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VH-VL-도메인간 각도 기반 항체 인간화 {VH-VL-INTERDOMAIN ANGLE BASED ANTIBODY HUMANIZATION}
본 발명은 항체 인간화의 분야에 속한다. 본원에서 보고되는 것은 수용자 골격 위로의 공여자 잔기의 이식을 포함하는 항체 인간화 방법으로서, 수용자 골격의 선별이 인간화된 항체 및 공여자 항체의 VH-VL-도메인간 각도에 따라 이루어지는 방법이다.
항체의 항원 결합 자리는 중 및 경쇄 가변 도메인, VH 및 VL 의 경계면에서 형성되며, 이는 VH-VL 도메인 배향을 항체 특이성 및 친화도에 영향을 미치는 인자로 만든다. 공여자 항체 특성을 유지하기 위해서 항체 조작 및 인간화의 과정에서 VH-VL 도메인 배향을 보존하는 것은 유리할 것이다. 정확한 VH-VL 배향을 예측하는 것은 항체 상동성 모델링에서 인자로서 인식되어 왔다. WO 2011/021009 에서 개선된 제조가능성을 갖는 변이체 면역글로불린은 특정 열쇠 (key) 위치에서 면역글로불린 분자의 아미노산 서열을 수식하는 것이 제조가능성의 개선, 및 특히 응집 경향의 감소 및/또는 생산 수준의 증가를 초래한다는 발견과 관련되었다. WO 2008/003931 에서 항체를 인간화하기 위한 골격 선별 방법이 보고되며, 여기에서 가장 적당한 가변 영역 골격은 인간 수용자 골격과 공여자 서열의 상동성을 고려하여 선별될 수 있으나, 더욱 중요한 것은, 가변 영역 골격을, 의무적인 공여자 잔기인, 특정 잔기를 고려하여, 즉 가중치를 부여하여 선별하는 것이다. 따라서, 상동 인간 골격에 이미 존재하는 이들 가중치 부여된 (중요한) 공여자 잔기가 더 많을수록, 가중치 부여된 잔기 매칭 (matching) 이 더 적은 또다른 골격보다 전체적 상동성이 약간 낮은지 여부와 관계 없이 인간 골격은 더 적당하다. WO 2001/027160 (EP 1 224 224) 에서 모노클로날 항체 생산 방법 및 구체적으로 모노클로날 항체의 가변 영역의 복수의 구별되는 도메인의 동시 인비트로 (in vitro) 친화도 최적화가 보고된다. 이식은 CDR 이식된 가변 영역 조각의 다양한 라이브러리를 생성하고 그 후 라이브러리를 공여자의 결합 활성과 유사한 또는 그보다 양호한 결합 활성에 관해 스크리닝함으로써 달성된다. 공여자 골격과 비교시 상응하는 위치에서 상이한 수용자 골격 위치를 그들 위치의 각각에서 모든 가능한 아미노산 잔기 변화를 가변 영역의 CDR 내의 각각의 위치에서 모든 가능한 아미노산 잔기 변화와 함께 함유하는 라이브러리 집단을 생성함으로써 다양한 라이브러리가 생성된다. Dunbar, J. 등 (Prot. Eng. Des. Sel. 26 (2013) 611-620) 은 ABangle가 항체에서 VH-VL 배향을 특징짓는 것으로 보고한다. 항체 가변 도메인 모델링을 위한 VH-VL 도메인 배향의 예측이 Bujotzek, A. 등 (Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 83 (2015) 681-695) 에 의해 보고되었다.
본원에서 보고되는 것은 중 및 경쇄 가변 도메인 배향, VH-VL-도메인간 배향 (각도) 의 확인에 기반하여 항체를 인간화하기 위한 빠른 서열-기반 방법이다. 본원에서 보고되는 방법으로 비-인간 항체의 최적 인간화된 변이체의 개선된, 즉 더 빠른, 더 경제적인, 더 적은 자원을 요구하는 및 더 효율적인, 선별이 제공된다. 더욱 상세하게는, 본원에서 보고되는 방법은 VH-VL-도메인간 배향을 예측하는 빠른 서열-기반 예측자를 사용한다. VH-VL-배향은 6 개의 절대 ABangle 파라미터의 면에서 VH-VL-배향의 상이한 자유도를 정확히 분리하는 것으로 기재된다. 본원에서 보고되는 방법으로 부모 (비-인간) 항체에 대한 변이체 (인간화된) 항체의 VH-VL-배향의 편차와 관련하여 인간화된 항체의 선별의 개선이 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이는 부모 (비-인간) 및 변이체 (인간화된) 항체 사이의 VH-VL-도메인간 각도의 유사성과 관련하여 개선을 보여준다. 본원에서 보고되는 방법 (이식 절차를 포함함) 은 상이한 방법으로 얻어진 인간화된 항체와 비교시 변이체 (인간화된) 항체의 더 양호한 결합 특성을 제공한다. 항체의 생물물리학적 특성의 변화시키기 위해 인간 골격을 또다른 골격으로 교환할 때 기타 조작 방법 예컨대 골격 셔플링이 본원에서 보고되는 방법과 조합되어 얻어진 변이체 항체의 개선된 결합을 초래할 수 있다. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 하기 단계를 포함하는, 부모 항체 Fv 조각으로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 방법이다: - 부모 항체 Fv 조각으로부터의 하나 이상의 특이성 결정 잔기를 수용자 항체 Fv 조각 위에 이식/전달함으로써 다수의 변이체 항체 Fv 조각을 생성하는 단계, 여기에서 다수의 변이체 항체 Fv 조각의 각각의 변이체 항체 Fv 조각은 기타 변이체 항체 Fv 조각과 적어도 하나의 아미노산 잔기 만큼 상이함, - 항체 Fv 조각의 서열 핑거프린트 (fingerprint) 에 기반하여 부모 Fv 조각에 관해 및 다수의 변이체 항체 Fv 조각의 각각의 변이체 항체 Fv 조각에 관해 VH-VL-배향을 확인하는 단계, - 부모 항체의 VH-VL-배향과 비교시 VH-VL-배향에서 최소 차이를 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 부모 항체 Fv 조각으로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 단계, 여기에서 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각은 부모 항체 Fv 조각과 동일한 항원에 결합함. 하나의 구현예에서 방법은 하기 단계를 포함한다: - 부모 항체의 VH-VL-도메인간 각도와 비교시 VH-VL-도메인간 각도에서 최고 (구조적) 유사성을 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 부모 항체 Fv 조각으로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 단계. 하나의 양상은 하기 단계를 포함하는, 부모 항체 Fv 조각으로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 방법이다: - 부모 항체 Fv 조각으로부터의 하나 이상의 특이성 결정 잔기를 수용자 항체 Fv 조각 위에 이식/전달함으로써 다수의 변이체 항체 Fv 조각을 생성하는 단계, 여기에서 다수의 변이체 항체 Fv 조각의 각각의 변이체 항체 Fv 조각은 기타 변이체 항체 Fv 조각과 적어도 하나의 아미노산 잔기 만큼 상이함, - 항체 Fv 조각의 서열 핑거프린트에 기반하여 부모 Fv 조각에 관해 및 다수의 변이체 항체 Fv 조각의 각각의 변이체 항체 Fv 조각에 관해 VH-VL-배향을 확인하는 단계, - 부모 항체의 VH-VL-도메인간 각도와 비교시 VH-VL-도메인간 각도에서 최고 (구조적) 유사성을 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 부모 항체 Fv 조각으로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 단계, 여기에서 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각은 부모 항체 Fv 조각과 동일한 항원에 결합함. 하나의 구현예에서 부모 항체 Fv 조각은 비-인간 항체 Fv 조각이다. 하나의 구현예에서 수용자 항체 Fv 조각은 인간 또는 인간화된 항체 Fv 조각 또는 인간 항체 Fv 조각 생식선 아미노산 서열이다. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 하기 단계를 포함하는, 비-인간 항체를 인간화하는 방법이다: - 항원에 특이적으로 결합하는 비-인간 항체를 제공하는 단계, - 비-인간 항체로부터의 하나 이상의 특이성 결정 잔기를 인간 또는 인간화된 수용자 항체 또는 생식선 항체 서열 위에 이식/전달함으로써 다수의 변이체 항체를 생성하는 단계, 여기에서 다수의 변이체 항체의 각각의 변이체 항체는 기타 변이체 항체와 적어도 하나의 아미노산 잔기 만큼 상이함, - 항체 Fv 조각의 서열 핑거프린트에 기반하여 비-인간 항체 Fv 조각에 관해 및 다수의 변이체 항체의 각각의 변이체 항체 Fv 조각에 관해 VH-VL-배향을 확인하는 단계, - 부모 항체의 VH-VL-배향과 비교시 VH-VL-배향에서 최소 차이를 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 비-인간 항체로부터 유래하는 하나 이상의 인간화된 항체를 선별하는 단계, 여기에서 하나 이상의 인간화된 항체는 비-인간 항체와 동일한 항원에 결합함. 하나의 구현예에서 방법은 하기 단계를 포함한다: - 부모 항체의 VH-VL-도메인간 각도와 비교시 VH-VL-도메인간 각도에서 최고 (구조적) 유사성을 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 비-인간 항체로부터 유래하는 하나 이상의 인간화된 항체를 선별하는 단계. 하나의 양상은 하기 단계를 포함하는, 비-인간 항체를 인간화하는 방법이다: - 항원에 특이적으로 결합하는 비-인간 항체를 제공하는 단계, - 비-인간 항체로부터의 하나 이상의 특이성 결정 잔기를 인간 또는 인간화된 수용자 항체 또는 생식선 항체 서열 위에 이식/전달함으로써 다수의 변이체 항체를 생성하는 단계, 여기에서 다수의 변이체 항체의 각각의 변이체 항체는 기타 변이체 항체와 적어도 하나의 아미노산 잔기 만큼 상이함, - 항체 Fv 조각의 서열 핑거프린트에 기반하여 비-인간 항체 Fv 조각에 관해 및 다수의 변이체 항체의 각각의 변이체 항체 Fv 조각에 관해 VH-VL-배향을 확인하는 단계, - 부모 항체의 VH-VL-도메인간 각도와 비교시 VH-VL-도메인간 각도에서 최고 (구조적) 유사성을 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 비-인간 항체로부터 유래하는 하나 이상의 인간화된 항체를 선별하는 단계, 여기에서 하나 이상의 인간화된 항체는 비-인간 항체와 동일한 항원에 결합함. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 서열 핑거프린트는 VH-VL-경계면 잔기의 세트이다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기는 그것의 측쇄 원자가 맞은편 사슬의 이웃 원자를 4 Å 이하의 거리로 갖는 (모든 중첩된 Fv 구조의 적어도 90 % 에서) 아미노산 잔기이다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 L44, L46, L87, H45, H62 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H35, H37, H39, H45, H47, H50, H58, H60, H61, H91, H95, H96, H98, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L43, L44, L46, L49, L50, L55, L87, L89, L91, L95x-1, L95x, L96 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H33, H35, H43, H44, H46, H50, H55, H56, H58, H61, H62, H89, H99, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91, L93, L94/L95x-1, L95x, L96, L97, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 바람직한 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H33, H35, H37, H39, H43, H44, H45, H46, H47, H50, H55, H56, H58, H60, H61, H62, H89, H91, H95, H96, H98, H99, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91, L93, L94/L95x-1, L95x, L96, L97, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H35, H37, H39, H45, H47, H50, H58, H60, H61, H91, H95, H96, H98, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L43, L44, L46, L49, L50, L55, L87, L89, L91, L95x-1, L95x, L96, L98 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H33, H35, H37, H39, H43, H44, H45, H46, H47, H50, H58, H60, H61, H62, H89, H91, H95, H96, H98, H99, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91, L93, L94, L95x-1, L95x, L96, L97, L98, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 210, 296, 610, 612, 733 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 199, 202, 204, 210, 212, 251, 292, 294, 295, 329, 351, 352, 354, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 403, 597, 599, 602, 604, 609, 610, 612, 615, 651, 698, 733, 751, 753, 796, 797, 798 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 197, 199, 208, 209, 211, 251, 289, 290, 292, 295, 296, 327, 355, 599, 602, 604, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 615, 651, 696, 698, 699, 731, 733, 751, 753, 755, 796, 797, 798, 799, 803 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 197, 199, 202, 204, 208, 209, 210, 211, 212, 251, 292, 294, 295, 296, 327, 329, 351, 352, 354, 355, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 403, 597, 599, 602, 604, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 615, 651, 696, 698, 699, 731, 733, 751, 753, 755, 796, 796, 797, 798, 799, 801, 803 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 199, 202, 204, 210, 212, 251, 292, 294, 295, 329, 351, 352, 354, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 403, 597, 599, 602, 604, 609, 610, 612, 615, 651, 698, 733, 751, 753, 796, 797, 798, 801 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 197, 199, 202, 204, 208, 209, 210, 211, 212, 251, 292, 294, 295, 296, 327, 329, 351, 352, 354, 355, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 403, 597, 599, 602, 604, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 615, 651, 696, 698, 699, 731, 733, 751, 753, 755, 796, 797, 798, 799, 801, 803 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 선별하는 단계/선별은 VH-VL-배향에 관하여 상위 (top) 80 % 변이체 항체 Fv 조각에 기반한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 선별하는 단계/선별은 VH-VL-배향에 관하여 상위 20 % 변이체 항체 Fv 조각에 기반한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 선별하는 단계는 VH-VL-배향에 관하여 최악 (worst) 20 % 변이체 항체 Fv 조각의 선별배제 (deselecting) 에 기반한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-배향은 6 개의 ABangle VH-VL-배향 파라미터를 계산함으로써 확인된다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-배향은 랜덤 포레스트 (random forest) 방법을 사용하여 ABangle VH-VL-배향 파라미터를 계산함으로써 확인된다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-배향은 각각의 ABangle 에 관해 하나의 랜덤 포레스트 방법을 사용하여 ABangle VH-VL-배향 파라미터를 계산함으로써 확인된다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 VH-VL-배향은 랜덤 포레스트 모델을 사용하여 습관적 비틀림각 (habitual torsion angle), 4 개의 굽힘각 (bend angle) (가변 도메인 당 2 개), 및 VH 및 VL 의 피봇축의 길이 (length of the pivot axis) (HL, HC1, LC1, HC2, LC2, dc) 를 계산함으로써 확인된다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 랜덤 포레스트 모델은 오직 복합 항체 구조 데이타 (complex antibody structure data) 로 훈련된다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 최소 차이는 최고 Q 2 값에 관하여 실제 및 예측된 각도 파라미터 값 사이의 최소 차이이다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 최소 차이는 최고 Q 2 값에 관하여 부모 항체 각도 파라미터 및 인간화된 변이체 항체 각도 파라미터 값 사이의 최소 차이이다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 최고 구조적 유사성은 최저 평균 근-평균-제곱 편차 (RMSD) 이다. 하나의 구현예에서 RMSD 는 변이체 항체의 상응하는 Calpha 원자에 대한 비-인간 또는 부모 항체의 아미노산 잔기의 모든 Calpha 원자 (또는 카르보닐 원자) 에 관해 확인된 RMSD 이다. 일반적으로, 는 VH-VL 예측자를 사용함으로써 구조의 레퍼런스에 대해 개선되었다. VH-VL 재배향에 의한 의 감소는 일반적으로, 특히 골격 영역에 관해, 더 양호한 RMSD 값으로 번역되었다. 평균적으로, 의 주목할 만한 개선 및 전체 Fv 에 관한 카르보닐 RMSD 의 개선이 발견되었다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 공통 VH 또는 VL 골격 위에서 정렬된 주형 구조로부터 조립되고, 그에 뒤이어 공통 Fv 골격 위에서 VH-VL 재배향된 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 완전한 Fv (VH 및 VL 동시에) 의 β-시트 코어 위에 정렬된 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 항체 Fv 조각이 공통 Fv 골격 위에 재배향되는 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 공통의 공통 Fv 골격 위로 정렬된 주형 구조를 사용하고 VH-VL 배향이 어떠한 형태로도 조정되지 않은 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인한다. 본원에서 보고되는 모든 양상의 하나의 구현예에서 공통 VH 또는 VL 골격 위에서 정렬된 주형 구조로부터 조립되고, 그에 뒤이어 유사성에 기반하여 선택된 VH-VL 배향 주형 구조 위에서 VH-VL 재배향된 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인한다. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 하기 단계를 포함하는, 항체를 생산하는 방법이다: - 본원에서 보고되는 방법에 따라 하나 이상의 항체 또는 항체 Fv 조각을 선별하는 단계, - 하나 이상의 항체 또는 항체 Fv 조각으로부터 단일 항체 또는 항체 Fv 조각을 그것의 결합 특성에 기반하여 선별하는 단계, - VH 및 VL 인코딩 핵산을 하나 이상의 발현 벡터 내로 클로닝하는 단계, - 세포를 이전 단계에서 얻어진 발현 벡터로 트랜스펙팅하는 단계, - 트랜스펙팅된 세포를 배양하고 그에 의해 항체를 생산하는 단계. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 하기 단계를 포함하는, 항체를 생산하는 방법이다: - 하기 단계를 포함하는, 하나 이상의 항체 또는 항체 Fv 조각을 선별하는 단계: - 비-인간 항체로부터의 하나 이상의 특이성 결정 잔기를 인간 또는 인간화된 수용자 항체 또는 생식선 항체 서열 위에 이식/전달함으로써 다수의 변이체 항체를 생성하는 단계, 여기에서 다수의 변이체 항체의 각각의 변이체 항체는 기타 변이체 항체와 적어도 하나의 아미노산 잔기 만큼 상이함, - 항체 Fv 조각의 잔기 H33, H35, H37, H39, H43, H44, H45, H46, H47, H50, H55, H56, H58, H60, H61, H62, H89, H91, H95, H96, H98, H99, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91, L93, L94/L95x-1, L95x, L96, L97, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 로 이루어지는 VH-VL-경계면 잔기의 세트에 기반하여 랜덤 포레스트 모델을 사용하여 습관적 비틀림각, 4 개의 굽힘각 (가변 도메인 당 2 개), 및 VH 및 VL 의 피봇축의 길이 (HL, HC1, LC1, HC2, LC2, dc) 를 계산함으로써 비-인간 항체 Fv 조각에 관해 및 다수의 변이체 항체의 각각의 변이체 항체 Fv 조각에 관해 VH-VL-배향을 확인하는 단계, - 비-인간 항체 Fv 조각 및 변이체 항체 Fv 조각의 상응하는 Calpha 원자의 모든 쌍에 관해 확인된 최소 평균 근-평균-제곱 편차 (RMSD) 를 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 단계, - 하나 이상의 항체로부터 단일 항체를 그것의 결합 특성에 기반하여 선별하는 단계, - VH 및 VL 인코딩 핵산을 하나 이상의 발현 벡터 내로 클로닝하는 단계, - 세포를 이전 단계에서 얻어진 발현 벡터로 트랜스펙팅하는 단계, - 트랜스펙팅된 세포를 배양하고 그에 의해 항체를 생산하는 단계. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 아미노산 위치 L26-L32, L44, L46, L50-L52, L87, L91-L96, H26-H32, H45, H53-H55, H62 및 H96-H101 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 에서 공여자 비-인간 항체로부터의 아미노산 잔기 및 경 및 중쇄 가변 도메인에서의 나머지 위치에서 수용자 인간 또는 인간화된 항체 또는 수용자 인간 생식선 아미노산 서열로부터의 잔기를 포함하는 인간화된 항체이다. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 아미노산 위치 H26-H32, H35, H37, H39, H45, H47, H50, H53-H55, H58, H60, H61, H91, H95, H96-H101, H102, H103, H105, L26-L32, L34, L36, L38, L43, L44, L46, L49, L50-L52, L55, L87, L89, L91-L96 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 에서 공여자 비-인간 항체로부터의 아미노산 잔기 및 경 및 중쇄 가변 도메인에서의 나머지 위치에서 수용자 인간 또는 인간화된 항체 또는 수용자 인간 생식선 아미노산 서열로부터의 잔기를 포함하는 인간화된 항체이다. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 아미노산 위치 H26-H32, H33, H35, H43, H44, H46, H50, H53-H55, H56, H58, H61, H62, H89, H96-H101, L26-L32, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50-L52, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91-L96, L97, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 에서 공여자 비-인간 항체로부터의 아미노산 잔기 및 경 및 중쇄 가변 도메인에서의 나머지 위치에서 수용자 인간 또는 인간화된 항체 또는 수용자 인간 생식선 아미노산 서열로부터의 잔기를 포함하는 인간화된 항체이다. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 아미노산 위치 H26-H32, H33, H35, H37, H39, H43, H44, H45, H46, H47, H50, H53-H55, H56, H58, H60, H61, H62, H89, H91, H95, H96-H101, H102, H103, H105, L26-L32, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50-L52, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91-L96, L97, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 에서 공여자 비-인간 항체로부터의 아미노산 잔기 및 경 및 중쇄 가변 도메인에서의 나머지 위치에서 수용자 인간 또는 인간화된 항체 또는 수용자 인간 생식선 아미노산 서열로부터의 잔기를 포함하는 인간화된 항체이다. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 아미노산 위치 H26-H32, H35, H37, H39, H45, H47, H50, H53-H55, H58, H60, H61, H91, H95, H96-H101, H102, H103, H105, L26-L32, L34, L36, L38, L43, L44, L46, L49, L50-L52, L55, L87, L89, L91-L96, L98 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 에서 공여자 비-인간 항체로부터의 아미노산 잔기 및 경 및 중쇄 가변 도메인에서의 나머지 위치에서 수용자 인간 또는 인간화된 항체 또는 수용자 인간 생식선 아미노산 서열로부터의 잔기를 포함하는 인간화된 항체이다. 본원에서 보고되는 하나의 양상은 아미노산 위치 H26-H32, H33, H35, H37, H39, H43, H44, H45, H46, H47, H50, H53-H55, H58, H60, H61, H62, H89, H91, H95, H96-H101, H102, H103, H105, L26-L32, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50-L52, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91-L96, L97, L98, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 에서 공여자 비-인간 항체로부터의 아미노산 잔기 및 경 및 중쇄 가변 도메인에서의 나머지 위치에서 수용자 인간 또는 인간화된 항체 또는 수용자 인간 생식선 아미노산 서열로부터의 잔기를 포함하는 인간화된 항체이다.
