서방성 고형 제제 및 그의 제조방법{Sustained release solid formulations and methods of manufacturing the same}

도 1은 pH 6.5에서 정제의 용출시험 결과를 나타내는 그래프이고(○: 비교예 1; ●: 지트람 엑스엘 서방정; △: 실시예 1; ▲: 실시예 3; □: 실시예 4; ■: 실시예 7);

도 2a는 비교예 1에 따른 정제 내부 단면의 SEM 사진이며;

도 2b는 실시예 1에 따른 정제 내부 단면의 SEM 사진이다.

본 발명은 서방성 고형 제제(sustained release solid formulations) 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 왁스-유사 지질 부형제(wax-like lipid excipient)의 수불용성 매트릭스 내에 약물을 포함하고, 상기 약물은 소수성 담체로 피복되고 흡착제로 흡착된 것이며, 매트릭스 내부의 공극(void)이 상기 부형제로 충진되어 감소된 매트릭스 내 공극 분율(void fraction)을 갖는, 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

트라마돌(tramadol)은 아편 수용체에 직접 작용하지만, 마약성 진통제에서 나타나기 쉬운 호흡억제와 같은 부작용이 거의 없는 비마약성 진통제로서, 중증 및 중등도의 급만성 동통(각종 암 등), 진단 및 수술 후 통증에 사용되고 있다. 트라마돌은 초기에 트라마돌 50 ㎎을 포함한 속방성(rapid release) 정제로 제제화되었다. 그러나 트라마돌은 반감기가 짧아 속방정인 경우 1일 여러 번 투여해야 하는 복용 상 번거로움이 있으며, 속방정 투여 시 초기 혈중농도가 너무 높으면 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 트라마돌을 장시간에 걸쳐 서서히 방출하여 장시간 유효혈중농도를 유지시키는 서방성 제제에 대한 연구가 진행되어 왔다.

염산트라마돌(tramadol hydrochloride)은 물에 아주 잘 녹는 약물로서, 그의 용출을 제어하기 위한 예로, 한국등록특허 제354,702호는 용융-펠렛화(melt-pelletisation) 방법에 따라 염산트라마돌을 용융된 가수소화 식물유와 혼합하고 그 혼합물을 고속혼합기 중에서 기계적으로 가공하여 응집물(agglomerate)을 형성시키고, 그 응집물을 분쇄하여 0.1 내지 3.0 ㎜의 일정한 직경을 갖는 방출 조절형 서방성 입자를 얻은 후, 탈크와 스테아린산 마그네슘 등 활택제를 첨가하여 정제를 제조함으로써 24 시간동안 약물의 용출속도를 제어하는 기술을 개시하였다. 그러나 상기 기술은 서방성 정제를 제조하는데 고가의 제조설비를 필요로 하고, 매우 정교한 작업을 요구하는 등 생산공정이 복잡하고 제조단가가 비싸다는 등의 단점이 있다. 한편, 한국등록특허 제325,494호는 점도가 10,000 내지 150,000 mPas인 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하여 12 시간동안 방출을 지속시키는 매트릭스 형 정제를 개시한 바 있다. 또한, 한국등록특허 제712,356호는 약물을 글리세릴 베헤네이트를 사용하여 용융과립법에 의해 1차 과립화하고, 얻어진 과립을 소수성 습식과립화 물질로 습식과립법에 의해 2차 과립화하여 얻은 이중 과립을 이용하여 제조됨을 특징으로 하는 24 시간 용출을 제어하는 서방성 제제를 개시하였다. 그러나 상기 제제들은 여러 단계의 공정을 거쳐 제조될 뿐만 아니라 첨가제를 다량(높은 중량%)으로 사용하여야 기대하는 효과를 거둘 수 있기 때문에 단위 제제 당 포함되는 부형제의 양이 많고 제제의 부피가 커지는 문제점이 있다.

