技术领域
[0001] 本公开总体上涉及睡眠辅助剂，更具体地涉及延时释放睡眠辅助剂。
背景技术
[0002] 诸如
失眠症或睡眠-觉醒周期改变等
睡眠障碍在人类中很常见。盖洛普民意测验显示，95％的成年群体患有失眠症(Rosekind,M.,JClin.Psychiatry,1992,53:4-6)。目前的文献一致认为，在任何给定一年中，约三分之一的人有睡眠问题。
[0003] 睡眠障碍本身可具有严重后果，并可导致许多其他医疗问题。因此，已经创建了许多疗法和方法来应对睡眠障碍。参见Treisman等人，"Insomnia",Johns Hopkins POC-IT TMCenter,2010pp.1-3。睡眠药物的一些例子包括非
处方药(诸如TYLENOL PM )、含有褪黑素的组合物、草药，以及诸如唑吡坦、喹硫平等药物，以及许多其他药物。尽管这些睡眠药物中的一些可能是有效的，但大多数药物通常会发展出耐受性，从而需要越来越高的剂量。其他睡眠药物要么效果不好，要么有严重的
副作用，或者两者兼有。例如，一些药物无法长时间持续起作用，使患者在夜间醒来。
[0004] 迫切需要安全且有效的睡眠组合物和方法。还需要长时间有效并且没有明显副作用的睡眠组合物。本文公开的组合物和方法满足了这些和其他需求。
发明内容
[0005] 本文公开了提供活性剂的改进释放特性的组合物。活性剂可与术语“成分”“活性成分”“化合物”“活性化合物”或“物质”互换使用。活性剂可包括一种或多种睡眠促进活性剂、一种或多种睡眠
质量活性剂和/或一种或多种睡眠恢复活性剂，以及任选的一种或多种次日活性剂。例如，在一些方面，组合物可包含一种或多种睡眠促进活性剂、一种或多种睡眠质量活性剂、一种或多种睡眠恢复活性剂，以及任选的一种或多种次日活性剂。在一些方面，组合物可包含一种或多种睡眠促进活性剂、一种或多种睡眠质量活性剂，以及任选的一种或多种次日活性剂。在一些方面，组合物可包含一种或多种睡眠促进活性剂、任选的一种或多种睡眠恢复活性剂，以及一种或多种次日活性剂。在一些方面，组合物可包含一种或多种睡眠质量活性剂、一种或多种睡眠恢复活性剂，以及任选的一种或多种次日活性剂。在一些方面，组合物可包含一种或多种睡眠质量活性剂以及一种或多种次日活性剂。在一些方面，组合物可包含一种或多种睡眠恢复活性剂以及一种或多种次日活性剂。
[0006] 当施用时，所公开的组合物可提供睡眠促进活性剂的立即突释或立即持续释放、睡眠质量活性剂的延迟突释或延迟持续释放、睡眠恢复活性剂的延迟突释或延迟持续释放和/或次日活性剂的延迟突释或延迟持续释放。在一些方面，组合物在施用约30分钟内、优选地约15分钟内可提供睡眠促进活性剂的立即突释。组合物还可在施用约6小时内提供睡眠质量活性剂的延迟持续释放和/或延迟突释，诸如在约4.5小时内、从约1小时至约6小时内、优选地从约2小时至约5小时内、更优选地从约2.5小时至约4.5小时内。所述组合物还可在施用约3小时后提供睡眠恢复活性剂和/或次日活性剂的延迟突释和/或延迟持续释放，诸如约4小时后、约5小时后、或约6小时后、优选地约6小时至约8.5小时后、更优选地约6.5小时至约8.5小时后。本文还提供了制备和使用所述组合物的方法。
[0007] 所公开的组合物的活性剂可包括
植物化学物质、草药提取物、维生素、
激素、
氨基酸或矿物质。例如，睡眠促进活性剂和/或睡眠质量活性剂可以独立地选自由以下项组成的组：γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、羟基
色氨酸、核黄素、褪黑素、烟酰胺、匹卡米隆、L-
牛磺酸、L-茶氨酸、4-氨基-3-苯基丁酸、L-色氨酸、
钙、D-
葡萄糖二酸钙、
葡萄糖酸钙、乳酸钙、锌、
铁、镁、甘氨酸镁、牛磺酸镁、氯化镁、
柠檬酸镁、
氧化镁、氨基酸螯合镁、异黄
酮、虾青素、磷脂酰丝氨酸、谷氨酰胺、菲尼布特4-氨基-3-苯基丁酸或其衍
生物、乳肽、
乳蛋白水解物、乳蛋白肽、
植物提取物、它们的共混物、以及它们的组合。在具体实例中，组合物可包含选自由以下项组成的组的至少两种睡眠促进活性剂：褪黑素、乳蛋白肽、L-色氨酸、γ-氨基丁酸和镁。在其他具体实例中，组合物可包含选自由以下项组成的组的至少两种睡眠质量活性剂：缬草(Valeriana ofjicinalis)(根)提取物、
蜜蜂花(Melissa officinalis)提取物、黄柏(Phellodendron amurense)提取物、以及
啤酒花(Humulus lupus)提取物。
[0008] 睡眠恢复活性剂和/或次日活性剂可独立地选自L-茶氨酸、L-牛磺酸、γ-氨基丁酸、甘氨酸、叶酸、(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐、肌醇、核黄素5'-
磷酸酯或其盐、维生素A、维生素B12、甲基钴胺素、氰钴胺素、维生素B3、维生素B5、维生素B6、吡哆
醛5'-磷酸酯、吡哆醇、维生素B9、维生素C、维生素D3、黄嘌呤、肌肽、α-甘油磷酰胆
碱、卵磷脂、胞苷二磷酸胆碱、磷脂酰丝氨酸、ATP、核糖、镁、辅酶Q10、
植物提取物、或它们的组合。在具体实例中，组合物可包含选自由以下项组成的组的至少两种睡眠恢复活性剂：可可提取物、L-茶氨酸、维生素B5、维生素B6、维生素B12和叶酸，优选地维生素B5、维生素B6或维生素B12中的至少一者和可可提取物、L-茶氨酸或叶酸中的至少一者。
[0009] 所公开的组合物可以制备成例如包含活性剂的单个珠粒(诸如
单层或多层颗粒)。例如，组合物可以是包含睡眠促进活性剂、睡眠质量活性剂、睡眠恢复活性剂和/或次日活性剂中的任何两者或更多者的多层颗粒。多层颗粒的每一层任选地包含如本文所述的
粘合剂。在其他实例中，组合物可以是包含睡眠促进活性剂和任选的粘合剂的单层颗粒。任选的粘合剂可包括掩味剂。在其他实例中，组合物可以是包含睡眠质量活性剂和聚合粘合剂的单层颗粒。在其他实例中，组合物可以是包含睡眠恢复活性剂和聚合粘合剂的单层颗粒。在其他实例中，组合物可以是包含次日活性剂和聚合粘合剂的单层颗粒。合适的聚合粘合剂可包括甲基
纤维素、乙基
纤维素、微晶纤维素、交联
