【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（−）−ノルラブダンオキシドとしても知られている、芳香物質である１，２，３ａ，４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ，
９ｂ−ドデカヒドロ−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルナフト−（２，１−ｂ）−フランの合成に関する。

【０００２】

【従来の技術】以下の式（１）の（−）−ノルラブダンオキシドは、公知の芳香物質である。 香水にアンバーグリースタイプの香りを付与するために最も広く使用される物質であり、有名なところでは、アンベルリン（Ambe
rlyn）、アンブロキサン（Ambroxan）、アンブロックス（Ambrox）、又はアンバーオキシド（Amberoxide）などの種々の商品名で販売されている。 この化合物の合成方法のいくつかは公表されている。 その多くは、天然に存在する以下の式（２）の（−）−スクラレオールを出発物質として使用し、多段階の合成でノルラブダンオキシドが得ている。 スクラレオールから開始する方法は全て、共通して以下の式（３）のジオールを中間体として経て進行するが、化合物（１）を付与するためには環化されなければならない。 この環化は、より劣った嗅覚特性を有する、より熱力学的に安定な（１）のイソ体の形成及び三級アルコール基の減少を避けるために十分注意することを要求する。

【０００３】近年、米国特許第５，４６３，０８９号及び米国特許第５，４７３，０８５号が公開されたが、これらには、スクラレオールをＯｓＯ ₄ ／ＮａＩＯ ₄で酸化／転位させ、以下の式（４）の１２−アセチルノルラブダンオキシドへ変換し、次に酢酸ナトリウム緩衝液中のｍ−クロロ過安息香酸でバイヤ−ビリガー酸化させ、以下の式（５）の１２−アセトキシ−ノルラブダンオキシドへ変換させることが記載されている。 この酢酸エステルはその後、ＬｉＡｌＨ ₄ ／ＢＦ３・ＯＥｔ ₂で（１）へ還元された。 これらの米国特許は、又、スクラレオールをノルラブダンオキシドへ変換する、公表された種々の方法を記載した参考文献のリストを提供している。

【０００４】又、ノルラブダンオキシドの最終的な合成において、第一段階としてスクラレオールを酸化してスクラレオリドを得る種々の方法も又知られている。 三酸化クロム（ソビエト特許第３４５，１５３号）、過マンガン酸カリウム（特開昭６１−０３３１８４号）、四酸化ルテニウム（ドイツ特許第３９４２３５８号）は、全て微生物酸化（米国特許第４，７９８，７９９号及び米国特許第４，９７０，１６３号）と同様に使用されている。 ソビエト特許第１，４０９，６３１号には、低温でのオゾンでの酸化、それに続く高温でのアルカリでの処理の二工程が記載されている。

【０００５】スクラレオールの、以下の式（６）のスクラレオールオキシドへの変換については、それほど知られていない。 L. Ruzickaら、Helv. Chim Acta 25 （194
2）、６２１頁及びDB Bigleyら、J. Chem. Soc. １
９６０ ４６１３頁は、ＫＭｎＯ ₄での酸化を記載している。 しかし、生成されたことは報告されていない。 B.
Waegellら、Tetrahedron Letters 1994（３５）、４９
７頁は、Ｒｕ−触媒酸化による変換を記載しているが、
生成されたとの報告はされていない。 米国特許第５，２
４７，１００号は（上記ドイツ特許第３９４２３５８号に対応）において、スクラレオールオキシドを経てスクラレオリドへの変換が進行されている。 PF Vlad, Khi
m. Prir. Soedin., 1991（１）４３頁及び（４）５０２
頁は、オゾン分解を経て、他の成分との混合物であり、
かつ最大限の収率が５４％としてスクラレオールを得た。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、米国特許第５，４６３，０８９号及び米国特許第５、４７３，
０８５号に記載されたように、ノルラブダンオキシドを得る方法は、以前に公表されたものと比較して簡便化された方法を提供しているが、それらは、産業スケールでの使用に適していない。 四酸化オスミウムは非常に毒性のある化学物質であり、そのため、大規模での使用には適さない。 ｍ−クロロ過安息香酸は、高価であり、環境への観点から好ましくない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】したがって、簡便で、環境にも優しく、低い毒性の化学物質を使用する、スクラレオールのノルラブダンオキシドへの高収率での変換方法が必要である。 それゆえ、本発明の方法の目的は、改良された工程を含む、スクラレオールからノルラブダンオキシドの製造方法を提供することである。 スクラレオールオキシドから（−）−ノルラブダンオキシドを生成する新しい方法が発見された。 この方法は、 Ｉ スクラレオールオキシドを１２−アセチルノルラブダンオキシドへ有機ヒドロペルオキシドで酸化することによって変換させ、 II １２−アセチルノルラブダンオキシドを１２−アセトキシノルラブダンオキシドへ有機過酸で酸化することによって変換する、 工程を含む。