도 1 각각 PDB ID 1N7M, 1DLF 및 3HZM 의 결정 구조로부터 취한, 5, 10 및 15 아미노산 길이의 3 개의 예시적 CDR-H3 루프의 오버레이:
a) Chothia/Kabat 넘버링은 3 개의 대표적 CDR-H3 루프에서 잔기 97 의 넓은 공간적 분포를 보여준다;
b) Wolfguy 넘버링은 잔기 97 의 조밀한 공간적 국소화를 보여주며, 그것은 항상 Wolfguy 인덱스에 따라 397 로 표시되는, CDR-H3 의 말단 전 세번째에서 마지막 잔기이다;
c) CDR 로부터의 여러 아미노산은 사슬간 접촉, 특히 CDR-H3 및 CDR-L3 의 말단에 위치하는 것을 갖는다 (Wolfguy 인덱스에 따른 잔기 797 은 분명히 공국소화 (co-localize) 하고 VH 와의 접촉을 수행한다).
도 2 복합 구조 오직 테스트 데이타세트 (복합 구조의 2/3 는 훈련 세트로서 사용되고, 한편 1/3 은 테스트 세트로서 사용됨) 에 대한 예시적 런 (run) 에 관해 예측된 (수직 축) vs. (versus) 실제 ABangle 배향 파라미터 (수평 축). 완벽한 예측은 대각선 위에 있을 것이다.
도 3 예측자 훈련 동안 퍼센트 선별 빈도의 면에서 6 개의 ABangle 파라미터에 관한 상위 25 개의 중요한 핑거프린트 3 위치. 다양한, 랜덤으로 선택된 훈련 세트 (복합 구조 오직) 를 사용하는 10 번의 런에 대해 값들을 평균낸다. 에러 바는 하나의 표준 편차에 상응한다. 골격 및 CDR 분류는 Wolfguy 명명법을 따른다.
도 4 구속된 최소화 대신에 구속안된 최소화를 사용했을 때 골격 (FW), CDR (CDR) 및 모든 Fv 잔기 (All) 에 관한 카르보닐 RMSD 에서의 평균 변화 및 dist ABangle 에서의 평균 변화 (3 가지 Variant 1, II, III vs 1, 2, 3 에 관해 보여짐).
도 5 오리지날 및 재배향된 모델 사이의 AMAII 항체 마다의 골격 (FW), CDR (CDR) 및 모든 Fv 잔기 (All) 에 관한 카르보닐 RMSD 에서의 평균 변화 및 dist ABangle 에서의 평균 변화.
도 6 오리지날 및 재배향된 모델 사이의 AMAII 참여자 마다의 골격 (FW), CDR (CDR) 및 모든 Fv 잔기 (All) 에 관한 카르보닐 RMSD 에서의 평균 변화 및 dist ABangle 에서의 평균 변화.
도 7 HC (행렬 (matrix) 의 행, 왼쪽) 및 LC (행렬의 열, 오른쪽) 는 그들의 평균 각도-거리에 따라 소팅 (sort) 된다. 이들 시각화는 "나쁜" HC/LC 를 뽑는데 사용된다.
도 8 상이한 HC/LC 조합에 관한 ELISA 측정의 행렬. 상이한 방법에 의해 선택배제되는 항체가 음영 넣어져 있다; 1: 나쁜 (bad) HC/LC 조합; 2: 전체 HC/LC 거부되는 (rejected); 3: 최악 20 %.
도 9 모든 3 가지 선별 방법 "나쁜 HC/LC 조합" (왼쪽), "전체 HC 및 LC" (중간) 및 "최악 20%" (오른쪽) 에 관한 ELISA 측정의 중첩 막대그래프. 막대그래프 막대의 옅은 회색 영역은 거부되는 항체를 나타낸다.
도 10 HC (행렬의 행, 왼쪽) 및 LC (행렬의 열, 오른쪽) 는 그들의 평균 각도-거리에 따라 소팅된다. 이들 시각화는 "나쁜" HC/LC 를 뽑는데 사용된다.
도 11 상이한 HC/LC 조합에 관한 ELISA 측정의 행렬. 상이한 방법에 의해 선택배제되는 항체가 음영 넣어져 있다; 1: 나쁜 HC/LC 조합; 2: 전체 HC/LC 거부되는; 3: 최악 20 %.
도 12 모든 3 가지 선별 방법 "나쁜 HC/LC 조합" (왼쪽), "전체 HC 및 LC" (중간) 및 "최악 20%" (오른쪽) 에 관한 ELISA 측정의 중첩 막대그래프. 막대그래프 막대의 옅은 회색 영역은 거부되는 항체를 나타낸다.
도 13 HC (행렬의 행, 왼쪽) 및 LC (행렬의 열, 오른쪽) 는 그들의 평균 각도-거리에 따라 소팅된다. 이들 시각화는 "나쁜" HC/LC 를 뽑는데 사용된다.
도 14 3 개의 사진 각각은 상이한 HC/LC 조합에 관한 BL 측정의 행렬을 보여준다; 상이한 방법에 의해 선택배제되는 항체가 음영 넣어져 있다; 1: 나쁜 HC/LC 조합; 2: 전체 HC/LC 거부되는; 3: 최악 20 %.
도 15 모든 3 가지 방법 "나쁜 HC/LC 조합" (왼쪽), "전체 HC 및 LC" (중간) 및 "최악 20%" (오른쪽) 에 관한 ELISA 측정의 중첩 막대그래프. 막대그래프 막대의 옅은 회색 영역은 선택배제되는 항체를 나타낸다.
도 16 3 개의 사진 각각은 상이한 HC/LC 조합에 관한 t1/2 측정의 행렬을 보여준다; 상이한 방법에 의해 선택되는 항체가 음영 넣어져 있다; 1: 나쁜 HC/LC 조합; 2: 전체 HC/LC 거부되는; 3: 최악 20 %.
도 17 모든 3 가지 방법 "나쁜 HC/LC 조합" (왼쪽), "전체 HC 및 LC" (중간) 및 "최악 20%" (오른쪽) 에 관한 t1/2 측정의 중첩 막대그래프. 막대그래프 막대의 옅은 회색 영역은 선택배제되는 항체를 나타낸다.
정의 Wolfguy 넘버링 책략 Wolfguy 넘버링은 CDR 영역을 Kabat 및 Chothia 정의의 세트 연합 (set union) 으로서 정의한다. 게다가, 넘버링 책략은 CDR 길이에 기반하여 (및 부분적으로 서열에 기반하여) CDR 루프 팁 (tip) 을 주석달아서 CDR 위치의 인덱스는 CDR 잔기가 상행 또는 하행 루프의 일부인지 여부를 나타낸다. 확립된 넘버링 책략과의 비교가 표 1 에 나타나 있다. 표 1: Chothia/Kabat (Ch-Kb), Honegger 및 Wolfguy 넘버링 책략을 사용하는 CDR-L3 및 CDR-H3 의 넘버링. 후자는 N-말단 기초로부터 CDR 피크까지 증가하는 수 및 C-말단 CDR 단부로부터 시작하는 감소하는 수를 갖는다. Kabat 책략은 마지막 2 개의 CDR 잔기를 고정하고 CDR 길이에 관해 수용하는 문자를 도입한다. Kabat 명명법과 대조적으로, Honegger 넘버링은 문자를 사용하지 않고 VH 및 VL 에 관해 공통이다. Wolfguy 는 구조적으로 대등한 잔기 (즉, Fv 구조에서 보존된 공간적 국소화의 면에서 매우 유사한 잔기) 가 가능한 한 대등한 인덱스로 넘버링되도록 디자인되어 있다. 이는 도 1 에 예시되어 있다. Wolfguy-넘버링된 전장 VH 및 VL 서열에 관한 예는 표 2 에서 찾을 수 있다. 표 2: Wolfguy, Kabat 및 Chothia 로 넘버링된, PDB ID 3PP4 (21) 의 결정 구조의 VH (왼쪽) 및 VL (오른쪽) 서열. Wolfguy 에서, CDR-H1-H3, CDR-L2 및 CDR - L3 은 오직 길이에 따라 넘버링되며, 한편 CDR-L1 은 루프 길이 및 표준 클러스터 멤버쉽에 따라 넘버링된다. 후자는 상이한 공통 서열에 대한 서열 유사성을 계산함으로써 확인된다. 여기에서, 우리는 오직 CDR-L1 넘버링의 단일 예를 제공하는데, 그것이 우리의 VH-VL 배향 서열 핑거프린트를 생성하는데 중요하지 않다. ABangle 개념 (7) 임의의 2 개의 아미노산 기반 구조 사이의 비교를 수행할 때, 일반적으로 거리-기반 지표 예컨대 대등한 원자의 근-평균-제곱 편차 (root-mean-square deviation) (RMSD) 가 사용된다. 임의의 2 개의 3차원 물체 사이의 배향을 특성분석하기 위해서, 하기를 정의하는 것이 필수적이다: - 각각의 물체 위의 레퍼런스의 프레임. - 배향 파라미터를 측정하는 축. - 이들 파라미터를 기술하고 정량화하는 전문용어. ABangle 개념은 5 개의 각도 (HL, HC1, LC1, HC2 및 LC2) 및 거리 (dc) 를 사용하여 일관된 절대적 의미에서 VH-VL 배향을 완전히 특성분석하는 방법이다. 항체의 가변 도메인, VH 및 VL 의 쌍은 집합적으로 항체 Fv 조각으로 나타낸다. 첫번째 단계에서 항체 구조는 데이타 뱅크 (예를 들어 단백질 데이타 뱅크, PDB) 로부터 추출되었다. Chothia 항체 넘버링 (Chothia and Lesk, 1987) 이 각각의 항체 사슬에 적용되었다. 성공적으로 넘버링된 사슬은 쌍을 이루어 Fv 영역을 형성했다. 이는 중쇄의 H37 위치 Cα 좌표 (중쇄 가변 도메인 위치 37 에서의 아미노산 잔기의 알파 탄소 원자) 는 경쇄의 L87 위치 Cα 좌표의 20 Å 내에 있어야 한다는 구속을 적용함으로써 실시되었다. 항체의 비-중복 세트는 CDHIT (Li, W. and Godzik, A. Bioinformatics, 22 (2006) 1658-1659) 를 사용하여, 99 % 의 Fv 영역의 골격에 대한 서열 동일성 컷오프를 적용하여 생성되었다. 중 및 경 도메인에서 가장 구조적으로 보존된 잔기 위치가 도메인 위치를 정의하는데 사용되었다. 이들 위치는 VH 및 VL 코어세트 (coreset) 로 나타낸다. 이들 위치는 골격의 β-가닥에 우세하게 위치하고 각각의 도메인의 코어를 형성한다. 코어세트 위치가 하기 표 3 에 제시되어 있다: 표 3 코어세트 위치는 항체 Fv 영역 도메인 위로 레퍼런스의 프레임을 등록하는데 사용되었다. 비-중복 데이타세트 내의 VH 도메인을 CDHIT 를 사용하여, 도메인에서의 골격 위치에 대해 80 % 의 서열 동일성 컷오프를 적용하여 클러스터링했다. 30 개의 최대 클러스터 각각으로부터 하나의 구조가 랜덤으로 선택되었다. 이러한 도메인의 세트는 VH 코어세트 위치 위에 Mammoth-mult (Lupyan, D. 등, Bioinf. 21 (2005) 3255-3263) 를 사용하여 정렬되었다. 이러한 정렬로부터 β-시트 경계면에서의 8 개의 구조적으로 보존된 위치 H36, H37, H38, H39, H89, H90, H91 및 H92 에 상응하는 Cα 좌표가 추출되었다. 결과적인 240 개의 좌표를 통해 평면이 핏팅 (fit) 되었다. VL 도메인의 경우에 위치 L35, L36, L37, L38, L85, L86, L87 및 L88 이 사용되어 평면이 핏팅되었다. 위에 기재된 절차는 2 개의 레퍼런스 프레임 평면을 임의의 Fv 구조 위로 맵핑하는 것을 허용한다. 그러므로 VH-VL 배향의 측정은 2 개의 평면 사이의 배향을 측정하는 것과 대등하게 실시될 수 있다. 이를 완전히 절대적 의미에서 실시하는 것은 하기 적어도 6 개의 파라미터를 요구한다: 거리, 비틀림각 및 4 개의 굽힘각. 이들 파라미터는 평면의 연결하는 일관되게 정의된 벡터에 관해 측정되어야 한다. 이러한 벡터는 하기에서 C 로 나타낸다. C 를 식별하기 위해서, 레퍼런스 프레임 평면이 위에 기재된 비-중복 세트 내 각각의 구조 위로 등록되었고 메쉬가 각각의 평면 위에 놓였다. 각각의 구조는 그러므로 대등한 메쉬 포인트 및 따라서 대등한 VH-VL 메쉬 포인트 쌍을 가졌다. Euclidean 거리가 각각의 구조 내의 메쉬 포인트의 각각의 쌍에 관해 측정되었다. 그들의 분리 거리에서 최소 분산 (variance) 을 갖는 포인트의 쌍이 식별되었다. 이들 포인트를 잇는 벡터는 C 로서 정의된다. 좌표계는, 각각의 평면에 있고 C 에 상응하는 포인트에 중심을 두는 벡터를 사용하여 완전히 정의된다. H1 은 VH 평면의 제 1 주성분에 평행하게 이어지는 벡터이며, 한편 H2 는 제 2 주성분과 평행하게 이어진다. L1 및 L2 는 VL 도메인 위에 유사하게 정의된다. HL 각도는 2 개의 도메인 사이의 비틀림각이다. HC1 및 LC1 굽힘각은 하나의 도메인의 다른 도메인에 대한 기울임 (tilting)-같은 변동과 대등하다. HC2 및 LC2 굽힘각은 하나의 도메인의 다른 도메인에 대한 꼬임 (twisting)-같은 변동과 대등하다. VH-VL 배향을 기술하기 위해서 6 개의 척도 (거리 및 5 개의 각도) 가 사용된다. 이들은 좌표계에서 다음과 같이 정의된다: - C 의 길이, dc, - C 에 관해 측정된, H1 에서 L1 까지의, 비틀림각, HL, - H1 및 C 사이의, 굽힘각, HC1, - H2 및 C 사이의, 굽힘각, HC2, - L1 및 C 사이의,굽힘각, LC1 및 - L2 및 C 사이의, 굽힘각, LC2. 용어 "VH-VL 배향" 은 당업계에서 당업자에 의해 이해되는 보통의 의미에 따라 사용된다 (참고, 예를 들어, Dunbar 등, Prot. Eng. Des. Sel. 26 (2013) 611-620; 및 Bujotzek, A. 등, Proteins, Struct. Funct. Bioinf., 83 (2015) 681-695). 그것은 VH 및 VL 도메인이 서로에 대해 어떻게 배향되는지를 나타낸다. 따라서 VH-VL 배향은 - C 의 길이, dc, - C 에 관해 측정된 H1 에서 L1 까지의, 비틀림각, HL, - H1 및 C 사이의, 굽힘각, HC1, - H2 및 C 사이의, 굽힘각, HC2, - L1 및 C 사이의, 굽힘각, LC1 및 - L2 및 C 사이의, 굽힘각, LC2 에 의해 정의되며, 여기에서 레퍼런스 프레임 평면은 하기에 의해 등록된다: i) VH 의 8 개의 위치 H36, H37, H38, H39, H89, H90, H91 및 H92 에 상응하는 Cα 좌표를 정렬하고 그들을 통해 평면을 핏팅함 및 ii) VL 의 8 개의 위치 L35, L36, L37, L38, L85, L86, L87 및 L88 에 상응하는 Cα 좌표를 정렬하고 그들을 통해 평면을 핏팅함, iii) 각각의 평면 위에 메쉬를 놓음, 여기에서 각각의 구조는 대등한 메쉬 포인트 및 대등한 VH-VL 메쉬 포인트 쌍을 가짐, 및 iv) 각각의 구조 내의 메쉬 포인트의 각각의 쌍에 관해 Euclidean 거리를 측정함, 여기에서 벡터 C 는 포인트의 쌍을 그들의 분리 거리에서 최소 분산으로 연결함, 여기에서 H1 은 VH 평면의 제 1 주성분에 평행하게 이어지는 벡터이고, H2 는 VH 평면의 제 2 주성분에 평행하게 이어지는 벡터이고, L1 은 VL 평면의 제 1 주성분에 평행하게 이어지는 벡터이고, L2 은 VL 평면의 제 2 주성분에 평행하게 이어지는 벡터이고, HL 각도는 2 개의 도메인 사이의 비틀림각이고, HC1 및 LC1 은 하나의 도메인의 다른 도메인에 대한 기울임-같은 변동과 대등한 굽힘각이고, HC2 및 LC2 굽힘각은 하나의 도메인의 다른 도메인에 대한 꼬임-같은 변동과 대등하다. 위치는 Chothia 인덱스에 따라 확인된다. 벡터 C 는 구조의 비-중복 세트에 대해 가장 보존된 길이를 갖도록 선택되었다. 거리, dc 는 이러한 길이이다. 그것은 16.2 Å 의 평균 값 및 오직 0.3 Å 의 표준 편차를 갖는다. 표 4 는 VH-VL 배향의 각각의 각도 척도를 확인하는데 중요한 랜덤 포레스트 알고리즘에 의해 식별된 상위 10 개의 위치 및 잔기를 열거한다. 표 4 : X 는 변수 L36Va/L38Eb/L42Ha/L43La/L44Fa,b/L45T/ L46Gb/L49G/L95H 를 나타냄 (더욱 상세한 정보에 관해 레퍼런스 7 및 Bujotzek, A. 등, Prot. Struct. Funct. Bioinf. 83 (2015) 681-695 를 참고하며, 이는 전문이 본원에 참조로 포함됨). 추가의 정의: 본원에서의 목적을 위해 "수용자 인간 골격 (acceptor human framework)" 은 아래 정의되는 바와 같은 인간 면역글로불린 골격 또는 인간 공통 골격에서 유래하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 골격 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 골격의 아미노산 서열을 포함하는 골격이다. 인간 면역글로불린 골격 또는 인간 공통 골격 "에서 유래하는" 수용자 인간 골격은 그와 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산 변화의 수는 10 개 이하, 9 개 이하, 8 개 이하, 7 개 이하, 6 개 이하, 5 개 이하, 4 개 이하, 3 개 이하, 또는 2 개 이하이다. 일부 구현예에서, VL 수용자 인간 골격은 서열에서 VL 인간 면역글로불린 골격 서열 또는 인간 공통 골격 서열과 동일하다. "친화도" 는 분자 (예를 들어, 항체) 의 단일 결합 자리 및 그것의 결합 상대 (예를 들어, 항원) 사이의 비-공유 상호작용의 총합의 강도를 나타낸다. 다르게 명시되지 않으면, 본원에서 사용되는 바와 같은, "결합 친화도" 는 결합 쌍의 일원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유의 결합 친화도를 나타낸다. 분자 X 의 그것의 상대 Y 에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (Kd) 로 표시될 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것들을 포함하여 당업계에 공지된 통상적 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 구체적 설명적 및 예시적 구현예는 하기에 기재되어 있다. 용어 "항체" 는 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되고 요망되는 항원-결합 활성을 나타내는 한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 항체 조각을 포함하나 그에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 망라한다. "항체 조각 (antibody fragment)" 은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 부분을 포함하는 온전한 (intact) 항체 이외의 분자를 나타낸다. 항체 조각의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab') 2 ; 다이아바디; 선형 항체; 단일-사슬 항체 분자 (예를 들어 scFv); 및 항체 조각으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 그에 제한되지 않는다. 