6天，之后停药7～10天，以此作为1个疗程，重复2～3个 疗程。其中，总给药量优选500mg(效价)/m2(体表面积)以下，可以 在该范围内适当增减。
依托泊苷的治疗单位为：静脉内注射时，例如60～100mg/m2(体 表面积)/天，连续给药5天后停药3周(给药量可以适当增减)。以此作 为1个疗程，重复给药。而口服给药时，例如175～200mg/天，连续 给药5天后停药3周(给药量可以适当增减)。以此作为1个疗程，重 复给药。
多西他赛(多西他赛水合物)的治疗单位为：例如1天1次，间隔 3～4周，给药量以多西他赛计为60mg/m2(体表面积)，用1小时以上 点滴静注(给药量可以适当增减)。
紫杉醇的治疗单位为：例如210mg/m2(体表面积)、1天1次，用 3小时点滴静注，之后停药至少3周。以此作为1个疗程，重复给药。 给药量可以适当增减。
顺铂的治疗单位为：静脉内注射时，例如50～70mg/m2(体表面 积)、1天1次，之后停药3周以上(给药量可以适当增减)。以此作为 1个疗程，重复给药。
卡铂的治疗单位为：例如300～400mg/m2、1天1次，用30分钟 以上点滴静注，之后停药至少4周(给药量可以适当增减)。以此作为1 个疗程，重复给药。
奥沙利铂的治疗单位为：85mg/m2、1天1次，静注给药，停药2 周。以此作为1个疗程，重复给药。
伊立替康(例如盐酸伊立替康)的治疗单位为：例如100mg/m2、1 天1次，每隔1周点滴静注3～4次，然后停药至少2周。
托泊替康的治疗单位为：例如1.5mg/m2、1天1次，点滴静注5 天，之后停药至少3周。
环磷酰胺的治疗单位为：静脉内注射时，例如连日静注100mg、 1天1次，当患者具有耐药力时可以增量至200mg/天，给药总量为 3000～8000mg，但可以适当增减。根据需要，可以肌肉内、胸腔内或 肿瘤内注射或注入。而口服给药时，例如每天给药100～200mg。
吉非替尼的治疗单位为：例如250mg/次、1天1次，口服给药。
西妥昔单抗的治疗单位为：例如，第1天点滴静注400mg/m2， 之后每周点滴静注250mg/m2。
贝伐单抗的治疗单位为：例如3mg/kg，每周点滴静注。
曲妥单抗的治疗单位为：例如通常对于成人1天1次，以曲妥单 抗计，初次给药时为4mg/kg(体重)，第2次以后为2mg/kg，每隔1 周用90分钟以上点滴静注。
依西美坦的治疗单位为：例如通常成人25mg/次/1天，饭后口服 给药。
亮丙瑞林(例如乙酸亮丙瑞林)的治疗单位为：例如通常成人皮下 给药11.25mg/次，12周给药1次。
伊马替尼的治疗单位为：通常对于慢性骨髓性白血病的慢性期的 成人，例如400mg/次、1天1次，饭后口服给药。
将5-FU和亚叶酸组合时的治疗单位为：例如，第1天～第5天点 滴静注425mg/m2的5-FU和200mg/m2的亚叶酸，每隔4周重复给药。
实施例
以下给出实施例，进一步具体说明本发明，但本发明并不仅限于 这些实施例。在实施例中，薄层色谱法使用Silica gel60F254(Merck)或 NH(Fuji Silysia Chemical)作为板，检测时使用UV检测器。柱用硅胶 使用Wakogel TMC-300或C-200(和光纯药)、NH(Fuji Silysia Chemical)、Biotage Si、Biotage NH(Biotage)或Purif-Pack(MORITEX)。 在反相分离液相色谱法中，柱使用CombiPrep Pro C18(YMC)，流动 相中使用0.1％三氟乙酸水溶液、0.1％三氟乙酸乙腈溶液。MS图谱使 用JMS-SX102A(日本电子(JEOL))、QUATTRO II(Micromass)进行测 定，或者，LC-MS使用ZMD(Micromass)进行测定。测定NMR图谱 时，当在氘代二甲基亚砜溶液中测定时，使用二甲基亚砜作为内部标 准；当在氘代氯仿溶液中测定时，使用四甲基硅烷作为内部标准；当 在氘代甲醇溶液中测定时，使用甲醇作为内部标准，并使用Mercury 400(400MHz；Varian)、Inova 400(400MHz；Varian)或JNM-AL400 (400MHz；JEOL)型光谱仪进行测定，总δ值以ppm表示。
实施例中使用的略语的意义如下。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
q：四重峰
dq：双四重峰
quint：五重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽的单峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
RT：保留时间
以下，实施例1～93的化合物的结构式见表4～15。需要说明的是， 表中在R3、R4和OH所结合的不对称碳原子附近标有记号*的化合物 表示：该不对称碳原子中，一方为R型，另一方为S型。
但实施例41～44如下。表9中，在R3、R4和OH所结合的不对称 碳原子附近标有记号**的化合物表示：该不对称碳原子是R型或S型 中任一者的相同异构体。而标有记号***的化合物表示：该不对称碳 原子虽然是R型或S型中任一者的相同异构体，但不同于标有记号** 的化合物的异构体。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
实施例1
2-[((1S)-1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[1](以下，称作化合物[1])的合成
(1)将2g(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺溶解于20mL氯仿中，加入4.18 mL三乙胺。冰冷下加入2.62g二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌30分 钟。反应液用300mL乙酸乙酯稀释，之后用水、饱和食盐水依次清 洗，所得有机层用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将 所得残余物溶解于少量氯仿中，并用己烷固化，得到2.6g为白色固 体的[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[1-1](以下，称作化合物 [1-1])。
(2)将600mg化合物[1-1]、75mg二氯双(三苯基膦)合钯(II)、743 μL三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和3mL 1，4-二噁烷的混合物在100℃下 搅拌一夜。放置冷却后，过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用 硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝8/2)纯化，得到367mg为无色 固体的[(1S)-1-(4-乙酰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[1-2](以下，称作 化合物[1-2])。
(3)将984mg溴化苄基三丁基铵溶解于3mL氯仿和2mL甲醇的 混合溶剂中，之后加入141μL溴，再加入将363mg化合物[1-2]溶解 于4mL氯仿和0.8mL甲醇中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌 30分钟，放置冷却后加入水，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗， 之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用 硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到170mg为无色 油状物的{(1S)-1-[4-(溴乙酰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[1-3](以 下，称作化合物[1-3])。
(4)将50mg化合物[1-3]溶解于0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加 入365μL二甲胺(2.0M四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌一夜，之后加 入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗， 之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用 制备薄层色谱法纯化，得到26.3mg为无色油状物的{(1S)-1-[4-(N，N- 二甲基甘氨酰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[1-4](以下，称作化合物 [1-4])。
(5)将26.3mg化合物[1-4]溶解于1.5mL甲醇中，加入16.2mg 硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水 溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比：9/1)萃取。有机层用饱和食 盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得 到((1S)-1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 [1-5](以下，称作化合物[1-5])。化合物[1-5]不必进一步纯化，直接用 于下一个反应。
(6)将10g 4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈(利用国 际公开第2006/025567号小册子、90-91页中所述的方法进行合成)溶 解于150mL 1，4-二噁烷和30mL水的混合溶剂中，之后在冰冷下加入 8.04g N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加 入4.89g 2-氨基-3-甲基吡啶，再搅拌2.5小时。加入200mL水，用氯 仿和甲醇的2L混合溶液(混合比：9/1)萃取，有机层用水清洗，之后用 无水硫酸镁干燥。之后过滤不溶物，减压浓缩滤液。将所得残余物溶 解于少量氯仿中，加入己烷固化，得到4.02g为淡褐色固体的4-(8- 甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[1-6](以下，称作化 合物[1-6])。
(7)将20.1mg化合物[1-6]溶解于1.5mL氯仿中，冰冷下加入24.7 mg间氯过苯甲酸，在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸 氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无 水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到化合物[1-6]的氧化 体。在另一烧瓶中，将化合物[1-5]溶解于1.5mL氯仿中，加入1.5mL 三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，将所得残余物溶 解于甲醇中，并通过弱阴离子交换树脂(Bond Elut Regular type PSA， GL Sciences株式会社)除去三氟乙酸，之后减压馏去溶剂。将所得残 余物溶解于0.5mL四氢呋喃中，加入9.9μL三乙胺和将之前的氧化 体溶解于1mL氯仿中的溶液，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中 加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清 洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，之后利用 制备薄层色谱法(展开液：氯仿/甲醇＝20/1)进行纯化，得到14.5mg 为黄色固体的目标化合物[1]。
化合物[1]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64-9.62(m，1H×1/5)，8.95-8.74(m，1H+1H×4/5)， 8.56(s，1H×1/5)，8.53(s，1H×4/5)，7.43-7.15(m，5H)，6.64-6.63(m， 1H)，6.02-6.01(m，1H×4/5)，5.85-5.76(m，1H×1/5)，5.42-5.33(m， 1H+1H×1/5)，5.16-5.12(m，1H×4/5)，4.74-4.69(m，1H)，2.69(s， 1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.36(s，3H)，2.03-1.80(m，2H)，1.63(d， J＝6.8Hz，3H)
质谱：442(M+1)+.
实施例2
2-[((1S)-1-{4-[1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[2](以下，称作化合物[2])的合成
(1)将1.01g Z-SAR-OH(可以从国产化学株式会社获取)、4.72 mL二异丙基乙胺、1.83g 1-羟基苯并三唑一水合物和1.32g N，O-二甲 基羟胺盐酸盐溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下加入2.6g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌2.5小 时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得 有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减 压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1) 纯化，得到1.02g为淡黄色油状物的{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙 基}甲基氨基甲酸苄酯[2-1](以下，称作化合物[2-1])。
(2)将200mg化合物[1-1]溶解于4mL四氢呋喃中，并冷却至 -78℃，之后加入626μL正丁基锂(2.66M己烷溶液)。在同一温度下 搅拌1小时后，加入177mg化合物[2-1]的0.6mL四氢呋喃溶液，再 搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯 萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤 不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙 酸乙酯＝6/4)纯化，得到36.2mg为无色油状物的[2-(4-{(1S)-1-[(叔丁 氧基羰基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代乙基]甲基氨基甲酸苄酯[2-2](以 下，称作化合物[2-2])。
(3)将159mg化合物[2-2]溶解于4mL四氢呋喃和2mL甲醇的混 合溶剂中，加入48mg 10％的钯碳催化剂，在氢气氛中搅拌2小时。 追加95mg 10％的钯碳催化剂，在氢气氛中进一步搅拌3.5小时。将 不溶物进行硅藻土过滤，之后减压浓缩滤液，得到{(1S)-1-[4-(N-甲基 甘氨酰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[2-3](以下，称作化合物[2-3]) 的粗纯化品。化合物[2-3]不必进一步纯化，直接用于下一个反应。
(4)将化合物[2-3]溶解于3mL氯仿中，加入76μL苯甲醛和158 mg三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌一夜后，加入饱和碳酸氢钠 水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比：9/1)萃取。所得有机层用 饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤 液，之后将所得残余物利用制备薄层色谱法进行纯化，得到64mg为 无色油状物的{(1S)-1-[4-(N-苄基-N-甲基甘氨酰基)苯基]乙基}氨基甲 酸叔丁酯[2-4](以下，称作化合物[2-4])。
(5)按照实施例1-(7)的方法，由39mg化合物[1-6]和64mg化合 物[2-4]得到36mg为黄色油状物的2-{[(1S)-1-(4-{2-[苄基(甲基)氨 基]-1-羟乙基}苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶 -5-腈[2-5](以下，称作化合物[2-5])。
(6)将18mg化合物[2-5]溶解于1mL四氢呋喃和0.5mL甲醇中， 加入18mg 20％氢氧化钯碳催化剂。在氢气氛中搅拌4小时后，将不 溶物进行硅藻土(celite)过滤，之后减压浓缩滤液。所得残余物用制备 薄层色谱法纯化，得到6mg为淡黄色固体的目标化合物[2]。
化合物[2]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.74-9.73(m，1H×1/5)，8.88-8.80(m， 1H+1H×4/5)，8.54(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.43-6.80(m，5H)， 6.70-6.65(m，1H)，5.32-5.30(m，1H+1H×1/5)，5.15-5.10(m，1H×4/5)， 4.82-4.79(m，1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.66(s，1H×3/5)，2.62(s， 2H+1H×2/5)，2.49(s，1H×3/5)，2.46(s，2H+1H×2/5)，1.62(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.27(brs，1H)
质谱：428(M+1)+.
实施例3
2-({(1S)-1-[4-(1-羟基-2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[3](以下，称作化合物[3])的合成
(1)将300mg化合物[1-6]溶解于6mL氯仿中，冰冷下加入368mg 间氯过苯甲酸。在同一温度下搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水 溶液，用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，之后过滤不溶物， 减压浓缩滤液。将所得残余物溶解于3mL氯仿中，再加入到257mg S-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺和224μL三乙胺的3mL四氢呋喃溶液中，在 室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿 萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤 不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲 醇＝20/1)纯化，得到252mg为淡黄色油状物的2-{[(1S)-1-(4-溴苯基) 乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[3-1](以下，称 作化合物[3-1])。
(2)将252mg化合物[3-1]、20mg二氯双(三苯基膦)合钯(II)、216 μL三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和3.5mL 1，4-二噁烷的混合物在100℃ 下搅拌一夜。减压浓缩反应混合物，之后将残余物溶解于3mL四氢 呋喃和1mL水中。加入135mg N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌 30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所 得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，之后将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/氯仿/ 乙酸乙酯＝3/2/5)纯化，得到160mg为黄色固体的2-({(1S)-1-[4-(溴 乙酰基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 [3-2](以下，称作化合物[3-2])。
(3)将20mg化合物[3-2]溶解于0.4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加 入7μL吡咯烷。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，之后加入饱和 碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后 用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用制备 薄层色谱法纯化，得到3mg为无色油状物的4-(8-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(吡咯烷-1-基乙酰基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5- 腈[3-3](以下，称作化合物[3-3])。
(4)将3mg化合物[3-3]溶解于0.4mL四氢呋喃和0.4mL甲醇的 混合溶剂中，向其中加入9mg 20％氢氧化钯碳催化剂。将混合物在氢 气氛中、室温下搅拌2小时，之后将催化剂进行硅藻土过滤。减压浓 缩滤液，所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到1.5mg为无色固体 的目标化合物[3]。
化合物[3]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.66-9.56(m，1H×1/5)，8.95-8.74(m，1H+1H×4/5)， 8.56(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.45-7.16(m，5H)，6.65-6.64(m， 1H)，6.08-6.00(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.36-5.28(m， 1H+1H×1/5)，5.13-5.12(m，1H×4/5)，4.88-4.86(m，1H)，2.92-2.62(m， 4H)，2.69(s，1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.15-1.70(m，6H)，1.62(d， J＝6.8Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
实施例4
2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[4](以下，称作化合物[4])的合成
按照实施例3-(3)、(4)的方法，由40mg化合物[3-2]和15.3μL N- 叔丁基苄胺，得到2.8mg为无色固体的目标化合物[4]。
化合物[4]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65-9.63(m，1H×1/5)，8.94-8.72(m，1H+1H×4/5)， 8.56-8.51(m，1H)，7.45-6.94(m，5H)，6.67-6.64(m，1H)，6.31-6.27 (m，1H×4/5)，6.00-5.93(m，1H×1/5)，5.34-5.25(m，1H×1/5)，5.14- 5.10(m，1H×4/5)，5.04-5.01(m，1H)，3.20-2.76(m，2H)，2.68(s， 1H×3/5)，2.62(s，2H+1H×2/5)，1.64-1.59(m，3H)，1.27(s， 4H+1H×1/2)，1.25(s，4H+1H×1/2)
质谱：470(M+1)+.
实施例5
2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[5](以下，称作化合物[5])的合成
(1)将1.0g化合物[1-1]、892mg乙烯基三氟硼酸钾、468mg二 氯双(三苯基膦)合钯(II)、10mL 2.0M的碳酸钠水溶液和20mL N，N- 二甲基甲酰胺的混合物在90℃下搅拌一夜。放置冷却后，加入水，用 乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干 燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯＝100/0～75/25)纯化，得到485mg为白色固体的 [(1S)-1-(4-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[5-1](以下，称作化合物 [5-1])。
(2)将25.3g AD-mix-α(可以从Aldrich社获取)加入110mL叔丁 醇和110mL水的混合溶剂中，制成悬浮液。冰冷下加入4.34g化合 物[5-1]，在同一温度下搅拌24小时。向反应溶液中加入25g亚硫酸 钠，在0℃下搅拌30分钟，之后用氯仿萃取，所得有机层用无水硫酸 钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱 液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到4.32g为白色固体的 ((1S)-1-{4-[(1S)-1，2-二羟乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[5-2](以 下，称作化合物[5-2])。
(3)将4.32g化合物[5-2]溶解于50mL吡啶中，冰冷下加入3.66g 对甲苯磺酰氯。将反应混合物在0℃下搅拌一夜，之后加入水，用乙 酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩 滤液，之后将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝ 50/50～0/100)纯化，得到6.52g为无色无定形的(2S)-2-(4-{(1S)-1-[(叔 丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基)-2-羟乙基4-甲基苯磺酸酯[5-3](以下， 称作化合物[5-3])。
(4)将6.52g化合物[5-3]溶解于44.4mL氯仿中，加入将2.4g氢 氧化钠溶解于5.54mL水中的溶液，之后加入203mg四丁基硫酸氢铵。 将反应混合物在室温下搅拌一夜，之后加入水，用乙酸乙酯萃取。所 得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，之后将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：50％氯仿- 己烷/乙酸乙酯＝100/0～75/25)纯化，得到4.4g为白色固体的 ((1S)-1-{4-[(2S)-环氧乙烷-2-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[5-4](以 下，称作化合物[5-4])。
(5)将4.4g化合物[5-4]溶解于40mL乙醇中，加入20mL叔丁胺， 在50℃下搅拌3天。浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到3.1g为白色固体的 ((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 [5-5](以下，称作化合物[5-5])。
(6)将4.89g 4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈(按照国 际公开第2006/025567号小册子、90～91页中所述的方法合成)溶解于 50mL 1，4-二噁烷和5mL水的混合溶剂中，之后在冰冷下加入3.93g N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入2.7g 3- 乙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小册子、142页中所述 的方法合成)，在室温下搅拌一夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿 萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。 向所得残余物中加入二乙醚，搅拌3小时。过滤收集生成的固体，之 后减压干燥，得到4.46g为淡黄色固体的4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[5-6](以下，称作化合物[5-6])。
(7)将2g化合物[5-6]溶解于150mL氯仿中，冰冷下加入1.95g 间氯过苯甲酸，在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫 酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到化合物[5-6]的氧化体。 在另一烧瓶中，将化合物[5-5]溶解于20mL氯仿中，冰冷下加入10mL 三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，将所得残余物溶 解于20mL四氢呋喃中，加入25mL三乙胺和将之前的氧化体溶解于 20mL氯仿中的溶液，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和 碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比：9/1)萃取，所得 有机层用水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤 液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯 化，得到1.2g为淡黄色固体的目标化合物[5]。将803mg化合物[5] 悬浮于20mL乙醇中，加入1.66mL 1N的盐酸水溶液，制成均匀的 溶液。减压浓缩混合物，向所得残余物中加入20mL乙醇，再次减压 浓缩。在40℃下减压干燥生成的固体，得到835mg为淡黄色固体的 化合物[5]的盐酸盐。
化合物[5]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.99(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.10(d，J＝6.3Hz， 1H×1/2)，9.04(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.99(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，8.89 (brs，1H)，8.76(s，1H)，8.71(s，1H×1/2)，8.64(s，1H×1/2)，8.42-8.40(m， 1H)，7.46-7.38(m，4H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.07(t，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，6.10(m，1H)，5.24(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，5.15(t，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，4.87(m，1H)，3.07-2.97(m，3H)，2.90-2.85(m，1H)，1.53(d，J ＝7.3Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.33(t，J＝7.6Hz， 3H×1/2)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.29(s，9H×1/2)，1.26(s，9H×1/2)
质谱：484(M+1)+.
实施例6
2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[6](以下，称作化合物[6])的合成
(1)按照实施例5-(2)～(5)的方法，由4.14g化合物[5-1]和24g AD-mix-β(可以从Aldrich获取)得到2.5g为白色固体的 ((1S)-1-{4-[(1R)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 [6-1](以下，称作化合物[6-1])。
(2)按照实施例5-(7)的方法，由1.5g化合物[5-6]和1.56g化合物 [6-1]得到1.17g为淡黄色泡状物质的化合物[6]的盐酸盐。
化合物[6]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.04(d，J＝8.3Hz， 1H)，9.01(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.97-8.92(m，1H)，8.76(s，1H×1/2)， 8.76(s，1H×1/2)，8.71(s，1H×1/2)，7.49(d，J＝6.3Hz，1H×1/2)，7.44- 7.37(m，5H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)， 6.11(brs，1H×1/2)，5.27-5.20(m，1H×1/2)，5.17-5.10(m，1H×1/2)， 4.89-4.85(m，1H)，3.05-2.95(m，3H+1H×1/2)，2.91-2.80(m，1H×1/2)， 1.53-1.49(m，3H)，1.34-1.30(m，3H)，1.28(s，9H×1/2)，1.25(s， 9H×1/2).
质谱：484(M+1)+.
实施例7
2-{[(1S)-1-(4-{2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]-1-羟乙基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[7](以下，称作化合物 [7])的合成
(1)将485mg化合物[5-1]溶解于18mL丙酮和3mL水的混合溶 剂中，依次加入460mg 4-甲基吗啉4-氧化物一水合物、590μL四氧 化锇(0.1M的水溶液)，在室温下搅拌一夜。加入10mL 10％亚硫酸钠 水溶液，搅拌30分钟，之后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和食 盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所 得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化， 得到351mg为无色油状物的{(1S)-1-[4-(1，2-二羟乙基)苯基]乙基}氨基 甲酸叔丁酯[7-1](以下，称作化合物[7-1])。
(2)按照实施例5-(3)、(4)方法，由351mg化合物[7-1]得到255mg 为白色固体的[(1S)-1-(4-环氧乙烷-2-基苯基)乙基]氨基甲酸叔于酯 [7-2](以下，称作化合物[7-2])。
(3)将30mg化合物[7-2]溶解于2mL乙醇中，加入2mL叔戊胺， 在50℃下搅拌一夜。浓缩反应液，之后将所得残余物用硅胶柱层析(洗 脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0～20/80)纯化，得到31mg为无色油状 物的[(1S)-1-(4-{2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]-1-羟乙基}苯基)乙基]氨基甲 酸叔丁酯[7-3](以下，称作化合物[7-3])。
(4)按照实施例5-(7)的方法，由31mg化合物[7-3]和31mg化合 物[5-6]得到20mg为黄色固体的目标化合物[7]的盐酸盐。
化合物[7]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.99(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，9.08-9.02(m， 1H×1/2)，9.00-8.90(brs，1H)，8.79-8.67(m，2H)，8.40-8.30(brs，1H)， 7.54-7.38(m，4H)，7.25(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.11(dt，J＝3.2Hz， 7.1Hz，1H×1/2)，5.24(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，5.13(t，J＝6.1Hz，1H×1/2)， 4.91-4.88(m，1H)，3.07-2.97(m，3H)，2.91-2.88(m，1H)，1.65(q，J＝ 7.6Hz，2H×1/2)，1.62(q，J＝7.6Hz，2H×1/2)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)， 1.50(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)，1.30(t，J＝6.8Hz， 3H×1/2)，1.24(s，6H×1/2)，1.22(s，6H×1/2)，0.85(q，J＝7.6Hz，3H)
质谱：498(M+1)+.
实施例8
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[1-羟基-2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[8](以下，称作化合物[8])的合 成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由30mg化合物[7-2]和2mL N-甲 基哌啶得到35mg为无色油状物的((1S)-1-{4-[1-羟基-2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[8-1](以下，称作化合物 [8-1])。
(2)按照实施例5-(7)的方法，由35mg化合物[8-1]和34mg化合 物[5-6]得到19mg为黄色固体的目标化合物[8]的盐酸盐。
化合物[8]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.00(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.02(t，J＝7.3Hz， 1H)，8.98(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，8.76(s，1H)，8.71(s，1H×1/2)，8.64(d，J ＝1.5Hz，1H×1/2)，7.48-7.37(m，4H)，7.19(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.04 (m，1H×1/2)，5.23(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，5.13(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，5.11 -5.00(m，1H)，3.46-3.41(m，8H)，3.06-2.96(m，3H)，2.77(m，4H)， 1.53(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.33(t，J＝ 7.3Hz，3H×1/2)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H×1/2)
质谱：548(M+1)+.
实施例9
2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[9](以下，称作化合物[9])的合成
(1)按照实施例1-(6)的方法，由4g 2-氨基-3-氯吡啶和6.9g 4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈得到6.3g为淡褐色固体 的4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[9-1](以下， 称作化合物[9-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由20mg化合物[9-1]和22mg化合 物[6-1]得到15mg为白色泡状物质的目标化合物[9]。.
化合物[9]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.06(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，9.06(d，J＝7.3Hz， 1H×1/2)，8.96(d，J＝7.3Hz，1H)，8.78(s，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.74 (s，1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.79(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.71(d，J＝ 7.3Hz，1H×1/2)，7.36-7.29(m，4H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，6.99(t，J ＝7.3Hz，1H×1/2)，5.28-5.25(m，2H)，4.49-4.44(m，1H)，2.56-2.51(m， 2H)，1.53-1.48(m，3H)，1.00(s，9H×1/2)，0.93(s，9H×1/2).
质谱：490(M+1)+.
实施例10
2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨 基]-4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[10](以下，称作 化合物[10])的合成
(1)按照实施例1-(6)的方法，由5.69g 2-氨基-3-甲酰基吡啶和10 g 4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈得到7.15g为淡褐色固 体的4-(8-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[10-1] (以下，称作化合物[10-1])。
(2)将5g化合物[10-1]悬浮于200mL氯仿中，冰冷下加入7.8mL 三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫，在同一温度下搅拌。约30分钟后反 应混合物变成透明的褐色溶液，再搅拌30分钟，之后加入300mL饱 和碳酸氢钠水溶液。分离有机层和水层，将水层用氯仿和甲醇的混合 溶剂(混合比：9/1)萃取。与之前的有机层合并，之后用水清洗，用无 水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层 析(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯＝100/0～30/70)纯化。馏去溶剂后溶解于 少量氯仿中，加入己烷使之固化，得到2.03g为淡褐色固体的4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[10-2](以下，称 作化合物[10-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由20mg化合物[10-2]和21mg化合 物[6-1]得到12mg为白色泡状物质的目标化合物[10]。
化合物[10]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.20(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，9.09(d，J＝7.3Hz， 1H×1/2)，9.05(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.96(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.78(s， 1H×1/2)，8.77(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.63(s，1H×1/2)，7.86(d，J＝ 7.3Hz，1H×1/2)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.51(t，J＝54.6Hz，1H×1/2)， 7.45(t，J＝54.1Hz，1H×1/2)，7.37-7.29(m，5H+1H×1/2)，7.12(t，J＝ 7.3Hz，1H×1/2)，5.30-5.04(m，2H)，4.51-4.45(m，1H)，2.60-2.51(m， 2H)，1.54-1.49(m，3H)，1.00(s，9H×1/2)，0.94(s，9H×1/2).
质谱：506(M+1)+.
实施例11
(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇[11](以下，称作化合物[11])的 合成
(1)将3.11g 5-溴-2，4-二氯嘧啶、5.18g顺式-1-乙氧基-2-三-正丁 基甲锡烷基乙烯(按照J.Am.Chem.Soc.，1977，99，7365中所述的方法 合成)、0.479g二氯双(三苯基膦)合钯(II)和60mL N，N-二甲基甲酰胺 的混合物在70℃下搅拌6小时。放置冷却后，加入60mL水、60mL 乙酸乙酯和20g氟化钾，在室温下搅拌一夜。将不溶物进行硅藻土过 滤，用氯仿萃取滤液。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，之后 用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶 柱层析(洗脱液：10％氯仿-己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到 1.15g为淡黄色固体的5-溴-2-氯-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶[11-1] (以下，称作化合物[11-1])。
(2)按照实施例1-(6)的方法，由347mg化合物[11-1]和118mg 3- 乙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小册子、142页所述的 方法合成)得到137mg为淡褐色固体的3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-8-乙基 咪唑并[1，2-a]吡啶[11-2](以下，称作化合物[11-2])。
(3)将78mg化合物[6-1]溶解于2mL氯仿中，加入2mL三氟乙 酸，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，之后溶解于甲醇中， 通过弱离子交换树脂，以除去三氟乙酸。馏去溶剂，得到55mg为白 色固体的(1R)-1-{4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}-2-(叔丁基氨基)乙醇 [11-3]。化合物[11-3](以下，称作化合物[11-3])不必进一步纯化，直接 用于下一个反应。
(4)将55mg化合物[11-3]、78mg化合物[11-2]和81μL二异丙基 乙胺溶解于4mL二甲基亚砜中，在120℃下搅拌12小时。放置冷却 后，将反应混合物用反相制备液相色谱法纯化。向所得水溶液中加入 饱和碳酸氢钠水溶液使呈碱性，之后用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比： 9/1)萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。 过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得 到78mg为灰色固体的目标化合物[11]。
化合物[11]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，7.41-7.31(m，5H)，7.10 (d，J＝7.2Hz，1H)，6.65-6.55(m，1H)，5.58-5.50(m，1H)，5.10-5.02(m， 1H)，4.59(dd，J＝8.4Hz，3.6Hz，1H)，3.07(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(dd，J ＝11.6Hz，3.6Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.6Hz，8.4Hz，1H)，1.57(d，J＝ 6.8Hz，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(s，9H)
质谱：537，539(M+1)+.
实施例12
2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[12](以下，称作化合物[12])的合成
(1)将500mg化合物[1-1]溶解于10mL四氢呋喃中，冷却至-78℃ 后加入2.33mL正丁基锂(1.57M的己烷溶液)。在同一温度下搅拌1 小时后，向生成的白色悬浮液中加入193μL甲基吡啶醛，边升温至室 温边搅拌一夜。向反应混合物中加入50mL水，用200mL乙酸乙酯 萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，之后过滤 不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙 酸乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到212mg为淡褐色油状物的 ((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[12-1] (以下，称作化合物[12-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由58mg化合物[12-1]和41mg化合 物[1-6]得到24mg为灰色固体的目标化合物[12]。
化合物[12]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.95(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，8.94(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.88(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，8.75-8.70(m，1H+1H×1/2)，8.67 (s，1H×1/2)，8.56-8.55(m，1H×1/2)，8.42-8.35(m，1H)，7.77-7.67(m， 1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.42-7.25(m，5H)，7.21-7.15(m，1H)，7.11(t， J＝6.8Hz，1H×1/2)，6.68-6.61(m，1H×1/2)，6.03-6.00(m，1H)，5.66- 5.65(m，1H)，5.19(quint，J＝7.1Hz，1H×1/2)，5.02(quint，J＝6.8Hz， 1H×1/2)，2.58(s，3H×1/2)，2.52(s，3H×1/2)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)， 1.45(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)
质谱：462(M+1)+.
实施例13
2-[((1S)-1-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[13](以下，称作化合物[13])的合成
按照实施例12的方法，由100mg化合物[1-1]、51μL苯甲醛和 38mg化合物[1-6]得到11mg为白色固体的目标化合物[13]。
化合物[13]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98-9.94(m，1H×1/2)，8.96-8.94(m，1H×1/2)， 8.89-8.87(m，1H×1/2)，8.80-8.78(m，1H×1/2)，8.73-8.71(m，1H)， 8.68-8.67(m，1H×1/2)，8.58-8.56(m，1H×1/2)，7.42-7.09(m， 10H+1H×1/2)，6.69-6.63(m，1H×1/2)，5.82(brs，1H)，5.65(brs，1H)， 5.23-5.13(m，1H×1/2)，5.06-4.99(m，1H×1/2)，2.57(s，3H×1/2)，2.52 (s，3H×1/2)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)
质谱：461(M+1)+.
实施例14
2[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8- 甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[14](以下，称作化合物[14])的 合成
按照实施例12的方法，由100mg化合物[1-1]、75mg 1-甲基-2- 咪唑甲醛(carboxyaldehyde)和74mg化合物[1-6]得到23mg为白色固 体的目标化合物[14]。
化合物[14]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.97(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.92-8.87(m，1H×1/2)，8.78-8.69(m，1H+1H×1/2)，8.59(s， 1H×1/4)，8.57(s，1H+1H×1/4)，7.43-7.24(m，5H+1H×1/2)，712(t，J＝ 7.2Hz.1H×1/2)，7.01-6.96(m，1H)，6.87(t，J＝7.0Hz，1H×1/4)，6.74- 6.72(m，1H)，6.63(t，J＝7.0Hz，1H×1/4)，6.11-6.08(m，1H)，5.83-5.81 (m，1H)，5.25-5.21(m，1H×1/2)，5.09-5.03(m，1H×1/2)，3.50(s， 3H×1/2)，3.37(s，3H×1/2)，2.58(s，3H×1/2)，2.53(s，3H×1/2)，1.52(d，J＝ 6.8Hz，3H×1/2)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，
质谱：465(M+1)+.
实施例15
2[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[15](以下，称作化合物[15])的合成
(1)将5g化合物[1-1]溶解于100mL四氢呋喃中，冷却至-78℃后， 加入31.2mL正丁基锂(1.6M的己烷溶液)，在同一温度下搅拌1小时。 向生成的白色悬浮液中加入774μL N，N-二甲基甲酰胺，边缓慢升温至 室温边搅拌5小时。加入饱和氯化铵水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。 所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝ 100/0～50/50)纯化，得到514mg为淡黄色无定形的[(1S)-1-(4-甲酰基 苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[15-1](以下，称作化合物[15-1])。
(2)向将163mg 4-溴吡啶溶解于3mL四氢呋喃而得到的溶液中 加入514μL氯化异丙基镁(2.0M的四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌1.5 小时，之后加入171mg化合物[15-1]，在室温下搅拌一夜。向反应液 中加入100mL水，用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过 滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到 41mg为淡黄色无定形的((1S)-1-{4-[(R)-羟基(吡啶-4-基)甲基]苯基}乙 基)氨基甲酸叔丁酯[15-2](以下，称作化合物[15-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由41mg化合物[15-2]和32mg化合 物[1-6]得到8mg为灰色固体的目标化合物[15]。
化合物[15]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.95(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.95(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.89(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)，8.80(d，J＝7.1Hz，1H×1/4)，8.77(d， J＝7.1Hz，1H×1/4)，8.73(s，1H×1/2)，8.72(s，1H×1/2)，8.68(s，1H×1/2)， 8.57(s，1H×1/2)，8.46-8.44(m，1H)，8.41-8.39(m，1H)，8.42-8.24(m， 7H)，7.11(t，J＝7.1Hz，1H×2/4)，6.71(t，J＝7.1Hz，1H×1/4)，6.60(t，J＝ 7.1Hz，1H×1/4)，6.08-6.05(m，1H)，5.67(brs，1H)，5.20(quint，J＝7.6Hz， 1H×1/2)，5.08-5.00(m，1H×1/2)，2.58(s，3H×1/2)，2.53(s，3H×1/2)，1.49 (d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)
质谱：462(M+1)+.
实施例16
2-({(1S)-1-[4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[16](以下，称作化合物[16])的合成
(1)将70mg化合物[15-1]溶解于5mL四氢呋喃中，冷却至0℃ 后，加入300μL氯化苄基镁(2.0M的四氢呋喃溶液)，边缓慢升温至 室温边搅拌一夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃 取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。 过滤不溶物，减压浓缩滤液，之后将所得残余物用制备薄层色谱法纯 化，得到11mg为无色油状物的{(1S)-1-[4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基] 乙基}氨基甲酸叔丁酯[16-1](以下，称作化合物[16-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由11mg化合物[16-1]和10mg化合 物[1-6]得到4mg为灰色固体的目标化合物[16]。
化合物[16]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.80(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，9.12-8.75(m， 1H+1H×4/5)，8.55(s，1H×1/5)，8.50(s，1H×4/5)，8.10-7.00(m，11H)， 6.68-6.60(m，1H)，5.80(brs，1H)，5.15-5.10(m，1H×1/5)，4.94-4.89 (m，1H×4/5)，2.64(s，3H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)
质谱：475(M+1)+.
实施例17
2-[((1S)-1-{4-[1-羟基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8- 甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[17](以下，称作化合物[17])的 合成
(1)按照实施例12的方法，由300mg化合物[1-1]、516mg 1-苄 氧基羰基-4-(甲酰基甲基)哌啶(按照欧洲专利申请公开第0367110号说 明书、108～109页中所述的方法合成)和41mg化合物[1-6]得到43mg 为淡黄色固体的4-{2-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]-2-羟乙基}哌啶-1-羧酸苄酯[17-1] (以下，称作化合物[17-1])。
(2)将21mg化合物[17-1]溶解于3mL四氢呋喃和3mL甲醇的混 合溶剂中，之后加入20mg 20％氢氧化钯碳催化剂，在氢气氛中、室 温下搅拌2小时。将催化剂进行硅藻土过滤，减压浓缩滤液。向所得 残余物中加入二乙醚，过滤收集生成的固体，得到6mg 2-({(1S)-1-[4-(1-羟基-2-哌啶-4-基乙基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[17-2](以下，称作化合物[17-2])。
(3)向2mg化合物[17-2]和100μL 37％甲醛溶液的混合物中加入 4mg氯化锌和4mg氰基三氢硼酸钠的200μL甲醇溶液，在室温下搅 拌一夜。向反应混合物中加入水和氯仿，分离有机层和水层。所得有 机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸 钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，之后向所得残余物中加入二乙 醚，过滤生成的固体，得到2.2mg为灰色固体的目标化合物[17]。
化合物[17]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.92-8.64(m， 1H+1H×4/5)，8.55(s，1H×1/5)，8.41(s，1H×4/5)，7.45-6.55(m，6H)，6.23 -6.20(m，1H×4/5)，5.95-5.90(m，1H×1/5)，5.40-4.70(m，2H)，3.00- 2.70(m，4H)，2.58(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.40(m，7H)，1.62(d，J＝ 6.8Hz，3H)
质谱：496(M+1)+.
实施例18
2-({(1S)-1-[4-(4-羟基哌啶-4-基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[18](以下，称作化合物[18])的合成
(1)按照实施例12-(1)的方法，由200mg化合物[1-1]和186mg N- 苄氧基羰基-4-哌啶酮得到171mg 4-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基] 乙基}苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯[18-1](以下，称作化合物[18-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由82mg化合物[18-1]和50mg化合 物[1-6]得到18mg 4-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯[18-2](以下， 称作化合物[18-2])。
(3)将14mg化合物[18-2]溶解于2mL四氢呋喃和0.2ml甲醇的 混合溶剂中，向所得溶液中加入15mg 10％钯碳催化剂，在氢气氛中、 室温下搅拌一夜。将催化剂进行硅藻土过滤，之后减压浓缩滤液，所 得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到2mg为淡黄色无定形的目标 化合物[18]。
化合物[18]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65-9.62(m，1H×1/5)，8.95(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.79(d，J＝7.3Hz，1H×4/5)，8.56-8.56(m，1H×1/5)，8.52(s， 1H×4/5)，7.57-7.52(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，7.27-7.25(m，1H×1/5)， 7.15(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，6.96-6.92(m，1H×1/5)，6.59(t，J＝6.8Hz， 1H×4/5)，6.05-6.03(m，1H×4/5)，5.84-5.82(m，1H×1/5)，6.36-6.32(m， 1H×1/5)，5.17-5.10(m，1H×4/5)，4.43-4.42(m，1H×1/5)，4.29-4.27(m， 1H×4/5)，3.14-3.08(m，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.83(s，3H×1/5)，2.63 (s，3H×4/5)，2.06-1.99(m，2H)，1.73-1.68(m，2H)，1.28-1.25(m，3H)
质谱：454(M+1)+.
实施例19
2-({(1S)-1-[4-(3-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[19](以下，称作化合物[19])的合成
(1)按照实施例12的方法，由164mg 1-N-苄氧基羰基-3-吡咯烷 酮、150mg化合物[1-1]和33mg化合物[1-6]得到23mg为黄色油状物 的3-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯[19-1](以下，称作化合物 [19-1])。
(2)按照实施例17-(2)、(3)的方法，由15mg化合物[19-1]得到6mg 为白色固体的目标化合物[19]。
化合物[19]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.87(s， 1H×4/5)，8.78(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.49(s，1H×4/5)， 7.56-6.93(m，5H)，6.64-6.60(m，1H)，6.22-6.12(m，1H×4/5)，5.92- 5.85(m，1H×1/5)，5.38-5.28(m，1H×1/5)，5.15-5.11(m，1H×4/5)，3.20 -3.14(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.65(s，1H×3/5)， 2.63(s，2H+1H×2/5)，2.54-2.17(m，3H)，2.45(s，2H+1H×2/5)，2.44(s， 1H×3/5)，2.10(brs，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)
质谱：454(M+1)+.
实施例20
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌啶-4- 基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[20](以下，称作化合物[20])的合成
(1)按照实施例1-(7)的方法，由119mg化合物[18-1]和115mg 化合物[5-6]得到102mg 4-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯[20-1] (以下，称作化合物[20-1])。
(2)按照实施例17-(2)、(3)的方法，由102mg化合物[20-1]得到8 mg为白色固体的目标化合物。
化合物[20]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.61(d，J＝7.2Hz，1H×1/4)，8.92(s，1H×1/4)，8.85(s， 1H×3/4)，8.76(d，J＝7.2Hz，1H×3/4)，8.55(s，1H×1/4)，8.43(s，1H×3/4)， 7.60-6.90(m，5H+1H×1/4)，6.61(t，J＝6.4Hz，1H×3/4)，6.29-6.28(m， 1H×3/4)，5.96-5.92(m，1H×1/4)，5.40-5.30(m，1H×1/4)，5.18-5.08(m， 1H×3/4)，3.48(s，3H)3.10-3.00(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.50-2.40 (m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H)， 1.56-1.51(m，3H)，1.43-1.33(m，3H)
质谱：482(M+1)+.