【０００８】

【発明の実施の形態】工程Ｉで使用される有機ヒドロペルオキシドは、好ましくは脂肪族又は脂環族アルコール、特に三級アルコールから誘導されたヒドロペルオキシドである。 タートブチルヒドロペルオキシドは非常に適する。 これらのヒドロペルオキシドは、相当するアルコールをスクラレオールオキシドの溶剤又は補助溶剤として使用し、溶液に過酸化水素を添加することによってその場で製造することができる。 反応は、好ましくは触媒量のヨウ素の存在下で実施される。 反応温度は０乃至５０℃、好ましくは１０乃至３０℃の間で選択され得る。 反応後、過剰の過酸化物は、チオ硫酸塩のような適する還元剤で処理することによって通常の方法に従い除去され得る。 １２−アセチル−ノルラブダンオキシドは、更なる精製又は分別をしないで工程IIにおいて使用し得る、１２−エピマーの混合物として高収率で得られる。

【０００９】工程Ｉで出発物質として使用されるスクラレオールオキシドは当技術分野に記載された方法のいずれによっても得ることができる。 好ましく、新規で改良された方法は、スクラレオールをオゾンで酸化させ、続いてアルカリ性過酸化水素で処理することを含む。 このオゾン分解は、−２０乃至＋４０℃の間、好ましくは＋
１０乃至＋３０℃の間、より好ましく、そして簡便性から室温近辺（１５乃至２５℃）の温度を使用して通常のオゾン分解条件下で実施される。 溶剤は、低級アルコール、低級脂肪族酢酸エステル又は塩化メチレン、好ましくはメタノール又はエタノールのようなＣ ₁乃至Ｃ ₅アルコールのようなオゾン分解に通常使用される溶剤が使用され得る。

【００１０】過酸化水素酸化は、特に、水中で１乃至３
０％のような、希釈した過酸化水素で、特にＮａＯＨ又はＫＯＨのようなアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物のような適する塩基存在下で実施され得る。 反応後、
過剰の過酸化物は、チオ硫酸塩のような適する還元剤で処理することによって通常の方法に従い除去され得る。
スクラレオールオキシドは、高収率で得られ、更なる精製をしないで工程Ｉにおいて使用し得る。

【００１１】有機過酸との反応（工程II）は、試薬に不活性な溶剤中で実施される。 タートブチルメチルエーテルのような脂肪族又は脂環族エーテルが、特に適している。 種々の有機過酸が反応に適しているが、低級（例えば、Ｃ ₁乃至Ｃ ₅ ）脂肪族過酸が好ましい。 過酢酸は特に適している。 通常のバイヤービリガー酸化におけるように、酢酸ナトリウム、又は好ましくはギ酸ナトリウムのような無水緩衝塩が存在すべきである。 反応温度は０乃至３０℃の間、好ましくは、そして、簡便化のために、
室温近辺（１５乃至２５℃）で実施され得る。 反応後、
過剰の過酸化物は、チオ硫酸塩のような適する還元剤で処理することによって通常の方法に従い除去され得る。
１２−アセトキシ−ノルラブダンオキシドは、エピマーの混合物として高収率で得られる。

【００１２】工程Ｉ及びIIは、工程Ｉの生成物の精製をしないで連続的に実施し得る。 これらは、アセチルノルラブダンオキシドの分離をしないで一つのポットにおいてでさえ、実施し得る。 これは、スクラレオールのスクラレオールオキシドへのオゾン酸化及び工程Ｉにおいても適用される。 スクラレオールから１２−アセトキシ−
ノルラブダンオキシドへの一連の反応でさえ、中間体の精製をしないで実施することが可能であり、さらに、中間体の分離をしないで一つのポットにおいて実施することも可能である。

