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包载睾酮的自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂及制法

阅读：278发布：2024-02-08

专利汇可以提供包载睾酮的自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂及制法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种包载睾酮的自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂及制法，包括支架层、载药自黏性弹性体基质层和离型层；所述支架层覆盖在所述载药自黏性弹性体基质层的一侧，所述离型层覆盖在所述载药自黏性弹性体基质层的另一侧；本发明采用具有低熔点自黏性质的亲脂性弹性体基质容载睾酮，在7天内维持一个稳定而有效的睾酮血药浓度。该贴剂药物透皮性能优，黏附性能良好，载药量高，透气性好，从皮肤剥离无残留。本发明中睾酮周效透皮贴剂的制备过程中不使用机溶剂，环境友好，在熔融状态下涂布，具有涂布速度快、生产效率高、成本低廉的特点。，下面是包载睾酮的自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂及制法专利的具体信息内容。

权利要求

1.载药自黏性弹性体基质，其特征在于，由如下重量百分比的组分组成：
睾酮 1～10%
具有自黏性质的亲脂性弹性体基质 90～99%；
所述具有自黏性质的亲脂性弹性体基质，由如下重量份数的组分组成：
所述热塑性弹性体选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（SIS）三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯（SBS）三嵌段共聚物、羟化苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯（SEBS）三嵌段共聚物、羟化苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯（SEPS）三嵌段共聚物中的一种或多种；所述增黏剂选自萜烯树脂、酚醛树脂、茚树脂、C5加氢石油树脂、C9加氢石油树脂、石油树脂、松香树脂或氢化松香树脂中的一种或多种；
所述主增塑剂选自液体石蜡、硅油、环烷油、矿物油、蓖麻油、橄榄油、凡士林、角鲨烷、角鲨烯、聚丁烯或聚异丁烯；
所述辅增塑剂选自肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙基酯、癸二酸二乙酯、月桂醇乳酸酯、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、薄荷醇、油酸、棕榈酸、硬脂酸、水杨酸、辛酸、癸酸、月桂酸、卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、N-甲基吡烙烷酮或氮酮；
所述赋形剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
2.根据权利要求1所述的载药自黏性弹性体基质，其特征在于，所述具有自黏性质的亲脂性弹性体基质，由如下重量份数的组分组成：
3.根据权利要求1所述的载药自黏性弹性体基质，其特征在于，所述的具有自黏性质的亲脂性弹性体基质的熔点为60℃～100℃，常温下为固体，高温下为液体。
4.根据权利要求1所述的载药自黏性弹性体基质，其特征在于，所述增黏剂为氢化松香树脂和石油树脂，重量比为：氢化松香树脂∶石油树脂＝11～1∶3；
所述主增塑剂为液体石蜡和聚丁烯，重量比为：液体石蜡∶聚丁烯＝1∶0.5～
1∶1；
所述辅增塑剂为肉豆蔻酸异丙酯和聚乙二醇，重量比为：肉豆蔻酸异丙酯∶聚乙二醇＝1∶0.5～1∶1；
赋形剂为聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸-2-乙基己酯，重量比为：聚乙烯吡咯烷酮∶丙烯酸-2-乙基己酯＝1∶1～1∶2。
5.根据权利要求4所述的载药自黏性弹性体基质，其特征在于，主增塑剂和辅增塑剂的质量比为2:1～3:1。
6.一种包载睾酮自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂，其特征在于，包括支架层、载药自黏性弹性体基质层和离型层；
所述支架层覆盖在所述载药自黏性弹性体基质层的一侧，所述离型层覆盖在所述载药自黏性弹性体基质层的另一侧；
所述载药自黏性弹性体基质层的材料为权利要求1～5任一项所述的载药自黏性弹性体基质。
7.制备权利要求6所述的包载睾酮自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将具有自黏性质的亲脂性弹性体基质在氮气保护下加热至熔融，加入睾酮，混合，制成含药的基质；
（2）趁热将含药的基质涂布于支架层，冷却后覆盖上离型层，按所需面积大小冲切，获得包载睾酮自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂。

