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利福霉素类似物及其应用

阅读：53发布：2022-08-05

专利汇可以提供利福霉素类似物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用在 治疗 或 预防 多种 微 生物 感染的利福霉素类似物。在一种情形中，该类似物在25－位乙酰化，是利福霉素。在另一情况中，该类似物在25－位脱乙酰化。在其他情形中，苯并噻嗪并利福霉素类似物在苯环的不同 位置 衍生化，包括3’－羟基类似物，4’－和/或烷 氧 基类似物，和多种掺杂在环胺部分中的5’取代基。，下面是利福霉素类似物及其应用专利的具体信息内容。

1.具有式(I)的化合物：

或其药学可接受盐，其中
A是H，OH，O-(C1-C6烷基)，或O-(C1-C4烷芳基)，
W是O、S或NR1，其中R1是H或C1-C6烷基；
X是H或COR2，其中R2是C1-C6烷基，它可以被1-5个羟基取代， 或O-(C3-C7烷基)，它可以被1-4个羟基取代，其中各烷基碳不与一个 以上的氧键合；
Y是H，OR3，或卤素(Hal)；
Z是H，OR3，或Hal；
R3是C1-C6烷基；和
R4具有下式：

其中，
当m和n分别是1时，
R5和R6分别是H，或R5和R6一起是＝O；
R7和R10一起构成单键或C1-C3连接基，它任选地含有非连位O、 S或N(R23)，R7和R12一起构成单键或C1-C2连接基，其任选地含有非连 位O、S或N(R23)，或R7和R14一起构成单键或C1连接基，其中R23 是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24， CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基；
R8是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R8和R12一起构成单键，或 R8和R9一起是＝N-OR18，其中R18是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基；
R9是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R9和R8一起是＝N-OR18；
R10是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R10和R7一起构成单键或 C1-C3连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R10和R16一起构 成C1-C2烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R10和R17 一起构成C1-C3烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或 R10和R11一起是＝O，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或 CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；
R11是H，或R11和R10一起是＝O；
R12是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R12和R7一起构成单键或 C1-C2连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R12和R8一起 构成单键，或R12和R16一起构成C2-C4烷基连接基，其任选地含有非连 位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24，或 CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；
R13和R15分别是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；
R14是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R14和R7一起构成单键或 C1连接基；
R16是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳 基或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12一起构成C2-C4烷基连接基，其任选 地含有非连位O、S或N(R23)，或R16和R10一起构成C1-C2烷基连接基， 其任选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24， CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基 或C1-C4烷杂芳基；和
R17是H，C1-C6烷基，COR19，CO2R19，或CONHR19，CSR19，COSR19， CSOR19，CSNHR19，SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12 芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基或R17和R10一起构成 C1-C3烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H， C1-C6烷基，COR24，CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24， CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中R是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；
或
当m是0和n是1时，
R7和R10一起构成单键或C1-C4连接基，其任选地含有非连位O、 S或N(R23)-，R7和R12一起构成单键或C1-C3连接基，其任选地含有非 连位O、S或N(R23)，或R7和R14一起构成单键或C1-C2连接基，其任 选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR， CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基 或C1-C4烷杂芳基；
各R8、R9和R11分别是H；
R15是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；
R10是H或R10和R7一起构成单键或C1-C4连接基，其任选地含有 非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或 CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂 芳基；
R12是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R12和R7一起构成单键或 C1-C3连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，R12和R13一起构成 -CH2CH2-连接基，或R12和R16一起构成C2-C4烷基连接基，其任选地 含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；
R13是H，C1-C6烷基，C1-C4烷芳基，或R13和R12一起构成-CH2CH2-连接基；
R14是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R14和R7一起构成单键或 C1-C2连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H， C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24， CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR，其中R是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1- C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基；
R16是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳 基，或C1-C4烷杂芳基或R16和R12一起构成C2-C4烷基连接基，其任选 地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24， 或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；和
R17是H，C1-C6烷基，COR19，COR19，或CONHR19，CSR19COSR19， CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6- C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；
或
A是OH；
X是H；
W、和Z定义如上；和
R4选自：

其中R21是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基，或C1-C4 烷杂芳基，R20是H，C1-C6烷基，COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19， COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷 基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；或
A是OH；
X是COCH3；
W、Y和Z定义如上；和
R4选自：

其中R21是H，
C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20是 H，C1-C6烷基，COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19， CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；
或
A是OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z定义如上；和
R4是
条件是Y和Z的一个或两者是卤素，或
A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z定义如上；和
R4是
其中R22是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基， 杂芳基，C1-C4烷芳基，C1-C4烷杂芳基，COR24，CO2R24，CONHR24， CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中R24是 C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基，和r 是1-2，或
A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z定义如上；和
R4是
其中R21是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4
烷芳基或C1-C4烷杂芳基，或
A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y，和Z定义如上；和
R4是
其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H， C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基，C1-C4烷杂芳基，COR24， CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基， 或C1-C4烷杂芳基，r是1-2，和s是0-1，或
A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上所述；和
R4是

2.权利要求1的化合物，其中，
R4具有下式：
其中
当各m和n是1时，各个R5和R6是H，或R5和R6一起是＝O；
R7和R10一起构成单键或C1-C3连接基，其任选地含有非连位O、 S或N(R23)，R7和R12一起构成单键或C1-C2连接基，其任选地含有非连 位O、S或N(R23)，或R7和R14一起构成单键或C1连接基，其中R23 是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24， CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；
R8是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R8和R12一起构成单键，或 R8和R9一起是＝N-OR18，其中R18是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基；
R9是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R9和R8一起是＝N-OR18；
R10是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R10和R7一起构成单键或 C1-C3连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R10和R16一起 构成C1-C2烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R10和 R17一起构成C1-C3烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)， 或R10和R11一起是＝O，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24，或 CONHR24，CSR24，COSR，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24，其 中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳 基；
R11是H，或R11和R10一起是＝O；
R12是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R12和R7一起构成单键或 C1-C2连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R12和R8一起构 成单键，或R12和R16一起构成C2-C4烷基连接基，其任选地含有非连位 O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24， CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24，其中R24是 C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基；
各个R13和R15是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基；
R14是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R14和R7一起构成单键或 C1连接基；
R16是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳 基，或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12一起构成C2-C4烷基连接基，其任选 地含有非连位O、S或N(R23)，或R16和R10一起构成C1-C2烷基连接基， 其任选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24， CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基， 或C1-C4烷杂芳基；和R17是H，C1-C6烷基，COR19，CO2R19，或CONHR19， 其中R19是C1-C6烷基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基，或Rl7 和R10一起构成C1-C3烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)， 其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24， CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12 芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基；
或
当m是0和n是1时，
R7和R10一起构成单键或C1-C4连接基，其任选地含有非连位O、 S或N(R23)，R7和R12一起构成单键或C1-C3连接基，其任选地含有非连 位O、S或N(R23)，或R7和R14一起构成单键或C1-C2连接基，其任选地 含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24， 或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂 芳基；
各个R8、R9和R11是H；
R15是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；
R10是H或R10和R7一起构成单键或C1-C4连接基，其任选地含有 非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或 CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；
R12是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R12和R7一起构成单键或 C1-C3连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，R12和R13一起构成 -CH2CH2-连接基，或R12和R16一起构成C2-C4烷基连接基，其任选地 含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24， 或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；
R13是H，C1-C6烷基，C1-C4烷芳基，或R13和R12一起构成-CH2CH2-连接基；
R14是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R14和R7一起构成单键或 C1-C2连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6 烷基，COR24，CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24， SO2R24，或SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基， 杂芳基或C1-C4烷杂芳基；
R16是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳 基，或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12一起构成C2-C4烷基连接基，其任选 地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24， 或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂 芳基；和
R17是H，C1-C6烷基，COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19，COSR19， CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6- C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中A是OH，X是H，和R4选自：

4.权利要求1的化合物，其中A是OH，X是COCH3，和R4选自：

5.权利要求1的化合物，其中A是H或OH，X是H或COCH3， 和R4是

6.权利要求1的化合物，其中W是O。
7.权利要求1的化合物，其中W是S。
8.权利要求1的化合物，其中W是NR1，其中R1是H或C1-C6 烷基。
9.权利要求2的化合物，其中A是OH。
10.权利要求1的化合物，其中X是COR2，其中R2是O(C3-C7 烷基)，其可以被1-4个羟基取代，其中各烷基碳不与一个以上的氧键 合。
11.权利要求1的化合物，其中W是O；Y是H；Z是H；A是OH； X是H或COCH3；和R4是

各R5和R6是H，或R5和R6一起是＝O；
各个R8、R9、R12、R13和R15是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基；
各个R10和R11是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R10和R11一起 是＝O；和
R17是H，C1-C6烷基，COR19，CO2R19，或CONHR19，CSR19，COSR19， CSOR19，CSNHR19，SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12 芳基，C1-c4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基。
12.权利要求11的化合物，其中R4是

13.权利要求11的化合物，其中R4是

14.权利要求1的化合物，其中W是O；Y是H；Z是H；X是H或COCH3；A是H或OH；和R4选自：

15.权利要求1的化合物，其中W是O；Y是H；Z是H；X是 COCH3；A是OH；和R4是：

16.权利要求1的化合物，其中W是O；Y是H；Z是H；X是 COCH3；A是OH；和R4是：

其中各R17和R23独立地是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24， CSR24，COSR4，COR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24，其中R24是 C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基。
17.权利要求1的化合物，其中W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH；X是H或COCH3；和R4是

其中R21是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基，或C1-C4 烷杂芳基。
18.权利要求1的化合物，其中W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH；X是H或COCH3；和R4是

其中R22是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基，C1-C4烷 杂芳基，COR24，CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24， SO2R24，或SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳 基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基，和r是1或2。
19.权利要求1的化合物，其中W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH；X是H或COCH3；和R4是

其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1- C4烷芳基，C1-C4烷杂芳基，COR24，CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24， CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12 芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基，r是1-2，和s是0-1。
20.权利要求1的化合物，其中W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH；X是H或COCH3；和R4是

