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芳基稠合的氮杂多环化合物

阅读：779发布：2021-02-22

专利汇可以提供芳基稠合的氮杂多环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1，R2和R3如本文定义；用于合成这些化合物的中间体，含有这些化合物的药物组合物；和将这些化合物用于 治疗 神经和心理 疾病 的方法。，下面是芳基稠合的氮杂多环化合物专利的具体信息内容。

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：
R1为氢，(C1-C6)烷基，非共轭(C3-C6)链烯基，苄基，XC(＝O)R13或 -CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；
R2和R3独立地选自氢，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，硝基， 氨基，卤，氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q为0、1或2；(C1-C6)烷基氨 基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13， -XC(＝O)R13，芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基 选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中 所述杂芳基选自含有1-4个选自氧，氮和硫的杂原子的5-7元芳环； X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2为 (C1-C6)烷基氨基-或[(C1-C6)烷基]2氨基-，且其中所述X2(C0-C6)烷基- 或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的(C0-C6)烷基-和(C1-C6)烷氧基-(C0-C6) 烷基-部分含至少一个碳原子，且其中所述(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基 -(C0-C6)烷基-部分的1-3个碳原子可任选被氧、氮或硫原子置换，条件 是任何两个这样的杂原子必须被至少两个碳原子分隔开；且其中所述 (C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的任何烷基部分可任选被 2-7个氟原子取代；且其中所述芳基(C0-C3)烷基-和所述杂芳基-(C0-C3) 烷基-的各烷基部分的碳原子之一可任选被氧、氮或硫原子置换；且其 中各前述芳基和杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，优选被0-2个 取代基取代，这些取代基独立地选自可任选被1-7个氟原子取代的 (C1-C6)烷基，可任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，卤，(C2-C6) 链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基氨基-， [(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13和 -XC(＝O)R13；
或者R2和R3，与其所连的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环， 饱和或不饱和的碳环，其中所述单环的1-3个非稠合碳原子，和非式I 所示苯并环部分的所述双环的1-5个碳原子，可任选并独立地被氮、氧 或硫置换，且其中所述单环和双环可任选被一个或多个取代基取代，优 选单环被0-2个取代基取代，而双环被0-3个取代基取代，这些取代基 独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总 数不超过6，且其中任何烷基部分可任选被1-7个氟原子取代；硝基， 氧基，氰基，卤，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，氨基，(C1-C6) 烷基氨基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-、-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13；
其中R4，R5，R6，R7，R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R5 和R6，或R7和R8与其所连的氮一起形成吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂环 丁烷，哌嗪，-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环，或其中的环硫被亚砜 或砜替代的硫代吗啉环；和
各X独立地为(C1-C6)亚烷基；
条件是：(a)至少R1，R2和R3之一必须不为氢，和(b)当R2和R3为氢 时，R1不能为氢、(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3，与式I的苯并环一起 形成选自以下结构式的双环系统： 其中R10和R17独立地选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C0-C6) 烷基-，其中(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的碳原子总数不超过6，且其 中任何上述烷基部分可任选被1-7个氟原子取代；硝基，氰基，卤，氨 基，(C1-C6)烷基氨基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8， -C(＝O)R13，-XC(＝O)R13，苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基选自含有 1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环，且其中R4，R5，R6，R7， R8和R13如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3不与式I的苯并环一起 形成双环或三环系统。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3之一或二者均为 -C(＝O)R13，其中R13为(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3之一为-COR13，其中R13 为可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3之一为CF3，氟，氰基， (C2-C6)炔基或C2F5。
7.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3与式I的苯并环一起形 成选自以下结构式的双环或三环系统：
其中R10和R17如权利要求1定义，而m为0、1或2，且其中环A的 碳原子之一可任选被氧或N(C1-C6)烷基置换。
8.一种用于在哺乳动物中减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使 用的药物组合物，所述组合物包含有效地减少烟碱瘾或者帮助停止或减 少烟草使用的一定量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
9.一种用于在哺乳动物中减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使 用的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效地减少烟碱瘾或者帮 助停止或减少烟草使用的一定量的权利要求1的化合物。
10.一种治疗哺乳动物中选自以下疾病或病症的药物组合物：炎性 肠病，溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病，克隆氏病，肠道易激综合征，痉 挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦 虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差， 肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥 胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹； 化学品依赖和成瘾；对烟碱，烟草制品，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸 盐，类阿片或可卡因依赖或成瘾；头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤， 强迫观念与行为障碍，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运 动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰 退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆，帕金森 病，注意涣散多动症和图雷特综合征，所述组合物包含有效治疗这种疾 病或病症的一定量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种治疗哺乳动物中选自以下疾病或病症的方法：炎性肠病， 溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病，克隆氏病，肠道易激综合征，痉挛性肌 张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊 恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩 性侧索硬化，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常， 胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹；化学品依赖和成 瘾；对烟碱，烟草制品，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可 卡因依赖或成瘾；头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤，强迫观念与行 为障碍，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读 困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包 括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆，帕金森病，注意涣散 多动症和图雷特综合征，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用 有效地治疗这些疾病或病症的一定量的权利要求1的化合物。
12.下式的化合物
其中，P为氢，甲基，COOR16，其中R16为(C1-C6)烷基，烯丙基或2， 2，2-三氯乙基；-C(＝O)NR5R6，其中R5和R6如权利要求1定义；-C(＝O)H， -C(＝O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可任选被1-3个卤原子取代，优选被 1-3个氟或氯原子取代；苄基，叔丁氧基羰基或三氟乙酰基，而
R14和R15独立地选自氢，可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基； -C(＝O)(C1-C6)烷基，氰基，羟基，硝基，氨基，-O(C1-C6)烷基和卤；
条件是当P为氢、(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基时，R14和R15 不能都为氢。
13.一种用于在哺乳动物中减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使 用的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用一定量的下式的化合物或 其药学上可接受的盐：
其中R19选自氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基，所述化合物 有效地减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使用。
14.一种治疗哺乳动物中选自以下疾病或病症的方法：炎性肠病， 溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病，克隆氏病，肠道易激综合征，痉挛性肌 张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊 恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩 性侧索硬化，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常， 胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹；化学品依赖和成 瘾；对烟碱，烟草制品，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可 卡因依赖或成瘾；头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤，强迫观念与行 为障碍，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读 困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包 括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆，帕金森病，注意涣散 多动症和图雷特综合征，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用 一定数量的下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R19选自氢、(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基，所述化合物 有效地治疗这些疾病或病症。
15.下式的化合物：
其中R2和R3如权利要求1定义；而P’为COOR16，其中R16为烯丙基， 2，2，2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(＝O)NR5R6，其中R5和R6如权利要 求1定义；-C(＝O)H，-C(＝O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可任选被1-3 个卤原子取代，优选被1-3个氟或氯原子取代；苄基或叔丁氧基羰基。
16.根据权利要求1的下式的化合物：
其中R1如权利要求1定义；而R2和R3为氢，可任选被1-7个氟原 子取代的(C1-C6)烷基；-C(＝O)(C1-C6)烷基，氰基，羟基，硝基，氨基， -O(C1-C6)烷基或卤；
条件是当P为氢、(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基时，R2和R3 不能都为氢。
17.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮；
6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6， 8-四烯；
2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -5-基)-苯甲酰胺；
6-甲基-5，7-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，8-三烯；
6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 8-三烯；
5，7-二甲基-6-氧-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，8-三烯；
5，7-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8- 三烯；
5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯
6-氧-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三 烯；
6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；
7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十 五-2(10)，3，6，8-四烯；
6，7-二氧-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 9-三烯；
5，8-二甲基-6，7-二氧-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9] 十六-2(11)，3，9三烯；
5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，8-三烯；
1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙 酮。
18.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 6，8-四烯；
6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯；
5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；
7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；
6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；
6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；
7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；
6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；
6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯；
7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；
6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯；
5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9- 五烯；
14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8- 四烯；
6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 6，8-四烯；
7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)， 6，9-四烯；
5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四 烯-6-酮。
19.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙酰胺；
4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]-十二-2(7)，3，5-三烯；
4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基 -1，2，4-噁二唑；
10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；
4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4- 磺酰胺；
4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；
5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；
4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；
5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；
4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；
4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；
5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4- 腈；
4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；
4，5-双三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯。
20.根据权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；
4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯。
21.根据权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五 烯；
6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；
7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；
7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；
8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；
5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯 -6-酮；
6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；
6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；
6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯。
22.根据权利要求1的化合物，所述化合物为外消旋混合物。
23.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(+)-5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6- 酮；
(+)-6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，6，8-四烯；
(+)-2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯-5-基)-苯甲酰胺；
(+)-6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，8-三烯；
(+)-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8- 三烯；
(+)-6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十 五-2(10)，3，6，8-四烯；
(+)-7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环 [9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；
(+)-5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，8三烯；
(+)-1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1- 乙酮。
24.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(+)-6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；
(+)-6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(+)-7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
(+)-6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1. 02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(+)-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
(+)-7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
(+)-6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(+)-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
(+)-6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(+)-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯；
(+)-6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(+)-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6， 8-四烯；
(+)-6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；
(+)-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2， 4(8)，6，9-四烯；
(+)-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮。
25.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(+)-4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(+)-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(+)-4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(+)-N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙 酰胺；
(+)-4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(+)-3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5- 甲基-1，2，4-噁二唑；
(+)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；
(+)-N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯-4-磺酰胺；
(+)-4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯；
(+)-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；
(+)-4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯；
(+)-5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -4-腈；
(+)-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；
(+)-4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯；
(+)-4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；
(+)-4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；
(+)-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2 (7)，3，5-三烯 -4-腈；
(+)-4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯。
26.根据权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(+)-3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；
(+)-4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；
(+)3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(+)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；
(+)-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯。
27.根据权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(+)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9- 五烯；
(+)-6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；
(+)-7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(+)-7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(+)-8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(+)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮；
(+)-6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；
(+)-6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(+)-6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯；
(+)-6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯。
28.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(-)-5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6- 酮；
(-)-6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，6，8-四烯；
(-)-2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯-5-基)-苯甲酰胺；
(-)-6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，8-三烯；
(-)-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8- 三烯；
(-)-6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十 五-2(10)，3，6，8-四烯；
(-)-7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环 [9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；
(-)-5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，8-三烯；
(-)-1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1- 乙酮。
29.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(-)-6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；
(-)-6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(-)-7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
(-)-6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(-)-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
(-)-7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
(-)-6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(-)-7-苯基-5，7，1 3-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；
(-)-6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(-)-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯；
(-)-6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；
(-)-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6， 8-四烯；
(-)-6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；
(-)-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2， 4(8)，6，9-四烯；
(-)-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮。
30.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(-)-4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(-)-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(-)-4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(-)-N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙 酰胺；
(-)-4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(-)-3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5- 甲基-1，2，4-噁二唑；
(-)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；
(-)-N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯-4-磺酰胺；
(-)-4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯；
(-)-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；
(-)-4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯；
(-)-5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -4-腈；
(-)-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；
(-)-4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯；
(-)-4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；
(-)-4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；
(-)-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -4-腈；
(-)-4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯。
31.根据权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(-)-3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；
(-)-4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；
(-)-3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
(-)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；
(-)-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯。
32.根据权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物 选自：
(-)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9- 五烯；
(-)-6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(-)-7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(-)-7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(-)-8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(-)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮；
(-)-6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；
(-)-6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；
(-)-6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯；
(-)-6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯。

说明书全文

                        发明背景

本发明涉及芳基稠合的氮杂多环化合物，所述化合物由下式I更为 具体地定义。式I的化合物与神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体部位结 合，并用于调节胆碱能功能。这些化合物用于治疗炎性肠病(包括但不 限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉 挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦 虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差， 肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥 胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹， 化学品依赖和成瘾(例如，对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮卓类， 巴比妥酸盐，类阿片或可卡因依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创 伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈 病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴 呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默 氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特 综合征。

本发明的化合物还可与抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂或5-羟色胺重 摄取抑制性抗抑郁剂(SRI)联合应用，以治疗与AD，PD，中风，亨廷顿 氏舞蹈病或创伤性脑损伤(TBI)有关的认知衰退和抑郁；与蕈毒碱激动 剂联合使用以刺激中枢蕈毒碱和烟碱受体，从而用于治疗如ALS，认知 机能障碍，与年龄有关的认知衰退，AD，PD，中风，亨廷顿氏舞蹈病和 TBI；与神经营养因子如NGF联合使用以使胆碱能增强作用最大化，从 而用于治疗如ALS，认知机能障碍，与年龄有关的认知衰退，AD，PD中 风，亨廷顿氏舞蹈病和TBI；或与减缓或阻止AD的试剂如识别增强剂， 淀粉状蛋白聚集抑制剂，分泌酶抑制剂，τ激酶抑制剂，神经元抗炎剂 和雌激素样治疗联合使用。

与神经元烟碱受体部位结合的其它化合物在1997年11月4日提交 的美国专利申请08/963,852中提及。上述的申请与本申请一起共有， 并在本文被全部引用作为参考。

                        发明概述

本发明涉及下式的芳基稠合的氮杂多环化合物，及这样的化合物的 药学上可接受的盐：

R1为氢，(C1-C6)烷基，非共轭(C3-C6)链烯基，苄基，XC(＝O)R13或 -CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；

R2和R3独立地选自氢，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，硝基， 氨基，卤，氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q为0、1或2；(C1-C6)烷基氨 基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13， -XC(＝O)R13，芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基 选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中 所述杂芳基选自含有1-4个选自氧，氮和硫的杂原子的5-7元芳环； X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2为 (C1-C6)烷基氨基-或[(C1-C6)烷基]2氨基-，且其中所述X2(C0-C6)烷基- 或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6) 烷基-部分包含至少一个碳原子，且其中所述(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧 基-(C0-C6)烷基-部分的1-3个碳原子可任选被氧、氮或硫原子置换，条 件是任意两个这样的杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述 (C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的任何烷基部分可任选被 2-7个氟原子取代，且其中所述芳基-(C0-C3)烷基-和所述杂芳基-(C0-C3) 烷基-的各烷基部分的碳原子之一可任选被氧、氮或硫原子置换，且其 中各前述芳基和杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，优选被0-2个 取代基取代，这些取代基独立地选自可任选被1-7个氟原子取代的 (C1-C6)烷基，可任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，卤(例如氯、 氟、溴或碘)，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，硝基，氰基，氨基， (C1-C6)烷基氨基-，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8， -C(＝O)R13和-XC(＝O)R13；

或者R2和R3，与其所连的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环， 饱和或不饱和碳环，其中所述单环的1-3个非稠合碳原子，和非式I所 示苯并环部分的所述双环的1-5个碳原子，可任选独立地被氮，氧或硫 置换，且其中所述单环和双环可任选被一个或多个取代基取代，优选单 环被0-2个取代基取代，而双环被0-3个取代基取代，这些取代基独立 地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不 超过6，且其中任何烷基部分可任选被1-7个氟原子取代；硝基，氧基， 氰基，卤，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨基 -，[(C1-C6)烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13和 -XC(＝O)R13；

各R4，R5，R6，R7，R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R5和 R6，或R7和R8与其所连的氮一起形成吡咯烷，哌啶，吗啉，氮杂环丁烷， 哌嗪，-N-(C1-C6)烷基哌嗪，或硫代吗啉环，或其中的环硫被亚砜或砜 置换的硫代吗啉环；和

各X独立地为(C1-C6)亚烷基；

条件是：(a)至少R1，R2和R3之一必须不为氢，和(b)当R2和R3为氢 时，R1不能为氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基。

在R2和R3定义范围内的可能的杂芳基的例子如下：噻吩基，噁唑基， 异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，四唑基，异噻唑基，三唑基，咪 唑基，四唑基，吡咯基和以下基团：

其中R9和R18之一为氢或(C1-C6)烷基，而另一个与式I的苯并环结 合。

本发明的化合物的实施例为式I的化合物，及其药学上可接受的盐， 其中R2和R3与式I的苯并环一起形成选自以下结构式的双环系统：

其中R10和R17独立地选自氢，(C1-C6)烷基；和(C1-C6)烷氧基-(C0-C6) 烷基-，其中碳原子的总数不超过6，且其中任何烷基部分可任选被1-7 个氟原子取代；硝基，氰基，卤，氨基，(C1-C6)烷基氨基-，[(C1-C6) 烷基]2氨基-，-CO2R4，-CONR5R6，-SO2NR7R8，-C(＝O)R13，-XC(＝O)R13，苯 基和单环杂芳基，其中所述杂芳基的定义如在上述式I的化合物的定义 中R2和R3的定义；

本发明的其它实施方案涉及式I的化合物，及其药学上可接受的盐， 其中R2和R3与式I的苯并环一起形成选自以下化合物的双环或三环系 统：

其中R10和R17如以上定义，而m为0、1或2，且其中环A的碳原子 之一可任选被氧或N(C1-C6)烷基置换。

本发明的其它实施方案涉及式I的化合物，及其药学上可接受的盐， 其中R2和R3都不通过氧原子与式I的苯并环相连。

本发明的其它实施方案涉及式I的化合物，及其药学上可接受的盐， 其中R2和R3不与式I的苯并环一起形成双环或三环系统。

本发明的其它实施方案涉及式I的化合物，其中R2和R3之一或二者 都为-C(＝O)R13，其中R13为(C1-C6)烷基。本发明的进一步的实施方案涉 及式I的化合物，其中R2和R3之一或二者都为-C(＝O)R13，其中R13为可 任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基。其它的实施方案 涉及式I的化合物，其中R2和R3之一为CF3，氟，氰基，(C2-C6)炔基或 C2F5。

本发明的其它的进一步的实施方案涉及具有以下结构的式I的化合 物

其中R1如以上定义；而R2和R3为氢，可任选被1-7个氟原子取代 的(C1-C6)烷基；-C(＝O)(C1-C6)烷基，氰基，羟基，硝基，氨基，-O(C1-C6) 烷基或卤；

附带条件是：当R1为氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基时，R2 和R3不能都为氢。

具体的式I的化合物的实施例为如下的化合物，且在分子中存在一 个或多个不对称中心的情况下，这些化合物可包括外消旋混合物或单一 的对映体：

5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮；

6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6， 8-四烯；

2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -5-基)-苯甲酰胺；

6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 6，8-四烯；  

6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯；

5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；

7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；

6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；

6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；

7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；

6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；

6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯；

7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5， 8-四烯；

6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯；

5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9- 五烯；

14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8- 四烯；

6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 6，8-四烯；

7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)， 6，9-四烯；

4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙酰胺；

4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基 -1，2，4-噁二唑；

10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；

4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4- 磺酰胺；

4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；

1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙 酮；

3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；

4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五 烯；

6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；

7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；

7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；

8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；

5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯 -6-酮；

6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯；

6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；

6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；

5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四 烯-6-酮；

6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；

及其药学上可接受的盐。

本发明的其它实施方案化合物包括但不限于：

6-甲基-5，7-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，8-三烯；

6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 8-三烯；

5，7-二甲基-6-氧-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，8-三烯；

5，7-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8- 三烯；

5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；

6-氧-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三 烯；

6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；

7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十 五-2(10)，3，6，8-四烯；

6，7-二氧-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 9-三烯；

5，8-二甲基-6，7-二氧-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9] 十六-2(11)，3，9-三烯；

5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，8-三烯；

5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；

4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；

5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；

4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；

4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；

5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4- 腈；

4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；

4，5-双三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；

及其药学上可接受的盐。本发明的其它实施方案为以上列出的化合 物的盐酸盐。

本发明还涉及下式的化合物：

其中P为氢，甲基，COOR16，其中R16为(C1-C6)烷基，烯丙基，2，2， 2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(＝O)NR5R6，其中R5和R6如以上式I中定 义；-C(＝O)H，-C(＝O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可任选被1-3个卤原 子取代，优选被1-3个氟或氯原子取代；苄基或叔丁氧基羰基(t-Boc)； 且R14和R15独立地选自氢，可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基； -C(＝O)(C1-C6)烷基，氰基，羟基，硝基，氨基，-O(C1-C6)烷基或卤；条 件是当P为氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基时，R14和R15不能都 为氢。这种化合物用作合成式I的化合物中的中间产物。

本发明还涉及下式的化合物：

其中R2和R3如以上定义；而P’为COOR16，其中R16为烯丙基，2，2， 2-三氯乙基或(C1-C6)烷基；-C(＝O)NR5R6，其中R5和R6亦如以上定义； -C(＝O)H，-C(＝O)(C1-C6)烷基，其中烷基部分可任选被1-3个卤原子取 代，优选被1-3个氟或氯原子取代；苄基或叔丁氧基羰基。

除非另指，本文所用的术语“卤”包括氟，氯，溴和碘。

除非另指，本文所用的术语“烷基”包括直链基团和碳原子数符合 要求的支链和环状基团。

本文所用的术语“烷氧基”指“-O-烷基”或“烷基-O-”，其中“烷 基”如以上定义。

本文所用的术语“亚烷基”指具有2个可用的键合位点的烷基(即- 烷基-)，其中“烷基”如以上定义。

除非另指，本文所用的术语“一个或多个取代基”指1至基于可用 键合位点数的最大可能数目的取代基。

本文所用的术语“治疗(treating)”是指对此术语所应用的疾病 或病症，或者这种病症或疾病的一种或多种症状进行逆转、缓解、抑制 其进展或预防。本文所用的术语“治疗(treatment)”指治疗行为，如 以上刚刚对“治疗”的定义。

式I的化合物可具有光学中心，因此可能存在不同的对映体构型。 本发明包括式I化合物的所有对映体、非对映体和其它立体异构体，以 及其外消旋混合物和其它混合物。

具体而言，本发明优选的对映体包括：

(+)-5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6- 酮；

(+)-6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，6，8-四烯；

(+)-2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯-5-基)苯甲酰胺；

(+)-6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；

(+)-6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(+)-7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

