丹莪妇康煎膏的指纹图谱建立方法及其标准指纹图谱和应用
阅读：429发布：2020-05-13
专利汇可以提供丹莪妇康煎膏的指纹图谱建立方法及其标准指纹图谱和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 为丹莪妇康煎膏的指纹图谱建立方法及其标准指纹图谱和应用。丹莪妇康煎膏包含十味中药药材，成分复杂多样，因此还没有检测丹莪妇康煎膏的方法。本发明提供了通过制备丹莪妇康煎膏供试品溶液和对照品溶液并使用色谱法来检测丹莪妇康煎膏的方法，通过检测多个批次丹莪妇康煎膏供试品来建立丹莪妇康煎膏标准指纹图谱的方法，以及通过分析各个丹莪妇康煎膏供试品指纹图谱的相似度来控制丹莪妇康煎膏 质量 的方法。，下面是丹莪妇康煎膏的指纹图谱建立方法及其标准指纹图谱和应用专利的具体信息内容。
1.一种检测丹莪妇康煎膏的方法，其特征在于，所述方法制备丹莪妇康煎膏供试品溶液和对照品溶液，使用色谱法检测；所述对照品为没食子酸、丹参素、原儿茶醛、芍药内酯苷、芍药苷、延胡索乙素、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、甘草酸、丹参酮ⅡA；
所述色谱法中使用的色谱柱为Welch Ultimate XB-C18色谱柱，其规格为250mm×
4.6mm，5μm；柱温25℃；流速1.0mL/min；检测波长：0～60min，230nm；60～110min，254nm；进样量5μl，梯度洗脱；所述梯度洗脱的程序为
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述丹莪妇康煎膏供试品溶液按如下方法制备：
丹莪妇康煎膏制剂为膏滋剂：取丹莪妇康煎膏2～8g，精密加入30％～80％乙醇溶液20～50mL，精密称重后，摇匀，超声提取10～45min，冷却后用原溶剂补足减失的重量，微孔滤膜滤过，取续滤液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对照品溶液按如下方法制备：
i.取没食子酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.5～0.7mg的溶液；
ii.取丹参素对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.4～0.6mg的溶液；
iii.取原儿茶醛对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.3～0.5mg的溶液；
iv.取芍药内酯苷对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.8～1.2mg的溶液；
v.取芍药苷对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液；
vi.取延胡索乙素对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.3～0.5mg的溶液；
vii.取迷迭香酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2～0.4mg的溶液；
viii.取丹酚酸B对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2～0.4mg的溶液；
ix.取丹酚酸A对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.4～0.6mg的溶液；
x.取甘草酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液；和
xi.取丹参酮ⅡA对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液；
其中所述溶剂是甲醇或者50％乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对照品溶液按如下方法制备：
i.取没食子酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.6mg的溶液；
ii.取丹参素对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.5mg的溶液；
iii.取原儿茶醛对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.4mg的溶液；
iv.取芍药内酯苷对照品适量，加溶剂制成每1mL含1mg的溶液；
v.取芍药苷对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2mg的溶液；
vi.取延胡索乙素对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.4mg的溶液；
vii.取迷迭香酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.3mg的溶液；
viii.取丹酚酸B对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.3mg的溶液；
ix.取丹酚酸A对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.5mg的溶液；
x.取甘草酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2mg的溶液；和
xi.取丹参酮ⅡA对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2mg的溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱法是高效液相色谱法；吸取所述丹莪妇康煎膏供试品溶液和所述对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪中，记录色谱图。
6.一种建立丹莪妇康煎膏的指纹图谱的方法，其特征在于，所述方法包括使用权利要求1-5任一项所述的方法检测丹莪妇康煎膏，记录色谱图。
7.一种建立丹莪妇康煎膏的标准指纹图谱的方法，其特征在于，所述方法使用如权利要求1-5中任一项所述的方法检测多个批次丹莪妇康煎膏供试品，建立标准指纹图谱，《采用色谱指纹图谱相似度软件》2004A版计算获得标准指纹图谱；所述方法检测至少3个批次的丹莪妇康煎膏供试品；
