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一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法

阅读：334发布：2021-04-12

专利汇可以提供一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法。于干燥的三口烧瓶中加入氯化胆碱、尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得低共熔溶剂 DES，冷却至室温；然后加入异戊醛、硝基甲烷，升温至80℃，搅拌反应。反应结束后，冷却至室温，加少量水，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得1-硝基-4-甲基-1-戊烯。水相蒸发回收DES，可重复使用。于干燥的三口烧瓶中加入第一步回收的DES，1-硝基-4-甲基-1-戊烯，乙酰乙酸乙酯。升温至80℃，搅拌反应。冷至室温，加入少量水，析出固体，抽滤，水洗，干燥得2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。水相蒸发回收DES，可重复使用。，下面是一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，结构式为：
2.一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
异戊醛与硝基甲烷在氯化胆碱-尿素低共熔溶剂中反应得1-硝基-4-甲基-1-戊烯；
1-硝基-4-甲基-1-戊烯与乙酰乙酸乙酯在氯化胆碱-尿素低共熔溶剂中反应得2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，反应式为：
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，异戊醛与硝基甲烷摩尔比为1:(1.0-1.2)。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，1-硝基-4-甲基-1-戊烯与乙酰乙酸乙酯摩尔比为1:(1.0-1.2)。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氯化胆碱-尿素低共熔溶剂由氯化胆碱与尿素按摩尔比1:2加热搅拌或者由所述异戊醛与硝基甲烷的反应回收或者由所述1-硝基-4-甲基-1-戊烯与乙酰乙酸乙酯的反应回收得到。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：于干燥的三口烧瓶中加入A mol氯化胆碱，B mol尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即氯化胆碱-尿素低共熔溶剂DES，冷却至室温；然后加入C mol异戊醛、D mol硝基甲烷，其中A:B:C:D＝1:2:1:(1.0-1.2)，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全；反应结束后，冷却至室温，加少量水，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得1-硝基-4-甲基-1-戊烯；水相蒸发回收DES，可重复使用；
第二步：于干燥的三口烧瓶中加入第一步回收的DES，E mol 1-硝基-4-甲基-1-戊烯，F mol乙酰乙酸乙酯，E:F＝1:(1.0-1.2)；升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全；冷至室温，加入少量水，析出固体，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状固体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯；水相蒸发回收DES，可重复使用。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，第一步、第二步反应结束后加入蒸馏水，蒸馏水为溶剂的1.5倍。

说明书全文

一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸

乙酯的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成技术领域，特别涉及含普瑞巴林中间体的合成方法。

背景技术

[0002] 普瑞巴林是γ-氨基丁酸的3位取代类似物，为新型钙通道调节剂型药物。它能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经性病理痛、焦虑症以及部分性癫痫发作的局部治疗。普瑞巴林是第一个可同时用于治疗两种神经痛的药物，除了减轻疼痛，还可明显改变睡眠和生活质量。作为新型精神治疗药物，普瑞巴林起效快，副作用小，具有广阔的市场开发前景。普瑞巴林结构式相对简单，但中间体较多，合成路线繁杂，所用溶剂多为有机溶剂，有毒有害且无法重复利用，成本较高，反应时间过长，产率较低，影响其大规模生产。

[0003] 本发明针对普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯技术缺陷进行的合成研究。第一步利用DES为溶剂合成1-硝基-4-甲基-1-戊烯，不但简化了实验操作和后处理过程，也大大降低了成本，低毒且对环境友好，产率提高至95％以上，同时DES可循环使用。第二步通过循环使用DES溶剂制得普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，操作简单，后处理简单，无需有机溶剂，经济，绿色，环保，催化剂可多次回收再用，成本低，是一种合成普瑞巴林中间体的绿色高效合成方法。本发明对于解决普瑞巴林中间的合成缺陷具有重大意义，普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法成本低，操作简单，后处理简便，产率高，同时其溶剂绿色、低毒，可重复使用，适合工业化放大。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，该方法具有操作简单、安全、产率高、反应成本低、反应条件温和、绿色、催化剂可多次回收再用、后处理简单的优点。

[0005] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

[0006] 含2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的结构式为：

[0007]

[0008] 含一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：

[0009] 第一步：于干燥的三口烧瓶中加入Amol氯化胆碱、B mol尿素，升温至80℃磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂：DES(氯化胆碱-尿素)，冷却至室温；然后加入Cmol异戊醛、D mol硝基甲烷(其中A:B:C:D＝1:2:1:1.0-1.2)，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，冷却至室温，加少量水，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得1-硝基-4-甲基-1-戊烯。水相蒸发回收DES，可重复使用。第二步：于干燥的三口烧瓶中加入第一步回收的DESEmol1-硝基-4-甲基-1-戊烯，Fmol乙酰乙酸乙酯。升温至80℃，搅拌反应，TL监测至反应完全。冷至室温，加入少量水，析出固体，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状固体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。水相蒸发回收DES，可重复使用。

[0010] 所述的一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的结构通式为：

[0011]

[0012] 所述加入蒸馏水，DES用量为A mL，蒸馏水：DES＝1.5:1.

