防篡改剂型
阅读：837发布：2023-03-05
专利汇可以提供防篡改剂型专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种用于口服 给药 的防篡改剂型，所述防篡改剂型包括盖体和主体，每个所述盖体和所述主体均包括外表面和内表面，所述盖体和所述主体被布置成彼此可伸缩地接合，使得在所述主体的所述外表面的一部分与所述盖体的所述内表面的一部分之间形成重叠区域，所述重叠区域包括平行于所述剂型的中心线延伸的重叠长度，其中在将所述盖体粘结到所述主体的整个所述重叠长度的至少一部分上包括 粘合剂 物质。所述粘合剂物质基本上不含 有机 溶剂 。，下面是防篡改剂型专利的具体信息内容。
1.一种防篡改剂型(1)，包括：
盖体(2)和主体(3)，每个所述盖体和所述主体均包括外表面(4)和内表面(5)，所述盖体(2)和所述主体(3)被布置成彼此可伸缩地接合，使得在所述主体(3)的所述外表面(4)的一部分与所述盖体(2)的所述内表面(5)的一部分之间形成重叠区域(Or)，所述重叠区域(Or)包括平行于所述剂型(1)的中心线(Y)延伸的重叠长度(L)，其特征在于，在将所述盖体(2)粘结到所述主体(3)的整个所述重叠长度(L)的至少一部分上包括粘合剂物质(6)，其中所述粘合剂物质不含有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的防篡改剂型(1)，其中所述重叠区域(Or)具有沿着所述剂型(1)的圆周延伸的重叠宽度(W)，并且所述粘合剂物质(6)包括在粘合剂区域(Ar)内，所述粘合剂区域(Ar)在整个所述重叠长度(L)的至少一部分上和所述重叠宽度(W)的至少一部分，优选基本上整个重叠宽度(W)上延伸。
3.根据权利要求2所述的防篡改剂型(1)，其中所述粘合剂区域(Ar)设置在所述盖体(2)的封闭端近侧和所述盖体(2)的开口端(7)远侧。
4.根据前述权利要求中任一项所述的防篡改剂型(1)，其中所述剂型(1)包括多个不连续的突出部(11)，优选基本上为圆形或椭圆形，所述突出部沿所述剂型的圆周延伸，并且其中所述粘合剂区域(Or)至少延伸穿过和/或在至少两个相继的所述不连续突出部(11)之间延伸。
5.根据前述权利要求中任一项所述的防篡改剂型(1)，其中所述剂型(1)包括标记以指示所述剂型(1)是否已经被篡改。
6.根据权利要求5所述的防篡改剂型(1)，其中所述粘合剂物质包括一种或多种赋予标记的化合物，所述赋予标记的化合物选自：摩擦变色化合物、着色剂及其混合物，优选地其中所述盖体(2)和/或所述主体(3)是半透明的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的防篡改剂型(1)，其中沿着机械锁定特征部(8)包括所述粘合剂区域(Ar)，所述机械锁定特征部优选包括匹配突出部(9)和凹陷部(10)的组合，所述组合进一步提供了所述盖体(2)和所述主体(3)之间的机械接合。
8.一种用于粘结一个或多个区段的粘合剂组合物，所述一个或多个区段选自根据前述权利要求中任一项所述的防篡改剂型的盖体和主体，所述粘合剂组合物是不含有机溶剂的水性组合物，并且包含水和任选的一种或多种赋予标记的化合物以及一种或多种粘合增强剂，优选地基本上由水和任选的一种或多种赋予标记的化合物以及一种或多种粘合增强剂组成。
9.根据权利要求8所述的粘合剂组合物，其中按所述组合物的重量计，水含量大于
50％，优选地70％至小于或等于100％，更优选地80％至95％，甚至更优选地88％至93％。
10.根据权利要求8所述的粘合剂组合物，其中所述粘合增强剂选自多糖、单官能有机酸、多官能有机酸及其混合物，优选地选自蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、山梨糖醇及其混合物。
11.根据权利要求8至10所述的粘合剂组合物，其中所述粘合剂组合物包含一种或多种赋予标记的化合物，所述赋予标记的化合物选自摩擦变色化合物、着色剂及其混合物。
12.一种制备根据权利要求1至7所述的防篡改剂型(1)的方法，所述方法包括以下步骤：
提供盖体(2)和主体(3)，每个所述盖体和所述主体均包括外表面(4)和内表面(5)；
将优选地由根据权利要求8至12所述的粘合剂组合物组成的粘合剂物质(6)施加在所述盖体(2)的所述内表面或所述主体(3)的所述外表面(4)上或两者上；以及将所述盖体(2)可伸缩地插至所述主体(3)上，使得一旦所述盖体(2)和主体(3)达到完全插入位置时，所述粘合剂物质遍布于重叠长度(L)的至少一部分上。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述粘合剂物质(6)施加在位置P处，其中在将所述盖体(2)可伸缩地插至所述主体(3)上之前，所述位置P与所述盖体(2)或主体(3)的开口端(7)成距离D，并且所述距离D为所述重叠长度(L)的0％至小于50％，优选地为1％至35％，更优选地为2％至小于30％，优选地其中所述粘合剂物质以液滴的形式施加，所述液滴通常具有0.1mm至2mm的直径。