羧甲基纤维素钠、磷酸二钙、纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)、羧甲基纤维素、碱金属羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、以及它们的组合。珠粒上的附加包被层、较厚涂层和/或交联包被层可导致活性剂的延迟和/或较慢释放。
[0010] 所公开的组合物可制备成单独的珠粒和/或粉末的组合。在一些实例中，睡眠质量活性剂可以制备成包含被聚合粘合剂包封的一种或多种睡眠质量活性剂的单个珠粒。在一些实例中，睡眠恢复活性剂和/或次日活性剂可以制备成包含被聚合粘合剂包封的一种或多种睡眠恢复活性剂和/或次日活性剂的单个珠粒。在一些实例中，可以将睡眠促进活性剂涂覆到一个或多个珠粒的表面上。或者，睡眠促进活性剂可以是与包含睡眠质量活性剂的珠粒和包含睡眠恢复活性剂的珠粒以及次日活性剂结合使用的游离粉末。
[0011] 基于睡眠质量活性剂和聚合粘合剂的组合重量，睡眠质量活性剂的量可为约0.5wt％至约55wt％。基于睡眠恢复活性剂和聚合粘合剂的组合重量，睡眠恢复活性剂的量可为约0.5wt％至约55wt％。基于次日活性剂和聚合粘合剂的组合重量，次日活性剂的量可为约0.5wt％至约55wt％。
[0012] 组合物可作为每日口服剂型分散在可食用基质中。可食用基质可为固体、半固体、溶液、悬浮液或乳液。在一些实例中，可食用基质可以选自由以下项组成的组：巧克
力、口香糖、锭剂、软糖(soft candy)、点心棒、胶囊、软嚼片、橡皮糖(gummies)、粉末剂、片剂、或可饮用制品。
[0013] 本文还提供了使用所述组合物的方法。在一些实例中，该方法可包括施用本文所述的组合物中的任一种作为每日口服单剂型。
[0014] 本文还描述了
治疗睡眠障碍的方法，例如改变或改善受试者的睡眠-觉醒周期，所述方法包括：施用睡眠促进活性剂，该睡眠促进活性剂在施用后约30分钟内(诸如在施用后约10分钟内或约20分钟内)提供睡眠促进活性剂的立即突释；施用延迟突释或延迟持续释放形式的睡眠质量活性剂，以在施用后约6小时内(诸如在施用后约1小时内、约2小时内、约3小时内、约4小时内、约5小时内、或约2.5小时至约4.5小时内)提供睡眠质量活性剂；在施用睡眠促进活性剂约3小时后(诸如约4小时后、约5小时后、约6小时后、或约6.5小时至约
8.5小时后)施用睡眠恢复活性剂；和/或在施用睡眠促进活性剂约3小时后(诸如约4小时后、约5小时后、或约6小时后)施用次日活性剂。
[0016] 包含在本
说明书中并构成其一部分的附图示出了下文所述的几个方面。
[0017] 图1是示出持续释放珠粒中的活性成分的释放曲线的图表。
[0018] 图2A至图2B是示出受试者的睡眠模式的图表。图2A是对照，示出了未经治疗的受试者的睡眠模式。图2B示出了在施用包含活性剂的突释珠粒后受试者的睡眠模式。
[0019] 图3是示出在施用包含睡眠促进活性剂和睡眠质量活性剂的植物胶囊后受试者的睡眠模式的图表。
具体实施方式
[0020] 本文公开了提供活性剂的改进释放特性的组合物。活性剂可包括一种或多种睡眠促进活性剂、一种或多种睡眠质量活性剂、和/或一种或多种睡眠恢复活性剂、以及任选的一种或多种次日活性剂。可以将一种或多种睡眠质量活性剂、一种或多种睡眠恢复活性剂和/或一种或多种次日活性剂与粘合剂组合，所述粘合剂可包括聚合粘合剂。
[0021] 如本文所用的“改进释放”是指与常规未改进形式的活性剂的可用性或释放特性相比，所述活性剂或其剂型中的一部分的可用性或释放特性发生变化。“改进释放”可以通过与单独的活性剂相比，活性剂在其剂型中的改进溶解特性来证明。改进释放可包括持续释放、
控释、定时释放、突释、延长释放、延迟释放、立即释放、缓释、延时释放、或它们的组合。如本领域中还已知的，用于实现活性剂的改进释放的合适机制包括扩散、侵蚀、经由几何形状进行表面积控制和/或不可渗透屏障、半渗透屏障以及其他已知机制。在一些实例中，所公开的组合物可以提供组合物中活性剂的立即突释、延迟突释和/或延迟持续释放。还提供了制备和使用本文公开的组合物的方法。
[0022] 在描述本发明的组合物和/或方法之前，应当理解，本公开不限于特定的活性剂，诸如特定的睡眠促进活性剂或特定的睡眠恢复活性剂，因此所述活性剂当然可能变化。另外应当了解，本文使用的术语只是为了描述特定
实施例的目的，并非旨在进行限制。
[0023] 如在说明书和所附
权利要求书中所用，单数形式“一个”“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外明确指出。因此，例如提及“聚合粘合剂”包括聚合粘合剂的混合物，提及“活性剂”包括活性剂的混合物，提及“睡眠促进活性剂”包括两种或多种此类睡眠促进活性剂的混合物，依此类推。
[0024] 范围可在本文中被表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达此类范围时，另一个方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。相似地，在使用前词“约”将值表示为近似值时，应当理解，该特定值形成另一个方面。还应当理解，每个范围的端点在相对于另一个端点和独立于另一个端点方面都是显著的。还应当理解，本文公开了许多值，并且每个值在本文中除值本身之外还被公开为“约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。
[0025] 术语“治疗(treat)”或该词的其他形式(诸如“treated/treating/treatment”)是指施用组合物或执行方法以减少或
预防特定特征或事件(例如，睡眠障碍)。术语“控制”与术语“治疗”同义使用。为了治疗睡眠障碍，根据本文所述的方法，治疗不一定提供针对引起睡眠障碍感觉的潜在病理的治疗。睡眠障碍的治疗可以纯粹是对症的。例如，睡眠障碍的治疗可以包括改变或改善受试者的睡眠-觉醒周期。
[0026] 术语“活性剂”可与术语“成分”“活性成分”“物质”或“化合物”互换使用，并指可在体内局部或全身起作用的药剂。术语“活性剂”包括可以施用于受试者以治疗或预防疾患的
试剂。