说明书全文

包载睾酮的自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂及制法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种包载睾酮自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂及制备方法。

背景技术

[0002] 睾酮属于雄性激素，主要用于治疗雄性激素分泌过少而引起的男性性腺功能减退及第二性征男性化障碍等并发症。由于肝脏首过效应的存在，睾酮口服无效，生物利用度极低；注射给药虽避免了首过效应，但会引起体内睾酮浓度出现峰谷效应。

[0003] 因此，寻求一种适合于睾酮的制剂，是人们所十分关心的课题。

[0004] 美国FDA批准Waston制药公司开发的睾酮(testosterone)透皮贴剂（商品名：）上市，为贮库型透皮贴剂，相比骨架型贴剂（Drug-in-adhesive，
DIA）具有药物吸收慢的特点，存在液体外渗的问题，储库溶液中含有乙醇，对用药部位产生强烈的刺激性。

[0005] 因此，尝试用骨架型贴剂用于睾酮的透皮给药以期解决上述存在的问题。丙烯酸压敏胶的药物释放性能有限，须通过增加主药的含量才能达到药物释放的理想浓度。而主药含量的增加往往会引起其他问题，如储存期间药物析出结晶，载药量大造成原料药浪费，成本增加，贴剂使用后药物残留等问题。

[0006] 目前已经上市的睾酮透皮给药系统产品主要有睾酮贴剂、睾酮凝胶和睾酮喷雾剂，均为一日1次给药，患者用药不便，顺应性差。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种包载睾酮自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂及制法，以克服现有技术存在的缺陷。

[0008] 本发明的另一个目的是提供一种包载睾酮自黏性弹性体基质。

[0009] 本发明所述的包载睾酮自黏性弹性体基质

[0010] 所述的载药自黏性弹性体基质层由如下重量百分比的组分组成：

[0011] 睾酮 1～10%

[0012] 具有自黏性质的亲脂性弹性体基质 90～99%

[0013] 优选的，所述的载药自黏性弹性体基质层由如下重量百分比的组分组成：

[0014] 睾酮 2～6%

[0015] 具有自黏性质的亲脂性弹性体基质 94～98%

[0016] 所述具有自黏性质的亲脂性弹性体基质，由如下重量份数的组分组成：

[0017]

[0018] 优选的，所述具有自黏性质的亲脂性弹性体基质，由如下重量份数的组分组成：

[0019]

[0020] 所述的具有自黏性质的亲脂性弹性体基质的熔点为60℃～100℃，常温下为固体，高温下为液体；

[0021] 所述热塑性弹性体选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（SIS）三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯（SBS）三嵌段共聚物、羟化苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯（SEBS）三嵌段共聚物、羟化苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯（SEPS）三嵌段共聚物等热塑性弹性体中的一种或多种；

[0022] 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（SIS）三嵌段共聚物模量低，具有良好的内聚力和黏附性能，柔软性好，熔融黏度小，易涂布，与增黏剂等其他组分具有良好的相容性，因此优选苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯（SIS）三嵌段共聚物；

[0023] 增黏剂是影响基质初黏力和压敏性的关键组分，提供对皮肤的黏附性，降低压敏胶的熔融黏度而利于涂布。与苯乙烯塑料相相容性好的增黏剂可以增加基质的内聚强度，与异戊二烯橡胶相相容性好的增黏剂可以显著降低基质的弹性模量和内聚强度，降低基质的软化点，给予初黏力、压敏性和剥离强度；