14.根据权利要求14所述的方法，其中在所述插入步骤之前，所述粘合剂物质(6)被施加到所述盖体(2)的所述内表面或所述主体(3)的所述外表面(4)或两者的锁定特征部(8)的一部分上，并且优选地其中所述粘合剂物质以液滴的形式施加，所述液滴通常具有0.1mm至2.0mm的直径。
15.根据前述权利要求中任一项所述的剂型(1)用于干粉吸入的用途。
防篡改剂型
技术领域
[0001] 本公开涉及适用于递送一种或多种药剂或其他活性物质的防篡改可摄入剂型制品。更特别地，这些剂型制品适用于受试者的摄入，优选受试者选自人或动物。最优选地，本发明的剂型是用于干粉吸入的应用，由此通常将剂型插入吸入装置中。
背景技术
[0002] 胶囊技术持续受到开发和改进。在其基本形式中，用于药品或其他粉末状、颗粒状或液体物质(通常称为伸缩式或两件式胶囊)的标准容器包括管状和/或圆柱状的第一部分，即盖体部分，其一端封闭，另一相反端开放。具有类似形状的紧密配合的第二部分，即主体部分的直径小于盖体部分的直径，并且通常可伸缩地接合在其中以形成整个剂型或两件式胶囊。类似的胶囊技术能够用于产生多隔室胶囊。
[0003] 上述类型的胶囊的密封主要是为了允许在此类胶囊内储存液体而实施的。此类密封技术包括例如使用结合在重叠区域的特定部分中的有机溶剂基密封流体，通常在盖体的开口近侧，在胶囊壳之间，如在US2007/0184077中所例示的。尽管已经证明此类技术提供了优异的抗液体内容物泄漏的能力，但是对于固体或粉末填充的胶囊而言可能并不那么有效。此外，此类技术通常涉及使用应该有利避免的有机溶剂。
[0004] 另选的密封技术使用条带技术沿着连接盖体和主体部分的整个接缝在胶囊的外表面上施加密封剂层，如在US4,756,902中所示例的，其中盖体和主体的接合处用密封流体密封，该密封流体包含保持在40℃至100℃的温度的醇-水溶液，以形成液封和连续的表面胶囊，随后是明胶带，以在该液封区域内胶囊化该胶囊。在US3,071,513中提供了另一个实施例，其中所使用的密封流体包括风干的亲水成膜性聚合物在有机溶剂中的分散体。密封流体的应用是通过浸渍胶囊。然而，此类技术都存在类似的缺点。
[0005] 作为上述的另选方案，例如在US4,196,564中描述了通过在盖体的内侧和主体之间沿着主体的脊部施加密封剂以进行密封。然而，这同样不能为胶囊提供防篡改性，特别是当施加扭力时以及需要胶囊的主体过度填充时。
[0006] 因此期望提供一种克服已知技术中的缺点的新型防篡改胶囊和制备方法。
发明内容
[0008] 在第一方面，一种用于口服给药的防篡改剂型包括：盖体和主体，每个盖体和主体均包括外表面和内表面，盖体和主体被布置成彼此可伸缩地接合，使得在主体的外表面的一部分与盖体的内表面的一部分之间形成重叠区域，所述重叠区域包括平行于所述剂型的中心线延伸的重叠长度，其中在将所述盖体粘结到所述主体的整个重叠长度的至少一部分上包括粘合剂物质，并且其中粘合剂物质基本上不含有机溶剂。
[0009] 在第二方面，粘合剂组合物用于粘结选自剂型的盖体和主体的一个或多个区段以使得所述剂型不受篡改，该粘合剂组合物为基本上不含有机溶剂的水性组合物，并且包含一种或多种粘合增强剂和水以及任选的一种或多种赋予标记的化合物。
[0010] 在第三方面，制备防篡改剂型的方法。
[0012] 图1是根据本公开的一个方面的剂型制品的横剖视图的图示。
[0013] 图2是根据本公开的一个方面的剂型制品的透视图。
[0014] 图3(A和B)是根据本公开的一个方面的剂型制品的透视图。
[0015] 图4A是根据本公开的一个方面的剂型制品的透视图。
[0016] 图4B是示出产生图4A的剂型的方法步骤的剂型制品的横剖视图。
[0017] 图5A是根据本公开的一个方面的剂型制品的透视图。
[0018] 图5B是示出产生图5A的剂型的方法步骤的剂型制品的横剖视图。
[0019] 图6是根据本公开的一个方面的剂型制品的横剖视图的图示。
[0020] 图7A是根据本公开的一个方面的剂型制品的透视图。
[0021] 图7B是根据本公开的一个方面的剂型制品的透视图。
[0022] 图7C是示出产生图7A和7B的剂型的方法步骤的剂型制品的横剖视图。
[0023] 图8A是根据本公开的一个方面的剂型制品的透视图。
[0024] 图8B是示出产生图8A的剂型的方法步骤的剂型制品的横剖视图。
[0025] 图9是根据本公开的一个方面的剂型制品的横剖视图的图示。
[0026] 图10(A和B)是根据本公开的一个方面的剂型制品的透视图。
[0027] 图11是示出本文所述的用于测量拉脱力的装置的图像。
[0028] 图12是示出粘合剂物质中粘合增强剂的重量百分比与拉脱力变化的图。
