프로게스테론 또는 이의 유사체들을 유효성분으로 함유하는 염증 치료용 약학적 조성물{Method Of Treating Inflammatory Conditions With Progesterone Or Progesterone Analogs}

염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease, IBD)

"염증성 장질환"은 특발성의 만성 염증성 장질환으로, 궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC), 크론병(Crohn's disease, CD) 및 직장염을 포함한다. 연구자들은 이 질병들의 원인을 알지 못하지만 외래물질을 자가항원과 구별하거나 점막 면역 반응을 변화시킬 수 있는 위장관 경로의 능력에 대한 유전적이고 면역적인 영향과 관련있다고 이해하고 있다. IBD는 많은 중복되는 역학적, 임상적 및 치료적 특징을 공유한다. IBD는 백만명에 이르는 미국인에게 발병되며 질병의 증상은 환자가 정상적인 삶을 영위하지 못할 정도로 심각할 수 있다. 미국에서 IBD에 드는 전체 비용은 손실된 생산력을 포함하여 연간 20억 달러에 이른다(Ward et al., Clinical economics review, medical management of inflammatory bowel disease, Ailment Pharmacol Ther. , 13, 15-25, 1999). 환자에게 외과적 치료를 피하도록 하는 약물 치료는 비용을 상당하게 줄일 수 있다.

IBD(UC, CD 및 직장염)는 위장관 경로의 운동성 이상과 관련되는 경련성 결장염이나 과민성 장 증후군과는 다르다. UC는 어떤 알려진 하나의 원인에 기인하는 것이 아니므로 결장의 산재성, 연속성, 표면성 궤양성 염증으로 특징지워진다. 이런 염증은 자주 직장에서 시작하여 장 가까이로 확장된다. UC는 질병이 있는 영역 사이에 어떤 건강한 조직이 존재하지 않고 연속적 상태로 결장(고유판)의 내부 점막층에 침범한다. 또한, UC는 드문 경우를 제외하고는 위장관 경로의 다른 영역에는 영향을 주지 않고 오로지 결장에만 영향을 준다. UC는 혈성 설사, 변비, 잦은 장운동(종종 하루에 15 내지 20번), 폭발성 설사, 직장성 요실금, 농, 점액, 가스, 발열, 심계항진, 연약 및 빈혈이 수반될 수 있다. UC는 결장 및 직장의 점막 및 점막하부에서 두드러진 변화가 생기게 한다. 이 질병은 결장 및 직장의 내층에 널리 퍼지고 심한 궤양, 염증 및 충혈을 일으킨다. 더 심한 질병 상태들은 장의 저점조화, 궤양에 대한 감수성, 장 루멘의 섬유화, 수축 및 협착을 포함한다.

CD는 국소적이고 비대칭적인 경벽의 염증으로 특징지워지며, 입으로부터 항문까지의 위장관 경로의 어떤 부분도 침범할 수 있다. 그러나, 회장과 우결장에서 가장 빈번히 관련된다. CD는 모든 장층에 침범할 수 있지만, 환부 사이에 일부분의 정상 내장이 있을 수 있다. 질병이 장의 어디에 발현되었는지에 따라 달라지지만 CD는 오심, 구토, 상복부 통증, 설사, 경련성 복부 통증, 직장 출혈, 식욕 감소, 발열, 도한, 불쾌감, 관절통 및 체중 감소를 초래할 수 있다.

직장의 염증인 직장염은 UC에는 반드시 존재하지만 CD에는 때때로 존재한다. 직장염은 또한 이들 질병들과는 독립적으로 발생할 수 있다. 직장염은 US와 유사한 병리를 가지는 IBD의 또다른 형태이다. 직장염이 있는 환자는 이후 성숙된 UC 또는 CD로 발전할 수 있다.

의사와 의약 연구자들은 비록 몇가지의 이론을 가정해 왔을지라도 이 질병들의 원인을 밝히데 성공하지는 못하고 있다. 이 질병들은 장에서 염증 반응을 개시하는 병원체 및 다른 항원에 의해 유발되며, 염증 반응을 하향 조절하는 능력의 결핍이 수반될 것이다. 일단 개시되면, IBD에서 많은 병태생리학적인 일들이 염증 과정의 증폭과 관련된다. 항원에 대한 반응으로 싸이토카인 및 다른 염증성 매개물질들이 유리된다. 어떤 싸이토카인들은 T세포의 활성을 증진시킨다. 염증 증폭 반응은 IL-2, 헬퍼 T세포, B세포 증식 및 항체 합성으로 계속된다. 자극을 받은 호중구 및 대식세포가 모이고 게다가 활성산소종 및 다른 생물학적인 활성 생성물이 유리되어 조직에 손상을 입힌다. 추가적인 급성 염증세포가 처음 개시 자극이 중단되든지 아니든지 간에 조직 손상에 대해 반응한다.

