技术领域
[0001] 本
发明属于有机合成领域，具体涉及一种爱维莫潘中间体及其衍生物的制备方法。
背景技术
[0002] 爱维莫潘(alvimopan)为一种新型的外周μ型阿片受体拮抗剂，临床上用于防治手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合征等，具有疗效确切、不良反应小的优势，其在手术的应用中具有良好的前景。爱维莫潘的化学名称为2-[(S)-2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酰
氨基]乙酸乙酯，化学结构如下所示：
[0003]
[0004]
现有技术中(石权达等，中南药学，2015，第13卷，第5期)，爱维莫潘的合成路线主要包括4部，分别为中间体3-[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]丙酸甲酯(a)的合成、中间体2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酸甲酯
盐酸盐(b)的合成、中间体2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酸一
水合物(c)的合成以及终产物2-[(S)-2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酰氨基]乙酸乙酯(d)的合成。在这四步反应中，现有技术报道的中间体(b)的合成产率是最低的，仅有32％左右，而其他步骤均有很高的产率(～90％)。人们推测主要是苄基溴在进攻中间体(a)的β氢过程中，位阻太大导致不易进攻，生成了其他副产物所致，因此苄基溴上不适宜再带其他官能团。上述原因导致了从原料到最终产物的总收率仅有20％左右，因此中间体(c)的合成是制约爱维莫潘成本和能耗的关键步骤。若能对中间体2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(b)进行制备方法的优化，势必大大提升爱维莫潘的制备效率和市场竞争
力。所述中间体(b)2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐的化学结构如下所示：
[0005]
[0006] 因此，亟需找到一种反应快捷高效、副产物少，步骤简便的制备中间体2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐的方法。
发明内容
[0007] 本发明旨在克服上述
缺陷，公开了一种中间体2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐的制备方法。所述制备方法选用了一种新的催化体系，从而促进了该反应中反应底物3-[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]丙酸甲酯与苄基溴的偶联反应，使得苄基溴能高效取代前者的β氢，极大地提升了反应的选择性，从而有效提升了目标产物中间体2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐的产率。
[0008] 本发明是通过以下技术手段得以实现的。
[0009] 一种爱维莫潘中间体及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0010] (1)将含有
碳纤维材料的催化剂和苄基溴衍生物溶于无水
有机溶剂中，然后滴入反应底物A，反应形成混合物Q；
[0011] (2)向混合物Q中补加质子化溶剂和强酸，反应形成混合物P；
[0012] (3)将混合物P用
碱中和，萃取有机相，浓缩重结晶；
[0013] 其中，反应底物A的化学结构通式如下所示：
[0014]
[0015] R1-R3独立地选自氢
原子第一类取代基。
[0016] 进一步地，所述反应底物A中，R1-R3独立地选自氢原子、二甲氨基、氨基、羟基、烷
氧基、乙酰氨基、烷基或卤素原子。
[0017] 进一步地，所述烷氧基或烷基为C1-C10的烷氧基或烷基，当碳原子个数≥3时，所述烷氧基或烷基为直链。
[0018] 进一步地，所述反应底物A选自以下化学结构：
[0019]
[0020]
[0021] 其中，R为C1-C10的烷基，当碳原子个数≥3时，所述烷基为直链。
[0022] 进一步地，所述含有
碳纤维材料的催化剂为碳纤维材料、二氧化
钛粒子和过渡金属单质的混合物；其中，碳纤维材料的长径比为10:1-2:1。
[0023] 进一步地，所述碳纤维材料选自
炭黑、
石墨化炭黑、碳
纳米管、碳
纳米纤维、多孔性碳和
活性炭的一种或多种。
[0024] 进一步地，所述二氧化钛是催化剂混合物的填充材料，包覆在碳纤维材料和过渡金属单质周围。
[0025] 进一步地，所述过渡金属单质选自Pt、Ni、Co、Ti、Cu或Mn的一种。
[0026] 进一步地，所述含有碳纤维材料的催化剂制备方法为：将二氧化钛、碳纤维材料和过渡金属单质均匀混合，其中所述混合所用设备选自辊
轧机、
球磨机、小径球磨机、介质
搅拌机、气流
粉碎机、乳钵、自动捏合乳钵、槽解机或喷磨机。
[0027] 进一步地，所述二氧化钛、碳纤维材料和过渡金属单质的
质量比为1:1:1-10:5:1。