21.权利要求1的化合物，其中该式(I)的化合物选自：3′-羟基-5′-(4- 乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[6-(2-三甲 基甲硅烷基)乙基氨基甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基) 苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]基- 3-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4- b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰 胺)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[(4aS，7aS)-八氢- 6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟 基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(4- 吗啉基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(3，8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(4-吗啉 基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨 基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(4- (2-甲基丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰 基-3′-羟基-5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯 并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基)苯并嗪并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基)苯并 嗪并利福霉素，5′-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-3-羟基-5-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0] 基-3-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[6-乙基氨基甲酰基-(1R，SS)-3- 氮杂双环[3.1.0]基-3-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-异丙基氨基 甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-三氟甲基磺酰基- 1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-甲基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉 素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙脲基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉 素，3′-羟基-5′-[4-丙脲基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基 -3′-羟基-5′-[4-异丙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，25-O- 脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-5′-(4-乙基氨基甲酰基-l-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪并利 福霉素，3′-羟基-5′-[4-甲基氨基甲酰基-l-哌啶基]苯并嗪并利福霉素， 3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-乙脲基 -1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-丙基磺酰基-1-哌啶基]苯 并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙脲基-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-三氟甲基磺酰基-1-哌啶基] 苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[1-乙基氨基甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡 咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[1-乙基氨基甲酰 基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，3′- 羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，25- O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙基氨基甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙 基氨基甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙酰胺-1-哌啶基]苯并嗪并利 福霉素，3′-羟基-5′-[4-乙酰基-]-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基- 5′-[4-S-甲硫基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰 基-3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯 并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢 -6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[1-乙酰基 -(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，3′- 羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪 并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-(4-(S-甲硫基氨基甲酰基)-1-哌啶基羰基) 氨基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-(4-甲基哌嗪基羰基) 氨基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-乙基氨基甲酰基甲 基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2，2-二 甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[6- N，N-二甲基氨基-(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪并利福霉 素，3′-羟基-5′-[6-N，N-二甲基氨基-(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基]苯 并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-乙酰基氨基甲基-1-哌啶基]苯并嗪并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙酰基氨基甲基-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉，3′- 羟基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并 利福霉素，3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6- 基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)- 八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基- 3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙基氨基甲酰基甲基-1- 哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨基甲酰基-1- 哌啶基]苯并嗪并利福霉素，5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻 唑并利福霉素，5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-5′-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉 素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福 霉素，5′-[(2S，5R)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻唑并利福霉 素，5′-[(2R，5S)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素， 5′-[4-N，N-二甲基氨基-1，哌啶基]苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基- 5′-[(2S，5R)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-5′-[(2R，5S)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻 唑并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰基氨基-l-哌啶基]苯并嗪并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶 基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰基氨 基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[(3R)-N，N-二甲基氨基-1- 吡咯烷基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[(3S)-N，N-二甲基氨基-1-吡 咯烷基]苯并嗪并利福霉素，5′-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯 并噻唑并利福霉素，5′-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻唑并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-5′-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻 唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基-5′-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基] 苯并噻唑并利福霉素，3′-羟基-5′-[3-羟基-1-氮杂环丁基]苯并嗪并利 福霉素，和25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[3-羟基-1-氮杂环丁基]苯并嗪 并利福霉素。
22.权利要求1的化合物，其中该式(I)的化合物选自：4′-氟-5′-(4- 异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并嗪并 利福霉素，4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，4′-甲氧基- 6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，4’，6’-二氟-5′-[(3R，5S)- 3，5-二甲基-]-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素，4′-氟-6′-甲氧基-5′- [(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，4′-氟 -5′-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙 酰基-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基 -4′-氟-5′-(]-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲 基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′- (3-甲基-l-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4’，6’-二氟-5′- [(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′- 氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪 并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基] 苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)- 5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″- 二羟基丙基碳氧基)-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-4′-氟-5′-(]-哌嗪基)苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-4′-氟-5′- (3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟 基丙基碳氧基)-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉 素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-4’，6’-二氟-5′- [(3R，5S)-3，5-二甲基-]-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25- (2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡 咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″- 二羟基丙基碳氧基)-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯并 嗪并利福霉素，4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，4′-氟 -5′-(1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻 唑并利福霉素，4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉 素，4’，6’-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素， 4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻 唑并利福霉素，4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基]苯并噻唑并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-(4-异丁基-l-哌嗪基)苯并噻唑并利福 霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱 乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基 -4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙 酰基-4’，6’-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b] 吡啶-6-基]苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-[5-氨基-3-氮 杂双环[3.1.0]基-3-基]苯并噻唑并利福霉素，3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二 甲基哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪 基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基) 苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲 基哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)- 3，5-二乙基哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((4aR，7aR)八氢-1H- 吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((4aS，7aS)八氢-1H- 吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((8aR)-八氢吡咯基 [1，2-a]吡嗪)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((8aR)-八 氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((8aS)-八氢吡咯 基[1，2-a]吡嗪)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((8aS)- 八氢吡咯基[1，2-a]吡嗪)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基- 5′-(4-甲基哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨 基甲酸酯)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(乙基哌啶基 -4-基氨基甲酸酯)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((3Z)-4-(氨基甲基)吡 咯烷基-3-酮 O-甲基污)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(5-氮杂螺[2.4] 庚烷-7-氨基-5-基)苯并嗪并利福霉素，和3′-羟基-5′-(5-氨基吡咯烷基) 苯并嗪并利福霉素。
23.一种含有药学可接受载体或稀释剂和式(I)的化合物的药物组 合物。
24.一种杀死、治疗或预防哺乳动物中微生物感染的方法，该方法 包括给该动物施用足以治疗或预防微生物感染量的的权利要求23的药 物组合物。
25.权利要求24的方法，其中该药物组合物经口服、局部、静脉 内、肌肉内或皮下给药。
26.一种在动物中预防、稳定或抑制微生物的生长，或者杀死微 生物的方法，该方法包括使该微生物或对微生物生长敏感的部位与足 够治疗或预防微生物感染量的式(I)的化合物结肠。
27.权利要求26的方法，其中所述的量介于0.001-1000mg。
28.权利要求27的方法，其中所述的量介于0.001-100mg。
29.权利要求27的方法，其中所述的量介于0.01-50mg。
30.权利要求29的方法，其中所述的量介于1-25mg。
31.权利要求30的方法，其中所述的量介于2.5-25mg。
32.权利要求27的方法，其中该化合物以1-100mg的初始剂量施 用1至连续7天，随后0.005-10mg的维持剂量每1-7天施用1次。
33.权利要求26的方法，其中该感染是原生动物、细菌、病毒或 真菌感染。
34.权利要求24的方法，其中该微生物感染是细胞内感染。
35.权利要求34的方法，其中该细胞内感染由专性细胞内细菌 (bacterium)引起。
36.权利要求35的方法，其中该专性细胞内细菌选自：Anaplasma bovis，A.caudatum，A.centrale，A.marginale，A.ovis，A.phagocytophila， A.platys，Bartonella bacilliformis，B.clarridgeiae，B.elizabethae， B.henselae，B.henselae phage，B.quintana，B.taylorii，B.vinsonii，Borrelia afzelii，B.andersonii，B.anserina，B.bissettii，B.burgdorferi， B.crocidurae，B.garinii，B.herfnsii，B.japonica，B.miyamotoi，B.parkeri， B.recurrentis，B.turdi，B.turicatae，B.valaisiana，Brucella abortus， B.melitensis，肺炎衣原体，鹦鹉衣原体，沙眼衣原体，Cowdria runzinantium，Coxiella burnetii，Ehrlichia canis，E.chaffeensis，E.equi， E.ewingii，E.muris，E.phagocytophila，E.platys，E.risticii， E.ruminantium，E.sennetsu，Haemobartonella canis，H.felis，H.murais， Mycoplasma arthriditis，M.buccale，M.faucium，M.fer7ne7itans， M.genitalium，M.hominis，M.laidlawii，M.lipophilum，M.orale， M.penetrans，M.pirum，M.肺炎e，M.salivarium，M.spermatophilum， Rickettsia australis，R.conorii，R.felis，R.helvetica，R.japonica， R.massiliae，R.montanensis，R.peacockii，R.prowazekii， R.rhipicephali，R.rickettsii，R.sibirica，和R.typhi。
37.权利要求24的方法，其中该细胞内感染是由专性细胞内原生 动物引起的。
38.权利要求37的方法，其中该专性细胞内原生动物选自 Brachiola vesicularum，B.connori，Encephalitozoon cuniculi，E.hellem， E.intestinalis，Enterocytozoon bieneusi，Leishmania aethiopica， L.amazonensis，L.braziliensis，L.chagasi，L.donovani，L.donovani chagasi，L.donovani donovani，L.donovani infantum，L.enriettii， L.guyanensis，L.infantum，L.major，L.mexicaiia，L.pananiensis， L.peruviana，L.pifanoi，L.tarentolae，L.tropica，Microsporidium ceylonensis，M.africanum，Nosema connori，Nosema ocularum， N.algerae，Plasmodiwn berghei，P.brasilianum，P.chabaudi，P.chabaudi adami，P.chabaudi chabaudi，P.cynomolgi，P.falciparum，P.fragile， P.gallinaceum，P.knowlesi，P.lophurae，P.malariae，P.ovale， P.reichenowi，P.sifniovale，P.simium，P.vinckei petteri，P.vinckei vinckei，P.vivax，P.yoelii，P.yoelii nigeriensis，P.yoelii yoelii， Pleistophora anguillarum，P.hippoglossoideos，P.mirandellae，P.ovariae， P.typicalis，Septata intestinalis，Toxoplasma gondii，Trachipleistophora hominis，T.anthropophthera，Vittaforma corneae，Trypanosoma avium，T.brucei，T.brucei brucei，T.brucei gambief2se，T.brucei rhodesiense，T.cobitis，T.congolense，T.cruzi，T.cyclops，T.equiperdnm， T.evansi，T.dionisii，T.godf eyi，T.grayi，T.lewisi，T.mega，T.microti， T.pestanai，T rangeli，T rotatorinm，T simiae，T theileri，T varani， T.vespertilionis，和T.vlvax。
39.权利要求34的方法，其中该细胞内感染由细胞内真菌引起。
40.权利要求39的方法，其中该细胞内真菌是荚膜组织胞浆菌或 假丝酵母菌属的一种。
41.权利要求34的方法，其中该细胞内感染由病毒引起。
42.权利要求24的方法，该方法进一步包括与有效治疗量的抗真 菌剂、抗病毒剂、抗细菌剂和抗原生动物药联合给药。
43.权利要求24的方法，其中该动物是人。
44.一种治疗患有由细菌性感染引起或造成的病症的动物的方法， 该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物。
45.权利要求44的方法，其中该病症选自社会获得性肺炎，上和 下呼吸道感染，皮肤和软组织感染，骨和关节感染，和医院获得性肺部 感染。
46.权利要求44的方法，其中该感染是由选自金黄色葡萄球菌，表 皮葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌，肠球菌属，M.catarrhalis和流 感嗜血杆菌的细菌引起的。
47.权利要求44的方法，其中该感染由革兰氏阳性球菌引起。
48.权利要求的方法47，其中该革兰氏阳性球菌是耐药的。
49.一种预防动物患有细菌引起或造成的病症的方法，该方法包括 给哺乳动物使用预防有效量的式(I)化合物的药物组合物。
50.权利要求49的方法，其中该病症选自社会获得性肺炎，上和 下呼吸道感染，皮肤和软组织感染，骨和关节感染，和医院获得性肺部 感染。
51.权利要求49的方法，其中该细菌选自金黄色葡萄球菌，表皮 葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌，肠球菌属，M.pneumoniae， M.catarrhalis，C.pneumoniae，K.pneumoniae，L.pneumophila，和流感嗜 血杆菌。
52.权利要求49的方法，其中该细菌是革兰氏阳性球菌。
53.权利要求52的方法，其中该革兰氏阳性球菌耐药性。
54.一种在需要其的患者中治疗或预防动脉粥样硬化有关疾病恶 化的方法，该方法包括给该患者施用足以治疗或预防动脉粥样硬化有 关疾病恶化的式(I)的化合物。
55.权利要求54的方法，其中该化合物的施用量为0.001-100mg。
56.权利要求55的方法，其中该化合物的施用量为0.1-50mg。
57.权利要求56的方法，其中该化合物的施用量为1-25mg/周。
58.权利要求56的方法，其中该化合物的施用量为2.5-25mg/天。
59.权利要求55的方法，其中该化合物该化合物以1-100mg的初 始剂量施用1至连续7天，随后0.005-10mg的维持剂量每1-7天施用1 次。
60.权利要求54的方法，进一步包括给该患者施用抗炎药、抗细 菌剂，血小板凝集抑制剂、抗凝剂、解热剂或降脂药。
61.权利要求60的方法，其中给该患者施用抗炎药。
62.权利要求61的方法，其中该抗炎药是布洛芬，meloxicam，塞 来昔布，罗非昔布，阿司匹林，地塞米松，甲泼尼龙，泼尼松龙，或强的 松。
63.权利要求60的方法，其中给该患者施用抗细菌剂。
64.权利要求63的方法63，其中该抗细菌剂是阿奇霉素，克拉霉 素，红霉素，加替霉素，左氟沙星，阿莫西林，甲硝唑，青霉素G，青霉 素V，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，萘夫西林，氨苄西林， 羧苄青霉素，替卡西林，美洛西林，哌拉西林，阿洛西林，替莫西林， cepalothin，头孢吡硫，头孢拉定，头孢噻啶，头孢唑啉，头孢孟多，头 孢呋辛，头孢氨苄，头孢罗齐，头孢克洛，氯拉卡比，头孢西丁，头孢 氰唑，头孢噻污，头孢唑污，头孢曲松，头孢哌酮，头孢他啶，头孢克 污，头孢泊污，头孢布坦，头孢地尼，头孢比隆，头孢平，BAL5788， BAL9141，亚胺培南，ertapenem，美罗匹宁，astreonam，克拉维酸钾， 舒巴克坦，他巴克坦，链霉素，新霉素，卡那霉素，paromycin，庆大霉 素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，奈替米星，大观霉素，西索米星， dibekalin，异帕米星，四环素，金霉素，地美环素，米诺环素，土霉素， 美他环素，多西环素，telithromycin，ABT-773，林可霉素，克林霉素， 万古霉素，oritavancin，dalbavancin，替考拉宁，喹奴普丁和达福普汀， 磺胺类，对氨基苯甲酸，磺胺嘧啶，磺胺异唑，磺胺甲唑，磺胺杀 利定，linezolid，萘啶酮酸，喹酸，诺氟沙星，甲氟哌酸，依诺沙星， 氧氟沙星，环丙沙星，替马氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，葛帕沙星， 司帕沙星，曲伐沙星，克林沙星，莫西沙星，格米沙星，sitafloxacin，达 帕托霉素，garenoxacin，雷冒拉宁，faropenem，多粘菌素，tigecycline， AZD2563，或甲氧苄啶。
65.权利要求60的方法，其中该降脂药是一种他汀。
66.权利要求65的方法，其中该他汀是阿托伐他汀，rosuvastatin， lovastatin，辛伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，或氟伐他汀。
67.权利要求54的方法，其中该动脉粥样硬化有关疾病是冠状动 脉病，心肌梗塞，心绞痛，中风，脑部缺血，间歇性跛行，坏疽，肠系膜 缺血，颞动脉炎或肾动脉狭窄。
68.权利要求54的方法，其中，在施用该化合物之前，该患者被诊 断为患有所述的动脉粥样硬化有关疾病。
69.一种降低被鉴定为具有增高水平的C-反应性蛋白质的患者中 的C-反应性蛋白质水平的方法，该方法包括给该患者施用足以降低C- 反应性蛋白质水平的式(I)的化合物。
70.权利要求69的方法，其中该方法进一步包括在施用所述的化 合物后定期监测该患者中C-反应性蛋白质水平的步骤。
71.权利要求69的方法，其中该化合物的施用量为0.001-100mg。
72.一种在需要其的患者中减少巨噬细胞或泡沫细胞内肺炎衣原 体(Chlamydia pneumoniae)复制的方法，该方法包括给该患者施用有效 减少该患者中肺炎衣原体在巨噬细胞或泡沫细胞中复制量的式(I)的化 合物。
73.权利要求72的方法，其中该化合物的施用量为0.001-100mg。
74.一种在患者中治疗巨噬细胞或泡沫细胞内持久性肺炎衣原体 感染的方法，该方法包括给该患者施用治疗患者中巨噬细胞或泡沫细 胞内肺炎衣原体感染有效量的式(I)的化合物。
75.权利要求74的方法，其中该化合物的施用量为0.001-100mg。
76.一种药物组合物，含有(i)0.001％-5％重量/体积(w/v)的式(I) 化合物和(ii)足以局部施用给患者的药学可接受载体。
77.权利要求76的组合物，其中该化合物的量为0.01％-3.0％ w/v。
78.权利要求76的组合物，其中该化合物的量为0.1％-1.0％w/v。
79.权利要求78的组合物，其中该化合物的量为0.1％-0.4％w/v。
80.权利要求76的药物组合物，进一步包括浸渍该化合物的多孔 介质，该介质是适合插入患者耳内的介质。
81.权利要求80的药物组合物，其中该多孔介质是含有选自海 绵、纱布、棉花和羟基纤维素的底物的耳线。
82.权利要求76的药物组合物，其中该组合物进一步含有促渗 剂。
83.权利要求82的药物组合物，其中该促渗剂选自醇类，多元醇， 亚砜类，酯类，酮类，酰胺类，油酸酯类，表面活性剂，链烷酸，内酰胺 化合物，烷醇，和其混和物。
84.一种治疗或预防患者中细菌性耳部感染的方法，该方法包括局 部给该患者的耳部施用治疗或预防患者的耳部感染有效量的式(I)的化 合物。
85.权利要求84的方法，其中该患者是人。
86.权利要求84的方法，其中该耳部感染是中耳炎。
87.权利要求86的方法，其中该中耳炎是急性中耳炎。
88.权利要求86的方法，其中该中耳炎是存在渗漏的中耳炎。
89.权利要求86的方法，其中该中耳炎是慢性中耳炎。
90.权利要求84的方法，其中该耳部感染是外耳炎。
91.权利要求90的方法，其中该外耳炎是急性外耳炎。
92.权利要求90的方法，其中该外耳炎是慢性外耳炎。
93.权利要求90的方法，其中该外耳炎是恶性外耳炎。
94.权利要求84的方法，其中该化合物被施用到患者的鼓膜或外 听觉道。
95.权利要求84的方法，其中该患者已经接受或将接受耳部手 术。
96.权利要求95的方法，其中该化合物被施用道已经或即将接受 手术的耳部区域。
97.权利要求95的方法，其中该手术是镫骨切除术，鼓成形术，耳 鼓管插入，肿瘤的摘除或耳蜗植入手术。
98.权利要求95的方法，其中该组合物在手术之前和之后的7天 内给药。
99.权利要求84法，其中该方法进一步包括酸化疗法。
100.权利要求99的方法，其中酸化疗法包括将乙酸溶液施用到该 患者的耳部。
101.权利要求84的方法，其中该微生物感染由链球菌属.，流感嗜 血杆菌，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarhalis)，Staphylococcus intermedius，Pseudomonas spp.，Proteus spp.，或Escherichia coli引起。
102.权利要求84的方法，其中给该患者施用1-4滴的含有所述化 合物的药物组合物，其中该化合物的含量为0.001％-5％w/v。
103.权利要求102的方法，其中该化合物的量为0.01％-3％w/v。
104.权利要求103的方法，其中该化合物的量为0.01％-1％w/v。
105.权利要求104的方法，其中该化合物的量为0.1％-0.4％w/v。
106.权利要求105的方法，其中该化合物施用时间为1-14天。
107.权利要求106的方法，其中该化合物施用时间为3-7天。
108.权利要求84的方法，其中该方法进一步包括给该患者施用第 二治疗剂。
109.权利要求108的方法，其中该第二治疗剂是麻醉剂。
110.权利要求109的方法，其中该麻醉剂选自苯佐卡因，苦味酸 布坦本，丁卡因，二丁卡因，丙胺卡因，依替卡因，甲哌卡因，布比卡 因，和利多卡因。
111.权利要求108的方法，其中该第二治疗剂是抗炎剂。
112.权利要求111的方法，其中该抗炎药是非甾族抗炎药。
113.权利要求112的方法，其中该非甾类抗炎药选自detoprofen， 双氯灭酸，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，消炎痛，酮洛 芬，mechlofenameate，甲氯灭酸，meloxicam，nabumeone，萘普生钠， 丙嗪，吡罗昔康，舒林酸，托美丁g，塞来昔布，罗非昔布，水杨酸胆碱， salsate，水杨酸钠，水杨酸镁，阿司匹林，布洛芬，对乙酰氨基酚，对乙 酰氨基酚，和假麻黄碱。
114.权利要求111的方法，其中该抗炎药是甾族化合物。
115.权利要求114的方法，其中该甾族化合物选自氢化可的松，强 的松，氟泼尼龙，去炎松，地塞米松，倍他米松，可的松，泼尼松龙，去 炎松，甲泼尼龙，氟轻松，氟氢缩松acetonide，和氟米龙。
116.权利要求108的方法，其中该第二治疗剂是抗微生物药。
117.权利要求116的方法，其中该抗微生物药选自阿奇霉素，克 拉霉素，红霉素，加替霉素，左氟沙星，阿莫西林，甲硝唑，青霉素G， 青霉素V，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，萘夫西林，氨苄 西林，羧苄青霉素，替卡西林，美洛西林，哌拉西林，阿洛西林，替莫 西林，cepalothin，头孢吡硫，头孢拉定，头孢噻啶，头孢唑啉，头孢孟 多，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢罗齐，头孢克洛，氯拉卡比，头孢西丁， 头孢氰唑，头孢噻污，头孢唑污，头孢曲松，头孢哌酮，头孢他啶，头 孢克污，头孢泊污，头孢布坦，头孢地尼，头孢比隆，头孢平，BAL5788， BAL9141，亚胺培南，ertapenem，美罗匹宁，astreonam，克拉维酸钾， 舒巴克坦，他巴克坦，链霉素，新霉素，卡那霉素，paromycin，庆大霉 素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，奈替米星，大观霉素，西索米星， dibekalin，异帕米星，四环素，金霉素，地美环素，米诺环素，土霉素， 美他环素，多西环素，telithromycin，ABT-773，林可霉素，克林霉素， 万古霉素，oritavancin，dalbavancin，替考拉宁，喹奴普丁和达福普汀， 磺胺类，对氨基苯甲酸，磺胺嘧啶，磺胺异唑，磺胺甲唑，磺胺杀 利定，linezolid，萘啶酮酸，喹酸，诺氟沙星，甲氟哌酸，依诺沙星， 氧氟沙星，环丙沙星，替马氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，葛帕沙星， 司帕沙星，曲伐沙星，克林沙星，莫西沙星，格米沙星，sitafloxacin，达 帕托霉素，garenoxacin，雷冒拉宁，faropenem，多粘菌素，tigecycline， AZD2563，和甲氧苄啶。
118.权利要求108的方法，其中该第二治疗剂是锌盐。
119.权利要求118的方法，其中该锌盐选自硫酸锌，氯化锌，醋酸 锌，酚磺酸锌，硼酸锌，溴化锌，硝酸锌，甘油磷酸锌，苯甲酸锌，碳酸 锌，柠檬酸锌，六氟硅酸锌，二醋酸锌三水合物，氧化锌，过氧化锌， 水杨酸锌，硅酸锌，锡酸锌，鞣酸锌，钛酸锌，四氟硼酸锌，葡萄糖酸 锌，和甘氨酸锌。
120.权利要求108的方法，其中该化合物和该第二治疗剂彼此在 24小时内施用。
121.一种在患者中治疗患有Clostridium difficile的感染或预防 Clostridium difficile的感染的方法，该方法包括给该患者施用治疗该患 者有效量的式(I)的化合物。
122.权利要求121的方法，其中该化合物的施用量为0.1-1000mg/ 天。
123.权利要求122的方法，其中该化合物的施用量为1-100mg/ 天。
124.权利要求123的方法，其中该化合物的施用量为1-50mg/天。
125.权利要求124的方法，其中该化合物的施用量为1-25mg/天。
126.权利要求121的方法，其中该化合物施用1-14天。
127.权利要求126的方法，其中该化合物施用3-7天。
128.权利要求121的方法，其中该化合物作为单一剂量施用。
129.权利要求121的方法，其中该化合物以5-100mg的初始剂量 施用，随后施用3-7天的1-50mg的后续剂量。
130.一种药物包装，含有(i)有效治疗患有Clostridium difficile的 感染的患者或者预防该患者感染Clostridium difficile有效量的式(I)化 合物；和(ii)指导施用该化合物给该患者治疗或预防Clostridium difficile 感染的说明书。
131.权利要求130的药物包装，其中该化合物的单位剂量为0.1- 100mg。
132.权利要求131的药物包装，其中该化合物的量为0.1-50mg。
133.权利要求132的药物包装，其中该化合物的量为1-50mg。
134.权利要求133的药物包装，其中该化合物的量为1-25mg。
135.一种治疗患有由沙眼衣原体或淋巴奈瑟氏球菌感染引起的性 传播疾病的患者的方法，该方法包括给该患者施用式(I)的化合物。
136.权利要求135的方法，其中该化合物的施用量为0.1-100mg。
137.权利要求136的方法，其中该化合物的施用量为0.1-50mg。
138.权利要求137的方法137，其中该化合物的施用量为1-25 mg。
139.一种治疗患有沙眼衣原体或N.gonorrlaoeae的感染的患者的 方法，该方法包括给该患者施用治疗该患者有效量的式(I)化合物。
140.权利要求139的方法，其中该化合物的施用量为0.1-100mg。
141.权利要求140的方法，其中该化合物的施用量为0.1-50mg。
142.权利要求141的方法，其中该化合物的施用量为1-25mg。
143.一种药物包装，含有(i)治疗由沙眼衣原体或淋巴奈瑟氏球菌 感染引起的性传播疾病有效量的式(I)化合物；和(ii)施用该化合物给该 患者的说明书。
144.权利要求143的药物包装，其中该化合物的量为0.1-100mg。
145.权利要求144的药物包装，其中该化合物的量为0.1-50mg。
146.权利要求145的药物包装，其中该化合物的量为1-25mg。
147.一种治疗患有倍增形式和非倍增形式的感染的方法，该方法 包括给该患者施用(i)式(I)的利福霉素类似物；和(ii)有效抵抗倍增形式 的杆菌的抗生素，其中该利福霉素类似物以足以治疗非倍增形式的该 杆菌的量和持续时间施用，并且第二抗生素以有效治疗倍增形式的该 杆菌的量和持续时间施用。
148.权利要求147的方法，其中有效对抗倍增形式的杆菌的抗生 素是以减少患者中存在的杆菌至少于约106个生物体/mL的量和持续 时间施用给该患者，和该利福霉素抗生素随后以使该杆菌的存在减少 至或低于象征该感染已被治疗的水平的量和持续时间施用给该患者。
149.一种治疗细菌性感染的方法，该方法包括的步骤：a)通过给患 者施用足以治疗该复制期或原生小体期的细菌性感染的时间和量来治 疗复制期或原生小体期的衣原体生命周期，和b)通过给患者施用足以 治疗隐蔽期的细菌性感染的量的式(I)化合物来治疗隐蔽期的感染。
150.权利要求147的方法，其中该感染由炎性疾病引起。
151.权利要求150的方法，其中该炎性疾病选自哮喘，冠状动脉 病，关节炎，结膜炎，淋巴肉芽肿venerum，子宫经炎，和输卵管炎。
152.权利要求151的方法，其中该慢性疾病是自身免疫性疾病。
153.权利要求152的方法，其中该自身免疫性疾病选自系统性红 斑狼疮、糖尿病、移植物抗宿主病。
154.权利要求147的方法，其中该感染发生在免疫受损的患者 中。
155.权利要求154的方法，其中该免疫受损的患者是感染HIV的 患者或接受化疗或放疗的患者。
156.权利要求147的方法，其中该感染由Staplaylococcus aureus， 表皮葡萄球菌，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，Enterococcus faecium，Clostridium perfringens，化脓链球菌，或肺炎链球菌引起。
157.权利要求147的方法，其中给该患者施用至少30天的所述化 合物。
158.权利要求157的方法，其中给该患者施用至少45天的该化合 物。
159.权利要求158的方法，其中给该患者施用至少10天的该化合 物。
160.权利要求159的方法，其中给该患者施用至少180天的该化 合物。
161.一种治疗患有H.pylori的感染的患者的方法，该方法包括给 该患者施用治疗该患者有效量的式(I)化合物。
162.权利要求161的方法，其中该化合物的施用量为0.1-1000 mg/天。
163.权利要求162的方法2，其中该化合物的施用量为1-100mg/ 天。
164.权利要求163的方法，其中该化合物的施用量为1-50mg/ 天。
165.权利要求164的方法，其中该化合物的施用量为1-25mg/ 天。
166.权利要求161的方法，其中该化合物施用1-14天。
167.权利要求166的方法，其中该化合物施用3-7天。
168.权利要求161的方法，其中该化合物施用单剂量。
169.权利要求161的方法，其中该化合物以1-100mg的单一剂 量给药，随后以0.1-50mg的后续剂量施用3-7天。
170.权利要求161的方法，进一步包括给该患者施用质子泵抑制 剂或铋制剂。
171.权利要求170的方法，其中该质子泵抑制剂选自奥美拉唑，兰 索拉唑，来明拉唑，泮托拉唑和robeprazole。
172.权利要求170的方法，其中该铋制剂选自胶体次柠檬酸铋和 次水杨酸铋。
173.一种药物包装，含有(i)治疗患有H.pylori感染的患者有效量 的式(I)化合物；和(ii)将该化合物施用给该患者用于治疗或预防H.pylori 感染的说明书。
174.权利要求173的药物包装，其中该化合物是0.1-100mg的 单位剂量。
175.权利要求174的药物包装，其中该化合物的量为0.1和50 mg。
176.权利要求175的药物包装，其中该化合物的量为1-50mg。
177.权利要求176的药物包装，其中该化合物的量为1-25mg。
178.权利要求173的药物包装，进一步含有质子泵抑制剂或铋制 剂。
179.权利要求178的药物包装，其中该质子泵抑制剂选自奥美拉 唑，兰索拉唑，来明拉唑，泮托拉唑和robeprazole。
180.权利要求178的药物包装，其中该铋制剂选自胶体次柠檬酸 铋和次水杨酸铋。

说明书全文

本发明涉及抗微生物剂的领域。

人类对抗生素的使用可以被视为是许多重大事件中的一个进化性 尝试，从这个窗口可以看出现实中存在非完全自然选择的操纵。在50 年中，许多种类和菌株的致病和共生菌对抗生素产生耐受，而事实上许 多遭遇耐受的抗生素在全世界范围内一味地增加。结果是，曾经很容易 用化疗治疗的感染可能不再如此被治愈。显然耐药性的发展和传播可 以归因于抗生素的应用和过度使用。细菌性感染对抗生素治疗的增强 了的耐药性已经被广泛报导并且目前变为一个普遍共识的医学问题， 特别是在医院感染中。参见，例如，Jones等，Diagn.Microbiol.Infect.Dis. 31：379-388，1998；Murray，Adv.Intern.Med.42：339-367，1997；和Nakae， Microbiologia 13：273-284，1997。

在整个发达国家中公众和政府关注到对化疗的抗微生物剂耐受性 在引起人体疾病的细菌中流行性增高。存在许多无法有效治疗的病原 体，并且耐受已使用药物的菌株数量持续增加。由此需要新的抗微生 物剂和改进方法来治疗和预防这些病原体引起的感染。

                    发明概述

本发明特征在于可以用作治疗或预防多种微生物性感染的治疗剂 的利福霉素类似物。

所以的一方面，本发明特征在于式(I)的化合物：

在式(I)中，A是H，OH，O-(C1-C6烷基)，或O-(C1-C4烷芳基)；W是O，S或NR1，其中R1是H或C1-C6烷基；X是H或COR2，其中R2是C1- C6烷基，它可以被1-5个羟基取代，或是O-(C3-C7烷基)，它可以被1- 4个羟基；各个Y和Z独立地是H，C1-C6烷氧基或Hal；和R4具有下 式：

对于表示R4的式，当m和n分别为1时，R5和R6分别是H，或R5 和R6一起是＝O；R7和R10一起构成单键或C1-C3连接基，R7和R12一起 构成单键或C1-C2连接基，或R7和R14一起构成单键或C1连接基；R8 是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R8和R12一起构成单键，或R8和 R9一起是＝N-OR18，其中R18是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R9是H， C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R9和R8一起是＝N-OR18；R10是H，C1- C6烷基或C1-C4烷芳基，或R10和R17一起构成C1-C3烷基连接基，或R10 和R11一起是＝O；R11是H，R12是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基；R13 和R15分别是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R14是H，C1-C6烷基或 C1-C4烷芳基；R16是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C6-C12芳基，杂芳基， C1-C4烷芳基，或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12一起构成C2-C4烷基连 接基，或R16和R10一起构成C1-C2烷基连接基；和R17是H，C1-C6烷基， COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19， SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C1-C12芳基，C1-C4烷芳基， 杂芳基或C1-C4烷杂芳基，和其中2个碳和多个碳的烷基连接基各自可 以含有非连位O，S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基。

当m是0和n是1时，R7和R10一起构成单键或C1-C4连接基，R7 和R12一起构成单键或C1-C3连接基，或R7和R14一起构成单键或 C1-C2连接基；R8、R9和R11分别是H；R15是H，C1-C6烷基或C1-C4烷 芳基；R10是H；R12是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，R12和R13一起构 成-CH2CH2连接基，或R12和R16一起构成C2-C4烷基连接基；R13是H， C1-C6烷基，C1-C4烷芳基；R14是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；R16是 H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基或C1- C4烷杂芳基，或R16和R12一起构成C2-C4烷基连接基；和R17是H， C1-C6烷基，COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19， CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基，和其中各个2个碳或多个碳的 烷基连接基可以含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基， COR24，CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24， SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基， 杂芳基或C1-C4烷杂芳基。

另外，对于式(I)的化合物，A是OH；X是H；W，Y和Z如上所述； 和R4选自下列基团：

和

其中R21是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂 芳基，C1-C4烷芳基，或C1-C4烷杂芳基，R10是H，C1-C6烷基，COR19， CO2R19或CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或 SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基， 或C1-C4烷杂芳基。

其中R21是H，C1- C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20是H， C1-C6烷基，COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19， CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基。

另外，A是H或OH；X是H或COCH3；W，Y，和Z如上所述；和R4 是

条件是Y和Z的一个或两者是卤素。

另外，A是H或OH；X是H或COCH3；W，Y，和Z如上所述；和

R4是

其中R22是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基， 杂芳基，C1-C4烷芳基，C1-C4烷杂芳基，COR24，CO2R24，CONHR24， CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24，其中R24是 C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基，和r 是1-2。

另外，A是H或OH；X是H或COCH3；W，Y，和Z如上所述；和R4 是

其中R21是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1- C4烷芳基，或C1-C4烷杂芳基。

另外，A是H或OH；X是H或COCH3；W，Y，和Z如上所述；和R4 是

其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H， C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基，C1-C4烷杂芳基，COR24， CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基 或C1-C4烷杂芳基，r是1-2，和s是0-1。

另外，A是H或OH；X是H或COCH3；W，Y，和Z如上所述；和R4 是

其中R22是H，C1-C6烷基，COR24， CO2R24，COCNHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基 或C1-C4烷杂芳基。

在一实施方式中，A是H或OH；X是H或COCH3；W，Y，和Z如上 所述；和R4是

其中Y和Z中的一个或两者是F。

在另一实施方式中，W是O；Y是H；Z是H；A是OH，X是H或 COCH3，和R4是

其中R5和R6分别是H，或R5和R6一起是＝O，R8、 R9、R12、R13和R15分别是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，R10和R11 分别是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R10和R11一起是＝O，R17是H， C1-C6烷基，COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19， CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基。

在另一实施方式中，W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH，X是H或COCH3，和R4是

在另一实施方式中，W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH，X是H或COCH3，和R4是

在一实施方式中，W是O；Y是H；Z是H；X是H或COCH3；A是 H或OH；和R4选自：

其中R20和R21如 上所述，或W是O；Y是H；Z是H；X是H或COCH3，A是H或OH； 和R4是：

其中R17和R23分别独立地是H，C1-C6 烷基，COR24，CO2R24或CONHR24，其中R24是C1-C6烷基，C1-C4烷芳 基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基，或

W是O，Y是H，Z是H，X是COCH3，A是OH，和R4选自 其中R16和R17如上所述。

本发明特别描述还在于药物组合物，其含有式(I)的化合物和药学 可接受载体或稀释剂。

另一方面，本发明特别描述在于一种杀死、治疗或预防动物，优选 哺乳动物且首选人体中的微生物感染的方法，它包括给该动物施用本 发明的药物组合物。本发明进一步特别描述治疗或预防与此类微生物 感染有关的疾病。此类治疗或预防的方法可以包括口服、局部、静脉 内、肌肉内或皮下施用本发明的组合物。

本发明还特别描述一种用治疗或预防患者中动脉粥样硬化有关疾 病的发展的方法，该方法通过给该患者施用治疗或预防患者中动脉粥 样硬化有关疾病的发展有效量的式(I)的化合物。患者通常被诊断为患 有动脉粥样硬化有关疾病(或处于发展为该疾病的增高危险性下)或者 在施用式(I)的化合物之前具有就是被肺炎衣原体感染的巨噬细胞或泡 沫细胞。

本发明还特别描述一种在需要其的患者中降低C-反应性单胞蛋白 质的水平的方法，该方法通过给该患者施用降低患者中C-反应性蛋白 质水平有效量的式(I)的化合物。在一实施方式中，该患者已经被诊断患 有细菌性感染。在另一实施方式中，该患者已被诊断为存在被肺炎衣原 体感染的巨噬细胞或泡沫细胞。

本发明还特征描述一种在需要其的患者中减少肺炎衣原体在巨噬 细胞或泡沫细胞中的复制的方法，该方法通过给该患者施用减少肺炎 衣原体在患者的巨噬细胞或泡沫细胞中复制有效量的式(I)的化合物。

本发明还特征描述一种治疗患者中的巨噬细胞或泡沫细胞的持久 性肺炎衣原体感染的方法，它通过给该患者施用治疗患者中的巨噬细 胞或泡沫细胞的肺炎衣原体感染有效量的式(I)的化合物。

本发明还特别描述一种治疗与肺炎衣原体的感染有关的慢性疾 病，该方法通过给该患者施用治疗该感染有效量的式(I)的化合物。

在上述任一方面中，式(I)的化合物的剂量一般是约0.001-1000mg/ 天。该化合物可以每天给药(例如，一个口服剂量为2.5-25mg/天)或少 次给药(例如，一个口服剂量为5、12.5或25mg/周)。治疗可以是一天 至一年，或更长时间。在一实施方式中，式(I)的化合物是以2.5-100mg 的初始剂量连续施用1-7天，随后维持剂量为0.005-10mg每1-7天给药 一次共1个月、1年，或者患者终生使用。