(+)-6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(+)-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

(+)-7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

(+)-6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(+)-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

(+)-6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(+)-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯；

(+)-6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(+)-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]]十五-2(10)，3，6， 8-四烯；

(+)-6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；

(+)-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2， 4(8)，6，9-四烯；

(+)-4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(+)-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(+)-4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(+)-N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙 酰胺；

(+)-4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(+)-3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5- 甲基-1，2，4-噁二唑；

(+)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；

(+)-N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯-4-磺酰胺；

(+)-4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯；

(+)-1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1- 乙酮；

(+)-3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；

(+)-4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；

(+)-3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(+)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；

(+)-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(+)-6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，8-三烯；

(+)-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)3，8-三 烯；

(+)-6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十 五-2(10)，3，6，8-四烯；

(+)-7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6，  13-二氮杂四环 [9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；

(+)-5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，8三烯；

(+)-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；

(+)-4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯；

(+)-5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -4-腈；

(+)-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；

(+)-4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯；

(+)-4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；

(+)-4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；

(+)-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -4-腈；

(+)-4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯；

(+)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9- 五烯；

(+)-6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(+)-7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(+)-7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(+)-8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(+)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮；

(+)-6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；

(+)-6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(+)-6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯；

(+)-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮；

(+)-6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯；

及其药学上可接受的盐。

此外，本发明化合物的其它优选的对映体包括：

(-)-5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6- 酮；

(-)-6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，6，8-四烯；

(-)-2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯-5-基)苯甲酰胺；

(-)-6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；

(-)-6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(-)-7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

(-)-6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(-)-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

(-)-7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

(-)-6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(-)-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3， 5，8-四烯；

(-)-6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(-)-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯；

(-)-6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯；

(-)-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6， 8-四烯；

(-)-6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，6，8-四烯；

(-)-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2， 4(8)，6，9-四烯；

(-)-4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(-)-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(-)-4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(-)-N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙 酰胺；

(-)-4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(-)-3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5- 甲基-1，2，4-噁二唑；

(-)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；

(-)-N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯-4-磺酰胺；

(-)-4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯；

(-)-1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1- 乙酮；

(-)-3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；

(-)-4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯；

(-)-3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(-)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；

(-)-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；

(-)-6-甲基-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，8-三烯；

(-)-5-氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8- 三烯；

(-)-6-甲基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十 五-2(10)，3，6，8-四烯；

(-)-7-二甲氨基-5-硫杂-5-二氧-6，13-二氮杂四环 [9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；

(-)-5-氧杂-7-甲基-6-氧-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，8三烯；

(-)-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；

(-)-4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯；

(-)-5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -4-腈；

(-)-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；

(-)-4-乙炔基-5-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯；

(-)-4-氟-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；

(-)-4-氯-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯；

(-)-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -4-腈；

(-)-4-乙炔基-5-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯；

(-)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9- 五烯；

(-)-6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(-)-7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(-)-7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(-)-8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(-)-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮；

(-)-6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯；

(-)-6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯；

(-)-6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯；

(-)-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮；

(-)-6-氯-3-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯；

及其药学上可接受的盐。

本发明还涉及式I的化合物的所有放射性标记的形式。优选的放射 性标记的式I的化合物为这样的化合物：其中放射性标记选自3H，11C， 14C，18F，123I和125I。这样的放射性标记的化合物用作代谢研究如药物动 力学研究等和动物与人的结合试验中的研究和诊断工具。

本发明还涉及一种用于在包括人在内的哺乳动物中减少烟碱瘾，或 者帮助停止或减少烟草使用的药物组合物，所述组合物包含有效减少烟 碱瘾或者帮助停止或减少烟草使用的一定量的式I的化合物或其药学 上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

本发明还涉及一种在包括人在内的哺乳动物中减少烟碱瘾或者帮 助停止或减少烟草使用的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效 减少烟碱瘾或有助于停止或减少烟草使用的一定量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物疾病或病症的方法，所述疾病或病 症选自：炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆 氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛， 乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍， 孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍， 高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬 细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(如，对烟碱(和/或烟草 制品)，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因的依赖或成 瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍 (OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读 困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包 括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)， 注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征，所述方法包括给需要这种治 疗的哺乳动物施用有效治疗这种疾病或病症的一定量的式I的化合物 或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物疾病或病症的药物组合物，所述疾 病或病症选自：炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病 和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性 疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精 神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机 能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃 疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(如对烟碱(和/ 或烟草制品)，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因的依 赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行 为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度， 诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫， 包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)， 注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征，所述药物组合物包括一定量的 式I的化合物或其药学上可可接受的盐，和药学上可接受的载体。

本发明还涉及一种用于在哺乳动物中减少烟碱瘾或者帮助停止或 减少烟草使用的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用一定量的下式 的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R19选自氢，(C1-C6)烷基或非共轭(C3-C6)链烯基；所述化合物 有效减少烟碱瘾或者帮助停止或减少烟草使用。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物疾病或病症的方法，所述疾病和病 症选自：炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆 氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛， 乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍， 孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍， 高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬 细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(例如，对烟碱(和/或烟 草制品)，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因依赖或成 瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍 (OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读 困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包 括小发作失神癫痫症，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)， 注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征，所述方法包括给需要这种治疗 的哺乳动物施用一定量的下式的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R19如上定义；所述化合物有效治疗这些疾病或病症。

本发明还涉及式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐。式I的化 合物的药学上可接受的酸加成盐为以下酸的盐：盐酸，对甲苯磺酸，富 马酸，柠檬酸，琥珀酸，水杨酸，草酸，氢溴酸，磷酸，甲磺酸，酒石 酸，苹果酸，二对甲苯酰酒石酸和扁桃酸，以及由本领域技术人员已知 的其它酸与碱性化合物形成的药学上可接受的酸加成盐。其它可能的酸 加成盐为例如含有药学上可接受的阴离子的盐，如氢碘酸盐，硝酸盐， 硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，葡糖酸盐， 糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate) (即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。

本发明还涉及用于制备式I的新化合物的方法。本发明涉及一种制 备式IA的化合物的方法：

其中R10如以上定义，所述方法包括将其中Q为氮保护基的式VI的 化合物： 与式XXIIB的化合物反应：

其中R20和R21各自独立地为(C1-C6)烷基，且其中R10如以上定义； 和

(ii)除去保护基Q。

氮保护基Q可以选自本领域技术人员人已知的适宜的基团，包括 -COCF3，-COCCl3，-COOCH2CCl3，-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。这些基 团可以通过T.W.Greene和G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(John Wiley & Sons，纽约，1991) 针对各种基团所述的方法而被加上或除去。优选氮保护基Q为三氟乙酰 基或叔丁氧基羰基。

本发明还涉及制备式IB的化合物的方法：

其中R10和R17如以上定义，所述方法包括步骤：

(i)将其中Q为氮保护基的式VI的化合物： 与式XXIIB的化合物反应：

其中R20和R21各自独立地为(C1-C6)烷基，且其中R10如以上定义； 和

(ii)在碱存在下，使步骤(i)的产物与式R17Z的化合物反应，其中 R17如以上定义，而Z为离去基团；

(iii)除去保护基Q。

优选在此制备IB的方法中，离去基团选自卤，卤磺酸盐，甲磺酸 盐和甲苯磺酸盐，而碱为碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸 盐。优选保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。

本发明还涉及另一种制备式IB的化合物的方法：

其中R10和R17如以上定义，所述方法包括步骤：

(i)将其中Q为氮保护基的式XXIIIA的化合物：

与式XXIIB的化合物反应：

其中R20和R21各自独立地为(C1-C6)烷基，且其中R10如以上定义； 和

(iii)除去保护基Q。

优选在该制备IB的方法中，保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰 基。

本发明还涉及一种制备式IC的化合物的方法：

其中R10和R17如以上定义，所述方法包括步骤：

(i)使其中Q为氮保护基的式VI的化合物：

与下式的化合物反应：

其中Y为碱金属或碱土金属阳离子；

或与下式的化合物反应：

其中R10和R17如以上定义；和

(ii)除去保护基Q。

保护基Q优选为三氟乙酸基或叔丁氧基羰基。优选步骤(I)在极性 溶剂中进行，更优选在水，THF，DMF，DMSO，水与THF、DMF或DMSO 中任何溶剂的混合物中进行。此外，制备各化合物IA，IB和IC的方法 优选还包括还原式IIC的化合物的硝基的步骤： 其中Q为氮保护基，以形成式VI的化合物：

更优选所述还原在氢气存在下使用钯催化剂进行。优选保护基Q为 三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。

本发明还涉及一种制备式IE的化合物的方法： 其中R10如以上定义， 所述方法包括步骤：

(i)还原式VIIIA的化合物的硝基：

其中Q为氮保护基；

(ii)使氨基产物与式R10COCl的酰基氯或式(R10CO)2O的酸酐反应， 其中R10为(C1-C6)烷基，或与式R10C((C1-C6)烷氧基)3的化合物反应；

(iii)除去保护基Q。

优选在该制备IE的方法中，步骤(i)的还原通过钯或铂催化剂的氢 化作用而进行。优选保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。

本发明还涉及制备式IF的化合物的方法：

其中R10如以上定义；

所述方法包括步骤：

(i)使其中R10如以上定义而Q为氮保护基的式XA的化合物：

与Lawesson试剂反应；

(ii)使步骤(i)的产物与铁氰化钾和氢氧化钠反应；

(iii)除去保护基Q。

优选保护基Q为三氟乙酰基或叔丁氧基羰基。

本发明还涉及一种制备下式的化合物的方法：

其中R2和R3如以上定义；

所述方法包括步骤：

(i)使式XIIIB的化合物：

经受臭氧解条件；

(ii)将步骤(i)所得的臭氧化产物部分还原成二醛或同等氧化态的 产物；

(iii)使步骤(ii)的产物与芳基甲胺反应；和

(iv)除去芳基甲基。

所用的臭氧解条件可以是本领域技术人员已知的任何条件。优选臭 氧解条件为在甲醇或二氯甲烷中的臭氧，优选在甲醇中的臭氧。在步骤 (ii)中，臭氧解产物或臭氧化物的还原优选通过氢化作用进行，例如， 在氢气和带或不带碳/木炭的铂或钯催化剂存在下进行。步骤(iii)中所 用的芳基甲胺为苄胺，4-甲氧基苄胺或3，4-二甲氧基苄胺，优选苄胺， 并优选在酸性催化剂，优选甲酸存在下加入。步骤(iv)中芳基甲基的除 去优选为氢解反应，例如在氢气和带或不带碳/木炭的铂或钯催化剂存 在下，和在酸性催化剂存在下进行。

本发明还涉及制备下式的化合物的新方法：

所述方法包括步骤

(i)氢化具有式XXVIII或XXIII’的化合物：

其中R2和R3如以上定义；

(ii)环化由步骤(i)得到的式XXIX的胺-酯化合物：

以形成式XXX的内酰胺环化合物： ；和

(iii)还原羰基部分。

步骤(i)中优选的原材料为三甲基甲硅烷氧基化合物。步骤(i)的氢 化优选在氢气下使用钯或铂催化剂，优选在酸性催化剂存在下进行。步 骤(ii)的内酰胺形成优选在碱的存在下进行，所述碱优选在非水质子溶 剂中的烷氧基碱化物，更优选在甲醇中的叔丁醇钠。步骤(iii)的还原 优选在硼烷四氢呋喃络合物，乙硼烷，硼烷二甲硫络合物，氢化铝锂或 氢硼化钠与三氟化硼的组合存在下进行，更优选在氢硼化钠与三氟化硼 的组合存在下进行。

                           发明详述

除非另指，反应方案及其后的讨论中的R1-R19，m，P和P’，以及结 构式I如以上定义。以下方案1-10例举了合成式I的化合物的方法。

方案1 方案2 方案3 方案4 方案6 方案7 (环A＝存在或不存在)                   (环A＝存在或不存在)                 (环A＝存在或不存在) XII                                       XIII                                 XIIIA                    (环A＝存在或不存在)                                  IG：(R2和R3形成环A)                    XIV                                                  III：(环A＝不存在) 方案7A IG′：其中，R2和R3形成环A(参见方案7) III′：其中，R2和R3不形成环 方案8 (R18为例如F、(C1-C6)烷氧基或任何适合的R2和/或R3基团成员) 方案8A 方案9 方案10

参照方案1，在吡啶存在下，将式III的原材料与三氟乙酸酐反应 形成式IV的化合物。此反应一般在大约0℃至大约室温的温度下，在 二氯甲烷中进行。可以使用的其它产生三氟乙酸保护基的方法是本领域 技术人员已知的。

然后，通过以下方法将式IV的化合物转化成式IIA的二硝基衍生 物。将式IV的化合物加入在氢化烃溶剂如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯 甲烷中的4或更多当量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)与2-3当量的硝酸的混 合物中。使所得的混合物反应大约5-24小时。前述的两个反应一般都 在大约-78℃至大约0℃的温度下进行大约2小时，然后在剩余的时间 内加热到室温。

式IIA的化合物的还原，采用本领域技术人员已知的方法，得到式 IIB的化合物。这种还原可以采用例如氢和在碳上的钯催化剂如氢氧化 钯或钯，在大约室温下在甲醇中进行反应来完成。方案1的步骤还可以 采用除了三氟乙酰基之外的本领域技术人员认为合适的氮保护基来完 成。可以用于本文所述此过程的其它合适的氮保护基包括-COCF3， -COCCl3，-COOCH2CCl3，-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。这些基团可以通 过在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(John Wiley & Sons，纽约，1991) 所述的各方法而被加上或除去。

参照方案2，将式IIA的化合物转化成相应的化合物，其中三氟乙 酰基保护基通过以下方法被t-Boc保护基(VIA)替代：首先将其与碱金 属或碱土金属(或铵)氢氧化物或碳酸盐反应，然后使来自上述反应的分 离的产物与二碳酸二叔丁酯反应。虽然这种情况下使用t-Boc，也可以 使用其它合适的本领域技术人员已知的氮保护基。与碱金属或碱土金属 (或铵)氢氧化物或碳酸盐的反应一般在水醇、二噁烷或四氢呋喃(THF) 中，在大约室温至大约70℃，优选大约70℃的温度下进行大约1至 大约24小时。来自以上的分离的、未保护的胺或这种胺的酸加成盐与 二叔丁基碳酸氢盐的反应优选在如THF，二噁烷或二氯甲烷这样的溶剂 中，在大约0℃至大约室温的温度下进行。此反应可以或可以不在碱存 在下进行。当反应剂为胺的盐时，优选使用碱。可以将所得的式VIA的 化合物转化成相应的式VIB的二氨基衍生物，采用的方法为上述用于将 式IIA的二硝基化合物转化成相应的式IIB的二氨基化合物的方法，或 其它本领域技术人员已知的公认的硝基还原方法，如锌、锡或铁介导的 还原作用等等。

式VIB的化合物至式VII的目标化合物的转化可以通过将式VIB的 化合物与式XXIIA的化合物反应而完成：

其中R10为氢，可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基，芳基 -(C0-C3)烷基，其中所述芳基选自苯基和萘基，或杂芳基-(C0-C3)烷基， 其中所述杂芳基选自含有1-4个选自氧，氮和硫的杂原子的5-7元芳环， 且其中各前述的芳基和杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，优选被 0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自可任选被1-7个氟原子取代 的(C1-C6)烷基，可任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基和氰基。用 于此反应的优选的溶剂为乙醇/乙酸的10∶1混合物。此反应温度的范 围可以从大约40℃至大约100℃。优选大约60℃。其它合适的溶剂包 括乙酸，乙醇和异丙醇。

用于制备式VII的化合物和式VIB的化合物的另选方法如 Segelstein等人，Tetrahedron Lett.(四面体通迅)，1993，34，1897 所述。

从式VII的化合物除去t-Boc保护基得到相应的式IA的化合物。 可以采用本领域技术人员已知的方法除去保护基。例如，可以用无水酸 如盐酸，氢溴酸，甲磺酸或三氟乙酸，优选在乙酸乙酯中的盐酸，在大 约0℃到大约100℃的温度，优选大约室温到大约70℃的温度下，对 式VII的化合物处理大约1-24小时。

可以通过以下方法将式VII的化合物转化成相应的式IB的化合物： 在极性溶剂如水，二甲基亚砜(DMSO)，THF或DMF，优选DMSO与水的混 合物中，在碱如碱金属氢化物，氢氧化物或碳酸盐，优选氢氧化钾存在 下，使该化合物与式R17Z的化合物反应，其中R17如以上关于R10的定义， 而Z为离去基团如卤或磺酸盐(例如，氯，溴，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)； 然后如上述除去保护基。与R17Z的反应一般在大约室温至大约100℃， 优选大约50℃的温度下进行大约5小时。

方案3例举了由式VIA的化合物制备式IB的化合物的另选方法。 此方法是制备式IB的化合物的优选方法，其中R17为大基团，如含芳基 或杂芳基的基团，或者如方案2所示R17不能相连时，通过烷基化或芳 基取代方法制备。参照方案3，使式VIA的化合物与在极性溶剂如THF， DMF或DMSO，优选THF中的式R17NH2的适宜化合物反应，反应温度为大 约室温至大约100℃，优选在回流温度下，反应持续大约4-18小时。 然后通过采用本领域技术人员已知的方法将硝基还原成氨基，从而将所 得的式XXIII的化合物转化成相应的XXIV的化合物。这些方法参照以 上方案1中关于式I的化合物IIA至式IIB的化合物的转化，并在试验 实施例12B和18B中所例举。然后可以通过将来自以上反应的式XXIV 的化合物与式XXIIA的化合物反应而封闭咪唑环以形成相应的式XXV的 化合物：

其中R10如以上定义，所述反应如以上关于将式VIB的化合物转化 成式VII的化合物所述。

除去式XXV的化合物的保护基得到相应的式IB的化合物。这可以 采用本领域已知的方法来完成该反应，如以上关于由相应的式VII的化 合物形成式IA的化合物所述的方法。

方案4例举了制备式IC的化合物的方法，其中R10和R17如以上定义。 参照方案4，使式VIB的化合物，或类似地方案1中式IIB的化合物与 下式的化合物反应：

(亚硫酸氢钠乙烷二酮加成化合物)，此化合物处在水或另一种极性 溶剂如THF，DMF或DMSO中，优选在水和可与水混溶的溶剂如THF的混 合物中，反应持续大约1-4小时。反应的温度范围可以从大约40℃至 大约100℃，优选为大约回流温度。

可选择地，式VIB的化合物可以与下式的化合物反应：

(双缩合反应)，在极性溶剂如THF，水或乙酸中，优选在水和THF 的混合物中。此反应一般在大约40C至大约100℃，优选回流温度的 温度下进行大约2-4小时。然后可以采用以上关于将式VII的化合物转 化成式IA的化合物所述的方法，通过将上述两个反应之一中形成的化 合物去保护而形成所想要的式IC的喹喔啉(quinoxoline)。可选择地， 可以在此过程中类似地使用方案1的化合物IIB代替方案4中的化合物 VIB，如在方案2中所述(即将IIA转化成VIA的方法)将其去保护/再保 护，以最终得到化合物IC。一般来说，可选择的氮保护基同样适于方 案4的方法。

方案5例举了用于制备式I的化合物的方法，其中R2和R3，与其所 连的苯并环一起形成苯并噁唑环系统。其中R1为氢的该化合物在方案5 中描述为式IE。参照方案5，使其中Y为硝基，卤，三氟甲磺酸盐或重 氮盐的式XXII的化合物与乙酸钾或另外的碱金属或碱土金属羧酸盐在 溶剂如二甲基亚砜(DMSO)，DMF或乙腈，优选DMSO中反应。此反应一 般进行大约12-24小时。适宜的反应温度范围从大约70℃至大约140 ℃，优选大约100℃。

以上的反应产生式VIII的化合物，然后通过以下的方法将其转化 成具有式IE的目标化合物。首先，使式VIII的化合物与氢和钯或铂催 化剂如氢氧化钯在甲醇中在大约0℃到大约70℃，优选大约室温的温 度下反应而将其还原，形成相应的氨基衍生物。然后将该反应产物与式 R10COCl的酰基氯或式(R10CO)2O的酸酐反应，其中R10为(C1-C6)烷基，或 与式R10C(OC2H5)3的化合物反应，此反应在适宜的惰性溶剂如萘烷，氯苯 或二甲苯中进行，优选二甲苯混合物。一般反应温度为大约120-150℃， 优选大约140℃。当R10COCl用作反应剂时，优选将化学计算量的三乙 胺(TEA)，或另一种有机叔胺碱和催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯 磺酸吡啶鎓盐(PPTs)加到此反应混合物。当R10C(OC2H5)3用作反应剂时， 优选将催化量的PPT加到此反应混合物。

除去三氟乙酰基氮保护基得到式IE的目标化合物。此过程可以采 用本领域技术人员已知的方法完成，例如使受保护的化合物与低级链烷 醇和碱金属或碱土金属(或铵)氢氧化物或碳酸盐水溶液，碳酸钠水溶 液，在大约50℃至大约100℃，优选大约70℃的温度下，反应大约2-6 小时。

方案6例举了式I的化合物的制备，其中R1为氢，而R2和R3与其 所连的苯并环一起形成苯并噻唑环系统。参照方案6，使式III的化合 物与三氟乙酸酐反应形成相应的化合物，其中环氮受三氟乙酰基保护， 然后将所得的氮保护的化合物与两当量的三氟甲磺酸酐和一当量的硝 酸反应形成相应的式IX的化合物，其中苯并环上有单一的硝基取代基。 与三氟乙酸的反应一般在吡啶存在下进行。上述的两种反应一般均在反 应惰性溶剂如氯化烃溶剂，优选二氯甲烷中，在大约0℃至大约室温， 优选大约室温的温度下进行。

