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罗红霉素晶C型物质、制法以及药物组合物与用途

阅读：583发布：2021-03-08

专利汇可以提供罗红霉素晶C型物质、制法以及药物组合物与用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了如式（I）所示的罗红霉素化合物在固体状态下存的新晶C型、形式；涉及发明了新晶C型样品的制备方法；涉及使用罗红霉素的晶C型物质作为活性成分制备开发出的各种制剂及药物组合物在治疗由于敏感菌（金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、军团菌等）所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染等疾病中发挥的优势临床治疗作用，发现晶型会影响该固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的防治作用。，下面是罗红霉素晶C型物质、制法以及药物组合物与用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.罗红霉素晶C型固体物质，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα 辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
2.根据权利要求1的罗红霉素晶C型固体物质，其特征在于，在使用红外光谱进行分析时在3466.8、2972.8、2937.9、2880.4、2830.5、2787.0、1736.2、1631.3、1458.7、1402.7、
1378.4、1344.9、1282.0、1246.7、1167.7、1127.7、1108.2、1087.3、1053.1、1033.9、1013.0、
983.8、957.3、914.8、892.8、864.5、836.4、803.6、789.1、769.8、751.0、727.2、698.0、-1
680.9、636.4、617.1、589.5、494.1、461.1cm 处有吸收峰存在，其中1402.7、1378.4、-1
1246.7、1108.2、1087.3、1013.0、836.4、769.8、727.2、680.9、589.5、494.1cm 峰为呈现罗红霉素晶C型固体物质特征吸的收峰位置。
3.制备权利要求1中所述罗红霉素晶C型物质的方法，其特征在于，是使用罗红霉素晶B型样品作为制备原料，采用恒温加热方法在50~65°C条件下经10~30min时间转晶后制备获得罗红霉素的晶C型固体物质；所述的罗红霉素晶B型，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
4.制备权利要求1所述罗红霉素晶C型物质的方法，其特征在于，是先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氧六环、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇单一溶剂将罗红霉素样品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氧六环、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比混合后在15°C~80°C 温度下将罗红霉素样品完全溶解再采用冷喷雾或热喷雾或热喷雾方法快速制备获得罗红霉素的晶C型固体物质。
5.一种罗红霉素混合晶型固体物质，其特征在于，含有如权利要求1中所述的罗红霉素晶C型成分与罗红霉素晶A型和/或晶B型按任意比例混合的混合晶型固体样品；其中所述的罗红霉素晶A型，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为正交晶系对称性，空间群为P212121，晶胞参数值 α=β=γ=90°，晶胞内分子
数Z=4；所述的罗红霉素晶B型，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
6.一种药物组合物，含有罗红霉素的晶型物质作为药物活性成分，其特征在于，含有如权利要求1所述的罗红霉素晶C型成分、或含有如权利要求5中所述的罗红霉素混合晶型成分。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，罗红霉素晶型成分剂量在20~1000mg范围。
8.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂。
9.权利要求1所述的罗红霉素晶C型固体物质在制备抗感染药物中的应用。
10.权利要求5的罗红霉素混合晶型固体物质在制备抗感染药物中的应用。
11.根据权利要求9-10中任一所述的应用，其特征在于，所述的感染是由选自金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌或军团菌的细菌引起的。

说明书全文

罗红霉素晶C型物质、制法以及药物组合物与用途

技术领域

[0001] 本发明涉及发现了罗红霉素在固体状态下存在有晶A型、晶B型、晶C型的三种形式；涉及发明了三种晶型样品的制备方法。

[0002] 本发明涉及使用罗红霉素的不同晶型物质作为活性成分制备开发出各种药物制剂及药物组合物在对金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、军团菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染等疾病中发挥优势临床治疗作用。

[0003] 本发明涉及发现了晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生物体内的吸收及速度、增强或降低了生物体内血药浓度从而造成固体药物在临床疾病防治应用中的疗效作用差异。其中吸收效果为晶A型>晶B型>晶C型，表明晶A型更易于通过胃肠道吸收，从而发挥更好的临床防治作用。