[0027] 应当理解，在整个本说明书中，标识符“第一”和“第二”仅用于帮助区分所公开主题的各种活性剂、特征和步骤。标识符“第一”和“第二”并非旨在暗示对由这些术语修饰的活性剂或步骤的任何特定的次序、数量、偏好或重要性。
[0028] 现在将详细参考所公开的材料、活性剂、组合物、制品和方法的具体方面，这些具体方面的实例在所附实例中说明。
[0029] 活性剂
[0030] 本文所述的组合物可包含一种或多种睡眠促进活性剂。如本文所用的“睡眠促进活性剂”是指诱导精神兴奋的平静或生理功能减弱的活性剂。睡眠促进活性剂可包括所有具有睡眠促进活性剂作用的活性剂。例如，睡眠促进活性剂可包括骨骼肌松弛剂，抗焦虑活性剂，降低应激、
高血压(high blood pressure)或原发性高血压(hypertension)的活性剂，促进松弛的活性剂，缩短入睡潜时的活性剂，或它们的组合。在一些方面中，睡眠促进活性剂可以是天然存在的。例如，睡眠促进活性剂可以选自由以下项组成的组：植物化学物质、草药提取物、维生素、激素、氨基酸、矿物质、或它们的组合。优选地，睡眠促进活性剂是非成瘾性的。
[0031] 本文所述的组合物还可包含一种或多种睡眠质量活性剂。如本文所用的“睡眠质量活性剂”是指有助于保持睡眠的活性剂，例如所述活性剂有助于维持REM睡眠和/或减少睡眠期间的觉醒。睡眠质量活性剂可包括所有具有睡眠质量活性剂作用的活性剂。例如，睡眠质量活性剂可以包括增加睡眠重新起始、增加睡眠维持、延长睡眠持续时间、减少睡眠障碍、或它们的组合的活性剂。睡眠质量活性剂可以是天然存在的。例如，睡眠质量活性剂可以选自由以下项组成的组：植物化学物质、草药提取物、维生素、激素、氨基酸、矿物质、或它们的组合。优选地，睡眠质量活性剂是非成瘾性的。在一些方面，睡眠促进活性剂和睡眠质量活性剂是不同的。在一些方面，睡眠促进活性剂和睡眠质量活性剂是相同的。
[0032] 本文所述的组合物可包含一种或多种(诸如两种或多种、三种或多种、四种或多种、或五种或多种)睡眠促进活性剂和/或一种或多种(诸如两种或多种、三种或多种、四种或多种、或五种或多种)睡眠质量活性剂。合适的睡眠促进活性剂和/或睡眠质量活性剂的例子可包括但不限于γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、羟基色氨酸或其衍生物、匹卡米隆或其衍生物、L-牛磺酸或其衍生物、烟酰胺或其衍生物、L-茶氨酸或其衍生物、4-氨基-3-苯基丁酸或其衍生物、L-色氨酸或其衍生物、钙、D-葡萄糖二酸钙或其衍生物、葡萄糖酸钙或其衍生物、乳酸钙或其衍生物、锌、铁、镁、甘氨酸镁或其衍生物、牛磺酸镁或其衍生物、氯化镁、柠檬酸镁、氧化镁、氨基酸螯合镁、异黄酮或其衍生物、虾青素或其衍生物、磷脂酰丝氨酸或其衍生物、谷氨酰胺或其衍生物、菲尼布特4-氨基-3-苯基丁酸或其衍生物、乳肽或其衍生物、乳蛋白水解物或其衍生物、乳蛋白肽、卡瓦胡椒、黄芩(Skullcap)、蜜蜂花提取物、西番莲提取物、蛇麻(hops)提取物、甘菊提取物、南非醉茄(ashwagandha)提取物、枣提取物、猫薄荷提取物、印度人参(Ashwagandha)提取物、匹卡米隆提取物、厚朴(Magnolia officinalis)(树皮)提取物、圣罗勒(Holy Basil)提取物、罗勒(Tulsi)、啤酒花(Humulus lupulus)提取物、黄柏(Phellodendron amurense)(树皮)提取物、缬草(Valeriana ofjicinalis)(根)提取物、常叶萱草(Hemerocallis fulva var.sempervirens)提取物、合欢树(Albizzia julibrissin Durazz)提取物、二十
碳五烯酸(EPA)、圣约翰草(St.John's wort)提取物、
假马齿苋(Bacopa monnieri)提取物、中草药、罗布麻(Apocynum venetum)(luobuma)提取物、灵芝(Ganoderma lucidum)(reishi)提取物、母菊(Matricaria chamomilla)提取物、合欢(Albizia julibrissin)提取物、蜜蜂花(Melissa officinalis)(叶)提取物、它们的共混物、或它们的组合。厚朴提取物和黄柏提取物是市售的，例如以商品名RELORATM市售的。
[0033] 本文所述的组合物还可包含一种或多种睡眠恢复活性剂。如本文所用的“睡眠恢复”是指醒来时休息的感觉增加、警觉性增加、精力增加、心情变好、注意力增强和/或精神敏度或认知表现增强。睡眠恢复可以通过醒来后执行任务所采取动作的方式或质量来确定，例如，精神敏度增强是指执行该任务或多个连续任务的能力提高。睡眠恢复可包括提高的理解力和改善的记忆保持。睡眠恢复活性剂可以是天然存在的。例如，睡眠恢复活性剂可以选自由以下项组成的组：植物化学物质、草药提取物、维生素、激素、氨基酸、矿物质、或它们的组合。优选地，睡眠恢复活性剂是非成瘾性的。
[0034] 合适的睡眠恢复活性剂的例子包括但不限于L-茶氨酸或其衍生物、L-牛磺酸或其衍生物、γ-氨基丁酸或其衍生物、甘氨酸或其衍生物、叶酸或其衍生物、(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐或衍生物、肌醇或其衍生物、核黄素5'-磷酸酯或其盐或衍生物、维生素A或其衍生物、维生素B12或其衍生物、甲基钴胺素或其衍生物、氰钴胺素或其衍生物、维生素B3或其衍生物、维生素B5或其衍生物、维生素B6或其衍生物、吡哆醛5'-磷酸酯或其衍生物、吡哆醇或其衍生物、维生素B9或其衍生物、维生素C或其衍生物、维生素D3或其衍生物、黄嘌呤或其衍生物、肌肽或其衍生物、α-甘油磷酰胆碱或其衍生物、卵磷脂或其衍生物、胞苷二磷酸胆碱或其衍生物、乙酰胆碱、磷脂酰丝氨酸或其衍生物、ATP、核糖、镁、辅酶Q10、毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)提取物、假马齿苋提取物、咖啡因、麻黄、长春胺、可可萃取物(chocamine)、可可提取物萃取物、
银杏(Ginkgo biloba)(叶)提取物、人参、刺五加(Eleutherococcus senticosus)提取物、积
