一种罗替戈汀经皮吸收贴剂及其制备和应用
阅读：329发布：2024-01-09
专利汇可以提供一种罗替戈汀经皮吸收贴剂及其制备和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，涉及一种罗替戈汀 经皮吸收 贴剂及其制备和应用。所述的贴剂可显著改善罗替戈汀贴剂的析晶现象，并提供良好的 皮肤 透过性能。本发明所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂由背衬层，载药压敏胶层及防粘层构成；载药压敏胶层包括罗替戈汀游离 碱 或其 有机酸 离子液体 ，压敏胶，经皮吸收促进剂。其中罗替戈汀游离碱或其有机酸离子液体的重量占载药压敏胶层总重量的2.0～20wt％，压敏胶占压敏胶层总重量的77～90wt％，经皮吸收促进剂用量占压敏胶层总重量的0～10wt％。其中罗替戈汀有机酸离子液体中，罗替戈汀游离碱与不同有机酸的摩尔比为0.5:1～2:1。本发明的贴剂中，罗替戈汀24小时累积透过量可达0.5mg/cm2。本贴剂制备剂技术简单、贴剂的 稳定性 好，使用方便。，下面是一种罗替戈汀经皮吸收贴剂及其制备和应用专利的具体信息内容。
1.罗替戈汀经皮吸收贴剂，由背衬层、载药压敏胶层和防粘层构成，其特征在于，载药压敏胶层包括罗替戈汀游离碱或其有机酸离子液体，压敏胶，经皮吸收促进剂；其中罗替戈汀游离碱或其有机酸离子液体总重量占载药压敏胶层总重量的2.0-20wt％，压敏胶占载药压敏胶层总重量的77-90wt％，经皮吸收促进剂用量占载药压敏胶层总重量的0-10wt％。
2.根据权利要求1所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂，其特征在于：所述的罗替戈汀有机酸离子液体为罗替戈汀药学上可接受的有机酸离子液体，为苯甲酸罗替戈汀离子液体、油酸罗替戈汀离子液体、乳酸罗替戈汀离子液体、富马酸罗替戈汀离子液体、苹果酸罗替戈汀离子液体、水杨酸罗替戈汀离子液体、草酸罗替戈汀离子液体、酒石酸罗替戈汀离子液体、月桂酸罗替戈汀离子液体、对氨基苯甲酸罗替戈汀离子液体中的一种或多种，优选苯甲酸罗替戈汀离子液体、油酸罗替戈汀离子液体、乳酸罗替戈汀离子液体、富马酸罗替戈汀离子液体中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂，其特征在于：所述的罗替戈汀有机酸离子液体为罗替戈汀游离碱与不同有机酸反应制备，罗替戈汀游离碱与有机酸的比例为0.5:1-2:1，优选为1:1。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂，其特征在于：所述的压敏胶为硅酮类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类或纤维素类及他们的衍生物中的一种或多种，优选含羟基官能团的聚丙烯酸酯类压敏胶，罗替戈汀游离碱或含有等量罗替戈汀的离子液体的重量与压敏胶的重量比为0.01:0.99～0.40:0.60，优选0.20:0.80～0.40:0.60。
5.根据权利要求1所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂，其特征在于：所述的经皮吸收促进剂包括胺类、酰胺类、脂肪酸及酯类、醇类、亚砜类、表面活性剂类、氨基酸类及其酯类、萜烯类、或磷脂类化合物，用量为1.9-7.2wt％，优选薄荷醇。
6.根据权利要求1所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂，其特征在于，所述的罗替戈汀有机酸离子液体通过如下方法合成：
(1)将罗替戈汀游离碱溶解于丙酮中；
(2)按比例加入有机酸；
(3)室温均匀搅拌2-3小时后，蒸干溶剂，即得。
7.根据权利要求1所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂，其特征在于：所述的载药压敏胶层中加入惰性填充剂、增塑剂、增粘剂或抗氧剂中的一种或几种，各项用量分别为1-10wt％。
8.如权利要求1所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂，其特征在于，所述的背衬层选用的材料为铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、乙烯醋酸乙烯制膜或弹性无纺布；所述防粘层选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜。
9.根据权利要求1所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于：将罗替戈汀的游离碱或其有机酸离子液体溶解于有机溶剂中，完全溶解后加入经皮吸收促进剂，或者再添加适量的惰性填充剂、增粘剂和抗氧剂，并分散于一定质量的压敏胶中，充分搅拌后转移涂布于防粘层，经40-80℃干燥5-20min，背衬层覆盖，冲切，即得。
10.罗替戈汀游离碱或其有机酸离子液体在制备罗替戈汀经皮吸收给药系统中的应用，所述的罗替戈汀有机酸离子液体为罗替戈汀药学上可接受的有机酸离子液体，为苯甲酸罗替戈汀离子液体、油酸罗替戈汀离子液体、乳酸罗替戈汀离子液体、富马酸罗替戈汀离子液体、苹果酸罗替戈汀离子液体、水杨酸罗替戈汀离子液体、草酸罗替戈汀离子液体、酒石酸罗替戈汀离子液体、月桂酸罗替戈汀离子液体、或对氨基苯甲酸罗替戈汀离子液体。
一种罗替戈汀经皮吸收贴剂及其制备和应用
技术领域：