[0028] 本发明具有以下有益效果：
[0029] 本发明所公布的一种爱维莫潘中间体及其衍生物的制备方法，采用的反应底物为苄基溴和反应底物A，在碳纤维材料的催化剂体系下，一步法制得爱维莫潘的中间体(b)及其衍生物。反应克服了传统方法中化学反应选择性差，产率低的缺陷，具有极高的反应选择性，目标产物产率高达60-70％，是对目前爱维莫潘的中间体(b)制备方法的有力完善，并且此种方法还能制备多种具有爱维莫潘的中间体(b)类似结构的衍生物，具有广阔的工业化前景。
具体实施方式
[0030] 本发明所公开的
实施例，所述反应底物A是根据文献(石权达等，中南药学，2015，第13卷，第5期)制备，其余实施例中所述
试剂和材料除非特别提及，均是市面上试剂厂商处采购。实施例中所述的方法，均是本领域技术人员所公知的方法。
[0031] 实施例1
[0032] 爱维莫潘中间体(1b)的制备
[0033]
[0034] 将含有碳纤维材料的催化剂和苄基溴溶于无水四氢呋喃中，其中含有碳纤维材料的催化剂为
石墨化炭黑、二氧化钛粒子和金属Pt的用球磨机混合均匀的混合物，三者的比例为1:1:1；石墨化炭黑的长径比为10:1；且二氧化钛包覆在其它两种成分周围。将反应底物A1缓慢的滴入上述混合物中，在0℃下反应8h，形成混合物Q；然后向混合物Q中分别补加100ml甲醇和100ml氯化氢，在0℃下继续反应10h，形成混合物P；然后将混合物P用氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取有机相，浓缩后用甲醇重结晶，得到爱维莫潘中间体(1b)，底物产率＝65.8％，纯度＝97.2％。
[0035] H-NMR(300M，DMSO-d)：0.77(3H，d)，1.33(3H,s)，1.74～3.49(12H,m)，3.59(3H，s)，6.66～6.70(3H,m)，7.12(lH,t)，7.18～7.32(5H,m)，8.0(1H,s)。
[0036] HRMS测试C24H31O3N([M+H]+)理论值:381.10,实测值:380.22。
[0037] 实施例2
[0038] 爱维莫潘中间体(2b)的制备
[0039]
[0040] 将含有碳纤维材料的催化剂和苄基溴溶于无水四氢呋喃中，其中含有碳纤维材料的催化剂为
碳纳米管、二氧化钛粒子和金属Ni的用球磨机混合均匀的混合物，三者的比例为10:5:1；碳纳米管的长径比为2:1；且二氧化钛包覆在其它两种成分周围。将反应底物A2缓慢的滴入上述混合物中，在-5℃下反应10h，形成混合物Q；然后向混合物Q中分别补加100ml
乙醇和100ml溴化氢，在-5℃下继续反应12h，形成混合物P；然后将混合物P用氢氧化
钾溶液中和，用二氯甲烷萃取有机相，浓缩后用甲醇重结晶，得到爱维莫潘中间体(2b)，底物产率＝67.8％，纯度＝98.3％。
[0041] H-NMR(300M，DMSO-d)：0.77(3H，d)，1.33(3H,s)，1.74～3.49(12H,m)，3.59(3H，s)，6.66～6.70(3H,m)，7.12(lH,t)，7.18～7.32(3H,m)。
[0042] HRMS测试C24H28Cl3O2N([M+H]+)理论值:467.20,实测值:467.62。
[0043] 实施例3
[0044] 爱维莫潘中间体(3b)的制备
[0045]
[0046] 将含有碳纤维材料的催化剂和苄基溴溶于无水四氢呋喃中，其中含有碳纤维材料的催化剂为活性炭、二氧化钛粒子和金属Co的用球磨机混合均匀的混合物，三者的比例为8:3:1；碳纳米管的长径比为5:1；且二氧化钛包覆在其它两种成分周围。将反应底物A3缓慢的滴入上述混合物中，在-5℃下反应8h，形成混合物Q；然后向混合物Q中分别补加100ml异丙醇和100ml浓度为30％的
硫酸，在-5℃下继续反应15h，形成混合物P；然后将混合物P用碳酸钾溶液中和，用二氯甲烷萃取有机相，浓缩后用甲醇重结晶，得到爱维莫潘中间体(3b)，底物产率＝70.8％，纯度＝98.1％。
[0047] H-NMR(300M，DMSO-d)：0.77(3H，d)，1.33(3H,s)，1.74～3.49(12H,m)，3.59(3H，s)，6.66～6.70(3H,m)，7.12(lH,t)，7.18～7.32(3H,m)，8.0(3H,s)。
[0048] HRMS测试C24H31O5N([M+H]+)理论值:413.29,实测值:413.71。
[0049] 实施例4
[0050] 为了测试本
专利催化体系对于一步法制备方法产率的影响，设置不同反应条件下的对照样与实施例进行比较。所述对照样的反应条件和目标产物的产率如下表1所示。
[0051] 表1对照样在不同反应条件下的产率结果
[0052]
[0053] 从表1中可以看到，改变了催化体系以后，所得的目标产物的产率均有大幅度的下降。这充分说明了本发明所公开的催化体系：碳纤维材料、二氧化钛粒子和过渡金属单质的混合物，能有效提升爱维莫潘中间体及其衍生物的产率，是一种具有应用前景的制备方法。
[0054] 最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行若干推演或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
