专利汇可以提供丹酚酸B镁盐在制备治疗慢性肝病药剂中的应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及 丹酚酸 B镁盐在制备 治疗 肝脏 疾病 药剂中的新用途。该物质具有抗脂质过 氧 化抗肝损伤的作用,有减轻肝组织 纤维 化程度的功能,用于治疗和 预防 肝纤维化、肝硬化和脂肪肝等病症。,下面是丹酚酸B镁盐在制备治疗慢性肝病药剂中的应用专利的具体信息内容。
肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程,其形成与 发展是影响肝病预后、转归的关键,也是慢性肝病临床治疗中最为 棘手的问题之一。曾试用于临床抗肝纤维化药有秋水仙碱、γ-干扰 素等。因副作用大、价格高、疗效欠佳等原因无法实际广泛应用。
丹酚酸B镁盐(magnesium tanshinoate B-MTB)是自中药唇形 科植物丹参(Salvia miltionrrhiza Bge.)的干燥根及根茎中提取 出的有效成分,其化学结构式如下: 分子式为:C36H28MgO16性质:棕黄色粉末 分子量:740 丹酚酸B镁盐的检测:(采用高压液相的方法检测) 柱:Bonda pak C18 流动相:水∶甲醇∶醋酸(60∶40∶1) 波长:285nm 柱温:50℃
本发明的目的在于提供丹酚酸B镁盐的新用途,即在制备治疗 或预防慢性肝病药剂中的用途。
涉及丹酚酸B镁盐作为制备治疗或预防肝硬化药剂中的应用。 还涉及丹酚酸B镁盐作为制备治疗或预防肝纤维化药剂中的应用。
经动物试验发现丹酚酸B镁盐有显著的防治肝纤维化的作用, 有显著的抗肝硬化的作用,而且无明显的副作用。
试验方法与结果如下: 一、实验药物
丹参酸(Salvianolic acid,SA):由中国科学院上海药物研究 所提供。
丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge,SMB):产于上海崇明县, 为人工栽培,购于上海市药材公司。
秋水仙碱(Colchicine,Col):德国Scrva公司产品,进口分 装,购于华美生物工程公司,批号:9703。
主要试剂:二甲基亚硝胺(dimethylinitrosamine,DMN)瑞典 威灵公司产品。 二、实验动物
Wistar大鼠,雄性,体重160-180克,SDF级,购自上海医科大 学。 三、实验方法:
1.动物体内药效学实验:采用CCL4和DMN造成的肝损伤肝纤维 化经典模型。同时均经两次重复,其中一次有不同剂量组(分为低、 中、高三个剂量),药物治疗时间为4-5周。
2.动物体内药效学的量效关系实验观察:通过给予不同剂量的 药物(分为低、中、高三个剂量)治疗,观察量效关系;并进行药 物的急性毒性试验,由于该药物毒性较小,无法测出最大致死量 LD50,故进行最大耐受量的试验。
3.动物体外药效学实验:分别在体外分离大鼠肝星状细胞和肝 细胞,观察药物对胶原生成的影响。
4.临床观察:治疗慢性肝炎患者,成人每日三次,每次2片, 每片15mg,口服。6个月为一疗程。观察临床表现、肝功能、纤维 化血清学指标、肝组织病理变化。 四、实验结果:
1.经两次四氯化碳损伤大鼠肝纤维化模型实验研究证实,丹酚 酸B镁盐可显著抑制大鼠肝脏Hyp的含量,减轻肝组织纤维化程度, 抑制I、III型胶原在肝脏中的沉积,有显著的抗肝纤维化的作用, 量效关系显著。同时可显著抑制肝脏脂质过氧化产物MDA含量的升 高,显著降低血清ALT、AST酶活性,减轻肝组织脂肪变性的程度, 有显著的抗脂质过氧化、抗肝损伤的作用。
2.经2次二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化模型实验证实,对 已成形的大鼠肝纤维化,丹酚酸B镁盐可显著降低肝组织Hyp含量, 减轻肝组织纤维化程度,促进肝纤维化的逆转。
3.丹酚酸B镁盐对D-半乳糖胺急性肝损伤有良好的抗肝损伤效 果,主要通过抑制环加氧酶和5-脂氧合酶活性内的抗炎症作用,提 高PGI 2‰生成量的改善局部微循环,促进损伤肝细胞的修复与增殖 及白蛋白合成。
4.丹酚酸B镁盐直接抑制活化的肝星状细胞(HSC,是肝纤维 化时胶原等细胞外基质的主要生成细胞)的增殖,抑制肝细胞及FSC 生成、分泌胶原等细胞外基质,从而减少了胶原纤维在肝内的沉积。
5.丹酚酸B镁盐可显著促进培养的正常及损伤肝细胞的增殖, 增加肝细胞内总蛋白的及白蛋白生成,减少胶原蛋白的合成与分 泌,并与其提高肝细胞培养液中间质胶原酶的活性呈正相关。
6.两批急性毒性试验结果:小鼠一次灌胃给予剂量为750mg/kg (相当于临床剂量的600倍)的丹酚酸B镁盐,观察一周无一死亡, 无明显毒性反应。
7.临床治疗采用如下方法:
用法:用于治疗慢性肝病纤维化、脂肪肝、肝硬化等慢性肝脏 疾病。成人每日三次,每次2片,每片为15mg,口服。一个疗程为 3-6个月。