이에, 본 발명자들은 단위 제제의 중량에 대한 첨가제의 양(중량%)이 적으면서도 제법이 간단하고 경제적이며 약물을 효과적으로 서서히 장시간에 걸쳐 방출시킬 수 있는 제제를 개발하기 위하여 지속적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 수불용성 기제의 매트릭스 고형 제제를 제조하되 상기 기제를 가열 용융하여 매트릭스 내부에 형성된 공극을 충진시켜 매트릭스 내 공극을 감소시킴으로써 상기 목적에 부합하는 제제를 제공할 수 있음을 확인하였다. 나아가, 상기 약물의 표면을 소수성 담체로 피복한 후 흡착제에 흡착시킴으로써 보다 우수한 서방출 효과를 거둘 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 단위 제제의 중량에 대한 첨가제의 양이 적으면서도 제법이 간단하고 경제적이며 약물을 효과적으로 서서히 장시간 방출시킬 수 있는 고형 제제를 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 서방성 고형 제제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 제1면은 왁스-유사 지질 부형제의 수불용성 매트릭스 내에 약물을 포함하고, 상기 약물은 소수성 담체로 피복되고 흡착제로 흡착된 것이며, 매트릭스 내부의 공극이 상기 부형제로 충진되어 감소된 매트릭스 내 공극 분율을 갖는, 서방성 고형 제제에 관한 것이다.

본 발명의 제2면은

ⅰ) 약물을 소수성 담체로 피복한 후 흡착제로 흡착시키고;

ⅱ) 단계 ⅰ)의 약물을 왁스-유사 지질 부형제와 혼합하여 고형 제제를 제조하고;

ⅲ) 단계 ⅱ)의 제제를 상기 왁스-유사 지질 부형제의 용융점 보다 높은 온도에서 가열함으로써 상기 왁스-유사 지질 부형제가 용융하여 매트릭스 내부에 형성된 공극을 충진하여 공극 분율이 감소되도록 하고;

ⅳ) 단계 ⅲ)의 고형 제제를 냉각시키는:

단계를 포함하는, 서방성 고형 제제의 제조방법에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 일면은 매트릭스형의 서방성 고형 제제에 관한 것으로서, 아래 ⑴ 및 ⑵의 기전을 통해 약물을 서서히 방출시키는 효과를 갖는다:

⑴ 약물을 왁스-유사 지질 부형제와 혼합하여 고형 제제로 제조한 후 적당한 온도에서 열처리하여 왁스-유사 지질 부형제가 용융하여 정제 내부의 공극을 충진시킴으로써 매트릭스 내부의 다공성을 감소시켜 용출매질의 침투와 약물의 방출을 지연시킨다.

⑵ 약물을 소수성 담체로 피복한 후 흡착제에 흡착시킴으로써 약물의 용출을 지연시킨다.

본 발명에서 '고형 제제'는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 고형 제제를 모두 포함하는 것으로서, 예를 들어, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제 등을 포함하며, 가장 바람직하게는 정제를 가리키나, 이것으로 특별히 제한되는 것은 아니다.

약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 수불용성 매트릭스 기제로는 다공성 플라스틱을 사용하는 그라듀메트(gradumet)형과 경화 피마자유 등을 사용하는 왁스 매트릭스형이 있다. 이러한 수불용성 매트릭스 중에 분산된 약물은 매트릭스 내의 다공(pore)이나 모세관(capillary)으로 내부가 연결되어 있는 통로를 통해 주변의 용출매질이 들어오면서 약물이 침출(leaching out)된다. 약물이 고분자 매트릭스 내에 분포되어 있는 경우, 약물의 용출속도는 아래 수학식 1의 히구치(Higuchi)식으로 설명될 수 있다:

[수학식 1]

[Q: 방출량, D: 약물의 용출속도 상수, A: 표면적, C _S : 약물의 용해도, t: 용출시간]

상기 수학식 1에 나타낸 바와 같이, 방출량 Q는 용출시간 t ^1/2 에 비례한다. 수불용성 기제의 매트릭스 내부에 분포된 약물이 틈새(interstitial channel)나 다공을 통하여 침출되는 경우에, 상기 히구치식은 아래 수학식 2에 나타낸 바와 같이 변형시켜 표현할 수 있다.