所述丹莪妇康煎膏指纹图谱具有31个特征峰，其中1号峰为没食子酸形成的峰，2号峰为丹参素形成的峰，5号峰为原儿茶醛形成的峰，11号峰为芍药内酯苷形成的峰，12号峰为芍药苷形成的峰，19号峰为延胡索乙素形成的峰，22号峰为迷迭香酸形成的峰，24号峰为丹酚酸B形成的峰，26号峰为丹酚酸A形成的峰，28号峰为甘草酸形成的峰，31号峰为丹参酮ⅡA形成的峰；所述丹莪妇康煎膏指纹图谱中，所述没食子酸形成的峰、丹参素形成的峰、原儿茶醛形成的峰、芍药内酯苷形成的峰、芍药苷形成的峰、延胡索乙素形成的峰、迷迭香酸形成的峰、丹酚酸B形成的峰、丹酚酸A形成的峰、甘草酸形成的峰、丹参酮ⅡA形成的峰的相对保留时间分别为：0.2111～0.2142、0.3568～0.3587、0.5788～0.5844、0.9096～0.9105、
1.0000、1.4226～1.4388、1.5400～1.5727、1.6202～1.6243、1.7695～1.7838、1.8504～
1.8593、2.5873～2.6052。
8.一种丹莪妇康煎膏质量控制的方法，其特征在于，所述方法使用如权利要求1-5任一项所述的方法检测多个批次丹莪妇康煎膏样品的供试品，记录丹莪妇康煎膏的指纹图谱，分析各个丹莪妇康煎膏供试品指纹图谱的相似度；其中如果所述相似度不低于0.900，则表明所述丹莪妇康煎膏的不同批次样品的质量接近；如果所述相似度小于0.900，表明的不同批次样品的质量差异较大。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，使用“指纹图谱相似度评价系统”软件来分析各个丹莪妇康煎膏供试品指纹图谱的相似度，使用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》
2004A版；其中检测至少3个批次的丹莪妇康煎膏供试品。
丹莪妇康煎膏的指纹图谱建立方法及其标准指纹图谱和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及中药指纹图谱分析方法，特别是丹莪妇康煎膏的HPLC指纹图谱的建立方法，以及由此方法得到的丹莪妇康煎膏的指纹图谱。
背景技术
[0002] 丹莪妇康煎膏是由紫丹参、莪术、竹叶柴胡、三七、赤芍、当归、三棱、香附、延胡索、甘草十味药材经精工制作而成的中药复方制剂，属于传统中药制剂中的膏滋剂，具有活血化瘀，疏肝理气，调经止痛，软坚化积等功效，是临床上治疗子宫内膜异位症(Endometriosis,EMs)的常用药。
[0003] 丹莪妇康煎膏呈黑褐色粘稠的半流体状态。作为一种中药复方制剂，丹莪妇康煎膏包含的处方药材较多，由10味药材组成，因此成分非常复杂多样。在“丹莪妇康煎膏”(国家食品药品监督管理局国家药品标准)中采用液相色谱法建立了芍药苷及人参皂苷Rg1两个单独成分的含量测定方法。
[0004] 但丹莪妇康煎膏为复方制剂，并且成分复杂，单纯通过检测一、二种指标成分定量来控制其药品质量显然是不全面的，也不能体现中药复方制剂的整体性特征。但是由于丹莪妇康煎膏包含的药材多，成分复杂，现有技术中，没有检测丹莪妇康煎膏的方法。因此，开发建立一种简便易行，准确性高，重复性良好且能尽可能多地反映复方制剂所含多成分的指纹图谱检测方法，对丹莪妇康煎膏的质量控制和评价非常必要。
[0005] 发明简述
[0006] 针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种检测丹莪妇康煎膏的方法、一种构建丹莪妇康煎膏指纹图谱的方法及其指纹图谱，以及一种丹莪妇康煎膏质量控制的方法。
[0007] 本发明通过对丹莪妇康煎膏指纹图谱的研究，提供了一种操作简便、稳定、精密度高和重现性好，可用于丹莪妇康煎膏的质量检测和评价的方法，弥补了现有技术中质量控制方法的不足，使丹莪妇康煎膏的质量控制技术更为完善、科学。
[0008] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0009] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种检测丹莪妇康煎膏的方法，所述方法制备丹莪妇康煎膏的供试品溶液和对照品溶液，使用色谱法检测。
[0010] 根据本申请的某些实施方式，所述丹莪妇康煎膏供试品溶液按如下方法制备：丹莪妇康煎膏制剂为膏滋剂：取丹莪妇康煎膏2～8g，精密加入30％～80％乙醇溶液20～50mL，精密称重后，摇匀，超声提取10～45min，冷却后用原溶剂补足减失的重量，微孔滤膜滤过，取续滤液。
[0012] 根据本申请的某些实施方式其特征在于，所述对照品溶液按如下方法制备：
[0013] i.取没食子酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.5～0.7mg的溶液，优选含0.6mg；
[0014] ii.取丹参素对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.4～0.6mg的溶液，优选含0.5mg；
[0015] iii.取原儿茶醛对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.3～0.5mg的溶液，优选含0.4mg；
[0016] iv.取芍药内酯苷对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.8～1.2mg的溶液，优选含1mg；
[0017] v.取芍药苷对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液，优选含0.2mg；
[0018] vi.取延胡索乙素对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.3～0.5mg的溶液，优选含0.4mg；
[0019] vii.取迷迭香酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2～0.4mg的溶液，优选含0.3mg；
[0020] viii.取丹酚酸B对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2～0.4mg的溶液，优选含0.3mg；
[0021] ix.取丹酚酸A对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.4～0.6mg的溶液，优选含0.5mg；
[0022] x.取甘草酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液，优选含0.2mg；和