[0002] 帕金森症又称为震颤麻痹，中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病之一,是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。典型症状包括静止性震颤、肌僵直、动作迟缓、姿势步态异常等运动症状以及焦虑抑郁、嗅觉障碍、睡眠紊乱、麻木疼痛等非运动症状。据统计，全球已有超1000万名帕金森病患者，有近300万在中国。在我国，每年更是新增超过10万病人，近年来还呈现年轻化的发病趋势。帕金森病已成为继肿瘤、心脑血管病之后中老年人的“第三杀手”。
[0003] 帕金森症的治疗药物包括提高多巴胺含量的药物和改善多巴胺受体功能的药物。前者主要是多巴类制剂，代表药物左旋多巴复方制剂口服，但其长期服用会出现症状波动、异动症等现象；以及增加脑内多巴胺生物利用度的司来吉兰，雷沙吉兰，恩他卡明，托卡明。
后者则主要为多巴胺受体激动剂(DAs)—普拉克索，吡贝地尔，罗匹尼罗口服；阿扑吗啡皮下注射以及罗替戈汀经皮持续给药。罗替戈汀属于非麦角类选择性多巴胺受体激动药(D1/D2/D3)，用于治疗早期帕金森病以及晚期帕金森病的辅助治疗，作用机制为通过刺激体内的多巴胺受体并模拟神经递质多巴胺而起作用。与麦角类(ergolinic)化合物相比，罗替高汀对5HT2B受体的亲和力非常低，因此引起纤维化的危险低。与其它非麦角类多巴胺激动剂相比，罗替戈汀具有显著的D1活性，促成更强的生理作用。
后者则主要为多巴胺受体激动剂(DAs)—普拉克索，吡贝地尔，罗匹尼罗口服；阿扑吗啡皮下注射以及罗替戈汀经皮持续给药。罗替戈汀属于非麦角类选择性多巴胺受体激动药(D1/D2/D3)，用于治疗早期帕金森病以及晚期帕金森病的辅助治疗，作用机制为通过刺激体内的多巴胺受体并模拟神经递质多巴胺而起作用。与麦角类(ergolinic)化合物相比，罗替高汀对5HT2B受体的亲和力非常低，因此引起纤维化的危险低。与其它非麦角类多巴胺激动剂相比，罗替戈汀具有显著的D1活性，促成更强的生理作用。
[0004] CN106604748A公开了一种罗替戈汀经皮吸收制剂，包括含聚硅氧烷类粘合剂、至少一种抗氧化剂和罗替戈汀。CN106511319A公开了一种罗替戈汀压敏胶分散型贴剂，包括聚丙烯酸酯压敏胶和罗替戈汀。
[0005] 现有罗替戈汀经皮吸收贴剂存在析晶隐患，造成给药剂量不准确，影响药物正常发挥药效等问题。
[0006] 药物与基质的相容性是影响贴剂稳定性的重要原因。药物与基质的相容性的不佳会导致药物分子析晶现象和不准确的给药剂量。而引起贴剂中药物析晶现象的主要原因是药物与压敏胶的相容性差。
[0007] 因此，需要寻求一种制备方法，从而克服罗替戈汀经皮吸收贴剂析晶的问题，使罗替戈汀经皮吸收贴剂更好地应用于临床。
发明内容
[0009] 本发明的另一目的是提供了罗替戈汀经皮吸收贴剂的制备方法和在制备经皮吸收贴剂中的应用。
[0010] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0011] 为了改善罗替戈汀经皮吸收贴剂的药物析晶现象，通过将药物与有机酸合成具有熔点低于室温且油水分配系数适当的离子液体，同时联合使用聚丙烯酸酯压敏胶和经皮吸收促进剂，既保证罗替戈汀经皮透过速率又解决了贴剂的药物析晶问题。
[0012] 本发明所述的罗替戈汀经皮吸收贴剂由背衬层，载药压敏胶层及防粘层构成；载药压敏胶层包括罗替戈汀游离碱或其有机酸离子液体，压敏胶，经皮吸收促进剂。其中罗替戈汀游离碱或其有机酸离子液体的重量占载药压敏胶层总重量的2.0～20wt％，压敏胶占压敏胶层总重量的77～90wt％，经皮吸收促进剂用量占压敏胶层总重量的0～10wt％，优选2.0～8.0wt％。
[0013] 其中罗替戈汀有机酸离子液体中，罗替戈汀游离碱与不同有机酸的摩尔比为0.5:1～2:1，优选比例1:1。
[0014] 所述的罗替戈汀有机酸离子液体为罗替戈汀药学上可接受的有机酸离子液体，为苯甲酸罗替戈汀离子液体、油酸罗替戈汀离子液体、乳酸罗替戈汀离子液体、富马酸罗替戈汀离子液体、苹果酸罗替戈汀离子液体、水杨酸罗替戈汀离子液体、草酸罗替戈汀离子液体、酒石酸罗替戈汀离子液体、月桂酸罗替戈汀离子液体、对氨基苯甲酸罗替戈汀离子液体中的一种或多种，优选苯甲酸罗替戈汀离子液体、油酸罗替戈汀离子液体、乳酸罗替戈汀离子液体、富马酸罗替戈汀离子液体。
[0015] 所述的罗替戈汀有机酸离子液体通过如下方法合成：
[0017] 所述的有机酸为苯甲酸、油酸、乳酸、富马酸、苹果酸、水杨酸、对氨基苯甲酸中的一种或几种。
[0018] 所述的罗替戈汀游离碱或含有等量罗替戈汀的离子液体的重量与压敏胶的重量比为：0.01:0.99～0.40:0.60，优选重量比为含有等量罗替戈汀的离子液体：压敏胶＝0.20:0.80～0.40:0.60。
[0019] 压敏胶所选用的基质材料为聚丙烯酸酯类、聚异丁烯类、硅酮类或纤维素类及他们的衍生物中的一种或多种，其中优选含羟基官能团的聚丙烯酸酯类压敏胶，其用量为75～90wt％。
[0020] 所述的含羟基官能团的聚丙烯酸酯类压敏胶，能够达到高载药，高释放的性能。优选利用硬单体、软单体和功能单体合成的压敏胶，其中硬单体包括丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯；软单体包括丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯；功能单体包括丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸，丙烯酸、马来酸和马来酸酐、丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟-β-乙酯和(甲基)丙烯酸-β-羟内酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、N-羟甲基丙烯酰胺、衣康酸、多缩乙二醇双甲基丙烯酸酯和二乙基苯等。