IBD에 관한 다른 연구는 면역 체계에서의 이상, 장점막에서의 면역성이 없는 세포들, 유전적 위험 결정자들 및 임의의 환경요인들 모두가 IBD를 유발하기 위해 필수적일 것이라고 제안하고 있다(Papadakis et al., Current Theories on the Causes of Inflammatory Bowel Disease, Gastroenterol Clin North Am. , 28, 283-296, 1999). 연구자들은 또한 염증성 싸이토카인의 전구체인 종양 괴사 인자-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)는 염증성 장질환의 발병에 있어서 중요한 역할을 할 것이라고 추정한다(Sanborn et al, Antitumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease, a review of agents, pharmacology, clinical results, and safety, Inflamm Bowel Dis. , 5, 119-133, 1999). IBD의 원인에 대한 불확실성이 적절한 치료 전략에 관한 혼란을 야기해 왔다.

현재, 두가지 유형의 염증성 장질환을 치료하거나 효과적으로 대처하는 어떠한 치료약도 존재하지 않는다. 현재 사용되는 치료약에는 아미노살리실레이트류(설파살라진, 메살라민), 글루코코르티코이드류(하이드로코르티손, 프레드니손), 항생제(2차 감염을 줄이기 위해), 면역억제제(6-메르캅토퓨린, 싸이클로스포린), 벨라돈나, 아트로핀 및 페노바르비탈 등이 포함된다. 또한, 면역억제제(6-메르캅토퓨린, 아자치오퓨린, FK-506/타크롤리무스) 및 신경면역조절제(소마토스타틴, 서브스턴스 P, 국소 마취제)가 IBD 치료제로서 사용되어 왔다. 부착(adhesion) 및 동원(recruitment)은 ICAM-1에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용함으로써 방지할 수 있을 것이다. 제안되는 다른 여러가지의 치료제로는 아라키돈산 대사물, 자유라디칼 소거제, 단쇄 지방산, 니코틴, 비스무스, 케토티펜, 헤파린, 인터페론-α, 클로로퀴논/ 하이드록시클로로퀴논, 고농도 산소, Ⅳ 면역글로블린 및 백혈구를 제거한 혈액의 수혈 등이 포함된다(Sands, Novel Therapies for inflammatory Bowel Disease, Inflammatory Bowel Diseas e, 28, 323-351, 1999).

TNF-α의 과생성은 염증을 유도하기 때문에 최근에 항 TNF-α항체인 인플릭시마브(infliximab)가 크론병에 관한 치료제로서 개발되었다. TNF-α로 기인되는 생물학적인 활성은 IL-1 및 IL-6와 같은 전구염증성 싸이토카인의 유도, 내피층의 투과성 및 내피세포와 백혈구에 의한 부착 분자의 발현에 의한 백혈구 이동의 증진 및 호중구와 호산구의 기능적 활성의 활성화를 포함한다. 인플릭시마브를 성분으로 한 약품은 레미케이드가 있다.

또다른 의약적 관리 전략은 심리요법, 식이조절, 유체 및 전해질을 포함한다. 상당한 수의 환자들은 병에 걸린 장부분의 외과적 제거에 의존해야 한다. 어떠한 알려진 치료제도 모든 환자를 위한 성공적인 장기간 치료약으로 제공될 수 없고 많은 치료약은 심각한 부작용을 가진다. 예를 들어, 글루코코르티코이드 등과 같은 스테로이드제로 치료한 환자들은 당뇨, 고혈압, 심리 변화, 쿠싱 증후군, 단백질 대사 변화, 골다공증, 백내장, 무혈관성 둔부 괴사 및 감염을 발병시킬 수 있다. 면역억제제를 복용한 환자들은 심각한 감염 위험이 있고 암의 발병율을 증가시킬 수 있다.

위장관 경로의 다른 비감염성 염증(Other Noninfectious, Inflammatory Conditions of the GI Tract)

위장관 경로의 다른 비감염성 염증에 관하여 또한 개선된 치료약이 필요하다. 위장관 경로의 다른 비감염성 염증은 현미경적 대장염, 알레르기성 호산구성 위장염, 음식 알레르기, 약제 기인 식도염, 복부 질병, 반복성 폴립 및 치질일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

현미경적 대장염은 다른 유형의 대장염으로, 단지 현미경적인 변화만이 위장관 경로 조직에서 보여진다. 어떠한 커다란 임상적 징후도 결장 관찰에 의해 볼 수 없다. 현미경적 대장염을 가진 환자들은 흔히 설사를 한다.

알레르기성 호산구성 위장염은 위장관 경로 조직의 생체검사에 의해 진단될 수 있으며, 장벽의 호산구 침윤을 압도적으로 나타낼 것이다. 이런 염증은 장벽과 접촉하는 음식, 미생물 또는 다른 섭취한 물질에 대한 알레르기 반응에 의해서 유발된다. 경련통, 설사 및 체중감소가 흔하게 일어난다. 이런 상태는 종종 프레드니손에 의해 치료된다. 음식 알레르기는 또한 다른 위장관 경로에서 염증을 유발시킬 수 있고 종종 글루코코르티코이드와 같은 스테로이드 호르몬에 의해 치료된다.

약제에 의해 유발되는 식도염은 약제를 삼키는 동안 식도에서 약제가 머무르게 될 때 초래되는 식도의 염증이다. 이런 염증은 심지어 약제가 제거된 뒤에도 계속될 수 있다.