[0023] xi.取丹参酮Ⅱ A对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液，优选含0.2mg。
[0024] 根据本申请的某些实施方式，所述溶剂是甲醇或者50％乙醇。
[0025] 根据本申请的某些实施方式，所述色谱法是高效液相色谱法。
[0026] 根据本申请的某些实施方式，吸取所述丹莪妇康煎膏供试品溶液和所述对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪中，记录色谱图。
[0027] 根据本申请的某些实施方式，所述高效液相色谱的色谱柱为Welch Ultimate XB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)。
[0028] 根据本申请的某些实施方式，所述高效液相色谱的流速为0.5-1.5ml/min，优选1.0ml/min。
[0029] 根据本申请的某些实施方式，所述柱温为20-40℃，优选25℃。
[0032] 根据本申请的某些实施方式，所述色谱法的进样量为2-10μl，优选5μl。
[0033] 根据本申请的某些实施方式，所述色谱法中使用梯度洗脱，优选所述梯度洗脱的程序为
[0034]
[0035] 根据本申请的某些实施方式，所述色谱法中使用的色谱柱为Welch Ultimate XB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；柱温25℃；流速1.0mL/min；检测波长：0～60min，230nm；60～110min，254nm；进样量5μl，梯度洗脱。
[0036] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种建立丹莪妇康煎膏的指纹图谱的方法，所述方法包括使用前述任一项方法检测丹莪妇康煎膏，记录色谱图。
[0037] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种建立丹莪妇康煎膏的标准指纹图谱的方法，所述方法检测多个批次丹莪妇康煎膏供试品，建立标准指纹图谱，优选《采用色谱指纹图谱相似度软件》2004A版计算获得标准指纹图谱。
[0038] 根据本申请的某些实施方式，所述方法检测至少3个批次的丹莪妇康煎膏供试品，优选10个批次。
[0039] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种使用所述方法建立的丹莪妇康煎膏指纹图谱。
[0040] 根据本申请的某些实施方式，所述丹莪妇康煎膏指纹图谱中包含没食子酸形成的峰，丹参素形成的峰，原儿茶醛形成的峰，芍药内酯苷形成的峰，芍药苷形成的峰，延胡索乙素形成的峰，迷迭香酸形成的峰，丹酚酸B形成的峰，丹酚酸A形成的峰，甘草酸形成的峰，丹参酮Ⅱ A形成的峰。
[0041] 根据本申请的某些实施方式，所述丹莪妇康煎膏指纹图谱具有31个特征峰，其中1号峰为没食子酸形成的峰，2号峰为丹参素形成的峰，5号峰为原儿茶醛形成的峰，11号峰为芍药内酯苷形成的峰，12号峰为芍药苷形成的峰，19号峰为延胡索乙素形成的峰，22号峰为迷迭香酸形成的峰，24号峰为丹酚酸B形成的峰，26号峰为丹酚酸A形成的峰，28号峰为甘草酸形成的峰，31号峰为丹参酮Ⅱ A形成的峰。
[0042] 根据本申请的某些实施方式，所述丹莪妇康煎膏指纹图谱中，所述没食子酸形成的峰、丹参素形成的峰、原儿茶醛形成的峰、芍药内酯苷形成的峰、芍药苷形成的峰、延胡索乙素形成的峰、迷迭香酸形成的峰、丹酚酸B形成的峰、丹酚酸A形成的峰、甘草酸形成的峰、丹参酮Ⅱ A形成的峰的相对保留时间分别为：0.2111～0.2142、0.3568～0.3587、0.5788～0.5844、0.9096～0.9105、1.0000、1.4226～1.4388、1.5400～1.5727、1.6202～1.6243、
1.7695～1.7838、1.8504～1.8593、2.5873～2.6052。
1.7695～1.7838、1.8504～1.8593、2.5873～2.6052。
[0043] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种丹莪妇康煎膏质量控制的方法，其特征在于，所述方法检测多个批次丹莪妇康煎膏样品的供试品，记录丹莪妇康煎膏的指纹图谱，分析各个丹莪妇康煎膏供试品指纹图谱的相似度。
[0044] 根据本申请的某些实施方式，如果所述相似度不低于0.900，则表明所述丹莪妇康煎膏的不同批次样品的质量接近；如果所述相似度小于0.900，表明的不同批次样品的质量差异较大。
[0045] 根据本申请的某些实施方式，使用“指纹图谱相似度评价系统”软件来分析各个丹莪妇康煎膏供试品指纹图谱的相似度，优选使用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版。
[0046] 根据本申请的某些实施方式，检测至少3个批次的丹莪妇康煎膏供试品，优选10个批次。
[0047] 综上所述，本发明具有如下有益效果：
[0048] 1)本发明首次公开了使用色谱法检测丹莪妇康煎膏的方法。
[0049] 2)本发明首次公开了建立丹莪妇康煎膏的指纹图谱的方法。
[0051] 4)由于指纹图谱不是为了测定某个成分的精确含量，而是要充分反映化学成分的信息，因此，本发明选择在230nm波长处进行测定，其出峰较多，基线平稳，反映的信息较为完全，各个峰吸收值良好。
[0052] 5)本发明采用丹莪妇康煎膏的指纹图谱作为丹莪妇康煎膏的质量控制手段，既避免了因只测定一、两个化学成分而判定制剂整体质量的片面性，又减少了为质量达标而人为处理的可能性，通过对多个批次的样品进行系统分析，能更加全面、科学评价丹莪妇康煎膏的质量，从而使产品的质量和疗效得到保证。
[0054] 图1为不同提取溶剂对样品溶液提取效果的影响：由下至上分别为100％MeOH、100％EtOH、50％MeOH、70％EtOH、50％EtOH；
[0055] 图2为不同提取方法对样品溶液提取效果的影响：由下至上分别为回流30min、回流60min、回流120min，超声15min、超声30min、超声45min；
[0056] 图3为不同溶剂倍数对样品溶液提取效果的影响：由下至上分别为30倍溶剂(150ml)、10倍溶剂(50ml)、5倍溶剂(25ml)；
[0057] 图4为流动相中不同流动相添加对色谱分离效果的影响：由下至上流动相系统分别为乙腈—0.01％三氟乙酸、乙腈—0.05％三氟乙酸、乙腈—0.1％磷酸+三乙胺、乙腈—0.1％磷酸、乙腈—0.1％甲酸；