如果需要，式(I)的化合物可以与一种或多种附加药物联合给药，例 如抗炎药(例如，非甾族抗炎药(NSAIDs；例如detoprofen，双氯灭酸， 二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，消炎痛，酮洛芬， 甲氯灭酸盐，甲氯灭酸，meloxicam，nabumeone，萘普生钠，丙嗪，吡 罗昔康，舒林酸，托美丁，塞来昔布，罗非昔布，阿司匹林，水杨酸胆 碱，双水杨酸酯，和水杨酸钠和镁)和甾族化合物(例如，可的松，地塞米 松，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松龙，强的松，去炎松))，抗微生物剂 (例如，阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，加替霉素，左氟沙星，阿莫西林， 甲硝唑，青霉素G，青霉素V，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西 林，萘夫西林，氨苄西林，羧苄青霉素，替卡西林，美洛西林，哌拉西 林，阿洛西林，替莫西林，cepalothin，头孢吡硫，头孢拉定，头孢噻啶， 头孢唑啉，头孢孟多，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢罗齐，头孢克洛，氯 拉卡比，头孢西丁，头孢氰唑，头孢噻污，头孢唑污，头孢曲松，头孢 哌酮，头孢他啶，头孢克污，头孢泊污，头孢布坦，头孢地尼，头孢比 隆，头孢平，BAL5788，BAL9141，亚胺培南，ertapenem，美罗匹宁， astreonam，克拉维酸钾，舒巴克坦，他巴克坦，链霉素，新霉素，卡那 霉素，paromycin，庆大霉素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，奈替米星，大 观霉素，西索米星，dibekalin，异帕米星，四环素，金霉素，地美环素， 米诺环素，土霉素，美他环素，多西环素，telithromycin，ABT-773，林 可霉素，克林霉素，万古霉素，oritavancin，dalbavancin，替考拉宁，喹 奴普丁和达福普汀，磺胺类，对氨基苯甲酸，磺胺嘧啶，磺胺异唑， 磺胺甲唑，磺胺杀利定，linezolid，萘啶酮酸，喹酸，诺氟沙星，甲 氟哌酸，依诺沙星，氧氟沙星，环丙沙星，替马氟沙星，洛美沙星，氟 罗沙星，葛帕沙星，司帕沙星，曲伐沙星，克林沙星，莫西沙星，格米 沙星，sitafloxacin，达帕托霉素，garenoxacin，雷冒拉宁，faropenem，多 粘菌素，tigecycline，AZD2563，或甲氧苄啶)，血小板凝集抑制剂(例如， 阿昔单抗，阿司匹林，西洛他唑，氯吡格雷，双嘧达莫，表非替得，噻 氯匹定，或替罗非班)，抗凝剂(例如，达肝素，danaparoid，依诺肝素，肝 素，亭扎肝素钠，或华法令)，退热剂(例如，对乙酰氨基酚)，或降脂药 (例如，消胆胺，降胆宁，烟酸，吉非贝齐，普罗布考，ezetimibe，或他汀 类例如阿托伐他汀，rosuvastatin，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西 伐他汀(cerivastatin)和氟伐他汀)。这些附加药物可以在利福霉素类似 物给药的14天、7天、1天、12小时或1小时内给药，或与其同时给 药。附加的治疗剂可以存在于利福霉素类似物的同一或不同药物组合 物中。当存在于不同的药物组合物中时，可以采用不同的给药途径。例 如，式(I)的化合物可以口服给药，而第二药物可以经静脉内、肌肉内或 皮下注射给药。

本发明还特别描述一种用式(I)的化合物涂层的斯腾特印模膏。该 斯腾特印模膏可以是例如用于撑开动脉的丝网管。斯腾特印模膏一般 在血管成形术后插入。

本发明还特别描述用于治疗或预防患者耳部感染的方法和组合 物，其通过将药物组合物口服施用或局部施用至患者的感染耳区(例 如，耳部的鼓膜或外听觉道)，该药物组合物含有治疗有效量的式(I)的 化合物。本发明的组合物和方法还可以用于治疗或预防手术导致的感 染。

本发明还特别描述了双环局部施用给患者耳部的药物组合物，该 药物组合物含有式(I)的化合物和药学可接受赋形剂，施用的剂量能够 减弱患者的感染。按照本发明，式(I)的化合物可以采用0.001％-5％重 量/体积(w/v)，优选0.01％-3％w/v，更优选0.1％-1％w/v，或最优选 0.1％-0.4％w/v的量。式(I)的化合物还可以浸渍在多孔介质(例如，耳线 例如海绵、砂布、棉花或水化纤维素)中，它适合插入到患者的耳内。 如果需要，该组合物还可以包含一种或多种促渗剂(例如，醇类，多元 醇，亚砜类，酯类，酮类，酰胺类，油酸酯类，表面活性剂，链烷酸，内 酰胺化合物，烷醇，或其混和物)。

另一方面，本发明还特别描述一种利用上述组合物治疗或预防患 者中耳部感染的恶化的方法。式(I)的化合物可以通过滴剂或通过插入 利福霉素类似物浸渍的多孔介质到外耳道内至骨膜的方式给药至耳 部。可以用本发明的方法和组合物治疗的耳部感染包括中耳炎和外耳 炎。可以治疗的中耳炎的类型包括，例如，急性中耳炎，渗液性中耳炎 和慢性中耳炎。外耳炎的类型包括急性外耳炎，慢性外耳炎，和恶性外 耳炎。本发明的利福霉素类似物施用至耳部(例如，耳部的鼓膜或外听 觉道)来治疗或预防与中耳炎有关的细菌性感染(例如，流感嗜血杆 菌、粘膜炎莫拉氏菌或肺炎链球菌的感染)或外耳炎中的细菌性感染(例 如中间型链球菌、链球菌属(Streptococcus spp.)、假单胞杆菌属 (Pseudomonas spp.)、变性杆菌属(Proteus spp.)或大肠杆菌属(E.coli)的 感染)。

本发明的方法和组合物还适于治疗与耳部外科处理有关的感染， 例如鼓成形术(tympanoplasty)、镫骨切除术、肿瘤的切除或耳蜗植入 术。该组合物还可以在治疗或者可能引起耳部感染的情况之前预防性 应用。由此含有式(I)的化合物的组合物可以给药到将接受手术干预的 耳部区域，在至少手术干预的7天内(之前或之后)。当治疗患有外耳炎 的患者时，也可以进行酸化疗法，该疗法包括将醋酸溶液施用到患者的 耳部。

通常，给患者施用1-4滴的本发明的化合物，总量为0.001％-5％ w/v，优选0.01％-3％w/v，更优选0.1％-1％w/v，或最优选0.1％- 0.4％w/v。该组合物可以每天给药(例如，每天一次、二次、三次或四 次)或少次给药(例如，每隔1天给药一次，或每周一次或二次)。治疗 可以持续1-21，希望1-14天，或甚至3-7天。附加治疗剂，例如抗炎药(例 如，非甾族抗炎或甾族化合物)，麻醉剂，锌盐或其他抗微生物剂，也可 以与本发明的利福霉素类似物一起给药。费甾族抗炎药包括，例如， detoprofen，双氯灭酸，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，消 炎痛，酮洛芬，甲氯灭酸盐，甲氯灭酸，meloxicam，nabumeone，萘普生 钠，丙嗪，吡罗昔康，舒林酸，托美丁，塞来昔布，罗非昔布，水杨酸 胆碱，salsate，水杨酸钠，水杨酸镁，阿司匹林，布洛芬，对乙酰氨基酚， 对乙酰氨基酚，和假麻黄碱和甾族化合物包括，例如，氢化可的松，强 的松，氟泼尼龙，去炎松，地塞米松，倍他米松，可的松，泼尼松龙，甲 泼尼龙，氟轻松，氟氢缩松acetonide，和氟米龙.麻醉剂according to 本发明can be，例如，苯佐卡因，butamben picrate，丁卡因，二丁卡因， 丙胺卡因，依替卡因，甲哌卡因，布比卡因，和利多卡因。锌盐可以是 硫酸锌，氯化锌，醋酸锌，酚磺酸锌，硼酸锌，溴化锌，硝酸锌，甘油磷 酸锌，苯甲酸锌，碳酸锌，柠檬酸锌，六氟硅酸锌，二醋酸锌三水合物， 氧化锌，过氧化锌，水杨酸锌，硅酸锌，锡酸锌，鞣酸锌，钛酸锌，四氟 硼酸锌，葡萄糖酸锌，和甘氨酸锌，并且本发明的抗微生物剂包括，例 如阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，加替霉素，左氟沙星，阿莫西林，甲 硝唑，青霉素G，青霉素V，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林， 萘夫西林，氨苄西林，羧苄青霉素，替卡西林，美洛西林，哌拉西林， 阿洛西林，替莫西林，cepalothin，头孢吡硫，头孢拉定，头孢噻啶，头 孢唑啉，头孢孟多，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢罗齐，头孢克洛，氯拉 卡比，头孢西丁，头孢氰唑，头孢噻污，头孢唑污，头孢曲松，头孢哌 酮，头孢他啶，头孢克污，头孢泊污，头孢布坦，头孢地尼，头孢比隆， 头孢平，BAL5788，BAL9141，亚胺培南，ertapenem，美罗匹宁， astreonam，克拉维酸钾，舒巴克坦，他巴克坦，链霉素，新霉素，卡那 霉素，paromycin，庆大霉素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，奈替米星，大 观霉素，西索米星，dibekalin，异帕米星，四环素，金霉素，地美环素， 米诺环素，土霉素，美他环素，多西环素，telithromycin，ABT-773，林 可霉素，克林霉素，万古霉素，oritavancin，dalbavancin，替考拉宁，喹 奴普丁和达福普汀，磺胺类，对氨基苯甲酸，磺胺嘧啶，磺胺异唑， 磺胺甲唑，磺胺杀利定，linezolid，萘啶酮酸，喹酸，诺氟沙星，甲 氟哌酸，依诺沙星，氧氟沙星，环丙沙星，替马氟沙星，洛美沙星，氟 罗沙星，葛帕沙星，司帕沙星，曲伐沙星，克林沙星，莫西沙星，格米 沙星，sitafloxacin，达帕托霉素，garenoxacin，雷冒拉宁，faropenem，多 粘菌素，tigecycline，AZD2563或甲氧苄啶。这些附加治疗剂可以存在于 与式(I)的利福霉素类似物相同或不同的药物组合物中。当治疗剂存在 于不同药物组合物中时，可以采用不同的给药途径。式(I)的利福霉素类 似物和第二治疗剂，例如也可以在彼此给药24小时内给药，并且抗炎 药例如可以经口服或经静脉内、肌肉内或皮下注射给药。

为了提高搅拌施用含利福霉素类似物的组合物的功效，希望在施 用利福霉素之前至少1小时和至少每天一次减少患者的感染耳部中碎 屑和肉芽组织的量。可以除去碎屑，例如通过抽吸，用含有过氧化氢的 溶液冲洗，烧灼或者利用微型仪器和显微镜进行手工操作。将是被感染 耳部中肉芽组织的量可以通过烧灼的方式，或者通过施用甾族化合物 来完成。

本发明还特别描述了药物包装，其中含有(i)治疗患有耳部感染的 患者有效量的式(I)化合物；和(ii)将该化合物施用到患者耳部的说明 书。本发明还特别描述了一种含有式(I)的利福霉素类似物和药学赋形 剂的容器。如果需要，还可以包括将所述的组合物施用到耳部的涂药 器。希望地，该利福霉素类似物的量可以是0.001％-5％重量/体积(w/v)， 优选0.01％-3％w/v，更优选0.1％-1％w/v，或最优选0.1％-0.4％w/v并 且含量足以治疗至少1、3、5、7、10、14或21天。还可以加入促渗剂 (例如，醇类，多元醇，亚砜类，酯类，酮类，酰胺类，油酸酯类，表面活 性剂，链烷酸，内酰胺化合物，烷醇或其混和物)。

本发明还特别描述了一种治疗与H.pylori的感染有关的慢性胃 炎、胃溃疡或十二指肠溃疡的方法或者预防患者的此类疾病或感染的 方法。该方法包括经口服给该患者施用有效量的式(I)化合物以治疗患 者的步骤。所述的化合物通常是约0.1-1000mg/天(希望约1-100mg/天， 更希望约1-50mg/天，和特别希望约1-25mg/天)。该化合物可以每天给 药(例如，每天一次、二次、三次或四次)或少次给药(例如，每隔一天 一次，或每周一次或二次)。治疗可以是1-21天，希望1-14天或甚至3-7 天。如果需要，利福霉素类似物可以与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑，依 美拉唑，兰索拉唑，来明拉唑，泮托拉唑或robeprazole)，和/或铋制剂 (例如，胶态次枸橼酸铋或碱式水杨酸铋)联合给药。

本发明还特别描述了药物保证，其中包括(i)治疗患者中与H.pylori 感染有关的慢性胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡有效量的式(I)化合物；和 (ii)给患者施用所述化合物的说明书。理想地，该化合物是0.1- 1000mg(例如，1-50mg或5-50mg)的单位量，并且含量足以治疗至少1、 3、5、7、10、14或21天。该保证可以任选地包括质子泵抑制剂和/或 铋制剂。在一实施方式中，式(I)的利福霉素类似物是与质子泵抑制剂和 /或铋制剂的药物组合物。

本发明还特别描述一种治疗患有抗生素相关的细菌性腹泻或 C.difficile的感染的患者或者预防患者的此类疾病或感染的方法。该方 法包括经口服给该患者施用有效量的式(I)的化合物治疗患者的步骤。 所述的化合物一般是约0.-1000mg/天(希望约1-100mg/天，更希望约 1-50mg/天，和特别更希望约1-25mg/天)。该可以每天给药(例如，每 天一次、二次、三次或四次)或少次给药(例如，每隔一天一次，或每周一 次或二次)。治疗可以持续1-21天，希望1-14天或甚至3-7天。在一实 施方式中，利福霉素类似物给药的初始剂量为5-100mg，随后剂量为 1-50mg持续3-7天。本发明的方法也可以采用单剂量(例如，剂量为 5-50mg)。如果需要，式(I)的利福霉素类似物可以与第二抗生素(例如， 甲硝唑或万古霉素)同时或顺序给药。

本发明还特别描述一种药物包装，其中包含(i)治疗患有抗生素相 关的细菌性腹泻或C.difficile的感染的患者有效量的式(I)的化合物；和 (ii)将该化合物施用给该患者用于治疗或预防C.difficile感染的说明 书。理想地，该化合物是1-1000mg(例如，1-50mg或5-50mg)的单位 量，并且含量足以治疗至少1、3、5、7、10、14或21天。

本发明特别描述一种治疗患有沙眼衣原体感染的患者的方法。该 方法包括给该患者施用有效治疗患者量的式(I)的化合物的步骤。在一 实施方式中，该患者施用单一口服剂量的式(I)的化合物。

本发明还特别描述一种药物包装，其中包括(i)单一口服剂量的治 疗患有沙眼衣原体或淋病奈瑟氏球菌感染的患者有效量的式(I)化合物； 和(ii)将该单口服剂量施用给患者的说明书。理想地，该剂量为0.1-100 mg(例如，1-50mg或5-25mg)的量。

本发明还特别描述一种治疗患有与细菌性感染有关的由能够建立 隐蔽相的细菌引起的慢性疾病的方法。该方法包括给患者施用式(I)的 化合物达到足以治疗细菌性感染的隐蔽相的时间和量的步骤。该慢性 疾病可以是炎性疾病。炎性疾病的实例包括但不限于哮喘，冠状动脉病， 关节炎，结膜炎，淋巴肉芽肿venerum(LGV)，子宫经炎和输卵管炎。 该慢性疾病还可以是自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮，糖尿病或 移植物抗宿主病)。

本发明还特别描述一种治疗被诊断为被倍增形式或非倍增形式的 杆菌感染的方法，该方法通过给该患者施用(i)式(I)的利福霉素类似物 和(ii)有效对抗倍增形式的杆菌的第二抗生素，其中两种抗生素以治疗 该患者的量和周期联合给药。

在相关方面，本发明特别描述一种通过施用式(I)的化合物治疗与 持久性细菌性感染有关的慢性疾病或治疗持久性细菌性感染本身的方 法。

在上述方面的优选实施方式中，该持久性细胞内细菌性感染是由 下列引起的：衣原体属(例如，沙眼衣原体，肺炎衣原体(C.肺炎e)，鹦鹉 衣原体，C.suis，眼结膜衣原体(C.pecorum)，C.abortus，C.caviae，猫衣 原体，C.muridarum)，N.hartmannellae，W.chondrophila，S.negevensis，或 P.acanthamoeba。

足以治疗细菌性感染的时间在1周至1年的范围内，如果必要， 也可以延长至个体患者的一生。在更优选实施方式中，治疗时间是至少 30天，至少45天，至少10天，或至少180天。最后，最理想的是该治 疗延长至不再检测到该细菌性感染为止。

式(I)的利福霉素类似物可有效克服耐药革兰氏炎性球菌例如耐甲 氧西林性金黄色葡萄球菌和耐万古霉素性肠球菌，并且有效治疗治疗 社会获得性肺炎、上和下呼吸道感染，皮肤和软组织感染、医院获得性 肺部感染，骨和关节感染，和其他细菌性感染。

本发明的化合物和方法可以用于治疗，例如呼吸道感染，急性细 菌性中耳炎，细菌性肺炎，尿道感染，并发性感染，非并发性感染，肾 盂肾炎，腹内感染，深位abcesses，细菌性脓毒症，皮肤和皮肤结构感 染，软组织感染，骨和关节感染，中枢神经系统感染，菌血症，损伤感 染，腹膜炎，脑膜炎，烧伤后感染，泌尿生殖道感染，胃肠道感染，骨 盆炎性疾病，心内膜炎和其他血管内感染。

本发明的化合物和方法还可以用于治疗与细菌性感染有关的疾 病。例如，细菌性感染可造成炎症，产生动脉粥样硬化、多发性硬化症、 类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨海默氏病，哮喘，肝硬化，牛皮癣，脑 膜炎，胆囊纤维变性，癌症，或骨质疏松症的发病机理。

所以，本发明还特别描述一种治疗与上述细菌性感染有关的疾病 的方法。

本发明的方法可以用于治疗或预防源自不同属的细菌的感染，例 如埃希氏杆菌属，肠杆菌属(Enterobacter spp.)，肠细菌属 (Enterobacteriaceae spp)，克雷白氏杆菌属(Klebsiella spp.)，沙雷氏菌 属(Serratia spp.)，假单胞杆菌属(Pseudomonas spp.)，Acinetobacter spp.， 芽孢杆菌属(Bacillus spp.)，微球菌属(Micro球菌spp.)，节杆菌属 (Arthrobacter spp.)，Peptostrepto球菌spp.，葡萄球菌属 (Staphylococus spp.)，肠球菌属(肠球菌属)，链球菌属(Strepto球菌 spp.)，嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)，奈瑟球菌属(Neisseria spp.)，类 菌体属(Bacteroides spp.)，柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)， Branhamella spp.，沙门氏菌属(Salmonella spp.)，志贺氏菌属(Shigella spp.)，变形杆菌属(Proteus spp.)，梭状芽孢杆菌属(Clostridium spp.)， Enysipelothrix spp.，李斯特菌属(Listeria spp.)，巴斯德菌属 (Pasteurella spp.)，链杆菌属(Streptobacillus spp.)，螺菌属(Spirillum spp.)，梭状螺旋菌属(Fusospirocheta spp.)，密螺旋体属(Treponema spp.)，疏螺旋体疏(Borrelia spp.)，放线菌属(Actinomycetes spp.)，支原 体属(Mycoplasma spp.)，衣原体属(Chlamydia spp.)，立克次氏体属 (Rickettsia spp.)，螺旋体属(Spirochaeta spp.)，军团菌属(Legionella spp.)，分枝杆菌属(Mycobacteria spp.)，尿素原体属(Ureaplasma spp.)， 链霉菌属(Streptomyces spp.)和毛状体属(Trichomoras spp.)。因此，本 发明特别描述一种治疗由于上述属的细菌造成的感染的方法。

可以按照本发明的方法治疗的具体革兰氏阳性细菌性感染包括金 黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪便肠球菌、Entero球菌faecium、 产气荚膜梭状芽孢杆菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、其他链球菌属和 其他梭状芽孢杆菌属的感染。

细菌的多重耐药性菌株可以按照本发明的方法治疗。细菌的耐药 菌株包括耐青霉素、耐甲氧西林、耐喹诺酮、耐大环内酯和/或耐万古 霉素细菌菌株。按照本发明的方法治疗的多样耐药性细菌性感染包括 耐青霉素、耐甲氧西林、耐大环内酯、耐万古霉素和/或耐喹诺酮肺炎 链球菌的感染；耐青霉素-、耐甲氧西林、耐大环内酯、耐万古霉素和/ 或耐喹诺酮金黄色葡萄球菌的感染；耐青霉素、耐甲氧西林、耐大环内 酯、耐万古霉素和/或耐喹诺酮化脓链球菌的感染；和耐青霉素、耐甲 氧西林、耐大环内酯、耐万古霉素和/或耐喹诺酮肠球菌的感染。

本发明还特别描述一种根除患者中在经第一抗生素治疗后无法根 绝的非倍增细菌的方法，该方法通过给该患者施用足以根除患者中非 倍增细菌量和持续时间的式(I)或(II)的利福霉素抗生素。

本发明的化合物还可以用于治疗或预防病毒性感染。

另一方面，本发明特别描述一种药物组合物，其中包括任何药学可 接受形式的上述化合物，包括异构体例如非对映异构体和对映异构 体、盐、溶剂化物和多晶型。在不同实施方式中，该组合物包括本发明 的化合物和药学可接受载体或稀释剂。

另一方面，本发明特别描述一种治疗动物中的微生物感染的方 法，该方法包括将本发明的化合物与一种或多种抗真菌剂、抗病毒药、 抗细菌药和抗原生动物药或其组合形式联合给药。