雪草(Centella asiatica)提取物、胡椒薄荷提取物、迷迭香提取物、野生燕麦提取物、它们的共混物、或它们的组合。美国
专利申请公开号2008/0009505描述了茶氨酸衍生物，该专利的公开内容以引用方式并入本文。茶氨酸可以商品名SUNTHEANINETM商购获得。
[0035] 本文所述的组合物还可包含一种或多种次日活性剂。如本文所用的“次日”活性剂是指促进正常昼夜节律的维持和/或为内源性睡眠促进活性剂的产生提供营养的活性剂。次日成分的合适例子包括但不限于叶酸或其衍生物、(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐或衍生物、肌醇或其衍生物、核黄素5'-磷酸酯或其盐或衍生物、维生素A或其衍生物、维生素B12或其衍生物、氰钴胺或其衍生物、甲基钴胺素或其衍生物、维生素B3或其衍生物、维生素B5或其衍生物、维生素B6或其衍生物、吡哆醇或其衍生物、维生素B9或其衍生物、维生素C或其衍生物、维生素D3或其衍生物、α-甘油磷酰胆碱或其衍生物、卵磷脂或其衍生物、胞苷二磷酸胆碱或其衍生物、乙酰胆碱、磷脂酰丝氨酸或其衍生物、ATP、毛喉鞘蕊花提取物、甘氨酸、核糖、镁、辅酶Q10、以及它们的组合。
[0036] 在一些实例中，所公开的组合物可包含一种或多种睡眠促进活性剂、一种或多种睡眠质量活性剂、一种或多种睡眠恢复活性剂、以及任选的一种或多种次日活性剂。在其他实例中，组合物可包含一种或多种睡眠促进活性剂、一种或多种睡眠质量活性剂，以及任选的一种或多种次日活性剂。在其他实例中，组合物可包含一种或多种睡眠促进活性剂、任选的一种或多种睡眠恢复活性剂，以及一种或多种次日活性剂。在其他实例中，组合物可包含一种或多种睡眠质量活性剂、一种或多种睡眠恢复活性剂，以及任选的一种或多种次日活性剂。在更进一步的实例中，组合物可包含一种或多种睡眠质量活性剂和一种或多种次日活性剂。在一些实例中，组合物可包含一种或多种睡眠恢复活性剂和一种或多种次日活性剂。
[0037] 组合物中活性剂的量不受限制。在一些实例中，活性剂可以组合物的约0.1wt％至约90wt％的量存在。例如，活性剂的量可以为组合物的约0.1wt％至约60wt％、约0.5wt％至约50wt％，或约1wt％至约50wt％。
[0038] 表1中提供了本文公开的组合物中活性成分的代表性范围。在一些实施例中，组合物可包含表1中列出的每一“睡眠促进”“睡眠质量”和“睡眠恢复”活性剂中的两种或多种。
[0039] 表1：睡眠配方。
[0040]
[0041]
[0042] 粘合剂
[0043] 本文所述的组合物可包含粘合剂。粘合剂可以是生物相容的。如本文所用的“可生物相容”或“在生物上可相容”通常是指粘合剂与任何
代谢物或其降解产物一起，通常对细胞和组织无毒，并且当细胞和组织在它们的存在下孵育(例如培养)时，不会对细胞和组织造成任何显著的不利影响。在一些实例中，
生物相容性粘合剂可为符合通常认为安全的(GRAS)。GRAS状态是美国食品和药物管理局(FDA)
指定的，专家认为添加到食品中的化学物质或活性剂是安全的，由此豁免于通常的联邦食品、药物和
化妆品法案(FFDCA)
食品添加剂容忍要求。
[0044] 在本公开的一些方面中，粘合剂可以是聚合粘合剂。合适的聚合粘合剂的例子包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、磷酸二钙、纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、碱金属羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、或它们的组合。其他示例性粘合剂可包括黄原胶、卡拉胶(viscarin)、明胶、
淀粉、葡萄糖、
蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黄蓍胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、锂皂石CP或SP、或
硅酸
铝镁凝胶。粘合剂也可以是
着色剂、掩味剂、或它们的组合。在一些实例中，使用基于纤维素的粘合剂。
[0045] 任何合适量的粘合剂可用于本文的组合物中。例如，粘合剂的量可为组合物的约0.5wt％至约99.9wt％。例如，粘合剂的量可为组合物的约1wt％至约99wt％、约1wt％至约
98wt％、约1wt％至约95wt％、约5wt％至约95wt％、约10wt％至约95wt％、约20wt％至约
95wt％、约30wt％至约95wt％、约40wt％至约95wt％、或约30wt％至约90wt％。可以调节包含在组合物中的粘合剂的量和/或类型以改变活性剂的释放特性。例如，可以调节包封活性剂的聚合粘合剂的量和/或类型以表现出所述活性剂的持续释放或延迟释放特性。如本文所用的“包封”是指试剂(例如活性剂)主要存在于粘合剂体系内，而不是仅仅位于粘合剂体系的表面上或附着于粘合剂体系的表面。在一些实施例中，活性剂的包封是指将活性剂分散或包裹在粘合剂内。
[0046] 可食用基质
[0047] 包含活性剂和粘合剂的组合物可以分散在可食用基质中。可食用基质可以是固体、半固体或液体。例如，可食用基质可以是粉末、溶液、悬浮液、或乳液。可食用基质可以是适用于口服施用的形式，诸如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、或可饮用制剂。例如，可食用基质可包括巧克力、
棉花糖、硬糖、软糖、软嚼片、太妃糖、无糖糖果、甜点心(诸如果冻和布丁)、糖果糕点(诸如蛋糕、饼干、口香糖、泡泡糖、燕麦棒、凝胶微珠、明胶糖果、果胶糖果、橡皮糖、粉状糖果(例如棒包状粉末)、淀粉糖果、锭剂、冷冻甜点(诸如
冰淇淋、冰冻果子露和冰棒)、饮品、薄脆饼干、饼干、曲奇饼、蛋糕、面包、胶囊、丸剂、或片剂。在一些实例中，可食用基质是巧克力基质。在一些实例中，可食用基质也可以是咀嚼物。在其他实例中，可食用基质是可以加入到饮品中的粉末，所述饮品为诸如加味水、浓缩饮料(shot beverage)、多剂量饮料、茶、浓缩果汁、天然果汁(straight juice)、
碳酸饮料、软饮料或乳饮料。在其他实例中，组合物可以为片剂或胶囊剂形式，所述片剂或胶囊剂形式可以与饮料诸如水、果汁或饮料等饮品一起施用。片剂或胶囊剂可以配制成可咀嚼的制剂。
