新型四氢萘基脲衍生物
阅读：727发布：2020-05-12
专利汇可以提供新型四氢萘基脲衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 的目的在于提供：具有TrkA抑制作用的化合物、或其制药学上可接受的盐、或其 溶剂 化物、以及其特征在于含有它们作为有效成分的药物组合物、和它们的药物用途、特别是TrkA相关的 疾病 （ 疼痛 、癌症、 炎症 /炎症性疾病、过敏性疾病、 皮肤 疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等）的 预防 和/或 治疗 剂。具体地，提供式（I）：所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的 溶剂化物 等。，下面是新型四氢萘基脲衍生物专利的具体信息内容。
1.下述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物：
式（I）中，p表示0、1、2、3、或4的整数；
R1各自独立地为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地为氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、或R4cR4dN-C1-6烷基，其中所述R4c和
4d
R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；
进一步，R2a和R2b可以彼此结合而形成任选自下述部分结构式（PS-1）至式（PS-5）中的环：
部分结构式（PS-5）中的Re为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或氰化C1-6烷基；
环A为下述部分结构式（SS-1）至式（SS-5）：
部分结构式（SS-1）至式（SS-5）中的R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基，其中所述C6-10芳基、5～6元杂芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团；
R4a为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR4cR4d基、-CONR4cR4d基、R4cR4dN-C1-6烷氧基（所述R4c和R4d各自独立地表示任选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基中的基团）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、或C1-6烷基硫基；
R4b为任选自下述中的基团：氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C3-8环烷基（所述C3-8环烷基可以取代有1～3个任选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的基团）、C6-10芳基（所述C6-10芳基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（所述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、5～6元杂芳基（所述5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（所述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、非芳香族杂环基（所述非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（所述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中
4e 4f 4e 4f 4e 4f
的基团）、-NR R 基、-CONR R 基（所述R 和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（所述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（所述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基）。
2.以下所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物：
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基吡啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6-苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基甲基）-5-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6‐苯基-5'-（三氟甲基）-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（3,6'-二甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（6'-氰基-3-甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6'-（甲基磺酰基）-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯基-6-（2-（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基）脲；
1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6‐苯基-2'-（三氟甲基）-[2,4'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟基嘧啶-5-基）-
5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
N-（2-羟基-2-甲基丙基）-5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-（四氢-
2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-7-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-7-（甲氧基甲基）-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-
3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（4-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基甲基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（4-（羟基甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（3-（羟基甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6-（3-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（6-甲基哒嗪-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基噻唑-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6'-（羟基甲基）-3-甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2'-（羟基甲基）-3-甲基-6‐苯基-[2,4'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；或
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟基嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲。
3.药物组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
4.TrkA相关的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有权利要求1或2所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
5.选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症中的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有权利要求1或2所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
6.治疗选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症中的疾病的方法，该方法包括：向需要治疗所述疾病的对象给予权利要求1或2所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种。
7.TrkA抑制剂，其含有权利要求1或2所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的1种以上。
8.药物组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的1种以上，以及选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症中的疾病的预防和/或治疗药中的1种以上。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中，所述疾病是选自下述中的至少1种疾病：骨关节炎疼痛、关节痛、神经性疼痛、术后疼痛、腰痛、糖尿病性神经病变、术中疼痛、癌症性疼痛、化学疗法诱导疼痛、头痛（包括丛集性头痛、紧张性头痛、偏头痛疼痛）、三叉神经疼痛、带状疱疹疼痛、带状疱疹后神经痛、手根管综合征、炎症性疼痛、源自类风湿性关节炎的疼痛、结肠炎、间质性膀胱炎的疼痛、内脏痛、源自肾结石的疼痛、源自胆结石的疼痛、咽喉痛、纤维肌痛、慢性疼痛综合征、丘脑疼痛综合征、源自中风的疼痛、幻肢痛、晒伤、神经根病变、复杂局部疼痛综合征、HIV感觉性神经病变、中枢神经病变疼痛综合征、多发性硬化症疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛、生理痛、牙痛、源自骨转移的疼痛、源自子宫内膜异位症的疼痛、源自子宫肌瘤的疼痛、伤害感受性疼痛、痛觉过敏、颞下颌骨关节痛、成神经细胞瘤、卵巢癌、子宫体癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、骨髓瘤、甲状腺癌、肺癌（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）、脑瘤、食道癌、肾癌、骨瘤和血液癌（慢性骨髄性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、费城染色体阳性急性淋巴母细胞性白血病（Ph＋ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性淋巴性白血病（CML））、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、胃肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、头颈癌、生殖细胞肿瘤、小儿肉瘤、鼻窦天然杀伤、多发性骨髓瘤、间质性膀胱炎（IC）、疼痛性膀胱综合征（PBS）、尿失禁、炎症性膀胱炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮类风湿性关节炎、关节肿胀、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、鼻炎、全身性皮肤掻痒症、局限性皮肤掻痒症、弥漫性皮肤掻痒症、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、克鲁斯锥虫感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性肾病、肾纤维化病、慢性肾脏疾病、和骨质疏松症。
10.权利要求6所述的方法，其中，所述疾病是选自下述中的至少1种疾病：骨关节炎疼痛、关节痛、神经性疼痛、术后疼痛、腰痛、糖尿病性神经病变、术中疼痛、癌症性疼痛、化学疗法诱导疼痛、头痛（包括丛集性头痛、紧张性头痛、偏头痛疼痛）、三叉神经疼痛、带状疱疹疼痛、带状疱疹后神经痛、手根管综合征、炎症性疼痛、源自类风湿性关节炎的疼痛、结肠炎、间质性膀胱炎的疼痛、内脏痛、源自肾结石的疼痛、源自胆结石的疼痛、咽喉痛、纤维肌痛、慢性疼痛综合征、丘脑疼痛综合征、源自中风的疼痛、幻肢痛、晒伤、神经根病变、复杂局部疼痛综合征、HIV感觉性神经病变、中枢神经病变疼痛综合征、多发性硬化症疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛、生理痛、牙痛、源自骨转移的疼痛、源自子宫内膜异位症的疼痛、源自子宫肌瘤的疼痛、伤害感受性疼痛、痛觉过敏、颞下颌骨关节痛、成神经细胞瘤、卵巢癌、子宫体癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、骨髓瘤、甲状腺癌、肺癌（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）、脑瘤、食道癌、肾癌、骨瘤和血液癌（慢性骨髄性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、费城染色体阳性急性淋巴母细胞性白血病（Ph＋ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性淋巴性白血病（CML））、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、胃肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、头颈癌、生殖细胞肿瘤、小儿肉瘤、鼻窦天然杀伤、多发性骨髓瘤、间质性膀胱炎（IC）、疼痛性膀胱综合征（PBS）、尿失禁、炎症性膀胱炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮类风湿性关节炎、关节肿胀、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、鼻炎、全身性皮肤掻痒症、局限性皮肤掻痒症、弥漫性皮肤掻痒症、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、克鲁斯锥虫感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性肾病、肾纤维化病、慢性肾脏疾病、和骨质疏松症。
11.药物组合物，其与选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症中的疾病的预防和/或治疗药并用，且含有权利要求1或2所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少1种作为有效成分。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中，所述选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症中的疾病的预防和/或治疗药是选自下述中的药剂：阿片类激动剂、比林系解热镇痛药、非比林系解热镇痛药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、COX-2选择性抑制剂、周围神经病变性疼痛・纤维肌痛症药、下降性疼痛抑制系药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗心律失常药、NMDA受体拮抗剂、双膦酸盐、香草类受体激动剂、钠通道调节剂、脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制活性化合物、巴比妥类镇静剂、具有镇静作用的苯二氮卓类、H1拮抗剂、5-HT受体激动剂或拮抗剂、1型微粒体前列腺素E合成酶（mPGES-1）抑制剂、白三烯B4拮抗剂、α2-δ配体、代谢型谷氨酸亚型1受体（mGluR1）拮抗剂、前列腺素E2亚型4（EP4）拮抗剂、糖尿病治疗药、抗肥胖药、降胆固醇药等高脂血症治疗药、降压药、疾病改善性抗风湿药（DMARDs）、抗细胞因子药、性激素或其衍生物、甲状旁腺激素（PTH）、GABAB受体激动剂、类固醇药物、α肾上腺素能激动剂、α
2肾上腺素能受体激动剂、镇静剂、骨骼肌松弛剂、抗惊厥药、速激肽（NK）拮抗剂（NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂）、毒蕈碱性拮抗剂、煤焦油镇痛药、神经阻断药、T2A受体拮抗剂、5-HT3拮抗剂、胆碱能（烟碱）镇痛药、PDEV抑制剂、一氧化氮合成酶（iNOS）抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、抗TNF治疗、代谢拮抗剂和抗叶酸剂、靶向激酶抑制剂、抗惊厥剂、降钙素基因相关肽受体（CGRP）拮抗剂、酪氨酸激酶靶向治疗药、Ras-Raf-MEK-ERK通路抑制剂、PI3K-Akt-mTOR-S6K通路抑制剂、凋亡调节因子和信号转导通路抑制剂、细胞毒性化疗药物、血管新生靶向化疗药物、免疫靶向药剂、NGF靶向生物药品、和泛Trk抑制剂。
13.中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物，所述中间体化合物为下述式（AM-3）：
式（AM-3）中，X1为C-H或N；
R3a为苯基或四氢-2H-吡喃基（所述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取代有1～3个卤素原子或C1-6烷基）；
4a
R 为C1-6烷基；
R4b为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（所述C3-8环烷基可以取代有1～3个选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的任意的基团）、C6-10芳基（所述C6-10芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6αβ αβ α β
烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRR基、-CONR R基（所述R和R各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、5～6元杂芳基（所述5～6元杂芳基可以取代有1～3个选自羟基、(4-甲氧基苄基)氧基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基αβ αβ
C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRR 基、-CONRR 基（所述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（所述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（所述5～6元杂芳
4c 4d
基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个卤素原子或C1-6烷基））、R R N-C1-6烷氧基（所述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基（其中，R3a为苯基时，R4b不为氢）。
14.中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物，所述中间体化合物由以下所示：
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-醇；
5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
3-甲基-6-苯基-5’-（三氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
3,6’-二甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-甲腈；
3-甲基-6’-（甲基磺酰基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
5-甲基-2-苯基-6-（2-（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-胺；
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；
3-甲基-6-苯基-2’-（三氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-胺；
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯；
6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺；
6’-（（4-甲氧基苄基）氧基）-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
2-（5-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）嘧啶-2-基）丙烷-2-醇；
5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
（5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-基）甲醇；
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶e］-2’-甲酸甲酯；
4-（5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯；或
6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺。
15.中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物，所述中间体化合物由以下所示：
5-甲基-2-苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-胺；
5-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）嘧啶-2-醇；
5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；或
5-（5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-醇。
16.中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物，所述中间体化合物由以下所示：
6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺；
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲腈；
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸乙酯；
（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）甲醇；
5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
6-溴-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲腈；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸；
5-氨基-3-甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酸乙酯；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酸；或
5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺。
17.中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物，所述中间体化合物由以下所示：
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）-［2,3’-联吡啶］-6’-醇；
（4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苯基）甲醇；
（3-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苯基）甲醇；
3-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（6-甲基哒嗪-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（2-甲基噻唑-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；或
（5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-2’-基）甲醇。
18.下述式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：
式（AM-2-RR）・（D-TA）中，p表示0～4的整数；R1各自独立地表示卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；R2a和R2b各自独立地表示C1-6烷基。
19.下述式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的中间体化合物的制造方法，
式（AM-2-RR）・（D-TA）中，p表示0～4的整数；R1各自独立地表示卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二
2a 2b
C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；R 和R 各自独立地表示C1-6烷基，该制造方法包括：将作为外消旋体的下述式（AM-2-RC）所示的化合物与D-酒石酸添加至可从乙腈、丙酮和1,2-二甲氧基乙烷中任意选择的溶剂与水的混合溶剂中的步骤：
式（AM-2-RC）中，p、R1、R2a和R2b与所述式（AM-2-RR）・（D-TA）中的定义相同；
将所得混合溶液在室温至所述混合溶液回流的温度下搅拌、进行反应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的中间体化合物的步骤。
20.下述式（I-RR）所示的化合物的制造方法，
式（I-RR）中，环A、p、R1、R2a和R2b与所述权利要求1中的定义相同，
该制造方法包括：将下述式（AM-1）所示的中间体化合物与可从氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯、氯甲酸对甲苯酯、N,N´-羰基二咪唑和N,N´-二琥珀酰亚胺基碳酸酯中任意选择的脲化剂在可从吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾中任意选择的碱的存在下或非存在下，添加至可从乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合溶剂中任意选择的溶剂中的步骤，
式（AM-1）中，环A与所述式（I-RR）中的定义相同；
将所得混合溶液A在0℃至所述混合溶液A回流的温度下进行反应，得到下述式（CB-1）所示的化合物的步骤，
式（CB-1）中，环A与所述式（I-RR）中的定义相同，E表示选自下述部分结构式所示的基团中的基团，
；
接着，将所述式（CB-1）所示的化合物与下述式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的中间体化合物在可从吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、甲基锂、丁基锂、六甲基二硅氮化锂、二异丙基氨基锂、或所述各碱混合物中任意选择的碱的存在下，添加至可从二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、或所述溶剂的混合溶剂中任意选择的不参与反应的溶剂中的步骤，
式（AM-2-RR）・（D-TA）中，p、R1、R2a和R2b与所述权利要求18中的定义相同；和将所得混合溶液B在0℃至所述混合溶液B回流的温度下进行反应，得到式（I-RR）所示的化合物的步骤。
新型四氢萘基脲衍生物
技术领域
[0001] 本发明涉及具有原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）抑制作用的化合物，特别是其特征在于具有下述式（I）所示的脲结构的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的
盐、或它们的溶剂化物、以及其特征在于含有它们作为有效成分的药物组合物。此外，本发
明还涉及、下述式（I）所示的脲化合物、或其制药学上可接受的盐、或它们的溶剂化物的制造方法和可用于该制造方法中的中间体化合物。此外，本发明还涉及TrkA相关的疾病的预
防和/或治疗剂。
盐、或它们的溶剂化物、以及其特征在于含有它们作为有效成分的药物组合物。此外，本发
明还涉及、下述式（I）所示的脲化合物、或其制药学上可接受的盐、或它们的溶剂化物的制造方法和可用于该制造方法中的中间体化合物。此外，本发明还涉及TrkA相关的疾病的预
防和/或治疗剂。
背景技术
[0002] 原肌球蛋白受体激酶（Tropomyosin receptor kinase：Trk）是在细胞外具有神经营养因子（NT）结合结构域、在细胞内具有激酶结构域的NT的受体型酪氨酸激酶，且被分类
为作为神经生长因子（NGF）的受体的TrkA、作为脑源性神经营养因子（BDNF）和NT-4/5的受体的TrkB、以及作为NT-3的受体的TrkC。据报道，这些Trk受体在神经组织中高表达，并参与神经细胞的分化、维持、信号转导（非专利文献1）。
为作为神经生长因子（NGF）的受体的TrkA、作为脑源性神经营养因子（BDNF）和NT-4/5的受体的TrkB、以及作为NT-3的受体的TrkC。据报道，这些Trk受体在神经组织中高表达，并参与神经细胞的分化、维持、信号转导（非专利文献1）。
[0003] 已知NGF在例如关节炎、胰腺炎、膀胱炎、慢性头痛、糖尿病性神经病变、癌症等伴随疼痛的疾病中浓度会上，此外据报道对人、大鼠给予NGF也会诱发疼痛（非专利文献2）。进一步，还已知由于NGF、TrkA的人功能丧失突变而显示先天性无痛症（非专利文献3）、疼痛症状在NGF、TrkA敲除小鼠中消失（非专利文献4、5），因此认为在生物体内NGF/TrkA通路强烈参与疼痛的表达。
[0004] NGF/TrkA通路的抑制剂、即抗NGF抗体、抗TrkA抗体、低分子Trk抑制剂等在临床试验、非临床试验中显示能够改善各种疼痛症状。例如，据报道对伴随于变形性关节症、慢性
腰痛症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎和慢性胰腺炎等的疼痛、神经病变性疼痛、癌症性疼痛、复杂局部疼痛综合征、偏头痛等疼痛有效（非专利文献2、6～9）。
腰痛症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎和慢性胰腺炎等的疼痛、神经病变性疼痛、癌症性疼痛、复杂局部疼痛综合征、偏头痛等疼痛有效（非专利文献2、6～9）。
[0005] 包含TrkA的Trk受体已知由于包括过量表达、活化、和基因融合的突变等，参与包括成神经细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、黑素瘤、头颈癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胆管细胞癌、分泌性乳腺癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌和成人骨髄性白血病等的各种癌症，Trk抑制剂在临床试验和非临床试验中显示抑
制肿瘤增殖（非专利文献10～14）。
制肿瘤增殖（非专利文献10～14）。
[0006] 此外，据报道TrkA受体也在肥大细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等免疫活性细胞、以及包含胆碱能神经的中枢神经细胞等中表达，NGF/
TrkA通路也参与哮喘、鼻炎、特应性皮炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默氏病等疾病（非专利文献15～21）。
TrkA通路也参与哮喘、鼻炎、特应性皮炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默氏病等疾病（非专利文献15～21）。
[0007] 由于这些原因，具有TrkA抑制活性的药剂的创制将有可能应用于疼痛、癌症、炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病等的治疗，可以期待作为新型的治疗剂和/或预防剂。
[0008] 具有脲结构的显示TrkA抑制作用的衍生物公开在WO2015/175788号小册子（专利文献1）、WO2015/039333号小册子（专利文献2）、WO2014/078378号小册子（专利文献3）、和WO2014/078325号小册子（专利文献4）等中。但是，它们公开的衍生物中并无具有作为本发
明特征结构的四氢萘基结构的化合物，对于具有四氢萘基结构的化合物既无公开也无暗
示。
明特征结构的四氢萘基结构的化合物，对于具有四氢萘基结构的化合物既无公开也无暗
示。
[0009] 另外，WO2014/078454号小册子（专利文献5）中虽然公开了具有四氢萘基结构的显示TrkA抑制作用的衍生物，但是该专利是具有吡唑环的脲衍生物，并未公开本发明的特定
化合物。
化合物。
[0010] 这里，在医药品开发中，不仅目标药理活性，而且在吸收、分布、代谢、排泄等各个方面均要求满足严格的标准。例如，在药物相互作用、脱敏或耐受性、口服给药时的消化道吸收、向小肠内转移的速度、吸收速度和首过效应、器官屏障、蛋白结合、药物代谢酶的诱
导、抑制、排泄通路、体内清除率、适用方法（适用部位、方法、目的）等方面要求研究各种课题，很难找到满足这些标准的医药品。但是，医药品中的课题似乎时常发生。
导、抑制、排泄通路、体内清除率、适用方法（适用部位、方法、目的）等方面要求研究各种课题，很难找到满足这些标准的医药品。但是，医药品中的课题似乎时常发生。
[0011] 现有技术文献专利文献
专利文献1:WO2015/175788号小册子
专利文献2:WO2015/039333号小册子
专利文献3:WO2014/078378号小册子
专利文献4:WO2014/078325号小册子
专利文献5:WO2014/078454号小册子
非专利文献
非专利文献1:Current Opinion in Neurobiology、第11卷、272-280页、2001年
非专利文献2 : Journal of Pain Research、第9卷、373-383页、2016年
非专利文献3 : Journal of Neurochemistry、第124卷、276-289页、2013年
非专利文献4 : Cell、第76卷、1001-1011页、1994年
非专利文献5 : The FASEB Journal、第8卷、738-744页、1994年
非专利文献6 : Arthritis Research ＆ Therapy、第18卷、97页、2016年
非专利文献7 : Journal of Orthopaedic Research、第33卷、1235-1241页、2015年
非专利文献8 : Pain、第138卷、47-60页、2008年
非专利文献9 : The Journal of Neuroscience、第27卷、8190-8201页、2007年
非专利文献10 : Biochimica et Biophysica Acta、第1866卷、37-50页、2016年
非专利文献11 : Cancer discovery、第5卷、25-34页、2015年
非专利文献12 : Clinical ＆ Translational Oncology、第18卷、599-607页、2016年
非专利文献13 : Journal of Proteome Research、第7卷、1932-1944页、2008年
非专利文献14 : Nature Reviews Cancer、第3卷、203-216页、2003年
非专利文献15 : Jorunal of Alzheimer‘s Disease、第40卷、605-617页、2014年
非专利文献16 : Expert review of Respiratory Medicine、第4卷、395-411页、2010
年
非专利文献17 : Current Opinin in Pulmonary Medicine、第7卷、1-7页、2001年
非专利文献18 : Gut、第46卷、670-678页、2000年
非专利文献19 : Acta Dermato-Venereologica、第95卷、542-548、2015年
非专利文献20 : Cytokine、第20卷、136-139页、2002年
非专利文献21 : Progress in Brain Research、第146卷、415-432页、2004年。
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非专利文献
非专利文献1:Current Opinion in Neurobiology、第11卷、272-280页、2001年
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非专利文献5 : The FASEB Journal、第8卷、738-744页、1994年
非专利文献6 : Arthritis Research ＆ Therapy、第18卷、97页、2016年
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非专利文献9 : The Journal of Neuroscience、第27卷、8190-8201页、2007年
非专利文献10 : Biochimica et Biophysica Acta、第1866卷、37-50页、2016年
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非专利文献12 : Clinical ＆ Translational Oncology、第18卷、599-607页、2016年
非专利文献13 : Journal of Proteome Research、第7卷、1932-1944页、2008年
非专利文献14 : Nature Reviews Cancer、第3卷、203-216页、2003年
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非专利文献16 : Expert review of Respiratory Medicine、第4卷、395-411页、2010
年
非专利文献17 : Current Opinin in Pulmonary Medicine、第7卷、1-7页、2001年
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非专利文献20 : Cytokine、第20卷、136-139页、2002年
非专利文献21 : Progress in Brain Research、第146卷、415-432页、2004年。
发明内容
[0012] 本发明提供具有TrkA抑制作用的化合物、或其制药学上可接受的盐、或其溶剂化物、和其特征在于含有它们作为有效成分的药物组合物、和它们的药物用途、特别是TrkA相
关的疾病［例如，疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征
（Sjogren's syndrome）、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等］的预防和/或治疗剂。另外，本发明还提供具有TrkA抑制作用的脲化合物、或其制药学上可接受的盐、或其溶剂化物
的制造方法、和该制造方法中的有用的中间体化合物。
关的疾病［例如，疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征
（Sjogren's syndrome）、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等］的预防和/或治疗剂。另外，本发明还提供具有TrkA抑制作用的脲化合物、或其制药学上可接受的盐、或其溶剂化物
的制造方法、和该制造方法中的有用的中间体化合物。
[0013] 此外，具有TrkA抑制作用的化合物虽然有多个报道例，但前述医药品开发上的综合性课题时常发生。更具体地，存在有用性、安全性的课题，例如，溶解性不好；代谢稳定性低而难以通过口服给药全身暴露；吸收性、持续性等药代动力学不良；或者显示hERG（人类
ether-a-go-go相关基因）通道的抑制活性，该通道有引起心律失常的风险；显示药物代谢
酶（例如，细胞色素P450等）的诱导或抑制活性；显示高蛋白结合率等。需要发现尽可能多地解决这些问题、并且有效性高的化合物。
ether-a-go-go相关基因）通道的抑制活性，该通道有引起心律失常的风险；显示药物代谢
酶（例如，细胞色素P450等）的诱导或抑制活性；显示高蛋白结合率等。需要发现尽可能多地解决这些问题、并且有效性高的化合物。
[0014] 用于解决课题的方法本发明人等为了解决上述课题，为了得到安全性高和/或有效性优异的TrkA抑制剂，反
复进行了深入研究，结果发现了特征在于具有以下式（I）所示的脲结构的化合物或其制药
学上可接受的盐或其溶剂化物具有TrkA抑制作用。此外，还发现了式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物的制造方法、和该制造方法中的有用的中间体化合
物。本发明化合物具有TrkA抑制作用，因此可以具有疼痛等的改善作用。
复进行了深入研究，结果发现了特征在于具有以下式（I）所示的脲结构的化合物或其制药
学上可接受的盐或其溶剂化物具有TrkA抑制作用。此外，还发现了式（I）所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物的制造方法、和该制造方法中的有用的中间体化合
物。本发明化合物具有TrkA抑制作用，因此可以具有疼痛等的改善作用。
[0015] 本发明涉及特征在于具有式（I）所示的四氢萘基脲结构的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物、和特征在于含有它们作为有效成分
的药物组合物。
的药物组合物。
[0016] 本发明化合物是具有TrkA抑制作用的化合物，可以具有疼痛等TrkA参与的各种疾病的改善作用。
[0017] 含有本发明化合物作为有效成分的药物组合物可以口服给药，被期待作为TrkA抑制剂、TrkA相关的疾病、特别是疼痛的预防和/或治疗剂。另外，本发明化合物组具有TrkA抑制作用，因此可以说具有作为医药的有用性，例如，可具有后述（i）～（ix）中任一项或全部的优异特征。（i）溶解性良好；（ii）具有优异的口服吸收性；（iii）对CYP酶（例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等）的抑制作用弱；（iv）显示高的生物利用度、适度的清除率等良好的药代动力学；（v）代谢稳定性高；（vi）对于CYP酶（例如：CYP3A4) ，在本说明书中记载的测定条件的浓度范围内不显示不可逆的抑制作用；（vii）不具有致突变性；（viii）心血管风险低/hERG通道的抑制作用小；（ix）具有高的TrkA受体选择性。
附图说明
附图说明
具体实施方式
[0019] 本发明是以下的方式所示的特征在于具有下述式（I）所示的四氢萘基脲结构的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物、和特征在于含有
它们作为有效成分的药物组合物、以及它们的药物用途、TrkA抑制剂。更具体地，本发明的
例示性的方式可以如以下〔1〕～〔30〕所述。
它们作为有效成分的药物组合物、以及它们的药物用途、TrkA抑制剂。更具体地，本发明的
例示性的方式可以如以下〔1〕～〔30〕所述。
[0020] 〔1〕下述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物，式（I）中，p表示0、1、2、3、或4的整数；
R1各自独立地为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地为氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、或R4cR4dN-C1-6烷基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；
进一步，R2a和R2b可以彼此结合而形成任选自下述部分结构式（PS-1）至式（PS-5）中的
环：
部分结构式（PS-5）中的Re为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或氰化C1-6烷基；
环A为下述部分结构式（SS-1）至式（SS-5）：
部分结构式（SS-1）至式（SS-5）中的R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团；
R4a为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR4cR4d基、-CONR4cR4d基、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、或C1-6烷基硫基；
4b
R 为任选自下述中的基团：氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤
代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（前述C3-8环烷基可以取代有1～3个任选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的基团）、C6-10芳基（可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、非芳香族杂环基（前述非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3
个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基）。
R1各自独立地为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地为氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、或R4cR4dN-C1-6烷基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；
进一步，R2a和R2b可以彼此结合而形成任选自下述部分结构式（PS-1）至式（PS-5）中的
环：
部分结构式（PS-5）中的Re为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或氰化C1-6烷基；
环A为下述部分结构式（SS-1）至式（SS-5）：
部分结构式（SS-1）至式（SS-5）中的R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团；
R4a为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR4cR4d基、-CONR4cR4d基、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、或C1-6烷基硫基；
4b
R 为任选自下述中的基团：氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤
代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（前述C3-8环烷基可以取代有1～3个任选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的基团）、C6-10芳基（可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、非芳香族杂环基（前述非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3
个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基）。
[0021] 〔2〕前述〔1〕所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物，其中该化合物为下述式（I-a）：式（I-a）中，取代基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、和X1表示与后述本发明的第2方式中定义的基团相同的基团。
[0022] 〔3〕前述〔1〕所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物，其中该化合物为下述式（I-a-1）：1a 1b 3 5
式（I-a-1）中，取代基R 、R 、R、R 、环B、和q表示与后述本发明的第3方式中定义的基
团相同的基团。
式（I-a-1）中，取代基R 、R 、R、R 、环B、和q表示与后述本发明的第3方式中定义的基
团相同的基团。
[0023] 〔4〕前述〔1〕所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物，其中该化合物为下述式（I-a-2）：式（I-a-2）中，取代基R1a、R1b、R3、和R4g表示与后述的本发明的第4方式中定义的基团相同的基团。
[0024] 〔5〕后述的本发明的第5方式中列举的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物。
[0025] 〔6〕药物组合物，其特征在于，含有前述〔1〕至〔5〕中任一项所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
[0026] 〔7〕TrkA相关的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有前述〔1〕至〔5〕中任一项所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
[0027] 〔8〕选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症中的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有前述〔1〕至〔5〕中任一项所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
[0028] 〔9〕TrkA抑制剂，其含有前述〔1〕至〔5〕中任一项所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的1种以上。
[0029] 〔10〕药物组合物，其特征在于，含有前述〔1〕至〔5〕中任一项所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的1种以上、以及选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症的疾病的预防和/或治疗药中的1种以上。
[0030] 〔11〕药物组合物，其与选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症中的疾病的预防和/或治疗药并用，且含有前述〔1〕至〔5〕中任一项所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
[0031] 〔12〕治疗选自疼痛、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病或骨质疏松症中的疾病的方法，该方法包括：向需要治疗前述疾病的对象给予前述〔1〕至〔5〕中任一项所述的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种。
[0032] 〔14〕下述式（AM-3）所示的化合物、或其盐或它们的溶剂化物：3a 4a 4b 1
式（AM-3）中，取代基R 、R 、R 、和X 表示与后述的本发明的第14方式中定义的基团相
同的基团。
式（AM-3）中，取代基R 、R 、R 、和X 表示与后述的本发明的第14方式中定义的基团相
同的基团。
[0033] 〔15〕下述式（AM-3-a）所示的化合物、或其盐或它们的溶剂化物：式（AM-3-a）中，环B、q、取代基R3a和R5a表示与后述的本发明的第15方式中定义的基团
相同的基团。
相同的基团。
[0034] 〔16〕下述式（AM-3-b）所示的化合物、或其盐或它们的溶剂化物：式（AM-3-b）中，取代基R3a和R4h表示与后述的本发明的第16方式中定义的基团相同的
基团。
基团。
[0035] 〔17〕后述的本发明的第17、第17a和第17b方式中列举的化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
[0036] 〔18〕后述的本发明的第18方式中列举的化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
[0037] 〔19〕下述式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：式（AM-2-RR）・（D-TA）中，取代基R1、R2a、R2b和p表示与后述的本发明的第19方式中定义的基团相同的基团。
[0038] 〔20〕下述式（AM-2a-RR）・（D-TA）所示的化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：式（AM-2a-RR）・（D-TA）中，取代基R1a、R1b、R2a和R2b表示与后述的本发明的第20方式中定义的基团相同的基团。
[0039] 〔21〕下述式（AM-2-SS）・（L-TA）所示的化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：式（AM-2-SS）・（L-TA）中，取代基R1、R2a、R2b和p表示与后述的本发明的第21方式中定义的基团相同的基团。
[0040] 〔22〕下述式（AM-2a-SS）・（L-TA）所示的化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：式（AM-2a-SS）・（L-TA）中，取代基R1a、R1b、R2a和R2b表示与后述的本发明的第20方式中定义的基团相同的基团。
[0041] 〔23〕制造下述式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的化合物的方法：式（AM-2-RR）・（D-TA）中，取代基R1、R2a、R2b和p表示与后述的本发明的第23方式中定义的基团相同的基团。
[0042] 〔24〕制造下述式（AM-2a-RR）・（D-TA）所示的化合物的方法：式（AM-2a-RR）・（D-TA）中，取代基R1a、R1b、R2a和R2b表示与后述的本发明的第24方式中定义的基团相同的基团。
[0043] 〔25〕制造下述式（AM-2-SS）・（L-TA）所示的化合物的方法：式（AM-2-SS）・（L-TA）中，取代基R1、R2a、R2b和p表示与后述的本发明的第25方式中定义的基团相同的基团。
[0044] 〔26〕制造下述式（AM-2a-SS）・（L-TA）所示的化合物的方法：式（AM-2a-SS）・（L-TA）中，取代基R1a、R1b、R2a和R2b表示与后述的本发明的第26方式中定义的基团相同的基团。
[0045] 〔27〕后述的本发明的第27方式中列举的化合物。
[0046] 〔28〕后述的本发明的第28方式中列举的化合物。
[0047] 〔29〕制造下述式（I-RR）所示的化合物的方法：式（I-RR）中，环A、p、取代基R1、R2a和R2b表示与后述的本发明的第29方式中定义的基团
相同的基团。
相同的基团。
[0048] 〔30〕制造下述式（I-RR-1）所示的化合物的方法：式（I-RR-1）中，环A、取代基R1a、R1b、R2a和R2b表示与后述的本发明的第30方式中定义的基团相同的基团。
[0049] ［本发明的方式］更具体地，本发明包括以下的方式［1］～［30］。
[0050] ［1］ 本发明的第1方式是：下述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶
剂化物：
式（I）中，p表示0、1、2、3、或4的整数；
R1各自独立地为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地为氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、或R4cR4dN-C1-6烷基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；
进一步，R2a和R2b可以彼此结合而形成任选自下述部分结构式（PS-1）至式（PS-5）中的
环：
部分结构式（PS-5）中的Re为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或氰化C1-6烷基；
环A为下述部分结构式（SS-1）至式（SS-5）：
部分结构式（SS-1）至式（SS-5）中的R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团；
R4a为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR4cR4d基、-CONR4cR4d基、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、或C1-6烷基硫基；
4b
R 为任选至下述中的基团：氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤
代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（前述C3-8环烷基可以取代有1～3个任选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的基团）、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、非芳香族杂环基（前述非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取
代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基）。
剂化物：
式（I）中，p表示0、1、2、3、或4的整数；
R1各自独立地为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地为氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、或R4cR4dN-C1-6烷基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；
进一步，R2a和R2b可以彼此结合而形成任选自下述部分结构式（PS-1）至式（PS-5）中的
环：
部分结构式（PS-5）中的Re为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或氰化C1-6烷基；
环A为下述部分结构式（SS-1）至式（SS-5）：
部分结构式（SS-1）至式（SS-5）中的R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团；
R4a为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR4cR4d基、-CONR4cR4d基、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、或C1-6烷基硫基；
4b
R 为任选至下述中的基团：氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤
代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（前述C3-8环烷基可以取代有1～3个任选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的基团）、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、非芳香族杂环基（前述非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取
代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基）。
[0051] 以下对本发明的上述式（I）以及式（I）的更具体的方式即式（I-a）等中的各基团进行具体说明。
[0052] 涉及本发明的化合物的说明中，例如“C1-6”表示构成碳原子数为1至6，若无特别说明则表示直链、支链或环状的基团的总碳原子数。对于包括链状的基团和环状的基团的基团，意指“链和环的总碳原子数”。
[0053] 本说明书中，若无特别说明，作为“卤素原子”，可举出例如，氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子等。
[0054] 本说明书中，若无特别说明，“卤代C1-6烷基”等中的“卤代”意指可以具有数个、优选1～5个前述“卤素原子”作为取代基。
[0055] 本说明书中，若无特别说明，“氰化C1-6烷基”等中的“氰化”意指可以具有数个、优选1～5个“氰基”作为取代基。
[0056] 本说明书中，若无特别说明，作为“C1-6烷基”，可举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、或己基等基团。
[0057] 本说明书中，若无特别说明，“卤代C1-6烷基”意指前述“C1-6烷基”被数个、优选1～5个卤素原子任意取代的基团，可举出例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、或五氟乙基等基团。
[0058] 本说明书中，若无特别说明，“羟基C1-6烷基”意指前述“C1-6烷基”被数个、优选1～5个羟基任意取代的基团，可举出例如，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、或2,2-二甲基-2-羟基乙基（＝2-羟基-2-甲基丙基）等基团。
[0059] 本说明书中，若无特别说明，“氰化C1-6烷基”意指前述“C1-6烷基”被数个、优选1～5个氰基任意取代的基团，可举出例如，氰基甲基、1-氰基乙基、或2-氰基乙基等基团。
[0060] 本说明书中，若无特别说明，“羟基卤代C1-6烷基”意指前述“卤代C1-6烷基”被数个、优选1～5个羟基任意取代的基团，可举出例如，2,2,2-三氟-1-羟基乙基、或2-羟基-1,1-二氟乙基等基团。
[0061] 本说明书中，若无特别说明，“C1-6烷氧基”表示前述“C1-6烷基”与氧原子键合而成的烷氧基，可举出例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、或己氧基等基团。
[0062] 本说明书中，若无特别说明，“卤代C1-6烷氧基”表示前述“卤代C1-6烷基”与氧原子键合而成的卤代烷氧基，可举出例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、或1,1,2,2-四氟乙氧基、五氟乙氧基等基团。
[0063] 本说明书中，若无特别说明，“羟基C1-6烷氧基”意指前述“C1-6烷氧基”被数个、优选1～5个羟基任意取代的基团，可举出例如，羟基乙氧基、或3-羟基丙氧基等基团。
[0064] 本说明书中，若无特别说明，“羟基卤代C1-6烷氧基”意指前述“卤代C1-6烷氧基”被数个、优选1～5个羟基任意取代的基团，可举出例如，1-氟-1-羟基乙氧基、1,1-二氟-1-羟基乙氧基、或2-羟基-1,1,1-三氟乙氧基等基团。
[0065] 本说明书中，若无特别说明，“卤代C1-6烷氧基C1-6烷基”意指前述“卤代C1-6烷氧基”取代于前述“C1-6烷基”而成的基团，可举出例如，氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、1,1,2,2-四氟乙氧基甲基、或五氟乙氧基乙基等基团。
[0066] 本说明书中，若无特别说明，“C1-6烷氧基C1-6烷基”意指前述“C1-6烷氧基”取代于前述“C1-6烷基”而成的基团。本说明书中，若无特别说明，作为“C1-6烷氧基C1-6烷基”，可举出例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、1,1-二甲氧基甲基、或1,1-二乙氧基乙基等基团。
[0067] 本说明书中，若无特别说明，“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”意指前述“C1-6烷氧基”取代于前述“C1-6烷氧基”而成的基团，可举出例如，甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、1,1-二甲氧基甲氧基、或1,1-二乙氧基乙氧基等基团。
[0068] 本说明书中，若无特别说明，“羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基”意指前述“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”被数个、优选1～5个羟基任意取代的基团，可举出例如，羟基乙氧基甲氧基、羟基乙氧基乙氧基、或3-羟基丙氧基甲氧基等基团。
[0069] 本说明书中，若无特别说明，作为“C3-8环烷基”，可举出碳数3～8的单环式或多环式的饱和或不饱和的环烷基，可举出例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基等基团。
[0070] 本说明书中，若无特别说明，“卤代C3-8环烷基”意指前述“C3-8环烷基”被数个、优选1～5个卤素原子任意取代的基团，可举出例如，氟环丙基、氟环丁基、氟环戊基、氟环己基、氟环庚基、或氟环辛基等基团。
[0071] 本说明书中，若无特别说明，“卤代C1-6烷氧基C1-6烷基”意指前述“卤代C1-6烷氧基”取代于前述“C1-6烷基”而成的基团，可举出例如，氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、1,1,2,2-四氟乙氧基甲基、或五氟乙氧基甲基等基团。
[0072] 本说明书中，若无特别说明，作为“C6-10芳基”，可举出例如，苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、或1,2,3,4-四氢萘基等基团。
[0073] 本说明书中，若无特别说明，“杂芳基”意指含有1～5个、优选1～3个选自氮原子、硫原子、和氧原子中的杂原子的、单环式、多环式或稠环式（其中，多环式或稠环式的情况中可以被部分氢化）的5～14元、优选5～8元、更优选5～7元的杂芳基环。
[0074] 本说明书中，若无特别说明，作为前述“杂芳基”，可举出例如，“单环式杂芳基”、“稠环式杂芳基”、“部分氢化的稠环式杂芳基”等。
[0075] 本说明书中，若无特别说明，前述“单环式杂芳基”为前述杂芳基环的单环式的杂芳基环，且优选环元数5～8、进一步5～6的那些（“5～6元杂芳基”）。
[0076] 本说明书中，若无特别说明，“5～6元杂芳基”意指含有1～4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元杂芳基环，若无特别说明，“5～6元杂芳基”意指从该杂芳基环除去任意氢原子形成的1价基团。
[0077] 本说明书中，若无特别说明，作为前述“5～6元杂芳基”，可举出例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,
2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、2H-1,2,3-噻二嗪基、4H-1,2,4-噻二嗪基、6H-1,3,4-噻二嗪
基、哒嗪-3（2H）-酮、嘧啶-2（1H）-酮、吡嗪-2（1H）-酮、或吡啶-2（1H）-酮等基团。
2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、2H-1,2,3-噻二嗪基、4H-1,2,4-噻二嗪基、6H-1,3,4-噻二嗪
基、哒嗪-3（2H）-酮、嘧啶-2（1H）-酮、吡嗪-2（1H）-酮、或吡啶-2（1H）-酮等基团。
[0078] 本说明书中，若无特别说明，“5元杂芳基”意指含有1～4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5元杂芳基环，若无特别说明，“5元杂芳基”意指从该杂芳基环除去任
意的氢原子形成的1价基团，可举出例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、或四唑基等基团。
意的氢原子形成的1价基团，可举出例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、或四唑基等基团。
[0079] 本说明书中，若无特别说明，“6元杂芳基”意指含有1～4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的6元杂芳基环，若无特别说明，“6元杂芳基”意指从该杂芳基环除去任
意的氢原子形成的1价基团，可举出例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、
1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、2H-1,2,3-噻二嗪基、4H-1,2,4-噻二嗪基、6H-1,3,4-噻二嗪基、哒嗪-3（2H）-酮、嘧啶-2（1H）-酮、吡嗪-2（1H）-酮、或吡啶-2（1H）-酮等基团。
意的氢原子形成的1价基团，可举出例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、
1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、2H-1,2,3-噻二嗪基、4H-1,2,4-噻二嗪基、6H-1,3,4-噻二嗪基、哒嗪-3（2H）-酮、嘧啶-2（1H）-酮、吡嗪-2（1H）-酮、或吡啶-2（1H）-酮等基团。
[0080] 本说明书中，若无特别说明，“5～6元杂芳基C1-6烷基”意指前述“5～6元杂芳基”取代于前述“C1-6烷基”而成的基团，可举出例如，吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、1,2,3-三唑基甲基、1,2,4-三唑基甲基、1,2,3-噁二唑基甲基、1,2,4-噁二唑基甲基、1,3,4-噁二唑基甲基、呋咱基甲基、1,2,3-噻二唑基甲基、1,2,4-噻二唑基甲基、1,3,4-噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、1,2,3-三嗪基甲基、1,2,4-三嗪基甲基、1,3,5-三嗪基甲基、2H-1,2,3-噻二嗪基甲基、4H-1,2,4-噻二嗪基甲基、或6H-1,
3,4-噻二嗪基甲基等基团。
3,4-噻二嗪基甲基等基团。
[0081] 本说明书中，若无特别说明，“非芳香族杂环基”意指“3～14元的饱和或不饱和的非芳香族杂环基”。
[0082] 本说明书中，若无特别说明，“3～14元的饱和或不饱和的非芳香族杂环基”意指从含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子的3～14元的饱和或不饱和的杂环中
除去任意的氢原子形成的1价基团。
除去任意的氢原子形成的1价基团。
[0083] 本说明书中，若无特别说明，作为“非芳香族杂环基”，可举出例如，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、硫杂环戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基（2-四氢-2H-吡喃基、3-四氢-2H-吡喃基、4-四氢-2H-吡喃基（4-四氢-2H-吡喃-4-基））、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、1,3-噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、1,3-噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑啉基、1,3,4-噁二唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、奎宁环基、氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、或氧杂环庚烷基等基团。
[0084] 本说明书中，若无特别说明，“C2-7烷酰基”意指前述“C1-6烷基”上键合羰基而成的“C1-6烷基羰基”，可举出例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环丙基甲基羰基、或2-甲基环丙基羰基等基团。