在上述任一方面，希望式(I)的利福霉素类似物包括4′-氟-5′-(4-异 丁基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并嗪并利 福霉素，4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，4′-甲氧基-6′- 氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，4’，6’-二氟-5′-[(3R，5S)- 3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素，4′-氟-6′-甲氧基-5′- [(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，4′-氟 -5′-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙 酰基-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基 -4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-(3-甲 基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-甲氧基-6′-氟-5′- (3-甲基-l-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4’，6’-二氟-5′- [(3R，5S)-3，5-二甲基-l-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′- 氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪 并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基] 苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-5′- (4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二 羟基丙基碳氧基)-4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-4′-氟- 5′-(3-甲基-l-哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二 羟基丙基碳氧基)-4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪并利福 霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-4’，6’-二氟-5′- [(3R，5S)-3，5-二甲基-l-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25- (2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二 羟基丙基碳氧基)-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪 并利福霉素，4′-氟-5′-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，4′-氟- 5′-(1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻唑 并利福霉素，4′-甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素， 4’，6’-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素，4′-氟 -6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻唑并 利福霉素，4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]苯并噻唑并利福 霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-(4-异丁基-l-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-(1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰 基-4′-氟-5′-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′- 甲氧基-6′-氟-5′-(3-甲基-l-哌嗪基)苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基 -4’，6’-二氟-5′-[(3R，5S)-3，5-二甲基-l-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素，25- O-脱乙酰基-4′-氟-6′-甲氧基-5′-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶- 6-基]苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基-4′-氟-5′-[6-氨基-3-氮杂双环 [3.1.0]基-3-基]苯并噻唑并利福霉素，3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌 嗪基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并 嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并嗪并 利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并 嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪 基)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((3R，5S)-3，5-二乙基 哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((4aR，7aR)-八氢-1H-吡咯基 [3，4-b]吡啶)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((4aS，7aS)八氢-1H-吡咯基 [3，4-b]吡啶)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a] 吡嗪)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(8aR)-八氢吡咯 基[1，2-a]吡嗪)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a] 吡嗪)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-((8aS)-八氢吡咯 基[1，2-a]吡嗪)苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(4-甲基 哌嗪基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯) 苯并嗪并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(乙基哌啶基-4-基氨基 甲酸酯)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-((3Z)-4-(氨基甲基)吡咯烷基-3- 酮O-甲基圬)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-氨基- 5-基)苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-(5-氨基吡咯烷基)苯并嗪并利福 霉素，3′-羟基-5′-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素(化 合物1)，3′-羟基-5′-[6-(2-三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酰基-(1R，5S)-3-氮 杂双环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪并利福霉素(化合物2)，25-O-脱乙酰基- 3′-羟基-5′-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素(化合物3)， 3′-羟基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基]苯并嗪并利福霉 素(化合物4)，3′-羟基-5-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯 并嗪并利福霉素(化合物5)，3′-羟基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺) 苯并嗪并利福霉素(化合物6)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[(4aS，7aS)- 八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素(化合物7)，25-O- 脱乙酰基-3′-羟基-5′-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并嗪并利福霉素 (化合物8)，3′-羟基-5′-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素(化合物 9)，3′-羟基-5′-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯并嗪并利福霉素(化合 物10)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并嗪并利福 霉素(化合物11)，3-羟基-5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基] 苯并嗪并利福霉素(化合物12)，3′-羟基-5′-(4-(2-甲基丙基)氨基甲酰基 -1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素(化合物13)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′- (4-(2-甲基丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素(化合物14)， 25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基] 苯并嗪并利福霉素(化合物15)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-(3，8-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-基)苯并嗪并利福霉素(化合物16)，3′-羟基-5′-(4-N，N- 二甲基氨基-1-哌啶基)苯并嗪并利福霉素(化合物17)，25-O-脱乙酰基 -3′-羟基-5′-(4-N，N-二甲基氨基-l-哌啶基)苯并嗪并利福霉素(化合物 18)，5′-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪并利福霉素(化 合物19)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]苯并嗪并利福霉素(化合物20)，3′-羟基-5′-[6-乙基氨基甲酰基 -(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基]苯并嗪并利福霉素(化合物21)，3′- 羟基-5′-[4-异丙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物 22)，3′-羟基-5′-[4-三氟甲基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合 物23)，3′-羟基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物24)， 3′-羟基-5′-[4-甲基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物25)， 25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙脲基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化 合物26)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪 并利福霉素(化合物27)，3′-羟基-5′-[4-丙脲基-1-哌啶基]苯并嗪并利福 霉素(化合物28)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-异丙基氨基甲酰基-1-哌 啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物29)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲 基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物30)，25-O-脱乙酰 基-5′-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)-N′-甲基苯并二嗪并利福霉素(化合 物31)，3′-羟基-5′-[4-甲基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化 合物32)，3′-羟基-5′-[4-氨基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物33)， 3′-羟基-5′-[4-乙脲基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物34)，3′-羟 基-5′-[4-丙基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物35)，25-O- 脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物 36)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙脲基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉 素(化合物37)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-三氟甲基磺酰基-1-哌啶基] 苯并嗪并利福霉素(化合物38)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-氨基-1- 哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物39)，3′-羟基-5′-[1-乙基氨基甲酰基 -(4aR，7aR)-八氢-6H吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素(化 合物40)，3′-羟基-5′-[1-乙基氨基甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4- b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙基氨基甲酰 基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物41)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基- 5′-[1-乙基氨基甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯 并嗪并利福霉素(化合物42)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙基氨基 甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉 素，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙酰胺-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素 (化合物43)，3′-羟基-5′-[4-乙酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合 物44)，3′-羟基-5′-[4-S-甲硫基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉 素(化合物45)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢- 6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素(化合物46)，25-O-脱乙 酰基-3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基] 苯并嗪并利福霉素，3′-羟基-5′-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素(化合物47)，3′-羟基-5′-[1-乙酰基 -(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，3′-羟 基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素 (化合物48)，3′-羟基-5′-[4-(4-(S-甲硫基氨基甲酰基)-1-哌啶基羰基)氨基 -1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物49)，3′-羟基-5′-[4-(4-甲基哌嗪 基羰基)氨基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物50)，3′-羟基-5′-[4- 乙基氨基甲酰基甲基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物51)，25-O- 脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素(化合物52)，3′-羟基-5′-[6-N，N-二甲基氨基-(1R，5)-3-氮杂 双环[3.1.0]基-3-基]苯并嗪并利福霉素(化合物53)，3′-羟基-5′-[6-N，N- 二甲基氨基-(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]基-3-基]苯并嗪并利福霉素(化 合物54)，3′-羟基-5′-[4-乙酰基氨基甲基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素 (化合物55)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙酰基氨基甲基-1-哌啶基]苯 并嗪并利福霉素(化合物56)，3′-羟基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯并嗪并 利福霉素(化合物57)，3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并 [3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素(化合物58)，3′-羟基-5′-[1-甲基- (4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素，25- O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶- 6-基]苯并嗪并利福霉素(化合物59)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[1-甲 基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪并利福霉素， 25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-乙基氨基甲酰基甲基-1-哌啶基]苯并嗪 并利福霉素(化合物60)，3′-羟基-5′-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]苯并嗪 并利福霉素(化合物61)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-苯基-1-哌啶基]苯 并嗪并利福霉素(化合物62)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲氧基乙 基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物63)，5′-[(3R，5S)- 3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素(化合物64)，5′-[(3S，5R)-3，5- 二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基-5′-[(3R，5S)-3，5- 二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素(化合物65)，25-O-脱乙酰基-5′- [(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基-3′- 羟基-5′-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物66)，25- O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-丙基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素 (化合物67)，5′-[(2S，5R)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻唑并 利福霉素(化合物68)，5′-[(2R，5S)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯 并噻唑并利福霉素，5′-[4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并噻唑并利福霉 素(化合物69)，25-O-脱乙酰基-5′-[(2S，5R)-4-(环丙基甲基)-2，5-二甲基哌 嗪基]苯并噻唑并利福霉素(化合物70)，25-O-脱乙酰基-5′-[(2R，5S)-4-(环 丙基甲基)-2，5-二甲基哌嗪基]苯并噻唑并利福霉素，3′-羟基-5′-[4-甲基- 4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物71)，3′-羟基- 5′-[4-甲基-4-乙酰基氨基-1-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物72)， 25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-N，N-二甲基氨基-1-哌啶基]苯并 嗪并利福霉素(化合物73)，25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[4-甲基-4-乙酰基 氨基-l-哌啶基]苯并嗪并利福霉素(化合物74)，3′-羟基-5′-[(3R)-N，N- 二甲基氨基-1-吡咯烷基]苯并嗪并利福霉素(化合物75)，3′-羟基-5′- [(3S)-N，N-二甲基氨基-1-吡咯烷基]苯并嗪并利福霉素，5′-[八氢吡 咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻唑并利福霉素(化合物76)，5′-[(8aR)八氢吡 咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻唑并利福霉素，25-O-脱乙酰基-5′-[(8aS)- 八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻唑并利福霉素(化合物77)，25-O-脱 乙酰基-5′-[(8aR)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻唑并利福霉素(化 合物78)，或25-O-脱乙酰基-3′-羟基-5′-[3-羟基-1-氮杂环丁基]苯并嗪 并利福霉素(化合物79)。

在此使用时，术语″烷基″和前缀″烷-″包括支链和直链饱和或不饱 和基团和环状基团两者，即环烷基和环烯基。除非另外说明，非环状烷 基含有1-6个碳。环状基团可以是单环或多环并且优选具有3-8个环碳 原子。示例环状基团包括环丙基，环戊基，环己基和金刚烷基。烷基可 以被一个或多个取代基取代或未取代。示例取代基包括烷氧基，芳氧基， 巯基，烷硫基，芳硫基，卤素，烷基甲硅烷基，羟基，氟烷基，全氟烷基， 氨基，氨基烷基，二取代氨基，季氨基，羟基烷基，羧基烷基和羧基。但 使用前缀″烷″时，烷基链中所含碳的数量是在该术语之前直接给出的 范围内，并且包括该前缀的基团其余部分所含碳的数目如本文定义。例 如，术语″C1-C4烷芳基″例如与1-4个碳的烷基相连的6-18个碳的芳 基。

所谓″芳基″是指碳环芳环或环系。除非另外说明，芳基是6-18个 碳。芳基的实例包括苯基，萘基，联苯，芴基和茚基。

所谓″杂芳基″是指含有至少一个环杂原子(例如，O，S，Se，N，或P) 的芳香环或环系。除非另外说明，杂芳基是1-9个碳。杂芳基包括呋喃 基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异 噻唑基，三唑基，四唑基，二唑基，三唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶 基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚， 吲唑基，吲嗪基，苯并异唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基， 萘啶基，二氮杂萘基，菲咯啉基，嘌呤基和咔唑基。

所谓″杂环″是指含有至少一个杂原子(例如，O，S，Se，N，或P)的非 芳环或环系。除非另外说明，杂环基团是2-9个碳。杂环基团包括，例 如二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡 喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、而且噻吩、四氢噻吩和吗啉基。

芳基、杂芳基或杂环基团可以未取代或被一个或多个选自C1-6烷 基、羟基、路段、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C1-6 酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、睛、C1-6烷氧基羰基、烷芳基(其中该 烷基具有1-4故土园咱)和烷杂芳基(其中烷基具有1-4个碳原子)的取代 基取代。

所谓″烷氧基″是指式-OR的化学取代基，其中R是烷基。所谓″芳 氧基″是指式-OR′的化学取代基，其中R′是芳基。所谓″烷芳基″是指式 -RR′的化学取代基，其中R是烷基并且R′是芳基，所谓″烷杂芳基″是 指式RR″的化学取代基，其中R是烷基并且R″是杂芳基。

所谓″卤化物″或″卤素″或″卤代″是指溴、氯、碘或氟。

所谓″非连位O、S或NR″是指键内的氧、硫或氮杂原子取代基，其 中该杂原子取代基不构成一个连接于另一杂原子的饱和碳相连的价 键。

在其中碳的手性没有特别标注的结构表示法中，本领域技术人员 应假定可以是该立体中心的任一手性形式。

所谓″苯并嗪并利福霉素″是指式(A)表示的化合物：

其中W是O。所谓″苯并噻唑并利福霉素″是指式(A)所示的化合物，其 中W是S。所谓″苯并二嗪并利福霉素″是指式(A)，其中W是N-R。对 于苯并二嗪并利福霉素，R可以是H或烷基取代基。当R是烷基取代基 时，在化合物的命名中称作N′-R(例如，N′-甲基)。含有取代基的苯并 嗪并利福霉素、苯并噻唑并利福霉素和苯并二嗪并利福霉素类似物按 照式(A)提供的编号方式编号。所谓″25-O-脱乙酰基″利福霉素是指一种 利福霉素类似物，其中25-位上的乙酰基被脱除。此位置进一步衍生化 的类似物称作″25-O-脱乙酰基-25-(取代基)利福霉素″，其中在全部化 合物名称中衍生基团的命名原子代替″取代基″。例如，其中25-乙酰氧 基已经转化位碳酸酯基团，并且碳酸酯的另一侧与2，3-二羟基丙基键合 的苯并嗪并利福霉素类似物称作″25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙 基碳氧基)-苯并嗪并利福霉素″。

所谓″动脉粥样硬化″是指平滑肌细胞、免疫细胞(例如，淋巴细胞， 巨噬细胞，或单核细胞)、脂肪产物(例如脂蛋白或胆固醇)、细胞废产物、 钙或其他物质在动脉的内层进行性蓄积，导致血管狭窄或阻塞并恶化 位动脉粥样硬化有关疾病。动脉粥样硬化统筹表现在大型和中型动脉 中，并且特征经常是动脉内慢性炎症的状态。

所谓″动脉粥样硬化有关疾病″是指由动脉粥样硬化引起或有关的 疾病。通常，冠状动脉的动脉粥样硬化一般引起冠状动脉病，心肌梗塞， 冠状血栓形成和心绞痛。供给中枢神经系统的动脉的动脉粥样硬化常 常诱发中风和暂时性脑部缺血。在外周循环中，动脉粥样硬化引起间歇 性跛行和坏疽并且可能危害肢体活动。内脏循环的动脉的动脉粥样硬 化可以引起肠系膜缺血。动脉粥样硬化还可能直接影像肾脏(例如肾动 脉狭窄)。

需要治疗动脉粥样硬化有关疾病的环患者是被诊断为患有该疾病 的医学参与者。可以通过适当方式诊断。通过测定系统炎性标记物诊 断动脉粥样硬化的方法公开在例如美国专利6,040,147中，其在此引入 作为参考。诊断和监测可以利用心电图、胸部X射线、超声波心动图、 心脏导管插入术、超声(为了测量血管壁厚度)或测定CPK、CPK-MB、 肌红蛋白、肌钙蛋白、高半胱氨酸或C-反应性蛋白质的血液水平。需 预防发展为动脉粥样硬化有关疾病的患者是不曾接受此类诊断的人。 本领域的专业人员应理解这些患者已经接受过相同的测试(心电图，胸 部X射线等)或可以在没有试验下被确定为由于存在一个或多个危险因 素(例如家族病史、高血压、糖尿病、高胆固醇水平)而处于高危险性下。 所以，利福霉素类似物的预防性给药被任务预防动脉粥样硬化有关疾病 的恶化。

当疾病(例如上述任一疾病)的一个或多个试验表明患者的病症已 经改善或者患者的危险性已经减小，则该动脉粥样硬化有关疾病已经 得到治疗或预防。在一实例中，C-反应性蛋白质降低至正常水平表明动 脉粥样硬化有关疾病业已得到治疗或预防。

其他治疗或预防被评定的方法包括测定肺炎衣原体感染的存在。 任何适当的方法可以采用(例如，测定血液单核细胞或动脉粥样化自身 中的肺炎衣原体(例如，脂肪纹中存在的巨噬细胞或泡沫细胞)，或检 测来源于患者的生物样本中的肺炎衣原体DNA、RNA或抗体肺炎衣原 体)。

所谓″碎屑″是指患有耳部感染的患者被感染耳内的类粘蛋白渗出 物或脱落的上皮。

所谓″耳线″是指海绵、棉花、纱布、压缩羟基纤维素或任何用于 增加利福霉素渗透道被感染耳区的其他材料。该耳线一般在直接观察 下插入道耳道。其存在有助于滴耳药沿着耳道进入，保持该溶液与耳 道的皮肤接触，并且施压给耳道皮肤。

所谓″肉芽组织″是指代替创伤处最初纤维蛋白凝块的高度血管化 组织。血管化是毛细血管内皮从外周血管系统向内生长的结果。这些 组织还富含成纤维细胞和白细胞。

″抗生素相关的细菌性腹泻″是指其中抗生素治疗扰乱了肠内微生 物菌丛的平衡，致使病原体性生物例如C.difficile蔓延的病症、这些生 物会引起腹泻。抗生素相关的细菌性腹泻包括例如C.difficile相关的腹 泻(CDAD)和伪膜性结肠炎。

″伪膜性结肠炎″也称作伪膜性小肠结肠炎或肠炎，是指小肠和大 肠两者的粘膜的炎症和粪便内伪膜性物质的形成和通过(由纤维蛋白、 粘液、坏死性上皮细胞和白细胞组成)。

所谓″自身免疫性疾病″是指对抗自身抗原和直接对抗个体自身组 织的免疫反应引起的疾病。自身免疫性疾病包括但不限于系统性红斑 狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力和格雷夫斯氏病。

所谓″细菌″是指通过细胞分化繁殖的单核原核生物微生物。

所谓″细菌性感染″是指宿主单位被致病细菌侵入。例如，感染可以 包括正常下存在于动物机体内或上的细菌的过度生长或者正常下在动 物体内或上不存在的细菌的生长。更一般地，细菌性感染可以是任何存 在细菌群损害宿主动物的情形。所以，当过量的细菌群存在于动物机体 内或上，或者当细菌群的存在损害动物的细胞或其他组织时，动物″患 有″细菌性感染。

所谓″慢性疾病″是指顽固的、长期延续或缓慢发展的疾病，它与 急性疾病形成对照，急性疾病快速结束。慢性疾病可能以快速发作或 缓慢隐蔽的方式开始，但易于持续数周、数月或数年，并且不具有清 楚和确定的终止。

所谓″免疫受损的″是指其正常细胞或激素防御对感染物引起的刺 激的能力减弱或降低的人，感染物例如病毒、细菌、真菌和原生动物。 被视为免疫受损的人包括营养失调的患者、接受过手术和骨狭窄移植 的患者、接受过化疗和放疗的患者、嗜中性粒细胞减少症的患者、HIV 感染的患者、创伤患者、烧伤患者、患有慢性或耐药性感染如脊髓发 育不良综合症导致的感染的患者，和老年人，他们均具有衰弱的免疫系 统。

所谓″炎性疾病″是指特征在于下列的疾病(1)血管管径变化导致血 流增加，(2)微血管的结构变化，导致血浆蛋白质和白细胞离开循环，和 (3)白细胞丛微循环中渗出及其在损伤病灶中的蓄积。急性炎症的典型 征兆是红斑、水肿、触痛(痛觉过敏)和疼痛。慢性炎性疾病特征在于单 核细胞(例如巨噬细胞，淋巴细胞和血浆细胞)的浸润，组织破坏和纤维 变性。炎性疾病包括的非限定实例哮喘，冠状动脉病，关节炎，结膜炎， 淋巴肉芽肿venerum和输卵管炎。

所谓″胞质内包涵″是指复制了没有细胞壁的网状体(RB)。这样的 包涵可以被检测出来，例如通过分离衣原体样本和在哺乳动物细胞系 上繁殖，随后固定和用多种染色方法染色，染色方法包括吉姆沙染色、 碘染色和免疫荧光法。这些包涵具有典型的圆形或椭圆形外观。

所谓″持久性细菌性感染″是指通过标准治疗方案利用抗菌剂无法 物权根除的感染。持久性细菌性感染是由能够建立感染的隐蔽或潜伏 期的细菌引起的感染并且可以通过培养来源于患者的细菌来分类病证 实在抗菌剂存在下体内存活细菌，或通过测定抗菌治疗在患者中的失 败来分类。在此使用时，患者中的持久性感染患者包括，在接受抗菌治 疗后，由同一菌属(例如，沙眼衣原体)在两或更多年内发作二次以上的 衣原体感染的复发，或通过所述方法检测患者中感染的隐蔽期。体内 持久性感染可以通过施用逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)来鉴定，从 而证实16S rRNA副本存在于用抗菌剂治疗后的细菌感染性细胞内 (Antimicrob.Agents Chemother.12：3288-3297，2000)。

所谓″复制期″是指特征在于存在RB的细菌细胞周期。该RB是衣 原体的活动复制形式。它不含有细胞壁并且经测定含在细胞内。

在此使用时，术语″治疗″是指施用或开处方给予药物组合物用于 预防和/或治疗目的。为了″预防疾病″是指未患病但倾向于或者处于特 定疾病的危险下的患者的预防性治疗。″治疗疾病″或使用″治疗性处理 ″是指给已经患有疾病的患者施加治疗以改善患者的病症。由此，在权 利要求书和实施方式中，治疗是指出于治疗或预防目的地向动物给 药。但疾病(例如上述任一一种)的一种或多种试验表明患者的病症已经 改善时，则耳部感染得到治疗。感染的检测通过患者的气动式耳镜检 查来实现，或通过减轻患者中的感染相关性症状(例如耳鼓的炎症，耳 鼓的发红，耳内液体的存在)。症状的减轻也被证实例如通过听力图来 测定以检查听力丧失的恢复。本发明的利福霉素的预防性给药被任务 是预防耳部感染的恶化。

所谓″有效量″是指预防或治疗感染所需的化合物的量。实施本发 明用于治疗或预防微生物感染引起或导致的病症的活性化合物的有效 量依赖于给药的方式、对象的年龄、体重和整体健康而变化。最终，主 治医生或兽医应判断适当的量和给药方案。该量称作″有效″量。

术语″微生物感染″是指宿主动物被致病微生物侵入。这包括正常 情况中存在于动物机体内或上的微生物的过度生长。更一般地，微生 物感染可以是其中存在微生物群损害宿主动物的任何情形。所以，但过 量的微生物群存在于动物机体内或上时，或者但微生物群的存在损害 动物的细胞或其他组织时，则该动物″患有″微生物感染。

术语″微生物″包括，例如细菌、真菌、酵母、病毒和原生动物。

所谓″细胞内病原体″是指被兼性或专性细胞内微生物的感染。

″专性细胞内病原体″是指必须利用细胞内位置(例如宿主细胞)达 到复制目的的微生物。

所谓″兼性细胞内病原体″是指能够在细胞内位置(例如宿主细胞) 存在，但不需要细胞内环境复制的微生物。

术语″施用″或″给药″是指将一定剂量的药物组合物施加给动物的 方法，其中该方法是例如局部、口服、静脉内、腹膜内或肌肉内。给 药的优选方法可以根据多种因素变化，例如，药物组合物的组分、潜在 或实际疾病的位置，和疾病的严重性。

术语″动物″、″对象″和″患者″具体包括人体、牛、马、狗、猫和 鸟，而且可以包括许多其他物种。

                        详述

我们已经发现利福霉素类似物有效治疗或预防多种微生物感染。

本发明的化合物由式(I)所示：

或其药学可接受盐，其中

A是H，OH，O-(C1-C6烷基)，或O-(C1-C4烷芳基)，

W是O、S或NR1，其中R1是H或C1-C6烷基；

X是H或COR2，其中R2是C1-C6烷基，它可以被1-5个羟基取代， 或O-(C3-C7烷基)，它可以被1-4个羟基取代，其中各烷基碳不与一个 以上的氧键合；

Y是H，OR3，或卤素(Hal)；

Z是H，OR3，或Hal；

R3是C1-C6烷基；和

R4具有下式：

其中，

当m和n分别是1时，

R5和R6分别是H，或R5和R6一起是＝O；

R7和R10一起构成单键或C1-C3连接基，它任选地含有非连位O、 S或N(R23)，R7和R12一起构成单键或C1-C2连接基，其任选地含有非连 位O、S或N(R23)，或R7和R14一起构成单键或C1连接基，其中R23 是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24， CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基；

R8是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R8和R12一起构成单键，或 R8和R9一起是＝N-OR18，其中R18是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基；

R9是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R9和R8一起是＝N-OR18；

R10是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R10和R7一起构成单键或 C1-C3连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R10和R16一起构 成C1-C2烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R10和R17 一起构成C1-C3烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或 R10和R11一起是＝O，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或 CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；

R11是H，或R11和R10一起是＝O；

R12是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R12和R7一起构成单键或 C1-C2连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，或R12和R8一起 构成单键，或R12和R16一起构成C2-C4烷基连接基，其任选地含有非连 位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24，或 CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；

各R13和R15分别是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；

R14是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基，或R14和R7一起构成单键或 C1连接基；

R16是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳 基或C1-C4烷杂芳基，或R16和R12一起构成C2-C4烷基连接基，其任选 地含有非连位O、S或N(R23)，或R16和R10一起构成C1-C2烷基连接基， 其任选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24， CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基 或C1-C4烷杂芳基；和

R17是H，C1-C6烷基，COR19，CO2R19，或CONHR19，CSR19，COSR19， CSOR19，CSNHR19，SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12 芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基或R17和R10一起构成 C1-C3烷基连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H， C1-C6烷基，COR24，CO2R24，或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24， CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中R是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；

或

当m是0和n是1时，

R7和R10一起构成单键或C1-C4连接基，其任选地含有非连位O、 S或N(R23)-，R7和R12一起构成单键或C1-C3连接基，其任选地含有非 连位O、S或N(R23)，或R7和R14一起构成单键或C1-C2连接基，其任 选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR， CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基 或C1-C4烷杂芳基；

R8、R9和R11分别是H；

R15是H，C1-C6烷基或C1-C4烷芳基；

R10是H或R10和R7一起构成单键或C1-C4连接基，其任选地含有 非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或 CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂 芳基；

R12是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R12和R7一起构成单键或 C1-C3连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，R12和R13一起构成 -CH2CH2-连接基，或R12和R16一起构成C2-C4烷基连接基，其任选地 含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；

R13是H，C1-C6烷基，C1-C4烷芳基，或R13和R12一起构成-CH2CH2-连接基；

R14是H，C1-C6烷基，或C1-C4烷芳基，或R14和R7一起构成单键或 C1-C2连接基，其任选地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H， C1-C6烷基，COR24，CO2R24或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24， CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR，其中R是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1- C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂芳基；

R16是H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳 基，或C1-C4烷杂芳基或R16和R12一起构成C2-C4烷基连接基，其任选 地含有非连位O、S或N(R23)，其中R23是H，C1-C6烷基，COR24，CO2R24， 或CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24， 其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基或C1-C4烷杂 芳基；和

R17是H，C1-C6烷基，COR19，COR19，或CONHR19，CSR19COSR19， CSOR19，CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6- C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；