[0048] 改进释放组合物
[0049] 当施用于受试者时，所公开的组合物可以在某些时期释放某些活性剂，而不是一次全部释放。例如，公开的组合物可以(i)在施用后立即或约30分钟内释放睡眠促进活性剂(立即突释)，或在施用后立即开始或30分钟内释放睡眠促进活性剂持续约3小时的时段(立即持续释放)；(ii)在施用后约6小时的时段内释放睡眠质量活性剂(持续释放或突释)，和/或(iii)在施用约3小时或更长时间后释放睡眠恢复活性剂和/或任选的次日活性剂(延迟突释或延迟持续释放)。
[0050] 用于立即突释的睡眠促进活性剂可包括包含睡眠促进活性剂和任选的粘合剂的组合物。在一些实例中，任选的粘合剂包括改变睡眠促进活性剂的外观、
味道、气味或保质期的材料。睡眠促进活性剂可以包封在任选的粘合剂中。
[0051] 睡眠质量活性剂可以是包含睡眠质量活性剂和聚合粘合剂的组合物的形式。睡眠质量活性剂和聚合粘合剂可以经制备用于持续释放、延迟持续释放、或延迟突释。睡眠质量活性剂可以与聚合粘合剂均匀地混合或封装在(包被)在聚合粘合剂中。例如，用于持续释放的睡眠质量活性剂可包括包含均匀混合的睡眠质量活性剂和缓释聚合粘合剂的组合物。在一些实例中，用于延迟持续释放的睡眠质量活性剂可以包括包被有延迟释放聚合粘合剂的持续释放活性剂(即，睡眠质量活性剂和持续释放聚合粘合剂)。在特定实例中，持续释放聚合粘合剂和/或延迟释放聚合粘合剂可包括选自聚
丙烯酸酯、甲基纤维素、CARBOWAXTM、或它们的组合的
聚合物。在一些方面，可以通过较厚的包被层、pH、渗透控制或它们的组合来控制活性剂的释放。
[0052] 基于睡眠质量活性剂和聚合粘合剂的组合重量，睡眠质量活性剂的量可为约0.5wt％至约55wt％。基于睡眠质量活性剂和聚合粘合剂的组合重量，聚合粘合剂的量可为约0.5wt％至约99.9wt％，诸如约50wt％至约99.8wt％。
[0053] 睡眠恢复活性剂可为包含睡眠恢复活性剂和聚合粘合剂的组合物的形式。睡眠恢复活性剂和聚合粘合剂可以经制备以用于持续释放、延迟持续释放或延迟突释。睡眠恢复活性剂可以与聚合粘合剂均匀地混合或封装(包被)在聚合粘合剂中。例如，用于持续释放的睡眠恢复活性剂可包括包含均匀混合的睡眠恢复活性剂和持续释放聚合粘合剂的组合物。在一些实例中，用于延迟持续释放的睡眠恢复活性剂可包括包被有延迟释放聚合粘合剂的持续释放活性剂(即，睡眠恢复活性剂和持续释放聚合粘合剂)。在一些实例中，用于延迟突释的睡眠恢复活性剂可包括包被有延迟释放聚合粘合剂的睡眠恢复活性剂。在特定实TM例中，延迟释放聚合粘合剂可包括选自聚丙烯酸酯、甲基纤维素、CARBOWAX 、或它们的组合的聚合物。基于睡眠恢复活性剂和聚合粘合剂的组合重量，睡眠恢复活性剂的量可为约
0.5wt％至约55wt％。基于睡眠恢复活性剂和聚合粘合剂的组合重量，聚合粘合剂的量可为约0.5wt％至约99.9wt％，诸如约50wt％至约99.8wt％。
[0054] 次日活性剂可包括包含次日活性剂和任选的聚合粘合剂的组合物。次日活性剂和聚合粘合剂可以经制备用于持续释放、延迟持续释放或延迟突释。在一些实例中，用于持续释放的次日活性剂可以包括包含均匀混合的次日活性剂和持续释放聚合粘合剂的组合物。在一些实例中，用于延迟持续释放的次日活性剂可包括包被有延迟释放聚合粘合剂的持续释放活性剂(即，次日活性剂和持续释放聚合粘合剂)。在一些实例中，用于延迟突释的次日活性剂可包括包被有延迟释放聚合粘合剂的次日活性剂。基于次日活性剂和聚合粘合剂的组合重量，次日活性剂的量可为约0.5wt％至约55wt％。次日活性剂可以与睡眠恢复活性剂组合，从而具有与睡眠恢复活性剂相同的释放特性。
[0055] 在一些实例中，可以将含有睡眠促进活性剂、睡眠质量活性剂、睡眠恢复活性剂和任选的次日活性剂的组合物配制成单一单位组合物。单一单位组合物可为任何合适的形状，诸如球形、基本上球形、薄片状、杆形、正方形、椭圆形、以及任何类型的不规则形状。例如，单一单位组合物可以是杆形珠粒，其中睡眠促进活性剂可以位于所述珠粒的末端，睡眠恢复活性剂和任选的次日活性剂可以位于所述珠粒的中间，并且睡眠质量活性剂可以位于所述珠粒的末端与中央部分之间。在另一个实例中，单一单位组合物可以是球形珠粒(例如多层颗粒)，所述球形珠粒包含在表面上的睡眠促进活性剂、在中心处的睡眠恢复活性剂和任选的次日活性剂，以及在睡眠促进活性剂与睡眠恢复活性剂之间或遍布整个珠粒中的睡眠质量活性剂。因此，当珠粒被摄取和消化时，各种活性剂释放的时序为根据所述珠粒在消化道或小肠中的降解时序。活性剂可以例如作为纳米微粒、微观微粒或颗粒体(包括活性剂和粘合剂)或以其天然形式(也就是说，未与粘合剂混合的单独活性剂)存在于每一层中。在一些实施例中，可以将活性剂(以纳米微粒、微观微粒、颗粒体的形式或其天然形式)与附加材料(诸如粘合剂或填充剂)组合以形成具有单一单位组合物或多单位组合物的层。
[0056] 在一些实例中，可以将睡眠质量活性剂、睡眠恢复活性剂和任选的次日活性剂配制成单一单位组合物(例如多层颗粒)。例如，单一单位组合物可以是球形珠粒，其中睡眠恢复活性剂和任选的次日活性剂可以位于珠粒的核心中，并且睡眠质量活性剂可以作为第一层位于所述核心的表面上。同样，当珠粒被摄取和消化时，各种活性剂释放的时序为根据所述珠粒在消化道或小肠中的降解时序。然后可以将睡眠促进活性剂作为单独的组合物与包含睡眠质量活性剂、睡眠恢复活性剂和任选的次日活性剂的单一单位组合物一起施用。在一些实例中，睡眠促进活性剂可以与单一单位组合物一起分散在可食用基质中，并且可以诸如通过咀嚼和/或吞咽或溶解可食用基质进行摄取而释放。
[0057] 在一些实例中，可以将睡眠促进活性剂、睡眠质量活性剂和任选的次日活性剂配制成单一单位组合物。在一些实例中，可以将睡眠促进活性剂、任选的睡眠恢复活性剂和次日活性剂配制成单一单位组合物。本公开不受限于睡眠促进活性剂、睡眠质量活性剂、睡眠恢复活性剂和/或次日活性剂的特定组合。