[수학식 2]

상기 식에서, Q, D, A, C _S 는 수학식 1에서 정의된 바와 같고,

ε은 다공성(porosity)을 나타내며,

τ는 굴곡성(tortuosity)을 나타낸다.

τ의 증가는 구멍의 가지(branching)나 구부러짐(bending)에 기인한 확산 경로의 증가를 나타내는데, τ가 증가함에 따라 주어진 시간 내 약물의 방출량이 감소한다. ε은 매트릭스 내에서 주위 용출매질이 침투할 수 있는 구멍이나 틈새로존재하는 분율을 나타낸다. 수불용성 기제의 매트릭스 제제는 약물을 장시간 서서히 방출시키는 동안 외관상 아무런 변화가 없지만 약물이 매트릭스 내부로부터 다공을 통하여 방출되어 나오는 특징을 갖는다. 따라서 우수한 매트릭스 부형제 재료는 적절한 굴곡성과 다공성을 가져야 한다.

한편, 수학식 2에 나타낸 바와 같이 ε, 즉 다공성을 조절함으로써 약물의 방출량을 조절할 수 있다. 약물을 포함한 과립이나 분말을 압축성형할 때 아무리 압축성형성이 우수한 재료라 할지라도 입자 간에 아주 미세한 공극이 생긴다. 따 라서 본 발명에서는, 1차적으로 제조한 고형 제제의 매트릭스 내부에 형성된 공극의 분율을 감소시킴으로써 내부구조가 재배치된 매트릭스 제제를 제공하고자 한다. 본 발명에서는, 수불용성 매트릭스 기제로서 왁스-유사 지질 부형제를 사용하며, 압축성형한 제제에 일정한 열을 가하여 왁스-유사 지질 부형제를 용융시켜 주위의 미세한 공극을 채우게 함으로써 매트릭스 구조가 재배치된 다공성이 감소된 매트릭스 제제를 얻는다. 본 발명에 따른 제제는 24 시간 동안 외관상 붕해 등 아무런 변화 없이 외관을 그대로 보존하고 있지만 제제 내부의 조절된 다공을 통하여 약물을 효과적으로 서서히 방출할 수 있는 특징을 갖는다.

본 발명은 서방성 고형 제제로 제형화시켜 사용하기에 적합한 수용성이거나 수불용성인 어떠한 활성성분에 대해서 적용될 수 있는 바, 본 발명이 적용될 수 있는 활성성분의 예를 들면 아래와 같다:

히드로모르폰, 모르핀, 디아모르핀, 펜타닐, 알프렌타닐, 옥시코돈, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 케토프로펜 등 진통제; 독사조신, 프라조신, 알프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올, 부프라놀올, 펜부톨올, 프로프라놀올, 에스몰올, 비소프롤올, 시리프롤올, 소탈올, 메티프라놀올. 나돌올, 옥스프레놀올, 캡토프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 실라자프릴, 에날아프릴 등 혈압강하제; 페니르아민, 디메틴덴, 테르페나딘, 아스테미졸, 트리토쿠알린, 로라타딘, 독실아민, 메퀴타진, 덱스클로르페니르아민, 트리프롤리딘, 옥사토미드 등 항알레르기제; 아목시실린, 암피실린, 베캄피실린, 피페라실린, 피브암피실린, 클록사실린, 페니실린 V, 플루클록사실린, 에리쓰로마이신, 메트로니다졸, 클린다마이신, 트리메토프림, 네오마이신, 세파클 로르, 세파드록실, 세픽심, 셉포독심, 세푸록신, 세팔렉신, 세프라딘 등 항생제;