복부 질환은 소장의 염증으로서, 밀, 호밀 및 보리와 같은 음식에 민감하거나 알레르기가 있는 개인에서 이런 음식들의 섭취에 의해 촉진된다. 민감한 개인이 이런 음식들을 피하려고 노력할 수 있지만 우연한 섭취를 예방하는 것은 어려우므로 환자들은 자주 치료약을 필요로 한다. 복부 질환의 증상은 설사, 비대 및 불쾌감을 포함한다.

재발성 폴립은 또한 결장내 및 폴립 주위의 염증을 일으키는 염증의 구성성분으로 생각된다. 폴립은 심각한 전암 증상의 위장관 경로 상태이며 일반적으로 외과적 수술로 제거된다. 치료약은 외과적 수술없이 폴립을 치료하거나 재발을 예방하기 위해 필요하다.

치질은 항문의 벽에서 정맥이 확장되고 염증을 일으키는 것으로, 일반적으로 지속적인 변비 또는 설사의 결과이다. 염증 과정은 정맥과 정맥 주위를 둘러싸는 조직에 영향을 미친다. 치질은 IBD(UC, CD 및 직장염)와 같이 발생할 수 있으며 또한 이들 질병과 독립적으로 발병할 수도 있다. 위장관 경로의 이러한 염증 은 글루코코르티코이드와 같은 항염증성 스테로이드제나 외과적 수술로 치료될 수 있다.

건선(Psoriasis)

또다른 염증인 건선은 7백만명 이상의 미국인에게 발병되어 있다. 건선은은백색의 비늘로 덮이고 염증으로 부푼 피부 손상으로 가장 흔하게 나타나는 비감염성 피부질환이다. 건선의 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 그 환자의 각질세포가 재생 성숙 과정에서 마치 상처가 생긴 것처럼 성장한다. 피부는 여분의 세포를 충분히 빨리 제거할 수 없어서 과도한 피부 세포들은 쌓여서 증가된 비늘 모양의 병소를 형성한다. 건선은 판건선, 적상건선, 역형건선, 홍반성건선, 농포성건선, 관절성건성, 두피건선 및 손톱발톱건선을 포함하는 여러 형태로 발생한다.

건선에 관한 다양한 치료 전략이 있어 왔지만 어떠한 것도 완전하게 효과적인 것은 없다. 국소적 스테로이드 약물치료는 가장 흔하게 처방되는 치료약의 하나이다. 스테로이드가 또한 병소에 주입될 수 있다. 또한, 국소적 레티노이드류가 유용하다. 광선요법은 더 오래 지속된 환자를 위한 차선의 치료약이다. 세 번째 치료약은 메토트렉세이트, 경구 레티노이드류 및 싸이클로스포린과 같은 전신성 약물을 포함한다.

최근의 연구는 건선이 항 TNF-α단일클론 항체로 치료될 수 있다고 제안하였다(Oh, CJ, et al., Treatment with anti-tumor necrosis factor alpha(TNF-α) monoclonal antibody dramatically decreases the clinical activity of psoriasis lesions, J. Am. Acad. Dermatol. , 42, 829-830, 2000). TNF-α의 상승은 건선, 특히 관절성건선 및 심상성건선과 관련된다(Ritchlin C. et al., Patterns of cytokine production in psoriatic synovium, J. Rheumatol. , 25, 1544-1552, 1998; Okubo Y et al., Peripheral blood monocytes in psoriatic patients overproduce cytokines, J. Dermatol. Sci. , 17, 223-232, 1998).

메드록시프로게스테론 아세테이트(Medroxyprogesterone Acetate)

메드록시프로게스테론 아세테이트는 프로게스테론의 유도체이며 흰색이고 무취의 결정 분말이며 공기 중에서 안정하고 200℃ 내지 210℃ 사이에서 용해된다. 메드록시프로게스테론 아세테이트의 화학명은 프렌-4-엔-3,20-디온, 17-(아세틸옥시)-6-메틸-(6α)-이다. 화학식은 하기와 같다.

메드록시프로게스테론 아세테이트는 최근 호르몬 불균형과 피임으로 인한 2차적 무월경증, 비정상적인 자궁출혈에 관한 처방약으로 사용된다. 메드록시프로게스테론 아세테이트는 또한 폐경기 증상을 치료하기 위한 에스트로겐과 조합되어 사용된다. 메드록시프로게스테론 아세테이트는 월경 주기를 조절함으로써 철 결핍성 빈혈을 감소시키고 골반 염증성 질환을 예방하며, 자궁내막암의 예방 및 겸상적혈구병이 있는 환자들 사이의 혈액 지표를 개선시키는데 또한 사용된다(Cullins,Noncontraceptive Benefits and Therapeutic Uses of Depot Medroxyprogesterone Acetate, Journal of Reproductive Medicine , 41, 428-433, 1996). 따라서, 프로게스테론 또는 이의 유사체의 투여는 염증의 치료에 놀랄만큼 효과적이다. 염증은 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 직장염), 위장관 경로의 다른 비감염성 염증 현상(현미경적 대장염, 알레르기성 호산구성 위장염, 음식 알레르기, 약제 기인 식도염, 복부 질병, 반복성 폴립 및 치질) 및 건선일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