용어 "키메라" 항체는 중 및/또는 경쇄의 일부는 특별한 출처 또는 종으로부터 유래하고, 중 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 출처 또는 종으로부터 유래하는 항체를 나타낸다. 항체의 "클래스" 는 그것의 중쇄에 의해 보유되는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 나타낸다. 항체의 5 가지 주요 클래스가 존재한다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 이들 중 여럿은 서브클래스 (동형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2 로 추가로 분류될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ 로 호칭된다. 용어 "Fc 영역" 은 본원에서 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 이 용어는 선천 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 하나의 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226 에서부터, 또는 Pro230 에서부터, 중쇄의 카르복실-말단에 까지 이른다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 라이신 (Lys447) 은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 다르게 명시되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat, EA 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242 에 기재된 바와 같은, EU 인덱스로도 호칭되는, EU 넘버링 시스템에 따른다. "골격 (Framework)" 또는 "FR" 은 과가변 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 나타낸다. 가변 도메인의 FR 은 일반적으로 4 개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3, 및 FR4 로 이루어진다. 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL) 에서 하기 서열로 보인다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4. 용어 "전장 항체", "온전한 항체," 및 "전체 항체" 는 본원에서 선천 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 또는 본원에서 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 호환되게 언급하는데 사용된다. "인간 항체" 는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산된 또는 인간 항체 레퍼토리을 이용하는 비-인간 출처로부터 유래하는 항체의 서열에 상응하는 아미노산 서열 또는 기타 인간 항체-인코딩 서열을 보유하는 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체를 구체적으로 배제한다. "인간 공통 골격" 은 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 골격 서열의 선별에서 가장 공통적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 골격이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선별은 가변 도메인 서열의 서브그룹으로부터이다. 일반적으로, 서열의 서브그룹은 Kabat, EA 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Bethesda MD (1991), NIH Publication 91-3242, Vols. 1-3 에서와 같은 서브그룹이다. 하나의 구현예에서, VL 에 관해, 서브그룹은 상기 Kabat 등에서와 같은 서브그룹 카파 I 이다. 하나의 구현예에서, VH 에 관해, 서브그룹은 상기 Kabat 등에서와 같은 서브그룹 III 이다. "인간화된" 항체는 비-인간 HVR 으로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR 로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 나타낸다. 특정 구현예에서, 인간화된 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 HVR (예를 들어, CDR) 이 비-인간 항체의 그것에 해당하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 이 인간 항체의 그것에 해당하는 실질적으로 모든 적어도 하나의, 전형적으로 2 개의, 가변 도메인을 포함할 것이다. 인간화된 항체는 임의로 인간 항체에서 유래하는 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들어, 비-인간 항체의 "인간화된 형태" 는 인간화를 겪은 항체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "과가변 영역" 또는 "HVR" 은 서열 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDR") 에서 과가변이고/거나 구조적으로 정의된 루프 ("과가변 루프") 를 형성하고/거나, 항원-접촉 잔기 ("항원 접촉부 (contact)") 를 함유하는 항체 가변 도메인의 영역 각각을 나타낸다. 일반적으로, 항체는 6 개의 HVR 을 함유한다; 3 개는 VH (H1, H2, H3) 내에, 그리고 3 개는 VL (L1, L2, L3) 내에 함유한다. HVR 은 본원에서 하기를 포함한다 (a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3) 에서 발생하는 과가변 루프 (Chothia, C. 및 Lesk, AM, J. Mol. Biol. 196 (1987) 901-917); (b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3) 에서 발생하는 CDR (Kabat, EA 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242.); (c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 및 93-101 (H3) 에서 발생하는 항원 접촉부 (MacCallum 등 J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 및 (d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 및 94-102 (H3) 를 포함하는, (a), (b), 및/또는 (c) 의 조합. 다르게 명시되지 않으면, HVR 잔기 및 가변 도메인 내의 기타 잔기 (예를 들어, FR 잔기) 는 본원에서 상기 Kabat 등에 따라 넘버링된다. 용어 "특이성 결정 잔기" 는 당업계에서의 그것의 의미에 따라 사용된다. 그것은 항원과의 상호작용에서 직접 관여되는 항체의 잔기를 정의한다 (참고: 예를 들어 Padlan, EA 등, FASEB J. 9 (1995) 133-139). "단리된" 항체는 그것의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 95% 또는 99% 초과의 순도로 정제되며, 순도는, 예를 들어, 전기영동 (예를 들어, SDS-PAGE, 등전점전기영동 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC) 에 의해 확인된다. 항체 순도의 평가 방법의 리뷰에 관해, 예를 들어, Flatman, S. 등, J. Chromatogr. B 848 (2007) 79-87 을 참고한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "모노클로날 항체" 는 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터 얻어진 항체를 나타내며, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 동일하고/거나 동일한 에피토프에 결합하며, 그 예외는, 예를 들어, 자연 발생적 돌연변이를 함유하거나 또는 모노클로날 항체 제제의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체이며, 그러한 변이체는 일반적으로 마이너한 양으로 존재한다. 전형적으로 상이한 결정자 (에피토프) 를 향해 지향되는 상이한 항체를 포함하는, 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 모노클로날 항체 제제의 각각의 모노클로날 항체는 항원 위의 단일 결정자를 향해 지향된다. 따라서, 수식어 "모노클로날" 은 실질적으로 균일한 항체 집단으로부터 얻어진 항체의 특질을 나타내며, 임의의 특별한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 여겨져서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-표시 방법, 및 인간 면역글로불린 좌위의 전부 또는 일부를 함유하는 트랜스제닉 동물을 이용하는 방법을 포함하나 그에 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있으며, 그러한 방법 및 기타 예시적 모노클로날 항체 제조 방법은 본원에 기재되어 있다. 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인" 은 항체의 항원에 대한 결합에 관여되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 나타낸다. 선천 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 (각각, VH 및 VL) 은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각각의 도메인은 4 개의 보존된 골격 영역 (FR) 및 3 개의 과가변 영역 (HVR) 을 포함한다. (참고: 예를 들어, Kindt, TJ 등 Kuby Immunology, 6th ed., WH Freeman 및 Co., NY (2007), 페이지 91). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 제공하기에 충분할 수 있다. 게다가, 특별한 항원에 결합하는 항체는 각각 상보적 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하는 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리될 수 있다. 예를 들어, Portolano, S. 등, J. Immunol. 150 (1993) 880-887; Clackson, T. 등, Nature 352 (1991) 624-628) 참고. 발명의 상세한 설명 본원에서 보고되는 것은 VH-VL-도메인간 배향을 예측하는 빠른 서열-기반 예측자이다. 0.67 내지 0.80 범위의 Q 2 값이 달성된다. VH-VL-배향은 VH-VL-배향의 상이한 자유도를 정확히 분리하는 6 개의 절대 ABangle 파라미터의 면에서 기술된다. VH-VL-배향의 영향이 상이한 항체 구조에 대해 평가되었다. 본원에서 보고되는 방법으로 부모 (비-인간) 항체에 대한 변이체 (인간화된) 항체의 VH-VL-배향의 편차에 관한 개선이 달성될 수 있다는 점이 발견되었다. 이는 아미노산 백본의 카르보닐 원자의 평균 근-평균-제곱 편차 (RMSD) 에 의해 보여진다. 이는 부모 (비-인간) 및 변이체 (인간화된) 항체 사이의 VH-VL-도메인간 각도의 유사성에 관한 개선을 보여준다. 본원에서 보고되는 방법 (이식 절차를 포함함) 은 변이체 (인간화된) 항체의 더 양호한 결합 특성을 전달한다. 기타 조작 방법 예컨대 골격 셔플링이 본원에서 보고되는 방법과 조합되어 항체의 생물물리학적 특성을 변화시키기 위해서 인간 골격을 또다른 것으로 교환할 때 얻어진 변이체 항체의 개선된 결합을 초래할 수 있다. 이는 부모 항체로부터 유래하는 다수의 변이체 항체로부터 더 양호한 인간화된 항체를 선별하는 방법의 제공을 초래한다. 치료 및 임상 진단에서 항체의 사용은 결정 구조가 입수가능하지 않을 때마다 합리적인 항체 조작을 가능하게 해주는 항체 구조의 정확한 상동성 모델에 대한 요구를 창출했다. 그러므로 컴퓨터 지원 (computer-aided) 항체 디자인 (1) 을 위한 컴퓨터를 이용하는 복수의 방법, 그들 중에서도 블라인드 (blind) 모델링 연구 (8,2) 에 의해 규칙적으로 평가되는 다수의 상동성 모델링 접근법이 개발되었다. 실험적으로 유래하는 항체 구조의 수로 인해 (구조적 항체 데이타베이스 SAbDab3 은 2014년 5월 현재 1841 개의 엔트리 (entries) 를 카운트한다) 항체 상동성 모델의 품질은 다른 생체분자의 상동성 모델과 비교시 우수하다. 2 개의 항체 가변 조각 (Fv) 의 6 개의 항원-결합 루프는 서열에서 과가변적이다 (과가변 영역, HVR). 그들 중 5 개는 기존 주형 구조에 기반하여 서열로부터 예측될 수 있는 표준 형태를 취하는 경향이 있다. 이는 중쇄의 가변 영역 상의 세번째 루프, HVR-H3 에는 적용되지 않는다. HVR-H3 은 서열 및 길이에 관해 가장 가변적인 루프, 및 전형적으로 주된 항원 상호작용 특이성 결정 자리이다. 항체의 항원 결합 자리는 2 개의 Fv (중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)) 의 경계면에서 형성된다. 각각의 가변 도메인은 3 개의 HVR 을 포함한다. VH 및 VL 도메인의 상대적 배향은 항원 결합 자리의 위상기하학을 더한다. 그들의 최근의 항체 모델링 평가 연구 (Antibody modeling Assessment study 2) (AMAII) 에서, Teplyakov 등 (2) 은 단일 각도 척도를 사용하여 VH-VL 배향을 기술했다. 레퍼런스 구조에 대한 VH-VL 기울어짐 각도의 차이는 구조적으로 보존된 β-시트 코어 위치의 세트를 사용하여 VL 및 VH 도메인의 순차적 중첩에 의해 달성되는 좌표 변환의 구모양 각도 시스템 (ω, φ, κ) 에서 κ 각도로서 계산된다. Narayanan 등 (6) 은 RMSD (근 평균 제곱 편차 (root mean square deviation)) 기반 지수를 사용하여 VH-VL 배향의 에너지-기반 예측자를 훈련하고 평가했다. Chailyan 및 동료들 (5) 은 유사한 VH-VL 배향의 Fv 구조의 클러스터를 식별했고 특정 보존된 잔기의 Cα 중첩 RMSD 를 측정함으로써 영향력 있는 서열 위치를 확인했다. 다른 연구들은 하나의 결정 구조의 VH 또는 VL 을 또다른 것 위로 재배향하는데 필수적인 회전량을 제공함으로써 RMSD 값을 증가시킨다 (10-12). Abhinandan 및 Martin (4) 은 VH-VL 배향을 비교하는 절대 지수인 VH-VL 패킹 (packing) 각도를 정의했다. VH-VL 패킹 각도는 2 개의 도메인 각각 내의 Cα 위치의 고도로 보존된 세트의 주축을 통해 핏팅된 벡터가 걸쳐 있는 비틀림각이다. 상대적 RMSD 값과 대조적으로, VH-VL 패킹 각도는 각각의 개별 Fv 구조를 구조적 공간 내에서의 그것의 VH-VL 배향의 면에서 기술하는 것을 허용한다. VH-VL 패킹 각도의 정의와 함께, 저자들은 영향력 있는 위치의 세트를 식별했고 신경망으로 학습된 VH-VL 패킹의 서열-기반 예측자를 제공했다. 영향 VH-VL 배향을 갖는 것으로 여겨지는 Fv 서열 위치에 대해 적어도 부분적으로 불일치하는 과거의 관찰에 기반하여 (4, 5), Dunbar 및 동료들 (7) 은 VH-VL 배향이 복수의 자유도의 대상이 된다는 것, 및 각각의 자유도는 영향력 있는 서열 위치의 상이한 세트에 의해 확인된다는 것을 제안했다. 그 결과, 저자들은, 습관적 비틀림각에 더하여, 4 개의 굽힘각 (가변 도메인 당 2 개), 뿐만 아니라 VH 및 VL 의 피봇축의 길이를 정의했고, 랜덤 포레스트 모델을 사용하여, 각각의 5 개의 각도 파라미터 (ABangle) 에 관해, 뿐만 아니라 VH 및 VL 사이의 피봇축의 길이에 관해 가장 영향력 있는 서열 위치를 식별했다. 본원에서 보고되는 것은 항체의 인간화 동안 VH-VL-배향의 특성분석 및 이용을 위한 ABangle-기반 방법이다. 본원에서 보고되는 것은 각각의 6 개의 ABangle 척도에 관한 VH-VL-배향의 서열-기반 예측자이다. 또한 실제 항체 상동성 모델에서 VH-VL 배향을 조정하는 방법이 보고된다. 본원에서 보고되는 것은 공여자 항체로부터 수용자 항체 골격으로 결합 결정 잔기의 전달 동안 VH-VL-배향의 특성분석 및 이용을 위한 ABangle-기반 방법이다. 본원에서 보고되는 것은 항체의 일부 또는 전체 골격 영역의 교환 (골격 셔플링) 동안 VH-VL-배향의 특성분석 및 이용을 위한 ABangle-기반 방법이다. VH-VL 배향 예측자 표 5: 50 회의 런 (run) 에 대해 평균을 낸 6 개의 ABangle 파라미터의 예측에 관한 Q 2 및 RMSE 값. 랜덤 포레스트 모델 당 트리의 수를 수동으로 조정하여 Q 2 를 최대화했다. 괄호 안의 값은 표준 편차를 명시한다. 랜덤 포레스트 모델을 apo 및 복합 구조의 완전한 데이타세트 (표 5, 중앙 열) 에 대해 한 번 및 복합 구조 오직 (표 5, 오른쪽 열) 에 대해 한 번 훈련했다. 