[0058] 图5为采用二极管阵列检测器(DAD)在190～400nm扫描各波长下、设定8个波长进行同时检测的色谱图：由下至上波长分别为包括203nm、216nm、230nm、254nm、270nm、280nm、316nm、335nm；
[0059] 图6是选择指纹图谱的洗脱时间时记录了170min的色谱图；
[0060] 图7试验了四个不同柱温对指纹图谱检测结果的影响：由下至上柱温分别为25℃，30℃，35℃和40℃；
[0061] 图8试验了3个流速对指纹图谱检测结果的影响：由下至上流速分别为0.8ml/min,1.0ml/min,1.2ml/min；
[0062] 图9为10批次丹莪妇康煎膏HPLC指纹图谱及对照指纹图谱；
[0063] 图10为丹莪妇康煎膏对照品混合液HPLC图谱；
[0064] 图11为标准丹莪妇康煎膏指纹图谱。
[0065] 发明详述
[0066] 除非另外定义，本文使用的所有专业术语或专有词汇具有本发明技术领域的普通技术人员通常所理解的含义。
[0067] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种检测丹莪妇康煎膏的方法，所述方法制备丹莪妇康煎膏的供试品溶液和对照品溶液，然后使用色谱法检测。在本申请的某些实施方式中，所述丹莪妇康煎膏是所述丹莪妇康煎膏的膏滋剂。
[0068] 本申请所用术语“膏滋剂”是中药煎煮后滤渣，将药液浓缩后，加冰糖或蜂蜜等辅剂而成的膏状剂型。
[0069] 本申请所用术语“供试品”是指把丹莪妇康煎膏膏滋剂处理成可使用色谱仪来检测的样品。具体处理步骤为取丹莪妇康煎膏2～8g，精密加入30％～80％乙醇溶液20～50mL，精密称重后，摇匀，超声提取10～45min，冷却后用原溶剂(30％～80％乙醇)补足减失的重量，微孔滤膜滤过，取续滤液。
[0070] 在本申请的某些实施方式中，处理步骤中取丹莪妇康煎膏2～8g，优选5g。在本申请的某些实施方式中，精密加入30％～80％乙醇，例如30％～70％、40％～80％、40％～70％、50％～80％、50％～70％、60％～80％、或60％～70％；优选70％乙醇。在本申请的某些实施方式中，精密加入乙醇溶液20～50mL、20～40mL、20～30mL、25～50mL、25～40mL、30～50mL、或30～40mL；优选20mL、25mL、或30mL。在本申请的某些实施方式中，超声提取10～
45min，例如10～35min、10～25min、10～15min、15～45min、15～35min、15～25min、25～
45min，或25～35min；优选15min。
45min，例如10～35min、10～25min、10～15min、15～45min、15～35min、15～25min、25～
45min，或25～35min；优选15min。
[0071] 在本申请的某些实施方式中，优选具体处理步骤为取丹莪妇康煎膏5g，精密加入70％乙醇溶液25mL，精密称重后，摇匀，超声提取15min，冷却后用原溶剂补足减失的重量，微孔滤膜滤过，取续滤液。
[0072] 本申请所用的对照品是根据色谱峰信号的高低确定，使对照品化合物的峰高与丹莪妇康煎膏中该化合物的峰高近似。本申请所用的对照品是没食子酸、丹参素、原儿茶醛、芍药内酯苷、芍药苷、延胡索乙素、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、甘草酸、和丹参酮Ⅱ A。在本申请所述的检测丹莪妇康煎膏的方法中，使用溶剂分别溶解这些对照品制备成不同浓度含量的溶液。在本申请的某些实施方式中，使用溶剂是甲醇或50％乙醇。在本申请的某些实施方式中，使用甲醇来溶解对照品。在本申请的某些实施方式中，使用50％乙醇来溶解对照品。
[0073] 具体而言，本申请中把对照品溶液按下述方法制备：i).取没食子酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.5～0.7mg的溶液，优选含0.6mg的溶液；ii).取丹参素对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.4～0.6mg的溶液，优选含0.5mg的溶液；iii).取原儿茶醛对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.3～0.5mg的溶液，优选含0.4mg的溶液；iv).取芍药内酯苷对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.8～1.2mg的溶液，优选含1mg的溶液；v).取芍药苷对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液，优选含0.2mg的溶液；vi).取延胡索乙素对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.3～0.5mg的溶液，优选含0.4mg的溶液；vii).取迷迭香酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2～0.4mg的溶液，优选含0.3mg的溶液；viii).取丹酚酸B对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.2～0.4mg的溶液，优选含0.3mg的溶液；ix).取丹酚酸A对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.4～0.6mg的溶液，优选含0.5mg的溶液；x).取甘草酸对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液，优选含0.2mg的溶液；和xi).取丹参酮Ⅱ A对照品适量，加溶剂制成每1mL含0.15～0.25mg的溶液，优选含0.2mg的溶液。
[0074] 在本申请的某些实施方式中，溶解对照品溶液的溶剂是甲醇。在本申请的某些实施方式中，溶解对照品溶液的溶剂是50％乙醇。
[0075] 在本申请的某些实施方式中，使用色谱法来检测丹莪妇康煎膏。在本申请的优选实施方式中，所述色谱法是高效液相色谱法。在本申请的优选实施方式中，使用高效液相色谱法来检测丹莪妇康煎膏。在本申请的优选实施方式中，吸取所述丹莪妇康煎膏供试品溶液和所述对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪中，记录色谱图。
