含有舒尼替尼的局部眼科药物组合物
阅读：27发布：2023-12-30
专利汇可以提供含有舒尼替尼的局部眼科药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及含有舒尼替尼、其 水 合物、 溶剂 合物或药学上可接受的盐或其多晶型物的局部眼科药物组合物和其制备方法及其用于 治疗 眼科病症的用途。，下面是含有舒尼替尼的局部眼科药物组合物专利的具体信息内容。
1. 一种局部眼科药物组合物，其包含作为活性剂的舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其多晶型物和至少一种药学上可接受的媒介物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物仅含有舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为单一且唯一活性剂，且不含有其它活性剂。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的活性剂的浓度是所述组合物的总量的0.01-10重量%。
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂如稳定剂、表面活性剂、聚合物基质载体如胶凝剂、有机共溶剂、pH活性组分、渗透活性组分和防腐剂。
6. 根据权利要求1-5中的任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是混悬液，其包含悬浮于适用的药学上可接受的媒介物中的活性剂。
7. 根据权利要求1-6中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂呈固体形式。
8. 根据权利要求1-7中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂呈晶体形式。
9. 根据权利要求1-8中的任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂呈微晶形式。
10. 根据权利要求1-9中的任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的媒介物选自：油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、液体石蜡、轻质液体石蜡、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、蓖麻油、花生油、芝麻油、中链甘油三酯、鲸蜡基硬脂醇、羊毛脂、甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、水或其混合物。
11. 基于非水性媒介物的根据权利要求1-10中的任一项所述的药物组合物。
12. 基于疏水媒介物的根据权利要求1-11中的任一项所述的药物组合物。
13. 根据权利要求1-12中的任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的媒介物选自：液体石蜡、轻质液体石蜡或其混合物。
14. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是非水性溶液，所述非水性溶液包含溶解在非水性的适用的药学上可接受的媒介物中的活性剂。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述非水性的适用的药学上可接受的媒介物选自：油酰基聚乙二醇甘油酯，亚油酰基聚乙二醇甘油酯，月桂酰基聚乙二醇甘油酯，烃媒介物如液体石蜡、轻质液体石蜡、软石蜡、硬石蜡，植物脂肪油如蓖麻油、花生油或芝麻油，合成脂肪油如中链甘油三酯，肉豆蔻酸异丙酯，辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯，辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯，羊毛脂醇，羊毛脂，甘油，丙二醇，辛酸/癸酸的丙二醇二酯，聚乙二醇(PEG)，半氟代烷烃或其混合物。
16. 一种用于制备根据权利要求1-15中的任一项所述的药物组合物的方法，其中任选地在有其它一种或多种药学上可接受的赋形剂存在下，将所述活性剂溶解或悬浮在适用的药学上可接受的媒介物中，并将所述溶液或混悬液均质化。
17. 用于治疗或预防眼科病症的根据权利要求1-15中的任一项所述的药物组合物，所述眼科病症选自年龄相关的黄斑变性(AMD)，脉络膜新生血管(CNV)，脉络膜新生血管膜(CNVM)，囊样黄斑水肿(CME)，视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔，近视相关的脉络膜新生血管，血管条纹，视网膜脱离，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿(DME)，视网膜色素上皮(RPE)的萎缩变化，视网膜色素上皮(RPE)的肥大变化，视网膜静脉闭塞，脉络膜视网膜静脉闭塞，黄斑水肿，由视网膜静脉闭塞引起的黄斑水肿，色素性视网膜炎，斯塔加特病，青光眼，炎性状况，白内障，顽固性异常，圆锥形角膜，早产儿视网膜病变，眼睛前部的血管生成，角膜炎、角膜移植或角膜移植术以后的角膜血管生成，由低氧(长时间的接触镜片佩戴)引起的角膜血管生成，翼状胬肉结膜，视网膜下水肿和视网膜内水肿。
18. 用于治疗或预防眼后疾病的根据权利要求1-15中的任一项所述的药物组合物。
19. 用于治疗或预防眼科病症的根据权利要求1-15中的任一项所述的药物组合物，所述眼科病症选自干性AMD、湿性AMD或脉络膜新生血管(CNV)。