훈련 세트가 거의 550 개의 구조 만큼 감소되었지만, 오직 복합 구조가 사용되었을 때 Q 2 및 RMSE 값이 개선되었다. HL, LC2 및 dc 의 경우에, Q 2 값은 약 0.68 이며, 한편 HC1, LC1 및 LC2 는 0.75 이상의 Q 2 값을 갖는다 (복합 구조를 고려할 때). 대안적으로 훈련 세트에 상이한 배향 핑거프린트의 최대 다양성을 포함시키는 것을 보장하기 위해서 CD-HIT 가 사용되어 배향 핑거프린트를 100 % 동일성으로 클러스터링할 수 있고, 각각의 클러스터의 경우에, 입수가능한 구조의 2/3 가 훈련 세트에 배정될 때까지, 적어도 하나의 대표가 훈련 세트에 첨가될 수 있다. 나머지 1/3 은 테스트에 사용될 수 있다. 테스트 세트가 그 때 훈련 세트에 또한 포함되는 배향 핑거프린트로 이루어질 것이라는 사실로 인해, 각각의 ABangle 파라미터에 따른 현재의 데이타세트에 관한, 예를 들어 0.71 내지 0.88 범위의, 결과적인 Q 2 값은, 미지의 배향 핑거프린트와 마주칠 때 예측자의 실제 능력을 과장할 것이다. 그 경우에, 대략 0.54 내지 0.73 범위의 Q 2 값이 현재의 데이타세트에 관해 발견될 수 있었다. 도 2 는 복합 구조 오직 데이타세트에 대한 예측된 vs. 실제 ABangle 파라미터에 관한 예시적 회귀 도표를 보여준다. 상관관계는 예를 들어 Abhinandan 및 Martin (4) 에 의해 보고된 것에 비해 개선된다. 이 이론에 구속되지 않으면서 개선은 VH-VL-배향의 자유도의 6 개의 ABangle 파라미터의 면에서의 더 섬세한 기술 및 HVR 잔기 넘버링에서의 모호함을 감소시키거나 또는 심지어 회피하는 Wolfguy 넘버링 책략의 사용에 기인할 수 있다. 상이한 ABangle 파라미터에 관한 서술자 (descriptor) 로서의 핑거프린트 위치의 중요도 순위가 도 3 에 묘사되어 있다. 핑거프린트 위치 중요도 순위의 발견에 기초하여 각각의 ABangle 파라미터는 VH 및 VL 둘다 상의 경계면 위치의 크게 상이한 세트에 의해 영향을 받는다는 것이 발견되었다. HC2 를 제외한 모든 파라미터에서, 골격 위치는 가장 중요한 서술자였다. 그럼에도 불구하고, 각각의 경우에 적어도 2 개의 HVR-H3 잔기가 가장 중요한 서술자 중에 있었다. 오리지날 ABangle 공개 (7) 에서 상위 10 개의 중요한 입력 변수 중에 순위 매겨진 위치는 본원에서 제시된 순위에서도 추적되었다. 그러나, Dunbar 등 (7) 은 HC1 은 중쇄 상의 잔기에 의해 배타적으로 확인되고, LC1 은 경쇄 상의 잔기에 의해 배타적으로 확인되는 것을 발견한 반면에, HC1 및 LC1 에 관해 본원에서 보고되는 방법으로 확인되는 상위 10 개의 서술자는 양쪽 사슬 상의 핑거프린트 위치를 수반한다. 본원에서 핑거프린트 위치는 아미노산 특이성과 관계 없이 순위 매겨진다. 상위 25 개의 순위 매겨진 핑거프린트 위치는 Chailyan 등 (5) (L41, L42, L43, L44) 에 의해 및 Abhinandan 및 Martin (4) (L41, L44, L46, L87, H33, H45, H60, H62, H91, H105) 에 의해 식별된 VH-VL-배향 결정 위치의 세트의 다수의 일원을 또한 함유한다. L87 은 HL 에 관한 상위 서술자이고, L46 은 HC1 에 관한 상위 서술자이고, H45 는 LC1 에 관한 상위 서술자이고, H62 는 HC2 에 관한 상위 서술자이고, L44 는 LC2 에 관한 상위 서술자라는 것이 발견되었다. VH-VL 재배향에 의한 항체 상동성 모델링 MoFvAb 모델 MoFvAb (항체에 관한 Fv 의 모델링 (Modeling of the Fv for Antibody)) 절차의 상세한 설명은 Bujotzek, A. 등 (mAbs 7 (2015) 838-852) 에 의해 공개되었다. 모델 구축 Variant 1 (공통 VH 또는 VL 골격 위에서 정렬된 주형 구조로부터 조립되고, 그에 뒤이어 공통 Fv 골격 위에서 VH-VL 재배향된 모델) 에 관해 얻어진 결과가 표 6 에 나타나 있다. 표 6: MoFvAb Variant 1 로 구축된 AMAII 모델. 값은 β-시트 코어 위에서 사슬-마다 (chain-wise) 정렬 후에 Teplyakov 등 (7) 에 의해 정의되는 바와 같은 조각에 대한 카르보닐 RMSD 를 나타낸다. VH-VL-배향에서의 편차에 의해 야기된 카르보닐 변위를 감안하기 위해서, 동일한 모델이 완전한 Fv (VH 및 VL 동시에) 의 β-시트 코어 위에서 정렬되었고 값을 재계산했다. 결과가 표 7 에 나타나 있다. 표 7: MoFvAb Variant 1 로 구축된 AMAII 모델. 값은 완전한 Fv 의 β-시트 코어 위에서 정렬 후에 Teplyakov 등 (7) 에 의해 정의된 바와 같은 조각에 관한 카르보닐 RMSD 를 나타낸다. 가장 오른쪽 3 개의 열은 Wolfguy 조각 정의 및 Kabat CDR 정의에 기반하는 골격 (FW), HVR (CDR) 및 모든 Fv 잔기 (All) 에 관한 카르보닐 RMSD 를 명시한다. 표 6 및 표 7 사이의 비교는 완전한 Fv 구조를 고려하자마자 어떻게 RMSD 값이 악화되는지를 드러낸다. β-시트 코어에 관한 평균 카르보닐 RMSD 는 VL 에 관해 0.37 Å 에서 0.57 Å 로 증가했고, VH 에 관해 0.47 Å 에서 0.69 Å 로 증가했다. 이러한 경향은 골격에 국한되지 않았고, HVR 에도 확장되었다. HVR-L3 에 관한 평균 카르보닐 RMSD 는, 예를 들어, 1.02 Å 에서 1.45 Å 로 증가했고, HVR-H3 에 관한 평균 카르보닐 RMSD 는 3.20 Å 에서 3.32 Å 로 증가했다. 6 개의 ABangle 파라미터 및 레퍼런스 구조에 대한 차이를 직접 봄으로써 VH-VL-배향에서의 편차가 표 8 에 나타나 있다. 표 8: MoFvAb Variant 1 로 구축된 AMAII 모델에 관한 6 개의 ABangle 파라미터의 면에서 레퍼런스 구조에 대한 VH-VL-배향의 편차. 표 8 에 열거된 모델은 동일한 공통 Fv 골격 위에서 재배향되었고, 따라서, 대략 θ cons := (-59.45, 71.65, 120.49, 117.46, 82.77, 16.11) 의 본질적으로 동일한 ABangle 배향을 공유한다. AMAII 구조에 내재된 VH-VL-배향에서의 큰 다양성이 보여진다. 상이한 구조 사이에, 뿐만 아니라 동일한 비대칭 유닛 (unit) 으로부터의 서열-동일한 구조에 관해 파라미터 HL 및 HC2 에 관해 최대 편차가 발생했다: 4MA3_B_A 및 4MA3_H_L 에 관한 파라미터 HL 은 5.87 degrees 만큼 편차가 있다. 이는 VH-VL-배향이, 특정 서열 특색에 의해 가이드되는 한편 (참고: 도 3), 또한 고유의, 무정향 가변성에 적용된다는 것을 확인해준다. 이는 특히 미결합 형태의 단백질-결합 항체에 관해 현저하다 (7). 모든 모델은 동일한 선택의 주형 구조를 사용하여 모델 구축 Variant 2 (공통 VH 또는 VL 골격 위에서 정렬된 주형 구조로부터 조립되고, 그에 뒤이어 예측된 ABangle 파라미터에 대한 유사성에 기반하여 선택된 VH-VL-배향 주형 구조 위에서 VH-VL-재배향된 모델) 로 재구축되었다. 결과가 표 9 에 보여진다 (값은 완전한 Fv 의 β-시트 코어 위에서 정렬된 모델-레퍼런스 쌍을 나타낸다). 표 9: MoFvAb Variant 2 로 구축된 AMAII 모델. VH-VL-배향-최적화된 Variant 2 모델에 관해 계산된 조각 당 평균 카르보닐 RMSD 값은 제네릭 (generic) VH-VL-배향을 사용하는 모델과 비교시 대략 0.05 Å 의 개선을 보였다 (참고: 표 7). ABangle 편차는 Variant 2 모델이 레퍼런스 구조의 실제 VH-VL 배향에 더 가깝게 이동했음을 보였다 (참고: 표 10). 표 10: MoFvAb Variant 2 로 구축된 AMAII 모델에 관한 6 개의 ABangle 파라미터의 면에서 레퍼런스 구조에 대한 VH-VL-배향의 편차. 예측된 ABangle 파라미터에 기반하여 뽑힌 VH-VL 배향 주형 구조가 가장 오른쪽 열에 제공되어 있다. 평균 dist ABangle 는 제네릭 배향 모델에 관해 5.53 에서 배향-최적화된 버전에 관해 4.78 로 개선되었다. 표의 가장 오른쪽 열에 보여지는 것은 예측된 ABangle 파라미터에 대한 가중치 부여된 거리 에 기반하여 선택된 VH-VL-배향 주형이다. VH-VL-배향 주형은 핑거프린트 유사성에 기반하여 뽑히지 않았고 ABangle 배향 공간에서의 유사성에 의해 뽑혔다. 모든 모델은 사슬-당 (per-chain) 공통 구조 대신에 공통의 공통 Fv 골격 위로 정렬된 주형 구조를 사용하여, 모델 구축 Variant 3 로 재구축되었고, VH-VL-배향이 어떠한 형태로도 조정되지 않았다. 모든 주형 구조가 Fv 당 정렬되었다는 사실로 인해, 사슬-마다 카르보닐 RMSD (참고: 표 6) 는VL 에 관해 0.37 Å 에서 0.43 Å 로 증가했고 VH 에 관해 0.47 Å 에서 0.55 Å 로 증가했다 (데이타는 제시되지 않음). 완전한 Fv 위에 정렬된 모델-레퍼런스 쌍에 관한 카르보닐 RMSD 값이 표 11 에 열거되어 있다. 표 11: MoFvAb Variant 3 으로 구축된 AMAII 모델. Variant 3 에 관한 결과는 다른 2 개의 variant만큼 양호하지는 않았다. 완전히 무관한 VH-VL-배향의 Fv 구조로부터의 Variant 3 주형 조각이 혼합되었다는 사실에도 불구하고, 모델 품질에 대해 특별히 유해한 효과가 없는 것 같았다. 상응하는 ABangle 편차가 표 12 에서 보여진다. 표 12: MoFvAb Variant 3 으로 구축된 AMAII 모델에 관한 6 개의 ABangle 파라미터의 면에서 레퍼런스 구조에 대한 VH-VL-배향의 편차. Variant 3 모델의 평균 dist ABangle 은 VH-VL-배향 최적화된 모델만큼 양호하지는 않았으나, Variant 1 에 의해 생산된 공통 Fv 배향의 모델보다 양호했다. 이 이론에 구속되지 않으면서, 공통의 공통 Fv 골격 위로 정렬된 구조로부터 불러온 주형 조각은 그렇지 않은 경우에는 소실될 일부 VH-VL 배향 정보를 인코딩한다. 위에 보여진 모든 데이타는 리모델링된 또는 상이한 주형 구조로부터 기원하는 인접 잔기와 함께 조각 가장자리에 위치한 것 외의 모든 잔기에 대한 위치 구속의 존재 하에 최소화된 모델을 나타낸다. 따라서, 주형 구조 및/또는 VH-VL-재배향에 의해 부여된 VH-VL-배향 정보의 최대가 보존되었다. 비교를 위해, 모델 구축 과정을 반복했고 모든 모델을 동일한 힘의 장 (force field) 및 임플리싯 워터 (implicit water) 모델 조합 (CHARMm 및 GBSW) 을 사용하는 한편 위치 구속을 생략하여 최소화했다. 단순성을 위해, 구속된 최소화로부터 완전히 유연한 최소화로 전환했을 때 오직 카르보닐 RMSD 및 dist ABangle 에서의 평균 변화가 요약되어 있다 (도 4 참조). MoFvAb Variant 1 및 2 로 구축된 모델의 경우에, 레퍼런스 구조에 대한 평균 카르보닐 RMSD 가 약간 더 커졌다. Variant 3 모델은, 아마도 입체 부정확에 의해 가장 많이 영향받는 그들의 주형 구조 셋업으로 인해, 구속안된 에너지 최소화로부터 근소한 차이로 유익을 얻는다. 모든 3 가지 모델 변이체는 레퍼런스 구조에 대한 dist ABangle 의 면에서 개선된다. 이 이론에 구속되지 않으면서 구속안된 에너지 최소화는 상이한 모델 구축 변이체 (힘의 장/임플리싯 워터 모델 조합) 에 대해 모델 품질의 동등화를 유도하는 것으로 보인다. 오리지날 AMAII 모델 주어진 Fv 상동성 모델을 그것을 본원에서 보고되는 VH-VL-배향 주형 위로 재배향함으로써 개선하는 접근법은 현재의 최첨단 모델링 소프트웨어 내로 통합되었다. 오리지날 AMAII 모델은 http://www.3dabmod.com 로부터 얻었고, 통합을 촉진하도록 구조가 Wolfguy 넘버링으로 주석달아졌고, 모델은 표 8 에 열거된 바와 같은 VH-VL-배향 주형 위로 재배향되었다. 모든 AMAII 참여자의 각각의 모델에 대해 평균을 낸, 재배향 후 항체 당 카르보닐 RMSD 및 dist ABangle 에서의 평균 변화가 도 5 에서 보여진다. 항체 모델 (일치된 Ab02 에 관한 acc, ccg, jef, joa, mmt, pig 및 sch 에 의해 제출된 모든 구조로 구성됨) 의 11 개 세트 중 8 개에 관한 상이한 Fv 구조 위로 사슬-마다 재배향 후에 (특히 후가공이 전혀 없이), 완전한 Fv 백본에 관한 카르보닐 RMSD 는 VH-VL-재배향에 의해 개선된다. 게다가, 모델 세트 Ab01, Ab10 및 Ab11 은 VH-VL 배향 및 골격 RMSD 에서 개선된다. 마지막으로, 본원에서 보고되는 VH-VL-재배향 방법이 상이한 접근법으로 구축된 항체 모델과 얼마나 일치하는지 평가하기 위해서 모델 세트는 분할되었다. 각각의 AMAII 참여자의 모든 모델에 대해 평균을 낸, 재배향 후 카르보닐 RMSD 및 dist ABangle 에서의 평균 변화는 도 6 에서 보여진다. 평균 dist ABangle 는 모든 참여자의 모델에 관해 구조의 레퍼런스에 대해 개선되었다. VH-VL-재배향에 의한 dist ABangle 의 감소는, 특히 골격 영역에 관해, 7 개의 경우 중 5 개에서 더 양호한 RMSD 값으로 번역되었다. 평균적으로, 전체 Fv 에 관한 카르보닐 RMSD 의 작은 개선 및 dist ABangle 의 주목할 만한 개선이 발견되었다. 따라서, 본원에서 보고되는 바와 같이 서열 특색에 기반하는 VH-VL-배향 예측의 개념은 단일 VH-VL 패킹 각도로부터 Dunbar 등 (7) 에 의해 정의되는 6 개의 ABangle 파라미터의 면에서 VH-VL 배향의 더 섬세한 기술로 이동함으로써 확장될 수 있다. 각각의 ABangle 파라미터에 관해, 랜덤 포레스트 모델은 알려진 Fv 구조의 최신 세트에 대해 훈련되었다. 오직 복합 구조로 이루어지는 세트에 대해 훈련될 때 6 개의 예측자에 관한 Q 2 값은 0.67 내지 0.80 범위이다. 우리의 랜덤 포레스트 모델의 상위 서술자의 분석은 이전에 알려지지 않은 다수의 HVR-H3 잔기를 밝혔다. 본원에서 보고되는 항체 넘버링 책략 "Wolfguy" 은 이들 잔기의 식별에 기여했으며, 이는 그것이 구조적으로 대등한 잔기가 가능한 한 대등한 인덱스로, 또한 (및 특히) 과가변 영역에서 넘버링되도록 디자인되기 때문이다. VH-VL-배향 예측 및 조정이 없는 2 개의 모델 구축 변이체 (Variant 1 및 3) 는 가장 공산이 큰 VH-VL-배향을 6 개의 ABangle 파라미터의 면에서 예측하고, 가장 유사하게 배향된 Fv 구조를 항체 주형 데이타베이스에서 자동으로 찾고, 로 (raw) 모델을 추가의 가공에 앞서 이러한 VH-VL 배향 주형 위로 재배향하는 모델 구축 변이체 (Variant 2) 와 비교되었다. VH 및 VL 의 개선된 예비-배향으로 인한 모델링 HVR-H3 루프에 관한 시너지 효과가 예상될 것이다. 게다가, 서열-기반 예측자에 기반하는 VH-VL-배향 최적화 및 주형 구조 위에서의 후속적 재배향의 계산 비용은 무시해도 될 정도이다 (예를 들어 합성 작업과 비교할 때). 본 발명 그것의 부모 비-인간 항체에 상대적인 항원의 동일한 에피토프에 결합하는 2 개의 (인간화된) 항체 변이체 사이의 총 VH-VL-배향 차이는 항체의 항원 결합 능력에서의 각각의 차이와 상관관계가 있다는 것이 발견되었다. VH-VL 배향은 본원에서 완전한 Fv 서열로부터 보다는Fv 서열 위치의 (유의미한) 서브세트 ("서열 핑거프린트") 로부터 예측된다. VH-VL 배향은 VH-VL 경계면 위의 또는 그 근처의 잔기에 의해 지배된다는 추정에 기반하여, 경계면 잔기의 세트가 식별되었으며, 여기에서 데이타베이스에서, 예를 들어 RAB3D 에서 모든 중첩된 Fv 구조의 적어도 90 % 에서 그것의 측쇄 원자가 4 Å 이하의 거리로 맞은편 사슬의 이웃 원자인 경우에 잔기는 VH-VL 경계면의 일부인 것으로 정의된다. 결과가 표 29 에 요약되어 있으며, 표는 또한 서열 위치가 이전에 연결되어 통계 분석에 기반하는 VH-VL 배향의 결정요소인지를 나타낸다 (4, 5, 7). 표 29: VH-VL 경계면 잔기, 여기에서 RAB3D 에서 모든 중첩된 Fv 구조의 적어도 90 % 에서 그것의 측쇄 원자가 4 Å 이하의 거리로 맞은편 사슬의 이웃 원자인 경우에 잔기가 경계면의 일부이다. * 루프 길이에 따른 넘버링 + Chothia 등 (13) 에 의해 정의된 바와 같은 VH-VL 경계면의 일부 상기 경계면 잔기의 세트에는 Dunbar 등 (7) 에 의해 VH-VL 배향에 관한 "상위 10 중요한 입력 변수" 중에 열거된 서열 위치 중 일부가 빠져 있다. 그러한 서열 위치가 하기 표 30 에 열거되어 있다. 표 30: Dunbar 등 (7) 에 의해 VH-VL 배향에 관한 "상위 10 중요한 입력 변수" 중에 열거된 부가적 서열 위치. * 루프 길이에 따른 넘버링 + Chothia 등 (13) 에 의해 정의된 바와 같은 VH-VL 경계면의 일부 부모 항체의 적당한 (인간화된) 변이체 항체를 선별하기 위해서 VH-VL-배향은, 비틀림각, 4 개의 굽힘각 (가변 도메인 당 2 개), 뿐만 아니라 VH 및 VL 의 피봇축의 길이로 이루어지는, 6 개의 "ABangle" 배향 파라미터의 면에서 기술된다. VH- 및 VL-도메인 사이의 상대적 배향 (VH-VL 배향) 이 사용되어 최선 결합 친화도를 갖는 변이체 항체(들)을 (예비)선택할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이는 인간화된 항체의 그룹 내에서 뿐만 아니라 인간화된 항체 및 부모 비-인간 항체의 그룹 사이에도 적용가능하다. 