实施例21
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(3-羟基-1-甲基吖丁啶 -3-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[21](以下，称作化合物[21])的合成
(1)按照实施例12-(1)的方法，由137mg 1-二苯甲基吖丁啶-3-酮 和300mg化合物[1-1]得到127mg为淡黄色固体的((1S)-1-{4-[1-(二苯 基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[21-1](以下， 称作化合物[21-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由96mg化合物[21-1]和62mg化合 物[5-6]得到64mg为淡黄色固体的2-[((1S)-1-{4-[1-(二苯基甲基)-3-羟 基吖丁啶-3-基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-5-腈[21-2](以下，称作化合物[21-2])。
(3)按照实施例17-(2)、(3)的方法，由64mg化合物[21-2]得到6mg 为灰色固体的目标化合物[21]。
化合物[21]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，9.00-8.70(m， 1H+1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.68-6.60(m，6H)，6.18 -6.10(m，1H)，5.20-5.15(m，1H)，3.70-3.65(m，2H)，3.44-3.40(m， 2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.44(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.30 (m，3H)
质谱：454(M+1)+.
实施例22
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(1-羟基-1-哌啶-4-基乙 基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[22](以下，称作化合物[22])的合成
(1)按照实施例12-(1)的方法，由2.39g 4-(N-甲氧基-N-甲基氨基 甲酰基)哌啶-1-羧酸苄酯和2.13g化合物[1-1]得到1.26g 4-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酰基)哌啶-1-羧酸苄酯 [22-1](以下，称作化合物[22-1])。
(2)将112mg化合物[22-1]溶解于5mL四氢呋喃中，冷却至0℃ 后，加入320μL氯化甲基镁(3.0M的四氢呋喃溶液)，边升温至室温 边搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃 取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤不 溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸 乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到53mg 4-[1-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基) 氨基]乙基}苯基)-1-羟乙基]哌啶-1-羧酸苄酯[22-2](以下，称作化合物 [22-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由53mg化合物[22-2]和30mg化合 物[5-6]得到17mg 4-{1-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]-1-羟乙基}哌啶-1-羧酸苄酯[22-3] (以下，称作化合物[22-3])。
(4)按照实施例17-(2)的方法，由17mg化合物[22-3]得到5mg 为灰色固体的目标化合物[22]。
化合物[22]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.96(d，J＝6.8Hz， 1H×1/2)，8.88(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.85(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.74- 8.71(m，1H+1H×1/2)，8.60(s，1H×1/2)，8.59(s，1H×1/2)，7.51-7.31(m， 5H)，7.14(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.91-6.86(m，1H×1/2)，3.46-3.40(m， 1H)，3.01(q，J＝7.6Hz，1H×1/2)，2.96(q，J＝7.6Hz，1H×1/2)，2.93-2.17 (m，2H)，1.53-1.49(m，4H)，1.36-1.22(m，7H)，1.13-0.96(m，4H)
质谱：496(M+1)+.
实施例23和24
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶-4-基) 甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[23](以下，称作化合物[23])和[24] (以下，称作化合物[24])的合成(其中，化合物[23]和化合物[24]为非对 映异构体的关系。参照表6)。
(1)向975mg镁、100μL溴乙烷和20mL四氢呋喃的混合物中加 入催化剂量的碘，搅拌约10分钟直至碘的褐色消失。加入5.9g 4-氯 -1-甲基哌啶的20mL四氢呋喃溶液，加热回流2.5小时。将生成的白 色悬浮液冷却至0℃，加入2g化合物[15-1]的10mL四氢呋喃溶液。 边缓慢升温至室温边搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸 乙酯萃取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸 镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱 液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到2.27g((1S)-1-{4-[羟基(1- 甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[23-1](以下，称作化 合物[23-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由1.42g化合物[23-1]和1g化合物 [5-6]得到1.2g目标化合物[23]和[24]的混合物。
(3)用Chiralcel OD-H分离700mg化合物[23]和[24]的混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel OD-H(Daicel化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝85/15/0.1
流速：15mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚固化， 得到217mg为白色固体的目标化合物[23](RT＝18.3分钟)和230mg 为淡黄色固体的目标化合物[24](RT＝24.3分钟)。
化合物[23]和化合物[24]的光谱数据如下。
化合物[23]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.3Hz，1H×2/5)，8.97(d，J＝7.1Hz， 1H×3/5)，8.90(d，J＝7.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.70(s，1H×2/5)，8.60(s， 1H×3/5)，7.42(d，J＝6.1Hz，1H×2/5)，7.35-7.33(m，2H+1H×3/5)，7.26- 7.21(m，2H)，7.15(t，J＝7.1Hz，1H×2/5)，6.89(t，J＝7.1Hz，1H×3/5)， 5.24(quint，J＝7.1Hz，1H×2/5)，5.17-5.05(m，1H+1H×3/5)，4.20-4.13 (m，1H)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H×2/5)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H×3/5)，2.74- 2.63(m，1H+1H×2/5)，2.50-2.48(m，1H×3/5)，2.06(s，3H×2/5)，2.02(s， 3H×3/5)，1.73-1.62(m，2H+1H×2/5)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H×2/5)，1.49 (d，J＝7.1Hz，3H×3/5)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H×2/5)，1.28(t，J＝7.6Hz， 3H×3/5)，1.22-1.04(m，4H)，0.97-0.94(m，1H×3/5)
质谱：496(M+1)+.
化合物[24]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.1Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.90-8.89(m，1H)，8.73(s，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.70(s， 1H×1/2)，8.60(s，1H×1/2)，7.43(d，J＝6.1Hz，1H×1/2)，7.35-7.33(m， 2H+1H×1/2)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)， 7.15(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.92(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，5.24(quint，J＝ 7.1Hz，1H×1/2)，5.08-5.05(m，1H+1H×1/2)，4.20-4.16(m，1H)，3.01(q， J＝7.6Hz，2H×1/2)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H×1/2)，2.74-2.64(m， 1H+1H×1/2)，2.55-2.51(m，1H×1/2)，2.06(s，3H×1/2)，2.02(s，3H×1/2)， 1.72-1.55(m，2H+1H×1/2)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.49(d，J＝ 7.1Hz，3H×1/2)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)， 1.22-1.11(m，4H)，1.03-1.00(m，1H×1/2)
质谱：496(M+1)+.
实施例25
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-(2-甲氧基乙 基)哌啶-4-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[25](以下，称作化合物 [25])的合成
(1)将267mg化合物[22-1]溶解于10mL四氢呋喃和1mL甲醇的 混合溶剂中，加入22mg硼氢化钠，在室温下搅拌一夜。向反应液中 加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗， 用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶 柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到256mg 4-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-羧 酸苄酯[25-1](以下，称作化合物[25-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由256mg化合物[25-1]和146mg 化合物[5-6]得到118mg 4-[[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基](羟基)甲基]哌啶-1-羧酸苄酯 [25-2](以下，称作化合物[25-2])。
(3)将118mg化合物[25-2]溶解于4mL乙醇中，加入50mg 20％ 氢氧化钯碳催化剂，在氢气氛中、室温下搅拌一夜。将催化剂进行硅 藻土过滤，减压浓缩滤液，之后将所得残余物用制备薄层色谱法纯化， 得到66mg 4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(哌啶 -4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[25-3](以下，称作化合物 [25-3])。
(4)将33mg化合物[25-3]溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加 入29mg碳酸钾和10μL 2-溴乙基甲醚，在50℃下搅拌2.5小时。放 置冷却后，将反应液用氯仿稀释，之后用水清洗。有机层用无水硫酸 镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用制备薄层色谱 法纯化，将所得粗纯化品溶解于少量氯仿中，用己烷固化，得到21mg 为白色固体的目标化合物[25]。
化合物[25]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65-9.63(m，1H×1/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.83(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.57(s，1H×1/5)，8.51(s，1H×4/5)， 7.38-7.30(m，4H)，7.16(d，J＝6.8Hz，1H)，7.00-6.96(m，1H×1/5)，6.68 -6.62(m，1H×4/5)，6.03(d，J＝5.8Hz，1H×4/5)，5.83-5.81(m，1H×1/5)， 5.34(brs，1H×1/5)，5.17-5.09(m，1H×4/5)，4.39(d，J＝6.3Hz，1H)，3.48 -3.44(m，2H)，3.32(s，3H×4/5)，3.31(s，3H×1/5)，3.12-2.79(m，4H)， 2.52-2.48(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.63(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46- 1.17(m，7H)
质谱：540(M+1)+.
实施例26和27
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌啶-4- 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[26](以下，称作化合物[26])和[27] (以下，称作化合物[27])的合成(其中，化合物[26]和化合物[27]为非对 映异构体的关系。参照表7)。
(1)将786mg化合物[25-3]溶解于15mL氯仿中，加入2.4mL丙 酮和728mg三乙酰氧基硼氢化钠，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后， 向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用水 清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残 余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～93/7)纯化，得到738 mg目标化合物[26]和[27]的混合物。用Chiralcel OD-H分离混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel OD-H(Daicel化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝85/15/0.1
流速：15mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚固化， 得到175mg为淡黄色无定形的目标化合物[26](RT＝17分钟)和390 mg为灰色固体的目标化合物[27](RT＝21分钟)。
化合物[26]和化合物[27]的光谱数据如下。
化合物[26]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.6Hz，1H×1/2)，8.95(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.90-8.88(m，1H)，8.73(s，1H×1/2)，8.72(s，1H×1/2)，8.70(s， 1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.42(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.35-7.32(m， 2H+1H×1/2)，7.26-7.20(m，2H)，7.14(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.89(t，J＝ 7.1Hz，1H×1/2)，5.24(quint，J＝7.3Hz，1H×1/2)，5.06(quint，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，5.03-5.01(m，1H)，4.20-4.18(m，1H×1/2)，4.15-4.12(m， 1H×1/2)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H×1/2)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H×1/2)，2.75- 2.60(m，1H+1H×1/2)，2.58-2.48(m，1H×1/2)，1.95-1.88(m， 1H+1H×1/2)，1.76-1.73(m，1H+1H×1/2)，1.52(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)， 1.50(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.38-1.25(m，1H)，1.32(t，J＝7.6Hz， 3H×1/2)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)，1.18-1.09(m，2H)，1.00-0.96(m， 1H)，0.89-0.83(m，6H)
质谱：524(M+1)+.
化合物[27]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，8.96(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.91-8.88(m，1H)，8.73(s，1H)，8.71(s，1H×1/2)，8.60(s， 1H×1/2)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，7.35-7.33(m，2H+1H×1/2)，7.25- 7.20(m，2H)，7.15(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，6.92(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)， 5.26-5.22(m，1H×1/2)，5.09-5.06(m，1H×1/2)，5.04-5.00(m，1H)， 4.21-4.16(m，1H)，3.02(q，J＝7.3Hz，2H×1/2)，2.96(q，J＝7.3Hz， 2H×1/2)，2.74-2.71(m，1H×1/2)，2.67-2.63(m，1H)，2.55-2.48(m， 1H×1/2)，1.98-1.65(m，3H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝ 7.3Hz，3H×1/2)，1.35-1.26(m，1H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)，1.28(t，J ＝7.6Hz，3H×1/2)，1.14-1.03(m，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，6H×1/2)，0.85 (d，J＝6.6Hz，6H×1/2)
质谱：524(M+1)+.
实施例28
2-[((1S)-1-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8- 乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[28](以下，称作化合物[28])的 合成
按照实施例17-(3)的方法，由5mg化合物[25-3]和5μL环戊酮得 到5.5mg为黄色固体的目标化合物[28]。
化合物[28]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.93(s，1H×1/6)，8.85 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.82-8.74(m，1H×5/6)，8.56(s，1H×1/6)，8.45(s， 1H×5/6)，7.38-7.12(m，5H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)，6.67-6.58(m， 1H×5/6)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，5.92-5.82(m，1H×1/6)，5.33(brs， 1H×1/6)，5.12(q，J＝7.5Hz，1H×5/6)，4.40-4.37(m，1H)，3.07-2.84(m， 4H)，2.40-2.36(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)，1.83-1.20(m，21H)
质谱：550(M+1)+.
实施例29
2-[((1S)-1-{4-[[1-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基](羟基)甲基]苯基}乙基)氨 基]-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[29](以下，称作化合物 [29])的合成
按照实施例17-(3)的方法，由5mg化合物[25-3]和5μL三甲基乙 醛得到4mg为黄色固体的目标化合物[29]。
化合物[29]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.93(s，1H×1/6)，8.86 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.81-8.72(m，1H×5/6)，8.56(s，1H×1/6)，8.45(s， 1H×5/6)，7.40-7.13(m，5H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)，6.67-6.58(m， 1H×5/6)，6.15(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，5.92-5.82(m，1H×1/6)，5.34(brs， 1H×1/6)，5.12(q，J＝7.5Hz，1H×5/6)，4.41-4.37(m，1H)，3.12-3.00(m， 3H)，2.82-1.85(m，6H)，1.75-0.80(m，20H)
质谱：552(M+1)+.
实施例30、31
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)(羟 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[30](以下，称作化合物[30])和[31] (以下，称作化合物[31])的合成(其中，化合物[30]和化合物[31]为非对 映异构体的关系。参照表7)。
按照实施例17-(3)的方法，由50mg化合物[25-3]和30μL乙醛得 到48mg目标化合物[30]和[31]的混合物。用Chiralcel OD-H分离混合 物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel OD-H(Daicel化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝85/15/0.1
流速：15mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚固化， 得到6mg为黄色固体的目标化合物[30](RT＝17.8分钟)和14mg为 黄色固体的目标化合物[31](RT＝23.1分钟)。
化合物[30]和化合物[31]的光谱数据如下。
化合物[30]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.93(s，1H×1/6)，8.82(s， 1H×5/6)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.55(s，1H×5/6)，8.45(s，1H×5/6)， 7.37-7.24(m，4H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)， 6.57(t，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，5.91(d，J＝ 8.0Hz，1H×1/6)，5.33(brs，1H×1/6)，5.10(quint，J＝7.5Hz，1H×5/6)，4.42 (d，J＝7.5Hz，1H)，3.13-2.82(m，5H)，2.38(q，J＝7.5Hz，2H)，2.03- 1.70(m，4H)，1.62(d，J＝7.5Hz，3H)，1.49-1.24(m，3H)，1.35(t，J＝ 7.5Hz，3H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)
质谱：510(M+1)+.
化合物[31]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.87(s，1H×1/6)，8.81 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.80(s，1H×5/6)，8.54(s，1H×1/6)，8.36(s， 1H×5/6)，7.39-7.22(m，4H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz， 1H×1/6)，6.66(t，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.04(d， J＝8.0Hz，1H×1/6)，5.34(brs，1H×1/6)，5.12(quint，J＝7.5Hz，1H×5/6)， 4.36(d，J＝7.5Hz，1H)，3.11-2.78(m，5H)，2.34(q，J＝7.5Hz，2H)，2.02 -1.60(m，4H)，1.63(d，J＝7.5Hz，3H)，1.43-1.15(m，3H)，1.36(t，J＝ 7.5Hz，3H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)
质谱：510(M+1)+.
实施例32
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-丙基哌啶-4-基) 甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[32](以下，称作化合物[32])的合成
将10mg化合物[25-3]溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入5 mg碳酸钾和3μL 1-碘丙烷，在50℃下搅拌2小时。放置冷却后，过 滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到 8mg为无色固体的目标化合物[32]。
化合物[32]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.92(s，1H×1/6)，8.83 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.80-8.72(m，1H×5/6)，8.55(s，1H×1/6)，8.43(s， J＝8.0Hz，1H×5/6)，7.39-7.24(m，4H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(t，J ＝8.0Hz，1H×1/6)，6.67-6.57(m，1H×5/6)，6.24(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)， 5.95-5.85(m，1H×1/6)，5.33(brs，1H×1/6)，5.11(q，J＝7.5Hz，1H×5/6)， 4.44-4.37(m，1H)，3.12-2.74(m，5H)，2.22-2.18(m，2H)，1.98-1.62 (m，7H)，1.46-1.20(m，8H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)
质谱：524(M+1)+.
实施例33
4-(6-溴-8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[33](以下，称作化合物[33]) 的合成
(1)将360mg 3-乙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小 册子、142页所述的方法合成)溶解于12mL 1，4-二噁烷和4mL水的混 合溶剂中，0℃下向所得溶液中加入553mg N-溴代琥珀酰亚胺，在同 一温度下搅拌1.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，所得 有机层依次用水、饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后，过滤不溶 物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙 酯＝75/25)纯化，得到394mg 5-溴-3-乙基吡啶-2-胺[33-1](以下，称 作化合物[33-1])。
(2)按照实施例1-(6)的方法，由388mg化合物[33-1]得到530mg 4-(6-溴-8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[33-2](以 下，称作化合物[33-2])。
(3)将2.98g化合物[25-1]溶解于30mL四氢呋喃和10mL 2-丙醇 的混合溶剂中，向所得溶液中加入750mg 20％氢氧化钯碳催化剂，在 氢气氛中、室温下搅拌一夜。将催化剂进行硅藻土过滤，减压浓缩滤 液，得到2.3g((1S)-1-{4-[羟基(哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔 丁酯[33-3](以下，称作化合物[33-3])。化合物[33-3]不必进一步纯化， 直接用于下一个反应。
(4)按照实施例17-(3)的方法，由2.3g化合物[33-3]和15mL丙 酮得到2.14g((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨 基甲酸叔丁酯[33-4](以下，称作化合物[33-4])。
(5)按照实施例1-(7)方法，由70mg化合物[33-4]和63mg化合物 [33-2]得到41mg为黄色无定形的目标化合物[33]。
化合物[33]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.89(s，1H×5/6)，9.74(s，1H×1/6)，8.93(s，1H×5/6)， 8.86(s，1H×1/6)，8.55(s，1H×1/6)，8.16(s，1H×5/6)，7.41-7.27(m，5H)， 6.76(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，5.35(brs， 1H×1/6)，5.27(quint，J＝7.5Hz，1H×5/6)，4.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.10(q， J＝7.5Hz，2H)，2.98-2.72(m，5H)，2.14-1.92(m，3H)，1.69(d，J＝ 7.5Hz，3H)，1.59-1.50(m，1H)，1.43-1.25(m，2H)，1.41(t，J＝7.5Hz， 3H)，1.02(d，J＝7.5Hz，6H)
质谱：602，604(M+1)+.
实施例34
2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨 基]-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[34](以下，称作化合 物[34])的合成
(1)将1.7g 1-甲基-1，2，3，6-四氢4-吡啶羧酸乙酯溶解于20mL四 氢呋喃中，向所得溶液中加入773mg氢化铝锂，在室温下搅拌1小 时。将反应液冷却至0℃后，缓慢加入硫酸钠·10水合物直至不产生气 泡，在室温下搅拌一夜。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将所得残余物 溶解于40mL氯仿中，加入2g二氧化锰，在室温下搅拌一夜。将不 溶物进行硅藻土过滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱 液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到212mg 1-甲基-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-甲醛(carboaldehyde)[34-1](以下，称作化合物[34-1])。
(2)按照实施例12-(1)的方法，由212mg化合物[34-1]和300mg 化合物[1-1]得到177mg((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[34-2](以下，称作化合物[34-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由177mg化合物[34-2]和143mg 化合物[1-6]得到88mg为淡黄色固体的目标化合物[34]。
化合物[34]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.92-8.69(m， 1H+1H×4/5)，8.55(s，1H×1/5)，8.47(s，1H×4/5)，7.74-6.58(m，6H)，6.30 -6.20(m，1H×4/5)，5.98-5.80(m，1H+1H×1/5)，5.38-5.00(m，2H)，3.48 -2.99(m，2H)，2.70-1.90(m，4H)，2.60(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)
质谱：480(M+1)+.
实施例35
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶-4-基) 甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[35](以下，称作化合物[35])的合成
按照实施例1-(7)的方法，由79mg化合物[9-1]和100mg化合物 [23-1]得到44mg为白色固体的目标化合物[35]。
化合物[35]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.06(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，9.04(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.96-8.94(m，1H)，8.78-8.74(m，1H+1H×1/2)，8.62(s， 1H×1/4)，8.61(s，1H×1/4)，7.79(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.74-7.71(m， 1H×1/2)，7.34-7.32(m，2H)，7.26-7.17(m，2H+1H×1/2)，6.95(q，J＝ 7.1Hz，1H×1/2)，5.24(quint，J＝7.6Hz，1H×1/2)，5.10-5.05(m， 1H+1H×1/2)，4.20-4.13(m，1H)，2.74-2.66(m，1H+1H×1/2)，2.55- 2.49(m，1H×1/2)，2.06(s，3H×1/2)，2.03(s，3H×1/2)，1.72-1.59(m，3H)， 1.52(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.32-0.94(m， 4H)
质谱：502，504(M+1)+.
实施例36
4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶-4- 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[36](以下，称作化合物[36])的合 成
(1)按照实施例1-(6)的方法，由390mg 3-环丙基吡啶-2-胺(按照 国际公开第2006/025567号小册子、142页所述的方法合成)得到750 mg为橙色固体的4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶 -5-腈[36-1](以下，称作化合物[36-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由100mg化合物[36-1]和110mg 化合物[23-1]得到66mg为黄色固体的目标化合物[36]。
化合物[36]的光谱数据如下。
1H-NMR(CD3OD)δ：9.85(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，8.78-8.73(m， 1H×2/3)，8.68(s，1H×1/3)，8.61(s，1H×2/3)，8.43(s，1H×2/3)，8.36(s， 1H×1/3)，7.40-7.25(m，4H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H×2/3)，6.87(d，J＝ 8.0Hz，1H×2/3)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，6.67(t，J＝8.0Hz，1H×1/3)， 5.23(q，J＝7.5Hz，1H×1/3)，5.01(quint，J＝7.5Hz，1H×2/3)，4.28-4.22 (m，1H)，2.87-2.71(m，2H×2/3)，2.59-2.51(m，2H×1/3)，2.39-2.36(m， 1H)，2.16(s，3H×1/3)，2.12(s，3H×2/3)，1.99-1.79(m，2H)，1.71-1.04 (m，7H)，1.56(d，J＝7.5Hz，3H×2/3)，1.06(d，J＝7.5Hz，3H×1/3)，0.82- 0.73(m，2H)
质谱：508(M+1)+.
实施例37
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)(羟 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[37](以下，称作化合物[37])的合 成
(1)将1g化合物[25-1]溶解于10mL甲醇中，加入200mg 20％ 氢氧化钯碳催化剂，在氢气氛中、室温下搅拌1小时。将催化剂进行 硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到710mg((1S)-1-{4-[羟基(哌啶-4-基) 甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[37-1]。化合物[37-1](以下，称作化 合物[37-1])不必进一步纯化，即可用于下一个反应。
(2)将710mg化合物[37-1]溶解于10mL氯仿中，加入1.2mL三 乙胺和744μL三氟乙酸酐，在室温下搅拌一夜，向反应液中加入水， 用氯仿萃取，将所得有机层用饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后， 过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿 /甲醇＝100/0～97/3)纯化，得到328mg[(1S)-1-(4-{羟基[1-(三氟乙酰 基)哌啶-4-基]甲基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[37-2](以下，称作化 合物[37-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由328mg化合物[37-2]和210mg 化合物[9-1]得到237mg 4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}嘧啶-5-腈[37-3](以下，称作化合物[37-3])。
(4)将237mg化合物[37-3]溶解于3mL四氢呋喃和1mL甲醇的 混合溶剂中，加入163μL 5N的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌5小 时。放置冷却后，减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 氯仿/甲醇＝95/5～93/7)纯化，得到156mg 4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈 [37-4](以下，称作化合物[37-4])。
(5)将28mg化合物[37-4]溶解于2mL乙醇中，向所得溶液中加 入58mg(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷、33μL乙酸和10mg分子筛 4A，在室温下搅拌10分钟，之后加入11mg氰基硼氢化钠，加热回 流6小时。放置冷却后，过滤不溶物，向滤液中加入氢氧化钠水溶液， 用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤不溶物，减压浓缩 滤液。所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到20mg为淡黄色固体 的目标化合物[37]。
化合物[37]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.68(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.90(s，1H×1/6)，8.63 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.57(s，1H×1/6)，8.44-8.34(m，1H×5/6)，8.42(s， 1H×5/6)，7.47-7.26(m，5H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)，6.57-6.43(m， 2H×5/6)，6.05(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，5.34(brs，1H×1/6)，5.03-4.98(m， 1H×5/6)，4.47-4.39(m，1H)，3.91-3.65(brs，1H)，3.09-2.91(m，2H)， 2.16-1.48(m，8H)，1.37-1.12(m，3H)，0.49-0.36(m，4H)
质谱：528，530(M+1)+.
实施例38
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(羟基{1-[2-(甲基磺酰基) 乙基]哌啶-4-基}甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[38](以下，称作化合 物[38])的合成
(1)将200mg 2-(甲基磺酰基)乙醇和450μL三乙胺溶解于5mL 氯仿中，冷却至0℃，之后加入190μL甲磺酰氯，在同一温度下搅拌 3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有 机层用无水硫酸钠干燥，之后过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到2-(甲 基磺酰基)乙基甲磺酸酯[38-1](以下，称作化合物[38-1])。化合物[38-1] 不必进一步纯化，即可用于下一个反应。
(2)将5mg化合物[37-4]溶解于0.5mL氯仿和0.5mL甲醇的混合 溶剂中，加入4.5μL三乙胺和6mg化合物[38-1]。在室温下搅拌30 分钟，之后用制备薄层色谱法纯化，得到6mg为无色固体的目标化 合物[38]。
化合物[38]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.95(s，1H×1/6)，8.69 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.59(s，1H×1/6)，8.50(s，1H×5/6)，8.50-8.42(m， 1H×5/6)，7.53-7.26(m，5H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)，6.58-6.46(m， 1H×5/6)，6.25-6.23(m，1H×5/6)，5.95(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，5.34(brs， 1H×1/6)，5.05-5.00(m，1H×5/6)，4.47-4.39(m，1H)，3.55-3.26(brs， 1H)，3.12-3.09(m，2H)，3.01(s，3H)，2.97-2.94(m，1H)，2.83-2.79(m， 3H)，2.09-1.84(m，4H)，1.64-1.61(m，1H)，1.46-1.21(m，5H)
质谱：594，596(M+1)+.
实施例39
4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基 哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[39](以下，称作化合物 [39])的合成
按照实施例1-(7)的方法，由40mg化合物[10-2]和47mg化合物 [33-4]得到22mg为黄色固体的目标化合物[39]。
化合物[39]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.85(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.93(s，1H×1/6)，8.89- 8.82(m，1H×5/6)，8.77-8.73(m，1H×5/6)，8.58(s，1H×1/6)，8.44(d，J＝ 8.0Hz，1H×5/6)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，7.59-7.54(m，1H×5/6)， 7.41-7.21(m，4H)，7.12-7.09(m，1H×1/6)，6.79-6.64(m，1H×5/6)， 6.45(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.12-6.02(m，1H×1/6)，5.34(brs，1H×1/6)， 5.10-5.03(m，1H×5/6)，4.44-4.39(m，1H)，2.93-1.88(m，8H)，1.64- 1.58(m，4H)，1.40-1.13(m，3H)，1.00(d，J＝7.5Hz，6H)
质谱：546(M+1)+.
实施例40
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-(2-羟乙基)哌啶 -4-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[40](以下，称作化合物[40])的 合成
按照实施例25-(4)的方法，由20mg化合物[37-4]和5μL 2-溴乙醇 得到16mg为黄色固体的目标化合物[40]。
化合物[40]的光谱数据如下。
1H-NMR(CD3OD)δ：10.08(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，8.90-8.87(m， 1H×2/3)，8.76(s，1H×1/3)，8.65(s，1H×2/3)，8.55(s，1H×2/3)，8.49(s， 1H×1/3)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H×2/3)，7.40- 7.26(m，4H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H×1/3)，6.85-6.80(m，1H×2/3)，5.27(q， J＝7.5Hz，1H×1/3)，5.07(q，J＝7.5Hz，1H×2/3)，4.30-4.25(m，1H)，3.64 -3.58(m，2H)，2.97-2.85(m，2H×2/3)，2.75-2.67(m，2H×1/3)，2.47- 2.40(m，2H)，1.99-1.74(m，3H)，1.58(d，J＝7.5Hz，3H)，1.58-1.03(m， 4H)
质谱：532，534(M+1)+.
实施例41、42
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(3R)-1-甲基哌 啶-3-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[41](以下，称作化合物[41]) 和4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(3S)-1-甲基 哌啶-3-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[42](以下，称作化合物 [42])的合成(其中，化合物[41]和化合物[42]为非对映异构体的关系。 参照表9)。
(1)按照实施例12-(1)的方法，由15g(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸 苄酯(按照国际公开第02/46157号小册子所述的方法合成)和16.6g化 合物[1-1]得到11.8g为四种异构体的混合物的3-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧 基羰基)氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-羧酸苄酯[41-1](以下，称 作化合物[41-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由7.56g化合物[5-6]和11.8g化合 物[41-1]得到6.81g 3-[[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基](羟基)甲基]哌啶-1-羧酸苄酯[41-2] (以下，称作化合物[41-2])。
(3)按照实施例17-(2)的方法，由6.81g化合物[41-2]得到5g 4-(8- 乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(哌啶-3-基)甲基]苯基} 乙基)氨基]嘧啶-5-腈[41-3]。所得化合物[41-3]是四种异构体的混合 物，用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到分 别为两种异构体的混合物的2.21g低极性化合物(该条件下先洗脱的 化合物)[41-3a](以下，称作化合物[41-3a])和1.88g高极性化合物(该 条件下后洗脱的化合物)[41-3b](以下，称作化合物[41-3b])。其中， 化合物[41-3a]是化合物[41]和[42]的各自的前体的混合物，化合物 [41-3b]是后述化合物[43]和[44]的各自的前体的混合物。
(4)按照实施例17-(3)的方法，由2.21g化合物[41-3a]得到1.89g 目标化合物[41]和[42]的混合物。用Chiralpack AD分离混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralpack AD(Daicel化学工业)，直径50mm、长度5,000mm；
洗脱液：己烷/2-丙醇/二乙胺＝65/35/0.1；
流速：100mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚使之 固化，得到892mg为淡黄色固体的目标化合物[41](RT＝15.5分钟) 和298mg为淡黄色固体的目标化合物[42](RT＝35分钟)。
化合物[41]和[42]的光谱数据如下。
化合物[41]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.8Hz，1H×1/3)，8.96(d，J＝6.8Hz， 1H×2/3)，8.89-8.86(m，1H)，8.73(s，1H)，8.70(s，1H×1/3)，8.61(s， 1H×2/3)，7.41-7.16(m，5H+1H×1/3)，6.89(t，J＝7.1Hz，1H×2/3)，5.30- 5.00(m，2H)，4.29-4.19(m，1H)，3.32(s，3H)，3.02-2.93(m，2H)，2.65- 2.50(m，1H)，2.32-2.28(m，1H×1/3)，2.12-2.06(m，1H×2/3)，1.80- 1.40(m，9H)，1.32-1.20(m，3H)
质谱：496(M+1)+.
化合物[42]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.90(m，1H×2/5)，8.98-8.60(m，3H+1H×3/5)， 7.60-6.85(m，6H)，5.18-5.05(m，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.34(s，3H)， 3.20-2.80(m，2H)，2.70-2.50(m，1H)，2.18-1.45(m，10H)，1.40-1.20 (m，3H)
质谱：496(M+1)+.
实施例43、44
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(3R)-1-甲基哌 啶-3-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[43](以下，称作化合物[43]) 和4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(3S)-1-甲基 哌啶-3-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[44](以下，称作化合物 [44])的合成(其中，化合物[43]和化合物[44]为非对映异构体的关系。 参照表9)。
按照实施例17-(3)的方法，由917mg化合物[41-3b]得到921mg 目标化合物[43]和[44]的混合物。用Chiralcel OD-H分离混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel OD-H(Daicel化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝85/15/0.1；
流速：20mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚使之 固化，得到510mg为淡黄色固体的目标化合物[43](RT＝16.8分钟) 和253mg为黄色固体的目标化合物[44](RT＝23.1分钟)。
化合物[43]和[44]的光谱数据如下。
化合物[43]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.00(d，J＝6.8Hz，1H×2/5)，8.98(d，J＝6.8Hz， 1H×3/5)，8.92-8.87(m，1H)，8.76(s，1H)，8.73(s，1H×2/5)，8.63(s， 1H×3/5)，7.46-7.15(m，5H+1H×2/5)，6.90(t，J＝7.1Hz，1H×3/5)，5.25- 5.05(m，2H)，4.22-4.20(m，1H)，3.34(s，3H)，3.10-2.80(m，2H)，2.70- 2.50(m，1H)，2.15-1.60(m，10H)，1.39-1.22(m，3H)
质谱：496(M+1)+.
化合物[44]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.90(m，1H×2/5)，9.00-8.60(m，3H+1H×3/5)， 7.40-6.80(m，6H)，5.20-5.00(m，2H)，4.20-4.00(m，1H)，3.30(s，3H)， 3.40-3.20(m，2H)，2.70-1.40(m，8H)，1.40-1.20(m，5H)
质谱：496(M+1)+.
实施例45
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-乙基哌啶-3-基)(羟 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[45](以下，称作化合物[45])的合 成
按照实施例17-(3)的方法，由25mg化合物[41-3a]和乙醛得到23 mg为白色固体的目标化合物[45]。
化合物[45]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62-9.60(m，1H×1/5)，8.95-8.75(m，1H+1H×4/5)， 8.56(s，1H×1/5)，8.42(s，1H×4/5)，7.40-6.60(m，6H)，6.30-6.25(m， 1H×4/5)，5.95-5.90(m，1H×1/5)，5.35-4.85(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)， 2.70-2.30(m，6H)，2.00-1.80(m，2H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)，1.55- 1.20(m，6H)，1.10-1.00(m，3H)
质谱：510(M+1)+.
实施例46
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-乙基哌啶-3-基)(羟 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[46](以下，称作化合物[46])的合 成
按照实施例17-(3)的方法，由36mg化合物[41-3b]和乙醛得到28 mg为白色固体的目标化合物[46]。
化合物[46]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.61-9.59(m，1H×1/5)，8.90-8.75(m，1H+1H×4/5)， 8.52(s，1H×1/5)，8.43(s，1H×4/5)，7.40-6.60(m，6H)，6.38-6.32(m， 1H×4/5)，5.95-5.90(m，1H×1/5)，5.35-5.10(m，1H)，4.68-4.52(m，1H)， 3.12-3.00(m，2H)，2.80-1.70(m，8H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)，1.60- 1.20(m，6H)，1.10-1.00(m，3H)
质谱：510(M+1)+.
实施例47
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-3- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[47](以下，称作化合物[47]) 的合成
按照实施例17-(3)的方法，由25mg化合物[41-3a]和丙酮得到23 mg为白色固体的目标化合物[47]。
化合物[47]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.61(m，1H×1/5)，8.92-8.70(m，1H+1H×4/5)，8.56 (s，1H×1/5)，8.48(s，1H×4/5)，7.40-6.60(m，6H)，6.22-6.20(m， 1H×4/5)，5.95-5.85(m，1H×1/5)，5.38-5.00(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)， 2.95-2.30(m，5H)，2.00-1.80(m，2H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)，1.55- 1.10(m，6H)，1.03-1.00(m，6H)
质谱：524(M+1)+.
实施例48
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-3- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[48](以下，称作化合物[48]) 的合成
按照实施例17-(3)的方法，由36mg化合物[41-3b]和丙酮得到21 mg为白色固体的目标化合物[48]。
化合物[48]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62-9.60(m，1H×1/5)，8.95-8.78(m，1H+1H×4/5)， 8.56(s，1H×1/5)，8.45(s，1H×4/5)，7.40-6.60(m，6H)，6.22-6.20(m， 1H×4/5)，5.95-5.85(m，1H×1/5)，5.35-5.10(m，1H)，5.05-4.68(m，1H)， 3.18-3.00(m，2H)，2.80-2.38(m，5H)，2.05-1.80(m，2H)，1.63(d，J＝ 7.0Hz，3H)，1.60-1.20(m，6H)，1.05-0.98(m，6H)
质谱：524(M+1)+.
实施例49
2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)甲基]苯基}乙基)氨 基]-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[49](以下，称作化合 物[49])的合成
(1)将780mg槟榔次碱一盐酸盐、3.07mL三乙胺、644mgN，O- 二甲基羟胺盐酸盐、1.26g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐 酸盐和1.01g 1-羟基苯并三唑一水合物溶解于10mL氯仿中，在室温 下搅拌一夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取，所得有机层依次用水、 饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤 液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯 化，得到857mg N-甲氧基-N，1-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 [49-1](以下，称作化合物[49-1])。
(2)按照实施例2-(2)的方法，由299mg化合物[49-1]和300mg 化合物[1-1]得到162mg((1S)-1-{4-[(1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)羰 基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[49-2](以下，称作化合物[49-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由162mg化合物[49-2]和100mg 化合物[1-6]得到40mg 4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)羰基]苯基}乙基)氨基] 嘧啶-5-腈[49-3](以下，称作化合物[49-3])。
(4)将40mg化合物[49-3]溶解于5mL四氢呋喃和1mL甲醇的混 合溶剂中，冷却至0℃，之后加入10mg硼氢化钠，边升温至室温边 搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。 所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，所得残余物用制备薄层色谱法纯化。将所得粗纯化品 溶解于少量氯仿中，用己烷使之固化，得到7mg为白色固体的目标 化合物[49]。
化合物[49]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.95-8.72(m， 1H+1H×4/5)，8.55(s，1H×1/5)，8.50(s，1H×4/5)，7.45-6.55(m，6H)，6.10 -6.05(m，1H×4/5)，5.90-5.80(m，1H+1H×1/5)，5.35-5.08(m，2H)，3.05 -2.90(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.62(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)，1.62 (d，J＝6.8Hz，3H)
质谱：480(M+1)+.
实施例50、51
2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[50](以下，称作化合 物[50])和[51](以下，称作化合物[51])的合成(其中，化合物[50]和化合 物[51]为非对映异构体的关系。参照表10)。
(1)按照实施例12-(1)的方法，由467mg(2S)-2-甲酰基吡咯烷-1- 羧酸苄酯(按照Bioorg.Med.Chem.，2003.11.3153-3164所述的方法合 成)和500mg化合物[1-1]得到95mg(2S)-2-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基) 氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]吡咯烷-1-羧酸苄酯[50-1](以下，称作化 合物[50-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由93mg化合物[50-1]和48mg化合 物[1-6]得到68mg(2S)-2-[[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基](羟基)甲基]吡咯烷-1-羧酸苄酯 [50-2](以下，称作化合物[50-2])。
(3)按照实施例17-(2)的方法，由30mg化合物[50-2]得到10mg 2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[50-3](以下，称作化合物[50-3])。
(4)将7mg化合物[50-3]溶解于1mL氯仿中，加入4mg 37％甲 醛溶液和10mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌2.5小时。向反 应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱 和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液， 所得残余物用制备薄层色谱法(展开液：氯仿/甲醇＝20/1)纯化，分离 为非对映异构体的化合物[50]和化合物[51]。在上述纯化条件下，得到 均为白色固体的3mg低极性目标化合物[50]和2mg高极性目标化合 物[51]。
化合物[50]和[51]的光谱数据如下。
化合物[50]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝6.3Hz，1H×1/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.76(d，J＝6.3Hz，1H×4/5)，8.57(s，1/5)，8.53(s，1H×4/5)，7.42 -7.15(m，5H)，6.64-6.60(m，1H)，6.07-6.05(m，1H×4/5)，5.88-5.80 (m，1H×1/5)，5.36-5.25(m，1H+1H×1/5)，5.15-5.11(m，1H×4/5)，4.94 (s，1H)，2.65-2.40(m，3H)，2.69(s，1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.15- 1.70(m，6H)，2.53(s，3H)，1.82-1.64(m，4H)，1.63(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
化合物[51]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64-9.63(m，1H×1/5)，8.94-8.88(m，1H+1H×4/5)， 8.53(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.43-7.16(m，5H)，6.66-6.62(m， 1H)，6.04-6.02(m，1H×4/5)，5.83-5.82(m，1H×1/5)，5.18-5.13(m， 1H×4/5)，4.55-4.54(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.69(s，1H×3/5)，2.65 (s，2H+1H×2/5)，2.57-2.45(m，6H)，2.38(s，3H)，1.96-1.55(m，4H)， 1.63(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
实施例52、53
2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[52](以下，称作化合 物[52])和[53](以下，称作化合物[53])的合成(其中，化合物[52]和化合 物[53]为非对映异构体的关系。参照表10)。
(1)按照实施例12-(1)的方法，由1.06g(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1- 羧酸苄酯(按照Bioorg.Med.Chem.，2003.11.3153-3164所述的方法合 成)和1.14g化合物[1-1]得到337mg(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰 基)氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]吡咯烷-1-羧酸苄酯[52-1](以下，称作 化合物[52-1])。
(2)按照实施例50、51-(2)～(4)的方法，由335mg化合物[52-1]和 173mg化合物[1-6]得到均为白色固体的18mg目标化合物[52]和19 mg目标化合物[53]。需要说明的是，在实施例50、51-(4)所述的纯化 条件下，低极性化合物为化合物[52]，高极性化合物为化合物[53]。
化合物[52]和[53]的光谱数据如下。
化合物[52]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65-9.50(m，1H×1/5)，8.96-8.87(m，1H+1H×4/5)， 8.58(s，1H×1/5)，8.51(s，1H×4/5)，7.42-6.93(m，5H)，6.67-6.52(m， 1H)，6.11-6.10(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.36-5.29(m， 1H×1/5)，5.16-5.13(m，1H×4/5)，4.91-4.90(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)， 2.68(s，1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.50(s，1H×3/5)，2.48(s， 2H+1H×2/5)，1.79-1.52(m，4H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
化合物[53]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.95(s，1H×1/5)，8.91(s， 1H×4/5)，8.79(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.53(s，1H×4/5)， 7.43-7.15(m，5H)，6.66-6.64(m，1H)，6.04-6.03(m，1H×4/5)，5.85- 5.82(m，1H×1/5)，5.33-5.30(m，1H×1/5)，5.18-5.10(m，1H×4/5)，4.45 -4.44(m，1H)，3.22-3.16(m，1H)，2.89-2.77(m，1H)，2.69(s，1H×3/5)， 2.64(s，2H+1H×2/5)，2.58-2.34(m，2H)，2.29(s，3H)，1.92-1.52(m， 4H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
实施例54、55
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲基吡 咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[54](以下，称作化合物 [54])和[55](以下，称作化合物[55])的合成(其中，化合物[54]和化合物 [55]为非对映异构体的关系。参照表10)。
(1)将300mg化合物[52-1]溶解于6mL四氢呋喃和6mL甲醇的 混合溶剂中，加入100mg 20％氢氧化钯碳催化剂，在氢气氛中、室温 下搅拌2.5小时。将催化剂进行硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得 残余物溶解于6mL四氢呋喃中，加入147μL 37％的甲醛溶液和420 mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱 和碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比：9/1)萃取，所 得有机层用饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，减 压浓缩滤液，得到220mg[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基] 甲基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[54-1](以下，称作化合物[54-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由73mg化合物[54-1]和65mg化合 物[5-6]得到均为无色固体的15mg目标化合物[54]和13mg目标化合 物[55]。需要说明的是，在实施例1-(7)所述的纯化条件下，低极性化 合物为化合物[54]，高极性化合物为化合物[55]。
化合物[54]和[55]的光谱数据如下。
化合物[54]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.67-9.60(m，1H×1/5)，8.95-8.89(m，1H+1H×4/5)， 8.57(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.45-7.17(m，5H)，6.70-6.67(m， 1H)，6.03-6.02(m，1H×4/5)，5.85-5.76(m，1H×1/5)，5.35-5.34(m， 1H×1/5)，5.16-5.13(m，1H×4/5)，4.88-4.87(m，1H)，3.14-3.05(m，3H)， 2.46(s，3H)，2.53-2.24(m，3H)，1.75-1.51(m，4H)，1.63(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.37(t，J＝7.8Hz，3H)
质谱：482(M+1)+.