20. 用于治疗或预防眼科病症的方法，所述眼科病症选自年龄相关的黄斑变性(AMD)，脉络膜新生血管(CNV)，脉络膜新生血管膜(CNVM)，囊样黄斑水肿(CME)，视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔，近视相关的脉络膜新生血管，血管条纹，视网膜脱离，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿(DME)，视网膜色素上皮(RPE)的萎缩变化，视网膜色素上皮(RPE)的肥大变化，视网膜静脉闭塞，脉络膜视网膜静脉闭塞，黄斑水肿，由视网膜静脉闭塞引起的黄斑水肿，色素性视网膜炎，斯塔加特病，青光眼，炎性状况，白内障，顽固性异常，圆锥形角膜，早产儿视网膜病变，眼睛前部的血管生成，角膜炎、角膜移植或角膜移植术以后的角膜血管生成, 由低氧(长时间的接触镜片佩戴)引起的角膜血管生成，翼状胬肉结膜，视网膜下水肿和视网膜内水肿，所述方法包括：施用根据权利要求1-15中的任一项所述的药物组合物，所述药物组合物含有药学有效量的活性剂。
含有舒尼替尼的局部眼科药物组合物
[0002] 舒尼替尼，即N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，式(I)的化合物是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，如在Demetri等人, Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001中所述。
[0003] 年龄相关的黄斑变性(AMD)是老年人口失明的一个主要原因，且被公认为干性AMD和湿性AMD(Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20(1), 103 - 11)。该干性或非渗出性形式包括视网膜色素上皮(RPE)的萎缩变化和肥大变化。该干性形式以黄斑玻璃疣为特征，所述黄斑玻璃疣为含有死细胞和代谢产物的着色区域，其使视网膜变形且最终导致急性视力丧失。具有非渗出性AMD(干性形式)的患者可进展成湿性或渗出性或新生血管性AMD，其中病理性的脉络膜新生血管膜(CNVM)在视网膜下发展，渗漏流体和血液，且如果保持不治疗，最终在相对较短的时间范围内导致中心致盲盘状疤痕(centrally blinding disciform scar)。脉络膜新生血管(CNV)，即新血管自脉络膜毛细血管网络穿过Bruch膜/RPE界面生长到神经视网膜中，导致视网膜脱离、视网膜下和视网膜内水肿及瘢痕形成。
[0004] 除了经由血液之外通向在巩膜与视网膜之间的脉络膜是困难的。眼睛由三个主要的解剖学隔室——前房、后房和玻璃体腔构成，它们彼此具有有限的生理学相互作用。视网膜位于玻璃体腔的后部，且受巩膜保护不受外部影响，所述巩膜是眼睛的白色的、韧性的、不渗透性壁。脉络膜血流是运载物质到脉络膜的常用方法，且需要例如口服或静脉内施用药物。大多数药物不可通过滴眼剂或在眼睛附近的储库(depot)递送至脉络膜。一些药物已经通过注射进眼睛的玻璃体腔而递送至视网膜且因此递送至脉络膜。以容易应用的局部眼制剂如滴眼剂来治疗眼后(眼睛后部)疾病仍为未解决的问题。
[0005] VEGF(血管内皮生长因子)是在正常血管发育中以及在肿瘤和经历异常血管生成的其它组织中的血管发育中的一种关键的细胞因子，且似乎在CNV形成的发病机制中起核心作用(Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20(1), 103-118, Expert Opin. Ther. Patents (2009), 18(10), 1573-1580, J. Clin. Invest. (2010), 120(9), 3033-3041, J. Cell. Physiol. (2008), 216, 29-37, New Engl. J. Med. 2006, 355, 1474-1485, WO 2010/127029, WO 2007/064752)。描述了阻断VEGF的作用的药物用于治疗湿性AMD，诸如适体如培加尼布(pegaptanib) (New Engl. J. Med. 2004, 351, 2805-2816)，或VEGF抗体如雷珠单抗(ranibizumab) (New Engl. J. Med. 2006, 355, 1419-1431)或贝伐珠单抗(bevacizumab) (Ophthalmology, 2006, 113, 363-372)。但是，所述药物必须通过注射到眼睛玻璃体内来施用。描述了也是VEGF抑制剂的索拉非尼通过口服施用来治疗CNV(Clinical and Experimental Ophthalmology, 2010, 38, 718-726)。描述了通过局部施用含有帕唑帕尼（Pazopanib）的水溶液的滴眼剂用于治疗AMD的帕唑帕尼（同样为一种VEGF抑制剂）(WO 2011/009016)。WO 2006/133411描述了通过局部施用脂质体制剂用于治疗CNV的化合物。WO 2007/076358、US2006257487描述了用于局部施用的水性眼科制剂。WO 2008/27341描述了用于局部施用给眼睛的乳剂。WO 2011/113855描述了用于治疗眼前部疾病的局部滴眼剂制剂，其含有不同药物和作为载体的半氟代烷烃。
[0006] 通常局部滴眼剂不会将治疗水平的药物分子递送至存在于眼睛后部的靶组织以治疗眼后疾病，是一般的专业知识(U.B. Kompella和H.F. Edelhauser, “Drug Product Development for the Back of the Eye”, aapspress Springer, 2011, 第449页)。
[0007] 尽管存在本领域中描述的进展，但是仍然需要用于治疗眼科病症如AMD的改进的药物。具体地，仍然需要可容易地施用且因此将增加患者的顺应性的局部眼科药物组合物如滴眼剂。此外，仍然需要这样的局部眼科药物组合物：其适用于具有例如低溶解度而无法配制在简单的溶液、乳剂中、配制为络合物或配制在脂质体制剂中的化合物。该局部眼科药物组合物必须在眼睛中提供对于有效疗法而言足够的活性剂的浓度。这取决于活性剂的溶解度和释放性能。在液体制剂的情况下，活性剂的溶解性质和化学稳定性是重要的。为了支持高顺应性，该局部眼科药物组合物不应该必须每天使用多于5次，次数越少越好。赋形剂的类型和量以及药物组合物的制备方法对于局部眼科药物组合物的释放性质，活性剂在眼睛中、特别是在眼睛后部(例如，在视网膜、Bruch膜和脉络膜的区域中)的生物利用度，稳定性，相容性，效力和制备方法的工业适用性而言是重要的。
