专利汇可以提供编程释放的用于刺激组织再生用细胞植入的纳米结构生物构建体专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 生物 工程 化构建体,所述构建体包含设计为具有纳米相构造(106)的聚合生物基质(100)和 治疗 剂(104或300),其用于组织再生和/或再生因子和治疗性物质在所述构建体被植入体内的组织、血管或腔结构之后的受控递送。所述治疗剂(104或300)可以是治疗性物质(104)或生物剂(300),例如 抗体 、配体或活细胞。将所述纳米相构建体设计成使腔尺寸最大化、促进组织重塑和最终使得 植入物 的 生物相容性 更高。纳米构造的聚合生物基质(100)可以包含一层或多层含有治疗性物质(104)和/或有益生物剂(300)的层,以用于向血管或腔的腔表面和近腔室表面内受控地递送生理学上有差异的物质/药物以及吸引会使功能性组织再生的靶标分子/细胞。该分层生物构建体的形态学和生物相容性特点为组织再生提供了最佳环境,并提供编程释放的药物递送体系,从而改善植入物的生理耐受性并且使植入组织内的细胞存活、迁移和整合最大化。,下面是编程释放的用于刺激组织再生用细胞植入的纳米结构生物构建体专利的具体信息内容。
1.一种用于改善的药物递送和组织重塑的生物构建体,所述生物构建体包含:
a.聚合生物基质,所述聚合生物基质包含:
i.具有纳米相表面构造的生物相容性聚合物,所述纳米相表面构造设计成模拟其内植入所述聚合生物基质的组织的特定细胞外基质,从而改善所述生物构建体的生物相容性;
和
ii.接种于所述生物相容性聚合物内的治疗剂。
2.如权利要求1所述的生物构建体,其中所述生物相容性聚合物选自由有机材料、合成材料和半合成材料组成的组。
3.如权利要求2所述的生物构建体,其中所述生物相容性聚合物选自由聚(L-乳酸)(″PLA″)、聚(乙醇酸)(″PGA″)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(″PLGA″)、聚乙二醇(″PEG″)、聚己内酯(″PCL″)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(″PIPAAm″)、聚(醚氨酯)、涤纶、聚四氟氨酯、聚氨酯(″PU″)、纤维素酯、胶原蛋白I、胶原蛋白III、弹性蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白和硅组成的组。
4.如权利要求1所述的生物构建体,其中所述纳米相表面构造包含选自由纳米管、纳米纤维和纳米球组成的组的纳米颗粒。
5.如权利要求4所述的生物构建体,其中所述纳米相表面构造的粒度为至多约100纳米。
6.如权利要求4所述的生物构建体,其中所述纳米颗粒以预定模式排列。
7.如权利要求4所述的生物构建体,所述生物构建体还包含多个纳米相表面构造区域,其中每个纳米相表面构造区域具有独立于另一个纳米相表面构造区域的模式。
8.如权利要求1所述的生物构建体,其中所述治疗剂选自由以下物质组成的组:配体、抗体、生长因子、抗增殖剂、成体干细胞、胚胎干细胞、内源性心脏定向干细胞、内皮祖细胞、内皮细胞生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(″GM-CSF″)、粒细胞集落刺激因子(″G-CSF″)、巨噬细胞集落刺激因子(″M-CSF″)、促红细胞生成素、干细胞因子、血管内皮生长因子(″VEGF″)、两面神激酶和信号转导和转录激活因子抗炎性剂途径激活因子(″JAK/STAT″)、AKT/Pim-1途径激活因子、AKT/Pim-3途径激活因子、胸腺素β-4、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、FGF-9、碱性成纤维细胞生长因子、血小板诱导生长因子、转化生长因子β1、酸性成纤维细胞生长因子、骨连接蛋白、血管生成素1、血管生成素