[0029] 图13是示出粘合剂物质中水的重量百分比与观测到的变形的图。
[0030] 图14是示出本文所述的用于测量扭力的装置的图像。
具体实施方式
[0031] 在描述特定元素时，术语“一个”和/或“一种”意指该特定元素的“至少一个”。
[0032] 术语“药剂”意指包括为受试者提供一种或多种治疗益处的一种或多种化合物的“药物”等，术语“药剂”和“药物”在本文中可互换使用。
[0033] 术语“硬壳”或“硬胶囊壳”意指壳体能够变形，但在去除变形力时恢复到其未变形的形状。通常，此类壳体包括的水按重量计小于25％，优选小于20％，更优选0％至14％，甚至更优选大于0％至小于14％。
[0034] 术语“不含有机溶剂”意指按所指项的重量计有机溶剂的含量不超过5％，优选2％，优选1.5％，更优选1％，甚至更优选0.5％，甚至更优选0.2％，最优选约0％(例如按组合物的重量计)。
[0035] 术语“防篡改的”或“防篡改性”意指开启力大于或等于该剂型的断裂强度(常常也称为破裂强度)。一般而言，剂型的断裂强度可以通过拉力测试后的应力-应变曲线的图解分析来确定。通常，根据本文所述的方法，此类开启力大于20N，优选大于40N，更优选60N至100N。附加地或另选地，此类开启力也可以转换成大于40Nmm，优选地大于80Nmm，更优选地为120Nmm至450Nmm的扭力。
[0036] 现在将描述各种实施方案以提供对本文公开的剂型制品和方法的结构、功能、制造和使用原理的全面理解。附图中示出了这些实施方案的一个或多个示例。本领域的普通技术人员将立即理解，结合一个示例性实施方案描述或示出的特征可以与其他示例性实施方案的特征结合，而不从本公开进行泛化。
[0037] 剂型制品
[0038] 在一个实施方案中，考虑了用于口服给药的防篡改剂型1。剂型1可包括：盖体2和主体3，每个盖体和主体均包括外表面4和内表面5，该盖体2和主体3被布置成彼此可伸缩地接合，使得在主体3的外表面4的一部分与盖体2的内表面5的一部分之间形成重叠区域Or，所述重叠区域Or包括平行于所述剂型1的中心线Y延伸的重叠长度L，其中在将所述盖体2粘结到所述主体3的整个重叠长度L的至少一部分上包括粘合剂物质6，其中所述粘合剂物质不含有机溶剂，并且包含一种或多种粘合增强剂。粘合剂6通常被布置成直接将主体3的外表面4的至少一部分与盖体2的相应内表面5的至少一部分粘结，通常位于主体3的外表面4和盖体2的内表面5之间。
[0039] 粘合剂物质6可以包括整个重叠长度L的至少50％，优选至少60％，更优选至少70％，甚至更优选至少80％，最优选约100％。
[0040] 重叠区域Or可具有沿着所述剂型1的圆周延伸的重叠宽度W，并且粘合剂物质6可以包括在粘合剂区域Ar内，所述粘合剂区域Ar基本上在整个全部重叠长度L上和重叠宽度W的至少一部分，优选小于总重叠宽度W上延伸，通常总重叠宽度W等于沿垂直于中心线Y的平面截取的该剂型的总周长。
[0041] 粘合剂区域Ar可包括为该重叠区域Or的重叠面积的至少5％，优选至少10％，更优选至少15％，甚至更优选至少20％的粘合剂面积。本文所提及的上述相应面积优选为从与中心线Y平行的平面取得的相应区域的表面积。
[0042] 粘合剂区域Ar可包括沿垂直于中心线Y的轴线延伸的粘合剂厚度t，所述厚度t小于重叠长度L的1％，优选大于0％至小于0.5％。粘合剂厚度t可以被布置成优选地完全填充在主体的外表面4和盖体2的内表面5之间形成的间隙中。厚度t可基本垂直于粘合剂区域延伸。粘合剂体积可以通过将粘合剂面积乘以厚度t来确定。
[0043] 防篡改剂型1可包括沿着重叠宽度W延伸的不连续或连续的，优选不连续的多个粘合剂区域Ar。多个粘合剂区域Ar优选地沿着重叠宽度W彼此等间距隔开，使得沿着重叠宽度W的每个相邻粘合剂区域Ar之间的距离小于或等于总重叠宽度W的50％，优选小于或等于25％，更优选大于20％至50％。
[0044] 粘合剂物质6可以是水性的(即包含水，或由水组成)和/或不含有机溶剂，并且可包含一种或多种粘合增强剂。粘合增强剂可选自一种或多种多糖，一般而言纤维素通常选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其混合物、壳聚糖、糖类诸如蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、山梨糖醇及其混合物、马铃薯和/或玉米淀粉、阿斯巴甜、糖苷诸如甜菊醇、N-乙烯基-2吡咯烷酮的合成均聚物；明胶(牛和/或猪)；单官能有机酸诸如脂肪酸、乙酸、苯甲酸、丙酸及其混合物；多官能有机酸诸如柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、磷酸及其混合物；及其混合物。优选地，粘合增强剂选自蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、山梨糖醇及其混合物。以下章节提供了有关合适粘合剂的更多详细信息。