背景技术

[0004] 罗红霉素，化学命名为9-[O-2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟]红霉素）。

[0005] 罗红霉素分子结构如式（I）所示：

[0006]

[0007] 已有的中国专利中多数为对罗红霉素的剂型保护：

[0008] 在中国专利CN1415305A（公开号）中记载了沈阳药科大学发明的“罗红霉素缓释制剂。其中，涉及了一种24小时可以保持血药浓度的罗红霉素缓释制剂。

[0009] 在中国专利CN1939273A（公开号）中记载了刘凤鸣发明的“含有罗红霉素口含制剂及其制备方法。其中，涉及了一种包含罗红霉素的口含制剂及其制备方法。

[0010] 在中国专利CN1709273A（公开号）中记载了秦引林发明的“一种罗红霉素软胶囊及其制备方法。其中，涉及了一种罗红霉素软胶囊及其制备方法。

[0011] 在中国专利CN1336176A（公开号）中记载了广东庆发药业有限公司发明的“罗红霉素栓及制备方法。其中，涉及了一种的罗红霉素栓及制备方法。

[0012] 在中国专利CN1475221A（公开号）中记载了广州贝氏药业有限公司发明的“罗红霉素眼药膏。其中，涉及了一种罗红霉素眼药膏。

[0013] 在中国专利CN1452975A（公开号）中记载了广州贝氏药业有限公司发明发明的“一种罗红霉素注射剂。其中，涉及了一种治疗高血压的罗红霉素滴丸及其制备方法。

[0014] 本发明的切入点与上述专利存在本质差异，即是从罗红霉素固体化学物质存在状态研究入手，通过多晶型筛选技术，在药物活性成分的原料药层面上寻找、发现罗红霉素固体物质晶型存在种类与状态特征，并将晶型研究与临床药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的罗红霉素固体药物提供基础科学研究数据；同时，也为从罗红霉素固体晶型药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

[0015] 罗红霉素分子结构如下所示：

[0016]

[0017] 本发明发现了罗红霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质存在形式；发明了生产罗红霉素三种晶型固体样品的制备方法；发现使用罗红霉素不同晶型物质作为活性成分制备开发出的各种药物制剂及药物组合在金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、军团菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染等疾病中发挥的优势临床治疗作用疗效不同；发现晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的疗效作用。

[0018] 本发明目的之一：是提供不含结晶水或其它结晶溶剂的罗红霉素晶A型、晶B型与晶C型的三种固体物质存在状态和描述方式。

[0019] 本发明目的之二：是提供罗红霉素晶A型、晶B型、晶C型的三种固体物质样品的制备方法。

[0020] 本发明目的之三：是提供含有使用罗红霉素晶型物质（含晶A型、或晶B型、或晶C型、或由两种及三种晶型成分组成的混合晶型物质）作为药物活性成分原料制备开发出的药物组合物在防治各类感染类疾病中发挥的优势临床治疗作用差异。

[0021] 本发明目的之四：是提供使用含有罗红霉素晶型物质（含晶A型、或晶B型、或晶C型、或由两种及三种晶型成分组成的混合晶型物质）作为药物活性成分的人体每日给药剂量范围。

[0022] 本发明目的之五：是提供使用含有罗红霉素晶型物质（含晶A型、或晶B型、或晶C型、或由两种及三种晶型成分组成的混合晶型物质）作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释各种药物制剂及药物组合物。

[0023] 本发明目的之六：是提供罗红霉素三种晶型样品在生物体内存在的吸收和血药浓度差异数据，晶A型较晶B型、晶C型吸收好，在1小时可达最大浓度，表明罗红霉素的晶A型更易于通过胃肠道吸收而发挥较好的临床疗效作用。