피르부테롤, 오르시프레날린, 테르부탈린, 페노테롤, 클렌부테롤, 살부타몰,프로카테롤, 테오필린, 콜린테오필린산염, 테오필린-에틸렌디아민 등 기관지 확장제/항천식제; 비퀴딜, 프로카인아미드, 멕실레틴, 토카이니드, 프로파페논, 이프라트로퓸 등 항부정맥제; 트라닐시프로마이드, 클로미프라민, 마프로틸린, 독세핀, 오피프라몰, 아미트립틸린, 데시프라민, 이미프라민, 플루록사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 트라조돈, 할로페리돌, 피팜페론, 피모자이드, 술피라이드, 펜에틸린, 메틸페닐다트, 트리플루오페라진, 티오리다진, 옥사제팜, 로라제팜, 브로모아제팜, 알프라졸람, 디발프록스, 벤라팍신, 부프로피온, 디아제팜, 클로바잠, 부스피론, 피라세탐 등 신경 중추 작용 물질; 멜파란, 시클로포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 로무스틴, 부술판 프레드니무스틴, 플루오로우라실, 메토트레세이트, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시카르바미드, 알트레타민, 프로카르바진 등 세포성장 억지제 및 전이 억제제; 리수라이드, 메티세르지드, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 피조티펜 등 항편두통제; 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 록사티딘, 피렌지핀, 오메프라졸, 미소프로스톨, 프로글루마이드, 시사프라이드, 브로모프라이드, 메토클로프라미드 등 위장약; 투부타미드, 글리벤클아미드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 글리보루라이드, 틀라자미드, 아카보스, 메트포민 등 경구용 당뇨병 치료제;

톨터로딘, 옥시부티닌, 트로스피움, 프로피베린, 다리페나신, 솔리페나신 등 요실금 치료제

및 상기한 성분들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 상기한 2 이상의 성분들의 배합물.

본 발명은 바람직하게는 진통제, 특히 트라마돌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 대해 적용될 수 있다.

고형 제제, 특히 정제를 제조하는 과정에서, 약물의 용출속도를 보다 적절히 조절하기 위하여, 약물을 소수성 담체, 예를 들어 식물성 오일, 미네랄 오일, 합성 오일과 같은 오일, HLB(Hydrophilic Lipophlic Balance)값이 6보다 작은 친유성 특성을 갖는 계면활성제, 인지질 레시틴 또는 이들의 혼합물로 피복하고 흡착제로 흡착하여 사용하는 것이 바람직하다. 소수성 담체의 사용량은 약물 100 중량부에 대하여 10 중량부 이하, 예를 들어 1~10 중량부인 것이 바람직한 바, 소수성 담체의 사용량이 이보다 많을 경우, 혼합물의 유동성이 저하되고 제조된 정제의 경도가 낮아질 수 있다. 흡착제로는 콜로이드성 이산화규소, 탈크 또는 스테아린산의 금속염 등을 사용할 수 있다. 흡착제의 양은 소수성 담체 100 중량부에 대하여 50~150 중량부로 하는 것이 바람직하다. 흡착제의 양이 이보다 적을 경우 정제의 성형성이 나빠질 수 있으며, 이보다 많을 경우 혼합물의 밀도가 낮아져 타정이 어려워질 수 있고 타정이 되더라도 제조된 정제의 경도가 낮아질 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 왁스-유사 지질 부형제로는 글리세릴 지방산 에스테르류 또는 지방산 에스테르류로부터 선택된 하나 이상이 될 수 있다. 글리세릴 지방산 에스테르류는 구체적으로 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 미리스테 이트(glyceryl myristate) 등이 될 수 있다. 지방산 에스테르류는 구체적으로 세틸 팔미테이트, 세틸 카프레이트(cetyl caprate), 스테아릴 팔미테이트(stearyl palmitate), 스테아릴 스테아레이트(stearyl stearate) 등이 될 수 있다. 본 발명에서는 글리세릴 팔미토스테아레이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 글리세릴 팔미토스테아레이트의 상품명인 프레시롤(Precirol) ATO 5 ^® (프랑스 가테포세(Gatteffose)사 제품)은 용융점이 53~57 ℃, 특히 56 ℃로서 비교적 낮으며 HLB값이 2인 왁스-유사 지질 부형제이다. 프레시롤 ATO 5 ^® 는 천연 활택제로서 활택제의 작용을 할 뿐만 아니라 서방성 제제의 제조에 사용되는 부형제이다. 본 발명에서 프레시롤 ATO 5 ^® 는 주로 방출제어 작용을 한다. 본 발명에서는 프레시롤 ATO 5 ^® 를 단독으로 사용하거나 기타 왁스-유사 지질 부형제와 혼합하여 사용할 수 있다. 왁스-유사 지질 부형제는 약물 100 중량부에 대하여 10~80 중량부로 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에서는, 왁스-유사 지질 부형제를 기타 왁스, 예를 들면 카르나우바납, 밀랍, 백랍, 파라핀, 미세결정 왁스, 경화유 등과 혼합하여 사용할 수 있다. 왁스의 사용 양은 왁스-유사 지질 부형제 100 중량부에 대하여 10~200 중량부인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 면은 상기 서방성 고형 제제의 제조방법을 제공하는 바, 본 발명에 따른 서방성 고형 제제의 제조방법은