2、胰岛素样生长因子、平滑肌细胞生长抑制剂、抗生素、凝血酶抑制剂、免疫抑制剂、抗氧化剂、肽、蛋白、生长因子激动剂、连接子分子、血管扩张剂、抗血小板凝集剂、胶原蛋白合成抑制剂、细胞外基质组分、flt3配体、c-mp1配体、蓖麻毒素配体、缓冲剂和酶。
9.如权利要求8所述的生物构建体,其中所述试剂是对受体具有亲和力的抗体,所述受体选自由CD34受体、CD133受体、CDw90受体、CD117受体、HLA-DR、Flk1、VEGFR-1、VEGFR-2、Muc-18(CD 146)、CD 130、干细胞抗原(Sca-1)、干细胞因子(SCF/c-kit配体)、Tie-2和HAD-DR组成的组。
10.如权利要求1所述的生物构建体,所述生物构建体包含多个分层排列的聚合生物基质,以用于精细地协调执行药物从聚合物的释放。
11.如权利要求10所述的生物构建体,其中每层包含独立的治疗剂。
12.如权利要求1所述的生物构建体,所述生物构建体还包含选自由装置和凝胶组成的组的递送载具。
13.如权利要求12所述的生物构建体,其中所述递送载具是选自由支架、血管移植物、合成移植物、瓣膜、导管、过滤器、夹、端口、起搏器、起搏器导线、封堵器、除颤器、分流器、引流管、夹具、探针、螺杆、钉、加压钉、层状板、网、缝合线、胸管和插入物组成的组的装置。
14.如权利要求13所述的生物构建体,其中所述装置由至少一种金属制成,所述金属来自由钛、氧化钛、钛合金、不锈钢、镍钛合金、钴铬合金、镁合金、碳和碳纤维组成的组。
15.如权利要求12所述的生物构建体,其中所述递送载具是水凝胶。
16.如权利要求1所述的生物构建体,所述生物构建体还包含其中接种有治疗剂的聚合生物支架。
17.如权利要求1所述的生物构建体,其中所述治疗剂是组织特异性的治疗性物质,且对所述生物构建体进行编程以用于定时、定性和定量地释放所述组织特异性的治疗性物质。
18.如权利要求17所述的生物构建体,其中所述组织特异性的治疗性物质的定时、定性和定量的释放模拟了在子宫内组织发生、器官发生以及/或者愈合期间的器官和/或组织再生的过程中在天然存在的生理环境中观察到的释放。
19.一种创建用于改善药物递送和增强组织再生的第一生物构建体的方法,所述方法包括:
a.提供具有纳米相表面构造的第一生物相容性聚合物,所述纳米相表面构造被设计成模拟其内植入所述第一生物相容性聚合物的组织的特定细胞外基质,从而改善所述生物构建体的生物相容性;和
b.在所述生物相容性聚合物内接种治疗剂以形成第一聚合生物基质。
20.如权利要求19所述的方法,所述方法还包括将所述第一聚合生物基质涂布于递送载具。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述递送载具选自由装置或凝胶组成的组。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述递送载具是选自由支架、血管移植物、合成移植物、瓣膜、导管、过滤器、夹、端口、起搏器、起搏器导线、封堵器、除颤器、分流器、引流管、夹具、探针、螺杆、钉、加压钉、层状板、网、缝合线、胸管和插入物组成的组的装置。
23.如权利要求20所述的方法,其中所述涂布步骤选自由喷涂、浸渍、超声喷雾涂布、涂抹和用注射器涂布的组。
24.如权利要求20所述的方法,所述方法还包括以下步骤:
a.干燥所述聚合生物基质;
b.涂布第二聚合生物基质以创建一层聚合生物基质,其中每种聚合生物基质包含独立的治疗剂。
25.如权利要求19所述的方法,其中所述第一生物相容性聚合物由选自由有机化合物、合成化合物和半合成化合物组成的组的聚合材料创建。
26.如权利要求19所述的方法,其中所述第一生物相容性聚合物通过选自由特种模具、水凝胶和氢氧化钠超声组成的组的技术创建。