[0024] 技术特征

[0025] 1.罗红霉素的晶A型固体样品形态特征和制备方法：

[0026] 1.1本发明涉及的罗红霉素的晶A型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为正交晶系对称性，空间群为P212121，晶胞参数值α=β=γ=90°，晶胞内分子数Z=4。附图1给出罗红霉素晶A型固体样品的
分子相对构型图，附图2给出罗红霉素晶A型固体样品的分子立体结构投影图，附图3给出罗红霉素晶A型固体样品的分子沿b轴排列的晶胞堆积图。表1给出罗红霉素晶A型固体样品分子的非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表2给出罗红霉素晶A型固体样品分子的成键原子间键长值，表3给出罗红霉素晶A型固体样品的分子成键原子间键角值。

[0027] 表1罗红霉素晶A型固体样品分子的非氢原子坐标参数及等价温度因子值[0028]

[0029]

[0030] 表2 罗红霉素晶A型固体样品分子的成键原子间键长值（）

[0031]

[0032] 表3 罗红霉素晶A型固体样品的分子成键原子间键角值（°）

[0033]

[0034]

[0035] 1.2本发明涉及的罗红霉素晶A型固体物质，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα 辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值（）、衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表4给出罗红霉素晶A型固体样品的粉末X射线衍射峰值，附图4给出罗红霉素晶A型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

[0036] 表4 罗红霉素晶A型固体样品的粉末X射线衍射峰值

[0037]

[0038]

[0039] 1.3本发明涉及的罗红霉素晶A型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在3572.7、3526.9、3462.0、3279.5、2981.5、2970.0、2938.7、2881.1、2829.0、2788.7、1743.4、1735.5、1634.6、1465.6、1457.9、1406.7、1386.6、1375.9、1344.8、1328.7、
1287.7、1242.3、1168.3、1128.6、1112.4、1095.4、1073.9、1051.6、1028.1、1012.0、1003.9、
982.8、958.2、914.3、892.0、865.1、847.1、832.4、803.5、790.5、768.8、754.1、724.8、
707.6、698.0、668.8、659.3、635.3、616.9、597.9、573.0、519.5、488.4、462.4cm-1处有吸收峰存在，其中3572.7、3526.9、3279.5、2981.5、1743.4、1465.6、1406.7、1386.6、1328.7、
1287.7、1242.3、1112.4、1095.4、1073.9、1028.1、1003.9、832.4、803.5、790.5、768.8、
754.1、724.8、707.6、668.8、597.9、573.0、519.5、488.4cm-1峰为呈现罗红霉素晶A型固体样品的特征吸收峰位置。附图5给出罗红霉素晶A型固体样品红外吸收光谱。

[0040] 1.4本发明涉及的罗红霉素晶A型固体样品，其形态特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在110～112°C左右。

[0041] 1.5制备罗红霉素晶A型物质的方法，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氧六环、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇的单一溶剂在15℃～80℃温度下将罗红霉素样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10%～75%、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得罗红霉素的晶A型固体物质。

[0042] 制备罗红霉素晶A型物质的另外一种方法，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氧六环、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇不同种类溶剂中的任意两种或多种溶剂经不同配比混合后在15℃～80℃温度下将罗红霉素样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10%～75%、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得罗红霉素的晶A型固体物质。

[0043] 需要说明的问题：由于用于制备晶A型罗红霉素样品的单一有机溶剂共有19种、可以用于制备晶A型罗红霉素样品的两种或以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对罗红霉素样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备晶A型罗红霉素样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。

[0044] 2.罗红霉素的晶B型固体样品形态特征和制备方法：

[0045] 2.1本发明涉及的罗红霉素晶B型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值（）、衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表5给出罗红霉素晶B型固体样品的粉末X射线衍射峰值，附图6给出罗红霉素晶B型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

[0046] 表5 罗红霉素晶B型固体样品的粉末X射线衍射峰值

[0047]

[0048]