[0008] 本发明所要解决的问题是，提供包含舒尼替尼作为活性剂的局部眼科药物组合物，其具有足够的稳定性和相容性，且其通过避免静脉内施用或口服施用或注射到眼睛中或眼睛附近(例如，玻璃体内注射或其它注射)而在眼睛中、特别是在眼睛后部实现舒尼替尼的有效浓度，以便以足够效力治疗眼科病症。
[0009] 根据本发明的药物组合物通过局部施用令人惊讶地提供有效治疗眼科病症的足够量的活性剂到眼睛中。具体地，根据本发明的药物组合物提供足够量的所述活性剂到眼睛后部，即，根据本发明的药物组合物实现所述活性剂从眼睛前部到眼睛后部的运输。另外，根据本发明的药物组合物具有足够的稳定性而不具有所述活性剂的任何有意义的降解并且与眼睛相容。
[0010] 本发明涉及一种局部眼科药物组合物，其包含舒尼替尼，即式(I)的化合物，舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其多晶型物和至少一种药学上可接受的媒介物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0011] 优选的是这样的局部眼科药物组合物，其包含舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为活性剂和至少一种药学上可接受的媒介物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物是混悬液，其包含悬浮于适用的药学上可接受的媒介物中的活性剂。
[0012] 还优选的是这样的局部眼科药物组合物，其包含舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为活性剂和至少一种非水性的药学上可接受的媒介物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物是非水性溶液，所述非水性溶液包含溶解在非水性的适用的药学上可接受的媒介物中的活性剂。
[0013] 更优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
[0014] 最优选地，本发明的药物组合物仅含有舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为单一且唯一活性剂，且不含有其它活性剂。
[0015] 药学上可接受的媒介物或赋形剂为任何媒介物或赋形剂，其在符合活性剂的有效活性的浓度下对患者相对无毒和无害，使得任何归因于媒介物或赋形剂的副作用不会破坏活性剂的有益效果。
[0016] 术语“式(I)的化合物”或“舒尼替尼”表示如式(I)所描绘的N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
[0017] 术语“本发明的化合物”或“活性剂”表示舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其多晶型物。
[0018] 就本发明的目的而言，溶剂合物为那样的化合物或其盐的形式：其中溶剂分子形成固态的化学计量复合物，且包括、但不限于例如乙醇和甲醇。
[0019] 水合物为溶剂合物的特定形式，其中溶剂分子为水。本发明化合物或其盐的水合物为化合物或盐与水的化学计量组合物，例如半水合物、一水合物或二水合物。优选舒尼替尼的一水合物。
[0020] 就本发明的目的而言，盐优选为根据本发明的化合物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐是本领域技术人员众所周知的，且包括无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸（甲苯磺酸盐）、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱+ + + +2 +2 +2的盐，诸如含有碱性阳离子(例如，Li Na或K )、碱土金属阳离子(例如，Mg 、Ca 或Ba )、铵阳离子的盐；以及有机碱的酸式盐，包括脂族和芳族取代的铵和季铵阳离子，诸如来自三乙胺、N,N-二乙胺、N,N-二环己胺、赖氨酸、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的质子化或全烷基化(peralkylation)的那些。优选舒尼替尼的盐酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。
[0021] 根据本发明的局部眼科药物混悬液包含本发明的化合物，优选地舒尼替尼，其呈固体形式，优选呈结晶形式，更优选呈微晶形式。
[0022] 通过技术人员已知的标准研磨方法，优选通过空气喷射研磨，可以实现微粉化。微晶形式可具有0.5-10µm、优选1-6µm、更优选1-3µm的平均粒度。所指出的粒度为通过技术人员已知的激光衍射(测量装置：HELOS, Sympatec)测量的粒度分布的平均值。
[0023] 局部眼科药物组合物中本发明的化合物、优选舒尼替尼的最小浓度为组合物的总量的0.01重量%，优选0.2重量%。局部眼科药物组合物中本发明的化合物、优选舒尼替尼的最大浓度为组合物的总量的10重量%，优选5重量%，更优选4重量%。
[0024] 优选的是，所述药物组合物中本发明的化合物浓度为0.1-100 mg/ml，优选1-50 mg/ml，更优选2-40 mg/ml。
[0025] 特别优选的是，所述药物组合物中的舒尼替尼浓度为0.1-100 mg/ml，优选1-50 mg/ml，更优选2-40 mg/ml。
[0026] 根据本发明的局部眼科药物组合物包括但不限于滴眼剂、溶液、凝胶、软膏剂、分散体或混悬液。
[0027] 优选的是，为混悬液的局部眼科药物组合物。
[0028] 优选以微粉化形式使用本发明的化合物、优选舒尼替尼。
[0029] 通过技术人员已知的标准研磨方法，优选通过空气喷射研磨，可以实现微粉化。微粉化形式可具有0.5-10µm、优选1-6µm、更优选2-3µm的平均粒度。所指出的粒度为通过技术人员已知的激光衍射(测量装置：HELOS, Sympatec)测量的粒度分布的平均值。