【００１３】１２−アセトキシ−ノルラブダンオキシドは、金属水素化物複合体の還元、特に、米国特許第５，
４６３，０８９号及び米国特許第５，４７３，０８５号に記載されているような、ＬｉＡｌＨ ₄ ／ＢＦ ₃ −エテレートによって（−）−ノルラブダンへ変換され得る。

【００１４】新規で非常に簡便な方法は、特に、例えばＺｎＣｌ ₂ 、ＦｅＣｌ ₃ 、又はＣｕＢｒのような遷移金属ハロゲン化物のような遷移金属塩の存在下でＮａＢＨ ₄
を使用する。 これは、ノルラブダンオキシド及びジオール（３）の混合物を生じる場合がある。 混合物の分離の後、ジオールは、先行技術に記載されたように、環化され得る。

【００１５】

【化１】

【００１６】

【実施例】本発明を、以下の非制限的な実施例によってさらに説明する。

【００１７】 スクラレオールオキシドの製造メタノール３００ｍｌ中で、スクラレオール４０．６ｇ
（０．１３２ｍｏｌ）をＧｅｂｒを使用して２０乃至２
５℃においてオゾン分解した。 ヘールマン（Herrmann）
ＬＡＢ−５０−１ラボ（ｌａｂ）オゾン発生器は、１３
０Ｖで、６ｌ／時の流速で操作され、その条件下で０．
０５ｍｏｌ／時のオゾンを発生した。 反応は３時間で完了し、その後、反応混合物を、５００ｍｌの水中の１９
ｇのＫＯＨ及び３８ｍｌのＨ ₂ Ｏ ₂の混合物へ注ぎ、３０
分間撹拌した。 懸濁液を３回、１００ｍｌのトルエンで抽出した。 有機層を１００ｍｌの０．１ｍｏｌチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 次に、トルエンを減圧下で５５℃において除去した。 ３３．６ｇ（収率９７．４％）の純粋なスクラレオールオキシドが得られた。

【００１８】 １２−アセチル−ノルラブダンオキシドの
製造上記で得られたスクラレオールオキシド５．５ｇ（２１
ｍｍｏｌ）の１０ｍｌタートブタノール溶液へ、５ｍｌ
の３０％過酸化水素水溶液（４４．１ｍｍｏｌＨ ₂ Ｏ ₂ ）
を添加し、白色のエマルションを形成する間、溶液を１
０分間撹拌した。 これに、０．３４（１．３３ｍｍｏ
ｌ）のヨウ素を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、
その間、ヨウ素の遅い溶解のために橙褐色へ変化した。
次に、溶液を７５℃まで暖め、色は深い褐色へ変化し、
その後徐々に冷却した。 反応はＴＬＣ及びＮＭＲによって２時間で完了したことが示された。 次に、２５ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウムを反応混合物に添加し、３０分間撹拌したが、この間溶液は無色になった。 反応混合物を３回、１０ｍｌのタートブチルメチルエーテルで抽出した。 結合した有機層を別の２０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 溶剤を蒸発させ、１２−ノルラブダンオキシドを、
両方の１２−エピマーの１：５混合物として９２％の収率で得た。

【００１９】 １２−アセトキシ−ノルラブダンオキシド
の製造上記で得られた１２−アセトキシ−ノルラブダンオキシドのエピマー混合物０．６３ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の３０ｍｌタートブチルメチルエーテル溶液へ、０．４０
８ｇ（６ｍｍｏｌ）の無水ギ酸ナトリウムを添加し、混合物を３０分間撹拌して均一な懸濁液を得た。 ０．６ｍ
ｌの３５．５％過酢酸水溶液（２．８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２５乃至３０℃で２０時間撹拌した。 次に、３０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、
混合物を２０分間撹拌した。 有機層を分離し、水層を２
回、３０ｍｌタートブチルメチルエーテルで抽出した。
結合した有機層を再度飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発し、０．６１８ｇの粗１２−アセトキシ−ノルラブダンオキシドを得た。 溶離剤としてヘキサン及びジエチルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによってこれを精製した。 ０．６０６ｇ（９１．５％）の精製された生成物を、１：５のエピマー混合物として得た。