[0076] 在本申请的优选实施方式中，所述高效液相色谱的色谱柱为Welch Ultimate XB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)。在本申请的优选实施方式中，所述高效液相色谱的流速为0.5-1.5ml/min，例如0.5-1.2ml/min、0.5-1.0ml/min、0.5-0.8ml/min、0.8-1.5ml/min、
0.8-1.2ml/min、0.8-1.0ml/min、1.0-1.5ml/min、1.0-1.2ml/min、或1.2-1.5ml/min。在本申请的优选实施方式中，所述高效液相色谱的流速为0.8ml/min、0.9ml/min、1.0mL/min、
1.1ml/min、或1.2ml/min、。在本申请的优选实施方式中，所述柱温为20-40℃，例如20-35℃、20-30℃、20-25℃、25-40℃、25-35℃、25-30℃、30-40℃、30-35℃、或35-40℃。在本申请的优选实施方式中，所述柱温为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、或30℃。在本申请的优选实施方式中，所述检测波长为0～90min，200-240nm；30～150min，
220-280nm，优选0～60min，230nm；60～110min，254nm。在本申请的优选实施方式中，所述检测波长为200-240nm，例如200-230nm、200-220nm、200-210nm、210-240nm、210-230nm、210-
220nm、220-240nm、220-230nm、或230-240nm；优选所述检测波长为210nm、220nm、230nm、或
240nm。在本申请的优选实施方式中，所述检测波长为220-280nm，例如220-270nm、220-
260nm、220-250nm、230-280nm、230-270nm、230-260nm、230-250nm、240-280nm、240-270nm、
240-260nm、或240-250nm；优选所述检测波长为250nm、252nm、254nm、256nm、258nm、或
260nm。在本申请的优选实施方式中，所述色谱法的进样量为2-10μl，例如2-8μl、2-5μl、5-
10μl、5-8μl、或8-10μl。在本申请的优选实施方式中，所述色谱法的进样量为3μl、4μl、5μl、
6μl、或7μl。
0.8-1.2ml/min、0.8-1.0ml/min、1.0-1.5ml/min、1.0-1.2ml/min、或1.2-1.5ml/min。在本申请的优选实施方式中，所述高效液相色谱的流速为0.8ml/min、0.9ml/min、1.0mL/min、
1.1ml/min、或1.2ml/min、。在本申请的优选实施方式中，所述柱温为20-40℃，例如20-35℃、20-30℃、20-25℃、25-40℃、25-35℃、25-30℃、30-40℃、30-35℃、或35-40℃。在本申请的优选实施方式中，所述柱温为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、或30℃。在本申请的优选实施方式中，所述检测波长为0～90min，200-240nm；30～150min，
220-280nm，优选0～60min，230nm；60～110min，254nm。在本申请的优选实施方式中，所述检测波长为200-240nm，例如200-230nm、200-220nm、200-210nm、210-240nm、210-230nm、210-
220nm、220-240nm、220-230nm、或230-240nm；优选所述检测波长为210nm、220nm、230nm、或
240nm。在本申请的优选实施方式中，所述检测波长为220-280nm，例如220-270nm、220-
260nm、220-250nm、230-280nm、230-270nm、230-260nm、230-250nm、240-280nm、240-270nm、
240-260nm、或240-250nm；优选所述检测波长为250nm、252nm、254nm、256nm、258nm、或
260nm。在本申请的优选实施方式中，所述色谱法的进样量为2-10μl，例如2-8μl、2-5μl、5-
10μl、5-8μl、或8-10μl。在本申请的优选实施方式中，所述色谱法的进样量为3μl、4μl、5μl、
6μl、或7μl。
[0077] 在本申请的某些实施方式中，本发明采用乙腈—甲酸水溶液系统。在本申请的优选实施方式中，所述色谱法的流动相为乙腈—0.01％-0.5％甲酸溶液，例如乙腈—0.01％-0.3％甲酸溶液、乙腈—0.01％-0.1％甲酸溶液、乙腈—0.01％-0.05％甲酸溶液、乙腈—
0.05％-0.5％甲酸溶液、乙腈—0.05％-0.3％甲酸溶液、乙腈—0.05％-0.1％甲酸溶液、乙腈—0.1％-0.5％甲酸溶液、乙腈—0.1％-0.3％甲酸溶液、或者乙腈—0.3％-0.5％甲酸溶液；更优选乙腈—0.01％甲酸溶液、乙腈—0.05％甲酸溶液、乙腈—0.1％甲酸溶液、乙腈—
0.2％甲酸溶液、乙腈—0.3％甲酸溶液、乙腈—0.4％甲酸溶液、或乙腈—0.5％甲酸溶液。
0.05％-0.5％甲酸溶液、乙腈—0.05％-0.3％甲酸溶液、乙腈—0.05％-0.1％甲酸溶液、乙腈—0.1％-0.5％甲酸溶液、乙腈—0.1％-0.3％甲酸溶液、或者乙腈—0.3％-0.5％甲酸溶液；更优选乙腈—0.01％甲酸溶液、乙腈—0.05％甲酸溶液、乙腈—0.1％甲酸溶液、乙腈—
0.2％甲酸溶液、乙腈—0.3％甲酸溶液、乙腈—0.4％甲酸溶液、或乙腈—0.5％甲酸溶液。
[0078] 在本申请的某些实施方式中，所述色谱法使用梯度洗脱。在本申请的某些实施方式中，所述梯度洗脱的程序为
[0079]
[0080]
[0081] 在本申请的某些实施方式中，所述色谱法中使用的色谱柱为Welch Ultimate XB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；柱温25℃；流速1.0mL/min；检测波长：0～60min，230nm；60～110min，254nm；进样量5μl，梯度洗脱。
[0082] 本申请所用术语“指纹图谱”是指采用高效液相色谱所记录的色谱图。本申请所用术语“标准指纹图谱”是指采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版计算获得标准指纹图谱。《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版是本领域使用的用来计算指纹图谱相似度的软件系统。在本申请的某些实施方式中，也可以使用本领域已知的其他软件系统来分析获得标准指纹图谱。