[0049] 2.2本发明涉及的罗红霉素晶B型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在3463.2、2973.4、2939.4、2881.4、2832.3、2789.3、1737.1、1634.6、1458.7、1399.5、1377.4、1344.4、1282.7、1259.4、1245.2、1168.0、1126.2、1110.1、1085.4、1052.8、
1033.5、1012.2、983.9、957.0、914.7、891.6、864.6、848.0、838.0、803.4、790.1、771.0、-1
751.7、726.7、709.7、697.9、662.1、636.5、616.6、581.6、558.5、496.5、460.5cm 处有吸收峰存在，其中1399.5、1245.2、1110.1、1085.4、1012.2、838.0、771.0、726.7、709.7、662.1、-1
581.6、558.5、496.5cm 峰为呈现罗红霉素晶B型固体样品的特征吸收峰位置。附图7给出罗红霉素晶B型固体样品红外吸收光谱。

[0050] 2.3本发明涉及的罗红霉素晶B型固体样品，其形态特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在102～104°C左右。

[0051] 2.4.制备罗红霉素晶B型物质的方法，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氧六环、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇的单一溶剂在15℃～80℃温度下将罗红霉素样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10%～75%、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得罗红霉素的晶B型固体物质。

[0052] 制备罗红霉素晶B型物质的另外一种方法，先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氧六环、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比混合后在15℃～80℃温度下将罗红霉素样品完全溶解并经环境温度4℃～8℃C、环境湿度10%～75%、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得罗红霉素的晶B型固体物质。

[0053] 需要说明的问题：由于用于制备晶A型罗红霉素样品的单一有机溶剂共有19种、可以用于制备晶B型罗红霉素样品的两种或以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对罗红霉素样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备晶B型罗红霉素样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围[0054] 3.罗红霉素的晶C型固体样品形态特征和制备方法：

[0055] 3.1本发明涉及的罗红霉素晶C型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值（）、衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表6给出罗红霉素晶C型固体样品的粉末X射线衍射峰值，附图8给出罗红霉素晶C型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

[0056] 表6 罗红霉素晶C型固体样品的粉末X射线衍射峰值

[0057]

[0058] 3.2本发明涉及的罗红霉素晶C型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在3466.8、2972.8、2937.9、2880.4、2830.5、2787.0、1736.2、1631.3、1458.7、1402.7、1378.4、1344.9、1282.0、1246.7、1167.7、1127.7、1108.2、1087.3、1053.1、
1033.9、1013.0、983.8、957.3、914.8、892.8、864.5、836.4、803.6、789.1、769.8、751.0、-1
727.2、698.0、680.9、636.4、617.1、589.5、494.1、461.1cm 处有吸收峰存在，其中1402.7、-1
1378.4、1246.7、1108.2、1087.3、1013.0、836.4、769.8、727.2、680.9、589.5、494.1cm 峰为呈现罗红霉素晶C型固体样品的特征吸收峰位置。附图9给出罗红霉素晶C型固体样品红外吸收光谱。

[0059] 3.3本发明涉及的的罗红霉素晶C型固体样品，其形态特征是在使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在71～76°C左右。

[0060] 3.4制备罗红霉素晶C型物质的方法，是使用罗红霉素晶B型样品作为制备原料，采用恒温加热方法在50～65℃条件下经10～30min时间转晶后制备获得罗红霉素的晶C型固体物质。

[0061] 制备罗红霉素晶C型物质的另外一种方法，是先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氧六环、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇单一溶剂将罗红霉素样品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、二氧六环、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95%乙醇不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比混合后在15℃～80℃温度下将罗红霉素样品完全溶解再采用冷喷雾或热喷雾或热喷雾方法快速制备获得罗红霉素的晶C型固体物质。

[0062] 需要说明的问题：由于可用于制备晶C型罗红霉素样品的单一有机溶剂共有19种、两种或两种以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对罗红霉素样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备晶C型罗红霉素样品时其实验的环境温度、湿度、时间等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。