【００２０】 ノルラブダンオキシドの製造方法Ａ 上記で得られたエピマー酢酸エステル混合物０．５３２
ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の１０ｍｌジグリン溶液へ、
０．１４７ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム及び０．１５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛を添加し、その間撹拌した。 混合物を徐々に８０℃へ暖め、その温度で４時間撹拌した。 反応は、ＮＭＲによって完了したことが示され、反応混合物を室温まで冷却した。 次に２ｍｌのアセトンを反応混合物へ添加し、３０
分間撹拌し、次に反応混合物を２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムへ注いだ。 混合物を３回２０ｍｌのシクロヘキサンで抽出した。 結合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に溶剤を蒸発させた。 得られた粗生成物を、溶離剤としてヘキサン及びジエチルエーテルを用い、カラムクロマトグラフィーを使用して分離した。 ０．１７４ｇ（４０．８％）のノルラブダンオキシド、及び０．２５１ｇ（５４％）のジオール（６）が得られた。

【００２１】方法Ｂ エピマー酢酸エステル混合物（５）（７．２２ｇ、０．
０２４６ｍｏｌ）の７０ｍｌＴＨＦ溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１．７９７ｇ、０．０４７５ｍｏｌ）を添加し、溶液を暖め、水素化物を添加した時にガスが発生した。 懸濁液を１０分間撹拌し、氷浴で冷却した。 無水塩化鉄（３．３７３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加すると、ガスが放出され、懸濁液は黒くなった。 懸濁液は５時間で錆びた褐色になり、ＴＬＣによると、反応は完了した。 反応混合物を次に２０ｍｌのアセトンへ冷却しながら注ぎ、２０分間撹拌した。 混合物を５０ｍｌのブラインへ注ぎ、５０ｍｌのシクロヘキサンを添加した。 有機層を分離し、水層をさらにシクロヘキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。 結合した有機層を乾燥させ、濾過し、溶剤をストリッピングさせた。 ５．
３３６ｇの粗生成物を分離した。 定量ＧＣ分析から、ノルラブダンオキシドの収率は８２％であり、ジオールの収率は５％であった。

【００２２】方法Ｃ エピマー酢酸エステル混合物（５）（１２．０２ｇ、
０．０４１ｍｏｌ）の５０ｍｌＴＨＦ溶液（氷浴中で冷却されている）に水素化ホウ素ナトリウム（２．９９
ｇ、０．０８１ｍｏｌ）を少しずつゆっくりと添加した。 溶液を暖め、水素化物を添加した時にガスが発生した。 懸濁液を１０分間撹拌した。 臭化銅（Ｉ）（５．８
６ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を非常にゆっくり添加すると、ガスが放出され、懸濁液は黒くなった。 反応混合物を徐々に室温へ暖め、１日撹拌した。 混合物を、次に氷浴中で冷却された５０ｍｌのブライン中へゆっくりと、
撹拌しながら注いだ。 セリット（３ｇ）を添加して、ガスが発生しなくなるまで撹拌し、次に混合物を濾過した。 濾過した黒い固体を４回、５０ｍｌシクロヘキサンで洗浄した。 化合した有機層を２回、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ブライン（５０ｍｌ）で１回洗浄した。 その後、乾燥させた。 溶剤を蒸発させ、
８．９９ｇの粗生成物を得た。 定量ＧＣ分析によると、
８６．６％収率のノルラブダンオキシドが得られた。

フロントページの続き (72)発明者 ポール・ニコラス・デイビー グレートブリテンおよび北部アイルランド 連合王国、ティーエヌ24・０エルティー、 ケント、アシュフォード、ウィレスボロ・ ロード（番地なし）、シー／オー・クエス ト・インターナショナル・ビー・ブイ・ユ ーケイ・エルティーディー (72)発明者 ローレンス・シドニー・ペイン グレートブリテンおよび北部アイルランド 連合王国、ティーエヌ24・４イーエイ、ケ ント、アシュフォード、ケニングトン、イ ースト・マウンテン・レーン ５ (72)発明者 チ‐ラン・ツ 中華人民共和国、香港、シャティン・エ ヌ・ティー、シュイ・ウォ・コート、フン グ・ヤット・ハウス（番地なし)