[0024] 所述增黏剂选自萜烯树脂、酚醛树脂、茚树脂、C5加氢石油树脂、C9加氢石油树脂、石油树脂、松香树脂或氢化松香树脂等中的一种或多种。相比松香树脂，氢化松香树脂具有酸值低，皮肤刺激性小的优点；石油树脂具有酸值低、颜色浅、黏合性好、软化点低、抗氧化效果好等优点，与热塑性弹性体的相容性好，提供黏附力的同时降低压敏胶的软化点，因此，优选氢化松香树脂和石油树脂作为增黏剂联合使用，优选的重量比为：氢化松香树脂∶石油树脂＝1：1～1：3；

[0025] 增黏剂的用量80～160份，优选120～140份，若用量过少，基质黏性不足，制备的透皮贴剂在用药期间不能与皮肤黏附；若用量过多，基质黏性过强，从皮肤剥离时引起疼痛，产生刺激性；

[0026] 增塑剂常温时为低黏度的液体，可降低热塑性弹性体的内聚强度，改善基质的柔软性和初黏性，增加与皮肤的适应性，降低基质的熔融黏度而利于涂布。可选用的主要增塑剂包括液体石蜡、硅油、环烷油、矿物油、蓖麻油、橄榄油、凡士林、角鲨烷、角鲨烯、聚丁烯或聚异丁烯等。液体石蜡和聚丁烯成本低廉，对皮肤刺激性小，因此优选液体石蜡和聚丁烯联合使用作为主要增塑剂，优选的重量比为：液体石蜡∶聚丁烯＝1：0.5～1：1。主要增塑剂的用量为40～100份，优选60～100份，若主要增塑剂的用量过少，贴剂对皮肤的适应性差，容易从皮肤剥离；若主要增塑剂的用量过多，基质层的内聚力显著下降，贴剂剥离时易在皮肤形成残留物。

[0027] 辅增塑剂在改善基质内聚力的同时具有促进药物透皮吸收的作用。可选用的辅增塑剂包括脂肪酸酯类（肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙基酯、癸二酸二乙酯等、月桂醇乳酸酯、三醋酸甘油酯、油酸乙酯等）、邻苯二甲酸酯类（邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯等）、多元醇（聚乙二醇、丙二醇、甘油、薄荷醇等）、有机酸（油酸、棕榈酸、硬脂酸、水杨酸、辛酸、癸酸、月桂酸等）、磷脂类（卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺等）、N-甲基吡烙烷酮、氮酮等。肉豆蔻酸异丙酯和聚乙二醇对基质的破坏作用小，可显著增加药物的透皮量，皮肤安全性好，因此优选肉豆蔻酸异丙酯和聚乙二醇联合使用作为辅助增塑剂，优选的重量比为：肉豆蔻酸异丙酯∶聚乙二醇＝1∶0.5～1：1；辅增塑剂的用量为20～50份，优选30～40份，若辅助增塑剂用量过少，不能充分保证持续长时间的药物透过量，血药浓度达不到治疗浓度；若辅增塑剂用量过多，皮肤透过性的增加达到极值，对皮肤刺激性增加，破坏基质层的内聚强度，剥离时容易引起皮肤残留。

[0028] 主增塑剂和辅助增塑剂应有一定的比例，以2:1～3:1为宜，进一步优选主要增塑剂的用量为60～100份，辅助增塑剂的用量为30～40份；

[0029] 赋形剂可改善基质中药物的溶解度，药物呈稳定状态并均匀分散，避免药物结晶的形成，保证药物的皮肤透过性，形成的自黏性亲脂性基质柔软并富有弹性，调节基质的黏附性和稳定性，所制贴剂柔顺性好，皮肤刺激性弱。可选用的赋形剂包括聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等）、泊洛沙姆、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯等，优选聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸-2-乙基己酯联合使用作为赋形剂，优选的重量比为：聚乙烯吡咯烷酮∶丙烯酸-2-乙基己酯＝1∶1～1：2；用量为10～40份，优选10～20份。