우선권 정보

본 출원은 1999년 9월 28일 출원된 미국 가특허 출원 번호 60/156,434에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명은 염증성 장질환[궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease) 및 직장염(proctitis)], 위장관 경로의 다른 비감염성 염증[현미경적 대장염(microscopic colitis), 알레르기성 호산구성 위장염(allergic eosinophilic gastroenteritis), 음식 알레르기(food allergies), 약제 기인 식도염(pill induced esophagitis), 복부 질병(celiac disease), 반복성 폴립(recurrent polyps) 및 치질(hemorrhoids)] 및 건선(psoriasis)일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아닌 염증을 프로게스테론 및 이의 유사체들을 이용하여 치료하는 방법을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 직장염), 위장관 경로의 다른 비감염성 염증(현미경적 대장염, 알레르기성 호산구성 위장염, 음식 알레르기, 약제 기인 식도염, 복부 질병, 반복성 폴립 및 치질) 및 건선일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아닌 염증을 치료하는 프로게스테론 및 이의 유사체들을 유효성분으로 함유하는 염증 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 직장염), 위장관 경로의 다른 비감염성 염증(현미경적 대장염, 알레르기성 호산구성 위장염, 음식 알레르기, 약제 기인 식도염, 복부 질병, 반복성 폴립 및 치질) 및 건선일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아닌 염증을 프로게스테론 및 이의 유사체들을 투여함으로써 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 직장염), 위장관 경로의 다른 비감염성 염증(현미경적 대장염, 알레르기성 호산구성 위장염, 음식 알레르기, 약제 기인 식도염, 복부 질병, 반복성 폴립 및 치질) 및 건선일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아닌 염증을 메드록시프로게스테론 아세테이트를 투여함으로써 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명은 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 직장염), 위장관 경로의 다른 비감염성 염증(현미경적 대장염, 알레르기성 호산구성 위장염, 음식 알레르기, 약제 기인 식도염, 복부 질병, 반복성 폴립 및 치질) 및 건선일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아닌 염증을 프로게스테론 또는 이의 유사체들을 투여함으로써 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명에 사용되는 프로게스테론 유사체는 16α,17α-디하이드록시프로게스테론(16α,17α-dihydroxyprogesterone)의 아세토페논 유도체(acetophenone derivative), 알리에스트레놀(allyestrenol), 클로르마디논 아세테이트(chlormadinone acetate), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 데소게스트렐(desogestrel), 디메티스테론(dimethisterone), 다이드로게스테론(dydrogesterone), 에스티스테론(esthisterone), 에스트레놀(estrenols), 에틸에스트레놀(ethinylestrenol), 에트레스트레놀(ethlestrenol), 에티노디올 디아세테이트(ethynodiol diacetate), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트 (hydroxyprogesterone caproate), 메드록시프로게스테론 아세테이트 (medroxyprogesterone acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 노르에탄드롤론(norethandrolone), 노르에틴드론(norethindrone), 노르에틴드론 에난테이트 (norethindrone enanthat e), 노르에티스테론(norethisterone), 노르에티노드렐 (norethynodrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르게스트렐(norgestrel), 19-노르테스토스테론(19-nortestosterone) 및 프로게스테론의 발레레이트 (valerate) 및 카프로에이트(caproate) 에스테르(ester)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 실시예에 따르면, 프로게스테론 유사체는 메드록시프로게스테론 아세테이트이다. 다른 실시예에서는 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 이의 다른 염 및 유도체를 포함한다. IBD 및 장의 다른 비감염성 염증 동안, 임파구가 싸이토카인 또는 다른 화학주성 및 염증 매개물에 의해 끌려 장에서 침윤될 것이라고 알려져 있다. 프로게스테론 및 이의 유사체는 장의 세포로부터 싸이토카인 또는 다른 화학주성 물질의 유리를 저해하여 장에 보충되는 임파구의 수를 감소시킬 것이다. 프로게스테론 및 이의 유사체는 대식세포에서 Fc 수용체를 하향조절한다. Fc 수용체는 염증 과정에서 존재하는 항체 또는 면역복합체를 인식하며, Fc 수용체의 이러한 자극은 대식세포가 TNF-α 및 IL-6를 유리시키기 위한 신호를 받게 되는 방법 중의 하나이다.

자궁 또는 다른 자궁 활성과 생체외 결합에 의해 결정되는, 더 높은 "전형적인 황체 활성"을 가지는 프로게스테론 유사체는 본 발명에서 더 효과적인 치료를 제공한다. 전형적인 프로게스테론 활성의 존재 및 정도는 자궁에서 화합물의 효과에 의해 결정된다. 예를 들어, 토끼의 경우 자궁내막에서의 그 효과가 결정되어 있다(Terenius L., Affinities of progestogen and estrogen receptors in rabbit uterus for synthetic progestogens, Steroids , 23, 909-919, 1974; Goth A., Medical Pharmacology, CV Mosby Co., St. Louis, 429, 1966; Duncan MR, et al., An in vivo study of the action of antiglucocorticoids on thymus weight ratio, antibody titre, and the adrenal pituitary hypothalamus axis, J. Steroid Biochemistry , 10, 245-259, 1979). 황체의 전형적인 6가지 호르몬 활성을 덜 가지고 있는 17-하이드록시프로게스테론 및 프로게스테론 유사체는 본 발명의 방법에서 덜 효과적일 것이다. 그러나, 황체 활성을 가지는 17-하이드록시프로게스테론의 유도체는 본 발명에서 효과적일 것이다.