27.如权利要求19所述的方法,所述方法还包括在所述第一生物相容性聚合物上方铺设第二生物相容性聚合物,其中将治疗剂包含在所述第一生物相容性聚合物和第二生物相容性聚合物之间。
28.如权利要求19所述的方法,所述方法还包括提供聚合生物支架,在所述生物支架中接种有治疗剂。
29.如权利要求19所述的方法,其中所述治疗剂是组织特异性的治疗性物质,且对所述生物构建体进行编程以用于定时、定性和定量地释放所述组织特异性的治疗性物质。
30.如权利要求29所述的方法,其中所述组织特异性的治疗性物质的定时、定性和定量的释放模拟了在子宫内组织发生、器官发生以及/或者愈合期间的器官和/或组织再生的过程中在天然存在的生理环境中观察到的释放。
31.一种用于改善的药物递送和组织重塑的生物构建体,所述生物构建体包含聚合生物基质,所述聚合生物基质包含:
a.多个生物相容性聚合层,每个生物相容性聚合层包含:
i.改善所述生物构建体的生物相容性的纳米相表面构造;和
ii.接种于所述生物相容性聚合层内的治疗剂,其中所述生物相容性聚合层中的所述治疗剂与伤口愈合和组织重塑的时期相一致,其中
b.所述聚合生物基质包含:
i.包含炎性响应剂的第一层,其中所述第一层中的所述炎性响应剂选自由神经丝裂原、细胞迁移激活因子、凝血酶激活因子、分化剂、生长因子和营养因子组成的组;
ii.包含增殖剂的第二层,其中所述第二层中的所述增殖剂选自由复制诱导剂、干细胞动员因子、内皮细胞引诱剂和第二神经丝裂原、第二细胞迁移激活因子、第二分化剂、血管生成剂、第二生长因子、第二营养因子、神经保护剂、细胞周期激活因子、细胞外基质形成剂和神经突过度生长剂组成的组;和
iii.包含重塑剂的第三层,其中所述第三层中的所述重塑剂选自由第二干细胞动员因子、第二内皮细胞引诱剂、第二细胞周期激活因子、第二神经保护剂和抗疤痕形成剂组成的组,其中
iv.每个生物相容性聚合层包含含有第二治疗剂的子层;且其中
c.所述生物相容性聚合物选自由聚(L-乳酸)(″PLA″)、聚(乙醇酸)(″PGA″)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(″PLGA″)、聚乙二醇(″PEG″)、聚己内酯(″PCL″)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(″PIPAAm″)、聚(醚氨酯)、涤纶、聚四氟氨酯、聚氨酯(″PU″)、硅、纤维素酯、胶原蛋白I、胶原蛋白III、弹性蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、羟基磷灰石、透明质酸、糖胺聚糖、壳聚糖或藻酸盐。
32.一种生物构建体,所述生物构建体用于改善的药物递送和模拟损伤组织的天然愈合的组织重塑,所述生物构建体包含:含有多个生物相容性聚合层的聚合生物基质,每个生物相容性聚合层包含:
a.改善所述生物构建体的生物相容性的纳米相表面构造;和
b.接种于所述生物相容性聚合层内的治疗剂,其中所述生物相容性聚合层中的所述治疗剂与伤口愈合和组织重塑的时期相一致。
33.如权利要求32所述的生物构建体,其中
a.第一层包含炎性响应剂;
b.第二层包含增殖剂;和
c.第三层包含重塑剂。
34.如权利要求33所述的生物构建体,其中第一层中的所述炎性响应剂选自由神经丝裂原、细胞迁移激活因子、凝血酶激活因子、分化剂、生长因子和营养因子组成的组。
35.如权利要求33所述的生物构建体,其中所述炎性响应剂选自由表皮生长因子(″EGF″)、碱性成纤维细胞生长因子(″bFGF″)、大T抗原、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(″GM-CSF″)、血小板源生长因子(″PDGF″)、细胞因子、骨成形蛋白(″BMP″)抑制剂、Wnt抑制剂和胰岛素样生长因子1(″IGF-1″)组成的组。