게다가, 골격 잔기 또는 전체 골격이 변화(교환)되어야 할 때마다, 새로운 변이체의 그것의 항원에 대한 결합은 본원에서 보고되는 방법에 기초하여 평가될 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명은 하기에서 특정 항체로 예시되며, 이 항체는 예로서의 역할을 하는 것으로 의도되고 본 발명의 범위를 그에 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. 본원에서 보고되는 방법은 일반적으로 적용가능한 방법이다. 서열 핑거프린트는 54 개의 아미노산으로 이루어지며, 29 개의 아미노산은 VH 영역에, 25 개의 아미노산은 VL 영역에 있다. 하기 표 13 을 참고한다. 표 13: 서열 핑거프린트. * 루프 길이에 따른 넘버링 + Chothia 등 (13) 에 의해 정의되는 바와 같은 VH-VL 경계면의 일부 첫번째 실시예에서 CD81 수용체 세포외 도메인 (ECD)의 큰 세포외 루프 (LEL) 에 결합하는 2 가지 쥐 항체, CD81K04 및 CD81K13 및 그의 인간화된 변이체가 본원에서 보고되는 방법에 따라 평가된다. 두번째 실시예에서, pTau 단백질 (S422 인산화를 포함함) 로부터의 펩티드 분절을 인지하는 토끼 항체 및 그것의 인간화된 변이체가 본원에서 보고되는 방법에 따라 평가된다. 세번째 실시예에서, 항-Hepsin 항체 및 그것의 인간화된 변이체가 본원에서 보고되는 방법에 따라 평가된다. 서열 정렬에서 HVR 은 회색 배경으로 표시되어 있다. 사용되는 HVR 정의는 Kabat 및 Chothia CDR 정의의 세트 유니온에 상응한다. VH-VL-배향을 예측하기 위해 사용되는 서열 핑거프린트의 일부인 서열 위치는 검은색 배경으로 표시되어 있다. 주어진 항체에 거주하지 않는 핑거프린트 위치는 'X' 로 표시되어 있다. CD81K04, CD81K13 (쥐) 및 Rb86 의 오리지날 VH 서열: CD81K04, CD81K13 (쥐) 및 Rb86 의 오리지날 VL 서열: CD81K04 VH 인간화 변이체 (오리지날 쥐 서열이 맨 위에 보여진다): CD81K04 VL 인간화 변이체 (오리지날 쥐 서열이 맨 위에 보여진다): CD81K13 VH 인간화 변이체 (오리지날 쥐 서열이 맨 위에 보여진다): CD81K13 VL 인간화 변이체 (오리지날 쥐 서열이 맨 위에 보여진다): Rb86 VH 인간화 변이체 (오리지날 토끼 서열이 맨 위에 보여진다): Rb86 VL 인간화 변이체 (오리지날 토끼 서열이 맨 위에 보여진다): 서열 변이체는 일반 이식 원리를 사용하여 디자인되었다. 이식은, 일반적으로, 인간화된 항체를 생산하도록 개발되었다. 게다가 이식은 또한 다른 종과 화합성인 항체를 얻기 위해, 또는 단순히 하나의 항체의 골격을 교환하여 이러한 항체 또는 항체 조각에서 다른 생물물리학적 특성을 얻기 위해 사용될 수 있다. 인간화된 가변 영역을 인간 불변 영역 상대 위로 클로닝 후에, 항체는 모든 중쇄 플라스미드를 모든 경쇄 플라스미드와 조합하여 "행렬" 로 표현되어 있다. 첫번째 행 및 첫번째 열은 이 때 절반-인간화된 항체이며, 한편 첫번째 셀은 오리지날 쥐 또는 토끼 항체의 키메라 형태이고, 행렬의 나머지는 전부 인간화된 항체이다. 항-CD81 항체 CD81K04 및 CD81K13 에 관하여, 결합 데이타는 생화학적 (세포성 결합) ELISA 데이타이며 각각 표 14 및 표 15 에 요약되어 있다. 표 14: CD81K04 인간화 행렬 ELISA 데이타. 레퍼런스 항체 CD81K04 는 맨 위 행의 가장 왼쪽 열에 열거되어 있다. CD81K04 의 키메라 형태는 1.15 의 값에 가깝고, 인간화된 변이체는 약간 덜 효과적인 결합자 (binder) 이다. 변이체의 일부의 경우에, 친화도는 더욱 극적으로 하락한다. 표 15: CD81K13 인간화 행렬 ELISA 데이타. 레퍼런스 항체 CD81K13 은 맨 위 행의 제일 왼쪽 열에 열거되어 있다. 토끼 항체 Rb86 에 관하여 상청액으로부터의 μ-정제된 물질이 오리지날 항체의 파라미터에서 너무 많이 벗어나지 않는 연합 및 해리 파라미터를 가질 그들의 능력에 관한 첫번째 스크리닝에서 분석되었다. 결합 레이트 (binding late) (BL) RU (연합 시기의 끝에서의 SPR/BIAcore 실험에서의 응답 단위), 뿐만 아니라 항체의 그것의 표적 위에서의 반감기로 번역될 수 있는 해리 상수 kd [1/s] (t1/2=ln2/kd) 가 각각의 변이체에 관해 및 레퍼런스 토끼 항체에 관해 수집되어 있으며, 각각 표 16 및 표 17 을 참조한다. 매우 불량하게 연합했던 일부 변이체에 관해 (연합 시기에서의 RU 는 0 에 가깝거나 또는 음수이다), kd 값을 확인할 방법이 또한 없다; 반감기 값은 0 으로 설정된다. 표 16: Rb86 인간화 행렬 SPR/BIAcore BL 값. 레퍼런스 항체 Rb86 는 맨 위 행의 가장 왼쪽 열에 열거되어 있다. 표 17: Rb86 인간화 행렬 SPR/BIAcore 반감기 (t1/2) 값. 레퍼런스 항체 Rb86 는 맨 위 행의 가장 왼쪽 열에 열거되어 있다. 레퍼런스 항체에 대한 인간화 변이체의 예측된 ABangle 거리가 표 19 (CD81K04), 표 20 (CD81K13) 및 표 21 (Rb86) 에 열거되어 있으며, 위에서 언급된 ELISA 및 SPR/BIAcore 데이타 (표 14 내지 17) 의 배열과 일치한다. 표 19 : 맨 위 행의 가장 왼쪽 열에 열거되어 있는, 레퍼런스 항체 CD81K04 에 대한 CD81K04 인간화 행렬 ABangle 거리. 표 20 : 맨 위 행의 가장 왼쪽 열에 열거되어 있는, 레퍼런스 항체 CD81K13 에 대한 CD81K13 인간화 행렬 ABangle 거리. 표 21 : 맨 위 행의 가장 왼쪽 열에 열거되어 있는, 레퍼런스 항체 Rb86 에 대한 Rb86 인간화 행렬 ABangle 거리. 표 22 : 맨 위 행의 가장 왼쪽 열에 열거되어 있는, 레퍼런스 항체 Hepsin 35 에 대한 항-Hepsin 항체 인간화 행렬 가중치 부여되지 않은 ABangle 거리. ABangle 거리 및 결합 사이의 상관관계 행렬은 RV 계수 또는 기타 계수 예컨대 PROTEST 방법으로부터의 상관 계수를 사용하여 상관관계가 보여질 수 있다. 이들 방법은 본질적으로 2 개의 데이타 세트 사이의 상관관계를 평가하고 (여기에서 우리는 각각의 샘플에 관해 1 개가 아닌 여러 개의 측정값을 갖는다) 그러므로, 어느 정도, 표준 일변수 상관 계수의 확장이다. RV 계수가 하기에서 사용된다. 표 23 에서 HC 및 LC 의 관점으로부터 3 개의 상이한 데이타 세트에 관한 RV 계수 및 그것의 p-값이 보여진다. 표 23 : 모든 4 개의 데이타 세트에 관한 RV 계수 및 상응하는 p-값. RV 계수는 샘플로서 HC 및 따라서 다변수 측정으로서 LC (반대도 마찬가지) 의 관점으로부터 계산된다. p-값은 순열 테스트를 통해 계산되고 계산된 것 만큼 높거나 더 높은 RV 계수에 도달할 확률을 나타낸다. 데이타 세트에 대한 덜 제한된 관점은 각각의 mAb 를 개체로서 볼 것이다. 그 경우에 둘 다의 행렬을 벡터화하고 Pearson 상관관계를 계산하는 것이 이치에 맞다. 표 24 는 상이한 데이타 세트에 관한 상관 계수 및 상응하는 p-값을 보여준다. 표 24 : 모든 3 가지 데이타 세트에 관한 Pearson 상관 계수 및 상응하는 p-값. 상관관계는 각도-거리 및 결합 행렬의 벡터화된 버전에 대해 계산된다. p-값은 상관관계를 갖지 않는다는 영 가설 하에 계산된 상관관계에 도달할 확률을 나타낸다. 모든 데이타 세트는 상관관계를 보여준다. 따라서, 오로지 각도-거리에 기반하여 개별 항체를 거부하는 방법이 사용되어 인간화된 항체 변이체를 선별할 수 있다는 것이 발견되었다. 항체 서브세트 거부 항체 서브세트의 선별을 위한 3 가지 방법은 하기에서 그들의 성능에 관해 분석된다. 이들 방법은 최악 20% 의 선별, 나쁜 HC/LC 조합의 선별 및 본원에 기재된 바와 같은 전체 HC 또는 LC 의 선별이다. 상이한 선별 방법의 성능을 평가하기 위해서 상이한 통계가 계산되었다. 첫번째 하나는 유지되는 및 거부되는 서브세트 사이의 중앙 결합 길이의 비율이다. 이러한 비율에 관하여 또한 p-값이 순열 테스트를 사용하여 계산되었다. 게다가 결합 길이의 분포 또는 하나의 데이타 세트에 관해 중첩 막대그래프를 사용하는 2 개의 서브세트에서의 IC 50 값이 시각적으로 검사되었다. CD81K04 HC/LC 정보를 사용하는 둘 다의 방법에 관해, 나머지보다 더 나쁘게 수행할 것으로 예상되는 HC/LC 가 선택되어야 한다. 도 7 은 HC (행렬의 행, 왼쪽) 및 LC (행렬의 열, 오른쪽) 에 관한 평균 각도 거리를 묘사한다. HC 6, 7, 8, 9, 12, 13 및 14, 및 LC 7 및 9 를 포함하는 항체가 선별배제되었다. 도 8 에서 어떤 항체가 각각의 선별 방법에 의해 제거되는지 (음영이 넣어져 있음) 및 어떤 항체가 유지되는지가 보여진다. 표 25 는 항체의 서브세트의 그들의 결합 길이에 관한 비교의 결과를 보여준다. 둘 다의 세트에서의 중앙 결합 길이가 계산되었고 둘다의 비율이 형성되었다. 표에서 모든 3 가지 방법에 관한 결과와 함께 p-값 (이는 적어도 이렇게 낮은 비율에 도달할 확률을 나타냄) 이 보여진다. 표 25: 3 가지 상이한 항체 거부 방법에 관해, 거부되는 및 유지되는 항체 사이의 중앙 ELISA 측정의 비율이 계산되었다. 부가적으로 p-값이 순열 방법을 통해 계산되었으며, 이는 발견된 중앙 비율 만큼 낮거나 더 낮은 값에 도달할 확률을 보여준다. 방법과 무관하게 유지되는 항체의 서브세트는 선별배제되는 항체보다 3-5 배 더 긴 결합 길이를 갖는다. 게다가, 이들 결과는 유의하다 (p < 0.05). 도 9 에서 3 가지 선별 방법에 관한 ELISA 측정의 중첩 막대그래프가 보여진다. 막대그래프는 중앙 비율 결과를 확인해 준다. 모든 3 가지 방법은 낮은-결합 모노클로날 항체를 거부한다. CD81K13 위에 개요서술된 바와 동일한 접근법이 항체 CD81K13 의 인간화된 변이체에 관해 수행되었다. 결과가 도 10 내지 12 및 하기 표 26 에 보여진다. HC 3, 4 및 9, 및 LC 2, 5, 6, 7, 10 및 11 를 포함하는 항체가 선별배제되었다. 모든 3 가지 방법은 선별배제되는 서브세트에서의 항체보다 1.6 - 2 배 더 긴 서브세트 결합을 초래한다 (참고: 표 26). 표 26: 3 가지 상이한 항체 선별 방법에 관해 거부되는 및 유지되는 항체 사이의 중앙 ELISA 측정의 비율이 계산되었다. 부가적으로 p-값이 순열 방법을 통해 계산되었으며, 이는 발견된 중앙 비율 만큼 낮거나 더 낮은 값에 도달할 확률을 보여준다. 도 12 는 대개 더 낮은 결합 길이를 갖는 항체가 거부되는 것을 보여준다. Rb86 위에 개요서술된 바와 동일한 접근법이 항체 Rb86 의 인간화된 변이체에 관해 수행되었다. 결과가 도 13 내지 15 및 하기 표 27 에서 보여진다. HC 9, 10 및 11, 및 LC 2 및 8 을 포함하는 항체가 선별배제되었다. 항체 Rb86 의 변이체에 관해 SPR 데이타가 선별/선별배제 단계에서 사용된다. 상이한 항체의 결합 거동에 관한 2 가지 상이한 측정이 이용가능하다. BL 데이타에 기반하여 상이한 항체가 선별배제되었다 (참고: 도 14). 모든 3 가지 선별 방법은 "BL" 에 관해 평균적으로 3-5.5 배 더 양호하게 결합하는 항체를 선별한다 (참고: 표 27). p-값은 이러한 결과가 우연이 아니라, 상이한 방법에서 항체를 선별하는 유익한 방식으로 인한 것이라는 점을 나타낸다. 표 27: 3 가지 상이한 항체 거부 방법에 관해 거부되는 및 유지되는 항체 사이의 중앙 BL 측정의 비율이 계산된다. 부가적으로 p-값이 순열 방법을 통해 계산되며, 이는 발견된 중앙 비율 만큼 낮거나 더 낮은 값에 도달할 확률을 보여준다. 이는 도 15 에서 분명히 보여지며, 도 15 에서 중첩 막대그래프는 대개 낮은 결합 길이를 갖는 항체가 선별배제되는 것을 보여준다. 대안적 접근법으로서 t1/2 데이타에 기반하여 항체가 선별배제되었다 (참고: 도 16). 볼 수 있는 바와 같이 동일한 항체는 BL 데이타에 기반하여 선별된다. 상이한 선별 방법에 관한 중앙 비율은 항체의 선별배제되는 서브세트가 유지되는 서브세트보다 항상 더 나쁘다는 것을 보여준다 (참고: 표 28). "나쁜 HC/LC 조합"-방법으로 오직 소수의 항체가 선별배제되었으나, 세트에 반감기가 없는 항체가 다수 존재한다. 이는 이러한 방법에 관해 p-값이 유의하지 않은 이유이다. 기타 방법에 관해 p-값은 선별배제되는 서브세트가 잘 선택되었다는 것을 나타낸다. 표 28: 3 가지 상이한 항체 선별 방법에 관해 선별배제되는 및 선별되는 항체 사이의 중앙 t1/2 측정의 비율이 계산되었다. 부가적으로 p-값이 순열 방법을 통해 계산되었으며, 이는 발견된 중앙 비율 만큼 낮거나 더 낮은 값에 도달할 확률을 보여준다. 이는 또한 도 17 의 중첩 막대그래프에서 보여진다. 모든 방법은 매우 낮은 반감기를 갖는 항체 다수 중 상당수를 선택배제한다. 요약 모두 공통의 오리지날 부모 항체에서 유래하는 인간화 변이체에 대해 VH-VL-배향 (VH-VL-각도) 예측이 이용되었을 때, 양호한 인간화된 변이체는 부모 항체의 각도 파라미터를 더욱 가깝게 준수한다는 것이 발견되었다. 준최적 VH-VL-배향을 갖는 항체를 거부하는, 즉 "최악 20%", 또는 전체 HC/LC 의 세트, 또는 나쁜 HC/LC 조합을 거부하는데 사용되는3 가지 방법은 유사한 항체 서브세트를 초래했다. 중첩 막대그래프 및 상관관계 분석은 각도-거리가 결합 거동의 양호한 지표라는 것을 확인해줬다. 본원에서 보고되는 선별 방법을 사용함으로써 그러한 필터링된 인간화 행렬의 품질이 극적으로 증가될 수 있다는 것이 발견되었다. 하나의 구현예에서 신뢰 행렬이 부가적 단계로서 통합되며, 예를 들어 첫째로 선별배제되는 서브세트가 선택되고 그 후 높은 신뢰 서브세트가 선택된다. 하나의 구현예에서 클러스터를 산출하고 레퍼런스를 통합하는 클러스터로부터 가장 멀리 떨어져 있는 항체의 클러스터를 식별하는 모든 항체 사이의 거리 정보가 사용된다. 구체적 구현예 1. 하기 단계를 포함하는, 부모 항체 Fv 조각으로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 방법: - 부모 항체 Fv 조각으로부터의 하나 이상의 결합 특이성 결정 잔기를 수용자 항체 Fv 조각 위로 이식/전달하여 다수의 변이체 항체 Fv 조각을 생성하는 단계, 여기에서 다수의 변이체 항체 Fv 조각의 각각의 변이체 항체 Fv 조각은 기타 변이체 항체 Fv 조각과 적어도 하나의 아미노산 잔기 만큼 상이함, - 항체 Fv 조각의 서열 핑거프린트에 기반하여 부모 Fv 조각에 관해 및 다수의 변이체 항체 Fv 조각의 각각의 변이체 항체 Fv 조각에 관해 VH-VL-배향을 확인하는 단계, - 부모 항체의 VH-VL-배향과 비교시 VH-VL-배향에서 최소 차이를 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 부모 항체 Fv 조각으로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 단계, 여기에서 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각은 부모 항체 Fv 조각과 동일한 항원에 결합함. 2. 하기 단계를 포함하는, 비-인간 항체를 인간화하는 방법: - 항원에 특이적으로 결합하는 비-인간 항체를 제공하는 단계, - 비-인간 항체로부터의 하나 이상의 결합 특이성 결정 잔기를 인간 또는 인간화된 수용자 항체 또는 생식선 항체 서열 위로 이식/전달함으로써 다수의 변이체 항체를 생성하는 단계, 여기에서 다수의 변이체 항체의 각각의 변이체 항체는 기타 변이체 항체와 적어도 하나의 아미노산 잔기 만큼 상이함, - 항체 Fv 조각의 서열 핑거프린트에 기반하여 비-인간 항체 Fv 조각에 관해 및 다수의 변이체 항체의 각각의 변이체 항체 Fv 조각에 관해 VH-VL-배향을 확인하는 단계, - 부모 항체의 VH-VL-배향과 비교시 VH-VL-배향에서 최소 차이를 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 비-인간 항체로부터 유래하는 하나 이상의 인간화된 항체를 선별하는 단계, 여기에서 하나 이상의 인간화된 항체는 비-인간 항체와 동일한 항원에 결합함. 3. 하기 단계를 포함하는, 구현예 1 에 따른 방법: - 부모 항체의 VH-VL-도메인간 각도와 비교시 VH-VL-도메인간 각도에서 최고 (구조적) 유사성을 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 부모 항체 Fv 조각으로부터 유래하는 하나 이상의 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 단계. 4. 하기 단계를 포함하는, 구현예 2 에 따른 방법: - 부모 항체의 VH-VL-도메인간 각도와 비교시 VH-VL-도메인간 각도에서 최고 (구조적) 유사성을 갖는 변이체 항체 Fv 조각을 선별하고 그에 의해 비-인간 항체로부터 유래하는 하나 이상의 인간화된 항체를 선별하는 단계. 5. 구현예 1 및 3 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 부모 항체 Fv 조각은 비-인간 항체 Fv 조각인 방법. 6. 구현예 1, 3 및 5 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 수용자 항체 Fv 조각은 인간 또는 인간화된 항체 Fv 조각 또는 인간 항체 Fv 조각 생식선 아미노산 서열인 방법. 