化合物[55]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.80(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)， 7.43-7.16(m，5H)，6.70-6.66(m，1H)，6.04-6.03(m，1H×4/5)，5.85- 5.78(m，1H×1/5)，5.36-5.26(m，1H×1/5)，5.16-5.11(m，1H×4/5)，4.34 -4.33(m，1H)，3.10-3.04(m，3H)，2.74-2.71(m，1H)，2.44-2.17(m， 2H)，2.26(s，1H×3/5)，2.17(s，2H+1H×2/5)，1.90-1.68(m，4H)，1.64(d， J＝6.8Hz，3H)，1.37(t，J＝7.8Hz，3H)
质谱：482(M+1)+
实施例56、57
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲基吡咯 烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[56](以下，称作化合物[56]) 和[57](以下，称作化合物[57])的合成(其中，化合物[56]和化合物[57] 为非对映异构体的关系。参照表10和11)。
按照实施例1-(7)的方法，由73mg化合物[54-1]和66mg化合物 [9-1]得到均为无色固体的12mg目标化合物[56]和12mg目标化合物 [57]。需要说明的是，在实施例1-(7)所述的纯化条件下，低极性化合 物为化合物[56]，高极性化合物为化合物[57]。
化合物[56]和[57]的光谱数据如下。
化合物[56]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.71(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.97(s，1H×1/5)，8.92(s， 1H×4/5)，8.87(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)， 7.56-6.96(m，5H)，6.66-6.62(m，1H)，6.13-6.12(m，1H×4/5)，5.91- 5.82(m，1H×1/5)，5.34-5.32(m，1H×1/5)，5.15-5.08(m，1H×4/5)，4.86 -4.85(m，1H)，3.68-3.50(m，1H)，3.18-3.05(m，1H)，2.45(s，3H)，2.53 -2.27(m，2H)，1.64-1.53(m，4H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：488，490(M+1)+.
化合物[57]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.71(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.97(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.71(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)， 7.52-6.97(m，5H)，6.66-6.63(m，1H)，6.11-6.09(m，1H×4/5)，5.92- 5.80(m，1H×1/5)，5.38-5.25(m，1H×1/5)，5.12-5.06(m，1H×4/5)，4.32 -4.31(m，1H)，4.22(brs，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)， 2.41-2.35(m，1H)，2.25(s，1H×3/5)，2.18(s，2H+1H×2/5)，1.93-1.60(m， 4H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：488，490(M+1)+.
实施例58、59
4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲 基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[58](以下，称作化合 物[58])和[59](以下，称作化合物[59])的合成(其中，化合物[58]和化合 物[59]为非对映异构体的关系。参照表11)。
按照实施例1-(7)的方法，由73mg化合物[54-1]和66mg化合物 [10-2]得到均为无色固体的11mg目标化合物[58]和12mg目标化合物 [59]。需要说明的是，在实施例1-(7)所述的纯化条件下，低极性化合 物为化合物[58]，高极性化合物为化合物[59]。
化合物[58]和[59]的光谱数据如下。
化合物[58]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.86(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，9.01(d，J＝6.8Hz， 1H×4/5)，9.00(s，1H×1/5)，8.93(s，1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s， 1H×4/5)，7.75-7.12(m，6H)，6.80-6.77(m，1H)，6.11-6.10(m，1H×4/5)， 5.90-5.82(m，1H×1/5)，5.34-5.33(m，1H×1/5)，5.15-5.08(m，1H×4/5)， 4.87-4.86(m，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.45(s，3H)，2.48-2.27(m，3H)， 1.65-1.53(m，4H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：504(M+1)+.
化合物[59]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.87(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90(s， 1H×4/5)，8.85(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.57(s，1H×4/5)， 7.74-7.10(m，6H)，6.82-6.78(m，1H)，6.13-6.05(m，1H×4/5)，5.90- 5.82(m，1H×1/5)，5.38-5.30(m，1H×1/5)，5.11-5.06(m，1H×4/5)，4.33 -4.31(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.45-2.17(m， 2H)，2.25(s，1H×3/5)，2.19(s，2H+1H×2/5)，1.90-1.60(m，4H)，1.62(d， J＝7.2Hz，3H)
质谱：504(M+1)+.
实施例60
2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[60](以下，称作化合物[60]) 的合成
按照实施例5-(7)的方法，由101mg化合物[5-5]和95mg化合物 [10-2]得到29mg为白色固体的目标化合物[60]的盐酸盐。
化合物[60]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.20(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.11(d，J＝6.4Hz， 1H×1/2)，9.06(d，J＝7.2Hz，1H×1/2)，8.96(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)，8.78(s， 1H×1/2)，8.77(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.64(s，1H×1/2)，7.86(d，J＝ 8.0Hz，1H×1/2)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H×1/2)，7.51(t，J＝54.4Hz，1H×1/2)， 7.45(t，J＝54.4Hz，1H×1/2)，7.37-7.29(m，5H+1H×1/2)，7.13(t，J＝ 7.2Hz，1H×1/2)，5.30-5.04(m，2H)，4.51-4.45(m，1H)，2.60-2.50(m， 2H)，1.54-1.48(m，3H)，1.00(s，9H×1/2)，0.93(s，9H×1/2).
质谱：506(M+1)+.
实施例61
2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[61](以下，称作化合物[61])的合成
按照实施例5-(7)的方法，由2.23g化合物[5-5]和2g化合物[9-1] 得到1.2g为白色固体的目标化合物[61]的盐酸盐。
化合物[61]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.06(dd，J＝6.8Hz，0.8Hz，1H×1/2)，9.06(d，J＝ 6.8Hz，1H×1/2)，8.99(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝8.4Hz， 1H×1/2)，8.78(s，1H×1/2)，8.75(d，J＝5.2Hz，1H×1/2)，8.62(s，1H×1/2)， 7.79(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H×1/2)，7.72(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H×1/2)， 7.37-7.28(m，5H+1H×1/2)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H×1/2)，7.00(t，J＝ 7.2Hz，1H×1/2)，5.28-5.05(m，2H)，4.49-4.44(m，1H)，2.57-2.51(m， 2H)，1.54-1.48(m，3H)，1.00(s，9H×1/2)，0.93(s，9H×1/2).
质谱：490，492(M+1)+.
实施例62
2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-环 丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[62](以下，称作化合物[62])的 合成
按照实施例5-(7)的方法，由102mg化合物[5-5]和93mg化合物 [36-1]得到48mg为黄色固体的目标化合物[62]的盐酸盐。
化合物[61]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.93(dd，J＝6.8Hz，1.2Hz，1H×1/2)，9.06(dd，J＝ 7.2Hz，1.2Hz，1H×1/2)，9.03(d，J＝7.2Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝8.0Hz， 1H×1/2)，8.97-8.88(m，1H)，8.75(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.69(s， 1H×1/2)，8.64(s，1H×1/2)，8.50-8.35(m，1H)，7.45-7.36(m，4H)，7.17- 7.08(m，3H×1/2)，7.01(t，J＝7.2Hz，1H×1/2)，6.20-6.00(m，1H)，5.26- 5.10(m，1H)，4.90-4.80(m，1H)，3.05-2.79(m，2H)，2.62-2.51(m，1H)， 1.52(d，J＝7.2Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H×1/2)，1.28(s，9H×1/2)， 1.25(s，9H×1/2)，1.11-0.95(m，4H).
质谱：496(M+1)+.
实施例63、64
4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[[(2S)-1，2-二甲基吡 咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[63](以下，称作化 合物[63])和[64](以下，称作化合物[64])的合成(其中，化合物[63]和化 合物[64]为非对映异构体的关系。参照表12)。
(1)将500mg H-α-Me-Pro-OH(可以从Chem-Impex社获取)和693 mg氯甲酸苄酯溶解于10mL 1，4-二噁烷和5mL水中，室温下向所得 溶液中加入1M的氢氧化钠水溶液使pH保持为10，在室温下搅拌30 分钟。向反应液中加入5M的HCl使pH变为2，用乙酸乙酯萃取。 所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，得到842mg 1-[(苄氧基)羰基]-2-甲基-L-脯氨酸[63-1] (以下，称作化合物[63-1])。
(2)将840mg化合物[63-1]溶解于16mL四氢呋喃中，室温下向 所得溶液中加入4.31mL硼烷-甲硫醚络合物(2M的四氢呋喃溶液)， 加热回流4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯 萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤 不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙 酸乙酯＝100/0～60/40)纯化，得到498mg(2S)-2-(羟甲基)-2-甲基吡咯 烷-1-羧酸苄酯[63-2](以下，称作化合物[63-2])。
(3)将377mg化合物[63-2]和147mg吡啶溶解于7.5mL氯仿中， 室温下向所得溶液中加入673mg Dess-Martin过碘酸，加热回流1小 时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机 层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠 干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯100/0～60/40)纯化，得到346mg(2S)-2-甲酰基-2-甲基 吡咯烷-1-羧酸苄酯[63-3](以下，称作化合物[63-3]。
(4)将423mg化合物[1-1]和508mg N，N，N’，N’-四甲基乙二胺溶解 于22mL四氢呋喃中，冷却至-78℃后，加入1.09mL正丁基锂(2.66M 的己烷溶液)。在同一温度下搅拌1小时，之后向生成的白色悬浮液中 加入2.2mL溶解有384mg化合物[63-3]的四氢呋喃溶液，在同一温度 下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙 酯萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后 过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到(2S)-2-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基) 氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯[63-4]。所得 化合物[63-4]为两种异构体的混合物，经硅胶柱层析(洗脱液：己烷/ 乙酸乙酯＝100/0～40/60)纯化，得到199mg低极性化合物(该条件下 先洗脱的化合物)[63-4a](以下，称作化合物[63-4a])和117mg高极性 化合物(该条件下后洗脱的化合物)[63-4b](以下，称作化合物[63-4b])。 其中，化合物[63-4a]是化合物[63]的前体，而化合物[63-4b]是后述化 合物[64]的前体。
(5)按照实施例50、51-(2)～(4)的方法，由38mg化合物[36-1]和 57.5mg化合物[63-4a]得到23.3mg为白色固体的化合物[63]。
化合物[63]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70-9.62(m，1H 1/5)，8.98(d，J＝6.8Hz，1H 4/5)， 8.92(s，1H 1/5)，8.88(s，1H 4/5)，8.57(s，1H 1/5)，8.52(s，1H 4/5)， 7.36-7.28(m，4H)，6.96-6.88(m，1H+1H 1/5)，6.71-6.68(m，1H 4/5)， 5.38-5.27(m，1H 1/5)，5.15-5.13(m，1H 4/5)，4.39(s，1H)，3.10-3.07(m， 1H)，2.59-2.45(m，2H)，2.19-2.03(m，2H)，2.10(s，3H)，1.73-1.51(m， 2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31-1.26(m，1H)，1.17-1.15(m，2H)， 0.92-0.86(m，5H)
质谱：508(M+1)+.
(6)按照实施例50、51-(2)～(4)的方法，由38mg化合物[36-1]和 57.5mg化合物[63-4b]得到10.6mg为白色固体的目标化合物[64]。
化合物[64]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63-9.56(m，1H 1/5)，8.97(s，1H 1/5)，8.90(s，1H 4/5)，8.74(d，J＝6.8Hz，1H 4/5)，8.58(s，1H 1/5)，8.53(s，1H 4/5)， 7.44-7.28(m，4H)，6.93-6.85(m，1H+1H 1/5)，6.68-6.64(m，1H 4/5)， 6.04-6.02(m，1H 4/5)，5.85-5.80(m，1H 1/5)，5.40-5.28(m，1H 1/5)， 5.14-5.11(m，1H 4/5)，4.43(s，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.62-2.49(m，2H)， 2.28(s，3H)，2.13-2.05(m，1H)，1.78-1.50(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.38-1.25(m，1H)，1.15-1.12(m，2H)，0.94-0.85(m，5H)
质谱：508(M+1)+.
实施例65、66
4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(R)-[(2R)-1，2-二甲 基吡咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[65](以下，称 作化合物[65])和4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-2-[((1S)-1-{4-[(S)-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基} 乙基)氨基]嘧啶-5-腈[66](以下，称作化合物[66])的合成(其中，化合 物[65]和化合物[66]为非对映异构体的关系。参照表12)。
(1)按照实施例63、64-(1)～(4)的方法，由1g H-α-Me-D-Pro-OH (可以从Chem-Impex社获取)得到(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基) 氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯[65-1]。所得 化合物[65-1]为两种异构体的混合物，在实施例63、64-(4)所述的纯化 条件下，得到195mg[65-1a](以下，称作化合物[65-1a])和134mg [65-1b](以下，称作化合物[65-1b])。需要说明的是，实施例中低极性 化合物(该条件下先洗脱的化合物)为化合物[65-1a]，高极性化合物(该 条件下后洗脱的化合物)为化合物[65-1b]。
(2)按照实施例54、55-(1)的方法，由193mg化合物[65-1a]得到 140mg((1S)-1-{4-[(R)-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基} 乙基)氨基甲酸叔丁酯[65-2](以下，称作化合物[65-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由45.6mg化合物[36-1]和49mg化 合物[65-2]得到21.4mg为淡黄色固体的目标化合物[65](以下，称作 化合物[65])。
化合物[65]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63-9.55(m，1H 1/5)，8.97(s，1H 1/5)，8.89(s，1H 4/5)，8.73(d，J＝6.8Hz，1H 4/5)，8.58(s，1H 1/5)，8.53(s，1H 4/5)， 7.37-7.29(m，4H)，6.93-6.84(m，1H+1H 1/5)，6.68-6.65(m，1H 4/5)， 6.02-6.00(m，1H 4/5)，5.84-5.77(m，1H 1/5)，5.38-5.26(m，1H 1/5)， 5.13-5.09(m，1H 4/5)，4.67-4.50(m，1H)，4.34(s，1H)，3.11-3.07(m，1H)， 2.62-2.45(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)，2.04(s，3H)，1.74-1.61(m，2H)， 1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.20(m，2H)，1.15-1.12(m，1H)，0.90-0.85 (m，5H)
质谱：508(M+1)+.
(4)目标化合物[65]的绝对立体构型通过下述方法确定。在室温下 向9.2mg化合物[65-1a]中加入1mL 2M的氢氧化钾水溶液，在同一 温度下搅拌2小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入水，用氯 仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过 滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到 6.1mg((1S)-1-{4-[(1R，7aR)-7a-甲基-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1，2-c][1，3] 噁唑-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[65-4](以下，称作化合物 [65-4])。通过测定化合物[65-4]的NOE(核欧沃豪斯效应)，来确定化 合物[65-4]和目标化合物[65]的绝对立体构型。
(5)按照实施例65、66-(2)、(3)的方法，由45.6mg化合物[36-1] 和132mg化合物[65-1b]得到15.7mg为淡黄色固体的目标化合物[66] (以下，称作化合物[66])。
化合物[66]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63-9.55(m，1H 1/5)，8.97-8.90(m，1H+1H 4/5)， 8.58(s，1H 1/5)，8.53(s，1H 4/5)，7.43-7.32(m，4H)，6.93-6.85(m， 1H+1H 1/5)，6.66-6.62(m，1H 4/5)，6.04-6.03(m，1H 4/5)，5.85-5.78(m， 1H 1/5)，5.38-5.28(m，1H 1/5)，5.16-5.13(m，1H 4/5)，4.80-4.67(m，1H)， 4.43(s，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.63-2.49(m，2H)，2.27(s，3H)，2.09-2.05 (m，1H)，1.85-1.50(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36-1.26(m，2H)， 1.16-1.14(m，1H)，0.90-0.80(m，5H)
质谱：508(M+1)+.
(6)目标化合物[66]的绝对立体构型通过下述方法确定。按照实施 例65、66-(4)的方法，由30mg化合物[65-1b]得到11.6mg ((1S)-1-{4-[(1S，7aR)-7a-甲基-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1，2-c][1，3]噁唑-1- 基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[65-6](以下，称作化合物[65-6])。通 过测定化合物[65-6]的NOE(核欧沃豪斯效应，Nucleus Overhauser Effect)，来确定化合物[65-6]和目标化合物[66]的绝对立体构型。
实施例67
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5- 氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[67](以下，称作化合物[67])的合成
(1)将18.9g 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可以从Fluorochem社获取)、42.9 g顺式-1-乙氧基-2-三-正丁基甲锡烷基乙烯(按照J.Am.Chem.Soc.， 1977，99，7365所述的方法合成)、3.97g二氯双(三苯基膦)合钯(II)和 380mL乙腈的混合物在80℃下搅拌3小时。放置冷却后，加入113mL 水和53g氟化钾，在室温下搅拌一夜。将不溶物进行硅藻土过滤，用 乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，之后用无水 硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，之后将所得残余物用硅胶 柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0～40/60)纯化，得到14.0g为黄 色固体的2-氯-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-5-氟嘧啶[67-1](以下，称作化 合物[67-1])。
(2)将25.2g化合物[67-1]溶解于320mL 1，4-二噁烷和32mL水的 混合溶剂中，之后在冰冷下加入22.2g N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下 搅拌2小时。向反应溶液中加入16.0g 2-氨基-3-氯吡啶，在室温下搅 拌一夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比： 9/1)萃取，所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤 液，向所得残余物中加入己烷，搅拌30分钟。过滤收集生成的固体， 减压干燥，得到20.0g为黄色固体的8-氯-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑 并[1，2-a]吡啶[67-2](以下，称作化合物[67-2])。
(3)将15.8g化合物[5-5]溶解于50mL氯仿中，冰冷下加入45mL 三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，所得残余物用硅 胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到10.7g为白色 固体的(1S)-1-{4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}-2-(叔丁基氨基)乙醇[67-3] (以下，称作化合物[67-3])。
(4)将3.00g化合物[67-2]、3.01g化合物[67-3]、1.12g碳酸钠和 10mL N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在170℃下搅拌2小时。向反应液 中加入水，用氯仿和乙酸乙酯的混合溶剂(混合比：1/10)萃取。所得有 机层用水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～98/2)纯化。减 压浓缩所得溶液，将残余物溶解于乙酸乙酯中使之固化，得到3.79g 为淡黄色固体的目标化合物[67]。
化合物[67]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(brs，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，8.24(d，J＝ 3.9Hz，1H)，7.42-7.37(m，5H)，6.68(brs，1H)，5.50(d，J＝5.9Hz，1H)， 5.03(quint，J＝6.8Hz，1H)，4.57(dd，J＝9.0Hz，3.7Hz，1H)，2.87(dd， 12.0Hz，3.7Hz，1H)，2.53(dd，J＝12.0Hz，9.0Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8 Hz，3H)，1.07(s，9H)
质谱：483(M+1)+.
实施例68
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇[68](以下，称作化合物[68]) 的合成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由500mg化合物[5-4]和1.66g叔戊 胺得到509mg[(1S)-1-(4-{(1S)-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]-1-羟乙基}苯 基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[68-1](以下，称作化合物[68-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由43.5mg化合物[67-2]和70 mg化合物[68-1]得到34mg为淡褐色固体的目标化合物[68](以下，称 作化合物[68])。
化合物[68]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(br，1H)，8.42(d，J＝3.9Hz，1H)，8.25(d，J＝ 3.7Hz，1H)，7.42-7.40(m，5H)，7.26(s，1H)，6.69(br，1H)，5.49(d，J＝ 6.3Hz，1H)，5.03(quint，J＝6.3Hz，1H)，4.57(dd，J＝9.0Hz，3.7Hz，1H)， 2.83(dd，J＝11.7Hz，3.7Hz，1H)，2.49(dd，J＝11.7Hz，9.0Hz，1H)， 1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36(q，J＝7.6Hz，2H)，1.05-1.00(m，1H)，1.00 (s，6H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)
质谱：497，499(M+1)+.
实施例69
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(环戊基氨基)乙醇[69](以下，称作化合物[69])的合成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由440mg化合物[5-4]和3.0g环戊 胺得到451mg((1S)-1-{4-[(1S)-2-(环戊基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基) 氨基甲酸叔丁酯[69-1](以下，称作化合物[69-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由30mg化合物[67-2]和35.6 mg化合物[69-1]得到4.6mg为淡黄色固体的目标化合物[69](以下， 称作化合物[69])。
化合物[69]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(brs，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，8.24(d，J＝ 3.4Hz，1H)，7.40(m，5H)，6.67(m，1H)，5.51(m，1H)，5.03(m，1H)，4.69 (dd，J＝9.0Hz，3.2Hz，1H)，3.09(quint，6.6Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.0 Hz，3.7Hz，1H)，2.63(dd，J＝12.0Hz，9.0Hz，1H)，1.80-1.65(m，4H)， 1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.55-1.20(m，4H)
质谱：495(M+1)+.
实施例70
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(异丙基氨基)乙醇[70](以下，称作化合物[70])的合成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由2.4g化合物[5-4]和12.4g异丙胺 得到2.94g((1S)-1-{4-[(1S)-1-羟基-2-(异丙基氨基)乙基]苯基}乙基)氨 基甲酸叔丁酯[70-1](以下，称作化合物[70-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由20mg化合物[67-2]和29.7 mg化合物[70-1]得到34mg为黄色固体的目标化合物[70](以下，称作 化合物[70])。
化合物[70]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(brs，1H)，8.40(d，J＝3.9Hz，1H)，8.23(d，J＝ 3.4Hz，1H)，7.40(m，5H)，6.67(m，1H)，5.52(m，1H)，5.03(m，1H)，4.67 (dd，J＝9.3Hz，3.4Hz，1H)，2.91(dd，12.2Hz，3.4Hz，1H)，2.81(quint，J ＝6.1Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.0Hz，9.0Hz，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)， 1.05(dd，J＝6.3Hz，3.4Hz，6H)
质谱：469(M+1)+.
实施例71
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇[71](以下，称作化合物[71]) 的合成
(1)将500mg化合物[5-4]、639mg 1-甲基环戊胺一盐酸盐(按照 J.Med.Chem.，2006，49，3068所述的方法合成)、613mg N，N-二异丙基 乙胺、5mL乙醇和5mL水的混合物加热回流一夜。浓缩反应液，向 所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸镁干 燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化，得到365mg为白色固体的 [(1S)-1-(4-{(1S)-1-羟基-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙基}苯基)乙基]氨基 甲酸叔丁酯[71-1](以下，称作化合物[71-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由45mg化合物[67-2]和150mg 化合物[71-1]得到25.9mg为淡黄色固体的目标化合物[71](以下，称 作化合物[71])。
化合物[71]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.21(br，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，8.23(d，J＝ 3.4Hz，1H)，7.42-7.37(m，5H)，7.26(s，1H)，6.68(brs，1H)，5.54(brs，1H)， 5.07-4.99(m，1H)，4.58(dd，J＝3.9Hz，9.3Hz，1H)，2.88(dd，J＝3.9Hz， 12.2Hz，1H)，2.53(dd，J＝9.3Hz，12.2Hz，1H)，1.65-1.52(m，6H)，1.60 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.39(m，2H)，1.30-1.27(m，1H)，1.12(s，3H)
质谱：509，511(M+1)+.
实施例72
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-{[1-(羟甲基)环戊基]氨基}乙醇[72](以下，称作化合物 [72])的合成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由500mg化合物[5-4]和1.13g 1- 氨基-1-环戊烷甲醇得到483mg{(1S)-1-[4-((1S)-1-羟基-2-{[1-(羟甲基) 环戊基]氨基}乙基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[72-1](以下，称作化 合物[72-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由55mg化合物[67-2]和150mg 化合物[72-1]得到7mg为白色固体的目标化合物[72](以下，称作化合 物[72])。
化合物[72]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(br，1H)，8.39-8.37(m，1H)，8.23-8.22(m，1H)， 7.42-7.37(m，5H)，7.30(s，1H)，6.74-6.68(m，1H)，5.03-4.99(m，1H)， 4.72-4.70(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.64-2.59(m， 2H)，1.66-1.52(m，13H)
质谱：525，527(M+1)+.
实施例73
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[73](以下，称作化合物[73]) 的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由139mg 2，4-二氯-5-甲基嘧 啶(可以从Aldrich社获取)和50.2mg 3-环丙基吡啶-2-胺(按照国际公开 第2006/025567号小册子、142页所述的方法合成)得到23.1mg 3-(2- 氯-5-甲基嘧啶-4-基)-8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶[73-1](以下，称作化 合物[73-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由53mg化合物[67-3]和21.3mg 化合物[73-1]得到10.9mg为白色固体的目标化合物[73](以下，称作 化合物[73])。
化合物[73]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.06(s，1H)，7.38(s，4H)， 6.77(d，J＝6.8Hz，1H)，6.54(brs，1H)，5.38(d，J＝5.9Hz，1H)，5.11 (quint，J＝7.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝9.0Hz，3.7Hz，1H)，2.89(dd，J＝ 11.7Hz，3.4Hz，1H)，2.64-2.56(m，2H)，2.35(s，3H)，1.56(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.15-1.10(m，2H)，1.08(s，9H)，0.92-0.82(m，2H)
质谱：485(M+1)+.
实施例74
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5- 甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[74](以下，称作化合物[74])的合 成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由139mg 2，4-二氯-5-甲基嘧 啶和110mg 3-氯吡啶-2-胺得到65.1mg 8-氯-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基) 咪唑并[1，2-a]吡啶[74-1](以下，称作化合物[74-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由55.4mg化合物[67-3]和21.8mg 化合物[74-1]得到11.1mg为白色固体的目标化合物[74](以下，称作 化合物[74])。
化合物[74]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(brs，1H)，8.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.39(m， 4H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H)，6.52(brs，1H)，5.47(d，J＝7.0Hz，1H)，5.07 (quint，J＝6.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝8.6Hz，3.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝ 11.7Hz，3.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，2.33(s，3H)， 1.56(d，J＝7.0Hz，3H)，1.10(s，9H)
质谱：479(M+1)+.
实施例75
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[75](以下，称作化合物[75])的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由565mg 2，4-二氯嘧啶和488 mg 3-氯吡啶-2-胺得到721mg 8-氯-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡 啶[75-1](以下，称作化合物[75-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由33mg化合物[67-3]和48mg化 合物[75-1]得到6.6mg为白色固体的目标化合物[75](以下，称作化合 物[75])。
化合物[75]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.43-7.33(m， 5H)，7.26(s，1H)，6.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.68(br，1H)，5.57(brs，1H)， 5.11(brs，1H)，4.59(dd，J＝9.3Hz，3.4Hz，1H)，2.87(dd，J＝3.4Hz， 11.7Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.7Hz，9.3Hz，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.61 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(s，9H)
质谱：465，467(M+1)+.
实施例76
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[76](以下，称作化合物[76])的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由3g 2，4-二氯嘧啶和1.19g 3- 环丙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小册子、142页所述 的方法合成)得到775mg 3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡 啶[76-1](以下，称作化合物[76-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由66.8mg化合物[67-3]和50mg 化合物[76-1]得到62.9mg为淡黄色固体的目标化合物[76](以下，称 作化合物[76])。
化合物[76]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(br，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，8.18(s，1H)， 7.43-7.36(m，4H)，7.26(s，1H)，6.93(d，J＝5.4Hz，1H)，6.79-6.78(m， 1H)，6.66(brs，1H)，5.49(brs，1H)，5.19-5.10(m，1H)，4.58(dd，J＝3.9 Hz，8.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝3.9Hz，11.7Hz，1H)，2.61-2.57(m，1H)， 2.55(dd，J＝8.8Hz，11.7Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13-1.11(m， 2H)，1.07(s，9H)，0.88-0.85(m，2H)
质谱：471(M+1)+.
实施例77
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[5-氯-4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[77](以下，称作化合物[77])的合 成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由1.59g 2，4，5-三氯嘧啶和1.16 g 3-环丙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小册子、142页 所述的方法合成)得到831mg 8-环丙基-3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并 [1，2-a]吡啶[77-1](以下，称作化合物[77-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由52.5mg化合物[67-3]和67.8mg 化合物[77-1]得到49.6mg为白色固体的目标化合物[77](以下，称作 化合物[77])。
化合物[77]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(s，1H)，8.32(s，1H)，7.38(s，4H)，7.26(s，1H)， 6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，6.58(br，1H)，5.40-5.30(m，1H)，5.13-5.03(m， 1H)，4.59(dd，J＝3.9Hz，8.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝3.9Hz，12.2Hz，1H)， 2.65-2.60(m，1H)，2.57(dd，J＝8.8Hz，12.2Hz，1H)，1.61(br，2H)，1.58 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，2H)，1.08(s，9H)， 0.89-0.86(m，2H)
质谱：505，507(M+1)+.
实施例78
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[5-氯-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[78](以下，称作化合物[78])的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由1.58g 2，4，5-三氯嘧啶和1.11 g 3-氯吡啶-2-胺得到1.24g 8-氯-3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a] 吡啶[78-1](以下，称作化合物[78-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由52.5mg化合物[67-3]和66.5mg 化合物[78-1]得到62.8mg为白色固体的目标化合物[78](以下，称作 化合物[78])。
化合物[78]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(s，1H)，8.35(s，1H)，7.42-7.34(m，5H)，7.26(s， 1H)，6.56(br，1H)，5.56(brs，1H)，5.05(brs，1H)，4.60(dd，J＝3.4Hz，8.8 Hz，1H)，2.90(dd，J＝3.4Hz，11.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.7Hz，9.3Hz， 1H)，1.63(br，2H)，1.58(d，J＝7.3Hz，3H)，1.09(s，9H)
质谱：499，501(M+1)+.
实施例79
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[79](以下，称作化合物[79]) 的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由11.5g 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可 以从Fluorochem社获取)和9.21g 3-环丙基吡啶-2-胺(按照国际公开第 2006/025567号小册子、142页所述的方法合成)得到13.4g 3-(2-氯-5- 氟嘧啶-4-基)-8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶[79-1](以下，称作化合物 [79-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由1.17g化合物[67-3]和1.1g化合 物[79-1]得到673mg为橙色固体的目标化合物[79](以下，称作化合物 [79])。
化合物[79]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(brs，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，8.19(d，J＝ 3.9Hz，1H)，7.39(q，4H)，6.83(d，J＝6.8Hz，1H)，6.69(m，1H)，5.44(d， J＝5.9Hz，1H)，5.06(quint，J＝7.3Hz，1H)，4.57(dd，J＝8.8Hz，3.4Hz， 1H)，2.85(dd，12.0Hz，3.7Hz，1H)，2.62(dd，J＝11.7Hz，8.8Hz，1H)， 1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝8.8Hz，2H)，1.06(s，9H)，0.87(m， 2H)
质谱：489(M+1)+.
实施例80
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-(4-{(1S)-1-[(5-氟-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基嘧啶 -2-基)氨基]乙基}苯基)乙醇[80](以下，称作化合物[80])的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由412mg 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可 以从Fluorochem社获取)和232mg 2-氨基吡啶得到309mg 3-(2-氯-5- 氟嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶[80-1](以下，称作化合物[80-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由102mg化合物[67-3]和70mg 化合物[80-1]得到51mg为白色固体的目标化合物[80](以下，称作化 合物[80])。
化合物[80]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(br，1H)，8.42(d，J＝3.9Hz，1H)，8.21(d，J＝ 3.9Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.44-7.38(m，4H)，7.34-7.31(m， 1H)，7.26(s，1H)，6.79-6.75(m，1H)，5.45(d，J＝6.8Hz，1H)，5.07(quint， J＝73Hz，1H)，4.58(dd，J＝3.9Hz，8.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝3.9Hz， 12.2Hz，1H)，2.55(dd，J＝12.2Hz，8.8Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)， 1.07(s，9H)
质谱：449(M+1)+.
实施例81
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇[81](以下，称作化合物[81]) 的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由113mg 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可 以从Fluorochem社获取)和104mg 3-三氟甲基吡啶-2-胺(按照国际公 开第2006/025567号小册子、81页所述的方法合成)得到143mg 3-(2- 氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶[81-1](以下，称作 化合物[81-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由45.6mg化合物[67-3]和47mg 化合物[81-1]得到30.6mg为淡黄色固体的目标化合物[81](以下，称 作化合物[81])。
化合物[81]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.55-9.25(m，1H)，8.47(d，J＝3.9Hz，1H)，8.26(d， J＝3.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，6.85-6.73(m， 1H)，5.55-5.53(m，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.59-4.56(m，1H)，2.87(dd， 12.0Hz，3.7Hz，1H)，2.53(dd，J＝12.0Hz，8.8Hz，1H)，1.61(d，J＝6.8 Hz，3H)，1.07(s，9H)
质谱：517(M+1)+.
实施例82
(R)-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基][(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]甲醇[82](以下，称作化合物 [82])的合成
按照实施例67-(3)、(4)的方法，由34.2mg化合物[65-4]和30mg 化合物[67-2]得到15.6mg为黄色固体的目标化合物[82](以下，称作 化合物[82])。
化合物[82]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27-9.05(m，1H)，8.39(d，J＝3.9Hz，1H)，8.24(d， J＝3.9Hz，1H)，7.42-7.30(m，5H)，6.78-6.70(m，1H)，5.01-4.99(m，1H)， 4.36(s，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.52-2.46(m，1H)，2.26(s，3H)，2.09(s， 3H)，1.75-1.53(m，2H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.21(m，1H)，0.86 (s，3H)
质谱：495，497(M+1)+.
实施例83
[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基) 苯基][(2S)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]甲醇[83](以下，称作化合物[83]) 的合成
(1)按照实施例54、55-(1)的方法，由2.55g化合物[63-4a]得到 1.69g((1S)-1-{4-[[(2S)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基}乙基) 氨基甲酸叔丁酯[83-1](以下，称作化合物[83-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由30mg化合物[83-1]和18.4 mg化合物[67-2]得到10.5mg目标化合物[83](以下，称作化合物[83])。
化合物[83]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.48-9.35(m，1H)，8.42(d，J＝3.4Hz，1H)，8.24(d， J＝3.9Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，6.78-6.70(m，1H)，5.05-5.03(m，1H)， 4.37(s，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.51-2.47(m，1H)，2.08(s，3H)，1.85(s， 3H)，1.85-1.71(m，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(s，3H)
质谱：495，497(M+1)+.
实施例84、85
1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇[84](以下，称作化合物[84]) 和[85](以下，称作化合物[85])的合成(其中，化合物[84]和化合物[85] 为非对映异构体的关系。参照表14)。
(1)将51g二甲基亚砜溶解于70mL二氯甲烷中，冷却至-78℃后， 加入160mL溶解有59.1g草酰氯的二氯甲烷溶液。在同一温度下搅 拌30分钟，之后加入120mL溶解有18.2g 2-(二甲基氨基)-2-甲基丙 -1-醇的二氯甲烷溶液。在同一温度下搅拌20分钟，之后加入107g 三乙胺，在同一温度下搅拌40分钟。将反应混合物升至室温，之后 用二氯甲烷稀释。所得有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐 水清洗，用无水硫酸镁干燥，之后过滤不溶物，减压浓缩滤液。将所 得残余物减压蒸馏进行纯化，得到11.1g 2-(二甲基氨基)-2-甲基丙醛 [84-1](以下，称作化合物[84-1])。
(2)按照实施例63、64-(4)的方法，由24.1g化合物[1-1]和11.1g 化合物[84-1]得到12.8g((1S)-1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-羟基-2-甲基丙 基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[84-2](以下，称作化合物[84-2])。
(3)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由6.24g化合物[84-2]和2.34 g化合物[67-2]得到2.31g目标化合物[84]和[85]的混合物。
(4)用Chiralcel AD-H分离70.2mg化合物[84]和[85]的混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel AD-H(DAICEL化学工业)，直径20mm、长度250mm；
洗脱液：己烷/2-丙醇/二乙胺＝75/25/0.1
流速：12mL/分钟
减压浓缩所得溶液，得到22.5mg目标化合物[84](RT＝11.5分钟) 和21mg目标化合物[85](RT＝22.3分钟)。
化合物[84]的光谱数据如下。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.37(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)， 7.51-7.42(m，5H)，7.21-7.05(m，1H)，5.12-5.01(m，1H)，4.95(s，1H)， 2.94(s，3H)，2.80(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s， 3H)
质谱：483，485(M+1)+
化合物[85]的光谱数据如下。
1H-NMR((CD3OD)δ：8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)， 7.51-7.43(m，5H)，7.19-7.04(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.96(s，1H)， 2.94(s，3H)，2.80(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.17(s，3H)，1.12(s， 3H)
质谱：483，485(M+1)+
实施例86
1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基]-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇[86](以下，称作化合物[86])的 合成
(1)将595mg苯甲醛溶解于10mL乙醇中，室温下向所得溶液中 加入500mg 2-氨基-2-甲基丙-1-醇，加热回流4小时。室温下向反应 混合物中加入1.06g硼氢化钠，在同一温度下搅拌1.5小时。向反应 混合物中加入1M的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得有机层 用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，之后过滤不溶物，减压浓缩 滤液。将所得残余物和674mg多聚甲醛溶解于7mL甲醇中，室温下 向所得溶液中加入705mg氰基硼氢化钠，在同一温度下搅拌4.5小时。 向反应混合物中加入1M的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得 有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，之后过滤不溶物，减 压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝ 100/0～70/30)纯化，得到632mg 2-氨基-2-甲基丙-1-醇[86-1](以下， 称作化合物[86-1])。
(2)将417mg化合物[86-1]和1.09g三乙胺溶解于5mL二甲基亚 砜中，室温下向所得溶液中加入859mg三氧化硫吡啶络合物，搅拌 1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃 取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，之 后过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己 烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到305mg 2-[苄基(甲基)氨基]-2- 甲基丙醛[86-2](以下，称作化合物[86-2])。
(3)按照实施例63、64-(4)的方法，由398mg化合物[1-1]和305mg 化合物[86-2]得到12.8g[(1S)-1-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]-1-羟基-2-甲基 丙基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[86-3](以下，称作化合物[86-3])。
(4)将227mg化合物[86-3]溶解于7mL甲醇中，加入114mg 20％ 钯碳催化剂，在氢气氛中、室温下搅拌1小时。将催化剂进行硅藻土 过滤，减压浓缩滤液，得到188mg((1S)-1-{4-[1-羟基-2-甲基-2-(甲基 氨基)丙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[86-4](以下，称作化合物 [86-4])。
(5)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由206mg化合物[86-4]和151 mg化合物[67-2]得到140mg目标化合物[86](以下，称作化合物[86])。
化合物[86]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.43-9.26(m，1H 1/2)，9.25-9.07(m，1H 1/2)， 8.42-8.39(m，1H)，8.25-8.23(m，1H)，7.41-7.36(m，5H)，6.76-6.67(m， 1H)，5.52(s，1H 1/2)，5.51(s，1H 1/2)，5.09-4.98(m，1H)，4.44(s，1H 1/2)， 4.42(s，1H 1/2)，2.36(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)，1.04(s，3H 1/2)， 1.02(s，3H 1/2)，0.83(s，3H 1/2)，0.82(s，3H 1/2)
质谱：469，471(M+1)+
实施例87
(1-叔丁基哌啶-4-基)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟 嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]甲醇[87](以下，称作化合物[87])的合成
(1)将6.52g二异丙胺溶解于24mL四氢呋喃中，冰冷后加入2.91 mL正丁基锂(2.66M的己烷溶液)。在同一温度下搅拌30分钟，之后 冷却至-78℃。在同一温度下向反应混合物中加入3.87mL三甲硅基重 氮甲烷(2M的己烷溶液)，在同一温度下搅拌1小时。在同一温度下 向反应混合物中加入将1g 1-叔丁基嘧啶-4-酮(按照J.Org.Chem.， 2005，70，1930所述的方法合成)溶解于6mL四氢呋喃中的溶液，在同 一温度下搅拌1.5小时，之后加热回流一夜。向反应混合物中加入水， 用200mL乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，之后过滤 不溶物，减压浓缩滤液。将所得残余物溶解于120mL乙酸乙酯中， 室温下加入24g硅胶，在同一温度下搅拌1.5小时。过滤不溶物，减 压浓缩滤液，得到830mg 1-叔丁基哌啶-4-甲醛(carboaldehyde)[87-1] (以下，称作化合物[87-1])。
(2)按照实施例84和85-(2)、(3)的方法，由276mg化合物[87-1] 和30mg化合物[67-2]得到5.5mg目标化合物[87](以下，称作化合物 [87])。
化合物[87]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(brs，1H)，8.35(d，J＝3.9Hz，1H 1/2)，8.30(d，J ＝3.9Hz，1H 1/2)，8.21(d，J＝3.5Hz，1H 1/2)，8.20(d，J＝3.5Hz，1H 1/2)，7.42-7.29(m，5H)，6.70-6.60(m，1H)，5.57-5.51(m，1H)，5.03-4.95 (m，1H)，4.40(s，1H 1/2)，4.38(s，1H 1/2)，3.22-3.13(m，1H)，3.02-2.90 (m，1H)，2.19-1.78(m，6H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.24(m，1H)， 1.11(s，9H 1/2)，1.10(s，9H 1/2)
质谱：537，539(M+1)+.