[0030] 填充剂主要为常见的无机盐和金属氧化物，可以改善基质性能，增加内聚强度，提高基质的耐热性，降低基质成本。填充剂的颗粒度应尽可能小，保证在基质中分散均匀，化学惰性，不与基质的其他组分发生反应。可选用的填充剂包括碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐、滑石粉、氢氧化铝、氧化锌、氧化钛、硫酸钙、硫酸钡等。氧化锌颗粒小，具有轻微的防腐性能，可中和增黏剂中的一些酸性组分，因此优选氧化锌，用量10～40份，优选10～20份。

[0031] 抗氧剂可避免热塑性弹性体的中间不饱和分子链段在制备过程中由于受热或高速搅拌而发生的氧化和老化。可选用的抗氧剂包括二丁基羟基甲苯（BHT）及其酯类衍生物、生育酚及其酯类衍生物、抗坏血酸及其酯类衍生物，叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑等。优选二丁基羟基甲苯，用量2～10份，优选2～5份。

[0032] 所述的具有自黏性质的亲脂性基质的制备方法，包括如下步骤：

[0033] （1）将热塑性弹性体、抗氧化剂、主增塑剂和辅助增塑剂在氮气保护下加热至160℃～180℃，直至各组分处于熔融状态；

[0034] （2）将温度调节至100℃～120℃，加入增黏剂、赋形剂和填充剂，氮气保护下继续加热至各组分搅拌均匀，冷却，即得透明无色的具有自黏性质的亲脂性基质，该基质具有较低的软化点和涂布温度，黏附性能良好；

[0035] 本发明提供的具有自黏性质的亲脂性基质制备方法中，不使用有机溶剂而避免产生环境污染，具有节能环保的特点。在制备过程中，通过隔绝空气和高速搅拌，减少基质制备过程中的受热时间，避免发生老化和氧化。

[0036] 所述的包载睾酮自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂，包括支架层、载药自黏性弹性体基质层和离型层；

[0037] 所述支架层覆盖在所述载药自黏性弹性体基质层的一侧，所述离型层覆盖在所述载药自黏性弹性体基质层的另一侧；

[0038] 所述支架层用于覆盖和支撑载药自黏性弹性体基质层，最好是柔韧性好、不透性的材料。支架层的弹性和拉伸性保证贴剂对皮肤的适应性和服帖性，极大程度的保证药物的透皮吸收。可选的支架层材料包括微孔透气性聚氨酯薄膜或硅酮薄膜，其孔径大小20～50μm，孔隙率为20%～50%，厚度为30～50μm。支架层的理想厚度为10～100μm，若厚度过大，支架层的弹性和拉伸性降低，使贴剂不能完全贴合皮肤的变化，药物透皮吸收下降；同时本发明要求维持7天的效果，因此支架层的透气性能非常重要，需要选择透气率为
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50g/cm/hr～200g/cm/hr的通透性能优良的聚氨酯薄膜或硅酮薄膜材料，且材料上辅助微孔设计，其孔径大小20～50μm，孔隙率为20%～50%，更能保证长时间贴敷皮肤的正常呼吸和舒适度。

[0039] 所述离型层为氟化处理的聚乙烯薄膜，厚度为60～80μm。离型层材料为离型保护膜，用于覆盖和保护基质层，临用前揭除。

[0040] 本发明的包载睾酮的周效经皮组合物的制备方法，包括如下步骤：

[0041] （1）将具有自黏性质的亲脂性弹性体基质在氮气保护下加热至熔融（70℃～90℃），加入睾酮，混合均匀，制成含药的基质；

[0042] （2）趁热将含药的基质涂布于支架层，冷却后覆盖上离型层，按所需面积大小冲切，获得包载睾酮自黏性弹性体基质的周效经皮贴剂。

[0043] 本发明中对基质层的厚度没有严格特别的限制。但是若涂布厚度过薄，黏附性下降，不能维持药物稳定释放；若涂布厚度过厚，基质层的药物不能彻底释放出来，成本增加，且与衣物等接触摩擦时易脱落。因此，优选涂布厚度20～100μm。