[0030] 本发明的一个实施方案是为混悬液的局部眼科药物组合物，所述混悬液包含悬浮于适用的药学上可接受的媒介物中的固体形式，优选结晶形式，更优选微细化结晶形式的本发明的化合物、优选舒尼替尼，且任选地进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0031] 优选的是，基于非水性媒介物的混悬液，更优选是，基于疏水媒介物的混悬液。
[0032] 更优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
[0033] 最优选地，本发明的药物组合物仅含有舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为单一且唯一活性剂，且不含有其它活性剂。
[0034] 用于混悬液的合适的药学上可接受的媒介物包括、但不限于：油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、烃媒介物如液体石蜡(石蜡油、矿物油)、轻质液体石蜡(低粘度石蜡、轻质液态石蜡、轻质矿物油)、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、植物脂肪油如蓖麻油、花生油或芝麻油、合成脂肪油如中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸、优选辛酸和癸酸的甘油三酯)、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯、羊毛脂醇如鲸蜡基硬脂醇、羊毛脂、甘油、丙二醇、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、聚乙二醇(PEG)、水如等渗氯化钠水溶液或其混合物。
[0035] 优选用于混悬液中的是，非水性的药学上可接受的媒介物，其包括、但不限于：中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸、优选辛酸和癸酸的甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 1944 CS)、亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M2125 CS = 亚油酰基聚氧乙烯-6甘油酯)、月桂酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 2130 CS = 月桂酰基聚氧乙烯-6甘油酯))、烃媒介物、脂肪油如蓖麻油或其混合物。最优选地使用疏水媒介物如烃媒介物，其包括、但不限于液体石蜡或轻质液体石蜡或其混合物。
[0036] 非常令人惊讶地，包含亲脂媒介物如液体或轻质液体石蜡的根据本发明的药物混悬液通过局部施用将可有效治疗眼科病症的足量的活性剂提供至眼睛，虽然舒尼替尼在亲脂媒介物中的溶解度非常低。
[0037] 本发明的另一个实施方案是，一种为非水性溶液的局部眼科药物组合物，所述非水性溶液包含溶解在适用的非水性的药学上可接受的媒介物中的本发明的化合物、优选舒尼替尼，且任选地进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0038] 更优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
[0039] 最优选地，本发明的药物组合物仅含有舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为单一且唯一活性剂，且不含有其它活性剂。
[0040] 用于溶液的合适的非水性的药学上可接受的媒介物包括、但不限于：油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、烃媒介物如液体石蜡(石蜡油、矿物油)、轻质液体石蜡(低粘度石蜡、轻质液态石蜡、轻质矿物油)、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、植物脂肪油如蓖麻油、花生油或芝麻油、合成脂肪油如中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸、优选辛酸和癸酸的甘油三酯)、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯、羊毛脂醇如鲸蜡基硬脂醇、羊毛脂、甘油、丙二醇、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、聚乙二醇(PEG)、半氟代烷烃(例如如在WO 2011/113855中所述)或其混合物。优选地，用于溶液的非水性的药学上可接受的媒介物是疏水的。
[0041] 药学上可接受的媒介物为根据本发明的局部眼科药物组合物的基础，且在所述组合物中以所述组合物的总量的75重量%、优选80重量%、更优选85重量%的最小浓度和以所述组合物的总量的99.9重量%、优选99重量%、更优选98重量%的最大浓度存在。
[0042] 根据本发明的药物组合物可具有不同的粘度，使得原则上可得到从低粘度系统至糊剂的范围。优选的是包括低粘度以及较高粘度系统的流体系统，只要其在自身的重量下仍可流动即可。
[0044] 在根据本发明的局部眼科药物组合物中使用的合适的表面活性剂包括、但不限于：脂质诸如磷脂，磷脂酰胆碱，卵磷脂，心磷脂，脂肪酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂，泰洛沙泊，聚乙二醇及衍生物如PEG 400，PEG 1500，PEG 2000，泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，聚山梨酯80，聚山梨酯20，去水山梨糖醇月桂酸酯，去水山梨糖醇硬脂酸酯，去水山梨糖醇棕榈酸酯或其混合物，优选聚山梨酯80。