以上的转化还可以采用本领域技术人员已知的其它硝化方法完成。 可以如上述将硝基还原成胺基，以提供式IX’的化合物。

然后使式IX’的化合物与式R10COX或(R10CO)2O的羧酸卤化物或羧酸 酐反应，其中X为卤，而R10为氢或(C1-C6)烷基，和吡啶，TEA或另外的 叔胺碱，从而形成式X的化合物，然后通过此化合物与Lawesson试剂 的反应而将其转化成具有式XI的目标化合物：

与其中X为卤的R10COX或(R10CO)2O的反应一般在大约0℃至大约室 温，优选室温的温度下进行。与Lawesson试剂的反应一般在反应惰性 溶剂如苯或甲苯，优选甲苯中，在大约室温下至大约反应混合物的回流 温度，优选大约回流温度下进行。

可以通过以下方法完成封闭苯并噻唑环和氮去保护而形成式IF的 目标化合物：使式XI的化合物与铁氰化钾和在水和甲醇混合物中的氢 氧化钠(NaOH/H2O/CH3OH)反应，反应温度为大约50℃至大约70℃，优选 大约60℃，反应持续大约1.5小时。

方案7例举了制备以下化合物的方法：式III的化合物，此化合物 用作方案1的方法的原料；或式IG的化合物，其中R2和R3形成如在以 上式I的化合物的定义中定义的环(在此方案中标记为“A”)。参照方 案7，在镁金属存在下，在THF，二噁烷或其它醚溶剂中，在大约40℃ 到大约100℃，优选大约回流温度的温度下，使式XII的化合物(其中 X1和X2独立地选自氯，氟，溴和碘，但其中至少X1和X2之一为Br-或 I-)与环戊二烯反应，形成式XIII的化合物。大约室温下使所得的式 XIII的化合物与N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和四氧化锇在丙酮中反应 得到相应的式XIIIA的化合物。

然后采用以下方法将具有式XIIIA的化合物转化成相应的式XIV的 化合物。首先，在大约0℃至大约室温的温度下，使式XIIIA的化合物 与在氯化烃，优选二氯乙烷(DCE)，和水的混合物中的高碘酸钠反应， 或与在氯化烃溶剂中的四乙酸铅反应，以产生二醛或烯糖(glycal)中 间体。然后使此反应产物在大约0℃至大约室温，优选室温的温度下， 与苄胺和三乙酸基氢硼化钠在氯化烃溶剂中反应，以形成式XIV的目标 化合物。除去式XIV的化合物中的苄基得到式III的化合物(当环A不 存在时)或IG(当环A存在)。可以采用本领域技术人员已知的方法完成 此反应，例如可任选使游离碱与一当量的酸如盐酸反应(以形成相应的 酸加成盐)，然后在大约室温下与在甲醇中的氢氧化钯进行氢解。

在以上和本文所述还原胺化步骤中，还可以使用苄胺的替代物如 氨，羟基胺，烷氧基胺，甲胺，烯丙胺，和取代的苄胺(如二苯基甲基 胺和2-与4-烷氧基取代的苄胺)。它们的使用形式可以是游离碱或它们 的盐，优选它们的乙酸盐，并可以通过T.W.Greene和G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(John Wiley & Sons，纽约，1991)中所述各方法除去。

还可以使用方案7的方法，用具有式XII’的适宜的化合物代替式 XII的原料来制备式I的化合物，其中R2和R3不形成环且不都为氢。

可选择地，可以通过以下和在方案8中所述方法将式XIII的化合 物转化成式XIV或式IG或式III的化合物。

方案7A中例举了一种制备式III’的化合物或适宜的IG’的可选 择的方法。可以应用此方法制备式I的化合物，其中R1为氢，而R2和 R3如以上定义，排除以下情况：R2和R3为羟基，氨基，(C1-C6)烷基氨 基，((C1-C6)烷基)2氨基，-C(＝O)R13或-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)R13。

参照方案7A，步骤1是羧酸的酯化。用路易斯酸催化剂如三氟化硼， 或用酸性催化剂如硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸或氢溴 酸，优选硫酸，处理式XXVI的羧酸，这种处理是在醇溶剂如甲醇，乙 醇，丙醇，丁醇，戊醇或己醇，优选甲醇中进行的；处理的温度为25-120 ℃，优选65℃；处理持续30分钟到24小时，优选4小时，以得到式 XXVIIA的化合物。

方案7A的步骤2是羟腈的形成。用路易斯酸催化剂如碘化锌，zinc triflate，三甲基甲硅烷基triflate，三甲基甲硅烷基碘化物，氯化 铝，氯化锡(II)或三甲基铝，优选碘化锌，或用催化的氰化钾和18-冠 -6，和三甲基甲硅烷基氰化物处理式XXVIIA的酮；此处理在溶剂如乙 腈，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚或四氢呋 喃，优选乙腈和甲苯的混合物中进行；处理的温度为0-100℃，优选 50℃；处理时间为1-24小时，优选5小时；以得到式XXVIIIA的化合 物。

方案7A的步骤3为氢解反应。用酸性催化剂如对甲苯磺酸，甲磺 酸，盐酸，硫酸，磷酸或三氟乙酸，优选对甲苯磺酸，和钯催化剂如在 碳上的钯或在碳上的氢氧化钯，优选在碳上的氢氧化钯处理式XXVIIIA 的腈；此处理在溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙醇，乙酸乙酯， 乙酸异丙酯或甲苯，优选甲醇中进行，在15-100psi，优选50psi氢 压力下进行；处理时间为2-72小时，优选24小时，以得到式XXIXA的 化合物。

方案7A的步骤4为酰胺形成。用碱处理式XXIXA的胺，这些碱如 叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，甲醇钾，乙醇钾， 氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，三乙胺，甲基咪唑，二 甲基吡啶，吡啶，甲基吗啉，乙基吗啉或二异丙基乙胺，优选叔丁醇钠， 此处理在溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙腈或甲苯，优选甲 醇中进行；处理温度为0-120℃，优选65℃；处理时间为30分钟至 72小时，优选2小时，以得到式XXX的化合物。

方案7A的步骤5为酰胺的还原。用诸如以下的还原剂处理式XXX 的酰胺：硼烷四氢呋喃络合物，乙硼烷，硼烷二甲基硫络合物，氢化铝 锂或氢硼化钠与三氟化硼的组合物，优选氢硼化钠与三氟化硼的组合 物；此处理是在诸如以下的溶剂中进行的：四氢呋喃，1，2-二甲氧基 乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二异丙基醚，1，4-二噁烷或甲基叔丁基醚， 优选四氢呋喃；处理温度为0-80℃，优选50℃；处理时间为1-24小 时，优选5小时。通过结晶分离产物，为一种酸的盐，如对甲苯磺酸盐， 甲磺酸盐，盐酸盐，草酸盐，柠檬酸盐或乙酸盐，优选对甲苯磺酸盐， 在诸如以下的溶剂中：异丙醇，己烷，丙酮，乙酸乙酯，甲基·乙基酮 或甲苯，优选异丙醇，从而得到式IG或III的化合物的盐。

方案8，9和10例举了制备式I的化合物的方法，其中R1为氢，而 R2和R3代表多种不同的如上述的取代基，但不形成环。

方案8例举了方案7中所示的方法的变型，它可以用于制备与式III 相同的化合物，除了苯并环被氟基团、烷氧基或任何其它适宜的R2和/ 或R3基团(方案8中的R18)取代。此化合物在方案8中描述为化学结构 1H。参照方案8，例如其中R18为F，在低于-50℃的温度下，使1，3- 二氟苯与强碱如碱金属二烷基胺或碱金属烷基(或芳基)在醚溶剂如乙 醚或THF中反应，然后用碘或N-碘琥珀酰胺淬灭，以形成1，3-二氟-2- 碘苯。然后通过与以上所述和方案7或方案8A中所示用于将式XIII的 化合物转化成式IG或III的化合物的系列反应相似的一系列的反应(在 方案8中表示为XVI→XVII→XVIII→XIX→IH)将化合物1，3-二氟-2- 碘苯(方案8中的结构式XVI)转化成式IH的化合物。还可以通过在惰 性烃溶剂如石油醚，甲苯或甲基环己烷中，在大约-20℃至大约室温， 优选大约0℃的温度下，通过用烷基锂试剂，优选正丁基锂处理式XVI 的化合物与环戊二烯的混合物而完成式XVI的化合物至式XVII的化合 物的转化。此方法在R18存在或不存在下同样有效地实现方案7中所述 转化。

然后采用以上在方案1中合成式IV的化合物所述的方法，将式IH 的化合物转化成相应的式XX的氮保护的衍生物。采用以上关于在方案 6中制备式IX的化合物所述方法硝化式XX的化合物，得到式XXI的化 合的，其中苯并环同时被氟和硝基，烷氧基和硝基，或者R18取代基和 硝基取代。式XXI的化合物可以用于制备多种式I的化合物，其中R2 和，之一为氟，所用的方法对于本领域技术人员来说是已知的，例如， 如在方案10中所述，首先将硝基转化成氨基，将氨基转化成多种其它 基团，然后除去氮保护基。

式XXI的化合物用作具有式IIA，VIA和XXII的化合物的区域异构 官能等同物，因为式XXI的氟原子类似地与式IIA，VIA和XXII的硝 基和Y基团反应，并因此可以经历与以上关于后三种化合物所述相同系 列的反应，提供用于制备这种反应产物的可选择的方法。类似地，式 XXI(R18＝烷氧基)的烷氧基可以在引入硝基之前或之后转化成羟基，然后 转化成如上述的异构产物。这种羟基衍生物的三氟甲磺酸酯还可以用作 所述Y基团。

可以如上述或在方案8中所例举的方法，通过分别用-O-(C1-C6)烷 基，(C1-C6)烷基或芳基替代式XV的化合物的氟原子之一，而制备式I 的化合物，其中R2＝-O(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基或芳基，其中芳基如以 上在式I的定义中的定义，而R3为H，或者以上在式I的定义中所述 其它取代基之一。

方案8A例举了用于获得式I的化合物的可选择的方法，其中R2和 R3如以上定义，但排除(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基或硝基(IH’，如所 述)。方案8A的步骤1为氧化后接还原氨基化。首先在0℃至-78℃， 优选-78℃，在溶剂如甲醇或二氯甲烷，优选甲醇中，用臭氧处理式 XVII’的苯并降冰片二烯衍生物直至溶液产生蓝色。通过在-78℃至室 温，优选0℃到室温下，在15至100psi优选30至50psi的氢气氛 下，用铂或钯催化剂如氧化铂，在碳上的铂，在碳上的钯或在碳上的氢 氧化钯，优选在碳上的5％铂进行氢解5分钟至6小时，优选1小时以 还原形成的臭氧化物。然后在室温下将芳基甲胺，如苄胺，4-甲氧基苄 胺或3，4-二甲氧基苄胺，优选苄胺加入反应混合物，并加入酸性催化 剂如甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，草酸或盐酸，优选甲酸，并在大约15 至100psi，优选50psi的氢压力下继续氢解1至12小时，优选4小 时，以得到式XIX’的化合物，其中Ar为芳基。

方案8A的步骤2为氢解反应。在溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，乙 酸乙酯或乙酸甲酯，优选甲醇中，在15-100psi，优选50psi的氢压 力下，在室温至60℃，优选40℃的温度下，用酸如对甲苯磺酸，盐酸， 硫酸，乙酸，甲酸或甲磺酸，优选对甲苯磺酸，和钯催化剂如在碳上的 氢氧化钯或在碳上的钯，优选在碳上的氢氧化钯处理式II的化合物， 持续1至48小时，优选15小时。将产物作为一种盐结晶，根据所用的 催化剂在溶剂如异丙醇，己烷，丙酮，乙酸乙酯，甲基·乙基酮或甲苯 中，优选在异丙醇和己烷的混合物中结晶，以得到式IH’的化合物。

方案9例举了制备式I的化合物的方法，其中：(a)R1为氢而R2 为R7R8NO2S-；(b)R1和R2均为氯；和(c)R1为氢而R2为R13C(＝O)-。这 些化合物在方案9中分别指式IJ，IK和IL的化合物。

参照方案9，可以通过以下方法制备式IJ的化合物：使式IV的化 合物与二当量或更多当量的卤磺酸，优选氯磺酸，在大约0℃至大约室 温的温度下反应，将如此形成的氯磺酸衍生物与具有式R7R8NH(其中R 和R8如以上定义)的胺反应，然后除去氮保护基，得到具有式IJ的目标 化合物。

可以通过以下方法制备式IK的化合物：使式IV的化合物与三氯化 碘在氯化烃溶剂中反应，然后除去氮保护基。与三氯化碘的反应一般在 大约0℃至大约室温的温度下，优选在大约室温下进行。类似地，可以 通过式IV的化合物与N-碘琥珀酰胺或N-溴琥珀酰亚胺在三氟甲磺酸溶 剂中反应，然后如上述除去氮保护基，从而制备类似的单或二溴化的， 或单或二碘化的化合物。

在有或没有反应惰性溶剂如氯化烃溶剂优选二氯甲烷的条件下，在 路易斯酸如氯化铝存在下，在大约0℃至大约100℃的温度下，使式 IV的化合物与式R13COCl的酰基卤或式(R13CO)2O的酸酐反应，然后进行 氮去保护，得到式IL的化合物。与酰基卤或酸酐的反应可以采用其它 已知的路易斯酸或其它本领域技术中已知的弗瑞德-克来福特酰化方法 来完成。

可以在任何类似的化合物(其中R2为氢，(C1-C6)烷基，卤，(C1-C6) 烷氧基或-NHCONR7R8)上进行本文所述反应，其中将-NO2，-SO2NR7R8， -CO13，I，Br或Cl引到式IV的化合物上，此反应如方案9所示和以 上所述，从而产生式I的化合物，其中R2和R3如以上在式I的化合物 的定义中所定义。

可以采用本领域技术人员已知的Baeyer-Villiger法将与式IL的 化合物相同但仍保留氮保护基的化合物转化成相应的O-酰基取代的化 合物，即那些其中式IL的化合物的-C(＝O)R13基团被-O-C(＝O)R13基团替 代的化合物。如实施例35所述，可以将所得的化合物部分水解得到相 应的羟基取代的化合物，然后将其烷基化形成相应的烷氧基取代的化合 物。而且，如在实施例36中所述，这种O-酰基取代的化合物可以用于 制备可变取代的苯并异噁唑。

方案10例举了制备式I的化合物的制备方法，其中：(a)R1为氢， 而R2为氯；(b)R1为氢而R2为氰基；(c)R1为氢而R2为氨基；和(d)R1 为氢而R2为R13C(＝O)N(H)-。这些化合物在方案10中分别指式IM，IN， IP和IQ的化合物。

式IM的化合物可以通过以下方法由式IX’的化合物制备：用例如 碱金属亚硝酸盐和强无机酸(如盐酸，硫酸，氢溴酸)在水中产生重氮盐， 然后与卤化铜盐如氯化亚铜(I)反应。通过上述方法进行氮去保护得到 式IM的目标化合物。还可以使用本领域技术人员已知和实践的其他用 于产生重氮盐的方法。上述的反应一般在大约0℃至大约60℃，优选大 约60℃的温度下进行大约15分钟至1小时。

如上述制备的重盐与碘化钾在含水介质中的反应，得到类似的碘化 物衍生物。此反应一般在大约0℃至大约室温，优选大约室温的温度下 完成。所得的化合物或其类似的N-叔丁基碳酸盐保护的形式，可以通 过与氰化亚铜(I)和氰化钠，在DMF，N，N-二甲基丙基脲(DMPU)或DMSO， 优选DMF中，在大约50℃至大约180℃，优选150℃的温度下反应，而 用于制备相应的氰基衍生物。进行如上述的氮去保护得到式IM的目标 化合物。

还可以通过本领域技术人员已知的钯和镍催化的方法，如Heck， Suzuki和Stille偶合和Heck羰基化，使上述的碘化物衍生物用于接 受多种其它取代基如芳基，双亚乙基和乙烯基取代基，以及相应的羰基 酯和酰胺。其中R2为卤，烷基，烷氧基等的这些化合物和其它化合物可 以被类似地官能化以产生其中R2和R3如以上定义的化合物。

式IX’的化合物的氮去保护产生式IP的化合物。采用上述方法使 式IX’的化合物与具有式R13COCL或(R13CO)2O的酰基反应，然后进行氮 去保护，得到式IQ的化合物。类似地，当X为氯或溴时，用具有式R13SO2X的化合物处理受保护的胺，然后进行氮去保护，得到相应的磺酰胺衍生 物。

如上述，可选择地在本文所述方法中使用的适宜的胺保护基包括： -COCF3，-COCCl3，-COOCH2CCl3，-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。可以通 过在上述的Greene等人的Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)所述的各方法除去这些基团。在反应 条件下保护基可能被修饰的情况下，如-COOCH2C6H5基团在硝化期间，仍 允许该方法以该修饰的保护基进行所述操作。如果合适的话，还可以改 变保护基引入的顺序和/或官团能引入或修饰的方法。

在以上所述或在方案1-10中所例举的各反应中，除非另外指出， 压力并不是关键。公认的压力为大约0.5大气压至大约5大气压，而因 方便起见以环境压力，即大约1大气压为优选的压力。

式I的化合物及其药学上可接受的盐(下文“活性化合物”)可以通 过口服，透皮(如通过贴剂的使用)，鼻内，舌下，直肠，肠道外或局部 途径进行给药。优选透皮和口服给药。这些化合物最理想的给药剂量范 围为大约0.01mg至大约1500mg每天，优选大约0.1至大约300mg 每天，以单剂或多剂给药，但根据治疗的受试者的体重和健康状况和选 择的具体给药途径有必要作出改变。但是，最理想的使用范围为大约 0.001mg至大约10mg每kg体重每天的剂量水平。然而可以根据以下因 素改变剂量：接受治疗的人的体重与健康状况和他们对所述药物的个体 反应，以及所选择的药剂的类型和进行这种给药过程中的时间和时间间 隔。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量已足够了，而在其它情 况下，如果将这种较大剂量先分成数个小剂量在一天中给药的话，则可 以使用更大的剂量而不会引起任何不良副作用。

此活性化合物可以通过任何前述途径，单独给药或与药学上可接受 的载体或稀释剂联合进行给药。更为具体而言，此活性化合物可以以多 种不同剂型给药，例如，可以将它们与多种药学上可接受的惰性载体组 合成以下形式：片剂，胶囊，透皮贴剂，锭剂，糖锭，硬糖，粉剂，喷 剂，乳膏，油膏，栓剂，胶冻，凝胶，糊剂，洗剂，软膏，含水悬浮液， 可注射溶液，酏剂，糖浆等等。这些载体包括固体稀释剂或填充剂，无 菌含水介质和多种无毒有机溶剂。此外，可以适宜地将口服药物组合物 变甜和/或矫味。一般来说，这样的剂型中活性化合物存在的浓度水平 在大约5.0％到大约70％重量百分比的范围内。

为进行口服给药，可以将含有多种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠， 碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸的片剂与以下物质一起使用：多种崩解剂如 淀粉(优选玉米，马铃薯或木薯淀粉)，藻酸和某些络合硅酸盐，以及造 粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如 硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石可以用于制片目的。还可以使用相似 类型的固体组合物作为在明胶胶囊中的填充剂；与此相关的优选的材料 还包括乳糖(lactose或milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇。当期望 采用含水悬浮液和/或酏剂进行口服给药时，可以将活性成分与多种甜 味剂或调味剂，着色物质，和如果需要的乳化剂和/或悬浮剂，以及诸 如水，乙醇，丙二醇，甘油及其各种组合的稀释剂组合。

为进行肠道外给药，可以使用在芝麻油或花生油中的活性化合物溶 液或在丙二醇水溶液中的活性化合物的溶液。此水溶液应该被适宜地缓 冲(优选pH大于8)，如果需要的话，首先使液体稀释剂等张。这些水 溶液适用于静脉注射目的。油溶液适于关节内、肌内和皮下注射目的。 通过本领域技术人员已知的常规药学技术容易地制备无菌条件下的所 有这些溶液。

还可以将此化合物进行局部给药，并可以根据常规药学实践，通过 乳膏，贴剂，胶冻，凝胶，糊剂，软膏等等途径完成这种给药。

                        生物学试验

通过以下方法测定所述活性化合物抑制烟碱与特定受体部位结合 的有效性，所述方法是以下方法的修改：Lippiello，P.M.和Fernandes， K.G.(在The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High Affinity Sites in Rat Brain Membranes(L-[3H]烟碱与大鼠脑膜中的 单一类高亲合部位的结合)，Molecular Pharm.(分子药学)，29，448-54， (1986))，和Anderson，D.J.和Arneric，S.P.(在Nicotine Receptor Binding of 3H-Cystisine，3H-Nicotine和3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain(大鼠脑中3H-野靛碱(Cystisine)，3H-烟碱和3H-甲基氨 基甲酰基胆碱与烟碱受体的结合)，European J.Pharm.(欧洲药学杂 志)，253，261-67(1994))。

                        方法

将来自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)分 组关在悬挂的不锈钢丝笼中，并保持12小时亮/暗循环(7a.m.-7p.m. 光照期)。这些大鼠任意接受标准Purina Rat Chow和水。

断头处死大鼠。断头后立即除去脑。根据Lippiello和Fernandez (Molec Pharmacol(分子药学)，29，448-454，(1986))的方法作了某些 修改从脑组织制备膜。除去全脑，用冰冷的缓冲剂冲洗，并在0℃下在 10体积的缓冲液(w/v)中使用设置6的Brinkmann PoltronTM均化30秒。 所述缓冲液由室温下pH为7.5的50mM Tris HCl组成。离心沉淀匀浆 (10分钟；50,000×g；0-4℃)。倾出上清液并用Poltron缓缓地重悬 膜，并再次离心(10分钟；50,000×g；0-4℃)。在第二次离心后，将 膜重悬于试验缓冲液中，浓度为1.0g/100ml。标准试验缓冲液的组成 为50mM Tris HCl，120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2， 且在室温下的pH为7.4。

在硼硅酸盐玻璃试管中进行常规试验。试验混合物一般由最终温育 体积为1.0ml的0.9mg膜蛋白组成。制备三组试管，其中各组试管分 别含50L赋形剂，空白或试验化合物溶液。往各试管中加入200μl在 试验缓冲液中的[3H]-烟碱然后加入750μL膜悬浮液。各试管中的烟碱 的最终浓度为0.9nM。空白试验中野靛碱的最终浓度为1μM。所述赋形 剂由每50ml水含有30μL 1N乙酸的去离子水组成。将试验化合物和 野靛碱溶于赋形剂。将膜悬浮液加到试管后通过旋涡搅拌开始试验。在 0-4℃的用冰冷却振荡的水浴中温育样品。真空下通过Whatman GF/BTM 玻璃纤维过滤器的快速过滤终止温育，所述过滤采用BrandelTM多用途 组织收集器。最初的试验混合物过滤之后，用冰冷的试验缓冲液(各5m) 将滤器洗涤两次。然后将滤器置于计数瓶中，并在放射性定量之前与 20ml Ready SafeTM(Beckman)剧烈混合。在LKB Wallach RackbetaTM 液体闪烁计数器中对样本进行计数，效率为40-50％。所有的测定一式 三份。

                          计算

对膜的特异性结合(C)是仅含有赋形剂和膜的样本的总结合(A)与 含有膜和野靛碱的样本的非特异性结合(B)之差，即

特异性结合＝(C)＝(A)-(B)。

在试验化合物存在下的特异性结合(E)是在试验化合物存在下的总 结合(D)与非特异性结合(B)之差，即：(E)＝(D)-(B)。

％抑制＝(1-((E)/(C))乘以100。

在以上试验中测试的本发明的化合物表现出小于10μM的IC50值。

以下试验实施例例举但不限定本发明的保护范围。

                       实施例1

      10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯

A)1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘

(全部或部分根据a)Wittig，G.；Knauss，E.Chem.Ber.(化学 报告)1958，91，895.b)Muir，D.J.；Stothers，J.B.Can.J.Chem. (加拿大化学杂志)1993，71，1290.)