[0044] 本发明中含有睾酮的周效经皮组合物使用时，可将其贴附于患者的完整皮肤上，2
剂量为一周1次，每次1贴，面积以30～60cm 为适宜；

[0045] 由于睾酮是脂溶性强的化合物，分子量较小，因此，本发明将其制备成透皮给药制剂，使药物透过皮肤缓慢释放进入血液而起全身给药作用，维持血药浓度稳定，安全性好。

[0046] 该贴剂可连续使用7天稳定延长主药睾酮的释放，具有长期储存的稳定性、优良的皮肤安全性和适宜的黏附性能。

[0047] 本发明采用新型的具有低熔点自黏性质的亲脂性基质容载睾酮，在7天内维持一个稳定而有效的睾酮血药浓度。本发明的贴剂药物透皮性能优，黏附性能良好、载药量高、透气性好、皮肤刺激性小，长期储存稳定性好，从皮肤剥离无残留，患者用药方便灵活，顺应性好。本发明中睾酮周效透皮贴剂的制备过程中不使用机溶剂，环境友好，在熔融状态下涂布，具有涂布速度快、生产效率高、成本低廉的特点。附图说明

[0048] 图1为含有睾酮的周效透皮经皮组合物的结构示意图。

[0049] 图2为实施例3～6中含有睾酮的周效经皮组合物的体外释放曲线图。

[0050] 图3为实施例3～6中含有睾酮的周效经皮组合物的体外透皮累积透过量曲线图。

具体实施方式

[0051] 参见图1，本发明所述的含有睾酮的周效经皮组合物，包括支架层1、载药控释基质层2和离型层3；所述支架层1覆盖在所述载药控释基质层2的一侧，所述离型层3覆盖在所述载药控释基质层2的另一侧。

[0052] 以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。

[0053] 这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。术语“份”在实施例中表示“重量份”，除非另有定义。

[0054] 实施例1

[0055] 具有自黏性质的亲脂性弹性体基质的制备：

[0056] 取100g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS），加氢石油树脂140g，环烷油80g，肉豆蔻酸异丙酯10g，聚乙二醇5g，N-甲基吡咯烷酮15g，聚乙烯吡咯烷酮10g，氧化锌10g，二丁基羟基甲苯2g。将SIS、环烷油、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和二丁基羟基甲苯在氮气保护下加热至160℃，各组分熔融后调节温度至100℃～120℃，加入加氢石油树脂、聚乙烯吡咯烷酮和氧化锌，继续加热搅拌20min至形成均一透明的胶体，趁热倒出，冷却即得。

[0057] 经测定，制得的具有自黏性质的亲脂性弹性体基质的熔点为87℃。

[0058] 实施例2

[0059] 具有自黏性质的亲脂性弹性体基质的制备：

[0060] 取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS）100g，加氢石油树脂和氢化松香树脂各60g，液体石蜡和聚丁烯各50g，邻苯二甲酸二乙酯20g，聚乙二醇10g，月桂醇乳酸酯10g，丙烯酸-2-乙基己酯20g，氧化锌10g，二丁基羟基甲苯5g。将SIS、液体石蜡、聚丁烯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、月桂醇乳酸酯和二丁基羟基甲苯在氮气保护下加热至180℃，各组分熔融后调节温度至100℃～120℃，加入加氢石油树脂、氢化松香树脂、丙烯酸-2-乙基己酯和氧化锌，继续加热搅拌20min至形成均一透明的胶体，趁热倒出，冷却即得。

[0061] 经测定，制得的具有自黏性质的亲脂性弹性体基质的熔点为72℃。

[0062] 实施例3

[0063] 含睾酮的周效经皮组合物的制备：

[0064] [处方]（以1000片计）

[0065] 取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS）100g，加氢石油树脂80g，氢化松香树脂40g，液体石蜡60g，环烷油40g，肉豆蔻酸异丙酯10g，聚乙二醇10g，N-甲基吡咯烷酮10g，甲基丙烯酸甲酯10g，聚乙烯吡咯烷酮5g，氧化锌5g，二丁基羟基甲苯2g。