ⅰ) 약물을 소수성 담체로 피복한 후 흡착제로 흡착시키고;

ⅱ) 단계 ⅰ)의 약물을 왁스-유사 지질 부형제와 혼합하여 고형 제제를 제조하고;

ⅲ) 단계 ⅱ)의 제제를 상기 왁스-유사 지질 부형제의 용융점 보다 높은 온도에서 가열함으로써 상기 왁스-유사 지질 부형제가 용융하여 매트릭스 내부에 형성된 공극을 충진하여 공극 분율이 감소되도록 하고;

ⅳ) 단계 ⅲ)의 고형 제제를 냉각시키는:

단계를 포함한다.

단계 ⅰ)에서는, 보다 적절한 방출 조절을 위해서, 상기 약물을 액상 또는 반고상의 소수성 담체인 오일, 예를 들어, 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일, HLB값이 6보다 작은 친유성 특성을 갖는 양쪽성 계면활성제, 인지질 레시틴 또는 이들의 혼합물로 직접 피복하거나 소량의 에탄올에 혼합한 후 피복하고 에탄올을 예를 들어 50 ℃에서 제거할 수 있다. 그런 다음, 흡착제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 또는 이들의 혼합물로 흡착시킨다.

단계 ⅱ)에서는, 피복 및 흡착시킨 약물을 왁스-유사 지질 부형제와 혼합하고, 예를 들어 타정하여 정제를 얻는다. 타정을 위해서는 직타법(direct compression method)이 바람직하지만, 필요에 따라서 습식과립압축법, 건식과립압축법 등의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 직타법을 사용할 때에는 약제학 분야에서 알려진 바와 같이, 무수 유당, 분무건조 유당, 미세결정 셀룰로스, 인산일수소칼슘 등의 직타용 부형제를 함께 사용할 수 있다. 습식법(wet granulation method)은 물이나 에탄올을 사용하여 혼합 분말을 연합한 후 이를 제립하고 건조하여 얻은 과립을 다시 압축 성형한다.