或

A是OH；

X是H；

W、和Z定义如上；和

R4选自：

其中R21是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基，或C1-C4 烷杂芳基，R20是H，C1-C6烷基，COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19， COSR19，CSOR19，CSNHR19，SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷 基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；或

A是OH；

X是COCH3；

W、Y和Z定义如上；和

R4选自：

其中R21是H，C1- C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基或C1-C4烷杂芳基，R20是H， C1-C6烷基，COR19，CO2R19或CONHR19，CSR19，COSR19，CSOR19， CSNHR19，SO2R19，或SO2NHR19，其中R19是C1-C6烷基，C6-C12芳基， C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基；

或

A是OH；

X是H或COCH3；

W、Y和Z定义如上；和

R4是

条件是Y和Z的一个或两者是卤素，或

A是H或OH；

X是H或COCH3；

W、Y和Z定义如上；和

R4是

其中R22是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基， 杂芳基，C1-C4烷芳基，C1-C4烷杂芳基，COR24，CO2R24，CONHR24， CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或SO2NHR24，其中R24是 C1-C6烷基C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基，或C1-C4烷杂芳基，和r 是1-2，

或

A是H或OH；

X是H或COCH3；

W、Y和Z定义如上；和

R4是

其中R21是H，C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4 烷芳基或C1-C4烷杂芳基，或

A是H或OH；

X是H或COCH3；

W、Y，和Z定义如上；和

R4是

其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H， C1-C6烷基，C6-C12芳基，杂芳基，C1-C4烷芳基，C1-C4烷杂芳基，COR24， CO2R24，CONHR24，CSR24，COSR24，CSOR24，CSNHR24，SO2R24，或 SO2NHR24，其中R24是C1-C6烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷芳基，杂芳基， 或C1-C4烷杂芳基，r是1-2，和s是0-1，或

A是H或OH；

X是H或COCH3；

W、Y和Z如上所述；和R4是

对于那些其中R4具有下式的化合物：

数种不同的环系可以构成该通式。在一实施例中，当m和n分别 是1且R7与R14构成单键时构成了式(A)的化合物。

在另一实例中，当m和n分别是1，R7与R14构成单键且R8与R12 构成单键时形成了具有式(B)的化合物。

在另一实例中，当m是0和n是1，R7与R14构成单键，和R12与 16构成C3烷基连接基时形成具有式(C)的化合物。

在另一实例中，当m是0，n是1，并且R7与R12构成单键时形成 具有式(D)的化合物。

在另一实例中，当m和n分别是1并且R7与R12构成单键时形成 具有式(E)的化合物。

在另一实例中，当m和n是1，R7与R12构成单键，和R8与R16 构成C1连接基时形成具有式(F)的化合物。

在另一实例中，当m时0和n时1，R7与R14构成单键，和R12与 R16构成含有NR23的C2烷基连接基时形成具有式(G)的化合物。

我们已经确定了一种阻止、稳定或抑制微生物的生长，或杀死微 生物的方法。该方法包括微生物或微生物生长敏感的部位与本发明的 化合物接触。本发明的化合物可以用于治疗、稳定或预防动物中的微 生物感染。在该方法中，使微生物或对微生物感染敏感的部位(例如， 动物机体内或上的部位)与本发明的化合物接触的步骤包括给该动物施 用足以治疗、稳定或预防动物中的微生物感染量的化合物。在一相关 方面，本发明特别描述一种治疗任何与该微生物感染有关的疾病的方 法。

本发明的化合物可以用于治疗动脉粥样硬化或与其有关的疾病， 由例如沙眼衣原体或淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoeae)引起的性传播疾 病，中耳炎和其他耳部感染，抗生素相关的结肠炎，H.pylori感染有关 的胃炎和溃疡，革兰氏阳性感染，社会获得性肺炎，上和下呼吸道感染， 皮肤和软组织感染，骨和关节感染，医院获得性肺部感染，尿道感染， 肾盂肾炎，腹部内感染，菌血症，细菌性脓毒症，伤口感染，腹膜炎， 骨髓炎，烧伤后感染，骨盆炎性疾病，和与慢性感染的疾病。

动脉粥样硬化和其他与衣原体感染有关的疾病

在国际专利公报WO 98/50074中已经报导了体液和/或组织的隐蔽 期的持久性衣原体感染与人体中数种不曾知道病因的慢性疾病综合征 之间的关联。至今为止，这些疾病包括，但不限于，动脉粥样硬化，多 发性硬化症，类风湿性关节炎，炎性肠病，间质性膀胱炎，纤维肌痛， 自主神经功能障碍(神经介导的低血压)；坏疽性脓皮病和慢性疲劳综 合征。

如国际专利公报WO 98/50074中所述，数个系列的证据已经确立 了衣原体和一系列广泛的炎症、自身免疫和免疫缺损疾病之间的联 系。这些包括(i)体液和/或组织的隐蔽期的持久性衣原体感染和数种上 述慢性疾病综合征之间的关联性，(ii)动脉粥样硬化和衣原体之间的关 联性的公开证据(Circulation，96：404-407，1997)，和(iii)对隐蔽期的衣原 体感染造成的持久性感染的影响可能作用于感染细胞和免疫系统的理 解。所以，本发明描述利用本发明的利福霉素类似物治疗与隐蔽期的持 久性衣原体感染有关的慢性疾病的方法，例如自身免疫性疾病，炎性 疾病和通过在需要其的个体中治疗隐蔽期感染免疫受损个体中出现的 疾病。治疗的进度可以利用在此所述的诊断试验进行评估，以测定衣 原体的存在或不存在。一般与被治疗的疾病有关的病症和症状的机体 改进也可以加以评估。基于这些评估因素，医生可以维持或改进抗菌 疗法。

当通过上述检测方法照射患者已经具有衣原体负荷时可以利用本 文所述的疗法治疗慢性免疫和自身免疫性疾病。这些疾病包括，但不限 于，慢性肝炎，系统性红斑狼疮，关节炎，thyroidosis，硬皮病，糖尿病， 格雷夫斯氏病，Beschet氏病和移植物康宿主病(移植排异)。本发明的疗 法还可以用于治疗任何其中衣原体属是病因或协同因素的疾病。

所以，当通过本文所述的检测方法照射与衣原体感染有关时本发明 可以用于治疗许多除上述免疫和自身免疫性疾病以外的疾病；可以治 疗例如不同的感染，其中许多的炎症产生原发性或继发性症状，包括， 但不限于，脓毒症综合征，病质，循环性虚脱和急性或慢性细菌性感 染导致的休克，急性和慢性寄生虫和/或细菌、病毒或真菌源的感染疾 病，例如HIV，AIDS(包括病质的症状，自身免疫疾病，AIDS痴呆综合 征和感染)，以及韦格氏肉芽肿病。

在许多炎性疾病中，存在某些被公认为是炎性过程的特性的特 征。这些包括微管系统的穿孔、血液的组分泄漏至组织间隙中，和白 细胞迁移到发炎组织中。在肉眼水平下，通常伴随着红斑、水肿、触痛 (痛觉过敏)和疼痛的相似临床征兆。炎性疾病，例如慢性炎性病变和相 关炎性病变，包括慢性炎性苯并例如动脉瘤，痔疮，肉样瘤病，慢性炎 性肠病，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病和血管炎性病变，例如，但不限于， 散播性血管内凝血，动脉粥样硬化，并且Kawasaki氏病变也适合用本 发明所述的方法治疗。本发明还可以用于治疗炎性疾病例如冠状动脉 病，高血压，中风，哮喘，慢性肝炎，多发性硬化症，外周神经病，慢性 或复发性咽喉痛，喉痛，气管炎，慢性血管性头痛(包括偏头痛，簇性头 痛和紧张性头痛)和肺炎。

当与衣原体感染有关时可治疗的疾病还包括，但不限于，神经变 性疾病，包括，但不限于，脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症和急性横贯 性脊髓炎；锥体束外和小脑疾病，例如皮质脊髓系统的损害；基底神经 节的疾病或小脑疾病；运动过度性运动疾病例如杭廷顿氏舞蹈病和老 年性舞蹈病；药物引起的运动疾病，例如由阻断CNS多巴胺受体的药 物引起的疾病；运动机能减退性运动疾病，例如帕金森氏病；进行性 核上性麻痹；小脑性和脊髓小脑性疾病，例如小脑的结构损伤；脊髓 小脑变性(脊柱共济失调，弗里德希氏共济失调，脑皮质变性，多系统 变性(Mencel，Dejerine-Thomas，Shi-Drager，和Machado Joseph))；和系 统疾病(雷弗素姆氏病，abetalipoprotemia，共济失调，毛细管扩张，和线 粒体多系统疾病)；脱髓鞘核疾病，例如多发性硬化症，急性横贯性脊 髓炎；运动单位的疾病，例如神经原性肌肉萎缩(前角质细胞变性，例 如肌萎缩性侧索硬化，婴儿脊柱肌肉萎缩和少年性脊柱肌肉萎缩)；阿 尔茨海默氏病；中年的唐氏综合征；弥散性Lewy体病；Lewy体型的老 年性痴呆；Wernicke-Korsakoff综合征；慢性酒精中毒；Creutzfeldt- Jakob病；亚急性硬化panencephalitis，Hallerrorden-Spatz病；和拳击员 痴呆，或其任何子集。

还认识到恶性病变包括肿瘤或其他恶性肿瘤，例如，但不限于白 血病(急性，慢性髓细胞、慢性淋巴细胞和/或myelodyspastic综合征)； 淋巴瘤(Hodgkin氏和非Hodgkin氏淋巴瘤，例如恶性淋巴瘤(Burkitt氏 淋巴瘤或蕈样真菌病))；癌(例如结肠癌)和其转移瘤；癌症相关性血 管生成；婴儿性血管瘤；和酒精引起的肝炎，眼部新血管形成，牛皮癣， 十二指肠溃疡，和女性生殖道的血管生成当通过上述诊断方法证实与 衣原体感染有关时也可以进行治疗。

耳部感染

耳部感染一般感染中耳或外并且包括，例如中耳炎，外耳炎和手 术干预引起的感染。由于耳部感染引起的继发性并发症例如听力丧失 的多样性，此类病症的治疗和预防非常关键。

式(I)的化合物的局部给药有效治疗或预防耳部的感染，例如中耳 炎或外耳炎。在中耳炎或外耳炎的情况中，感染注意是由下列引起的： 流感嗜血杆菌(H.influenza)，粘膜炎莫拉氏菌(M.catarhalis)，肺炎链球 菌，化脓链球菌，中间型链球菌(S.intermedius)，表皮葡萄球菌 (S.epidermidis)，金黄色葡萄球菌，S.caprae，S.auriculis，S.capitis， S.haemolytis，铜绿假单胞菌(P.aeroginosa)，奇异变形菌(P.mirabilis)， 普通变性菌(P.vulgaris)，粪便肠球菌(E.faecalis)或E.coli。式(I)的化合 物可以分别用于治疗这些耳部感染。式(I)的利福霉素类似物可以，例如， 局部给药至手术干预的耳部区域，或者利福霉素可以在耳科手术、非 侵入性耳科处理或其他类型的手术之前预防性给药至患者的耳部。示 例手术处理包括例如，耳蜗植入术，鼓成形术，耳鼓道插入术，肿瘤的 除去(例如，胆脂瘤)或镫骨切除术。该化合物可以给药至接受手术干预 的耳部区域，给药是在手术干预之前和之后的例如7天、2天、1天、 12小时、10小时、6小时、4小时、2小时、1小时或少于1小时内进 行。该组合物可以用于耳鼓病症的急性治疗，或者可以长时间给药。

式(I)的化合物可以每天给药(例如，每天一次、二次、三次或四次) 或少次给药(例如，每隔一天一次，或每周一次或二次)。通常，给患者 施用由1-4滴的含有所述化合物的溶液组成的剂量。该化合物可以以任 何适当的量含在适当载体物质中，并且一般的含量是0.001％-5％，希 望0.01％-3％，更希望0.1％和1％，和甚至更希望0.1％-0.4％(重量)/组合 物的总体积。该化合物是以适合局部给药的剂型提供。所以，，含有式 (I)的化合物的组合物可以是溶液、气雾剂、凝胶、软膏、喷雾剂或混 悬剂的形式提供。另外，所述的利福霉素类似物可以通过将浸渍多孔介 体从进入外耳道至鼓膜来给药。药物组合物通常可以按照常规药学实 践配制。

耳部洗涤

被感染中耳外侧的外听觉道和组织经常被类粘单胞渗出物或脱落 的上皮覆盖。由于局部给药的制剂一般无法渗透被感染组织直至这些 隔离物被去除掉为止，在施用式(I)的化合物之前适宜进行耳部洗涤。 耳部洗涤可以由护理人员、患者或者任何其他个体来实施。碎屑的去 除可以借助于显微镜和微型仪器利用机械方法去除。

耳部冲洗也可以用含有过氧化物的溶液进行。过氧化物的浓度应 当是不引起患者明显疼痛或不适的最高浓度。例如，可以施用50％过 氧化物和50％灭菌水的溶液。30-40mL的这种溶液可以用小注射器或 球型抽吸器经外听觉道冲洗。在施用本发明的利福霉素之前将冲洗溶 液排出(例如5-10分钟)。

肉芽组织

肉芽组织常常填充在中耳和外听觉道的中部，并且由此江水这种 积聚物有利于消退耳部感染。肉芽组织也可阻止局部施用抗微生物剂 渗透到感染的部位内，肉芽组织的量通过给药方案减少。虽然疾病抗微 生物滴剂可以通过消除感染和通过去除诱发刺激性炎症来减少肉芽， 肉芽组织的量可以利用本领域已知的其他方法减少。例如，局部甾族化 合物可以加快消除中耳肉芽，由此改善局部给药的抗生素的渗透作 用。

烧灼术也可以用来减少肉芽组织的量并减少其形成。微型双极烧 灼术可以由护理人员施用。采用硝酸银的化学烧灼术也可以以硝酸银 棒的形式施加到被感染耳部。肉芽组织的切除可以由护理人员利用显 微镜和微型仪器来完成。

耳道酸化

在感染了外耳炎的患者中，可以进行包括而定酸化恢复至耳部生 理酸度的疗法。给被感染耳部施用含有醋酸的溶液，其中还可以含有 甾族化合物(例如，氢化可的松)、醋酸铝或擦拭酒精。

局部制剂

本发明的药物组合物可以配制为局部给药至患者的耳部。通过溶 液(例如滴剂)、软膏、凝胶或气雾剂(例如喷雾剂)的方式可以给具有耳 部感染的患者施用有效量的本发明的利福霉素类似物。所述的组合物 一般通过局部给药施用到被感染耳部区域，例如，1-4滴的溶液或混悬 液，或适量的软膏、凝胶或其他固体或半固体组合物，每天1次、2次、 3次或多次。多孔介质或耳线(例如，棉花、砂布或压缩的羟基纤维素) 也可以用来提高利福霉素对被感染耳部区域的渗透作用。在直接目测 下插入到耳道内的耳线一般是干燥海绵，它帮助滴耳剂沿着耳道进 入，保持溶液于耳道的皮肤接触并向耳道皮肤施加压力。耳线可以在1 天、2天或2天以上时除去，并且如果需要可以更换。另外，耳线本身 可以浸渍有本发明的利福霉素类似物。这些制剂可以按照已知的和常 规的制备此类制剂的方法制备。

由于一些本发明的式(I)化合物可能在生理条件下无法高度溶于水 中，可以使用增溶赋形剂来提高溶解度。采用增溶是指利用表面活性化 合物提高溶解度，表面活性化合物可以使不溶或几乎不溶于水中的物 质转化为澄清或乳白色的水溶液而无需改变这些物质在过程中的化学 结构。出于此目的使用的赋形剂局限于那些对于给药至人体安全的那 些赋形剂。通常此类助溶剂的使用水平为约0.01％-2％(重量)。

多种增溶性赋形剂可以用于利福霉素类似物的制剂，包括属于此 类的化合物：聚乙氧基化脂肪酸，PEG-脂肪酸二酯，PEG-脂肪酸一酯和 二酯混和物，聚乙二醇甘油脂肪酸酯类，醇-油酯交换产物，聚甘油化 脂肪酸，丙二醇脂肪酸酯类，丙二醇酯类和甘油酯类的混和物，甘油一 -和二酯，甾醇和甾醇素衍生物，聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯类， 聚乙二醇烷基醚，糖酯类，聚乙二醇烷基酚，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯 嵌段共聚物，脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，低级醇脂肪酸酯类，或离子型 表面活性剂。此类赋形剂公开在例如美国专利申请60/385,532中，在 此引入在作为参考。

耳部(Ototopical)制剂的粘度可以不同。粘度增强剂的使用使本发 明的组合物具有大于简单水溶液粘度的粘度，由此可以适宜地增加在 耳内的保留时间。此类粘度构建剂包括，例如，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯 烷酮，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羧基甲 基纤维素，羟基丙基纤维素，或本领域技术人员已知的其他试剂。此类 试剂一般以约0.01％-2％(重量)的水平使用。任选地，这些制剂可以包 含缓冲剂以维持酸性pH，因为外听觉道的正常环境是酸性的。然而， 如果需要在pH是中性的中耳进行治疗时，pH可以由此进行调整。

耳科药物产品一般包装为多剂量形式。由此需要防腐剂来防止使 用过程中的微生物污染。适宜的防腐剂包括：polyquatemium-1，苯扎氯 铵，硫汞撒，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯基乙 醇，乙二胺四乙酸二钠，山梨酸，或本领域技术人员已知的其他试剂。 通常此类防腐剂的使用水平为0.001％-1.0重量％。

促渗剂也可以用于促进本发明的利福霉素类似物经鼓膜扩散道中 耳和内耳以减轻耳部组织的炎症。促渗剂是用于提高皮肤对药学活性 试剂的渗透性以增加药物经皮肤快速丙进入道组织和血液中的速率的 试剂。化学皮肤促渗剂通过可逆性损害或通过改变角质层的生理化学 性质以降低其扩散阻力来提高皮肤的渗透性(Osborne DW，Henke JJ， Pharmaceutical Technology，November 1997，pp 58-86)。促渗剂的实例 包括但不限于：醇类，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如正-烷醇，柠檬 烯，萜烯类，二氧杂环戊烷，丙二醇，乙二醇，其他二醇类和甘油；亚 砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺，甲基十二烷基亚砜， 二甲基乙酰胺；酯类，例如异丙基肉豆蔻酸酯/棕榈酸酯，乙酸乙酯，乙 酸丁酯，丙酸甲酯，和癸酸/辛酸甘油三酯；酮类；酰胺类，例如乙酰胺 类；油酸酯类，例如甘油三油酸酯；不同的表面活性剂，例如十二烷基 硫酸钠；不同的链烷酸，例如辛酸；内酰胺化合物，例如azone；烷醇， 例如油醇；二烷基氨基乙酸酯，和其混和物。此类促渗剂的使用公开在 例如美国专利6,093,417中，在此引入在作为参考。

其他治疗剂

含有本发明化合物的组合物也可以含有第二治疗剂，包括例如， 另一种利福霉素，麻醉剂，抗微生物剂，锌盐，或抗炎药(例如，非甾族 抗炎或甾族化合物)。当混和抗微生物剂时，该抗微生物剂优选青霉素 G，青霉素V，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，萘夫西林， 氨苄西林，阿莫西林，羧苄青霉素，替卡西林，美洛西林，哌拉西林， 阿洛西林，替莫西林，cepalothin，头孢吡硫，头孢拉定，头孢噻啶，头 孢唑啉，头孢孟多，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢罗齐，头孢克洛，氯拉 卡比，头孢西丁，头孢氰唑，头孢噻污，头孢唑污，头孢曲松，头孢哌 酮，头孢他啶，头孢克污，头孢泊污，头孢布坦，头孢地尼，头孢比隆， 头孢平，BAL5788，BAL9141，亚胺培南，ertapenem，美罗匹宁， astreonam，克拉维酸钾，舒巴克坦，他巴克坦，链霉素，新霉素，卡那 霉素，paromycin，庆大霉素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，奈替米星，大 观霉素，西索米星，dibekalin，异帕米星，四环素，金霉素，地美环素， 米诺环素，土霉素，美他环素，多西环素，红霉素，阿奇霉素，克拉霉 素，telithromycin，ABT-773，林可霉素，克林霉素，万古霉素， oritavancin，dalbavancin，替考拉宁，喹奴普丁和达福普汀，磺胺类， 对氨基苯甲酸，磺胺嘧啶，磺胺异唑，磺胺甲唑，磺胺杀利定， linezolid，萘啶酮酸，喹酸，诺氟沙星，甲氟哌酸，依诺沙星，氧氟沙 星，环丙沙星，替马氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，葛帕沙星，司帕沙 星，曲伐沙星，克林沙星，加替霉素，莫西沙星，格米沙星，sitafloxacin， 甲硝唑，达帕托霉素，garenoxacin，雷冒拉宁，faropenem，多粘菌素， tigecycline，AZD2563，或甲氧苄啶.Preferred non-steroidal抗炎药包括， 例如，detoprofen，双氯灭酸，二氟尼柳，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛 芬，消炎痛，酮洛芬，mechlofenameate，甲氯灭酸，meloxicam， nabumeone，萘普生钠，丙嗪，吡罗昔康，舒林酸，托美丁g，塞来昔 布，罗非昔布，水杨酸胆碱，salsate，水杨酸钠，水杨酸镁，阿司匹林， 布洛芬，对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚，和假麻黄碱，和preferred甾族 化合物包括，例如，氢化可的松，强的松，氟泼尼龙，去炎松，地塞米 松，倍他米松，可的松，泼尼松龙，甲泼尼龙，氟轻松，氟氢缩松 acetonide，和氟米龙.Preferred麻醉剂according to本发明包括，例如， 苯佐卡因，butamben picrate，丁卡因，二丁卡因，丙胺卡因，依替卡因， 甲哌卡因，布比卡因，和利多卡因。锌盐can be硫酸锌，氯化锌，醋酸 锌，酚磺酸锌，硼酸锌，溴化锌，硝酸锌，甘油磷酸锌，苯甲酸锌，碳酸 锌，柠檬酸锌，六氟硅酸锌，二醋酸锌三水合物，氧化锌，过氧化锌， 水杨酸锌，硅酸锌，锡酸锌，鞣酸锌，钛酸锌，四氟硼酸锌，葡萄糖酸 锌，或甘氨酸锌。本发明组合物种使用的所有治疗剂可以采用这些制剂 常规已知的和可利用的剂量范围。可以采用不同的浓度，这依赖于患 者的临床症状、处理的目标(治疗或预防)、预期时间和本发明的利福霉 素类似物所施用的感染的严重性。剂量选择的附加考虑因素包括感染 的类型、患者的年龄(例如，儿童、成人或老年人)、整体健康和协同病 态。

分析

利用标准MIC体外试验通过测定最小抑制浓度(MIC)可以筛选本 发明化合物的抗微生物活性(参见，例如，Tomioka等， Antimicrob.Agents Chemother.37：67(1993)。可以筛选抗肺炎衣原体、 沙眼衣原体、M.tuberculosis(包括多重耐药性菌株)，M.avium complex， 和其他细胞内感染性微生物的药物。标准MIC试验在实施例2中给 出。

疗法

本发明特别描述一种通过施用式(I)的化合物治疗或预防与微生物 感染有关的疾病或病症的方法。本发明的化合物可以通过任何适合治 疗或预防与微生物感染、炎症或衍生自自身免疫疾病的感染有关的疾 病或病症的途径给药。这些化合物可以与药学可接受稀释剂、载体或 赋形剂以单位剂型施用给人体、宠物、家畜或其他动物。给药可以通 过局部、非肠道、静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、颅内、眼眶内、 眼用、囊内、脊柱内、脑池内、腹膜内、鼻内、气雾剂，通过栓剂或 口服给药。

治疗制剂可以是液体溶液或混悬液的形式；为了口服给药，制剂 可以是片剂或胶囊的形式；和对于鼻内制剂，是散剂、滴鼻剂或气雾剂 的形式。

本领域制备制剂的已知方法可以参见，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.，ed.A.R.Gennaro AR.)， Lippincott Williams & Wilkins，2000。非肠道给药的制剂可以，例如含 有赋形剂、灭菌水或盐水，聚烷二醇例如聚乙二醇，植物来源的油，或 氢化萘。生物相容的、室温可降解的交酯聚合物、交酯/糖酯共聚物，或 聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物可以用于化合物的控释化合物。毫微颗 粒的制剂(例如，生物可降解微粒，固体液体毫微颗粒，脂质体)可以用 于控制化合物的生物分布。其他潜在有效的非肠道给药体系包括乙烯 乙酸乙酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注体系和脂质体。