[0085] 本说明书中，若无特别说明，“单/二C2-7烷酰基氨基”意指“氨基”的氮原子上的一个或二个氢原子被前述“C2-7烷酰基”取代的氨基，可举出例如，乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、戊酰胺、异戊酰胺、特戊酰胺、己酰胺、庚酰胺、环丙烷甲酰胺、环丁烷甲酰胺、环戊烷甲酰胺、环己烷甲酰胺、2-甲基环丙烷甲酰胺、或二乙酰胺等基团。
[0086] 本说明书中，若无特别说明，“卤代单/二C2-7烷酰基氨基”意指前述“单/二C2-7烷酰基氨基”的“C1-6烷基”被数个、优选1～5个卤素原子任意取代的基团，可举出例如，三氟乙酰胺、3,3,3-三氟丙烷酰胺、或三氟乙酰基三氟乙酰胺等基团。
[0087] 本说明书中，若无特别说明，“C1-6烷氧基羰基”意指“羧基（-COOH）”的氢原子被取代为前述“C1-6烷基”的基团，即“酯基”，可举出例如，甲氧基羰基（甲酯）、乙氧基羰基（乙酯）、或叔丁氧基羰基（叔丁酯）等基团。
[0088] 本说明书中，若无特别说明，“C1-6烷氧基羰基C1-6烷基”意指前述“C1-6烷氧基羰基”取代于“C1-6烷基”而成的基团，可举出例如，甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、或叔丁氧基羰基甲基等基团。
[0089] 本说明书中，若无特别说明，“C1-6烷基硫基”意指“硫醇基（‐SH）”的氢原子取代为前述“C1-6烷基”而成的基团，可举出例如，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、或异丙基硫基等基团。
[0090] 此外，“烷基硫基”可以换而言之为“烷基硫烷基”，即、“C1-6烷基硫基”意指与“C1-6烷基硫烷基”相同的基团。
[0091] 本说明书中，若无特别说明，“C1-6烷基磺酰基”意指在“磺酰基：-SO2-”上取代前述“C1-6烷基”而成的基团，可举出例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、或异丙基磺酰基等基团。
[0092] 本说明书中，若无特别说明，“卤代C1-6烷基磺酰基”意指前述“C1-6烷基磺酰基”的“C1-6烷基”被数个、优选1～5个卤素原子任意取代的基团，可举出例如，三氟甲烷磺酰基等基团。
[0093] 本说明书中，若无特别说明，“-NR4cR4d基”意指“氨基”的氮原子上的两个氢原子被-R4c、-R4d取代的基团，“-NR4eR4f基”意指“氨基”的氮原子上的两个氢原子被-R4e、-R4f取代的基团，“-NRαRβ基”意指“氨基”的氮原子上的两个氢原子被-Rα、-Rβ取代的基团。
[0094] 本说明书中，若无特别说明，R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或4e 4f
卤代C1-6烷基。本说明书中，若无特别说明，R 和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团）。本
说明书中，若无特别说明，Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基。
卤代C1-6烷基。本说明书中，若无特别说明，R 和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团）。本
说明书中，若无特别说明，Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基。
[0095] 本说明书中，若无特别说明，“R4cR4dN-C1-6烷氧基”意指前述“-NR4cR4d基”取代于前述“C1-6烷氧基”的基团，可举出例如，N,N-二甲基氨基甲氧基、N-甲基氨基甲氧基、N-乙基氨基甲氧基、N,N-二甲基氨基乙氧基、N-甲基氨基乙氧基、和N-乙基氨基乙氧基等各基团。R4c、R4d各自的定义如上所述。
[0096] 本说明书中，若无特别说明，“R4cR4dN-C1-6烷基”意指前述“-NR4cR4d基”取代于前述“C1-6烷基”的基团，可举出例如，氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N-甲基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、氨基乙基、N,N-二甲基氨基乙基、N-甲基氨基乙基、和N-乙基氨基乙基等各基团。R4c、R4d各自的定义如上所述。
[0097] 本说明书中，若无特别说明，“-CONR4cR4d基”意指具有前述“-NR4cR4d基”的酰胺基团，“-CONR4eR4f基”意指具有前述“-NR4eR4f基”的酰胺基团，“-CONRαRβ基”意指具有前述“-NRαRβ基”的酰胺基团。R4c、R4d、R4e、R4f、Rα、和Rβ各自的定义如上所述。
[0098] ［1-1］前述方式［1］的前述式（I）的化合物中，p优选为0、1、2、或3的整数；更优选为0、1、或2的整数。
[0099] ［1-2］前述方式［1］的前述式（I）的化合物中，R1优选为卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选为卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基；进一步优选为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基。
[0100] ［1-3］前述方式［1］的前述式（I）的化合物中，R2a或R2b优选为氢、卤素原子、或C1-6烷基；进一步为任选自通过R2a和R2b彼此结合而形成的下述部分结构式（PS-2）或式（PS-3）中
的环：
；
更优选为C1-6烷基；进一步优选为甲基。
的环：
；
更优选为C1-6烷基；进一步优选为甲基。
[0101] ［1-4］前述方式［1］的前述式（I）的化合物中，环A优选为下述部分结构式（SS-1）或式（SS-3）：（部分结构式（SS-1）和式（SS-3）中，R3、R4a和R4b与前述方式［1］中的定义相同）；更优选为下述部分结构式（SS-1）：
部分结构式（SS-1）中，R3、R4a和R4b与前述方式［1］中的定义相同。
部分结构式（SS-1）中，R3、R4a和R4b与前述方式［1］中的定义相同。
[0102] ［1-5］前述方式［1］的前述式（I）的化合物、或前述方式［1-4］的部分结构式（SS-1）或式（SS-3）的化合物中，环A的取代基R3优选为C1-6烷基、C6-10芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基的基团)；更优选为C6-10芳基或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自
卤素原子或C1-6烷基的基团)；进一步优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基。
卤素原子或C1-6烷基的基团)；进一步优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基。
[0103] ［1-6］前述方式［1］的前述式（I）的化合物、或前述方式［1-4］的部分结构式（SS-1）或式（SS-3）的化合物中，环A的取代基R4a优选为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR4cR4d基、或-CONR4cR4d基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；更优选为氢或C1-6烷基；进一步优选为氢或甲基。
[0104] ［1-7］前述方式［1］的前述式（I）的化合物、或前述方式［1-4］的部分结构式（SS-1）或式（SS-3）的化合物中，环A的取代基R4b优选为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基［前述R4e和R4f各自独立地为选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基的5～6元杂芳基可以取代有1～3个卤素或C1-6烷基）中的任意的基团］、或二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基；更优选为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个选自氰基或羟基C1-6烷基中的任意的基团）、6元杂芳基（前述6元杂芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、或-CONR4eR4f基［前述R4e和R4f各自独立地为氢、羟基C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～
6元杂芳基C1-6烷基的5～6元杂芳基可以取代有1～3个C1-6烷基）］；进一步优选为氢、甲基、羟基甲基、氰基苯基、羟基甲基苯基、羟基吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲烷磺酰基吡啶基、甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶基、甲基哒嗪基、1H-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑基、甲基噻唑基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基；特别优选为氢、甲基、羟基甲基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-（羟基甲基）苯基、4-（羟基甲基）苯基、2-羟基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-4-基、2-羟基甲基吡
啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-5-基、2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-甲基
嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、6-甲基哒嗪-4-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噻唑-5-基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
6元杂芳基C1-6烷基的5～6元杂芳基可以取代有1～3个C1-6烷基）］；进一步优选为氢、甲基、羟基甲基、氰基苯基、羟基甲基苯基、羟基吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲烷磺酰基吡啶基、甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶基、甲基哒嗪基、1H-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑基、甲基噻唑基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基；特别优选为氢、甲基、羟基甲基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-（羟基甲基）苯基、4-（羟基甲基）苯基、2-羟基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-4-基、2-羟基甲基吡
啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-5-基、2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-甲基
嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、6-甲基哒嗪-4-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噻唑-5-基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
[0105] [1-8] 前述方式［1］的前述式（I）的化合物中，优选p为0、1、或2的整数；R1为卤素原子或C1-6烷氧基C1-6烷基（更具体地为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基）；R2a和R2b为C1-6烷基（更具体地为甲基）；环A为下述部分结构式（SS-1）：；
环A的取代基R3为苯基或4-四氢-2H-吡喃基；环A的取代基R4a为氢或C1-6烷基（更具体地
为氢或甲基）；环A的取代基R4b为氢、甲基、羟基甲基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-（羟基甲基）苯基、4-（羟基甲基）苯基、2-羟基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-4-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-5-基、
2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、6-甲基哒嗪-4-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噻唑-5-基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
环A的取代基R3为苯基或4-四氢-2H-吡喃基；环A的取代基R4a为氢或C1-6烷基（更具体地
为氢或甲基）；环A的取代基R4b为氢、甲基、羟基甲基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-（羟基甲基）苯基、4-（羟基甲基）苯基、2-羟基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-4-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-5-基、
2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、6-甲基哒嗪-4-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噻唑-5-基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
[0106] ［2］本发明的第2方式是前述方式［1］的前述式（I）的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物的优选方式，具体地为下述式（I-a）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物：式（I-a）中，R1a和R1b各自独立地为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地为氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷氧基；
X1为氮原子、C-H、或C-C1-6烷基；
R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基、和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子、或C1-6烷基中的基团)；
R4a为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR4cR4d
4c 4d 4c 4d 4c 4d
基、-CONR R 基、R R N-C1-6烷氧基（前述R 和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、或C1-6烷基硫基；
R4b为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（前述C3-8环烷基可以取代有1～3个选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的任意的基团）、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个卤素原子或C1-6烷基））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基。
R2a和R2b各自独立地为氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷氧基；
X1为氮原子、C-H、或C-C1-6烷基；
R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基、和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子、或C1-6烷基中的基团)；
R4a为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR4cR4d
4c 4d 4c 4d 4c 4d
基、-CONR R 基、R R N-C1-6烷氧基（前述R 和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、或C1-6烷基硫基；
R4b为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（前述C3-8环烷基可以取代有1～3个选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的任意的基团）、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个卤素原子或C1-6烷基））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基。
[0107] ［2-1］前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物中，优选R1a和R1b为氢、卤素原子、羟基1a
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R 为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R1b为氢或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子。
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R 为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R1b为氢或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子。
[0108] ［2-2］前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物中，R2a和R2b优选为氢、卤素原子、或C1-6烷基；更优选为C1-6烷基；进一步优选为甲基。
[0109] ［2-3］前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物中，X1优选为氮原子、C-H、或C-CH3；更优选为C-H或C-CH3。
[0110] ［2-4］前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物中，R3优选为C1-6烷基、C6-10芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个卤素原子或C1-6烷基)；更优选为苯基或四氢-2H-吡喃基(前述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取代有1～3个卤素原子
或C1-6烷基)；进一步优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）。
或C1-6烷基)；进一步优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）。
[0111] ［2-5］前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物中，R4a优选为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或C1-6烷氧基；更优选为氢或C1-6烷基；进一步优选为氢或甲基。
[0112] ［2-6］前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物中，R4b优选为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、或C1-6烷基磺酰基的任意的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基的5～6元杂芳基可以取代有1～3个卤素或C1-6烷基））、或二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基；更优选为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个氰基、或羟基C1-6烷基）、6元杂芳基（前述6元杂芳基可以取代有1～3个选自羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、或-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、羟基C1-6烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基的5～6元杂芳基可以取代有1～3个C1-6烷基））；进一步优选为氢、甲基、羟基甲基、氰基苯基、羟基甲基苯基、羟基吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲烷磺酰基吡啶基、羟基嘧啶基、甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶基、甲基哒嗪基、1H-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑基、甲基噻唑基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基；特别优选为氢、甲基、羟基甲基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-（羟基甲基）苯基、4-（羟基甲基）苯基、2-羟基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-4-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-5-基、2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-羟基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-
5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、6-甲基哒嗪-4-基、1H-吡唑-
4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噻唑-5-基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、6-甲基哒嗪-4-基、1H-吡唑-
4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噻唑-5-基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
[0113] ［2-7］前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物中，优选R1a为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基（更具体地为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基）；R1b为氢、或卤素原子（更具体地为氢、氟原子、或溴原子）；R2a和R2b为C1-6烷基（更具体地为甲基）；X1为C-H或C-CH3；R3为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）；R4a为氢或C1-6烷基（更具体地为氢或甲基）； R4b为氢、甲基、羟基甲基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-（羟基甲基）苯基、4-（羟基甲基）苯基、2-羟基吡啶-5-基、2-氰基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-4-基、2-羟基甲
基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-5-基、2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-
羟基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、
6-甲基哒嗪-4-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噻唑-5-基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-5-基、2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-
羟基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、
6-甲基哒嗪-4-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基噻唑-5-基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
[0114] ［3］本发明的第3方式为前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物的优选方式，具体地为下述式（I-a-1）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物：式（I-a-1）中，R1a和R1b各自独立地为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基和非芳香族杂环基可以取代有1
～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团)；
环B为C6-10芳基或5～6元杂芳基；
q为0、1、2、或3的整数；
R5为氢、羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、或氨甲酰基。
R3为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基和非芳香族杂环基可以取代有1
～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团)；
环B为C6-10芳基或5～6元杂芳基；
q为0、1、2、或3的整数；
R5为氢、羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、或氨甲酰基。
[0115] ［3-1］前述方式［3］的前述式（I-a-1）的化合物中，R1a和R1b优选为氢、卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R1a为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R1b为氢或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢原子、氟原子、或溴原子。
[0116] ［3-2］前述方式［3］的前述式（I-a-1）的化合物中，R3优选为C1-6烷基、C6-10芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基的基团)；更优选为苯基或四氢-2H-吡喃基（前述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取代
有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基的基团)；进一步优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四
氢-2H-吡喃-4-基）。
有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基的基团)；进一步优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四
氢-2H-吡喃-4-基）。
[0117] ［3-3］前述方式［3］的前述式（I-a-1）的化合物中，环B优选为任选自下述部分结构式中的基团：(前述部分结构式中，Rw为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或羟基C1-6烷基)；更优选为任选
自下述部分结构式中的基团：
(前述部分结构式中，Rw为氢或C1-6烷基)；进一步优选为任选自下述部分结构式中的基
团：
(前述部分结构式中，Rw为氢、或甲基)。
自下述部分结构式中的基团：
(前述部分结构式中，Rw为氢或C1-6烷基)；进一步优选为任选自下述部分结构式中的基
团：
(前述部分结构式中，Rw为氢、或甲基)。
[0118] ［3-4］前述方式［3］的前述式（I-a-1）的化合物中，q优选为0、1、或2的整数；更优选为0或1的整数。
[0119] ［3-5］前述方式［3］的前述式（I-a-1）的化合物中，R5优选为氢、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或C1-6烷基磺酰基；更优选为氢、羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、或甲烷磺酰基。
[0120] ［3-6］前述方式［3］的前述式（I-a-1）的化合物中，下述部分结构式（US）：优选为任选自下述部分结构式中的基团：
5
（R为羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、或氨甲酰基；
Rw为氢或C1-6烷基）；更优选为任选自下述部分结构式中的基团：
5
（R为羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、甲烷磺酰基、或氨甲酰
基；Rw为氢、或甲基)；进一步优选为任选自由下述部分结构式所示的基团中的基团：
。
5
（R为羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、或氨甲酰基；
Rw为氢或C1-6烷基）；更优选为任选自下述部分结构式中的基团：
5
（R为羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、甲烷磺酰基、或氨甲酰
基；Rw为氢、或甲基)；进一步优选为任选自由下述部分结构式所示的基团中的基团：
。
[0121] ［3-7］前述方式［3］的前述式（I-a-1）的化合物中，优选R1a为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基（更具体地为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基）；R1b为氢、或卤素原子（更具体地为氢、氟原子、或溴原子）；
R3为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）；
环B为下述部分结构式：
(前述部分结构式中，Rw为氢或甲基)；
q为0或1的整数；
5
R为氢、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、或氨甲酰基（更具体地为氢、羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、甲烷磺酰基、或氨甲酰基）。
R3为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）；
环B为下述部分结构式：
(前述部分结构式中，Rw为氢或甲基)；
q为0或1的整数；
5
R为氢、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、或氨甲酰基（更具体地为氢、羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、甲烷磺酰基、或氨甲酰基）。
[0122] ［3-7-1］前述方式［3-7］中，更优选下述部分结构式（US）：是任选至下述部分结构式中的基团：
。
。
[0123] ［4］本发明的第4方式是前述方式［2］的前述式（I-a）的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物的优选方式，具体地为下述式（I-a-2）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物：式（I-a-2）中，R1a和R1b各自独立地为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
3
R为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基、和非芳香族杂环基可以具有1～
3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团)；
R4g为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷
基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基。
3
R为氢、卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基、5～6元杂芳基、或非芳香族杂环基(前述C6-10芳基、5～6元杂芳基、和非芳香族杂环基可以具有1～
3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团)；
R4g为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷
基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基。
[0124] ［4-1］前述方式［4］的前述式（I-a-2）的化合物中，R1a和R1b优选为氢、卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R1a为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R1b为氢、或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子。
[0125] ［4-2］前述方式［4］的前述式（I-a-2）的化合物中，R3优选为C1-6烷基、C6-10芳基、或非芳香族杂环基（前述C6-10芳基和非芳香族杂环基可以取代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团)；更优选为苯基或四氢-2H-吡喃基（前述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取
代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团)；进一步优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基
（四氢-2H-吡喃-4-基）。
代有1～3个任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团)；进一步优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基
（四氢-2H-吡喃-4-基）。
[0126] ［4-3］前述方式［4］的前述式（I-a-2）的化合物中，R4g优选为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基［前述R4e4f
和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自卤素
原子或C1-6烷基中的基团）］、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；更优选为氢、羟基C1-6烷基、-CONR4eR4f基［前述R4e和R4f各自独立地为氢、羟基C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个C1-6烷基）］；进一步优选为氢、羟基甲基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个任选自卤素
原子或C1-6烷基中的基团）］、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；更优选为氢、羟基C1-6烷基、-CONR4eR4f基［前述R4e和R4f各自独立地为氢、羟基C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个C1-6烷基）］；进一步优选为氢、羟基甲基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
[0127] ［4-4］前述方式［4］的前述式（I-a-2）的化合物中，优选R1a为氢、卤素原子、或C1-6烷1b
氧基C1-6烷基（更具体地为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基）；R 为氢或卤素原子（更具体地为氢、氟原子、或溴原子）；R3为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）；R4g为氢、羟基甲基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
氧基C1-6烷基（更具体地为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基）；R 为氢或卤素原子（更具体地为氢、氟原子、或溴原子）；R3为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）；R4g为氢、羟基甲基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基。
[0128] 以上，通过将本发明的方式［1］～［4］的各自和其优选方式、以及取代基的定义进行适宜组合，可以任意地形成前述方式［1］的前述式（I）所示的化合物的优选方式。
[0129] 在前述方式［1］～［4］和其下位方式中，上述式（I）中的更优选的取代基或它们的组合依照第1方式中所记载的说明。
[0130] ［5］ 本发明的第5方式是前述方式［1］的前述式（I）的化合物中的优选的化合物，具体地为以下所列举的化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物、或者前述式（I）的化合物或其盐或它们的溶剂化物的旋光异构体。
[0131] 1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-3-基）脲；1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-
基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基吡
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-
吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡唑-4-
基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6-苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-
基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基甲基）-5-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-
吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6‐苯基-5'-（三
氟甲基）-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（3,6'-二甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（6'-氰基-3-甲基-6-苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6'-（甲基磺酰
基）-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯基-6-（2-
（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基）脲；
1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6‐苯基-2'-（三
氟甲基）-[2,4'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯基-6-（1H-
吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟基嘧啶-5-基）-
5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-（2-羟基丙烷-2-
基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡
啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-
苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡
啶甲酰胺；
N-（2-羟基-2-甲基丙基）-5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-
基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-2H-吡
喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-（四氢-
2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧
啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-
吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡唑-4-
基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-
羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-7-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡
啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-7-（甲氧基甲基）-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲
基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲
基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲
基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-
3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（4-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-（2-
羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基甲
基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（4-（羟基
甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（3-（羟基
甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6-（3-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（6-甲基哒嗪-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基噻唑-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯
基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-（2-羟
基丙烷-2-基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6'-（羟基甲
基）-3-甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2'-（羟基甲
基）-3-甲基-6‐苯基-[2,4'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-
（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-（2-
羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；和
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟基嘧
啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲。
基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基吡
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-
吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡唑-4-
基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6-苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-
基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基甲基）-5-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-
吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6‐苯基-5'-（三
氟甲基）-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（3,6'-二甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（6'-氰基-3-甲基-6-苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6'-（甲基磺酰
基）-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯基-6-（2-
（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基）脲；
1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6‐苯基-2'-（三
氟甲基）-[2,4'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯基-6-（1H-
吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟基嘧啶-5-基）-
5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-（2-羟基丙烷-2-
基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡
啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-
苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡
啶甲酰胺；
N-（2-羟基-2-甲基丙基）-5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-
基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-2H-吡
喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-（四氢-
2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧
啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-
吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡唑-4-
基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（6'-羟基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）-[2,3'-联吡啶]-5-基）-3-（（1R,2R）-2-
羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-7-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡
啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-2-羟基-7-（甲氧基甲基）-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲
基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲
基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲
基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-
3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（4-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-（2-
羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基甲
基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（4-（羟基
甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（3-（羟基
甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6-（3-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（6-甲基哒嗪-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基噻唑-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯
基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-（2-羟
基丙烷-2-基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6'-（羟基甲
基）-3-甲基-6‐苯基-[2,3'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2'-（羟基甲
基）-3-甲基-6‐苯基-[2,4'-联吡啶]-5-基）脲；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-
（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；
5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-（2-
羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲；和
1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟基嘧
啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲。
[0132] 本发明的化合物中，如下式所例示那样，可以存在多种互变异构体。这些互变异构体也包含在本发明的化合物的范围中。对于这些互变异构体的存在比，对应于化合物为固
体状态、或溶解于液体中的状态，其存在比可以发生改变。
体状态、或溶解于液体中的状态，其存在比可以发生改变。
[0133] 应予说明，本说明书中的任意的结构式中的任意的特定互变异构体的记载并不意欲限定其类型，而是意欲代表全部互变异构体组。
[0134] 例如，在后述的实施例20的化合物中，只要是记载为1-（6’-羟基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的化合物名，则作为其互变异构体之一的1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-
1-基）-3-（3-甲基-6’-氧代-6-苯基-1’,6’-二氢-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲也是该实施例20的化合物中所包含的化合物。
1-基）-3-（3-甲基-6’-氧代-6-苯基-1’,6’-二氢-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲也是该实施例20的化合物中所包含的化合物。
[0135] 本说明书中，若无特别说明，则环状基团上取代有可变取代基的情形意指该可变x
取代基未键合于环状基团的特定的碳原子。例如，意指下述式A中的可变取代基R可以取代
于该式A中的碳原子i、ii、或iii的任一者上，下述式B中的可变取代基Ry可以取代于该式B
中的碳原子iv或v的任一者上。
取代基未键合于环状基团的特定的碳原子。例如，意指下述式A中的可变取代基R可以取代
于该式A中的碳原子i、ii、或iii的任一者上，下述式B中的可变取代基Ry可以取代于该式B
中的碳原子iv或v的任一者上。
[0136] ［6］本发明的第6方式是药物组合物，其特征在于，含有上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
[0137] ［7］本发明的第7方式是TrkA相关的疾病的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
[0138] 作为“TrkA相关的疾病”，可举出例如：疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等，但并不限定于此。
[0139] ［7-1］本发明的第7-1的方式是用于TrkA相关的疾病的预防和/或治疗的上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物。
[0140] “疼痛”是众多的外伤和疾病状态的特征。当发生疾病或外伤导致的对身体组织的实质性损伤时，伤害感受器活化的特征发生变化，这造成损伤部位和附近正常组织中的过
敏性。作为具体的疼痛，可举出：骨关节炎疼痛、关节痛、神经性疼痛、术后疼痛、腰痛、和糖尿病性神经病变、术中疼痛、癌症性疼痛、化学疗法诱导疼痛、头痛（包括丛集性头痛、紧张性头痛、偏头痛疼痛）、三叉神经疼痛、带状疱疹疼痛、带状疱疹后神经痛、手根管综合征、炎症性疼痛、源自类风湿性关节炎的疼痛、结肠炎、间质性膀胱炎的疼痛、内脏痛、源自肾结石的疼痛、源自胆结石的疼痛、咽喉痛、纤维肌痛、慢性疼痛综合征、丘脑疼痛综合征、源自中风的疼痛、幻肢痛、晒伤、神经根病变、复杂局部疼痛综合征、HIV感觉性神经病变、中枢神经病变疼痛综合征、多发性硬化症疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛、生理痛、牙痛、源自骨转移的疼痛、源自子宫内膜异位症的疼痛、源自子宫肌瘤的疼痛、伤害感受性疼痛、痛觉过
敏、和颞下颌骨关节痛等，但并不限定于此。
敏性。作为具体的疼痛，可举出：骨关节炎疼痛、关节痛、神经性疼痛、术后疼痛、腰痛、和糖尿病性神经病变、术中疼痛、癌症性疼痛、化学疗法诱导疼痛、头痛（包括丛集性头痛、紧张性头痛、偏头痛疼痛）、三叉神经疼痛、带状疱疹疼痛、带状疱疹后神经痛、手根管综合征、炎症性疼痛、源自类风湿性关节炎的疼痛、结肠炎、间质性膀胱炎的疼痛、内脏痛、源自肾结石的疼痛、源自胆结石的疼痛、咽喉痛、纤维肌痛、慢性疼痛综合征、丘脑疼痛综合征、源自中风的疼痛、幻肢痛、晒伤、神经根病变、复杂局部疼痛综合征、HIV感觉性神经病变、中枢神经病变疼痛综合征、多发性硬化症疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛、生理痛、牙痛、源自骨转移的疼痛、源自子宫内膜异位症的疼痛、源自子宫肌瘤的疼痛、伤害感受性疼痛、痛觉过
敏、和颞下颌骨关节痛等，但并不限定于此。
[0141] 根据国际疼痛学会的定义，“急性疼痛”起因于疾病、炎症、或组织损伤。这种类型的疼痛，通常在例如外伤或手术后突发，可伴有焦虑症或压力，并限于一定的持续时间和严重程度。根据情形，急性疼痛可以发生慢性化。
[0142] 根据国际疼痛学会的定义，普遍认为“慢性疼痛”表明疾病自身。
[0143] 慢性疼痛可根据环境和心理因素而进一步恶化。慢性疼痛通常经过3个月以上，较急性疼痛持续更长的时间，对大部分的内科疗法具有抗性。慢性疼痛由于可对患者造成严
重的问题，因此多数情况下引起严重的问题。慢性疼痛包括：癌症性疼痛（肿瘤产生的疼
痛）、内脏痛（例如，由胰腺癌和/或腹部的转移产生的内脏痛）、体性疼痛（例如，骨癌、骨转移、术后疼痛、肉瘤、结缔组织癌、骨组织癌、骨髄造血细胞癌、多发性骨髓瘤、白血病、原发性或继发性骨癌中的1种或多种所致的体性疼痛）。
重的问题，因此多数情况下引起严重的问题。慢性疼痛包括：癌症性疼痛（肿瘤产生的疼
痛）、内脏痛（例如，由胰腺癌和/或腹部的转移产生的内脏痛）、体性疼痛（例如，骨癌、骨转移、术后疼痛、肉瘤、结缔组织癌、骨组织癌、骨髄造血细胞癌、多发性骨髓瘤、白血病、原发性或继发性骨癌中的1种或多种所致的体性疼痛）。
[0144] “炎症性疼痛”意指由炎症产生的疼痛。炎症性疼痛在多数情形中表现为对机械性刺激所增加的敏感性（机械性痛觉过敏或压痛）。例如，炎症性疼痛是由选自以下的状态所
导致的：烧伤、晒伤、关节炎、大肠炎、心脏炎症、皮炎、肌炎、神经炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、和胶原血管病等。
导致的：烧伤、晒伤、关节炎、大肠炎、心脏炎症、皮炎、肌炎、神经炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、和胶原血管病等。
[0145] “神经病变性疼痛”意指产生神经损伤的状态或现象所造成的疼痛。“神经病变”意指对神经造成损伤的疾病过程。“灼性神经痛”意指神经损伤后的慢性疼痛的状态。“异痛”通常意指人对无痛的刺激、例如温柔的接触发生反应而感到疼痛的状态。
[0146] “神经病变性疼痛”是由选自例如灼性神经痛、糖尿病、胶原血管病、三叉神经痛、脊髓损伤、脑干损伤、丘脑疼痛综合征、复杂局部疼痛综合征I型/反射性交感神经性营养不良、法布里综合征、小纤维神经病、癌症、癌症化学疗法、慢性酒精中毒、中风、脓肿、脱髓鞘疾病、病毒感染、抗病毒疗法、AIDS、和AIDS疗法等中的状态所造成的。
[0147] “神经病变性疼痛”是由选自例如外伤、手术、截肢术、毒素和化学疗法等中的病因所造成的。
[0148] “伤害感受性疼痛”是由组织损伤或可能引起损伤的剧烈刺激所诱发的。疼痛传入神经纤维通过损伤部位中的伤害感受器的刺激传导而被活化，并在其末端位置将脊髄敏
化。接着，其沿脊髓束向上中继到感受疼痛的大脑。伤害感受器的活化是将2种类型的传入
神经纤维活化。有髄的A-δ纤维传导迅速，负责尖刺般的疼痛感觉，另一方面，无髄的C纤维以较慢速度传导，传递钝痛般的疼痛。中度至重度的急性伤害感受性疼痛是挫伤/扭伤导致
的疼痛、术后疼痛（任意类型的外科手术后的疼痛）、外伤后疼痛、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎、和肾绞痛时的标志，但并不限定于此。一般而言，癌症相关急性疼痛综合征也起因于化
学疗法毒性、免疫疗法、激素疗法和放射疗法等治疗上的相互作用。
化。接着，其沿脊髓束向上中继到感受疼痛的大脑。伤害感受器的活化是将2种类型的传入
神经纤维活化。有髄的A-δ纤维传导迅速，负责尖刺般的疼痛感觉，另一方面，无髄的C纤维以较慢速度传导，传递钝痛般的疼痛。中度至重度的急性伤害感受性疼痛是挫伤/扭伤导致
的疼痛、术后疼痛（任意类型的外科手术后的疼痛）、外伤后疼痛、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎、和肾绞痛时的标志，但并不限定于此。一般而言，癌症相关急性疼痛综合征也起因于化
学疗法毒性、免疫疗法、激素疗法和放射疗法等治疗上的相互作用。
[0149] 中度至重度的急性伤害感受性疼痛是癌症性疼痛（例如，骨痛、头痛和面部痛、内脏痛）或可能与癌症疗法相关（例如，化学疗法后综合征、慢性术后疼痛综合征、照射后综合征）的癌症性疼痛、可能起因于脱出性或断裂性椎间盘或腰椎小关节、骶髂关节、椎旁肌或
后纵韧带的异常的背部疼痛时的标志，但并不限定于此。
后纵韧带的异常的背部疼痛时的标志，但并不限定于此。
[0150] “癌症”意指或表示典型地以无秩序细胞增殖为特征的哺乳动物中的生理学状态。作为“癌症”的具体例，可举出成神经细胞瘤、卵巢癌、子宫体癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、骨髓瘤、甲状腺癌、肺癌（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）、脑瘤、食道癌、肾癌、骨瘤和血液癌（慢性骨髄性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、费城染色体阳性急性淋巴母细胞性白血病（Ph＋ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、和慢性淋巴性白血病（CML））、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、胃肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、头颈癌、生殖细胞肿瘤、小儿肉瘤、鼻窦天然杀伤、多发性骨髓瘤等，但并不限定于此。
[0151] 作为“炎症/炎症性疾病”的具体例，可举出间质性膀胱炎（IC）、疼痛性膀胱综合征（PBS）、尿失禁、炎症性膀胱炎、炎症性腸疾病、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、关节肿胀、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、和系统性红斑狼疮等，但并不限定于此。
[0152] 作为“过敏性疾病”的具体例，可举出哮喘、特应性皮炎、和鼻炎等，但并不限定于此。
[0153] 作为“皮肤疾病”的具体例，可举出掻痒症（包括全身性皮肤掻痒症、局限性皮肤掻痒症、和弥漫性皮肤掻痒症）等，但并不限定于此。
[0154] 作为“肾病”的具体例，可举出糖尿病性肾病、肾纤维化病、和慢性肾脏疾病等，但并不限定于此。
[0155] 作为“某些特定的感染症”的具体例，可举出克鲁斯锥虫感染症等，但并不限定于此。
[0156] 作为“神经退行性疾病”的具体例，可举出多发性硬化症、帕金森病、和阿尔茨海默氏病等，但并不限定于此。
[0157] ［8］本发明的第8方式是疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼
痛、或炎症性疼痛等疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
痛、或炎症性疼痛等疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
[0158] 优选为疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等疼痛）的预防和/或治疗剂，其特征在于，含有上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分。
[0159] ［8-1］本发明的第8-1的方式是上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物，其用于疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性
关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等的预防
和/或治疗。
关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等的预防
和/或治疗。
[0160] 优选为上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物，其用于疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）的预防和/或治疗。
[0161] ［9］本发明的第9方式是TrkA抑制剂，其含有/由上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物的1种以上组成。
[0162] ［9-1］本发明的第9-1的方式是上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物，其用于抑制TrkA。
[0163] ［10］本发明的第10方式是上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物的至少1种作为药物组合物的用途。
[0164] ［10-1］本发明的第10-1的方式是上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物在制造药物组合物中的用途。
[0165] ［11］本发明的第11方式是上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少1种的用于抑制TrkA的用途。
[0166] ［11-1］本发明的第11-1方式是上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物在制造TrkA抑制剂中的用途。
[0167] ［12］本发明的第12方式是治疗选自疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼
痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症中的疾病的方法，该方法包括：向需要治疗前述疾病的对象给予上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少1种。
痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症中的疾病的方法，该方法包括：向需要治疗前述疾病的对象给予上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少1种。
[0168] 优选为治疗疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）的方法，该方法包括：向需要治疗前述疾病的对象给予上述式（I）所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少1种；更优
选为治疗疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）的方法。
选为治疗疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）的方法。
[0170] 本说明书中，若无特别说明，如“疾病的治疗”中的“治疗”意指“疾病”的进行或1种或多种“疾病”的恢复、缓解或抑制。
[0171] ［13］本发明的第13方式是方式［8］所述的预防和/或治疗剂或方式［12］所述的方法，其中，前述疾病选自：骨关节炎疼痛、关节痛、神经性疼痛、术后疼痛、腰痛、和糖尿病性神经病变、术中疼痛、癌症性疼痛、化学疗法诱导疼痛、头痛（包括丛集性头痛、紧张性头痛、偏头痛疼痛）、三叉神经疼痛、带状疱疹疼痛、带状疱疹后神经痛、手根管综合征、炎症性疼痛、源自类风湿性关节炎的疼痛、结肠炎、间质性膀胱炎的疼痛、内脏痛、源自肾结石的疼痛、源自胆结石的疼痛、咽喉痛、纤维肌痛、慢性疼痛综合征、丘脑疼痛综合征、源自中风的疼痛、幻肢痛、晒伤、神经根病变、复杂局部疼痛综合征、HIV感觉性神经病变、中枢神经病变疼痛综合征、多发性硬化症疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛、生理痛、牙痛、源自骨转移的疼痛、源自子宫内膜异位症的疼痛、源自子宫肌瘤的疼痛、伤害感受性疼痛、痛觉过敏、颞下颌骨关节痛、成神经细胞瘤、卵巢癌、子宫体癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、骨髓瘤、甲状腺癌、肺癌（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）、脑瘤、食道癌、肾癌、骨瘤和血液癌（慢性骨髄性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、费城染色体阳性急性淋巴母细胞性白血病（Ph＋ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、和慢性淋巴性白血病（CML））、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、胃肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、头颈癌、生殖细胞肿瘤、小儿肉瘤、鼻窦天然杀伤、多发性骨髓瘤、间质性膀胱炎（IC）、疼痛性膀胱综合征（PBS）、尿失禁、炎症性膀胱炎、炎症性腸疾病、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、关节肿胀、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、鼻炎、全身性皮肤掻痒症、局限性皮肤掻痒症、弥漫性皮肤掻痒症、多发性硬化症、帕金森
病、和阿尔茨海默氏病、克鲁斯锥虫感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性肾病、肾纤维化病、和慢性肾脏疾病和骨质疏松症。
病、和阿尔茨海默氏病、克鲁斯锥虫感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性肾病、肾纤维化病、和慢性肾脏疾病和骨质疏松症。
[0172] ［14］本发明的第14方式是下述式（AM-3）的中间体化合物、或其盐或它们的溶剂化物：［式（AM-3）中，X1为C-H或N；
R3a为苯基或四氢-2H-吡喃基（前述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取代有1～3个卤素原
子或C1-6烷基）；
R4a为C1-6烷基；
4b
R 为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（前述C3-8环烷基可以取代有1～3个可选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的任意的基团）、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个可选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个可选自羟基、(4-甲氧基苄基)氧基、氰基、卤素原
子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个卤素原子或C1-6烷基））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基（其中，R3a为苯基时，R4b不为氢）］。
R3a为苯基或四氢-2H-吡喃基（前述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取代有1～3个卤素原
子或C1-6烷基）；
R4a为C1-6烷基；
4b