[0045] 在一个实施方案中，粘合剂物质在重叠区域Or中仅沿着重叠长度L的一部分(即，不是全部长度L)延伸，并且从主体3的开口7的近侧位置(并且远离盖体2的开口7)朝向盖体2的开口7延伸。在该实施方案中，该剂型还可包含至少一个机械锁定特征部8，其优选被布置在盖体2的封闭端近侧和盖体2的开口端远侧，优选为一个或多个突出部9和一个或多个凹陷部10的形式(常常为用于锁定接合的锁定环的形式)，其中一般而言粘合剂物质6设置在所述机械锁定特征部8中，优选地设置在所述突出部9和所述凹陷部10之间，通常为锁定特征部8的一部分或全部表面。不希望受理论束缚，据信通过将粘合剂物质设置在如上所述的位置中的重叠长度的仅一部分上以使粘合剂物质良好地分布在锁定特征部近侧的重叠间隙中，这归因于锁定特征部表面中的毛细管作用，从而导致与粘合剂存在时并沿着基本全部重叠长度时类似的防篡改性质。
[0046] 在一个实施方案中，盖体可包括多个不连续的突出部11，优选为圆形或基本为椭圆形，该突出部沿其圆周延伸。在该实施方案中，粘合剂区域Ar可延伸通过和/或在至少两个相继的所述不连续突出部11之间延伸。此类布置具有提供进一步抗扭力性以及通过局部毛细管作用均匀分布粘合剂物质的优点。
[0047] 在本文的任一实施方案中，粘合区域Ar可沿平行于中心线Y的基本线性路径沿着长度L延伸。这具有试图在篡改期间通过盖体相对于主体的旋转而获得了良好抗扭性的优点。另选地，粘合剂区域Ar可沿着长度L沿至中心线Y的基本上非线性的、优选偏斜的路径延伸。优选地，粘合剂区域Ar与中心线Y成α角。角度α可以是大于0°至小于90°，优选大于5°至小于80°，更优选大于10°至小于70°，甚至更优选大于15°至小于60°。这种构造的优点是，在试图篡改期间，通过在基本上平行于中心线Y的方向上相对于主体拉脱盖体以进一步提供良好的抗张力性，以及试图在篡改期间通过盖体相对于主体的旋转而提供良好的抗扭性。
[0048] 在一个实施方案中(未示出)，该剂型制品还可包括位于盖体的开口端近侧和盖体的封闭端远侧的流体塞止接头。该流体塞止接头可以如US2007/0184077A1的第0038和0039段中所述布置。在该实施方案中，该剂型还可用第二粘合剂物质(也称为第二密封物质)密封，第二粘合剂物质可包含水和至少一种有机溶剂的混合物，并且如US2007/0184077A1的第0037段中所述施加。与上文所述的粘合剂物质不同，第二粘合剂物质实际上可包含有机溶剂，因为流体塞止接头确保第二粘合剂物质保持在位于盖体的开口端近侧，并且防止酒精蒸气进一步沿着重叠长度渗入重叠区域，否则将会导致过度的脆性和变形。该实施方案的优点是将上述实施方案的防篡改益处与本实施方案的附加密封益处(特别是当液体储存在该剂型中时)结合而不损害结构稳定性(即，不会造成液体密封的变形或失效)。在该布置中，延伸重叠长度的一部分以形成一个或多个粘合剂区域，优选直至流体塞止接头，并且沿着重叠长度的一部分沿剂型的整个圆周形成密封区域，通常从流体塞止接头直至盖体开口端的边缘。
[0049] 在本文的任一实施方案中，该剂型制品可包含通常在视觉上或以其他方式指示该剂型是否已被篡改的标记。该标记可以为本文所述的粘合剂物质的形式，该标记被布置成使得其可以通过盖体和/或主体被看到(例如通过在粘合剂物质中包含一种或多种摩擦变色化合物，如在以下章节中将更详细地解释)。另选地或除此之外，该盖体和/或主体可以是半透明的，使得可以通过盖体和/或主体看到标记。用于上文的摩擦变色化合物可以能够在施加剪切时改变颜色，优选不可逆地改变颜色。在这些布置中，可以在摄入之前检查剂型，并且如果剂型已经被篡改，则向其提供警告。
[0050] 在一个实施方案中，本文的剂型制品是包含多个胶囊壳(选自一个或多个盖体和/或一个或多个主体)的多件式胶囊。该胶囊壳可每个均包括锁定特征部以与一个或多个其他胶囊壳机械地锁定。所述特征部可包括互补形状的突出部和凹陷部的组合，使得当插入时将胶囊壳锁定在一起。此类锁定特征部可为本文所述的粘合剂提供附加的防篡改性。
[0051] 本文的剂型制品，优选其壳，可以由可摄入材料制备或组成，这种材料所包含的材料选自明胶、一种或多种多糖，优选普鲁兰多糖；非离子水凝胶，优选纤维素诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)；以及它们的混合物。最优选的材料是明胶和/或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。本文的剂型制品可以是非注塑成型的，并且优选通过浸渍成型方法制成。后者确保高的生产速度和成本效率。正如本领域技术人员将认识到的那样，也可以使用其他材料，包括纤维素醚，诸如淀粉(例如蜡质玉米淀粉、木薯淀粉糊精、及其衍生物)、角叉菜胶和(甲基)丙烯酸及其衍生物的聚合物或共聚物。