[0083] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种建立丹莪妇康煎膏的指纹图谱的方法，所述方法包括使用本申请所述方法检测丹莪妇康煎膏，记录色谱图作为丹莪妇康煎膏指纹图谱。
[0084] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种建立丹莪妇康煎膏的标准指纹图谱的方法，所述方法检测多个批次丹莪妇康煎膏供试品，采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版计算获得标准指纹图谱在本申请的优选实施方式中，所述方法检测至少2个批次的丹莪妇康煎膏供试品，更优选至少3个批次，至少4个批次，至少5个批次，至少6个批次，至少7个批次，至少8个批次，至少9个批次，至少10个批次。在本申请的优选实施方式中，所述方法检测10个批次的丹莪妇康煎膏供试品。
[0085] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种使用本申请所述方法建立的丹莪妇康煎膏标准指纹图谱。在本申请的某些实施方式中，所述标准丹莪妇康煎膏指纹图谱中包含没食子酸形成的峰，丹参素形成的峰，原儿茶醛形成的峰，芍药内酯苷形成的峰，芍药苷形成的峰，延胡索乙素形成的峰，迷迭香酸形成的峰，丹酚酸B形成的峰，丹酚酸A形成的峰，甘草酸形成的峰，丹参酮Ⅱ A形成的峰。在本申请的某些实施方式中，所述丹莪妇康煎膏指纹图谱具有31个特征峰，其中1号峰为没食子酸形成的峰，2号峰为丹参素形成的峰，5号峰为原儿茶醛形成的峰，11号峰为芍药内酯苷形成的峰，12号峰为芍药苷形成的峰，19号峰为延胡索乙素形成的峰，22号峰为迷迭香酸形成的峰，24号峰为丹酚酸B形成的峰，26号峰为丹酚酸A形成的峰，28号峰为甘草酸形成的峰，31号峰为丹参酮Ⅱ A形成的峰。在本申请的某些实施方式中，所述丹莪妇康煎膏指纹图谱中，所述没食子酸形成的峰、丹参素形成的峰、原儿茶醛形成的峰、芍药内酯苷形成的峰、芍药苷形成的峰、延胡索乙素形成的峰、迷迭香酸形成的峰、丹酚酸B形成的峰、丹酚酸A形成的峰、甘草酸形成的峰、丹参酮Ⅱ A形成的峰各峰的相对保留时间分别为：0.2111～0.2142、0.3568～0.3587、0.5788～0.5844、0.9096～0.9105、1.0000、1.4226～1.4388、1.5400～1.5727、1.6202～1.6243、1.7695～1.7838、1.8504～1.8593、2.5873～2.6052。
[0086] 根据本申请的某些实施方式，所述标准指纹图谱具有31个特征峰，其中1号峰为没食子酸，2号峰为丹参素，5号峰为原儿茶醛，11号峰为芍药内酯苷，12号峰为芍药苷，19号峰为延胡索乙素，22号峰为迷迭香酸，24号峰为丹酚酸B，26号峰为丹酚酸A，28号峰为甘草酸；31号峰为丹参酮Ⅱ A，各峰的相对保留时间分别为：0.2111～0.2142、0.3568～0.3587、
0.5788～0.5844、0.9096～0.9105、1.0000、1.4226～1.4388、1.5400～1.5727、1.6202～
1.6243、1.7695～1.7838、1.8504～1.8593、2.5873～2.6052。
0.5788～0.5844、0.9096～0.9105、1.0000、1.4226～1.4388、1.5400～1.5727、1.6202～
1.6243、1.7695～1.7838、1.8504～1.8593、2.5873～2.6052。
[0087] 根据本申请的一个方面，本申请提供了一种丹莪妇康煎膏质量控制的方法，所述方法使用如本申请所述的方法检测多个批次丹莪妇康煎膏样品的供试品，记录丹莪妇康煎膏的指纹图谱，分析各个丹莪妇康煎膏供试品指纹图谱的相似度。在本申请的优选实施方式中，所述方法检测至少2个批次的丹莪妇康煎膏供试品，更优选至少3个批次，至少4个批次，至少5个批次，至少6个批次，至少7个批次，至少8个批次，至少9个批次，至少10个批次。在本申请的优选实施方式中，所述方法检测10个批次的丹莪妇康煎膏供试品。
[0088] 在本申请的优选实施方式中，当检测多个批次丹莪妇康煎膏样品的供试品时，如果所述相似度不低于0.900，则表明所述丹莪妇康煎膏的不同批次样品的质量接近。在本申请的优选实施方式中，所述相似度不低于0.900是指相似度不低于0.910、不低于0.920、不低于0.930、不低于0.940、不低于0.950、不低于0.960、不低于0.970、不低于0.980、不低于0.990、或相似度10.000。在本申请的优选实施方式中，当检测多个批次丹莪妇康煎膏样品的供试品时，如果所述相似度小于0.900，表明的不同批次样品的质量差异较大。在本申请的优选实施方式中，所述相似度小于0.900是指小于0.890、小于0.880、小于0.870、小于
0.860、小于0.850、小于0.800、小于0.750、小于0.700、小于0.650、小于0.600、小于0.550、或小于0.500。
0.860、小于0.850、小于0.800、小于0.750、小于0.700、小于0.650、小于0.600、小于0.550、或小于0.500。
[0089] 在本申请的优选实施方式中，使用软件来分析各个丹莪妇康煎膏供试品指纹图谱的相似度。在本申请的优选实施方式中，所述软件系统是“指纹图谱相似度评价系统”。在本申请的优选实施方式中，所述软件系统是《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版。
[0090] 在本申请中当“约”用于修饰某个数值时，是指所述数值可以上下浮动±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的范围内。
[0091] 除非在本申请中另有说明或与上下文明显矛盾，在描述本申请的上下文中(包括权利要求的上下文中)使用的术语“一种”、“一个”、“所述”、“该”以及“至少一个”和类似指代被解释为覆盖单数和复数。除非在本申请中另有说明或与上下文明显矛盾，本申请中所使用的术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解释为开放式术语(即“包括但不限于”)。除非在本申请中另有说明或与上下文明显矛盾，本申请所述的所有方法可以根据本领域技术人员的理解，以任何合适的顺序进行。