한 유리한 실시예에서, 프로게스테론 또는 이의 유사체가 낮은 생체이용율을 가지게 하여 직접적으로 병소 조직을 치료하기 위해 장 이상의 경우 위장관 경로에서, 전형적인 건선 질환인 경우 피부에서 프로게스테론 또는 이의 유사체가 많이 남아있도록 유지할 수 있다. 더 낮은 생체이용율은 감소된 전신 흡수로 인하여 전신적 부작용과 합병증을 감소시킬 수 있기 때문에 유리할 것이다. 이것은 만성 상태를 가지는 환자에게 장기간 치료를 받을 수 있게 할 것이다. 본 발명은 국소 및 전신 효과의 조합을 통해 작용할 것이라고 사료된다.

선택적인 운반체계가 더 효과적인 치료를 제공할 것이다. 이러한 선택적인 운반체계는 장용정이나 장용캅셀, 낮은 용해성의 정제, 캅셀, 현탁제, 좌제, 관장제, 액제, 포말, 크림, 겔, 연고, 분말 또는 하기의 다른 유형들을 포함할 수 있다. 장용성 코팅은 위장관 경로의 다양한 부분에 국소적 약물 운반을 위해 정제에 적용될 수 있다. 다른 코팅은 약물의 제어 방출을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허번호 5,458,888에서는 제어방출 제형이 3,000 내지 10,000의 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 폴리머의 외상을 이용하여 조제될 수 있다는 것을 개시하고 있다. 또한, 상기 특허는 약물을 겔 형성 폴리머와 혼합하여 위에서 지속성 및 제어성 유리가 가능하도록 하고 있다. 미국 특허번호 5,582,837에서 개시된 방법에 따라 비화학적인 가교 결합을 가지는 알킬 치환된 셀룰로오즈를 가지는 약물의 조합체는 위에서 지속성 유리를 제공할 수 있다.

다른 기술들은 하부 위장관 경로로의 약물 운반을 가능하게 한다. 장용성 코팅 물질은 미국 특허번호 5,686,106에서 개시된 바와 같이 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 또는 가소성 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 게다가, 미국 특허번호 5,716,648에 개시된 바와 같이 pH 민감성 캅셀은 하부 위장관 경로의 더 중성적인 환경으로 운반을 가능하게 한다. 이것은 pH 4 이하의 위액에서 불용성이지만 pH 4 내지 7에서 나타나는 장액에서 가용성인 코팅을 사용하였다. 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)는 십이지장에서 활성 성분의 유리를 일으킨다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP)는 pH가 적어도 5-6 정도되는 환경에서 비로소 용해될 수 있다. HPMCP 화합물은 몇가지 형태로 유용하게 이용될 수 있고 각각 결장에서의 유리를 위해 pH 6 및 7까지 정제를 보호한다.

낮은 용해성 제제화는 미국 특허번호 4,727,064에 개시된 방법에 따라 프로게스테론 또는 이의 유사체를 싸이클로텍스트란과 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 이것들은 현탁제로 이용되거나 정제, 캅셀제 또는 다른 고체 제형으로 전환하기 위해 분말로 건조되도록 할 수 있다. 어떤 기름은 또한 액체 제제 또는 겔 캡슐제를 형성하기 위해 물 불용성 약물의 현탁제로써 일반적으로 사용되어 왔다.

또한, 프로게스테론 또는 이의 유사체는 미국 특허번호 5,759,582에 개시된 방법에 따라 약물의 시간 의존 유리를 가능하도록 젤라틴과 콘드로이틴 황산의 가교성 코아세르베이트의 코팅에 의해 마이크로스피어로 피막을 입힐 수 있고 있다.

정제 및 캡슐제는 미국 특허번호 5,656,294에 개시된 것과 같이 소화관에 있는 효소에 의해 파괴되는 검(gum)으로 코팅될 수 있다. 구아검, 로커스트콩검, 트라가칸트검 또는 카라야검과 같은 고등식물로부터 얻을 수 있는 하이드로콜로이드검이 사용될 수 있다.

결장을 표적으로 하는 운반에 관한 다른 전략이 제시되어 있다(Friend et al, Drug Glycosides, potential prodrugs for colon specific drug delivery, J, Med, Chem. , 28, 51-57, 1985; Rubenstein, Microbially controlled drug delivery to the colon, Biopharm & Drug Dispos , 11, 465-475, 1990; Salyers et al, Cellular location of enzymes involved in chondroitin sulfate breakdown by Bacteroides thetaiotaomicrom, J, Bacteriol , 143, 772-780, 1980). 화합물의 직장 투여를 위한 다양한 전략이 기술되어 있다(Marshall et al., Putting Rectal 5-Aminosalicylic Acid in its Place; The Role in Distal Ulcerative Colitis, Am. J. Gastroenterology , 95, 1628-1636, 2000).