[0066] 将SIS、液体石蜡、环烷油、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和二丁基羟基甲苯在氮气保护下加热至160℃～180℃，各组分熔融后调节温度至100℃～120℃，加入加氢石油树脂、氢化松香树脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯和氧化锌，氮气保护下继续加热至各组分搅拌均匀；将温度调节至70℃～90℃，加入睾酮22g，氮气保护下继续加热至各组分混合均匀；将含药的基质趁热涂布于支架层上，冷却后覆盖上离型层，按所需面积大小冲切，制成含有睾酮的周效透皮贴剂。

[0067] 实施例4

[0068] 含睾酮的周效经皮组合物的制备：

[0069] [处方]（以1000片计）

[0070] 取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS）100g，加氢石油树脂90g，氢化松香树脂30g，环烷油60g，液体石蜡20g，聚丁烯20g，氮酮10g，聚乙二醇10g，N-甲基吡咯烷酮10g，丙烯酸-2-乙基己酯10g，氧化锌10g，二丁基羟基甲苯5g。将SIS、环烷油、液体石蜡、聚丁烯、氮酮、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和二丁基羟基甲苯在氮气保护下加热至160℃～180℃，各组分熔融后调节温度至100℃～120℃，加入加氢石油树脂、氢化松香树脂、丙烯酸-2-乙基己酯和氧化锌，氮气保护下继续加热至各组分搅拌均匀；将温度调节至
70℃～90℃，加入睾酮7.5g，氮气保护下继续加热至各组分混合均匀；将含药的基质趁热涂布于支架层上，冷却后覆盖上离型层，按所需面积大小冲切，制成含有睾酮的周效透皮贴剂。

[0071] 实施例5

[0072] 含睾酮的周效经皮组合物的制备：

[0073] [处方]（以1000片计）

[0074] 取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS）100g，加氢石油树脂120g，液体石蜡100g，氮酮20g，N-甲基吡咯烷酮10g，聚乙烯吡咯烷酮15g，氧化锌10g，二丁基羟基甲苯2g。将SIS、液体石蜡、氮酮N-甲基吡咯烷酮、和二丁基羟基甲苯在氮气保护下加热至160℃～180℃，各组分熔融后调节温度至100℃～120℃，加入加氢石油树脂、聚乙烯吡咯烷酮和氧化锌，氮气保护下继续加热至各组分搅拌均匀；将温度调节至70℃～90℃，加入睾酮18g，氮气保护下继续加热至各组分混合均匀；将含药的基质趁热涂布于支架层上，冷却后覆盖上离型层，按所需面积大小冲切，制成含有睾酮的周效透皮贴剂。

[0075] 实施例6

[0076] 含睾酮的周效经皮组合物的制备：

[0077] [处方]（以1000片计）

[0078] 取苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS）100g，氢化松香树脂140g，环烷油100g，月桂醇乳酸酯20g，聚乙二醇10g，聚乙烯吡咯烷酮10g，丙烯酸-2-乙基己酯10g，氧化锌10g，二丁基羟基甲苯5g。将SIS、环烷油、月桂醇乳酸酯和二丁基羟基甲苯在氮气保护下加热至160℃～180℃，各组分熔融后调节温度至100℃～120℃，加入氢化松香树脂、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸-2-乙基己酯和氧化锌，氮气保护下继续加热至各组分搅拌均匀；将温度调节至70℃～90℃，加入睾酮15g，氮气保护下继续加热至各组分混合均匀；将含药的基质趁热涂布于支架层上，冷却后覆盖上离型层，按所需面积大小冲切，制成含有睾酮的周效透皮贴剂。