R 为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、氨甲酰基、C3-8环烷基（前述C3-8环烷基可以取代有1～3个可选自羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基中的任意的基团）、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个可选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个可选自羟基、(4-甲氧基苄基)氧基、氰基、卤素原
子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、-NRαRβ基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、羧基、或氨甲酰基中的任意的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个卤素原子或C1-6烷基））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基（其中，R3a为苯基时，R4b不为氢）］。
[0173] ［14-1］前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中，X1优选为C-H。
[0174] ［14-2］前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中，R3a优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）。
[0175] ［14-3］前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中，R4a优选为甲基。
[0176] ［14-4］前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中，R4b优选为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个可选自羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、5～6元杂芳基（前述5～6元杂芳基可以取代有1～3个可选自羟基、(4-甲氧基苄基)氧基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基硫基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基的5～6元杂芳基可以取代有1～3个卤素或C1-6烷基））、或二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基；更优选为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C6-10芳基（前述C6-10芳基可以取代有1～3个氰基、或羟基C1-6烷基）、6元杂芳基（前述6元杂芳基可以取代有1～3个可选自羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6
4e 4f 4e 4f
烷基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、或-CONR R 基（前述R 和R 各自独立地为氢、羟基C1-6烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基的5～6元杂芳基可以取代
有1～3个C1-6烷基））；
进一步优选为氢、溴原子、氰基、羟基甲基、乙氧基羰基、氰基苯基、羟基吡啶基、氰基吡
啶基、甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲烷磺酰基吡啶基、甲氧基羰基吡啶基、2-（（4-甲氧基苄基）氧基）吡啶基、羟基嘧啶基、甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶基、2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶基、甲基哒嗪基、1H-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑基、1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑基、甲基噻唑基、羧基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基；
特别优选为氢、溴原子、氰基、羟基甲基、乙氧基羰基、4-氰基苯基、2-羟基吡啶-5-基、
2-氰基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三
氟甲基吡啶-5-基、2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-甲氧基羰基吡啶-4-基、2-（（4-甲氧基苄基）氧基）吡啶-5-基、2-羟基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑-4-基、羧基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基（其中，R3a为苯基时，R4b不为氢）。
4e 4f 4e 4f
烷基、或C1-6烷基磺酰基中的任意的基团）、或-CONR R 基（前述R 和R 各自独立地为氢、羟基C1-6烷基或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基的5～6元杂芳基可以取代
有1～3个C1-6烷基））；
进一步优选为氢、溴原子、氰基、羟基甲基、乙氧基羰基、氰基苯基、羟基吡啶基、氰基吡
啶基、甲基吡啶基、羟基甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲烷磺酰基吡啶基、甲氧基羰基吡啶基、2-（（4-甲氧基苄基）氧基）吡啶基、羟基嘧啶基、甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶基、2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶基、甲基哒嗪基、1H-吡唑基、1-甲基-1H-吡唑基、1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑基、甲基噻唑基、羧基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基；
特别优选为氢、溴原子、氰基、羟基甲基、乙氧基羰基、4-氰基苯基、2-羟基吡啶-5-基、
2-氰基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-羟基甲基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3-三
氟甲基吡啶-5-基、2-甲烷磺酰基吡啶-5-基、2-甲氧基羰基吡啶-4-基、2-（（4-甲氧基苄基）氧基）吡啶-5-基、2-羟基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基、2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑-4-基、羧基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基（其中，R3a为苯基时，R4b不为氢）。
[0177] ［14-5］前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中，R4b优选为氰基苯基、羟基甲基苯基、羟基甲基吡啶基、甲基哒嗪基、或甲基噻唑基；更优选为3-氰基苯基、3-（羟基甲基）苯基、4-（羟基甲基）苯基、2-羟基甲基吡啶-4-基、6-甲基哒嗪-4-基、或2-甲基噻唑-5-基。
[0178] ［15］本发明的第15方式是前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物、或其盐或它们的溶剂化物的优选方式，具体地为下述式（AM-3-a）的中间体化合物、或其盐、或它们的溶剂化物：［式（AM-3-a）中，R3a为苯基或四氢-2H-吡喃基（前述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取代
有1～3个卤素原子或C1-6烷基）；
环B为C6-10芳基或5～6元杂芳基；
q为0～3的整数；
R5a为氢、羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(4-甲氧基苄基)氧基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、或氨甲酰基］。
有1～3个卤素原子或C1-6烷基）；
环B为C6-10芳基或5～6元杂芳基；
q为0～3的整数；
R5a为氢、羟基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(4-甲氧基苄基)氧基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、-CONRαRβ基（前述Rα和Rβ各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-8环烷基）、或氨甲酰基］。
[0179] ［15-1］前述方式［15］的前述式（AM-3-a）的化合物中，R3a优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）。
[0180] ［15-2］前述方式［15］的前述式（AM-3-a）的化合物中，环B优选为可任选自下述部分结构式中的基团：(前述部分结构式中，Rw为可任选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、4-甲氧基苄基（PMB基）、C1-6烷氧基羰基、或羟基C1-6烷基中的基团)；更优选为可任选自下述部分结构式中的基团：
(前述部分结构式中，Rw为可任选自氢、C1-6烷基、4-甲氧基苄基（PMB基）、或C1-6烷氧基
羰基中的基团)；进一步优选为可任选自下述部分结构式中的基团：
(前述部分结构式中，Rw为可任选自氢、甲基、4-甲氧基苄基（PMB基）、或叔丁氧基羰基
中的基团)。
(前述部分结构式中，Rw为可任选自氢、C1-6烷基、4-甲氧基苄基（PMB基）、或C1-6烷氧基
羰基中的基团)；进一步优选为可任选自下述部分结构式中的基团：
(前述部分结构式中，Rw为可任选自氢、甲基、4-甲氧基苄基（PMB基）、或叔丁氧基羰基
中的基团)。
[0181] ［15-3］前述方式［15］的前述式（AM-3-a）的化合物中，环B优选为可任选自下述部分结构式中的基团：。
[0182] ［15-4］前述方式［15］的前述式（AM-3-a）的化合物中，q优选为0～2的整数；更优选为0或1的整数。
[0183] ［15-5］前述方式［15］的前述式（AM-3-a）的化合物中，R5a优选为氢、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(4-甲氧基苄基)氧基、C1-6烷氧基羰基、或C1-6烷基磺酰基；更优选为氢、羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、(4-甲氧基苄基)氧基、甲氧基羰基、或甲烷磺酰基。
[0184] ［15-6］前述方式［15］的前述式（AM-3-a）的化合物中，下述部分结构式（US-a）：优选为可任选自下述部分结构式中的基团：
（R5a为羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、 (4-甲氧基苄基)氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、或氨甲酰基；Rw为氢、C1-6烷基、4-甲氧基苄基（PMB基）、或叔丁氧基羰基）；更优选为可任选自下述部分结构式中的基团：
（R5a为羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、甲氧基羰基、(4-甲氧基苄基)氧基、甲烷磺酰基、或氨甲酰基；Rw为氢、甲基、4-甲氧基苄基（PMB基）、或叔丁氧基羰基)；进一步优选为可任选自下述部分结构式所示的基团中的基团：
。
（R5a为羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、 (4-甲氧基苄基)氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、或氨甲酰基；Rw为氢、C1-6烷基、4-甲氧基苄基（PMB基）、或叔丁氧基羰基）；更优选为可任选自下述部分结构式中的基团：
（R5a为羟基、氰基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基丙烷-2-基、甲氧基羰基、(4-甲氧基苄基)氧基、甲烷磺酰基、或氨甲酰基；Rw为氢、甲基、4-甲氧基苄基（PMB基）、或叔丁氧基羰基)；进一步优选为可任选自下述部分结构式所示的基团中的基团：
。
[0185] ［15-7］前述方式［15］的前述式（AM-3-a）的化合物中，下述部分结构式（US-a）：优选为可任选自下述部分结构式所示的基团中的基团：
。
。
[0186] ［16］本发明的第16方式是前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物、或其盐或它们的溶剂化物的优选方式，具体地为下述式（AM-3-b）所示的中间体化合物、或其盐或它们的溶剂化物：
式（AM-3-b）中，R3a为苯基或四氢-2H-吡喃基(前述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取代有
1～3个卤素原子或C1-6烷基)；
4h
R 为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个可任选自卤素原子或C1-6
烷基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基（其中，R3a为苯基时，R4h不为氢）。
式（AM-3-b）中，R3a为苯基或四氢-2H-吡喃基(前述苯基和四氢-2H-吡喃基可以取代有
1～3个卤素原子或C1-6烷基)；
4h
R 为氢、卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基（前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个可任选自卤素原子或C1-6
烷基中的基团））、R4cR4dN-C1-6烷氧基（前述R4c和R4d各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）、氨甲酰基、卤代单/二C2-7烷酰基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、或卤代C1-6烷基磺酰基（其中，R3a为苯基时，R4h不为氢）。
[0187] ［16-1］前述方式［16］的前述式（AM-3-b）的化合物中，R3a优选为苯基或4-四氢-2H-吡喃基（四氢-2H-吡喃-4-基）。
[0188] ［16-2］前述方式［16］的前述式（AM-3-b）的化合物中，R4h优选为氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、-NR4eR4f基、-CONR4eR4f基［前述R4e和R4f各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个可任选自卤素原子或C1-6烷基中的基团）］、R4cR4dN-C1-6烷氧4c 4d
基（前述R 和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；
更优选为氢、卤素原子、氰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、-CONR4eR4f基［前述R4e和R4f各自独立地为氢、羟基C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个C1-6烷基）］；
进一步优选为氢、溴原子、氰基、羟基甲基、乙氧基羰基、羧基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基（其中，R3a为苯基时，R4h不为氢）。
基（前述R 和R 各自独立地为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、或卤代C1-6烷基）；
更优选为氢、卤素原子、氰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羧基、-CONR4eR4f基［前述R4e和R4f各自独立地为氢、羟基C1-6烷基、或5～6元杂芳基C1-6烷基（前述5～6元杂芳基C1-6烷基中的5～6元杂芳基可以取代有1～3个C1-6烷基）］；
进一步优选为氢、溴原子、氰基、羟基甲基、乙氧基羰基、羧基、氨甲酰基、N-（2-羟基-2-甲基丙基）氨基羰基、或N-（（5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基）甲基）氨基羰基（其中，R3a为苯基时，R4h不为氢）。
[0189] 以上，通过将本发明的方式［14］～［16］的各自和其优选方式、以及取代基的定义适宜组合，可以形成前述方式［14］的前述式（AM-3）所示的化合物的优选方式。
[0190] 在前述方式［14］～［16］和其下位方式中，上述式（AM-3）中的更优选的取代基或它们的组合依照第14方式中记载的说明。
[0191] ［17］ 本发明的第17方式是前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中的优选的化合物，具体地为以下列举的中间体化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
[0192] 5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-醇；5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
3-甲基-6-苯基-5’-（三氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
3,6’-二甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-甲腈；
3-甲基-6’-（甲基磺酰基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
5-甲基-2-苯基-6-（2-（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-胺；
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；
3-甲基-6-苯基-2’-（三氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-胺；
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯；
6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺；
6’-（（4-甲氧基苄基）氧基）-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
2-（5-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）嘧啶-2-基）丙烷-2-醇；
5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
（5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-基）甲醇；
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶e］-2’-甲酸甲酯；
4-（5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯；和
6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-
胺。
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
3-甲基-6-苯基-5’-（三氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
3,6’-二甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-甲腈；
3-甲基-6’-（甲基磺酰基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
5-甲基-2-苯基-6-（2-（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-胺；
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；
3-甲基-6-苯基-2’-（三氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-胺；
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯；
6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺；
6’-（（4-甲氧基苄基）氧基）-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺；
2-（5-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）嘧啶-2-基）丙烷-2-醇；
5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
（5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-基）甲醇；
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶e］-2’-甲酸甲酯；
4-（5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯；和
6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-
胺。
[0193] ［17a］ 本发明的第17a方式是前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中的优选的化合物，具体地为以下所列举的中间体化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
[0194] 5-甲基-2-苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-胺；5-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）嘧啶-2-醇；
5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；和
5-（5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-醇。
5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；和
5-（5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-2-基）嘧啶-2-醇。
[0195] ［17b］ 本发明的第17b方式是前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中的优选的化合物，具体地为以下所列举的中间体化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
[0196] 6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺；5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲腈；
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸乙酯；
（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）甲醇；
5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
6-溴-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲腈；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸；
5-氨基-3-甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酸乙酯；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酸；和
5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺。
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸乙酯；
（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）甲醇；
5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
6-溴-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲腈；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺；
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸；
5-氨基-3-甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酸乙酯；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酸；和
5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺。
[0197] ［18］ 本发明的第18方式是前述方式［14］的前述式（AM-3）的化合物中的优选的化合物，具体地为以下列举的中间体化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
[0198] 5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺；
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）-［2,3’-联吡啶］-6’-醇；
（4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苯基）甲醇；
（3-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苯基）甲醇；
3-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（6-甲基哒嗪-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（2-甲基噻唑-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；和
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；
（5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-2’-基）甲醇。
5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）-［2,3’-联吡啶］-6’-醇；
（4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苯基）甲醇；
（3-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苯基）甲醇；
3-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（6-甲基哒嗪-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（2-甲基噻唑-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺；
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺；和
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈；
（5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-2’-基）甲醇。
[0199] ［19］本发明的第19方式是下述式（AM-2-RR）・（D-TA）的中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：式（AM-2-RR）・（D-TA）中，
p表示0～4的整数；
R1各自独立地表示卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷
基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地表示C1-6烷基。
p表示0～4的整数；
R1各自独立地表示卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷
基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地表示C1-6烷基。
[0200] ［19-1］前述方式［19］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，p优选为0～3的整数；更优选为0～2的整数；进一步优选为0。
[0201] ［19-2］前述方式［19］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，R1优选为卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选为卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基；进一步优选为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基。
[0202] ［19-3］前述方式［19］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，R2a或R2b优选为甲基。
[0203] ［19-4］前述方式［19］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，优选p为0～2的整数；R1为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基；R2a或R2b为甲基。
[0204] ［19-5］前述方式［19］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，优选p为0；R2a或R2b为甲基。
[0205] ［19-6］前述方式［19］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物优选为（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物。
[0206] ［20］本发明的第20方式是下述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：式（AM-2a-RR）・（D-TA）中，R1a和R1b各自独立地表示氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；R2a和R2b各自独立地表示C1-6烷基。
[0207] ［20-1］前述方式［20］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物中，优选R1a和R1b为氢、卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R1a为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R1b为氢或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子，具体地，R1a和R1b的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；特别优选R1a和R1b为氢。
[0208] ［20-2］前述方式［20］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物中，R2a或R2b优选为甲基。
[0209] ［20-3］前述方式［20］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物中，优选R1a和R1b的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；R2a或R2b为甲基。
[0210] ［20-4］前述方式［20］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物中，优选R1a和R1b为2a 2b
氢；R 或R 为甲基。
氢；R 或R 为甲基。
[0211] ［20-5］前述方式［20］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物优选为（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物。
[0212] ［21］本发明的第21方式为下述式（AM-2-SS）・（L-TA）的中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：式（AM-2-SS）・（L-TA）中，p表示0～4的整数；
R1各自独立地表示卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷
基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地表示C1-6烷基。
R1各自独立地表示卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷
基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；
R2a和R2b各自独立地表示C1-6烷基。
[0213] ［21-1］前述方式［21］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物中，p优选为0～3的整数；更优选为0～2的整数；进一步优选为0。
[0214] ［21-2］前述方式［21］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物中，R1优选为卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选为卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基；进一步优选为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基。
[0215] ［21-3］前述方式［21］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物中，R2a或R2b优选为甲基。
[0216] ［21-4］前述方式［21］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物中，优选p为0～2的整数；R1为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基；R2a或R2b为甲基。
[0217] ［21-5］前述方式［21］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物中，优选p为0；R2a或R2b为甲基。
[0218] ［21-6］前述方式［21］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物优选为（1S,2S）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物。
[0219] ［22］本发明的第22方式是下述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的中间体化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物：式（AM-2a-SS）・（L-TA）中，R1a和R1b各自独立地表示氢、卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰化C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单/二C2-7烷酰基氨基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；R2a和R2b各自独立地表示C1-6烷基。
[0220] ［22-1］前述方式［22］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物中，R1a和R1b优选为氢、卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R1a为1b 1a
氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R 为氢或卤素原子；进一步优选R 为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子，具体地，R1a和R1b的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；特别优选R1a和R1b为氢。
氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R 为氢或卤素原子；进一步优选R 为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子，具体地，R1a和R1b的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；特别优选R1a和R1b为氢。
[0221] ［22-2］前述方式［22］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物中，R2a或R2b优选为甲基。
[0222] ［22-3］前述方式［22］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物中，优选R1a和R1b的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、2a 2b
（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；R 或R 为甲基。
（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；R 或R 为甲基。
[0223] ［22-4］前述方式［22］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物中，优选R1a和R1b为氢；R2a或R2b为甲基。
[0224] ［22-5］前述方式［22］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物优选为（1S,2S）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物。
[0225] ［23］本发明的第23方式是下述式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的中间体化合物的制造方法：式（AM-2-RR）・（D-TA）中，p、R1、R2a和R2b与前述方式［19］中的定义相同，该制造方法包括：将作为外消旋体的下述式（AM-2-RC）所示的化合物与D-酒石酸添加至可任选自乙腈、丙酮或1,2-二甲氧基乙烷等中的溶剂与水的混合溶剂中的步骤，
式（AM-2-RC）中，p、R1、R2a和R2b与前述式（AM-2-RR）・（D-TA）中的定义相同（式（AM-2-RC）的一般的制造方法依照后述［制造方法A］）；
将所得混合溶液在室温至前述混合溶液回流的温度下（任选加热的同时）搅拌，进行反
应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2-RR）・（D-TA）所示
的中间体化合物的步骤。
式（AM-2-RC）中，p、R1、R2a和R2b与前述式（AM-2-RR）・（D-TA）中的定义相同（式（AM-2-RC）的一般的制造方法依照后述［制造方法A］）；
将所得混合溶液在室温至前述混合溶液回流的温度下（任选加热的同时）搅拌，进行反
应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2-RR）・（D-TA）所示
的中间体化合物的步骤。
[0226] ［23-1］前述方式［23］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，p优选为0～3的整数；更优选为0～2的整数；进一步优选为0。
[0227] ［23-2］前述方式［23］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，R1优选为卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选为卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基；进一步优选为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基。
[0228] ［23-3］前述方式［23］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，R2a或R2b优选为甲基。
[0229] ［23-4］前述方式［24］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选溶剂为乙腈。
[0230] ［23-5］前述方式［23］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选混合溶剂中的溶剂和水的比率相对于式（AM-2-RC）的重量（g）为溶剂5～30倍量（mL）和水0.1～10倍量（mL）；更优选为溶剂10～25倍量（mL）和水0.5～6倍量（mL）；进一步优选为溶剂15～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）； 特别优选为溶剂18倍量（mL）和水2倍量（mL）。
[0231] ［23-6］前述方式［23］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选D-酒石酸的比率相对于式（AM-2-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.3当量；更优选D-酒石酸的比率相对于式（AM-2-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0232] ［23-7］前述方式［23］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选p为0～2的整数；R1为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基；R2a或R2b为甲基；混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2-RC）的重量（g）为乙腈18倍量（mL）和水2倍量（mL）；D-酒石酸的比率相对于式（AM-2-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0233] ［23-8］前述方式［23］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选p为0；R2a或R2b为甲基；混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2-RC）的重量（g）为乙腈18倍量（mL）和水2倍量（mL）；D-酒石酸的比率相对于式（AM-2-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0234] ［24］本发明的第24方式是下述式（AM-2a-RR）・（D-TA）所示的中间体化合物的制造方法：1a 1b 2a 2b
式（AM-2a-RR）・（D-TA）中，R 、R 、R 和R 的定义与前述方式［20］中的定义相同，该制造方法包括：将作为外消旋体的下述式（AM-2a-RC）所示的化合物与D-酒石酸添加至可任选
自乙腈、丙酮或1,2-二甲氧基乙烷等中的溶剂与水的混合溶剂中的步骤：
式（AM-2a-RC）中，R1a、R1b、R2a和R2b的定义与前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）中的定义相同（式（AM-2a-RC）的一般的制造方法依照后述［制造方法A］）；
将所得混合溶液在室温至前述混合溶液回流的温度下（任选加热的同时）搅拌，进行反
应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2a-RR）・（D-TA）所示
的中间体化合物的步骤。
式（AM-2a-RR）・（D-TA）中，R 、R 、R 和R 的定义与前述方式［20］中的定义相同，该制造方法包括：将作为外消旋体的下述式（AM-2a-RC）所示的化合物与D-酒石酸添加至可任选
自乙腈、丙酮或1,2-二甲氧基乙烷等中的溶剂与水的混合溶剂中的步骤：
式（AM-2a-RC）中，R1a、R1b、R2a和R2b的定义与前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）中的定义相同（式（AM-2a-RC）的一般的制造方法依照后述［制造方法A］）；
将所得混合溶液在室温至前述混合溶液回流的温度下（任选加热的同时）搅拌，进行反
应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2a-RR）・（D-TA）所示
的中间体化合物的步骤。
[0235] ［24-1］前述方式［24］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，R1a和R1b优选为氢、卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R1a为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R1b为氢或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟1b 1a 1b 1a
原子、溴原子、或甲氧基甲基，R 为氢、氟原子、或溴原子，具体地，R 和R 的组合为（R 、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；特别优选R1a和R1b为氢。
原子、溴原子、或甲氧基甲基，R 为氢、氟原子、或溴原子，具体地，R 和R 的组合为（R 、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；特别优选R1a和R1b为氢。
[0236] ［24-2］前述方式［24］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，R2a或2b
R 优选为甲基。
R 优选为甲基。
[0237] ［24-3］前述方式［24］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选R1a和R1b为氢；R2a或R2b为甲基。
[0238] ［24-4］前述方式［24］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选溶剂为乙腈。
[0239] ［24-5］前述方式［24］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选混合溶剂中的溶剂和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为溶剂5～30倍量（mL）和水0.1～10倍量（mL）；更优选为溶剂10～25倍量（mL）和水0.5～6倍量（mL）；进一步优选为溶剂
15～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）； 特别优选为溶剂18倍量（mL）和水2倍量（mL）。
15～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）； 特别优选为溶剂18倍量（mL）和水2倍量（mL）。
[0240] ［24-6］前述方式［24］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选D-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.3当量；更优选D-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0241] ［24-7］前述方式［24］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选R1a和R1b的定义的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；R2a或R2b为甲基；混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为乙腈18倍量（mL）和水2倍量（mL）；D-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0242] ［24-8］前述方式［24］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物的制造方法中，优选R1a和R1b为氢；R2a或R2b为甲基；混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为乙腈18倍量（mL）和水2倍量（mL）；D-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0243] ［25］本发明的第25方式为下述式（AM-2-SS）・（L-TA）所示的中间体化合物的制造方法：式（AM-2-SS）・（L-TA）中，p、R1、R2a和R2b与前述方式［21］中的定义相同，该制造方法包括：将作为外消旋体的下述式（AM-2-RC）所示的化合物与L-酒石酸添加至可任选自乙腈、丙酮或1,2-二甲氧基乙烷等中的溶剂与水的混合溶剂中的步骤：
式（AM-2-RC）中，p、R1、R2a和R2b与前述式（AM-2-SS）・（L-TA）中的定义相同；
将所得混合溶液在室温至前述混合溶液回流的温度下（任选加热的同时）搅拌，进行反
应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2-SS）・（L-TA）所示
的中间体化合物的步骤。
式（AM-2-RC）中，p、R1、R2a和R2b与前述式（AM-2-SS）・（L-TA）中的定义相同；
将所得混合溶液在室温至前述混合溶液回流的温度下（任选加热的同时）搅拌，进行反
应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2-SS）・（L-TA）所示
的中间体化合物的步骤。
[0244] ［25-1］前述方式［25］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，p优选为0～3的整数；更优选为0～2的整数；进一步优选为0。
[0245] ［25-2］前述方式［25］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，R1优选为卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选为卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基；进一步优选为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基。
[0246] ［25-3］前述方式［25］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，R2a或R2b优选为甲基。
[0247] ［25-4］前述方式［25］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选溶剂为乙腈。
[0248] ［25-5］前述方式［25］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选混合溶剂中的溶剂和水的比率相对于式（AM-2-RC）的重量（g）为溶剂5～30倍量（mL）和水0.1～10倍量（mL）；更优选为溶剂10～25倍量（mL）和水0.5～6倍量（mL）；进一步优选为溶剂12～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）； 特别优选为溶剂18倍量（mL）和水2倍量（mL）。
[0249] ［25-6］前述方式［25］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选L-酒石酸的比率相对于式（AM-2-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.3当量；更优选L-酒石酸的比率相对于式（AM-2-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0250] ［25-7］前述方式［25］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选p为0～2的整数；R1为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基；R2a或R2b为甲基；混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2-RC）的重量（g）为乙腈12～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）；L-酒石酸的比率相对于式（AM-2-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0251] ［25-7-1］前述方式［25-7］中，更优选混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2-RC）的重量（g）为乙腈18倍量（mL）和水2倍量（mL）。
[0252] ［25-8］前述方式［25］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选p为0；R2a或R2b为甲基； 混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2-RC）的重量（g）为乙腈12～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）；L-酒石酸的比率相对于式（AM-2-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0253] ［25-8-1］前述方式［25-8］中，更优选混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2-RC）的重量（g）为乙腈18倍量和水2倍量。
[0254] ［26］本发明的第26方式是下述式（AM-2a-SS）・（L-TA）所示的中间体化合物的制造方法：式（AM-2a-SS）・（L-TA）中，R1a、R1b、R2a和R2b与前述方式［22］中的定义相同，该制造方法包括：将作为外消旋体的下述式（AM-2a-RC）所示的化合物与L-酒石酸添加至可任选自乙
腈、丙酮或1,2-二甲氧基乙烷等中的溶剂与水的混合溶剂中的步骤：
式（AM-2a-RC）中，R1a、R1b、R2a和R2b与前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）中的定义相同；
将所得混合溶液在室温至前述混合溶液回流的温度下（任选加热的同时）搅拌，进行反
应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2a-SS）・（L-TA）所示
的中间体化合物的步骤。
腈、丙酮或1,2-二甲氧基乙烷等中的溶剂与水的混合溶剂中的步骤：
式（AM-2a-RC）中，R1a、R1b、R2a和R2b与前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）中的定义相同；
将所得混合溶液在室温至前述混合溶液回流的温度下（任选加热的同时）搅拌，进行反
应的步骤；和
将进行了反应的反应溶液在室温放置或放冷至室温而得到式（AM-2a-SS）・（L-TA）所示
的中间体化合物的步骤。
[0255] ［26-1］前述方式［26］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，R1a和R1b优选为氢、卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R1a为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R1b为氢或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子，具体地，R1a和R1b的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；特别优选R1a和R1b为氢。
[0256] ［26-2］前述方式［26］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，R2a或R2b优选为甲基。
[0257] ［26-3］前述方式［26］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选溶剂为乙腈。
[0258] ［26-4］前述方式［26］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选，优选混合溶剂中的溶剂和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为溶剂5～30倍量（mL）和水0.1～10倍量（mL）；更优选为溶剂10～25倍量（mL）和水0.5～6倍量（mL）；进一步优选为溶剂12～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）； 特别优选为溶剂18倍量（mL）和水2倍量（mL）。
[0259] ［26-5］前述方式［26］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选L-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.3当量；更优选L-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0260] ［26-6］前述方式［26］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选p1 2a 2b
为0～2的整数；R为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基；R 或R 为甲基；混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为乙腈12～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）；L-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
为0～2的整数；R为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基；R 或R 为甲基；混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为乙腈12～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）；L-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0261] ［26-6-1］前述方式［26-6］中，更优选混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为乙腈18倍量（mL）和水2倍量（mL）。
[0262] ［26-7］前述方式［26］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物的制造方法中，优选p为0；R2a或R2b为甲基； 混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为乙腈12～20倍量（mL）和水1～3倍量（mL）；L-酒石酸的比率相对于式（AM-2a-RC）的化合物的摩尔数为1.0～1.05当量。
[0263] ［26-7-1］前述方式［26-7］中，更优选混合溶剂中的乙腈和水的比率相对于式（AM-2a-RC）的重量（g）为乙腈18倍量（mL）和水2倍量（mL）。
[0264] ［27］ 本发明的第27方式是前述方式［19］的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物或前述方式［20］的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物中的优选的化合物，具体地为以下所列举的化合物。
[0265] （1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥
珀酸酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-6-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-7-（甲氧基甲基）-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-
二氢琥珀酸酯一水合物。
（1R,2R）-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥
珀酸酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-6-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1R,2R）-1-氨基-7-（甲氧基甲基）-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-
二氢琥珀酸酯一水合物。
[0266] ［27-1］前述方式［27］的化合物中，更优选的化合物为（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物 。
[0267] ［28］ 本发明的第28方式是前述方式［21］的前述式（AM-2-SS）・（L-TA）的化合物或前述方式［22］的前述式（AM-2a-SS）・（L-TA）的化合物中的优选的化合物，具体地为以下所列举的化合物。
[0268] （1S,2S）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥
珀酸酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-6-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-7-（甲氧基甲基）-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-
二氢琥珀酸酯一水合物。
（1S,2S）-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥
珀酸酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-6-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸
酯一水合物；
（1S,2S）-1-氨基-7-（甲氧基甲基）-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-
二氢琥珀酸酯一水合物。
[0269] ［28-1］前述方式［28］的化合物中，更优选的化合物为（1S,2S）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物。
[0270] ［29］本发明的第29方式是下述式（I-RR）（前述式（I）的下位概念）所示的化合物的制造方法：式（I-RR）中，环A、p、R1、R2a和R2b与前述方式［1］中的定义相同，该制造方法包括：将式（AM-1）所示的中间体化合物与可任选自氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯、氯甲酸对甲苯酯、N,N´-羰基二咪唑、和N,N´-二琥珀酰亚胺基碳酸酯等中的脲化剂，在可任
选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、和碳酸钾等无机碱等
中的碱的存在下或非存在下，添加至可任选自乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合溶剂等中的溶剂中的
步骤：
式（AM-1）中，环A与前述式（I-RR）中的定义相同；
将所得混合溶液A在0℃至前述混合溶液A回流的温度下进行反应而得到式（CB-1）所示
的化合物的步骤（阶段［29］-1）：
式（CB-1）中，环A与前述式（I-RR）中的定义相同，E表示可任选自下述部分结构式所示
的基团中的基团：
；
接着，将上述式（CB-1）所示的化合物与下述式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的中间体化合
物，在可任选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯
（DBU）等有机碱、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱、叔丁醇钾、叔丁醇钠等金属醇盐、氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物、甲基锂、丁基锂等烷基锂、六甲基二硅氮化锂、二异丙基氨基锂等氨基锂、或其各碱混合物等中的碱的存在下，添加至可任选自二甲基甲酰胺、二甲
基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等非质子性极性溶剂、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶剂、乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或它们的混合溶剂等中的不参与反应的溶剂中的步骤：
式（AM-2-RR）・（D-TA）中，p、R1、R2a和R2b与前述方式［19］中的定义相同；
将所得混合溶液B在0℃至前述混合溶液B回流的温度下进行反应而得到式（I-RR）所示
的化合物的步骤（阶段［29］-2）。
选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、和碳酸钾等无机碱等
中的碱的存在下或非存在下，添加至可任选自乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合溶剂等中的溶剂中的
步骤：
式（AM-1）中，环A与前述式（I-RR）中的定义相同；
将所得混合溶液A在0℃至前述混合溶液A回流的温度下进行反应而得到式（CB-1）所示
的化合物的步骤（阶段［29］-1）：
式（CB-1）中，环A与前述式（I-RR）中的定义相同，E表示可任选自下述部分结构式所示
的基团中的基团：
；
接着，将上述式（CB-1）所示的化合物与下述式（AM-2-RR）・（D-TA）所示的中间体化合
物，在可任选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯
（DBU）等有机碱、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱、叔丁醇钾、叔丁醇钠等金属醇盐、氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物、甲基锂、丁基锂等烷基锂、六甲基二硅氮化锂、二异丙基氨基锂等氨基锂、或其各碱混合物等中的碱的存在下，添加至可任选自二甲基甲酰胺、二甲
基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等非质子性极性溶剂、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶剂、乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、或它们的混合溶剂等中的不参与反应的溶剂中的步骤：
式（AM-2-RR）・（D-TA）中，p、R1、R2a和R2b与前述方式［19］中的定义相同；
将所得混合溶液B在0℃至前述混合溶液B回流的温度下进行反应而得到式（I-RR）所示
的化合物的步骤（阶段［29］-2）。
[0271] ［29-1］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，优选式（AM-1）：所示的中间体化合物为可任选自下述式：
所示的胺中的胺（式（AM-1-［2］）中的各取代基的定义与方式［2］中的各取代基定义相
同；式（AM-1-［3］）中的各取代基的定义与方式［3］中的各取代基定义相同；式（AM-1-［4］）中的各取代基的定义与方式［4］中的各取代基定义相同；式（AM-3）中的各取代基的定义与方式［14］中的各取代基定义相同；式（AM-3-a）中的各取代基的定义与方式［15］中的各取代基定义相同；式（AM-3-b）中的各取代基的定义与方式［16］中的各取代基定义相同。另外，式（AM-1-［2］）、式（AM-1-［3］）、式（AM-1-［4］）也包括作为其下位概念的后述的式（AM-1-a）、式（AM-1-b）、式（AM-1-c）、式（AM-1-d）、式（AM-1-e）、式（AM-1-f）、式（AM-1-g）、式（AM-1-h）、式（AM-1-i）、式（AM-1-j）、式（AM-1-A）、式（AM-1-B）、式（AM-1-C）、式（AM-1-D）、式（AM-1-E）、式（AM-1-F）、式（AM-1-G）、式（AM-1-H）、式（AM-1-I）和式（AM-1-J））。
所示的胺中的胺（式（AM-1-［2］）中的各取代基的定义与方式［2］中的各取代基定义相
同；式（AM-1-［3］）中的各取代基的定义与方式［3］中的各取代基定义相同；式（AM-1-［4］）中的各取代基的定义与方式［4］中的各取代基定义相同；式（AM-3）中的各取代基的定义与方式［14］中的各取代基定义相同；式（AM-3-a）中的各取代基的定义与方式［15］中的各取代基定义相同；式（AM-3-b）中的各取代基的定义与方式［16］中的各取代基定义相同。另外，式（AM-1-［2］）、式（AM-1-［3］）、式（AM-1-［4］）也包括作为其下位概念的后述的式（AM-1-a）、式（AM-1-b）、式（AM-1-c）、式（AM-1-d）、式（AM-1-e）、式（AM-1-f）、式（AM-1-g）、式（AM-1-h）、式（AM-1-i）、式（AM-1-j）、式（AM-1-A）、式（AM-1-B）、式（AM-1-C）、式（AM-1-D）、式（AM-1-E）、式（AM-1-F）、式（AM-1-G）、式（AM-1-H）、式（AM-1-I）和式（AM-1-J））。
[0272] ［29-2］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，更优选前述式（AM-1）的胺为可任选自方式［17］所记载的胺中的胺。
[0273] ［29-3］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，更优选前述式（AM-1）的胺为可任选自方式［17a］所记载的胺中的胺。
[0274] ［29-4］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，更优选前述式（AM-1）的胺为可任选自方式［17b］所记载的胺中的胺。
[0275] ［29-5］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，更优选前述式（AM-1）的胺为可任选自方式［18］所记载的胺中的胺。
[0276] ［29-6］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，p优选为0～3的整数；更优选为0～2的整数；进一步优选为0。