[0021] 本发明涉及所述的含羟基官能团的聚丙烯酸酯类压敏胶，其中：硬单体包括丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯，用量为10～30wt％，软单体包括丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯和甲基丙烯酸异辛酯，用量为40～70wt％，功能单体为丙烯酸羟乙酯，用量为10～30wt％，从硬单体，软单体和功能单体中各任选一种按照比例合成压敏胶。
[0022] 进一步地，本发明所述的含羟基官能团的聚丙烯酸酯类压敏胶优选丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯或乙酸乙烯酯为硬单体、丙烯酸异乙酯或丙烯酸异辛酯或甲基丙烯酸异辛酯为软单体和丙烯酸羟乙酯为功能单体组成的压敏胶，硬单体，软单体和功能单体的比例为30：60：5-25。其功能基团羟基的含量明显高于市售压敏胶，如德国汉高公司的聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-2510和Duro-Tak 87-2287等。
[0024] 为了提高药物的累积透过量，还可以加入不同的经皮吸收促进剂，加入的经皮吸收促进剂包括胺类、酰胺类、脂肪酸及酯类、醇类、亚砜类、表面活性剂类、氨基酸类及其酯类、萜烯类、或磷脂类化合物。所述经皮吸收促进剂的用量为1.0～20.0wt％。
[0025] 进一步地，所述的经皮吸收促进剂为司盘80、吐温80、司盘60、 Oleique CC497、Labrafil M1944CS、Labrasol、丙二醇、氮酮、薄荷醇、N-甲基吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或几种，优选为薄荷醇。
[0026] 当经皮吸收促进剂为薄荷醇时，其用量占压敏胶层总重量的5％～20％。
[0028] 所述防粘层选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜。
[0029] 本发明还提供了所述的经皮吸收贴剂的制备工艺:将罗替戈汀游离碱或其有机酸离子液体溶解于有机溶剂中，完全溶解后加入经皮促进剂，或者再添加适量的抗氧剂、增粘剂和惰性填充剂等，并分散于一定质量的压敏胶中，充分搅拌后转移涂布于防粘层，经45～70℃干燥5～20min，背衬层覆盖，冲切成一定大小、规格，即制成罗替戈汀经皮吸收贴剂。载药压敏胶厚度可以为30～120μm。
[0030] 本发明首先合成了罗替戈汀与不同有机酸的离子液体，以替代罗替戈汀游离碱，同时利用本发明自制的高羟基含量聚丙烯酸酯压敏胶，增加药物与压敏胶相容性，从而防止罗替戈汀的析晶风险，提高载药量，实现药物的高效释放，同时提高罗替戈汀的经皮透过能力。罗替戈汀24小时累积透过量可达0.5mg/cm2。本贴剂制备剂技术简单、贴剂的稳定性好，使用方便。附图说明
[0031] 图1为实例14～19分别制得的罗替戈汀离子液体经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的离子液体种类的筛选。
[0032] 图2为实施例20～31中药物在各种压敏胶中的最大载药量的筛选。
[0033] 图3为实施例16、32～37分别制得的罗替戈汀经皮吸收贴剂以累积透过量为指标进行的压敏胶种类的筛选。
[0034] 图4为实施例39～43分别制得的罗替戈汀经皮吸收贴剂以累积透过量为指标进行的经皮吸收促进剂种类的筛选。
[0035] 图5为实施例37罗替戈汀离子液体贴剂，实施例41罗替戈汀离子液体和吸收促进剂薄荷醇贴剂，实施例38罗替戈汀游离碱贴剂室温放置六个月的析晶对比照片。
[0036] 图6为市售产品(8cm2,3.6mg)与实施例37贴剂(6cm2，3.6mg)和实施例41(6cm2,3.6mg)在大鼠体内血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
[0037] 通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明绝不限于实施例，或者仅表现为实施例。
[0038] 实施例1
[0040] 实施例2
[0041] 将0.1mol罗替戈汀游离碱溶解于40ml丙酮中，在搅拌下加入0.1mol油酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得油酸罗替戈汀离子液体。
[0042] 实施例3
[0043] 将0.1mol罗替戈汀游离碱溶解于40ml丙酮中，在搅拌下加入0.1mol乳酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得乳酸罗替戈汀离子液体。
[0044] 实施例4
[0045] 将0.1mol罗替戈汀游离碱溶解于40ml丙酮中，在搅拌下加入0.05mol富马酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得富马酸罗替戈汀离子液体。
[0046] 实施例5
[0047] 将0.1mol罗替戈汀游离碱溶解于40ml丙酮中，在搅拌下加入0.05mol苹果酸，继续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得苹果酸罗替戈汀离子液体。
[0048] 实施例6