[0045] 在根据本发明的局部眼科药物组合物中使用的合适的聚合物基质载体如胶凝剂包括、但不限于：纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、淀粉酶及衍生物、支链淀粉及衍生物、葡聚糖及衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和丙烯酸聚合物诸如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的衍生物如HEMA、聚羧乙烯和前述物质的衍生物或其混合物。
[0046] 在根据本发明的药物组合物中使用的合适的有机共溶剂包括、但不限于：乙二醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯烷醇、1,4-丁二醇、二甲基乙二醇单甲基醚、二乙二醇单甲基醚、丙酮缩甘油、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇。
[0047] 在根据本发明的药物组合物中使用的合适的pH活性组分诸如缓冲剂或pH-调节剂包括、但不限于：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钠、盐酸、氢氧化钠。
[0048] 基于通常在pH 4-9范围内的组合物的目标pH，选择所述pH活性组分。
[0049] 在根据本发明的药物组合物中使用的合适的渗透活性组分包括、但不限于：氯化钠、甘露醇、甘油。
[0050] 在根据本发明的药物组合物中使用的防腐剂包括、但不限于：苯扎氯铵、烷基二甲基苄基氯化铵、西曲溴胺、西吡氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、硫柳汞、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯氧乙醇、苯乙醇、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、二葡萄糖酸氯己定、EDTA或其混合物。
[0051] 优选地在药学上可接受的水性媒介物的情况下使用胶凝剂、pH活性剂和渗透活性剂。
[0052] 根据本发明的药物组合物中合适的其它药学上可接受的赋形剂的量可以为所述组合物的总重量的0.1-15%、优选0.5-10%、更优选1-5%。
[0053] 优选地，根据本发明的组合物中的羟丙基甲基纤维素的量可以为所述组合物的总重量的0.05-15%、优选0.1-10%、更优选1-5%。
[0054] 优选地，根据本发明的组合物中的聚山梨酯80的量可以为所述组合物的总重量的0.05-10%、优选0.1-7%、更优选0.5-4%。
[0055] 优选的是这样的局部眼科药物组合物，其包含浓度为所述组合物总量的例如0.01-10重量%、更优选0.2-5重量%的结晶性的舒尼替尼，更优选微晶舒尼替尼，所述舒尼替尼悬浮于选自液体石蜡、轻质液体石蜡或其混合物的药学上可接受的媒介物中。
[0056] 更优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
[0057] 最优选地，本发明的药物组合物仅含有舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为单一且唯一活性剂，且不含有其它活性剂。
[0058] 要使用本发明的药物组合物经由局部途径施用进眼睛中的活性剂的总量的范围通常为每只眼睛每次施用约0.01-50 mg、优选地0.02-10 mg、更优选0.05-5 mg。基于已知的评价可用于治疗眼科病症的化合物的标准实验室技术，通过用于确定哺乳动物中的上述鉴定的状况的治疗的标准药理学测定，且通过将这些结果与用于治疗这些状况的已知药物的结果进行对比，本领域技术人员可以容易地确定本发明的药物组合物的有效剂量。所施用的活性成分的量可以根据诸如下述考虑因素广泛地变化：所采用的特定化合物和剂量单位，施用模式和时间，疗程，所治疗的患者的年龄、性别和总体状况，所治疗的状况的性质和程度，药物代谢和排泄的速率，潜在药物组合和药物-药物相互作用等。
[0059] 根据本发明的药物组合物每日施用一次或多次，优选至多5次，更优选至多3次。
[0060] 根据本发明的药物组合物的典型施用方法为局部递送进眼睛中。
[0061] 尽管如此，在某些情况下可能有利的是，根据个体对活性成分的响应、制剂类型和进行施用的时间或间隔而偏离所指定的量。例如，在某些情况下，小于上述最低量可能足够，而在其它情况下，必须超过所指定的上限。在施用相对大量的情况下，可能适当的是，将这些量分成一天中的多个单独剂量。
[0062] 该药物组合物将通过优选局部施用进有此需要的患者的眼睛中而用于实现所期望的药理学作用，且在药物释放、生物利用度和/或哺乳动物顺应性方面将具有有利的性质。就本发明的目的而言，患者为需要治疗特定状况或疾病的哺乳动物，包括人类。
[0063] 根据本发明的药物组合物在超过18个月，优选超过24个月内化学上稳定。根据本发明的化学稳定是指，活性剂在储存期间不会显著降解(< 1 %)。
[0064] 制备方法可以使用各种方法来制备根据本发明的眼科药物组合物。首先，通过任选地混合适用的媒介物或媒介物混合物与药学上可接受的赋形剂，制备药学上可接受的媒介物。此后，将活性剂溶解、分散或悬浮在所述混合物中。所述方法还可以包括例如通过无菌沉淀、γ辐照、无菌过滤、热灭菌、无菌填充或这样的任选步骤的组合来灭菌。
[0065] 本发明还涉及一种制备根据本发明的局部眼科药物组合物的方法，其中任选地在有其它一种或多种药学上可接受的赋形剂存在下，将本发明的化合物溶解或悬浮在适用的药学上可接受的媒介物中，并将混悬液均质化。
[0066] 优选的是，一种制备根据本发明的局部眼科药物组合物的方法，其中a)通过任选地在有其它一种或多种药学上可接受的赋形剂存在下混合媒介物，制备适用的药学上可接受的媒介物或适用的药学上可接受的媒介物的混合物，b)任选地在有其它一种或多种药学上可接受的赋形剂存在下，将本发明的化合物、优选舒尼替尼溶解或悬浮在所述适用的药学上可接受的媒介物或混合物中，例如在室温，c)通过在室温搅拌、振摇或涡旋，优选搅拌，将所述溶液或混悬液均质化，
d)将所述溶液或混悬液细分成单个单位，并填充进适用的管形瓶、容器、试管、烧瓶、滴管和/或注射器中。