[0277] ［29-7］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，R1优选为卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选为卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基；进一步优选为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基。
[0278] ［29-8］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，R2a或R2b优选为甲基。
[0279] ［29-9］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，优选p为0～2的整数；R1为氟原子、溴原子、或甲氧基甲基；R2a或R2b为甲基。
[0280] ［29-10］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中的前述式（AM-2-RR）・（D-TA）的化合物中，优选p为0；R2a或R2b为甲基。
[0281] ［29-11］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，前述式（AM-2-RR）・（D-TA）优选为下述式（AM-2a-RR）・（D-TA）所示的中间体化合物：式（AM-2a-RR）・（D-TA）中，R1a、R1b、R2a和R2b的定义与前述方式［20］中的定义相同。
[0282] ［29-11-1］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，前述式（AM-2-RR）・（D-TA）优选为（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物。
[0283] ［29-12］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-1）中所用的脲化剂优选为氯甲酸三氯乙酯、或氯甲酸对硝基苯酯；更优选为氯甲酸三氯乙酯。
[0284] ［29-13］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-1）中所用的碱优选为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或不存在碱；更优选为吡啶或不存在碱。
[0285] ［29-14］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-1）中所用的溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；更优选为N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或1,2-二氯乙烷。
[0286] ［29-15］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-1）的反应温度（混合溶液A的温度）优选为0℃～80℃；更优选为0～50℃，进一步优选为0℃～室温。
[0287] ［29-16］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，式（CB-1）：［式（CB-1）中，环A与前述式（I-RR）中的定义相同］中的E优选为下述部分结构式：
；
更优选为下述部分结构式：
。
；
更优选为下述部分结构式：
。
[0288] ［29-17］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-2）中所用的碱优选为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）、碳酸钠、或碳酸钾钾；更优选为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［
5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）、或碳酸钾；进一步优选为1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）。
5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）、或碳酸钾；进一步优选为1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）。
[0289] ［29-18］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-2）中所用的碱的当量优选为1～5当量；更优选为1.5～3.5当量；进一步优选为2～3当量。
[0290] ［29-19］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-2）中所用的溶剂优选为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；更优选为二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙腈；进一步优选为二甲基亚砜。
[0291] ［29-20］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-2）中所用的溶剂的量优选相对于式（CB-1）为5～15倍量；更优选为5～10倍量；进一步优选为5倍量。
[0292] ［29-21］前述方式［29］的前述式（I-RR）的化合物的制造方法中，（阶段［29］-2）的反应温度（混合溶液B的温度）优选为0℃～80℃；更优选为0～50℃；进一步优选为0℃～室温。
[0293] ［30］本发明的第30方式是下述式（I-RR-1）所示的化合物的制造方法：｛式（I-RR-1）中，环A为下述部分结构式（AM-3-aps）：
［式（AM-3-aps）中，环B、q、R3a和R5a的定义与方式［15］中的定义相同］，R1a、R1b、R2a和R2b的定义与前述方式［20］中的定义相同｝，该制造方法包括：将式（AM-3-a）所示的中间体化合物与可任选自氯甲酸三氯乙酯和氯甲酸对甲苯酯等中的脲化剂，在吡啶等碱存在下或非存
在下，添加至可任选自乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、
1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合溶剂等中的溶剂中的步骤：
式（AM-3-a）中，环B、q、R3a和R5a的定义与前述式（AM-3-aps）中的定义相同；
将所得混合溶液A在0℃至前述混合溶液A回流的温度下进行反应而得到式（CB-1-a）所
示的化合物的步骤（阶段［30］-1）：
式（CB-1-a）中，环B、q、R3a和R5a的定义与前述式（AM-3-aps）中的定义相同，E表示可任选自下述部分结构式所示的基团中的基团：
；
接着，将上述式（CB-1-a）所示的化合物与下述式（AM-2a-RR）・（D-TA）所示的中间体化
合物，在可任选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）或碳酸钾等中的碱的存在下，添加至可任选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、和乙腈等中的不参与反应的溶剂中的步骤：
式（AM-2a-RR）・（D-TA）中，R1a、R1b、R2a和R2b的定义与前述式（I-RR-1）中的定义相同；
将所得混合溶液B在0℃至前述混合溶液B回流的温度下进行反应而得到式（I-RR-1）所
示的化合物的步骤（阶段［30］-2）。
［式（AM-3-aps）中，环B、q、R3a和R5a的定义与方式［15］中的定义相同］，R1a、R1b、R2a和R2b的定义与前述方式［20］中的定义相同｝，该制造方法包括：将式（AM-3-a）所示的中间体化合物与可任选自氯甲酸三氯乙酯和氯甲酸对甲苯酯等中的脲化剂，在吡啶等碱存在下或非存
在下，添加至可任选自乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、
1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合溶剂等中的溶剂中的步骤：
式（AM-3-a）中，环B、q、R3a和R5a的定义与前述式（AM-3-aps）中的定义相同；
将所得混合溶液A在0℃至前述混合溶液A回流的温度下进行反应而得到式（CB-1-a）所
示的化合物的步骤（阶段［30］-1）：
式（CB-1-a）中，环B、q、R3a和R5a的定义与前述式（AM-3-aps）中的定义相同，E表示可任选自下述部分结构式所示的基团中的基团：
；
接着，将上述式（CB-1-a）所示的化合物与下述式（AM-2a-RR）・（D-TA）所示的中间体化
合物，在可任选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）或碳酸钾等中的碱的存在下，添加至可任选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、和乙腈等中的不参与反应的溶剂中的步骤：
式（AM-2a-RR）・（D-TA）中，R1a、R1b、R2a和R2b的定义与前述式（I-RR-1）中的定义相同；
将所得混合溶液B在0℃至前述混合溶液B回流的温度下进行反应而得到式（I-RR-1）所
示的化合物的步骤（阶段［30］-2）。
[0294] ［30-1］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，更优选前述式（AM-3-a）的胺为可任选自方式［17］所记载的胺中的胺。
[0295] ［30-2］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，更优选前述式（AM-3-a）的胺为可任选自方式［17a］所记载的胺中的胺。
[0296] ［30-3］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，更优选前述式（AM-3-a）的胺为可任选自方式［18］所记载的胺中的胺。
[0297] ［30-4］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物中，R1a和R1b优选为氢、卤素原子、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨1a 1b
甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R 为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R 为氢或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子，更具体地，R1a和R1b的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；特别优选R1a和R1b各自独立地为氢。
甲酰基、或C1-6烷氧基羰基；更优选R 为氢、卤素原子、或C1-6烷氧基C1-6烷基，R 为氢或卤素原子；进一步优选R1a为氢、氟原子、溴原子、或甲氧基甲基，R1b为氢、氟原子、或溴原子，更具体地，R1a和R1b的组合为（R1a、R1b）＝（氢、氢）、（氢、溴原子）、（溴原子、氢）、（甲氧基甲基、氢）、（氟原子、氢）、（氢、氟原子）、（氟原子、氟原子）；特别优选R1a和R1b各自独立地为氢。
[0298] ［30-5］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中的前述式（AM-2a-RR）・（D-TA）的化合物中，R2a或R2b优选为甲基。
[0299] ［30-6］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-1）中所用的脲化剂优选为氯甲酸三氯乙酯。
[0300] ［30-7］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-1）中所用的碱优选为吡啶或不存在碱。
[0301] ［30-8］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-1）中所用的溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；更优选为N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或1,2-二氯乙烷。
[0302] ［30-9］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-1）的反应温度（混合溶液A的温度）优选为0℃～80℃；更优选为0～50℃；进一步优选为0℃～室温。
[0303] ［30-10］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，式（CB-1-a）：［式（CB-1-a）中，环B、q、R3a和R5a的定义与前述式（AM-3-aps）中的定义相同］中的E优选为下述部分结构式：
。
。
[0304] ［30-11］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-2）中所用的碱优选为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）、或碳酸钾；更优选为1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）。
[0305] ［30-12］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-2）中所用的碱优选为1～5当量；更优选为1.5～3.5当量；进一步优选为2～3当量。
[0306] ［30-13］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-2）中所用的溶剂优选为二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙腈；更优选为二甲基亚砜。
[0307] ［30-14］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-2）中所用的溶剂的量优选相对于式（CB-1-a）为5～15倍量；更优选为5～10倍量；进一步优选为5倍量。
[0308] ［30-15］前述方式［30］的前述式（I-RR-1）的化合物的制造方法中，（阶段［30］-2）的反应温度（混合溶液B的温度）优选为0℃～80℃；更优选为0～50℃；进一步优选为0℃～室温。
[0309] 前述制造方法所涉及的方式（例如，方式［23］、［24］、［25］、［26］、［29］或［30］）中，“室温至前述混合溶液回流的温度”的含义是指从室温至混合溶液（溶剂）回流的温度为止的范围内的任意的温度。另外，“0℃至前述混合溶液A回流的温度”、“0℃至前述混合溶液B回流的温度”的含义分别是指从0℃至各混合溶液A或B（溶剂）回流的温度为止的范围内的
任意的温度。
任意的温度。
[0310] 以上所有的方式中，使用术语“化合物”时，也意指“其制药学上可接受的盐”。
[0311] 另外，本说明书中，若无特别说明，则记载为“式（I）的化合物”、“式（I）所示的化合物”等的情形也意指“式（I-a）的化合物”、“式（I-a-1）的化合物”、“式（I-a-2）的化合物”等相当于“式（I）的化合物”的下位概念的化合物。
[0312] 本发明的化合物根据取代基的种类有时形成酸加成盐、有时与碱形成盐。作为所述盐，只要是制药学上可接受的盐则没有特别限定，可举出例如，金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。作为金
属盐的适宜的实例，可举出例如，锂盐、钠盐、钾盐、铯盐等碱金属盐、钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐、铝盐等（还包括例如单盐、二钠盐、二钾盐）。作为与有机碱形成的盐的适宜的实例，可举出例如，与甲基胺、乙基胺、叔丁基胺、叔辛基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙胺、环己基胺、二环己基胺、二苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、吗啉、吡啶、甲基吡啶、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、乙二胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、胍、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N,N'-二苄基乙二胺等形成的盐。作为与无机酸形成的盐的适宜的实例，可举出例如，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐的适宜的实例，可举出例如，与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、缬草酸、葡萄花酸、辛酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂肪族单羧酸等形成的盐、与草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等脂肪族二羧酸形成的盐、与柠檬酸等脂肪族三羧酸形成的盐、与苯甲酸、水杨酸等芳香族单羧酸形成的盐、与邻
苯二甲酸等芳香族二羧酸形成的盐、与桂皮酸、乙醇酸、丙酮酸、羟基酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等有机羧酸形成的盐、与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐、与天
冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸类形成的酸加成盐。作为与碱性氨基酸形成的盐的适宜的实
例，可举出例如，与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，作为与酸性氨基酸形成的盐的适宜的实例，可举出例如，与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。其中，优选为药学上可接受的盐。例如，在化合物内具有酸性官能团时，可举出碱金属盐（例如钠盐、钾盐等）、碱土金属盐（例如钙盐、镁盐、钡盐等）等无机盐、铵盐等，或者在化合物内具有碱性官能团时，可举出例如，与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐、或与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐。
属盐的适宜的实例，可举出例如，锂盐、钠盐、钾盐、铯盐等碱金属盐、钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐、铝盐等（还包括例如单盐、二钠盐、二钾盐）。作为与有机碱形成的盐的适宜的实例，可举出例如，与甲基胺、乙基胺、叔丁基胺、叔辛基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙胺、环己基胺、二环己基胺、二苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、吗啉、吡啶、甲基吡啶、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、乙二胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、胍、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N,N'-二苄基乙二胺等形成的盐。作为与无机酸形成的盐的适宜的实例，可举出例如，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐的适宜的实例，可举出例如，与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、缬草酸、葡萄花酸、辛酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂肪族单羧酸等形成的盐、与草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等脂肪族二羧酸形成的盐、与柠檬酸等脂肪族三羧酸形成的盐、与苯甲酸、水杨酸等芳香族单羧酸形成的盐、与邻
苯二甲酸等芳香族二羧酸形成的盐、与桂皮酸、乙醇酸、丙酮酸、羟基酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等有机羧酸形成的盐、与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐、与天
冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸类形成的酸加成盐。作为与碱性氨基酸形成的盐的适宜的实
例，可举出例如，与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，作为与酸性氨基酸形成的盐的适宜的实例，可举出例如，与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。其中，优选为药学上可接受的盐。例如，在化合物内具有酸性官能团时，可举出碱金属盐（例如钠盐、钾盐等）、碱土金属盐（例如钙盐、镁盐、钡盐等）等无机盐、铵盐等，或者在化合物内具有碱性官能团时，可举出例如，与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐、或与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐。
[0313] 前述盐可以依照常法，通过例如将本发明的化合物与含有适量的酸或碱的溶液混合，形成目标的盐后进行分级过滤，或馏去该混合溶剂而得到。另外，本发明的化合物或其
盐可以与水、乙醇、甘油等溶剂形成溶剂化物。
盐可以与水、乙醇、甘油等溶剂形成溶剂化物。
[0314] 关于盐的综述，出版有Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use、Stahl&Wermuth (Wiley-VCH、2002)，在该书中有详细记载。
[0315] 本发明的化合物的“前药”也包含在本发明的化合物中。“前药”是指，例如，在将可能几乎或完全不表现目标药理活性的本发明的化合物的某种衍生物给予至身体内或身体上时，例如，通过水解等而转换为具有目标药理活性的本发明的化合物的情形中，将给予前
的化合物称为“前药”。
的化合物称为“前药”。
[0316] 关于本发明的化合物的“前药”，例如，可以依照文献公知的方法例如Design of Prodrugs、H.Bundgaard（Elsevier、1985）中记载的方法来制造本发明的化合物中存在的适当的官能团。
[0317] 本发明的化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在。本说明书中，“溶剂化物”抑制包含本发明的化合物与1种或多种药学上接受的溶剂分子（例如，水、乙醇等）的分子复合体。前述溶剂分子为水时候，特别称为“水合物”。
[0318] 以下，关于本发明的化合物的记载也包含关于其盐、溶剂化物、以及其盐的溶剂化物的记载。
[0319] 本发明的化合物具有几何异构体、构型异构体、互变异构体、旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等异构体的情形中，任何异构体或混合物均包含在本发明的
化合物中。进一步，本发明的化合物中存在旋光异构体时，从外消旋体拆分得到的旋光异构
体也包含在本发明的化合物中。
化合物中。进一步，本发明的化合物中存在旋光异构体时，从外消旋体拆分得到的旋光异构
体也包含在本发明的化合物中。
[0320] 本发明的化合物具有1个或多个不对称碳原子的情形中，可以存在2种以上的立体异构体。另外，在结构异构体可通过低能垒相互转换的情形中，可以发生互变异构性。作为
互变异构性，例如，在具有亚氨基、酮、或肟基的化合物中，可举出质子互变异构性的形式。
互变异构性，例如，在具有亚氨基、酮、或肟基的化合物中，可举出质子互变异构性的形式。
[0321] 在本发明的化合物的式（I）中的相当于1-氨基-2-羟基-1,2,3,4-四氢萘骨架的部分结构式（TN）［其中，式（TN）中，-C（O）-基不包含于1-氨基-2-羟基-1,2,3,4-四氢萘骨架中］：
中可以存在旋光异构体。本说明书中，若无特别说明，则式（TN）意指包含（1R,2R）体（式（TN-1））、（1S,2S）体（式（TN-2））、（1R,2S）体（式（TN-3））、或（1S,2R）体（式（TN-4））所示的异构体。
中可以存在旋光异构体。本说明书中，若无特别说明，则式（TN）意指包含（1R,2R）体（式（TN-1））、（1S,2S）体（式（TN-2））、（1R,2S）体（式（TN-3））、或（1S,2R）体（式（TN-4））所示的异构体。
[0322] 本发明的化合物或中间体化合物中存在几何异构体、构型异构体、立体异构体、构象异构体等的情形中，可以通过公知的手段对各自进行分离。
[0323] 本发明的化合物或中间体化合物为旋光活性体的情形中，可以通过通常的旋光拆分手段从对应的外消旋体中分离为（＋）体或（-）体［D体或L体］。
[0324] 本发明的化合物或中间体化合物中存在旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体、和互变异构体的情形中，可以通过自身公知的合成手法、分离手法以单一化合物
的形式得到各异构体。作为分离手法，可举出例如，分级重结晶法、非对映异构体法、和手性柱法等光学拆分法。以下，对各拆分法进行详述。
的形式得到各异构体。作为分离手法，可举出例如，分级重结晶法、非对映异构体法、和手性柱法等光学拆分法。以下，对各拆分法进行详述。
[0325] 分级重结晶法：是使光学拆分试剂与外消旋体离子键合，得到结晶性的非对映异构体后，通过分级重结晶法分离该结晶性的非对映异构体并根据需要经过光学拆分试剂的
除去步骤而得到光学纯的化合物的方法。光学拆分试剂可举出例如，（＋）-扁桃酸、（-）-扁桃酸、（＋）-酒石酸、（-）-酒石酸、（＋）-1-苯乙胺、（-）-1-苯乙胺、辛可宁、（-）-辛可尼定、和马钱子碱等。
除去步骤而得到光学纯的化合物的方法。光学拆分试剂可举出例如，（＋）-扁桃酸、（-）-扁桃酸、（＋）-酒石酸、（-）-酒石酸、（＋）-1-苯乙胺、（-）-1-苯乙胺、辛可宁、（-）-辛可尼定、和马钱子碱等。
[0326] 非对映异构体法：是使光学拆分试剂与外消旋体的混合物共价键合，得到非对映异构体的混合物，接着通过通常的分离手段（例如，分级重结晶、硅胶柱色谱、和HPLC等）分离为光学纯的非对映异构体，然后经由利用化学反应（水解反应等）的光学拆分试剂的除去
步骤，得到光学纯的旋光异构体的反应。
步骤，得到光学纯的旋光异构体的反应。
[0327] 例如，本发明的化合物或中间体化合物具有羟基或氨基（伯、仲）的情形中，通过该化合物与旋光活性有机酸（例如，α-甲氧基-α-（三氟甲基）苯基乙酸、和（-）-薄荷氧基乙酸等）的缩合反应，可以由其得到酯体或酰胺体的非对映异构体。另外，本发明的化合物具有羧基的情形中，通过该化合物与旋光活性胺或旋光活性醇的缩合反应，可以由其得到酰胺
体或酯体的非对映异构体。对通过缩合反应得到的非对映异构体进行分离，将各非对映异
构体进行利用酸或碱的水解反应，由此可转换为原化合物的光学纯的旋光异构体。
体或酯体的非对映异构体。对通过缩合反应得到的非对映异构体进行分离，将各非对映异
构体进行利用酸或碱的水解反应，由此可转换为原化合物的光学纯的旋光异构体。
[0328] 手性柱法：是将外消旋体或其盐供于利用手性柱（旋光异构体分离用柱）的色谱法，由此进行直接光学拆分的方法。
[0329] 例如，在高效液相色谱（HPLC）的情形中，向手性柱（例如，Daicel公司制CHIRAL系列等）添加旋光异构体的混合物，使用洗脱溶剂（水、各种缓冲液（例如，磷酸缓冲液）、和有机溶剂（例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、和二乙基胺等）等的单独溶剂、或它们的混合溶剂）进行展开，由此可以分离旋光异构体。另外，例如，在气相色谱的情形中，使用手性柱（例如，CP-Chirasil-DeXCB（ジーエルサイエンス社制）等），可以分离旋光异构体。另外，例如，在超临界流体色谱（SFC）的情形中，向手性柱（例如，Daicel公司制CHIRAL系列等）添加旋光异构体的混合物，使用二氧化碳和适当的有机溶剂（例如，甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙酸、和二乙基胺等）作为洗脱溶剂，可以分离旋光异构体。
[0330] 本发明的化合物或中间体化合物为旋光活性体时，可以通过选择性地合成一种旋光异构体的不对称合成来进行合成。旋光活性的化合物可以通过（1）使外消旋化合物对映
选择性地反应而产生旋光活性体的不对称合成反应、（2）由天然存在的旋光活性化合物
（糖、氨基酸等）非对映选择性地合成的方法来进行合成。
选择性地反应而产生旋光活性体的不对称合成反应、（2）由天然存在的旋光活性化合物
（糖、氨基酸等）非对映选择性地合成的方法来进行合成。
[0331] 本发明的化合物有时也可以形成结晶。为结晶的情形中，无论其晶型是单一还是晶型混合物，均包含于本发明的化合物中。此外，本发明的化合物的结晶存在多晶型时，任
何晶型均包含于本发明的化合物中。
何晶型均包含于本发明的化合物中。
[0332] 本发明的化合物可以是药学上可接受的共结晶或共结晶盐。这里，共结晶或共结晶盐意指各自具有不同的物理特性（例如，结构、熔点、熔解热、吸湿性、溶解性和稳定性等）的、在室温下由二种或其以上的独特的固体构成的结晶性物质。共结晶或共结晶盐可以按
照自身公知的共结晶化方法来制造。
照自身公知的共结晶化方法来制造。
[0333] 本发明的化合物中还包含被同位素（例如，氢的同位素：2H和3H等；碳的同位素：11C、13C、和14C等；氯的同位素：36Cl等；氟的同位素：18F等；碘的同位素：123I和125I等；氮的同位素：13N和15N等；氧的同位素：15O、17O、和18O等；磷的同位素：32P等；以及硫的同位素：35S等）标记、或取代的化合物。
[0334] 本发明的化合物中，被某种同位素（例如，11C、18F、15O、和13N等发射正电子的同位素）标记或取代的化合物可以用作例如正电子发射断层显像（Positron Emission Tomography；PET）中使用的示踪剂（PET示踪剂），在医疗诊断等领域有用。
[0335] 此外，本发明的化合物中，被某种同位素标记或取代的化合物在药物和/或基质的组织分布研究中有用。例如，3H和14C由于利用它们的标记或取代容易、并且检测手段容易，因此在该研究目的中有用。
[0336] 本发明的化合物中，被2H（或者有时表述为D或氘）标记或取代的化合物（D代化合物、氘代化合物）期待稳定性变高，可用作活性化合物自身。例如，可举出将接受代谢的位置的氢原子取代为2H的化合物，从而可以在基本不影响化合物性质的情形下使代谢反应速度
降低。此外，将与代谢酶不可逆结合的位置取代为2H的化合物可以抑制该代谢酶的作用，可
以减轻并用时的药物相互作用。
降低。此外，将与代谢酶不可逆结合的位置取代为2H的化合物可以抑制该代谢酶的作用，可
以减轻并用时的药物相互作用。
[0337] 本发明的化合物中，经同位素标记的化合物可以通过本领域技术人员知晓的通常的技法、或通过类似于后述实施例记载的合成方法的方法而得到。此外，可以替代非标记化
合物而将所得同位素标记化合物用于药理实验。
合物而将所得同位素标记化合物用于药理实验。
[0338] ［本发明化合物的制造方法］以下，对本发明的式（I）所示的化合物的制造方法进行说明。作为本发明的化合物的式
（I）所示的化合物、其盐和它们的溶剂化物，可以将市售化合物或可通过文献公知的制造方法而容易地由市售化合物得到的化合物作为起始原料或中间体化合物，并组合已知的常规
化学制造方法而容易地制造，可以依照以下示出的代表性制造方法来制造。此外，本发明并
不受以下说明的制造方法的任何限定。
（I）所示的化合物、其盐和它们的溶剂化物，可以将市售化合物或可通过文献公知的制造方法而容易地由市售化合物得到的化合物作为起始原料或中间体化合物，并组合已知的常规
化学制造方法而容易地制造，可以依照以下示出的代表性制造方法来制造。此外，本发明并
不受以下说明的制造方法的任何限定。
[0339] 下述的制造方法的各式中的p、q、环A、环B、R1、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R4c、R4d和R5等的定义，若无特别说明，则与前述各种方式中记载的通式（I）和式（I-a-1）等各式的定义相同。
[0340] 下述的制造方法中的X1若无特别说明则为氮原子、C-H、或C1-6烷基（具体地为C-CH3）；X2若无特别说明则为卤素原子（具体地为氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子）；RA若无特别说明则为C1-6烷基、C6-10芳基、或苄基，［B］为硼酸、硼酸酯、或硼酸N-甲基亚氨基二乙酸（MIDA）酯等。
[0341] 本发明的制造方法中的各步骤的各式可以形成盐，作为该盐，可举出与前述式（I）的盐相同的那些。
[0342] 本发明的制造方法的各步骤的原料化合物还可以以反应液的形式或粗产物的形式用于后续反应。另外，还可以依照常法从反应混合物中分离，可以通过自身公知的手段，
例如，提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱法等分离手段而容易地提纯。
例如，提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱法等分离手段而容易地提纯。
[0343] 本发明的制造方法的各步骤的各式中包含可转换的官能团（羧基、氨基、羟基、羰基、巯基、C1-6烷氧基羰基、-C（O）-O-C6-10芳基、-C（O）-O-C7-20芳烷基（本说明书中，若无特别说明，作为“C7-20芳烷基”，可举出例如，苄基、苯乙基、二苯基甲基、三苯甲基、联苯甲基、萘基甲基、茚满基甲基、1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基等基团）、磺基、卤素原子等）时，可以通过自身公知的方法或基于其的方法而转换这些官能团，由此制造各种化合物。
[0344] 前述转换反应中，化合物以游离的状态得到时，可以依照常法转换为盐，而以盐形式得到时，也可以依照常法转换为游离体或其它盐。
[0345] 这些官能团的转换可以依照，例如，Larock（Richard C.Larock）等人的综合有机转换（Comprehensive Organic Transformations），第2版，1999年10月刊，Wiley-VCH社的成书中记载的方法等来进行。
[0347] 保护基的引入和除去的方法根据要保护的基团或保护基的种类而适宜进行，可以根据例如Greene等“有机合成中的保护基（Protective Groups in Organic Synthesis）
第4版，2007年，John Wiley ＆ Sons）”的成书中记载的方法来进行。
第4版，2007年，John Wiley ＆ Sons）”的成书中记载的方法来进行。
[0348] 本发明的制造方法的各步骤的反应温度，若无特别说明，只要是-78℃至溶剂回流的温度的范围则没有限定。另外，若无特别说明，反应时间只要是反应充分进行的时间则没
有限定。例如，反应时间可以是0.1小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时的各时间和以它们为下限值和上限值的范围的时间。优选为0.5～48小时，更优选为1～36小时。
有限定。例如，反应时间可以是0.1小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时的各时间和以它们为下限值和上限值的范围的时间。优选为0.5～48小时，更优选为1～36小时。
[0349] 前述反应温度中的“-78℃至溶剂回流的温度的范围”的含义是指从-78℃至反应中所用的溶剂（或混合溶剂）回流的温度为止的范围内的温度。例如，使用甲醇作为溶剂时，“在-78℃至溶剂回流的温度下”意指从-78℃至甲醇回流的温度为止的范围内的温度。此
外，同样地，“在-78℃至反应溶液回流的温度下”意指从-78℃至反应溶液回流的温度为止
的范围内的任意的温度。
外，同样地，“在-78℃至反应溶液回流的温度下”意指从-78℃至反应溶液回流的温度为止
的范围内的任意的温度。
[0350] “0℃至混合溶液回流的温度”也同样地意指从0℃至混合溶液回流的温度为止的范围内的温度。该温度的下限值如上所述为例如-78℃、0℃，另外也可以是20℃、23℃、25
℃、40℃、50℃、70℃、80℃、90℃、100℃、以及各温度±1℃、±2℃、±3℃、±4℃、±5℃的温度。
℃、40℃、50℃、70℃、80℃、90℃、100℃、以及各温度±1℃、±2℃、±3℃、±4℃、±5℃的温度。
[0351] 本说明书的制造方法中，若无特别说明，“室温”是指实验室、研究室等的温度的含义，本说明书的实施例中的“室温”表示通常约1℃至约30℃、优选通常约5℃至约30℃、更优选通常约15℃至约25℃、进一步优选20±3℃的温度。
[0352] 本发明的制造方法的各步骤的反应可以在无溶剂情形下进行，或在反应前将原料化合物溶解或悬浮于适当的不参与反应的溶剂中而进行。
[0353] 作为前述不参与反应的溶剂，可举出例如，水、环己烷、己烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、六甲基磷酸三酰胺、1,3‐二甲基‐2‐咪唑啉酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、乙酸酐、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、和硫酸等。这些溶剂可以单独使用，或者也可以根据反应条件适宜选择而将二种以上的溶剂以适宜的比例混合来使用。这些溶剂根据反应条件而适宜选择。
[0354] 本说明书的制造方法中，若无特别说明，则在记载为“不参与反应的溶剂”或“对反应为惰性的溶剂”的情形中，使用的溶剂意指可以单独使用一种溶剂，或根据反应条件适宜选择而将二种以上的溶剂以适宜比例混合而使用的溶剂。
[0355] 作为本发明的制造方法的各步骤中所用的碱（或脱酸剂），可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸三钾、乙酸钠、氟化铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三丁基胺、环己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环［4.3.0］-5-壬烯、1,4-二氮杂双环［2.2.2］辛烷、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）、咪唑、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、酰胺钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮化锂、甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。但并不一定限于上述记载的那些。这些碱根据反应条件而适宜选择。
[0356] 本发明的制造方法的各步骤中所用的酸、或酸催化剂可举出例如，盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸、三氟化硼醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。但并不一定限于上述记载的那些。这些酸或酸催化剂根据反应条件而适
宜选择。
宜选择。
[0357] 本发明的式（I）中所包含的式（I-a）、式（I-a-1）、和式（I-a-2）所示的化合物可以根据以下示出的［制造方法A］至［制造方法H］来制造。
[0358] 本发明的式（I）所示的化合物可以依照文献公知的方法，例如，“Jounal of Organic Chemistry,70（18）,p6960-6963,2005年”、“Bioorganic ＆ Medicinal
Chemistry Letters,21（10）,p2980-2985,2011年”、或“Medicinal Chemistry,8（2）,p151-
162,2012年”等中记载的方法，通过在碱存在下使式（AM-1）所示的胺衍生物和式（AM-2）所示的胺衍生物与脲化剂反应的脲化反应而得到。
Chemistry Letters,21（10）,p2980-2985,2011年”、或“Medicinal Chemistry,8（2）,p151-
162,2012年”等中记载的方法，通过在碱存在下使式（AM-1）所示的胺衍生物和式（AM-2）所示的胺衍生物与脲化剂反应的脲化反应而得到。
[0359] 作为前述脲化反应中所用的脲化剂，可举出例如，三光气、光气、氯甲酸三氯甲酯、氯甲酸三氯乙酯（氯甲酸2,2,2-三氯乙酯）、氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯、氯甲酸对甲苯酯、N,N´-羰基二咪唑、或N,N´-二琥珀酰亚胺基碳酸酯等，但并不限定于此。
[0360] 此外，作为脲化反应中所用的碱，可举出例如，吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）等有机碱，碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾等无机碱，叔丁醇钾、叔丁醇钠等金属醇盐，氢化钠、氢化钾、或氢化钙等金属氢化物，甲基锂或丁基锂等烷基锂，六甲基二硅氮化锂、或二异丙基氨基锂等氨基锂，或它们的混合物等，但并
不限定于此。
不限定于此。
[0361] 此外，脲化反应中所用的反应溶剂根据使用的试剂的种类而适宜选择，只要是不抑制反应的则没有特别限定，可举出例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或乙腈等非质子性极性溶剂，乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、或1,4-二噁烷等醚系溶剂，乙酸乙酯、或乙酸丙酯等酯系溶剂，二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂，或它们的混合溶剂等，但并不限定于此。
[0362] 此外，作为其它方法，本发明的式（I）所示的化合物可以依照文献公知的方法，例如，“Jounal of Medicinal Chemistry,53（15）,p5639-5655,2010年”等中记载的方法，通过使式（IC-1）［式（IC-1）的化合物是市售化合物、或可通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］所示的异氰酸酯衍生物和式（AM-2）所示的胺衍生物反应，或者通过
使式（AM-1）所示的胺衍生物和式（IC-2）［式（IC-2）的化合物是可通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］所示的异氰酸酯衍生物反应而得到。
使式（AM-1）所示的胺衍生物和式（IC-2）［式（IC-2）的化合物是可通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］所示的异氰酸酯衍生物反应而得到。
[0363] 以下示出式（AM-2）所示的胺衍生物；作为式（AM-1）的下位式的式（AM-1-a）、（AM-1-b）、（AM-1-c）、（AM-1-d）、（AM-1-e）、（AM-1-f）、（AM-1-g）、（AM-1-h）、（AM-1-i）、式（AM-1-j）、式（AM-1-A）、（AM-1-B）、（AM-1-C）、（AM-1-D）、（AM-1-E）、（AM-1-F）、（AM-1-G）、（AM-1-H）、（AM-1-I）、或式（AM-1-J）所示的胺衍生物；作为式（I）的下位式的式（I-b-1a）、式（I-b-2a）、式（I-b-3a）、式（I-b-1A）、式（I-b-2A）、或式（I-b-3A）所示的化合物的制造方法。
[0364] ［制造方法A］式（AM-2）所示的胺衍生物的合成方法：。
[0365] ＜步骤1＞ 使用式（SM-1）［式（SM-1）的化合物是市售化合物、或可通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］所示的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV 酸・氨基酸・肽、1-82页、1992年、丸善”等中记载的方法，在盐酸、硫酸、亚硫酰氯、乙酰氯等酸性试剂存在下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（IM-1）所示的化合物。
[0366] 另外，使用式（SM-1）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“合成通讯（Synthetic Communications）、31（14）、2177-2183页、2001年”等中记载的方法，在烷基卤试剂（例如，碘甲烷、碘乙烷等）存在下，在碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等碱存在下，使用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等极性溶剂，在0℃至溶剂回流的温
度下进行反应，可以制造式（IM-1）所示的化合物。
度下进行反应，可以制造式（IM-1）所示的化合物。
[0367] 另外，使用式（SM-1）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“化学与药学通报（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、29（5）、1475-1478页、1981年”等中记载的方法，在重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等甲基化剂、醚、甲醇等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂中，在0℃至室温的条件下进行反应，可以制造式（IM-1）所示的化合物。
[0368] 另外，使用式（SM-1）所示的化合物和醇（例如，甲醇、乙醇、苄醇等），依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV 酸・氨基酸・肽、191-309页、1992年、丸善”等中记载的方法，在1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（WSC・HCl）、1-羟基苯并三唑（HOBT）、苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）鏻六氟磷酸盐（BOP试剂）、双（2-氧代-3-噁唑烷基）次膦酰氯（BOP-Cl）、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐（CIP）、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉氯化物（DMTMM）、多磷酸（PPA）、2-（1H-7-氮杂苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铝（HATU）、（1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基）二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐（COMU）等缩合剂的存在下，在二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不参与反应的溶剂中，或使用它们的混合溶剂，在三乙胺、吡啶等碱
的存在下或非存在下，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，由此可以制造式（IM-1）所示的化合物。
的存在下或非存在下，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，由此可以制造式（IM-1）所示的化合物。
[0369] 另外，将式（SM-1）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“美国化学会志（Journal of the American Chemical Society）、109（24）、p7488-7494、1987年”等中记载的方法，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶等碱的存在或非存在下，使用
亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷等卤化剂与1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而转换为酰卤后，使用醇（例如，甲醇、乙醇、苄醇等），依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV酸・氨基酸・肽、144-146页、1992年、丸善”等中记载的方法，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不参与反应的溶剂中，或使用它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，由此可以
同样地制造式（IM-1）所示的化合物。
亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷等卤化剂与1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而转换为酰卤后，使用醇（例如，甲醇、乙醇、苄醇等），依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV酸・氨基酸・肽、144-146页、1992年、丸善”等中记载的方法，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不参与反应的溶剂中，或使用它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，由此可以
同样地制造式（IM-1）所示的化合物。
[0370] ＜步骤2＞ （R2a和R2b均不为氢时）使用［制造方法A］＜步骤1＞中所得的式（IM-1）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 25、有机合成VII、利用有机金属试剂的合成、13-19页、59-72页、1992年、丸善”等中记载的方法，在格氏试剂（例如，甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、烯丙基溴化镁等）、或烷基金属试剂（例如，甲基锂、苯基锂等）的存在下，使用乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯等对反应惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在-78℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（IM-2）所示的化合物。
[0371] （R2a和R2b均为氢时）使用［制造方法A］＜步骤1＞中所得的式（IM-1）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 26 有机合成VIII 不对称合成・还原・糖・标记化合物、234-245页、1992年、丸善”等中记载的方法，在氢化二异丁基铝（DIBAH）、氢化锂铝（LAH）、硼氢化锂、氢化三乙氧基铝锂等还原剂存在下，使用乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（IM-2）所示的化合物。
[0372] ＜步骤3＞ 使用［制造方法A］＜步骤2＞中所得的式（IM-2）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“Tetrahedron Letters,54（32）,p4330-4332,2013年”等中记载的方法，在作为酸的三氟甲磺酸、五氧化二磷、五氯化磷、硫酸、磷酸、三氟甲磺酸铋（III）等酸试剂存在下，使用二氯甲烷、氯仿、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、2-丙醇、水等对反应惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（IM-3）所示的化合物。
[0373] ＜步骤4＞ 使用［制造方法A］＜步骤3＞中所得的式（IM-3）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“Chemistry Letters,70（10）,p1042-1043,2013年”等中记载的方法，在Oxone（注册商标）（DuPont）、叔丁基过氧化氢（TBHP）、高锰酸钾、二氧化锰、铬酸等氧化剂存在下，使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、乙腈、叔丁醇、水等对反应惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（IM-4）所示的化合物。
[0374] ＜步骤5＞ 使用［制造方法A］＜步骤4＞中所得的式（IM-4）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 26 有机合成VIII 不对称合成・还原・糖・标记化合物、234-245页、1992年、丸善”等中记载的方法，硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝（DIBAH）、氢化锂铝（LAH）、硼烷-四氢呋喃（BH3・THF）、硼烷-二甲基硫醚（BH3・Me 2S）等还原剂存在下，使用乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、2-丙醇等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（IM-5）所示的化合物。
[0375] ＜步骤6＞ 使用［制造方法A］＜步骤5＞中所得的式（IM-5）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“国际公开2014/078454号小册子”等中记载的方法，在作为酸的对甲苯磺酸等酸试剂存在下，使用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、1,2-二甲氧基乙烷等对反应惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以
制造式（IM-6）所示的化合物。
制造式（IM-6）所示的化合物。
[0376] ＜步骤7＞ 使用［制造方法A］＜步骤6＞中所得的式（IM-6）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 20 有机合成V 氧化反应、276‐280页、1992年、丸善”中记载的方法，在过氧化氢水（H2O2）、间氯过氧苯甲酸（MCPBA）、三氟过氧乙酸（CF3COOOH）、Oxone（注册商标）（DuPont）或叔丁基过氧化氢（TBHP）等过酸或过氧化物的存在下，在二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、乙腈、丙酮、水等不参与反应的溶剂中，或它们的混合溶剂中，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（IM-7）所示的化合物。
[0377] ＜步骤8＞ 使用［制造方法A］＜步骤7＞中所得的式（IM-7）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry,（1972-1999）,（11）,p2807-2810,1983年”中记载的方法，使用氨水，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（AM-2）所示的化合物。所得的式（AM-2）可以通过前述的光学拆分方法拆分为手性化合物。
[0378] ［制造方法B］ 作为前述式（AM-1）的下位式的式（AM-1-a）至式（AM-1-h）所示的各种胺衍生物的合成方法：表A
式 环A 2位(*) 5位(*) 6位(*)
(AM-1-a) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a H
(AM-1-b) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a Br
(AM-1-c) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a -CN
(#) 4a
(AM-1-d) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基 R -CONH2
(AM-1-e) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a -COORA
(AM-1-f) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a -CONR4R5
(AM-1-g) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a -COOH
(#) 4a
(AM-1-h) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基 R -CH2OH
（*）环A的取代位置依照下述式（SM-2）的编号。
（＃）苯基可以取代有1～3个任选自卤素原子、或C1-6烷基中的基团。
式 环A 2位(*) 5位(*) 6位(*)
(AM-1-a) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a H
(AM-1-b) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a Br
(AM-1-c) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a -CN
(#) 4a
(AM-1-d) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基 R -CONH2
(AM-1-e) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a -COORA
(AM-1-f) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a -CONR4R5
(AM-1-g) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基(#) R4a -COOH
(#) 4a
(AM-1-h) 3-吡啶基,3-吡嗪基 苯基 R -CH2OH
（*）环A的取代位置依照下述式（SM-2）的编号。
（＃）苯基可以取代有1～3个任选自卤素原子、或C1-6烷基中的基团。
[0379] ＜步骤1＞ 使用式（SM-2）［式（SM-2）的化合物是市售化合物、或可以通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］的化合物、和式（RG-1）［式（RG-1）的化合物是市售化合物、或可以通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］的化合物，依照文献公知的方法例如 “实验化学讲座 第5版 18 有机化合物的合成 VI -使用金属的有
机合成-、327‐352页、2004年、丸善”、和“Journal of Medicinal Chemistry、48（20）、p6326‐6339、2005年”中记载的方法，在乙酸钯（II）（Pd（OAc）2）、四（三苯基膦）钯（Pd（PPh3）4）、双（三苯基膦）钯（II）氯化物（Pd（PPh3）2Cl2）、三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2（dba）3）、双（二亚苄基丙酮）钯（Pd（dba）2）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯钯（II）（PdCl2（dppf））等钯催化剂、三苯基膦、三（叔丁基）膦、三（邻甲苯基）膦、2-二环己基膦基-
2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯等膦系试剂、和三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等有机或无机碱存在下，使用甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈（乙腈/水）、1,4-二噁烷（1,4-二噁烷/水）、四氢呋喃（四氢呋喃/水）等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-a）所示的化合物。
或者也可以代替膦系试剂而使用四甲基氯化铵、四丁基氯化铵等，通过相同的方法来制造。
机合成-、327‐352页、2004年、丸善”、和“Journal of Medicinal Chemistry、48（20）、p6326‐6339、2005年”中记载的方法，在乙酸钯（II）（Pd（OAc）2）、四（三苯基膦）钯（Pd（PPh3）4）、双（三苯基膦）钯（II）氯化物（Pd（PPh3）2Cl2）、三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2（dba）3）、双（二亚苄基丙酮）钯（Pd（dba）2）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯钯（II）（PdCl2（dppf））等钯催化剂、三苯基膦、三（叔丁基）膦、三（邻甲苯基）膦、2-二环己基膦基-
2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯等膦系试剂、和三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等有机或无机碱存在下，使用甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈（乙腈/水）、1,4-二噁烷（1,4-二噁烷/水）、四氢呋喃（四氢呋喃/水）等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-a）所示的化合物。
或者也可以代替膦系试剂而使用四甲基氯化铵、四丁基氯化铵等，通过相同的方法来制造。
[0380] ＜步骤2＞ 使用［制造方法B］＜步骤1＞中所得的式（AM-1-a）的化合物、和N-溴琥珀酰亚胺（NBS），依照文献公知的方法例如“国际公开2009/088103号小册子”中记载的方法，使用N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式
（AM-1-b）所示的化合物。
（AM-1-b）所示的化合物。
[0381] ＜步骤3＞ 使用［制造方法B］＜步骤2＞中所得的式（AM-1-b）的化合物，依照文献公知的方法例如“国际公开2014/139150号小册子”中记载的方法，在氰化剂（例如，氰化锌（Zn（CN）2）等）的存在下，在四（三苯基膦）钯等钯催化剂存在下，使用甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-c）所示的化合物。
[0382] ＜步骤4＞使用［制造方法B］＜步骤3＞中所得的式（AM-1-c）的化合物，依照文献公知的方法例如“有机合成化学、21（11）、p870-887、1963年”、“Synthesis,12,p949-950,
1989年”等中记载的方法，在碳酸钾等的碱存在下，使用过氧化氢水，使用二甲基亚砜等不
参与反应的溶剂，在0℃至溶50℃的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-d）所示的化合物。
1989年”等中记载的方法，在碳酸钾等的碱存在下，使用过氧化氢水，使用二甲基亚砜等不
参与反应的溶剂，在0℃至溶50℃的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-d）所示的化合物。
[0383] ＜步骤5＞使用［制造方法B］＜步骤3＞中所得的式（AM-1-c）的化合物，依照文献公知的方法例如“Jounal of Organic Chemistry, 55（2）,p738-741,1990年”、“Jounal of American Chemical Society, 134（47）,p19366-19369,2012年”、或“Tetrahedron
Letters,37（21）,p3617-3618,1996年”等中记载的方法，使用酸（盐酸、硫酸等）或碱（氢氧化钠），使用甲醇、乙醇等醇系溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（AM-
1-e）所示的化合物。
Letters,37（21）,p3617-3618,1996年”等中记载的方法，使用酸（盐酸、硫酸等）或碱（氢氧化钠），使用甲醇、乙醇等醇系溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（AM-
1-e）所示的化合物。
[0384] ＜步骤6＞使用［制造方法B］＜步骤5＞中所得的式（AM-1-e）的化合物、和式（RG-3）［式（RG-3）的化合物是市售化合物、或可以通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］的化合物，依照文献公知的方法例如“Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、
22（9）、p2783-2790、2014年”等中记载的方法，在0℃至150℃的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-f）所示的化合物。
22（9）、p2783-2790、2014年”等中记载的方法，在0℃至150℃的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-f）所示的化合物。
[0385] ＜步骤7＞使用［制造方法B］＜步骤5＞中所得的式（AM-1-e）的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV 酸・氨基酸・肽、1-43页、1992年、丸善”等中记载的方法，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二噁烷、四氢呋喃等对反应惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制
造式（AM-1-g）所示的化合物。
造式（AM-1-g）所示的化合物。
[0386] （RA为叔丁基时）使用［制造方法B］＜步骤5＞中所得的式（AM-1-e）的化合物，依照文献公知的方法例如“有机合成中的保护基（Protective Groups in Organic Synthesis 4thEdition） 第4版、2007年、John Wiley ＆ Sons、Greene等”的成书中记载的脱保护的方法，使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-g）所示的化合物。
[0387] ＜步骤8＞使用［制造方法B］＜步骤5＞中所得的式（AM-1-e）的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 26 有机合成VIII 不对称合成・还原・糖・标记化合物、234-245页、1992年、丸善”等中记载的方法，在氢化二异丁基铝（DIBAH）、氢化锂铝
（LAH）、硼氢化锂、氢化三乙氧基铝锂等还原剂存在下，使用乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进
行反应，可以制造式（AM-1-h）所示的化合物。
（LAH）、硼氢化锂、氢化三乙氧基铝锂等还原剂存在下，使用乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进
行反应，可以制造式（AM-1-h）所示的化合物。
[0388] ＜步骤9＞使用［制造方法B］＜步骤7＞中所得的式（AM-1-g）的化合物、和式（RG-3）的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV 酸・氨基酸・肽、191-309页、1992年、丸善”等中记载的方法，在1,3-二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（WSC・HCl）、1-羟基苯并三唑（HOBT）、苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）鏻六氟磷酸盐（BOP试剂）、双（2-氧代-3-噁唑烷基）次膦酰氯（BOP-Cl）、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐（CIP）、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-
4-甲基吗啉氯化物（DMTMM）、多磷酸（PPA）、2-（1H-7-氮杂苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲烷铝（HATU）、（1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基）二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐（COMU）等缩合剂的存在下，在二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不参与反应的溶剂中，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等碱的存在下或非存在下，在0℃至溶剂回流的温度下进行
反应，由此可以制造式（AM-1-f）所示的化合物。
4-甲基吗啉氯化物（DMTMM）、多磷酸（PPA）、2-（1H-7-氮杂苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲烷铝（HATU）、（1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基）二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐（COMU）等缩合剂的存在下，在二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不参与反应的溶剂中，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等碱的存在下或非存在下，在0℃至溶剂回流的温度下进行
反应，由此可以制造式（AM-1-f）所示的化合物。
[0389] 此外，将式（AM-1-g）所示的化合物，依照文献公知的方法例如“Journal of the American Chemical Society、109（24）、p7488-7494、1987年”等中记载的方法，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶等碱的存在或非存在下，使用亚硫酰氯、草酰氯、
磷酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷等卤化剂与二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等对反应惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而转换为酰卤后，使用式（RG-3）所示的化合物，依照例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV酸・氨基酸・肽、144-146页、1992年、丸善”等中记载的方法，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不参与反应的溶剂中，在0℃至溶剂回流的温度下进行
反应，由此可以同样地制造式（AM-1-f）所示的化合物。
磷酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷等卤化剂与二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等对反应惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而转换为酰卤后，使用式（RG-3）所示的化合物，依照例如“实验化学讲座 第4版 22 有机合成IV酸・氨基酸・肽、144-146页、1992年、丸善”等中记载的方法，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不参与反应的溶剂中，在0℃至溶剂回流的温度下进行
反应，由此可以同样地制造式（AM-1-f）所示的化合物。
[0390] ＜步骤10＞使用［制造方法B］＜步骤7＞中所得的式（AM-1-g）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤8＞进行反应，可以制造式（AM-1-h）的化合物。
[0391] ［制造方法C］作为前述式（AM-1）的下位式的式（AM-1-i）所示的胺衍生物的合成方法（R4b为部分结构式（US）时）：。
[0392] ［制造方法B］使用＜步骤2＞中所得的式（AM-1-b）的化合物、和式（RG-2）［式（RG-2）的化合物是市售化合物、或可以通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合
物］的化合物，依照［制造方法B］＜步骤1＞进行反应，可以制造式（AM-1-i）的化合物。应予说明，环B上的取代基R5可以适宜地根据需要进行官能团转换。