미국 특허번호 5,120,306에 개시된 방법에 따라 프로게스테론 또는 이의 유사체 조성물을 위장관 경로의 염증이 일어난 부위에 직접 운반하기 위해 장내 영양관을 이용하여 매우 특이적 운반을 할 수 있다. 이 방법은 특히 가까운 소장으로의 운반을 위해 효과적으로 작용한다. 또한, 장내 영양관을 이용하거나 위장관 경로 직장으로 들어가는 유사한 작은관을 이용함으로써 대장에도 적용할 수 있다. 건선의 경우, 프로게스테론 또는 이의 유사체가 병소에 국소적으로 적용되거나 병소에 주사되거나 또는 병소 근처의 신체에 주사될 수 있다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 프로게스테론 또는 이의 유사체들은 담체, 점증제, 희석제, 보존제, 계면활성제, 타정제, 리포솜, 또는 지질 제제화 등을 포함하는 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 또한 항미생물약, 항염증약, 마취제 등과 같은 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.

약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료 중 어느 것이 바람직한가에 따라서 또는 치료되는 부위에 따라서 여러 가지 방법으로 투여될 수 있다. 국소적으로 투여(피부 포함)될 수도 있고 좌제나 관장제에 의해 직장으로 투여될 수도 있고, 비강투여, 경구투여, 흡입 또는 비경구 투여 예를 들어, 정맥 적하, 피하, 복강, 근육 주사 또는 치료를 필요로 하는 부위에 주사를 할 수 있다. 조성물의 활성 및 대사는 투여경로를 결정할 때 길잡이로서 이용되어야 한다.

국소, 직장 및 비강 투여를 위한 제제화는 연고, 로션, 크림, 겔, 적제, 관장제, 좌제, 스프레이, 액제 및 분말을 포함한다. 전형적인 약학적 담체, 물, 분말 또는 오일 기제, 점증제 등이 필요할 수 있다. 경구투여를 위한 조성물은 분말이나 과립, 현탁제나 수용액 또는 비수성 용액, 캡슐 또는 정제를 포함한다. 점증제, 향미료, 희석제, 유화제, 분산보조제, 타정제 또는 결합제를 필요로 할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제화는 적절하게 완충액을 함유하는 멸균 수용액, 리포솜, 희석제 및 다른 적절한 첨가제를 포함한다.

투여량은 치료될 상태의 중증도 및 민감도에 의존하게 되며 며칠부터 몇 달까지에 걸쳐 지속적으로 치료를 하는 과정 또는 치유가 효과적이거나 질병상태의 감소가 이루어질 때까지일 수 있다.

경구 조성물로 치료하기 위해서 예를 들어, 정제일 경우의 투여량은 다음과 같다. 최적의 투여량 스케쥴 및 투여량은 아래의 일반적인 길잡이에 따라 환자의 중증도 및 환자의 체중에 근거하여 산출될 수 있다. 투여량과 투여횟수는 더 심한 질병 상태 또는 더 많은 체중을 가진 환자에 대해 더 많아진다. 제제화나 어떤 국소 또는 표적 운반이 사용되는지에 따라 조금 더 작은 투여량이 적절할 수도 있다.

경구 투여량 계획표는 염증으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 것으로, 전체 1일 투여량은 약 10 mg 부터 약 5 g 까지, 다르게는 약 20 mg 부터 약 4 g 까지, 다르게는 약 50 mg 부터 약 3 g 까지, 다르게는 약 100 mg 부터 약 2 g 까지, 다르게는 약 500 mg 부터 약 2 g 까지, 다르게는 약 500 mg 부터 약 1 g 까지이다. 상기 염증은 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 직장염), 위장관 경로의 다른 비감염성 염증(현미경적 대장염, 알레르기성 호산구성 위장염, 음식 알레르기, 약제 기인 식도염, 복부 질병, 반복성 폴립 및 치질) 및 건선일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

크림, 겔 또는 로션으로 피부에 적용하거나 크림, 포말, 관장제 또는 좌제로 직장에 투여되는 국소 조성물로 치료하기 위해서는 그 투여량이 다음과 같다. 적절한 투여량 계획표 및 투여량은 환자의 중증도, 피부에 적용될 때는 치료받을 피부 부위 또는 직장으로 적용할 때는 직장 투여의 용적에 근거하여 산출된다. 투여량 및 투여횟수는 더 심한 질병 상태에 있는 환자에게 더 많아진다. 매개물에 대한 활성 성분의 퍼센트로써 용량은 피부의 매우 큰 부위가 치료될 때에는 줄어들 수 있고 더 큰 용적의 직장 치료를 위해 사용되는 경우(예를 들어, 더 큰 좌제)에는 줄어들 수 있다.

국소 투여량 계획표는 염증으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 것으로, 전체 1일 투여량이 약 20 mg 부터 약 4 g 까지, 다르게는 약 225 mg 부터 약 1.25 g 까지, 다르게는 약 550 mg 부터 약 750 mg 까지, 다르게는 약 650 mg 이다. 상기 염증은 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병 및 직장염), 위장관 경로의 다른 비감염성 염증(현미경적 대장염, 알레르기성 호산구성 위장염, 음식 알레르기, 약제 기인 식도염, 복부 질병, 반복성 폴립 및 치질) 및 건선일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