36.如权利要求33所述的生物构建体,其中所述第二层中的所述增殖剂选自由复制诱导剂、干细胞动员因子、内皮细胞引诱剂、神经丝裂原、细胞迁移激活因子、分化剂、血管生成剂、生长因子、营养因子、神经保护剂、细胞周期激活因子、细胞外基质形成剂和神经突过度生长剂组成的组。
37.如权利要求33所述的生物构建体,其中所述增殖剂选自由神经元素(″Ngn3″)、胰高血糖素样肽(″GLP-1″)、粒细胞集落刺激因子(″G-CSF″)、集落刺激因子(″CSF″)、CSF-1、巨噬细胞集落刺激因子(″M-CSF″)、c-mp1配体、巨核细胞生长和分化因子(″MGDF″)、促红细胞生成素(″EPO″)、干细胞因子(″SCF″)、fms样酪氨酸激酶受体3(″flt3″)配体、血管内皮生长因子(″VEGF″)、成纤维细胞生长因子(″FGF″)-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、FGF-9、碱性成纤维细胞生长因子(″bFGF″)、血小板诱导生长因子、转化生长因子(″TGF″)β1、酸性成纤维细胞生长因子、骨连接蛋白、血管生成素1、血管生成素2、胰岛素样生长因子、抗体或抗体片段、胸腺素β-4、同源异形盒蛋白Nkx-2.5(″Nkx2.5″)、SV40大T抗原、D型细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶2(″CDK2″)、显性对接TSC2、p193、p53和p38、丝裂原激活蛋白激酶(″MAPK″)、细胞周期蛋白A2、激酶C旁路蛋白(″bck-2″)、IGF-1、EGF、大T抗原、GM-CSF、PDGF、FGF-2、骨源神经营养因子(″BDNF″)、神经营养因子3(″NT3″)、神经营养因子4/5(″NT4/5″)、神经生长因子(″NGF″)、神经胶质源神经营养因子(″GDNF″)、甲状腺激素T3、半乳凝集素、整联蛋白、TGF-α、TGF-β、BMP、Ang-1、肝生长因子/扩散因子(″HGF/SF″)、神经营养因子4(″NT4″)和结缔组织营养配方(″CTNF″)组成的组。
38.如权利要求37所述的生物构建体,其中所述抗体或抗体片段与一种或多种抗原具有结合亲和力,所述抗原选自由CD34受体、CD133受体、CDw90受体、CD117受体、HLA-DR、VEGFR-1、VEGFR-2、Muc-18(CD 146)、CD130、干细胞抗原(Sca-1)、干细胞因子1(SCF/c-Kit配体)、Tie-2和HAD-DR组成的组。
39.如权利要求33所述的生物构建体,其中所述第三层中的所述重塑剂选自由干细胞动员因子、内皮细胞引诱剂、细胞周期激活因子、神经保护剂和抗疤痕形成剂组成的组。
40.如权利要求33所述的生物构建体,其中所述重塑剂选自由集落刺激因子
(″CSF″)、CSF-1、G-CSF、M-CSF、c-mp1配体、巨核细胞生长和分化因子(″MGDF″)、血小板生成素(″TPO″)、促红细胞生成素(″EPO″)、干细胞因子(″SCF″)、flt3配体、血管内皮生长因子(″VEGF″)、成纤维细胞生长因子(″FGF″)-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、FGF-9、碱性成纤维细胞生长因子、血小板诱导生长因子、转化生长因子β1、酸性成纤维细胞生长因子、骨连接蛋白、血管生成素1、血管生成素2、胰岛素样生长因子、抗体或抗体片段、胸腺素β-4、Nkx2.5、SV40大T抗原、D型细胞周期蛋白、CDK2、显性对接TSC2、p193、p53、p38、丝裂原激活蛋白激酶(″MAPK″)、细胞周期蛋白A2、bck-2、GLP-1、IGF-1、嗜铬细胞、胶原蛋白生物支架、基质细胞蛋白和肿瘤坏死因子α(″TNF-α″)组成的组。