实施例88、89
[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基) 苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇[88](以下，称作化合物[88])和[89] (以下，称作化合物[89])的合成(其中，化合物[88]和化合物[89]为非对 映异构体的关系。参照表15)。
(1)按照实施例1-(1)、(2)的方法，由1-二苯甲基吖丁啶-3-羧酸 得到9.94g[(1S)-1-(4-{[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]羰基}苯基)乙基] 氨基甲酸叔丁酯[88-1](以下，称作化合物[88-1])。
(2)将9.94g化合物[88-1]溶解于100mL四氢呋喃和20mL甲醇 中，室温下加入799mg硼氢化钠，在同一温度下搅拌2.5小时。向反 应混合物中加入水，用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥后， 过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷 /乙酸乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到632mg((1S)-1-{4-[[1-(二苯基甲 基)吖丁啶-3-基](羟基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[88-2](以下， 称作化合物[88-2])。
(3)按照实施例33-(3)、(4)的方法，由9.79g化合物[88-2]得到6.26 g((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔 丁酯[88-3](以下，称作化合物[88-3])。
(4)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由720mg化合物[88-3]和200 mg化合物[67-2]得到135mg目标化合物[88]和[89]的混合物。
(5)用Chiralcel AD-H分离130mg化合物[88]和[89]的混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel AD-H(DAICEL化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝70/30/1
流速：12mL/分钟
减压浓缩所得溶液，得到36mg目标化合物[88](RT＝11.4分钟) 和63mg目标化合物[89](RT＝21.8分钟)。
化合物[88]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.90(br，1H)，8.22-8.16(m，2H)，7.43-7.38(m，4H)， 7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.60(brs，1H)，5.58(brs，1H)，4.95 (brs，1H)，4.89(d，J＝6.8Hz，1H)，3.22(d，J＝5.9Hz，2H)，3.15-3.12(m， 1H)，3.05-3.04(m，1H)，2.68-2.65(m，1H)，2.30-2.25(m，1H)
质谱：495，497(M+1)+.
化合物[89]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.99(br，1H)，8.29(brs，1H)，8.18-8.17(m，1H)， 7.41-7.37(m，4H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.57(br，1H)， 5.61(br，1H)，4.99-4.95(m，1H)，4.87(d，J＝6.3Hz，1H)，3.21(d，J＝6.3 Hz，2H)，3.14-3.10(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，2.66-2.62(m，1H)，2.27 (quint，J＝6.3Hz，1H)，1.58(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝5.9Hz，6H) 质谱：495，497(M+1)+.
实施例90、91
[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基) 苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇[90](以下，称作化合物[90])和[91](以 下，称作化合物[91])的合成(其中，化合物[90]和化合物[91]为非对映 异构体的关系。参照表15)。
(1)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由415mg化合物[33-4]和240 mg化合物[67-2]得到156mg目标化合物[90]和[91]的混合物。
(2)用Chiralcel AD-H分离156mg目标化合物[90]和[91]的混合 物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel AD-H(DAICEL化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/2-丙醇/二乙胺＝70/30/0.1
流速：12mL/分钟
减压浓缩所得溶液，得到40.5mg目标化合物[90](RT＝13.5分钟) 和39.8mg目标化合物[91](RT＝24.2分钟)。
化合物[90]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.44(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz， 1H)，7.71(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，8.0Hz，2H)，7.1-7.0 (brs，1H)，5.0(m，2H)，4.2(m，1H)，2.8-2.5(m，2H)，2.0-1.6(m，4H)，1.49 (d，6.8Hz，3H)，1.4-0.9(m，4H)，0.87(d，5.9Hz，6H)
质谱：523(M+1)+.
化合物[91]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.45(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz， 1H)，7.71(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，7.8Hz，2H)，7.1-6.9 (brs，1H)，5.01(m，2H)，4.1(m，1H)，2.7(m，1H)，2.6-2.5(m，1H)，2.0-1.7 (m，4H)，1.49(d，6.8Hz，3H)，1.4-0.9(m，4H)，0.86(m，6H)
质谱：523(M+1)+.
实施例92
(1-叔丁基吖丁啶-3-基)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5- 氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]甲醇[92](以下，称作化合物[92])的合成
按照实施例88、89-(1)～(4)的方法，由980mg 1-叔丁基吖丁啶-3- 羧酸(按照Chem.Pharm.Bull.，1974，22，1490所述的方法合成)和35.5 mg化合物[67-2]得到34mg为淡黄色固体的目标化合物[92](以下，称 作化合物[92])。
化合物[92]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.21(br，1H)，8.40(dd，J＝3.9Hz，7.3Hz，1H)，8.24 (d，J＝2.9Hz，1H)，7.40-7.37(m，5H)，7.26(s，1H)，6.68-6.64(m，1H)， 5.48(d，J＝5.9Hz，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.92(dd，J＝5.4Hz，2.4Hz， 1H)，3.28-3.21(m，1H)，3.19-3.15(m，1H)，3.12-3.06(m，2H)，2.56-2.49 (m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(s，9H)
质谱：509，511(M+1)+.
实施例93
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇[93](以下，称作化合物[93]) 的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由568mg 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可 以从Fluorochem社获取)和415mg 2-氨基烟醛(可以从Aldrich社获取) 得到180mg 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲醛 (carboaldehyde)[93-1](以下，称作化合物[93-1])。
(2)按照实施例10-(2)的方法，由180mg化合物[93-1]得到97mg 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶[93-2](以下， 称作化合物[93-2])。
(3)按照实施例67-(4)的方法，由33.5mg化合物[67-3]和30mg 化合物[93-2]得到12.9mg目标化合物[93](以下，称作化合物[93])。
化合物[93]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(brs，1H)，8.43-8.40(m，1H 4/5)，8.25-8.22(m， 1H 4/5)，7.97-7.93(m，1H 1/5+1H 1/5)，7.63-7.58(m，1H 4/5)，7.50-7.37 (m，4H+1H 1/5+1H 1/5)，7.32(t，J＝55.1Hz，1H)，6.87-6.79(m，1H 4/5)， 5.57-5.51(m，1H 4/5)，5.06-5.00(m，1H 4/5)，4.67-4.57(m，1H 4/5+1H 1/5+1H 1/5)，4.32-4.26(m，1H 1/5)，2.98-2.91(m，1H 1/5)，2.90-2.84(m， 1H 4/5)，2.59-2.51(m，1H)，1.62-1.58(m，3H)，1.12-1.10(m，9H 1/5)， 1.09-1.06(m，9H 4/5)
质谱：499(M+1)+.
产业实用性
本发明化合物具有优异的PLK1抑制作用和细胞增殖抑制作用， 所以有望在医药领域作为有用的抗癌药。
序列表
<110>万有制药株式会社
<120>作为PLK1抑制剂的新型氨基嘧啶衍生物
<130>BY0220Y
<150>JP2006-356575
<151>2006-12-28
<150>JP2007-265783
<151>2007-10-11
<160>1
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>完全合成氨基酸序列
<400>1
Arg Arg Arg Asp Glu Leu Met Glu Ala Ser Phe Ala Asp Gln Glu Ala Lys Val
1 5 10
15
本发明人等为了解决上述课题，合成了一系列的氨基嘧啶衍生 物，发现通式[I]所示的化合物显示出优异的PLK1抑制作用和基于该 抑制作用的细胞增殖抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或 酯。
式中，R1和R2相同或不同，表示：氢原子；选自<取代基组α>的取代 基；可被1个或2个以上的选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷 基；或者可被取代的碳原子数为3～6的环烷基；
R3和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、可被取代的低级烷基、可被取代的苄基、或者可被取代的环 烷基；
c)选自<取代基组β>的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)4元～7元的脂肪族杂环基；
i)被4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
j)5元～6元的芳族杂环基；或者
k)被5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基；
其中，上述苯基、脂肪族杂环基和芳族杂环基分别独立，可被1 个或2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键，并且上述b)、g)、i)和k) 的低级烷基可被适当取代；或者，
R3和R4一起形成4元～7元的脂肪族杂环基，其中，上述脂肪族 杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的、相同或不同的取代基 取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键；
R5表示氢原子、氰基、卤原子或低级烷基。
<取代基组α>和<取代基组β>定义如下。
<取代基组α>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷 基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、 低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；
<取代基组β>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级 烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低 级烷硫基、羧基和苄基。
需要说明的是，上述式(I)所示的化合物中，不仅包括该化合物的 消旋体，还包括所有可能存在的对映异构体和非对映异构体。
本发明还涉及包含以下两种独立制剂的组合制剂，该组合制剂在 癌症治疗中同时、分别或依次给药。
*制剂，该制剂包括药学上可接受的载体或稀释剂，同时包括上 述通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯；以及
*制剂，该制剂包括药学上可接受的载体或稀释剂，同时包括选 自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的 抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸 激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂和其它抗癌药的 抗癌药或其药学上可接受的盐或酯；其中，
抗癌性烷基化剂为：氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美 法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、 替莫唑胺或卡莫司汀；
抗癌性代谢拮抗剂为：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、 5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十 八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达 拉滨或培美曲塞二钠；
抗癌性抗生素为：放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌 素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔 比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星；
来自植物的抗癌剂为：长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、 索布佐生、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨；
抗癌性铂配位化合物为：顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；
抗癌性喜树碱衍生物为：伊立替康、托泊替康或喜树碱；
抗癌性酪氨酸激酶抑制剂为：吉非替尼、伊马替尼或埃罗替尼；
单克隆抗体为：西妥昔单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠 单抗、阿仑珠单抗或曲妥珠单抗；
干扰素为：干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰 素γ-1a或干扰素γ-n1；
生物反应调节剂为：云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球 菌制剂或乌苯美司；以及
其它抗癌药为：米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、 羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特、阿法达贝泊汀、阿那曲唑、 依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、培加尼布八钠、 地尼白介素-毒素连接物、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、 硼替佐米、卡培他滨或戈舍瑞林。
本发明还涉及药物组合物，其特征在于：包括药学上可接受的载 体或稀释剂，同时还包括上述通式[I]所示的化合物或其药学上可接受 的盐或酯、以及选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗 生素、来自植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生 物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物反应调节剂和其它 抗癌药(其中，各抗癌药的定义如上)的抗癌药或其药学上可接受的盐 或酯。
本发明还涉及癌症的治疗方法，其特征在于：将治疗上有效量的 上述通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯与治疗上有效 量的选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自 植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性 酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂和其它抗 癌药(其中，各抗癌药的定义如上)的抗癌药或其药学上可接受的盐或 酯组合，同时、分别或依次给药。
本发明还涉及：PLK1抑制剂在制造用于癌症治疗的药物中的应 用、以及组合有抗癌药的PLK1抑制剂在制造用于癌症治疗的药物中 的应用。此外，本发明涉及：治疗哺乳类(特别是人)的癌症的方法， 其特征在于对该哺乳类给予治疗上有效量的PLK1抑制剂；以及治疗 哺乳类(特别是人)的癌症的方法，其特征在于将治疗上有效量的PLK1 抑制剂与治疗上有效量的抗癌药组合后给予该哺乳类。
本发明还涉及：癌症治疗药，该治疗药含有PLK1抑制剂作为有 效成分；以及癌症治疗药，该治疗药同时含有PLK1抑制剂和抗癌药 作为有效成分。
接下来，对本说明书中所述的记号和术语进行说明。
上述式(I)中的“低级烷基”是指碳原子数为1～6的直链状或支链状 的烷基，其例子有：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、己基等。
上述式(I)中的“低级烯基”是指碳原子数为2～6的直链状或支链状 的烯基，其例子有：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯 基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、3-己 烯基、5-己烯基等。
上述式(I)中的“环烷基”是指3元～8元的脂肪族环状基，其例子有： 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选为3元 ～6元的脂肪族环状基。例如优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
上述式(I)中的“脂肪族杂环基”通常是指饱和或不饱和脂肪族杂 环基，该杂环基除包括碳原子外，还包括至少一个选自氮原子、氧原 子和硫原子的原子，且为单环或包含两环～三环的缩环。其例子有： 吖丁啶基(azetidyl group)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢 呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。上 述式(I)中的“4元～7元的脂肪族杂环基”是指作为4元～7元的单环的上 述饱和或不饱和脂肪族杂环基，其例子有：吖丁啶基、吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉基等。
上述式(I)中的“芳族杂环基”通常是指包括氮原子或氧原子等至少 一个杂原子的芳族杂环基，其例子有：5元～7元的单环式杂环基和在 该单环式杂环基上缩合3元～8元的环的缩环式杂环基，具体例子有： 噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异吲哚基、吲 唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。上 述式(I)中的“5元～6元芳族杂环基”是指5元～6元的上述芳族单环式杂 环基，其例子有：噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑 基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基等。
上述式(I)中的“卤原子”例如有：氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子等，其中优选例如氟原子、氯原子或溴原子。
上述式(I)中的“低级烷基氨基”是指上述“低级烷基”对氨基进行了 N-取代而得到的取代基，其例子有：N-甲基氨基、N-乙基氨基、N- 丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨 基、N-戊基氨基、N-己基氨基等。
上述式(I)中的“二低级烷基氨基”是指上述“低级烷基”对氨基进行 了N，N-二取代而得到的取代基，其例子有：N，N-二甲基氨基、N，N- 二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、 N，N-二异丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己 基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等。
上述式(I)中的“氨基低级烷基”是指被氨基取代的、碳原子数为 1～6的直链状或支链状烷基，其例子有：氨基甲基、1-氨基乙基、2- 氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、氨基异丙基、1-氨基丁基、2- 氨基丁基、氨基异丁基、氨基仲丁基、氨基叔丁基、1-氨基戊基、2- 氨基戊基、3-氨基戊基、1-氨基己基、2-氨基己基、3-氨基己基等。
上述式(I)中的“低级烷基磺酰基”是指上述“低级烷基”结合在磺酰 基的硫原子上而得到的取代基，其例子有：甲基磺酰基、乙基磺酰基、 丁基磺酰基等。
上述式(I)中的“低级烷基磺酰基氨基”是指上述“低级烷基磺酰基” 对氨基进行N-取代而得到的取代基，其例子有：甲基磺酰基氨基、乙 基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基等。
上述式(I)中的“低级烷氧基”是指“低级烷基”结合在氧原子上而形 成的基团，其例子有：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己 氧基等。
上述式(I)中的“低级烷氧基羰基”是指上述“低级烷氧基”结合在羰 基上的基团，具体例子有：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧 基羰基、戊氧基羰基、辛戊氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基等。
上述式(I)中的“低级烷氧基羰基氨基”是指上述“低级烷氧基羰基” 对氨基进行了N-取代而形成的基团，具体例子有：甲氧基羰基氨基、 乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基 氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、 戊氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、己氧基羰基氨基、异己氧基羰 基氨基等。
上述式(I)中的“低级烷酰基”是指上述“低级烷基”结合在羰基上而 形成的基团，优选碳原子数为1～5的烷基结合在羰基上而得到的基团， 其例子有：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(valeryl)、异 戊酰基、新戊酰基、戊酰基(pentanoyl)等。
上述式(I)中的“低级烷酰氧基”是指上述“低级烷酰基”结合在氧原 子上而形成的基团，其例子有：乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异 丁酰氧基、戊酰氧基(valeryloxy)、异戊酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧 基(pentanoyloxy)等。
上述式(I)中的“低级烷硫基”是指上述“低级烷基”结合在硫原子上 而形成的取代基，其例子有：甲硫基、乙硫基、丁硫基等。
“PLK”表示polo样激酶(polo like kinase)。
“PLK1”为PLK家族中的一员，所述PLK家族由PLK1、PLK2、 PLK3、SAK构成。
“PLK1抑制剂”是指抑制polo样激酶1的药物。
“其药学上可接受的盐或酯”和“药学上可接受的载体或稀释剂”的 说明见后述。
本说明书中使用的“癌症治疗”一词意思是指，通过对癌症患者给 予抗癌药来抑制癌细胞的增殖。优选所述治疗可以抑制癌细胞的增 殖、即可以缩小可测定的肿瘤的大小。进一步优选所述治疗使癌症完 全消失。
本说明书中使用的“癌症”一词是指实体瘤和造血系统癌症。其中， 实体瘤包括：脑肿瘤、头颈部癌症、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、 直肠癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫体癌、宫颈癌、肾盂/输尿管癌、 膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、皮肤 癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、软组织肉瘤 等。而造血系统癌症包括：急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨 髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍 奇金淋巴瘤等。
本说明书中使用的“制剂”一词包括口服制剂和非口服制剂。口服 制剂的例子有：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等，优选为片剂、胶囊 剂等。而非口服制剂是指溶液或悬浮液等灭菌液体制剂，具体有注射 剂、点滴剂等，优选为静脉内注射剂或静脉内点滴剂。
本说明书中使用的“组合制剂”一词是指在治疗中用于同时、分别 或依次给药的由两种以上制剂组成的组合制剂，上述制剂可以是所谓 的试剂盒型的制剂或药物组合物。在上述的癌症治疗中使用的由两种 独立制剂组成的组合制剂中，进一步组合一种以上的制剂的组合制剂 也包括在上述“组合制剂”内。
在上述的两种独立制剂中组合药学上可接受的载体或稀释剂的 同时，还可以进一步组合一种以上的制剂，所述制剂包括至少一种以 上的选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自 植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性 酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂和其它抗 癌药(其中，各抗癌药的定义同上)的抗癌药或其药学上可接受的盐或 酯。这种情况下，进一步加入的一种以上的制剂可以和上述两种独立 制剂同时、分别或依次给药。例如，作为包含三种制剂的组合制剂， 其例子有：包括上述通式(I)所示化合物的制剂、包括5-氟尿嘧啶的制 剂；以及包括亚叶酸的制剂。
其中，上述组合制剂中，两种独立制剂可以均为口服制剂或非口 服制剂，也可以是一种为口服制剂、另一种为非口服制剂(注射剂或点 滴剂)。
本发明所涉及的“制剂”中，通常可以同时含有治疗上有效量的本 发明所涉及的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。认为该制剂化 技术是该技术领域的技术常识，为该领域的技术人员所熟知。优选按 照本领域技术人员所熟知的多种方法，将本发明所涉及的化合物与药 学上可接受的载体或稀释剂一起制成口服制剂、静脉内点滴剂或注射 剂。
本说明书中使用的“给药”一词，当使用本发明的组合制剂时，意 思是指胃肠外给药和/或口服给药。即，当给予组合制剂时，可以将两 者均进行胃肠外给药，也可以将一种进行胃肠外给药、另一种进行口 服给药，还可以将两者均进行口服给药。其中，“胃肠外给药”是指例 如静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药等，优选为静脉内给药。将三 种以上的制剂组合给药时，其中至少一种制剂可以进行胃肠外给药， 优选静脉内给药，进一步优选静脉内点滴或静脉内注射。此外，将三 种以上的制剂组合给药时，所有制剂可以均为口服制剂或非口服制 剂。
需要说明的是，在本发明的实施中，上述通式(I)所示的化合物可 以和其它抗癌药同时给药。另外，可以在给予上述通式(I)所示的化合 物之后，连续给予其它抗癌药；也可以在给予其它抗癌药之后，连续 给予上述通式(I)所示的化合物。并且，可以在给予上述通式(I)所示的 化合物之后，间隔一段时间后再给予其它抗癌药；也可以在给予其它 抗癌药后，间隔一段时间后再给予上述通式(I)所示的化合物。关于所 述给药顺序和给药间隔，本领域技术人员可以根据所使用的包括上述 通式(I)所示化合物的制剂和与其结合使用的包括抗癌药的制剂、应该 治疗的癌细胞的种类、患者的状况等而适当选择。
本说明书中使用的“同时”是指几乎在同一时间进行给药以用于治 疗，“分别”是指在不同时间分别进行给药以用于治疗。例如，第一天 将一种药物用于治疗、第二天将另一种药物用于治疗的情形。“依次” 是指按顺序使用，例如，最初使用一种药物，然后在预定时间后将其 它药物用于治疗的情形。
本说明书中使用的“抗癌性烷基化剂”是指具有抗癌活性的烷基化 剂，其中，“烷基化剂”通常是指在有机化合物的氢原子被烷基取代的 烷基化反应中提供烷基的物质。“抗癌性烷基化剂”的例子有：氮芥N- 氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡 波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。
本说明书中使用的“抗癌性代谢拮抗物质”是指具有抗癌活性的代 谢拮抗物质，其中，“代谢拮抗物质”广义上包括：由于在结构上或功 能上与对机体重要的代谢物(维生素、辅酶、氨基酸、糖等)类似，而 使正常的物质代谢无法进行的物质；或者通过抑制电子传递系统而抑 制高能量中间体的产生的物质。“抗癌性代谢拮抗物质”的例子有：甲 氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟 尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他滨、S-1、 吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠等。
本说明书中使用的“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素， 其中，“抗生素”是指由微生物制造、并抑制微生物及其它生物细胞的 发育及其它功能的物质。“抗癌性抗生素”的例子有：放线菌素D、多 柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、 阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫 司或戊柔比星等。
本说明书中使用的“来自植物的抗癌药”包括：以植物为起源的、 具有抗癌活性的化合物；或者，对该化合物进行化学修饰而得到的化 合物。“来自植物的抗癌药”的例子有：长春新碱、长春碱、长春地辛、 依托泊苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨等。
本说明书中使用的“抗癌性喜树碱衍生物”是指：包括喜树碱自身 在内的、结构上与喜树碱相关的癌细胞增殖抑制性化合物。对“抗癌性 喜树碱衍生物”没有特别限定，其例子有：喜树碱、10-羟基喜树碱、 托泊替康、伊立替康、9-氨基喜树碱等。需要说明的是，伊立替康在 机体内代谢，显示出SN-38的抗癌作用。认为喜树碱衍生物的作用机 理和活性与喜树碱大致相同(新田等人，癌与化学疗法，14，850-857 (1987)等)。
本说明书中使用的“抗癌性铂配位化合物”是指具有抗癌活性的铂 配位化合物。其中“铂配位化合物”是指以离子形态提供铂的铂配位化 合物。优选的铂化合物的例子有：顺铂；顺式二氨二水合铂(II)离子； 氯(二亚乙基三胺)-二氯化铂(II)；二氯(乙二胺)-铂(II)；二氨(1，1-环丁 烷二羧酸合)铂(II)(卡铂)；螺铂；异丙铂；二氨(2-乙基丙二酸合)-铂(II)； 乙二胺丙二酸合铂(II)；水合(1，2-二氨基二环己烷)硫酸合铂(II)；水合 (1，2-二氨基二环己烷)丙二酸合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸合铂 (II)；(4-羧基邻苯二甲酸)(1，2-二氨基环己烷)铂(II)；(1，2-二氨基环己 烷)-(异柠檬酸)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)草酸合铂(II)；奥马铂；四铂 (tetraplatin)；卡铂；奈达铂；以及奥沙利铂。另外，本说明书中列举 的其它抗癌性铂配位化合物是公知的，可以商业获取和/或本领域技术 人员可以按照惯用技术进行制造。
本说明书中使用的“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”是指具有抗癌活性 的酪氨酸激酶抑制剂。其中，“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制将ATP的 γ-磷酸基转移到蛋白质的特定酪氨酸的羟基上的“酪氨酸激酶”的化学 物质。“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”的例子有：吉非替尼、伊马替尼、 埃罗替尼等。
本说明书中使用的“单克隆抗体”也称作单克隆性抗体，是指单一 克隆的抗体产生细胞所产生的抗体，其例子有：西妥昔单抗、贝伐单 抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、曲妥单抗等。
本说明书中使用的“干扰素”是指具有抗癌活性的干扰素，通常在 病毒感染时，该干扰素是几乎所有的动物细胞产生/分泌的分子量约2 万的糖蛋白，其不仅抑制病毒增殖，还抑制细胞(特别是肿瘤细胞)增 殖，并具有以增强天然杀伤活性为代表的各种免疫效应器作用，是一 种细胞因子。“干扰素”的例子有：干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、 干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-n1等。
本说明书中使用的“生物反应调节剂”是指所谓的“BRM”，通常是 指通过调节机体所具有的防御机构或组织细胞的生存、增殖或分化等 生物反应，以使肿瘤和感染或其它疾病向有利于个体的方向发展的物 质或药物的总称。“生物反应调节剂”的例子有：云芝多糖、香菇多糖、 裂褶多糖、溶血性链球菌制剂、乌苯美司等。
本说明书中使用的“其它抗癌药”是指具有抗癌活性的、不属于上 述任一分类的抗癌药。“其它抗癌药”的例子有：米托蒽醌、L-天冬酰 胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特、 阿法达贝泊汀、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、 氟维司群、培加尼布八钠、地尼白介素-毒素连接物、阿地白介素、促 甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡培他滨、戈舍瑞林等。
上述“抗癌性烷基化剂”、“抗癌性代谢拮抗剂”、“抗癌性抗生素”、 “来自植物的抗癌剂”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生 物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物 反应调节剂”和“其它抗癌药”均是公知的，可以商业获取，或者本领域 技术人员可以按照其自身公知的方法或公知/惯用的方法进行制造。另 外，吉非替尼的制造方法例如记载在美国专利第5,770,599号说明书 中；西妥昔单抗的制造方法例如记载在国际公开WO96/40210号小册 子中；贝伐单抗的制造方法例如记载在国际公开WO94/10202号小册 子中；奥沙利铂的制造方法例如记载在美国专利第5,420,319号说明 书、同第5,959,133号说明书中；吉西他滨的制造方法例如记载在美 国专利第5,434,254号说明书、同第5,223,608号说明书中；喜树碱的 制造方法例如记载在美国专利第5,162,532号说明书、同第5,247,089 号说明书、同第5,191,082号说明书、同第5,200,524号说明书、同第 5,243,050号说明书、同第5,321,140号说明书中；伊立替康的制造方 法例如记载在美国专利第4,604,463号说明书中；托泊替康的制造方 法例如记载在美国专利第5,734,056号说明书中；替莫唑胺的制造方 法例如记载在日本专利公报平4-5029号说明书中；利妥昔单抗的制造 方法例如记载在日本公表专利公报平2-503143号说明书中。
关于上述抗癌性烷基化剂，例如，氮芥N-氧化物可以作为Nitromin (商品名)由三菱ウエルPharma市售而获取；环磷酰胺可以作为 Endoxan(商品名)由盐野义制药市售而获取；异环磷酰胺可以作为 ifomide(商品名)由盐野义制药市售而获取；美法仑可以作为Alkeran (商品名)由GlaxoSmithKline市售而获取；白消安可以作为Mablin(商 品名)由武田药品市售而获取；二溴甘露醇可以作为Myebrol(商品名) 由杏林制药市售而获取；卡波醌可以作为Esquinon(商品名)由三共市 售而获取；塞替派可以作为Tespamin(商品名)由住友制药市售而获 取；雷莫司汀可以作为Cymerin(商品名)由三菱ウエルPharma市售而 获取；尼莫司汀可以作为Nidran(商品名)由三共市售而获取；替莫唑 胺可以作为Temodal(商品名)由Schering市售而获取；卡莫司汀可以 作为Gliadel wafer(商品名)由Guilford市售而获取。
关于上述抗癌性代谢拮抗剂，例如，甲氨蝶呤可以作为 Methotrexate(商品名)由武田药品市售而获取；6-巯基嘌呤核苷可以作 为Thioinosine(商品名)由Aventis市售而获取；巯基嘌呤可以作为 Leukerin(商品名)由武田药品市售而获取；5-氟尿嘧啶可以作为5-FU (商品名)由协和发酵市售而获取；替加氟可以作为Futraful(商品名)由 大鹏药品市售而获取；去氧氟尿苷可以作为Furtulon(商品名)由日本 Roche市售而获取；卡莫氟可以作为Yamafur(商品名)由山之内制药 市售而获取；阿糖胞苷可以作为Cylocide(商品名)由日本新药市售而 获取；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠可以作为Starasid(商品名)由日本化药 市售而获取；依诺他滨可以作为Sunrabin(商品名)由旭化成市售而获 取；S-1可以作为TS-1(商品名)由大鹏药品市售而获取；吉西他滨可 以作为Gemzar(商品名)由EliLily市售而获取；氟达拉滨可以作为 Fludara(商品名)由日本Schering市售而获取；培美曲塞二钠可以作为 Alimta(商品名)由EliLily市售而获取。
作为上述抗癌性抗生素，例如，放线菌素D可以作为Cosmegen(商 品名)由万有制药市售而获取；多柔比星可以作为Adriacin(商品名)由 协和发酵市售而获取；柔红霉素可以作为Daunomycin(商品名)由明治 制药市售而获取；新制癌菌素可以作为Neocarzinostatin(商品名)由山 之内制药市售而获取；博来霉素可以作为Bleo(商品名)由日本化药市 售而获取；培洛霉素可以作为Peplo(商品名)由日本化药市售而获取； 丝裂霉素C可以作为Mitomycin(商品名)由协和发酵市售而获取；阿 柔比星可以作为Aclacinon(商品名)由山之内制药市售而获取；吡柔比 星可以作为Pinorubin(商品名)由日本化药市售而获取；表柔比星可以 作为Farmorubicin(商品名)由Pharmacia市售而获取；净司他丁斯酯可 以作为Smancs(商品名)由山之内制药市售而获取；伊达比星可以作为 Idamycin(商品名)由Pharmacia市售而获取；西罗莫司可以作为 Rapamune(商品名)由Wyeth市售而获取；戊柔比星可以作为Valstar (商品名)由Anthra pharmaceutical市售而获取。
作为上述来自植物的抗癌药，例如，长春新碱可以作为Oncovin (商品名)由盐野义制药市售而获取；长春碱可以作为Vinblastin(商品 名)由杏林制药市售而获取；长春地辛可以作为Fildesin(商品名)由盐 野义制药市售而获取；依托泊苷可以作为Lastet(商品名)日本化药市 售而获取；索布佐生可以作为Perazolin(商品名)由全药工业市售而获 取；多西他赛可以作为Taxotere(商品名)由Aventis市售而获 取；紫杉醇可以作为Taxol(商品名)由Bristol市售而获 取；长春瑞滨可以作为Navelbine(商品名)由协和发酵市售而获取。
作为上述抗癌性铂配位化合物，例如，顺铂可以作为Randa(商品 名)由日本化药市售而获取；卡铂可以作为Paraplatin(商品名)由 Bristol市售而获取；奈达铂可以作为Aqupla(商品名)由盐野义市售而 获取；奥沙利铂可以作为Eloxatin(商品名)由Sanofi市售而获取。
作为上述抗癌性喜树碱衍生物，例如，伊立替康可以作为Campto (商品名)由Yakult市售而获取；托泊替康可以作为Hycamtin(商品名) 由GlaxoSmithKline市售而获取；喜树碱由美国Aldrich Chemical等市 售而获取。
作为上述抗癌性酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼可以作为Iressa (商品名)由AstraZeneca市售而获取；伊马替尼可以作为Gleevec(商品 名)由Novartis市售而获取；埃罗替尼可以作为Tarceva(商品名)由 OSI pharmaceutical市售而获取。
作为上述单克隆抗体，例如，西妥昔单抗可以作为Erbitux(商品 名)由Bristol-Myers Squibb市售而获取；贝伐单抗可以作为Avastin (商品名)由Genentech市售而获取；利妥昔单抗可以作为Rituxan(商 品名)由Biogen市售而获取；阿仑单抗可以作为Campath(商品名)由 Berlex市售而获取；曲妥单抗可以作为Herceptin(商品名)由中外制药 市售而获取。
作为上述干扰素，例如，干扰素α可以作为Sumiferon(商品名)由 住友制药市售而获取；干扰素α-2a可以作为Canferon-A(商品名)由武 田药品市售而获取；干扰素α-2b可以作为Intron A(商品名)由 Schering-Plough市售而获取；干扰素β可以作为IFNβ(商品名)由持田 制药市售而获取；干扰素γ-1a可以作为Imunomax-γ(商品名)由盐野义 制药市售而获取；干扰素γ-n1可以作为Ogamma(商品名)由大塜制药 市售而获取。
作为上述生物反应调节剂，例如，云芝多糖可以作为Krestin(商 品名)由三共市售而获取；香菇多糖可以作为Lentinan(商品名)由 Aventis市售而获取；裂褶多糖可以作为Sonifilan(商品名)由科研制药 市售而获取；溶血性链球菌制剂可以作为Picibanil(商品名)由中外制 药市售而获取；乌苯美司可以作为Bestatin(商品名)由日本化药市售 而获取。
作为上述其它抗癌药，例如米托蒽醌可以作为Novantron(商品名) 由日本Wyeth-Lederie市售而获取；L-天冬酰胺酶可以作为Leunase (商品名)由协和发酵市售而获取；丙卡巴肼可以作为Natulan(商品名) 由日本Roche市售而获取；达卡巴嗪可以作为Dacarbazine(商品名) 由协和发酵市售而获取；羟基脲可以作为Hydrea(商品名)由Bristol 市售而获取；喷司他丁可以作为Coforin(商品名)由化学和血清疗法 研究所市售而获取；维甲酸可以作为Vesanoid(商品名)由日本Roche 市售而获取；阿法赛特可以作为Amevive(商品名)由Biogen市售而获 取；阿法达贝泊汀可以作为Aranesp(商品名)由Amgen市售而获 取；阿那曲唑可以作为Arimidex(商品名)由AstraZeneca市售而获 取；依西美坦可以作为Aromasin(商品名)由Pfizer市售而获 取；比卡鲁胺可以作为Casodex(商品名)由AstraZeneca市售而获 取；亮丙瑞林可以作为Lupulin(商品名)由武田药品市售而获 取；氟他胺可以作为Eulexin(商品名)由Schering-Plough市售而获 取；氟维司群可以作为Faslodex(商品名)由AstraZeneca市售而获取； 培加尼布八钠可以作为Macugen(商品名)由Guilead Sciences市售而获 取；地尼白介素-毒素连接物可以作为Ontak(商品名)由Ligand市售而 获取；阿地白介素可以作为Proleukin(商品名)由Chiron市售而获取； 促甲状腺素α可以作为Thyrogen(商品名)由Genzyme市售而获取；三 氧化二砷可以作为Trisenox(商品名)由Cell Therapeutics市售而获取； 硼替佐米可以作为Velcade(商品名)由Millenium市售而获取；卡培他 滨可以作为Xeloda(商品名)由Roche市售而获取；戈舍瑞林可以作为 Zoladex(商品名)由AstraZeneca市售而获取。
本说明书中使用的“抗癌药”是指选自上述“抗癌性烷基化剂”、“抗 癌性代谢拮抗物质”、“抗癌性抗生素”、“来自植物的抗癌药”、“抗癌 性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制 剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物反应调节剂”和“其它抗癌药”的 抗癌药。
对上述式(I)所示化合物的实施方式进行更详细的说明。
R1和R2相同或不同，表示：氢原子；选自卤原子、羟基、硝基、 氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二 低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、 低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、 低级烷硫基和羧基(以下，将其称为<取代基组α>)的取代基；可被1 个或2个以上的选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；或者可 被取代的碳原子数为3～6的环烷基。
R1优选为：选自<取代基组α>的取代基；可被1个或2个以上的 选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；或环丙基，其中<取代 基组α>为卤原子。
R1进一步优选为：可被1～3个氟原子取代的碳原子数为1或2的 低级烷基；环丙基；或氯原子。
R1特别优选为：甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯 原子。
R1更进一步优选为：乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原 子。
R2优选为氢原子。
R3和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、可被取代的低级烷基、可被取代的苄基、或可被取代的环烷基)；
c)选自卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺 酰基、亚氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、 低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、 低级烷硫基、羧基和苄基(以下，称为<取代基组β>)的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)4元～7元的脂肪族杂环基；
i)被4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
j)5元～6元的芳族杂环基；或
k)被5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基(其中，上述苯基、 脂肪族杂环基和芳族杂环基各自独立，可被1个或2个以上的、选自 下述1)～4)的相同或不同的取代基取代，
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键，并且，上述b)、g)、i)和 k)的低级烷基可被适当取代)；或者，
R3和R4一起形成4元～7元的脂肪族杂环基(其中，上述脂肪族杂 环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取 代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)。
R3和R4优选相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基、苄基或环烷基；其中，上述苄基和环烷基各自独立， 可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
上述环烷基可以含有不饱和键)；
c)选自<取代基组β>的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；
i)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基取代的低级烷基；
j)选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的5 元～6元的芳族杂环基；或者
k)被选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的 5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基(其中，上述苯基、脂肪族杂环 基和芳族杂环基各自独立，可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相 同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)；
或者，R3和R4一起形成选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌 嗪基的4元～6元的脂肪族杂环基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个 或2个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)。
R3和R4进一步优选：R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中 的另一方为下述a)、b)或c)。
a)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、低级烷基、苄基或碳原子数为3～6的环烷基；其中，上述环 烷基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取 代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
上述环烷基可以含有不饱和键。
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；或者
c)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的 脂肪族杂环基取代的低级烷基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2 个以上的选自下述1)～4)的相同或不同取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基)。
R3和R4特别优选：R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的 另一方为下述a)或b)。
a)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基或碳原子数为5～6的环烷基；其中，上述环烷基可被 1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)；或者
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基的4元～6元的脂肪族杂环 基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的 相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)。
R3和R4所涉及的<取代基组β>优选为：卤原子、羟基、氨基、低 级烷基磺酰基和低级烷氧基。
R3和R4特别优选：R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的 另一方为：被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代或 N，N-二取代的氨基低级烷基(其中，上述低级烷基是碳原子数为1～3 的直链状或支链状烷基)；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进 行N-取代的哌啶基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行 N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行 N-取代的吖丁啶基；或碳原子数为5～6的环烷基(其中，上述哌啶基、 吡咯烷基和吖丁啶基各自独立，可进一步被碳原子数为1～3的直链状 或支链状烷基取代；上述环烷基可被碳原子数为1～3的烷基取代，所 述烷基可被羟基取代)。其中，上述哌啶基优选N-取代哌啶-3-基、N- 取代哌啶-4-基等；上述吡咯烷基优选N-取代吡咯烷-2-基、N-取代的 吡咯烷-3-基等，更优选N-取代吡咯烷-2-基；上述吖丁啶基优选N-取 代的吖丁啶-3-基等；上述环烷基优选环戊基、环己基，更优选环戊基。
R3和R4进一步特别优选：R3和R4中的一方为氢原子，而R3和 R4中的另一方为：被二甲基氨基、异丙基氨基、1，1-二甲基丙基氨基 或叔丁基氨基取代的碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基；被碳原 子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的哌啶基；被碳原子数 为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为 1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吖丁啶基；或可被甲基或羟 甲基取代的环戊基(其中，上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基可进一步 被碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基取代)。
R5为氢原子、氰基、卤原子或低级烷基。
R5优选为氢原子、氰基、卤原子或甲基；更优选为氰基、卤原子 或甲基；特别优选为氰基、氟原子或甲基。
从基于PLK1抑制作用的细胞增殖抑制作用的角度考虑，R1～R5 优选下述情形(A)，更优选下述情形(B)，更进一步优选下述情形(C)。 情形(A)：
R1表示：可被1～3个氟原子取代的、碳原子数为1或2的低级烷 基；环丙基；或卤原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被碳原子 数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代或N，N-二取代的氨基低 级烷基(其中，上述低级烷基是碳原子数为1～3的直链状或支链状烷 基)；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的哌啶基； 被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吡咯烷基；被 碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吖丁啶基；或碳 原子数为5～6的环烷基(其中，上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自 独立，可进一步被碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基取代；上述 环烷基可被碳原子数为1～3的烷基取代，所述烷基可被羟基取代)；
R5为氰基、卤原子或甲基。
情形(B)：
R1为甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被二甲基 氨基、异丙基氨基、1，1-二甲基丙基氨基或叔丁基氨基取代的、碳原 子数为1～3的直链状或支链状烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支 链状烷基进行N-取代的哌啶基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状 烷基进行N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷 基进行N-取代的吖丁啶基；或可被甲基或羟甲基取代的环戊基(其中， 上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自独立，可进一步被碳原子数为 1～3的直链状或支链状烷基取代)；
R5为氰基、氟原子或甲基。
情形(C)：
R1为乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：叔丁基氨 基甲基；1-甲基-二甲基氨基乙基；被碳原子数为1～5的直链状或支链 状烷基进行N-取代的哌啶-3-基；被碳原子数为1～5的直链状或支链 状烷基进行N-取代的哌啶-4-基；被碳原子数为1～5的直链状或支链 状烷基进行N-取代的吡咯烷-2-基；被碳原子数为1～5的直链状或支 链状烷基进行N-取代的吖丁啶-3-基；或可被甲基或羟甲基取代的环 戊基(其中，上述哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基和吖丁啶-3-基可 进一步被甲基取代)；
R5为氰基或氟原子。
<取代基组α>为：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷 基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、 低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基。
<取代基组α>优选为卤原子，更优选为氯原子。
<取代基组β>为：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级 烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低 级烷硫基、羧基和苄基。
<取代基组β>优选为：卤原子、羟基、氨基、低级烷基磺酰基和 低级烷氧基。
在下述部分结构中，关于箭头所指的不对称碳原子，上述式(I)所 示的化合物优选为S型。
上述式(I)的化合物优选：
(a)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例5和6)；
(b)(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇(实施例11)；
(c)2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例12)；
(d)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈(实施例20)；
(e)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例26和27)；
(f)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例36)；
(g)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例37)；
(h)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶 -3-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例41、42、43和44)；
(i)2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例50、51、52 和53)；
(j)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例9和61)；
(k)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈(实施例10和60)；
(l)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1，2-二甲基吡咯 烷-2-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例63、64、65和 66)；
(m)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇(实施例67)；
(n)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇(实施例68)；
(o)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇(实施例71)；
(p)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇(实施例73)；
(q)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇(实施例74)；
(r)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇(实施例79)；