[0063] 4.罗红霉素的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

[0064] 4.1本发明涉及的使用了罗红霉素的晶型样品作为药物活性成分而制备开发出的各种药物组合物，其特征是含有罗红霉素晶A型成分、或含有罗红霉素晶B型成分、或含有罗红霉素晶C型成分、或含有罗红霉素混合晶型成分。

[0065] 4.2本发明涉及的使用了罗红霉素的晶型样品作为药物活性成分而制备开发出各种药物组合物的每日给药剂量，其特征是含有的罗红霉素晶型样品的每日给药经历范围为20～1000mg。

[0066] 4.3本发明涉及的使用了罗红霉素晶型固体物质作为药物活性成分开发制备的药物制剂，其特征是在药物组合物中使用了罗红霉素晶型成分、使用了罗红霉素晶型成分的每日给药剂量范围、使用了含有一种或多种药用赋形剂制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型。

[0067] 需要说明的问题：本发明涉及的晶型罗红霉素药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型罗红霉素成分的每日合适剂量范围为
0.01-150mg/kg体重，优选为1-100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶型罗红霉素有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

[0068] 5.不同晶型罗红霉素的药效学特征：

[0069] 5.1本发明涉及的不同晶型罗红霉素固体物质在生物体内存在的吸收和血药浓度差异，其特征是生物学试验证明晶A型、晶B型与晶C型固体样品在生物体内存在有显著的吸收和血药浓度差异，其中晶A型较晶B型、晶C型更易于通过胃肠道吸收，发挥更大药效作用。图10给出晶A型、晶B型与晶C型罗红霉素样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度测定结果。

[0070] 5.2.本发明涉及的罗红霉素晶型制剂在防治金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、军团菌等所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染等疾病中发挥的临床治疗优势作用，其特征是晶型改变了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内的血药浓度从而达到提高药物在临床中的防治作用。

附图说明

[0071] 图1罗红霉素晶A型固体样品的分子相对构型图，

[0072] 图2罗红霉素晶A型固体样品的分子立体结构投影图，

[0073] 图3罗红霉素晶A型固体样品的分子沿b轴排列的晶胞堆积图。

[0074] 图4罗红霉素晶A型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

[0075] 图5罗红霉素晶A型固体样品红外吸收光谱。

[0076] 图6罗红霉素晶B型固体样品的粉末X射线衍射图谱

[0077] 图7罗红霉素晶B型固体样品红外吸收光谱。

[0078] 图8罗红霉素晶C型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

[0079] 图9罗红霉素晶C型固体样品红外吸收光谱。

[0080] 图10三种晶型罗红霉素样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度测定

具体实施方式

[0081] 下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。

[0082] 实施例1

[0083] 晶A型罗红霉素样品的制备方法1：

[0084] 晶A型罗红霉素样品的制备方法，其特征是先用苯溶剂在15～25℃常温状态下将罗红霉素样品完全溶解，再利用旋转蒸发仪在温度为40℃的真空条件下将溶剂快速蒸出而制备而获得的晶A型罗红霉素固体物质。

[0085] 晶A型罗红霉素样品的制备方法2：

[0086] 晶A型罗红霉素样品的制备方法，其特征是先用石油醚溶剂在15～25℃常温状态下将罗红霉素样品完全溶解，再利用旋转蒸发仪在温度为40℃的真空条件下将溶剂快速蒸出而制备而获得的晶A型罗红霉素固体物质。

[0087] 实施例2

[0088] 晶B型罗红霉素样品的制备方法1：

[0089] 晶B型罗红霉素样品的制备方法，其特征是先用乙醇溶剂在15～25℃常温状态下将罗红霉素样品完全溶解，再利用旋转蒸发仪在温度为40℃的真空条件下将溶剂快速蒸出而制备而获得的晶B型罗红霉素固体物质。

[0090] 晶B型罗红霉素样品的制备方法2：

[0091] 晶B型罗红霉素样品的制备方法，其特征是先用丙酮溶剂在15～25℃常温状态下将罗红霉素样品完全溶解，再利用旋转蒸发仪在温度为40℃的真空条件下将溶剂快速蒸出而制备而获得的晶B型罗红霉素固体物质。