41.如权利要求40所述的生物构建体,其中所述抗体或抗体片段与一种或多种抗原具有结合亲和力,所述抗原选自由CD34受体、CD133受体、CDw90受体、CD117受体、HLA-DR、VEGFR-1、VEGFR-2、Muc-18(CD 146)、CD130、干细胞抗原(“Sca-1”)、干细胞因子1(“SCF/c-Kit配体”)、Tie-2和HAD-DR组成的组。
42.如权利要求33所述的生物构建体,其中每个生物相容性聚合层都包含含有第二治疗剂的子层。
43.如权利要求33所述的生物构建体,其中
a.所述第一层的生物相容性聚合层包含第一天然来源聚合物,所述天然来源聚合物选自由胶原蛋白、透明质酸、纤维蛋白、壳聚糖和明胶组成的组;
b.所述第二层的生物相容性聚合层包含第二天然来源聚合物,所述天然来源聚合物选自由胶原蛋白、透明质酸、纤维蛋白、壳聚糖和明胶组成的组;且
c.所述第三层的生物相容性聚合层包含合成聚合物,所述合成聚合物选自由聚(L-乳酸)(″PLLA″)、聚(乙醇酸)(″PGA″)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(″PLGA″)、聚乙二醇(″PEG″)、聚己内酯(″PCL″)和聚氨酯(″PU″)组成的组。
44.如权利要求43所述的生物构建体,其中每层包含天然来源聚合物和合成聚合物的共混物。
45.如权利要求32所述的生物构建体,其中每个生物相容性聚合层包含选自由以下物质组成的组的聚合物:聚(L-乳酸)(″PLLA″)、聚(乙醇酸)(″PGA″)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(″PLGA″)、聚乙二醇(″PEG″)、聚己内酯(″PCL″)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(″PIPAAm″)、聚(醚氨酯)、涤纶、聚四氟氨酯、聚氨酯(″PU″)、硅、纤维素酯、胶原蛋白I、胶原蛋白III、弹性蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、羟基磷灰石、透明质酸、糖胺聚糖、壳聚糖或藻酸盐。
46.如权利要求45所述的生物构建体,其中至少一个生物相容性聚合层包含等比例的PLGA和PLLA的共混物。
47.一种使损伤组织愈合和重塑的方法,所述方法包括:
a.提供具有聚合生物基质的生物构建体,所述聚合生物基质包含多个生物相容性聚合层,每个生物相容性聚合层包含:
i.改善所述生物构建体的生物相容性的纳米相表面构造;和
ii.接种于所述生物相容性聚合层内的治疗剂,其中所述生物相容性聚合层中的所述治疗剂与伤口愈合和组织重塑的时期相一致;和
b.将所述生物构建体插入损伤位点,由此使损伤组织愈合和重塑。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述生物构建体包含:
a.包含炎性响应剂的第一层;
b.包含增殖剂的第二层;和
c.包含重塑剂的第三层。
49.如权利要求48所述的方法,其中
a.所述第一层中的所述炎性响应剂选自由神经丝裂原、细胞迁移激活因子、凝血酶激活因子、分化剂、生长因子和营养因子组成的组;
b.所述第二层中的所述增殖剂选自由复制诱导剂、干细胞动员因子、内皮细胞引诱剂、第二神经丝裂原、第二细胞迁移激活因子、第二分化剂、血管生成剂、第二生长因子、第二营养因子、神经保护剂、细胞周期激活因子、细胞外基质形成剂和神经突过度生长剂组成的组;和
c.所述第三层中的所述重塑剂选自由第二干细胞动员因子、第二内皮细胞引诱剂、第二细胞周期激活因子、第二神经保护剂和抗疤痕形成剂组成的组。
50.如权利要求48所述的方法,其中
a.所述炎性响应剂选自由表皮生长因子(″EGF″)、碱性成纤维细胞生长因子