(s)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇(实施例81)；
(t)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1，2-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇(实施例82和83)；
(u)1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇(实施例84和85)；
(v)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇(实施例88和89)；
(w)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇(实施例90和91)；
(x)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇(实施例93)；
或其药学上可接受的盐或酯。
本发明的优选方式还可如下描述。即：
(1)上述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中，R1为： 选自<取代基组α>的取代基；可被1个或2个以上的选自<取代基组 α>的取代基取代的低级烷基；或环丙基；且<取代基组α>为卤原子； 以及
R2为氢原子；或者
(2)上述(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中，R3 和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基、苄基或环烷基；其中，上述苄基和环烷基各自独立， 可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
上述环烷基可以含有不饱和键)；
c)选自<取代基组β>的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；
i)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基取代的低级烷基；
j)选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的5 元～6元的芳族杂环基；或
k)被选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的 5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基(其中，上述苯基、脂肪族杂环 基和芳族杂环基各自独立，可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相 同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)；
或者，R3和R4一起形成选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌 嗪基的4元～6元的脂肪族杂环基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个 或2个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)；或者
(3)上述(1)或(2)所述的的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其 中，R5为氢原子、氰基、卤原子或甲基；或者
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中，R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述 a)、b)或c)：
a)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基、苄基或碳原子数为3～6的环烷基；其中，上述环烷 基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
上述环烷基可以含有不饱和键)；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；或者
c)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的 脂肪族杂环基取代的低级烷基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2 个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基)；或者
(5)上述(1)～(4)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中，R1表示可被1～3个氟原子取代的、碳原子数为1或2的低 级烷基；环丙基；或氯原子；或者
(6)上述(1)～(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中，<取代基组β>为卤原子、羟基、氨基、低级烷基磺酰基和 低级烷氧基；或者
(7)上述(1)～(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中，R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述 a)或b)：
a)被NRaRb取代的低级烷基(其中，Ra和Rb相同或不同，表示氢 原子、低级烷基或碳原子数为5～6的环烷基；上述环烷基可被1个或 2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)；或者
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基的4元～6元的脂肪族杂环 基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的 相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)；或者
(8)上述(1)～(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中：
R1为可被1～3个氟原子取代的、碳原子数为1或2的低级烷基； 环丙基；或卤原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被碳原子 数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代或N，N-二取代的氨基低 级烷基(其中，上述低级烷基是碳原子数为1～3的直链状或支链状烷 基)；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的哌啶基； 被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吡咯烷基；被 碳原子数为1～5的直链状或支链状烷基进行N-取代的吖丁啶基；或碳 原子数为5～6的环烷基(其中，上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自 独立，可进一步被碳原子数为1～3的直链状或支链状烷基取代；上述 环烷基可被碳原子数为1～3的烷基取代，所述烷基可被羟基取代)；
R5为氰基、卤原子或甲基；或者
(9)上述(1)～(8)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或 酯，其中：
R1为甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为：被二甲基 氨基、异丙基氨基、1，1-二甲基丙基氨基或叔丁基氨基取代的、碳原 子数为1～3的直链状或支链状烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支 链状烷基进行N-取代的哌啶基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状 烷基进行N-取代的吡咯烷基；被碳原子数为1～5的直链状或支链状烷 基进行N-取代的吖丁啶基；或可被甲基或羟甲基取代的环戊基(其中， 上述哌啶基、吡咯烷基和吖丁啶基各自独立，可进一步被碳原子数为 1～3的直链状或支链状烷基取代)；
R5为氰基、氟原子或甲基。
此外，本发明的另一实施方式还可以按下述(1x)～(3x)所示进行描 述。
(1x)通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
[式中，R1和R2相同或不同，表示：氢原子；选自<取代基组α> 的取代基；可被1个或2个以上的选自<取代基组α>的取代基取代的 低级烷基；或可被取代的碳原子数为3～6的环烷基；
R3和R4相同或不同，表示：
a)氢原子；
b)被NRaRb取代的低级烷基；其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、可被取代的低级烷基、或可被取代的苄基；
c)选自<取代基组β>的取代基；
d)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；
e)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烯基；
f)苯基；
g)被苯基取代的低级烷基；
h)4元～7元的脂肪族杂环基；
i)被4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
j)5元～6元的芳族杂环基；或
k)被5元～6元的芳族杂环基取代的低级烷基(其中，上述苯基、 脂肪族杂环基和芳族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相 同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键；并且，上述b)、g)、i)和 k)的低级烷基可被适当取代)；或者
R3和R4一起形成4元～7元的脂肪族杂环基(其中，上述脂肪族杂 环基可被1个或2个以上的选自下述1)～4)的相同或不同取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基；
上述脂肪族杂环基可以含有不饱和键)；
R5为氰基、卤原子或低级烷基；
<取代基组α>和<取代基组β>定义如下：
<取代基组α>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷 基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、 低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；
<取代基组β>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、 亚氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级 烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低 级烷硫基、羧基和苄基]；或者
(2x)上述(1x)所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：
R1为可被1～3个氟原子取代的碳原子数为1或2的低级烷基、环 丙基或氯原子；
R2为氢原子；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述a)、b) 或c)：
a)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子、低级烷基或苄基；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的脂 肪族杂环基；
c)被选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的4元～6元的 脂肪族杂环基取代的低级烷基(其中，上述脂肪族杂环基可被1个或2 个以上的选自下述1)～4)的相同或不同的取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基；以及
4)可被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的、 碳原子数为3～6的环烷基)；
R5为氰基；或者
(3x)上述(1x)或(2x)所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯， 其中：
<取代基组β>为卤原子、羟基、氨基、低级烷基磺酰基和低级烷 氧基；
R3和R4中的一方为氢原子，而R3和R4中的另一方为下述a)或 b)：
a)被NRaRb取代的低级烷基，其中，Ra和Rb相同或不同，表示 氢原子或低级烷基；
b)选自吡咯烷基和哌啶基的5元～6元的脂肪族杂环基(其中，上 述脂肪族杂环基可被1个或2个以上的选自下述1)～3)的相同或不同的 取代基取代：
1)低级烷基；
2)选自<取代基组β>的取代基；以及
3)被1个或2个以上的选自<取代基组β>的取代基取代的低级 烷基)。
本发明的由两种独立制剂组成的组合制剂中，优选两种独立制剂 中的任一种或两种为口服制剂或非口服制剂。
本发明的由两种独立制剂组成的组合制剂，优选其中一种制剂在 含有药学上可接受的载体或稀释剂的同时，含有下述化合物或其药学 上可接受的盐或酯。
(a)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(b)(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(c)2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(d)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈；
(e)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(f)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(g)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(h)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶 -3-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(i)2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(j)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(k)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈；
(l)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1，2-二甲基吡咯 烷-2-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(m)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(n)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇；
(o)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇；
(p)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(q)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(r)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(s)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇；
(t)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1，2-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇；
(u)1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇；
(v)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇；
(w)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇；或
(x)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇。
并且，在本发明的由两种独立制剂组成的组合制剂中，可以进一 步组合一种以上的制剂，所述制剂在含有药学上可接受的载体或稀释 剂的同时，还含有选自抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性 抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍 生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调 节剂和其它抗癌药(其中，各抗癌药的定义同上)的抗癌药或其药学上 可接受的盐或酯。
另外，本发明的药物组合物，优选在含有药学上可接受的载体或 稀释剂的同时，含有下述化合物或其药学上可接受的盐或酯：
(a)2-[((1S)-1-{4-[-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(b)(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基]氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；
(c)2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(d)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈；
(e)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(f)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(g)4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(h)4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶 -3-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(i)2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(j)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；
(k)2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈；
(l)4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1，2-二甲基吡咯 烷-2-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈；
(m)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(n)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇；
(o)(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇；
(p)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(q)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(r)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇；
(s)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇；
(t)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1，2-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇；
(u)1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇；
(v)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇；
(w)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇；或
(x)(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇。
以下，对本发明化合物的代表性的制造方法进行说明。
方案1a：由式(IIa)的化合物制造式(I)的化合物的方法
本发明的上述式(I)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4和R5定义同 上)可如下合成：首先，使上述式(IIa)的化合物(其中，R1、R2和R5定 义同上)发生氧化反应，得到上述式(IIIa)的化合物(其中，R1、R2和R5 定义同上，n为1或2)，接下来，进行式(IIIa)的化合物与上述式(IV) 所示的苯乙胺(其中，R3、R4定义同上)的置换反应，从而可以合成上 述式(I)的化合物。
上述式(IIIa)的化合物，可以通过在二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基 甲酰胺等溶剂中，使用间氯过苯甲酸(m-CPBA)、过氧化苯甲酰、过氧 化氢水溶液、过碘酸钠等氧化剂、优选间氯过苯甲酸，来氧化上述式 (IIa)的化合物，即可合成。在该反应中，相对于1摩尔的上述式(IIa) 的化合物，使用2～5摩尔、优选2摩尔的间氯过苯甲酸(m-CPBA)。反 应温度可以根据所用原料化合物或反应溶剂，由本领域技术人员适当 选择，但通常为0℃～室温。反应通常在1～24小时内结束，但可以适 当增减反应时间。另外，所得的上述式(IIIa)的化合物可以不必分离纯 化，直接用于下一个反应。
上述式(IIIa)的化合物与上述式(IV)的苯乙胺的置换反应优选在碱 (例如碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱、或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱) 的存在下进行。反应溶剂可以使用氯仿、四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为氯仿和四氢呋喃。在该反 应中，相对于1摩尔上述式(IIIa)的化合物，使用0.5～3摩尔的上述式 (IV)的苯乙胺。反应温度可以根据所用原料化合物或反应溶剂，由本 领域技术人员适当选择，但通常为室温～溶剂的沸点，优选为室温。 反应通常在1～24小时内结束，但可以适当增减反应时间。
方案1b：由式(IIb)的化合物制造式(I)的化合物的方法
本发明的上述式(I)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4和R5定义同 上)，可以通过进行上述式(IIb)的化合物(其中，R1、R2和R5定义同上) 与上述式(IV)所示的苯乙胺(其中，R3、R4定义同上)的置换反应来合 成。
上述式(IIb)的化合物与上述式(IV)的苯乙胺的置换反应优选在碱 (例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等无机碱、或三乙胺、 二异丙基乙胺等有机碱)的存在下进行。反应溶剂使用 氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2- 吡咯烷酮、二甲基亚砜等，优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮。在该反应中，相对于1摩尔上述式(IIb) 的化合物，使用0.5～3摩尔的上述式(IV)的苯乙胺。 反应温度可以根据所用原料化合物或反应溶剂，由本 领域技术人员适当选择，但通常为室温～溶剂的沸点，优选为 80～200℃。反应通常在1～24小时内结束，但可以适当增减反应时间。
方案2a：式(IIa)的化合物的代表性制备方法
方案2a
上述式(VIa)的化合物(其中，R5定义同上)，可以通过以二氯双(三 苯基膦)合钯(II)作为催化剂，利用上述式(Va)的化合物(其中，R5定义 同上)与顺式-1-乙氧基-2-三-正丁基锡(可以利用J.Am.Chem.Soc.， 1977，99，7365中所述的方法来合成)的釜式耦联反应(Still coupling reaction)来合成。反应溶剂优选乙腈。反应温度通常为室温～溶剂的沸 点，优选为溶剂的沸点。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。
上述式(VIIa)的化合物(其中，R5定义同上)，可以通过使上述式 (VIa)的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺在1，4-二噁烷中反应来制备。在该 反应中，相对于1摩尔上述式(VIa)的化合物，使用1～3摩尔、优选1 摩尔的N-溴代琥珀酰亚胺。反应温度可以根据所用原料化合物，由本 领域技术人员适当选择，但优选为0℃～室温。反应通常在1～12小时 内结束，但可以适当增减反应时间。所得的上述式(VIIa)的化合物 可以不必分离纯化，直接用于下一个反应。
上述式(IIa)的化合物(其中，R1、R2和R5定义同上)可以由上述式 (VIIa)的化合物与上述式(VIII)的化合物(其中，R1和R2定义同上)在 1，4-二噁烷中合成。该反应中，相对于1摩尔上述式(VIIa)的化合物， 使用1～3摩尔、优选1摩尔的上述式(VIII)的化合物。反应温度 可以根据所用原料化合物，由本领域技术人员适当选择，但通常为室 温～溶剂的沸点，优选为室温～50℃。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。
需要说明的是，上述式(Va)的化合物、例如为4-氯-2-(甲硫基)-5- 嘧啶腈等，上述式(VIII)的化合物、例如为2-氨基-3-甲基吡啶等，均 可通过市售而获取，或者可以由可市售获取的化合物，利用本领域技 术人员所周知的方法或基于该方法的方法进行合成(文献：国际公开第 2004/043936号小册子，32-33页等)。
方案2b：式(IIb)的化合物的代表性制备方法
方案2b
上述式(IIb)(其中，R1、R2和R5定义同上)的化合物，可以以上述 式(Vb)(其中，R5定义同上)的化合物代替方案2a中的上述式(Va)的化 合物作为起始物质，利用与方案2a相同的方法进行合成(参照方案 2b)。
需要说明的是，上述式(Vb)的化合物、例如为2，4-二氯-5-甲基嘧 啶等，上述通式(VIII)的化合物、例如为2-氨基-甲基吡啶等，均可通 过市售而获取，或者，可以由可市售获取的化合物，利用本领域技术 人员所周知的方法或基于该方法的方法进行合成(文献：国际公开第 2004/043936号小册子，32-33页等)。
方案3：式(IV)的化合物的代表性制备方法
上述式(IX)的化合物(其中，Boc为叔丁氧基羰基)，可以使用可市 售获取的(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(上述化合物(VIII))，按照本领域技术 人员所周知惯用的方法(文献：Protective Groups in Organic Synthesis， 第三版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons社，518-524页等)进行合 成。
接下来，上述式(XI)的化合物(其中，Boc、R3和R4定义同上)可 如下合成：在四氢呋喃中，使正丁基锂与上述式(IX)的化合物反应， 得到作为反应中间体的芳基锂，之后与作为亲电子试剂的上述式(Xa) 的酮(其中，R3和R4定义同上)或上述式(Xb)的醛(其中，R4定义同上) 反应即可合成。该反应中，相对于1摩尔上述式(IX)的化合物，使用 2～5摩尔、优选2摩尔的正丁基锂。此外，相对于1摩尔上述式(IX) 的化合物，使用1～3摩尔的上述式(Xa)的酮或上述式(Xb)的醛。反应 温度通常为-78℃～0℃，优选为-78℃。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。
另外，上述式(XI)的化合物也可以按照下述方法来合成。即，使 正丁基锂与上述式(IX)的化合物反应，形成作为反应中间体的芳基锂， 之后与作为亲电子试剂的Weinreb酰胺(Xc)(其中，R3定义同上)反应。 再使用硼氢化钠使所得化合物发生还原反应，即可合成上述式(XI)的 化合物。该反应中，相对于1摩尔上述式(IX)的化合物，使用2～5摩 尔、优选2摩尔的正丁基锂。此外，相对于1摩尔上述式(IX)的化合 物，使用1～3摩尔的上述式(Xc)的酰胺。反应温度通常为-78℃～0℃， 优选为-78℃。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。在还原反应中，相对于1摩尔上述式(IX) 的化合物，使用1～3摩尔、优选1摩尔的硼氢化钠。
上述式(IV)的化合物(其中，R3和R4定义同上)，可以使用上述式 (XI)的化合物，按照本领域技术人员所周知惯用的方法(文献： Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons社，518-524页等)容易地合成。
需要说明的是，上述式(Xa)的化合物例如为1-甲基-4-哌啶酮等， 上述式(Xb)的化合物例如为2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸苄酯等。上述式 (Xc)的化合物例如为4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸苄 酯等，这些化合物均可市售获取，或者可以由可市售获取的化合物， 利用本领域技术人员所周知的方法或基于该方法的方法进行合成(文 献：Bioorg.Med.Chem.，2003，11，3153，国际公开第03/011285号小册 子，60-61页等)。
方案4：式(XVI)的化合物的代表性制备方法
首先，上述式(XII)的化合物(其中，Boc为叔丁氧基羰基)可如下 合成：在N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、 二甲氧基乙烷等溶剂中，在四(三苯基膦)合钯(0)或二氯双(三苯基膦) 合钯(II)等钯催化剂的存在下，进行上述式(IX)的化合物(其中，Boc定 义同上)与乙烯基三氟硼酸钾或乙烯基三丁基锡的偶合反应，即可合 成。其中，当使用乙烯基三氟硼酸钾时，优选在碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸钾等无机碱、或三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱的存在下进行反 应。该反应中，反应温度可以根据所用反应试剂或反应溶剂，由本领 域技术人员适当选择，但通常为室温～溶剂的沸点。反应通常在1～24 小时内结束，但可以适当增减反应时间。
上述式(XIII)的化合物(其中，Boc定义同上)，可以通过在丙酮与 水的混合溶剂中，使上述式(XII)的化合物参与使用四氧化锇和N-甲基 吗啉N-氧化物的二羟基化反应来合成。该反应通常优选在0℃～室温 下进行。反应通常在1～48小时内结束，但可以适当增减反应时间。
需要说明的是，使用AD-mix-α或β(可以从Aldrich社获取)代替 四氧化锇作为氧化剂，并使上述式(XII)的化合物参与Sharpless的不对 称二羟基化反应(文献：Chem，Rev.，1994，94，2483等)，也可以合成上 述式(XIII)的化合物的光学活性体。
上述式(XIV)的化合物(其中，Boc定义同上)可如下合成：在二氯 甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃等溶剂中，在氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钾等无机碱、或三乙胺、二异丙基胺、吡啶等有机碱的存在下，向 上述式(XIII)的化合物的伯羟基中选择性地导入离去基团，之后通过加 热进行环化反应，从而可以合成。这种情况下，可以使用甲磺酰基或 对甲苯磺酰基等作为离去基团。在导入离去基团的反应中，相对于1 摩尔上述式(XIII)的化合物，使用1～3摩尔、优选1.1摩尔的甲磺酰氯 或对甲苯磺酰氯。反应温度为0℃～室温，优选为0℃。该 反应通常在1～24小时内结束，但可以适当增减反应时间。
上述式(XV)的化合物(其中，Nu为来自亲核试剂的取代基，例如 叔丁基氨基等，Boc定义同上)可以通过在甲醇、乙醇、水等溶剂中， 使上述通式(XIV)所示的环氧化物与亲核试剂反应来合成。该反应 中，相对于1摩尔上述式(XV)的化合物，使用1摩尔～过剩量、优选 约10摩尔的亲核试剂。反应温度可以根据所用原料化合物或反应溶 剂，由本领域技术人员适当选择，但通常为室温～溶剂的沸点，优选 为40℃～溶剂的沸点。反应通常在1～24小时内结束， 但可以适当增减反应时间。该反应中的亲核试剂例如为叔丁基胺、哌 嗪等。这些试剂均可通过市售而获取，或者可以由可市售获取的化合 物，利用本领域技术人员所周知的方法或基于该方法的方法进行合 成。
上述式(XVI)的化合物(其中，Nu定义同上)，可以利用本领域技 术人员所周知惯用的方法(文献：Protective Groups in Organic Synthesis， 第三版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons社，518-524页等)，由 上述式(XV)的化合物合成。
需要说明的是，在方案1～4所述的制备方法中，根据需要，通过 采用有机合成化学中常用的方法、例如官能团的保护、去保护等[例如 参照Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，T.W.Greene著， John Wiley & Sons社]，也可得到所需化合物。
接下来，对通式(I)的化合物的PLK1抑制作用和细胞增殖抑制作 用进行以下说明。
1.PLK1活性抑制作用的测定(方法A)
(1)PLK1-T210D的制备
已知人PLK1的第210号密码子本来是编码苏氨酸，但通过将该 部位改成天冬氨酸而成为活化型[Molecular and Cell Biology(Mol.Cell. Biol.)，第17卷，3408页，(1997年)]。为了得到人活化型PLK1蛋白， 通过用人PLK1 cDNA的第210号密码子进行碱基置换，作成了突变 型PLK1(PLK1-T210D)的cDNA，使第210号密码子编码天冬氨酸。 制作在该PLK1-T210D cDNA的N末端融合有GST(谷胱甘肽S-转移 酶)的杆状病毒后，使转染到草地贪夜蛾(Sf)9昆虫细胞中的 PLK1-T210D以GST-融合蛋白的形式高度表达。回收该细胞，将其悬 浮在裂解缓冲液(50mM tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/150mM氯化钠/1 mM EDTA(乙二胺四乙酸)/1mM二硫苏糖醇/0.1％聚氧乙烯脱水山梨 糖醇单月桂酸酯)中，用超声波仪破碎细胞，离心后回收上清。使上清 与谷胱甘肽琼脂糖珠粒反应，用裂解缓冲液清洗珠粒。之后使珠粒与 含有Precision Protease(从GE Healthcare Bioscience公司购入)的裂解 缓冲液反应，回收上清。
(2)PLK1-T210D的活性测定
在PLK1-T210D的活性测定中，底物使用合成肽(精氨酸-精氨酸- 精氨酸-天冬氨酸-谷氨酸-亮氨酸-甲硫氨酸-谷氨酸-丙氨酸-丝氨酸-苯 丙氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酰胺-谷氨酸-丙氨酸-赖氨酸-缬氨酸) (SEQ.ID.NO.：1)，所述合成肽中，作为PLK1的底物部位而报告的 CDC25C的氨基酸序列第198号的丝氨酸周边序列[EMBO Report，第 3卷，341页(2002年)]已改变。
反应按照丰岛-森本(Toyoshima-Morimoto)等人的方法[Nature，第 410卷，215-220页，(2001年)]进行。反应液量为21.1μL，反应缓冲液 的组成为20mM的tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM的氯化镁/0.5mM 的二硫苏糖醇/1mM的EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四 乙酸)，向其中加入已纯化的PLK1、50μM的底物肽、50μM的未标 记腺苷三磷酸(ATP)和1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000～4000 Ci/毫摩 尔)，在反应温度25℃下反应20分钟。之后，向反应系统中添加10μL 350mM的磷酸缓冲液，停止反应，将该溶液滴入96孔多层筛磷酸纤 维素滤器中。用75mM的磷酸缓冲液清洗该磷酸纤维素滤器，之后干 燥，用液体闪烁计数器测定放射活性。未标记ATP、[γ-33P]标记ATP 从Amersham Bioscience公司购入，多层筛磷酸纤维素滤器从Millipore 公司购入。
向反应系统中添加本发明化合物时，是加入1.1μL预先以20倍 终浓度的浓度溶解于二甲基亚砜中的溶液。对照则是向反应系统中加 入1.1μL二甲基亚砜。
求出本发明化合物相对于PLK1-T210D活性的IC50值，结果见下 表1。
表1
本发明化合物的实施例编号 PLK1-T210D抑制作用(nM) 24 4.1 43 7.0 55 11
2.PLK1活性抑制作用的测定(方法B)
(1)PLK1(野生型)的制备
人PLK1从Carna Biosciences公司购入。根据Carna Biosciences 公司的产品信息，该酶为下述酶，即制作在野生型PLK1的全长cDNA 的N末端融合有GST(谷胱甘肽S-转移酶)的杆状病毒，之后转染到昆 虫细胞中，使PLK1以GST-融合蛋白的形式高度表达，之后经谷胱甘 肽琼脂糖色谱法纯化的酶。
(2)PLK1(野生型)的活性测定
在PLK1的活性测定中，底物使用合成肽(精氨酸-精氨酸-精氨酸- 天冬氨酸-谷氨酸-亮氨酸-甲硫氨酸-谷氨酸-丙氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸- 丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酰胺-谷氨酸-丙氨酸-赖氨酸-缬氨酸)(SEQ.ID. NO.：1)，所述合成肽中，作为PLK1的底物部位而报告的CDC25C的 氨基酸序列第198号的丝氨酸周边序列[EMBO Report，第3卷，341项 (2002年)]已改变。
反应按照丰岛-森本(Toyoshima-Morimoto)等人的方法[Nature，第 410卷，215-220页，(2001年)]进行。反应液量为10.5μL，反应缓冲液 的组成为20mM的tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM的氯化镁/0.5mM 的二硫苏糖醇/1mM的EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四 乙酸)，向其中加入已纯化的PLK1、20μM的底物肽、10μM的未标 记腺苷三磷酸(ATP)和0.3μCi的[γ-33P]标记ATP(＞2500Ci/毫摩尔)， 在反应温度25℃下反应120分钟。之后，向反应系统中添加20μL 350 mM的磷酸缓冲液，停止反应，将该溶液滴入384孔多层筛磷酸纤维 素滤器中。用75mM的磷酸缓冲液清洗该磷酸纤维素滤器，之后干燥， 用液体闪烁计数器测定放射活性。未标记ATP、[γ-33P]标记ATP从 GE Healthcare Bio-Sciences公司购入，多层筛磷酸纤维素滤器从 Millipore公司购入。
向反应系统中添加本发明化合物时，是加入0.5μL预先以20倍 终浓度的浓度溶解于二甲基亚砜中的溶液。对照则是向反应系统中加 入0.5μ L二甲基亚砜。
求出本发明化合物相对于PLK1活性的IC50值，结果见下表2。
表2
本发明化合物的实施例编号 PLK1(野生型)抑制作用(nM) 5 2.3 24 1.4 43 1.4 66 1.8 67 2.6 71 2.2 73 10 85 3.4 89 2.4
由以上结果可知：关于本发明化合物的PLK1抑制活性，使用方 法A和方法B中的任一种方法，均可得到相同的结果，并且其抑制活 性明显高。
3.细胞增殖抑制作用的测定：细胞水平的PLK1抑制活性的测定
(1)细胞培养的方法
测定细胞水平的化合物的PLK1抑制活性时，使用人宫颈癌细胞 株HeLaS3细胞。HeLaS3细胞从American Type Culture Collection (ATTC)获取，使用添加有10％胎牛血清的Dulbecco’s改良Eagle’s培 养基，在37℃、5％CO2的存在下，在饱和水蒸气的CO2培养箱内培 养。
(2)测定本发明化合物的抑制活性
有报道称，PLK1在哺乳动物细胞的有丝分裂期(M期)的各个阶段 发挥重要作用(Nature Review Molecular Cell Biology(Nat.Rev.Mol. Cell.Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。实际上，当用PLK1 siRNA处 理哺乳动物细胞以抑制其表达水平时，细胞周期的进行被抑制，细胞 停止在M期。此时，研究认为对M期中染色体浓缩是必需的组蛋白 H3的第10号丝氨酸残基的磷酸化水平时，发现该水平高度亢进。因 此，用本发明化合物处理细胞后，利用间接荧光抗体法研究组蛋白 H3的磷酸化水平，以该水平为指标鉴定M期细胞，分析停止在M期 的细胞的比例，再算出各化合物的EC50值，评价细胞水平的PLK1 抑制活性。
首先，将HeLaS3细胞以3,000个/孔的比例接种在赖氨酸处理过 的96孔平板(Falcon社)中，静置在上述CO2培养箱中。播种24小时 后，将阶段性稀释的本发明化合物添加在平板的各孔中，再在CO2培 养箱中静置。添加本发明化合物18小时后，除去平板的各孔内的含 有本发明化合物的培养基，之后添加100μL冰冷却的100％的甲醇(和 光纯药)，进行10分钟的细胞固定及膜透光性的亢进处理。然后，在 除去甲醇后的孔中添加50μL的1％BSA/PBS，封闭30分钟，之后进 行一次抗体反应，即向孔中添加50μL含有2.5mg/mL抗磷酸组蛋白 H3(Ser10)抗体(Upstate社)的1％BSA/PBS，将平板在室温下放置90 分钟。反应结束后，用PBS清洗各孔1次，然后进行二次抗体反应， 即添加50μL含有1.5mg/mL Cy5标记抗兔IgG(H+L)抗体(Chemicon 公司)以及作为核染色试剂的10ug/mL DAPI(Sigma公司)的 1％BSA/PBS，在室温进一步放置90分钟。反应结束后，除去孔内的 反应液，用100μL PBS置换，之后使用IN Cell Analyzer 1000(GE Amersham公司制造)拍摄荧光图像，分析各视野中M期细胞的比例 (Mitotic index)。EC50定义为：各药物所能诱导的停止在M期的细胞 的比例的最高值达到100％时，能够诱导其中的50％的药物浓度。
利用上述方法求得的EC50值见下表3。
表3
本发明化合物的实施例编号 细胞增殖抑制作用(nM) 5 2.6 24 4.6 43 4.0 55 5.0 66 2.9 67 4.0 71 3.5 73 5.7 85 11 89 13.9 WO2006/025567中公开的化 合物的实施例编号 细胞增殖抑制作用 (nM) 105 118.4 152 555.6 153 72.3
如表3所示，由于本发明化合物显示出强的细胞增殖抑制作用， 所以认为其作为抗肿瘤药极其有用。与国际公开第2006/025567号小 册子中公开的化合物相比，本发明化合物以具有下述部分结构作为结 构特征，所以显示出明显优异的细胞增殖抑制作用。
如上所述，本发明化合物具有优异的PLK1抑制活性，同时还显 示出强的细胞增殖抑制作用，所以认为其可作为强烈抑制癌细胞增殖 的抗癌药。即，认为含有本发明的新型取代氨基嘧啶衍生物或其药学 上可接受的盐或酯的药物组合物、或含有本发明的新型取代氨基嘧啶 衍生物或其药学上可接受的盐或酯的抗癌药在癌症患者的治疗中有 效。另外，该药物组合物和抗癌药可以含有药学上可接受的载体或稀 释剂。其中，“药学上可接受的载体或稀释剂”是指：赋形剂[例如脂肪、 蜂蜡、半固体和液体的多元醇、天然或氢化油等]；水(例如蒸馏水， 特别是注射用蒸馏水等)、生理盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、 葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等；添加剂[例如增量剂、崩解剂、粘 合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、保存剂、甜味剂、 着色剂、调味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶 剂、用于达到贮藏效果的药物、用于调节渗透压的盐、包衣剂或抗氧 剂]等。
并且，本发明化合物可以用作含有酯的前体药物。其中，“前体药 物”通常是指将某药物分子进行了化学修饰的衍生物，其本身不显示生 理活性，给药后在体内复原为原来的药物分子，并显示出药效的药物。 本发明化合物的前体药物的例子有：羟基被磷酸基等酰基化的上述式 (I)的化合物。前体药物/酯可以按照本领域技术人员所周知或惯用的方 法来制备。
另外，被期待本发明化合物的治疗效果的合适的肿瘤的例子有： 人的实体瘤等。人的实体瘤的例子有：脑肿瘤、头颈部癌症、食道癌、 甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝 癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫体癌、 宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎 性癌、维耳姆斯瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、 尤文肉瘤、软组织肉瘤等。
接下来，对上述“其药学上可接受的盐或酯”进行说明。
本发明化合物作为抗癌药等使用时，还可以以其药学上可接受的 盐的形式进行使用。药学上可接受的盐的典型例子有：与钠、钾等碱 金属形成的盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢 盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富 马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐； 甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬氨酸 盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸盐等。本发明化合物的优选的盐为盐酸盐 等。
关于本发明化合物的药学上可接受的盐的制备方法，可以将有机 合成化学领域中通常使用的方法适当组合来进行。具体例子有：将本 发明化合物的游离型的溶液用碱溶液或酸性溶液进行中和滴定等。
本发明化合物的酯的例子有：甲酯、乙酯等。这些酯可以通过将 游离羧基按常规方法酯化来制备。
将本发明化合物作为抗癌药等使用时，其给药形态可以选择各种 形态，例如有：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂等口服制剂； 溶液、悬浮液等灭菌液状的非口服制剂等。
其中，固体制剂可以按照常规方法，直接以片剂、胶囊剂、颗粒 剂或粉末的形式进行制备，但也可以使用适当的添加剂来制备。该添 加剂的例子有：乳糖、葡萄糖等糖类；玉米、小麦、米等的淀粉类； 硬脂酸等脂肪酸；偏硅酸钠、铝酸镁、无水磷酸钙等无机盐；聚乙烯 吡咯烷酮、聚亚烷基二醇等合成高分子；硬脂酸钙、硬脂酸镁等脂肪 酸盐；硬脂醇、苄醇等醇类；甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素等合成纤维素衍生物；以及水、明胶、滑石粉、 植物油、阿拉伯胶等通常使用的添加剂等。
上述片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末等固体制剂通常可以含有 0.1～100％(重量)、优选5～100％(重量)的有效成分。
液体制剂可以使用水、醇类或例如大豆油、花生油、芝麻油等来 自植物的油等液状制剂中通常使用的适当添加剂，以悬浮液、糖浆剂、 注射剂等形式进行制备。
特别是通过肌肉内注射、静脉内注射、皮下注射进行胃肠外给药 时，适当的溶剂或稀释剂的例子有：注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水 溶液(肌肉内注射用)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、静脉内注射 用液体(例如枸橼酸、枸橼酸钠等的水溶液)、电解质溶液(例如点滴静 注、静脉内注射用)等或上述溶液的混合溶液。
上述注射剂除了制成预先溶解的制剂形式外，还可以制成粉末形 式或将加入了适当添加剂的制剂在用时溶解的形式。上述注射液通常 可以含有0.1～10％(重量)的有效成分。
口服给药的悬浮剂或糖浆剂等液体制剂可以含有0.5～10％(重量) 的有效成分。
在本发明的治疗方法中，优选的治疗单位可以根据上述通式(I)所 示化合物的给药形态、所用的上述通式(I)所示化合物的种类、所用的 上述通式(I)所示化合物的剂型；结合使用的其它抗癌药的种类、给药 形态、剂型等；以及所治疗的癌细胞、患者的状态等而变化。在预定 条件下，本领域技术人员可以以惯用的治疗决定单位为基准和/或考虑 本说明书，来确定最佳治疗。
本发明化合物的实际优选的给药量可以根据所用化合物的种类、 所混合的组合物的种类、使用频率和应该治疗的特定部位以及患者的 病情而适当增减。例如，就成人每天每人的给药量而言，口服给药时， 给药量为10～500mg；胃肠外给药、优选静脉内注射时，给药量为 10～100mg/天。需要说明的是，给药次数根据给药方法和症状而不同， 可以一次或分成2～5次给药。
对与上述通式(I)所示化合物结合使用的其它抗癌药的治疗单位 没有特别限定，本领域技术人员可以通过公知文献等，根据需要来决 定。例如如下所示。
5-氟尿嘧啶(5-FU)的治疗单位为：口服给药时，200～300mg/天， 每天1～3次；注射剂时，最初5天每天静注或点滴静注1次，5～15mg/kg/ 天，以后每隔1天按5～7.5mg/kg静注或点滴静注1次(给药量可以适 当增减)。
S-1(替加氟·CDHP·氧嗪酸钾)的治疗单位为：根据体表面积调节初 次给药量(单剂量)作为下一次的基准量，1日2次，早饭后和晚饭后服 用，连续口服给药28天，之后停药14天。以此作为1个疗程，重复 给药。单位体表面积的初次基准量(相当于替加氟的量)为：体表面积 不足1.25m2时，40mg/次；体表面积为1.25m2以上～不足1.5m2时， 50mg/次；体表面积为1.5m2以上时，60mg/次，根据患者症状适当 增减。
吉西他滨的治疗单位为：以吉西他滨计1g/m2/次，用30分钟点 滴静注，1周1次，连续给药3周，第4周停药。以此作为1个疗程， 重复给药。根据年龄、症状或副作用的出现而适当减量。
多柔比星(例如盐酸多柔比星)的治疗单位为：静脉内注射时，例 如按10mg/次/天(0.2mg/kg)(效价)，静脉内给药，每天给药一次，连 续给药4～6天，之后停药7～10天，以此作为1个疗程，重复2～3个 疗程。其中，总给药量优选500mg(效价)/m2(体表面积)以下，可以 在该范围内适当增减。
依托泊苷的治疗单位为：静脉内注射时，例如60～100mg/m2(体 表面积)/天，连续给药5天后停药3周(给药量可以适当增减)。以此作 为1个疗程，重复给药。而口服给药时，例如175～200mg/天，连续 给药5天后停药3周(给药量可以适当增减)。以此作为1个疗程，重 复给药。
多西他赛(多西他赛水合物)的治疗单位为：例如1天1次，间隔 3～4周，给药量以多西他赛计为60mg/m2(体表面积)，用1小时以上 点滴静注(给药量可以适当增减)。
紫杉醇的治疗单位为：例如210mg/m2(体表面积)、1天1次，用 3小时点滴静注，之后停药至少3周。以此作为1个疗程，重复给药。 给药量可以适当增减。
顺铂的治疗单位为：静脉内注射时，例如50～70mg/m2(体表面 积)、1天1次，之后停药3周以上(给药量可以适当增减)。以此作为 1个疗程，重复给药。
卡铂的治疗单位为：例如300～400mg/m2、1天1次，用30分钟 以上点滴静注，之后停药至少4周(给药量可以适当增减)。以此作为1 个疗程，重复给药。
奥沙利铂的治疗单位为：85mg/m2、1天1次，静注给药，停药2 周。以此作为1个疗程，重复给药。
伊立替康(例如盐酸伊立替康)的治疗单位为：例如100mg/m2、1 天1次，每隔1周点滴静注3～4次，然后停药至少2周。
托泊替康的治疗单位为：例如1.5mg/m2、1天1次，点滴静注5 天，之后停药至少3周。
环磷酰胺的治疗单位为：静脉内注射时，例如连日静注100mg、 1天1次，当患者具有耐药力时可以增量至200mg/天，给药总量为 3000～8000mg，但可以适当增减。根据需要，可以肌肉内、胸腔内或 肿瘤内注射或注入。而口服给药时，例如每天给药100～200mg。
吉非替尼的治疗单位为：例如250mg/次、1天1次，口服给药。
西妥昔单抗的治疗单位为：例如，第1天点滴静注400mg/m2， 之后每周点滴静注250mg/m2。
贝伐单抗的治疗单位为：例如3mg/kg，每周点滴静注。
曲妥单抗的治疗单位为：例如通常对于成人1天1次，以曲妥单 抗计，初次给药时为4mg/kg(体重)，第2次以后为2mg/kg，每隔1 周用90分钟以上点滴静注。
依西美坦的治疗单位为：例如通常成人25mg/次/1天，饭后口服 给药。
亮丙瑞林(例如乙酸亮丙瑞林)的治疗单位为：例如通常成人皮下 给药11.25mg/次，12周给药1次。
伊马替尼的治疗单位为：通常对于慢性骨髓性白血病的慢性期的 成人，例如400mg/次、1天1次，饭后口服给药。
将5-FU和亚叶酸组合时的治疗单位为：例如，第1天～第5天点 滴静注425mg/m2的5-FU和200mg/m2的亚叶酸，每隔4周重复给药。
实施例
以下给出实施例，进一步具体说明本发明，但本发明并不仅限于 这些实施例。在实施例中，薄层色谱法使用Silica gel60F254(Merck)或 NH(Fuji Silysia Chemical)作为板，检测时使用UV检测器。柱用硅胶 使用Wakogel TMC-300或C-200(和光纯药)、NH(Fuji Silysia Chemical)、Biotage Si、Biotage NH(Biotage)或Purif-Pack(MORITEX)。 在反相分离液相色谱法中，柱使用CombiPrep Pro C18(YMC)，流动 相中使用0.1％三氟乙酸水溶液、0.1％三氟乙酸乙腈溶液。MS图谱使 用JMS-SX102A(日本电子(JEOL))、QUATTRO II(Micromass)进行测 定，或者，LC-MS使用ZMD(Micromass)进行测定。测定NMR图谱 时，当在氘代二甲基亚砜溶液中测定时，使用二甲基亚砜作为内部标 准；当在氘代氯仿溶液中测定时，使用四甲基硅烷作为内部标准；当 在氘代甲醇溶液中测定时，使用甲醇作为内部标准，并使用Mercury 400(400MHz；Varian)、Inova 400(400MHz；Varian)或JNM-AL400 (400MHz；JEOL)型光谱仪进行测定，总δ值以ppm表示。
实施例中使用的略语的意义如下。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
q：四重峰
dq：双四重峰
quint：五重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽的单峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
RT：保留时间
以下，实施例1～93的化合物的结构式见表4～15。需要说明的是， 表中在R3、R4和OH所结合的不对称碳原子附近标有记号*的化合物 表示：该不对称碳原子中，一方为R型，另一方为S型。
但实施例41～44如下。表9中，在R3、R4和OH所结合的不对称 碳原子附近标有记号**的化合物表示：该不对称碳原子是R型或S型 中任一者的相同异构体。而标有记号***的化合物表示：该不对称碳 原子虽然是R型或S型中任一者的相同异构体，但不同于标有记号** 的化合物的异构体。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
实施例1
2-[((1S)-1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[1](以下，称作化合物[1])的合成
(1)将2g(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺溶解于20mL氯仿中，加入4.18 mL三乙胺。冰冷下加入2.62g二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌30分 钟。反应液用300mL乙酸乙酯稀释，之后用水、饱和食盐水依次清 洗，所得有机层用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将 所得残余物溶解于少量氯仿中，并用己烷固化，得到2.6g为白色固 体的[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[1-1](以下，称作化合物 [1-1])。
(2)将600mg化合物[1-1]、75mg二氯双(三苯基膦)合钯(II)、743 μL三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和3mL 1，4-二噁烷的混合物在100℃下 搅拌一夜。放置冷却后，过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用 硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝8/2)纯化，得到367mg为无色 固体的[(1S)-1-(4-乙酰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[1-2](以下，称作 化合物[1-2])。
(3)将984mg溴化苄基三丁基铵溶解于3mL氯仿和2mL甲醇的 混合溶剂中，之后加入141μL溴，再加入将363mg化合物[1-2]溶解 于4mL氯仿和0.8mL甲醇中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌 30分钟，放置冷却后加入水，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水清洗， 之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用 硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到170mg为无色 油状物的{(1S)-1-[4-(溴乙酰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[1-3](以 下，称作化合物[1-3])。
(4)将50mg化合物[1-3]溶解于0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加 入365μL二甲胺(2.0M四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌一夜，之后加 入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水清洗， 之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用 制备薄层色谱法纯化，得到26.3mg为无色油状物的{(1S)-1-[4-(N，N- 二甲基甘氨酰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[1-4](以下，称作化合物 [1-4])。
(5)将26.3mg化合物[1-4]溶解于1.5mL甲醇中，加入16.2mg 硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水 溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比：9/1)萃取。有机层用饱和食 盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得 到((1S)-1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 [1-5](以下，称作化合物[1-5])。化合物[1-5]不必进一步纯化，直接用 于下一个反应。
(6)将10g 4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈(利用国 际公开第2006/025567号小册子、90-91页中所述的方法进行合成)溶 解于150mL 1，4-二噁烷和30mL水的混合溶剂中，之后在冰冷下加入 8.04g N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加 入4.89g 2-氨基-3-甲基吡啶，再搅拌2.5小时。加入200mL水，用氯 仿和甲醇的2L混合溶液(混合比：9/1)萃取，有机层用水清洗，之后用 无水硫酸镁干燥。之后过滤不溶物，减压浓缩滤液。将所得残余物溶 解于少量氯仿中，加入己烷固化，得到4.02g为淡褐色固体的4-(8- 甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[1-6](以下，称作化 合物[1-6])。
(7)将20.1mg化合物[1-6]溶解于1.5mL氯仿中，冰冷下加入24.7 mg间氯过苯甲酸，在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸 氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无 水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到化合物[1-6]的氧化 体。在另一烧瓶中，将化合物[1-5]溶解于1.5mL氯仿中，加入1.5mL 三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，将所得残余物溶 解于甲醇中，并通过弱阴离子交换树脂(Bond Elut Regular type PSA， GL Sciences株式会社)除去三氟乙酸，之后减压馏去溶剂。将所得残 余物溶解于0.5mL四氢呋喃中，加入9.9μL三乙胺和将之前的氧化 体溶解于1mL氯仿中的溶液，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中 加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清 洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，之后利用 制备薄层色谱法(展开液：氯仿/甲醇＝20/1)进行纯化，得到14.5mg 为黄色固体的目标化合物[1]。
化合物[1]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64-9.62(m，1H×1/5)，8.95-8.74(m，1H+1H×4/5)， 8.56(s，1H×1/5)，8.53(s，1H×4/5)，7.43-7.15(m，5H)，6.64-6.63(m， 1H)，6.02-6.01(m，1H×4/5)，5.85-5.76(m，1H×1/5)，5.42-5.33(m， 1H+1H×1/5)，5.16-5.12(m，1H×4/5)，4.74-4.69(m，1H)，2.69(s， 1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.36(s，3H)，2.03-1.80(m，2H)，1.63(d， J＝6.8Hz，3H)
质谱：442(M+1)+.