[0092] 实施例3

[0093] 晶C型罗红霉素样品的制备方法1：

[0094] 晶C型罗红霉素样品的制备方法，其特征是先使用环己烷溶剂在15～25℃常温状态下将罗红霉素样品完全溶解，再采用冷喷雾方法快速制备获得晶C型罗红霉素固体物质。

[0095] 实施例4

[0096] 三种晶型罗红霉素固体药物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

[0097] 实验动物：SD大鼠，雄性，体重：210±10g。购于北京维通利华实验技术有限公司。

[0098] 实验方法：分别将罗红霉素晶A型、晶B型、晶C型。以适当溶液（生理盐水）配制成20mg/ml混悬液。大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃给予药物。给药后0.18，0.33，0.67，1，1.5，2，3，4，6（h）。眼眶取血约0.5ml，4500rpm离心30min。
取200μl血浆，加入乙醚1ml，漩涡振荡1min，4500rpm离心15min，取乙醚层800μl；再加入100μl4mmol/L H3PO4，漩涡振荡1min，4500rpm离心15min；取100μl下层水相进行HPLC检测。

[0099] HPLC条件：检测系统为Aligent1100高效液相色谱系统，色谱柱为AligentZorbax Eclipse XDB-C18(150×4.6mm,5μm)，流动相为乙腈：磷酸盐缓冲液（PH6.7）=45:55，进样量为20μl，流速为1ml/min，检测波长为210nm，柱温为27℃

[0100] 检测结果表明，罗红霉素的三种晶型在大鼠胃肠道的吸收存在明显差异。其中晶A较晶B、晶C吸收好，在1小时可达最大浓度。

[0101] 实施例5

[0102] 晶型罗红霉素组合药物的给药剂量1：

[0103] 使用晶型罗红霉素样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶A型罗红霉素作为药物的活性成分，每日给药剂量为60mg，可分别制备成每日3次/每次1片20mg普通片剂，每日2次/每次1片30mg普通片剂或每日1次/每次1片60mg的缓控式片剂类型。

[0104] 晶型罗红霉素组合药物的给药剂量2：

[0105] 使用晶型罗红霉素样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用混晶罗红霉素样品作为药物的活性成分，其中晶A型占罗红霉素成分总量的50%以上，每日给药剂量为90mg，可制备成每日3次/每次1片30mg普通片剂、每日2次/每次1片45mg普通片剂或每日1次/每次1片90mg的缓控式片剂类型。

[0106] 实施例6

[0107] 罗红霉素的晶A型组合药物固体剂型—片剂的制备方法1：

[0108] 一种使用了如权利要求1中所述的含有罗红霉素的晶A型固体物质作为有效成分的药物组合片剂制备方法，其特征是使用了罗红霉素的晶A型固体样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含有罗红霉素的晶A型固体药物成分20～100mg的片剂样品，表7给出普通片剂的配方比例：

[0109] 表7 罗红霉素的晶A型固体组合药物片剂的原料药和辅料配方

[0110]

[0111] 将一定数量的罗红霉素的晶A型固体物质与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂的方法是将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料，过筛制粒，湿粒烘干并过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。

[0112] 罗红霉素的A晶型组合药物固体剂型—胶囊的制备方法2：

[0113] 一种使用了如权利要求1中所述的含有罗红霉素的晶A型固体样品作为有效成分的药物组合胶囊制剂制备方法，其特征是使用罗红霉素的晶A型固体样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有罗红霉素的晶A型药物成分20～100mg的胶囊制剂，表8给出普通胶囊制剂的配方比例：

[0114] 表8罗红霉素的A晶型固体组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

[0115]

[0116] 将一定数量的罗红霉素的晶A型固体物质与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与罗红霉素的晶A型固体原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将罗红霉素的晶A型固体原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

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罗红霉素晶C型物质、制法以及药物组合物与用途

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