物］的化合物，依照［制造方法B］＜步骤1＞进行反应，可以制造式（AM-1-i）的化合物。应予说明，环B上的取代基R5可以适宜地根据需要进行官能团转换。
[0393] ［制造方法D］ 作为前述式（AM-1）的下位式的式（AM-1-j）所示的胺衍生物的合成方法（已经引入了R4b时；R4b≠卤素原子；转换为式（AM-1-j）后，R4b可以适宜地进行官能团转换）：。
[0394] 使用式（SM-3）［式（SM-3）的化合物是市售化合物、或可以通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］的化合物、和式（RG-1）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤1＞进行反应，可以制造式（AM-1-j）的化合物。
[0395] ［制造方法E］ 作为前述式（AM-1）的下位式的式（AM-1-A）至式（AM-1-H）所示的各种胺衍生物的合成方法（特别是R4b为溴原子、氰基、氨甲酰基、-COORA、-CONR4R5、羧基、或羟基甲基时）：表B
式 环A 2位(**) 5位(**) 6位(**)
(AM-1-A) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a H
(AM-1-B) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a Br
(AM-1-C) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -CN
(AM-1-D) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -CONH2
(AM-1-E) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -COORA
(AM-1-F) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -CONR4R5
(AM-1-G) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -COOH
(AM-1-H) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -CH2OH
（**）环A的取代位置依照下述式（SM-2）的编号。
（＄）4-四氢-2H-吡喃基可以取代有1～3个任选自卤素原子、或C1-6烷基中的基团。
式 环A 2位(**) 5位(**) 6位(**)
(AM-1-A) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a H
(AM-1-B) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a Br
(AM-1-C) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -CN
(AM-1-D) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -CONH2
(AM-1-E) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -COORA
(AM-1-F) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -CONR4R5
(AM-1-G) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -COOH
(AM-1-H) 3-吡啶基,3-吡嗪基 4-四氢-2H-吡喃基($) R4a -CH2OH
（**）环A的取代位置依照下述式（SM-2）的编号。
（＄）4-四氢-2H-吡喃基可以取代有1～3个任选自卤素原子、或C1-6烷基中的基团。
[0396] ＜步骤1＞ 使用式（SM-2）和式（RG-4）［式（RG-4）的化合物是市售化合物、或可以通过文献公知的制造方法而由市售化合物制造的化合物］的化合物，依照［制造方法B］＜步骤1＞进行反应，可以制造式（IM-8）的化合物。
[0397] ＜步骤2＞ 使用［制造方法E］＜步骤1＞中所得的式（IM-8）的化合物，依照文献公知的方法例如“实验化学讲座 第4版 26 有机合成VIII 不对称合成・还原・糖・标记化合物、159-266页、1992年、丸善”等中记载的方法，在钯-碳（Pd-C）、雷尼镍（Raney-Ni）、氧化铂（PtO2）、二氯三三苯基膦钌等催化剂存在下，在氢气氛下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇、乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，可以制造式（AM-1-A）所示的化合物。
[0398] ＜步骤3＞ 使用［制造方法E］＜步骤2＞中所得的式（AM-1-A）的化合物、和N-溴琥珀酰亚胺（NBS），依照［制造方法B］＜步骤2＞进行反应，可以制造式（AM-1-B）的化合物。
[0399] ＜步骤4＞ 使用［制造方法E］＜步骤3＞中所得的式（AM-1-B）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤3＞进行反应，可以制造式（AM-1-C）的化合物。
[0400] ＜步骤5＞ 使用［制造方法E］＜步骤4＞中所得的式（AM-1-C）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤4＞进行反应，可以制造式（AM-1-D）的化合物。
[0401] ＜步骤6＞ 使用［制造方法E］＜步骤4＞中所得的式（AM-1-C）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤5＞进行反应，可以制造式（AM-1-E）的化合物。
[0402] ＜步骤7＞ 使用［制造方法E］＜步骤6＞中所得的式（AM-1-E）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤6＞进行反应，可以制造式（AM-1-F）的化合物。
[0403] ＜步骤8＞ 使用［制造方法E］＜步骤6＞中所得的式（AM-1-E）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤7＞进行反应，可以制造式（AM-1-G）的化合物。
[0404] ＜步骤9＞ 使用［制造方法E］＜步骤6＞中所得的式（AM-1-E）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤8＞进行反应，可以制造式（AM-1-H）的化合物。
[0405] ＜步骤10＞ 使用［制造方法E］＜步骤8＞中所得的式（AM-1-G）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤9＞进行反应，可以制造式（AM-1-F）的化合物。
[0406] ＜步骤11＞ 使用［制造方法E］＜步骤8＞中所得的式（AM-1-G）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤10＞进行反应，可以制造式（AM-1-H）的化合物。
[0407] ［制造方法F］ 作为前述式（AM-1）的下位式的式（AM-1-I）所示的胺衍生物的合成方法（R4b为部分结构式（US）时）：。
[0408] ［制造方法E］使用＜步骤3＞中所得的式（AM-1-B）的化合物、和式（RG-2）的化合物，依照［制造方法C］进行反应，可以制造式（AM-1-I）的化合物。应予说明，环B上的取代基R5可以适宜地根据需要进行官能团转换。
[0409] ［制造方法G］ 作为前述式（AM-1）的下位式的式（AM-1-J）所示的胺衍生物的合成方法（已经引入了R4b时；R4b≠卤素原子；转换为式（AM-1-J）后，R4b可以适宜地进行官能团转换）：。
[0410] ＜步骤1＞ 使用式（SM-3）的化合物、和式（RG-4）的化合物，依照［制造方法B］＜步骤1＞进行反应，可以制造式（IM-9）的化合物。
[0411] ＜步骤2＞使用［制造方法G］＜步骤1＞中所得的式（IM-9）的化合物，依照［制造方法E］＜步骤2＞进行反应，可以制造式（AM-1-J）的化合物。
[0412] ［制造方法H］作为式（I）的下位式的式（I-b-1a）、式（I-b-2a）、式（I-b-3a）、式（I-b-1A）、式（I-b-2A）、或式（I-b-3A）所示的化合物的合成方法：使用前述式（AM-1-b）或式（AM-1-B），并将与式（AM-2）进行脲化反应而得的式（I-b-1a）或式（I-b-1A）的化合物，依照［制造法B］至［制造法G］中记载的方法，可以制造式（I-b-2a）、式（I-b-3a）、式（I-b-2A）、或式（I-b-3A）的化合物。
[0413] ［含有本发明化合物的并用剂］［含有本发明化合物的并用剂］
本发明化合物、药物组合物也可以通过医学领域中采用的常规方法与其它药物或药剂
并用。作为能够与本发明的化合物配合或并用的药物，可举出例如，（A）疼痛治疗药（B）疼痛容易并发的疾病的治疗药等。
本发明化合物、药物组合物也可以通过医学领域中采用的常规方法与其它药物或药剂
并用。作为能够与本发明的化合物配合或并用的药物，可举出例如，（A）疼痛治疗药（B）疼痛容易并发的疾病的治疗药等。
[0414] 所以，根据本发明的其它方式，提供含有上述式（I）所示的化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物中的1种以上、以及（A）疼痛治疗药或（B）疼痛容易并发的疾病的预防药和/或治疗药等其它药物或药剂中的1种以上的药物组合物。
[0415] 根据本发明的另一其它方式，提供含有与（A）疼痛治疗药或（B）疼痛容易并发的疾病的预防药和/或治疗药等其它药物或药剂并用的上述式（I）所示的化合物、或制药学上可接受的它们的盐或它们的溶剂化物中的至少一种作为有效成分的药物组合物。
[0416] 作为前述（A）的药物，可举出例如以下：（A1）阿片类激动剂［具体地，吗啡、羟考酮、芬太尼、瑞芬太尼、可待因、哌替啶、度冷丁、丁丙诺啡、喷他佐辛、曲马多、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、可卡因、双氢可待因、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、布托啡诺、或纳布啡等］；
（A2）比林系解热镇痛药［具体地，索比林（sulpyrine）等］；
（A3）非比林系解热镇痛药［具体地，对乙酰氨基酚（扑热息痛）等］；
（A4）非甾体类抗炎药（NSAIDs）［具体地，阿司匹林、甲芬那酸、双氯芬酸、舒林酸、氟比那克、依托度酸、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、普洛洛芬、洛索洛芬、扎托洛芬、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、依匹唑、噻拉米特、双氟西芬(diflusinal)、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、萘丁美酮、尼美舒利、硝氟比洛芬、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普秦、保泰松（phenylbutazone）、柳氮磺胺吡啶、托美汀、或佐美酸等］；
（A5）COX-2选择性抑制剂［具体地，塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、德拉考昔（deracoxib）、依托昔布、或鲁米昔布等］；
（A6）周围神经病变性疼痛・纤维肌痛症药［具体地，普瑞巴林等］；
（A7）下降性疼痛抑制系药［具体地，度洛西汀、或神经妥乐平（neutropin）等］；此外，转用于神经性疼痛而需要处方的以下药物、
（A8）抗癫痫药［具体地，加巴喷丁、苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮、或唑尼沙胺等］；
（A9）抗抑郁药［具体地，依他普仑、西酞普兰、去甲基西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、舍曲林、去甲基舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、或去甲氟西汀等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
（SSRI），米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、或奈法唑酮等选择性5-羟色胺・去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），bubropin等选择性去甲肾上腺素・多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），米氮平等去甲肾上腺素能・特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA），曲唑酮等三唑并吡啶系抗抑郁药
（SARI），（S,S）-瑞波西汀等选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，文拉法辛、O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑或丙咪嗪等双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、羟基安非他酮、诺米芬辛或维洛沙秦等去甲肾上腺素再摄取抑制剂，塞必替林、
米安色林、或马普替林等四环系抗抑郁药，阿米替林、曲米帕明、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、氯米帕明、洛非帕明、阿莫沙平、或度硫平等三环系抗抑郁药等］；
（A10）抗心律失常药［具体地，利多卡因、美西律、或氟卡胺等］；
（A11）NMDA受体拮抗剂［具体地，盐酸氯胺酮、右美沙芬、去甲右美沙芬、美金刚、吡咯喹啉醌、顺式-4-（膦酰甲基）-2-哌啶甲酸、布地平、MorphiDex（注册商标）、吗啡与右美沙芬的复合制剂、托吡酯、奈拉美生、培津福特（perzinfotel）、或艾芬地尔等］；
（A12）双膦酸盐［具体地，唑来膦酸水合物等］；
（A13）香草类受体激动剂［具体地，树酯毒素或拮抗剂（例如，辣椒平、MR1817等）］；
（A14）钠通道调节剂［具体地，Nav1.7通道调节剂、Nav1.3调节剂、或Nav1.8调节剂等］；
（A15）脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制活性化合物；
（A16）巴比妥类镇静剂［具体地，阿莫巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥(butabarbital)、
布他比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫阿米妥、或硫喷妥钠等］；
（A17）具有镇静作用的苯二氮卓类［具体地，氯氮卓、氯拉卓酸、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、或三唑仑等］；
（A18）H1拮抗剂［具体地，苯海拉明、吡拉明、盐酸异丙嗪、氯苯那敏、或氯环嗪等］；
（A19）5-HT受体激动剂或拮抗剂［具体地，依来曲坦、舒马普坦、或那拉曲坦等］；
（A20）1型微粒体前列腺素E合成酶（mPGES-1）抑制剂；（A21）白三烯B4拮抗剂［具体地，CP-105696、ONO-4057、或DPC-11870等］；
（A22）α2-δ配体［具体地，甲基-辛酸、（3S,5R）-3-氨基-5-甲基-壬酸、（3S,5R）-3-氨基-
5-甲基-辛酸、（3R,4R,5R）-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸、或（3R,4R,5R）-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸等］；
（A23）代谢型谷氨酸亚型1受体（mGluR1）拮抗剂；和
（A24）前列腺素E2亚型4（EP4）拮抗剂。
（A2）比林系解热镇痛药［具体地，索比林（sulpyrine）等］；
（A3）非比林系解热镇痛药［具体地，对乙酰氨基酚（扑热息痛）等］；
（A4）非甾体类抗炎药（NSAIDs）［具体地，阿司匹林、甲芬那酸、双氯芬酸、舒林酸、氟比那克、依托度酸、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、普洛洛芬、洛索洛芬、扎托洛芬、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、依匹唑、噻拉米特、双氟西芬(diflusinal)、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、萘丁美酮、尼美舒利、硝氟比洛芬、奥沙拉嗪(olsalazine)、奥沙普秦、保泰松（phenylbutazone）、柳氮磺胺吡啶、托美汀、或佐美酸等］；
（A5）COX-2选择性抑制剂［具体地，塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、德拉考昔（deracoxib）、依托昔布、或鲁米昔布等］；
（A6）周围神经病变性疼痛・纤维肌痛症药［具体地，普瑞巴林等］；
（A7）下降性疼痛抑制系药［具体地，度洛西汀、或神经妥乐平（neutropin）等］；此外，转用于神经性疼痛而需要处方的以下药物、
（A8）抗癫痫药［具体地，加巴喷丁、苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮、或唑尼沙胺等］；
（A9）抗抑郁药［具体地，依他普仑、西酞普兰、去甲基西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、舍曲林、去甲基舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、或去甲氟西汀等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
（SSRI），米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、或奈法唑酮等选择性5-羟色胺・去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），bubropin等选择性去甲肾上腺素・多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），米氮平等去甲肾上腺素能・特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA），曲唑酮等三唑并吡啶系抗抑郁药
（SARI），（S,S）-瑞波西汀等选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，文拉法辛、O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑或丙咪嗪等双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、羟基安非他酮、诺米芬辛或维洛沙秦等去甲肾上腺素再摄取抑制剂，塞必替林、
米安色林、或马普替林等四环系抗抑郁药，阿米替林、曲米帕明、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、氯米帕明、洛非帕明、阿莫沙平、或度硫平等三环系抗抑郁药等］；
（A10）抗心律失常药［具体地，利多卡因、美西律、或氟卡胺等］；
（A11）NMDA受体拮抗剂［具体地，盐酸氯胺酮、右美沙芬、去甲右美沙芬、美金刚、吡咯喹啉醌、顺式-4-（膦酰甲基）-2-哌啶甲酸、布地平、MorphiDex（注册商标）、吗啡与右美沙芬的复合制剂、托吡酯、奈拉美生、培津福特（perzinfotel）、或艾芬地尔等］；
（A12）双膦酸盐［具体地，唑来膦酸水合物等］；
（A13）香草类受体激动剂［具体地，树酯毒素或拮抗剂（例如，辣椒平、MR1817等）］；
（A14）钠通道调节剂［具体地，Nav1.7通道调节剂、Nav1.3调节剂、或Nav1.8调节剂等］；
（A15）脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制活性化合物；
（A16）巴比妥类镇静剂［具体地，阿莫巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥(butabarbital)、
布他比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫阿米妥、或硫喷妥钠等］；
（A17）具有镇静作用的苯二氮卓类［具体地，氯氮卓、氯拉卓酸、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、或三唑仑等］；
（A18）H1拮抗剂［具体地，苯海拉明、吡拉明、盐酸异丙嗪、氯苯那敏、或氯环嗪等］；
（A19）5-HT受体激动剂或拮抗剂［具体地，依来曲坦、舒马普坦、或那拉曲坦等］；
（A20）1型微粒体前列腺素E合成酶（mPGES-1）抑制剂；（A21）白三烯B4拮抗剂［具体地，CP-105696、ONO-4057、或DPC-11870等］；
（A22）α2-δ配体［具体地，甲基-辛酸、（3S,5R）-3-氨基-5-甲基-壬酸、（3S,5R）-3-氨基-
5-甲基-辛酸、（3R,4R,5R）-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸、或（3R,4R,5R）-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸等］；
（A23）代谢型谷氨酸亚型1受体（mGluR1）拮抗剂；和
（A24）前列腺素E2亚型4（EP4）拮抗剂。
[0417] 此外，作为前述（B）的药物，可举出例如以下本发明的式（I）的化合物之外的对TrkA通路具有活性的药物，其包括：
（B1）糖尿病治疗药（（i）PPARγ作用药（激动剂、抑制剂）［具体地，吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、西格列酮、达格列酮、恩格列酮、或萘格列酮等］、（ii）胰岛素分泌促进剂［（a）磺酰脲试剂（具体地，甲苯磺丁脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、或妥拉磺脲等）、（b）非磺酰脲试剂等］、（iii）速效型胰岛素分泌促进剂（具体地，那格列奈、米格列奈、或瑞格列奈等）、（iv）α葡萄糖苷酶抑制剂［具体地，阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、卡格列波糖、脂解素、乙格列酯、普拉米星-Q、或沙伯他汀(salbostatin)等］、（v）胰岛素抗性改善药［具体地，（a）PPARγ作用药、（b）PTP-
1B抑制剂、（c）DPP-4抑制剂［具体地，西他列汀、维达列汀、阿格列汀、沙格列汀、或NVP-DPP-
728等］、（d）GLP-1和GLP-1激动剂［具体地，艾塞那肽、或利拉鲁肽等］、（e）11β-HSD抑制剂等、（f）GPR40激动剂、（g）GPR119激动剂、（h）GPR120激动剂］、（vi）肝糖新生抑制剂［具体地，胰高血糖素拮抗剂等］、（vii）双胍类试剂［具体地，二甲双胍、丁双胍、或苯乙双胍等］、（viii）胰岛素或胰岛素衍生物［具体地，胰岛素锌悬浮液、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、普通胰岛素、NPH胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、或混合型胰岛素等］、（ix）α2拮抗剂［具体地，咪格列唑、伊沙利多(isaglidol)、德格列哚、咪唑克生、或依法氧烷(efaroxane)等］）、（x）SGLT2抑制剂［具体地，伊格列净、达格列净、鲁格列净、托格列净、卡格列净、或恩格列净等］；
（B2）抗肥胖药（（i）肾上腺素β3受体激动剂［具体地，KRP-204、TRK-380、或TAC-301等］、（ii）CB-1受体拮抗剂［具体地，利莫那班、SR-147778、或BAY-65-2520等］、（iii）神经肽Y（NPY）受体拮抗剂［具体地，S-2367等］、（iv）摄食抑制药［单胺再摄取抑制剂［具体地，西布曲明、或马吲哚等］］、（v）脂肪酶抑制剂［具体地，奥利司他、或西替利司他等］、（vi）肽YY（PYY）受体拮抗剂等）；
（B3）降胆固醇药等高脂血症治疗药（（i）ω3脂肪酸类［具体地，二十碳五烯酸乙酯
（EPA-E制剂、例如，制品名：Epadel (注册商标)等）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的混合制剂（例如，制品名：LovazaTM、Omacor(注册商标)等）
等］、（ii）HMG-CoA还原酶抑制剂［具体地，阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、或瑞舒伐他汀等］（iii）HMG-CoA合成酶抑制剂、（iv）胆固醇吸收抑制剂［具体地，伊折麦布］、（v）酰基-CoA・胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂、（vi）CETP抑制剂、（vii）角鲨烯合成酶抑制剂、（viii）抗氧化剂［具体地，普罗布考等］、（ix）PPARα激动剂［具体地，氯贝特、依托贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、吉非贝齐、或KRP-
101等］、（x）PPARδ激动剂、（xi）LXR激动剂、（xii）FXR激动剂［具体地，INT-747等］、（xiii）MTTP抑制剂、（xiv）角鲨烯环氧酶抑制剂等）；
（B4）降压药（（i）利尿剂［具体地，三氯甲噻嗪、氢氯噻嗪、美夫西特、吲达帕胺、美替克仑、氯噻酮、曲帕胺、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、螺内酯、氨苯蝶啶、或埃普利酮等］、（ii）钙受体拮抗剂［具体地，氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、阿拉地平、阿折地平、马尼地平、巴尼地平、依氟地平、西尼地平、贝尼地平、或地尔硫卓等］、（iii）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）［具体地，卡托普利、赖诺普利、依那普利、地拉普利、培哚普利、苯那普利、群多普利、喹那普利、阿拉普利、咪达普利、替莫普利、或西拉普利等］、（iv）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）［具体地，氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、或厄贝沙坦等］、（v）直接肾素抑制剂［具体地，阿利克仑等］、（vi）α受体阻断剂［具体地，托拉唑啉、酚妥拉明、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、或乌拉地尔等］、（vii）β受体阻断剂［具体地，波吲洛尔(bopindolol)、吲哚洛尔、噻吗洛尔、二氯异丙肾上腺素(dichloroisoprenaline)、阿普洛尔、卡替洛尔、茚诺洛尔、布尼洛尔、喷布洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、尼普地洛、替利洛尔、醋丁洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、普拉洛尔、贝凡洛尔、布托沙明、卡维地洛、氨磺洛尔、阿罗洛尔、或拉贝洛尔等］、（viii）α1β阻断剂［具体地，卡维地洛、拉贝洛尔、阿罗洛尔、或贝凡洛尔等］、（ix）α2受体刺激药［具体地，可乐定、甲基多巴、或胍法辛等］）；
（B5）疾病改善性抗风湿药（DMARDs）［具体地，阿达木单抗、阿巴西普、英夫利昔单抗、依那西普、托西珠单抗、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、他克莫司、或布西拉明等］；
（B6）抗细胞因子药［具体地，尤特克单抗(ustekinumab)、苏金单抗(secukinumab)、依
奇珠单抗(Ixekizumab)、布罗达单抗(brodalumab)、TNF抑制剂、或MAP激酶抑制剂等］、
（B7）性激素或其衍生物［具体地，孕酮、雌二醇、或苯甲酸雌二醇等］；
（B8）甲状旁腺激素（PTH）；
（B9）GABAB受体激动剂［具体地，巴氯芬等］；
（B10）类固醇药物［具体地，地塞米松、己烯雌酚、醋酸可的松、或氟替卡松等］；
（B11）α肾上腺素能受体激动剂［具体地，坦索罗辛、可乐定、胍法辛、地塞托咪定
(dexmetatomidine)、或莫达非尼等］；
（B12）α2肾上腺素能受体激动剂［具体地，替扎尼定、或可乐定等］；
（B13）镇静剂［具体地，氯醛比林、格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、
或安眠酮等］；
（B14）骨骼肌松弛剂［具体地，巴氯芬、卡利普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫、或邻甲苯海拉明等］；
（B15）抗惊厥药［具体地，卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、或丙戊酸盐(valproate)等］；
（B16）速激肽（NK）拮抗剂（NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂）［具体地，TAK-635、MK-869、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、或达匹坦等］；
（B17）毒蕈碱性拮抗剂［具体地，奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林、或异丙托溴铵等］；
（B18）煤焦油镇痛药［具体地，扑热息痛等］；
（B19）神经阻断药［具体地，氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、甲硫达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利司培酮、齐哌西酮、喹噻平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺(bifeprunox)、阿塞那平(Asenapine)、鲁拉西酮（lurasidone）、氨磺必利、巴拉里酮(balaperidone)、肝素（parin）、德瑞（dre）、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、麦克林坦(meclinertant)、Miraxion（注册商标）、或沙立佐坦(sarizotan)等］；
（B20）T2A受体拮抗剂；
（B21）5-HT3拮抗剂［具体地，昂丹司琼(ondansetron)等］；
（B22）胆碱能（烟碱）镇痛药［具体地，Ispronicline（TC-1734）、RJR-2403、ABT-594、或烟碱等］；
（B23）PDEV抑制剂；
（B24）一氧化氮合成酶（iNOS）抑制剂［具体地，胍基乙基二硫化物等］；
（B25）乙酰胆碱酯酶抑制剂［具体地，多奈哌齐等］；
（B26）5-脂氧合酶抑制剂［具体地，齐留通、ZD-2138、或CV-6504等］；
（B27）抗TNF治疗［具体地，英夫利昔单抗（Remicade）、阿达木单抗（Humira）、赛妥珠单抗（Cimzia）、或戈利木单抗（Simponi）等单克隆抗体、或依那西普（Enbrel）等血液受体融合蛋白］；
（B28）代谢拮抗剂和抗叶酸剂（具体地，甲氨蝶呤等）；
（B29）靶向激酶抑制剂［具体地，JAK家族抑制剂（芦可替尼(ruxolitinib)、托法替尼、
CYT387、来他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼、或TG101348等）等］；
（B30）抗惊厥剂（具体地，普瑞巴林和加巴喷丁等）；
（B31）降钙素基因相关肽受体（CGRP）拮抗剂；
（B32）酪氨酸激酶靶向治疗药［具体地，阿法替尼、西妥昔单抗、达帕菲尼
(dabrafenib)、帕尼单抗、卡博替尼、克唑替尼、厄洛替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕妥珠单抗、瑞格菲尼、舒尼替尼、或曲妥珠单抗等］；
（B33）Ras-Raf-MEK-ERK通路抑制剂［具体地，索拉非尼、曲美替尼、或维罗非尼等］；
（B34）PI3K-Akt-mTOR-S6K通路抑制剂［具体地，依维莫司、雷帕霉素、哌立福新、或替西
罗莫司等］；
（B34）凋亡调节因子和信号转导通路抑制剂［具体地，依维莫司、哌立福新、雷帕霉素、
索拉非尼、替西罗莫司、曲美替尼、维罗非尼、或奥巴曲克司（obataclax）等］；
（B35）细胞毒性化疗药物［具体地，三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺（temozolomide）、或长春新碱等］；
（B36）血管新生靶向化疗药物［具体地，阿柏西普、或贝伐单抗等］；
（B37）免疫靶向药剂［具体地，阿地白介素、伊匹单抗（ipilimumab）、干扰素α-2b、派姆单抗（lambrolizumab）、纳武单抗(nivolumab)、泼尼松、或西普鲁塞T等］；
（B38）NGF靶向生物药品［具体地，NGF抗体、或他那珠单抗(tanezumab)等］；和
（B39）泛Trk抑制剂［例如，1-（（3S,4R）-4-（3-氟苯基）-1-（2-甲氧基乙基）吡咯烷-3-基）-3-（4-甲基-3-（2-甲基嘧啶-5-基）-1-苯基-1H-吡唑-5-基）脲、或ARRY-954等］。
（B1）糖尿病治疗药（（i）PPARγ作用药（激动剂、抑制剂）［具体地，吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、西格列酮、达格列酮、恩格列酮、或萘格列酮等］、（ii）胰岛素分泌促进剂［（a）磺酰脲试剂（具体地，甲苯磺丁脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、或妥拉磺脲等）、（b）非磺酰脲试剂等］、（iii）速效型胰岛素分泌促进剂（具体地，那格列奈、米格列奈、或瑞格列奈等）、（iv）α葡萄糖苷酶抑制剂［具体地，阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、卡格列波糖、脂解素、乙格列酯、普拉米星-Q、或沙伯他汀(salbostatin)等］、（v）胰岛素抗性改善药［具体地，（a）PPARγ作用药、（b）PTP-
1B抑制剂、（c）DPP-4抑制剂［具体地，西他列汀、维达列汀、阿格列汀、沙格列汀、或NVP-DPP-
728等］、（d）GLP-1和GLP-1激动剂［具体地，艾塞那肽、或利拉鲁肽等］、（e）11β-HSD抑制剂等、（f）GPR40激动剂、（g）GPR119激动剂、（h）GPR120激动剂］、（vi）肝糖新生抑制剂［具体地，胰高血糖素拮抗剂等］、（vii）双胍类试剂［具体地，二甲双胍、丁双胍、或苯乙双胍等］、（viii）胰岛素或胰岛素衍生物［具体地，胰岛素锌悬浮液、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、普通胰岛素、NPH胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、或混合型胰岛素等］、（ix）α2拮抗剂［具体地，咪格列唑、伊沙利多(isaglidol)、德格列哚、咪唑克生、或依法氧烷(efaroxane)等］）、（x）SGLT2抑制剂［具体地，伊格列净、达格列净、鲁格列净、托格列净、卡格列净、或恩格列净等］；
（B2）抗肥胖药（（i）肾上腺素β3受体激动剂［具体地，KRP-204、TRK-380、或TAC-301等］、（ii）CB-1受体拮抗剂［具体地，利莫那班、SR-147778、或BAY-65-2520等］、（iii）神经肽Y（NPY）受体拮抗剂［具体地，S-2367等］、（iv）摄食抑制药［单胺再摄取抑制剂［具体地，西布曲明、或马吲哚等］］、（v）脂肪酶抑制剂［具体地，奥利司他、或西替利司他等］、（vi）肽YY（PYY）受体拮抗剂等）；
（B3）降胆固醇药等高脂血症治疗药（（i）ω3脂肪酸类［具体地，二十碳五烯酸乙酯
（EPA-E制剂、例如，制品名：Epadel (注册商标)等）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的混合制剂（例如，制品名：LovazaTM、Omacor(注册商标)等）
等］、（ii）HMG-CoA还原酶抑制剂［具体地，阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、或瑞舒伐他汀等］（iii）HMG-CoA合成酶抑制剂、（iv）胆固醇吸收抑制剂［具体地，伊折麦布］、（v）酰基-CoA・胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂、（vi）CETP抑制剂、（vii）角鲨烯合成酶抑制剂、（viii）抗氧化剂［具体地，普罗布考等］、（ix）PPARα激动剂［具体地，氯贝特、依托贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、吉非贝齐、或KRP-
101等］、（x）PPARδ激动剂、（xi）LXR激动剂、（xii）FXR激动剂［具体地，INT-747等］、（xiii）MTTP抑制剂、（xiv）角鲨烯环氧酶抑制剂等）；
（B4）降压药（（i）利尿剂［具体地，三氯甲噻嗪、氢氯噻嗪、美夫西特、吲达帕胺、美替克仑、氯噻酮、曲帕胺、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、螺内酯、氨苯蝶啶、或埃普利酮等］、（ii）钙受体拮抗剂［具体地，氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、阿拉地平、阿折地平、马尼地平、巴尼地平、依氟地平、西尼地平、贝尼地平、或地尔硫卓等］、（iii）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）［具体地，卡托普利、赖诺普利、依那普利、地拉普利、培哚普利、苯那普利、群多普利、喹那普利、阿拉普利、咪达普利、替莫普利、或西拉普利等］、（iv）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）［具体地，氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、或厄贝沙坦等］、（v）直接肾素抑制剂［具体地，阿利克仑等］、（vi）α受体阻断剂［具体地，托拉唑啉、酚妥拉明、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、或乌拉地尔等］、（vii）β受体阻断剂［具体地，波吲洛尔(bopindolol)、吲哚洛尔、噻吗洛尔、二氯异丙肾上腺素(dichloroisoprenaline)、阿普洛尔、卡替洛尔、茚诺洛尔、布尼洛尔、喷布洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、尼普地洛、替利洛尔、醋丁洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、普拉洛尔、贝凡洛尔、布托沙明、卡维地洛、氨磺洛尔、阿罗洛尔、或拉贝洛尔等］、（viii）α1β阻断剂［具体地，卡维地洛、拉贝洛尔、阿罗洛尔、或贝凡洛尔等］、（ix）α2受体刺激药［具体地，可乐定、甲基多巴、或胍法辛等］）；
（B5）疾病改善性抗风湿药（DMARDs）［具体地，阿达木单抗、阿巴西普、英夫利昔单抗、依那西普、托西珠单抗、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、他克莫司、或布西拉明等］；
（B6）抗细胞因子药［具体地，尤特克单抗(ustekinumab)、苏金单抗(secukinumab)、依
奇珠单抗(Ixekizumab)、布罗达单抗(brodalumab)、TNF抑制剂、或MAP激酶抑制剂等］、
（B7）性激素或其衍生物［具体地，孕酮、雌二醇、或苯甲酸雌二醇等］；
（B8）甲状旁腺激素（PTH）；
（B9）GABAB受体激动剂［具体地，巴氯芬等］；
（B10）类固醇药物［具体地，地塞米松、己烯雌酚、醋酸可的松、或氟替卡松等］；
（B11）α肾上腺素能受体激动剂［具体地，坦索罗辛、可乐定、胍法辛、地塞托咪定
(dexmetatomidine)、或莫达非尼等］；
（B12）α2肾上腺素能受体激动剂［具体地，替扎尼定、或可乐定等］；
（B13）镇静剂［具体地，氯醛比林、格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobamate)、
或安眠酮等］；
（B14）骨骼肌松弛剂［具体地，巴氯芬、卡利普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫、或邻甲苯海拉明等］；
（B15）抗惊厥药［具体地，卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、或丙戊酸盐(valproate)等］；
（B16）速激肽（NK）拮抗剂（NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂）［具体地，TAK-635、MK-869、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、或达匹坦等］；
（B17）毒蕈碱性拮抗剂［具体地，奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林、或异丙托溴铵等］；
（B18）煤焦油镇痛药［具体地，扑热息痛等］；
（B19）神经阻断药［具体地，氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、甲硫达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利司培酮、齐哌西酮、喹噻平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺(bifeprunox)、阿塞那平(Asenapine)、鲁拉西酮（lurasidone）、氨磺必利、巴拉里酮(balaperidone)、肝素（parin）、德瑞（dre）、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、麦克林坦(meclinertant)、Miraxion（注册商标）、或沙立佐坦(sarizotan)等］；
（B20）T2A受体拮抗剂；
（B21）5-HT3拮抗剂［具体地，昂丹司琼(ondansetron)等］；
（B22）胆碱能（烟碱）镇痛药［具体地，Ispronicline（TC-1734）、RJR-2403、ABT-594、或烟碱等］；
（B23）PDEV抑制剂；
（B24）一氧化氮合成酶（iNOS）抑制剂［具体地，胍基乙基二硫化物等］；
（B25）乙酰胆碱酯酶抑制剂［具体地，多奈哌齐等］；
（B26）5-脂氧合酶抑制剂［具体地，齐留通、ZD-2138、或CV-6504等］；
（B27）抗TNF治疗［具体地，英夫利昔单抗（Remicade）、阿达木单抗（Humira）、赛妥珠单抗（Cimzia）、或戈利木单抗（Simponi）等单克隆抗体、或依那西普（Enbrel）等血液受体融合蛋白］；
（B28）代谢拮抗剂和抗叶酸剂（具体地，甲氨蝶呤等）；
（B29）靶向激酶抑制剂［具体地，JAK家族抑制剂（芦可替尼(ruxolitinib)、托法替尼、
CYT387、来他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼、或TG101348等）等］；
（B30）抗惊厥剂（具体地，普瑞巴林和加巴喷丁等）；
（B31）降钙素基因相关肽受体（CGRP）拮抗剂；
（B32）酪氨酸激酶靶向治疗药［具体地，阿法替尼、西妥昔单抗、达帕菲尼
(dabrafenib)、帕尼单抗、卡博替尼、克唑替尼、厄洛替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕妥珠单抗、瑞格菲尼、舒尼替尼、或曲妥珠单抗等］；
（B33）Ras-Raf-MEK-ERK通路抑制剂［具体地，索拉非尼、曲美替尼、或维罗非尼等］；
（B34）PI3K-Akt-mTOR-S6K通路抑制剂［具体地，依维莫司、雷帕霉素、哌立福新、或替西
罗莫司等］；
（B34）凋亡调节因子和信号转导通路抑制剂［具体地，依维莫司、哌立福新、雷帕霉素、
索拉非尼、替西罗莫司、曲美替尼、维罗非尼、或奥巴曲克司（obataclax）等］；
（B35）细胞毒性化疗药物［具体地，三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺（temozolomide）、或长春新碱等］；
（B36）血管新生靶向化疗药物［具体地，阿柏西普、或贝伐单抗等］；
（B37）免疫靶向药剂［具体地，阿地白介素、伊匹单抗（ipilimumab）、干扰素α-2b、派姆单抗（lambrolizumab）、纳武单抗(nivolumab)、泼尼松、或西普鲁塞T等］；
（B38）NGF靶向生物药品［具体地，NGF抗体、或他那珠单抗(tanezumab)等］；和
（B39）泛Trk抑制剂［例如，1-（（3S,4R）-4-（3-氟苯基）-1-（2-甲氧基乙基）吡咯烷-3-基）-3-（4-甲基-3-（2-甲基嘧啶-5-基）-1-苯基-1H-吡唑-5-基）脲、或ARRY-954等］。
[0419] 将本发明化合物与并用的药物组合使用时，它们可以是单独的制剂（或包含各自的试剂盒），也可以是合剂。另外，在单独的制剂中，可以将两者同时服用，也可以隔开时间给药。
[0420] 本发明的化合物可以以单次或多次给药的任一方式单独或与药学上可接受的载体组合给药。适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、灭菌水溶液、和各种有机溶
剂。由其形成的药物组合物然后可以容易地以片剂、散剂、锭剂(lozenge)、液体制剂、糖浆剂、注射液等各种给药方式给药。这些药物组合物可以视情况含有香味剂、粘合剂、赋形剂
等追加成分。因此，本发明的化合物可以以适用于口服、口腔、鼻腔、非口服（例如，静脉内、肌内、或皮下）、透皮（例如，贴剂）、或直肠给药、或者适于利用吸入或注入(insufflations)的给药的形式进行制剂。
剂。由其形成的药物组合物然后可以容易地以片剂、散剂、锭剂(lozenge)、液体制剂、糖浆剂、注射液等各种给药方式给药。这些药物组合物可以视情况含有香味剂、粘合剂、赋形剂
等追加成分。因此，本发明的化合物可以以适用于口服、口腔、鼻腔、非口服（例如，静脉内、肌内、或皮下）、透皮（例如，贴剂）、或直肠给药、或者适于利用吸入或注入(insufflations)的给药的形式进行制剂。
[0421] ［并用・配合剂/组合剂的给药形式］本发明的化合物与并用药物的给药形式没有特别限定，只要能够在给药时将本发明的
化合物和并用药物组合即可。作为这样的给药形式，可以使用例如：
（1）将本发明的化合物与并用药物同时制剂而得的单一制剂的给药、
（2）将本发明的化合物与并用药物分别制剂而得的2种制剂以相同给药通路同时给药、
（3）将本发明的化合物与并用药物分别制剂而得的2种制剂以相同给药通路隔开时间
差给药、
（4）将本发明的化合物与并用药物分别制剂而得的2种制剂以不同给药通路同时给药、
（5）将本发明的化合物与并用药物分别制剂而得的2种制剂以不同给药通路隔开时间
差给药（例如，以本发明的化合物→并用药物的顺序给药、或以相反的顺序给药）等。以下，将这些给药形式概括简称为本发明的并用剂。
化合物和并用药物组合即可。作为这样的给药形式，可以使用例如：
（1）将本发明的化合物与并用药物同时制剂而得的单一制剂的给药、
（2）将本发明的化合物与并用药物分别制剂而得的2种制剂以相同给药通路同时给药、
（3）将本发明的化合物与并用药物分别制剂而得的2种制剂以相同给药通路隔开时间
差给药、
（4）将本发明的化合物与并用药物分别制剂而得的2种制剂以不同给药通路同时给药、
（5）将本发明的化合物与并用药物分别制剂而得的2种制剂以不同给药通路隔开时间
差给药（例如，以本发明的化合物→并用药物的顺序给药、或以相反的顺序给药）等。以下，将这些给药形式概括简称为本发明的并用剂。
[0422] 在给药本发明的并用剂时，可以将并用药物与本发明的化合物在同时期给药，可以在并用药物的给药之后给药本发明的化合物，也可以在本发明的化合物的给药后给药并
用药物。在隔开时间差给药时，时间差根据给药的有效成分、剂型、和给药方法而不同，例
如，在并用药物先给药的情形中，可举出在并用药物的给药后1分钟～3日以内、优选10分钟
～1日以内、更优选15分钟～1小时以内给药本发明的化合物的方法。在本发明的化合物先
给药的情形中，可举出在本发明的化合物给药后1分钟～1日以内、优选10分钟～6小时以
内、更优选15分钟～1小时以内给药并用药物的方法。
用药物。在隔开时间差给药时，时间差根据给药的有效成分、剂型、和给药方法而不同，例
如，在并用药物先给药的情形中，可举出在并用药物的给药后1分钟～3日以内、优选10分钟
～1日以内、更优选15分钟～1小时以内给药本发明的化合物的方法。在本发明的化合物先
给药的情形中，可举出在本发明的化合物给药后1分钟～1日以内、优选10分钟～6小时以
内、更优选15分钟～1小时以内给药并用药物的方法。
[0423] 只要副作用不成为问题，则并用药物的给药量可以设定任意的量，可以基于临床上采用的用量来适宜选择。此外，本发明化合物与并用药物的配合比可以根据给药对象、给
药通路、对象疾病、症状、组合等而适宜选择。本发明的化合物与并用药物组合使用时，考虑这些药剂的相反效果，可以将彼此药剂的量在安全的范围内降低。例如，给药对象是人时，
相对于本发明化合物1重量份，可以使用并用药剂0.01～100重量份。
药通路、对象疾病、症状、组合等而适宜选择。本发明的化合物与并用药物组合使用时，考虑这些药剂的相反效果，可以将彼此药剂的量在安全的范围内降低。例如，给药对象是人时，
相对于本发明化合物1重量份，可以使用并用药剂0.01～100重量份。
[0424] 本发明的并用剂的毒性低，例如，可以将本发明的化合物、或（和）上述并用药物依照公知的方法与药理学上可接受的载体混合而制成药物组合物，例如，片剂（包含糖衣片、膜包衣片）、散剂、颗粒剂、胶囊剂（包含软胶囊）、溶液剂、注射剂、栓剂、缓释剂等，它们可以安全地口服、或非口服（例如局部、直肠、静脉等）给药。
[0425] 作为可用于本发明的并用剂的制造中的药理学上可接受的载体，可以使用与上述本发明的药物组合物所使用的相同的那些。
[0426] 本发明的并用剂中的本发明的化合物与并用药物的配合比可以根据给药对象、给药通路、疾病等而适宜选择。
[0427] 上述并用药物可以以适宜的比例组合2种以上使用。
[0428] 并用药物的给药量可以以临床上使用的用量为基准适宜选择。另外，本发明的化合物与并用药物的配合比可以根据给药对象、给药通路、对象疾病、症状、组合等而适宜选
择。例如，给药对象为人时，相对于本发明的化合物1质量份，可以使用并用药物0.01～100
质量份。
择。例如，给药对象为人时，相对于本发明的化合物1质量份，可以使用并用药物0.01～100
质量份。
[0429] 例如，本发明的并用剂中的本发明的化合物的含量根据制剂的形式而不同，通常相对于全部制剂为约0.01～99.9质量%的范围，优选为约0.1～50质量%的范围，进一步优选
为约0.5～20质量%左右的范围。应予说明，这些数值范围的上限值和下限值可以任意组合
各自的值而形成数值范围。
为约0.5～20质量%左右的范围。应予说明，这些数值范围的上限值和下限值可以任意组合
各自的值而形成数值范围。
[0430] 本发明的并用剂中的并用药物的含量根据制剂的形式而不同，通常相对于全部制剂为约0.01～99.9质量%的范围，优选为约0.1～约50质量%的范围，进一步优选为约0.5～
约20质量%的范围。应予说明，这些数值范围的上限值和下限值可以任意组合各自的值而形
成数值范围。
约20质量%的范围。应予说明，这些数值范围的上限值和下限值可以任意组合各自的值而形
成数值范围。
[0431] 本发明的并用剂中的载体等添加剂的含量根据制剂的形式而不同，通常相对于全部制剂为约1～99.99质量%的范围，优选为约10～约90质量%的范围。应予说明，这些数值范
围的上限值和下限值可以任意组合各自的值而形成数值范围。
围的上限值和下限值可以任意组合各自的值而形成数值范围。
[0432] 对本发明的化合物、和并用药物各自分别制剂的情形中也可以为相同的含量。
[0433] 如上所述，给药量在各种条件下变化，因此有时较上述给药量少的量就足够，另外有时也需要超出范围给药。
[0434] ［本发明的预防・治疗剂的制剂化］本发明的药物以药物组合物的形式给药。
[0435] 本发明的药物组合物可以包含本发明的式(I)所示的化合物或其旋光异构体、或制药学上可接受的它们的盐、或它们的溶剂化物中的至少一种，并任选与药学上接受的添
加剂组合而制作。更详细地，可以将赋形剂(例如：葡萄糖、乳糖（一水合物、喷雾干燥一水合物、无水等）、蔗糖、白糖、甘露醇(mannitol)、甘露糖醇(mannite)、木糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、微晶纤维素、硅酸、淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、和磷酸氢钙二水合物等)、粘合剂［例如：纤维素类(羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC))、结晶纤维素、微晶纤维素、明胶、糖类(乳糖、甘露糖醇、白糖、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇)、淀粉类(玉米淀粉、马铃薯淀粉)、α化淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Macrogol、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇、天然橡胶和合成橡胶等］、润滑剂(例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物、滑石、羧甲基纤维素等)、崩解剂［例如：淀粉类(玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉、α化淀粉)、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代羟基丙基纤维素、和藻酸钠等］、表面活性剂（月桂基硫酸钠和聚山梨酯80等）、助流剂（二氧化硅和滑石等）、覆膜剂［例如：纤维素类(羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚
物LD］、增塑剂(例如：柠檬酸三乙酯、Macrogol)、掩蔽剂(例如：氧化钛)、着色剂、香味剂、防腐剂(例如：苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯)、等渗剂(例如：甘油、氯化钠、氯化钙、甘露醇、葡萄糖)、pH调节剂(例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、盐酸、硫酸、磷酸缓冲液等缓冲液)、稳定剂(例如：糖、糖醇、黄原胶)、分散剂、抗氧化剂(例如：抗坏血酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、dl-α-生育酚)、缓冲剂、保存剂(例如：尼泊金酯、苄醇、苯扎氯铵)、芳香剂(例如：香兰素、l-薄荷醇、玫瑰油)、溶解助剂(例如：聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、聚乙二醇、磷脂胆固醇、三乙醇胺)、吸收促进剂(例如：乙醇酸钠、依地酸钠、辛酸钠、酰基肉碱类、柠檬烯)、凝胶化剂、悬浮剂、或乳化剂、常用的适当的添加剂或溶剂的种类与本发明的化合物等适宜组合制为各种剂型。
加剂组合而制作。更详细地，可以将赋形剂(例如：葡萄糖、乳糖（一水合物、喷雾干燥一水合物、无水等）、蔗糖、白糖、甘露醇(mannitol)、甘露糖醇(mannite)、木糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素、微晶纤维素、硅酸、淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、和磷酸氢钙二水合物等)、粘合剂［例如：纤维素类(羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC))、结晶纤维素、微晶纤维素、明胶、糖类(乳糖、甘露糖醇、白糖、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇)、淀粉类(玉米淀粉、马铃薯淀粉)、α化淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Macrogol、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇、天然橡胶和合成橡胶等］、润滑剂(例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物、滑石、羧甲基纤维素等)、崩解剂［例如：淀粉类(玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉、α化淀粉)、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代羟基丙基纤维素、和藻酸钠等］、表面活性剂（月桂基硫酸钠和聚山梨酯80等）、助流剂（二氧化硅和滑石等）、覆膜剂［例如：纤维素类(羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚
物LD］、增塑剂(例如：柠檬酸三乙酯、Macrogol)、掩蔽剂(例如：氧化钛)、着色剂、香味剂、防腐剂(例如：苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯)、等渗剂(例如：甘油、氯化钠、氯化钙、甘露醇、葡萄糖)、pH调节剂(例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、盐酸、硫酸、磷酸缓冲液等缓冲液)、稳定剂(例如：糖、糖醇、黄原胶)、分散剂、抗氧化剂(例如：抗坏血酸、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、dl-α-生育酚)、缓冲剂、保存剂(例如：尼泊金酯、苄醇、苯扎氯铵)、芳香剂(例如：香兰素、l-薄荷醇、玫瑰油)、溶解助剂(例如：聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、聚乙二醇、磷脂胆固醇、三乙醇胺)、吸收促进剂(例如：乙醇酸钠、依地酸钠、辛酸钠、酰基肉碱类、柠檬烯)、凝胶化剂、悬浮剂、或乳化剂、常用的适当的添加剂或溶剂的种类与本发明的化合物等适宜组合制为各种剂型。
[0436] 作为各种剂型，可举出例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、气溶胶剂、吸入剂、软膏剂、贴剂、栓剂、注射剂、锭剂、溶液剂、酒精剂、悬浮剂、提取物剂、酏剂等。另外，本发明的药物可以通过例如口服、皮下给药、肌内给药、鼻腔内给药、透皮给药、静脉内给药、动脉内给药、神经周围给药、硬膜外给药、鞘内给药、脑室内给药、直肠内给药、吸入等而对患者给药。本发明的药物优选适于口服给药。
[0437] 本发明的药物可以口服给药。口服给药是以化合物进入胃肠道的方式由口服用咽下，另外，也可以是化合物由口直接进入血流的口腔给药或舌下给药。作为适于口服给药的
制剂，可举出片剂；含有微粒、液体、或粉末的胶囊剂；锭剂（包括含液体锭剂）、咀嚼剂（咀嚼片）；多颗粒和纳米颗粒剂；凝胶剂、固溶体、脂质体、膜剂（包括粘膜附着剂）、阴道栓剂、喷雾剂等固体制剂和液状制剂等。
制剂，可举出片剂；含有微粒、液体、或粉末的胶囊剂；锭剂（包括含液体锭剂）、咀嚼剂（咀嚼片）；多颗粒和纳米颗粒剂；凝胶剂、固溶体、脂质体、膜剂（包括粘膜附着剂）、阴道栓剂、喷雾剂等固体制剂和液状制剂等。
[0438] 作为液状制剂，可举出悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂等。该制剂可以用作软质或硬质的胶囊剂的填充剂，具体地，包含载体（例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适当的油等）以及1种或多种乳化剂和/或助悬剂。液状制剂也可以由固体的例如小袋（颗
粒剂用的包装或袋）中重构成来制备。
粒剂用的包装或袋）中重构成来制备。
[0439] 本发明的药物可以向血流中、肌肉中或内脏中通过包括使用导管技术或输注(infusion)的注射而直接给药。作为注射，可举出静脉内给药、动脉内给药、腹腔内给药、髄腔内给药、脑室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅内给药、肌内给药和皮下给药等。注射中使用针注射器、无针注射器等装置。利用注射的直接给药还包括例如利用冷冻干燥制备
注射用制剂等的制药技术。
注射用制剂等的制药技术。
[0440] 注射用制剂可以添加保存剂而在例如安瓿或多次给药容器中作为单位给药形式提供。这些制剂可以采用油性或水性介质中的悬浮剂、溶液剂、或乳液等的形式，可以含有
助悬剂、稳定剂、和/或分散剂等制剂试剂。或者活性成分也可以是用于在使用前用适合的
介质例如去除灭菌发热物质的水进行重构的粉末形式。
助悬剂、稳定剂、和/或分散剂等制剂试剂。或者活性成分也可以是用于在使用前用适合的
介质例如去除灭菌发热物质的水进行重构的粉末形式。
[0441] 需要制品溶液时，制品溶液可以通过以足以产生对患者口服或非口服给药所需的强度的溶液的量将分离包合复合体溶解在水(或其它水性介质)中来制造。这些化合物可以
制剂为以在口腔内释放活性成分的方式设计的快速分散给药形式(fddf)。这些制剂大多是
使用基于急速溶解性明胶的基质而制剂化。这些给药形式是为人熟知的，可以用于递送宽
泛范围的药物。大部分的迅速分散给药形式利用明胶作为载体或结构形成剂。典型地，明胶
用于对给药形式赋予防止从包装取出时破损的充分的强度，而在进入口腔时，明胶可以使
其给药形式即时分解。或者，可以使用各种淀粉以获得相同的效果。
制剂为以在口腔内释放活性成分的方式设计的快速分散给药形式(fddf)。这些制剂大多是
使用基于急速溶解性明胶的基质而制剂化。这些给药形式是为人熟知的，可以用于递送宽
泛范围的药物。大部分的迅速分散给药形式利用明胶作为载体或结构形成剂。典型地，明胶
用于对给药形式赋予防止从包装取出时破损的充分的强度，而在进入口腔时，明胶可以使
其给药形式即时分解。或者，可以使用各种淀粉以获得相同的效果。
[0442] 本发明的药物可以对皮肤或粘膜即透皮（dermally或transdermally）地局部给药。作为这些典型的制剂，可举出凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂、散布剂、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤用贴剂、糯米纸囊剂（wafers）、植入剂、海绵剂、纤维剂、橡皮膏剂和微乳剂。也可以使用脂质体。
[0443] 本发明的药物可以以例如栓剂、阴道栓、或灌肠的形式经直肠或经阴道给药。作为栓剂基剂，可以使用例如可可脂或其它甘油酯等制剂为栓剂或保留灌肠等直肠组合物。
[0444] 本发明的药物还可以以在进行了等渗性pH调节的灭菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂的形式对眼或耳直接给药。作为适于眼和耳给药的其它制剂，可举出软膏剂、生
物降解性（例如，吸收性凝胶海绵、胶原蛋白）和非生物降解性（例如，硅酮）植入剂、糯米纸囊剂、隐形眼镜剂、和囊泡或脂质体等微粒剂或小泡剂等。
物降解性（例如，吸收性凝胶海绵、胶原蛋白）和非生物降解性（例如，硅酮）植入剂、糯米纸囊剂、隐形眼镜剂、和囊泡或脂质体等微粒剂或小泡剂等。
[0445] 本发明的药物还可以通过鼻腔内给药或通过吸入例如以溶液或悬浮液的形式，以来自干粉吸入器的干燥粉末的形式，或以气溶胶喷雾剂的形式给药。在溶液或悬浮液的形
式中，使用由患者挤压或者由泵送出的泵喷雾剂容器。在气溶胶喷雾剂中，使用利用适当的
推进剂或其它合适气体（或不使用）的加压容器、泵、喷雾剂、喷雾器或雾化器等。在干粉吸入器和气溶胶的情形，用量单位由预填充胶囊、泡罩或袋囊决定，或通过利用重量测定中供
给的给药腔的系统来决定。根据本发明的单位典型地构成以便给药含有化合物或盐1～
5000μg的恒定量即“喷气（puff）”。1日总给药量典型地为1μg～20mg的范围，可以单次给药或分次给药。
式中，使用由患者挤压或者由泵送出的泵喷雾剂容器。在气溶胶喷雾剂中，使用利用适当的
推进剂或其它合适气体（或不使用）的加压容器、泵、喷雾剂、喷雾器或雾化器等。在干粉吸入器和气溶胶的情形，用量单位由预填充胶囊、泡罩或袋囊决定，或通过利用重量测定中供
给的给药腔的系统来决定。根据本发明的单位典型地构成以便给药含有化合物或盐1～
5000μg的恒定量即“喷气（puff）”。1日总给药量典型地为1μg～20mg的范围，可以单次给药或分次给药。
[0446] 在对人患者的给药中，本发明的药物的1日总给药量根据给药方法而确定，为0.005mg～200mg的范围，优选为0.01mg～100mg的范围，更优选为0.1mg～50mg的范围。1日
总给药量可以通过单一给药量或分次给药量进行给药。这些用量是基于具有约65kg～70kg
体重的普通人患者而计算的。医生可以另外决定婴幼儿和老年人等体重在前述范围外的对
象的给药量。
总给药量可以通过单一给药量或分次给药量进行给药。这些用量是基于具有约65kg～70kg
体重的普通人患者而计算的。医生可以另外决定婴幼儿和老年人等体重在前述范围外的对
象的给药量。
[0447] 上述治疗的使用中给药的用量根据所用化合物或盐、给药方式、期望的治疗、和适应症而各种各样。本发明的药物组合物的给药量理想的是在考虑患者的年龄、体重、疾病的
种类、程度、给药通路等的基础上来设定，口服给药时，通常为0.05～100mg/kg/日，优选为
0.1～10mg/kg/日的范围内。另外，非口服给药的情形中，根据给药通路而大不相同，通常为
0.005～10mg/kg/日，优选为0.01～1mg/kg/日的范围内。可以将其以1日1次给药（单次给
药）至分数次给药（分次给药）。应予说明，这些数值范围的上限值和下限值可以任意组合各自的值而形成数值范围。
实施例
种类、程度、给药通路等的基础上来设定，口服给药时，通常为0.05～100mg/kg/日，优选为
0.1～10mg/kg/日的范围内。另外，非口服给药的情形中，根据给药通路而大不相同，通常为
0.005～10mg/kg/日，优选为0.01～1mg/kg/日的范围内。可以将其以1日1次给药（单次给
药）至分数次给药（分次给药）。应予说明，这些数值范围的上限值和下限值可以任意组合各自的值而形成数值范围。
实施例
[0448] 以下列举实验例具体说明本发明，但本发明并不受其任何限定。
[0449] ［药理实验例］以下列举实验例具体说明本发明，但本发明并不受其任何限定。以下的药理实施例1至
12提供试验本发明的化合物的有效性的方法。
12提供试验本发明的化合物的有效性的方法。
[0450] （药理实验例1）：对人TrkA蛋白的结合活性评价使用TrkA LanthaScreen（注册商标） Eu Kinase Binding Assay（ThermoFisher
SCIENTIFIC）进行测定。向384孔板（Corning）加入经Kinase缓冲液（ThermoFisher
SCIENTIFIC）稀释的各浓度的被检化合物2.5μL和15nM的TrkA酶（ThermoFisher
SCIENTIFIC）2.5μL。进一步加入3nM Eu抗His Tag抗体（ThermoFisher SCIENTIFIC）5μL、
30nM Kinase（注册商标） Tracer 236（ThermoFisher SCIENTIFIC）5μL，在室温反应60分钟。反应后通过EnVision 2100（PerkinElmer）测定激发波长340nm的铕的荧光强度
（Emission波长615nm）和TR-FRET（Emission波长665nm），由此算出其荧光比作为被检化合物与TrkA酶的结合量。将代替被检化合物而添加溶剂的孔的荧光比设为0%、将未添加TrkA
蛋白的孔的荧光比设为100%，算出各被检化合物的抑制活性（IC50值）。
SCIENTIFIC）进行测定。向384孔板（Corning）加入经Kinase缓冲液（ThermoFisher
SCIENTIFIC）稀释的各浓度的被检化合物2.5μL和15nM的TrkA酶（ThermoFisher
SCIENTIFIC）2.5μL。进一步加入3nM Eu抗His Tag抗体（ThermoFisher SCIENTIFIC）5μL、
30nM Kinase（注册商标） Tracer 236（ThermoFisher SCIENTIFIC）5μL，在室温反应60分钟。反应后通过EnVision 2100（PerkinElmer）测定激发波长340nm的铕的荧光强度
（Emission波长615nm）和TR-FRET（Emission波长665nm），由此算出其荧光比作为被检化合物与TrkA酶的结合量。将代替被检化合物而添加溶剂的孔的荧光比设为0%、将未添加TrkA
蛋白的孔的荧光比设为100%，算出各被检化合物的抑制活性（IC50值）。
[0451] 被检化合物的TrkA抑制活性可以通过IC50值进行评价，在表1中，将IC50值为50nmol/L以下的化合物示为A（活性非常高），IC50值大于50nmol/L且为1000nmol/L以下的化合物示为B（活性高），IC50值大于1000nmol/L的化合物示为C（活性低）。表1中，化合物1～62分别意指依照后述实施例1～62合成的化合物1～62。
[0452] [表1]化合物 IC50 值 化合物 IC50 值 化合物 IC50 值 化合物 IC50 值
1 A 20 A 37 A 48b A
2 A 21 A 37a A 49 A
3 A 22 A 37b A 50 B
4 A 23 A 38 B 51 A
5 A 24 A 39 A 52 A
6 A 25 A 40 A 53 A
7 A 26 A 41 A 54 A
8 A 27 B 41a A 55 A
9 A 28 A 41b A 56 A
10 A 29 A 42 A 57 B
11 A 30 A 43 A 58 B
12 A 31 A 44 A 59 B
13 A 32 A 44a A 60 B
14 A 33 A 44b A 61 B
15 A 34a A 45 A 61a B
16 A 34b A 46 A 61b B
17 A 35a A 47 A 62 B
18 A 35b A 48 A
19 A 36 A 48a A
1 A 20 A 37 A 48b A
2 A 21 A 37a A 49 A
3 A 22 A 37b A 50 B
4 A 23 A 38 B 51 A
5 A 24 A 39 A 52 A
6 A 25 A 40 A 53 A
7 A 26 A 41 A 54 A
8 A 27 B 41a A 55 A
9 A 28 A 41b A 56 A
10 A 29 A 42 A 57 B
11 A 30 A 43 A 58 B
12 A 31 A 44 A 59 B
13 A 32 A 44a A 60 B
14 A 33 A 44b A 61 B
15 A 34a A 45 A 61a B
16 A 34b A 46 A 61b B
17 A 35a A 47 A 62 B
18 A 35b A 48 A
19 A 36 A 48a A
[0453] （药理实验例2）：使用人TrkA表达细胞的抑制活性评价对细胞系中的TrkA激酶的抑制活性是以使用了稳定表达人TrkA的CHO-K1细胞
（CellSenser（注册商标） TrkA-NFAT-bla CHO-K1细胞、ThermoFisher SCIENTIFIC）的配体依赖性细胞内钙浓度的上升为指标来实施。
（CellSenser（注册商标） TrkA-NFAT-bla CHO-K1细胞、ThermoFisher SCIENTIFIC）的配体依赖性细胞内钙浓度的上升为指标来实施。
[0454] 在测定的前一天，将细胞悬浮于含有测定用培养基（0.5%灭活透析FBS（ThermoFisher SCIENTIFIC）、NEAA（ThermoFisher SCIENTIFIC）、1mM 丙酮酸钠
（ThermoFisher SCIENTIFIC））的Opti-MEM（注册商标）1 Reduced Serum Medium
（ThermoFisher SCIENTIFIC）中，以4.0×104细胞/100μL/孔的密度接种于96孔透明底板
（Greiner）中。在测定当天，添加含有2.5mM丙磺舒的上样缓冲液（FLIPRCalcium assay
kit、Molecular Devices）100μL，在37℃、5%CO2的条件下孵育1小时。添加经含有0.1%BSA的
20mM HEPES/HBSS预先稀释的被检化合物（DMSO终浓度：0.1%），并设置于细胞内钙浓度测定系统（FDSS7000，Hamamatsu Photonics）。在被检化合物添加5分钟后添加NGF-β（Sigma-
Aldrich Japan）（终浓度：30ng/mL），以荧光信号的形式测定细胞内钙浓度。将代替被检化合物而添加溶剂的孔的荧光信号设为0%，将未添加NGF-β的孔的荧光信号设为100%，算出各
被检化合物的抑制活性（IC50值）。
（ThermoFisher SCIENTIFIC））的Opti-MEM（注册商标）1 Reduced Serum Medium
（ThermoFisher SCIENTIFIC）中，以4.0×104细胞/100μL/孔的密度接种于96孔透明底板
（Greiner）中。在测定当天，添加含有2.5mM丙磺舒的上样缓冲液（FLIPRCalcium assay
kit、Molecular Devices）100μL，在37℃、5%CO2的条件下孵育1小时。添加经含有0.1%BSA的
20mM HEPES/HBSS预先稀释的被检化合物（DMSO终浓度：0.1%），并设置于细胞内钙浓度测定系统（FDSS7000，Hamamatsu Photonics）。在被检化合物添加5分钟后添加NGF-β（Sigma-
Aldrich Japan）（终浓度：30ng/mL），以荧光信号的形式测定细胞内钙浓度。将代替被检化合物而添加溶剂的孔的荧光信号设为0%，将未添加NGF-β的孔的荧光信号设为100%，算出各
被检化合物的抑制活性（IC50值）。