实施例2
2-[((1S)-1-{4-[1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[2](以下，称作化合物[2])的合成
(1)将1.01g Z-SAR-OH(可以从国产化学株式会社获取)、4.72 mL二异丙基乙胺、1.83g 1-羟基苯并三唑一水合物和1.32g N，O-二甲 基羟胺盐酸盐溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷下加入2.6g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌2.5小 时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得 有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减 压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1) 纯化，得到1.02g为淡黄色油状物的{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙 基}甲基氨基甲酸苄酯[2-1](以下，称作化合物[2-1])。
(2)将200mg化合物[1-1]溶解于4mL四氢呋喃中，并冷却至 -78℃，之后加入626μL正丁基锂(2.66M己烷溶液)。在同一温度下 搅拌1小时后，加入177mg化合物[2-1]的0.6mL四氢呋喃溶液，再 搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯 萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤 不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙 酸乙酯＝6/4)纯化，得到36.2mg为无色油状物的[2-(4-{(1S)-1-[(叔丁 氧基羰基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代乙基]甲基氨基甲酸苄酯[2-2](以 下，称作化合物[2-2])。
(3)将159mg化合物[2-2]溶解于4mL四氢呋喃和2mL甲醇的混 合溶剂中，加入48mg 10％的钯碳催化剂，在氢气氛中搅拌2小时。 追加95mg 10％的钯碳催化剂，在氢气氛中进一步搅拌3.5小时。将 不溶物进行硅藻土过滤，之后减压浓缩滤液，得到{(1S)-1-[4-(N-甲基 甘氨酰基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[2-3](以下，称作化合物[2-3]) 的粗纯化品。化合物[2-3]不必进一步纯化，直接用于下一个反应。
(4)将化合物[2-3]溶解于3mL氯仿中，加入76μL苯甲醛和158 mg三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌一夜后，加入饱和碳酸氢钠 水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比：9/1)萃取。所得有机层用 饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤 液，之后将所得残余物利用制备薄层色谱法进行纯化，得到64mg为 无色油状物的{(1S)-1-[4-(N-苄基-N-甲基甘氨酰基)苯基]乙基}氨基甲 酸叔丁酯[2-4](以下，称作化合物[2-4])。
(5)按照实施例1-(7)的方法，由39mg化合物[1-6]和64mg化合 物[2-4]得到36mg为黄色油状物的2-{[(1S)-1-(4-{2-[苄基(甲基)氨 基]-1-羟乙基}苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶 -5-腈[2-5](以下，称作化合物[2-5])。
(6)将18mg化合物[2-5]溶解于1mL四氢呋喃和0.5mL甲醇中， 加入18mg 20％氢氧化钯碳催化剂。在氢气氛中搅拌4小时后，将不 溶物进行硅藻土(celite)过滤，之后减压浓缩滤液。所得残余物用制备 薄层色谱法纯化，得到6mg为淡黄色固体的目标化合物[2]。
化合物[2]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.74-9.73(m，1H×1/5)，8.88-8.80(m， 1H+1H×4/5)，8.54(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.43-6.80(m，5H)， 6.70-6.65(m，1H)，5.32-5.30(m，1H+1H×1/5)，5.15-5.10(m，1H×4/5)， 4.82-4.79(m，1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.66(s，1H×3/5)，2.62(s， 2H+1H×2/5)，2.49(s，1H×3/5)，2.46(s，2H+1H×2/5)，1.62(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.27(brs，1H)
质谱：428(M+1)+.
实施例3
2-({(1S)-1-[4-(1-羟基-2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[3](以下，称作化合物[3])的合成
(1)将300mg化合物[1-6]溶解于6mL氯仿中，冰冷下加入368mg 间氯过苯甲酸。在同一温度下搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水 溶液，用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，之后过滤不溶物， 减压浓缩滤液。将所得残余物溶解于3mL氯仿中，再加入到257mg S-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺和224μL三乙胺的3mL四氢呋喃溶液中，在 室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿 萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤 不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲 醇＝20/1)纯化，得到252mg为淡黄色油状物的2-{[(1S)-1-(4-溴苯基) 乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[3-1](以下，称 作化合物[3-1])。
(2)将252mg化合物[3-1]、20mg二氯双(三苯基膦)合钯(II)、216 μL三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和3.5mL 1，4-二噁烷的混合物在100℃ 下搅拌一夜。减压浓缩反应混合物，之后将残余物溶解于3mL四氢 呋喃和1mL水中。加入135mg N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌 30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所 得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，之后将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/氯仿/ 乙酸乙酯＝3/2/5)纯化，得到160mg为黄色固体的2-({(1S)-1-[4-(溴 乙酰基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 [3-2](以下，称作化合物[3-2])。
(3)将20mg化合物[3-2]溶解于0.4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加 入7μL吡咯烷。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，之后加入饱和 碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后 用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用制备 薄层色谱法纯化，得到3mg为无色油状物的4-(8-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(吡咯烷-1-基乙酰基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5- 腈[3-3](以下，称作化合物[3-3])。
(4)将3mg化合物[3-3]溶解于0.4mL四氢呋喃和0.4mL甲醇的 混合溶剂中，向其中加入9mg 20％氢氧化钯碳催化剂。将混合物在氢 气氛中、室温下搅拌2小时，之后将催化剂进行硅藻土过滤。减压浓 缩滤液，所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到1.5mg为无色固体 的目标化合物[3]。
化合物[3]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.66-9.56(m，1H×1/5)，8.95-8.74(m，1H+1H×4/5)， 8.56(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.45-7.16(m，5H)，6.65-6.64(m， 1H)，6.08-6.00(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.36-5.28(m， 1H+1H×1/5)，5.13-5.12(m，1H×4/5)，4.88-4.86(m，1H)，2.92-2.62(m， 4H)，2.69(s，1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.15-1.70(m，6H)，1.62(d， J＝6.8Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
实施例4
2-[((1S)-1-{4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[4](以下，称作化合物[4])的合成
按照实施例3-(3)、(4)的方法，由40mg化合物[3-2]和15.3μL N- 叔丁基苄胺，得到2.8mg为无色固体的目标化合物[4]。
化合物[4]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65-9.63(m，1H×1/5)，8.94-8.72(m，1H+1H×4/5)， 8.56-8.51(m，1H)，7.45-6.94(m，5H)，6.67-6.64(m，1H)，6.31-6.27 (m，1H×4/5)，6.00-5.93(m，1H×1/5)，5.34-5.25(m，1H×1/5)，5.14- 5.10(m，1H×4/5)，5.04-5.01(m，1H)，3.20-2.76(m，2H)，2.68(s， 1H×3/5)，2.62(s，2H+1H×2/5)，1.64-1.59(m，3H)，1.27(s， 4H+1H×1/2)，1.25(s，4H+1H×1/2)
质谱：470(M+1)+.
实施例5
2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[5](以下，称作化合物[5])的合成
(1)将1.0g化合物[1-1]、892mg乙烯基三氟硼酸钾、468mg二 氯双(三苯基膦)合钯(II)、10mL 2.0M的碳酸钠水溶液和20mL N，N- 二甲基甲酰胺的混合物在90℃下搅拌一夜。放置冷却后，加入水，用 乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干 燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯＝100/0～75/25)纯化，得到485mg为白色固体的 [(1S)-1-(4-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[5-1](以下，称作化合物 [5-1])。
(2)将25.3g AD-mix-α(可以从Aldrich社获取)加入110mL叔丁 醇和110mL水的混合溶剂中，制成悬浮液。冰冷下加入4.34g化合 物[5-1]，在同一温度下搅拌24小时。向反应溶液中加入25g亚硫酸 钠，在0℃下搅拌30分钟，之后用氯仿萃取，所得有机层用无水硫酸 钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱 液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到4.32g为白色固体的 ((1S)-1-{4-[(1S)-1，2-二羟乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[5-2](以 下，称作化合物[5-2])。
(3)将4.32g化合物[5-2]溶解于50mL吡啶中，冰冷下加入3.66g 对甲苯磺酰氯。将反应混合物在0℃下搅拌一夜，之后加入水，用乙 酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩 滤液，之后将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝ 50/50～0/100)纯化，得到6.52g为无色无定形的(2S)-2-(4-{(1S)-1-[(叔 丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基)-2-羟乙基4-甲基苯磺酸酯[5-3](以下， 称作化合物[5-3])。
(4)将6.52g化合物[5-3]溶解于44.4mL氯仿中，加入将2.4g氢 氧化钠溶解于5.54mL水中的溶液，之后加入203mg四丁基硫酸氢铵。 将反应混合物在室温下搅拌一夜，之后加入水，用乙酸乙酯萃取。所 得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，之后将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：50％氯仿- 己烷/乙酸乙酯＝100/0～75/25)纯化，得到4.4g为白色固体的 ((1S)-1-{4-[(2S)-环氧乙烷-2-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[5-4](以 下，称作化合物[5-4])。
(5)将4.4g化合物[5-4]溶解于40mL乙醇中，加入20mL叔丁胺， 在50℃下搅拌3天。浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到3.1g为白色固体的 ((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 [5-5](以下，称作化合物[5-5])。
(6)将4.89g 4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈(按照国 际公开第2006/025567号小册子、90～91页中所述的方法合成)溶解于 50mL 1，4-二噁烷和5mL水的混合溶剂中，之后在冰冷下加入3.93g N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入2.7g 3- 乙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小册子、142页中所述 的方法合成)，在室温下搅拌一夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿 萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。 向所得残余物中加入二乙醚，搅拌3小时。过滤收集生成的固体，之 后减压干燥，得到4.46g为淡黄色固体的4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[5-6](以下，称作化合物[5-6])。
(7)将2g化合物[5-6]溶解于150mL氯仿中，冰冷下加入1.95g 间氯过苯甲酸，在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫 酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到化合物[5-6]的氧化体。 在另一烧瓶中，将化合物[5-5]溶解于20mL氯仿中，冰冷下加入10mL 三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，将所得残余物溶 解于20mL四氢呋喃中，加入25mL三乙胺和将之前的氧化体溶解于 20mL氯仿中的溶液，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和 碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比：9/1)萃取，所得 有机层用水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤 液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯 化，得到1.2g为淡黄色固体的目标化合物[5]。将803mg化合物[5] 悬浮于20mL乙醇中，加入1.66mL 1N的盐酸水溶液，制成均匀的 溶液。减压浓缩混合物，向所得残余物中加入20mL乙醇，再次减压 浓缩。在40℃下减压干燥生成的固体，得到835mg为淡黄色固体的 化合物[5]的盐酸盐。
化合物[5]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.99(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.10(d，J＝6.3Hz， 1H×1/2)，9.04(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.99(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，8.89 (brs，1H)，8.76(s，1H)，8.71(s，1H×1/2)，8.64(s，1H×1/2)，8.42-8.40(m， 1H)，7.46-7.38(m，4H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.07(t，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，6.10(m，1H)，5.24(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，5.15(t，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，4.87(m，1H)，3.07-2.97(m，3H)，2.90-2.85(m，1H)，1.53(d，J ＝7.3Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.33(t，J＝7.6Hz， 3H×1/2)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.29(s，9H×1/2)，1.26(s，9H×1/2)
质谱：484(M+1)+.
实施例6
2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[6](以下，称作化合物[6])的合成
(1)按照实施例5-(2)～(5)的方法，由4.14g化合物[5-1]和24g AD-mix-β(可以从Aldrich获取)得到2.5g为白色固体的 ((1S)-1-{4-[(1R)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 [6-1](以下，称作化合物[6-1])。
(2)按照实施例5-(7)的方法，由1.5g化合物[5-6]和1.56g化合物 [6-1]得到1.17g为淡黄色泡状物质的化合物[6]的盐酸盐。
化合物[6]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.04(d，J＝8.3Hz， 1H)，9.01(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.97-8.92(m，1H)，8.76(s，1H×1/2)， 8.76(s，1H×1/2)，8.71(s，1H×1/2)，7.49(d，J＝6.3Hz，1H×1/2)，7.44- 7.37(m，5H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)， 6.11(brs，1H×1/2)，5.27-5.20(m，1H×1/2)，5.17-5.10(m，1H×1/2)， 4.89-4.85(m，1H)，3.05-2.95(m，3H+1H×1/2)，2.91-2.80(m，1H×1/2)， 1.53-1.49(m，3H)，1.34-1.30(m，3H)，1.28(s，9H×1/2)，1.25(s， 9H×1/2).
质谱：484(M+1)+.
实施例7
2-{[(1S)-1-(4-{2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]-1-羟乙基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[7](以下，称作化合物 [7])的合成
(1)将485mg化合物[5-1]溶解于18mL丙酮和3mL水的混合溶 剂中，依次加入460mg 4-甲基吗啉4-氧化物一水合物、590μL四氧 化锇(0.1M的水溶液)，在室温下搅拌一夜。加入10mL 10％亚硫酸钠 水溶液，搅拌30分钟，之后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和食 盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所 得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化， 得到351mg为无色油状物的{(1S)-1-[4-(1，2-二羟乙基)苯基]乙基}氨基 甲酸叔丁酯[7-1](以下，称作化合物[7-1])。
(2)按照实施例5-(3)、(4)方法，由351mg化合物[7-1]得到255mg 为白色固体的[(1S)-1-(4-环氧乙烷-2-基苯基)乙基]氨基甲酸叔于酯 [7-2](以下，称作化合物[7-2])。
(3)将30mg化合物[7-2]溶解于2mL乙醇中，加入2mL叔戊胺， 在50℃下搅拌一夜。浓缩反应液，之后将所得残余物用硅胶柱层析(洗 脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0～20/80)纯化，得到31mg为无色油状 物的[(1S)-1-(4-{2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]-1-羟乙基}苯基)乙基]氨基甲 酸叔丁酯[7-3](以下，称作化合物[7-3])。
(4)按照实施例5-(7)的方法，由31mg化合物[7-3]和31mg化合 物[5-6]得到20mg为黄色固体的目标化合物[7]的盐酸盐。
化合物[7]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.99(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，9.08-9.02(m， 1H×1/2)，9.00-8.90(brs，1H)，8.79-8.67(m，2H)，8.40-8.30(brs，1H)， 7.54-7.38(m，4H)，7.25(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.11(dt，J＝3.2Hz， 7.1Hz，1H×1/2)，5.24(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，5.13(t，J＝6.1Hz，1H×1/2)， 4.91-4.88(m，1H)，3.07-2.97(m，3H)，2.91-2.88(m，1H)，1.65(q，J＝ 7.6Hz，2H×1/2)，1.62(q，J＝7.6Hz，2H×1/2)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)， 1.50(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)，1.30(t，J＝6.8Hz， 3H×1/2)，1.24(s，6H×1/2)，1.22(s，6H×1/2)，0.85(q，J＝7.6Hz，3H)
质谱：498(M+1)+.
实施例8
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[1-羟基-2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[8](以下，称作化合物[8])的合 成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由30mg化合物[7-2]和2mL N-甲 基哌啶得到35mg为无色油状物的((1S)-1-{4-[1-羟基-2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[8-1](以下，称作化合物 [8-1])。
(2)按照实施例5-(7)的方法，由35mg化合物[8-1]和34mg化合 物[5-6]得到19mg为黄色固体的目标化合物[8]的盐酸盐。
化合物[8]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.00(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.02(t，J＝7.3Hz， 1H)，8.98(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，8.76(s，1H)，8.71(s，1H×1/2)，8.64(d，J ＝1.5Hz，1H×1/2)，7.48-7.37(m，4H)，7.19(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.04 (m，1H×1/2)，5.23(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，5.13(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，5.11 -5.00(m，1H)，3.46-3.41(m，8H)，3.06-2.96(m，3H)，2.77(m，4H)， 1.53(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.33(t，J＝ 7.3Hz，3H×1/2)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H×1/2)
质谱：548(M+1)+.
实施例9
2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[9](以下，称作化合物[9])的合成
(1)按照实施例1-(6)的方法，由4g 2-氨基-3-氯吡啶和6.9g 4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈得到6.3g为淡褐色固体 的4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[9-1](以下， 称作化合物[9-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由20mg化合物[9-1]和22mg化合 物[6-1]得到15mg为白色泡状物质的目标化合物[9]。.
化合物[9]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.06(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，9.06(d，J＝7.3Hz， 1H×1/2)，8.96(d，J＝7.3Hz，1H)，8.78(s，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.74 (s，1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.79(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.71(d，J＝ 7.3Hz，1H×1/2)，7.36-7.29(m，4H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，6.99(t，J ＝7.3Hz，1H×1/2)，5.28-5.25(m，2H)，4.49-4.44(m，1H)，2.56-2.51(m， 2H)，1.53-1.48(m，3H)，1.00(s，9H×1/2)，0.93(s，9H×1/2).
质谱：490(M+1)+.
实施例10
2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨 基]-4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[10](以下，称作 化合物[10])的合成
(1)按照实施例1-(6)的方法，由5.69g 2-氨基-3-甲酰基吡啶和10 g 4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈得到7.15g为淡褐色固 体的4-(8-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[10-1] (以下，称作化合物[10-1])。
(2)将5g化合物[10-1]悬浮于200mL氯仿中，冰冷下加入7.8mL 三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫，在同一温度下搅拌。约30分钟后反 应混合物变成透明的褐色溶液，再搅拌30分钟，之后加入300mL饱 和碳酸氢钠水溶液。分离有机层和水层，将水层用氯仿和甲醇的混合 溶剂(混合比：9/1)萃取。与之前的有机层合并，之后用水清洗，用无 水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层 析(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯＝100/0～30/70)纯化。馏去溶剂后溶解于 少量氯仿中，加入己烷使之固化，得到2.03g为淡褐色固体的4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[10-2](以下，称 作化合物[10-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由20mg化合物[10-2]和21mg化合 物[6-1]得到12mg为白色泡状物质的目标化合物[10]。
化合物[10]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.20(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，9.09(d，J＝7.3Hz， 1H×1/2)，9.05(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.96(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.78(s， 1H×1/2)，8.77(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.63(s，1H×1/2)，7.86(d，J＝ 7.3Hz，1H×1/2)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.51(t，J＝54.6Hz，1H×1/2)， 7.45(t，J＝54.1Hz，1H×1/2)，7.37-7.29(m，5H+1H×1/2)，7.12(t，J＝ 7.3Hz，1H×1/2)，5.30-5.04(m，2H)，4.51-4.45(m，1H)，2.60-2.51(m， 2H)，1.54-1.49(m，3H)，1.00(s，9H×1/2)，0.94(s，9H×1/2).
质谱：506(M+1)+.
实施例11
(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇[11](以下，称作化合物[11])的 合成
(1)将3.11g 5-溴-2，4-二氯嘧啶、5.18g顺式-1-乙氧基-2-三-正丁 基甲锡烷基乙烯(按照J.Am.Chem.Soc.，1977，99，7365中所述的方法 合成)、0.479g二氯双(三苯基膦)合钯(II)和60mL N，N-二甲基甲酰胺 的混合物在70℃下搅拌6小时。放置冷却后，加入60mL水、60mL 乙酸乙酯和20g氟化钾，在室温下搅拌一夜。将不溶物进行硅藻土过 滤，用氯仿萃取滤液。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，之后 用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶 柱层析(洗脱液：10％氯仿-己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到 1.15g为淡黄色固体的5-溴-2-氯-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶[11-1] (以下，称作化合物[11-1])。
(2)按照实施例1-(6)的方法，由347mg化合物[11-1]和118mg 3- 乙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小册子、142页所述的 方法合成)得到137mg为淡褐色固体的3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-8-乙基 咪唑并[1，2-a]吡啶[11-2](以下，称作化合物[11-2])。
(3)将78mg化合物[6-1]溶解于2mL氯仿中，加入2mL三氟乙 酸，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，之后溶解于甲醇中， 通过弱离子交换树脂，以除去三氟乙酸。馏去溶剂，得到55mg为白 色固体的(1R)-1-{4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}-2-(叔丁基氨基)乙醇 [11-3]。化合物[11-3](以下，称作化合物[11-3])不必进一步纯化，直接 用于下一个反应。
(4)将55mg化合物[11-3]、78mg化合物[11-2]和81μL二异丙基 乙胺溶解于4mL二甲基亚砜中，在120℃下搅拌12小时。放置冷却 后，将反应混合物用反相制备液相色谱法纯化。向所得水溶液中加入 饱和碳酸氢钠水溶液使呈碱性，之后用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比： 9/1)萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。 过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得 到78mg为灰色固体的目标化合物[11]。
化合物[11]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，7.41-7.31(m，5H)，7.10 (d，J＝7.2Hz，1H)，6.65-6.55(m，1H)，5.58-5.50(m，1H)，5.10-5.02(m， 1H)，4.59(dd，J＝8.4Hz，3.6Hz，1H)，3.07(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(dd，J ＝11.6Hz，3.6Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.6Hz，8.4Hz，1H)，1.57(d，J＝ 6.8Hz，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(s，9H)
质谱：537，539(M+1)+.
实施例12
2-[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[12](以下，称作化合物[12])的合成
(1)将500mg化合物[1-1]溶解于10mL四氢呋喃中，冷却至-78℃ 后加入2.33mL正丁基锂(1.57M的己烷溶液)。在同一温度下搅拌1 小时后，向生成的白色悬浮液中加入193μL甲基吡啶醛，边升温至室 温边搅拌一夜。向反应混合物中加入50mL水，用200mL乙酸乙酯 萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，之后过滤 不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙 酸乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到212mg为淡褐色油状物的 ((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[12-1] (以下，称作化合物[12-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由58mg化合物[12-1]和41mg化合 物[1-6]得到24mg为灰色固体的目标化合物[12]。
化合物[12]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.95(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，8.94(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.88(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，8.75-8.70(m，1H+1H×1/2)，8.67 (s，1H×1/2)，8.56-8.55(m，1H×1/2)，8.42-8.35(m，1H)，7.77-7.67(m， 1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.42-7.25(m，5H)，7.21-7.15(m，1H)，7.11(t， J＝6.8Hz，1H×1/2)，6.68-6.61(m，1H×1/2)，6.03-6.00(m，1H)，5.66- 5.65(m，1H)，5.19(quint，J＝7.1Hz，1H×1/2)，5.02(quint，J＝6.8Hz， 1H×1/2)，2.58(s，3H×1/2)，2.52(s，3H×1/2)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)， 1.45(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)
质谱：462(M+1)+.
实施例13
2-[((1S)-1-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[13](以下，称作化合物[13])的合成
按照实施例12的方法，由100mg化合物[1-1]、51μL苯甲醛和 38mg化合物[1-6]得到11mg为白色固体的目标化合物[13]。
化合物[13]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98-9.94(m，1H×1/2)，8.96-8.94(m，1H×1/2)， 8.89-8.87(m，1H×1/2)，8.80-8.78(m，1H×1/2)，8.73-8.71(m，1H)， 8.68-8.67(m，1H×1/2)，8.58-8.56(m，1H×1/2)，7.42-7.09(m， 10H+1H×1/2)，6.69-6.63(m，1H×1/2)，5.82(brs，1H)，5.65(brs，1H)， 5.23-5.13(m，1H×1/2)，5.06-4.99(m，1H×1/2)，2.57(s，3H×1/2)，2.52 (s，3H×1/2)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)
质谱：461(M+1)+.
实施例14
2[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8- 甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[14](以下，称作化合物[14])的 合成
按照实施例12的方法，由100mg化合物[1-1]、75mg 1-甲基-2- 咪唑甲醛(carboxyaldehyde)和74mg化合物[1-6]得到23mg为白色固 体的目标化合物[14]。
化合物[14]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.97(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.92-8.87(m，1H×1/2)，8.78-8.69(m，1H+1H×1/2)，8.59(s， 1H×1/4)，8.57(s，1H+1H×1/4)，7.43-7.24(m，5H+1H×1/2)，712(t，J＝ 7.2Hz.1H×1/2)，7.01-6.96(m，1H)，6.87(t，J＝7.0Hz，1H×1/4)，6.74- 6.72(m，1H)，6.63(t，J＝7.0Hz，1H×1/4)，6.11-6.08(m，1H)，5.83-5.81 (m，1H)，5.25-5.21(m，1H×1/2)，5.09-5.03(m，1H×1/2)，3.50(s， 3H×1/2)，3.37(s，3H×1/2)，2.58(s，3H×1/2)，2.53(s，3H×1/2)，1.52(d，J＝ 6.8Hz，3H×1/2)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，
质谱：465(M+1)+.
实施例15
2[((1S)-1-{4-[羟基(吡啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[15](以下，称作化合物[15])的合成
(1)将5g化合物[1-1]溶解于100mL四氢呋喃中，冷却至-78℃后， 加入31.2mL正丁基锂(1.6M的己烷溶液)，在同一温度下搅拌1小时。 向生成的白色悬浮液中加入774μL N，N-二甲基甲酰胺，边缓慢升温至 室温边搅拌5小时。加入饱和氯化铵水溶液，之后用乙酸乙酯萃取。 所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，将所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝ 100/0～50/50)纯化，得到514mg为淡黄色无定形的[(1S)-1-(4-甲酰基 苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[15-1](以下，称作化合物[15-1])。
(2)向将163mg 4-溴吡啶溶解于3mL四氢呋喃而得到的溶液中 加入514μL氯化异丙基镁(2.0M的四氢呋喃溶液)，在室温下搅拌1.5 小时，之后加入171mg化合物[15-1]，在室温下搅拌一夜。向反应液 中加入100mL水，用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过 滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到 41mg为淡黄色无定形的((1S)-1-{4-[(R)-羟基(吡啶-4-基)甲基]苯基}乙 基)氨基甲酸叔丁酯[15-2](以下，称作化合物[15-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由41mg化合物[15-2]和32mg化合 物[1-6]得到8mg为灰色固体的目标化合物[15]。
化合物[15]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.95(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.95(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.89(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)，8.80(d，J＝7.1Hz，1H×1/4)，8.77(d， J＝7.1Hz，1H×1/4)，8.73(s，1H×1/2)，8.72(s，1H×1/2)，8.68(s，1H×1/2)， 8.57(s，1H×1/2)，8.46-8.44(m，1H)，8.41-8.39(m，1H)，8.42-8.24(m， 7H)，7.11(t，J＝7.1Hz，1H×2/4)，6.71(t，J＝7.1Hz，1H×1/4)，6.60(t，J＝ 7.1Hz，1H×1/4)，6.08-6.05(m，1H)，5.67(brs，1H)，5.20(quint，J＝7.6Hz， 1H×1/2)，5.08-5.00(m，1H×1/2)，2.58(s，3H×1/2)，2.53(s，3H×1/2)，1.49 (d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)
质谱：462(M+1)+.
实施例16
2-({(1S)-1-[4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[16](以下，称作化合物[16])的合成
(1)将70mg化合物[15-1]溶解于5mL四氢呋喃中，冷却至0℃ 后，加入300μL氯化苄基镁(2.0M的四氢呋喃溶液)，边缓慢升温至 室温边搅拌一夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃 取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。 过滤不溶物，减压浓缩滤液，之后将所得残余物用制备薄层色谱法纯 化，得到11mg为无色油状物的{(1S)-1-[4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基] 乙基}氨基甲酸叔丁酯[16-1](以下，称作化合物[16-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由11mg化合物[16-1]和10mg化合 物[1-6]得到4mg为灰色固体的目标化合物[16]。
化合物[16]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.80(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，9.12-8.75(m， 1H+1H×4/5)，8.55(s，1H×1/5)，8.50(s，1H×4/5)，8.10-7.00(m，11H)， 6.68-6.60(m，1H)，5.80(brs，1H)，5.15-5.10(m，1H×1/5)，4.94-4.89 (m，1H×4/5)，2.64(s，3H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)
质谱：475(M+1)+.
实施例17
2-[((1S)-1-{4-[1-羟基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8- 甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[17](以下，称作化合物[17])的 合成
(1)按照实施例12的方法，由300mg化合物[1-1]、516mg 1-苄 氧基羰基-4-(甲酰基甲基)哌啶(按照欧洲专利申请公开第0367110号说 明书、108～109页中所述的方法合成)和41mg化合物[1-6]得到43mg 为淡黄色固体的4-{2-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]-2-羟乙基}哌啶-1-羧酸苄酯[17-1] (以下，称作化合物[17-1])。
(2)将21mg化合物[17-1]溶解于3mL四氢呋喃和3mL甲醇的混 合溶剂中，之后加入20mg 20％氢氧化钯碳催化剂，在氢气氛中、室 温下搅拌2小时。将催化剂进行硅藻土过滤，减压浓缩滤液。向所得 残余物中加入二乙醚，过滤收集生成的固体，得到6mg 2-({(1S)-1-[4-(1-羟基-2-哌啶-4-基乙基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[17-2](以下，称作化合物[17-2])。
(3)向2mg化合物[17-2]和100μL 37％甲醛溶液的混合物中加入 4mg氯化锌和4mg氰基三氢硼酸钠的200μL甲醇溶液，在室温下搅 拌一夜。向反应混合物中加入水和氯仿，分离有机层和水层。所得有 机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸 钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，之后向所得残余物中加入二乙 醚，过滤生成的固体，得到2.2mg为灰色固体的目标化合物[17]。
化合物[17]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.92-8.64(m， 1H+1H×4/5)，8.55(s，1H×1/5)，8.41(s，1H×4/5)，7.45-6.55(m，6H)，6.23 -6.20(m，1H×4/5)，5.95-5.90(m，1H×1/5)，5.40-4.70(m，2H)，3.00- 2.70(m，4H)，2.58(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.40(m，7H)，1.62(d，J＝ 6.8Hz，3H)
质谱：496(M+1)+.
实施例18
2-({(1S)-1-[4-(4-羟基哌啶-4-基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[18](以下，称作化合物[18])的合成
(1)按照实施例12-(1)的方法，由200mg化合物[1-1]和186mg N- 苄氧基羰基-4-哌啶酮得到171mg 4-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基] 乙基}苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯[18-1](以下，称作化合物[18-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由82mg化合物[18-1]和50mg化合 物[1-6]得到18mg 4-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯[18-2](以下， 称作化合物[18-2])。
(3)将14mg化合物[18-2]溶解于2mL四氢呋喃和0.2ml甲醇的 混合溶剂中，向所得溶液中加入15mg 10％钯碳催化剂，在氢气氛中、 室温下搅拌一夜。将催化剂进行硅藻土过滤，之后减压浓缩滤液，所 得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到2mg为淡黄色无定形的目标 化合物[18]。
化合物[18]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65-9.62(m，1H×1/5)，8.95(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.79(d，J＝7.3Hz，1H×4/5)，8.56-8.56(m，1H×1/5)，8.52(s， 1H×4/5)，7.57-7.52(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，7.27-7.25(m，1H×1/5)， 7.15(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，6.96-6.92(m，1H×1/5)，6.59(t，J＝6.8Hz， 1H×4/5)，6.05-6.03(m，1H×4/5)，5.84-5.82(m，1H×1/5)，6.36-6.32(m， 1H×1/5)，5.17-5.10(m，1H×4/5)，4.43-4.42(m，1H×1/5)，4.29-4.27(m， 1H×4/5)，3.14-3.08(m，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.83(s，3H×1/5)，2.63 (s，3H×4/5)，2.06-1.99(m，2H)，1.73-1.68(m，2H)，1.28-1.25(m，3H)
质谱：454(M+1)+.
实施例19
2-({(1S)-1-[4-(3-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[19](以下，称作化合物[19])的合成
(1)按照实施例12的方法，由164mg 1-N-苄氧基羰基-3-吡咯烷 酮、150mg化合物[1-1]和33mg化合物[1-6]得到23mg为黄色油状物 的3-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基] 氨基}乙基)苯基]-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯[19-1](以下，称作化合物 [19-1])。
(2)按照实施例17-(2)、(3)的方法，由15mg化合物[19-1]得到6mg 为白色固体的目标化合物[19]。
化合物[19]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.87(s， 1H×4/5)，8.78(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.49(s，1H×4/5)， 7.56-6.93(m，5H)，6.64-6.60(m，1H)，6.22-6.12(m，1H×4/5)，5.92- 5.85(m，1H×1/5)，5.38-5.28(m，1H×1/5)，5.15-5.11(m，1H×4/5)，3.20 -3.14(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.65(s，1H×3/5)， 2.63(s，2H+1H×2/5)，2.54-2.17(m，3H)，2.45(s，2H+1H×2/5)，2.44(s， 1H×3/5)，2.10(brs，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)
质谱：454(M+1)+.
实施例20
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羟基-1-甲基哌啶-4- 基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[20](以下，称作化合物[20])的合成
(1)按照实施例1-(7)的方法，由119mg化合物[18-1]和115mg 化合物[5-6]得到102mg 4-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯[20-1] (以下，称作化合物[20-1])。
(2)按照实施例17-(2)、(3)的方法，由102mg化合物[20-1]得到8 mg为白色固体的目标化合物。
化合物[20]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.61(d，J＝7.2Hz，1H×1/4)，8.92(s，1H×1/4)，8.85(s， 1H×3/4)，8.76(d，J＝7.2Hz，1H×3/4)，8.55(s，1H×1/4)，8.43(s，1H×3/4)， 7.60-6.90(m，5H+1H×1/4)，6.61(t，J＝6.4Hz，1H×3/4)，6.29-6.28(m， 1H×3/4)，5.96-5.92(m，1H×1/4)，5.40-5.30(m，1H×1/4)，5.18-5.08(m， 1H×3/4)，3.48(s，3H)3.10-3.00(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.50-2.40 (m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H)， 1.56-1.51(m，3H)，1.43-1.33(m，3H)
质谱：482(M+1)+.
实施例21
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(3-羟基-1-甲基吖丁啶 -3-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[21](以下，称作化合物[21])的合成
(1)按照实施例12-(1)的方法，由137mg 1-二苯甲基吖丁啶-3-酮 和300mg化合物[1-1]得到127mg为淡黄色固体的((1S)-1-{4-[1-(二苯 基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[21-1](以下， 称作化合物[21-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由96mg化合物[21-1]和62mg化合 物[5-6]得到64mg为淡黄色固体的2-[((1S)-1-{4-[1-(二苯基甲基)-3-羟 基吖丁啶-3-基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-5-腈[21-2](以下，称作化合物[21-2])。
(3)按照实施例17-(2)、(3)的方法，由64mg化合物[21-2]得到6mg 为灰色固体的目标化合物[21]。
化合物[21]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，9.00-8.70(m， 1H+1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.68-6.60(m，6H)，6.18 -6.10(m，1H)，5.20-5.15(m，1H)，3.70-3.65(m，2H)，3.44-3.40(m， 2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.44(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.30 (m，3H)
质谱：454(M+1)+.
实施例22
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(1-羟基-1-哌啶-4-基乙 基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[22](以下，称作化合物[22])的合成
(1)按照实施例12-(1)的方法，由2.39g 4-(N-甲氧基-N-甲基氨基 甲酰基)哌啶-1-羧酸苄酯和2.13g化合物[1-1]得到1.26g 4-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酰基)哌啶-1-羧酸苄酯 [22-1](以下，称作化合物[22-1])。
(2)将112mg化合物[22-1]溶解于5mL四氢呋喃中，冷却至0℃ 后，加入320μL氯化甲基镁(3.0M的四氢呋喃溶液)，边升温至室温 边搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃 取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤不 溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸 乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到53mg 4-[1-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基) 氨基]乙基}苯基)-1-羟乙基]哌啶-1-羧酸苄酯[22-2](以下，称作化合物 [22-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由53mg化合物[22-2]和30mg化合 物[5-6]得到17mg 4-{1-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]-1-羟乙基}哌啶-1-羧酸苄酯[22-3] (以下，称作化合物[22-3])。
(4)按照实施例17-(2)的方法，由17mg化合物[22-3]得到5mg 为灰色固体的目标化合物[22]。
化合物[22]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.96(d，J＝6.8Hz， 1H×1/2)，8.88(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.85(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.74- 8.71(m，1H+1H×1/2)，8.60(s，1H×1/2)，8.59(s，1H×1/2)，7.51-7.31(m， 5H)，7.14(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.91-6.86(m，1H×1/2)，3.46-3.40(m， 1H)，3.01(q，J＝7.6Hz，1H×1/2)，2.96(q，J＝7.6Hz，1H×1/2)，2.93-2.17 (m，2H)，1.53-1.49(m，4H)，1.36-1.22(m，7H)，1.13-0.96(m，4H)
质谱：496(M+1)+.
实施例23和24
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶-4-基) 甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[23](以下，称作化合物[23])和[24] (以下，称作化合物[24])的合成(其中，化合物[23]和化合物[24]为非对 映异构体的关系。参照表6)。
(1)向975mg镁、100μL溴乙烷和20mL四氢呋喃的混合物中加 入催化剂量的碘，搅拌约10分钟直至碘的褐色消失。加入5.9g 4-氯 -1-甲基哌啶的20mL四氢呋喃溶液，加热回流2.5小时。将生成的白 色悬浮液冷却至0℃，加入2g化合物[15-1]的10mL四氢呋喃溶液。 边缓慢升温至室温边搅拌一夜，之后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸 乙酯萃取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸 镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱 液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到2.27g((1S)-1-{4-[羟基(1- 甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[23-1](以下，称作化 合物[23-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由1.42g化合物[23-1]和1g化合物 [5-6]得到1.2g目标化合物[23]和[24]的混合物。
(3)用Chiralcel OD-H分离700mg化合物[23]和[24]的混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel OD-H(Daicel化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝85/15/0.1
流速：15mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚固化， 得到217mg为白色固体的目标化合物[23](RT＝18.3分钟)和230mg 为淡黄色固体的目标化合物[24](RT＝24.3分钟)。
化合物[23]和化合物[24]的光谱数据如下。
化合物[23]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.3Hz，1H×2/5)，8.97(d，J＝7.1Hz， 1H×3/5)，8.90(d，J＝7.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.70(s，1H×2/5)，8.60(s， 1H×3/5)，7.42(d，J＝6.1Hz，1H×2/5)，7.35-7.33(m，2H+1H×3/5)，7.26- 7.21(m，2H)，7.15(t，J＝7.1Hz，1H×2/5)，6.89(t，J＝7.1Hz，1H×3/5)， 5.24(quint，J＝7.1Hz，1H×2/5)，5.17-5.05(m，1H+1H×3/5)，4.20-4.13 (m，1H)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H×2/5)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H×3/5)，2.74- 2.63(m，1H+1H×2/5)，2.50-2.48(m，1H×3/5)，2.06(s，3H×2/5)，2.02(s， 3H×3/5)，1.73-1.62(m，2H+1H×2/5)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H×2/5)，1.49 (d，J＝7.1Hz，3H×3/5)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H×2/5)，1.28(t，J＝7.6Hz， 3H×3/5)，1.22-1.04(m，4H)，0.97-0.94(m，1H×3/5)
质谱：496(M+1)+.
化合物[24]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.1Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.90-8.89(m，1H)，8.73(s，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.70(s， 1H×1/2)，8.60(s，1H×1/2)，7.43(d，J＝6.1Hz，1H×1/2)，7.35-7.33(m， 2H+1H×1/2)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)， 7.15(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.92(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，5.24(quint，J＝ 7.1Hz，1H×1/2)，5.08-5.05(m，1H+1H×1/2)，4.20-4.16(m，1H)，3.01(q， J＝7.6Hz，2H×1/2)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H×1/2)，2.74-2.64(m， 1H+1H×1/2)，2.55-2.51(m，1H×1/2)，2.06(s，3H×1/2)，2.02(s，3H×1/2)， 1.72-1.55(m，2H+1H×1/2)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.49(d，J＝ 7.1Hz，3H×1/2)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)， 1.22-1.11(m，4H)，1.03-1.00(m，1H×1/2)
质谱：496(M+1)+.
实施例25
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-(2-甲氧基乙 基)哌啶-4-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[25](以下，称作化合物 [25])的合成
(1)将267mg化合物[22-1]溶解于10mL四氢呋喃和1mL甲醇的 混合溶剂中，加入22mg硼氢化钠，在室温下搅拌一夜。向反应液中 加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗， 用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶 柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到256mg 4-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-羧 酸苄酯[25-1](以下，称作化合物[25-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由256mg化合物[25-1]和146mg 化合物[5-6]得到118mg 4-[[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基](羟基)甲基]哌啶-1-羧酸苄酯 [25-2](以下，称作化合物[25-2])。
(3)将118mg化合物[25-2]溶解于4mL乙醇中，加入50mg 20％ 氢氧化钯碳催化剂，在氢气氛中、室温下搅拌一夜。将催化剂进行硅 藻土过滤，减压浓缩滤液，之后将所得残余物用制备薄层色谱法纯化， 得到66mg 4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(哌啶 -4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[25-3](以下，称作化合物 [25-3])。
(4)将33mg化合物[25-3]溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加 入29mg碳酸钾和10μL 2-溴乙基甲醚，在50℃下搅拌2.5小时。放 置冷却后，将反应液用氯仿稀释，之后用水清洗。有机层用无水硫酸 镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用制备薄层色谱 法纯化，将所得粗纯化品溶解于少量氯仿中，用己烷固化，得到21mg 为白色固体的目标化合物[25]。
化合物[25]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65-9.63(m，1H×1/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.83(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.57(s，1H×1/5)，8.51(s，1H×4/5)， 7.38-7.30(m，4H)，7.16(d，J＝6.8Hz，1H)，7.00-6.96(m，1H×1/5)，6.68 -6.62(m，1H×4/5)，6.03(d，J＝5.8Hz，1H×4/5)，5.83-5.81(m，1H×1/5)， 5.34(brs，1H×1/5)，5.17-5.09(m，1H×4/5)，4.39(d，J＝6.3Hz，1H)，3.48 -3.44(m，2H)，3.32(s，3H×4/5)，3.31(s，3H×1/5)，3.12-2.79(m，4H)， 2.52-2.48(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.63(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46- 1.17(m，7H)
质谱：540(M+1)+.