(″bFGF″)、大T抗原、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(″GM-CSF″)、血小板源生长因子(″PDGF″)、细胞因子、骨成形蛋白(″BMP″)抑制剂、Wnt抑制剂和胰岛素样生长因子
1(″IGF-1″)组成的组;
b.所述增殖剂选自由神经元素(″Ngn3″)、胰高血糖素样肽(″GLP-1″)、粒细胞集落刺激因子(″G-CSF″)、集落刺激因子(″CSF″)、CSF-1、巨噬细胞集落刺激因子(″M-CSF″)、c-mp1配体、巨核细胞生长和分化因子(″MGDF″)、促红细胞生成素(″EPO″)、干细胞因子(″SCF″)、fms样酪氨酸激酶受体3(″flt3″)配体、血管内皮生长因子(″VEGF″)、成纤维细胞生长因子(″FGF″)-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、FGF-9、碱性成纤维细胞生长因子(″bFGF″)、血小板诱导生长因子、转化生长因子(″TGF″)β1、酸性成纤维细胞生长因子、骨连接蛋白、血管生成素1、血管生成素2、胰岛素样生长因子、抗体或抗体片段、胸腺素β-4、同源异形盒蛋白Nkx-2.5(″Nkx2.5″)、SV40大T抗原、D型细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶2(″CDK2″)、显性对接TSC2、p193、p53、p38、丝裂原激活蛋白激酶(″MAPK″)、细胞周期蛋白A2、激酶C旁路蛋白(″bck-2″)、IGF-1、EGF、大T抗原、GM-CSF、PDGF、FGF-2、骨源神经营养因子(″BDNF″)、神经营养因子3(″NT3″)、神经营养因子4/5(″NT4/5″)、神经生长因子(″NGF″)、神经胶质源神经营养因子(″GDNF″)、甲状腺激素T3、半乳凝集素、整联蛋白、TGF-α、TGF-β、BMP、Ang-1、肝生长因子/扩散因子(″HGF/SF″)、神经营养因子4(″NT4″)和结缔组织营养配方(″CTNF″)组成的组;且
c.所述重塑剂选自由CSF、CSF-1、G-CSF、M-CSF、c-mp1配体、MGDF、血小板生成素(″TPO″)、EPO、SCF、flt3配体、VEGF、FGF-3、FGF-4、FGF-5、FGF-6、FGF-7、FGF-8、FGF-9、bFGF、血小板诱导生长因子、TGF β1、酸性成纤维细胞生长因子、骨连接蛋白、血管生成素1、血管生成素2、胰岛素样生长因子、抗体或抗体片段、胸腺素β-4、Nkx2.5、SV40大T抗原、D型细胞周期蛋白、CDK2、显性对接TSC2、p193、p53、p38、MAPK、细胞周期蛋白A2、bck-2、GLP-1、IGF-1、嗜铬细胞、胶原蛋白生物支架、基质细胞蛋白和肿瘤坏死因子α(″TNF-α″)组成的组。
51.如权利要求48所述的方法,其中每个生物相容性聚合层都包含子层。
52.如权利要求51所述的方法,其中所述第一层的子层包含细胞存活剂。
53.如权利要求47所述的方法,其中所述生物相容性聚合层包含选自由以下物质组成的组的聚合物:聚(L-乳酸)(″PLLA″)、聚(乙醇酸)(″PGA″)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(″PLGA″)、聚乙二醇(″PEG″)、聚己内酯(″PCL″)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(″PIPAAm″)、聚(醚氨酯)、涤纶、聚四氟氨酯、聚氨酯(″PU″)、硅、纤维素酯、胶原蛋白I、胶原蛋白III、弹性蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、羟基磷灰石、透明质酸、糖胺聚糖、壳聚糖和藻酸盐。
构建体
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