[0455] （药理实验例3）：对大鼠NGF诱发血管通透性亢进的抑制作用评价对体内TrkA的抑制活性。对背部剃毛的雄性Sprague-Dawley大鼠（CD（SD）IGS大
鼠，Charles River Japan）口服给药使用溶剂溶解或悬浮的化合物（给药容量：5mL/kg）。溶剂对照组口服给药溶剂。在给药1～24小时后，在异氟烷麻醉下尾静脉内给药（给药容量：
3mL/kg）1%依文思蓝（Nacalai Tesque），然后立即将用生理盐水稀释的300ng/mL的NGF（小鼠2.5s、Alomone）溶液在背部两处、以及将生理盐水在背部两处进行皮内给药（给药容量：
50μL/处）。皮内给药10分钟后，切取背部皮肤的给药部位（4处），将该皮肤样品向24孔板（日計制作所）的各孔中分别转移1个样品。以1.5mL/孔向板中加入甲酰胺（和光纯药工业），加盖后在37℃孵育过夜。将200μL的甲酰胺提取液移至96孔板（nunc）中，使用SpectraMax
（Molecular Devices）测定提取到甲酰胺中的依文思蓝的吸光度（波长：620nm）。
鼠，Charles River Japan）口服给药使用溶剂溶解或悬浮的化合物（给药容量：5mL/kg）。溶剂对照组口服给药溶剂。在给药1～24小时后，在异氟烷麻醉下尾静脉内给药（给药容量：
3mL/kg）1%依文思蓝（Nacalai Tesque），然后立即将用生理盐水稀释的300ng/mL的NGF（小鼠2.5s、Alomone）溶液在背部两处、以及将生理盐水在背部两处进行皮内给药（给药容量：
50μL/处）。皮内给药10分钟后，切取背部皮肤的给药部位（4处），将该皮肤样品向24孔板（日計制作所）的各孔中分别转移1个样品。以1.5mL/孔向板中加入甲酰胺（和光纯药工业），加盖后在37℃孵育过夜。将200μL的甲酰胺提取液移至96孔板（nunc）中，使用SpectraMax
（Molecular Devices）测定提取到甲酰胺中的依文思蓝的吸光度（波长：620nm）。
[0456] 同时还测定经甲酰胺稀释的依文思蓝标准品的吸光度，制作校准曲线。由该校准曲线和各样品的吸光度算出各样品的依文思蓝浓度。
[0457] 在采集自同一个体的4处皮肤样品中，将从给药NGF的2处的平均值中减去给药生理盐水的2处的平均值而得值作为该个体的值。大鼠NGF诱发血管通透性亢进抑制率是以溶
剂对照组的依文思蓝浓度为0%而算出。
剂对照组的依文思蓝浓度为0%而算出。
[0458] （药理实验例4）：对完全弗氏佐剂（CFA）诱发模型大鼠的镇痛作用使用CFA诱发模型大鼠，对被测化合物的镇痛作用进行评价。
[0459] （1）CFA诱发模型大鼠的制作将CFA（Sigma-Aldrich Japan）与生理盐水等量混合制备乳液，在异氟烷麻醉下对大鼠
右肢足垫使用26G注射针给药100μL。正常对照组给药生理盐水100μL。
右肢足垫使用26G注射针给药100μL。正常对照组给药生理盐水100μL。
[0460] （2）被测化合物、抗NGF抗体的给药将被测化合物用0.5%甲基纤维素（和光纯药工业）溶解或悬浮（给药容量：5mL/kg）。作
为阳性对照的抗NGF抗体用生理盐水溶解・稀释并制备为2mL/kg的溶液。被测化合物给药组
是从CFA给药当天起1日2次，7日反复口服给药。抗NGF抗体是在CFA给药的同日进行腹腔内
给药。
为阳性对照的抗NGF抗体用生理盐水溶解・稀释并制备为2mL/kg的溶液。被测化合物给药组
是从CFA给药当天起1日2次，7日反复口服给药。抗NGF抗体是在CFA给药的同日进行腹腔内
给药。
[0461] （3）50%阈值（g）的测定在CFA给药7日后实施测定。在测定环境中驯化动物1小时以上后，依照Dixon up-down
法（Journal of Neuroscience Methods、第53卷、55-63页、1994年）使用von Frey长丝刺激足垫，通过下式算出50%阈值（g）。应予说明，测定是在盲法下实施。
法（Journal of Neuroscience Methods、第53卷、55-63页、1994年）使用von Frey长丝刺激足垫，通过下式算出50%阈值（g）。应予说明，测定是在盲法下实施。
[0462] 50% 阈值（g）＝（10＾[Xf＋kδ]/10000）Xf：最后使用的长丝的值
k：列表值(tabular value)
δ：使用长丝间的差的平均（＝0.224）
（药理实验例5）：溶解性试验
（1）DMSO析出溶解性（动力学溶解度）
将本发明化合物的10mM的DMSO溶液以达到最终浓度100μM的方式添加至50mM磷酸缓冲
液（pH7.4）中。将该溶液在室温下以600rpm一边搅拌一边孵育1.5小时，用滤板
（MultiScreen HTS-PCF滤板（MerckMillipore））过滤，使用酶标仪（Powerscan HT（大日本制药））在最大吸收波长下测定滤液的吸光度。同时，将添加了已知浓度（1、3、10、30、100μM）试验化合物的DMSO溶液作为校准曲线标准溶液，并测定各标准溶液吸光度，制作校准曲线。通
过滤液和标准溶液的吸光度值算出化合物的溶解度（μM）。
k：列表值(tabular value)
δ：使用长丝间的差的平均（＝0.224）
（药理实验例5）：溶解性试验
（1）DMSO析出溶解性（动力学溶解度）
将本发明化合物的10mM的DMSO溶液以达到最终浓度100μM的方式添加至50mM磷酸缓冲
液（pH7.4）中。将该溶液在室温下以600rpm一边搅拌一边孵育1.5小时，用滤板
（MultiScreen HTS-PCF滤板（MerckMillipore））过滤，使用酶标仪（Powerscan HT（大日本制药））在最大吸收波长下测定滤液的吸光度。同时，将添加了已知浓度（1、3、10、30、100μM）试验化合物的DMSO溶液作为校准曲线标准溶液，并测定各标准溶液吸光度，制作校准曲线。通
过滤液和标准溶液的吸光度值算出化合物的溶解度（μM）。
[0463] （2）溶解性（热力学溶解度）将本发明化合物以达到1mg/mL的方式添加至溶剂（例如，水、缓冲液）中。将在溶液在25
℃或37℃下以1000rpm一边搅拌一边孵育24小时后，用滤板过滤。用HPLC分析滤液，在最大
吸收波长下检测峰，测定峰面积。同样地，将添加了已知浓度（例如，0.01、0.03、0.1、0.3、1、
3、10μg/mL）试验化合物的溶液（例如，DMSO溶液、1,4-二噁烷溶液、甲醇溶液）作为校准曲线标准溶液，并测定各峰面积，通过校准曲线的峰面积算出化合物的溶解度（μg/mL）。
℃或37℃下以1000rpm一边搅拌一边孵育24小时后，用滤板过滤。用HPLC分析滤液，在最大
吸收波长下检测峰，测定峰面积。同样地，将添加了已知浓度（例如，0.01、0.03、0.1、0.3、1、
3、10μg/mL）试验化合物的溶液（例如，DMSO溶液、1,4-二噁烷溶液、甲醇溶液）作为校准曲线标准溶液，并测定各峰面积，通过校准曲线的峰面积算出化合物的溶解度（μg/mL）。
[0464] （药理实验例6）：代谢稳定性试验将本发明化合物的10mM的DMSO溶液以达到最终浓度1μM的方式添加至肝微粒体溶液
（人、大鼠、小鼠、狗或猴子;XenoTech）、NADPH生成溶液（含有β-NADP、Glucose-6-
Phosphate、G-6-PDH（Y）、MgCl2的水）中。将该溶液在37℃孵育规定时间后，用乙腈终止反应。将反应液用滤板（MultiScreenHTS-HV板（MerckMillipore））离心过滤，使用高效液相色谱/质谱法测定滤液中的试验化合物。同样地，将反应时间0分钟的样品作为对照进行测定，
算出各时刻的残留率（%），通过100-残留率（%）算出代谢率（%）。
（人、大鼠、小鼠、狗或猴子;XenoTech）、NADPH生成溶液（含有β-NADP、Glucose-6-
Phosphate、G-6-PDH（Y）、MgCl2的水）中。将该溶液在37℃孵育规定时间后，用乙腈终止反应。将反应液用滤板（MultiScreenHTS-HV板（MerckMillipore））离心过滤，使用高效液相色谱/质谱法测定滤液中的试验化合物。同样地，将反应时间0分钟的样品作为对照进行测定，
算出各时刻的残留率（%），通过100-残留率（%）算出代谢率（%）。
[0465] （药理实验例7）：利用膜片钳法的hERG抑制试验使用全自动膜片钳系统（CytoPatch TM2或4（Cytocentrics））对hERG（人类ether-a-
go-go相关基因）通道的作用进行测定。为了确认细胞（CHOhERG DUO（B’SYS））的hERG IKr电流，将膜电位保持于-80mV，以15秒1次的频率施加：-50mV、0.11秒钟和20mV、4秒钟的去极化脉冲，随后-50mV、2秒钟的复极化脉冲。试验化合物对hERG通道的作用通过由复极化脉冲诱
导的尾电流的变化来确认。测定在室温进行。hERG通道抑制率以相对于试验化合物添加前
的尾电流峰值的添加后的尾电流的减少率（抑制率）的形式算出。
go-go相关基因）通道的作用进行测定。为了确认细胞（CHOhERG DUO（B’SYS））的hERG IKr电流，将膜电位保持于-80mV，以15秒1次的频率施加：-50mV、0.11秒钟和20mV、4秒钟的去极化脉冲，随后-50mV、2秒钟的复极化脉冲。试验化合物对hERG通道的作用通过由复极化脉冲诱
导的尾电流的变化来确认。测定在室温进行。hERG通道抑制率以相对于试验化合物添加前
的尾电流峰值的添加后的尾电流的减少率（抑制率）的形式算出。
[0466] 通过算出该抑制率，示出诱发药物所致的QT延长和其后的致命的副作用（室性心动过速、猝死等）的可能性。
[0467] （药理实验例8）：药代动力学（PK）试验（1）大鼠Cassette PK试验
将本发明化合物对6至10周龄的雄性Crl：CD（SD）大鼠以0.3mg/kg（给药溶剂为DMSO：二
甲基乙酰胺：PEG400：生理盐水＝1.2：2.8：4：2、1mL/kg）静脉内给药后，在0.083、0.25、0.5、
1、2、4、6小时后由颈静脉采血，或者以1mg/kg（给药溶剂为DMSO：Tween80：蒸馏水＝1：1：8、
10mL/kg）口服单次给药后，在0.5、1、2、4小时后由颈静脉采血。使用离心分离（3000rpm、15分钟、4℃）血液而得的血浆，通过高效液相色谱/质谱法测定血浆中的试验化合物。同样地
测定添加了已知浓度试验化合物的标准溶液，通过制作的校准曲线算出血浆中浓度（μg/
mL），将最高血浆中浓度作为Cmax（μg/mL）。
将本发明化合物对6至10周龄的雄性Crl：CD（SD）大鼠以0.3mg/kg（给药溶剂为DMSO：二
甲基乙酰胺：PEG400：生理盐水＝1.2：2.8：4：2、1mL/kg）静脉内给药后，在0.083、0.25、0.5、
1、2、4、6小时后由颈静脉采血，或者以1mg/kg（给药溶剂为DMSO：Tween80：蒸馏水＝1：1：8、
10mL/kg）口服单次给药后，在0.5、1、2、4小时后由颈静脉采血。使用离心分离（3000rpm、15分钟、4℃）血液而得的血浆，通过高效液相色谱/质谱法测定血浆中的试验化合物。同样地
测定添加了已知浓度试验化合物的标准溶液，通过制作的校准曲线算出血浆中浓度（μg/
mL），将最高血浆中浓度作为Cmax（μg/mL）。
[0468] （2）PK试验将本发明化合物对动物（约6至8周龄的雄性Crl：CD（SD）大鼠、或约1至3岁龄的雄性比
格犬、或约1至3岁龄的雄性食蟹猴）以0.3至1mg/kg（给药溶剂为二甲基乙酰胺：PEG400：蒸馏水＝4：4：2、0.1至1mL/kg）静脉内给药后，在0.083、0.25、0.5、1、2,4、8、24小时、或者以
0.5至3mg/kg（给药溶剂为0.5%MC、2至5mL/kg）口服给药后，在0.25、0.5、1、2,4、8、24小时后，大鼠由颈静脉采血，狗和猴子由上臂头静脉采血。使用离心分离（3000rpm、15分钟、4℃）血液而得的血浆，通过高效液相色谱/质谱法测定血浆中的试验化合物。同样地测定添加了
已知浓度试验化合物的标准溶液，通过制作的校准曲线算出血浆中浓度（μg/mL），将最高血浆中浓度作为Cmax（μg/mL）。
格犬、或约1至3岁龄的雄性食蟹猴）以0.3至1mg/kg（给药溶剂为二甲基乙酰胺：PEG400：蒸馏水＝4：4：2、0.1至1mL/kg）静脉内给药后，在0.083、0.25、0.5、1、2,4、8、24小时、或者以
0.5至3mg/kg（给药溶剂为0.5%MC、2至5mL/kg）口服给药后，在0.25、0.5、1、2,4、8、24小时后，大鼠由颈静脉采血，狗和猴子由上臂头静脉采血。使用离心分离（3000rpm、15分钟、4℃）血液而得的血浆，通过高效液相色谱/质谱法测定血浆中的试验化合物。同样地测定添加了
已知浓度试验化合物的标准溶液，通过制作的校准曲线算出血浆中浓度（μg/mL），将最高血浆中浓度作为Cmax（μg/mL）。
[0469] （药理实验例9）：蛋白结合试验将本发明化合物的10mM的DMSO溶液以达到最终浓度10μM的方式添加至正常血浆（人、
大鼠、狗、猴子）中。通过简易平衡透析装置（HTD96b Complete Unit（HTDialysis））在37℃下透析4小时后，使用高效液相色谱/质谱法测定透析膜的内侧(血浆侧)溶液和外侧(PBS
侧)溶液中的试验化合物浓度。由PBS侧和血浆侧之比算出非结合分数（%），通过100-非结合分数（%）算出蛋白结合率（%）。
大鼠、狗、猴子）中。通过简易平衡透析装置（HTD96b Complete Unit（HTDialysis））在37℃下透析4小时后，使用高效液相色谱/质谱法测定透析膜的内侧(血浆侧)溶液和外侧(PBS
侧)溶液中的试验化合物浓度。由PBS侧和血浆侧之比算出非结合分数（%），通过100-非结合分数（%）算出蛋白结合率（%）。
[0470] （药理实验例10）：药代动力学试验中的各种参数的算出对通过大鼠、狗、猴子的各动物种类的PK试验（前述药理实验例6）而得的血浆中浓度的
随时间的变化进行模型非依赖性分析，算出全身清除率CLtot（L/hr/kg）、稳态分布容积
Vdss（L/kg）、血浆中浓度―时间曲线下面积AUC（μg・hr/mL）、半衰期T1/2（hr）。此外，比较静脉内给药时的AUC和口服给药时的AUC，算出生物利用度。
随时间的变化进行模型非依赖性分析，算出全身清除率CLtot（L/hr/kg）、稳态分布容积
Vdss（L/kg）、血浆中浓度―时间曲线下面积AUC（μg・hr/mL）、半衰期T1/2（hr）。此外，比较静脉内给药时的AUC和口服给药时的AUC，算出生物利用度。
[0471] （药理实验例11）：人体中的药代动力学参数的预测使用通过前述药理实验例6、8、9或10等中记载的方法得到的动物的药代动力学试验中
的各种参数，体外试验中的代谢稳定性、蛋白结合率等参数，通过利用异速缩放的方法或
IVIVE（体外/体内外推）法等本领域技术人员已知的方法来预测人体中的药代动力学参数。
的各种参数，体外试验中的代谢稳定性、蛋白结合率等参数，通过利用异速缩放的方法或
IVIVE（体外/体内外推）法等本领域技术人员已知的方法来预测人体中的药代动力学参数。
[0472] （药理实验例12）：安全性试验将本发明化合物对小鼠或大鼠以单次进行口服给药，没有发现死亡例，也没有观察到
显著行动异常，由此表明本发明化合物的安全性。
显著行动异常，由此表明本发明化合物的安全性。
[0473] 以上的结果表明，本发明化合物具有优异的TrkA抑制作用。
[0474] 另外，在安全性试验中没有发现任何异常，表明本发明的低毒性。进一步，通过进行上述试验，就溶解性、代谢稳定性、药代动力学、避免hERG通道抑制作用等中的一个方面
而言，本发明化合物是良好的。
而言，本发明化合物是良好的。
[0475] 因此，本发明化合物可以期待作为TrkA抑制剂用于TrkA相关的疾病，即，疼痛（伴随于变形性关节症、类风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、前列腺炎的疼痛、以慢性腰痛、糖尿病性周围神经病变痛、术后疼痛、骨盆痛、癌症性疼痛等为代表的伤害感
受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等疾病的预防和/或治疗剂中。
受性疼痛、神经病变性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、或炎症性疼痛等的疼痛）、癌症、炎症/炎症性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、神经退行性疾病、感染症、干燥综合征、子宫内膜异位症、肾病和骨质疏松症等疾病的预防和/或治疗剂中。
[0476] 期待本发明化合物对作为TrkA相关的疾病的各种疾病显示出有希望的预防或治疗效果。
[0477] ［实施例］接着，列举实施例、试验例以进一步详细说明本发明，但这些实例仅为实施，而非限定
本发明，另外还可以在不脱离本发明的范围的范围内进行改变。
本发明，另外还可以在不脱离本发明的范围的范围内进行改变。
[0478] 核磁共振光谱（NMR）的测定中使用了JEOL JNM-ECX400 FT-NMR（日本电子）、JEOL JNM-ECX300 FT-NMR（日本电子）、Bruker Avance III 400MHz NMR（Bruker）。液相色谱-质谱（LC-Mass）通过以下的方法进行测定。［UPLC］［方法A］使用Waters AQUITY UPLC系统和CAPCELL Pak柱（2.0mm×50mm、3μm）（资生堂），使用甲醇：0.05%三氟乙酸水溶液＝5：95（0分钟）～95：5（1.0分钟）～95：5（1.6分钟）～5：95（2.0分钟）的流动相和梯度条件。
[0479] ［LCMS］［方法B］使用Waters FractionLynx MS系统（Waters）和SunFire柱（4.6mm×5cm、5μm）（Waters），使用乙腈：0.05%乙酸水溶液＝10：90（0分钟）～100：0（5.0分钟）～100：0（6.0分钟）～10：90（7.0分钟）、或［方法C］乙腈：0.05%三氟乙酸水溶液＝10：90（0分钟）～100：0（5.0分钟）～100：0（6.0分钟）～10：90（7.0分钟）的流动相和梯度条件。制备体系中使用了根据化合物而适宜改变的梯度条件。利用超临界流体液相色谱（SFC）的光学拆
分使用Waters SFCPrep15 System、SFC80q System和对应的手性柱来实施。光学纯度分析
使用Waters SFCUPC2和对应的手性柱来实施。
分使用Waters SFCPrep15 System、SFC80q System和对应的手性柱来实施。光学纯度分析
使用Waters SFCUPC2和对应的手性柱来实施。
[0480] 1H-NMR数据中，NMR信号的图案中，s意指单峰、d意指双峰、t意指三重峰、q意指四重峰、m意指多重峰、br意指宽峰、J意指耦合常数、Hz意指赫兹、CDCl3意指氘代氯仿、DMSO-D6意指氘代二甲基亚砜、CD3OD意指氘代甲醇。1H-NMR数据中，对于羟基（OH）、氨基（NH2）、羧基（COOH）的质子等由于为宽带而无法确认的信号，数据中没有记载。
[0481] LC-Mass数据中，M意指分子量，RT意指保留时间，［M＋H］+［, M＋Na］+意指分子离子峰。此外，表中的A、B、C各自意指“UPLC［方法A］”、“LCMS［方法B］”、“LCMS［方法C］”。
[0482] （实施例7）＜步骤2＞中所得的化合物的光学纯度是在（系统）Shimadzu Prominence、（柱）CHIRALPAK IG（Daicel） 4.6×150mm、（溶剂）95%己烷-5%乙醇-0.1%二乙基胺、（测定波长）254nm的测定条件下测定。
[0483] （实施例7a）至（实施例7i）中所得的化合物的光学纯度是在SFC法［（系统）Waters SFCUPC2、（柱）CHIRALCEL ODH（Daicel） 4.6×150 mm、（溶剂）90%超临界二氧化碳-10%甲醇-0.1%二乙基胺、（柱温度）40℃、（流速）3mL/分钟、（测定波长）220nm］、或HPLC法［（系统）Shimadzu Prominence、（柱）CHIRALPAK IG（Daicel） 4.6×150mm、（溶剂）90%己烷-10%乙醇-0.1%二乙基胺、（柱温度）40℃、（流速）0.5mL/分钟、（测定波长）220nm］的测定条件下测定。
[0484] （实施例63）中所得的化合物的光学纯度是在（系统）Shimadzu Prominence、（柱）CHIRALPAK IG（Daicel） 4.6×150mm、（溶剂）95%己烷-5%乙醇-0.1%二乙基胺、（测定波长）254nm的测定条件下测定。
[0485] 实施例中的“室温”表示通常约1℃至约30℃的温度。
[0486] 实施例化合物名中，表示为Rac-（1R,2R）的的化合物还包含作为其镜像体的（1S,2S）。具体地，（实施例1）的rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-
3-（2-苯基吡啶-3-基）脲包含：1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-
3-（2-苯基吡啶-3-基）脲和1-（（1S,2S）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-3-基）脲。
3-（2-苯基吡啶-3-基）脲包含：1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-
3-（2-苯基吡啶-3-基）脲和1-（（1S,2S）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-3-基）脲。
[0487] （实施例1）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-3-基）
脲的合成
＜步骤1＞
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
在市售的4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮（CAS编号2979-69-3）（1.0 g）的甲醇（10
mL）溶液中，在冰水冷却下，将硼氢化钠（0.24 g）分2次加入，在室温下搅拌1小时。
脲的合成
＜步骤1＞
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
在市售的4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮（CAS编号2979-69-3）（1.0 g）的甲醇（10
mL）溶液中，在冰水冷却下，将硼氢化钠（0.24 g）分2次加入，在室温下搅拌1小时。
[0488] 减压下除去甲醇，向所得的残渣加入1N 氢氧化钠水溶液（30 mL）和乙酸乙酯（40 mL）进行分配。将有机层用饱和食盐水（25 mL）清洗，用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，由此以淡黄色油状物形式得到标题化合物（1.0 g）。
[0489] ＜步骤2＞1,1-二甲基-1,2-二氢萘的合成
（实施例1）将＜步骤1＞中所得的化合物（1.0 g）与对甲苯磺酸一水合物（0.05 g）的甲
苯（10 mL）溶液在90℃下搅拌1.5小时。
（实施例1）将＜步骤1＞中所得的化合物（1.0 g）与对甲苯磺酸一水合物（0.05 g）的甲
苯（10 mL）溶液在90℃下搅拌1.5小时。
[0490] 放冷至室温后，加入乙酸乙酯（40 mL）与饱和碳酸氢钠水溶液（30 mL）进行分配。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，由此以黄色油状物的形式得
到标题化合物（0.86 g）。
到标题化合物（0.86 g）。
[0491] ＜步骤3＞3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并［1,2-b］环氧乙烯的合成
向（实施例1）＜步骤2＞中所得的化合物（30 mg）与碳酸氢钠（80 mg）的丙酮（0.60 mL）悬浮液中，在冰冷却下加入过氧化单硫酸钾（0.15 g）水溶液（0.60 mL）。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进
行分配。将有机层用硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去
溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝100：0～90：10）纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物（24 mg）。
向（实施例1）＜步骤2＞中所得的化合物（30 mg）与碳酸氢钠（80 mg）的丙酮（0.60 mL）悬浮液中，在冰冷却下加入过氧化单硫酸钾（0.15 g）水溶液（0.60 mL）。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，在室温搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进
行分配。将有机层用硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去
溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝100：0～90：10）纯化，以无色油状物的形式得到标题化合物（24 mg）。
[0492] ＜步骤4＞rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的合成
向（实施例1）＜步骤3＞中所得的化合物（30 mg）的乙醇（0.070 mL）溶液中加入25%氨
水（1.0 mL）。将反应液在密封管中在90℃下搅拌1小时。放冷后向反应液中加入水，并滤取析出的固体，在减压下进行干燥，由此得到标题化合物（14 mg）。
向（实施例1）＜步骤3＞中所得的化合物（30 mg）的乙醇（0.070 mL）溶液中加入25%氨
水（1.0 mL）。将反应液在密封管中在90℃下搅拌1小时。放冷后向反应液中加入水，并滤取析出的固体，在减压下进行干燥，由此得到标题化合物（14 mg）。
[0493] ＜步骤5＞rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基吡啶-3-基）
脲的合成
向市售的2-苯基-3-吡啶胺（CAS编号101601-80-3）（25 mg）的乙腈（0.50 mL）溶液中加
入氯甲酸对甲苯酯（25 mg）。将反应液在室温搅拌1小时后，向反应液中加入三乙胺（0.061 mL）与（实施例1）＜步骤4＞中所得的化合物（31 mg），在40℃下搅拌3小时。将反应液通过制备LC-Mass进行纯化，得到标题化合物（26 mg）。
脲的合成
向市售的2-苯基-3-吡啶胺（CAS编号101601-80-3）（25 mg）的乙腈（0.50 mL）溶液中加
入氯甲酸对甲苯酯（25 mg）。将反应液在室温搅拌1小时后，向反应液中加入三乙胺（0.061 mL）与（实施例1）＜步骤4＞中所得的化合物（31 mg），在40℃下搅拌3小时。将反应液通过制备LC-Mass进行纯化，得到标题化合物（26 mg）。
[0494] （实施例2）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡
啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺的合成
将市售的2-氯-5-甲基-3-吡啶胺（CAS编号34552-13-1）（1.0 g）、苯基硼酸（0.86 g）和
四（三苯基膦）钯（0.81 g）加入至乙醇（15 mL）、甲苯（35 mL）、和2N 碳酸钾水溶液（11 mL）的混合溶剂，在氮气氛下，在100℃下搅拌18小时。放冷后，向反应液加入乙酸乙酯与水进行分配，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶
柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝70：30―65：35-60：40）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（1.2 g）。
啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺的合成
将市售的2-氯-5-甲基-3-吡啶胺（CAS编号34552-13-1）（1.0 g）、苯基硼酸（0.86 g）和
四（三苯基膦）钯（0.81 g）加入至乙醇（15 mL）、甲苯（35 mL）、和2N 碳酸钾水溶液（11 mL）的混合溶剂，在氮气氛下，在100℃下搅拌18小时。放冷后，向反应液加入乙酸乙酯与水进行分配，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶
柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝70：30―65：35-60：40）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（1.2 g）。
[0495] ＜步骤2＞（5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
向（实施例2）＜步骤1＞中所得的化合物（43 mg）的四氢呋喃（1 mL）溶液中加入氯甲酸
对甲苯酯（0.051 mL），将反应液在70℃下搅拌18小时。反应结束后，减压下馏去溶剂。将所得残渣悬浮于庚烷中，滤取沉淀物，由此以无色固体的形式得到标题化合物（70 mg）。
向（实施例2）＜步骤1＞中所得的化合物（43 mg）的四氢呋喃（1 mL）溶液中加入氯甲酸
对甲苯酯（0.051 mL），将反应液在70℃下搅拌18小时。反应结束后，减压下馏去溶剂。将所得残渣悬浮于庚烷中，滤取沉淀物，由此以无色固体的形式得到标题化合物（70 mg）。
[0496] ＜步骤3＞rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡
啶-3-基）脲的合成
向（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（40 mg）的N-甲基吡咯烷酮（0.40 mL）溶液中，
加入（实施例1）＜步骤4＞中所得的化合物（26 mg）与三乙胺（0.052 mL），在40℃下搅拌1.5小时。将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此得到标题化合物（12 mg）。
啶-3-基）脲的合成
向（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（40 mg）的N-甲基吡咯烷酮（0.40 mL）溶液中，
加入（实施例1）＜步骤4＞中所得的化合物（26 mg）与三乙胺（0.052 mL），在40℃下搅拌1.5小时。将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此得到标题化合物（12 mg）。
[0497] （实施例3）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基
嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺的合成
向（实施例2）＜步骤1＞中所得的化合物（0.19 g）的N-甲基吡咯烷酮（2.0 mL）溶液中
加入N-溴琥珀酰亚胺（0.21 g），在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水（2.0 mL），用叔丁基甲基醚提取两次，将有机层用水清洗。减压下馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（固
定相：氨基-硅胶、流动相：庚烷/乙酸乙酯＝90：10～30：10）纯化，以褐色固体的形式得到标题化合物（0.20 g）。
嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺的合成
向（实施例2）＜步骤1＞中所得的化合物（0.19 g）的N-甲基吡咯烷酮（2.0 mL）溶液中
加入N-溴琥珀酰亚胺（0.21 g），在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水（2.0 mL），用叔丁基甲基醚提取两次，将有机层用水清洗。减压下馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（固
定相：氨基-硅胶、流动相：庚烷/乙酸乙酯＝90：10～30：10）纯化，以褐色固体的形式得到标题化合物（0.20 g）。
[0498] ＜步骤2＞（6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
向（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（500 mg）的四氢呋喃（7.5mL）溶液中加入氯甲
酸对甲苯酯（0.55 mL），在40℃下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，将所得残渣悬浮于庚烷
中，滤取沉淀物，由此以白色固体的形式得到标题化合物（0.71 g）。
向（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（500 mg）的四氢呋喃（7.5mL）溶液中加入氯甲
酸对甲苯酯（0.55 mL），在40℃下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，将所得残渣悬浮于庚烷
中，滤取沉淀物，由此以白色固体的形式得到标题化合物（0.71 g）。
[0499] ＜步骤3＞rac-1-（6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-
四氢萘-1-基）脲的合成
向（实施例3）＜步骤2＞中所得的化合物（0.11 g）的四氢呋喃（3.0 mL）溶液中，在室温
下加入（实施例1）＜步骤4＞中所得的化合物（0.12 g）与N,N-二异丙基乙胺（0.20 mL），将反应液在70℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（固定相：氨基-硅胶、流动相：庚烷/乙酸乙酯＝1：1）纯化，以白色固体的形式得到标题化合物（95 mg）。
四氢萘-1-基）脲的合成
向（实施例3）＜步骤2＞中所得的化合物（0.11 g）的四氢呋喃（3.0 mL）溶液中，在室温
下加入（实施例1）＜步骤4＞中所得的化合物（0.12 g）与N,N-二异丙基乙胺（0.20 mL），将反应液在70℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（固定相：氨基-硅胶、流动相：庚烷/乙酸乙酯＝1：1）纯化，以白色固体的形式得到标题化合物（95 mg）。
[0500] ＜步骤4＞rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基
嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例3）＜步骤3＞中所得的化合物（30 mg）的1,2-二甲氧基乙烷（1.0 mL）与水
（0.10 mL）的混合溶液中，加入2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基）嘧啶（41 mg）、碳酸铯（61 mg）和双（三苯基膦）钯（II）氯化物（4.4 mg），在100℃下搅拌
16.5小时。将反应液通过制备LC-Mass纯化，以白色固体的形式得到标题化合物（8.4 mg）。
嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例3）＜步骤3＞中所得的化合物（30 mg）的1,2-二甲氧基乙烷（1.0 mL）与水
（0.10 mL）的混合溶液中，加入2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基）嘧啶（41 mg）、碳酸铯（61 mg）和双（三苯基膦）钯（II）氯化物（4.4 mg），在100℃下搅拌
16.5小时。将反应液通过制备LC-Mass纯化，以白色固体的形式得到标题化合物（8.4 mg）。
[0501] （实施例4）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲
基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，代替2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶而使用1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基）-1H-吡唑（39 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（22 mg）。
基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，代替2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶而使用1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基）-1H-吡唑（39 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（22 mg）。
[0502] （实施例5）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡
唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，代替2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶而使用4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-
1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯（55 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（18 mg）。
唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，代替2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶而使用4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-
1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯（55 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（18 mg）。
[0503] （实施例6）rac-1-（6’-羟基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,
3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，代替2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶而使用5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）
吡啶-2-醇（41 mg），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（11 mg）。
3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，代替2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶而使用5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）
吡啶-2-醇（41 mg），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（11 mg）。
[0504] （实施例7）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-
基）脲的合成
＜步骤1＞
（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水
合物的合成 向（实施例1）＜步骤4＞中所得的化合物（3.4 g）的乙腈（74 mL）与水（19 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（2.7 g）。将反应液在100℃下搅拌5分钟，放冷至室温后，在相同温度下静置2小时。滤取析出的结晶，用预冷的乙腈-水（4：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此得到产物（2.0 g）。向该产物中加入乙腈-水（4：1）（25 mL），在100℃下搅拌10分钟，放冷至室温后，在相同温度下静置1小时，进行重结晶。滤取析出的
结晶，用预冷的乙腈-水（4：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以无色固体的形式得到标题化合物（1.4 g）。所得标题化合物的光学纯度为99%以上（HPLC，保留时间为11.75分钟）。
基）脲的合成
＜步骤1＞
（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水
合物的合成 向（实施例1）＜步骤4＞中所得的化合物（3.4 g）的乙腈（74 mL）与水（19 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（2.7 g）。将反应液在100℃下搅拌5分钟，放冷至室温后，在相同温度下静置2小时。滤取析出的结晶，用预冷的乙腈-水（4：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此得到产物（2.0 g）。向该产物中加入乙腈-水（4：1）（25 mL），在100℃下搅拌10分钟，放冷至室温后，在相同温度下静置1小时，进行重结晶。滤取析出的
结晶，用预冷的乙腈-水（4：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以无色固体的形式得到标题化合物（1.4 g）。所得标题化合物的光学纯度为99%以上（HPLC，保留时间为11.75分钟）。
[0505] ＜步骤2＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基吡啶-3-
基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（40
mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（47 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（12 mg）。
基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（40
mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（47 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（12 mg）。
[0506] 下述（实施例7a）至（实施例7i）是（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇 （2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物的合成。
[0507] （实施例7a）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（1.0 g）的1,2-二甲氧基乙烷（11.4 mL）与水（0.6 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（0.78 g）。将反应液在100℃下搅拌1小时，放冷至室温后，在相同温度下搅拌2小时30分钟。滤取析出的结晶，用1,2-二甲氧基乙烷-水（19：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（0.86 g）。所得标题化合物的光学纯度为98.1%（HPLC，保留时间10.58分钟）。
[0508] （实施例7b）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（1.0 g）的1,2-二甲氧基乙烷（18.0 mL）与水（2.0 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（0.78 g）。将反应液在110℃下加热回流使之溶解，然后放冷至室温，在相同温度下搅拌2小时20分钟。滤取析出的结晶，用1,2-二甲氧基乙烷-水（9：
1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（0.78 g）。
所得标题化合物的光学纯度为99.4%（HPLC，保留时间10.30分钟）。
1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（0.78 g）。
所得标题化合物的光学纯度为99.4%（HPLC，保留时间10.30分钟）。
[0509] （实施例7c）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（100 mg）的1,2-二甲氧基乙烷（1.9 mL）与水（0.2 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（78 mg）。将反应液加热至90℃使之溶解后，放冷至室温，然后在相同温度下搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用1,2-二甲氧基乙烷-水（23：2）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（78 mg）。所得标题化合物的光学纯度为96.4%（HPLC，保留时间10.60分钟）。
[0510] （实施例7d）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（100 mg）的1,2-二甲氧基乙烷（1.9 mL）与水（0.2 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（78 mg）。将反应液加热至90℃使之溶解后，放冷至室温，然后在相同温度下搅拌22小时30分钟。滤取析出的结晶，用1,2-二甲氧基乙烷-水（23：2）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（79 mg）。所得标题化合物的光学纯度为96.4%（HPLC，保留时间10.54分钟）。
[0511] （实施例7d）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（100 mg）的1,2-二甲氧基乙烷（1.0 mL）与水（0.2 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（78 mg）。将反应液加热至90℃使之溶解后，放冷至室温，然后在相同温度下搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用1,2-二甲氧基乙烷-水（4：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（70 mg）。所得标题化合物的光学纯度为96.3%（HPLC，保留时间10.50分钟）。
[0512] （实施例7f）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（100 mg）的丙酮（1.08 mL）与水（0.12 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（78 mg）。将反应液在90℃下加热回流使之溶解，然后放冷至室温，在相同温度下搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用丙酮-水（9：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（82 mg）。所得标题化合物的光学纯度为94.2%
（HPLC，保留时间10.56分钟）。
（HPLC，保留时间10.56分钟）。
[0513] （实施例7g）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（100 mg）的丙酮（1.0 mL）与水（0.2 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（78 mg）。将反应液加热至90℃使之溶解后，放冷至室温，然后在相同温度下搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用丙酮-水（4：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（72 mg）。所得标题化合物的光学纯度为96.0%（HPLC，保留时间10.51分钟）。
[0514] （实施例7h）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（21.0 g）的乙腈（378 mL）与水（42 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（16.5 g）。将反应液在70℃下搅拌1小时，放冷至室温后，在相同温度下搅拌
16小时。滤取析出的结晶，用乙腈-水（9：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（16.0 g）。所得标题化合物的光学纯度为98.7%（SFC，保留时间2.01分钟）。
16小时。滤取析出的结晶，用乙腈-水（9：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（16.0 g）。所得标题化合物的光学纯度为98.7%（SFC，保留时间2.01分钟）。
[0515] （实施例7i）向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（83.5 g）的乙腈（1503 mL）与水（167 mL）的混合溶液中，在室温下加入D-（-）-酒石酸（65.5 g）。将反应液在75℃下搅拌1小时，放冷至室温后，在相同温度下搅拌16小时。滤取析出的结晶，用乙腈-水（20：1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（59.5 g）。所得标题化合物的光学纯度为98.4%（SFC，保留时间2.05分钟）。
[0516] 应予说明，上述（实施例7a）至（实施例7i）中所得的（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇 （2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物分别显示与（实施例7）＜步骤
1＞中所得的化合物相同的1H-NMR和LC-Mass数据（表2和表3）。另外，（实施例7）＜步骤1＞和（实施例7a）至（实施例7i）中所得的（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇 （2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物的绝对立体构型的确定是通过X射线晶体结构分析来
确定。应予说明，该利用X射线的晶体结构分析在图1中记载的测定条件下进行测定（参照图
1）。
1＞中所得的化合物相同的1H-NMR和LC-Mass数据（表2和表3）。另外，（实施例7）＜步骤1＞和（实施例7a）至（实施例7i）中所得的（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇 （2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物的绝对立体构型的确定是通过X射线晶体结构分析来
确定。应予说明，该利用X射线的晶体结构分析在图1中记载的测定条件下进行测定（参照图
1）。
[0517] （实施例8）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基甲基）-5-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲腈的合成
将（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（13 g）、氰化锌（6.3 g）和四（三苯基膦）钯
（5.7 g）的N、N-二甲基甲酰胺（130 mL）溶液，在氮气氛下在110℃下搅拌3.5小时。将反应液放冷至室温后，加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配，将该混合物用硅藻土垫过
滤。分离乙酸乙酯层后，将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向由此得到的残渣中加入乙酸乙酯-庚烷（1：1），固化粉碎，以黄色固体的形式得到标题化合物（8.4 g）。
2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲腈的合成
将（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（13 g）、氰化锌（6.3 g）和四（三苯基膦）钯
（5.7 g）的N、N-二甲基甲酰胺（130 mL）溶液，在氮气氛下在110℃下搅拌3.5小时。将反应液放冷至室温后，加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配，将该混合物用硅藻土垫过
滤。分离乙酸乙酯层后，将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向由此得到的残渣中加入乙酸乙酯-庚烷（1：1），固化粉碎，以黄色固体的形式得到标题化合物（8.4 g）。
[0518] ＜步骤2＞5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸乙酯的合成；
将（实施例8）＜步骤1＞中所得的化合物（2.0 g）在硫酸（8.0 mL）中在90℃下加热72小
时。接着将反应液注入乙醇（16 mL）中，在90℃下搅拌5小时。放冷后，将反应液加入冰水中，在冰冷却下使用25%氨水进行中和。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提
取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过
硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝90：10～60：40）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（1.2 g）。
将（实施例8）＜步骤1＞中所得的化合物（2.0 g）在硫酸（8.0 mL）中在90℃下加热72小
时。接着将反应液注入乙醇（16 mL）中，在90℃下搅拌5小时。放冷后，将反应液加入冰水中，在冰冷却下使用25%氨水进行中和。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提
取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过
硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝90：10～60：40）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（1.2 g）。
[0519] ＜步骤3＞（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）甲醇的合成
向（实施例8）＜步骤2＞中所得的化合物（0.90 g）的四氢呋喃（10 mL）溶液中，在冰冷
却下加入3摩尔浓度的硼氢化锂-四氢呋喃溶液（1.8 mL）。将反应液在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应液中加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干
燥，减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入庚烷-乙酸乙酯（1：1），固化粉碎，以白色固体的形式得到标题化合物（0.64 g）。
向（实施例8）＜步骤2＞中所得的化合物（0.90 g）的四氢呋喃（10 mL）溶液中，在冰冷
却下加入3摩尔浓度的硼氢化锂-四氢呋喃溶液（1.8 mL）。将反应液在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，向反应液中加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干
燥，减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入庚烷-乙酸乙酯（1：1），固化粉碎，以白色固体的形式得到标题化合物（0.64 g）。
[0520] ＜步骤4＞（6-（羟基甲基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
向（实施例8）＜步骤3＞中所得的化合物（0.54 g）的四氢呋喃（12 mL）溶液中加入氯甲
酸对甲苯酯（0.72 mL），将反应液在70℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯（35 mL）与
1N 氢氧化钠水溶液（6.0 mL），在室温下搅拌40分钟。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入庚烷-乙酸乙酯（1：1），固化粉碎，以白色固体的形式得到标题化合物（0.38 g）。
向（实施例8）＜步骤3＞中所得的化合物（0.54 g）的四氢呋喃（12 mL）溶液中加入氯甲
酸对甲苯酯（0.72 mL），将反应液在70℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯（35 mL）与
1N 氢氧化钠水溶液（6.0 mL），在室温下搅拌40分钟。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入庚烷-乙酸乙酯（1：1），固化粉碎，以白色固体的形式得到标题化合物（0.38 g）。
[0521] ＜步骤5＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基甲基）-5-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例8）＜步骤4＞中所得的化合物（44
mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（47 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（33 mg）。
2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例8）＜步骤4＞中所得的化合物（44
mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（47 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（33 mg）。
[0522] （实施例9）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺的合成
向（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（0.40 g）的1,2-二甲氧基乙烷（10 mL）与水
（2.0 mL）的混合溶液中，加入2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基）嘧啶（0.44 g）、碳酸铯（1.5 g）和二氯［1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁］钯二氯甲烷加合物（0.12 g），在80℃下搅拌4小时。放冷后，向反应液中加入水。用硅藻土垫滤出不溶物，用乙酸乙酯清洗，从滤液中分离有机层，用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（固定相：氨基-硅胶、流动相：庚烷/乙酸乙酯＝
100：0～50：50）纯化，得到标题化合物（0.31 g）。
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺的合成
向（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（0.40 g）的1,2-二甲氧基乙烷（10 mL）与水
（2.0 mL）的混合溶液中，加入2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基）嘧啶（0.44 g）、碳酸铯（1.5 g）和二氯［1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁］钯二氯甲烷加合物（0.12 g），在80℃下搅拌4小时。放冷后，向反应液中加入水。用硅藻土垫滤出不溶物，用乙酸乙酯清洗，从滤液中分离有机层，用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（固定相：氨基-硅胶、流动相：庚烷/乙酸乙酯＝
100：0～50：50）纯化，得到标题化合物（0.31 g）。
[0523] ＜步骤2＞（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯的合成
向（实施例9）＜步骤1＞中所得的化合物（0.30 g）的1,2-二氯乙烷（100 mL）溶液中，在
室温下加入吡啶（0.22 mL）和氯甲酸2,2,2-三氯乙酯（0.36 mL），在相同温度下搅拌1小时。
向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，
用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（固定相：氨基-硅胶、流动相：
庚烷/乙酸乙酯＝2：1）纯化，以白色固体的形式得到标题化合物（0.41 g）。
向（实施例9）＜步骤1＞中所得的化合物（0.30 g）的1,2-二氯乙烷（100 mL）溶液中，在
室温下加入吡啶（0.22 mL）和氯甲酸2,2,2-三氯乙酯（0.36 mL），在相同温度下搅拌1小时。
向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，
用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（固定相：氨基-硅胶、流动相：
庚烷/乙酸乙酯＝2：1）纯化，以白色固体的形式得到标题化合物（0.41 g）。
[0524] ＜步骤3＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.10 g）的N-甲基吡咯烷酮（0.50 mL）溶液
中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（76 mg）与三乙胺（0.093 mL），在40℃下搅拌
18.5小时。向反应液中加入水（3.0 mL），滤取析出的沉淀并进行水洗。将滤取的粗产物悬浮于庚烷-异丙醇（9：1）的混合溶剂中，固化粉碎后进行滤取，并用庚烷-异丙醇（9：1）清洗，减压干燥，由此得到标题化合物（82 mg）。
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.10 g）的N-甲基吡咯烷酮（0.50 mL）溶液
中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（76 mg）与三乙胺（0.093 mL），在40℃下搅拌
18.5小时。向反应液中加入水（3.0 mL），滤取析出的沉淀并进行水洗。将滤取的粗产物悬浮于庚烷-异丙醇（9：1）的混合溶剂中，固化粉碎后进行滤取，并用庚烷-异丙醇（9：1）清洗，减压干燥，由此得到标题化合物（82 mg）。
[0525] 下述（实施例9a）至（实施例9j）是1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成。
[0526] （实施例9a～9j）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
（实施例9a）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的N-甲基吡咯烷酮（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与三乙胺（0.093mL），在50℃下搅拌2小时，由此得到标题化合物（78%收率）。
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
（实施例9a）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的N-甲基吡咯烷酮（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与三乙胺（0.093mL），在50℃下搅拌2小时，由此得到标题化合物（78%收率）。
[0527] （实施例9b）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（2.6g）的N-甲基吡咯烷酮（26mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（2.08g）与三乙胺（2.42mL），在50℃下搅拌3.5小时，由此得到标题化合物（约70%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（10%收率）。
[0528] （实施例9c）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的二甲基亚砜（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与N,N-二异丙基乙胺（0.11mL），在50℃下搅拌3.25小时，由此得到标题化合物（89%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（8%收率）。
[0529] （实施例9d）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的乙腈（1.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与N,N-二异丙基乙胺（0.11mL），在50℃下搅拌3.25小时，进而在70℃搅拌2.75小时，由此得到标题化合物（58%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（2%收率）。
[0530] （实施例9e）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的二甲基亚砜（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与N,N-二异丙基乙胺（0.11mL），在50℃下搅拌3小时，由此得到标题化合物（88%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（8%收率）。
[0531] （实施例9f）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的二甲基亚砜（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与吡啶（0.053mL），在50℃下搅拌1小时，进而在80℃下搅拌2小时，由此得到标题化合物（70%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（20%收率）。
啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（20%收率）。
[0532] （实施例9g）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的二甲基亚砜（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与碳酸钾（46mg），在50℃下搅拌1小时、进而在80℃下搅拌2小时，由此得到标题化合物（81%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（16%收率）。
[0533] （实施例9h）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的二甲基亚砜（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与三乙胺（0.11mL），在室温下搅拌26小时，由此得到标题化合物（92%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（3%收率）。
[0534] （实施例9i）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的二甲基亚砜（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）（0.07mL），在室温下搅拌3.25小时，由此得到标题化合物（92%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（1.2%收率）。
[0535] （实施例9j）向（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物（0.1g）的二甲基亚砜（0.5mL）溶液中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（80mg）与1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（DBU）（0.1mL），在室温下搅拌2小时，由此得到标题化合物（92%收率）和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺（0.7%收率）。
[0536] 应予说明，上述（实施例9a）～（实施例9j）中所得的1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲和5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-胺分别与（实施例9）＜步骤3＞、（实施例9）＜步骤1＞中所得的化合物显示出相同的1H-NMR和LC-Mass数据（表2和表3）。
[0537] （实施例10）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-
吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺的合成
向（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（1 g）的1,2-二甲氧基乙烷（30 mL）与水（6.0
mL）的混合溶液中，加入1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑
（0.95 g）、碳酸铯（3.7 g）和二氯［1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁］钯二氯甲烷加合物（0.31 g），在80℃下搅拌1小时。
吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-胺的合成
向（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（1 g）的1,2-二甲氧基乙烷（30 mL）与水（6.0
mL）的混合溶液中，加入1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑
（0.95 g）、碳酸铯（3.7 g）和二氯［1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁］钯二氯甲烷加合物（0.31 g），在80℃下搅拌1小时。
[0538] 放冷后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝2：1）纯化，以淡红色固体的形式得到标题化合物（0.65 g）。
[0539] ＜步骤2＞（5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
向（实施例10）＜步骤1＞中所得的化合物（0.63 g）的四氢呋喃（20 mL）溶液中，在室温
下加入氯甲酸对甲苯酯（0.44 mL），在70℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用水、饱和食盐水依次清洗后，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入庚烷，固化粉碎，以白色固体的形式得到标题化合物（0.68 g）。
向（实施例10）＜步骤1＞中所得的化合物（0.63 g）的四氢呋喃（20 mL）溶液中，在室温
下加入氯甲酸对甲苯酯（0.44 mL），在70℃下搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用水、饱和食盐水依次清洗后，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入庚烷，固化粉碎，以白色固体的形式得到标题化合物（0.68 g）。
[0540] ＜步骤3＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲基-1H-
吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例10）＜步骤2＞中所得的化合物（35 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化