实施例26和27
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌啶-4- 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[26](以下，称作化合物[26])和[27] (以下，称作化合物[27])的合成(其中，化合物[26]和化合物[27]为非对 映异构体的关系。参照表7)。
(1)将786mg化合物[25-3]溶解于15mL氯仿中，加入2.4mL丙 酮和728mg三乙酰氧基硼氢化钠，在50℃下搅拌一夜。放置冷却后， 向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用水 清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残 余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～93/7)纯化，得到738 mg目标化合物[26]和[27]的混合物。用Chiralcel OD-H分离混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel OD-H(Daicel化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝85/15/0.1
流速：15mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚固化， 得到175mg为淡黄色无定形的目标化合物[26](RT＝17分钟)和390 mg为灰色固体的目标化合物[27](RT＝21分钟)。
化合物[26]和化合物[27]的光谱数据如下。
化合物[26]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.6Hz，1H×1/2)，8.95(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.90-8.88(m，1H)，8.73(s，1H×1/2)，8.72(s，1H×1/2)，8.70(s， 1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.42(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.35-7.32(m， 2H+1H×1/2)，7.26-7.20(m，2H)，7.14(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.89(t，J＝ 7.1Hz，1H×1/2)，5.24(quint，J＝7.3Hz，1H×1/2)，5.06(quint，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，5.03-5.01(m，1H)，4.20-4.18(m，1H×1/2)，4.15-4.12(m， 1H×1/2)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H×1/2)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H×1/2)，2.75- 2.60(m，1H+1H×1/2)，2.58-2.48(m，1H×1/2)，1.95-1.88(m， 1H+1H×1/2)，1.76-1.73(m，1H+1H×1/2)，1.52(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)， 1.50(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.38-1.25(m，1H)，1.32(t，J＝7.6Hz， 3H×1/2)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)，1.18-1.09(m，2H)，1.00-0.96(m， 1H)，0.89-0.83(m，6H)
质谱：524(M+1)+.
化合物[27]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，8.96(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.91-8.88(m，1H)，8.73(s，1H)，8.71(s，1H×1/2)，8.60(s， 1H×1/2)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，7.35-7.33(m，2H+1H×1/2)，7.25- 7.20(m，2H)，7.15(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，6.92(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)， 5.26-5.22(m，1H×1/2)，5.09-5.06(m，1H×1/2)，5.04-5.00(m，1H)， 4.21-4.16(m，1H)，3.02(q，J＝7.3Hz，2H×1/2)，2.96(q，J＝7.3Hz， 2H×1/2)，2.74-2.71(m，1H×1/2)，2.67-2.63(m，1H)，2.55-2.48(m， 1H×1/2)，1.98-1.65(m，3H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝ 7.3Hz，3H×1/2)，1.35-1.26(m，1H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H×1/2)，1.28(t，J ＝7.6Hz，3H×1/2)，1.14-1.03(m，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，6H×1/2)，0.85 (d，J＝6.6Hz，6H×1/2)
质谱：524(M+1)+.
实施例28
2-[((1S)-1-{4-[(1-环戊基哌啶-4-基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]-4-(8- 乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[28](以下，称作化合物[28])的 合成
按照实施例17-(3)的方法，由5mg化合物[25-3]和5μL环戊酮得 到5.5mg为黄色固体的目标化合物[28]。
化合物[28]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.93(s，1H×1/6)，8.85 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.82-8.74(m，1H×5/6)，8.56(s，1H×1/6)，8.45(s， 1H×5/6)，7.38-7.12(m，5H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)，6.67-6.58(m， 1H×5/6)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，5.92-5.82(m，1H×1/6)，5.33(brs， 1H×1/6)，5.12(q，J＝7.5Hz，1H×5/6)，4.40-4.37(m，1H)，3.07-2.84(m， 4H)，2.40-2.36(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)，1.83-1.20(m，21H)
质谱：550(M+1)+.
实施例29
2-[((1S)-1-{4-[[1-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基](羟基)甲基]苯基}乙基)氨 基]-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[29](以下，称作化合物 [29])的合成
按照实施例17-(3)的方法，由5mg化合物[25-3]和5μL三甲基乙 醛得到4mg为黄色固体的目标化合物[29]。
化合物[29]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.93(s，1H×1/6)，8.86 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.81-8.72(m，1H×5/6)，8.56(s，1H×1/6)，8.45(s， 1H×5/6)，7.40-7.13(m，5H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)，6.67-6.58(m， 1H×5/6)，6.15(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，5.92-5.82(m，1H×1/6)，5.34(brs， 1H×1/6)，5.12(q，J＝7.5Hz，1H×5/6)，4.41-4.37(m，1H)，3.12-3.00(m， 3H)，2.82-1.85(m，6H)，1.75-0.80(m，20H)
质谱：552(M+1)+.
实施例30、31
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)(羟 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[30](以下，称作化合物[30])和[31] (以下，称作化合物[31])的合成(其中，化合物[30]和化合物[31]为非对 映异构体的关系。参照表7)。
按照实施例17-(3)的方法，由50mg化合物[25-3]和30μL乙醛得 到48mg目标化合物[30]和[31]的混合物。用Chiralcel OD-H分离混合 物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel OD-H(Daicel化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝85/15/0.1
流速：15mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚固化， 得到6mg为黄色固体的目标化合物[30](RT＝17.8分钟)和14mg为 黄色固体的目标化合物[31](RT＝23.1分钟)。
化合物[30]和化合物[31]的光谱数据如下。
化合物[30]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.93(s，1H×1/6)，8.82(s， 1H×5/6)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.55(s，1H×5/6)，8.45(s，1H×5/6)， 7.37-7.24(m，4H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)， 6.57(t，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，5.91(d，J＝ 8.0Hz，1H×1/6)，5.33(brs，1H×1/6)，5.10(quint，J＝7.5Hz，1H×5/6)，4.42 (d，J＝7.5Hz，1H)，3.13-2.82(m，5H)，2.38(q，J＝7.5Hz，2H)，2.03- 1.70(m，4H)，1.62(d，J＝7.5Hz，3H)，1.49-1.24(m，3H)，1.35(t，J＝ 7.5Hz，3H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)
质谱：510(M+1)+.
化合物[31]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.87(s，1H×1/6)，8.81 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.80(s，1H×5/6)，8.54(s，1H×1/6)，8.36(s， 1H×5/6)，7.39-7.22(m，4H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz， 1H×1/6)，6.66(t，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.04(d， J＝8.0Hz，1H×1/6)，5.34(brs，1H×1/6)，5.12(quint，J＝7.5Hz，1H×5/6)， 4.36(d，J＝7.5Hz，1H)，3.11-2.78(m，5H)，2.34(q，J＝7.5Hz，2H)，2.02 -1.60(m，4H)，1.63(d，J＝7.5Hz，3H)，1.43-1.15(m，3H)，1.36(t，J＝ 7.5Hz，3H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)
质谱：510(M+1)+.
实施例32
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-丙基哌啶-4-基) 甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[32](以下，称作化合物[32])的合成
将10mg化合物[25-3]溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入5 mg碳酸钾和3μL 1-碘丙烷，在50℃下搅拌2小时。放置冷却后，过 滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到 8mg为无色固体的目标化合物[32]。
化合物[32]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.92(s，1H×1/6)，8.83 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.80-8.72(m，1H×5/6)，8.55(s，1H×1/6)，8.43(s， J＝8.0Hz，1H×5/6)，7.39-7.24(m，4H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(t，J ＝8.0Hz，1H×1/6)，6.67-6.57(m，1H×5/6)，6.24(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)， 5.95-5.85(m，1H×1/6)，5.33(brs，1H×1/6)，5.11(q，J＝7.5Hz，1H×5/6)， 4.44-4.37(m，1H)，3.12-2.74(m，5H)，2.22-2.18(m，2H)，1.98-1.62 (m，7H)，1.46-1.20(m，8H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)
质谱：524(M+1)+.
实施例33
4-(6-溴-8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌 啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[33](以下，称作化合物[33]) 的合成
(1)将360mg 3-乙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小 册子、142页所述的方法合成)溶解于12mL 1，4-二噁烷和4mL水的混 合溶剂中，0℃下向所得溶液中加入553mg N-溴代琥珀酰亚胺，在同 一温度下搅拌1.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，所得 有机层依次用水、饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后，过滤不溶 物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙 酯＝75/25)纯化，得到394mg 5-溴-3-乙基吡啶-2-胺[33-1](以下，称 作化合物[33-1])。
(2)按照实施例1-(6)的方法，由388mg化合物[33-1]得到530mg 4-(6-溴-8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[33-2](以 下，称作化合物[33-2])。
(3)将2.98g化合物[25-1]溶解于30mL四氢呋喃和10mL 2-丙醇 的混合溶剂中，向所得溶液中加入750mg 20％氢氧化钯碳催化剂，在 氢气氛中、室温下搅拌一夜。将催化剂进行硅藻土过滤，减压浓缩滤 液，得到2.3g((1S)-1-{4-[羟基(哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔 丁酯[33-3](以下，称作化合物[33-3])。化合物[33-3]不必进一步纯化， 直接用于下一个反应。
(4)按照实施例17-(3)的方法，由2.3g化合物[33-3]和15mL丙 酮得到2.14g((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨 基甲酸叔丁酯[33-4](以下，称作化合物[33-4])。
(5)按照实施例1-(7)方法，由70mg化合物[33-4]和63mg化合物 [33-2]得到41mg为黄色无定形的目标化合物[33]。
化合物[33]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.89(s，1H×5/6)，9.74(s，1H×1/6)，8.93(s，1H×5/6)， 8.86(s，1H×1/6)，8.55(s，1H×1/6)，8.16(s，1H×5/6)，7.41-7.27(m，5H)， 6.76(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.29(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，5.35(brs， 1H×1/6)，5.27(quint，J＝7.5Hz，1H×5/6)，4.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.10(q， J＝7.5Hz，2H)，2.98-2.72(m，5H)，2.14-1.92(m，3H)，1.69(d，J＝ 7.5Hz，3H)，1.59-1.50(m，1H)，1.43-1.25(m，2H)，1.41(t，J＝7.5Hz， 3H)，1.02(d，J＝7.5Hz，6H)
质谱：602，604(M+1)+.
实施例34
2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨 基]-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[34](以下，称作化合 物[34])的合成
(1)将1.7g 1-甲基-1，2，3，6-四氢4-吡啶羧酸乙酯溶解于20mL四 氢呋喃中，向所得溶液中加入773mg氢化铝锂，在室温下搅拌1小 时。将反应液冷却至0℃后，缓慢加入硫酸钠·10水合物直至不产生气 泡，在室温下搅拌一夜。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将所得残余物 溶解于40mL氯仿中，加入2g二氧化锰，在室温下搅拌一夜。将不 溶物进行硅藻土过滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱 液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到212mg 1-甲基-1，2，3，6-四氢 吡啶-4-甲醛(carboaldehyde)[34-1](以下，称作化合物[34-1])。
(2)按照实施例12-(1)的方法，由212mg化合物[34-1]和300mg 化合物[1-1]得到177mg((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[34-2](以下，称作化合物[34-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由177mg化合物[34-2]和143mg 化合物[1-6]得到88mg为淡黄色固体的目标化合物[34]。
化合物[34]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.92-8.69(m， 1H+1H×4/5)，8.55(s，1H×1/5)，8.47(s，1H×4/5)，7.74-6.58(m，6H)，6.30 -6.20(m，1H×4/5)，5.98-5.80(m，1H+1H×1/5)，5.38-5.00(m，2H)，3.48 -2.99(m，2H)，2.70-1.90(m，4H)，2.60(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)
质谱：480(M+1)+.
实施例35
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶-4-基) 甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[35](以下，称作化合物[35])的合成
按照实施例1-(7)的方法，由79mg化合物[9-1]和100mg化合物 [23-1]得到44mg为白色固体的目标化合物[35]。
化合物[35]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.06(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，9.04(d，J＝7.1Hz， 1H×1/2)，8.96-8.94(m，1H)，8.78-8.74(m，1H+1H×1/2)，8.62(s， 1H×1/4)，8.61(s，1H×1/4)，7.79(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.74-7.71(m， 1H×1/2)，7.34-7.32(m，2H)，7.26-7.17(m，2H+1H×1/2)，6.95(q，J＝ 7.1Hz，1H×1/2)，5.24(quint，J＝7.6Hz，1H×1/2)，5.10-5.05(m， 1H+1H×1/2)，4.20-4.13(m，1H)，2.74-2.66(m，1H+1H×1/2)，2.55- 2.49(m，1H×1/2)，2.06(s，3H×1/2)，2.03(s，3H×1/2)，1.72-1.59(m，3H)， 1.52(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.32-0.94(m， 4H)
质谱：502，504(M+1)+.
实施例36
4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基哌啶-4- 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[36](以下，称作化合物[36])的合 成
(1)按照实施例1-(6)的方法，由390mg 3-环丙基吡啶-2-胺(按照 国际公开第2006/025567号小册子、142页所述的方法合成)得到750 mg为橙色固体的4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶 -5-腈[36-1](以下，称作化合物[36-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由100mg化合物[36-1]和110mg 化合物[23-1]得到66mg为黄色固体的目标化合物[36]。
化合物[36]的光谱数据如下。
1H-NMR(CD3OD)δ：9.85(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，8.78-8.73(m， 1H×2/3)，8.68(s，1H×1/3)，8.61(s，1H×2/3)，8.43(s，1H×2/3)，8.36(s， 1H×1/3)，7.40-7.25(m，4H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H×2/3)，6.87(d，J＝ 8.0Hz，1H×2/3)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，6.67(t，J＝8.0Hz，1H×1/3)， 5.23(q，J＝7.5Hz，1H×1/3)，5.01(quint，J＝7.5Hz，1H×2/3)，4.28-4.22 (m，1H)，2.87-2.71(m，2H×2/3)，2.59-2.51(m，2H×1/3)，2.39-2.36(m， 1H)，2.16(s，3H×1/3)，2.12(s，3H×2/3)，1.99-1.79(m，2H)，1.71-1.04 (m，7H)，1.56(d，J＝7.5Hz，3H×2/3)，1.06(d，J＝7.5Hz，3H×1/3)，0.82- 0.73(m，2H)
质谱：508(M+1)+.
实施例37
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-环丙基哌啶-4-基)(羟 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[37](以下，称作化合物[37])的合 成
(1)将1g化合物[25-1]溶解于10mL甲醇中，加入200mg 20％ 氢氧化钯碳催化剂，在氢气氛中、室温下搅拌1小时。将催化剂进行 硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到710mg((1S)-1-{4-[羟基(哌啶-4-基) 甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[37-1]。化合物[37-1](以下，称作化 合物[37-1])不必进一步纯化，即可用于下一个反应。
(2)将710mg化合物[37-1]溶解于10mL氯仿中，加入1.2mL三 乙胺和744μL三氟乙酸酐，在室温下搅拌一夜，向反应液中加入水， 用氯仿萃取，将所得有机层用饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后， 过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿 /甲醇＝100/0～97/3)纯化，得到328mg[(1S)-1-(4-{羟基[1-(三氟乙酰 基)哌啶-4-基]甲基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[37-2](以下，称作化 合物[37-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由328mg化合物[37-2]和210mg 化合物[9-1]得到237mg 4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}嘧啶-5-腈[37-3](以下，称作化合物[37-3])。
(4)将237mg化合物[37-3]溶解于3mL四氢呋喃和1mL甲醇的 混合溶剂中，加入163μL 5N的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌5小 时。放置冷却后，减压浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 氯仿/甲醇＝95/5～93/7)纯化，得到156mg 4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈 [37-4](以下，称作化合物[37-4])。
(5)将28mg化合物[37-4]溶解于2mL乙醇中，向所得溶液中加 入58mg(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷、33μL乙酸和10mg分子筛 4A，在室温下搅拌10分钟，之后加入11mg氰基硼氢化钠，加热回 流6小时。放置冷却后，过滤不溶物，向滤液中加入氢氧化钠水溶液， 用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤不溶物，减压浓缩 滤液。所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到20mg为淡黄色固体 的目标化合物[37]。
化合物[37]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.68(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.90(s，1H×1/6)，8.63 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.57(s，1H×1/6)，8.44-8.34(m，1H×5/6)，8.42(s， 1H×5/6)，7.47-7.26(m，5H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)，6.57-6.43(m， 2H×5/6)，6.05(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，5.34(brs，1H×1/6)，5.03-4.98(m， 1H×5/6)，4.47-4.39(m，1H)，3.91-3.65(brs，1H)，3.09-2.91(m，2H)， 2.16-1.48(m，8H)，1.37-1.12(m，3H)，0.49-0.36(m，4H)
质谱：528，530(M+1)+.
实施例38
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(羟基{1-[2-(甲基磺酰基) 乙基]哌啶-4-基}甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[38](以下，称作化合 物[38])的合成
(1)将200mg 2-(甲基磺酰基)乙醇和450μL三乙胺溶解于5mL 氯仿中，冷却至0℃，之后加入190μL甲磺酰氯，在同一温度下搅拌 3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有 机层用无水硫酸钠干燥，之后过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到2-(甲 基磺酰基)乙基甲磺酸酯[38-1](以下，称作化合物[38-1])。化合物[38-1] 不必进一步纯化，即可用于下一个反应。
(2)将5mg化合物[37-4]溶解于0.5mL氯仿和0.5mL甲醇的混合 溶剂中，加入4.5μL三乙胺和6mg化合物[38-1]。在室温下搅拌30 分钟，之后用制备薄层色谱法纯化，得到6mg为无色固体的目标化 合物[38]。
化合物[38]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.95(s，1H×1/6)，8.69 (d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，8.59(s，1H×1/6)，8.50(s，1H×5/6)，8.50-8.42(m， 1H×5/6)，7.53-7.26(m，5H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H×1/6)，6.58-6.46(m， 1H×5/6)，6.25-6.23(m，1H×5/6)，5.95(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，5.34(brs， 1H×1/6)，5.05-5.00(m，1H×5/6)，4.47-4.39(m，1H)，3.55-3.26(brs， 1H)，3.12-3.09(m，2H)，3.01(s，3H)，2.97-2.94(m，1H)，2.83-2.79(m， 3H)，2.09-1.84(m，4H)，1.64-1.61(m，1H)，1.46-1.21(m，5H)
质谱：594，596(M+1)+.
实施例39
4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基 哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[39](以下，称作化合物 [39])的合成
按照实施例1-(7)的方法，由40mg化合物[10-2]和47mg化合物 [33-4]得到22mg为黄色固体的目标化合物[39]。
化合物[39]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.85(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，8.93(s，1H×1/6)，8.89- 8.82(m，1H×5/6)，8.77-8.73(m，1H×5/6)，8.58(s，1H×1/6)，8.44(d，J＝ 8.0Hz，1H×5/6)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H×1/6)，7.59-7.54(m，1H×5/6)， 7.41-7.21(m，4H)，7.12-7.09(m，1H×1/6)，6.79-6.64(m，1H×5/6)， 6.45(d，J＝8.0Hz，1H×5/6)，6.12-6.02(m，1H×1/6)，5.34(brs，1H×1/6)， 5.10-5.03(m，1H×5/6)，4.44-4.39(m，1H)，2.93-1.88(m，8H)，1.64- 1.58(m，4H)，1.40-1.13(m，3H)，1.00(d，J＝7.5Hz，6H)
质谱：546(M+1)+.
实施例40
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[1-(2-羟乙基)哌啶 -4-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[40](以下，称作化合物[40])的 合成
按照实施例25-(4)的方法，由20mg化合物[37-4]和5μL 2-溴乙醇 得到16mg为黄色固体的目标化合物[40]。
化合物[40]的光谱数据如下。
1H-NMR(CD3OD)δ：10.08(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，8.90-8.87(m， 1H×2/3)，8.76(s，1H×1/3)，8.65(s，1H×2/3)，8.55(s，1H×2/3)，8.49(s， 1H×1/3)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H×2/3)，7.40- 7.26(m，4H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H×1/3)，6.85-6.80(m，1H×2/3)，5.27(q， J＝7.5Hz，1H×1/3)，5.07(q，J＝7.5Hz，1H×2/3)，4.30-4.25(m，1H)，3.64 -3.58(m，2H)，2.97-2.85(m，2H×2/3)，2.75-2.67(m，2H×1/3)，2.47- 2.40(m，2H)，1.99-1.74(m，3H)，1.58(d，J＝7.5Hz，3H)，1.58-1.03(m， 4H)
质谱：532，534(M+1)+.
实施例41、42
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(3R)-1-甲基哌 啶-3-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[41](以下，称作化合物[41]) 和4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(3S)-1-甲基 哌啶-3-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[42](以下，称作化合物 [42])的合成(其中，化合物[41]和化合物[42]为非对映异构体的关系。 参照表9)。
(1)按照实施例12-(1)的方法，由15g(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸 苄酯(按照国际公开第02/46157号小册子所述的方法合成)和16.6g化 合物[1-1]得到11.8g为四种异构体的混合物的3-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧 基羰基)氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-羧酸苄酯[41-1](以下，称 作化合物[41-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由7.56g化合物[5-6]和11.8g化合 物[41-1]得到6.81g 3-[[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基](羟基)甲基]哌啶-1-羧酸苄酯[41-2] (以下，称作化合物[41-2])。
(3)按照实施例17-(2)的方法，由6.81g化合物[41-2]得到5g 4-(8- 乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羟基(哌啶-3-基)甲基]苯基} 乙基)氨基]嘧啶-5-腈[41-3]。所得化合物[41-3]是四种异构体的混合 物，用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到分 别为两种异构体的混合物的2.21g低极性化合物(该条件下先洗脱的 化合物)[41-3a](以下，称作化合物[41-3a])和1.88g高极性化合物(该 条件下后洗脱的化合物)[41-3b](以下，称作化合物[41-3b])。其中， 化合物[41-3a]是化合物[41]和[42]的各自的前体的混合物，化合物 [41-3b]是后述化合物[43]和[44]的各自的前体的混合物。
(4)按照实施例17-(3)的方法，由2.21g化合物[41-3a]得到1.89g 目标化合物[41]和[42]的混合物。用Chiralpack AD分离混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralpack AD(Daicel化学工业)，直径50mm、长度5,000mm；
洗脱液：己烷/2-丙醇/二乙胺＝65/35/0.1；
流速：100mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚使之 固化，得到892mg为淡黄色固体的目标化合物[41](RT＝15.5分钟) 和298mg为淡黄色固体的目标化合物[42](RT＝35分钟)。
化合物[41]和[42]的光谱数据如下。
化合物[41]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(d，J＝6.8Hz，1H×1/3)，8.96(d，J＝6.8Hz， 1H×2/3)，8.89-8.86(m，1H)，8.73(s，1H)，8.70(s，1H×1/3)，8.61(s， 1H×2/3)，7.41-7.16(m，5H+1H×1/3)，6.89(t，J＝7.1Hz，1H×2/3)，5.30- 5.00(m，2H)，4.29-4.19(m，1H)，3.32(s，3H)，3.02-2.93(m，2H)，2.65- 2.50(m，1H)，2.32-2.28(m，1H×1/3)，2.12-2.06(m，1H×2/3)，1.80- 1.40(m，9H)，1.32-1.20(m，3H)
质谱：496(M+1)+.
化合物[42]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.90(m，1H×2/5)，8.98-8.60(m，3H+1H×3/5)， 7.60-6.85(m，6H)，5.18-5.05(m，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.34(s，3H)， 3.20-2.80(m，2H)，2.70-2.50(m，1H)，2.18-1.45(m，10H)，1.40-1.20 (m，3H)
质谱：496(M+1)+.
实施例43、44
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(3R)-1-甲基哌 啶-3-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[43](以下，称作化合物[43]) 和4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(3S)-1-甲基 哌啶-3-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[44](以下，称作化合物 [44])的合成(其中，化合物[43]和化合物[44]为非对映异构体的关系。 参照表9)。
按照实施例17-(3)的方法，由917mg化合物[41-3b]得到921mg 目标化合物[43]和[44]的混合物。用Chiralcel OD-H分离混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel OD-H(Daicel化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝85/15/0.1；
流速：20mL/分钟
减压浓缩所得溶液，将残余物溶解于少量氯仿中，用二乙醚使之 固化，得到510mg为淡黄色固体的目标化合物[43](RT＝16.8分钟) 和253mg为黄色固体的目标化合物[44](RT＝23.1分钟)。
化合物[43]和[44]的光谱数据如下。
化合物[43]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.00(d，J＝6.8Hz，1H×2/5)，8.98(d，J＝6.8Hz， 1H×3/5)，8.92-8.87(m，1H)，8.76(s，1H)，8.73(s，1H×2/5)，8.63(s， 1H×3/5)，7.46-7.15(m，5H+1H×2/5)，6.90(t，J＝7.1Hz，1H×3/5)，5.25- 5.05(m，2H)，4.22-4.20(m，1H)，3.34(s，3H)，3.10-2.80(m，2H)，2.70- 2.50(m，1H)，2.15-1.60(m，10H)，1.39-1.22(m，3H)
质谱：496(M+1)+.
化合物[44]
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.90(m，1H×2/5)，9.00-8.60(m，3H+1H×3/5)， 7.40-6.80(m，6H)，5.20-5.00(m，2H)，4.20-4.00(m，1H)，3.30(s，3H)， 3.40-3.20(m，2H)，2.70-1.40(m，8H)，1.40-1.20(m，5H)
质谱：496(M+1)+.
实施例45
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-乙基哌啶-3-基)(羟 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[45](以下，称作化合物[45])的合 成
按照实施例17-(3)的方法，由25mg化合物[41-3a]和乙醛得到23 mg为白色固体的目标化合物[45]。
化合物[45]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62-9.60(m，1H×1/5)，8.95-8.75(m，1H+1H×4/5)， 8.56(s，1H×1/5)，8.42(s，1H×4/5)，7.40-6.60(m，6H)，6.30-6.25(m， 1H×4/5)，5.95-5.90(m，1H×1/5)，5.35-4.85(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)， 2.70-2.30(m，6H)，2.00-1.80(m，2H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)，1.55- 1.20(m，6H)，1.10-1.00(m，3H)
质谱：510(M+1)+.
实施例46
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-乙基哌啶-3-基)(羟 基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[46](以下，称作化合物[46])的合 成
按照实施例17-(3)的方法，由36mg化合物[41-3b]和乙醛得到28 mg为白色固体的目标化合物[46]。
化合物[46]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.61-9.59(m，1H×1/5)，8.90-8.75(m，1H+1H×4/5)， 8.52(s，1H×1/5)，8.43(s，1H×4/5)，7.40-6.60(m，6H)，6.38-6.32(m， 1H×4/5)，5.95-5.90(m，1H×1/5)，5.35-5.10(m，1H)，4.68-4.52(m，1H)， 3.12-3.00(m，2H)，2.80-1.70(m，8H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)，1.60- 1.20(m，6H)，1.10-1.00(m，3H)
质谱：510(M+1)+.
实施例47
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-3- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[47](以下，称作化合物[47]) 的合成
按照实施例17-(3)的方法，由25mg化合物[41-3a]和丙酮得到23 mg为白色固体的目标化合物[47]。
化合物[47]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.61(m，1H×1/5)，8.92-8.70(m，1H+1H×4/5)，8.56 (s，1H×1/5)，8.48(s，1H×4/5)，7.40-6.60(m，6H)，6.22-6.20(m， 1H×4/5)，5.95-5.85(m，1H×1/5)，5.38-5.00(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)， 2.95-2.30(m，5H)，2.00-1.80(m，2H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)，1.55- 1.10(m，6H)，1.03-1.00(m，6H)
质谱：524(M+1)+.
实施例48
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-3- 基)(羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[48](以下，称作化合物[48]) 的合成
按照实施例17-(3)的方法，由36mg化合物[41-3b]和丙酮得到21 mg为白色固体的目标化合物[48]。
化合物[48]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62-9.60(m，1H×1/5)，8.95-8.78(m，1H+1H×4/5)， 8.56(s，1H×1/5)，8.45(s，1H×4/5)，7.40-6.60(m，6H)，6.22-6.20(m， 1H×4/5)，5.95-5.85(m，1H×1/5)，5.35-5.10(m，1H)，5.05-4.68(m，1H)， 3.18-3.00(m，2H)，2.80-2.38(m，5H)，2.05-1.80(m，2H)，1.63(d，J＝ 7.0Hz，3H)，1.60-1.20(m，6H)，1.05-0.98(m，6H)
质谱：524(M+1)+.
实施例49
2-[((1S)-1-{4-[羟基(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)甲基]苯基}乙基)氨 基]-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[49](以下，称作化合 物[49])的合成
(1)将780mg槟榔次碱一盐酸盐、3.07mL三乙胺、644mgN，O- 二甲基羟胺盐酸盐、1.26g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐 酸盐和1.01g 1-羟基苯并三唑一水合物溶解于10mL氯仿中，在室温 下搅拌一夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取，所得有机层依次用水、 饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤 液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯 化，得到857mg N-甲氧基-N，1-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 [49-1](以下，称作化合物[49-1])。
(2)按照实施例2-(2)的方法，由299mg化合物[49-1]和300mg 化合物[1-1]得到162mg((1S)-1-{4-[(1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基)羰 基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[49-2](以下，称作化合物[49-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由162mg化合物[49-2]和100mg 化合物[1-6]得到40mg 4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)羰基]苯基}乙基)氨基] 嘧啶-5-腈[49-3](以下，称作化合物[49-3])。
(4)将40mg化合物[49-3]溶解于5mL四氢呋喃和1mL甲醇的混 合溶剂中，冷却至0℃，之后加入10mg硼氢化钠，边升温至室温边 搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。 所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，所得残余物用制备薄层色谱法纯化。将所得粗纯化品 溶解于少量氯仿中，用己烷使之固化，得到7mg为白色固体的目标 化合物[49]。
化合物[49]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.95-8.72(m， 1H+1H×4/5)，8.55(s，1H×1/5)，8.50(s，1H×4/5)，7.45-6.55(m，6H)，6.10 -6.05(m，1H×4/5)，5.90-5.80(m，1H+1H×1/5)，5.35-5.08(m，2H)，3.05 -2.90(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.62(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)，1.62 (d，J＝6.8Hz，3H)
质谱：480(M+1)+.
实施例50、51
2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[50](以下，称作化合 物[50])和[51](以下，称作化合物[51])的合成(其中，化合物[50]和化合 物[51]为非对映异构体的关系。参照表10)。
(1)按照实施例12-(1)的方法，由467mg(2S)-2-甲酰基吡咯烷-1- 羧酸苄酯(按照Bioorg.Med.Chem.，2003.11.3153-3164所述的方法合 成)和500mg化合物[1-1]得到95mg(2S)-2-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基) 氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]吡咯烷-1-羧酸苄酯[50-1](以下，称作化 合物[50-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由93mg化合物[50-1]和48mg化合 物[1-6]得到68mg(2S)-2-[[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基](羟基)甲基]吡咯烷-1-羧酸苄酯 [50-2](以下，称作化合物[50-2])。
(3)按照实施例17-(2)的方法，由30mg化合物[50-2]得到10mg 2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲 基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[50-3](以下，称作化合物[50-3])。
(4)将7mg化合物[50-3]溶解于1mL氯仿中，加入4mg 37％甲 醛溶液和10mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌2.5小时。向反 应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机层用饱 和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液， 所得残余物用制备薄层色谱法(展开液：氯仿/甲醇＝20/1)纯化，分离 为非对映异构体的化合物[50]和化合物[51]。在上述纯化条件下，得到 均为白色固体的3mg低极性目标化合物[50]和2mg高极性目标化合 物[51]。
化合物[50]和[51]的光谱数据如下。
化合物[50]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝6.3Hz，1H×1/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.76(d，J＝6.3Hz，1H×4/5)，8.57(s，1/5)，8.53(s，1H×4/5)，7.42 -7.15(m，5H)，6.64-6.60(m，1H)，6.07-6.05(m，1H×4/5)，5.88-5.80 (m，1H×1/5)，5.36-5.25(m，1H+1H×1/5)，5.15-5.11(m，1H×4/5)，4.94 (s，1H)，2.65-2.40(m，3H)，2.69(s，1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.15- 1.70(m，6H)，2.53(s，3H)，1.82-1.64(m，4H)，1.63(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
化合物[51]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64-9.63(m，1H×1/5)，8.94-8.88(m，1H+1H×4/5)， 8.53(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.43-7.16(m，5H)，6.66-6.62(m， 1H)，6.04-6.02(m，1H×4/5)，5.83-5.82(m，1H×1/5)，5.18-5.13(m， 1H×4/5)，4.55-4.54(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.69(s，1H×3/5)，2.65 (s，2H+1H×2/5)，2.57-2.45(m，6H)，2.38(s，3H)，1.96-1.55(m，4H)， 1.63(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
实施例52、53
2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨 基}-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[52](以下，称作化合 物[52])和[53](以下，称作化合物[53])的合成(其中，化合物[52]和化合 物[53]为非对映异构体的关系。参照表10)。
(1)按照实施例12-(1)的方法，由1.06g(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1- 羧酸苄酯(按照Bioorg.Med.Chem.，2003.11.3153-3164所述的方法合 成)和1.14g化合物[1-1]得到337mg(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰 基)氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]吡咯烷-1-羧酸苄酯[52-1](以下，称作 化合物[52-1])。
(2)按照实施例50、51-(2)～(4)的方法，由335mg化合物[52-1]和 173mg化合物[1-6]得到均为白色固体的18mg目标化合物[52]和19 mg目标化合物[53]。需要说明的是，在实施例50、51-(4)所述的纯化 条件下，低极性化合物为化合物[52]，高极性化合物为化合物[53]。
化合物[52]和[53]的光谱数据如下。
化合物[52]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65-9.50(m，1H×1/5)，8.96-8.87(m，1H+1H×4/5)， 8.58(s，1H×1/5)，8.51(s，1H×4/5)，7.42-6.93(m，5H)，6.67-6.52(m， 1H)，6.11-6.10(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.36-5.29(m， 1H×1/5)，5.16-5.13(m，1H×4/5)，4.91-4.90(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)， 2.68(s，1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.50(s，1H×3/5)，2.48(s， 2H+1H×2/5)，1.79-1.52(m，4H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
化合物[53]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.65(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.95(s，1H×1/5)，8.91(s， 1H×4/5)，8.79(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.53(s，1H×4/5)， 7.43-7.15(m，5H)，6.66-6.64(m，1H)，6.04-6.03(m，1H×4/5)，5.85- 5.82(m，1H×1/5)，5.33-5.30(m，1H×1/5)，5.18-5.10(m，1H×4/5)，4.45 -4.44(m，1H)，3.22-3.16(m，1H)，2.89-2.77(m，1H)，2.69(s，1H×3/5)， 2.64(s，2H+1H×2/5)，2.58-2.34(m，2H)，2.29(s，3H)，1.92-1.52(m， 4H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：468(M+1)+.
实施例54、55
4-(8-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲基吡 咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[54](以下，称作化合物 [54])和[55](以下，称作化合物[55])的合成(其中，化合物[54]和化合物 [55]为非对映异构体的关系。参照表10)。
(1)将300mg化合物[52-1]溶解于6mL四氢呋喃和6mL甲醇的 混合溶剂中，加入100mg 20％氢氧化钯碳催化剂，在氢气氛中、室温 下搅拌2.5小时。将催化剂进行硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得 残余物溶解于6mL四氢呋喃中，加入147μL 37％的甲醛溶液和420 mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱 和碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比：9/1)萃取，所 得有机层用饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，减 压浓缩滤液，得到220mg[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基] 甲基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[54-1](以下，称作化合物[54-1])。
(2)按照实施例1-(7)的方法，由73mg化合物[54-1]和65mg化合 物[5-6]得到均为无色固体的15mg目标化合物[54]和13mg目标化合 物[55]。需要说明的是，在实施例1-(7)所述的纯化条件下，低极性化 合物为化合物[54]，高极性化合物为化合物[55]。
化合物[54]和[55]的光谱数据如下。
化合物[54]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.67-9.60(m，1H×1/5)，8.95-8.89(m，1H+1H×4/5)， 8.57(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.45-7.17(m，5H)，6.70-6.67(m， 1H)，6.03-6.02(m，1H×4/5)，5.85-5.76(m，1H×1/5)，5.35-5.34(m， 1H×1/5)，5.16-5.13(m，1H×4/5)，4.88-4.87(m，1H)，3.14-3.05(m，3H)， 2.46(s，3H)，2.53-2.24(m，3H)，1.75-1.51(m，4H)，1.63(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.37(t，J＝7.8Hz，3H)
质谱：482(M+1)+.
化合物[55]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.80(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)， 7.43-7.16(m，5H)，6.70-6.66(m，1H)，6.04-6.03(m，1H×4/5)，5.85- 5.78(m，1H×1/5)，5.36-5.26(m，1H×1/5)，5.16-5.11(m，1H×4/5)，4.34 -4.33(m，1H)，3.10-3.04(m，3H)，2.74-2.71(m，1H)，2.44-2.17(m， 2H)，2.26(s，1H×3/5)，2.17(s，2H+1H×2/5)，1.90-1.68(m，4H)，1.64(d， J＝6.8Hz，3H)，1.37(t，J＝7.8Hz，3H)
质谱：482(M+1)+
实施例56、57
4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲基吡咯 烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[56](以下，称作化合物[56]) 和[57](以下，称作化合物[57])的合成(其中，化合物[56]和化合物[57] 为非对映异构体的关系。参照表10和11)。
按照实施例1-(7)的方法，由73mg化合物[54-1]和66mg化合物 [9-1]得到均为无色固体的12mg目标化合物[56]和12mg目标化合物 [57]。需要说明的是，在实施例1-(7)所述的纯化条件下，低极性化合 物为化合物[56]，高极性化合物为化合物[57]。
化合物[56]和[57]的光谱数据如下。
化合物[56]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.71(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.97(s，1H×1/5)，8.92(s， 1H×4/5)，8.87(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)， 7.56-6.96(m，5H)，6.66-6.62(m，1H)，6.13-6.12(m，1H×4/5)，5.91- 5.82(m，1H×1/5)，5.34-5.32(m，1H×1/5)，5.15-5.08(m，1H×4/5)，4.86 -4.85(m，1H)，3.68-3.50(m，1H)，3.18-3.05(m，1H)，2.45(s，3H)，2.53 -2.27(m，2H)，1.64-1.53(m，4H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：488，490(M+1)+.
化合物[57]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.71(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.97(s，1H×1/5)，8.89(s， 1H×4/5)，8.71(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)， 7.52-6.97(m，5H)，6.66-6.63(m，1H)，6.11-6.09(m，1H×4/5)，5.92- 5.80(m，1H×1/5)，5.38-5.25(m，1H×1/5)，5.12-5.06(m，1H×4/5)，4.32 -4.31(m，1H)，4.22(brs，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)， 2.41-2.35(m，1H)，2.25(s，1H×3/5)，2.18(s，2H+1H×2/5)，1.93-1.60(m， 4H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：488，490(M+1)+.
实施例58、59
4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-{羟基[(2R)-1-甲 基吡咯烷-2-基]甲基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[58](以下，称作化合 物[58])和[59](以下，称作化合物[59])的合成(其中，化合物[58]和化合 物[59]为非对映异构体的关系。参照表11)。
按照实施例1-(7)的方法，由73mg化合物[54-1]和66mg化合物 [10-2]得到均为无色固体的11mg目标化合物[58]和12mg目标化合物 [59]。需要说明的是，在实施例1-(7)所述的纯化条件下，低极性化合 物为化合物[58]，高极性化合物为化合物[59]。
化合物[58]和[59]的光谱数据如下。
化合物[58]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.86(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，9.01(d，J＝6.8Hz， 1H×4/5)，9.00(s，1H×1/5)，8.93(s，1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s， 1H×4/5)，7.75-7.12(m，6H)，6.80-6.77(m，1H)，6.11-6.10(m，1H×4/5)， 5.90-5.82(m，1H×1/5)，5.34-5.33(m，1H×1/5)，5.15-5.08(m，1H×4/5)， 4.87-4.86(m，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.45(s，3H)，2.48-2.27(m，3H)， 1.65-1.53(m，4H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)
质谱：504(M+1)+.
化合物[59]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.87(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90(s， 1H×4/5)，8.85(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.57(s，1H×4/5)， 7.74-7.10(m，6H)，6.82-6.78(m，1H)，6.13-6.05(m，1H×4/5)，5.90- 5.82(m，1H×1/5)，5.38-5.30(m，1H×1/5)，5.11-5.06(m，1H×4/5)，4.33 -4.31(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.45-2.17(m， 2H)，2.25(s，1H×3/5)，2.19(s，2H+1H×2/5)，1.90-1.60(m，4H)，1.62(d， J＝7.2Hz，3H)
质谱：504(M+1)+.
实施例60
2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二 氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[60](以下，称作化合物[60]) 的合成
按照实施例5-(7)的方法，由101mg化合物[5-5]和95mg化合物 [10-2]得到29mg为白色固体的目标化合物[60]的盐酸盐。
化合物[60]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.20(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.11(d，J＝6.4Hz， 1H×1/2)，9.06(d，J＝7.2Hz，1H×1/2)，8.96(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)，8.78(s， 1H×1/2)，8.77(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.64(s，1H×1/2)，7.86(d，J＝ 8.0Hz，1H×1/2)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H×1/2)，7.51(t，J＝54.4Hz，1H×1/2)， 7.45(t，J＝54.4Hz，1H×1/2)，7.37-7.29(m，5H+1H×1/2)，7.13(t，J＝ 7.2Hz，1H×1/2)，5.30-5.04(m，2H)，4.51-4.45(m，1H)，2.60-2.50(m， 2H)，1.54-1.48(m，3H)，1.00(s，9H×1/2)，0.93(s，9H×1/2).
质谱：506(M+1)+.
实施例61
2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[61](以下，称作化合物[61])的合成
按照实施例5-(7)的方法，由2.23g化合物[5-5]和2g化合物[9-1] 得到1.2g为白色固体的目标化合物[61]的盐酸盐。
化合物[61]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.06(dd，J＝6.8Hz，0.8Hz，1H×1/2)，9.06(d，J＝ 6.8Hz，1H×1/2)，8.99(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝8.4Hz， 1H×1/2)，8.78(s，1H×1/2)，8.75(d，J＝5.2Hz，1H×1/2)，8.62(s，1H×1/2)， 7.79(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H×1/2)，7.72(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H×1/2)， 7.37-7.28(m，5H+1H×1/2)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H×1/2)，7.00(t，J＝ 7.2Hz，1H×1/2)，5.28-5.05(m，2H)，4.49-4.44(m，1H)，2.57-2.51(m， 2H)，1.54-1.48(m，3H)，1.00(s，9H×1/2)，0.93(s，9H×1/2).
质谱：490，492(M+1)+.
实施例62
2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-环 丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[62](以下，称作化合物[62])的 合成
按照实施例5-(7)的方法，由102mg化合物[5-5]和93mg化合物 [36-1]得到48mg为黄色固体的目标化合物[62]的盐酸盐。
化合物[61]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.93(dd，J＝6.8Hz，1.2Hz，1H×1/2)，9.06(dd，J＝ 7.2Hz，1.2Hz，1H×1/2)，9.03(d，J＝7.2Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝8.0Hz， 1H×1/2)，8.97-8.88(m，1H)，8.75(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.69(s， 1H×1/2)，8.64(s，1H×1/2)，8.50-8.35(m，1H)，7.45-7.36(m，4H)，7.17- 7.08(m，3H×1/2)，7.01(t，J＝7.2Hz，1H×1/2)，6.20-6.00(m，1H)，5.26- 5.10(m，1H)，4.90-4.80(m，1H)，3.05-2.79(m，2H)，2.62-2.51(m，1H)， 1.52(d，J＝7.2Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H×1/2)，1.28(s，9H×1/2)， 1.25(s，9H×1/2)，1.11-0.95(m，4H).