단계 ⅲ)에서는, 단계 ⅱ)에서 얻어진 제제를 사용한 왁스-유사 지질 부형제의 용융점 보다 높은 온도, 즉 제제의 표면에 부형제가 녹아 흐르지 않는 온도와 시간 동안 가열함으로써 포함된 왁스가 매트릭스 공극 가운데 침투되도록 한다. 예를 들어 왁스-유사 지질 부형제의 용융점 보다 3 ℃ 이상, 바람직하게는 3~10 ℃, 높은 온도에서 1~7 시간 가열한다. 2가지 왁스를 혼합하여 사용하는 경우에는 높은 용융점을 가진 부형제를 기준으로 한다. 예를 들면, 프레시롤 ATO 5 ^® 의 용융점은 53~57 ℃이고 콤프리톨(Compritol) 888 ATO ^® (글리세릴 베헤네이트)의 용융점은 70 ℃이므로, 두 가지 왁스를 혼합하여 사용 시 열처리 온도를 75 ℃에서 1 시간 정도로 하는 것이 바람직하다. 온도가 너무 높거나 열처리 시간이 너무 길면 왁스-유사 지질 부형제가 제제의 표면에 녹아서 흐르기 때문에, 제제의 외관을 보존하기 위하여 적당한 온도와 시간을 유지하는 것이 바람직하다.

단계 ⅳ)에서는, 단계 ⅲ)에서 얻어진 정제를, 예를 들어 실온으로 서서히, 냉각시킨다.

본 발명에서는, 기타 통상의 방출조절제, 예를 들어 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 하이드록시프로필알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르의 음이온성 공중합체, 아세틸석신산하이 드록시프로필메틸셀룰로스, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시비닐 폴리머(카보폴(Carbopol) ^® )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 함께 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 다시 약제학적 분야에서 통상적으로 사용가능한 코팅제를 사용하여 당의정, 필름코팅정 등으로 제조될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예 1: 서방성 정제의 제조 ⑴

라브라필(Labrafil) ^® M 1944 CS 5 g을 염산트라마돌 150 g과 잘 혼합하면서 피복하였다. 균질하게 혼합한 후, 콜로이드성 이산화규소 5 g으로 흡착하였다. 상기 흡착물을 프레시롤 ATO 5 ^® 48 g 및 루브리탭 ^® 70 g과 혼합한 후, 60호 체로 사과하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 장축 13 ㎜ 단축 7 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 290 ㎎인 염산트라마돌 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제를 넓은 판에 단층으로 분산시켜 70 ℃의 오븐에서 2 시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각하여 매트릭스 구조가 재배치된 균질한 정제를 얻었다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 1에 나타낸 바와 같다.

실시예 2: 서방성 정제의 제조 ⑵

라브라필 ^® M 1944 CS 7 g을 에탄올 3 g에 균일하게 혼합한 후, 염산트라마돌 150 g과 혼합하면서 피복하였다. 50 ℃에서 1 시간 건조하여 에탄올을 제거한 후 콜로이드성 이산화규소 7 g으로 흡착하였다. 상기 흡착물을 프레시롤 ATO 5 ^® 48 g 및 루브리탭 ^® 70 g과 혼합한 후 60호 체로 사과하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 가한 후 장축 13 ㎜ 단축 7 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 290 ㎎인 염산트라마돌 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제를 넓은 판에 단층으로 분산시켜 68 ℃의 오븐에서 5 시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각하여 매트릭스 구조가 재배치된 균질한 정제를 얻었다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 2에 나타낸 바와 같다.

실시예 3: 서방성 정제의 제조 ⑶

라브라필 ^® M 1944 CS 9 g을 에탄올 4 g에 균일하게 혼합한 후, 염산트라마돌 150 g과 혼합하면서 피복하였다. 균질하게 혼합한 후 콜로이드성 이산화규소 9 g으로 흡착하였다. 상기 흡착물을 프레시롤 ATO 5 ^® 45 g 및 루브리탭 ^® 65 g과 혼합한 후 60호 체로 사과하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 장축 11 ㎜ 단축 9 ㎜ 타원형 펀치를 사용하여 1정당 무게 290 ㎎인 염산트라마돌 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제를 넓은 판에 단층으로 분산시켜 68 ℃의 오븐에서 5 시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각하여 매트릭스 구조가 재배치된 균질한 정제를 얻었다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 3에 나타낸 바와 같다.