[0079] 实施例7

[0080] 黏附性能的测定

[0081] 1.初黏力的测定

[0082] 使用拉力试验机测定贴剂的初黏力。将供试品贴剂剪裁为4cm×4cm大小后揭去离型层，黏贴于洁净的试验板上，用200g砝码和测力仪探头压住样品10s，测力仪向下移动瞬间记录样品对探头的拉力。连续测定6次，取平均值。结果见表1。

[0083] 2.持黏力的测定

[0084] 将贴剂黏贴于垂直放置的试验板上，用持黏力测定仪测定。将供试品贴剂剪裁为5cm×4cm大小后揭去离型层，平行于板的纵向，黏贴在紧挨着的洁净不锈钢试验板和不锈钢加载板中部，用压辊在贴剂上以（300±10）mm/min的速度来回滚压一次，确保黏接处无气泡存在。室温放置20min后将其垂直固定于试验架上，沿贴剂的长度方向悬挂一定质量的砝码，记录贴剂脱落的时间。连续测定6次，取平均值。结果见表1。

[0085] 3.剥离强度的测定

[0086] 采用180°剥离试验测定贴剂的剥离强度。将供试品贴剂剪裁为10cm×2cm大小后揭去离型层，贴于洁净的不锈钢板上，末端处将贴剂的黏合剂层与洁净的聚酯薄膜黏接，用压辊在贴剂上以（300±10）mm/min的速度来回滚压一次，确保黏接处无气泡存在。室温放置20～40min，将薄膜和不锈钢板分别上、下夹持于剥离试验机上，以（300±10）mm/min连续剥离，记录贴剂的剥离强度。连续测定6次，取平均值。结果见表1。

[0087] 实施例8

[0088] 水蒸气透过率的测定

[0089] 透皮贴剂的水蒸气透过率是考察其舒适度的重要指标，水蒸气透过率越高，透气性越好，不易引起皮肤的刺激过敏反应，皮肤不易出现积水或泛白现象。采用减重法测定贴剂的水蒸气透过率。取不吸潮的底面积为A的圆形试验盘和待测贴剂，放入（32±2）℃，底部覆盖无水氯化钙的恒温干燥器中，平衡6h后取出。向试验盘中加入约三分之二的KNO3饱和溶液，相对湿度（90±5）%，揭去供试品贴剂的离型层，含胶面朝下覆盖在试验盘上，密封后并适当剪裁供试品贴剂至边缘处，精密称重（W1）。将试验盘放入干燥器中，24h后取出放至室温，称重（W2）。按下面公式计算水蒸气透过率。连续测定6次，取平均值。结果见表1。

[0090] 水蒸汽透过率＝(W1-W2)/A

[0091] 表1具有自黏性质的亲脂性基质黏附性能和水蒸气透过率的试验结果

[0092]

[0093] 实施例9

[0094] 贴剂体外释放度的测定

[0095] 用透皮扩散试验仪考察药物的释放。将制备好的贴剂揭去离型层，支架层朝上、含药物面朝下固定在Franz扩散池的接收池上，盖上上半池并用铁夹夹紧。接受池中加入已超声脱气的释放介质60%乙醇溶液。扩散面积为3.14cm2，接受体积为7ml，搅拌速度为250r/min，接受液的温度控制在（32±0.5）℃。分别于实验开始后的1、2、4、6、8、10、12、14、
24、48、72、96、120、144和168h取出释放介质5ml（同时补充同温等量新鲜释放介质），直接进样测定。每组实验平行3次。计算单位面积药物累积释放量和药物累积释放率Q%（即单位面积药物累积释放量与单位面积贴剂中药物含量之比）。结果药物累积释放率Q%见表2，药物释放曲线见图2（a）和（b）。

[0096] 实施例10

[0097] 体外透皮试验

[0098] 1.离体皮肤的处理

[0099] 裸鼠处死后取皮肤，小心去除皮下脂肪，以生理盐水清洗干净，平铺在铝箔纸上，-30℃冰箱保存24h备用。临用前取皮肤于室温放置20min，用生理盐水洗净，无纺布吸干皮肤角质层面的水，裁剪为适当大小皮肤。