质谱：496(M+1)+.
实施例63、64
4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[[(2S)-1，2-二甲基吡 咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[63](以下，称作化 合物[63])和[64](以下，称作化合物[64])的合成(其中，化合物[63]和化 合物[64]为非对映异构体的关系。参照表12)。
(1)将500mg H-α-Me-Pro-OH(可以从Chem-Impex社获取)和693 mg氯甲酸苄酯溶解于10mL 1，4-二噁烷和5mL水中，室温下向所得 溶液中加入1M的氢氧化钠水溶液使pH保持为10，在室温下搅拌30 分钟。向反应液中加入5M的HCl使pH变为2，用乙酸乙酯萃取。 所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物， 减压浓缩滤液，得到842mg 1-[(苄氧基)羰基]-2-甲基-L-脯氨酸[63-1] (以下，称作化合物[63-1])。
(2)将840mg化合物[63-1]溶解于16mL四氢呋喃中，室温下向 所得溶液中加入4.31mL硼烷-甲硫醚络合物(2M的四氢呋喃溶液)， 加热回流4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯 萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥。过滤 不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙 酸乙酯＝100/0～60/40)纯化，得到498mg(2S)-2-(羟甲基)-2-甲基吡咯 烷-1-羧酸苄酯[63-2](以下，称作化合物[63-2])。
(3)将377mg化合物[63-2]和147mg吡啶溶解于7.5mL氯仿中， 室温下向所得溶液中加入673mg Dess-Martin过碘酸，加热回流1小 时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用氯仿萃取。所得有机 层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠 干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 己烷/乙酸乙酯100/0～60/40)纯化，得到346mg(2S)-2-甲酰基-2-甲基 吡咯烷-1-羧酸苄酯[63-3](以下，称作化合物[63-3]。
(4)将423mg化合物[1-1]和508mg N，N，N’，N’-四甲基乙二胺溶解 于22mL四氢呋喃中，冷却至-78℃后，加入1.09mL正丁基锂(2.66M 的己烷溶液)。在同一温度下搅拌1小时，之后向生成的白色悬浮液中 加入2.2mL溶解有384mg化合物[63-3]的四氢呋喃溶液，在同一温度 下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙 酯萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，之后 过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到(2S)-2-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基) 氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯[63-4]。所得 化合物[63-4]为两种异构体的混合物，经硅胶柱层析(洗脱液：己烷/ 乙酸乙酯＝100/0～40/60)纯化，得到199mg低极性化合物(该条件下 先洗脱的化合物)[63-4a](以下，称作化合物[63-4a])和117mg高极性 化合物(该条件下后洗脱的化合物)[63-4b](以下，称作化合物[63-4b])。 其中，化合物[63-4a]是化合物[63]的前体，而化合物[63-4b]是后述化 合物[64]的前体。
(5)按照实施例50、51-(2)～(4)的方法，由38mg化合物[36-1]和 57.5mg化合物[63-4a]得到23.3mg为白色固体的化合物[63]。
化合物[63]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70-9.62(m，1H 1/5)，8.98(d，J＝6.8Hz，1H 4/5)， 8.92(s，1H 1/5)，8.88(s，1H 4/5)，8.57(s，1H 1/5)，8.52(s，1H 4/5)， 7.36-7.28(m，4H)，6.96-6.88(m，1H+1H 1/5)，6.71-6.68(m，1H 4/5)， 5.38-5.27(m，1H 1/5)，5.15-5.13(m，1H 4/5)，4.39(s，1H)，3.10-3.07(m， 1H)，2.59-2.45(m，2H)，2.19-2.03(m，2H)，2.10(s，3H)，1.73-1.51(m， 2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31-1.26(m，1H)，1.17-1.15(m，2H)， 0.92-0.86(m，5H)
质谱：508(M+1)+.
(6)按照实施例50、51-(2)～(4)的方法，由38mg化合物[36-1]和 57.5mg化合物[63-4b]得到10.6mg为白色固体的目标化合物[64]。
化合物[64]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63-9.56(m，1H 1/5)，8.97(s，1H 1/5)，8.90(s，1H 4/5)，8.74(d，J＝6.8Hz，1H 4/5)，8.58(s，1H 1/5)，8.53(s，1H 4/5)， 7.44-7.28(m，4H)，6.93-6.85(m，1H+1H 1/5)，6.68-6.64(m，1H 4/5)， 6.04-6.02(m，1H 4/5)，5.85-5.80(m，1H 1/5)，5.40-5.28(m，1H 1/5)， 5.14-5.11(m，1H 4/5)，4.43(s，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.62-2.49(m，2H)， 2.28(s，3H)，2.13-2.05(m，1H)，1.78-1.50(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.38-1.25(m，1H)，1.15-1.12(m，2H)，0.94-0.85(m，5H)
质谱：508(M+1)+.
实施例65、66
4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(R)-[(2R)-1，2-二甲 基吡咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[65](以下，称 作化合物[65])和4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-2-[((1S)-1-{4-[(S)-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基} 乙基)氨基]嘧啶-5-腈[66](以下，称作化合物[66])的合成(其中，化合 物[65]和化合物[66]为非对映异构体的关系。参照表12)。
(1)按照实施例63、64-(1)～(4)的方法，由1g H-α-Me-D-Pro-OH (可以从Chem-Impex社获取)得到(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基) 氨基]乙基}苯基)(羟基)甲基]-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯[65-1]。所得 化合物[65-1]为两种异构体的混合物，在实施例63、64-(4)所述的纯化 条件下，得到195mg[65-1a](以下，称作化合物[65-1a])和134mg [65-1b](以下，称作化合物[65-1b])。需要说明的是，实施例中低极性 化合物(该条件下先洗脱的化合物)为化合物[65-1a]，高极性化合物(该 条件下后洗脱的化合物)为化合物[65-1b]。
(2)按照实施例54、55-(1)的方法，由193mg化合物[65-1a]得到 140mg((1S)-1-{4-[(R)-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基} 乙基)氨基甲酸叔丁酯[65-2](以下，称作化合物[65-2])。
(3)按照实施例1-(7)的方法，由45.6mg化合物[36-1]和49mg化 合物[65-2]得到21.4mg为淡黄色固体的目标化合物[65](以下，称作 化合物[65])。
化合物[65]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63-9.55(m，1H 1/5)，8.97(s，1H 1/5)，8.89(s，1H 4/5)，8.73(d，J＝6.8Hz，1H 4/5)，8.58(s，1H 1/5)，8.53(s，1H 4/5)， 7.37-7.29(m，4H)，6.93-6.84(m，1H+1H 1/5)，6.68-6.65(m，1H 4/5)， 6.02-6.00(m，1H 4/5)，5.84-5.77(m，1H 1/5)，5.38-5.26(m，1H 1/5)， 5.13-5.09(m，1H 4/5)，4.67-4.50(m，1H)，4.34(s，1H)，3.11-3.07(m，1H)， 2.62-2.45(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)，2.04(s，3H)，1.74-1.61(m，2H)， 1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.20(m，2H)，1.15-1.12(m，1H)，0.90-0.85 (m，5H)
质谱：508(M+1)+.
(4)目标化合物[65]的绝对立体构型通过下述方法确定。在室温下 向9.2mg化合物[65-1a]中加入1mL 2M的氢氧化钾水溶液，在同一 温度下搅拌2小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入水，用氯 仿萃取。所得有机层用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过 滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用制备薄层色谱法纯化，得到 6.1mg((1S)-1-{4-[(1R，7aR)-7a-甲基-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1，2-c][1，3] 噁唑-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[65-4](以下，称作化合物 [65-4])。通过测定化合物[65-4]的NOE(核欧沃豪斯效应)，来确定化 合物[65-4]和目标化合物[65]的绝对立体构型。
(5)按照实施例65、66-(2)、(3)的方法，由45.6mg化合物[36-1] 和132mg化合物[65-1b]得到15.7mg为淡黄色固体的目标化合物[66] (以下，称作化合物[66])。
化合物[66]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63-9.55(m，1H 1/5)，8.97-8.90(m，1H+1H 4/5)， 8.58(s，1H 1/5)，8.53(s，1H 4/5)，7.43-7.32(m，4H)，6.93-6.85(m， 1H+1H 1/5)，6.66-6.62(m，1H 4/5)，6.04-6.03(m，1H 4/5)，5.85-5.78(m， 1H 1/5)，5.38-5.28(m，1H 1/5)，5.16-5.13(m，1H 4/5)，4.80-4.67(m，1H)， 4.43(s，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.63-2.49(m，2H)，2.27(s，3H)，2.09-2.05 (m，1H)，1.85-1.50(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36-1.26(m，2H)， 1.16-1.14(m，1H)，0.90-0.80(m，5H)
质谱：508(M+1)+.
(6)目标化合物[66]的绝对立体构型通过下述方法确定。按照实施 例65、66-(4)的方法，由30mg化合物[65-1b]得到11.6mg ((1S)-1-{4-[(1S，7aR)-7a-甲基-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1，2-c][1，3]噁唑-1- 基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[65-6](以下，称作化合物[65-6])。通 过测定化合物[65-6]的NOE(核欧沃豪斯效应，Nucleus Overhauser Effect)，来确定化合物[65-6]和目标化合物[66]的绝对立体构型。
实施例67
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5- 氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[67](以下，称作化合物[67])的合成
(1)将18.9g 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可以从Fluorochem社获取)、42.9 g顺式-1-乙氧基-2-三-正丁基甲锡烷基乙烯(按照J.Am.Chem.Soc.， 1977，99，7365所述的方法合成)、3.97g二氯双(三苯基膦)合钯(II)和 380mL乙腈的混合物在80℃下搅拌3小时。放置冷却后，加入113mL 水和53g氟化钾，在室温下搅拌一夜。将不溶物进行硅藻土过滤，用 乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，之后用无水 硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，之后将所得残余物用硅胶 柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0～40/60)纯化，得到14.0g为黄 色固体的2-氯-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-5-氟嘧啶[67-1](以下，称作化 合物[67-1])。
(2)将25.2g化合物[67-1]溶解于320mL 1，4-二噁烷和32mL水的 混合溶剂中，之后在冰冷下加入22.2g N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下 搅拌2小时。向反应溶液中加入16.0g 2-氨基-3-氯吡啶，在室温下搅 拌一夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(混合比： 9/1)萃取，所得有机层用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤 液，向所得残余物中加入己烷，搅拌30分钟。过滤收集生成的固体， 减压干燥，得到20.0g为黄色固体的8-氯-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑 并[1，2-a]吡啶[67-2](以下，称作化合物[67-2])。
(3)将15.8g化合物[5-5]溶解于50mL氯仿中，冰冷下加入45mL 三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，所得残余物用硅 胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到10.7g为白色 固体的(1S)-1-{4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}-2-(叔丁基氨基)乙醇[67-3] (以下，称作化合物[67-3])。
(4)将3.00g化合物[67-2]、3.01g化合物[67-3]、1.12g碳酸钠和 10mL N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在170℃下搅拌2小时。向反应液 中加入水，用氯仿和乙酸乙酯的混合溶剂(混合比：1/10)萃取。所得有 机层用水清洗，之后用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0～98/2)纯化。减 压浓缩所得溶液，将残余物溶解于乙酸乙酯中使之固化，得到3.79g 为淡黄色固体的目标化合物[67]。
化合物[67]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(brs，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，8.24(d，J＝ 3.9Hz，1H)，7.42-7.37(m，5H)，6.68(brs，1H)，5.50(d，J＝5.9Hz，1H)， 5.03(quint，J＝6.8Hz，1H)，4.57(dd，J＝9.0Hz，3.7Hz，1H)，2.87(dd， 12.0Hz，3.7Hz，1H)，2.53(dd，J＝12.0Hz，9.0Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8 Hz，3H)，1.07(s，9H)
质谱：483(M+1)+.
实施例68
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]乙醇[68](以下，称作化合物[68]) 的合成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由500mg化合物[5-4]和1.66g叔戊 胺得到509mg[(1S)-1-(4-{(1S)-2-[(1，1-二甲基丙基)氨基]-1-羟乙基}苯 基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[68-1](以下，称作化合物[68-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由43.5mg化合物[67-2]和70 mg化合物[68-1]得到34mg为淡褐色固体的目标化合物[68](以下，称 作化合物[68])。
化合物[68]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(br，1H)，8.42(d，J＝3.9Hz，1H)，8.25(d，J＝ 3.7Hz，1H)，7.42-7.40(m，5H)，7.26(s，1H)，6.69(br，1H)，5.49(d，J＝ 6.3Hz，1H)，5.03(quint，J＝6.3Hz，1H)，4.57(dd，J＝9.0Hz，3.7Hz，1H)， 2.83(dd，J＝11.7Hz，3.7Hz，1H)，2.49(dd，J＝11.7Hz，9.0Hz，1H)， 1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36(q，J＝7.6Hz，2H)，1.05-1.00(m，1H)，1.00 (s，6H)，0.81(t，J＝7.6Hz，3H)
质谱：497，499(M+1)+.
实施例69
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(环戊基氨基)乙醇[69](以下，称作化合物[69])的合成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由440mg化合物[5-4]和3.0g环戊 胺得到451mg((1S)-1-{4-[(1S)-2-(环戊基氨基)-1-羟乙基]苯基}乙基) 氨基甲酸叔丁酯[69-1](以下，称作化合物[69-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由30mg化合物[67-2]和35.6 mg化合物[69-1]得到4.6mg为淡黄色固体的目标化合物[69](以下， 称作化合物[69])。
化合物[69]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(brs，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，8.24(d，J＝ 3.4Hz，1H)，7.40(m，5H)，6.67(m，1H)，5.51(m，1H)，5.03(m，1H)，4.69 (dd，J＝9.0Hz，3.2Hz，1H)，3.09(quint，6.6Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.0 Hz，3.7Hz，1H)，2.63(dd，J＝12.0Hz，9.0Hz，1H)，1.80-1.65(m，4H)， 1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.55-1.20(m，4H)
质谱：495(M+1)+.
实施例70
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-(异丙基氨基)乙醇[70](以下，称作化合物[70])的合成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由2.4g化合物[5-4]和12.4g异丙胺 得到2.94g((1S)-1-{4-[(1S)-1-羟基-2-(异丙基氨基)乙基]苯基}乙基)氨 基甲酸叔丁酯[70-1](以下，称作化合物[70-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由20mg化合物[67-2]和29.7 mg化合物[70-1]得到34mg为黄色固体的目标化合物[70](以下，称作 化合物[70])。
化合物[70]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(brs，1H)，8.40(d，J＝3.9Hz，1H)，8.23(d，J＝ 3.4Hz，1H)，7.40(m，5H)，6.67(m，1H)，5.52(m，1H)，5.03(m，1H)，4.67 (dd，J＝9.3Hz，3.4Hz，1H)，2.91(dd，12.2Hz，3.4Hz，1H)，2.81(quint，J ＝6.1Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.0Hz，9.0Hz，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)， 1.05(dd，J＝6.3Hz，3.4Hz，6H)
质谱：469(M+1)+.
实施例71
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙醇[71](以下，称作化合物[71]) 的合成
(1)将500mg化合物[5-4]、639mg 1-甲基环戊胺一盐酸盐(按照 J.Med.Chem.，2006，49，3068所述的方法合成)、613mg N，N-二异丙基 乙胺、5mL乙醇和5mL水的混合物加热回流一夜。浓缩反应液，向 所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸镁干 燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液： 氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化，得到365mg为白色固体的 [(1S)-1-(4-{(1S)-1-羟基-2-[(1-甲基环戊基)氨基]乙基}苯基)乙基]氨基 甲酸叔丁酯[71-1](以下，称作化合物[71-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由45mg化合物[67-2]和150mg 化合物[71-1]得到25.9mg为淡黄色固体的目标化合物[71](以下，称 作化合物[71])。
化合物[71]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.21(br，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，8.23(d，J＝ 3.4Hz，1H)，7.42-7.37(m，5H)，7.26(s，1H)，6.68(brs，1H)，5.54(brs，1H)， 5.07-4.99(m，1H)，4.58(dd，J＝3.9Hz，9.3Hz，1H)，2.88(dd，J＝3.9Hz， 12.2Hz，1H)，2.53(dd，J＝9.3Hz，12.2Hz，1H)，1.65-1.52(m，6H)，1.60 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.47-1.39(m，2H)，1.30-1.27(m，1H)，1.12(s，3H)
质谱：509，511(M+1)+.
实施例72
(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基]-2-{[1-(羟甲基)环戊基]氨基}乙醇[72](以下，称作化合物 [72])的合成
(1)按照实施例7-(3)的方法，由500mg化合物[5-4]和1.13g 1- 氨基-1-环戊烷甲醇得到483mg{(1S)-1-[4-((1S)-1-羟基-2-{[1-(羟甲基) 环戊基]氨基}乙基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[72-1](以下，称作化 合物[72-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由55mg化合物[67-2]和150mg 化合物[72-1]得到7mg为白色固体的目标化合物[72](以下，称作化合 物[72])。
化合物[72]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(br，1H)，8.39-8.37(m，1H)，8.23-8.22(m，1H)， 7.42-7.37(m，5H)，7.30(s，1H)，6.74-6.68(m，1H)，5.03-4.99(m，1H)， 4.72-4.70(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.64-2.59(m， 2H)，1.66-1.52(m，13H)
质谱：525，527(M+1)+.
实施例73
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[73](以下，称作化合物[73]) 的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由139mg 2，4-二氯-5-甲基嘧 啶(可以从Aldrich社获取)和50.2mg 3-环丙基吡啶-2-胺(按照国际公开 第2006/025567号小册子、142页所述的方法合成)得到23.1mg 3-(2- 氯-5-甲基嘧啶-4-基)-8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶[73-1](以下，称作化 合物[73-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由53mg化合物[67-3]和21.3mg 化合物[73-1]得到10.9mg为白色固体的目标化合物[73](以下，称作 化合物[73])。
化合物[73]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.06(s，1H)，7.38(s，4H)， 6.77(d，J＝6.8Hz，1H)，6.54(brs，1H)，5.38(d，J＝5.9Hz，1H)，5.11 (quint，J＝7.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝9.0Hz，3.7Hz，1H)，2.89(dd，J＝ 11.7Hz，3.4Hz，1H)，2.64-2.56(m，2H)，2.35(s，3H)，1.56(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.15-1.10(m，2H)，1.08(s，9H)，0.92-0.82(m，2H)
质谱：485(M+1)+.
实施例74
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5- 甲基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[74](以下，称作化合物[74])的合 成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由139mg 2，4-二氯-5-甲基嘧 啶和110mg 3-氯吡啶-2-胺得到65.1mg 8-氯-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基) 咪唑并[1，2-a]吡啶[74-1](以下，称作化合物[74-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由55.4mg化合物[67-3]和21.8mg 化合物[74-1]得到11.1mg为白色固体的目标化合物[74](以下，称作 化合物[74])。
化合物[74]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(brs，1H)，8.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.39(m， 4H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H)，6.52(brs，1H)，5.47(d，J＝7.0Hz，1H)，5.07 (quint，J＝6.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝8.6Hz，3.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝ 11.7Hz，3.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.2Hz，J＝8.4Hz，1H)，2.33(s，3H)， 1.56(d，J＝7.0Hz，3H)，1.10(s，9H)
质谱：479(M+1)+.
实施例75
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[75](以下，称作化合物[75])的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由565mg 2，4-二氯嘧啶和488 mg 3-氯吡啶-2-胺得到721mg 8-氯-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡 啶[75-1](以下，称作化合物[75-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由33mg化合物[67-3]和48mg化 合物[75-1]得到6.6mg为白色固体的目标化合物[75](以下，称作化合 物[75])。
化合物[75]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.43-7.33(m， 5H)，7.26(s，1H)，6.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.68(br，1H)，5.57(brs，1H)， 5.11(brs，1H)，4.59(dd，J＝9.3Hz，3.4Hz，1H)，2.87(dd，J＝3.4Hz， 11.7Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.7Hz，9.3Hz，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.61 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(s，9H)
质谱：465，467(M+1)+.
实施例76
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[76](以下，称作化合物[76])的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由3g 2，4-二氯嘧啶和1.19g 3- 环丙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小册子、142页所述 的方法合成)得到775mg 3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡 啶[76-1](以下，称作化合物[76-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由66.8mg化合物[67-3]和50mg 化合物[76-1]得到62.9mg为淡黄色固体的目标化合物[76](以下，称 作化合物[76])。
化合物[76]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(br，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，8.18(s，1H)， 7.43-7.36(m，4H)，7.26(s，1H)，6.93(d，J＝5.4Hz，1H)，6.79-6.78(m， 1H)，6.66(brs，1H)，5.49(brs，1H)，5.19-5.10(m，1H)，4.58(dd，J＝3.9 Hz，8.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝3.9Hz，11.7Hz，1H)，2.61-2.57(m，1H)， 2.55(dd，J＝8.8Hz，11.7Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13-1.11(m， 2H)，1.07(s，9H)，0.88-0.85(m，2H)
质谱：471(M+1)+.
实施例77
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[5-氯-4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[77](以下，称作化合物[77])的合 成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由1.59g 2，4，5-三氯嘧啶和1.16 g 3-环丙基吡啶-2-胺(按照国际公开第2006/025567号小册子、142页 所述的方法合成)得到831mg 8-环丙基-3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并 [1，2-a]吡啶[77-1](以下，称作化合物[77-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由52.5mg化合物[67-3]和67.8mg 化合物[77-1]得到49.6mg为白色固体的目标化合物[77](以下，称作 化合物[77])。
化合物[77]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(s，1H)，8.32(s，1H)，7.38(s，4H)，7.26(s，1H)， 6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，6.58(br，1H)，5.40-5.30(m，1H)，5.13-5.03(m， 1H)，4.59(dd，J＝3.9Hz，8.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝3.9Hz，12.2Hz，1H)， 2.65-2.60(m，1H)，2.57(dd，J＝8.8Hz，12.2Hz，1H)，1.61(br，2H)，1.58 (d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，2H)，1.08(s，9H)， 0.89-0.86(m，2H)
质谱：505，507(M+1)+.
实施例78
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[5-氯-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[78](以下，称作化合物[78])的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由1.58g 2，4，5-三氯嘧啶和1.11 g 3-氯吡啶-2-胺得到1.24g 8-氯-3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a] 吡啶[78-1](以下，称作化合物[78-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由52.5mg化合物[67-3]和66.5mg 化合物[78-1]得到62.8mg为白色固体的目标化合物[78](以下，称作 化合物[78])。
化合物[78]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(s，1H)，8.35(s，1H)，7.42-7.34(m，5H)，7.26(s， 1H)，6.56(br，1H)，5.56(brs，1H)，5.05(brs，1H)，4.60(dd，J＝3.4Hz，8.8 Hz，1H)，2.90(dd，J＝3.4Hz，11.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.7Hz，9.3Hz， 1H)，1.63(br，2H)，1.58(d，J＝7.3Hz，3H)，1.09(s，9H)
质谱：499，501(M+1)+.
实施例79
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]乙醇[79](以下，称作化合物[79]) 的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由11.5g 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可 以从Fluorochem社获取)和9.21g 3-环丙基吡啶-2-胺(按照国际公开第 2006/025567号小册子、142页所述的方法合成)得到13.4g 3-(2-氯-5- 氟嘧啶-4-基)-8-环丙基咪唑并[1，2-a]吡啶[79-1](以下，称作化合物 [79-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由1.17g化合物[67-3]和1.1g化合 物[79-1]得到673mg为橙色固体的目标化合物[79](以下，称作化合物 [79])。
化合物[79]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(brs，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)，8.19(d，J＝ 3.9Hz，1H)，7.39(q，4H)，6.83(d，J＝6.8Hz，1H)，6.69(m，1H)，5.44(d， J＝5.9Hz，1H)，5.06(quint，J＝7.3Hz，1H)，4.57(dd，J＝8.8Hz，3.4Hz， 1H)，2.85(dd，12.0Hz，3.7Hz，1H)，2.62(dd，J＝11.7Hz，8.8Hz，1H)， 1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝8.8Hz，2H)，1.06(s，9H)，0.87(m， 2H)
质谱：489(M+1)+.
实施例80
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-(4-{(1S)-1-[(5-氟-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基嘧啶 -2-基)氨基]乙基}苯基)乙醇[80](以下，称作化合物[80])的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由412mg 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可 以从Fluorochem社获取)和232mg 2-氨基吡啶得到309mg 3-(2-氯-5- 氟嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶[80-1](以下，称作化合物[80-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由102mg化合物[67-3]和70mg 化合物[80-1]得到51mg为白色固体的目标化合物[80](以下，称作化 合物[80])。
化合物[80]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(br，1H)，8.42(d，J＝3.9Hz，1H)，8.21(d，J＝ 3.9Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.44-7.38(m，4H)，7.34-7.31(m， 1H)，7.26(s，1H)，6.79-6.75(m，1H)，5.45(d，J＝6.8Hz，1H)，5.07(quint， J＝73Hz，1H)，4.58(dd，J＝3.9Hz，8.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝3.9Hz， 12.2Hz，1H)，2.55(dd，J＝12.2Hz，8.8Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)， 1.07(s，9H)
质谱：449(M+1)+.
实施例81
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({5-氟-4-[8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇[81](以下，称作化合物[81]) 的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由113mg 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可 以从Fluorochem社获取)和104mg 3-三氟甲基吡啶-2-胺(按照国际公 开第2006/025567号小册子、81页所述的方法合成)得到143mg 3-(2- 氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶[81-1](以下，称作 化合物[81-1])。
(2)按照实施例67-(4)的方法，由45.6mg化合物[67-3]和47mg 化合物[81-1]得到30.6mg为淡黄色固体的目标化合物[81](以下，称 作化合物[81])。
化合物[81]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.55-9.25(m，1H)，8.47(d，J＝3.9Hz，1H)，8.26(d， J＝3.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，6.85-6.73(m， 1H)，5.55-5.53(m，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.59-4.56(m，1H)，2.87(dd， 12.0Hz，3.7Hz，1H)，2.53(dd，J＝12.0Hz，8.8Hz，1H)，1.61(d，J＝6.8 Hz，3H)，1.07(s，9H)
质谱：517(M+1)+.
实施例82
(R)-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基} 乙基)苯基][(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]甲醇[82](以下，称作化合物 [82])的合成
按照实施例67-(3)、(4)的方法，由34.2mg化合物[65-4]和30mg 化合物[67-2]得到15.6mg为黄色固体的目标化合物[82](以下，称作 化合物[82])。
化合物[82]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27-9.05(m，1H)，8.39(d，J＝3.9Hz，1H)，8.24(d， J＝3.9Hz，1H)，7.42-7.30(m，5H)，6.78-6.70(m，1H)，5.01-4.99(m，1H)， 4.36(s，1H)，3.11-3.07(m，1H)，2.52-2.46(m，1H)，2.26(s，3H)，2.09(s， 3H)，1.75-1.53(m，2H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.21(m，1H)，0.86 (s，3H)
质谱：495，497(M+1)+.
实施例83
[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基) 苯基][(2S)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]甲醇[83](以下，称作化合物[83]) 的合成
(1)按照实施例54、55-(1)的方法，由2.55g化合物[63-4a]得到 1.69g((1S)-1-{4-[[(2S)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基](羟基)甲基]苯基}乙基) 氨基甲酸叔丁酯[83-1](以下，称作化合物[83-1])。
(2)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由30mg化合物[83-1]和18.4 mg化合物[67-2]得到10.5mg目标化合物[83](以下，称作化合物[83])。
化合物[83]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.48-9.35(m，1H)，8.42(d，J＝3.4Hz，1H)，8.24(d， J＝3.9Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，6.78-6.70(m，1H)，5.05-5.03(m，1H)， 4.37(s，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.51-2.47(m，1H)，2.08(s，3H)，1.85(s， 3H)，1.85-1.71(m，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(s，3H)
质谱：495，497(M+1)+.
实施例84、85
1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇[84](以下，称作化合物[84]) 和[85](以下，称作化合物[85])的合成(其中，化合物[84]和化合物[85] 为非对映异构体的关系。参照表14)。
(1)将51g二甲基亚砜溶解于70mL二氯甲烷中，冷却至-78℃后， 加入160mL溶解有59.1g草酰氯的二氯甲烷溶液。在同一温度下搅 拌30分钟，之后加入120mL溶解有18.2g 2-(二甲基氨基)-2-甲基丙 -1-醇的二氯甲烷溶液。在同一温度下搅拌20分钟，之后加入107g 三乙胺，在同一温度下搅拌40分钟。将反应混合物升至室温，之后 用二氯甲烷稀释。所得有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐 水清洗，用无水硫酸镁干燥，之后过滤不溶物，减压浓缩滤液。将所 得残余物减压蒸馏进行纯化，得到11.1g 2-(二甲基氨基)-2-甲基丙醛 [84-1](以下，称作化合物[84-1])。
(2)按照实施例63、64-(4)的方法，由24.1g化合物[1-1]和11.1g 化合物[84-1]得到12.8g((1S)-1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-羟基-2-甲基丙 基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[84-2](以下，称作化合物[84-2])。
(3)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由6.24g化合物[84-2]和2.34 g化合物[67-2]得到2.31g目标化合物[84]和[85]的混合物。
(4)用Chiralcel AD-H分离70.2mg化合物[84]和[85]的混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel AD-H(DAICEL化学工业)，直径20mm、长度250mm；
洗脱液：己烷/2-丙醇/二乙胺＝75/25/0.1
流速：12mL/分钟
减压浓缩所得溶液，得到22.5mg目标化合物[84](RT＝11.5分钟) 和21mg目标化合物[85](RT＝22.3分钟)。
化合物[84]的光谱数据如下。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.37(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)， 7.51-7.42(m，5H)，7.21-7.05(m，1H)，5.12-5.01(m，1H)，4.95(s，1H)， 2.94(s，3H)，2.80(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s， 3H)
质谱：483，485(M+1)+
化合物[85]的光谱数据如下。
1H-NMR((CD3OD)δ：8.38(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)， 7.51-7.43(m，5H)，7.19-7.04(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.96(s，1H)， 2.94(s，3H)，2.80(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.17(s，3H)，1.12(s， 3H)
质谱：483，485(M+1)+
实施例86
1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙 基)苯基]-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇[86](以下，称作化合物[86])的 合成
(1)将595mg苯甲醛溶解于10mL乙醇中，室温下向所得溶液中 加入500mg 2-氨基-2-甲基丙-1-醇，加热回流4小时。室温下向反应 混合物中加入1.06g硼氢化钠，在同一温度下搅拌1.5小时。向反应 混合物中加入1M的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得有机层 用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，之后过滤不溶物，减压浓缩 滤液。将所得残余物和674mg多聚甲醛溶解于7mL甲醇中，室温下 向所得溶液中加入705mg氰基硼氢化钠，在同一温度下搅拌4.5小时。 向反应混合物中加入1M的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得 有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，之后过滤不溶物，减 压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝ 100/0～70/30)纯化，得到632mg 2-氨基-2-甲基丙-1-醇[86-1](以下， 称作化合物[86-1])。
(2)将417mg化合物[86-1]和1.09g三乙胺溶解于5mL二甲基亚 砜中，室温下向所得溶液中加入859mg三氧化硫吡啶络合物，搅拌 1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃 取。所得有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，之 后过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己 烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到305mg 2-[苄基(甲基)氨基]-2- 甲基丙醛[86-2](以下，称作化合物[86-2])。
(3)按照实施例63、64-(4)的方法，由398mg化合物[1-1]和305mg 化合物[86-2]得到12.8g[(1S)-1-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]-1-羟基-2-甲基 丙基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[86-3](以下，称作化合物[86-3])。
(4)将227mg化合物[86-3]溶解于7mL甲醇中，加入114mg 20％ 钯碳催化剂，在氢气氛中、室温下搅拌1小时。将催化剂进行硅藻土 过滤，减压浓缩滤液，得到188mg((1S)-1-{4-[1-羟基-2-甲基-2-(甲基 氨基)丙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[86-4](以下，称作化合物 [86-4])。
(5)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由206mg化合物[86-4]和151 mg化合物[67-2]得到140mg目标化合物[86](以下，称作化合物[86])。
化合物[86]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.43-9.26(m，1H 1/2)，9.25-9.07(m，1H 1/2)， 8.42-8.39(m，1H)，8.25-8.23(m，1H)，7.41-7.36(m，5H)，6.76-6.67(m， 1H)，5.52(s，1H 1/2)，5.51(s，1H 1/2)，5.09-4.98(m，1H)，4.44(s，1H 1/2)， 4.42(s，1H 1/2)，2.36(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)，1.04(s，3H 1/2)， 1.02(s，3H 1/2)，0.83(s，3H 1/2)，0.82(s，3H 1/2)
质谱：469，471(M+1)+
实施例87
(1-叔丁基哌啶-4-基)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟 嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]甲醇[87](以下，称作化合物[87])的合成
(1)将6.52g二异丙胺溶解于24mL四氢呋喃中，冰冷后加入2.91 mL正丁基锂(2.66M的己烷溶液)。在同一温度下搅拌30分钟，之后 冷却至-78℃。在同一温度下向反应混合物中加入3.87mL三甲硅基重 氮甲烷(2M的己烷溶液)，在同一温度下搅拌1小时。在同一温度下 向反应混合物中加入将1g 1-叔丁基嘧啶-4-酮(按照J.Org.Chem.， 2005，70，1930所述的方法合成)溶解于6mL四氢呋喃中的溶液，在同 一温度下搅拌1.5小时，之后加热回流一夜。向反应混合物中加入水， 用200mL乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，之后过滤 不溶物，减压浓缩滤液。将所得残余物溶解于120mL乙酸乙酯中， 室温下加入24g硅胶，在同一温度下搅拌1.5小时。过滤不溶物，减 压浓缩滤液，得到830mg 1-叔丁基哌啶-4-甲醛(carboaldehyde)[87-1] (以下，称作化合物[87-1])。
(2)按照实施例84和85-(2)、(3)的方法，由276mg化合物[87-1] 和30mg化合物[67-2]得到5.5mg目标化合物[87](以下，称作化合物 [87])。
化合物[87]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(brs，1H)，8.35(d，J＝3.9Hz，1H 1/2)，8.30(d，J ＝3.9Hz，1H 1/2)，8.21(d，J＝3.5Hz，1H 1/2)，8.20(d，J＝3.5Hz，1H 1/2)，7.42-7.29(m，5H)，6.70-6.60(m，1H)，5.57-5.51(m，1H)，5.03-4.95 (m，1H)，4.40(s，1H 1/2)，4.38(s，1H 1/2)，3.22-3.13(m，1H)，3.02-2.90 (m，1H)，2.19-1.78(m，6H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.24(m，1H)， 1.11(s，9H 1/2)，1.10(s，9H 1/2)
质谱：537，539(M+1)+.
实施例88、89
[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基) 苯基](1-异丙基吖丁啶-3-基)甲醇[88](以下，称作化合物[88])和[89] (以下，称作化合物[89])的合成(其中，化合物[88]和化合物[89]为非对 映异构体的关系。参照表15)。
(1)按照实施例1-(1)、(2)的方法，由1-二苯甲基吖丁啶-3-羧酸 得到9.94g[(1S)-1-(4-{[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]羰基}苯基)乙基] 氨基甲酸叔丁酯[88-1](以下，称作化合物[88-1])。
(2)将9.94g化合物[88-1]溶解于100mL四氢呋喃和20mL甲醇 中，室温下加入799mg硼氢化钠，在同一温度下搅拌2.5小时。向反 应混合物中加入水，用氯仿萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥后， 过滤不溶物，减压浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱液：己烷 /乙酸乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到632mg((1S)-1-{4-[[1-(二苯基甲 基)吖丁啶-3-基](羟基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[88-2](以下， 称作化合物[88-2])。
(3)按照实施例33-(3)、(4)的方法，由9.79g化合物[88-2]得到6.26 g((1S)-1-{4-[羟基(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔 丁酯[88-3](以下，称作化合物[88-3])。
(4)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由720mg化合物[88-3]和200 mg化合物[67-2]得到135mg目标化合物[88]和[89]的混合物。
(5)用Chiralcel AD-H分离130mg化合物[88]和[89]的混合物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel AD-H(DAICEL化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/乙醇/二乙胺＝70/30/1
流速：12mL/分钟
减压浓缩所得溶液，得到36mg目标化合物[88](RT＝11.4分钟) 和63mg目标化合物[89](RT＝21.8分钟)。
化合物[88]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.90(br，1H)，8.22-8.16(m，2H)，7.43-7.38(m，4H)， 7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.60(brs，1H)，5.58(brs，1H)，4.95 (brs，1H)，4.89(d，J＝6.8Hz，1H)，3.22(d，J＝5.9Hz，2H)，3.15-3.12(m， 1H)，3.05-3.04(m，1H)，2.68-2.65(m，1H)，2.30-2.25(m，1H)
质谱：495，497(M+1)+.
化合物[89]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.99(br，1H)，8.29(brs，1H)，8.18-8.17(m，1H)， 7.41-7.37(m，4H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.57(br，1H)， 5.61(br，1H)，4.99-4.95(m，1H)，4.87(d，J＝6.3Hz，1H)，3.21(d，J＝6.3 Hz，2H)，3.14-3.10(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，2.66-2.62(m，1H)，2.27 (quint，J＝6.3Hz，1H)，1.58(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝5.9Hz，6H) 质谱：495，497(M+1)+.
实施例90、91
[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}乙基) 苯基](1-异丙基哌啶-4-基)甲醇[90](以下，称作化合物[90])和[91](以 下，称作化合物[91])的合成(其中，化合物[90]和化合物[91]为非对映 异构体的关系。参照表15)。
(1)按照实施例67-(3)、(4)的方法，由415mg化合物[33-4]和240 mg化合物[67-2]得到156mg目标化合物[90]和[91]的混合物。
(2)用Chiralcel AD-H分离156mg目标化合物[90]和[91]的混合 物。
光学分割条件如下。
柱：Chiralcel AD-H(DAICEL化学工业)，直径20mm、长250mm；
洗脱液：己烷/2-丙醇/二乙胺＝70/30/0.1
流速：12mL/分钟
减压浓缩所得溶液，得到40.5mg目标化合物[90](RT＝13.5分钟) 和39.8mg目标化合物[91](RT＝24.2分钟)。
化合物[90]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.44(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz， 1H)，7.71(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，8.0Hz，2H)，7.1-7.0 (brs，1H)，5.0(m，2H)，4.2(m，1H)，2.8-2.5(m，2H)，2.0-1.6(m，4H)，1.49 (d，6.8Hz，3H)，1.4-0.9(m，4H)，0.87(d，5.9Hz，6H)
质谱：523(M+1)+.
化合物[91]的光谱数据如下。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.45(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz， 1H)，7.71(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，7.8Hz，2H)，7.1-6.9 (brs，1H)，5.01(m，2H)，4.1(m，1H)，2.7(m，1H)，2.6-2.5(m，1H)，2.0-1.7 (m，4H)，1.49(d，6.8Hz，3H)，1.4-0.9(m，4H)，0.86(m，6H)
质谱：523(M+1)+.
实施例92
(1-叔丁基吖丁啶-3-基)[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5- 氟嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]甲醇[92](以下，称作化合物[92])的合成
按照实施例88、89-(1)～(4)的方法，由980mg 1-叔丁基吖丁啶-3- 羧酸(按照Chem.Pharm.Bull.，1974，22，1490所述的方法合成)和35.5 mg化合物[67-2]得到34mg为淡黄色固体的目标化合物[92](以下，称 作化合物[92])。
化合物[92]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.21(br，1H)，8.40(dd，J＝3.9Hz，7.3Hz，1H)，8.24 (d，J＝2.9Hz，1H)，7.40-7.37(m，5H)，7.26(s，1H)，6.68-6.64(m，1H)， 5.48(d，J＝5.9Hz，1H)，5.04-5.01(m，1H)，4.92(dd，J＝5.4Hz，2.4Hz， 1H)，3.28-3.21(m，1H)，3.19-3.15(m，1H)，3.12-3.06(m，2H)，2.56-2.49 (m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(s，9H)
质谱：509，511(M+1)+.
实施例93
(1S)-2-(叔丁基氨基)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙醇[93](以下，称作化合物[93]) 的合成
(1)按照实施例67-(1)、(2)的方法，由568mg 2，4-二氯-5-氟嘧啶(可 以从Fluorochem社获取)和415mg 2-氨基烟醛(可以从Aldrich社获取) 得到180mg 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲醛 (carboaldehyde)[93-1](以下，称作化合物[93-1])。
(2)按照实施例10-(2)的方法，由180mg化合物[93-1]得到97mg 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-8-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶[93-2](以下， 称作化合物[93-2])。
(3)按照实施例67-(4)的方法，由33.5mg化合物[67-3]和30mg 化合物[93-2]得到12.9mg目标化合物[93](以下，称作化合物[93])。
化合物[93]的光谱数据如下。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(brs，1H)，8.43-8.40(m，1H 4/5)，8.25-8.22(m， 1H 4/5)，7.97-7.93(m，1H 1/5+1H 1/5)，7.63-7.58(m，1H 4/5)，7.50-7.37 (m，4H+1H 1/5+1H 1/5)，7.32(t，J＝55.1Hz，1H)，6.87-6.79(m，1H 4/5)， 5.57-5.51(m，1H 4/5)，5.06-5.00(m，1H 4/5)，4.67-4.57(m，1H 4/5+1H 1/5+1H 1/5)，4.32-4.26(m，1H 1/5)，2.98-2.91(m，1H 1/5)，2.90-2.84(m， 1H 4/5)，2.59-2.51(m，1H)，1.62-1.58(m，3H)，1.12-1.10(m，9H 1/5)， 1.09-1.06(m，9H 4/5)
质谱：499(M+1)+.
产业实用性
本发明化合物具有优异的PLK1抑制作用和细胞增殖抑制作用， 所以有望在医药领域作为有用的抗癌药。
序列表
<110>万有制药株式会社
<120>作为PLK1抑制剂的新型氨基嘧啶衍生物
<130>BY0220Y
<150>JP2006-356575
<151>2006-12-28
<150>JP2007-265783
<151>2007-10-11
<160>1
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>完全合成氨基酸序列
<400>1
Arg Arg Arg Asp Glu Leu Met Glu Ala Ser Phe Ala Asp Gln Glu Ala Lys Val
1 5 10
15
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