d)将所述溶液或混悬液细分成单个单位，并填充进适用的管形瓶、容器、试管、烧瓶、滴管和/或注射器中。
[0067] 任选地，在步骤a)中，在例如40-70℃的高温下，将所述其它一种或多种药学上可接受的赋形剂加到所述适用的药学上可接受的媒介物中。
[0068] 治疗眼科病症的方法本发明还涉及根据本发明的药物组合物用于治疗或预防眼科病症的用途。
[0069] 此外，本发明还涉及用于治疗或预防眼科病症的方法，所述方法包括：施用含有药学有效量的根据本发明的活性剂的药物组合物。
[0070] 根据本发明的眼科病症的例子包括、但不限于：年龄相关的黄斑变性(AMD)，脉络膜新生血管(CNV)，脉络膜新生血管膜(CNVM)，囊样黄斑水肿(CME)，视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔，近视相关的脉络膜新生血管，血管条纹，视网膜脱离，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿(DME)，视网膜色素上皮(RPE)的萎缩变化，视网膜色素上皮(RPE)的肥大变化，视网膜静脉闭塞，脉络膜视网膜静脉闭塞，黄斑水肿，由视网膜静脉闭塞引起的黄斑水肿，色素性视网膜炎，斯塔加特病，青光眼，眼睛的炎性状况例如葡萄膜炎、巩膜炎或眼内炎，白内障，顽固性异常例如近视、远视或散光，和圆锥形角膜和早产儿视网膜病变。另外，例子包括、但不限于：眼睛前部的血管生成如例如角膜炎、角膜移植或角膜移植术以后的角膜血管生成，由低氧(长时间的接触镜片佩戴)引起的角膜血管生成，翼状胬肉结膜，视网膜下水肿和视网膜内水肿。年龄相关的黄斑变性(AMD)的例子包括、但不限于：干性或非渗出性AMD，或湿性或渗出性或新生血管性AMD。
[0071] 优选的是，年龄相关的黄斑变性(AMD)如干性AMD、湿性AMD或脉络膜新生血管(CNV)。
[0072] 本发明的另一个实施方案是，一种用于治疗或预防眼后疾病的局部眼科药物组合物，其包含舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为活性剂和至少一种药学上可接受的媒介物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物是混悬液，其包含悬浮于适用的药学上可接受的媒介物中的活性剂。
[0073] 本发明的另一个实施方案是，一种用于治疗或预防眼后疾病的局部眼科药物组合物，其包含舒尼替尼、舒尼替尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为活性剂和至少一种非水性的药学上可接受的媒介物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物是非水性溶液，所述非水性溶液包含溶解在非水性的适用的药学上可接受的媒介物中的活性剂。
[0074] 更优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
[0075] 眼后疾病的例子包括、但不限于：年龄相关的黄斑变性(AMD)，脉络膜新生血管(CNV)，脉络膜新生血管膜(CNVM)，囊样黄斑水肿(CME)，视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔，近视相关的脉络膜新生血管，血管条纹，视网膜脱离，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿(DME)，视网膜色素上皮(RPE)的萎缩变化，视网膜色素上皮(RPE)的肥大变化，视网膜静脉闭塞，脉络膜视网膜静脉闭塞，黄斑水肿，由视网膜静脉闭塞引起的黄斑水肿，色素性视网膜炎，斯塔加特病和早产儿视网膜病变。
[0076] 优选的眼后疾病包括年龄相关的黄斑变性(AMD)如干性AMD、湿性AMD或脉络膜新生血管(CNV)。
[0077] 年龄相关的黄斑变性(AMD)的例子包括、但不限于：干性或非渗出性AMD，或湿性或渗出性或新生血管性AMD。
[0078] 用于混悬液的合适的药学上可接受的媒介物包括、但不限于：油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、烃媒介物如液体石蜡(石蜡油、矿物油)、轻质液体石蜡(低粘度石蜡、轻质液态石蜡、轻质矿物油)、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、植物脂肪油如蓖麻油、花生油或芝麻油、合成脂肪油如中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸、优选辛酸和癸酸的甘油三酯)、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯、羊毛脂醇如鲸蜡基硬脂醇、羊毛脂、甘油、丙二醇、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、聚乙二醇(PEG)、水如等渗氯化钠水溶液或其混合物。
[0079] 优选用于混悬液中的是，非水性的药学上可接受的媒介物，其包括、但不限于：中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸、优选辛酸和癸酸的甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 1944 CS)、亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M2125 CS = 亚油酰基聚氧乙烯-6甘油酯)、月桂酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 2130 CS = 月桂酰基聚氧乙烯-6甘油酯))、烃媒介物、脂肪油如蓖麻油或其混合物。最优选地使用疏水媒介物如烃媒介物，其包括、但不限于液体石蜡或轻质液体石蜡或其混合物。
[0080] 非常令人惊讶地，包含亲脂媒介物如液体或轻质液体石蜡的根据本发明的混悬液通过局部施用将可有效治疗眼后疾病的足量活性剂提供至眼睛后部。