临床治疗观察表明,该药治疗慢性肝病患者可改善肝功能和肝 纤维化血清学指标(LHA,P-III-P,TV-C,LM),无毒副反应。 表1 CCl4大鼠肝纤维化实验各组肝组织Hyp含量 组别 N Hyp(ug/g of liver) 正常组 8 115.44±26.43*** 模型组 12 241.43±47.84 秋水仙碱 11 190.16±30.63** 丹参组 10 193.21±27.19** 丹酚酸B镁盐组 11 197.53±36.39* 与模型组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001 表2 CCl4大鼠实验肝组织病理变化程度(积分)比较 组别 N 脂肪变性 胶原纤维 模型组 12 2.58±0.79 2.42±0.90 秋水仙碱 11 1.64±0.67** 1.55±0.93* 丹参组 10 1.60±0.70** 1.40±0.70*** 丹酚酸B镁盐组 11 1.73±0.79* 1.55±0.82** 与模型组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001 表3 DMN大鼠实验各组肝组织蛋白、Hyp含量的变化(X±SD) 组别(n) 肝蛋白含量 Hyp含量
(mg/g肝) (ug/g肝) (mg/g蛋白) 正常组(8) 424.45±58.89** 159.43±4.79*** 0.39±0.10*** 模型组(12) 341.96±26.88 337.94±8 3.780 0.99±0.23 丹B小剂量组(10) 345.27±34.47 326.51±131.93 0.96±0.43 丹B低剂量组(11) 334.51±30.77 301.53±51.10 0.92±0.22 丹B中剂量组(9) 357.91±49.07 234.69±42.22** 0.66±0.10** 丹B大剂量组(11) 352.73±77.45 268.59±69.99 0.75±0.19* 丹参组(9) 317.16±44.51 299.75±118.87 0.84±0.21* 秋水仙碱(8) 344.22±82.53 279.04±70.55 0.84±0.20 治疗前组(8) 284.74±20.71*** 504.20±126.11*** 1.66±0.63** 与模型组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
表4不同浓度丹酚酸B镁盐对传代星状细胞产生胶原的影响 组别(n) 胶原占总蛋白比值(X±S%) 胶原产生抑制率(%)
细胞外 细胞内 细胞外 细胞内 对照组(4) 2.66±0.84 1.23±0.62 0 0 10-7丹酚酸B镁盐 1.98±0.58 0.95±0.10 25.57 22.77 10-6丹酚酸B镁盐 1.38±0.17* 1.54±0.82 48.13 -25.20 10-5丹酚酸B镁盐 1.51±0.56 1.13±0.56 43.24 9.14 10-4丹酚酸B镁盐 0.92±0.34 1.08±0.44 65.61 12.20 表5丹酚酸B镁盐对CCl4肝损伤大鼠肝细胞胶原生成率的影响(X± SD) 组别 N 细胞内(%) 细胞外(%) 对照组 6 0.0500±0.0031 0.3161±0.0027 丹酚酸B镁盐10-8M 6 0.0479±0.0027 0.0940±0.0180 丹酚酸B镁盐10-7M 6 0.0456±0.0026 0.0536±0.0131 丹酚酸B镁盐10-6M 6 0.0360±0.0021* 0.0148±0.0022* 丹酚酸B镁盐10-5M 6 0.0443±0.0023 0.0960±0.0126 与对照组比较:*P<0.05 丹酚酸B镁盐可以通过下列方法进行提取分离制备:
丹参(Salvia miltionrrhiza Bge.)去除泥沙等杂质后粉碎成 100目粉,用水加热提取三次,合并水提取液,减压浓缩,浓缩液 加醇(甲醇、乙醇)至70-80%含醇量,放冷过夜;用离心机去除沉 淀,溶液除去醇,过大孔树脂(型号Diaion HP20或400-1型), 用水、乙醇洗脱,,收集酚性酸部分,浓缩至小体积,再通过凝胶 柱(MCI gel,TSK HF40w,Sephadex LH-20,Silica gel ODSG3等), 用水-乙醇洗脱得到丹酚酸B镁盐。按常规方法原料先用PVP1:10 制成稳定性原料,然后用乳糖、维晶纤维和适量硬脂酸(1%)与上 述稳定性颗粒反复混匀后压片。剂量为15mg/片。
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