在配备具有氮(N2)流动接头的250ml非平衡添加漏斗、机械搅拌器 和配有N2流动接头的有效冷凝器的干燥的2L 3颈圆底烧瓶中在无水THF (250mL)中搅拌镁屑(36.5g，1.5M)。将烧瓶搅拌并通过可移动的加热罩 将其加热至回流。加入2-氟溴苯(2g)，然后加入1ml 3N溴化乙基镁(在 THF中的EtMgBr)。往添加漏斗装入环戊二烯(94.4g，1.43M，由Org. Syn.Col.，Vol.V，414-418所述方法制备)和溴氟苯(250g，1.43M) 的混合物，所述混合物通过冰浴在单独的烧瓶中保持0℃，并通过套管 转到添加漏斗。加入小部分(～1ml)的紧密混合物以帮助引发反应(～4 次)。在～15分钟后，反应开始(放热，蒸汽冷凝)，除去加热罩并以保 持回流的速率滴加添加漏斗的内容物(1.5小时)。再应用加热罩并保持 回流1.5小时。(TLC 100％己烷Rf0.67)。

将反应冷却至室温，并用H2O(500ml)和小心地用1N HCl(200ml， 由未消耗的Mg产生H2)将其淬灭。向此反应物加入～50ml浓HCl以溶 解固体。总加入/淬灭时间为～1小时。加入饱和氯化钠(NaCl)水溶液 (300ml)，并用己烷萃取产物直至不再除去高锰酸钾(KMnO4)活性产物。 (4×～250ml)。用饱和NaHCO3溶液(250ml)洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥并浓缩至一种油(～200g)。在78-83℃和15mm下蒸馏产物(131g， 64％)。(可选择如在Fieser和Fieser，Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂)，Vol.1，第419页，Wiley，NY.，NY.；1967 中所述进行处理)。

B)1，2，3，4-四氢-1 4-亚甲基-萘-2，3-二醇

(除了处理方法和OsO4的用量以外，根据VanRheenen，V.；Cha，D. Y.；Hartley，W.M.Org.Syn.(有机合成)1988，6，342.)。

在配备N2流动接头，机械搅拌器的2L 3颈圆底烧瓶中，装入在 丙酮(800mL)和H2O(100ml)中搅拌的1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘(79.5 g，560mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(67.5g，576mmol)。向此混合 物加入四氧化锇(OsO4)(15ml的15mol％叔丁醇溶液，1.48mmol， 0.26mol％)，并将混合物剧烈搅拌。60小时后，将反应物过滤，用丙酮 清洗白色产物并风干(60.9g)。将母液浓缩至油性固体：丙酮研磨，过 滤和丙酮清洗得到(27.4g，总共88.3g，89％)。(TLC50％乙酸乙酯/ 己烷Rf～0.5)。M.p.176-177.5℃。

C)10-苄基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯

(根据Abdel-Magid，A.F.；Carson，K.G.；Harris，B.D.； Maryanoff，C.A.；Shah，R.D.J.Org.Chem.(有机化学杂志)1996， 61，3849；和Mazzocchi，P.H.；Stahly，B.C.J.Med.Chem.(医 学化学杂志)1979，22，455.)

在采用冷水浴(-10℃)氮气氛下，在2L圆底烧瓶中在H2O(1050ml) 和1，2-二氯乙烷(DCE)(420ml)中搅拌1，2，3，4-四氢-1，4-亚甲基 -萘-2，3-二醇(40g，227.3mmol)。往此混合物中加入高碘酸钠 (NaIO4)(51g，239mmol)和三乙基苄基氯化铵(Et3BnNCl)(50mg)。将所 得的混合物搅拌1小时(最初微弱放热)，然后分层，并用DCE(200ml) 萃取水层。用H2O洗涤有机层(4×200ml，或直至在含水洗液中没有观 察到淀粉碘化物反应)，然后通过棉花塞干燥。往此混合物中加入苄胺 (25.5g，238.6mmol)并将混合物搅拌2分钟，然后在10分钟内立即 转入三乙酸基氢硼化钠NaHB(OAc)3/DCE(见以下)。

在单独的2L圆底烧瓶中，在氮气氛下在0℃(冰浴)磁力搅拌在 DCE(800ml)中的NaHB(OAc)3(154g，0.727mmol)。10分钟内向此混 合物加入以上混合物，混合二醛和胺后没有延时。将所得的橙色混合物 加热至室温并搅拌30-60分钟。

首先小心加入饱和碳酸钠(Na2CO3)溶液(～300ml)淬灭反应，并将 混合物搅拌1小时(pH9)。分层并用CH2Cl2(2×300ml)萃取水层。用饱 和NaCl水溶液(200ml)洗涤有机层，通过棉花塞干燥，然后蒸发至红 色油。将此物质溶于最小量的Et2O中并通过二氧化硅滤垫(3×4英寸) 过滤，用15％乙酸乙酯(乙酸乙酯)/己烷+1％的37％氢氧化铵(NH4OH)水 溶液洗脱以除去基线红色。浓缩得到浅黄色油(48.5g，194.8mmol， 85.7％)。(TLC 10％乙酸乙酯/己烷Rf0.75)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(m，7H)，6.89(m，2H)，3.48(m，2H)，3.08(m，2H)，2.80(d，J＝9.5 Hz，2H)，2.42(d，J＝9.5Hz，2H)，2.27(m，1H)，1.67(d，J＝10.0Hz， 1H)。APCI MS m/e 250.3[(M+1)+]。

D)10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯

(关于可选择的合成，参见Mazzocchi，P.H.；Stahly，B.C.J. Med.Chem.(医学化学杂志)1979，22，455.)

在乙酸乙酯(250ml)中搅拌10-苄基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十 二-2(7)，3，5-三烯(70.65g，284mmol)，并用3N HCl乙酸乙酯(1.03 当量)缓慢处理，同时冷却(冰浴)。将所得沉淀过滤并用乙酸乙酯清洗。 在Parr氏瓶中将固体溶于甲醇(250ml)。往此瓶中加入Pd(OH)2(7g 20％ wt/C)并在50-40psi H2下将混合物振荡24小时，或直至TLC完成。通 过C盐滤垫过滤反应物，并浓缩至油性固体。将此混合物与甲醇(甲醇) 共沸(3次)，然后用丙酮研磨，用乙醚(Et2O)处理以沉淀产物并过滤。 浓缩母液并再次处理得到灰白色固体(48.95g，251mmol，88％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，4H)， 2.97(m，4H)，2.68(d，J＝12.5Hz，2H)，2.41(m，1H)，1.95(d，J＝11.0 Hz，1H)。APCI MS m/e 160.2[(M+1)+]。

                      实施例2

4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

A)6-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘

(Eisch，J.J.；Burlinson，N.E.J.Amer.Chem.Soc.(美国 化学学会会志)1976，98，753-761.Paquette，L.A.；Cottrell，D. M.；Snow，R.A.J.Amer.Chem.Soc.(美国化学学会会志)1977，99， 3723-3733.)

在配备含N2流动接头的非均衡添加漏斗、磁搅拌器和配有N2流动 接头的有效冷凝器的经火焰干燥的75ml 3颈圆底烧瓶内，在无水 THF(10ml)中搅拌镁屑(0.66g，27.2mmol)。搅拌烧瓶并通过可移动 的加热罩将其加热到回流。加入2，5-二氟溴苯(0.1g)，然后加入在 THF(0.1ml)中的3N EtMgBr。往添加漏斗装环戊二烯(1.71g，25.9mmol) 和2，5-二氟溴苯(5.0g，25.9mmol)的紧密混合物。加入少部分(～ 0.2ml)紧密混合物以帮助引发反应(～4次)。在～15分钟后，反应开始 (放热，和蒸汽冷凝)，并在加入添加漏斗内容物期间必要地维持加热。 然后使反应物保持回流1小时。

将反应物冷却至室温，并用水(20ml)，然后用1N HCl水溶液(20 ml)淬灭反应以溶解固体。加入饱和NaCl水溶液(30ml)并用己烷 (4×25ml)萃取产物。用饱和NaHCO3水溶液(25ml)洗涤合并的有机层， 干燥(Na2SO4)，通过二氧化硅塞过滤，用己烷清洗并浓缩成油。硅胶层 析，用己烷洗脱得到一种油(780mg，19％)。(TLC己烷Rf0.38)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(br s，1H)，6.78(br s，1H)，6.59(m，1H)，3.87(br s，2H)，2.32(d，J＝7.0 Hz，1H)，2.25(d，J＝7.0Hz，1H)。

B)6-氟-1，2，3，4-四氢-14-亚甲基-萘-2，3-二醇

在丙酮(50ml)和H2O(5ml)中搅拌6-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基- 萘(680mg，4.22mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(599mg，4.43mmol)。 向其中加入OsO4溶液(0.2ml，在叔丁醇中的2.5％wt.溶液，0.02 mmol)。72小时后，加入硅酸镁载体(Florisil)(5g)和饱和NaHSO3水 溶液(3ml)，并搅拌1小时。将硅酸镁载体过滤，并将滤液浓缩产生结 晶产物，用丙酮将此产物研磨并过滤(524mg，64％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.10(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.0，2.3Hz， 1H)，6.75(ddd，J＝8.0，8.0，2.3Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.18(d，J＝1.5 Hz，2H)，2.22(d，J＝10.0Hz，1H)，1.92(dd，J＝10.0，1.5Hz，1H)。 GCMS m/e 194(M+)。

C)10-苄基-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三 烯

在二氯乙烷(15ml)和H2O(45ml)中剧烈搅拌6-氟-1，2，3，4-四 氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇(524mg，2.68mmol)和Et3NBnCl(10mg)， 然后用高碘酸钠(0.603mg，2.82mmol)处理。1.5小时后，分层并用 DCE(2×20ml)萃取水层。用H2O(4×20ml)洗涤合并的有机层直至不再观 察到淀粉碘化物试纸反应，然后用饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤。通过 棉花塞干燥有机层，用苄胺(0.308ml，2.82mmol)处理并搅拌2分钟， 然后转移至添加漏斗。约10分钟内将此溶液加到在DCE(50ml)中的剧 烈搅拌的冷却的(0℃)NaHB(OAc)3(1.82g，8.58mmol)混合物。加入 完成后，在没有冷却的情况下将混合物搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶 液(100ml)淬灭混合物并搅拌1小时，然后分层并用CH2Cl2(3×30ml) 萃取水层。用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤合并的有机层，通过棉花塞 干燥并浓缩。用硅胶层析得到一种油(520mg，80％)。(TLC 2％丙酮/CH2Cl2Rf0.40)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，1H)，6.88(m，2H)，3.48(s， 2H)，3.06(m，2H)，2.78(m，2H)，2.41(m，2H)，2.27(m，1H)，1.69(d， J＝10.5Hz，1H)。

D) 4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7).3，5-三烯盐酸盐

在甲醇(50ml)中混合10-苄基-4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十 二-2(7)，3，5-三烯(390mg，1.461mmol)，甲酸铵(3.04g，48.2mmol) 和10％Pd(OH)2/C(30mg)，并使其在N2下回流1.5小时。加入甲酸铵 (1.0g)并继续回流0.5小时。通过C盐滤垫过滤反应混合物，用甲醇 清洗该滤垫。浓缩滤液。用饱和Na2CO3水溶液(30ml)处理残余物，并 用二氯甲烷(CH2Cl2)(3×25ml)萃取产物。用饱和NaCl水溶液(50ml) 洗涤有机层，通过棉花塞干燥并浓缩。用2N HCl甲醇溶液(5ml)处理 残余物并浓缩，然后吸收于最小量的甲醇中并用Et2O饱和。搅拌18小 时后，过滤收集白色晶体(86mg，28％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf 0.27)。(关于游离碱的数据)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(m，1H)， 6.83(m，2H)，2.89(m，4H)，2.61(dd，J＝12.0Hz，2H)，2.37(m，1H)， 1.87(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 178.2[(M+1)+].(HCl盐) M.p.260-262℃。

                       实施例3

4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

通过实施例1和2所述方法，从2-氟-5-甲基溴苯开始制备此标题 化合物。(关于游离碱的数据)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝7.5 Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，2.98-2.90(m，4H)， 2.63(m，2H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，1.87(d，J＝11.5Hz，1H)。 APCI MS m/e 174.2[(M+1)+]。(HCl盐)M.p.254-255℃。 C12H12F3N.HCl.1/3H2O分析计算值：C，53.44；H，5.11；N，5.19；实测值：C，53.73；H， 4.82；N，5.15。

                            实施例4

           4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]-

                  十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

(参见Grunewal d，G.L.；Paradkar，V.M.；Pazhenchevsky，B.； Pleiss，M.A.；Sall，D.J.；Seibel，W.L.；Reitz，T.J.J.Org. Chem.(有机化学杂志)1983，48，2321-2327.Grunewald，G.L.； Markovich，K.M.；Sall，D.J.J.Med.Chem.(医学化学杂志)1987， 30，2191-2208.)。

通过实施例1和2所述方法，从2-氟-5-三氟甲基溴苯开始制备此 标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.64(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，3.46(m，4H)，3.21(d，J＝12.5Hz， 2H)，2.41(m，1H)，2.16(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 228.2[(M+1)+]。(HCl盐)M.p.244-246℃。C12H12F3N.HCl.1/3H2O分析计 算值：C，53.44；H，5.11；N，5.19；实测值：C，53.77；H，4.82；N， 5.18。

                           实施例5

3-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸 盐

(参见Grunewald，G.L.；Paradkar，V.M.；Pazhenchevsky，B.； Pleiss，M.A.；Sall，D.J.；Seibel，W.L.；Reitz，T.J.J.Org. Chem.(有机化学杂志)1983，48，2321-2327.Grunewald，G.L.； Markovich，K.M.；Sall，D.J.J.Med.Chem.(医学化学杂志)1987， 30，2191-2208.)

通过实施例1和2所述方法，从2-氟-6-三氟甲基溴苯开始制备此 标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67-7.50(3H)，3.65(br s，1H)， 3.49-3.42(m，2H)，3.29(s，1H)，3.28-3.16(m，2H)，2.42(m，1H)， 2.18(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 228.2[(M+1)+].(HCl盐)M. p.275-277℃。C12H12F3N.HCl.1/3H2O分析计算值：C，53.44；H，5.11；N， 5.19；实测值：C，53.73；H，4.83；N，5.16。

                       实施例6

3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

A) 2，6-二氟碘苯(Roe，A.M.；Burton，R.A.；Willey，G.L.； Baines，M.W.；Rasmussen，A.C.J.Med.Chem.(医学化学杂志) 1968，11，814-819.Tamborski，C.；Soloski，E.J.Org.Chem.(有 机化学杂志)1966，31，746-749.Grunewald，G.L.；Arrington，H. S.；Bartlett，W.J.；Reitz，T.J.；Sall，D.J.J.Med.Chem. (医学化学杂志)1986，29，1972-1982.)在N2下将在THF(75ml)中的 1，3-二氟苯(57.05g，0.5M)加到-78℃搅拌的正丁基锂(n-BuLi)(200 ml，2.5M/己烷，0.5M)和THF(500ml)的溶液中。通过控制加入速率 而维持内部温度低于-70℃。总加入时间为约1/2小时。将所得的浆液 再搅拌1/2小时，然后以保持内部温度低于-70℃的加入速率用在 THF(300ml)中的碘(126.9g，0.5M)溶液处理此分散体。加入完成后， 将混合物加热至室温，并用H2O(100ml)和10％Na2S2O3水溶液(100ml) 处理和搅拌。分层，并用己烷(2×250ml)萃取水层。用10％Na2S2O3水 溶液(100ml)，H2O(100ml)，饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤合并的有 机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到一种黄色油(106.5g)。在～1-5mm 在-80℃下蒸馏得到一种浅黄色油(89.5g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.30(m，1H)，6.87(m，2H)。GCMS m/e 240(M+)。

B)5-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘

在0℃，N2下在P.醚(70ml，40-60℃)中搅拌2，6-二氟碘苯(5.0g， 20.8mmol)和环戊二烯(2.07g，31.3mmol)的溶液，并在10分钟内滴 加n-BuLi(8.74ml，2.5M，在己烷中，21.8mmol)进行处理。15分钟 后加入1N HCl水溶液淬灭反应并用己烷(3×50ml)萃取产物。用H2O(50 ml)，饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤 并蒸发。硅胶层析得到产物，为一种油(1.5g，45％)。(TLC己烷Rf0.55)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(ddd，J＝7.0，1.0，0.8Hz，1H)， 6.96(ddd，J＝8.5，8.3，7.0Hz，1H)，6.86(br s，2H)，6.72(ddd，J＝8.5， 8.3，0.8Hz，1H)，4.25(br s，1H)，3.98(br s，1H)，2.36(ddd，J＝7.2， 1.7，1.7Hz，1H)，2.30(ddd，J＝7.2，1.7，1.5Hz，1H)。GCMS m/e 160(M+)。

C)3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

通过实施例2B、C和D所述方法，由5-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲 基-萘开始制备此标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(ddd， J＝8.3，7.3，5.0Hz，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝8.3 Hz，1H)，3.62(br s，1H)，3.42-3.30(m，3H)，3.21(m，2H)，2.38(m， 1H)，2.12(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 178.4[(M+1)+]。M. p.269-271℃。

                         实施例7

4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

A) 1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2， 2，2-三氟-乙酮

在CH2Cl2(200ml)中搅拌10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯盐酸盐(12.4g，63.9mmol)。将此混合物冷却(冰浴)，用吡啶 (12.65g，160mmol)处理，然后用10分钟内来自添加漏斗的三氟乙酐 (TFAA)(16.8g，11.3ml，80mmol)处理。～3小时后，将溶液倒入0.5N HCl(200ml)水溶液并进行分层。用CH2Cl2(3×50ml)萃取水层，并用0.5N HCl(50ml)水溶液，H2O(2×50ml)和饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤合 并的有机层。通过棉花塞干燥该溶液，然后用～3％乙酸乙酯稀释，并通 过2英寸二氧化硅滤垫过滤，用～3％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱。浓缩得到澄 清的油，其结晶得到白色针状结晶(15.35g，60.2mmol，94％)。(TLC 30％ 乙酸乙酯/己烷Rf0.53)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，4H)， 4.29(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.84(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.51(dd， J＝12.6，1.5Hz，1H)，3.21(br s，1H)，3.10(br s，1H)，3.10(br d， J＝12.6Hz，1H)，2.37(m，1H)，1.92(d，J＝10.8Hz，1H)。GCMS m/e 255(M+)。M.p.67-68℃。

B)1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-基)-2.2，2-三氟-乙酮

(根据Coon，C.L.；Blucher，W.G.；Hill，M.E.J.Org.Chem. (有机化学杂志)1973，25，4243所述方法)