[0058] 在其他实例中，可以将睡眠质量活性剂、睡眠恢复活性剂和次日活性剂各自配制成单独的珠粒(例如单层微粒)。例如，可以将包含睡眠质量活性剂的球形珠粒、包含睡眠恢复活性剂的球形珠粒和包含次日活性剂的球形珠粒一起施用。睡眠质量活性剂、睡眠恢复活性剂或次日活性剂可以独立地位于珠粒的核心中或遍布整个珠粒。这些珠粒中的一个、两个或全部三个可以包被有睡眠促进活性剂。或者，可以使用单独的睡眠促进珠粒，或者睡眠促进剂可以是可食用基质的一部分。在美国专利号8,545,892中公开了此类组合物的例子，该美国专利中关于其对用于递送试剂的珠粒的教导的全部内容以引用方式并入本文。
[0059] 在一些实例中，睡眠促进活性剂、睡眠质量活性剂、和睡眠恢复活性剂、以及任选的次日活性剂可以配制成单个多层胶囊。例如，胶囊可包括包含睡眠促进活性剂的第一层、包含睡眠质量活性剂的第二层(任选地设置在第一层上)、包含睡眠恢复活性剂的第三层(任选地设置在第一层或第二层上)、以及任选的包含次日活性剂的第四层(任选地设置在第二层或第三层上)。当珠粒被摄取和消化时，各种活性剂释放的时序为根据所述珠粒在消化道或小肠中的降解时序。同样，活性剂可以例如作为纳米微粒、微观微粒或颗粒体(包括活性剂和粘合剂)或以其天然形式(也就是说，未与粘合剂混合的单独活性剂)存在于每一层中。在一些实施例中，可以将活性剂(以纳米微粒、微观微粒、颗粒体的形式或其天然形式)与附加材料(诸如粘合剂或填充剂)组合以形成具有单一单位组合物或多单位组合物的层。
[0060] 单一单位组合物的大小不是至关重要的。单一单位组合物的大小可为使得不需要放大就可以在可食用基质中观察到该组合物，但是也可使得该组合物在口服摄入时基本上不会在
口腔或咽喉中被感觉到。单一单位组合物的直径的一个合适范围是小于5.0mm，诸如从100微米至5.0mm、从300微米至5.0mm、从0.5mm至5.0mm、或从0.5mm至2.5mm。单一单位组合物也可以小得多，诸如在微米或纳米尺度上。
[0061] 组合物(例如每个单一单位组合物)还可包含包衣层以进一步改变活性剂的释放速率。附加的包衣层通常将导致活性剂的延迟和/或较缓慢释放。在一些方面，较厚的包衣层和/或包衣层中的交联聚合粘合剂可导致活性剂的延迟和/或较缓慢释放。在一些方面，包衣层可以经配制为使得诸如pH和渗透等外部因素可导致活性剂的延迟和/或持续释放。在一些实例中，包衣层可包括基于纤维素的包衣层，诸如基于乙基纤维素的包衣层。包衣层可以是由位于West Point,Pa的Colorcon制造的SURELEASETM包衣层。可以以任何量将包衣加入到组合物中，例如，可以以小于组合物的约15wt％的量加入包衣。
[0062] 组合物还可包含附加组分以改变珠粒的稠度、外观、味道、气味或保质期或所述珠粒中的各个成分。这些组分可以作为珠粒中的附加成分、作为成分上的包衣层或作为珠粒上的包衣层而加入。在一些实例中，使用着色剂来改变珠粒的
颜色。在一些实施例中，使用掩味剂来改变珠粒的味道。
[0063] 在一些方面，组合物可在施用后约30分钟内提供睡眠促进活性剂的立即突释。例如，组合物可在施用后约1分钟至约30分钟、约1分钟至约25分钟、或约1分钟至约20分钟提供睡眠促进活性剂的立即突释。在一些实例中，组合物可在施用后约30分钟、约25分钟、约20分钟、约15分钟、约10分钟、约9分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟、约4分钟，约3分钟、约2分钟或约1分钟内提供睡眠促进活性剂的立即突释。睡眠促进活性剂的全部或大部分(例如，90％或更多)可在此时间内释放。在一些方面，睡眠促进活性剂的全部或大部分可在约1小时至约3小时内释放。例如，睡眠促进活性剂的全部或大部分可在施用后约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时或约3小时内释放。
[0064] 在一些方面，组合物还可在施用后约8小时内提供睡眠质量活性剂的突释或持续释放。例如，组合物可在施用后约10分钟至约8小时、约10分钟至约7小时、约10分钟至约6小时、约2小时至约6小时、或约2.5小时至约4.5小时提供睡眠质量活性剂的突释或持续释放。在一些实施例中，组合物可在施用后约8小时、约7.5小时、约7小时、约6.5小时、约6小时、约
5.5小时、约5小时或约4.5小时内提供睡眠质量活性剂的突释或持续释放。在一些实施例中，组合物可在施用约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时或约4.5小时后提供睡眠质量活性剂的突释或持续释放。基本上所有的(例如，90％或更多、95％或更多，或100％)睡眠质量活性剂可在此时间内释放。
[0065] 在一些方面，组合物还可在施用后约3小时后提供睡眠恢复活性剂的延迟突释和/或延迟持续释放。例如，组合物可在施用后约3小时至约10小时、约3小时至约9小时、约3小时至约8小时、约4小时至约10小时、约4小时至约9小时、约4小时至约8小时、约5小时至约10小时、约6小时至约8.5小时、或约6.5小时至约8.5小时提供睡眠恢复活性剂的延迟突释或延迟持续释放。在一些实例中，组合物可在施用后约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时或约6.5小时后提供睡眠恢复活性剂的延迟突释或延迟持续释放。基本上所有的(例如，90％或更多、95％或更多，或100％)睡眠恢复活性剂可在此时间内释放。
[0066] 在一些方面，组合物还可在施用后约3小时后提供次日活性剂的持续释放、延迟突释或延迟持续释放。例如，组合物可在施用后约3小时至约10小时、约3小时至约9小时、约3小时至约8小时、约4小时至约10小时、约4小时至约9小时、约4小时至约8小时、或约5小时至约10小时提供次日活性剂的延迟突释或延迟持续释放。在一些实例中，组合物可在施用后约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、或约6.5小时后提供次日活性剂的延迟突释或延迟持续释放。基本上所有的(例如，90％或更多、95％或更多，或100％)次日活性剂可在此时间内释放。
[0067] 制备方法
[0068] 制备本文公开的组合物的方法取决于所需的活性剂释放速率。活性剂的释放速率，例如在生理条件下或在胃或小肠中的释放速率，可以通过组合物中使用的粘合剂的类型和量来控制。具有相对少量粘合剂的组合物将在消化道中迅速分解，而具有较多量粘合剂和包衣的组合物将相对缓慢地分解。