실시예 4: 서방성 정제의 제조 ⑷

라브라필 ^® M 1944 CS 10 g을 에탄올 5 g에 균일하게 혼합한 후, 염산트라마돌 150 g과 혼합하면서 피복하였다. 균질하게 혼합한 후 콜로이드성 이산화규소 7 g으로 흡착하였다. 상기 흡착물을 프레시롤 ATO 5 ^® 48 g 및 루브리탭 ^® 70 g과 혼합한 후 60호 체로 사과하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 가한 후 장축 11 ㎜ 단축 9 ㎜ 타원형 펀치를 사용하여 1정당 무게 290 ㎎인 염산트라마돌 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제를 넓은 판에 단층으로 분산시켜 68 ℃의 오븐에서 5 시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각하여 매트릭스 구조가 재배치된 균질한 정제를 얻었다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 4에 나타낸 바와 같다.

실시예 5: 서방성 정제의 제조 ⑸

라브라필 ^® M 1944 CS 9 g을 에탄올 4 g에 균일하게 혼합한 후, 염산트라마돌 150 g과 혼합하면서 피복하였다. 균질하게 혼합한 후 콜로이드성 이산화규소 9 g으로 흡착하였다. 상기 흡착물을 프레시롤 ATO 5 ^® 45 g 및 루브리탭 ^® 65 g과 혼합하고 80% 에탄올로 제립한 후 20호 체로 사과하고, 20호 체로 다시 정립하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 장축 11 ㎜ 단축 9 ㎜ 타원형 펀치를 사용하여 1정당 무게 290 ㎎인 염산트라마돌 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제를 넓은 판에 단층으로 분산시켜 68 ℃의 오븐에서 5 시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각하여 매트릭스 구조가 재배치된 균질한 정제를 얻었다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 5에 나타낸 바와 같다.

실시예 6: 서방성 정제의 제조 ⑹

라브라필 ^® M 1944 CS 12 g을 에탄올 6 g에 균일하게 혼합한 후, 염산트라마돌 150 g과 혼합하면서 피복하였다. 균질하게 혼합한 후 콜로이드성 이산화규소 6 g으로 흡착하였다. 상기 흡착물을 프레시롤 ATO 5 ^® 45 g 및 루브리탭 ^® 65 g과 혼합하고 80% 에탄올로 제립한 후 20호 체로 사과하고, 20호 체로 다시 정립하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 장축 11 ㎜ 단축 9 ㎜ 타원형 펀치를 사용하여 1정당 무게 290 ㎎인 염산트라마돌 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제를 넓은 판에 단층으로 분산시켜 68 ℃의 오븐에서 5 시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각하여 매트릭스 구조가 재배치된 균질한 정제를 얻었다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 6에 나타낸 바와 같다.

실험예 1: 용출 실험 ⑴

실시예 1 내지 6에 따라 제조된 염산트라마돌 서방성 정제로부터 약물의 용출 양상을 USP 용출시험법 중 제2법(패들법)을 이용하여 측정하였다. 시험액으로는 pH 6.5인 인산완충용액 900 ㎖를 사용하였으며, 패들의 회전속도는 100 rpm으로 하였다. 정해진 시간에 따라 용출액을 취하고 여과한 후 여액 중 염산트라마돌의 함량을 고속액체크로마토그래피(HPLC)법으로 측정하였다. 비교예 1로는 실시예 1의 처방대로 제조하되 소수성 담체로의 피복 및 흡착제로의 흡착과 열처리를 하지 않은 정제를 사용하여 용출 양상을 비교하였다. 그 결과를 아래 표 7 및 도 1에 나타내었다.