[0052] 通常，盖体和主体部分可为基本上管状的，并且每个盖体和主体部分均包括单个开口。本文所述的盖体和/或主体部分可以是硬胶囊壳。
[0053] 在一个实施方案中，本文的剂型不是带状的。这种布置的优点是保留防篡改的益处，同时保持该剂型的受试者良好的视觉接受度。
[0054] 本文所述的剂型制品在干粉吸入(DPI)应用中特别有用，其中将剂型插入吸入装置中，该装置通常保留并刺穿该剂型以允许其内容物被吸入。实际上，已经发现现有技术的剂型在插入吸入装置之前的处理期间或在插入方法期间可意外地打开。当预定剂量的内容物必须递送给受试者时，已经发现这个问题非常成问题。本文所述的剂型在所述应用中的使用确保了剂型在插入和刺穿吸入装置之前和期间始终保持封闭和固定。
[0055] 粘合剂
[0056] 用于本文的粘合剂组合物适用于粘结选自如本文所述的用于口服给药的防篡改剂型的盖体和主体的一个或多个区段的那些。粘合剂组合物通常是不含有机溶剂的水性组合物，并且可包含一种或多种粘合增强剂和水或基本上由一种或多种粘合增强剂和水组成。
[0057] 粘合剂组合物基本上可由一种或多种粘合增强剂、水和任选的赋予标记的化合物组成。当剂型包含用于指示剂型是否已被篡改的标记时，这是特别理想的。
[0058] 水的含量按所述组合物的重量计优选大于50％，通常大于70％或甚至大于80％，优选50％至100％，优选70％至95％，更优选80％至94％，甚至更优选88％至93％。
[0059] 粘合增强剂可选自一种或多种多糖，一般而言纤维素通常选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其混合物、壳聚糖、糖类诸如蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、山梨糖醇及其混合物、马铃薯和/或玉米淀粉、阿斯巴甜、糖苷诸如甜菊醇、N-乙烯基-2吡咯烷酮的合成均聚物；明胶(牛和/或猪)；单官能有机酸诸如脂肪酸、乙酸、苯甲酸、丙酸及其混合物；多官能有机酸诸如柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、磷酸及其混合物；及其混合物。优选地，粘合增强剂选自蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、山梨糖醇及其混合物。以下章节提供了有关合适粘合剂的更多详细信息。
[0060] 在一个实施方案中，粘合增强剂基本上由一种或多种多糖，优选纤维素和/或糖和一种或多种单官能或多官能有机酸组成。
[0061] 通常，粘合增强剂的含量按组合物的重量计为0％至50％，优选大于0％至50％，优选2％至40％，更优选4％至30％，更优选5％至20％，甚至更优选7％至12％。
[0062] 在一个实施方案中，一种或多种粘合增强剂与水的比例为0.05:1.00至0.45:1.00，优选0.05:1.00至0.25:1.00，甚至更优选0.08:1至0.13:1.00。令人惊奇的是，不仅当明胶用作剂型壳(盖体和主体)的材料时，而且当使用其他聚合物基材料诸如上述多糖和纤维素时，此比例确保了良好的粘附性。
[0063] 粘合剂组合物优选为低粘度和/或非糊状粘合剂组合物，优选具有0.5mPa·s至1300mPa·s，优选0.7mPa·s至1200mPa·s，更优选0.9mPa·s至1100mPa·s，或甚至1mPa·s至1000mPa·s的粘度。一般而言，粘度在室温(约22.5℃)下采用Brookfield型LVDV II+、转子21在100RPM下测量。
[0064] 赋予标记的化合物可选自一种或多种任选的摩擦变色(即摩擦变色的)化合物、着色剂及其混合物。
[0065] 摩擦变色化合物是有色化合物，在受到机械应力(如剪切)时具有变色的性质。当这种化合物被浸渍或施加到载体上时，载体的颜色将在机械应力/剪切时发生颜色变化。为了获得期望的摩擦变色效果而通常施加的力范围为0.01N至50N，例如0.1N至20N，诸如1N至20N。该颜色变化是不可逆的。一旦分子构象被修改，后者就不能回到其初始的构象。
[0066] 获得的色调取决于施加在材料上的机械应力的力和时间。机械应力越长和/或越大，摩擦变色化合物的构象将会改变其的量越多，则颜色或色调的修改越大。
[0067] 在US2006/0286049A1的第0028至0035段中描述了用于本文的合适的摩擦变色化合物。
[0068] 一种或多种摩擦变色化合物可以单独使用或与其他着色剂或颜料组合使用以提供不同的视觉效果。
