1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP-1、CX3CR1表达的疾病中的用途
阅读：721发布：2022-07-05
专利汇可以提供1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP-1、CX3CR1表达的疾病中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及根据 权利要求 所描述的式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍 生物 ，以及包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物用于制备在 治疗 基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的 疾病 中表现出活性的药物组合物中的用途，和它们在用于治疗或 预防 基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法中的用途。，下面是1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP-1、CX3CR1表达的疾病中的用途专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物
其中：
A可以是-X1-或-X1-OC(R9)(R10)-，其中
X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
并且
R9和R10可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至
3个碳原子的烷氧基基团，
Y 可 以 是 N(R11)(R12)、N(R13)O(R14)、N(R13)N(R14)(R15)、N(R13)-X2-N(R14)(R15)、N(R13)-X2-CO-X3，其中
R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，
R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，
R13和R15可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至
3个碳原子的烷氧基基团，
R14可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
X3可以是OH、NH2、NHOH或NHNH2，
R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至
3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、-CN、-CONR′R″、-SO2NR′R″、-SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于X1是具有1至3个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1或2个碳原子的烷氧基基团取代。
3.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于X1选自基团CH2、基团CH2CH2、基团C(CH3)2，并且R9和R10可以相同或互不相同，所述R9和R10是氢或CH3基团。
4.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于残基A选自基团CH2、基团CH2CH2、基团C(CH3)2、基团CH2CH2OCH2、基团CH2CH2OC(CH3)2和基团CH2CH2CH2OC(CH3)2。
5.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R11是氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成5或6元杂环。
6.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R12是氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至3个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成5或6元杂环。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R13和R15可以相同或互不相同，是氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团或具有1或2个碳原子的烷氧基基团。
8.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R14是氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R”可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至3个碳原子的烷基基团。
9.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于X2是具有1至3个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1或2个碳原子的烷氧基基团取代。
10.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于X3选自OH、NH2、NHOH和NHNH2。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R1和R2可以相同或互不相同，是氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团或具有1或2个碳原子的烷氧基基团。
12.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R3、R4和R8可以相同或互不相同，选自氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、Br、Cl或F原子、OH基团、硝基基团、三氟甲基基团或基团N(R′)(R″)或-N(R′)COR″、-CN、-CONR′R″、-SO2NR′R″、-SO2R′，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢原子和具有1至3个碳原子的烷基基团。
13.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R5选自氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH基团，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环。
14.根据权利要求1的化合物，所述化合物的特征在于R6和R7可以相同或互不相同，选自氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。
15.药物组合物，所述药物组合物包含根据上述权利要求任一项的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、酯或前药，以及至少一种药学可接受的赋形剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，所述药物组合物的特征在于所述药学可接受的盐是与生理学可接受的有机或无机的酸或者碱形成的加成盐。
17.根据权利要求16的药物组合物，所述药物组合物特征在于所述生理学可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
18.根据权利要求16的药物组合物，所述药物组合物的特征在于所述生理学可接受的碱选自氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
19.根据权利要求15的药物组合物，所述药物组合物的特征在于所述药学可接受的酯是与生理学可接受的有机酸或醇形成的。
20.根据权利要求15至19任一项的药物组合物，所述药物组合物的特征在于所述组合物包含式(I)的化合物的立体异构体或对映异构体，或其药学可接受的盐、酯或前药或其混合物。
21.根据权利要求15至20任一项的药物组合物，所述药物组合物的特征在于所述药学可接受的赋形剂选自助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、吸收剂和增甜剂。
22.式(I)的化合物在制备用于治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的药物组合物中的用途，
其中：