[0093] 本申请描述了优选的实施方式和实施例，本领域技术人员在阅读本申请的基础上，可以对本申请所述的实施方式和实施例进行适当的改变。因此，本申请包括法律允许范围内对本申请权利要求书中主题的所有等同的修改和变化。
具体实施方式
[0094] 下面参考实施例和附图详细描述本发明。本领域的普通技术人员可以理解的是，下述实施例是为了举例说明的目的，不应以任何方式解释为对本发明的限制。本发明的保护范围由后附的权利要求所限定。
[0095] 丹莪妇康煎膏质量控制的方法
[0096] 丹莪妇康煎膏质量控制的方法包括以下步骤：
[0097] (1)待测丹莪妇康煎膏指纹图谱的构建：取待测的丹莪妇康煎膏，按本申请所述方法构建待测的丹莪妇康煎膏的指纹图谱；
[0098] (2)将待测丹莪妇康煎膏的指纹图谱导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版与对照指纹图谱进行相似性比较，以评价待测丹莪妇康煎膏的质量，相似度不低于
0.900则质量比较接近。若相似度小于0.900，表明批次样品质量差异较大。
0.900则质量比较接近。若相似度小于0.900，表明批次样品质量差异较大。
[0099] 步骤(2)中，所述对照指纹图谱的构建方法为：将10批丹莪妇康煎膏的指纹图谱导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版，自动生成对照指纹图谱，并将其导出，将其他样品与该对照指纹图谱对比进行相似度评价。
[0100] 实施例1：优化检测丹莪妇康煎膏的方法的条件
[0101] 本发明的指纹图谱的构建方法是经过科学实验而筛选得到的，并非是本领域的常规选择，本发明主要对供试品溶液的制备方法，色谱条件，检测波长和分析时间等条件进行了优选具体如下。
[0102] (1)供试品溶液配制方法的选择：图1的试验比较了不同提取溶剂对样品溶液提取效果的影响，如100％MeOH、100％EtOH、50％MeOH、70％EtOH、50％EtOH(图1由下至上分别为100％MeOH、100％EtOH、50％MeOH、70％EtOH、50％EtOH)；图2的试验比较了不同提取方法对样品溶液提取效果的影响：回流提取30min、60min、120min，超声提取15min、30min、45min(图2由下至上分别为回流30min、回流60min、回流120min，超声15min、超声30min、超声
45min)；图3的试验比较了不同溶剂倍数对样品溶液提取效果的影响：30倍(150ml)、10倍(50ml)、5倍(25ml)(由下至上分别为30倍溶剂、10倍溶剂、5倍溶剂)。通过比较色谱图，可见采用5倍提取溶剂超声15min提取的色谱图的峰容量与峰面积与其他条件基本一样，从经济角度及提取便捷方面考虑，最终选择5倍50％EtOH超声提取15min。
45min)；图3的试验比较了不同溶剂倍数对样品溶液提取效果的影响：30倍(150ml)、10倍(50ml)、5倍(25ml)(由下至上分别为30倍溶剂、10倍溶剂、5倍溶剂)。通过比较色谱图，可见采用5倍提取溶剂超声15min提取的色谱图的峰容量与峰面积与其他条件基本一样，从经济角度及提取便捷方面考虑，最终选择5倍50％EtOH超声提取15min。
[0103] (2)色谱条件的选择及优化：图4考察了流动相中不同流动相添加(乙腈—0.01％三氟乙酸、乙腈—0.05％三氟乙酸、乙腈—0.1％磷酸+三乙胺、乙腈—0.1％磷酸、乙腈—0.1％甲酸)对色谱分离效果的影响。图4中由下至上流动相系统分别为乙腈—0.01％三氟乙酸、乙腈—0.05％三氟乙酸、乙腈—0.1％磷酸+三乙胺、乙腈—0.1％磷酸、乙腈—0.1％甲酸。试验结果表明：流动相B为0.1％甲酸溶液时色谱分离效果较好，基线平稳，峰形对称，分离度较好，因此流动相确定为：乙腈—0.1％甲酸溶液。调整流动相不同时间洗脱比例之后，各色谱峰的保留时间适中，且基线平稳，不易漂移，同时提高了色谱图的分离度，有效避免了色谱图的拖尾现象，有利于色谱指纹图谱的检测和分析。
[0104] (3)检测波长的选择：图5比较了采用二极管阵列检测器(DAD)在190～400nm扫描各波长下的色谱图进行比较分析，并设定8个波长进行同时检测(图5由下至上波长分别为包括203nm、216nm、230nm、254nm、270nm、280nm、316nm、335nm)，检测结果表明：0～60min时，230nm处检测的色谱图不仅基线平稳，色谱峰较多，信息量大，各色谱峰的分离效果较好，峰面积也较大；60～110min，基线平稳，色谱峰分离度高。因此，波长采用可变波长0～60min，
230nm；60～110min，254nm。同时按照试行标准的要求考察了其他波长下的色谱图，其结果显示丹莪妇康煎膏在不同波长下的色谱指纹图谱具有较好的相似度。
230nm；60～110min，254nm。同时按照试行标准的要求考察了其他波长下的色谱图，其结果显示丹莪妇康煎膏在不同波长下的色谱指纹图谱具有较好的相似度。
[0105] (4)分析时间的选择：图6是在选择指纹图谱的洗脱时间时记录了170min的色谱图。结果表明110min以后基本没有明显的色谱峰出现，因此选择110min作为分析时间。
[0106] (5)柱温的选择：图7试验了四个不同柱温(由下至上柱温分别为25℃，30℃，35℃和40℃)对指纹图谱检测结果的影响。结果显示柱温为25℃时，色谱峰保留时间适宜，基线平稳，各色谱峰分离度较好，峰形对称，因此选择柱温为25℃。
[0107] (6)流速的选择：图8试验了3个流速(由下至上流速分别为0.8ml/min，1.0ml/min，1.2ml/min)对指纹图谱检测结果的影响。结果表明：流速为1.0ml/min时，分离效果最佳，各色谱峰保留时间适宜，分离度好，基线平稳，峰形对称，因此选择流速为1.0ml/min。
[0108] 如前所述丹莪妇康煎膏指纹图谱构建方法得到的丹莪妇康煎膏指纹图谱，该指纹图谱中的共有峰为31个，见图11。
[0109] 实施例2：使用色谱法检测丹莪妇康煎膏
[0110] 本实施例是使用色谱法来检测丹莪妇康煎膏。在本实施例中，所述色谱法是高效液相色谱，所述丹莪妇康煎膏是丹莪妇康煎膏的膏滋剂。本实施例中所用的条件是根据上述优化获得的实验条件。
[0111] 本实施例的具体步骤为：
[0112] (1)供试品溶液的制备：取丹莪妇康煎膏5g，精密加入70％乙醇溶液25mL，精密称重后，摇匀，超声提取15min，冷却后用70％乙醇补足减失的重量，微孔滤膜滤过，取续滤液。
[0113] (2)对照品溶液的制备：
[0114] 取没食子酸对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.6mg的溶液；