경구 및 국소 투여량은 하루에 한번, 이틀에 한번, 일주일에 3번 또는 일주일에 두 번으로 투여될 수 있다. 이것은 또한 하루에 2번, 3번 또는 4번으로 나누어 투여될 수 있다. 하나의 가능한 투여량 스케쥴은 하루에 한번이다. 초기 투여는 급성 상태인 경우에는 2주까지, 만성 상태인 경우에는 약 4주 내지 약 16주까지, 또 만성 상태의 경우에는 약 8주 내지 12주까지 계속될 수 있다. 더 장기간치료가 또한 필요할 수 있다. 환자들은 6개월까지 또는 1년까지 치료받을 수 있다. 유지 투여는 1년까지 또는 1년보다 더 길게 지속될 수 있다. 환자들은 유지량에 근거하여 치료될 수 있고 환자 상태의 중증도에 따라 문제가 있는 경우에는 필요로 하는 양을 근거로 치료될 수 있다. 환자들은 또한 시간 주기로 치료약이 제공되고 그 후 환자에게 다시 약물이 재투여되기 전에 약물 휴지를 가지게 되는 회전 투여에 근거하여 치료될 수 있다. 약물 휴지동안, 환자들은 어떠한 치료를 받지 않거나 다른 약물 투여나 치료법으로 치료하거나 줄어든 투여량으로 치료를 받을 수 있다. 또한, 환자들은 바람직한 질병 상태가 될 때까지 고용량의 조성물로 치료를 받으며 그 후 더 낮은 투여량의 조성물로 계속 치료를 받는다.

또한, 조성물은 염증을 위한 또다른 치료약과 동시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 약물은 아미노살리실산(ASA) 또는 다른 아미노살리실레이트와 함께 투여될 수 있으며, 메살라민일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 2차 약물은 같은 조성물로 또는 다른 조성물로 투여될 수 있다. 다른 조성물이 고려된다면 같은 또는 다른 투여 경로가 조성물의 약물동력학, 가능한 상호작용 및 환자 순응도를 포함하는 요인들에 따라 이용될 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 마우스를 메드록실프로게스테론 아세테이트로 처리

중증 복합 면역결핍병(severe combined immunodeficient, scid)의 CB-17 계의 마우스가 효과적인 IBD의 모델을 제공한다. 이들 마우스의 질병 상태는 정상 BALB/C 마우스로부터 나온 CD4+ T 세포를 복강 주사함으로써 개시된다. 유도된 질병은 대장에서 대장성 염증, 점막, 점막하부 및 뮤큘라리스(mucularis)에서 백혈구 침윤, 내피세포 증식, 뮤신 분비 세포의 손실 및 깊은 틈새와 설사를 가지는 궤양으로 특징지워진다. 마우스 모델에서 CD4+ T 세포 및 대식세포가 장에서 침윤된다. scid 마우스는 당해 기술분야에서 IBD를 위한 모델로서 인식되고 있다(Powrie et al., Inhibition of Th1 Responses Prevents Inflammatory Bowel Disease in scid Mice Reconstituted with CD45RBhi CD4+ T Cells, Immunity , 1, 553-562, 1994).

희생되기 6주전에 정상 BALB/C 마우스의 임파절로부터 유래된 5 ×10 ⁵ 내지 1 ×10 ⁶ 의 T 세포들이 scid 마우스의 복강내로 주사되었다. 임파구 투여 2일전, scid 마우스의 투여는 버퍼 대조군, 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 17-하이드록시프로게스테론으로 시작하였다. 각각 5마리로 구성된 치료군은 희생될 때까지 매일 경구로 약물 25 mg/kg이 투여되었다. 2개의 BALB/C 마우스가 마우스 모델을 위한 음성 대조군으로 사용되었고 복강주사를 하지 않았다.

희생 후, 고유판(장벽) 임파구가 각 동물에서 분리되었다. 임파구의 전체수, CD4+ 임파구의 수 및 CD4+ 임파구의 퍼센트가 결정되었다. CD4+ 임파구는 CD4에 직접 결합하는 1차 항체 및 1차 항체에 직접 결합하는 2차 항체를 이용하여 확인할 수 있다. 2차 항체는 흘림 세포계측기(flow cytometer)에서 녹색으로 빛을 발하는 플루오레세인을 붙였다. 그 결과는 표 1과 같다. 장으로의 임파구 침윤은 임파구가 장벽의 손상을 일으키는 염증반응과 관련되기 때문에 질병의 진행을 예견시키는 것이다.

그 결과는 버퍼 대조군 및 17-하이드록시프로게스테론과 비교하면 메드록시프로게스테론 아세테이트가 장에서 임파구 침윤을 감소시키는데 효과적임을 보여준다. 17-하이드록시프로게스테론은 마우스에서 치료를 위해 작용되지 않았다. 이것은 IBD 치료에 있어서 프로게스테론 유사체의 활성의 한 유형으로 생각되는 17-하이드록시프로게스테론의 더 낮은 전형적인 성기관 황체기 활성에 부분적으로 기인한 것이다. BALB/C 마우스는 장에서 임파구의 정상적인 기준선을 보여주며 버퍼 대조군은 어떠한 처치없는 질병 모델의 상태를 보여준다. 표 1은 대장 고유막에서 임파구 침윤에 대한 치료약의 효과를 보여준다.