[0049] 将单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸异辛酯和丙烯酸羟乙酯以30:60:5的比例混合，加入与单体等重量的乙酸乙酯，升温至70℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.05wt％，反应24h生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
[0050] 实施例7
[0051] 将单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸异辛酯和丙烯酸羟乙酯以30:60:10的比例混合，加入与单体等重量的乙酸乙酯，升温至70℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.05wt％，反应24h生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
[0052] 实施例8
[0053] 将单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸异辛酯和丙烯酸羟乙酯以30:60:15的比例混合，加入与单体等重量的乙酸乙酯，升温至70℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.05wt％，反应24h生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
[0054] 实施例9
[0055] 将单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸异辛酯和丙烯酸羟乙酯以30:60:25的比例混合，加入与单体等重量的乙酸乙酯，升温至70℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.05％，反应24h生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
[0056] 实施例10
[0057] 将单体甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸羟乙酯以30:60:25的比例混合，加入与单体等重量的乙酸乙酯，升温至70℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.05wt％，反应24h生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
[0058] 实施例11
[0059] 将单体丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲级丙烯酸羟乙酯以30:60:25的比例混合，加入与单体等重量的乙酸乙酯，升温至70℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.05wt％，反应24h生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
[0060] 实施例12
[0061] 将单体乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸异辛酯和丙烯酸羟乙酯以30:60:25的比例混合，加入与单体等重量的乙酸乙酯，升温至70℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.05wt％，反应24h生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
[0062] 实施例13
[0063] 将单体乙酸乙烯酯、丙烯酸异辛酯和丙烯酸羟乙酯以30:60:25的比例混合，加入与单体等重量的乙酸乙酯，升温至70℃，加入引发剂偶氮二异丁腈0.05％，反应24h生成含羟基聚丙烯酸酯压敏胶。
[0064] 实施例14
[0065] 将1mmol罗替戈汀游离碱分散于2g压敏胶DURO 87-4098(德国汉高公司)中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0066] 实施例15
[0067] 将1mmol苯甲酸罗替戈汀离子液体分散于2g压敏胶DURO 87-4098中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0068] 实施例16
[0069] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g压敏胶DURO 87-4098中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0070] 实施例17
[0071] 将1mmol乳酸罗替戈汀离子液体分散于2g压敏胶DURO 87-4098中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0072] 实施例18
[0073] 将1mmol富马酸罗替戈汀离子液体分散于2g压敏胶DURO 87-4098中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0074] 实施例19