[0069] 用于本文的合适的着色剂包括药学上可接受的着色剂，食品可接受的着色剂或其混合物。此类着色剂的示例包括但不限于偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、咕吨染料或靛蓝染料；铁氧化物或氢氧化物；二氧化钛；天然染料；和它们的混合物。附加的例子包括专利蓝V、酸性亮绿BS、红色2G、偶氮玉红、胭脂红4R、苋菜红、D+C红33、D+C红22、D+C红26、D+C红28、D+C黄10、黄色2G、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿酸、角黄素、焦糖、甜菜红和 珠光颜料。
由德国达姆施塔特市的默克集团(Merck KGaA,Darmstadt,Germany)生产和销售，其由二氧化钛和/或氧化铁(在许多国家认可的食品和药品着色剂)和硅酸铝钾作为颜色载体而组成。
由德国达姆施塔特市的默克集团(Merck KGaA,Darmstadt,Germany)生产和销售，其由二氧化钛和/或氧化铁(在许多国家认可的食品和药品着色剂)和硅酸铝钾作为颜色载体而组成。
[0070] 赋予标记的化合物的含量按粘合剂组合物重量计可为0％至5％，优选大于0％至3％，更优选大于0％至2％。
[0071] 优选地，本文的粘合剂用于粘结剂型的盖体和主体以提供其防篡改性。
[0072] 在剂型闭合期间引起的压差破坏粘合剂的定位和铺展的情况下，粘合剂物质可适于相应地改善/增加表面张力和/或粘度。在一个实施方案中，粘合剂物质还包含选自一种或多种有机溶剂(诸如乙醇)、一种或多种表面活性剂及其混合物的表面张力调节剂。
[0073] 药物/药剂
[0074] 本文所述的剂型制品可包含一种或多种药物。适用于本文所述剂型的药物可采取任何形式并且用于人或动物受试者的任何治疗。这不仅包括药品化合物，还包括膳食补充剂诸如维生素、矿物质等等。
[0075] 药物可以在室温和大气压下处于选自固体或液体的状态，并且包含一种或多种活性化合物。通常所述药物的物理状态完全取决于给定应用的需要。当药物处于固态时，药物可以是粉末状或囊片状(即片状)。在一个实施方案中，药物通常为具有第一和第二端部的囊片或片剂形式。可以进一步包覆囊片或片剂，另选地或除此之外，囊片或片剂的第一和第二端部的至少一个，优选两个可以用胶囊壳包覆。胶囊壳可以是包含壳的明胶或包含壳的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在本文中“胶囊壳”旨在将硬胶囊壳的主体或盖体部分的至少部分切割成适合嵌入和插入囊片或片剂的外表面以在接合时提供紧密配合的一定尺寸。
[0076] 根据本公开，用于递送的合适化合物包括但不限于以下粉末、液体和/或丸粒形式：
[0077] a)药品(也称为药品活性物质)如倍他米松、硫辛酸、索他洛尔、沙丁胺醇、去甲苯福林、silymahn、双氢麦角胺、丁咯地尔、依托贝特、吲哚美辛、氯羟氧二氮卓、乙酰洋地黄毒苷、吡罗昔康、halopehdol、单硝酸异山梨酯、amithptyline、双氯芬酸、硝苯地平、异搏定、吡硫醇、尼群地平、强力霉素、溴已新、甲泼尼龙、可乐定、非诺贝特、别嘌呤醇、哌仑西平、左旋甲状腺素、他莫昔芬、甲地高辛、邻-(β-羟乙基)-芦丁、苯丙西林、单硝酸阿昔洛韦、对乙酰氨基酚、萘呋胺、己酮可可碱、普罗帕酮、醋丁洛尔、1-甲状腺素、曲马多、溴麦角环肽、洛哌丁胺、ketofinen、非诺特罗、羟苯磺酸钙、普萘洛尔、米诺环素、尼麦角林、氨溴索、美托洛尔、B-谷甾醇、马来酸氢依那普利、苯扎贝特、硝酸戊四醇酯、加洛帕米、烟胺羟丙茶碱、洋地黄毒苷、氟硝西泮、苄环烷、右泛醇、吲哚洛尔、劳拉西泮、地尔硫卓、吡拉西坦、苯氧甲基青霉素、呋塞米、溴西泮、氟桂利嗪、红霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立登、安乃近、多塞平、dipotassiumchlorazepat、四氢西泮、磷酸雌莫司汀、特布他林、卡托普利、马普替林、哌唑嗪、阿替洛尔、格列苯脲、头孢克洛、依替福林、西咪替丁、茶碱、氢吗啡酮、布洛芬、扑米酮、氯巴占、奥沙西罗、甲羟孕酮、氟卡尼、Mg-pyhdoxal-5-phosphateglutaminate、hymechromone、益多酯、长春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻吨、吗多明、glibornuhde、二甲茚定、美哌隆、索喹洛尔、dihydrodioine、氯美噻唑、氯马斯汀、格列派特、胰舒血管素、oxyfedhne、巴氯芬、carboxymethylcystsin、硫氧还蛋白、倍他司汀，1-色氨酸、香桃木油、菠萝蛋白酶、普尼拉明、水杨酸偶氮磺胺吡啶、阿司咪唑、舒必利、benzerazid、二苯西平、乙酰水杨酸、咪康唑、制霉菌素、酮康唑、匹可硫酸钠、colestyramate、吉非贝齐、利福平、氟可龙、美西律、阿莫西林、特非那定、mucopolysaccharidpolysulfuric acid、三唑仑、米安色林、tiaprofensaure、甲基硫酸氨甲氧苯嗪、甲氟喹、普罗布考、奎尼丁、卡马西平、镁-1-天冬氨酸、喷布洛尔、吡咯他尼、阿米替林、caproteron、sodium