吸入的制剂可以含有赋形剂例如乳糖，或可以是含有例如聚氧化 乙烯-9-十二烷基醚、glycholate和脱氧胆酸盐的水溶液，或可以是鼻滴 剂形式给药的油溶液，或者凝胶。所述化合物在制剂中的浓度的变化 取决于多种因素，包括所给药物的剂量，和给药的途径。

所述的化合物可以任选地作为药学可接受盐给药，例如药学工业 中常用的无毒酸加成盐或金属复合物。酸加成盐的实例包括有机酸， 例如乙酸、乳酸、扑酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀 酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、 或三氟乙酸等；多元酸例如鞣酸，羧基甲基纤维素等；和无机酸例如 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸。金属复合物包括锌、铁等。

口服制剂

口服用的制剂包括含有与无毒药学可接受赋形剂混和的活性成分 的片剂。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖，山 梨糖醇，糖，甘露糖醇，微晶纤维素，淀粉包括土豆淀粉，碳酸钙，氯 化钠，乳糖，磷酸钙，硫酸钙，或磷酸钠)；制粒和崩解剂(例如，纤维素 衍生物包括微晶纤维素，淀粉包括土豆淀粉，交联羧甲基纤维素钠，藻 酸盐或藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖，葡萄糖，山梨糖醇，阿拉伯胶，藻酸， 藻酸钠，明胶，淀粉，预胶凝淀粉，微晶纤维素，硅酸镁铝，羧基甲基 纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯 吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如，硬脂酸镁，硬 脂酸锌，硬脂酸，硅酸盐，氢化植物油或滑石粉)。其他药学可接受赋形 剂可以是着色剂、矫味剂、增塑剂、润滑剂、缓冲剂等。

片剂可以未包衣或它们可以通过已知技术包衣，任选地延迟在胃 肠道内的崩解和吸收并由此在较长时间内提供长效作用。包衣可以适 合以预定模式释放活性药物(例如，为了获得控释制剂)或它可以不适 于释放活性药物直至穿过胃部为止；这可以通过肠溶包衣的方式达到 (例如，pH-敏感肠溶包衣)。理想地，主要量的药物释放在下段胃肠道 内。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如，基于羟基丙基甲基纤维素，甲 基纤维素，甲基羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羧基甲基纤维素， 丙烯酸酯共聚物，聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)，或基于甲基丙烯酸 共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、 醋酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、紫胶和/ 或乙基纤维素的包衣。此外，可以使用延时材料例如，例如甘油基一硬 脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯。

固体片剂组合物可以包括适合包含组合物免于不希望的化学变化 (例如，释放活性药物之前发生化学降解)的包衣。包衣可以类似于 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第20版，Eds.Swarbrick 和Boyland，2000所述的方式涂覆在固体剂型上。

口服使用的制剂也可以作为咀嚼片存在，或者作为硬明胶胶囊存 在其中预惰性固体稀释剂(例如，土豆淀粉，乳糖，微晶纤维素，碳酸 钙，磷酸钙或高岭土)混和，或作为软明胶胶囊存在其中活性成分预水 或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。散剂和颗粒剂可以用 片剂和胶囊中所述的组分以常规方式利用例如混和器、流化床设备或 喷雾干燥设备制备。

口服使用的控释组合物可以构造为通过控制活性药物的溶解和/或 扩散作用来释放活性药物。

许多策略可以用于获得控释，其中释放的速率比所述化合物的代 谢速率更重要。在一实施方式中，控释通过适当选择不同制剂参数和 组分来获得，包括，例如，不同类型的控释组合物和包衣。由此，药物 与适当赋形剂配制在药物组合物，在给药后该药物组合物以控释方式 释放药物。实例包括单一或多个单位片剂或胶囊组合物，油溶液，混悬 液，乳液，微囊，微球，毫微颗粒，贴剂和脂质体。

溶解或扩散控释可以利用化合物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂 的包衣来达到，或者通过将化合物混和到适当基质中达到。控释包衣 包括一种或多种上述包衣物质和/或，例如，紫胶，蜂蜡，糖蜡，蓖麻 蜡，巴西棕榈蜡，硬脂基醇，甘油基一硬脂酸酯，甘油基二硬脂酸酯， 甘油棕榈酰硬脂酸酯，乙基纤维素，丙烯酸树脂，dl-聚乳酸，纤维素醋 酸丁酸酯，聚氯化乙烯，聚乙烯醋酸酯，乙烯吡咯烷酮，聚乙烯，聚甲 基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，2-羟基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯水 凝胶，1，3丁二醇，甲基丙烯酸乙二醇酯，和/或聚乙二醇。在控释基质制剂 中，基质材料还可以包括，例如，水合甲基纤维素，巴西棕榈蜡和硬 脂基醇，carbopol 934，硅氧烷，甘油基三硬脂酸酯，丙烯酸甲酯-甲基 丙烯酸甲酯，聚氯化乙烯，聚乙烯，和/或卤化氟烃。

含有本发明化合物的控释组合物还可以是浮游片剂或胶囊的形式 (即，在口服给药后，片剂或胶囊在一段时间内浮在胃内容物的上部)。 化合物的浮游片剂制剂化合物可以通过将药物与赋形剂的混和物与 20-75％w/w水胶体制粒来制成，水胶体例如羟基乙基纤维素、羟基丙 基纤维素或羟基丙基甲基纤维素。所得颗粒随后可以压缩为片剂。与 胃液接触时，该片剂在其表面上可以形成基本上渗水的凝胶屏障。该 凝胶屏障参与维持密度低于1，由此使该片剂保持漂浮在胃液中。

结肠释放的制剂

由于缺乏消化酶，结肠被视为是吸收不同药物的适当部位。此外， 本发明化合物的结肠给药运行局部、直接治疗结肠疾病，例如，溃疡性 结肠炎，克罗恩氏病，或结肠癌症。此外，由于结肠具有较长的保留时间， 药物的吸收被延迟，并且提高了总的生物利用度。参见Sintov等， Int.J.Pharma.143：101-106(1996)。

一种施用本发明化合物到结肠的方法基于胃肠道各隔间的不同 pH，并且近端GI道的pH低于远端GI道。由此，在低pH下不溶且在 较高pH下可溶的聚合物已经用于将药物输送道远端GI道。美国专利 5,401,512和5,541,170,和WO 95/11024公开了利用结肠和GI道的其他 部分之间pH不同选择性在结肠中释放药物的药物组合物。

另一途径基于的事实在于经过胃的运输时间约2小时，而经经过 小肠的运输时间约4-6小时。所以，在这种途径中，输送体系被设计为 自给药时刻开始保持本发明化合物的释放达约6-8小时。例如，美国专 利5,482,718；4,627,851；4,693,895；4,705,515；5,171,580；5,536,507；和 4,904,474；和EP 621032 A1，JP 34929/1991A，EP 453 001 A1，和EP 572 942 A2公开了时间依赖性给药体系。它们被设计为在一段时间内防止 药物释放以使该组合物穿过上部胃肠道。

此外，已知能够还原偶氮键或水解糖苷键的在胃和小肠中不降解 的酶存在于结肠中。所以，另一种结肠输送本发明化合物的途径是使 用含有偶氮聚合物(偶氮聚合物)或含糖苷键物质。

含糖苷键聚合物包括二糖，低聚糖和多糖。美国专利No.5,505,966 公开了一种含有果胶酯酸(果胶ate)钙作为主要组分和填充剂例如果 胶、葡聚糖、微晶纤维素或其混和物的药物组合物。美国专利5,525,634 公开了一种含有在结肠酶作用下可降解的合成或天然聚合物的药物组 合物，其中公开了果胶酯酸钙是天然聚合物的一个实例。在美国专利 5,505,966中，果胶酯酸钙组合物是以凝聚丸的形式使用。相信不溶于 水中的果胶酯酸钙在上GI消化液中存在的钠离子或钾离子的作用下转 化为水不溶性基质美国专利5,525,634公开了一种压缩片剂，它是通过 粉碎和压缩含有药物和果胶酯酸的药物组合物来制成。在该组合物中， 压缩的强度极大地影响着该体系在GI道内的消化作用。在另一适合本 发明化合物结肠释放的制剂实例中，Adkin等，Pharm.Res.14：103- 107，1997描述了瓜儿胶或果胶作为果胶酯酸压缩片剂的粘合剂加入并 将它们用肠溶材料包衣。在此实例中，用瓜儿胶或果胶作为阻止容易在 上GI道消化的粘合剂以达到在结肠中长效释放的作用。在本发明化合 物结肠给药的其他实例中，美国专利4,432,966公开了含有微晶纤维素 和乙基纤维素的组合物；EP 627 173 A1公开了纤维素组合物；WO 95/35100公开了含有肠溶包衣的淀粉胶囊和组合物；美国专利 5,422,121公开了含有与成形材料混和的瓜儿胶或槐树豆胶的组合物，和 美国专利6,413,494公开了含有两种多糖的组合物，例如，半乳甘露聚 糖和果胶，它们在结肠酶作用下降解且适用于结肠释放制剂。

所述的化合物可以任选地作为药学可接受盐给药，例如药学工业 中常用的无毒酸加成盐盐或金属复合物。酸加成盐的实例包括有机酸 例如醋酸、乳酸、扑酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀 酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸 或三氟乙酸或等类似物；多元酸例如鞣酸，羧基甲基纤维素或等类似 物；和无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或等类似物。金属复合物 包括锌、铁和等类似物。

本文所述的本发明化合物的药物制剂包括异构体，例如非对映异 构体和对映异构体，异构体的混和物，包括外消旋混和物，盐，溶剂化 物和其多晶型。

本发明的化合物可以与其他抗真菌剂、抗病毒剂、抗菌剂或抗原 生动物化合物或其组合一起使用。其他药物可以出于拓宽治疗剂的活 性谱或者获得特定作用，例如降低发展为耐药微生物的目的用作补充 抗微生物剂。本发明的化合物可以单独或与其他药学化合物联合使用 以有效抵抗单纯性感染。例如，本发明的化合物可以单用或与无环鸟苷 联合应用在治疗HSV-1的联合疗法中。本发明的化合物还可以单用或 与其他药物化合物联合使用抵抗多重感染。例如，本发明的化合物可以 与一种或多种抗分支杆菌剂例如异烟肼、吡嗪酰胺或乙胺丁醇联合使 用异治疗或预防细胞内细菌性感染。本发明的化合物还可以与干扰素A 和/或二黄烷碱联合治疗肝炎B；与更昔洛韦、progancyclovir、法昔洛 韦、磷甲酸、阿糖腺苷、cidovir和/或无环鸟苷联合治疗疱疹病毒；和与 利巴韦林、金刚烷胺、和/或金刚乙胺联合治疗呼吸病毒。

下列实施例是给本领域普通技术人员提供如何实施、制备和评估 所述方法和化合物的全面内容和说明，并且仅仅是举例说明本发明而 不限定本发明的发明范围。

苯并嗪并利福霉素化合物的合成

式(I)的利福霉素类似物可以通过类似于美国专利4,610,919； 4,983,602；5,786,349；5,981,522和4,859,661，和Chem.Pharm.Bull.， 41：148(1993)的方法合成，其分别在此引入在作为参考。实施例提供了 式(I)的利福霉素类似物的合成。25-羟基前药类似物(参见Seligson，等， Anti-CancerDrugs 12：305-13，2001)、25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙 基碳氧基)-4′-氟-5′-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素(实施例5 和图1)的合成可以用作合成其中25-羟基衍生化(例如，作为酯、氨基甲 酸酯或碳酸酯)的其他利福霉素类似物的指南。

苯并嗪并利福霉素化合物可以利用需要保护和脱保护醇、胺、巯 基和/或羧酸官能团所需的方法制备。例如，常用于保护胺的保护基包 括氨基甲酸酯，例如叔丁基、苄基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷 基乙基、9-芴基甲基、烯丙基和间-硝基苯基。其他常用的胺保护基包 括酰胺类，例如形成酰胺类，乙酰胺类，三氟乙酰胺类，磺酰胺类，三 氟甲磺酰胺类，三甲基甲硅烷基乙磺酰胺类和叔丁基磺酰酰胺类。常用 的羧酸保护基的实例包括酯类，例如甲基，乙基，叔丁基，9-芴基甲基， 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，苄基，二苯基甲基，O-硝基苄基，邻- 酯，和卤代-酯。常用于醇类的保护基实例包括醚，例如甲基，甲氧基甲 基，甲氧基乙氧基甲基，甲硫基甲基，苄氧基甲基，四氢吡喃，乙氧基乙 基，苄基，2-萘基甲基，O-硝基苄基，P-硝基苄基，P-甲氧基苄基，9-苯基 呫吨基，三苯甲基(包括甲氧基-三苯甲基)，和甲硅烷基醚。巯基常用的 保护基实例包括许多与羟基相同的保护基。此外，巯基可以以还原形式 (例如，作为二硫化物)或氧化形式(例如，作为磺酸、磺酸酯类或磺酰胺 类)加以保护。可以选择保护基使这些保护基的脱除需要在选择条件(例 如，酸性条件、碱性条件、亲和试剂的催化、路易斯酸的催化或氢化) 下完成。向胺、醇、巯基和羧酸官能度引入保护基所需的条件及其脱 除条件详细公开在T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(2nd Ed.)，John Wiley & Sons，1991和P.J.Kocienski， Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，1994(在此引入在作为参考)。 在下列实施例中，保护基的使用在结构中用字母P表示，其中对于任何 胺、羧酸、巯基或醇的P可以是任何上述保护基。

实施例1.通用偶联方法

5′-取代苯并嗪并利福霉素、5′-取代苯并噻唑并利福霉素和5′- 取代苯并二嗪并利福霉素类似物的合成可以通过类似于路线方案1的 一般性途径、利用美国专利4,965,261中将胺于5′-位连接的通用方法 来合成。在该路线方案中，将式II的利福霉素氮杂醌溶解在适当溶剂 如DMSO中，并且与胺或式III在二氧化锰的存在下室温反应数小时 形成式IV的氮杂醌。如果需要，式IV的氮杂醌可以进一步与脱保护试 剂反应脱除25-位的X、21和23位的P′和/或任何引入式III的胺的P″ 保护基。在一些实施方式中，25-位可以进一步用提供有效药效性质的疾 病衍生，例如使利福霉素类似物转化为前药的基团。此类基团是本领域 技术人员已知的，其实例可参见Testa和Mayer，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry and Enzymology， Vch.Verlagsgesellschaft Mbh(2003)出版，其是在此引入在作为参考。

路线方案1

一般性实施例如下所述：

将化合物100(1.00g，1.09mmol)溶解在甲基亚砜(10mL)中并在室温 -65℃下用式V的胺(2.18mmol)和氧化锰(IV)(0.95g，10.9mmol)处理12 小时-120小时。该反应混和物随后用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，用 水洗涤(x3)和用Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶剂，得到残余物， 将其经快速色谱(硅胶)用适当溶剂体系，例如含1-10％甲醇的二氯甲烷 纯化，得到式VI的苯并嗪并利福霉素。如果需要进一步纯化，使用 C18硅胶的第二柱，利用适当溶剂体系例如含10％水的甲醇，进行纯 化。

另外，采用Helv.Chim.Acta 56：2369(1973)所述的方法，式(vII)的 利福霉素醌可以与式VIII的苯胺类按照路线方案2所示反应，生成式 IX的氮杂醌。

路线方案2

实施例2.通用脱乙酰基方法

将式VI的化合物(～100mmol)溶解在甲醇(5mL)中并用饱和氢氧化 钠的甲醇溶液(5mL)在室温下处理0.5小时-3小时。将该反应混和物随 后倾入饱和氯化铵溶液并用氯仿处理。有机物用水洗涤(2x)和用 Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶剂，得到所需式X的脱乙酰基产 物。如果需要，这些产物经快速色谱(硅胶)用适当溶剂体系，例如含1- 10％甲醇的二氯甲烷纯化。

实施例3.化合物No.1的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物采用实施例1的通用偶联方法和化合物100(1.34g， 1.46mmol)、商购哌啶-4-基-氨基甲酸乙酯(628mg，3.65mmol)和氧化锰 (IV)(1.27g，14.6mmol)制备，得到化合物1(1.01g，收率71％)，其为蓝色 固体，Mp＝218-222℃；ESI(+)MS：971(M+H+)；UV/Vis：λmax＝ 643.0nm。

实施例4.化合物No.3的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法、利用化合物 1(155mg，0.160mmol)制备得到化合物3(133mg，收率89％)，其为蓝色 固体，Mp＝206-216℃；ESI(+)MS：929(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.0nm.

实施例5.化合物No.80的合成

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法、用化合物100(933mg， 1.02mmol)，商购的(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷二氢溴化物 (531mg，2.04mmol)，二异丙基乙胺(1.07mL，6.12mmol)和氧化锰 (IV)(887mg，10.2mmol)制备得到化合物80(206mg，收率23％)，其为蓝 色固体，Mp＝＞330℃；ESI(+)MS：897(M+H+)；W/Vis：λmax＝649.4nm。

实施例6.化合物No.2的合成(参见表1中的结构)

化合物2的制备中使用的前体胺按照下列方法制备：

将存在于绝对乙醇(10mL)中的对硝基苯基碳酸2-(三甲基甲硅烷基) 乙酯(2.26g，7.97mmol)加入到化合物101b(1.50g，7.97mmol，J.Chem. Soc.，Perkin Trans.1 2000：1615-22)在Na2CO3水溶液(20mL，2M)中的搅 拌混悬液内。加入水(10mL)并将烧瓶的侧壁用绝对乙醇(15mL)漂洗。 该反应搅拌回流1小时，冷却，和随后在N2气氛和室温下搅拌16.5小 时。真空除去绝大部分溶剂并使所得浆液在二氯甲烷和水之间分配。 水层用二氯甲烷(x3)萃取。合并有机层并用Na2SO4干燥。过滤，随后 真空除去溶剂得到残余物，将其经快速色谱(19∶1，二氯甲烷∶甲醇)纯化 得到化合物101b(2.12g，收率80％)，其为亮褐色油，1H NMR(CDCl3， 300MHz)：0.03(s，9H)，0.97(t，j＝8.3Hz，2H)，1.50(s，2H)，2.38(d，j＝8.9Hz， 2H)，2.92(s，1H)，3.06(d，j＝5.9Hz，2H)，3.55(s，2H)，4.14(t，j＝8.2Hz，2H)， 4.64(bs，1H)，7.19-7.30(m，5H)；ESI(+)MS：333(M+H+)。

化合物101b(1.10g，3.31mmol)、Pd/C(550mg，10％，湿)和甲醇 (30mL)的混和物在Parr设备中50psi H2下氢化20.5小时。该反应经硅 藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物101(799mg，收率100％)其为粘 性黄色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.04(s，9H)，0.98(t，j＝8.4Hz，2H)， 1.63(s，2H)，2.39(d，j＝1.8Hz，1H)，2.70(bs，1H)，2.98(d，j＝11.4Hz，2H)， 3.19(d，j＝11.5Hz，2H)，4.15(t，j＝8.0Hz，2H)，5.30(bs，1H)； ESI(±)MS：243(M+H+)。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(1.38g， 1.51mmol)、胺101(730mg，3.01mmol)和氧化锰(IV)(1.31g，15.1mmol)制 备，得到化合物2(830mg，收率53％)，其为蓝色固体，Mp＝230-231℃； ESI(+)MS：1042(M+H+)；W/Vis：λmax＝640.0nm。

实施例7.化合物No.81的合成

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法采用化合物100(1.27g， 1.39mmol)、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐(515mg，2.78mmol，J. Heterocyclic Chem.1974，449-451和J.Med.Chem.1974，481-487)、二 异丙基乙胺(1.45mL，8.34mmol)和氧化锰(IV)(1.21g，13.9mmol)得到化 合物81(54mg，收率4％)，其为蓝色固体，Mp＝＞300℃； ESI(+)MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax＝653.2nm。

实施例8.化合物No.4的合成(参见表1中的结构)

将化合物2(796mg，0.764mmol)、四丁基氟化铵(7.64mL，1.0M在 THF中，7.64mmol)和乙腈(40mL)的混和物在N2气氛和50℃下搅拌18 小时。将该反应冷却并倾入水。水层用氯仿萃取(x6)。合并的有机物用 水洗涤(x1)，随后用Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶剂，得到残余 物，将其经MPLC纯化(梯度，1.25-20％甲醇∶二氯甲烷)，随后通过反相 色谱纯化(C18硅胶，9∶1，甲醇∶水)得到化合物4，其为蓝色固体(521mg， 收率76％)，Mp＝216-217℃；ESI(+)MS：897(M+H+)；UV/Vis：λmax＝ 642.3nm。

实施例9.化合物No.20的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 4(366mg，0.408mmol)制备得到化合物20(232mg，收率66％)，其为蓝色 固体，Mp＝211-231℃；ESI(+)MS：855(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.8nm.

实施例10.化合物No.5的合成(参见表1中的结构)

化合物5制备中所用的前体胺制备如下：

将在绝对乙醇(25mL)中的对硝基苯基碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙 酯(2.53g，8.92mmol)加入到化合物102b(美国专利5,654,318，1.93g， 8.92mmol)在Na2CO3水溶液(20mL，2M)中的搅拌混悬液内，随后加入 水(10mL)。该反应回流搅拌1小时，冷却和此后在N2气氛室温下搅拌 19小时。真空除去绝大部分溶剂且所得浆液在二氯甲烷和水之间分 配。水层用二氯甲烷(x2)萃取。合并有机层和用Na2SO4干燥。过滤， 随后真空除去溶剂得到残余物，将其经快速色谱(19∶1，二氯甲烷∶甲醇) 得到化合物102a(2.59g，80％的收率)，其为亮褐色油，1H NMR(CDCl3， 300MHz)：0.03(s，9H)，0.95-1.01(m，2H)，1.38-1.76(m，5H)，2.13-2.15(m， 1H)，2.50(d，j＝8.9Hz，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，3.66(dd， j＝21.5，13.1Hz，2H)，3.93(bs，1H)，4.12-4.17(m，2H)，4.62(bs，1H)，7.22- 7.31(m，5H)；ESI(+)MS：361(M+H+)。

化合物102a(2.57g，7.12mmol)、Pd/C(1.3g，10％，湿)和甲醇(50mL， 用H2喷雾)的混和物在球压H2下搅拌18小时。该反应经硅藻土过滤， 和真空下除去溶剂。所得残余物经MPLC纯化(4∶1，二氯甲烷∶甲醇)得 到化合物102(951mg，收率49％)，其为黄色油，1H NMR(CDCl3， 300MHz)：0.04(s，9H)，0.98-1.03(m，2H)，1.36-1.49(m，2H)，1.67-1.72(m， 2H)，1.71(bs，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.73-2.83(m，3H)，3.06-3.18(m，2H)， 4.00(d，j＝12.3Hz，1H)，4.15-4.21(m，2H)，4.49-4.54(m，1H)；ESI(+) MS：271(M+H+).