실시예 7: 서방성 정제의 제조 ⑺

라브라필 ^® M 1944 CS 12 g을 에탄올 6 g에 균일하게 혼합한 후, 염산트라마돌 150 g과 혼합하면서 피복하였다. 균질하게 혼합한 후 콜로이드성 이산화규소 7 g으로 흡착하였다. 상기 흡착물을 프레시롤 ATO 5 ^® 45 g 및 루브리탭 ^® 65 g과 혼합하고 80% 에탄올로 제립한 후 20호 체로 사과하고, 20호 체로 다시 정립하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 장축 11 ㎜ 단축 9 ㎜ 타원형 펀치를 사용하여 1정당 무게 290 ㎎인 염산트라마돌 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제를 넓은 판에 단층으로 분산시켜 68 ℃의 오븐에서 5 시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각하여 매트릭스 구조가 재배치된 균질한 정제를 얻었다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 8에 나타낸 바와 같다.

실험예 2: 용출 실험 ⑵

실시예 7에서 제조한 정제와 시판되고 있는 지트람(Zytram) ^® XL 서방정(150 ㎎/정, 먼디파마(Mundipharma))에 대해 pH 4.0과 pH 6.5의 완충용액을 각각 사용한 것을 제외하고는 실험예 1에서와 동일한 방법에 따라 용출시험을 수행하였다. 그 결과를 표 9 및 도 1에 나타내었다.

실시예 8: 서방성 정제의 제조 ⑻

라브라필 ^® M 1944 CS 12 g을 에탄올 4 g에 균일하게 혼합한 후, 염산트라마돌 200 g과 혼합하면서 피복하였다. 균질하게 혼합한 후 콜로이드성 이산화규소 12 g으로 흡착하였다. 상기 흡착물을 프레시롤 ATO 5 ^® 64 g 및 루브리탭 ^® 93 g과 혼합하고 80% 에탄올로 제립한 후 20호 체로 사과하고, 20호 체로 다시 정립하였다. 이 혼합물에 탈크 및 스테아린산 마그네슘을 가한 후 장축 11 ㎜ 단축 9 ㎜ 타원형 펀치를 사용하여 1정당 무게 387 ㎎, 경도 4~6 kp의 염산트라마돌 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제를 넓은 판에 단층으로 분산시켜 68 ℃의 오븐에서 5 시간 열처리하였다. 열처리 후 실온으로 냉각하여 매트릭스 구조가 재배치된 균질한 정제를 얻었다. 단위 정제 당 각 성분의 양은 아래 표 10에 나타낸 바와 같다.

실험예 3: 용출 실험 ⑶

실시예 8에서 제조한 정제와 시판되고 있는 지트람 ^® XL 서방정(200 ㎎/정, 먼디파마)에 대해 물 900 ㎖를 사용하고 패들의 회전속도를 50 rpm으로 한 것을 제외하고는 실험예 1에서와 동일한 방법에 따라 용출시험을 수행하였다. 그 결과를 표 11에 나타내었다.

실험예 4: SEM 사진 촬영

열처리를 거친 정제의 내부구조의 변화를 SEM 사진 촬영을 통하여 조사하였다. 즉, 비교예 1의 정제와 실시예 1의 정제를 손으로 가운데를 절단한 후 그 단면을 백금으로 피복하여 전계방사주사전자현미경(FESEM, 제작사 JEOL, 모델명 JSM7000F)으로 15 kv의 가속 전압 하에서 5,000배의 배율로 관찰하였다. 각각 촬영한 사진을 도 2a 및 도 2b에 나타내었다. 도 2a 및 2b에 나타난 바와 같이, 열처리를 하지 않은 정제의 내부의 단층면을 보면 공극이 많이 남아 있지만 열처리를 거친 정제의 단면은 왁스류 부형제가 녹아 정제 내부의 공극을 채우고 정제 내부의 매트릭스 구조가 재배치되었음을 확인할 수 있었다.

본 발명에 따른 서방성 고형 제제는 약물을 장시간에 걸쳐 일정하게 방출시킴으로써, 약물의 부작용을 감소시키고 유효혈중농도를 장시간 유지시킬 수 있을 뿐만 아니라, 부형제의 종류 및 사용량이 적고 고가의 장비를 필요로 하지 않아 경제적이며 간편한 방법으로 제조할 수 있다.