合物（30 mg）的N-甲基吡咯烷酮（0.15 mL）溶液中，加入三乙胺（0.037 mL），在40℃下搅拌1小时。将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到得到标题化合物（29
mg）。
吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例10）＜步骤2＞中所得的化合物（35 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化
合物（30 mg）的N-甲基吡咯烷酮（0.15 mL）溶液中，加入三乙胺（0.037 mL），在40℃下搅拌1小时。将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到得到标题化合物（29
mg）。
[0541] （实施例11）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6-苯基-5’-（三
氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
3-甲基-6-苯基-5’-（三氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用5-三氟甲基-吡啶-3-硼酸频哪醇酯（0.62 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.53 g）。
氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
3-甲基-6-苯基-5’-（三氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用5-三氟甲基-吡啶-3-硼酸频哪醇酯（0.62 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.53 g）。
[0542] ＜步骤2＞（3-甲基-6-苯基-5’-（三氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例11）＜步骤1＞中所得的化合物（0.53 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.65 g）。
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例11）＜步骤1＞中所得的化合物（0.53 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.65 g）。
[0543] ＜步骤3＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6-苯基-5’-（三
氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例11）＜步骤2＞中所得的化合物
（41 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（29 mg）。
氟甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例11）＜步骤2＞中所得的化合物
（41 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（29 mg）。
[0544] （实施例12）1-（3,6’-二甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
＜步骤1＞
3,6’-二甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用6-甲基吡啶-3-硼酸（0.31 g），以黄色无定形的形式得到标
题化合物（0.24 g）。
2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
＜步骤1＞
3,6’-二甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用6-甲基吡啶-3-硼酸（0.31 g），以黄色无定形的形式得到标
题化合物（0.24 g）。
[0545] ＜步骤2＞（3,6’-二甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例12）＜步骤1＞中所得的化合物（0.24 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.28 g）。
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例12）＜步骤1＞中所得的化合物（0.24 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.28 g）。
[0546] ＜步骤3＞1-（3,6’-二甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例12）＜步骤2＞中所得的化合物
（36 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（23 mg）。
2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例12）＜步骤2＞中所得的化合物
（36 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（23 mg）。
[0547] （实施例13）1-（6’-氰基-3-甲基-6‐苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲合成
＜步骤1＞
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-甲腈的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯（0.52 g），以黄色固体的形式
得到标题化合物（0.52 g）。
＜步骤1＞
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-甲腈的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯（0.52 g），以黄色固体的形式
得到标题化合物（0.52 g）。
[0548] ＜步骤2＞（6’-氰基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例13）＜步骤1＞中所得的化合物（0.52 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.49 g）。
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例13）＜步骤1＞中所得的化合物（0.52 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.49 g）。
[0549] ＜步骤3＞1-（6’-氰基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例13）＜步骤2＞中所得的化合物
（37 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（31 mg）。
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例13）＜步骤2＞中所得的化合物
（37 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（31 mg）。
[0550] （实施例14）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6’-（甲基磺酰
基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
3-甲基-6’-（甲基磺酰基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用6-（甲基磺酰基）吡啶-3-硼酸频哪醇酯（0.65 g），以黄色无定形的形式得到标题化合物（0.55 g）。
基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
3-甲基-6’-（甲基磺酰基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用6-（甲基磺酰基）吡啶-3-硼酸频哪醇酯（0.65 g），以黄色无定形的形式得到标题化合物（0.55 g）。
[0551] ＜步骤2＞（3-甲基-6’-（甲基磺酰基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例14）＜步骤1＞中所得的化合物（0.55 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.71 g）。
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例14）＜步骤1＞中所得的化合物（0.55 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.71 g）。
[0552] ＜步骤3＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6’-（甲基磺酰
基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例14）＜步骤2＞中所得的化合物
（42 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（30 mg）。
基）-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例14）＜步骤2＞中所得的化合物
（42 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（30 mg）。
[0553] （实施例15）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基-6-（2-
（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-2-苯基-6-（2-（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用（2-（三氟甲基嘧啶）-5-基）硼酸（0.44 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.46 g）。
（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-2-苯基-6-（2-（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用（2-（三氟甲基嘧啶）-5-基）硼酸（0.44 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.46 g）。
[0554] ＜步骤2＞（5-甲基-2-苯基-6-（2-（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例15）＜步骤1＞中所得的化合物（0.46 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.63 g）。
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例15）＜步骤1＞中所得的化合物（0.46 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.63 g）。
[0555] ＜步骤3＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基-6-（2-
（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例15）＜步骤2＞中所得的化合物
（41 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的胺（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（30 mg）。
（三氟甲基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例15）＜步骤2＞中所得的化合物
（41 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的胺（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（30 mg）。
[0556] （实施例16）1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
＜步骤1＞
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用4-氰基苯基硼酸（0.34 g），以褐色固体的形式得到标题化合物（0.30 g）。
2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
＜步骤1＞
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）苄腈的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用4-氰基苯基硼酸（0.34 g），以褐色固体的形式得到标题化合物（0.30 g）。
[0557] ＜步骤2＞（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例16）＜步骤1＞中所得的化合物（0.30 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.33 g）。
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例16）＜步骤1＞中所得的化合物（0.30 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.33 g）。
[0558] ＜步骤3＞1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,
2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例16）＜步骤2＞中所得的化合物
（37 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（27 mg）。
2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例16）＜步骤2＞中所得的化合物
（37 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（27 mg）。
[0559] （实施例17）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6-苯基-2’-（三
氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
3-甲基-6-苯基-2’-（三氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-2-
（三氟甲基）吡啶（0.62 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.45 g）。
氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
3-甲基-6-苯基-2’-（三氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-2-
（三氟甲基）吡啶（0.62 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.45 g）。
[0560] ＜步骤2＞（3-甲基-6‐苯基-2’-（三氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例17）＜步骤1＞中所得的化合物（0.45 g），以白色无定形的形式得到标题化合物（0.52 g）。
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例17）＜步骤1＞中所得的化合物（0.45 g），以白色无定形的形式得到标题化合物（0.52 g）。
[0561] ＜步骤3＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（3-甲基-6‐苯基-2’-（三氟甲基）-［2,4’-联吡啶］-5-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例17）＜步骤2＞中所得的化合物
（41 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（33 mg）。
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例17）＜步骤2＞中所得的化合物
（41 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（33 mg）。
[0562] （实施例18）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯基-6-（1H-
吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-
吡唑-1-甲酸叔丁酯（0.13 g），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（0.12 g）。
吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
4-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-
吡唑-1-甲酸叔丁酯（0.13 g），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（0.12 g）。
[0563] ＜步骤2＞4-（3-甲基-6-苯基-5-（（（对甲苯氧基）羰基）氨基）吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁
酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例18）＜步骤1＞中所得的化合物（0.11 g），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（0.082 g）。
酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例18）＜步骤1＞中所得的化合物（0.11 g），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（0.082 g）。
[0564] ＜步骤3＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2‐苯基-6-（1H-
吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例18）＜步骤2＞中所得的化合物
（43 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的胺（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（13 mg）。
吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例18）＜步骤2＞中所得的化合物
（43 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的胺（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（13 mg）。
[0565] （实施例19）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟基嘧啶-5-基）-
5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
2-（（4-甲氧基苄基）氧基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶
的合成
向市售的5-溴-2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶（CAS编号1159000-88-0）（4.6 g）的1,2-二甲氧基乙烷（100 mL）溶液中，加入4,4,4‘,4’,5,5,5‘,5’-八甲基-2,2‘-双（1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（5.2 g）、二氯［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯二氯甲烷加合物（1.3 g）和乙酸钾（4.6 g）。在氮气氛下，将反应液在90℃下搅拌4小时。放冷后，向反应液中加入乙酸乙酯、水、和饱和碳酸氢钠水溶液进行分配，分离乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将所得残渣在庚烷-乙酸乙酯（1：1）的混合溶剂中进行固化粉碎，通过过滤除去沉淀物。浓缩所得滤液，由此以暗褐色固体的形式得到标题粗化合物（9.1 g）。
5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
2-（（4-甲氧基苄基）氧基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶
的合成
向市售的5-溴-2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶（CAS编号1159000-88-0）（4.6 g）的1,2-二甲氧基乙烷（100 mL）溶液中，加入4,4,4‘,4’,5,5,5‘,5’-八甲基-2,2‘-双（1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷）（5.2 g）、二氯［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯二氯甲烷加合物（1.3 g）和乙酸钾（4.6 g）。在氮气氛下，将反应液在90℃下搅拌4小时。放冷后，向反应液中加入乙酸乙酯、水、和饱和碳酸氢钠水溶液进行分配，分离乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将所得残渣在庚烷-乙酸乙酯（1：1）的混合溶剂中进行固化粉碎，通过过滤除去沉淀物。浓缩所得滤液，由此以暗褐色固体的形式得到标题粗化合物（9.1 g）。
[0566] ＜步骤2＞6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺的合成
向（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（1.7 g）的1,2-二甲氧基乙烷（40 mL）与水（8
mL）的混合溶液中，加入（实施例19）＜步骤1＞中所得的化合物（4.6 g）、碳酸铯（6.3 g）和二氯［1,1-‘双（二苯基膦基）二茂铁］钯二氯甲烷加合物（0.53 g），在氮气氛下，在90℃下搅拌3小时。放冷后，向反应液中加入乙酸乙酯与水进行分配，将分离的乙酸乙酯层用硫酸钠
干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝80：
20～50：50～0：100、乙酸乙酯/甲醇＝90：10）纯化，浓缩含有目标物的级分后，将所得残渣用庚烷-乙酸乙酯（3：2）固化粉碎，由此以灰褐色固体的形式得到标题化合物（1.8 g）。
向（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（1.7 g）的1,2-二甲氧基乙烷（40 mL）与水（8
mL）的混合溶液中，加入（实施例19）＜步骤1＞中所得的化合物（4.6 g）、碳酸铯（6.3 g）和二氯［1,1-‘双（二苯基膦基）二茂铁］钯二氯甲烷加合物（0.53 g），在氮气氛下，在90℃下搅拌3小时。放冷后，向反应液中加入乙酸乙酯与水进行分配，将分离的乙酸乙酯层用硫酸钠
干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝80：
20～50：50～0：100、乙酸乙酯/甲醇＝90：10）纯化，浓缩含有目标物的级分后，将所得残渣用庚烷-乙酸乙酯（3：2）固化粉碎，由此以灰褐色固体的形式得到标题化合物（1.8 g）。
[0567] ＜步骤3＞（6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲
苯酯的合成
向（实施例19）＜步骤2＞中所得的化合物（1.7 g）的四氢呋喃（170 mL）溶液中，在室温
下加入氯甲酸对甲苯酯（1.2 mL），在50℃下搅拌2小时。向反应液中加入庚烷（150 mL）后，减压下浓缩反应液直至达到约一半量的体积。将上述操作重复2次后，加入庚烷（100 mL），固化粉碎，滤取沉淀物，由此以黄色固体的形式得到标题粗化合物（2.2 g）。
苯酯的合成
向（实施例19）＜步骤2＞中所得的化合物（1.7 g）的四氢呋喃（170 mL）溶液中，在室温
下加入氯甲酸对甲苯酯（1.2 mL），在50℃下搅拌2小时。向反应液中加入庚烷（150 mL）后，减压下浓缩反应液直至达到约一半量的体积。将上述操作重复2次后，加入庚烷（100 mL），固化粉碎，滤取沉淀物，由此以黄色固体的形式得到标题粗化合物（2.2 g）。
[0568] ＜步骤4＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟基嘧啶-5-基）-
5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例19）＜步骤3＞中所得的化合物（47 mg）的N-甲基吡咯烷酮（0.20 mL）溶液
中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）与三乙胺（0.037 mL），在40℃下搅拌
1小时。接着，将氯化氢 （4N 乙酸乙酯溶液）（0.20 mL）加入反应液中，在室温下搅拌1小时。
将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到得到标题化合物（13 mg）。
5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例19）＜步骤3＞中所得的化合物（47 mg）的N-甲基吡咯烷酮（0.20 mL）溶液
中，加入（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）与三乙胺（0.037 mL），在40℃下搅拌
1小时。接着，将氯化氢 （4N 乙酸乙酯溶液）（0.20 mL）加入反应液中，在室温下搅拌1小时。
将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到得到标题化合物（13 mg）。
[0569] （实施例20）1-（6’-羟基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
＜步骤1＞
2-（（4-甲氧基苄基）氧基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）吡啶
的合成
依照（实施例19）＜步骤1＞中记载的方法，代替5-溴-2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶而
使用5-溴-2-（（4-甲氧基苄基）氧基）吡啶（CAS编号663955-79-1）（25 g），以褐色固体的形式得到标题化合物（19 g）。
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
＜步骤1＞
2-（（4-甲氧基苄基）氧基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）吡啶
的合成
依照（实施例19）＜步骤1＞中记载的方法，代替5-溴-2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶而
使用5-溴-2-（（4-甲氧基苄基）氧基）吡啶（CAS编号663955-79-1）（25 g），以褐色固体的形式得到标题化合物（19 g）。
[0570] ＜步骤2＞6’-（（4-甲氧基苄基）氧基）-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-胺的合成
依照（实施例19）＜步骤2＞中记载的方法，代替（实施例19）＜步骤1＞中所得的化合物
而使用（实施例20）＜步骤2＞中所得的化合物（1.0 g），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（0.92 g）。
依照（实施例19）＜步骤2＞中记载的方法，代替（实施例19）＜步骤1＞中所得的化合物
而使用（实施例20）＜步骤2＞中所得的化合物（1.0 g），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（0.92 g）。
[0571] ＜步骤3＞（6’-（（4-甲氧基苄基）氧基）-3-甲基-6‐苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例19）＜步骤3＞中记载的方法，代替（实施例19）＜步骤2＞中所得的胺而使
用（实施例20）＜步骤2＞中所得的化合物（0.70 g），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（0.84 g）。
依照（实施例19）＜步骤3＞中记载的方法，代替（实施例19）＜步骤2＞中所得的胺而使
用（实施例20）＜步骤2＞中所得的化合物（0.70 g），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（0.84 g）。
[0572] ＜步骤4＞1-（6’-羟基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例19）＜步骤4＞中记载的方法，使用（实施例20）＜步骤3＞中所得的化合物
（41 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化和脱保护，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（14 mg）。
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例19）＜步骤4＞中记载的方法，使用（实施例20）＜步骤3＞中所得的化合物
（41 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化和脱保护，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（14 mg）。
[0573] （实施例21）1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-（2-羟基丙烷-2-
基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成＜步骤1＞
2-（5-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）嘧啶-2-基）丙烷-2-醇的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用2-（5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶-2-基）丙烷-2-醇（0.76 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.54 g）。
基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成＜步骤1＞
2-（5-（5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶-2-基）嘧啶-2-基）丙烷-2-醇的合成
依照（实施例10）＜步骤1＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用2-（5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶-2-基）丙烷-2-醇（0.76 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.54 g）。
[0574] ＜步骤2＞（6-（2-（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯
的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例21）＜步骤1＞中所得的化合物（0.25 g），以白色无定形的形式得到标题化合物（0.18 g）。
的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例21）＜步骤1＞中所得的化合物（0.25 g），以白色无定形的形式得到标题化合物（0.18 g）。
[0575] ＜步骤3＞1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-（2-羟基丙烷-2-
基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例21）＜步骤2＞中所得的化合物
（40 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（22 mg）。
基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例10）＜步骤3＞中记载的方法，使用（实施例21）＜步骤2＞中所得的化合物
（40 mg）与（实施例7）＜步骤1＞中所得的化合物（30 mg）进行脲化，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物（22 mg）。
[0576] （实施例22）rac-1-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
6-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
通过与（实施例1）＜步骤1＞相同的方法，由6-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮
（CAS编号98453-60-2）（10 g），以黄色液体的形式得到标题化合物（10 g）。
基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
6-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
通过与（实施例1）＜步骤1＞相同的方法，由6-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮
（CAS编号98453-60-2）（10 g），以黄色液体的形式得到标题化合物（10 g）。
[0577] ＜步骤2＞rac-（1R,2R）-1-氨基-6-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的合成
通过与（实施例1）＜步骤2＞、＜步骤3＞、＜步骤4＞相同的方法，由（实施例22）＜步骤
1＞中所得的化合物（10 g），以灰白色固体的形式得到标题化合物（3.2 g）。
通过与（实施例1）＜步骤2＞、＜步骤3＞、＜步骤4＞相同的方法，由（实施例22）＜步骤
1＞中所得的化合物（10 g），以灰白色固体的形式得到标题化合物（3.2 g）。
[0578] ＜步骤3＞rac-1-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（29
mg）与（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（27 mg）得到标题化合物（26 mg）。
基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（29
mg）与（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（27 mg）得到标题化合物（26 mg）。
[0579] （实施例23）rac-5-（3-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
（6-氰基-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
向（实施例8）＜步骤1＞中所得的化合物（0.91 g）的四氢呋喃（15 mL）溶液中，在室温
下加入氯甲酸对甲苯酯（1.3 mL），在室温下搅拌16小时，接着在50℃下搅拌2小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入庚烷，固化粉碎，由此以淡黄色固体的形式得到标题化合物（1.5 g）。
基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
（6-氰基-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
向（实施例8）＜步骤1＞中所得的化合物（0.91 g）的四氢呋喃（15 mL）溶液中，在室温
下加入氯甲酸对甲苯酯（1.3 mL），在室温下搅拌16小时，接着在50℃下搅拌2小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入庚烷，固化粉碎，由此以淡黄色固体的形式得到标题化合物（1.5 g）。
[0580] ＜步骤2＞rac-1-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-氰基-5-甲
基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例23）＜步骤1＞中所得的化合物（0.13 g）的四氢呋喃（2.0 mL）溶液中，加入
（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（0.10 g）与N,N-二异丙基乙胺（0.013 mL），在60℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配，将分离的乙酸乙
酯层用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝75：25～50：50）纯化，以白色无定形的形式得到标题化合物（0.18 g）。
基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例23）＜步骤1＞中所得的化合物（0.13 g）的四氢呋喃（2.0 mL）溶液中，加入
（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（0.10 g）与N,N-二异丙基乙胺（0.013 mL），在60℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配，将分离的乙酸乙
酯层用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝75：25～50：50）纯化，以白色无定形的形式得到标题化合物（0.18 g）。
[0581] ＜步骤3＞rac-5-（3-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例23）＜步骤2＞中所得的化合物（0.17 g）的二甲基亚砜（2.0 mL）溶液中，在
室温下加入碳酸钾（0.093 g）与过氧化氢水（0.13 g、30%水溶液）。在室温下搅拌19小时，接着在40℃下搅拌2小时，在50℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯与水进行分配，将分
离的乙酸乙酯层用硫代硫酸钠水溶液、水、饱和食盐水依次清洗后，用硫酸钠干燥。减压下
馏去溶剂，以白色无定形的形式得到标题化合物（0.16 g）。
基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例23）＜步骤2＞中所得的化合物（0.17 g）的二甲基亚砜（2.0 mL）溶液中，在
室温下加入碳酸钾（0.093 g）与过氧化氢水（0.13 g、30%水溶液）。在室温下搅拌19小时，接着在40℃下搅拌2小时，在50℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯与水进行分配，将分
离的乙酸乙酯层用硫代硫酸钠水溶液、水、饱和食盐水依次清洗后，用硫酸钠干燥。减压下
馏去溶剂，以白色无定形的形式得到标题化合物（0.16 g）。
[0582] （实施例24）rac-5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-苯
基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例23）＜步骤3＞中所得的化合物（0.15 g）的乙醇（5.0 mL）溶液中，加入三乙
胺（0.080 mL）与少量悬浮于水的10% 钯-碳，在氢气氛下，在室温下搅拌75分钟。反应结束后，将反应液用硅藻土垫过滤，除去不溶物。减压下浓缩滤液，向所得残渣中加入乙酸乙酯
与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配。将分离的乙酸乙酯层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠清洗。
减压下馏去溶剂，由此以白色无定形的形式得到标题化合物（0.12 g）。
基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例23）＜步骤3＞中所得的化合物（0.15 g）的乙醇（5.0 mL）溶液中，加入三乙
胺（0.080 mL）与少量悬浮于水的10% 钯-碳，在氢气氛下，在室温下搅拌75分钟。反应结束后，将反应液用硅藻土垫过滤，除去不溶物。减压下浓缩滤液，向所得残渣中加入乙酸乙酯
与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配。将分离的乙酸乙酯层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠清洗。
减压下馏去溶剂，由此以白色无定形的形式得到标题化合物（0.12 g）。
[0583] （实施例25）rac-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-
1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例8）＜步骤2＞中所得的化合物（2.0 g）中加入1-氨基-2-甲基-2-丙醇（2.2
mL），将反应液在150℃下搅拌20小时。将反应液冷却至50℃左右，加入甲醇（6 mL）。接着，加入1N 氢氧化钠水溶液（1.5 mL），将反应液在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌1小时。
1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例8）＜步骤2＞中所得的化合物（2.0 g）中加入1-氨基-2-甲基-2-丙醇（2.2
mL），将反应液在150℃下搅拌20小时。将反应液冷却至50℃左右，加入甲醇（6 mL）。接着，加入1N 氢氧化钠水溶液（1.5 mL），将反应液在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌1小时。
[0584] 放冷后，加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配。将分离的乙酸乙酯层用饱和食盐水清洗后，减压下馏去溶剂，以黄色无定形的形式得到标题化合物（2.4 g）。
[0585] ＜步骤2＞（6-（（2-羟基-2-甲基丙基）氨基甲酰基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯
酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例25）＜步骤1＞中所得的化合物（0.23 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.33 g）。
酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例25）＜步骤1＞中所得的化合物（0.23 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.33 g）。
[0586] ＜步骤3＞rac-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-
1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例22）＜步骤2＞中所得的胺（50 mg）的乙醇（2.5 mL）溶液中，加入N,N-二异丙
基乙胺（0.10 mL）与10% 钯-碳（5.0 mg），在氢气氛下，在室温下搅拌15小时。将反应液用硅藻土垫过滤，除去不溶物，减压下浓缩滤液。向所得残渣中加入四氢呋喃（2 mL）、2,6-二甲基吡啶（0.11 mL）和（实施例25）＜步骤2＞中所得的化合物（32 mg），将反应液在100℃下搅拌4小时。放冷后，过滤反应液除去不溶物，浓缩滤液，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱
（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝50：50～0：100～乙酸乙酯/甲醇＝90：10）纯化，得到标题化合物（10 mg）。
1-基）脲基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例22）＜步骤2＞中所得的胺（50 mg）的乙醇（2.5 mL）溶液中，加入N,N-二异丙
基乙胺（0.10 mL）与10% 钯-碳（5.0 mg），在氢气氛下，在室温下搅拌15小时。将反应液用硅藻土垫过滤，除去不溶物，减压下浓缩滤液。向所得残渣中加入四氢呋喃（2 mL）、2,6-二甲基吡啶（0.11 mL）和（实施例25）＜步骤2＞中所得的化合物（32 mg），将反应液在100℃下搅拌4小时。放冷后，过滤反应液除去不溶物，浓缩滤液，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱
（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝50：50～0：100～乙酸乙酯/甲醇＝90：10）纯化，得到标题化合物（10 mg）。
[0587] （实施例26）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-
2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
2-（3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基吡啶-3-胺的合成
向市售的2-氯-5-甲基吡啶-3-胺（CAS编号34552-13-1）（5.0 g）的1,2-二甲氧基乙烷
（100 mL）与水（20 mL）的混合溶液中，加入2-（3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（8.8 g）、碳酸钾（15 g）和二氯［1,1-‘双（二苯基膦基）二茂铁］钯（2.6 g），在100℃下搅拌5小时。放冷后，向反应液中加入乙酸乙酯与水，用硅藻土垫过滤，除去不溶物。分离乙酸乙酯层后，将水层用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用饱和食盐水清
洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝50：50～0：100）纯化，接着用庚烷/乙酸乙酯＝50：50固化粉碎，由此以褐色固体的形式得到标题化合物（4.5 g）。
2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
2-（3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基吡啶-3-胺的合成
向市售的2-氯-5-甲基吡啶-3-胺（CAS编号34552-13-1）（5.0 g）的1,2-二甲氧基乙烷
（100 mL）与水（20 mL）的混合溶液中，加入2-（3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（8.8 g）、碳酸钾（15 g）和二氯［1,1-‘双（二苯基膦基）二茂铁］钯（2.6 g），在100℃下搅拌5小时。放冷后，向反应液中加入乙酸乙酯与水，用硅藻土垫过滤，除去不溶物。分离乙酸乙酯层后，将水层用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用饱和食盐水清
洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将由此得到的残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝50：50～0：100）纯化，接着用庚烷/乙酸乙酯＝50：50固化粉碎，由此以褐色固体的形式得到标题化合物（4.5 g）。
[0588] ＜步骤2＞5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺的合成
向（实施例26）＜步骤1＞中所得的化合物（4.3 g）的甲醇（86 mL）溶液中，加入10% 钯-
碳（2.4 g），在氢气氛下，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用硅藻土垫过滤，浓缩滤液，由此以白色固体的形式得到标题化合物（4.4 g）。
向（实施例26）＜步骤1＞中所得的化合物（4.3 g）的甲醇（86 mL）溶液中，加入10% 钯-
碳（2.4 g），在氢气氛下，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用硅藻土垫过滤，浓缩滤液，由此以白色固体的形式得到标题化合物（4.4 g）。
[0589] ＜步骤3＞（5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例2）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺而使用（实施
例26）＜步骤2＞中所得的化合物（0.50 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.91 g）。
依照（实施例2）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺而使用（实施
例26）＜步骤2＞中所得的化合物（0.50 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.91 g）。
[0590] ＜步骤4＞rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-
2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（60 mg）的乙醇（3.0 mL）溶液中，加入N,N-二
异丙基乙胺（0.12 mL）、10% 钯-碳（6.0 mg），在氢气氛下，在室温下搅拌1小时。接着，向反应液中加入（实施例26）＜步骤3＞中所得的化合物（76 mg），在50℃下搅拌1小时。放冷后，用硅藻土垫滤出不溶物，浓缩滤液，通过制备LC-Mass纯化，由此得到标题化合物（54 mg）。
2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（60 mg）的乙醇（3.0 mL）溶液中，加入N,N-二
异丙基乙胺（0.12 mL）、10% 钯-碳（6.0 mg），在氢气氛下，在室温下搅拌1小时。接着，向反应液中加入（实施例26）＜步骤3＞中所得的化合物（76 mg），在50℃下搅拌1小时。放冷后，用硅藻土垫滤出不溶物，浓缩滤液，通过制备LC-Mass纯化，由此得到标题化合物（54 mg）。
[0591] （实施例27）rac-5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-
（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
6-溴-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺的合成
依照（实施例3）＜步骤1＞中记载的方法，由（实施例26）＜步骤2＞中所得的化合物
（3.0 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（2.4 g）。
（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
6-溴-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺的合成
依照（实施例3）＜步骤1＞中记载的方法，由（实施例26）＜步骤2＞中所得的化合物
（3.0 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（2.4 g）。
[0592] ＜步骤2＞5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲腈的合成
依照（实施例8）＜步骤1＞中记载的方法，由（实施例27）＜步骤1＞中所得的化合物
（900 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（0.62 g）。
依照（实施例8）＜步骤1＞中记载的方法，由（实施例27）＜步骤1＞中所得的化合物
（900 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（0.62 g）。
[0593] ＜步骤3＞5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例23）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例27）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.63 g），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（0.60 g）。
通过与（实施例23）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例27）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.63 g），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（0.60 g）。
[0594] ＜步骤4＞（6-氨基甲酰基-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合
成
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例27）＜步骤3＞中所得的化合物
（0.45 g），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（0.74 g）。
成
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例27）＜步骤3＞中所得的化合物
（0.45 g），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（0.74 g）。
[0595] ＜步骤5＞rac-5-（3-（（1R,2R）-6-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲
基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例27）＜步骤4＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（37 mg），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（62 mg）。
基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例27）＜步骤4＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（37 mg），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（62 mg）。
[0596] ＜步骤6＞rac-5-（3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-甲基-6-
（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例24）相同的方法，由（实施例27）＜步骤5＞中所得的化合物（58 mg），以
白色无定形的形式得到标题化合物（45 mg）。
（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例24）相同的方法，由（实施例27）＜步骤5＞中所得的化合物（58 mg），以
白色无定形的形式得到标题化合物（45 mg）。
[0597] （实施例28）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基
嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺的合成
依照（实施例9）＜步骤1＞中记载的方法，代替（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物而
使用（实施例27）＜步骤1＞中所得的化合物（0.55 g），代替碳酸铯而使用碳酸钠（0.64 g），以褐色固体的形式得到标题化合物（0.59 g）。
嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺的合成
依照（实施例9）＜步骤1＞中记载的方法，代替（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物而
使用（实施例27）＜步骤1＞中所得的化合物（0.55 g），代替碳酸铯而使用碳酸钠（0.64 g），以褐色固体的形式得到标题化合物（0.59 g）。
[0598] ＜步骤2＞（5-甲基-6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯
酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例28）＜步骤1＞中所得的化合物（0.34 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.15 g）。
酯的合成
依照（实施例10）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-
苯基吡啶-3-胺而使用（实施例28）＜步骤1＞中所得的化合物（0.34 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.15 g）。
[0599] ＜步骤3＞rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（2-甲基
嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（19 mg）的乙醇（1.0 mL）溶液中，加入三乙胺
（0.020 mL）、10% 钯-碳（50 mg），在氢气氛下，在室温下搅拌1.5小时。接着，在氮气氛下向反应液中加入（实施例28）＜步骤2＞中所得的化合物（25 mg），在50℃下搅拌2小时。放冷后，用硅藻土垫滤出不溶物，向滤液中加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配。将分
离的乙酸乙酯层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入庚
烷-MTBE-乙酸乙酯，固化粉碎，以白色固体的形式得到标题化合物（20 mg）。
嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
向（实施例22）＜步骤2＞中所得的化合物（19 mg）的乙醇（1.0 mL）溶液中，加入三乙胺
（0.020 mL）、10% 钯-碳（50 mg），在氢气氛下，在室温下搅拌1.5小时。接着，在氮气氛下向反应液中加入（实施例28）＜步骤2＞中所得的化合物（25 mg），在50℃下搅拌2小时。放冷后，用硅藻土垫滤出不溶物，向滤液中加入乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液进行分配。将分
离的乙酸乙酯层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入庚
烷-MTBE-乙酸乙酯，固化粉碎，以白色固体的形式得到标题化合物（20 mg）。
[0600] （实施例29）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲
基-1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
（6-溴-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例2）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺而使用（实施
例27）＜步骤1＞中所得的化合物（0.80 g），以白色固体的形式得到标题化合物（1.1 g）。
基-1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
（6-溴-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
依照（实施例2）＜步骤2＞中记载的方法，代替5-甲基-2-苯基吡啶-3-胺而使用（实施
例27）＜步骤1＞中所得的化合物（0.80 g），以白色固体的形式得到标题化合物（1.1 g）。
[0601] ＜步骤2＞rac-1-（6-溴-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例28）＜步骤3＞中记载的方法，代替（实施例28）＜步骤2＞中所得的化合物
而使用（实施例29）＜步骤1＞中所得的化合物（0.83 g），以淡褐色无定形的形式得到标题化合物（0.83 g）。
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例28）＜步骤3＞中记载的方法，代替（实施例28）＜步骤2＞中所得的化合物
而使用（实施例29）＜步骤1＞中所得的化合物（0.83 g），以淡褐色无定形的形式得到标题化合物（0.83 g）。
[0602] ＜步骤3＞rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1-甲
基-1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例3）＜步骤4＞中记载的方法，代替（实施例3）＜步骤3＞中所得的化合物而
使用（实施例29）＜步骤2＞中所得的化合物（30 mg），以及代替2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶而使用1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑（39 mg），进行铃木反应，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（25 mg）。
基-1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例3）＜步骤4＞中记载的方法，代替（实施例3）＜步骤3＞中所得的化合物而
使用（实施例29）＜步骤2＞中所得的化合物（30 mg），以及代替2-甲基-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶而使用1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑（39 mg），进行铃木反应，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（25 mg）。
[0603] （实施例30）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-（1H-吡
唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例29）＜步骤3＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯（54 mg）进行铃木反应。将反应液通过制备LC-Mass进行纯化，浓缩级分后，由于生成了N-三氟乙酰基酰胺体，因此将残渣溶解于乙酸乙酯（1.0 mL），加入
1N 氢氧化钠水溶液（1.0 mL），在室温下搅拌2小时，由此进行脱保护，以白色固体的形式得到标题化合物（5.6 mg）。
唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
依照（实施例29）＜步骤3＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯（54 mg）进行铃木反应。将反应液通过制备LC-Mass进行纯化，浓缩级分后，由于生成了N-三氟乙酰基酰胺体，因此将残渣溶解于乙酸乙酯（1.0 mL），加入
1N 氢氧化钠水溶液（1.0 mL），在室温下搅拌2小时，由此进行脱保护，以白色固体的形式得到标题化合物（5.6 mg）。
[0604] （实施例31）rac-1-（6’-羟基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）-［2,3’-联吡啶］-5-基）-3-（（1R,
2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例29）＜步骤3＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基）吡啶-2-醇（41 mg）进行铃木反应，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以淡黄色固体的形式得到标题化合物（17 mg）。
2R）-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
依照（实施例29）＜步骤3＞中记载的方法，代替1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑而使用5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基）吡啶-2-醇（41 mg）进行铃木反应，将反应液通过制备LC-Mass纯化，由此以淡黄色固体的形式得到标题化合物（17 mg）。
[0605] （实施例32）rac-1-（（1R,2R）-7-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
通过与（实施例1）＜步骤1＞相同的方法，由7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮
（CAS编号166978-46-7）（12 g），以无色液体的形式得到标题化合物（12 g）。
基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
通过与（实施例1）＜步骤1＞相同的方法，由7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮
（CAS编号166978-46-7）（12 g），以无色液体的形式得到标题化合物（12 g）。
[0606] ＜步骤2＞rac-（1R,2R）-1-氨基-7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的合成
通过依照（实施例1）＜步骤2＞、＜步骤3＞、＜步骤4＞的方法，由（实施例32）＜步骤1
＞中所得的化合物（13 g），以灰白色固体的形式得到标题化合物（3.2 g）。
通过依照（实施例1）＜步骤2＞、＜步骤3＞、＜步骤4＞的方法，由（实施例32）＜步骤1
＞中所得的化合物（13 g），以灰白色固体的形式得到标题化合物（3.2 g）。
[0607] ＜步骤3＞rac-1-（（1R,2R）-7-溴-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-苯
基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（29
mg）与（实施例32）＜步骤2＞中所得的化合物（27 mg）得到标题化合物（21 mg）。
基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（29
mg）与（实施例32）＜步骤2＞中所得的化合物（27 mg）得到标题化合物（21 mg）。
[0608] （实施例33）rac-1-（（1R,2R）-2-羟基-7-（甲氧基甲基）-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-
（5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例26）＜步骤3＞中所得的化合物（63
mg）与（实施例32）＜步骤2＞中所得的化合物（50 mg）得到rac-1-（（1R,2R）-7-溴-2-羟基-
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的粗产物（82 mg）。向该粗产物（82 mg）中加入三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（34 mg）、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯（35 mg）、（甲氧基甲基）三氟硼酸钾（0.14 g）、碳酸铯（0.24 g）、1,4-二噁烷（1.0 mL）和水（0.25 mL），在减压下脱气，由此进行氮置换后，在
110℃下搅拌15小时。过滤反应液，将滤液通过制备LC-Mass纯化，得到标题化合物（12 mg）。
（5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例26）＜步骤3＞中所得的化合物（63
mg）与（实施例32）＜步骤2＞中所得的化合物（50 mg）得到rac-1-（（1R,2R）-7-溴-2-羟基-
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的粗产物（82 mg）。向该粗产物（82 mg）中加入三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（34 mg）、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯（35 mg）、（甲氧基甲基）三氟硼酸钾（0.14 g）、碳酸铯（0.24 g）、1,4-二噁烷（1.0 mL）和水（0.25 mL），在减压下脱气，由此进行氮置换后，在
110℃下搅拌15小时。过滤反应液，将滤液通过制备LC-Mass纯化，得到标题化合物（12 mg）。
[0609] （实施例34）rac-1-（（1R,2R）-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(34-1a)和6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢
萘-1-醇(34-1b)的合成
向氯化铝（2.3 g）的氟苯（1.2 g）悬浮液中，在冰冷却下缓慢加入5,5-二甲基二氢呋
喃-2（3H）-酮（CAS编号3123-97-5）（1.0 g）的氟苯（1.2 g）溶液。将反应液在75℃下加热30分钟后，用Dean-Stark装置在100℃下加热1小时。将反应液冷却至50℃，用甲苯（5.0 mL）稀释后，在冰冷却下加入水（20 mL）。将混合液进行藻土过滤，接着用MTBE（10 mL）清洗，将滤液用MTBE（20 mL）提取2次。合并有机层，在减压下馏去溶剂。
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(34-1a)和6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢
萘-1-醇(34-1b)的合成
向氯化铝（2.3 g）的氟苯（1.2 g）悬浮液中，在冰冷却下缓慢加入5,5-二甲基二氢呋