valproinate、美贝维林、比沙可啶、5-氨基-水杨酸、双肼苯哒嗪、氢氧化镁铝、苯丙香豆素、金刚烷胺、萘普生、卡替洛尔、法莫替丁、甲基多巴、auranofine、雌三醇、纳多洛尔、左美丙嗪、多柔比星、medofenoxat、硫唑嘌呤、氟他胺、诺氟沙星、芬地林、普拉马林重洒石酸盐、aescin acromycin、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡萝卜素、氯霉素、利眠宁、氯地孕酮、氯噻嗪、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、地塞米松、双香豆素、地高辛、屈他维林、短杆菌肽、灰黄霉素、环己烯巴比妥双氢克尿噻、氢化可的松、氢氟噻嗪、酮洛芬、Ionetil、美达西泮、美夫西特、羟甲雄二烯酮、磺胺培林、萘啶酸、硝西泮、呋喃妥因、雌二醇、罂粟碱、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、泼尼松、利血平、螺内酯、链霉素、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲唑、sulfamethoxydiazinon、磺胺噻唑、磺胺异恶唑、睾酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧苄氨嘧啶、短杆菌素、抗酸剂、反流抑制剂、抗气胀药、抗多巴胺能药、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、细胞保护剂、前列腺素类似物、泻药、解痉药、止泻药、胆汁酸多价螯合剂、阿片类药物、β-受体阻断剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、强心苷、抗心律失常药、硝酸盐、抗心绞痛药、血管收缩剂、血管扩张剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、α阻断剂、抗凝血剂、肝素、抗血小板药、纤维蛋白溶解剂、抗血友病因子、止血药、降脂药、他汀类药物、催眠药、麻醉剂、抗精神病药、抗抑郁药(包括三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、锂盐、选择性血清素再吸收抑制剂)、止吐药、抗惊厥药、抗癫痫药、抗焦虑药、巴比妥类药物、运动障碍药物、兴奋剂(包括苯丙胺类)、苯并二氮杂、环吡咯酮、多巴胺拮抗剂、抗组胺药、胆碱能药、抗胆碱能药、催吐药、大麻素、5-HT拮抗剂、止痛剂、肌肉松弛剂、抗生素、磺胺药、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、支气管扩张药、NSAID、抗过敏药、镇咳药、粘液溶解药、减充血剂、皮质类固醇、β-受体拮抗剂、抗胆碱能药，类固醇、雄激素、抗雄激素药、促性腺激素、皮质类固醇、生长激素、胰岛素、抗糖尿病药物(包括磺酰脲、双胍/二甲双胍、噻唑烷二酮)、甲状腺激素、抗甲状腺药、降钙素、diphosponate、加压素类似物、避孕药、促卵泡激素、黄体生成激素、促性腺激素释放抑制剂、孕激素、多巴胺激动剂、雌激素、前列腺素、戈那瑞林、克罗米酚、他莫昔芬、己烯雌酚、抗疟疾药、驱虫药、杀变形虫药、抗病毒药、抗原虫药、疫苗、免疫球蛋白、免疫抑制剂、干扰素、单克隆抗体及其混合物；
[0078] b)维生素，例如脂溶性维生素诸如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K，水溶性维生素诸如维生素C、生物素、叶酸、烟酸、泛酸、核黄素、硫胺、维生素B6、维生素B12及其混合物；
[0081] e)顺势疗法成分，诸如在美国修订服务的顺势疗法药典(Homeopathic Pharmacopoeia ofthe United States Revision Service,HPRS)中列出的成分及其混合物。当然必须认识到，HPRS是定期更新的，并且本发明包括可以添加到HPRS中的顺势疗法成分，以及与上述任何成分组合的混合物。
[0082] 制备方法
[0083] 本文制备防篡改剂型1的方法可包括以下步骤：提供盖体2和主体3，每个盖体和主体均包括外表面4和内表面5；将粘合剂物质6，优选由本文所述的粘合剂组合物组成的物质施加在盖体2的内表面5或主体3的外表面4上或两者上；以及将盖体2可伸缩地插入主体3上，使得一旦盖体2和主体3达到完全插入位置时，该粘合剂物质基本上遍布于全部重叠长度L上。
[0084] 在盖体2可伸缩地插入到主体3上之前，可以在盖体2或主体3或两者的开口端7的近侧施加粘合剂物质，优选地其中粘合剂物质以液滴的形式施加，优选直径为0.1mm至1mm，优选为0.2mm至0.8mm，更优选为0.3mm至0.7mm，更优选为0.4mm至0.7mm。