[0069] 美国专利号8,545,892中描述了制备包含包封在粘合剂中的活性剂的单一单位组合物的方法，该美国专利的公开内容以引用方式并入本文。简而言之，该方法可以包括将活性剂、粘合剂和合适的
溶剂共混以形成混合物。然后可以将混合物挤出并任选地单元化以形成单一单位组合物。
[0070] 可以通过首先创建核心层来制备多层单一单位组合物。核心层可以如上所述制备。可以通过将核心微粒与第一层中的成分的溶液或悬浮液混合来在核心层的外表面上沉积所述第一层。在核心微粒上沉积第一层之后，可以通过离心然后洗涤来收集单一单位剂量组合物。与第一层的沉积相似，可以在第一层的外表面上沉积第二层。
[0071] 可以通过将单一单位剂量组合物与任何合适的可食用相混合来将单一单位组合物分散在可食用基质中。例如，可以将单一单位组合物与巧克力基质混合。
[0072] 包含单一单位组合物和可食用基质的组合物可以配制成每日口服单剂型。
[0073] 使用方法
[0074] 还公开了治疗受试者的睡眠障碍或异常睡眠-觉醒周期的方法。如本文所用的睡眠障碍包括但不限于失眠症、难以入睡、难以保持睡眠、发作性睡病及其临床表现(诸如睡眠发作)、猝倒、睡眠瘫痪症、入睡前幻觉、睡眠呼吸暂停、嗜睡、醒来时感觉不到神清气爽，或醒来时感到疲劳，以及相关疾患。在一些实例中，睡眠障碍包括支离
破碎的睡眠架构。
[0075] 在一些方面，治疗受试者的睡眠障碍或者改变或改善受试者的睡眠-觉醒周期包括改善睡眠感觉或改善睡眠状态。所述睡眠感觉通过使用心理评估技术进行主观判断而确定，所述睡眠状态使用基于连续记录活动量来评估睡眠和清醒状态的技术而客观确定。例如，阻塞性睡眠呼吸暂停问卷可以用来确定前一天晚上到起床后的当天早晨的睡眠感觉。该问卷基于五个因素：起床后困倦、睡眠开始和睡眠维持、梦的质量、疲劳恢复、以及睡眠时间延长，并已就相应因素的可靠度和有效性进行了验证。
[0076] 还公开了睡眠恢复的方法，所述睡眠恢复方法包括增强受试者的精神敏度或认知活动。具体地，公开了在睡眠后进行睡眠恢复而没有不适感或烦躁感的方法。可以通过使用
脑电图测量α频段内大脑活动的变化来客观地确定睡眠恢复，或者可以使用多伦多医院警觉性测试(Toronto Hospital Alertness Test；THAT)来主观地确定睡眠恢复。
[0077] 方法可包括施用睡眠促进活性剂，所述睡眠促进活性剂在施用后约30分钟内提供睡眠促进活性剂的突释；以使睡眠质量活性剂在施用后约6小时内进行突然供应和/或持续供应的形式施用所述睡眠质量活性剂；在施用睡眠促进活性剂约3小时后施用睡眠恢复活性剂；以及任选地以使次日活性剂在施用后进行持续供应、延迟突然供应和/或延迟持续供应的形式施用所述次日活性剂。方法可包括施用一种或多种睡眠促进活性剂，所述一种或多种睡眠促进活性剂在施用后约30分钟内提供所述睡眠促进活性剂的立即突释；施用一种或多种睡眠质量活性剂，所述一种或多种睡眠质量活性剂在施用后约6小时内提供所述睡眠质量活性剂的延迟突释或延迟持续释放；以及任选地施用次日活性剂，所述次日活性剂在施用后提供所述次日活性剂的持续释放、延迟突释和/或延迟持续释放。方法可包括施用一种或多种睡眠促进活性剂，所述一种或多种睡眠促进活性剂在施用后约30分钟内提供所述睡眠促进活性剂的立即突释；任选地施用一种或多种睡眠恢复活性剂，所述一种或多种睡眠恢复活性剂在施用后约3小时后提供所述睡眠恢复活性剂的延迟突释或延迟持续释放；以及施用一种或多种次日活性剂，所述一种或多种次日活性剂在施用后提供所述次日活性剂的持续释放、延迟突释和/或延迟持续释放。方法可包括施用一种或多种睡眠质量活性剂，所述一种或多种睡眠质量活性剂在施用后约6小时内提供所述睡眠质量活性剂的延迟突释或延迟持续释放；以及施用一种或多种睡眠恢复活性剂，所述一种或多种睡眠恢复活性剂在施用后约3小时后提供所述睡眠恢复活性剂的延迟突释或延迟持续释放；以及任选地施用一种或多种次日活性剂，所述一种或多种次日活性剂在施用后约3小时后提供所述次日活性剂的延迟突释或延迟持续释放。方法可包括施用一种或多种睡眠质量活性剂，所述一种或多种睡眠质量活性剂在施用后约6小时内提供所述睡眠质量活性剂的延迟突释或延迟持续释放；以及任选地施用一种或多种睡眠恢复活性剂，所述一种或多种睡眠恢复活性剂在施用后约3小时后提供所述睡眠恢复活性剂的延迟突释或延迟持续释放；以及施用一种或多种次日活性剂，所述一种或多种次日活性剂在施用后约3小时后提供所述次日活性剂的延迟突释或延迟持续释放。方法可包括施用一种或多种睡眠恢复活性剂，所述一种或多种睡眠恢复活性剂在施用后约3小时后提供所述睡眠恢复活性剂的延迟突释或延迟持续释放；以及施用一种或多种次日活性剂，所述一种或多种次日活性剂在施用后约3小时后提供所述次日活性剂的延迟突释或延迟持续释放。
[0078] 在一些方面，治疗患有睡眠障碍的受试者或者改变或改善受试者的睡眠-觉醒周期的方法可包括施用本文所述的组合物中的任一种。在一些方面，治疗患有睡眠障碍的受试者或者改变或改善受试者的睡眠-觉醒周期的方法可包括施用本文所述的组合物中的两种或多种。活性剂可以同时施用，例如以单一单位组合物的形式或单独地施用。
[0079] 组合物在施用方法、施用次数、施用时期等方面没有特别限制，并且可以通过适当的施用形式一次或多次地施用。在一些实施例中，每天口服一次组合物。
[0080] 在一些实例中，睡眠障碍是失眠症。失眠症可包括身心性失眠、睡眠状态知觉异常、特异性失眠症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、中枢性睡眠呼吸暂停综合征、中枢型
肺泡低通气综合征、周期性肢体抽动障碍、不宁腿综合征、睡眠卫生不良、环境性睡眠障碍、高空性失眠、适应性睡眠障碍、睡眠不足综合征、限制设定睡眠障碍、入睡相关障碍、夜间进食或饮水综合征、
催眠药物依赖性睡眠障碍、兴奋剂依赖性睡眠障碍、酒精依赖性睡眠障碍、毒素诱发的睡眠障碍、时区变化(时差)综合征、倒班工作睡眠障碍、不规律的睡-醒型态、睡眠
相位后移症候群、睡眠相位前移症候群和非24小时睡-醒周期障碍。