[0100] 2.透皮试验

[0101] 采用直立式扩散池进行体外透皮试验。皮肤角质层向上固定在装有磁力搅拌子的Franz扩散池的接收池上，将制备好的贴剂揭去离型层后贴于皮肤表面上，排除贴剂与皮肤间的气泡，盖上上半池并用铁夹夹紧。接受池中加入已预热且超声脱气的接受介质40%PEG200溶液。扩散池的扩散面积为3.14cm2，接受体积为7ml，磁力搅拌速度为250r·min-1，接受液的温度控制在（32士0.5）℃。分别于实验开始后的1、2、4、6、8、10、
12、14和24h取出0.5ml接受液并补充等体积、等温度的新鲜接受介质。取出的接受液于
12000r·min-1离心5min后取上清液后用高效液相色谱测定其浓度。色谱条件如下：色谱柱为Shim-packVP-ODS C18柱（4.6mm×250mm，5μm）；流动相为甲醇-水（66:34）；流速：
1.0ml·min-1；检测波长：241nm；柱温：40℃；进样体积：20μl，外标法定量。每组实验平行五次，取平均值。按照下列公式计算单位面积累积透过量Qn。结果见表2，累积体外透皮曲线见图3。

[0102]

[0103] 表2睾酮周效透皮贴剂体外释放和体外透皮试验的结果

[0104]

[0105] 实施例11

[0106] 稳定性试验

[0107] 1.试验方法：将实施例3～6中睾酮的周效透皮贴剂在室温下储存3个月后，目测观察外观是否有结晶析出。

[0108] 2.试验结果：实施例3～6的贴剂经观察，无结晶形成，说明该贴剂稳定性良好。

[0109] 实施例12

[0110] 皮肤刺激性试验

[0111] 1.试验方法：取2.8～3.0kg健康家兔6只，平均分为完整皮肤组和破损皮肤组，于给药前24h将动物背部脱毛。分别将受试药物（实施例3～6的贴剂，10cm2）和对照药物（实施例1～2的贴剂，10cm2）各5片分别贴于动物背部的受试药物区和对照药物区（50cm2），每日敷贴1次，连续7天。于末次给药后24h用温水和生理盐水去除残留物，观察去除受试药物1、24、48和72h敷贴部位的红斑和水肿情况以及上述变化的恢复情况和时间，对每只动物试验结果进行刺激反应评分及刺激强度评价。

[0112] 2.试验结果：实施例1～6的贴剂经家兔皮肤刺激试验，完成皮肤组及破损皮肤组给药均未见刺激反应。

[0113] 实施例13

[0114] 皮肤过敏试验

[0115] 1.试验方法：取250g～300g健康豚鼠30只，平均分为三组，每组10只，雌雄各半。给药前24h将豚鼠背部左侧（致敏）或右侧（激发）毛脱掉，去毛范围每侧约4×4cm。第2
1组贴受试药物（实施例3～6的贴剂，10cm），第2组贴对照药物（实施例1～2的贴剂，
2
10cm），第3组每侧贴阳性致敏物，2,4-二硝氯苯的1%乙醇溶液0.2ml。

[0116] 致敏：取受试药物（实施例3～6的贴剂，10cm2）贴于动物左侧脱毛区外层，用橡皮膏固定，持续6h后去除受试药物。第7天和第14天以同样方法各重复一次。阴性对照组和阳性对照组方法均同受试药物组。

[0117] 激发：于末次致敏后14天，将受试药物贴于动物右侧脱毛区外层，用橡皮膏固定，持续6h后去除受试药物，即刻观察，然后于24、48、72h再次观察皮肤过敏反应情况。阴性对照组和阳性对照组方法均同受试药物组。

[0118] 对每只动物试验结果进行过敏反应评分及过敏强度评价。

[0119] 2.试验结果：实施例1～6的贴剂经豚鼠皮肤过敏试验，未见过敏反应。

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