[0085] 在一个实施方案中，本文制备防篡改剂型1的方法可包括以下步骤：提供盖体2和主体3，每个盖体和主体均包括外表面4和内表面5；将粘合剂物质6，优选由本文的粘合剂组合物组成的物质施加在盖体2的内表面或主体3的外表面上或两者上；以及将盖体2可伸缩地插入主体3上，使得一旦盖体2和主体3达到完全插入位置时，该粘合剂物质遍布于重叠长度L的至少一部分上。
[0086] 粘合剂物质6可以施加在位置P处，其中所述位置P在将盖体2可伸缩地插入到主体3上之前与盖体2或主体3的开口端7成距离D，并且所述距离D是重叠长度L的0％至小于
50％，优选为1％至35％，更优选为2％至小于30％，优选其中粘合剂物质以液滴的形式施加，通常直径为0.1mm至2mm，优选0.1mm至1mm，优选0.2mm至0.8mm，更优选0.3mm至0.7mm，更优选0.4mm至0.7mm。
50％，优选为1％至35％，更优选为2％至小于30％，优选其中粘合剂物质以液滴的形式施加，通常直径为0.1mm至2mm，优选0.1mm至1mm，优选0.2mm至0.8mm，更优选0.3mm至0.7mm，更优选0.4mm至0.7mm。
[0087] 在一个实施方案中，粘合剂物质的总质量为0.1mg至3mg，优选0.2mg至2.5mg，优选0.3mg至2mg，优选0.4mg至1.8mg，优选0.5mg至1.8mg，优选0.5mg至1.5mg。
[0088] 另选地(未示出)，当剂型包括一个或多个机械锁定特征部8时，粘合剂物质6可以以一个或多个液滴的形式施加在盖体2或主体3或两者的表面上的所述锁定特征部8的位置中。在该实施方案中，随着毛细管力的作用，粘合剂物质随后在插入步骤期间重新分布，这增加了在所述插入步骤中由于在主体上滑动盖体而产生的摩擦力。这导致了上述优点。
[0089] 在一个实施方案中，粘合剂物质作为喷雾剂(即多个液滴)施加，优选喷雾剂为锥形喷雾剂(即以圆锥形式向外辐射)。在该实施方案中，将喷雾施加在盖体的内表面上，优选施加在机械锁定特征部上，使得锁定特征部的基本全部表面被所述粘合剂覆盖。在该实施方案中，液滴通常具有的直径为10μm至500μm，优选10μm至300μm，更优选20μm至250μm，甚至更优选30μm至150μm，最优选40μm至100μm。在喷雾之后，如上所述，盖体和主体可以在插入步骤中接合。
[0090] 在本文的任一实施方案中，插入步骤可包括在基本上平行于中心线Y的方向上相对于主体线性平移盖体；或在基本上平行于中心线Y的方向上相对于主体线性平移盖体，与围绕基本平行于中心线Y的轴的旋转平移相结合。后者具有确保实现偏斜的粘合剂区域Ar的优点。
[0091] 上述平移可以从插入开始直到盖体和主体处于完全插入位置的同时施加，或者可以在整个插入步骤中不连续地施加。后者的优点是可以沿着长度L实现线性和倾斜粘合剂区域的组合。
[0092] 实施例和方法
[0093] 拉脱测试：
[0094] 拉脱力或开启力由Ametek公司的Chatillon DFE II系列数字测力仪测量。对通用测试机器的测试固定装置进行修改以固定标本而不对其施加压力。管道胶带[3M 398FR]首先分别固定在盖体和主体周围。然后将管道胶带的外端插入测试固定装置的计量仪中并通过将钉子压入固定装置和胶带的开口来固定。在标本正确定位后，峰值(或极限)拉伸强度以牛顿(N)为单位进行测量。装置如图11所示。
[0095] 扭力测试：
[0096] 采用 DFS II系列数字测力仪和Ametek公司的 STS系列扭矩传感器(TSD-50OZ-IN)测量扭矩测量值。并将具有最小间隙的聚酰胺六角螺母固定在盖体和主体周围。带有螺母的主体被放入安装在扭力计上的插座中。然后使用六角螺钉扳手将盖体从主体上拧下。该装置如图14所示。
[0097] 实施例1
[0098] 使用 Plus 0号胶囊(由 出售的HPMC胶囊)。制备包含各种浓度的水和作为粘合增强剂的糖的粘合剂物质。将两滴粘合剂物质(由蔗糖和水组成)施加在每个胶囊的盖体的内表面上(以180°角)。每滴都施加在盖体的边缘近侧。然后将盖体插在主体上直到完全锁定的位置，使得粘合剂随着表面相互滑动而铺展，并使粘合剂干燥。然后根据本文所述的程序测试胶囊的拉脱力和扭力和变形。图12是显示在粘合剂物质中粘合增强剂(蔗糖)的重量百分比的拉脱力的变化图，并且图13是在粘合剂物质中水的重量百分比存在/不存在(Y表示“是，存在变形”，N表示“否，不存在变形”)变形的数量百分比。
[0099] 本文所公开的尺寸和数值不应被理解为严格限于所列举的确切数值。相反，除非另有说明，否则每个此类尺寸旨在表示引用的值和围绕该值的功能等同范围。例如，公开为“40mm”的尺寸旨在表示“约40mm”(即，在实用范围内接近40mm的每个值)。
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