化合物5和12的Teoc保护前体通过通用偶联方法1用化合物 100(1.56g，1.71mmol)、胺102(922mg，3.41mmol)和氧化锰(IV)(1.49g， 17.1mmol)制备得到511mg(28％)的蓝色固体(1∶1.1，非对映异构体A∶非 对映异构体B)和601mg(33％)的蓝色固体(非对映异构体B)。用硅胶在 MPLC(50-100％乙酸乙酯∶己烷)第一个洗脱出非对映异构体A。

化合物5的Teoc保护的非对映异构体A和B前体(1∶1.1，非对映 异构体A∶非对映异构体B，363mg，0.339mmol)、四丁基氟化铵(3.40mL， 1.0M在THF中，3.39mmol)和乙腈(10mL)的混和物在密封烧瓶内50℃ 下搅拌23小时。使该反应冷却，和倾入水。水层用氯仿萃取(x2)。合并 的有机物用水洗涤(x3)，随后用Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶 剂得到残余物，将其经MPLC纯化(梯度，1.25-5％甲醇∶二氯甲烷)，随 后通过制备薄层色谱纯化(1.0mm硅胶，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg/个 平板)得到化合物5，其为蓝色固体(155mg)，Mp＝＞300℃； ESI(+)MS：925(M+H+)；UV/Vis：λmax＝650.3nm。

实施例11.化合物No.12的合成(参见表1中的结构)

将由实施例10生成的化合物12的Teoc-保护的非对映异构体B前 体(337mg，0.315mmol)、四丁基氟化铵(3.15mL，1.0M在THF中， 3.15mmol)和乙腈(10mL)的混和物在密封烧瓶中50℃下搅拌23小时。 使该反应冷却，和倾入水。水层用氯仿萃取(x2)。合并的有机物用水洗 涤(x3)，随后用Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶剂得到残余物， 将其经MPLC纯化(梯度，1.25-10％甲醇∶二氯甲烷)，随后通过制备薄层 色谱纯化(1.0mm硅胶，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg/个平板)得到化合 物12，其为蓝色固体(162mg)，Mp＝＞320℃；ESI(+)MS：925(M+H+)； UV/Vis：λmax＝650.5nm。

实施例12.化合物No.7的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 5(66mg，0.0713mmol)制备得到化合物7(62mg，收率98％)，其为蓝色固 体，Mp＝240-243℃；ESI(+)MS：883(M+H+)；UV/Vis：λmax＝650.2nm。

实施例13.化合物No.15的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 12(103mg，0.111mmol)制备得到98mg的化合物15(收率100％)，其为 蓝色固体，Mp＝216-227℃；ESI(+)MS：883(M+H+)；UV/Vis：λmax＝650.3 nm。

实施例14.化合物No.6的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(2.00g， 2.18mmol)、商购N苯基-N-(4-哌啶基)丙酰胺(1.01g，4.36mmol)和氧化锰 (IV)(1.93g，22.1mmol)制备得到化合物6(1.35g，收率60％)，其为蓝色固 体，Mp＝224-228℃；ESI(+)MS：1031(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.5nm。

实施例15.化合物No.8的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 6(0.320g，0.310mmol)制备得到化合物8(0.301g，收率98％)，其为蓝色 固体，Mp＝214-216℃；ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.8nm.

实施例16.化合物No.9的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(2.50g， 2.73mmol)、商购4-(哌啶-4-基)-吗啉(1.00g，5.87mmol)和氧化锰 (IV)(2.40g，27.6mmol)制备得到化合物9(1.26g，47％的收率)，其为蓝色 固体，Mp＝228-230℃；ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.0nm。

实施例17.化合物No.11的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物9(0.410g， 0.420mmol)制备得到化合物11(0.380g，96％的收率)，其为蓝色固体， Mp＝222-224℃；ESI(+)MS：927(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.2nm.

实施例18.化合物No.10的合成(参见表1中的结构)

化合物10制备中所用的前体胺制备如下：

将存在于乙腈(10mL)中的对硝基苯基碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙 酯(1.35g，4.78mmol)加入到化合物104b(Tet.Lett.2002，899-902，920mg， 4.55mmol)和二异丙基乙胺(0.833mL，4.78mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌 溶液内。将该反应在室温下搅拌17.5小时。真空中除去溶剂且将所得 残余物溶解在乙酸乙酯并用1M NaOH(x4)、水(x2)、随后用盐水(x1)洗 涤，并且用Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶剂，得到残余物，将 其用快速色谱纯化(1∶4，乙酸乙酯∶己烷，随后1∶9乙酸乙酯∶己烷)生成 化合物104a(664mg，42％的收率)，其为无色油，1H NMR(CDCl3， 300MHz)：0.03(s，9H)，0.96-1.02(m，2H)，1.80-1.95(m，4H)，2.29(bs，2H)， 2.59-2.64(m，2H)，3.46(s，2H)，4.15-4.29(m，4H)，7.21-7.30(m，5H)； ESI(+)MS：347(M+H+)。

将化合物104a(645mg，1.86mmol)、Pd/C(250mg，10％，湿)和甲醇 (25mL)的混和物在Parr设备中50psi H2下氢化5小时。该反应经硅藻 土过滤，和真空除去溶剂得到化合物104(458mg，96％的收率)，其为白 色固体，1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.03(s，9H)，0.94-0.99(m，2H)，1.76- 1.91(m，5H)，2.60-2.64(m，2H)，2.94(bs，2H)，4.11-4.18(m，4H)； ESI(+)MS：257(M+H+)，其无需进一步纯化就可使用。

化合物10的Teoc前体通过实施例1的通用偶联方法用化合物 100(805mg，0.880mmol)、胺104(452mg，1.76mmol)和氧化锰(IV)(765mg， 8.80mmol)制备，得到蓝色固体(875mg，94％的收率)，ESI(+)MS： 1055(M+H+)。这种Teoc前体(506mg，0.480mmol)、四丁基氟化铵 (4.80mL，1.0M in THF，4.80mmol)和乙腈(15mL)的混和物在密封烧瓶 中50℃下搅拌22小时。使该反应冷却，并且真空下除去溶剂。将残余 物溶解在氯仿和用水洗涤(x3)和用Na2SO4干燥。过滤随后真空除去溶 剂得到残余物，将其经MPLC纯化(梯度，2.5-10％甲醇∶二氯甲烷)，随 后通过反相色谱纯化(C18硅胶，9∶1，甲醇∶水)，随后通过制备薄层色谱 纯化(1.0mm硅胶，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg/个平板)得到化合物 10，其为蓝色固体(198mg，45％的收率)，Mp＝210-212℃；ESI(+) MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax＝640.9nm。

实施例19.化合物No.16的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 10(87mg，0.0955mmol)制备得到化合物16(83mg，100％的收率)的蓝色固 体，Mp＝208-229℃；ESI(+)MS：869(M+H+)；UV/Vis：λmax＝641.2nm。

实施例20.化合物No.13的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(6.68g， 7.30mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸异丁酯(EP 467325，2.92g，14.6mmol)和 氧化锰(IV)(6.35g，73.0mmol)制备得到化合物13(4.59g，63％的收率)，其 为蓝色固体，Mp＝184-188℃；ESI(+)MS：999(M+H+)；UV/Vis： λmax＝643.1nm。

实施例21.化合物No.14的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 13(304mg，0.304mmol)制备得到化合物14(251mg，86％)，其为蓝色固体， Mp＝173-180℃；ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.0nm.

实施例22.化合物No.17的合成(参见表1中的结构)

化合物17的制备中的所用的前体胺制备如下：

在甲醇(15mL)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(998mg，4.75mmol) 用二甲基胺盐酸盐(800mg，9.8mmol)和氰基硼氢化钠钠(270mg， 4.3mmol)室温下处理。4天后，加入浓HCl(～10mL)且真空中减小反应 体积。将所得残余物溶解在H2O(30mL)并用2M NaOH溶液处理得到 ～10的pH。该水溶液用二氯甲烷萃取(3×20mL)和合并的有机层用 Na2SO4干燥且真空除去。所得胺106(169mg)无需进一步纯化就可使用， 1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.14(m，2H)，2.58(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)， 2.28(s，6H)，2.22(m，1H)，1.82(m，2H)，1.68(s，1H)，1.37(tdd，J＝12.2，12.2， 4.1Hz，2H)；ESI(+)MS：129(M+H+)。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法利用化合物 100(724mg，0.791mmol)、胺106(169mg，1.32mmol)和氧化锰(IV)(857mg， 9.9mmol)制备得到化合物17(158mg，22％)，其为蓝色固体， ESI(+)MS：927(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.3nm。

实施例23.化合物No.18的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 17(89mg，0.096mmol)制备得到化合物18(70mg，82％)，其为蓝色固体， Mp＝214-216℃；ESI(+)MS：885(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.5nm。

实施例23.化合物No.19的合成

室温下向利福霉素(12.0g，17.3mmol)在甲苯中的搅拌溶液内加入 N-甲基-1，2-亚苯基二胺(2.10g，17.3mmol)。所得溶液在65℃下加热48 小时。真空下除去溶剂。将残余物溶解在乙醇(100ml)中，室温下将氧 化锰(IV)(14.8g，173mmol)加入到该溶液中。该混和物继续搅拌48小 时，随后经硅藻土过滤，其用二氯甲烷(200mL)洗涤。合并的滤液用 H2O(2×200ml)洗涤并真空下减小体积。Combiflash柱(1∶19∶180 MeOH， 乙酸乙酯，二氯甲烷)得到107(3.8g，27％)，其为紫色固体， ESI(+)MS：798(M+H+)。

实施例24.化合物No.19的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法(加热至50℃共5天) 用化合物107(2.0g，2.5mmol)、商购哌啶-4-基-氨基甲酸乙酯(2.15g， 12.5mmol)和氧化锰(IV)(21.8g，25mmol)制备得到化合物19(570mg， 23％的收率)，其为蓝色固体，Mp＝220-240℃；ESI(+)MS：968(M+H+)； UV/Vis：λmax＝592.7nm。

实施例25.化合物No.31的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物19(510mg， 0.526mmol)制备得到化合物31(120mg，24％)，其为蓝色固体，Mp＝250- 252℃；ESI(+)MS：926(M+H+)；UV/Vis：λmax＝591.5nm。

实施例26.化合物No.21的合成(参见表1中的结构)

化合物21制备中使用的前体胺制备如下：

0℃下将氯甲酸乙酯(0.171mL，1.79mmol)加入到化合物 101b(306mg，1.63mmol)、三乙胺(0.341mL，2.45mmol)和二氯甲烷(15mL) 的搅拌溶液内。该反应在N2气氛0℃下搅拌30分钟。该反应用饱和 NaHCO3猝灭和水层用二氯甲烷(x1)萃取。合并有机物且用Na2SO4干 燥。过滤，随后真空除去溶剂，得到残余物，将其经快速色谱(19∶1，二 氯甲烷∶甲醇)得到化合物108a(381mg，90％的收率)，其为白色固体，1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.23(t，j＝7.0Hz，3H)，1.50(s，2H)，2.38(d，j＝8.4Hz， 2H)，2.93(s，1H)，3.06(d，j＝8.8Hz，2H)，3.55(s，2H)，4.10(q，j＝7.0Hz，2H)， 4.67(bs，1H)，7.19-7.31(m，5H)；ESI(+)MS：261(M+H+)。

将化合物108a(375mg，1.44mmol)、Pd/C(250mg，10％，湿)和甲醇 (25mL)的混和物在Parr设备中50psi H2下氢化13小时。该反应经硅 藻土过滤，真空除去溶剂得到化合物108(265mg)，其为亮黄色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.24(t，j＝7.0Hz，3H)，1.60(s，2H)，1.82(s，1H)， 2.36(d，j＝1.7Hz，1H)，2.94(d，j＝11.4Hz，2H)，3.16(d，j＝11.5Hz，2H)， 4.11(q，j＝6.9Hz，2H)，4.73(bs，1H)；ESI(+)MS：171(M+H+)，它无需进一 步纯化就可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(659mg， 0.720mmol)、胺108(245mg，1.44mmol)和氧化锰(IV)(626mg，7.20mmol) 制备得到化合物21(129mg，18％的收率)，其为蓝色固体，Mp＝＞350℃； ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis：λmax＝639.7nm。

实施例27.化合物No.22的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法利用化合物100(6.19g， 6.70mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸异丙酯(EP 467325，2.52g，13.5mmol)和 氧化锰(IV)(5.86g，67.0mmol)制备得到化合物22(2.39g，36％的收率)， 其为蓝色固体，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：985(M+H+)；UV/Vis： λmax＝643.0mn。

实施例28.化合物No.29的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物22(0.850g， 0.860mmol)制备得到化合物29(0.640g，78％)，其为蓝色固体，Mp＝222- 225℃；ESI(+)MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.0nm。

实施例29.化合物No.23的合成(参见表1中的结构)

化合物23制备中所用的前体制备如下：

将二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-苄基哌啶(685mg，3.61mmol)用三 氟甲磺酸酐(1.6mL，3.4mmol)和三乙胺(0.8mL，5.7mmol)在0℃下处理。 升至室温后过夜，将该反应加入到饱和NaHCO3溶液(100mL)并用二氯 甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机物用NaSO4干燥和真空浓缩。所得 残余物经MPLC纯化(硅胶，梯度液含0-5％甲醇的二氯甲烷)得到化合 物109a(844mg，2.6mmol，73％).ESI(+)MS：323(M+H+)。

将化合物109a(844mg，2.62mmol)溶解在甲醇(15mL)并用HCl在二 乙醚(2M，1.5mL)中处理。减压下除去溶剂并将该残余物重新溶解在甲 醇(50mL)。加入碳载氢氧化钯(20％，152mg，0.22mmol)且该反应用 H2(55psi)处理。15小时后，过滤该反应(硅藻土，真空)和真空浓缩。所 得胺盐109(620mg)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.15(s，1H)， 9.47(s，1H)，9.29(s，1H)，3.68(m，1H)，3.25(m，2H)，3.02(m，2H)，1.95(dd， J＝13.4，2.8Hz，2H)，1.76(m，2H)；ESI(+)MS：233(M+H+)，无需进一步 纯化就可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(1.58g， 1.73mmol)、胺109(580mg，2.16mmol)、氧化锰(IV)(1.37g，15.7mmol)和 三乙胺(0.90mL，6.5mmol)制备得到化合物23(351mg，20％的收率)，其 为蓝色固体，Mp＝238-240℃；ESI(+)MS：1031(M+H+)；UV/Vis： λmax＝638.7nm。

实施例30.化合物No.38的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物23(103mg， 0.099mmol)制备得到化合物38(22mg，22％的收率)，其为蓝色固体， Mp＝245-246℃；APCI(+)MS：989(M+H+)；UV/Vis：λmax＝639.7nm.

实施例31.化合物No.24的合成(参见表1中的结构)

化合物24的制备中使用的前体胺制备如下：

0℃下将丁酰氯(1.30mL，12.4mmol)加入到4-氨基-1-苄基哌啶 (700mg，3.68mmol)、三乙胺(0.5mL，3.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg， 0.04mmol)、二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液内。加入后，使该反应升至室 温并搅拌4天。真空除去溶剂之后，所得残余物经MPLC纯化(硅胶，梯 度液含2.5-7.5％甲醇的二氯甲烷)得到化合物110a(408mg，1.57mmol， 42％).ESI(+)MS：261(M+H+)。

将化合物110a(400mg，1.54mmol)、碳载氢氧化钯(20％，122mg， 0.17mmol)和甲醇(25mL)的混和物在Parr设备中55psi H2下氢化2 天。该反应经硅藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物110(345mg)，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.93(m，1H)，3.41(m，2H)，3.09(m，2H)，2.20(t， J＝12.6Hz，2H)，2.09(dd，J＝13.8，2.0Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.64(m，2H)， 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI(+)MS：171(M+H+)，它无需进一步纯化就可使 用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(997mg， 1.09mmol)、胺110(345mg，1.67mmol)、氧化锰(IV)(1.10g，12.6mmol)和 三乙胺(2.0mL，14mmol)制备得到化合物24(291mg，28％的收率)，其为 蓝色固体，Mp＝222-226℃；ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis： λmax＝643.2nm.

实施例32.化合物No.36的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 24(83mg，0.086mmol)制备得到化合物36(46mg，58％的收率)，其为蓝色 固体，Mp＝228-230℃；APCI(+)MS：927(M+H)；UV/Vis：λmax＝643.9 nm。

实施例33.化合物No.25的合成(参见表1中的结构)

化合物25制备中所用的前体胺制备如下：

0℃下将甲磺酰基氯(0.5mL，6.4mmol)加入到4-氨基-1-苄基哌啶 (670mg，3.53mmol)、三乙胺(0.9mL，6.5mmol)和二氯甲烷(10mL)的搅拌 溶液内。加料后，该反应在N2的气氛和0℃下搅拌30分钟，升至室温 和继续搅拌32小时。真空除去溶剂后，所得残余物经MPLC纯化(硅 胶，梯度液含0-10％甲醇的二氯甲烷)得到化合物IIIa(844mg，3.15mmol， 89％的收率)，ESI(+)MS：269(M+H+)。

0℃下将化合物IIIa(460mg，1.72mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)并用 氯甲酸1-氯乙酯(0.23mL，2.1mmol)。15分钟后将该反应加热回流2小 时。减压下除去溶剂且将残余物溶解在甲醇(10mL)并加热回流1小时。 真空中减少该反应且所得化合物IIIa和胺盐III的混合物无需进一步纯 化就可使用.ESI(+)MS：179(M+H+)。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法利用化合物100(1.43g， 1.56mmol)、胺111(413mg，1.93mmol)、氧化锰(IV)(1.01g，11.6mmol)和 三乙胺(2.0mL，14mmol)制备得到化合物25(390mg，26％的收率)，其为 蓝色固体，Mp＝256-257℃；ESI(+)MS：977(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.0 nm。

实施例34.化合物No.27的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 25(98mg，0.10mmol)制备得到化合物27(78mg，83％的收率)，其为蓝色 固体，Mp＝270-273℃；ESI(+)MS：935(M+H+)；UV/Vis：λmax＝641.0nm.

实施例35.化合物No.28的合成(参见表1中的结构)

化合物28制备中所用的前体胺制备如下：

将存在于二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-苄基哌啶(1.01g，5.3mmol) 用异氰酸N-丙酯(2.5mL，26.7mmol)和二异丙基乙胺(3.5mL，20.1mmol) 在室温下处理。16小时后将该反应加入到饱和NaHCO3溶液(100mL) 中且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥并在真 空中减少。所得残余物经MPLC纯化(硅胶，梯度液含2.5-12.5％甲醇 的二氯甲烷)得到化合物112a(1.13g，4.12mmol，78％的收率)， ESI(+)MS：276(M+H+)。

化合物112a(1.13g，4.12mmol)、碳载氢氧化钯(20％，325mg， 0.46mmol)和甲醇(25mL)的混合物在Parr设备中于55psi H2下氢化4 天。该反应经硅藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物112(862mg)，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.72(m，1H)，3.34(m，2H)，3.09-3.04(m，2H)， 3.05-2.97(m，2H)，2.06(dd，J＝13.8，2.8Hz，2H)，1.59(m，2H)，1.48(m，2H)， 0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，其无需进一步纯化就可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法利用化合物100(1.68g， 1.84mmol)、胺112(862mg，3.9mmol)、氧化锰(IV)(2.0g，23mmol)和三乙 胺(1.0mL，7.2mmol)制备得到化合物28(1.27g，70％的收率)，其为蓝色 固体，Mp＝260-263℃；ESI(+)MS：984(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.5 nm。

实施例36.化合物No.26的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 28(300mg，0.305mmol)制备得到化合物26(187mg，65％的收率)，其为蓝 色固体，Mp＝265-266℃；ESI(+)MS：942(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0 nm。

实施例37.化合物No.32的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法利用化合物100(2.25g， 2.76mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸甲酯(873mg，5.52mmol，Biorg.Med. Chem Lett.2001，2475-2480)和氧化锰(IV)(2.40g，27.6mmol)制备得到化 合物32(2.27g，86％的收率)，其为蓝色固体，Mp＝149-153C； ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax＝645.5nm。

实施例38.化合物No.30的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 32(438mg，0.458mmol)制备得到化合物30(386mg，92％)，其为蓝色固体， Mp＝212-225℃；ESI(+)MS：915(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.1nm。

实施例39.化合物No.33的建材局(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法利用化合物100(1.20g， 1.31mmol)、4-氨基哌啶(0.45mL，4.3mmol)和氧化锰(IV)(774mg， 8.90mmol)制备得到化合物33(431mg，37％的收率)，其为蓝色固体， Mp＝278-279℃；ESI(+)MS：899(M+H+)；UV/Vis：λmax＝647.7nm。

实施例40.化合物No.39的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 33(110mg，0.122mmol)制备得到39(95mg，91％的收率)，其为蓝色固体， Mp＝265-266℃；ESI(+)MS：857(M+H)；UV/Vis：λmax＝647.8nm。

实施例41.化合物No.34的合成(参见表1中的结构)

化合物34制备中使用的前体胺制备如下：

将存在于二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-苄基哌啶(990mg， 5.21mmol)用异氰酸N-乙酯(2.0mL，25mmol)和二异丙基乙胺(1.8mL， 10mmol)室温下处理。16小时后将该反应加入到饱和NaHCO3溶液 (100mL)中且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥 并在真空中减少。所得残余物经MPLC纯化(硅胶，梯度液含2.5-12.5％ 甲醇的二氯甲烷)得到化合物113a(1.14g，4.39mmol，84％的收率)， ESI(+)MS：262(M+H+)。

化合物113a(1.06g，4.08mmol)、碳载氢氧化钯(20％，350mg， 0.50mmol)和甲醇(50mL)的化合物在Parr设备中在55psi H2下氢化4 小时。该反应经硅藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物113a和113 的混合物，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.79(m，1H)，3.41(m，2H)，3.22- 3.15(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz， 3H)，其无需进一步纯化就可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(2.00g， 2.16mmol)、胺113(1.05g，5.07mmol)、氧化锰(IV)(2.20g，25mmol)和三 乙胺(1.5mL，11mmol)制备得到化合物34(350mg(17％)，其为蓝色固体， Mp＝234-236℃；ESI(+)MS：970(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.6nm。

实施例42.化合物No.37的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法利用化合物 34(200mg，0.206mmol)制备得到化合物37(116mg，61％)，其为蓝色固体， Mp＝321-322℃；APCI(+)MS：928(M+H+)；UV/Vis：λmax＝645.0nm。

实施例43.化合物No.35的合成(参见表1中的结构)

化合物35制备中使用的前体胺制备如下：

在0℃下将丙磺酰氯(0.9mL，7.9mmol)加入到4-氨基-1-苄基哌啶 (890mg，4.68mmol)、三乙胺(0.8mL，5.7mmol)和二氯甲烷(10mL)的搅拌 溶液内。加料完毕后，该反应在N2气氛和0℃下搅拌30分钟，升至室 温和继续搅拌32小时。真空除去溶剂后，所得残余物经MPLC纯化(硅 胶，梯度液含0-5％甲醇的二氯甲烷)得到化合物114a(1.02g，3.44mmol， 89％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.34-7.25(m，5H)，4.05(d，J＝7.7Hz， 1H)，3.49(s，2H)，3.31(m，1H)，2.98(m，2H)，2.80(m，2H)，2.11(m，2H)， 1.99(m，2H)，1.84(m，2H)，1.58(m，2H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)； ESI(+)MS：297(M+H+)。

将化合物114a(883mg，2.98mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)并用氯甲 酸1-乙酯(0.23mL，2.1mmol)在0℃下处理。15分钟后将该反应加热回 流2小时。减压下除去溶剂且将残余物溶解在甲醇(10mL)并加热回流1 小时。真空中减少该反应且所得化合物114(769mg)无需进一步纯化就 可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(1.24g， 1.36mmol)、胺114(769mg，3.17mmol)、氧化锰(IV)(1.40g，16mmol)和三 乙胺(0.8mL，6mmol)制备得到化合物35(640mg，47％的收率)，其为蓝色 固体，Mp＝220-226℃；ESI(+)MS：1005(M+H+)；UV/Vis：λmax＝641.7 nm。

实施例44.化合物No.67的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物35(198mg， 0.197mmol)制备得到化合物67(110mg，58％的收率)，其为蓝色固体， Mp＝215-216℃；APCI(+)MS：963(M+H+)；UV/Vis：λmax＝641.5nm。

实施例45.化合物No.40的合成(参见表1中的结构)

化合物40制备中使用的前体胺制备如下：

0℃下将氯甲酸乙酯(0.491mL，5.14mmol)加入到化合物102b(1.01g， 4.67mmol，美国专利US 5,654,318)、三乙胺(0.980mL，7.01mmol)和二 氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中。该反应在N2气氛和0℃下搅拌30分钟， 用饱和NaHCO3猝灭且该水层用二氯甲烷(x1)萃取。合并有机物和用 Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶剂，得到残余物，将其经快速色谱 (1∶1，乙酸乙酯.己烷)得到化合物115a(1.06g，79％的收率)，其为无色油， 1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.24(t，j＝7.1Hz，3H)，1.37-1.72(m，4H)，2.10- 2.16(m，1H)，2.51(d，j＝8.9Hz，1H)，2.64(t，j＝8.2Hz，1H)，2.75-2.84(m， 3H)，3.66(dd，j＝24.2，13.1Hz，2H)，3.92(bs，1H)，4.11(q，j＝7.1Hz，2H)， 4.63(bs，1H)，7.22-7.32(m，5H)；ESI(+)MS：289(M+1)。