往0℃下搅拌的在CH2Cl2(10ml)中的三氟甲磺酸(2.4ml，13.7 mmol)溶液，缓慢加入硝酸(0.58ml，27.4mmol)产生白色沉淀。10分 钟后，将所得的混合物冷却至-78℃，并在5分钟内从添加漏斗中滴加 在CH2Cl2(15ml)中的1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.5g，13.7mmol)进行处理。将反应 物在-78℃下搅拌30分钟，然后加热至0℃1小时。将反应混合物倒入 剧烈搅拌的冰(100g)，分层并用CH2Cl2(3×30ml)萃取水层。合并有机 层并用H2O(3×30ml)洗涤。用饱和NaHCO3水溶液(20ml)和H2O(20ml) 洗涤合并的有机层，通过棉花塞干燥并浓缩得到一种静置凝固的橙色油 (4.2g)。层析处理得到纯产物，为一种结晶固体(3.2g，78％)。(TLC 30％ 乙酸乙酯/己烷Rf0.23)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(br d，J＝8.0 Hz，1H)，8.08(br s，1H)，7.37(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.38(br d， J＝12.6Hz，1H)，3.94(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.59(br d，J＝12.6Hz， 1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.18(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.48(m，1H)， 2.07(d，J＝10.8Hz，1H)。GCMS m/e 300(M+)。

C)4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

70℃下将在甲醇(3ml)和H2O(1ml)中的Na2CO3(160mg，1.21mmol) 与1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10- 基)-2，2，2-三氟-乙酮(182mg，0.61mmol)搅拌18小时。浓缩混合 物，加入水并用CH2Cl2萃取产物。用1N HCl水溶液(3×20ml)萃取有 机层，并用CH2Cl2(2×20ml)洗涤酸性层。用Na2CO3将水层碱化至pH～ 10，并用CH2Cl2(3×30ml)萃取产物。通过棉花塞干燥有机层并浓缩至 油。将此油溶于甲醇并用在甲醇中的1N HCl进行处理，浓缩至固体， 从甲醇/Et2O中将其重结晶得到一种白色固体产物(73mg，50％)。(TLC 5％ 甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.38)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)， 8.18(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，3.43(br s， 2H)，3.28(m，2H)，3.07(dd，J＝13.0，13.0Hz，2H)，2.24(m，1H)， 2.08(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 205.1[(M+1)+]M.p.265-270 ℃。

                             实施例8

4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

在1，4-二噁烷(40ml)中搅拌4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十 二-2(7)，3，5-三烯(500mg，2.08mmol)，并用饱和Na2CO3水溶液(15 ml)处理。往此混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.8g，8.31mmol)。搅 拌18小时后，用H2O(50ml)处理反应物，用CH2Cl2(4×30ml)萃取，通 过棉花塞干燥，并浓缩得到一种油(500mg，91％)。

将此油(500mg，1.64mmol)溶于甲醇(30ml)，用10％Pd/C(～50 mg)处理，并在H2气氛(45psi)下氢化1小时。通过C盐滤垫将混合物 过滤，并浓缩到澄清油(397mg，88％)。

在处于乙酸乙酯(3ml)的3N HCl中将此油(50mg，0.18mmol)搅 拌2小时，然后浓缩至白色固体(25mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ7.38-7.10(3H)，3.60(br s，2H)，3.25(m，2H)，2.98(m，2H)，2.18(m， 1H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 175.1[(M+1)+]M. p.189-192℃。

                           实施例9

N1 -[10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]-

                          乙酰胺盐酸盐

A) 1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-基)-2.2.2-三氟-乙酮

在H2气氛(40psi)和10％Pd/C(200mg)的条件下，在甲醇中将1-(4- 硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)2，2，2- 三氟-乙酮(2.0g，6.66mmol)氢化1.5小时，通过C盐过滤并浓缩得 到一种黄色油(1.7g)。(TLC50％乙酸乙酯/己烷Rf0.27)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ6.99(m，1H)，6.64(br s，1H)，6.57(m，1H)，4.25(m， 1H)，3.82(m，1H)，3.50(m，1H)，3.17-3.07(m，3H)，2.35(m，1H)， 1.90(d，J＝10.8Hz，1H)。GCMS m/e 270(M+)。

B)N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5- 三烯-4-基)-乙酰胺

在CH2Cl2(5ml)中搅拌1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二 -2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(850mg，3.14mmol)， 并用三乙胺(0.53ml，3.76mmol)和乙酰氯(0.23ml，3.2mmol)处理， 然后搅拌18小时。标准NaHCO3处理得到一种油，将其进行层析得到一 种澄清的油(850mg，87％)。(50％乙酸乙酯/己烷Rf0.28)。

C)N1 -[10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙 酰胺盐酸盐

70℃下将在甲醇(10ml)和水(2mL)中的Na2CO3(70mg，0.64mmol) 与N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三 烯-4-基)-乙酰胺(100mg，0.32mmol)搅拌18小时。浓缩混合物，加 入水，并用乙酸乙酯萃取产物。用1N HCl水溶液(3×20ml)萃取有机 层，并用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤酸性层。用Na2CO3将水层碱化至pH～ 10，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取产物。干燥有机层(硫酸钠(Na2SO4)) 并浓缩至一种油。将此物质溶于甲醇，并用3N HCl乙酸乙酯溶液(3ml) 处理，浓缩并从甲醇/Et2O中重结晶得到一种固体(40mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.02(br m，NH)，7.65(s，1 H)，7.55(br s，NH)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)， 3.33(m，4H)，2.96(m，2H)，2.13(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96(d， J＝10.5Hz，1H)。APCI MS m/e 217.2[(M+1)+]。M.p.225-230℃。

                         实施例10

6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)，3，

                      6，8-四烯盐酸盐

A) N-(10-三氟硫代乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)， 3，5-三烯-4-基)-硫代乙酰胺

在甲苯(10ml)中混合N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0 2， 7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺(850mg，2.72mmol)和2，4- 双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物 (Lawesson试剂)(1.1g，2.72mmol)，并将其回流1.5小时。冷却后， 用乙酸乙酯/饱和NaHCO3水溶液处理反应物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤， 浓缩并用硅胶层析产生产物(410mg，44％)。(50％乙酸乙酯/己烷Rf 0.38)

B)6-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)， 3，6，8-四烯盐酸盐

将以上的油，2，2，2-三氟-N-(10-三氟硫代乙酰基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-硫代乙酰胺(360mg，1.05 mmol)溶于甲醇(10ml)和1N NaOH(5ml)，并将其加到在H2O(10ml)中的 铁氰化钾(K3Fe(CN)6)(1.72g，5.23mmol)。将此混合物加热至60℃， 持续1.5小时，冷却，浓缩并用乙酸乙酯/H2O处理。在二噁烷(20ml) 中搅拌此物质，并用H2O(50ml)和Na2CO3处理达到pH10。往其中加入 二碳酸二叔丁酯(436mg，2.0mmol)，并将混合物搅拌18小时。浓缩 反应物，用H2O处理，并用CH2Cl2萃取。将产物进行层析(硅胶30％乙 酸乙酯/己烷Rf0.41)得到一种油(100mg)。

用3N HCl/乙酸乙酯(3ml)处理以上产物，并加热至回流约15分钟， 然后浓缩成固体，将此固体与CH2Cl2共沸(2次)。将这些固体溶于最小 量的甲醇，然后用Et2O饱和并搅拌。过滤收集所得的白色结晶粉末(40 mg，14％)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，NH)，7.65(s，1H)，7.82(s， 1H)，7.65(br m，NH)，3.36(m，2H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)，2.76(s， 3H)，2.23(m，1H)，2.06(d，J＝10.8Hz，1H)。APCI MS m/e 231.1[(M+1)+]。M.p.183-184℃。

                       实施例11

4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯

A)1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5- 三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

(根据在Coon，C.L.；Blucher，W.G.；Hill，M.E.J.Org.Chem. (有机化学杂志)1973，25，4243中所述方法。关于二硝化的另外的 相关实施例，参见：Tanida，H.；Ishitobi，H.；Irie，T.；Tsushima， T.J.Am.Chem.Soc.(美国化学学会会志)1969，91，4512.)

向0℃下搅拌的在CH2Cl2(550ml)中的三氟甲磺酸(79.8ml，902.1 mmol)溶液，缓慢加入硝酸(19.1ml，450.9mmol)，产生白色沉淀。10 分钟后，在30分钟内从添加漏斗滴加在CH2Cl2(300ml)中的1-(10-氮 杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2三氟-乙 酮(50g，196mmol)。0℃下将反应物搅拌2.5小时，然后室温下搅拌 24小时。将反应混合物倒入剧烈搅拌的H2O(500ml)和冰(400g)的混 合物中。分层并用CH2Cl2(3×300ml)反萃取水层。合并有机层，并用 H2O(3×300ml)洗涤。用CH2Cl2(2×100ml)再萃取合并的水层。合并有机 相，并用饱和NaHCO3水溶液(200ml)和H2O(200ml)洗涤，然后通过 棉花塞干燥并浓缩至固体。用乙酸乙酯/己烷研成灰白色固体，将此固 体过滤并干燥(52g，151mmol，77％)。将母液进行层析得到额外的4.0g， 总量为56.0g(82.8％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.29)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，4.39(br d，J＝13.0Hz， 1H)，3.98(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.65(d，J＝13.0Hz，1H)，3.49(br s，1H)，3.44(br s，1H)，3.24(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.53(m，1H)， 2.14(d，J＝11.5Hz，1H)。GCMS m/e 345(M+)。

B)4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯

在甲醇(50ml)和H2O(20ml)中合并1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三 环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.7g， 10.7mmol)和Na2CO3(2.3g，21.4mmol)，然后加热回流18小时。冷 却反应物，浓缩，用水处理并用CH2Cl2(3×50ml)萃取，然后通过棉花 塞干燥。浓缩后，将残余物进行层析得到棕色固体(1.9g，71％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.36)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，2H)， 3.17(br s，2H)，3.11(d，J＝12.6Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.07(d， J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e 249(M+)。

                       实施例12

6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

           十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

A)4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-甲酸叔丁酯

在1，4-二噁烷(75ml)中搅拌4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0 2， 7]十二-2(7)，3，5-三烯(1.9g，7.6mmol)，并用饱和Na2CO3水溶液 (10ml)处理。往此溶液加入二碳酸二叔丁酯(3.31g，15.2mmol)。搅 拌6小时后，用H2O(50ml)处理反应物，并用乙酸乙酯(4×25ml)萃取， 干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并层析得到产物(1.9g，71％)。(TLC 30％乙 酸乙酯/己烷(NH3)R，0.58)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(br s，1H)， 7.72(br s，1H)，4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，3.39(br s，1H)，3.27(br s，1H)，3.25(m，1H)，3.18(m，1H)，2.46(m，1H)，2.02(d，J＝11.0 Hz，1H)。

B)4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-甲酸叔丁酯

用10％Pd/C(100mg)，在H2气氛(45psi)下，在甲醇中将4，5-二 硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯 (1.9g，5.44mmol)氢化1.5小时，然后通过C盐滤垫过滤，并浓缩成 白色固体(1.57g，100％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.14)。

C)6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)，3， 5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(关于条件，参见：Segelstein，B.E.； Chenard，B.L.；Macor，J.E.；Post，R.J.Tetrahedron Lett.(四 面体通讯)1993，34，1897.)

将4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-甲酸叔丁酯(700mg，2.42mmol)溶于乙醇(10ml)和乙酸(HOAc)(1 ml)并用1-乙氧基亚乙基丙二腈(329mg，2.42mmol)处理。将所得的 混合物加热至60℃并搅拌18小时。将反应物冷却，浓缩并用H2O和饱 和Na2CO3水溶液处理，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，然后干燥(Na2SO4)。 过滤和浓缩后，将残余物层析得到褐色固体(247mg，36％)。(TLC 5％甲 醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.28)。

D)6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五 -2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯

(关于条件，参见：Pilarski，B.Liebigs Ann.Chem.(李必希化 学纪事)1983，1078.)在50％NaOH水溶液(3ml)和DMSO(1ml)中搅拌 6-甲基-5，7，13三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8- 四烯-13-甲酸叔丁酯(80mg，0.267mmol)，然后用1-碘丙烷(0.03ml， 0.321mmol)处理。将此混合物加热至40℃，持续2小时。然后冷却， 用H2O处理，并用乙酸乙酯萃取。用H2O(3次)洗涤有机层，然后干燥 (Na2SO4)，过滤并浓缩成一种油(90mg，0.253mmol)。(TLC 5％甲醇 /CH2Cl2(NH3)Rf0.15)。

E)6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五 -2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

将6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五 -2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(90mg，0.253mmol)溶于3N HCl乙酸乙酯溶液(5ml)，并加热至100℃，持续1/2小时。将混合物冷 却，浓缩，在乙酸乙酯中浆化，并过滤得到白色固体(25mg，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，NH)，7.91(s，1H)，7.83(br m，NH)， 7.74(s，1H)，4.38(m，2H)，3.48(m，2H)，3.32(m，2H)，3.10(m，2H)， 2.87(s，3H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)1.85(m，2H)， 0.97(m，3H)。M.p.147-150℃。

                       实施例13

       5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

           十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

A) 5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)，3，5，8- 四烯-13-甲酸叔丁酯(关于条件，参见Segelstein，B.E.；Chenard，B. L.；Macor，J.E.；Post，R.J.Tetrahedron Lett.(四面体通讯) 1993，34，1897.)

将4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-甲酸叔丁酯(1.0g，3.45mmol)溶于乙醇(10ml)和HOAc(1ml)， 并用乙氧基亚甲基丙二腈(421mg，3.45mmol)处理。将所得的混合物 加热至60℃并搅拌18小时。将反应物冷却，浓缩，并用H2O和饱和 Na2CO3水溶液处理，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，然后干燥(Na2SO4)。过 滤和浓缩后，将残余物层析得到褐色固体(580mg，56％)。(TLC 5％甲 醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.28)

B)5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)，3，5，8- 四烯盐酸盐

通过在实施例12E中所述方法，将5，7，13-三氮杂四环 [9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成此 标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.95(s，1H)，7.67(s，2H)， 3.45(br s，2H)，3.31(d，J＝12.5Hz，2H)，3.13(d，J＝12.5Hz，2H)， 2.30(m，1H)，1.99(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 200.1[(M+1)+]。 M.p.＞250℃。

                          实施例14

          7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

               十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

使用实施例12D中所述方法，通过与碘甲烷反应，然后如实施例12E 所述进行去保护，将5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成此标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O) δ8.97(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，3.94(s，3H)，3.48(m，2H)， 3.33(d，J＝12.2Hz，2H)，3.14(d，J＝12.2Hz，2H)，2.34(m，1H)， 2.03(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 214.2[(M+1)+]。

                      实施例15

      6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]- 

         十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

通过实施例12E中所述方法将6-甲基-5，7，13-三氮杂四环 [9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成此 标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br m，NH)，7.77(br m， NH)，7.70(s，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，3.05(br d，J＝11.0 Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.23(m，1H)，2.10(d，J＝10.8Hz，1H)。GCMS m/e 213.5(M+)。

                        实施例16

      6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

                十五-2(10)，3.5，8-四烯盐酸盐

使用实施例12D中所述方法，通过与碘甲烷反应，然后如实施例12E 所述进行去保护，将6-甲基-5，7，13三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十 五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成此标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，NH)，7.84(s，1H)，7.82(br m， NH)， 7.72(s，1H)，3.90(s，3H)，3.45(m，2H)，3.28(m，2H)，3.04(m，2H)， 2.82(s，3H)，2.23(m，1H)，2.12(d，J＝11.0Hz，1H)。APCI MS m/e 228.2[(M+1)+].M.p.225-230℃。

                       实施例17

      7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

            十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

使用实施例12D中所述方法，通过与碘甲烷反应，然后如实施例12E 所述进行去保护，将5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)， 3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成此标题化合物。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.45(br s，NH)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)， 7.83(br m，NH)，4.43(m，2H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)，3.08(m， 2H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，1.92(m，2H)，0.93(m， 3H).APCI MS m/e 242.2[(M+1)+]。M.p.170-171℃(升华)。

                    实施例18

      7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

           十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

A)4-丁氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5- 三烯-10-甲酸叔丁酯(关于条件，参见Senskey，M.D.；Bradshaw，J. D.；Tessier，C.A.；Youngs，W.J.Tetrahedron Lett.(四面体通 讯)1995，36，6217.)

在THF(5ml)中混合4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二 -2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(500mg，1.43mmol)和1-丁胺(1.42 ml，14.3mmol)，并搅拌4小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释混合物，并 用H2O(3×30ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成油。使油通过 硅胶过滤柱，用30％乙酸乙酯/己烷(510mg，1.41mmol，99％)进行洗 脱以除去基线杂质。

B)4-丁氨基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5- 三烯-10-甲酸叔丁酯

用甲酸铵(850mg，12.7mmol)和10％Pd(OH)2/C(50mg)在甲醇(20 ml)中处理4-丁氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯-10-甲酸叔丁酯(460mg，1.27mmol)，并使其回流1小时，然 后通过C盐滤垫过滤并浓缩。用饱和Na2CO3水溶液处理此固体，用 CH2Cl2(3×30ml)萃取，并通过棉花塞过滤干燥得到一种油(440mg， 100％)。

C)7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)，3， 5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯

将4-丁氨基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯-10-甲酸叔丁酯(440mg，1.27mmol)溶于乙醇(20ml)和HOAc(2 ml)，并用乙氧基亚甲基丙二腈(186mg，1.52mmol)处理。将所得的混 合物加热至60℃并搅拌18小时。将反应物冷却，浓缩，用H2O和饱和 Na2CO3水溶液处理，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，并干燥(Na2SO4)。 过滤和浓缩后，将残余物层析得到一种黄色油(400mg，89％)。(TLC 5％ 甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.70)。

D)7-丁基-5 7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)，3， 5，8-四烯盐酸盐

通过实施例12E所述方法将7-丁基-5，7，13-三氮杂四环 [9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化为此 标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(brs，NH)，9.68(s，1H)， 7.99(s，1H)，7.92(br m，NH)，7.87(s，1H)，4.50(m，2H)，3.49(m， 2H)，3.30(m，2H)，3.08(m，2H)，2.26(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz， 1H)，1.88(m，2H)，1.32(m，2H)，0.82(t，J＝7.0Hz，3H)。APCI MS m/e 256.2[(M+1)+]。M.p.204-208℃。

                          实施例19

       7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

              十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

采用实施例18A-D所述方法将4，5-二硝基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和异丁胺转化为此 标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.52(s，1H)， 7.14(s，1H)，3.90(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，3.04-2.97(m，4H)， 2.70(dd，J＝12.8，2.3Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.19(m，1H)，1.98(d， J＝10.5Hz，1H)，0.93(m，6H)。APCI MS m/e 256.2[(M+1)+]. M.p.147-150℃(升华)。

                      实施例20

   6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

                十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

A)6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五 -2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯

将来自实施例19B的4-氨基-5-异丁氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(250mg，0.74mmol)溶于乙醇 (10ml)和HOAc(2ml)，并用1-乙氧基亚乙基丙二腈(118mg，0.87mmol) 处理。反应如实施例18C进行(18小时)，并类似地处理得到产物(TLC3％ 甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.57)。

B)6-甲基-7-异丁基-5.7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五 -2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

采用实施例12E所述方法将6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四 环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化为 此标题化合物。APCI MS m/e 270.3[(M+1)+]。M.p.129-130℃(升华)。

                        实施例21

      7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

             十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

采用实施例18A中所述方法，在75℃下，在偶合步骤中，经4小时 将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10- 甲酸叔丁酯和苯胺转化为4-苯基氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0 2， 7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯。然后采用实施例18B、C、D 中所述方法将此化合物转化成此标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ9.08(1H)，7.78-7.57(m，7H)，3.47-3.00(m，6H)，2.23(m，1H)， 2.09(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 276.2[(M+1)+]。M.p.210-213 ℃。

                      实施例22

    6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

            十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

采用实施例21和实施例20中所述方法，将4，5-二硝基-10-氮杂- 三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和苯胺转化为 此标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.73-7.56(m， 5H)，7.32(s，1H)，3.46-2.99(m，6H)，2.66(s，3H)，2.23(m，1H)， 2.08(d，J＝11.0Hz，1H)。APCI MS m/e 290.2[(M+1)+]。M.p.＞250 ℃。

                      实施例23

       7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

           十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

采用实施例18A-D中所述方法，将4，5-二硝基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和新戊胺转化为此 标题化合物。t-Boc前体GCMS m/e 369(M+).(HCl盐)M.p.＞250℃。

                        实施例24

    6-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

           十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐

采用实施例21和20中所述方法，将4，5-二硝基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和新戊胺转化为此 标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.27(s，1H)， 7.02(br s，，NH)，4.41(t，J＝13.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.47-3.26(m， 6H)，2.20(m，1H)，2.00(d，J＝11.5Hz，1H)，0.90(s，9H).t-Boc 前体APCI MS m/e 384.2[(M+1)+].M.p.＞250℃。

                     实施例25

6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9]-

     十六-2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐

(根据以下方法：Jones，R.G.；McLaughlin，K.C.Org.Syn. (有机合成)1963，4，824.b)Ehrlich，J.，Bobert，M.T.J.Org. Chem.(有机化学杂志)1947，522.)