<실시예 2> 대식세포 TNF-α유리에 관한 메드록시프로게스테론 아세테이트의 효과

실시예 1의 6마리의 마우스 비장을 동물을 희생한 후 적출하였다. 대식세포는 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 버퍼 대조군의 비장에서 분리되었다. 이 대식세포로부터 TNF-α유리는 1) 랫트 항마우스 대식세포 Fc 수용체 항체 2.4G2 및 F(ab')2 IgG 염소 항랫트 항체 또는 2) 포르볼 에스테르인 포르볼 미리스테이트 아세테이트("PMA")에 의한 자극 후 ELISA에 의해 측정되었다. TNF-α유리에 관한 메드록시프로게스테론 아세테이트의 효과는 표 2와 같다.

따라서, 본 결과는 메드록시프로게스테론 아세테이트가 그 생성물의 유리를 저해하거나 대식세포의 Fc 수용체를 하향조절하는 것에 의해 대식세포로부터 TNF-α의 유리를 저해함을 제안한다. 대식세포는 염증과정과 관련되며, 염증성 장질환에서 손상이 일어난 장벽에 침윤된다.

<실시예 3> 대식세포 IL-6 유리에 관한 메드록시프로게스테론 아세테이트의 효과

실시예 1의 4마리의 마우스 비장을 동물을 희생한 후 적출하였다. 대식세포는 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 버퍼 대조군의 비장에서 분리되었다. 이 대식세포로부터 IL-6 유리는 랫트 항마우스 대식세포 Fc 수용체 항체 2.4G2 및 F(ab')2 IgG 염소 항랫트 항체에 의한 자극 후 ELISA에 의해 측정되었다. IL-6 유리에 관한 메드록시프로게스테론 아세테이트의 효과는 표 3와 같다.

따라서, 본 결과는 메드록시프로게스테론 아세테이트가 그 생성물의 유리를 저해하거나 대식세포의 Fc 수용체를 하향조절하는 것에 의해 대식세포로부터 IL-6 유리를 저해함을 제안한다. 대식세포는 염증과정과 관련되며, 염증성 장질환에서 손상이 일어난 장벽에 침윤된다.

<실시예 4> 궤양성 대장염을 가지는 환자의 치료

경증 또는 보통의 궤양성 대장염을 가지는 환자에서 메드록시프로게스테론 아세테이트에 의한 치료 반응을 평가하였다. 치료군의 환자(8명)는 8회 투여를 위해 매 6시간마다 메드록시프로게스테론 아세테이트 1g의 부하량을 주었다. 이 환자들은 그후 8주 동안 매 12시간마다 메드록시프로게스테론 500 mg을 투여받았다.

질병의 향상은 질병 활성 지표(Disease Activity Index, DAI)를 사용하여 측정되었다. DAI는 배변수, 배변에서의 혈액, 조사관의 전체 판단(investigator's global assessment; IGA) 및 결장의 유동적 S상 결장 검사 동안 점막의 모습에 대한 의사의 평가이다. 기준선과 비교하여 연구의 마지막에 DAI 점수에서 하나 이상 단위의 감소가 있었다면 환자들은 개선을 보여주었다. 표 4는 치료에 의한 환자의개선을 보여준다.

따라서, 메드록시프로게스테론 아세테이트는 궤양성 대장염을 위한 좋은 치료약임을 보여준다. 8명의 환자 중 5명이 8주 동안의 치료로 개선을 보였다. 8주 연구의 마지막에 반응을 보이지 않았던 3명의 환자 중 2명은 초기 치료동안 증상 및 불만의 감소를 나타내었다.

<실시예 5> 크론병을 가지는 환자의 치료

경증 또는 보통의 크론병을 가지는 환자에서 메드록시프로게스테론 아세테이트에 의한 치료 반응을 평가하였다. 치료군의 환자(12명)는 8회 투여를 위해 매 6시간마다 메드록시프로게스테론 아세테이트 1 g의 부하량을 주었다. 이 환자들은 그후 8주 동안 매 12시간마다 메드록시프로게스테론 500 mg을 받았다.

질병의 향상은 크론병 활성 지표(Crohn's Disease Activity Index, CDAI)를 사용하여 측정되었다. 환자에 관한 CDAI 점수는 표 5에 나타나는 바와 같이 각각의 변소에 관한 수치값에 그 변수를 가리키는 배율을 곱하고 모든 결과값을 총합계함으로써 산출되었다. 150 이하 점수는 질병의 완화를, 450 이상 점수는 심한 질병을 나타내었다. 연구에 들어가기 위해서 환자들은 기준선에서 200 내지 400의 전체 CDAI 점수를 가질 필요가 있었다.

질병 반응은 CDAI에서 70 또는 그 이상 감소하거나 질병의 완화로 정의되었다. 표 6은 치료약에 대한 환자의 반응을 나타낸다.

치료를 받은 환자 10명 중 8명은 8주 치료에 대해 반응하였다. 1명의 환자는 경미한 부작용(피로) 탈락하였고 어떤 효능 데이타도 없었다. 남은 환자들은 여전히 연구에 계속되었다. 따라서, 메드록시프로게스테론 아세테이트는 크론병을 위한 좋은 치료약임을 보여준다.

본 발명의 다른 실시예는 당업자에게 자명할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시한 것일 뿐이며 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구항에 의해 제시된다. 본 출원내의 모든 인용된 문헌은 참고자료로서 첨부된다.