化合物115a(1.05g，3.64mmol)、Pd/C(300mg，10％，wet)和甲醇 (25mL)的混合物在Parr设备中50psi H2下氢化14.5小时。该反应经硅 藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物115(767mg，quant.，用甲醇湿 润)，其为亮黄色油，1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.27(t，j＝3.5Hz，3H)， 1.38-1.45(m，2H)，1.68-1.73(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，2.75-2.83(m，3H)， 3.09-3.18(m，2H)，4.00(d，j＝11.5Hz，1H)，4.11-4.17(m，2H)，4.52-4.54(m， 1H)；ESI(+)MS：199(M+H+)，其无需进一步纯化就可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(1.65g， 1.80mmol)、胺115(712mg，3.59mmol)和氧化锰(IV)(1.56g，18.0mmol)制 备得到化合物40，非对映异构体A(555mg(31％)，其为蓝色固体(较高 的Rf，用乙酸乙酯作为洗脱剂)和化合物40b，非对映异构体B(660mg， 37％的收率，表中未显示)，其为蓝色固体(较低的Rf，用乙酸乙酯作为 洗脱剂)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：997(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0 nm。

实施例46.化合物No.42的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物40(110mg， 0.110mmol)制备得到化合物42(97mg，92％的收率)，其为蓝色固体，其 为费对映异构体的混合物(根据HPLC和1H NMR测定)，Mp＝＞300℃； ESI(+)MS：955(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0nm。

实施例47.化合物No.41的合成(参见表1中的结构)

化合物41制备中使用的前体胺制备如下：

用冰浴将4-氨基-1-苄基哌啶(3.0mL，15.0mmol)和三乙胺(3.4mL， 24.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。向反应烧瓶内 加热氯甲酸2-甲氧基乙酯(2.00mL，17.5mmol)。该反应在氮气和0℃下 搅拌45分钟，用饱和碳酸氢钠猝灭(150mL)，用二氯甲烷萃取(x3)，和 真空浓缩得到油性残余物。残余物通过快速色谱纯化(1∶19，甲醇∶二氯甲 烷)得到4.64g的化合物116a，其为浅黄色油，1H NMR(300MHz， CDCl3)δ1.36-1.52(m，2H)，1.90(d，2H)，2.03-2.17(t，2H)，2.78(d，2H)， 3.38(s，3H)，3.44-3.64(m，5H)，4.13-4.31(m，2H)，4.69(d，1H)，7.19-7.35(m， 5H)；ESI(+)MS：293。

将化合物116a(4.64g，15.9mmol)溶解在甲醇(75mL)中且与 Pd/C(1.00g，10wt％，湿)在Parr设备中室温和50psi氢气下反应16小 时。该反应经硅藻土过滤和该固体用甲醇(250mL)漂洗。滤液和漂洗液 浓缩得到3.13g(97％的收率)的胺116，其为浅黄色油。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ1.23-1.40(m，2H)，1.93(d，2H)，2.08(s，2H)，2.57-2.74(t，2H)， 3.06(d，2H)，3.38(s，3H)，3.49-3.67(m，2H)，4.12-4.32(m，2H)，4.85(s， 1H).ESI(+)MS：203。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(4.50g， 5.16mmol)、胺116(3.13g，15.5mmol)和氧化锰(IV)(4.60g，52.9mmol)制备 得到化合物41(4.34g，84％)，其为蓝色固体，Mp＝175-183℃； ESI(+)MS：1001(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.9nm。

实施例48.化合物No.44的合成(参见表1中的结构)

化合物44制备中使用的前体胺制备如下：

将存在于二氯甲烷(20mL)中的4-氨基-1-苄基哌啶(1.31g，6.89mmol) 用乙酸酐(0.80mL，8.5mmol)和三乙胺(2.0mL，14mmol)在室温下搅拌。 24小时后将该反应加入到饱和NaHCO3溶液(100mL)并用和二氯甲烷 (3×25mL)萃取。合并的有机物用NaSO4干燥并在真空中减少。所得残 余物经MPLC纯化(硅胶，梯度液含2.5-12.5％甲醇的二氯甲烷)得到化 合物117a(1.35g，5.8mmol，84％的收率)，ESI(+)MS：233(M+H+)。

化合物117a(1.35g，5.8mmol)、碳载钯(10％，421mg，0.79mmol)和甲 醇(25mL)的混和物在Parr设备中在55psi H2下氢化24小时。该反应 经硅藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物117，1H NMR(CDCl3， 300MHz)：δ5.45(s，1H)，3.87(m，1H)，3.07(m，2H)，2.69(td，J＝12.2，2.5Hz， 2H)，1.97(s，3H)，1.95(m，2H)，1.75(s，1H)，1.31(m，2H)，其无需进一步纯 化就可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(1.83g， 2.0mmol)、化合物17(950mg，6.7mmol)和氧化锰(IV)(1.09g，12.5mmol) 制备得到化合物44(926mg，49％的收率)，其为蓝色固体，Mp＝232-234 ℃；ESI(+)MS：941(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.6nm。

实施例49.化合物No.43的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物44(272mg， 0.289mmol)制备得到化合物43(208mg，80％)，其为蓝色固体，Mp＝232- 236℃；ESI(+)MS：899(M+H+)；W/viS：λmax＝643.9nm。

实施例50.化合物No.47的合成(参见表1中的结构)

化合物zz制备中使用的前体胺制备如下：

0℃下将乙酰氯(0.373mL，5.24mmol)加入到化合物102b(1.03g， 4.76mmol)、三乙胺(1.0mL，7.14mmol)和二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液 内。该反应在N2气氛和0℃搅拌1小时。该反应用饱和NaHCO3猝灭， 和水层用二氯甲烷(x1)萃取。合并有机物和用Na2SO4干燥.过滤随后 真空除去溶剂得到残余物，将其经快速色谱(9∶1，二氯甲烷∶甲醇)得到 化合物118a(1.09g，87％)，其为浅黄色油，1H NMR(CDCl3， 300MHz)：1.31-1.78(m，4H)，2.06-2.39(m，4H)，2.48-2.90(m，4.5H，构象异 构体)，3.06-3.16(m，0.5H，构象异构体)，3.58-3.75(m，2.5H，构象异构体)， 4.32-4.44(m，1H)，5.03(q，j＝8.5Hz，0.5H，构象异构体)，7.21-7.35(m，5H)； ESI(+)MS：259(M+H+)。

将化合物118a(2.18g，8.43mmol)、Pd/C(500mg，10％，湿)和甲醇 (50mL)的混和物在Parr设备中于50psi H2下氢化15小时。该反应经 硅藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物118(1.55g，quant.，用甲醇湿 润)，其为浅黄色油，1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.35-1.53(m，2H)， 1.73-1.77(m，2H)，2.08-2.14(m，4H)，2.56(t，j＝10.0Hz，0.4H，构象异构体)， 2.77(t，j＝10.4Hz，0.6H，构象异构体)，2.82-2.86(m，2H)，2.96(t，j＝10.0Hz， 0.4H，构象异构体)，2.82-2.86(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.16-3.25(m， 1.6H，构象异构体)，3.66(d，j＝12.7Hz，0.6H，构象异构体)，4.27(q， j＝8.1Hz，0.4H′，构象异构体)，4.51(d，j＝13.9Hz，0.4H，构象异构体)， 4.97(q，j＝8.1Hz，0.6H，构象异构体)；ESI(+)MS：169(M+H+)，其无需进 一步纯化就可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(3.81g， 4.16mmol)、胺118(1.40g，8.32mmol)和氧化锰(IV)(3.62g，41.6mmol)制备 得到化合物47(916mg，23％的收率)，其为蓝色固体，Mp＝148-149℃； ESI(+)MS：967(M+H+)；W/Vis：λmax＝644.0nm。

实施例51.化合物No.46的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物47(214mg， 0.221mmol)制备得到化合物46(178mg，87％的收率)，其为蓝色固体， Mp＝148-149℃；ESI(+)MS：967(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0nm。

实施例52.化合物Nos.45和49的合成(参见表1中的结构)

化合物45和49制备中使用的前体胺制备如下：

0℃下将氯甲酸甲硫基酯(1.0g，9.04mmol)加入到商购4-氨基-1-苄 基哌啶(1.68mL，8.22mmol)、三乙胺(1.71mL，12.3mmol)和二氯甲烷 (30mL)的搅拌溶液内。该反应在0℃和N2气氛下搅拌30分钟，用饱和 NaHCO3猝灭且水层用二氯甲烷萃取一次。合并有机物和用Na2SO4干 燥。过滤，随后真空除去溶剂，得到残余物，将其经快速色谱(3∶2，乙 酸乙酯∶己烷)得到化合物119a(2.17g，100％)，其为白色固体，1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.41-1.53(m，2H)，1.93(d，j＝11.6Hz，2H)，2.06- 2.15(m，2H)，2.34(s，3H)，2.79(d，j＝11.9Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.79(bs，1H)， 5.22(bs，1H)，7.23-7.34(m，5H)；ESI(+)MS：265(M+H+)。

将α-氯乙酸氯乙酯(0.870mL，8.06mmol)缓慢加入(在15分钟内)到 在盐水/冰浴中冷却的119a(2.13g，8.06mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅 拌溶液内。撤去盐水/冰浴，和将该反应回流搅拌1.5小时。使该反应冷 却至室温和加入甲醇(6mL)。该反应再次回流搅拌2小时。使该反应冷 却至室温且真空除去溶剂。所得残余物经快速色谱纯化(1∶9∶40，NH4OH∶ 甲醇∶二氯甲烷)得到化合物119(1.07g，74％)as a yellow semi-固体，1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.34-1.46(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.34(s，3H)， 2.66-2.75(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.88-3.92(m，1H)，5.62(bs，1H)； ESI(+)MS：175(M+H+)，它无需进一步纯化就可使用。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(2.68g， 2.93mmol)、胺119(1.02g，5.85mmol)和氧化锰(IV)(2.55g，29.3mmol)制 备，经快速色谱后得到859mg的蓝色固体(不纯的化合物45，较高的 Rf，用乙酸乙酯作为洗脱剂)和603mg的蓝色固体(不纯的化合物49，较 低的Rf，用乙酸乙酯作为洗脱剂)。

不纯化合物45经MPLC纯化(梯度液，2-20％四氢呋喃：二氯甲烷， 随后梯度液，1.25-2.5％甲醇∶二氯甲烷)得到化合物45(162mg，6％的收 率)，Mp＝150-155℃；ESI(+)MS：973(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.0nm。

不纯的化合物49经MPLC纯化(梯度液，1.25-4.5％甲醇∶二氯甲烷) 随后通过制备薄层色谱纯化(1.0mm硅胶，乙酸乙酯，～50mg/个平板， 各平板分离6次)得到化合物49(87mg)，Mp＝＞300℃； ESI(+)MS：1099(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.1nm。

实施例53.化合物No.48的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(5.20g， 5.96mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(240mg，11.9mmol)和氧化锰 (IV)(5.20g，59.8mmol)制备得到2.15g(36％)的蓝色固体，Mp＝218-228 ℃；ESI(+)MS：999(M+H；UV/Vis：λmax＝643.1nm。

实施例54.化合物No.52的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物48(0.300g， 0.300mmol)制备得到化合物52(0.273g，95％)，其为蓝色固体， Mp＝230-232℃；ESI(-)MS：956(M-H+)-；UV/Vis：λmax＝643.5nm.

实施例55.化合物No.50的合成(参见表1中的结构)

将化合物45(397mg，0.480mmol)、N-甲基哌嗪(0.230mL，2.04mmol) 和甲基亚砜(5mL)的混和物在室温下搅拌6天。该反应用二氯甲烷稀释 且倾入水。水层用二氯甲烷(x2)萃取且合并的有机物用水洗涤(x2)，随 后用盐水(xl)洗涤且用Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶剂得到残 余物，将其经MPLC(梯度液，2.5-10％甲醇∶二氯甲烷)得到化合物50， 其为蓝色固体(74mg，18％的收率).Mp＝＞300℃， ESI(+)MS：1025(M+H+)，UV/Vis：λmax＝644.9nm。

实施例56.化合物No.51的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(1.00g， 1.10mmol)、(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸乙酯(506mg，2.71mmol)和氧化锰 (IV)(1.20g，13.80mmol)制备得到化合物51(35mg，3％的收率)，其为蓝色 固体，Mp＝175-185℃；ESI(+)MS：985(M+H+)；UV/Vis：λmax＝647.5 nm。

实施例57.化合物No.60的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物51(117mg， 0.11mol)制备得到化合物60(54mg，48％)，其为蓝色固体，Mp＝190-195 ℃；ESI(+)MS：943(M+H+)；UV/Vis：λmax＝638.9mn。

实施例58.化合物No.53的合成(参见表1中的结构)

化合物53的制备中使用的前体胺制备如下：

依次将甲醛(21.5mL，37wt.％水溶液，276mmol)、氰基硼氢化钠 (2.89g，46.0mmol)加入到化合物101b(1.73g，9.19mmol)在乙腈(175mL) 中的搅拌溶液内。该反应在N2气氛和室温下搅拌15分钟，次数pH用 乙酸调至中性(pH试纸)。该反应在N2气氛和室温下搅拌75分钟(如果 需要每15分钟调整pH)，和真空除去溶剂。加入NaOH水溶液(175mL， 2M)，并且水层用二乙醚(x5)萃取。合并有机物和用Na2SO4干燥。过 滤，随后真空除去溶剂得到残余物，将其经快速色谱(19∶1-9∶1，二氯甲 烷∶甲醇)得到化合物120a(1.08g，57％的收率)，其为黄色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.42-1.44(m，2H)，1.95-1.97(m，1H)，2.30(s，6H)， 2.39(d，j＝8.5Hz，2H)，2.94(d，j＝8.8Hz，2H)，3.56(s，2H)，7.22-7.32(m，5H)； ESI(+)MS：217(M+H+)。

化合物120a(1.07g，4.95mmol)、Pd/C(300mg，10％，湿)和甲醇 (50mL)的混和物在Parr设备中在50psi H2下氢化15小时。该反应经 硅藻土过滤，真空下除去溶剂。所得残余物溶解在甲醇(50mL)，向其中 加入Pd/C(600mg，10％，湿)。该反应在Parr设备上于55psi H2和50 ℃下氢化20.5小时。该反应经硅藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物 120(528mg，84％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.37(t， j＝2.0Hz，1H)，1.51(q，j＝2.0Hz，2H)，1.97(bs，1H)，2.29(s，6H)，2.90(d， j＝11.5Hz，2H)，3.00(d，j＝11.0Hz，2H).ESI(+)MS：127(M+H+)。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(1.88g， 2.05mmol)、胺120(518mg，4.10mmol)和氧化锰(IV)(1.78g，20.5mmol)制 备得到化合物53(1.24g，65％的收率)，其为蓝色固体，Mp＝＞370℃； ESI(+)MS：925(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.4nm。

实施例59.化合物No.54的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物53(347mg， 0.375mmol)制备得到化合物54(289mg，87％)，其为蓝色固体，Mp＝＞330 ℃；ESI(+)MS：883(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.2nm。

实施例60.化合物No.55的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(1.00g， 1.10mmol)、N-(哌啶-4-基甲基)-乙酰胺(452mg，2.89mmol，美国专利 4,370，328)和氧化锰(IV)(1.2g，13.80mol)制备得到化合物55(215mg， 20％的收率)，其为蓝色固体，Mp＝214-218℃；ESI(+)MS：955(M+H+)； UV/Vis：λmax＝647.5nm。

实施例61.化合物No.56的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物55(152mg， 0.15mol)制备得到化合物56(68mg，46％的收率)，其为蓝色固体， Mp＝205-213℃；ESI(+)MS：913(M+H+)；UV/Vis：λmax＝647.2nm。

实施例62.化合物No.57的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(2.70g， 3.10mmol)、4-苯基哌啶(1.00g，6.20mmol)和氧化锰(IV)(2.70g，31.0mmol) 制备得到化合物57(1.97g，66％的收率)，其为蓝色固体，Mp＝220-222℃； ESI(+)MS：960(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.5nm。

实施例63.化合物No.58的合成(参见表1中的结构)

化合物58制备中使用的前体胺制备如下：

依次将甲醛(11.8mL，37wt.％水溶液，152mmol)、氰基硼氢化钠 (1.59g，25.3mmol)加入到化合物102b(2.19g，10.1mmol)在乙腈(100mL) 中的搅拌溶液内。该反应在N2气氛和室温下搅拌15分钟，次数用乙 酸调整pH至中性(pH试纸)。该反应在N2气氛和室温下搅拌4.5小时， 和真空除去溶剂。加入NaOH水溶液(100mL，2M)，和用二乙基醚(x5) 萃取。合并有机物和用Na2SO4干燥。过滤，随后真空除去溶剂得到残 余物，将其经快速色谱(9∶1，二氯甲烷∶甲醇)得到化合物121a(1.95g， 84％的收率)，其为黄色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.47-1.84(m，4H)， 2.04-2.13(m，1H)，2.19(s，3H)，2.23-2.33(m，1H)，2.57-2.66(m，3H)，2.72- 2.81(m，2H)，2.95-3.01(m，1H)，3.75(s，2H)，7.22-7.38(m，5H)； ESI(+)MS：231(M+H+)。

将化合物121a(1.94g，8.42mmol)、Pd/C(500mg，10％，wet)和甲醇 (50mL，用H2喷雾)的混和物在球压H2下搅拌12小时。该反应经硅藻 土过滤，和真空下除去溶剂。所得残余物溶解在甲醇(50mL)，向其中加 入Pd/C(500mg，10％，湿)。该反应在Parr设备上于55psi H2和50℃下 氢化15.5小时。该反应经硅藻土过滤，和真空下除去溶剂。所得残余物 溶解在甲醇(50mL)，向其中加入Pd(OH)2/C(500mg，20％，湿)和 HCl(2mL，浓)。该反应在Parr设备中50psi H2下氢化10小时。该反 应经硅藻土过滤，和真空除去溶剂得到化合物121(1.70g，95％的收率)， 其为米色泡沫，1H NMR(CD3OD，500MHz)：1.86-2.01(m，4H)，2.86- 2.92(m，5H)，3.04-3.12(m，1H)，3.51-3.65(m，3H)，3.78d，j＝10.5Hz，1H)， 3.91-3.94(m，2H).ESI(+)MS：141(M-2HC1+H+)。

该标题化合物通过实施例1的通用偶联方法用化合物100(6.68g， 7.30mmol)、胺121(1.68g，7.88mmol)、三乙胺(3.30mL，23.6mmol)和氧 化锰(IV)(3.43g，39.4mmol)制备，色谱后得到化合物58(1.57g，42％的收 率)，其为蓝色固体，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：939(M+H+)；UV/Vis：λmax ＝649.5nm。也得到其他非对映异构体。

实施例64.化合物No.59的合成(参见表1中的结构)

该标题化合物通过实施例2的通用脱乙酰方法用化合物58(335mg， 0.357mmol)制备得到化合物59(278mg，87％)，其为蓝色固体，Mp＝＞300 ℃；ESI(+)MS：897(M+H+)；UV/Vis：λmax＝649.4nm。

实施例65.25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-21，23-(1- 甲基亚乙基乙缩醛)利福霉素(化合物122)

该标题化合物制备如下：

按照Kump等，Helv.Claim.Acta.56：2323(1973)所述的方法，将5微 升的浓硫酸加入到利福霉素S(1.1g)、二甲氧基丙烷(1.1mL)和干燥丙酮 (12mL)的溶液内。该反应混和物在室温下搅拌45分钟。加入无水碳酸 钠(1g)并连续搅拌5分钟。过滤该溶液且蒸发至干。残余物通过快速色 谱纯化；用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱得到利福霉素S，环-21，23-(1-甲 基亚乙基乙缩醛)化合物，将其溶解在含5％NaOH的甲醇冷溶液 (100mL)中。所得混和物在室温下搅拌18小时，随后用冰水稀释(100mL)， 用柠檬酸酸化(约pH 4)且用二氯甲烷萃取(3×100mL)。干燥合并的萃 取液且蒸发至干。残余物通过由乙醚/石油醚结晶得到化合物122，25- O-脱乙酰基-利福霉素S，环-21，23-(1-甲基亚乙基乙缩醛)。

除了其在合成25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)氧基苯并嗪并利福 霉素类似物中的应用以外，如下所述，化合物122还可以用作合成其他 类似物的保护中间体，其中利福霉素的25位衍生化。使羟基转化为其 他部分是本领域技术人员熟知的。

实施例66.25-O-脱乙酰基-21，23-(l-甲基亚乙基乙缩醛)-5′-[4-异丁 基-1-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素的合成(化合物123)

该标题化合物制备如下：

化合物122(0.30g)和2-羟基苯胺(0.060g)在10mL甲苯中室温下搅 拌12天。过滤出不溶物后，减压下除去溶剂，并且将残余物溶解在7mL 的乙醇中。向该溶液内加入0.15g的二氧化锰且将混和物室温下搅拌7 小时。用过滤助剂过滤出二氧化锰且减压下除去溶剂。残余物通过硅 胶柱-色谱法纯化[洗脱剂∶氯仿-甲醇(99∶1)]得到标题化合物(化合物 123)。

实施例67.25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-21，23-(1- 甲基亚乙基乙缩醛)-5′-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素的合成 (化合物124)

该标题化合物制备如下：

将化合物123(0.20g)和1-O-氯甲酰基-2，3-O-异亚丙基-D，L-甘油 (0.90g，参见Seligson，等，AnticancerDrugs 12：305-13，2001)溶解在干 燥CH2Cl2(4mL)并在氩气下冷却至-70℃。加入吡啶(0.28mL)，撤去冷却 浴，该反应在室温下搅拌4.5小时。有机物用水洗涤且用硫酸镁干燥。 过滤和减压下浓缩后，所得溶液通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/丙酮)得到 化合物124。

实施例68.25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-5′-[4-异 丁基-1-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素的合成(化合物126)

该标题化合物制备如下：

实施例1的通用偶联方法用于制备本标题化合物。向化合物 124(0.20g)在3mL的二甲基亚砜中加入100mg的4-异丁基哌嗪和0.2g 的二氧化锰。该混和物在室温下搅拌5天。该反应混和物通过加入乙 酸乙酯稀释并过滤出不溶物。滤液连续用水和用饱和氯化钠水溶液洗 涤，并且用无水硫酸钠干燥。过滤出干燥剂后，减压下除去溶剂。残余 物通过硅胶色谱纯化[洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷，1∶1-9∶1梯度液]得到25- O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟基丙基碳氧基)-21，23-(1-甲基亚乙基乙缩 醛)-5′-[4-异丁基-l-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素(化合物125)。

将化合物125溶解在THF(2mL)中并加入3％(v/v)硫酸/水 (0.7mL)。该反应混和物在40℃下搅拌16小时。冷却后，该反应混和 物用水稀释(5mL)且用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并的有机物用硫酸 镁干燥，过滤和减压下除去挥发物得到25-O-脱乙酰基-25-(2″，3″-二羟 基丙基碳氧基)-5′-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪并利福霉素，化合物 126。

实施例69.MIC试验

候选本发明化合物的MICs可以通过例如Lee等， Am..Rev.Respir.Dis.136：349(1987)的方法测定。向BACTEC 12B瓶(4mL 的7H12B培养基)中，将0.1mL的在7H9培养基中10倍稀释的试验生 物的次代培养物(540nm下的光密度，0.1)接种并在37℃下培养直至达 到999的生长指数(GI)。随后取出肉汤培养物且100倍稀释，和将0.1mL 的稀释液介质在含有或不含有候选混和物的BACTEC 12B瓶中。含候 选化合物的瓶子可以具有0.1mL的适当稀释达到所需浓度的候选化合 物溶液。将1％对照瓶、0.1mL的100倍上述接种物接种到不含有候选 混和物的12B瓶中。该12B瓶子在37℃下培养，并且用BACTEC 460 TB仪器(Johnston Laboratories，Townsend，Md.)，每天记录GI读数， 直至对照瓶的GI大于30。当含候选物的瓶子的GI的最终读数低于1％ 对照的时，该药物倍认为已经抑制超过99％的菌群，并且该浓度定义 为MIC。

表1给出本发明一些混和物的MIC值。

表1.结构和MIC值

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

表1(续)

*A，B，C，D，E，和F代表下列基团：

A是 B是 C是

D是 E是 和F是

其他实施方式

本说明书中引用的文献和专利在此作为参考引入，乳糖各文献或 专利具体和独立地在此引入作为参考。虽然上述发明通过举例和实施 例的方式出于清楚理解的目的某种程度上作了详细描述，应很容易理 解本领域普通技术人员显然能够依据本发明的教导的启迪，在不脱离 所附权利要求书的宗旨或范围下进行某些改变和改进。

尽管本发明已经结合具体实施方式进行描述，应理解能够进行进 一步改进。所以，本申请包括了按照本发明一般性原理作出的变化、 应用和适应性改进，包括不背离本说明书的属于本领域中的已知或常 规实践。

其他实施方式在权利要求书中限定。

                    发明背景

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