[0081] 用于所述溶液的合适的药学上可接受的媒介物包括、但不限于：油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、烃媒介物如液体石蜡(石蜡油、矿物油)、轻质液体石蜡(低粘度石蜡、轻质液态石蜡、轻质矿物油)、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、植物脂肪油如蓖麻油、花生油或芝麻油、合成脂肪油如中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸、优选辛酸和癸酸的甘油三酯)、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯、羊毛脂醇如鲸蜡基硬脂醇、羊毛脂、甘油、丙二醇、辛酸/癸酸的丙二醇二酯、聚乙二醇(PEG)、半氟代烷烃(例如如在WO 2011/113855中所述)或其混合物。优选地，用于溶液的非水性的药学上可接受的媒介物是疏水的。
[0082] 在根据本发明的局部眼科药物组合物中使用的合适的其它药学上可接受的赋形剂包括、但不限于：稳定剂、表面活性剂、基于聚合物的载体如胶凝剂、有机共溶剂、pH活性组分、渗透活性组分和防腐剂。
[0083] 药学上可接受的媒介物为根据本发明的局部眼科药物组合物的基础，且在所述组合物中以所述组合物的总量的75重量%、优选80重量%、更优选85重量%的最小浓度和以所述组合物的总量的99.9重量%、优选99重量%、更优选98重量%的最大浓度存在。优选地以微粉化形式使用用于局部眼科药物组合物的活性成分。
[0084] 通过技术人员已知的标准研磨方法，优选通过空气喷射研磨，可以实现微粉化。微粉化形式可以具有0.5-10µm、优选1-6µm、更优选2-3µm的平均粒度。所指出的粒度为通过技术人员已知的激光衍射(测量装置：HELOS, Sympatec)测量的粒度分布的平均值。
[0085] 药物组合物中活性成分的浓度为0.1-100 mg/ml，优选1-50 mg/ml，更优选2-40 mg/ml。
[0086] 根据本发明的药物组合物可以作为单独药物组合物施用，或与一种或多种其它药物组合物或活性剂联合施用，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
[0087] 就本发明的目的而言，“组合”不仅指含有所有活性剂的剂型(所谓的固定组合)和含有彼此分开的活性剂的组合包，而且指同时或依次施用的活性剂，只要它们用于预防或治疗相同疾病即可。
[0088] 由于根据本发明的组合被良好耐受且即使在低剂量下也可能有效，所以可能有各种各样的制剂变体。因此，一种可能是单独地配制根据本发明的组合的各个活性成分。在这种情况下，并非绝对必要同时使用所述各个活性成分；相反，依次摄入可以有利地实现最佳作用。在这样的单独施用的情况下，适当的是将各个活性成分的制剂同时以合适的初级包装组合在一起。所述活性成分在每种情况下都存在于单独容器内的初级包装中，所述单独容器可以是例如试管、瓶或泡罩包。在联合的初级包装中的这样的组分独立包装也被称作试剂盒。
[0089] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以与其它眼科试剂组合。这样的试剂的例子包括、但不限于：类胡萝卜素如番茄红素、叶黄素、玉米黄素、八氢番茄红素、六氢番茄红素，鼠尾草酸及其衍生物如鼠尾草酚、6,7-脱氢鼠尾草酸、7-酮鼠尾草酸，锌源如氧化锌或锌盐如它的氯化物、乙酸盐、葡萄糖酸盐、碳酸盐、硫酸盐、硼酸盐、硝酸盐或硅酸盐，氧化铜，维生素A，维生素C，维生素E和/或ß-胡萝卜素。优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
[0090] 在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以与以下药剂组合：靶向例如VEGFR、PDGFR、FGFR和它们各自的配体的结构域家族的受体激酶的其它信号转导抑制剂，或其它途径抑制剂如VEGF-Trap (阿柏西普)、培加尼布、雷珠单抗、帕唑帕尼、阿昔替尼、ceridanib、bevasiranib、KH-902、美卡拉明、PF-04523655、E-10030、ACU-4429、伏洛昔单抗、西罗莫司、芬维A胺、双硫仑、sonepcizumab和/或坦度螺酮。这些药剂包括、但不限于抗体诸如阿瓦斯汀(贝伐珠单抗)。这些药剂还包括、但不限于：小分子抑制剂诸如STI-571/格列卫(Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood等人, Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), ZD-6474 (Hennequin等人, 第92届AACR大会, New Orleans, 2001年3月24-28日, 摘要3152), AG-13736 (Herbst等人, Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (增刊1), 摘要C253), KRN-951 (Taguchi等人, 第95届AACR大会, Orlando, FL, 2004, 摘要2575), CP-547,632 (Beebe等人, Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts等人, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 摘要3989), CHIR-258 (Lee等人, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 摘要2130), MLN-518 (Shen等人, Blood 2003, 102, 11, 摘要
476),和AZD-2171 (Hennequin等人, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 摘要4539), PKC412, 奈帕芬胺。优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