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 서열 핑거프린트는 VH-VL-경계면 잔기의 세트인 방법. 8. 구현예 7에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기가 (모든 중첩된 Fv 구조의 적어도 90 % 에서) 그것의 측쇄 원자가 맞은편 사슬의 이웃 원자를 4 Å 이하의 거리로 갖는 아미노산 잔기인 방법. 9. 구현예 7 내지 8 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 L44, L46, L87, H45, H62 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 10. 구현예 7 내지 9 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H35, H37, H39, H45, H47, H50, H58, H60, H61, H91, H95, H96, H98, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L43, L44, L46, L49, L50, L55, L87, L89, L91, L95x-1, L95x, L96 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 11. 구현예 7 내지 9 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H33, H35, H43, H44, H46, H50, H55, H56, H58, H61, H62, H89, H99, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91, L93, L94/L95x-1, L95x, L96, L97, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 12. 구현예 7 내지 9 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H33, H35, H37, H39, H43, H44, H45, H46, H47, H50, H55, H56, H58, H60, H61, H62, H89, H91, H95, H96, H98, H99, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91, L93, L94/L95x-1, L95x, L96, L97, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 13. 구현예 7 내지 9 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H35, H37, H39, H45, H47, H50, H58, H60, H61, H91, H95, H96, H98, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L43, L44, L46, L49, L50, L55, L87, L89, L91, L95x-1, L95x, L96, L98 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 14. 구현예 7 내지 9 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 H33, H35, H37, H39, H43, H44, H45, H46, H47, H50, H58, H60, H61, H62, H89, H91, H95, H96, H98, H99, H100x-2, H100x-1, H100x, H101, H102, H103, H105, L32, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91, L93, L94, L95x-1, L95x, L96, L97, L98, L100 (Chothia 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 15. 구현예 7 내지 8중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 210, 296, 610, 612, 733 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 16. 구현예 7 내지 8 및 15중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 199, 202, 204, 210, 212, 251, 292, 294, 295, 329, 351, 352, 354, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 403, 597, 599, 602, 604, 609, 610, 612, 615, 651, 698, 733, 751, 753, 796, 797, 798 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 17. 구현예 7 내지 8 및 15 내지 16 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 197, 199, 208, 209, 211, 251, 289, 290, 292, 295, 296, 327, 355, 599, 602, 604, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 615, 651, 696, 698, 699, 731, 733, 751, 753, 755, 796, 797, 798, 799, 803 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 18. 구현예 7 내지 8 및 15 내지 17 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 197, 199, 202, 204, 208, 209, 210, 211, 212, 251, 292, 294, 295, 296, 327, 329, 351, 352, 354, 355, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 403, 597, 599, 602, 604, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 615, 651, 696, 698, 699, 731, 733, 751, 753, 755, 796, 796, 797, 798, 799, 801, 803 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 19. 구현예 7 내지 8 및 15 내지 18 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 199, 202, 204, 210, 212, 251, 292, 294, 295, 329, 351, 352, 354, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 403, 597, 599, 602, 604, 609, 610, 612, 615, 651, 698, 733, 751, 753, 796, 797, 798, 801 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 20. 구현예 7 내지 8 및 15 내지 19 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-경계면 잔기의 세트는 잔기 197, 199, 202, 204, 208, 209, 210, 211, 212, 251, 292, 294, 295, 296, 327, 329, 351, 352, 354, 355, 395, 396, 397, 398, 399, 401, 403, 597, 599, 602, 604, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 615, 651, 696, 698, 699, 731, 733, 751, 753, 755, 796, 797, 798, 799, 801, 803 (Wolfguy 인덱스에 따른 넘버링) 를 포함하는 방법. 21. 상위 20 % 변이체 항체 Fv 조각을 선별하는 것을 포함하는, 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법. 22. 구현예1 내지 21 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-배향은 6 개의 ABangle VH-VL-배향 파라미터를 계산함으로써 확인되는 방법. 23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-배향은 랜덤 포레스트 방법을 사용하여 ABangle VH-VL-배향 파라미터를 계산함으로써 확인되는 방법. 24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-배향은 각각의 ABangle 에 관해 하나의 랜덤 포레스트 방법을 사용하여 ABangle VH-VL-배향 파라미터를 계산함으로써 확인되는 방법. 25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, VH-VL-배향은 랜덤 포레스트 모델을 사용하여 습관적 비틀림각, 4 개의 굽힘각 (가변 도메인 당 2 개), 및 VH 및 VL 의 피봇축의 길이 (HL, HC1, LC1, HC2, LC2, dc) 를 계산함으로써 확인되는 방법. 26. 구현예 25 에 따른 방법에 있어서, 랜덤 포레스트 모델은 오직 복합 항체 구조 데이타로 훈련되는 방법. 27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 최소 차이는 최고 Q 2 값인 방법. 28. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 최고 구조적 유사성은 최저 평균 근-평균-제곱 편차 (RMSD) 인 방법. 29. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 공통 VH 또는 VL 골격 위에서 정렬된 주형 구조로부터 조립되고, 그에 뒤이어 공통 Fv 골격 위에서VH-VL 재배향된 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인하는 방법. 30. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 완전한 Fv (VH 및 VL 동시에) 의 β-시트 코어 위에서 정렬된 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인하는 방법. 31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 항체 Fv 조각이 공통 Fv 골격 위에서 재배향되는 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인하는 방법. 32. 구현예 1 내지 28 및 30 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 주형 구조가 공통의 공통 Fv 골격 위로 정렬된 주형 구조를 사용하고 VH-VL 배향이 어떠한 형태로도 조정되지 않은 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인하는 방법. 33. 구현예 1 내지 28 및 30 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 공통 VH 또는 VL 골격 위에서 정렬된 주형 구조로부터 조립되고, 그에 뒤이어 유사성에 기반하여 선택된 VH-VL 배향 주형 구조 위에서 VH-VL 재배향된 모델이 사용되어 VH-VL-배향을 확인하는 방법. 34. 하기 단계를 포함하는, 항체를 생산하는 방법: - 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 방법에 따라 하나 이상의 항체 또는 항체 Fv 조각을 선별하는 단계, - 하나 이상의 항체 또는 항체 Fv 조각으로부터 단일 항체 또는 항체 Fc 조각을 그것의 결합 특성에 기반하여 선별하는 단계, - VH 및 VL 인코딩 핵산을 하나 이상의 발현 벡터 내로 클로닝하는 단계, - 세포를 이전 단계에서 얻어진 발현 벡터로 트랜스펙팅하는 단계, - 트랜스펙팅된 세포를 배양하고 그에 의해 항체를 생산하는 단계. 하기는 본 발명의 방법 및 조성물의 실시예이다. 위에 제공된 일반적 설명을 고려하여, 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있다고 이해된다. 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 이해되면 안된다. 진정한 범위는 청구항에 제시되어 있다. 실시예 실시예 1 재료 및 방법 Roche 항체 데이타베이스 3D (RAB3D) 항체 구조 데이타베이스 RAB3D 는 주로 공중이 입수가능한 Fv 구조를 함유한다. Fv 구조는 가공되고 인-하우스 (in-house) "Wolfguy" 넘버링 책략 (참고: 다음 섹션) 으로 주석달아진다. 모든 주석달린 Fv 구조는 공통 Fv 골격 위에, 공통 VH 골격 위에, 및 공통 VL 골격 위에 중첩된다. 공통 구조는 PDB 로부터의 고해상도 구조의 서브세트를 사용하여 계산된다. 주석달린 및 재배향된 Fv 구조는 상동성 모델링을 위한 주형 저장소로서의 역할을 한다. Wolfguy 넘버링 책략 Wolfguy 넘버링은 CDR 영역을 Kabat 및 Chothia 정의의 세트 연합 (set union) 으로서 정의한다. 게다가, 넘버링 책략은 CDR 길이에 기반하여 (및 부분적으로 서열에 기반하여) CDR 루프 팁 (tip) 을 주석달아서 CDR 위치의 인덱스는 CDR 잔기가 상행 또는 하행 루프의 일부인지 여부를 나타낸다. 확립된 넘버링 책략과의 비교가 하기 표 1 에 나타나 있다. 표 1: Chothia/Kabat (Ch-Kb), Honegger 및 Wolfguy 넘버링 책략을 사용하는 CDR-L3 및 CDR-H3 의 넘버링. 후자는 N-말단 기초로부터 CDR 피크까지 증가하는 수 및 C-말단 CDR 단부로부터 시작하는 감소하는 수를 갖는다. Kabat 책략은 마지막 2 개의 CDR 잔기를 고정하고 CDR 길이에 관해 수용하는 문자를 도입한다. Kabat 명명법과 대조적으로, Honegger 넘버링은 문자를 사용하지 않고 VH 및 VL 에 관해 공통이다. Wolfguy 는 구조적으로 대등한 잔기 (즉, Fv 구조에서 보존된 공간적 국소화의 면에서 매우 유사한 잔기) 가 가능한 한 대등한 인덱스로 넘버링되도록 디자인되어 있다. 이는 도 1 에 예시되어 있다.. Wolfguy-넘버링된 전장 VH 및 VL 서열에 관한 예는 하기 표 2 에서 찾을 수 있다. 표 2: Wolfguy, Kabat 및 Chothia 로 넘버링된, PDB ID 3PP4 (21) 의 결정 구조의 VH (왼쪽) 및 VL (오른쪽) 서열. Wolfguy 에서, CDR-H1-H3, CDR-L2 및 CDR-L3 은 오직 길이에 따라 넘버링되며, 한편 CDR-L1 은 루프 길이 및 표준 클러스터 멤버쉽에 따라 넘버링된다. 후자는 상이한 공통 서열에 대한 서열 유사성을 계산함으로써 확인된다. 여기에서, 우리는 오직 CDR-L1 넘버링의 단일 예를 제공하는데, 그것이 우리의 VH-VL 배향 서열 핑거프린트를 생성하는데 중요하지 않다. 실시예 1 VH-VL 배향 핑거프린트 선별 VH-VL 배향은 본원에서 완전한 Fv 서열로부터 보다는Fv 서열 위치의 (유의미한) 서브세트 ("서열 핑거프린트") 로부터 예측된다. VH-VL 배향은 VH-VL 경계면 위의 또는 그 근처의 잔기에 의해 지배된다는 추정에 기반하여, 경계면 잔기의 세트가 식별되었으며, 여기에서 데이타베이스에서, 예를 들어 RAB3D 에서 모든 중첩된 Fv 구조의 적어도 90 % 에서 그것의 측쇄 원자가 4 Å 이하의 거리로 맞은편 사슬의 이웃 원자인 경우에 잔기는 VH-VL 경계면의 일부인 것으로 정의된다. 결과가 표 29 에 요약되어 있으며, 표는 또한 서열 위치가 이전에 연결되어 통계 분석에 기반하는 VH-VL 배향의 결정요소인지를 나타낸다 (4, 5, 7) 표 29: VH-VL 경계면 잔기, 여기에서 RAB3D 에서 모든 중첩된 Fv 구조의 적어도 90 % 에서 그것의 측쇄 원자가 4 Å 이하의 거리로 맞은편 사슬의 이웃 원자인 경우에 잔기가 경계면의 일부이다. * 루프 길이에 따른 넘버링 + Chothia 등 (13) 에 의해 정의되는 바와 같은 VH-VL 경계면의 일부 상기 경계면 잔기의 세트에는 Dunbar 등 (7) 에 의해 VH-VL 배향에 관한 "상위 10 중요한 입력 변수" 중에 열거된 서열 위치 중 일부가 빠져 있다. 그러한 서열 위치가 하기 표 30 에 열거되어 있다. 표 30: Dunbar 등 (7) 에 의해 VH-VL 배향에 관한 "상위 10 중요한 입력 변수" 중에 열거된 부가적 서열 위치. * 루프 길이에 따른 넘버링 + Chothia 등 (13) 에 의해 정의되는 바와 같은 VH-VL 경계면의 일부 잠재적으로 VH-VL 배향 결정자 서열 위치의 이러한 수집으로부터, 3 개의 서열 핑거프린트가 통계적 평가를 위해 집합되었다: 핑거프린트 1 은 표 29 에서 언급된 바와 같은 VH-VL 경계면의 일부인 것으로 발견된 모든 서열 위치를 함유하며, 위치 801 (L98) 은 그들의 높은 서열 보존도를 고려하여 버려져 있다. 핑거프린트 2 는 ABangle "상위 10 중요한 입력 변수" (7) 중에 열거된 모든 서열 위치, 즉 197, 199, 208, 209, 211, 251, 292, 295, 296, 327, 355, 599, 602, 604, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 615, 651, 696, 698, 699, 731, 733, 751, 753, 755, 796, 797, 798, 799, 803 (H33, H35, H43, H44, H46, H50, H58, H61, H62, H89, H99, L34, L36, L38, L41, L42, L43, L44, L45, L46, L49, L50, L53, L55, L56, L85, L87, L89, L91, L93, L94/L95x-1, L95x, L96, L97, L100), 및, 위치 289 및 290 (H55 및 H56) 을 함유한다. 