[0075] 将1mmol苹果酸罗替戈汀离子液体分散于2g压敏胶DURO 87-4098中充分混合，均匀涂布于防粘层上，经过50℃干燥15min，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0076] 实施例20
[0077] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量罗替戈汀游离碱分散于2g无官能团压敏胶DURO 87-4098中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0078] 实施例21
[0079] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g无官能团聚丙烯酸酯压敏胶DURO 87-4098中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0080] 实施例22
[0081] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶DURO 87-2287(德国汉高公司)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0082] 实施例23
[0083] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶DURO 87-2510(德国汉高公司)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0084] 实施例24
[0085] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例6)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0086] 实施例25
[0087] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例7)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0088] 实施例26
[0089] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例8)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0090] 实施例27
[0091] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0092] 实施例28
[0093] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例10)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0094] 实施例29
[0095] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例11)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0096] 实施例30
[0097] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例12)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0098] 实施例31
[0099] 压敏胶中最大载药量的测定，将适量油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例13)中充分混合，测定药物的最大载药量。
[0100] 实施例32
[0101] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g聚丙烯酸酯压敏胶DURO 87-2287中,待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0102] 实施例33
[0103] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g聚丙烯酸酯压敏胶DURO 87-2287中,待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0104] 实施例34
[0105] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例6)中,待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0106] 实施例35
[0107] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例7)中,待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0108] 实施例36
[0109] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例8)中,待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0110] 实施例37
[0111] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中,待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0112] 实施例38