476),和AZD-2171 (Hennequin等人, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 摘要4539), PKC412, 奈帕芬胺。优选地，本发明的药物组合物不含有瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。
[0091] 优选的是，与贝伐珠单抗、阿柏西普、培加尼布、雷珠单抗、帕唑帕尼和/或bevasiranib的组合。
[0092] 通常，与本发明的药物组合物组合的其它眼科试剂的应用将用于：(1)产生与施用任一种单独的药剂相比更好的效力，
(2)使得所施用的药剂的施用量更小，
(3)使得治疗更广泛的哺乳动物，特别是人类，
(4)使得在所治疗的患者中的应答率更高，
(5)与其中其它药剂组合会产生拮抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用的那些药剂一样好的效力和耐受性结果。据信，本领域技术人员使用上述信息和在本领域中可得到的信息，可以最大程度地利用本发明。
(2)使得所施用的药剂的施用量更小，
(3)使得治疗更广泛的哺乳动物，特别是人类，
(4)使得在所治疗的患者中的应答率更高，
(5)与其中其它药剂组合会产生拮抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用的那些药剂一样好的效力和耐受性结果。据信，本领域技术人员使用上述信息和在本领域中可得到的信息，可以最大程度地利用本发明。
[0093] 本领域普通技术人员应当明白，可以对本发明做出改变和改进，而不脱离如本文所陈述的本发明的精神或范围。
[0095] 除非另外说明，否则重量数据为重量百分比，且份数为重量份。
[0097] 实施例2: 含有舒尼替尼的不同制剂在激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)模型中的局部效力本研究的目的是，确定每日两次局部施用(滴眼剂)根据本发明的局部眼科药物组合物是否在激光诱导的脉络膜新生血管的大鼠模型中导致血管渗漏和/或脉络膜新生血管的减少(Dobi等人, Arch. Ophthalmol. 1989, 107(2), 264-269或Frank等人, Curr. Eye Res. 1989 Mar, 8(3), 239-247)。
[0098] 为此目的，选择总计16只无可见眼睛缺陷迹象的有色的棕色挪威大鼠并随机分配成两组，每组六至八只动物。在第0天，通过腹膜内注射(15 mg/kg赛拉嗪和80 mg/kg氯胺酮)(溶解于含5 mg/ml三氯叔丁醇半水合物和丙二醇的水中)，将动物麻醉。在滴注一滴0.5%阿托品(溶解于含有苯扎氯铵的0.9%盐水中)以扩瞳后，通过使用532 nm氩激光在每只动物的一只眼的视网膜中灼烧6个孔(破坏Bruch膜)(病灶尺寸：50 μm，激光强度：150 mW；刺激持续时间：100 ms)，诱导脉络膜新生血管。
[0099] 包括下列制剂：a)如在实施例1中使用的100%轻质液体石蜡(媒介物对照)，n=8
b)实施例1 (20 mg/ml，混悬液)，n=8。
b)实施例1 (20 mg/ml，混悬液)，n=8。
[0100] 对于每种制剂，在23天的全面观察期期间以10:14小时间隔每日两次对患眼施用10 μl。在开始研究之前和在研究期间每周一次记录所有动物的体重。在第21天使用荧光眼底照相机(Kowe Genesis Df, 日本)进行血管造影。在这里，在麻醉并扩瞳之后，皮下注射10%荧光素钠(染料，溶解在水中)，且在染料注射之后大约2分钟记录图片。由未知组分配的三个不同检查者评价在血管造影照片上的荧光素的血管渗漏(实施例1相对于各媒介物)。对每个病灶用0(无渗漏)至3(强烈染色)评分，且将得自所有6个病灶的平均值用作各动物的值。在第23天，处死动物且收集眼睛，并将其在4%低聚甲醛溶液中在室温固定1小时。在洗涤之后，小心地剥离视网膜，且将巩膜-脉络膜复合体洗涤，封闭，并用FITC-isolectine B4抗体染色以使脉管系统显影。随后，将巩膜-脉络膜平坦地固定，并在荧光显微镜(Keyence Biozero)下在488 nm激发波长进行检查。使用ImageTool软
2
件，测量脉络膜新生血管的面积(以µm计)。
2
件，测量脉络膜新生血管的面积(以µm计)。
[0101] 结果：A)关于血管渗漏的效力(第21天血管造影评分)：
用媒介物(石蜡, 制剂a)和舒尼替尼(实施例1, 制剂b)治疗的动物在第21天的血管造影评分。
用媒介物(石蜡, 制剂a)和舒尼替尼(实施例1, 制剂b)治疗的动物在第21天的血管造影评分。
[0102] 表1：单个值代表来自对治疗未知的三个不同观察者的平均值。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 飞蝗Knickkopf 3-5′基因dsRNA在害虫防治中的应用 | 2020-07-06 | 0 |
| 一种自吸附异味的汽车内饰用仿皮材料及其制备方法 | 2022-01-29 | 1 |
| 余剰汚泥処理方法ならびに該方法に用いられる余剰汚泥処理システム | 2020-05-20 | 0 |
| JP2014201572A5 - | 2022-05-18 | 0 |
| 殺ダニ剤及び殺虫剤として使用するための3−[1−(3−ハロアルキル)−トリアゾリル]−フェニル−スルフィド誘導体 | 2023-08-12 | 0 |
| 皮膚外用剤 | 2023-11-29 | 1 |
| 合成樹脂表皮材、合成樹脂表皮材の製造方法、合成樹脂表皮材を用いた成形体、及び成形体の製造方法 | 2022-04-01 | 1 |
| 저색소증 개선 및 지방 형성 억제 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 | 2021-09-28 | 1 |
| 고장초 추출물을 포함하는 피부 주름 개선용 조성물 | 2022-03-05 | 1 |
| 聚氨基甲酸酯製傳動皮帶及皮帶成形用材料 | 2023-09-14 | 1 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