핑거프린트 3 은 핑거프린트 1 및 핑거프린트 2 의 세트 유니온이다. VH-VL 배향을 오직 골격 서열에 기반하여 예측하는 것이 어느 범위까지 가능한지를 평가하기 위해서, 우리는 각각의 3 개의 핑거프린트에 관해 2 가지 감소된 변이체, 즉 하기를 생성했다 a: 오직 골격의 가장자리에서 가장 바깥쪽 CDR 잔기를 갖는 것, 및 b: CDR 잔기가 전혀 없는 5. 실시예 2 VH-VL 배향 예측자 훈련 2013 년 10 월 현재 공중이 입수가능한 항체 Fv 결정 구조는 RCSB PDB (www.rcsb.org) (24) 로부터 축적되었고, 각각의 구조에 관해, 본원에 기재된 바와 같은 ABangle VH-VL-배향 파라미터가 계산되었다 (참고: 실시예 4). 게다가, 각각의 구조에 관해, VH-VL-배향 서열 핑거프린트가 위에 예시된 바와 같이 생성되었다 (서열에서 검은색 강조표시). 서열 핑거프린트는 54 개의 아미노산으로 이루어지며, 29 개는 VH 영역에, 25 개는 VL 영역에 있다. 서열 핑거프린트는 또한 과가변 영역에 속하는 잔기를 함유하며, 이는, 루프 길이에 따라, 주어진 항체 서열에 존재하지 않을 수 있다. 이 경우에, 비어 있는 (unoccupied) 서열 핑거프린트 위치는 1-문자 코드의 표준 아미노산 표현 대신에 'X' 로 표시되어 있다. 둘 다의 ABangle 파라미터 뿐만 아니라 서열 핑거프린트가 계산된 후에, 데이타세트 (n = 2249) 를 복합 (n_복합 = 1468) 및 apo (n_apo = 781) 구조로 카테고리화했다. "랜덤 포레스트" 방법은 각각의 ABangle 배향 파라미터에 관한 통계적으로 유의한 최선의 예측자인 것으로 밝혀졌으며, 그에 뒤이어 "신경망 (neural net)" 및 "결정 트리 (decision tree)" 이다. 방법 "부스티드 트리 (boosted tree)" 는 우리의 데이타세트에 대해 최소로 양호하게 수행했다 (데이타는 제시되지 않음). 각각의 ABangle 파라미터에 관해, 테스트 세트의 Q 2 값에 관한 트리의 최적 수를 확인하기 위해서 랜덤 포레스트 내의 결정 트리의 수를 10 내지 100 로 다르게 하면서, 50 회의 런 각각이 수행되었다 (각각의 런은 훈련 및 테스트 시기로 이루어진다). 각각의 개별 런에 관해, 입력 데이타세트는 70 % 훈련 및 30 % 테스트 세트로 랜덤으로 분할되었다. 랜덤 포레스트 모델은 Accelrys Pipeline Pilot 8.5 (19) 와 성분 "Learn RP (랜덤 분배 (random partitioning)) Forest Model" 을 "회귀" 모드에서 사용하여 실행되었다. 포레스트 모델 파라미터 설정의 목록이 표 31 에 열거되어 있다. 표 31: Accelrys Pipeline Pilot 8.5 에서 "Learn RP (랜덤 분배) Forest Model" 성분을 사용하는 회귀에 관한 파라미터 설정. 표 32 는 랜덤으로 선택된 훈련 및 테스트 세트로 50 회의 런에 대해 평균을 낸 6 개의 ABangle 파라미터의 예측에 관한 Q 2 및 근-평균-제곱 오류 (root-mean-square error) (RMSE) 값을 보여준다. 표 32 : 50 회의 런에 대해 평균을 낸 6 개의 ABangle 파라미터의 예측에 관한 Q2 및 RMSE 값. 랜덤 포레스트 모델 당 트리의 수를 수동으로 조정하여 Q2 를 최대화했다. 괄호 안의 값은 표준 편차를 명시한다. 랜덤 포레스트 모델을 apo 및 복합 구조의 완전한 데이타세트 (표 32, 중앙 열) 에 대해 한 번 및 복합 구조 오직 (상기 표 32, 오른쪽 열) 에 대해 한 번 훈련했다. 훈련 세트가 거의 550 개의 구조 만큼 감소되는 사실에도 불구하고, 오직 복합 구조가 사용되었을 때 Q 2 및 RMSE 값이 개선된다. HL, LC2 및 dc 의 경우에, Q 2 값은 약 0.68 이며, 한편 HC1, LC1 및 LC2 는 0.75 이상의 Q 2 값을 갖는다 (복합 구조를 고려할 때). 도 2 는 복합 구조 오직 데이타세트에 대한 예측된 vs. 실제 ABangle 파라미터에 관한 예시적 회귀 도표를 보여준다. 나아가 타당성검증 세트의 크기 (데이타세트의 1/3 또는 1/2) 가 랜덤 포레스트 예측에 영향을 미치는지 여부가 평가되었다. 모든 ABangle 파라미터에 관해, 더 작은 타당성검증 및 더 큰 훈련 세트를 선호할 것으로 예상되는 R 2 에서의 차이가 발견되었다 (데이타는 제시되지 않음). 마지막으로, 3 회 반복에 걸쳐 6 개의 상이한 ABangle 파라미터에 관해 3 개의 핑거프린트 및 그들의 감소된 변이체의 예측 성능이 평가되었다 (참고: 표 33). 표 33: 3 개의 서열 핑거프린트 및 그들의 변이체, 즉 오직 골격의 가장자리에 가장 바깥쪽 CDR 잔기를 갖는 것 (a) 및 CDR 잔기가 전혀 없는 것 (b) 를 사용하여 3 회 반복에 걸쳐 6 개의 ABangle 파라미터 HL, HC1, LC1, HC2, LC2 및 dc 의 예측에 관한 평균 R 2 값. 경계면 잔기의 세트에 기반하는, 핑거프린트 1및, ABangle 상위 입력 변수 위치에 기반하는, 핑거프린트 2 는 동등하게 양호했으며, 한편 2 개의 조합 (핑거프린트 3) 은 부가적 예측력을 제공하지도 않고 결과를 악화시키지도 않는 것으로 보인다. 모든 3 가지 경우에, 2 가지 감소된 핑거프린트 변이체는 더 불량하게 수행했으며, 이는 골격 서열 정보 단독은 VH-VL 도메인 배향을 확인하기에 불충분하다는 것을 확인해준다. 핑거프린트 3 은 추가의 평가를 위해 선택되었고 랜덤 포레스트 모델은 학습을 위해 선택되었다. 예측 성분을 상동성 모델링 솔루션 내로 통합하기 위해서, 랜덤 포레스트 모델이 Accelrys Pipeline Pilot 8.5 (19) 와 성분 "Learn RP (랜덤 분배) Forest Model" 을 "회귀" 모드에서 사용하여 실행되고 훈련되었다. RAB3D (n = 2249) 에서 입수가능한 모든 Fv 구조에 관해, 핑거프린트 3 뿐만 아니라 ABangle VH-VL 배향 파라미터가 계산되었고, 데이타세트의 일원은 복합 (n = 1468) 및 apo (n = 781) 구조로 카테고리화되었다. 각각의 ABangle 파라미터에 관해, 테스트 세트의 Q 2 값에 관한 트리의 최적 수를 확인하기 위해서 랜덤 포레스트 내의 결정 트리의 수를 10 내지 100 로 다르게 하면서, 50 회의 런 각각이 수행되었다. 각각의 개별 런에 관해, 입력 데이타세트는 70 % 테스트 및 30 % 훈련 세트로 랜덤으로 분할되었다. 실시예 3 항체 상동성 모델링 알고리즘과 VH-VL 배향 조정 항체의 Fv 영역을 모델링 (MoFvAb) 하기 위한 모델링 소프트웨어는 주형 저장소로서, 예를 들어 RAB3D 데이타베이스로부터의, 주석달린 및 재배향된 구조를 사용한다. 중 및 경쇄 입력 서열의 주어진 쌍은 Wolfguy 로 주석달리고 각각 VH 및 VL 로 감소되었다. 둘 다의 VH 및 VL 는 그 후 7 개의 기능적 분절, 즉 골격 1, CDR 1, 골격 2, CDR 2, 골격 3, CDR 3, 및 골격 4 (참고: 표 10) 로 나누어졌다. 기타 상동성 모델링 접근법과 대조적으로, 공통의 골격 주형이 Fv 당 또는 사슬 당 뽑히지 않았고, 모든 조각은 서열 상동성에 기반하여 독립적으로 검색/정렬/확인되었다. 예를 들어 단일 MoFvAb 모델은 14 개, 가능하게는 그 이상의 상이한 주형 구조로부터 조립될 것이며, 이는 상이한 주형 구조로부터 CDR 루프의 상행 및 하행 섹션을 재구성하는 것이 역시 실현가능하기 때문이다. 조각 주형 히트 (hit) 는 하기 순서로 순위매겨졌다 1) 서열 유사성 (BLOSUM62 행렬 점수), 2) 불완전한 측쇄의 수, 3) 주형 구조의 레졸루션 (resolution), 및 4) 주형 구조 vs. RAB3D 공통 골격의 정렬 RMSD. 임의로, 새로운 (de novo) 분절에 의해 주어진 조각에 관해 입수가능한 주형 선별을 증가시키는 것 (또는 심시어는 전체적으로 대체하는 것) 이 가능하다. 모든 주형 구조는 공통의 공통 골격 위로 정렬되었고 그러므로 동일한 좌표계를 공유한다. 따라서, 주형 좌표는 로 (raw) 모델 파일로 추가 조정 없이 전달되었다. 로 모델은 그 후 가공되었다: 비-상동 측쇄는 교환되었고, 불완전한 주형 측쇄는 리모델링되었고, 입체 충돌 (steric clash) 은 회전이성질체 (rotamer) 최적화에 의해 제거되었다. 각각의 조각이 독립적으로 뽑혔다는 사실로 인해, 모델 당 필수적인 측쇄 교환의 수는 관리가능하다. 가공된 모델은 CHARMm 힘의 장에 관해 파라미터로 나타내지고 Generalized Born 과 단순한 Switching (GBSW) 임플리싯 워터 모델을 사용하여, 첫째로 Steepest Descent 에 의해 그 후 Conjugate Gradient 방법에 의해 최소화되었다. 주형 구조로부터의 형태 정보의 최대를 보존하기 위해서, 리모델링되지 않은 및 조각 가장자리에 (상이한 주형 구조로부터 기원하는 인접 잔기와 함께) 위치하지 않은 모든 잔기는 최소화 동안 구속되었다. MoFvAb 는 Accelrys Pipeline Pilot 8.5 (19) 에서 Accelrys Discovery Studio 3.5 (20) 인터페이스를 사용하여 구현되는 프로토콜에 기반하는 웹 서비스로서 이용가능하다. VH-VL 도메인 조정의 영향을 평가하기 위해서 MoFvAb 모델 구축의 3 가지 변이체가 비교되었다: Variant 1: 모델은 사슬 당, 즉, 각각, 공통 VH 골격 위에서 및 공통 VL 골격 위에서 정렬된 주형 구조로부터 구축되었고, 모델 가공 및 에너지 최소화에 앞서, 모델의 VH-VL 배향은 공통 Fv 구조 위로 사슬-마다 정렬에 의해 조정되었다. 이러한 변이체는 서열과 관계 없는 제네릭, 평균 VH-VL 배향을 갖는 모델을 생성했다. Variant 2: 모델의 VH-VL 배향은 위에 기재된 바와 같은 서열 핑거프린트에 기반하여 예측되었고, 데이타베이스 내에서 그것의 ABangle 파라미터의 면에서 가장 유사한 Fv 주형이 검색되었다. 모델의 VH-VL 배향은 그 후 소위 배향 주형 위로의 사슬-마다 정렬에 의해 조정되었다. Variant 1 및 2 둘다에서, 공통 Fv 또는 배향 주형 위로의 사슬-마다 정렬은 Dunbar 등 (7) 에 의해 정의된 35 개의 ABangle 코어-세트 잔기의 Cα 중첩에 의해 실현되었다. Variant 3: 모델은 사슬-당 공통 구조 대신에 공통의 공통 Fv 골격 위로 정렬된 주형 구조로부터 구축되었고 VH-VL 배향이 조정되지 않았다. 대표적 테스트 세트를 창출하기 위해서, MoFvAb 가 사용되어 AMAII 로부터 11 개의 항체 Fv 구조를 구축했다. AMAII 구조는 종에 관해 다양했고 (토끼, 마우스, 인간) 주로 단백질-결합 항체로 이루어졌으며, 항-DNA Fab A52 (PDB ID 4M61) 는 예외였다. 모든 AMAII 레퍼런스 구조는 미결합 형태로 결정화되었다. 모델 구축시에, 다수의 토끼 항체 구조를 포함하여, 오리지날 AMAII "참가자" 보다 더 많은 주형 구조에 대한 접근이 가능했다. 그러므로, 본원에 제시된 RMSD 의 면에서 모델링 결과는 오리지날 블라인드 모델링 연구에 의해 제시된 결과와 직접 비교될 수 없다. 적어도 블라인드 모델링 시나리오를 시뮬레이트하기 위해서, 사슬 당 95 % 이상의 CDR 서열 동일성을 갖는 구조로부터의 주형 조각은 사용되지 않았으며, 이는 AMAII 의 오리지날 결정 구조, 뿐만 아니라 그의 서열 변이체를 명백히 포함했다. 모델 구축으로부터 배제할 서열-동일한 주형 구조의 식별은 소프트웨어 CD-HIT (15, 16) 를 사용하여 수행되었다. 실시예 4 ABangle 거리 계산 ABangle 공간에서 유사성을 비교하기 위해서, ABangle 파라미터의 세트를 투플 (tuple) 로서 정의했다. ABangle 파라미터의 2 개의 세트 사이의 Euclidean 거리는 그 때 이다. ABangle 파라미터의 예측된 세트 에는 연합된 표준 편차의 세트 가 딸려온다. ABangle 파라미터의 예측된 세트 와 표준 편차 및 ABangle 파라미터의 측정된 세트 θ 사이의 거리를 계산할 때, 예측의 불확실성은 가중치 부여된 거리 함수 를 사용함으로써 감안되었다. 가중치 부여된 거리 함수는 데이타베이스에서 ABangle 파라미터의 예측된 세트와 최선으로 매치되는 배향 주형을 발견하는데 사용되었다. dist ABangle 및 은 각도 (HL, HC1, LC1, HC2, LC2) 와 선형 (dc) 거리 척도를 섞으므로, 그들은 각도 공간에서 사실적 거리로서 해석될 수 없고 오직 추상적 거리 척도로서의 역할을 한다. ABangle 배향 파라미터를 계산하기 위해, http://www.stats.ox.ac.uk/~dunbar/abangle/ 에서 입수가능한 Dunbar 등 (7) 에 의해 공개된 프로그램 코드가 Wolfguy-넘버링된 구조에 대해 작업하는 약간 수정된 버전으로 사용되었다. 실시예 5 상관관계 Pearson 상관 계수 Pearson 상관 계수는 2 개의 변수 X 및 Y 사이의 선형 상관관계를 측정한다. 그것은 하기로서 계산되며, 여기에서 cov(X,Y) 는 X 및 Y 사이의 공분산이고 시그마 는 표준 편차이다. R(25) 에서의 표준 cor.test 방법이 사용되어 상관 계수 및 p-값이 계산되어 그것이 0 으로부터 유의하게 차이가 있는지 여부를 평가한다. RV 계수 RV 계수는 Escoufier 에 의해 정사각 대칭 행렬 사이의 유사성을 측정하기 위해 도입되었다 (26). 정의는 직사각 행렬까지 쉽게 확장될 수 있다 (27). 2 개의 행렬 X 및 Y 에 관해 RV 계수는 하기로서 계산될 수 있으며, 여기에서 S=XX T 및 T=YY T 이다. 그것이 단지 우연에 의한 경우 만큼 높은지 여부인, RV 계수에 관한 연합된 p-값을 계산하기 위해서, Josse 등(29) 에 기재된 바와 같은 순열 테스트를 실행하는 R 에서 FactoMine R 패키지로부터의 coeffRV-방법이 사용된다 (28). 레퍼런스 항체에 대한 각도 거리에 기반하여 항체를 거부하는 방법 더 큰 각도 거리가 레퍼런스에 비해 더 나쁜 항체의 결합 거동을 암시한다는 추정 하에, 항체를 거부하는 많은 상이한 방법을 상상할 수 있다. i) 최악 20% 거부 여기에서 일정한 백분율의 항체가 레퍼런스에 대한 그들의 각도 거리에 직접 기반하여 거부된다. 예로서 우리는 여기에서 20% 거부를 선택한다. 따라서 이러한 알고리즘에서의 단계는 다음과 같다 1. 각도-거리 행렬을 소팅하고 인덱스를 기억한다 2. 20% 최고 각도-거리의 인덱스를 사용하여 최악 항체를 거부한다 ii) 전체 HC/LC 거부 여기에서 전체 HC 또는 LC 가 거부되고 단지 기타 HC/LC 조합을 생성한다. 이를 실행하기 위해서 우리는 하기 알고리즘을 제안한다 1. 각각의 HC/LC 에 관해 평균 각도-거리를 계산한다 2. 이들 거리를 시각화하고 거부를 위한 HC/LC 의 서브세트를 선별한다 iii) 나쁜 HC/LC 조합 거부 후속 방법의 변형은 "나쁜" HC/LC 조합을 갖는 항체를 단지 거부하는 것이다. 이러한 방법은 항체에 대한 각도-거리의 상관관계가 개별 항체에 관해 그렇게 강하지 않으나 전체 HC 및 LC 에 걸쳐 더 잘 보존되어 있는 경우에 잘 수행할 것이다. 알고리즘은 다음과 같다: 1. 각각의 HC/LC 에 관해 평균 각도-거리를 계산한다 2. 이들 거리를 시각화하고 오직 이들 사이의 모든 가능한 조합을 거부하기 위해서 HC/LC 의 서브세트를 선별한다. 실시예 6 카르보닐 RMSD AMAII 와의 일관성을 위해서, 카르보닐 RMSD 및 Teplyakov 등 (2) 에 따른 β-시트 코어 및 CDR 루프의 정의를 사용했다. 주어진 조각에 관해 카르보닐 RMSD 를 확인하기 위해서, 첫째로 Accelrys Discovery Studio 3.5 (20) 에서 제공된 중첩 방법으로 β-시트 코어의 Cα 원자를 사용하여 모델을 결정 구조 위로 중첩시켰다. 그 후 카르보닐 RMSD 를 결정 구조에 대한 주어진 분절의 백본 카르보닐 기 원자의 편차로서 계산했다. 흔히 사용되는 Cα 또는 전체 백본 RMSD 에 비해, 카르보닐 RMSD 는 백본 형태에서의 편차에 대해 더욱 민감하다. AMAII 에서는 모든 카르보닐 RMSD 값이 오직 VH 또는 VL 의 β-시트 코어의 중첩에 기반하여 계산되었지만, 여기에서는 부가적으로 동시에 VH 및 VL 의 β-시트 코어의 중첩에 기반하여 카르보닐 RMSD 가 계산되었다. 전체 Fv 에서의 중첩은 더 나쁜 RMSD 값을 초래하며 이는 그것이 VH-VL 배향에서의 결함을 감안하기 때문이다. http://www.3dabmod.com 로부터 다운로드된 오리지날 AMAII 모델의 RMSD 카르보닐 값을 재계산할 때, 오리지날 레퍼런스로부터의 모든 값이 정확히 재생될 수는 없었으며, 이는 중첩 알고리즘에서의 사소한 차이, 또는 수치상 부정확성에 기인했다. 실시예 7 인간화된 항-CD81 항체 변이체를 사용하는 결합 세포 ELISA 결합 세포 ELISA 어세이를 위해, HuH7-Rluc-H3 (CD81 을 발현하는 양성 세포주) 및 HuH7-Rluc-L1 (음성 대조군 세포주) 을 F-12 DMEM 배지 (10 % FCS 함유) 에서 37 ℃ 및 5 % CO 2 에서 증식시켰다. day 1 에, 세포를 대략 90 % 컨플루언스 (confluence) 에서 트립신처리하고 4 x 10 5 세포/mL 로 재현탁시켰다. 