[0081] 在一些实例中，睡眠障碍是异睡症。异睡症可包括觉醒混淆、梦游和睡惊症、节律性
运动障碍、惊醒、梦语症和夜间腿痉挛。
[0082] 在一些实例中，睡眠障碍与医学或精神疾患相关。所述医学或精神疾患可包括
精神病、
情绪障碍、
焦虑症、恐慌症、酒精中毒、脑退行性疾患、痴呆、帕金森症、致死性家族性失眠症、睡眠相关性
癫痫、睡眠脑电癫痫状态、睡眠相关性头痛、昏睡病、夜间心脏缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相关性哮喘、睡眠相关性胃食管反流、消化性溃疡
疾病、纤维织炎综合征、骨关节炎、类
风湿性关节炎、纤维肌痛和术后睡眠障碍。
[0083] 实例
[0084] 下面列出了以下实例，以说明根据所公开主题的组合物、方法和结果。这些实例并非旨在包括本文所公开的主题的所有方面，而是示出代表性的方法、组合物和结果。这些实例并非旨在排除对本领域的技术人员显而易见的本发明的等同物和变型。
[0085] 已经努力确保数字(例如，数量、
温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份。存在反应条件(例如组分浓度、温度、压力)的多种变型和组合，以及可用于优化由所述工艺获得的产物纯度和产率的其他反应范围和条件。只需要通过合理的常规实验即可优化此类工艺条件。
[0086] 实例1：制备软嚼片组合物
[0087] 如表1中所详述并如下所述制备胶囊。通过在低剪切行星式混合器中与聚合粘合剂混合3分钟来制备来自以下活性成分的每一者的粉末：
[0088] 缬草根提取物
[0089] PHARMAGABATM
[0090] 5-HTP(5-羟基色氨酸)
[0091] 褪黑素，以及
[0092] SUNTHEANINETM
[0093] 然后将水加入所述粉末混合物中以产生湿团
块。将所述湿团块以50rpm通过
挤出机。将挤出物在滚圆机中以1000rpm滚圆1分钟以产生球形珠粒。将所述球形珠粒干燥，直至水分含量降低至小于5wt％。
[0094] 如上所述制备包含RELORATM和缬草根提取物的组合物，不同之处在于使用掩味剂代替聚合粘合剂。
[0095] 通过将从缬草根提取物、PHARMAGABATM、5-羟基色氨酸、褪黑素、SUNTHEANINETM和RELORATM以及从5-羟基色氨酸、甘氨酸镁、PHARMAGABATM、核黄素5’-磷酸钠、吡哆醛-5-磷酸一水合物、褪黑素、(6S)-5-甲基四氢叶酸、葡糖胺盐、甲钴胺制备的珠粒与可食用基质混合来制备持续释放胶囊。
[0096] 通过将从缬草根提取物和RELORATM，以及从5-羟基色氨酸、甘氨酸镁、PHARMAGABATM、核黄素5’-磷酸钠、吡哆醛-5-磷酸一水合物、褪黑素、(6S)-5-甲基四氢叶酸、葡糖胺盐、甲钴胺制备的掩味珠粒与可食用基质混合来制备突释胶囊。
[0097] 根据每种成分在水中的溶解时间确定释放时间。
[0098] 表2：软嚼片组合物
[0099]
[0100]
[0101] 睡眠概况：
[0102] 使用SleepSoft LLC的应用程序“Sleep Machine”在智能手机上监控受试者的睡眠概况(图2A至图2B)。图2A是未向受试者施用睡眠辅助剂时的对照睡眠概况。图2B示出了在施用突释胶囊之后受试者的睡眠概况。
[0103] 实例2：制备软嚼片组合物
[0104] 如表2中所详述并如下所述制备胶囊。通过在低剪切行星式混合器中与聚合粘合剂混合3分钟来制备来自以下活性成分的每一者的粉末：
[0105] 5-HTP(5-羟基色氨酸)
[0106] 褪黑素，以及
[0107] SUNTHEANINETM
[0108] 然后将水加入所述粉末混合物中以产生湿团块。将所述湿团块以50rpm通过挤出机。将挤出物在滚圆机中以1000rpm滚圆1分钟以产生纳米珠粒。将所述纳米珠粒在低剪切行星式混合器中与各种赋形剂和水混合3分钟，以产生湿团块。将所述湿团块以50rpm通过挤出机。将挤出物在滚圆机中以1000rpm滚圆1分钟以产生微珠粒。将所述微珠粒干燥，直至水分含量降低至小于5wt％。
[0109] 通过以下方式来制备胶囊：将微珠粒与RELORATM、甘氨酸镁、PHARMAGABATM、5-羟基色氨酸、核黄素5’-磷酸钠、吡哆醛-5-磷酸一水合物、褪黑素、QUATREFOLICTM、以及甲基钴胺素混合以产生混合物。将所述混合物置于植物胶囊中。
[0110] 将所述植物胶囊施用于受试者。使用SleepSoft LLC的应用程序“Sleep Machine”在iphone上监控受试者(图3)。
[0111] 表3：软嚼片组合物
[0112]
[0113]
[0114] 实例3：示例性组合物
[0115] 表4至表6显示了示例性睡眠促进活性成分、睡眠质量活性成分、睡眠恢复活性成分和次日活性成分，每种成分的量与功能。
[0116] 表4：示例性的睡眠促进活性成分和睡眠质量活性成分
[0117]
[0118]
[0119]
[0120] 表5：示例性的睡眠恢复活性成分
[0121]
[0122]
[0123]
[0124] 表6：示例性的次日活性成分
[0125]
[0126]
[0127] 实例4：示例性组合物
[0128] 表7显示了包含睡眠促进活性成分、睡眠质量活性成分和睡眠恢复活性成分的示例性制剂。
[0129] 表7：睡眠制剂
[0130]
[0131]
[0132] 表7中提供的示例性制剂可以配制成多层胶囊。所述胶囊可包括包含两种或多种睡眠促进性剂和任选的粘合剂的层、包含两种或多种睡眠质量活性剂和聚合粘合剂的层、以及包含两种或多种睡眠恢复活性剂和聚合粘合剂的层。所述胶囊可与诸如水、果汁或饮料等饮品一起施用。
[0133] 在整个本申请中，引用了各种出版物。这些出版物的全部公开内容在此以引用方式并入本申请中，以便更全面地描述本发明所属技术领域的现状。
[0134] 对于本领域的技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明作出各种
修改和变型。对于本领域的技术人员而言，考虑到说明书和本文所公开的本发明的实践，本发明的其他实施例将显而易见。说明书和实例仅应视为是示例性的，本发明的真正的范围和精神由以下权利要求书指示。