[0013] 相对于现有技术，本发明的有益效果为：

[0014] 本发明提供的含一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法，以异戊醛和硝基甲烷为原料，DES作为催化剂和溶剂，制得硝基物：1-硝基-4-甲基-1-戊烯；硝基物与乙酰乙酸乙酯在DES作为催化剂和溶剂下反应即可制得一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。该方法反应条件温和，操作简单，产率高，后处理简单，反应成本低，低毒且对环境友好，并且DES可循环使用，具有很大的应用前景。附图说明

[0015] 图1为实施例1 1-硝基-4-甲基-1-戊烯1H NMR谱图。

[0016] 图2为实施例2 2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯1H NMR谱图。

[0017] 图3DES的重复使用次数对2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯产率的影响。

具体实施方式

[0018] 以下是结合实例对本发明做进一步详细说明：

[0019] 本发明是第一步以异戊醛和硝基甲烷为原料，DES为溶剂和催化剂，制得硝基物，第二步，以第一步所得硝基物与乙酰乙酸乙酯为原料，DES为溶剂和催化剂，制备一种普瑞巴林中间体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯。其反应式如下：

[0020]

[0021] 实施例1 1-硝基-4-甲基-1-戊烯的合成：

[0022] 于干燥的三口烧瓶中加入1.4g(1mol)l氯化胆碱、1.2g(2mol)尿素，升温至80℃，磁力搅拌至得无色透明液体，即低共熔溶剂：DES(氯化胆碱-尿素)，冷却至室温；然后加入0.5375g(1mol)异戊醛、0.457(1.2mol)硝基甲烷，升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。反应结束后，冷却至室温，加少量水，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥得1-硝基-4-甲基-1-戊烯，产率97％。水相蒸发回收DES，可重复使用。

[0023] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.44(s,1H),4.67-4.68(m,1H),1.31-1.62(m,2H),1.18-1.26(m,1H),0.83-0.87(d,6H).

[0024] 实施例2 2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成：

[0025] 于干燥的三口烧瓶中加入回收的DES，0.782g(1mol)1-硝基-4-甲基-1-戊烯，0.945g(1.2mol)乙酰乙酸乙酯。升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。冷至室温，加入少量水，析出固体，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状固体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，产率97％。水相蒸发回收DES，可重复使用。

[0026] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(d,1H),4.32-4.33(d,1H),4.15-4.20(t,2H),2.28(s,3H),1.67-1.72(m,2H),1.56-1.62(m,1H),1.28-1.30(t,2H),1.24-1.26(t,3H),0.92-0.97(d,6H).

[0027] 实施例3 2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成：

[0028] 于干燥的三口烧瓶中加入回收的DES，0.782g(1mol)1-硝基-4-甲基-1-戊烯，0.788g(1mol)乙酰乙酸乙酯。升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。冷至室温，加入少量水，析出固体，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状固体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，产率93％。水相蒸发回收DES，可重复使用。

[0029] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(d,1H),4.32-4.33(d,1H),4.15-4.20(t,2H),2.28(s,3H),1.67-1.72(m,2H),1.56-1.62(m,1H),1.28-1.30(t,2H),1.24-1.26(t,3H),0.92-0.97(d,6H).

[0030] 实施例4 2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成：

[0031] 于干燥的三口烧瓶中加入回收的DES，0.782g(1mol)1-硝基-4-甲基-1-戊烯，0.886g(1.1mol)乙酰乙酸乙酯。升温至80℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。冷至室温，加入少量水，析出固体，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状固体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，产率95％。水相蒸发回收DES，可重复使用。

[0032] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(d,1H),4.32-4.33(d,1H),4.15-4.20(t,2H),2.28(s,3H),1.67-1.72(m,2H),1.56-1.62(m,1H),1.28-1.30(t,2H),1.24-1.26(t,3H),0.92-0.97(d,6H).

[0033] 实施例5 2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成：

[0034] 于干燥的三口烧瓶中加入回收的DES，0.782g(1mol)1-硝基-4-甲基-1-戊烯，0.945g(1.2mol)乙酰乙酸乙酯。升温至60℃，搅拌反应，TLC监测至反应完全。冷至室温，加入少量水，析出固体，抽滤，水洗，干燥得白色粉末状固体2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯，产率91％。水相蒸发回收DES，可重复使用。

[0035] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(d,1H),4.32-4.33(d,1H),4.15-4.20(t,2H),2.28(s,3H),1.67-1.72(m,2H),1.56-1.62(m,1H),1.28-1.30(t,2H),1.24-1.26(t,3H),0.92-0.97(d,6H).

[0036] DES的重复使用性

[0037] 以第二步反应合成2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯为例，考察DES的重复使用性。0.782g(1mol)1-硝基-4-甲基-1-戊烯，0.945g(1.2mol)乙酰乙酸乙酯，反应温度80℃，TLC监测至反应完全，反应完成后，加水,析出固体,抽滤,将含有DES的滤液，减压蒸除水，即可用于下一次实验。结果见图3。

[0038] 由图3可知，DES重复使用5次，2-乙酰基-3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的产率稍有下降，均在95％以上，说明重复使用性较好。

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