2 x 10 4 세포/웰 HuH7-Rluc-H3 및 HuH7-Rluc-L1 (음성 대조군 세포주) 을 50 μL DMEM 배지에 플레이팅하고 24 시간 동안 37 ℃ 및 5 % CO 2 에서 96 웰 폴리-D-라이신 플레이트 (Greiner, Cat-Nr. 655940) 에 부착하게 두었다. day 2 에, 테스트할 항체 샘플을 별도의 폴리프로필렌 둥근 바닥 플레이트 내에 2배 희망 농도로 최종 부피 120 μl 로 준비했다. 모든 어세이 샘플을 세포 배양 배지에서 희석했다. 50 μL 의 각각의 항체 샘플 (듀플리케이트 웰) 을 세포에 첨가하여 최종 부피 100 μL/웰 을 제공하고 2 시간 동안 4 ℃ 에서 인큐베이션했다. 일차 인큐베이션이 뒤이어 샘플을 흡입에 의해 제거하고 세포를 실온에서 10 분 동안 PBS 용액 0.05 % 글루타르알데히드 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany, Cat-Nr. 1666789) 로 고정했다. 고정 후에, 각각의 웰을 200 μL PBS/0.05 % Tween 으로 3 회 세정했다. 결합된 항-CD81 항체의 탐지를 위한 이차 인큐베이션 단계를 왕복 진탕기에서 실온에서 2 시간 동안 수행했다. 인간화된 CD81K 항체에 관해, 퍼옥시다제 컨쥬게이트 양 항-인간-IgG-감마 사슬 특이적 항체 (The Binding Site, Cat.-Nr. AP004) 를 사용하여 탐지를 수행하고 염소 항-마우스 IgG, (H+L)-HRP 컨쥬게이트 (BIORAD, Cat-Nr. 170-6516) 를 JS81 마우스 양성 대조군 항체 (BD Biosciences, Cat. Nr. 555675) 에 관해 사용했다 (둘 모두 PBS 10 % 블로킹 완충액에 1:1000 으로 희석됨). 각각의 웰을 200 μL PBS/0.05 % Tween 으로 3 회 세정하여 미결합 항체를 제거했다. HRP 활성을 50 μL 사용준비된 (ready-to-use) TMB 용액 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany, Cat-Nr. 1432559) 을 사용하여 탐지하고 반응을 대략 7-10 분 후에 웰 당 50 μL 의 1 MH 2 SO 4 로 중단시켰다. 흡광도를 ELISA Tecan 리더를 사용하여 450 nm 에서 620 nm 레퍼런스 파장으로 읽었다. 실시예 8 카이네틱 스크리닝 (Kinetic Screening) 카이네틱 스크리닝을 Schraeml 등 (Schraeml, M. and M. Biehl, Methods Mol. Biol. 901 (2012) 171-181) 에 따라 BIAcore CM5 센서가 장착된 BIAcore 4000 기구에서 수행했다. BIAcore 4000 기구는 소프트웨어 버전 V1.1 의 제어 하에 있었다. BIAcore CM5 시리즈 S 칩을 기구 내로 장착하고 제조사의 지침에 따라 유체역학적으로 어드레스하고 사전조정했다. 기구 완충액은 HBS-EP 완충액 (10 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.05 % (w/v) P20) 이었다. 항체 포획 시스템을 센서 표면 위에 준비했다. 인간 IgG-Fc 특이성을 갖는 폴리클로날 염소 항-인간 항체 (Jackson Lab.) 를 NHS/EDC 화학을 사용하여 10,000 RU 에서 기구의 플로우 셀 1, 2, 3 및 4 의 스팟 (spot) 1, 2, 4 및 5 에 10 mM 나트륨 아세테이트 완충액 (pH 5) 에 30 μg/ml 으로 부동화시켰다. 각각의 플로우 셀에서 항체는 스팟 1 및 스팟 5 에 포획되었다. 스팟 2 및 스팟 4 를 레퍼런스 스팟으로 사용했다. 센서를 1 M 에탄올아민 용액으로 탈활성화시켰다. 인간화된 항체 유도체를 1 mg/ml CMD (카르복시메틸덱스트란) 을 보충한 기구 완충액에 44 nM 및 70 nM 의 농도로 적용했다. 항체를 30 μl/분 의 유속으로 2 분 동안 주입했다. 표면 제시된 항체의 포획 수준 (CL) 을 상대 응답 단위 (RU) 로 측정했다. 용액 중 피분석물, 인산화된 인간 tau 단백질, 비-인산화된 인간 tau 단백질 및 인산화된 인간 tau 돌연변이체 단백질 T422S 을 300 nM 로 3 분 동안 30 μl/분 의 유속으로 주입했다. 해리를 5 분 동안 모니터링했다. 포획 시스템을 모든 플로우 셀에 대해 30 μL/분 의 유속으로 10 mM 글라이신 완충액 pH 1.7 의 1 분 주입에 의해 재생했다. 2 개의 리포트 포인트, 바인딩 레이트 (binding late) (BL) 로 표시되는, 분석물 주입의 끝 직전에 기록된 신호, 및, 스태빌러티 레이트 (stability late) (SL) 로 표시되는, 해리 시간의 끝 직전에 기록된 신호를 사용하여 카이네틱 스크리닝 성능을 특징지었다. 게다가, 해리도 상수 kd (1/s) 를 Langmuir 모델에 따라 계산하고 항체/항원 복합체 반감기를 식 ln(2)/(60*kd) 에 따라 분 단위로 계산했다. 몰비 (MR) 를 식 MR = (바잉딩 레이트 (RU)) / (포획 수준 (RU)) * (MW(항체) /(MW(항원)) 에 따라 계산했다. 센서가 적합한 양의 항체 리간드 포획 수준으로 환경설정되는 경우에, 각각의 항체는 용액 중 적어도 하나의 피분석물에 기능적으로 결합할 수 있을 것이며, 이는 MR = 1.0 의 몰비로 표시된다. 그 때, 몰비는 또한 피분석물 결합의 발렌스 모드 (valence mode) 에 대한 지표이다. 항체가 2 개의 피분석물에, 하나에 각각의 Fab 발렌스로 결합하므로 최대 발렌스는 MR = 2 일 수 있다. 또다른 구현예에서, 운동 비율을 25 ℃ 및 37 ℃ 에서 동일한 실험 설정을 사용하여, 그러나 용액 중 각각의 피분석물의 복수의 농도 시리즈를 사용하여 0 nM (완충액), 1.2 nM, 3.7 nM, 11.1 nM, 33.3 nM, 100 nM 및 300 nM 에서 확인했다. 농도-의존적 결합 거동으로부터 카이네틱 데이타를 BIAcore 평가 소프트웨어를 제조사의 지침에 따라 사용하고 Langmuir 1.1 모델과 RMAX global 을 사용하여 계산했다. 레퍼런스
<110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> VH-VL-interdomain angle based antibody humanization <130> P32372-WO (ASK) <150> EP14190307.0 <151> 2014-10-24 <160> 213 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Ser Gly Asp Gly Asp Ala Ile Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Lys Thr Gly Asp Leu Leu Leu Arg Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Ser Ala Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (102)..(104) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 2 Glu Val Arg Leu His Gln Ser Ala Ala Gln Leu Val Gln P ro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Phe Asn Phe Lys Asp Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Arg Pro Ala Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Thr Gly Asn Gly Asn Val Lys Phe Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Thr Asp Ile Pro Ser Met Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu His Leu Ser Asn Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Pro Tyr Gly Tyr Xaa Xaa Xaa Gly Phe His Ser Trp Gly Asp Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 3 <211> 114 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (96)..(101) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 3 Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn Ala 20 25 30 Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Tyr Ile Ala Val Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 65 70 75 80 Ser Pro Thr Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys Gly Lys Ser Xaa 85 90 95 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Leu <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Ile Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu His Ser Arg 85 90 95 Glu Phe Pro Phe Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Arg Thr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln 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n Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Pro Tyr Gly Tyr Xaa Xaa Xaa Gly Phe His Ser Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 34 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 04_hVH_1_69 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (102)..(104) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 34 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Phe Lys Asp Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Thr Gly Asn Gly Asn Val Lys Phe Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Pro Tyr Gly Tyr Xaa Xaa Xaa Gly Phe His Ser Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Se 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ce <220> <223> 07_hVH_1_3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (102)..(104) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 39 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Thr Gly Asn Gly Asn Val Lys Phe Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Pro Tyr Gly Tyr Xaa Xaa Xaa Gly Phe His Ser Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 40 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 01_hVK_3_15 <400> 40 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Arg Thr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala 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100 105 <210> 44 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 04_hVK_1_9 <400> 44 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Arg Thr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 45 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 05_hVK_1_39 <400> 45 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Arg Thr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Th 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400> 49 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Arg Thr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Phe Trp Gly Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 50 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 001_IGHV3_23_04 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (98)..(103) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 50 Gln Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn Ala 20 25 30 Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 35 40 45 Tyr Ile Ala Val Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Se 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Sequence <220> <223> 003--IMGT_hVH_3_23 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (98)..(103) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 52 Gln Ser Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn Ala 20 25 30 Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 35 40 45 Tyr Ile Ala Val Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Lys 85 90 95 Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 53 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 004--IMGT_hVH_3_23 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (96)..(101) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 53 Gln Ser Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser S 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n be any naturally occurring amino acid <400> 56 Gln Ser Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn Ala 20 25 30 Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 35 40 45 Tyr Ile Ala Val Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Lys 85 90 95 Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Ile Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 57 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 009--IMGT_hVH_1_18 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (98)..(103) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 57 Gln Ser Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Ser Asn Ala 20 25 30 Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 35 40 45 Tyr 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