在H2O(5ml)中将4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二 -2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(100mg，0.35mmol)加热至80℃。 N2气氛下2小时内往其中加入2，3-丁二酮(0.034ml，0.38mmol)。将 反应物冷却至室温并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。用H2O(2×30ml)洗涤 合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩和进行硅胶层析得到一种油 (120mg，100％)。将此油溶于2N HCl甲醇溶液(5ml)，并加热回流30 分钟，然后浓缩。从甲醇/Et2O重结晶得到白色粉末(50mg，43％)。(TLC 乙酸乙酯Rf0.14)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，2H)，3.50(br s，2H)，3.32(d，J＝12.5Hz，2H)，3.10(d，J＝12.5Hz，2H)，2.64(s， 6H)，2.24(m，1H)，2.13(d，J＝11.0Hz，1H)。t-Boc前体APCI MS m/e 340.3[(M+1)+]。

                     实施例26

        5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]-

          十六-2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐

A)1-(4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5- 三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

在甲醇(30ml)中，在H2气氛(45psi)下，用Pd(OH)2(300mg的 20重量％/C，10重量％)将1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.0g，8.70mmol) 氢化。2.5小时后，将反应物通过C盐滤垫过滤，并用甲醇(30ml)清 洗。将所得溶液浓缩至浅棕色油，其结晶(2.42g，96％)。(TLC 10％甲 醇/CH2Cl2 Rf0.56)。APCI MS m/e 286.2[(M+1)+]。M.p.129-131℃。

B)1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯)-2，2，2三氟-乙酮

在THF(2ml)中搅拌1-(4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(500mg，1.75 mmol)。用H2O(2ml)和乙二醛亚硫酸氢钠加成化合物水合物(931mg， 3.50mmol)处理此混合物，然后在55℃下搅拌2.5小时。将反应物冷 却至室温，并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。用H2O(2×30ml)洗涤合并的 有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并用硅胶层析得到灰白色粉末(329mg， 60％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.40)。M.p.164-166℃。

C)5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯盐酸盐

在甲醇(2.0ml)中浆化1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.0 4， 9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯)-2，2，2三氟-乙酮(320mg，1.04 mmol)，并用在H2O(2.0ml)中的Na2CO3(221mg，2.08mmol)处理。将 混合物加热至70℃2小时，然后浓缩，并用H2O(20ml)处理，用 CH2Cl2(3×10ml)萃取。通过棉花塞干燥有机层，并浓缩得到浅黄色油 (183mg，83％)，其静置凝固(M.p.138-140℃)。将此物质溶于甲醇(10 ml)，用3M HCl/乙酸乙酯(3ml)处理，浓缩并与甲醇(2×20ml)共沸得 到固体，其从甲醇/Et2O重结晶得到白色固体产物(208mg，97％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.26)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(s，2H)， 8.12(s，2H)，3.70(m，2H)，3.54(d，J＝12.5Hz，2H)，3.35(d，J＝12.5 Hz，2H)，2.49(m，1H)，2.08(d，J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e 211(M+)。 M.p.225-230℃。

                      实施例27

     14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]-

            十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐

用37％甲醛水溶液(1ml)和甲酸(1ml)处理5，8，14-三氮杂四环 [10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯(207mg，0.98mmol)， 然后加热至80℃1小时。将反应物倒入水中，碱化(NaOH，pH～11) 并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(Na2SO4)，浓缩并经硅胶层析得到一种 黄色固体。在甲醇(2ml)中搅拌此固体，并用3N HCl乙酸乙酯溶液(2 ml)处理。浓缩后，从甲醇/Et2O中重结晶此固体得到白色固体产物(70mg， 27％)。(2％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.47)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s， 2H)，7.80(s，2H)，3.37(br s，2H)，3.03(m，2H)，2.47(m，2H)，2.32(m， 1H)，2.18(br s，3H)，1.84(d，J＝11.0Hz，1H)。APCI MS m/e 226.2[(M+1)+]。M.p.＞250℃。

                     实施例28

       5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

          十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐

A)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二 -2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮

将1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(900mg，2.61mmol)和乙酸钾 (KOAc)(2.6g，26.1mmol)溶于DMSO(10ml)，并搅拌加热至100℃， 持续16小时。将混合物冷却并用H2O(50ml)稀释，然后用80％乙酸乙 酯/己烷(6×25ml)萃取。用H2O(3×20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)， 过滤，浓缩并层析纯化得到一种油(575mg，70％)。(TLC 50％乙酸乙酯 /己烷(NH3)Rf0.56)。

B)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ] 十二-2(7)，3，5三烯-10-基)-乙酮

在甲醇中，在(45psi)的H2气氛下，用10％Pd/C(80mg)将2，2，2- 三氟-1-(4-羟基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5- 三烯-10-基)-乙酮(575mg，1.82mmol)氢化1.5小时，然后通过C盐 滤垫过滤，并浓缩成白色固体(450mg，86％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.6)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.67-6.59(m，2H)，4.12(m，1H)， 3.73(m，1H)，3.73(m，1H)，3.51(m，1H)，3.07(m，2H)，2.24(m，1 H)，1.94(d，J＝10.5Hz，1H)。GCMS m/e 286(M+)。

C)2.2.2-三氟-1-(5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十 五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(Goldstein，S.W.；Dambek，P.J.J. Het.Chem.1990，27，335.)

氮气氛下混合2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524 mmol)、原甲酸三甲酯(0.19ml，1.73mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS， 18mg，0.07mmol)和二甲苯(10ml)，并在135℃下搅拌18小时。冷 却混合物，用H2O处理并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)、过 滤、浓缩并层析纯化得到一种油(110mg，71％)。(TLC 20％乙酸乙酯/ 己烷Rf0.40)。

D)5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)，3，6， 8-四烯盐酸盐

在甲醇(5ml)中搅拌2，2，2-三氟-1-(5-氧杂-7，13-二氮杂四环 [9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(110mg，0.37mmol) 并用在H2O(2ml)中的Na2CO3(78mg，0.74mmol)处理。将搅拌的混合 物加热至80℃，持续2小时，浓缩成固体，用H2O稀释，并用乙酸乙酯 (3×40ml)萃取。将产物萃取至1N HCl水溶液(2×40ml)，用乙酸乙酯 洗涤，然后用饱和Na2CO3水溶液中和至pH～10。将产物用乙酸乙酯(3×40 ml)萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩并进行硅胶层析以生产一种油。(TLC 5％甲 醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.19)。

将此油溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯溶液(4ml)处理，然后浓缩， 在最少量的CH2Cl2中搅拌，并用己烷饱和。18小时后，过滤收集产物(55 mg，63％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s， 1H)，3.41(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(d，J＝12.5Hz，2H)，2.47(m， 1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)。APCI MS m/e 201.03[(M+1)+]。

                        实施例29

      6-甲基-5-氧杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

             十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐

A)2，2，2-三氟-1-(6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环 [9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮

在氮气氛下将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524 mmol)、原乙酸三乙酯(0.34ml，1.83mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS， 20mg，0.08mmol)和二甲苯(10ml)混合，并在135℃下搅拌18小时。 如实施例28C进行处理、分离和纯化得到此标题化合物(90mg，55％)。

B)6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2(10)， 3，6，8-四烯盐酸盐

在甲醇(5ml)中搅拌2，2，2-三氟-1-(6-甲基-5-氧杂-7，13-二 氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(90mg， 0.30mmol)，并用在H2O(2ml)中的Na2CO3(61mg，0.58mmol)处理。 将搅拌的混合物加热至80℃，持续2小时，浓缩至固体，用H2O稀释， 并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将溶液干燥(Na2SO4)、浓缩，并进行硅胶 层析产生一种油。(TLC10％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.18)。1H NMR(游离 碱)(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.26(s，1H)，3.05-2.98(m，4H)， 2.72(d，J＝12.8Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.46(m，1H)，1.98(d，J＝10.5 Hz，1H)。

将此油溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4ml)处理，然后浓缩，在 最少量的CH2Cl2中搅拌，并用己烷饱和。18小时后，过滤收集产物(10mg， 13％)。APCI MS m/e 215.2[(M+1)+]。M.p.＞250℃。

                        实施例30

       2-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]-

             十二-2(7)，3.5-三烯-5-基)-苯甲酰胺盐酸盐

在氮气氛下混合2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524 mmol)、2-氟苯甲酰氯(0.07ml，0.576mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS， 20mg，0.08mmol)、吡啶(0.046ml，0.576mmol)和二甲苯(5ml)， 并在135℃下搅拌18小时。24小时后，再加入PPTS(50mg)，并在135 ℃下将此物质再搅拌24小时。如上述进行处理得到粗制品(145mg， 0.375mmol)，将此产物与在甲醇(5ml)和H2O(2ml)中的Na2CO3(80mg， 0.75mmol)混合，并加热至回流。3小时后，将反应物冷却，并用水稀 释，然后用CH2Cl2(4×40ml)萃取，通过棉花塞干燥，然后层析除去基 线杂质(5％甲醇/CH2Cl2(NH3))。用过量的3N HCl乙酸乙酯处理原料， 然后将其溶于最少量的甲醇，并用Et2O将溶液饱和并搅拌。搅拌4小 时后，过滤收集产物(85mg，68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(m， 2H)，7.59(m，1H)，7.36-7.23(m，2H)，6.82(s，1H)，2.99(m，4H)， 2.78(m，2H)，2.35(m，1H)，1.96(d，J＝10.5Hz，1H)。APCI MS m/e 313.1[(M+1)+]。M.p.125-130℃(升华)。

                          实施例31

      4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]-十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

A)1-(4-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-10- 基)-2，2，2-三氟-乙酮

如下制备氯化铜(I)(CuCl)：将CuSO4(4.3g)和NaCl(1.2g)溶于 热H2O(14ml)。将亚硫酸氢钠(NaHSO3)(1g)和氢氧化钠(NaOH)(690mg) 溶于H2O(7ml)，并在5分钟内加入热酸性溶液。将沉淀的白色固体过 滤，并用水洗涤。

将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(460mg，1.7mmol)溶于H2O(2ml)和浓 HCl溶液(1ml)，然后冷却至0℃，并用在H2O(1ml)中的亚硝酸钠 (NaNO2)(275mg)溶液逐滴处理。10分钟内往所得的溶液加入在浓HCl溶 液(2ml)中的CuCl(202mg，如上述制备，2.04mmol)(观察到气体产 生)。将所得的溶液加热至60℃，持续15分钟，然后冷却至室温，并 用乙酸乙酯(4×30ml)萃取。用Na2SO4干燥后，将溶液过滤并浓缩成一 种油，通过二氧化硅滤垫将此油过滤以除去基线杂质，用50％乙酸乙酯 /己烷洗脱得到一种油(470mg，95％)。

B)4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

将在甲醇(30ml)和H2O(10ml)中的1-(4-氯-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(470mg， 1.62mmol)和Na2CO3(344mg，3.24mmol)加热至回流。2小时后，将反 应物冷却，并用水稀释，然后用乙酸乙酯(4×40ml)萃取，干燥(Na2SO4)， 过滤并浓缩成一种黄色油。用过量的3N HCl乙酸乙酯处理原料，并浓 缩，然后溶于最少量的CH2Cl2，用己烷饱和溶液并搅拌。搅拌4小时后， 过滤收集产物(155mg，42％)。1H NMR(游离碱)(400MHz，CDCl3)δ7.15(m， 2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，3.00-2.94(m，4H)，2.68，(m，2H)， 2.38(m，1H)，1.92(d，J＝10.5Hz，1H).1H NMR(HCl盐)(400MHz， DMSO-d6)δ7.30-7.20(m，3H)，3.30-3.15(m，6H)，2.37(m，1H)， 1.89(d，J＝11.0Hz，1H)。APCI MS m/e 194.1[(M+1)+]。

                       实施例32

10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物盐酸

                        盐

A)1-(4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-10- 基)-2，2，2-三氟-乙酮

将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(500mg，1.85mmol)溶于H2O(5ml)和浓 H2SO4溶液(0.5ml)，然后冷却至0℃，并用在H2O(2ml)中的亚硝酸钠 (NaNO2)(140mg，2.04mmol)溶液逐滴处理。10分钟内加入在1N H2SO4溶液(0.5ml)中的碘化钾(460mg，2.78mmol)(反应变成暗红色)。将 所得的溶液加热至室温并搅拌18小时。用NaHSO3和水(pH2.5)淬灭反 应，然后用乙酸乙酯(4×30ml)萃取。干燥(Na2SO4)后，将溶液过滤并浓 缩至一种黄色油，将此油经硅胶层析得到一种黄色油(260mg，37％)。 (TLC 30％乙酸乙酯/己烷Rf0.70)。(如上述完成5.4g的量得到5g， 67％)。

B)4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲 酸叔丁酯

在甲醇(250ml)中搅拌1-(4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二 -2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(5g，13.1mmol)和37％ 饱和NH4OH水溶液(50ml)2小时，然后浓缩并与甲醇(2×50ml)共沸。 在1，4-二噁烷(75ml)中搅拌所得的产物，并用饱和Na2CO3溶液(15ml) 处理。向此混合物中加入二碳酸二叔丁酯(5.71g，26.2mmol)。搅拌 18小时后，用H2O(50ml)处理反应物，并用CH2Cl2(4×30ml)萃取，干 燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并进行硅胶层析(TLC 20％乙酸乙酯/己烷)得到 产物，为一种油(4.9g，98％)。

C)4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲 酸叔丁酯(采用以下所述方法：House，H.O.；Fischer，W.F.J.Org. Chem.(有机化学杂志)1969，3626.)

在无水DMF(6ml)中混合CuCN(108mg，1.21mmol)和NaCN(59mg， 1.21mmol)，并在N2气氛下加热至150℃。20分钟内形成溶液。向此溶 液加入在DMF(3.5ml)中的4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(232mg，0.6mmol)，并在150℃下将此混 合物搅拌18小时。将反应物冷却，用50％饱和NaCl水溶液稀释，并用 50％乙酸乙酯/己烷(3×30ml)萃取。干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩后，色谱 法分离产物(86mg，50％)。(TLC 20％乙酸乙酯/己烷Rf0.28)。

D)10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物盐 酸盐

用3N HCl乙酸乙酯(6ml)处理4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯，并加热至回流，持续2小时， 然后浓缩，溶于最少量的用Et2O饱和的甲醇，并搅拌18小时。过滤收 集产物(49mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(br s，NH)， 7.86(br s，NH)，7.74-7.70(m，2H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)， 3.33-2.97(m，6H)，2.17(m，1H)，2.01(d，J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e 184(M+)。M.p.268-273℃。

                         实施例33

       3-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-

              5-甲基-1，2，4-噁二唑盐酸盐

在乙醇(10ml)中搅拌4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二 -2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)。往此溶液加入 羟基胺盐酸盐(382mg，5.5mmol)和NaOH(242mg，6.05mmol)，并将 混合物加热至回流。45分钟后，冷却反应物，用H2O稀释，并用乙酸乙 酯萃取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩得到一种黄色固体(110mg，0.35 mmol)。将此固体溶于吡啶(1ml)，用乙酰氯(0.03ml，0.415mmol) 处理，并加热至100℃，持续18小时。冷却反应物，用H2O处理并用乙 酸乙酯萃取。用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4) 并浓缩。硅胶层析得到产物(50mg，0.15mmol)。(25％乙酸乙酯/己烷 Rf0.18)。用2N HCl甲醇(10ml)处理此产物，加热至70℃，持续1 小时，冷却，浓缩，并从甲醇/Et2O重结晶得到产物(15mg)。APCI MS m/e 242.2[(M+1)+]。

                       实施例34

             1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-

            2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮盐酸盐

A)1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

将1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2， 2，2-三氟-乙酮(253mg，1.0mmol)和AcCl(0.68ml，10mmol)溶于 DCE(3ml)，并用氯化铝(AlCl3)(667mg，5.0mmol)处理。将所得的黄 色混合物搅拌30分钟，然后倾入冰和饱和NaHCO3水溶液(20ml)。搅拌 20分钟后，用CH2Cl2(3×30ml)萃取混合物。通过棉花塞干燥有机层， 然后浓缩至一种橙黄色油(255mg，86％)。

B)4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-10- 甲酸叔丁酯

在甲醇(30ml)中将1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二 -2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(1.3g，4.37mmol)和 37％NH4OH水溶液(10ml)搅拌3小时，然后浓缩并与甲醇(2×50ml)共 沸。(此产物可以直接转化成HCl盐：参见下一实施例。)在1，4-二噁 烷(20ml)中搅拌所得的产物，并用饱和Na2CO3水溶液(5ml)处理。往 此溶液加入二碳酸二叔丁酯(1.91g，8.74mmol)。搅拌2小时后，用 H2O(50ml)处理反应物，用CH2Cl2(4×30ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤， 浓缩并层析得到一种油(1.3g，100％)。(TLC 40％乙酸乙酯/己烷Rf 0.56)。

C)1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1- 乙酮盐酸盐

用过量的3N HCl乙酸乙酯处理4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(190mg，0.63mmol)，并加热 至70℃，持续1小时，然后浓缩并溶于最少量的甲醇。用Et2O饱和所 得的溶液并搅拌。18小时后，过滤收集白色结晶产物(81mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(br s，NH)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.74(br s，NH)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33(br s，2H)， 3.22(br s，2H)，3.00(br m，2H)，2.54(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(d， J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e 201(M+)。M.p.198-202℃。

                      实施例35

  10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇盐酸盐

A)乙酸10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3， 5-三烯-4-基酯

在CH2Cl2(20ml)中搅拌1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(2.5g，8.41mmol) 和3-氯过苯甲酸(m-CPBA)(7.5g，42mmol)，并加热至40℃，持续18 小时。将混合物冷却至室温，然后用二甲硫(Me2S)(3ml，40.8mmol) 处理，并搅拌24小时。将所得的混合物倾入冰和饱和Na2CO3水溶液(100 ml)，然后用Et2O(4×40ml)萃取。用饱和Na2CO3水溶液(3×40ml)洗涤 有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩得到一种油(1.83g，69％)。 (TLC乙酸乙酯Rf0.80)。

B)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)， 3，5-三烯-10-基)-乙酮

在甲醇(20ml)和饱和NaHCO3水溶液(15ml)中将乙酸10-三氟乙酰 基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯(900mg， 2.87mmol)搅拌48小时。将混合物浓缩，用H2O稀释，用CH2Cl2(3×20ml) 萃取，然后通过棉花塞干燥。经硅胶层析得到纯产物(420mg，54％)。 (TLC5％甲醇/CH2Cl2 Rf0.44)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)， 6.70(m，1H)，6.62(m，1H)，4.32(m，1H)，3.84(m，1H)，3.48(m，1H)， 3.21(br s，1H)，3.16(br s，1H)，3.09(m，1H)，2.38(m，1H)，1.97(d， J＝11.0Hz，1H)。

C)10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇盐酸盐

将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)， 3，5-三烯-10-基)乙酮(50mg，0.184mmol)溶于甲醇/H2O(3/1，5ml)， 用Na2CO3(s)(40mg，0.369mmol)处理，并加热至65℃，持续2小时。 浓缩混合物，用H2O稀释，并用CH2Cl2(3×20ml)萃取，然后通过棉花塞 干燥。通过硅胶塞过滤得到一种油(10％甲醇/CH2Cl2)，用3N HCl乙酸 乙酯溶液(3ml)处理此油，然后浓缩，溶于最少量的用Et2O饱和的甲 醇，并搅拌。18小时后，过滤收集白色结晶产物(10mg，26％)。1H NMR(400 MHz，CDOD3)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd， J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.32-3.28(4H)，3.09(dd，J＝14.5，12.0Hz，2H)， 2.32(m，1H)，2.03(d，J＝11.0Hz，1H)。APCI MS m/e 176.2[(M+1)+]。 M.p.308(分解)℃。

                      实施例36

     7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]

               十五-2，4(8)，6，9-四烯盐酸盐

A)1-(4-乙酰基-5-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3， 5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

将乙酸10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯-4-基酯(800mg，2.55mmol)与AlCl3(1.0g，7.65mmol)混合， 并加热至170℃，持续2小时。将混合物冷却，并用1N HCl水溶液(20 ml)，处理，用乙酸乙酯萃取，并干燥(Na2SO4)。层析得到一种油(190mg， 24％)。(TLC乙酸乙酯Rf0.75)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.58(s， 0.5H)，12.52(s，0.5H)，7.53(s，1H)，6.86(s，1H)，4.33(m，1H)， 3.91(m，1H)，3.56(m，1H)，3.28(br s，1H)，3.24(br s，1H)，3.14(m， 1H)，2.35(m，1H)，1.97(br d，J＝11.2Hz，1H)。

B)2，2，2-三氟-1-[4-羟基-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-10-氮杂- 三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-乙酮

在甲醇(4ml)和H2O(1ml)中混合1-(4-乙酰基-5-羟基-10-氮杂- 三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮 (190mg，0.605mmol)、羟基胺HCl(99mg，1.21mmol)和乙酸钠(118 mg，1.21mmol)，并加热至65℃，持续18小时。将混合物冷却，用H2O 稀释，并用乙酸乙酯萃取，将其干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩得到一种 黄色油(177mg，93％)。

C)2，2，2-三氟-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ] 十五-2，4(8)，6，9-四烯-乙酮

在DCE(3ml)中搅拌上述的油，2，2，2-三氟-1-[4-羟基-5-(1-羟 基亚氨基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10- 基]-乙酮(177mg，0.54mmol)，用三乙胺(0.4ml，2.8mmol)和乙酐 (Ac2O)(0.3ml，2.8mmol)处理，然后搅拌18小时。用H2O处理反应物， 并用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)萃取物，过滤，并浓缩得到一种黄色 油，将此油溶于无水DMF(3ml)，并用在油中的60％NaH(32mg，1.08mmol) 处理。搅拌18小时后，再加入在油中的60％NaH(33mg)，并将混合物 搅拌2小时。用H2O(5ml)淬灭反应，并用80％乙酸乙酯/己烷(3×30ml) 萃取。用H2O(3×20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并层 析得到一种油(40％乙酸乙酯/己烷Rf0.56)。

D)7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]十五-2， 4(8)，6，9-四烯盐酸盐

使用实施例9C中所述方法，将2，2，2-三氟-7-甲基-5-氧杂-6，13 二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯-乙酮转化为此 标题化合物。用3N HCl乙酸乙酯溶液(3ml)处理此化合物，浓缩，并 溶于最少量的用己烷饱和的CH2Cl2，并搅拌。18小时后，过滤收集白色 结晶产物(18mg，总共13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)， 7.63(s，1H)，3.42-2.98(m，6H)，2.50(s，3H)，2.23(m，1H)，2.08(d， J＝10.5Hz，1H)。APCI MS m/e 215.2[(M+1)+]。

                      实施例37

4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2 (7)，

   3，5-三烯盐酸盐和4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-10-氮杂-

     三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

将1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.0g，3.3mmol)和二甲基甲酰胺二甲基 乙缩醛(DMF-DMA)(4.0g，33.6mmol)加热至140℃，持续18小时。冷 却后，过滤结晶沉淀，并用乙酸乙酯(690mg，58％)清洗。

将上述固体，3-二甲氨基-1-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]-十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-丙烯酮(200mg，0.56mmol) 溶于乙醇(2ml)，并用5N HCl乙醇溶液(0.1ml)处理，然后用甲肼(0.6 mmol)处理。将所得的混合物加热至70℃，持续4小时。将混合物冷却， 用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。经硅胶层析得到 区域异构产物的3/1混合物(130mg，68％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.40)。

在甲醇(10ml)和H2O(5ml)中将上述油(130mg，0.388mmol)和 Na2CO3(82mg，0.775mmol)搅拌18小时。冷却后，用水稀释反应物， 用CH2Cl2萃取，通过棉花塞干燥并浓缩。经硅胶层析纯化产物，并浓缩 成一种油。用2N HCl甲醇得到盐，浓缩，并从甲醇/乙酸乙酯重结晶 得到区域异构吡唑的3/1混合物(85mg，58％)。(5％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf 0.25)。TFA-前体APCI MS m/e 336.2[(M+1)+]。

                        实施例38

   4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸

                            盐

A)1-(4，5-二氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三 烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(根据Campaigne，E.；Thompson，W.J. Org.Chem.(有机化学杂志)1950，72，629.)