喃-2（3H）-酮（CAS编号3123-97-5）（1.0 g）的氟苯（1.2 g）溶液。将反应液在75℃下加热30分钟后，用Dean-Stark装置在100℃下加热1小时。将反应液冷却至50℃，用甲苯（5.0 mL）稀释后，在冰冷却下加入水（20 mL）。将混合液进行藻土过滤，接着用MTBE（10 mL）清洗，将滤液用MTBE（20 mL）提取2次。合并有机层，在减压下馏去溶剂。
[0610] 将残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝100：0～90：10）纯化。浓缩产物级分后，溶解于甲醇（5.0 mL）中，在冰冷却下加入硼氢化钠（100 mg）。在室温下搅拌1小时后，在减压下浓缩，加入水（20 mL）。用乙酸乙酯（20 mL）提取2次，合并有机层，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱（流动相：庚烷/乙酸乙酯＝100：0～80：20）纯化，得到标题的7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇（实施例34-1a：81 mg）和6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇（实施例34-1b：0.19 g）。
[0611] ＜步骤2＞6-氟-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的合成
通过与（实施例1）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例34）＜步骤1＞中所得的7-氟-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇（实施例34-1a：0.29 g），以橙色油状物的形式得到标题化合物（0.21 g）。
通过与（实施例1）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例34）＜步骤1＞中所得的7-氟-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇（实施例34-1a：0.29 g），以橙色油状物的形式得到标题化合物（0.21 g）。
[0612] ＜步骤3＞6-氟-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并［1,2-b］环氧乙烯的合成
通过与（实施例1）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例34）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.21 g），以橙色液体的形式得到标题化合物（0.19 g）。
通过与（实施例1）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例34）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.21 g），以橙色液体的形式得到标题化合物（0.19 g）。
[0613] ＜步骤4＞rac-（1R,2R）-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的合成
通过与（实施例1）＜步骤4＞相同的方法，由（实施例34）＜步骤3＞中所得的化合物
（0.19 g），以橙色固体的形式得到标题化合物（90 mg）。
通过与（实施例1）＜步骤4＞相同的方法，由（实施例34）＜步骤3＞中所得的化合物
（0.19 g），以橙色固体的形式得到标题化合物（90 mg）。
[0614] ＜步骤5＞rac-1-（（1R,2R）-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.16 g）与（实施例34）＜步骤4＞中所得的化合物（85 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（0.16 g）。
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.16 g）与（实施例34）＜步骤4＞中所得的化合物（85 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（0.16 g）。
[0615] （实施例34a）（实施例34b）rac-1-（（1R,2R）-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例34）＜步骤5＞中所得的化合物（0.16 g）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业
制 CHIRALPAK ICΦ20x250mm、流动相：20%乙醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例34a：54 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例34b：37 mg、＞
99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK ICΦ4.6x150mm、流动相：15%乙醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 4.0分钟，第二级分 8.4分钟）。
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例34）＜步骤5＞中所得的化合物（0.16 g）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业
制 CHIRALPAK ICΦ20x250mm、流动相：20%乙醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例34a：54 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例34b：37 mg、＞
99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK ICΦ4.6x150mm、流动相：15%乙醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 4.0分钟，第二级分 8.4分钟）。
[0616] （实施例35）rac-1-（（1R,2R）-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
7-氟-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的合成
通过与（实施例1）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例34）＜步骤1＞中所得的6-氟-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇（实施例34-1b：0.70 g），以黄色油状物的形式得到标题化合物（0.60 g）。
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
7-氟-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的合成
通过与（实施例1）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例34）＜步骤1＞中所得的6-氟-4,4-
二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇（实施例34-1b：0.70 g），以黄色油状物的形式得到标题化合物（0.60 g）。
[0617] ＜步骤2＞7-氟-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并［1,2-b］环氧乙烯的合成
通过与（实施例1）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例35）＜步骤1＞中所得的化合物
（0.59 g），以黄色液体的形式得到标题化合物（0.49 g）。
通过与（实施例1）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例35）＜步骤1＞中所得的化合物
（0.59 g），以黄色液体的形式得到标题化合物（0.49 g）。
[0618] ＜步骤3＞rac-（1R,2R）-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的合成
通过与（实施例1）＜步骤4＞相同的方法，由（实施例35）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.48 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.36 g）。
通过与（实施例1）＜步骤4＞相同的方法，由（实施例35）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.48 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.36 g）。
[0619] ＜步骤4＞rac-1-（（1R,2R）-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.32 g）与（实施例35）＜步骤3＞中所得的化合物（0.18 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.27 g）。
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例9）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.32 g）与（实施例35）＜步骤3＞中所得的化合物（0.18 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.27 g）。
[0620] （实施例35a）（实施例35b）rac-1-（（1R,2R）-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-6-
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例35）＜步骤4＞中所得的化合物（0.27 g）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业
制 CHIRALPAK ICΦ20x250mm、流动相：20%乙醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例35a：0.12 g、＞99.9%ee）和第二级分（实施例35b：0.11 g、＞99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK ICΦ4.6x150mm、流动相：15%乙醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 3.7分钟，第二级分 3.9分钟）。
（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例35）＜步骤4＞中所得的化合物（0.27 g）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业
制 CHIRALPAK ICΦ20x250mm、流动相：20%乙醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例35a：0.12 g、＞99.9%ee）和第二级分（实施例35b：0.11 g、＞99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK ICΦ4.6x150mm、流动相：15%乙醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 3.7分钟，第二级分 3.9分钟）。
[0621] （实施例36）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基
吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
6,7-二氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮的合成
向1,2-二氟苯（15 g）与5,5-二甲基二氢呋喃-2（3H）-酮（CAS编号3123-97-5）（15 g）的混合液中，在冰冷却下加入氯化铝（21 g），在密封管中在100℃下搅拌16小时。在室温下加入乙酸乙酯与水并进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水依次清洗，用硫酸钠干燥
后，在减压下馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱（流动相：己烷/二氯甲烷＝100：0～80：20）纯化，以淡褐色固体的形式得到标题化合物（8.5 g）。
吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
6,7-二氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1（2H）-酮的合成
向1,2-二氟苯（15 g）与5,5-二甲基二氢呋喃-2（3H）-酮（CAS编号3123-97-5）（15 g）的混合液中，在冰冷却下加入氯化铝（21 g），在密封管中在100℃下搅拌16小时。在室温下加入乙酸乙酯与水并进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水依次清洗，用硫酸钠干燥
后，在减压下馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱（流动相：己烷/二氯甲烷＝100：0～80：20）纯化，以淡褐色固体的形式得到标题化合物（8.5 g）。
[0622] ＜步骤2＞6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
通过与（实施例1）＜步骤1＞相同的方法，由（实施例36）＜步骤1＞中所得的化合物
（3.2 g），以淡黄色橡胶状物的形式得到标题化合物（3.2 g）。
通过与（实施例1）＜步骤1＞相同的方法，由（实施例36）＜步骤1＞中所得的化合物
（3.2 g），以淡黄色橡胶状物的形式得到标题化合物（3.2 g）。
[0623] ＜步骤3＞rac-（1R,2R）-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的合成
通过依照（实施例1）＜步骤2＞、＜步骤3＞、＜步骤4＞的方法，由（实施例36）＜步骤2
＞中所得的化合物（8.5 g），以灰白色固体的形式得到标题化合物（1.5 g）。
通过依照（实施例1）＜步骤2＞、＜步骤3＞、＜步骤4＞的方法，由（实施例36）＜步骤2
＞中所得的化合物（8.5 g），以灰白色固体的形式得到标题化合物（1.5 g）。
[0624] ＜步骤4＞rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2-苯基
吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例1）＜步骤5＞相同的方法，由2-苯基吡啶-3-胺（CAS编号101601-80-3）
（25 mg）与（实施例36）＜步骤3＞中所得的化合物（44 mg）得到标题化合物（9.8 mg）。
吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例1）＜步骤5＞相同的方法，由2-苯基吡啶-3-胺（CAS编号101601-80-3）
（25 mg）与（实施例36）＜步骤3＞中所得的化合物（44 mg）得到标题化合物（9.8 mg）。
[0625] （实施例37）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（73
mg）与（实施例36）＜步骤3＞中所得的化合物（52 mg），以无色无定形的形式得到标题化合物（18 mg）。
2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例2）＜步骤2＞中所得的化合物（73
mg）与（实施例36）＜步骤3＞中所得的化合物（52 mg），以无色无定形的形式得到标题化合物（18 mg）。
[0626] （实施例37a）（实施例37b）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例37）中所得的化合物（37 mg）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业制
CHIRALPAK IA Φ20x250mm、流动相：20%甲醇/0.1%二乙基胺/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例37a：13 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例
37b：16 mg、＞99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IA Φ4.6x150mm、流动相：20%甲醇/0.1%二乙基胺/CO2、流
速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 0.59分钟，第二级分 0.77分钟）。
2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例37）中所得的化合物（37 mg）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业制
CHIRALPAK IA Φ20x250mm、流动相：20%甲醇/0.1%二乙基胺/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例37a：13 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例
37b：16 mg、＞99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IA Φ4.6x150mm、流动相：20%甲醇/0.1%二乙基胺/CO2、流
速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 0.59分钟，第二级分 0.77分钟）。
[0627] 以下的实施例38至实施例39的化合物通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法或基于其的方法来进行合成。
[0628] （实施例38）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（4-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲。
2-苯基吡啶-3-基）脲。
[0629] （实施例39）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-甲基-
2-苯基吡啶-3-基）脲。
2-苯基吡啶-3-基）脲。
[0630] （实施例40）rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-
甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
rac-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）氨基甲酸叔丁
酯的合成
向（实施例36）＜步骤3＞中所得的化合物（0.30 g）的二氯甲烷溶液中，加入二碳酸二
叔丁酯与N,N-二异丙基乙胺，在室温下搅拌16小时，以粗产物的形式得到标题化合物（0.17 g）。
甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
rac-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）氨基甲酸叔丁
酯的合成
向（实施例36）＜步骤3＞中所得的化合物（0.30 g）的二氯甲烷溶液中，加入二碳酸二
叔丁酯与N,N-二异丙基乙胺，在室温下搅拌16小时，以粗产物的形式得到标题化合物（0.17 g）。
[0631] ＜步骤2＞rac-（1R,2R）-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇 盐酸盐的合成
向（实施例40）＜步骤1＞中所得的化合物（3.7 g）中加入氯化氢 （4N 乙酸乙酯溶液）
（29 mL），在室温下搅拌5小时后，在减压下馏去溶剂。将残渣用庚烷：乙酸乙酯＝1：1进行清洗，以白色固体的形式得到标题化合物（2.5 g）。
向（实施例40）＜步骤1＞中所得的化合物（3.7 g）中加入氯化氢 （4N 乙酸乙酯溶液）
（29 mL），在室温下搅拌5小时后，在减压下馏去溶剂。将残渣用庚烷：乙酸乙酯＝1：1进行清洗，以白色固体的形式得到标题化合物（2.5 g）。
[0632] ＜步骤3＞rac-1-（6-氰基-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例23）＜步骤1＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（33 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（26 mg）。
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例23）＜步骤1＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（33 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（26 mg）。
[0633] ＜步骤4＞rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-
甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例23）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例40）＜步骤3＞中所得的化合物
（23 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（15 mg）。
甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例23）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例40）＜步骤3＞中所得的化合物
（23 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（15 mg）。
[0634] （实施例41）rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-
甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸的合成
向（实施例8）＜步骤2＞中所得的化合物（1.4 g）的四氢呋喃（10 mL）/甲醇（10 mL）混
合溶液中，在室温下加入1N 氢氧化钠水溶液（11 mL），在60℃下搅拌75分钟。减压下馏去有机溶剂，将水层用叔丁基甲基醚清洗后，向水层中加入浓盐酸调节至约pH5。在室温下搅拌
15分钟后，滤取析出物，将其用水清洗，以淡绿色固体的形式得到标题化合物（1.1 g）。
甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
5-氨基-3-甲基-6-苯基吡啶甲酸的合成
向（实施例8）＜步骤2＞中所得的化合物（1.4 g）的四氢呋喃（10 mL）/甲醇（10 mL）混
合溶液中，在室温下加入1N 氢氧化钠水溶液（11 mL），在60℃下搅拌75分钟。减压下馏去有机溶剂，将水层用叔丁基甲基醚清洗后，向水层中加入浓盐酸调节至约pH5。在室温下搅拌
15分钟后，滤取析出物，将其用水清洗，以淡绿色固体的形式得到标题化合物（1.1 g）。
[0635] ＜步骤2＞5-氨基-3-甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
向（实施例41）＜步骤1＞中所得的化合物（0.60 g）的N,N-二甲基甲酰胺（12 mL）溶液
中，加入（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲烷胺盐酸盐（CAS编号1172088-56-0）（0.47 g）、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉氯化物（1.1g）和N,N-二异丙基乙胺（1.2 mL），在室温下搅拌40分钟。加入水和乙酸乙酯进行提取，将有机层用水、饱和食盐水清洗
后，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱（NH硅胶、流动相：乙酸乙酯/庚烷＝2：1）纯化，以白色无定形的形式得到标题化合物（0.72 g）。
向（实施例41）＜步骤1＞中所得的化合物（0.60 g）的N,N-二甲基甲酰胺（12 mL）溶液
中，加入（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲烷胺盐酸盐（CAS编号1172088-56-0）（0.47 g）、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉氯化物（1.1g）和N,N-二异丙基乙胺（1.2 mL），在室温下搅拌40分钟。加入水和乙酸乙酯进行提取，将有机层用水、饱和食盐水清洗
后，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱（NH硅胶、流动相：乙酸乙酯/庚烷＝2：1）纯化，以白色无定形的形式得到标题化合物（0.72 g）。
[0636] ＜步骤3＞（5-甲基-6-（（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）氨基甲酰基）-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例41）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.45 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.49 g）。
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例41）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.45 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.49 g）。
[0637] ＜步骤4＞rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-
甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例41）＜步骤3＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（25 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（32 mg）。
甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例41）＜步骤3＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（25 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（32 mg）。
[0638] （实施例41a）（实施例41b）rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-
甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺的光学拆分
将（实施例41）＜步骤4＞中所得的化合物（28 mg）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IB Φ20x250mm、流动相：20%甲醇/0.1%二乙基胺/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例41a：11 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例
41b：12 mg、＞99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IB Φ4.6x150mm、流动相：20%甲醇/0.1%二乙基胺/CO2、流
速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 0.97分钟，第二级分 1.1分钟）。
甲基-N-（（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基）-6-苯基吡啶甲酰胺的光学拆分
将（实施例41）＜步骤4＞中所得的化合物（28 mg）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IB Φ20x250mm、流动相：20%甲醇/0.1%二乙基胺/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例41a：11 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例
41b：12 mg、＞99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IB Φ4.6x150mm、流动相：20%甲醇/0.1%二乙基胺/CO2、流
速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 0.97分钟，第二级分 1.1分钟）。
[0639] （实施例42）rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-
（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例25）＜步骤2＞中所得的化合物（20
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（12 mg）得到标题化合物（25 mg）。
（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-苯基吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例25）＜步骤2＞中所得的化合物（20
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（12 mg）得到标题化合物（25 mg）。
[0640] （实施例43）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（羟基
甲基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例8）＜步骤4＞中所得的化合物（44
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（36 mg）得到标题化合物（29 mg）。
甲基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例8）＜步骤4＞中所得的化合物（44
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（36 mg）得到标题化合物（29 mg）。
[0641] （实施例44）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
（6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯的合成
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（5.0
g）与氯甲酸苯酯（6.6 g），以淡褐色固体的形式得到标题化合物（6.6 g）。
6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
（6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯的合成
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（5.0
g）与氯甲酸苯酯（6.6 g），以淡褐色固体的形式得到标题化合物（6.6 g）。
[0642] ＜步骤2＞rac-1-（6-溴-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例44）＜步骤1＞中所得的化合物
（2.5 g）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（1.7 g），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（3.0 g）。
基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例44）＜步骤1＞中所得的化合物
（2.5 g）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（1.7 g），以淡黄色无定形的形式得到标题化合物（3.0 g）。
[0643] ＜步骤3＞rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由2-甲基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯（CAS编号
1052686-67-5）（13 mg）与（实施例44）＜步骤2＞中所得的化合物（30 mg），以褐色固体的形式得到标题化合物（4.3 mg）。
6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由2-甲基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯（CAS编号
1052686-67-5）（13 mg）与（实施例44）＜步骤2＞中所得的化合物（30 mg），以褐色固体的形式得到标题化合物（4.3 mg）。
[0644] （实施例44a）（实施例44b）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例44）＜步骤3＞中所得的化合物（0.10 g）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业
制 CHIRALPAK ICΦ20x250mm、流动相：3～60%甲醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例44a：29 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例44b：20 mg、＞99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK ICΦ4.6x150mm、流动相：3～80%甲醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 2.5分钟，第二级分 2.8分钟）。
6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例44）＜步骤3＞中所得的化合物（0.10 g）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业
制 CHIRALPAK ICΦ20x250mm、流动相：3～60%甲醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例44a：29 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例44b：20 mg、＞99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK ICΦ4.6x150mm、流动相：3～80%甲醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 2.5分钟，第二级分 2.8分钟）。
[0645] 以下的实施例45至实施例52的化合物通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法或基于其的方法，使用（实施例44）＜步骤2＞中所得的化合物来进行合成。
[0646] （实施例45）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（4-
（羟基甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲。
（羟基甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲。
[0647] （实施例46）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（3-
（羟基甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲。
（羟基甲基）苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲。
[0648] （实施例47）rac-1-（6-（3-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲。
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲。
[0649] （实施例48）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲（实施例49）
rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（6-甲基哒嗪-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲。
6-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲（实施例49）
rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（6-甲基哒嗪-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲。
[0650] （实施例50）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（2-甲基噻唑-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲。
6-（2-甲基噻唑-5-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲。
[0651] （实施例51）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲（实施例52）
rac-1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲。
6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲（实施例52）
rac-1-（6-（4-氰基苯基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）-3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲。
[0652] （实施例48a）（实施例48b）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例48）中所得的化合物（27 mg）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业制
CHIRALCEL OD Φ20x250mm、流动相：3-40%甲醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例48a：10 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例48b：10 mg、＞
99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALCEL OD Φ4.6x150mm、流动相：3-80%甲醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 2.1分钟，第二级分 2.3分钟）。
6-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-苯基吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例48）中所得的化合物（27 mg）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业制
CHIRALCEL OD Φ20x250mm、流动相：3-40%甲醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例48a：10 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例48b：10 mg、＞
99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALCEL OD Φ4.6x150mm、流动相：3-80%甲醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 2.1分钟，第二级分 2.3分钟）。
[0653] （实施例53）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
2-苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
（5-甲基-2-苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
向（实施例18）＜步骤2＞中所得的化合物（1.5 g）中，在冰冷却下加入氯化氢 （4N 乙
酸乙酯溶液）20 mL，在室温下搅拌3小时。减压下馏去溶剂，以黄色固体的形式得到标题化
合物（1.4 g）。
2-苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
（5-甲基-2-苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
向（实施例18）＜步骤2＞中所得的化合物（1.5 g）中，在冰冷却下加入氯化氢 （4N 乙
酸乙酯溶液）20 mL，在室温下搅拌3小时。减压下馏去溶剂，以黄色固体的形式得到标题化
合物（1.4 g）。
[0654] ＜步骤2＞rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
2-苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例53）＜步骤1＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（38 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（12 mg）。
2-苯基-6-（1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例53）＜步骤1＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（38 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（12 mg）。
[0655] （实施例54）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-
（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例21）＜步骤2＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（29 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（18 mg）。
（2-羟基丙烷-2-基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-苯基吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例21）＜步骤2＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（29 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（18 mg）。
[0656] （实施例55）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6’-（羟
基甲基）-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
（5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-基）甲醇的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由（6-（羟基甲基）吡啶-3-基）硼酸（CAS编号
913835-98-0）（0.70 g）与（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（1.0 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.91 g）。
基甲基）-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
（5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-6’-基）甲醇的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由（6-（羟基甲基）吡啶-3-基）硼酸（CAS编号
913835-98-0）（0.70 g）与（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（1.0 g），以黄色固体的形式得到标题化合物（0.91 g）。
[0657] ＜步骤2＞（3-甲基-6-苯基-6’-（（（（对甲苯氧基）羰基）氧基）甲基）-［2,3’-联吡啶］-5-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
通过依照（实施例2）＜步骤2＞的方法，由（实施例55）＜步骤1＞中所得的化合物（0.40
g），以白色无定形的形式得到标题化合物（0.17 g）。
通过依照（实施例2）＜步骤2＞的方法，由（实施例55）＜步骤1＞中所得的化合物（0.40
g），以白色无定形的形式得到标题化合物（0.17 g）。
[0658] ＜步骤3＞rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6’-（羟
基甲基）-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
通过依照（实施例2）＜步骤3＞的方法，由（实施例55）＜步骤2＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（24 mg）得到标题化合物（11 mg）。
基甲基）-3-甲基-6-苯基-［2,3’-联吡啶］-5-基）脲的合成
通过依照（实施例2）＜步骤3＞的方法，由（实施例55）＜步骤2＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（24 mg）得到标题化合物（11 mg）。
[0659] （实施例56）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2’-（羟
基甲基）-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-2’-甲酸甲酯的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由2-（甲氧基羰基）-4-吡啶硼酸频哪醇酯
（CAS编号957062-72-5）（0.99 g）与（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（0.50 g），以橙色固体的形式得到标题化合物（90 mg）。
基甲基）-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-5-基）脲的合成
＜步骤1＞
5-氨基-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-2’-甲酸甲酯的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由2-（甲氧基羰基）-4-吡啶硼酸频哪醇酯
（CAS编号957062-72-5）（0.99 g）与（实施例3）＜步骤1＞中所得的化合物（0.50 g），以橙色固体的形式得到标题化合物（90 mg）。
[0660] ＜步骤2＞3-甲基-6-苯基-5-（（（对甲苯氧基）羰基）氨基）-［2,4’-联吡啶］-2’-甲酸甲酯的合成通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例56）＜步骤1＞中所得的化合物（85
mg），以橙色固体的形式得到标题化合物（84 mg）。
mg），以橙色固体的形式得到标题化合物（84 mg）。
[0661] ＜步骤3＞rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-
甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-2’-甲酸甲酯的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例56）＜步骤2＞中所得的化
合物（40 mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（23 mg），以黄色固体的形式得
到标题化合物（30 mg）。
甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-2’-甲酸甲酯的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例56）＜步骤2＞中所得的化
合物（40 mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（23 mg），以黄色固体的形式得
到标题化合物（30 mg）。
[0662] ＜步骤4＞rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（2’-（羟
基甲基）-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-5-基）脲的合成
向（实施例56）＜步骤3＞中所得的化合物（30 mg）的甲醇（1.0 mL）溶液中加入硼氢化
钠（4.0 mg），在室温下搅拌1.5小时，在40℃下搅拌2小时。在室温下追加硼氢化钠（5.9
mg），在40℃下搅拌1.5小时。在室温下追加硼氢化钠（5.9 mg），在40℃下搅拌16小时。在室温下追加硼氢化钠（9.9 mg），在40℃下搅拌1小时。加入1N 盐酸（0.5 mL）后，通过制备LC-Mass进行纯化，得到标题粗纯化产物（34 mg）。向该粗纯化产物中加入饱和碳酸氢钠水溶
液、乙酸乙酯进行提取，将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，以白色固体的形式得到标题化合物（12 mg）。
基甲基）-3-甲基-6-苯基-［2,4’-联吡啶］-5-基）脲的合成
向（实施例56）＜步骤3＞中所得的化合物（30 mg）的甲醇（1.0 mL）溶液中加入硼氢化
钠（4.0 mg），在室温下搅拌1.5小时，在40℃下搅拌2小时。在室温下追加硼氢化钠（5.9
mg），在40℃下搅拌1.5小时。在室温下追加硼氢化钠（5.9 mg），在40℃下搅拌16小时。在室温下追加硼氢化钠（9.9 mg），在40℃下搅拌1小时。加入1N 盐酸（0.5 mL）后，通过制备LC-Mass进行纯化，得到标题粗纯化产物（34 mg）。向该粗纯化产物中加入饱和碳酸氢钠水溶
液、乙酸乙酯进行提取，将有机层用水、饱和食盐水依次清洗，用硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，以白色固体的形式得到标题化合物（12 mg）。
[0663] （实施例57）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例26）＜步骤3＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（40 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（13 mg）。
2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例26）＜步骤3＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（40 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（13 mg）。
[0664] （实施例58）rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-3-
甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例27）＜步骤4＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（36 mg）得到标题化合物（29 mg）。
甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例27）＜步骤4＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（36 mg）得到标题化合物（29 mg）。
[0665] （实施例59）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例28）＜步骤2＞中所得的化合物（25
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（17 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（27 mg）。
6-（2-甲基嘧啶-5-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例28）＜步骤2＞中所得的化合物（25
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（17 mg），以白色固体的形式得到标题化合物（27 mg）。
[0666] （实施例60）rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-
（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
5-氨基-6-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯的合成
通过与（实施例3）＜步骤1＞相同的方法，由5-氨基-3-甲基吡啶甲酸乙酯（CAS编号
1805595-78-1）（1.1 g），以白色固体的形式得到标题化合物（1.3 g）。
（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
＜步骤1＞
5-氨基-6-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯的合成
通过与（实施例3）＜步骤1＞相同的方法，由5-氨基-3-甲基吡啶甲酸乙酯（CAS编号
1805595-78-1）（1.1 g），以白色固体的形式得到标题化合物（1.3 g）。
[0667] ＜步骤2＞5-氨基-6-（3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-3-甲基吡啶甲酸乙酯的合成
通过与（实施例26）＜步骤1＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤1＞中所得的化合物
（1.3g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.84 g）。
通过与（实施例26）＜步骤1＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤1＞中所得的化合物
（1.3g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.84 g）。
[0668] ＜步骤3＞5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酸乙酯的合成
通过与（实施例26）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.84 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.83 g）。
通过与（实施例26）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.84 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.83 g）。
[0669] ＜步骤4＞5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酸的合成
通过与（实施例41）＜步骤1＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤3＞中所得的化合物
（0.83 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.61 g）。
通过与（实施例41）＜步骤1＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤3＞中所得的化合物
（0.83 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.61 g）。
[0670] ＜步骤5＞5-氨基-N-（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过依照（实施例41）＜步骤2＞的方法，由（实施例60）＜步骤4＞中所得的化合物
（0.48 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.54 g）。
通过依照（实施例41）＜步骤2＞的方法，由（实施例60）＜步骤4＞中所得的化合物
（0.48 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.54 g）。
[0671] ＜步骤6＞（6-（（2-羟基-2-甲基丙基）氨基甲酰基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤5＞中所得的化合物
（0.10 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.12 g）。
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤5＞中所得的化合物
（0.10 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.12 g）。
[0672] ＜步骤7＞rac-5-（3-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）脲基）-N-
（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤6＞中所得的化合物（20
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（12 mg）得到标题化合物（25 mg）。
（2-羟基-2-甲基丙基）-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶甲酰胺的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例60）＜步骤6＞中所得的化合物（20
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（12 mg）得到标题化合物（25 mg）。
[0673] （实施例61）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
4-（5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合
成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由1-叔丁氧基羰基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯
（CAS编号552846-17-0）（2.2 g）与（实施例27）＜步骤1＞中所得的化合物（1.7 g），以淡褐色固体的形式得到标题化合物（1.8 g）。
6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
4-（5-氨基-3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合
成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由1-叔丁氧基羰基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯
（CAS编号552846-17-0）（2.2 g）与（实施例27）＜步骤1＞中所得的化合物（1.7 g），以淡褐色固体的形式得到标题化合物（1.8 g）。
[0674] ＜步骤2＞4-（3-甲基-6-（四氢-2H-吡喃-4-基）-5-（（（对甲苯氧基）羰基）氨基）吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例61）＜步骤1＞中所得的化合物
（1.5 g），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（2.2 g）。
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例61）＜步骤1＞中所得的化合物
（1.5 g），以淡黄色固体的形式得到标题化合物（2.2 g）。
[0675] ＜步骤3＞（5-甲基-6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯
的合成
通过与（实施例53）＜步骤1＞相同的方法，由（实施例61）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.50 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.38 g）。
的合成
通过与（实施例53）＜步骤1＞相同的方法，由（实施例61）＜步骤2＞中所得的化合物
（0.50 g），以白色固体的形式得到标题化合物（0.38 g）。
[0676] ＜步骤4＞rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例61）＜步骤3＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（29 mg）得到标题化合物（31 mg）。
6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过与（实施例2）＜步骤3＞相同的方法，由（实施例61）＜步骤3＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（29 mg）得到标题化合物（31 mg）。
[0677] （实施例61a）（实施例61b）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（5-甲基-
6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例61）＜步骤4＞中所得的化合物（33 mg）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IA Φ20x250mm、流动相：25%甲醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例61a：8.7 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例61b：16 mg、＞
99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IA Φ4.6x150mm、流动相：20%甲醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 1.4分钟，第二级分 1.8分钟）。
6-（1H-吡唑-4-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的光学拆分
将（实施例61）＜步骤4＞中所得的化合物（33 mg）使用SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IA Φ20x250mm、流动相：25%甲醇/CO2、流速：15mL/min、温度：30℃）进行光学拆分，由此作为第一级分（实施例61a：8.7 mg、＞99.9%ee）和第二级分（实施例61b：16 mg、＞
99.9%ee）而得到标题化合物的各对映异构体。光学纯度通过SFC（柱：（株）Daicel化学工业制 CHIRALPAK IA Φ4.6x150mm、流动相：20%甲醇/CO2、流速：3.0mL/min、温度：30℃）进行测定（保留时间：第一级分 1.4分钟，第二级分 1.8分钟）。
[0678] （实施例62）rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟
基嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由（实施例19）＜步骤1＞中所得的化合物
（0.70 g）与（实施例27）＜步骤1＞中所得的化合物（0.30 g），以淡褐色固体的形式得到标题化合物（0.49 g）。
基嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
＜步骤1＞
6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-胺的合成
通过与（实施例3）＜步骤4＞相同的方法，由（实施例19）＜步骤1＞中所得的化合物
（0.70 g）与（实施例27）＜步骤1＞中所得的化合物（0.30 g），以淡褐色固体的形式得到标题化合物（0.49 g）。
[0679] ＜步骤2＞（6-（2-（（4-甲氧基苄基）氧基）嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）氨基甲酸对甲苯酯的合成
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例62）＜步骤1＞中所得的化合物
（0.48 g），以黄色无定形的形式得到标题化合物（0.57 g）。
通过与（实施例2）＜步骤2＞相同的方法，由（实施例62）＜步骤1＞中所得的化合物
（0.48 g），以黄色无定形的形式得到标题化合物（0.57 g）。
[0680] ＜步骤3＞rac-1-（（1R,2R）-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）-3-（6-（2-羟
基嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过依照（实施例2）＜步骤3＞的方法，使用（实施例62）＜步骤2＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（21 mg）进行脲化反应。反应后，减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入氯化氢（4N 乙酸乙酯溶液）（1.0 mL），在室温下搅拌3小时后，将反应液通过制备LC-Mass纯化，得到标题化合物（25 mg）。
基嘧啶-5-基）-5-甲基-2-（四氢-2H-吡喃-4-基）吡啶-3-基）脲的合成
通过依照（实施例2）＜步骤3＞的方法，使用（实施例62）＜步骤2＞中所得的化合物（50
mg）与（实施例40）＜步骤2＞中所得的化合物（21 mg）进行脲化反应。反应后，减压下馏去溶剂，向所得残渣中加入氯化氢（4N 乙酸乙酯溶液）（1.0 mL），在室温下搅拌3小时后，将反应液通过制备LC-Mass纯化，得到标题化合物（25 mg）。
[0681] （实施例63）（1S,2S）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇（2R,3R）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物的合成向（实施例1）＜步骤4＞中所得的rac-（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-
2-醇（1.0 g）的乙腈（12.0 mL）与水（3.0 mL）的混合溶液中，在室温下加入L-（＋）-酒石酸（0.78g）。将反应液加热至100℃使之溶解后，放冷至室温。滤取析出的结晶，用乙腈-水（4：
1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（0.58g）。
所得标题化合物的光学纯度为99%以上（HPLC，保留时间为9.03分钟）。
2-醇（1.0 g）的乙腈（12.0 mL）与水（3.0 mL）的混合溶液中，在室温下加入L-（＋）-酒石酸（0.78g）。将反应液加热至100℃使之溶解后，放冷至室温。滤取析出的结晶，用乙腈-水（4：
1）的混合溶剂清洗结晶，在减压下干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物（0.58g）。
所得标题化合物的光学纯度为99%以上（HPLC，保留时间为9.03分钟）。
[0682] 上述（实施例1）至（实施例63）中合成的最终化合物（分别对应化合物1至化合物63）的结构示于以下化1～化4。应予说明，实施例最终化合物的结构式中，1,2,3,4-四氢萘
环中的1位和2位上带有（R）或（S）标记的化合物意指该化合物为单一旋光活性化合物。这些实施例最终化合物的1H-NMR数据（无符号：400MHz NMR、*符号：300MHz NMR）、和LC-Mass数据示于以下的表（表2～5）中。
环中的1位和2位上带有（R）或（S）标记的化合物意指该化合物为单一旋光活性化合物。这些实施例最终化合物的1H-NMR数据（无符号：400MHz NMR、*符号：300MHz NMR）、和LC-Mass数据示于以下的表（表2～5）中。
[0683] 此外，各实施例中合成的中间体化合物和参考例化合物的结构示于以下的化5～化9。应予说明，中间体的结构式中，1,2,3,4-四氢萘环中的1位和2位上带有（R）标记的化合物意指该化合物为单一旋光活性化合物。这些中间体化合物和参考例化合物的1H-NMR数据
（无符号：400MHz NMR，*符号：300MHz NMR）、和LC-Mass数据示于以下的表6～10中。
（无符号：400MHz NMR，*符号：300MHz NMR）、和LC-Mass数据示于以下的表6～10中。
[0684] 应予说明，对于中间体化合物，例如，将（实施例1）＜步骤1＞中所得的化合物以（实施例1-1）的方式表示。
[0685] 此外，上述（实施例7）＜步骤2＞和（实施例7a）至（实施例7i）中所得的（1R,2R）-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇 （2S,3S）-2,3-二氢琥珀酸酯一水合物的X射线晶体分析的数据示于以下图1。
[0686] [化1]
[0687] [化2]
[0688] [化3]
[0689] [化4]
[0690] [表2]
。
。
[0691] [表3]。
[0692] [表4]。
[0693] [表5]。
[0694] [化5]
[0695] [化6]
[0696] [化7]
[0697] [化8]
[0698] [化9]
[0699] [表6]
。
。
[0700] [表7]*［：M＋Na］+。
[0701] [表8]*［：M＋Na］+。
[0702] [表9]*［：M＋Na］+。
[0703] [表10]。
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