[0115] 取丹参素对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.5mg的溶液；
[0116] 取原儿茶醛对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.4mg的溶液；
[0117] 取芍药内酯苷对照品适量，加甲醇制成每1mL含1mg的溶液；
[0118] 取芍药苷对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.2mg的溶液；
[0119] 取延胡索乙素对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.4mg的溶液；
[0120] 取迷迭香酸对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.3mg的溶液；
[0121] 取丹酚酸B对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.3mg的溶液；
[0122] 取丹酚酸A对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.5mg的溶液；
[0123] 取甘草酸对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.2mg的溶液；
[0124] 取丹参酮Ⅱ A对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.2mg的溶液。
[0125] (3)测定：分别精密吸取供试品溶液和对照品溶液，注入高效液相色谱仪测定，记录色谱图，并进行方法学考察。
[0126] 色谱条件为：色谱柱为Welch Ultimate XB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；柱温25℃；流速1.0mL/min；检测波长：0～60min，230nm；60～110min，254nm；进样量5μl。流动相为乙腈(A)—0.1％甲酸溶液(B)，梯度洗脱。梯度洗脱程序见表1：
[0127] 表1：梯度洗脱程序表
[0128]
[0129] 实施例3：丹莪妇康煎膏指纹图谱的构建及方法学验证
[0130] 本实施例是构建丹莪妇康煎膏的指纹图谱，并且通过方法学来验证。在本实施例中，使用指纹图谱软件来分析丹莪妇康煎膏的指纹图谱。
[0131] 方法学考察主要包括稳定性、重现性和精密度考察，考察方法和结果如下：
[0132] ①稳定性实验取同一批次丹莪妇康煎膏样品，经预处理后，在上述色谱条件下，[0133] 分别于0h，2h，4h，8h，12h，16h和24h进样分析，记录色谱图，结果见表2。由表2可见，各主要色谱峰相对保留时间和其相对峰面积RSD分别小于1％和小于15％，说明供试品溶液的成分在24h内是稳定的。
[0134] ②精密度实验取同一批次丹莪妇康煎膏样品，经预处理后，在优化的色谱条件下，连续测定6次，记录色谱图，结果见表2。可见，各主要色谱峰相对保留时间和其相对峰面积RSD分别小于1％和小于17％，说明仪器的精密度良好。
[0135] ③重复性实验取5份同一批次的丹莪妇康煎膏样品，经预处理后，在优化的色谱条件下，分别进样分析，记录色谱图，结果见表2。各主要色谱峰相对保留时间和其相对峰面积RSD分别小于1％和小于16％，说明该实验方法的重复性较好。
[0136] 表2：丹莪妇康煎膏指纹图谱方法学验证结果
[0137]
[0138] (4)将色谱所记录的色谱图导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版,对所得图谱进行处理，即得丹莪妇康煎膏指纹图谱。其中，不同批次的丹莪妇康煎膏样品和对照品的指纹图谱如图9所示，对照品的指纹图谱如图10所示。各成分分离较好，色谱峰峰形对称，基线平稳。没食子酸、丹参素、原儿茶醛、芍药内酯苷、芍药苷、延胡索乙素、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、甘草酸、丹参酮Ⅱ A的保留时间分别为：8.531、11.211、23.116、36.201、39.181、55.869、62.399、68.893、72.611、81.011、103.111min。根据对照药材对色谱峰的指认情况见表3。
[0139] 表3：色谱峰的药材指认情况
[0140]
[0141] 从上述实施例中可以看出，丹莪妇康煎膏指纹图谱更能体现丹莪妇康煎膏的整体成分，可以将其运用至丹莪妇康煎膏的质量控制中。
[0142] 实施例4：利用指纹图谱进行丹莪妇康煎膏的质量控制
[0143] 本实施例检测多个批次的丹莪妇康煎膏样品，然后选择一个参照图谱，将其他图谱与参照图谱比较，获得相似度，以确定不同的丹莪妇康煎膏样品的质量是否接近。在本实施例中检测10个批次丹莪妇康煎膏样品，采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版软件对指纹图谱进行比较。
[0144] 利用指纹图谱进行丹莪妇康煎膏的质量控制，具体方法包括以下步骤：
[0145] (1)待测丹莪妇康煎膏指纹图谱的构建：取10批次待测的丹莪妇康煎膏样品，按实施例1的方法构建待测的丹莪妇康煎膏的指纹图谱；
[0146] (2)采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版软件对10批丹莪妇康煎膏样品的HPLC指纹图谱色谱峰进行匹配。选择S1(编号为1的样品)作为参照图谱，生成的对照指纹图谱为R。各批次样品的指纹图谱与对照指纹图谱以及各样品之间指纹图谱的相似度结果见表4。表中的相似度是通过《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004A版相似度软件计算所得。
[0147] 表4：10个批次丹莪妇康煎膏指纹图谱的相似度值
[0148]
[0149] 由表3中可以看出，各批次样品与R的相似度均在0.980以上，说明丹莪妇康煎膏各批次样品的化学组成总体上较为相近。
[0150] 以上结合附图示例性地说明了本申请的各实施例。本领域技术人员根据本说明书公开的内容可以很容易地想到，可以根据实际需要对各实施例进行适当调整和重新组合，而不会脱离本申请的精神。本申请的保护范围以本申请的权利要求书为准。
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