在CH2Cl2(5ml)中搅拌1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3， 5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(539mg，2.1mmol)，并用ICl3(982 mg，4.21mmol)处理。将所得的橙色溶液搅拌0.5小时，倾入饱和NaHSO3水溶液(25ml)，用CH2Cl2(3×25ml)萃取，通过棉花塞干燥，并浓缩成 一种油(570mg，84％)(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.62)。

B)4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐 酸盐

在甲醇(25ml)中搅拌1-(4，5-二氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十 二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(570mg，1.75mmol)， 并用在H2O(5ml)中的Na2CO3(5g，47mmol)处理。将此搅拌的混合物 加热至70℃，持续4小时，浓缩至固体，用H2O稀释，并用乙酸乙酯(3×40 ml)萃取。将产物萃取至1N HCl水溶液(2×40ml)，用乙酸乙酯洗涤， 然后用饱和Na2CO3水溶液中和至pH～10。用CH2Cl2(3×40ml)萃取产物， 通过棉花塞过滤，并浓缩成一种油(400mg，100％)。

将此油溶于甲醇，用3N HCl乙酸乙酯溶液(4ml)处理并浓缩，然 后将其溶于最少量的甲醇，其用Et2O饱和，并搅拌18小时。过滤收集 产物(210mg，45％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷(NH3) Rf0.08)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，2H)，3.33-2.97(m，6H)，2.18(m，1H)，1.99(d， J＝10.5Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ141.02，130.60，126.58， 45.54，40.55，38.30。GCMS m/e 227，229(M+)。M.p.283-291℃。

                        实施例39

       N4 ，N4 -二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]-

          十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺盐酸盐

A)10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5- 三烯-4-磺酰氯

将1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2， 2，2-三氟-乙酮(530mg，2.1mmol)加到氯磺酸(2ml，30mmol)，并 搅拌5分钟。用冰淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤 并浓缩得到一种油(640mg，87％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.15)。

B)N4 ，N4 -二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯 -4-磺酰胺盐酸盐

在THF(10ml)中搅拌10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯(320mg，0.9mmol)，并用40％ Me2NH/H2O(1.5ml)处理。10分钟后，浓缩混合物，并进行硅胶层析(TLC 30％乙酸乙酯/己烷Rf0.31)得到一种油(256mg，78％)。将此物质溶于 甲醇(6ml)和NH4OH(2ml)，并搅拌18小时。浓缩混合物，并与甲醇共 沸(3次)。将所得的油溶于甲醇，并用3N HCl乙酸乙酯溶液(4ml)处 理，浓缩，溶于最少量的甲醇，其用Et2O饱和，并搅拌18小时。过滤 收集产物，为一种白色粉末(163mg，59％)。(TLC10％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.54)。1H NMR(数据，游离碱)(400MHz，CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.41(d， J＝8.0Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.20(d，J＝12.5Hz，2H)，3.07(dd， J＝12.5，2.2Hz，2H)，2.69(s，6H)，2.45，(m，1H)，2.00(d，J＝11.0Hz， 1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ128.43，124.16，122.75，46.67，46.55， 42.11，39.44，37.81。GCMS m/e 266(M+)。(数据HCl盐)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.68-7.52(3H)，3.38(m，2H)，3.24(m，2H)，3.04(m，2H)， 2.58(s，6H)，2.22(m，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，1H)。GCMS m/e 266(M+). C13H18N2O2HCl分析计算值：C，51.56；H，6.32；N，9.25；实测值：C，51.36； H，6.09；N，9.09。

                          实施例40

       4-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7 ]-

                 十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

通过在实施例39B中所述偶合步骤中的吡咯啉取代，由10-三氟乙 酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯(320 mg，0.9mmol)制备吡咯烷类似物。分离TFA产物为一种油(314mg， 89％)。如实施例39B的去保护和转化为盐得到一种白色粉末(189mg， 63％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.60)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.65)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s， 1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.15(m，8H)，3.00(m 2H)，2.39(m， 1H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H)，1.72(m，4H)。13C NMR(100MHz，CDCl3) δ146.91，144.08，136.65，127.90，124.18，122.36，50.43，47.87， 46.80，46.63，42.11，39.63，25.10。APCI MS m/e 293[(M+1)+]。(数 据HCl盐)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(br s，NH)，8.1(br s，NH)， 7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0 Hz，1H)，3.39-3.01(10H)，2.21(m，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，1H)， 1.66(m，4H)。GCMS m/e 292(M+)。C13H18N2O2HCl·1/2甲醇分析计算值：C， 54.07；H，6.47；N，8.51.实测值：C，53.98；H，6.72；N，8.12。

                          实施例41

               5，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

                十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮盐酸盐

(此标题化合物的制备根据以下所述方法：Quallich，G.J.； Morrissey，P.M.Synthesis(合成)1993，51-53，处理4，5-二硝 基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯作 为邻氟苯基部分的等同物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，NH)， 9.88(br s，NH)，7.52(br s，1H)，7.15(s，1H)，6.79(s，1H)，3.41(d， J＝5.0Hz，2H)，3.35-3.13(m，4H)，2.93(m，2H)，2.12(m，1H)，1.95(d， J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 215.2[(M+1)+]。

                        实施例42

        6-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

             十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐

(关于参考资料，参见：Nachman，R.J.J.Het.Chem.1982，1545.) 在THF(10ml)中搅拌2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(317mg，1.11mmol)， 用羰基二咪唑(269mg，1.66mmol)处理，并加热至60℃，持续18小 时。浓缩混合物，用CH2Cl2(50ml)稀释，并用1N HCl水溶液(3×10ml) 洗。通过棉花塞干燥有机层，浓缩，并经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷) 得到一种油(130mg)。通过在实施例9C中所述方法将此物质转化为此 标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，NH)，9.56(br s， NH)，7.63(br s，NH)，7.24(s，1H)，7.07(s，1H)，3.26(br s，2H)， 3.16(br t，J＝9.5Hz，1H)，2.93(br s，1H)，2.18(m，1H)，1.97(d， J＝11.0Hz，1H)。APCI MS m/e 217.2[(M+1)+]。

                     实施例43

    6-苄基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

            十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐

根据实施例47中所述方法将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10- 氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和苯基-乙 酰氯转化为此标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(s，1H)， 7.58(s，1H)，7.36-7.24(5H)，4.29(s，2H)，3.46(d，J＝2.5Hz，2H)， 3.39(d，J＝12.0Hz，2H)，3.18(2H)，2.42(m，1H)，2.15(d，J＝11.5Hz， 1H)。APCI MS m/e 291.2[(M+1)+]。

                       实施例44

    3-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

A)5-氟-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘和5-碘-1，4-二氢-1，4-亚 甲基-萘

(Eisch，J.J.；Burlinson，N.E.J.Amer.Chem.Soc.(美国 化学学会会志)1976，98，753-761.Paquette，L.A.；Cottrell，D. M.；Snow，R.A.J.Amer.Chem.Soc.(美国化学学会会志)1977，99， 3723-3733.)

在配备带有N2流动接头的非均衡添加漏斗、磁力搅拌器和配有N2流 动接头的有效冷凝器的经火焰干燥的2L 3颈圆底烧瓶中，在无水 THF(1000ml)中搅拌镁屑(9.37g，385mmol)。将烧瓶搅拌并通过可移 动加热罩加热至回流。加入2，6-二氟-碘苯(0.3g)，然后加入在THF 中的3N EtMgBr(0.3ml)。往添加漏斗装入环戊二烯(24.24g，367mmol) 与2，6-二氟-碘苯(88.0g，367mmol)的紧密混合物。加入少部分(～ 1ml)的紧密混合物以帮助引发反应(～4次)。～15分钟后，反应开始(放 热，和蒸汽冷凝)，并在加入添加漏斗内容物期间必要地保持加热。将 反应保持在回流～1小时(GCMS法测得无SM)。

将反应物冷却至室温并用H2O(200ml)淬灭，然后加入1N HCl水 溶液(200ml)以溶解固体。用己烷(4×150ml)萃取产物，用饱和NaHCO3水溶液(150ml)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，通过二氧化硅塞过 滤并用己烷清洗，浓缩至一种油(70g)。硅胶层析，用己烷洗脱得到两 个批量(9.0和21.0g)，其主要包含5-碘-1，4-二氢-1，4-亚甲基-萘。 (TLC己烷Rf0.63)。

B)5-碘-1，2，3，4-四氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇

在丙酮(90ml)和H2O(13ml)中搅拌5-碘-1，4-二氢-1，4-亚甲基 -萘(20g)和N-甲基吗啉N-氧化物(17.61g，130mmol)。往此混合物 中加入OsO4溶液(0.2ml，2.5重量％溶液，在叔丁醇中，0.02mmol)。 144小时后，加入硅酸镁载体(5g)和饱和NaHSO3水溶液(3ml)，并搅 拌1/2小时。通过C盐滤垫过滤混合物，将滤液浓缩得到一种油，对 其进行硅胶层析纯化，用己烷至100％乙酸乙酯梯度洗脱得到一种黄色 固体(13.73g)。APCI MS m/e 301.1[(M-1)+]。

C)10-苄基-3-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三 烯

在二氯乙烷(25ml)和H2O(75ml)中剧烈搅拌5-碘-1，2，3，4-四 氢-1，4-亚甲基-萘-2，3-二醇(8.33g，27.6mmol)和Et3NBnCl(10mg)， 然后用高碘酸钠(6.17g，29.0mmol)处理。1.5小时后，分层并用 DCE(2×40ml)萃取水层。用H2O(4×30ml)洗涤有机层直至没有观察到淀 粉碘化物试纸反应，然后用饱和NaCl水溶液(30ml)洗涤。通过棉花塞 干燥有机层，用苄胺(3.16ml，29.0mmol)处理，并搅拌2分钟，然后 将其转入添加漏斗。约10分钟内将此溶液加到剧烈搅拌的冷却的(0℃) 在DCE(150ml)中的NaHB(OAc)3(18.72g，88.0mmol)混合物。加入完 成后，在不冷却的情况下将混合物搅拌2小时。用饱和Na2CO3水溶液(100 ml)淬灭混合物，并搅拌1小时，然后分层，并用CH2Cl2(3×50ml)萃取 水层。用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤合并的有机层，通过棉花塞干燥 并浓缩。硅胶层析得到一种油(6.3g，61％)。(TLC 5％乙酸乙酯/己烷 Rf0.10)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.28-7.22(m，3H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-6.94(m，3H)， 3.58(AB dd，J＝14.2Hz，2H)，3.26(br s，1H)，3.21(br s，1H)， 3.04(br d，J＝10.2Hz，1H)，2.83(br d，J＝10.2Hz，1H)，2.47(d， J＝10.0Hz，1H)，2.39(d，J＝10.0Hz，1H)，2.34(m，1H)，1.72(d， J＝10.5Hz，1H)。APCI MS m/e 376.0[(M+1)+]。

D)10-苄基-3-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5- 三烯

(关于讨论，参见：Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.(化学 综述)1995，95，2457-2483.)在10/1乙醇/H2O(5ml)中混合10-苄基 -3-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(375.3mg，1.0 mmol)、乙酸钾(785mg，8.0mmol)和苯基硼酸(183mg，1.5mmol)。 将此混合物脱气(3真空/N2循环)，用四(三苯膦)钯(O)(57.5mg，0.05 mmol)处理，并加热至90℃，持续18小时。将反应物冷却，用H2O稀 释，并用Et2O(3×50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)， 过滤，并浓缩得到一种油(180mg，55％)。(TLC4％乙酸乙酯/己烷Rf 0.18)。GCMS m/e 325(M)+。

E)3-苯基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸 盐

采用实施例2D中所述条件，将10-苄基-3-苯基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯转化成此标题化合物。(TLC10％甲 醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.30)。(关于游离碱的数据)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.46-7.15(8H)，3.17(br s，1H)，3.01(m，2H)，2.93(d，J＝13.0Hz， 1H)，2.72(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，2.63(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)， 2.41(m，1H)，1.91(d，J＝10.5Hz，1H)。APCI MS m/e 236.2[(M+1)+]。 (HCl盐)M.p.262-265℃。C17H17N.HCl.1/3H2O分析计算值：C，73.26；H， 6.86；N，5.19.实测值C，73.50；H，6.77；N，5.04。

                      实施例45

  3-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐

A)10-苄基-3-硼酸-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三 烯

在-78℃和氮气氛下，在无水THF(40ml)中搅拌10-苄基-3-碘-10- 氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(3.0g，7.99mmol)，并 用n-BuLi(3.84ml在己烷中的2.5M溶液，9.59mmol)逐滴处理。10 分钟后，滴加入三异丙基硼酸盐(4.61ml，20.0mmol)。～1/2小时后， 将反应物倾入饱和NaHCO3水溶液，搅拌5分钟，用乙酸乙酯(3×50ml) 萃取，并浓缩。将残余物溶于30％Et2O/己烷，并用1N NaOH水溶液(4×50 ml)萃取。用浓HCl处理合并的碱性水层达到pH8，用乙酸乙酯(4×25ml) 萃取，干燥(Na2SO4)并进行汽提。硅胶层析，先用3％乙酸乙酯/己烷洗 脱以除去非极性组分，然后用5％甲醇/CH2Cl2洗脱得到此标题化合物。 (TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.60)。

B)10-苄基-3-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5- 三烯

将溶于THF(5ml)中的10-苄基-3-硼酸-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯(140mg，0.48mmol)用N-甲基吗啉-N-氧化物 (64.5mg，0.48mmol)处理，并使其回流1小时。将反应物浓缩，经硅 胶层析得到产物。(TLC25％乙酸乙酯/己烷Rf0.18)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.18-7.15(3H)，7.04(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，6.95(m，2H)， 6.75(d，J＝7.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，3.53(br s， 0H)，3.51(AB d，J＝14.0Hz，2H)，3.28(br s，1H)，3.06(br s，1H)， 2.91(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，2.79(ddd，J＝8.5，1.5，1.5Hz，1H)， 2.42(d，J＝11.0Hz，1H)，2.39(d，J＝11.0Hz，1H)，2.23(m，1H)， 1.65(d，J＝10.5Hz，1H)。APCI MS m/e 266.5[(M+1)+]。

C)3-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸 盐

通过实施例1D中所述方法将10-苄基-3-羟基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(160mg，0.60mmol)转化为此标题 化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，6.84(d， J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)， 3.51(br s，1H)， 3.33-3.25(3H)，3.16(d，J＝12.0Hz，1H)，3.09(d，J＝12.0Hz，1H)， 2.29(m，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，1H)。APCI MS m/e 175.8[(M+1)+]。 (HCl盐)M.p.253-255℃。

                       实施例46

4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸

                         盐

通过实施例1和2中所述方法，从2，4，5-三氟溴苯开始制备此标 题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，J＝8.5Hz，2H)， 3.48-3.13(6H)，2.38(m，1H)，2.11(d，J＝11.5Hz，1H)。APCI MS m/e 196.2[(M+1)+]。(HCl盐)M.p.301-303℃。C11H11F2N.HCl.1/6H2O分析计 算值：C，56.30；H，5.30；N，5.97。实测值：C，56.66；H，5.41；N， 5.96。

                         实施例47

   6-乙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

             十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐

根据实施例30和Goldstein，S.W.；Dambek，P.J.J.Het.Chem. 1990，27，335中所述方法，将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10- 氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和丙酰氯转 化为标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.62(s，1H)， 3.48(d，J＝2.5Hz，2H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.20(2H)，3.01(q， J＝7.5Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.17(d，J＝11.5Hz，1H)，1.42(t，J＝7.5 Hz，3H)。APCI MS m/e 229.2[(M+1)+]。

                          实施例48

      6-异丙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10 .04，8 ]-

               十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐

根据在实施例47中所述方法，将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨 基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和异 丁酰氯转化为此标题化合物。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷Rf0.14)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(2H)，3.49(br s，2H)，3.41(d，J＝12.0 Hz，2H)，3.33-3.19(3H)，2.45(m，1H)，2.18(d，J＝11.5Hz，1H)， 1.45(d，J＝7.0Hz，6H)。APCI MS m/e 243.2[(M+1)+]。(HCl盐)M. p.249-251℃。

                         实施例49

       5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

              2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐

A)1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5，7， 9-五烯-10-基)2，2，2-三氟-乙酮(根据Campbell，K.N.；Schaffner， I.J.J.Am.Chem.Soc.(美国化学学会会志)1945，67，86.的方 法)

将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯 -10-基)-2，2，2-三氟乙酮(607mg，1.98mmol)溶于95％乙醇/H2O(5 ml)，并用在乙醇(2ml)中的FeCl3.6H2O(800mg，2.97mmol)、ZnCl2(27 mg，0.20mmol)处理。将此混合物加热到65℃，持续15分钟，用丙烯 醛(0.2ml，2.97mmol)处理，并加热至回流，持续2.5小时。由TLC 判定混合物反应完全，冷却，并淬灭至饱和NaHCO3水溶液(40ml)。用 CH2Cl2(8×30ml)萃取此混合物(pH8.5)。用H2O和饱和NaCl水溶液洗 涤有机层，然后通过棉花塞干燥。浓缩得到一种深色油，其经硅胶层析 得到一种黄色油(105mg，17％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.08)。

B)5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5，7，9- 五烯盐酸盐

采用实施例7中所述方法将1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.0 4， 9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2三氟-乙酮(94.7mg， 0.31mmol)转化成此标题化合物，得到一种结晶固体(36.9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(m，2H)，8.33(s，1H)，8.27(s，1H)， 8.10(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，3.78(br s，1H)，3.74(br s，1H)， 3.58(br d，J＝11.4Hz，2H)，3.40(M，2H)，2.50(m，1H)，2.34(d， J＝11.6Hz，1H)。APCI MS m/e 210.9[(M+1)+]；M.p.260℃(分解)； C14H14N2.2HCl分析计算值：C，59.38；H，5.69；N，9.89.实测值：C， 59.69；H，5.82；N，9.79。

                           实施例50

        6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

               2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐

A)1-((6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

根据在实施例49A中所述方法，使1-(4-氨基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg， 2.00mmol)与(E)-2-丁烯醛(0.2ml，2.97mmol)反应得到一种黄色油。 (335.6mg，52％)。(TLC 75％乙酸乙酯/己烷Rf0.25)。

B)-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯盐酸盐

采用实施例7中所述方法，将1-(6-甲基-5，14-二氮杂四环 [10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三 氟-乙酮(308mg，0.96mmol)转化成此标题化合物，得到一种结晶固体 (186mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.00(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(s， 1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，3.76(br s，1H)，3.71(br s，1H)，3.57(br d，J＝11.8Hz，2H)，3.38(M，2H)，3.01(s，3H)， 2.49(m，1H)，2.32(d，J＝11.6Hz，1H)。APCI MS m/e 225.2[(M+1)+]； M.p.＞300℃(分解)；C15H16N2.2HCl.1/2H2O分析计算值：C，58.83；H， 6.25；N，9.15。实测值：C，58.49；H，6.22；N，9.02。

                       实施例51

      7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六碳

                 -2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐

A)1-(7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

根据实施例49A中所述方法，使1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.0 2， 7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg，2.00mmol) 与2-甲基丙烯醛(0.25ml，3.00mmol)反应得到一种黄色油(94mg， 15％)。(TLC10％甲醇/CH2Cl2 Rf0.16)。