[0113] 将1mmol罗替戈汀游离碱分散于2g聚丙烯酸酯压敏胶聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中,待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0114] 实施例39
[0115] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中充分混合，加入0.1g司盘-80，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0116] 实施例40
[0117] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中充分混合，加入0.1gN-甲基吡咯烷酮，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0118] 实施例41
[0119] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中充分混合，加入0.1g薄荷醇，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0120] 实施例42
[0121] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中充分混合，加入0.1g Oleique CC497，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0122] 实施例43
[0123] 将1mmol油酸罗替戈汀离子液体分散于2g含羟基的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9)中充分混合，加入0.1g丙二醇，待充分混合后均匀涂布于防粘层上，经50℃干燥15min后，用防粘材料覆盖，冲切，制成厚度为40μm的贴剂。
[0124] 试验例1
[0125] 体外经皮给药试验：
[0126] 采用水平双室扩散池，以新鲜大鼠腹部皮肤为透皮屏障，接收介质为pH6.5磷酸盐缓冲液，试验过程中持续磁力搅拌器，搅拌转速为400-600rpm，体系温度保持32℃测得实例贴剂罗替戈汀24h累积透过量。
[0127] 实例14-19分别制得的罗替戈汀离子液体经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的离子液体种类的筛选，结果见图1。
[0128] 结论：罗替戈汀与有机酸形成离子液体后，能够显著增强罗替戈汀的经皮透过量，并且油酸离子液体(实施例12)的罗替戈汀经皮透过能力最高。
[0129] 实施例16、32～37分别制得的罗替戈汀经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的压敏胶种类的筛选试验，结果见图3。
[0130] 结论：含有羟基的聚丙烯酸酯压敏胶贴剂(实施例37)的累积透过量最高，其次为实施例36，在无官能团压敏胶DURO 87-4098中的透过量最低(实施例16)。故优选含有最高羟基含量的聚丙烯酸酯压敏胶(实施例9制备的压敏胶)作为优选压敏胶。
[0131] 实施例39～43分别制得的罗替戈汀经皮吸收贴剂以累积透过量为标准进行的促透剂种类的筛选，结果见图4。
[0132] 结论：与不含促进剂组相比，促进剂司盘80、N-甲基吡咯烷酮、 Oleique CC497、丙二醇均没有显著提高罗替戈汀累积透过量，薄荷醇(实施例31)提高透过最高，故优选薄荷醇作为经皮吸收促进剂。
[0133] 试验例2
[0134] 短期析晶试验:制备最大载药浓度的贴剂，放置于室温下一个星期，观察其析晶状况。实施例20～31的短期析晶试验结果见图2和表1。
[0135] 表1.罗替戈汀或其离子对在不同压敏胶中的溶解度
[0136] 实施例 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31载药量(±1％) 8 13 18 16 13 17 20 24 24 23 24 23
[0137] 结论：当以罗替戈汀-油酸离子液体在市售含羟基压敏胶和自制含羟基压敏胶中溶解度不同，实施例27～31试验结果表明，本发明制备的高羟基压敏胶(实施例9和13制备的压敏胶)对罗替戈汀的载药量都能有显著性提高，表明压敏胶中羟基含量越高对罗替戈汀离子对的溶解能力越强，析晶风险越低。
[0138] 长期析晶试验:将制备的实施例37载有罗替戈汀离子液体贴剂和实施例41载有罗替戈汀离子液体和吸收促进剂薄荷醇的贴剂于室温放置六个月，并将实施例38载有罗替戈汀游离药物的贴剂作为对照，观察其析晶情况，结果见图5。
[0139] 结论：不论是在有无促透剂的情况下，罗替戈汀离子液体贴剂载入到高羟基含量压敏胶(实施例9制备的压敏胶)中，贴剂在室温条件下稳定，无结晶析出。载有罗替戈汀游离碱的贴剂(实施例38)于实施例9压敏胶中有明显的药物结晶。说明罗替戈汀离子液体与高羟基含量压敏胶的组合能够显著抑制罗替戈汀的析晶现象。
[0140] 试验例3
[0141] 利用市售制剂、实施例37和实施例41进行大鼠药动学试验。将12只雄性Wistar大鼠随机分成两组，在预先剃毛的大鼠腹部分别给予试验贴剂，并于24h撕除贴剂，按预定时间点进行眼眶取血，测定大鼠体内罗替戈汀的血药浓度，结果见图6、数据在表2中显示。
[0142] 表2市售产品、实施例37和实施例41的大鼠药动学数据
[0143]
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