B)7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯盐酸盐

采用实施例7中所述方法，将1-(7-甲基-5，14-二氮杂四环 [10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三 氟-乙酮(86mg，0.27mmol)转化成此标题化合物，得到一种结晶固体 (12.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.10(s，1H)，9.00(s，1H)， 8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，3.76(br s，1H)，3.72(br s，1H)，3.57(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.39(M，2H)，2.71(s，3H)，2.48(m，1H)，2.32(d， J＝11.6Hz，1H)。APCI MS m/e 225.0[(M+1)+]。

                   实施例52

      7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

           2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐

A)1-(7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

根据实施例49A中所述方法，使1-(4-氨基-10-氮杂-三环 [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg， 2.00mmol)与2-乙基丙烯醛(0.35ml，3.60mmol)反应得到一种黄色 油(110mg，16％)。(TLC 75％乙酸乙酯/己烷Rf0.32)。

B)7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯盐酸盐

采用实施例7中所述方法，将1-(7-乙基-5，14-二氮杂四环 [10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三 氟-乙酮(94mg，0.28mmol)转化成此标题化合物，得到一种结晶固体 (33mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，9.00(s，1H)，8.23(s， 1H)，8.18(s，1H)，3.76(br s，1H)，3.72(br s，1H)，3.56(br d， J＝11.5Hz，2H)，3.37(M，2H)，3.05(q，J＝7.5Hz，2H)，2.48(m，1H)， 2.32(d，J＝11.6Hz，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)。APCI MS m/e 239.1[(M+1)+]；M.p.288-291℃(分解)；C16H18N2.2HCl.H2O分析计算值： C，58.36；H，6.73；N，8.51。实测值：C，57.98；H，5.99；N，8.41。

                      实施例53

     8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

            2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐

A)1-(8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

根据实施例49A中所述方法，使1-(4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.0 2， 7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(775mg，2.52mmol) 与1-丁烯-3-酮(0.32ml，3.79mmol)反应得到一种黄色油。(424mg， 52％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.08)。

B)8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯盐酸盐

采用实施例7中所述方法，将1-(8-甲基-5，14-二氮杂四环 [10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三 氟-乙酮(403mg，1.26mmol)转化成此标题化合物，得到一种结晶固体 (266mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.01(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49(s， 1H)，8.22(s，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H)，3.76(br m，2H)，3.58(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.06(s，3H)，2.48(m，1H)，2.33(d， J＝11.6Hz，1H).C15H16N2.2HCl.H2O分析计算值：C，57.15；H，6.39；N， 8.89.实测值：C，57.43；H，6.44；N，8.82。 

                     实施例54

      5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

           2(11)，3，7，9-四烯-6-酮盐酸盐

A)3，3-二甲氧基丙酸锂盐

(涉及以下所述方法：Alabaster，C.T.等人，J.Med.Chem.(医 学化学杂志)1988，31，2048-2056.)将在THF(100ml)中的3，3-二甲 氧基丙酸甲酯(14.25g，96.2mmol)用LiOH·H2O(2.5g，106mmol) 和H2O(2ml)处理。使混合物回流4小时，冷却至室温，并从THF共沸 干燥(4次)，得到白色固体(13.3g)。

B)1-(4-(N-3’，3’-二甲氧基-丙酰胺)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ] 十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

用三氟乙酐(0.85ml，6.0mmol)对在THF(15ml)中的3，3-二甲 氧基丙酸锂盐(840mg，6.0mmol)逐滴处理，并搅拌15分钟。将所得 的黄色溶液滴加到剧烈搅拌的在THF(5ml)中的1-(4-氨基-10-氮杂- 三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮 (540mg，2mmol)与饱和NaHCO3水溶液(2ml)的混合物。3小时后，用 H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(3次)。用盐水洗涤有机层， 用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至一种油，此油经硅胶层析纯化得到一种 白色固体(477mg，62％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.37)。

C)1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮-10-基)2，2，2-三氟-乙酮

用三氟乙酸(4ml)处理1-(4-(N-3’，3’-二甲氧基-丙酰胺)-10-氮 杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙 酮(460mg，1.19mmol)，并搅拌18小时，浓缩，用CH2Cl2和H2O稀释。 用CH2Cl2萃取水层(4次)，并用饱和NaHCO3水溶液(40ml)和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，然后通过棉花塞干燥。浓缩得到一种黄色固体(320 mg，83％)。

D)5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，7，9- 四烯-6-酮盐酸盐

采用实施例7中所述方法，将1-(5，4-二氮杂四环[10.3.1.02，11.0 4， 9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)2，2，2-三氟-乙酮(540mg， 2mmol)转化成此标题化合物，得到粉红色结晶固体的标题化合物(72mg， 71％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)， 7.66(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.59(br s，1H)，3.56(br s， 1H)，3.49(dd，J＝12.4，5.8Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.42(m，1H)， 2.23(d，J＝11.6Hz，1H)。APCI MS m/e 227[(M+1)+]；M.p.300℃(分 解)；C14H14N2O.2HCl分析计算值：C，56.20；H，5.39；N，9.36.实测 值：C，56.40；H，5.63；N，9.25。

                      实施例55

       6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

            2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐

A)1-(6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯-10-基)-2.2，2-三氟-乙酮

用POCl3(5ml)处理1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.2，11.04，9]十六 -2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)2，2，2-三氟-乙酮(156mg，0.49 mmol)，并搅拌加热至100℃，持续3小时。真空浓缩后，用CH2Cl2(15ml) 稀释残余物，并小心地用饱和NaHCO3溶液(10ml)搅拌处理。一旦CO2产生变慢，分离混合物，并用CH2Cl2萃取水层(3次)。用H2O和饱和NaCl溶液洗涤有机层，通过棉花过滤，并浓缩成为一种棕色油(217mg，93％)。 (TLC乙酸乙酯，Rf0.3)1H NMR(400MHz，2HCCl3)δ8.03(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.83(s，1H)，7.62(s，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(m，1H)， 4.01(m，1H)，3.62(m，1H)，3.29(m，2H)，3.23(m，1H)，2.45(m，1H)， 2.10(d，J＝11.6Hz，1H)。APCI MS m/e 341.1[(M+1)+]。

B)6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯盐酸盐

采用实施例7中所述方法，将1-(6-氯-5，14-二氮杂四环 [10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三 氟-乙酮(26mg，0.076mmol)转化成此标题化合物，得到标题化合物为 一种固体(5.8mg，24％)。1H NMR(游离碱，400MHz，2HCCl3)δ8.01(d， J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.57(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)， 3.28(br s，1H)，3.24(br s，1H)，3.12(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.96(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.41(m，1H)，2.02(d，J＝11.6Hz，1H)。APCI MS m/e 245.1[(M+1)+]。

                         实施例56

       6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

                2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐

A)6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，5， 7，9-五烯-10-甲酸叔丁酯

如在实施例12A中所述，将6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.0 4， 9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯(2.82g，11.53mmol)转化成此标题 化合物，得到一种棕色油(3.55g，89％)。(TLC：5％甲醇/CH2Cl2，Rf 0.37)。

B)6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯-10-甲酸叔丁酯

在氮气氛下，搅拌下将钠金属(～12mg)溶于甲醇(1ml)，并用在 甲醇(3ml)中的6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯-10-甲酸叔丁酯(118mg，0.33mmol)溶液处理，并使 其回流18小时。将混合物冷却，浓缩，用H2O处理并用CH2Cl2萃取。用 饱和NaCl溶液洗涤有机层，并通过棉花塞过滤，然后浓缩成一种油(165 mg)。(TLC：5％甲醇/CH2Cl2 Rf0.55)。

C)6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯盐酸盐

将6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3， 5，7，9-五烯-10-甲酸叔丁酯(138mg，0.41mmol)溶于三氟乙酸(4ml)， 回流4小时。将混合物冷却并浓缩成一种油，将此油溶于乙酸乙酯，并 用3N HCl/乙酸乙酯(1ml)处理。浓缩后，将残余物从甲醇/乙醚重结 晶得到一种米色固体(51mg，26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(d， J＝9.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.54(d，J＝9.5Hz，1H)， 4.30(s，3H)，3.65(br s，1H)，3.61(br s，1H)，3.50(dd，J＝12.4，3.8 Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.44(m，1H)，2.24(d，J＝11.6Hz，1H)。APCI MS m/e 241.2[(M+1)+]；M.p.240，(变黑)，275℃(分解)；(TLC：10％甲 醇(NH3)/CH2Cl2，Rf0.38)。

                     实施例57

     6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

           2(11)，3，5，7，9-五烯盐酸盐

A)1-(6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六 -2(11)，3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

通过实施例7A所述方法，将3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]-十 二-2(7)，3，5-三烯转化成1-(3-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]-十二 -2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮。如实施例7B所述，将 此产物硝化。如在实施例8中所述，将所得的硝化产物的混合物还原， 然后如实施例54和55所述转化成氯喹啉。用硅胶柱色谱法分离这些产 物得到此标题化合物。(TLC：50％乙酸乙酯/己烷，Rf0.50).

B)6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)， 3，5，7，9-五烯盐酸盐

采用实施例7C中所述方法，将1-(6-氯-10-氟-5，14-二氮杂四环 [10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯-10-基)-2，2，2-三 氟-乙酮转化成6-氯-10-氟-5，14二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六 -2(11)，3，5，7，9-五烯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(dd，J＝8.5， 1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.52(br s，1H)， 3.16(br s，1H)，3.11(dd，J＝12.8，1.6Hz，2H)，2.97(ddd，J＝12.8， 2.5，2.5Hz，1H)，2.85(ddd，J＝12.8，2.5，2.5Hz，1H)，2.46(m，1H)， 2.06(d，J＝10.8Hz，1H)。EI MS m/e263[M+]。如实施例7C所述将此 物质转化为此标题化合物。

                     实施例58

   5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-

               2(11)，3，7，9-四烯-6-酮盐酸盐

A)1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，7， 9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮

在乙醇(4ml)中搅拌1-(4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(536mg，1.88 mmol)。用甲基-2-羟基-2-甲氧基乙酸盐(0.203ml，2.07mmol)处理此 混合物，并在70℃下搅拌2.5小时。将反应物冷却至室温并浓缩。与 甲醇一起研磨，并过滤得到浅黄色固体(337mg，55％)。(TLC 10％甲醇 /CH2Cl2 Rf0.57)。

B)5，8，，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11 .04，9 ]十六-2(11)，3，7， 9-四烯-6-酮盐酸盐

采用实施例7C中所述方法，将1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0 2， 11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮 (145mg，0.45mmol)转化成此标题化合物，得到一种棕色固体(26mg， 46％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.94(s，1H)，7.58(s，1H)，7.18(s，1H)， 3.39(br s，2H)，3.28(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.12(br d，J＝12.5Hz， 1H)，2.29(m，1H)，1.99(d，J＝12.0Hz，1H)。APCI MS m/e 228.2[(M+1)+]；M.p.296，(变黑)，310℃(分解)；(TLC：10％CH2Cl2/ 甲醇(NH3)，Rf0.10)。

                         实施例59

  10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯甲苯磺酸盐

A)3-N-苄基-2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂

-78℃下使臭氧流成泡吹过在80ml甲醇中的4.00g苯并降冰片 二烯(1，4-二氢-1，4-亚甲基萘)(28.1mmol，1.0当量)溶液。一旦溶 液变成蓝色，则再过几分钟后停止臭氧生成，然后使氧成泡吹过5分钟 以消除蓝色。然后用氮将溶液净化20-40分钟以将溶液脱氧。往冷溶液 中加入0.199g 5％在碳上的铂，此物质含55重量％水分(.0281mmol， 0.001当量)。将此体系用氢钝化，加压至40psi的氢，并逐步加热至 室温。一旦将臭氧化物完全还原(45-60分钟内)，则在0℃下往此反应 混合物中再加入0.798g 5％在碳上的铂(0.112mmol，0.004当量)，然 后加入3.07ml苄胺(28.1mmol，1.0当量)和0.561ml 96％甲酸(14.0 mmol，0.50当量)。将此体系加压至50psi的氢并加热至室温。4小时 后，从反应器中取出反应混合物，并通过C盐滤垫过滤，用20ml甲醇 洗涤。将此反应混合物用于下一步(实施例59B)，但中间体的分离如下 进行：真空浓缩滤液，并在40ml二氯甲烷和30ml饱和碳酸钠水溶 液之间分配；用另外30ml二氯甲烷萃取水层；经无水硫酸钠干燥合 并的有机层，并浓缩；将残余物溶于10ml 9∶1己烷/乙酸乙酯，并 通过硅胶塞；浓缩滤液后，得到此标题化合物，为一种油(3.34g，48％)： 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.22-7.19(m，7H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)， 3.52(s，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.85(d，J＝9.5Hz，2H)，2.47(d， J＝9.5Hz，2H)，2.32-2.29(m，1H)，1.71(d，J＝10.0Hz，1H)。

B)2，3，4.5-四氢-1，5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐

向压力反应器装入在100ml甲醇中的粗3-N-苄基-2，3，4，5-四 氢-1，5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂(处理之前来自实施例59A)。向此反 应混合物加入3.74g对甲苯磺酸一水合物(19.7mmol，0.7当量)和具 有50重量％水分的0.986g 20％在碳上的氢氧化钯(0.703mmol，0.025 当量)。将此反应器加压至50psi的氢并加热至40℃。加热15小时后， 将反应器冷却至室温。通过C盐过滤反应混合物，用甲醇洗涤。真空浓 缩滤液，并从20ml异丙醇汽提。将残余物溶于32ml异丙醇，并加热 至70℃。往此热溶液中加入16ml己烷，并将所得的溶液缓慢地搅拌 冷却。结晶形成并在室温下搅拌12小时。过滤白色结晶并干燥得到2.65 g(28％)2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂的甲苯磺酸盐； mp：207-208℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝7.9Hz，2H)， 7.43-7.32(m，4H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，3.37(d，J＝11.2Hz，4H)， 3.30(bs，2H)，3.15(d，J＝12.4Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.40-2.35(m， 1H)，2.08(d，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ140.8， 140.5，139.1，127.2，127.2，124.3，122.3，45.1，39.7，37.3，18.7； IR(KBr，cm-1)：3438，3021，2958，2822，2758，2719，2683，2611， 2424，1925，1606，1497，1473，1428，1339，1302，1259，1228，1219， 1176，1160，1137，1122，1087，1078，945，914，876，847，829，818， 801，710，492；C18H21NO3S分析计算值：C，65.23；H，6.39；N，4.23； 实测值：C，65.05；H，6.48；N，4.26。

                       实施例60

       10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯甲苯磺酸盐

A)3-氧-茚-1-甲酸甲酯

将10.0g of 3-氧-茚-1-羧酸(56.8mmol，1.0当量)和0.25ml浓 硫酸在20ml甲醇中的溶液加热至回流，持续4小时。然后将反应混合 物冷却至室温，并用100ml甲基叔丁醇稀释。将此有机溶液用60ml 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。 经无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。经浓缩此标题化合物结晶为一种白色 固体(10.4g，96％)；mp：46-47℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(d， J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t， J＝7.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝8.0，3.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.13(dd， J＝19.1，3.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝19.1，8.0Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CD3OD)：δ204.4，172.5，151.3，136.5，135.2，129.1，126.7， 124.1，52.9，43.8，39.7；IR(净，cm-1)：2954，1710，1602，1462， 1435，1403，1319，1241，1206，1168，1092，1044，1014，986，881， 837，760，686，580，538。

B)3-氰基-3-三甲基硅烷氧基-茚-1-甲酸甲酯

往在6ml甲苯和2ml乙腈中的3.80g 3-氧-茚-1-甲酸甲酯(20.0 mmol，1当量)溶液加入192mg碘化锌(0.600mmol，0.03当量)，然后 加入3.47ml三甲基甲硅烷基氰化物(26.0mmol，1.3当量)。将此反 应混合物加热至50℃，持续5小时。然后将此反应混合物冷却至室温， 并用12ml甲苯和8ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物搅拌1小 时后分层。用另外8ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后用8ml 饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩得到 3-氰基-3-三甲基硅烷氧基-茚-1-甲酸甲酯，为一种油(5.61g，97％)。 得到甲硅烷基化的羟腈标题化合物，为两种非对映体的2∶1比的混合 物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：(主要异构体)δ7.54-7.50(m，1H)， 7.42-7.38(m，3H)，4.14(t，J＝7.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.01(dd， J＝13.3，7.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.3，7.5Hz，1H)，0.26(s，9H)； (次要异构体)δ7.59-7.55(m，1H)，7.48-7.44(m，3H)，4.29(t， J＝7.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.03(dd，J＝13.7，7.5Hz，1H)，2.70(dd， J＝13.7，7.5Hz，1H)，0.14(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：(未 赋值)δ172.3，172.0，142.3，142.1，140.1，138.8，130.8，130.5， 129.1，128.9，125.8，125.6，124.7，124.3，120.8，120.6，75.4， 75.3，52.7，52.7，47.4，46.8，45.6，45.3，1.4，1.3；IR(净，cm-1)： 2956，1739，1477，1436，1253，1197，1169，1135，1092，1033，1011， 880，843，756，623；C15H19NO3Si分析计算值：C，62.25；H，6.62；N， 4.84；实测值：C，62.20；H，6.53；N，4.92。

C)3-氨甲基-茚-1-甲酸甲酯

往在25ml甲醇中的5.79g 3-氰基-3-三甲基硅烷氧基-茚-1-甲 酸甲酯(20.0mmol，1.0当量)溶液加入5.71g对甲苯磺酸一水合物 (30.0mmol，1.5当量)。将此溶液搅拌15分钟，然后加入含50重量％ 水分的4.21g 20％的在碳上的氢氧化钯(3.00mmol，0.15当量)。在 50psi的氢下将此反应混合物氢解24小时。然后，通过C盐过滤反应 混合物，并一般在下一步使用滤液(实施例60D)。如下进行此标题化合 物的分离：真空浓缩滤液，在30ml二氯甲烷和20ml饱和碳酸钠水 溶液之间分配残余物；用15ml二氯甲烷萃取水层；用40ml饱和氯化 钠水溶液洗涤合并的水层；经无水硫酸钠干燥有机溶液，并浓缩得到此 标题化合物，为一种油(3.65g，89％)，非对映体之比大约10∶1；(主 要非对映体)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(dd，J＝6.9，1.6Hz，1H)， 7.29-7.25(m，3H)，4.09(t，J＝8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)， 3.31-3.24(m，1H)，3.14(dd，J＝12.8，4.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝12.8， 7.3Hz，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，1.3(bs，2H)。

D)9-氧-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯

往在50ml甲醇中的3-氨甲基-茚-1-甲酸甲酯(假定20.0mmol，1 当量)的溶液(它是来自前一步骤实施例60C的粗反应物混合物)加入 3.84g叔丁醇钠(40.0mmol，2.0当量)。将反应混合物加热至回流， 持续2小时。将反应物冷却至室温，并真空浓缩。在60ml乙酸乙酯和 40ml 5％碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。用50ml乙酸乙酯对水层再 萃取两次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，并浓缩得到一种固体物质。 从10ml甲苯重结晶固体得到标题化合物白色晶体(1.78g，51％)。 mp＝172-173℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz， 1H)，5.62(s，1H)，3.68(dd，J＝11.2，4.1Hz，1H)，3.55(d，J＝3.7 Hz，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.18(d，J＝11.2Hz，1H)，2.52-2.45(m， 1H)，2.32(d，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ173.6， 144.7，144.6，128.0，127.7，123.2，122.9，49.3，47.9，39.1，38.4； IR(净，cm-1)：32 18，2949，2872，1666，1485，1459，1400，1328，1303， 1288，1250，1215，1122，1104，1045，1004，946，910，756，730，643， 613；C11H121NO分析计算值：C，76.28；H，6.40；N，8.09；实测值：C， 75.94；H，6.27；N，7.99。

E)10-氮杂-三环[6.3.1.02，7 ]十二-2(7)，3，5-三烯甲苯磺酸盐

往在8ml四氢呋喃中的1.38g 9-氧-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7] 十二-2(7)，3，5-三烯(8.00mmol，1当量)溶液中加入603mg硼氢化 钠(16.0mmol，2.0当量)，然后缓慢加入2.77ml乙醚合三氟化硼(21.6 mmol，2.7当量)。一旦泡腾平息，将反应混合物加热至50℃，持续5 小时。然后将反应物冷却至室温，加入10ml甲醇(一开始先滴加)和 0.125ml浓盐酸。恢复加热回流12小时。然后将反应物冷却至室温， 并真空浓缩。用20ml 20％氢氧化钠水溶液稀释残余物，然后用30ml 甲基叔丁基醚稀释。将混合物搅拌30分钟，然后用另30ml甲基·叔 丁基醚萃取水层。用40ml饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，并 经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后，加入1.67g对甲苯磺酸一水合物(8.80 mmol，1.1当量)和20ml异丙醇。将溶液加热直至均匀，然后搅拌下 逐渐冷却至室温。形成标题化合物白色晶体，通过过滤收集(2.17g， 81％)。mp：207-208℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝7.9Hz， 2H)，7.43-7.32(m，4H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，3.37(d，J＝11.2Hz， 4H)，3.30(bs，2H)，3.15(d，J＝12.4Hz，2H)，2.36(s，3H)， 2.40-2.35(m，1H)，2.08(d，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)： δ140.8，140.5，139.1，127.2，127.2，124.3，122.3，45.1，39.7， 37.3，18.7；IR(KBr，cm-1)：3438，3021，2958，2822，2758，2719， 2683，2611，2424，1925，1606，1497，1473，1428，1339，1302，1259， 1228，1219，1176，1160，1137，1122，1087，1078，945，914，876， 847，829，818，801，710，492；C18H21NO3S分析计算值：C，65.23；H， 6.39；N，4.23；实测值：C，65.05；H，6.48；N，4.26。

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