A可以是-X1-或-X1-OC(R9)(R10)-，其中
X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
并且
R9和R10可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至
3个碳原子的烷氧基基团，
Y 可 以 是 N(R11)(R12)、N(R13)O(R14)、N(R13)N(R14)(R15)、N(R13)-X2-N(R14)(R15)、N(R13)-X2-CO-X3，其中
R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，
R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，
R13和R15可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至
3个碳原子的烷氧基基团，
R14可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
X3可以是OH、NH2、NHOH或NHNH2，
R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至
3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、-CN、-CONR′R″、-SO2NR′R″、-SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。
23.根据权利要求22的用途，所述用途的特征在于所述基于MCP-1和CX3CR1表达的疾病选自关节疾病、肾脏病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和癌症。
24.根据权利要求23用途，所述用途的特征在于所述基于MCP-1表达的疾病选自类风湿性关节炎、由病毒感染引起的关节炎、银屑病关节炎、关节病、狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、多囊性肾病、间质性肺病、纤维化、多发性硬化、阿尔茨海默病、HIV-相关的痴呆、特应性皮炎、银屑病、血管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛、急性冠状动脉疾病、腺瘤、恶性肿瘤和转移瘤、代谢疾病和外科手术后的并发症。
25.根据权利要求23的用途，所述用途的特征在于所述基于CX3CR1表达的疾病选自类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、冠状动脉障碍、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛和外科手术后的并发症。
26.根据权利要求22的用途，所述用途的特征在于所述基于p40表达的疾病选自自身免疫疾病、慢性退行性炎性疾病和癌症。
27.根据权利要求26的用途，所述用途的特征在于所述基于p40表达的疾病选自类风湿性关节炎、银屑病、肾小球肾炎、糖尿病、红斑狼疮、糖尿病、局限性回肠炎和肿瘤。
28.用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法，所述方法的特征在于对有此需要的患者给予有效量的式(I)的化合物：
其中：
A可以是-X1-或-X1-OC(R9)(R10)-，其中
X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
并且
R9和R10可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至
3个碳原子的烷氧基基团，
Y 可 以 是 N(R11)(R12)、N(R13)O(R14)、N(R13)N(R14)(R15)、N(R13)-X2-N(R14)(R15)、N(R13)-X2-CO-X3，其中
R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，
R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，
R13和R15可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至
3个碳原子的烷氧基基团，
R14可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
X3可以是OH、NH2、NHOH或NHNH2，
R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至
3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、-CN、-CONR′R″、-SO2NR′R″、-SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，并且
R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。
1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于MCP-1、
CX3CR1表达的疾病中的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，和它们在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中的用途。
[0002] 特别是，本发明涉及根据下文式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物，以及包含所述衍生物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物用于制备在治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病中表现出活性的药物组合物中的用途，和它们在用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法中的用途。
背景技术
[0003] 众所周知，MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)是属于趋化因子β亚科的蛋白质。MCP-1对单核细胞有强大的趋化作用，并且对T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞也发挥作用(Rollins B.J.，Chemokines，Blood 1997；90：909-928；M.Baggiolini，Chemokines and leukocyte traffic，Nature 1998；392：565-568)。
[0004] 其它属于β亚科的趋化因子是，例如，MCP-2(单核细胞趋化蛋白-2)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α和MIP-1β、RANTES。
[0005] β亚科不同于α亚科的是，在结构中，β亚科的前两个半胱氨酸是邻近的，而α亚科的前两个半胱氨酸被一个插入的氨基酸分离。
[0007] 在所有已知的趋化因子中，MCP-1显示出对单核细胞和巨噬细胞的最高的特异性，对所述细胞它不仅仅构成了趋化因子也构成了活性刺激物，因此诱导了产生很多炎症因子(超氧化物、花生四烯酸和衍生物、细胞因子/趋化因子)和放大吞噬细胞活性的过程。
[0008] 一般而言，趋化因子的分泌，特别是MCP-1的分泌，通常由多种促炎因子诱导，例如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、TNFα(肿瘤坏死因子α)，干扰素-γ和细菌脂多糖(LPS)。
[0009] 通过阻断趋化因子/趋化因子受体系统来预防炎症应答代表了药物介入的主要靶标之一(Gerard C.和Rollins B.J.，Chemokines and disease.Nature Immunol.2001；2：108-115)。
[0010] 诸多证据暗示，MCP-1在炎症性过程中发挥重要作用，并且其已经被表明是多种病理状态(pathology)中的新的且有效的靶标。
[0012] 但是，最近已表明MCP-1属于涉及下述疾病的因素：CNS的炎症性病理状态(多发性硬化、阿尔茨海默病、HIV-相关的痴呆)以及存在和不存在显而易见的炎性成分的其它病理状态和病况，包括特应性皮炎、结肠炎、间质性肺病理状态(interstitial lung pathology)、再狭窄、动脉粥样硬化、外科手术(例如血管成形术、动脉切除术、移植、器官和/或组织置换术(replacement)、假体植入(prosthesis implant))后的并发症、癌症(腺瘤、癌和转移瘤(metastases))和甚至代谢疾病，例如胰岛素抵抗和肥胖症。
[0013] 此外，尽管存在趋化因子系统涉及控制和战胜病毒感染的事实，但最近的研究已证明，在宿主-病原体相互作用的情况下某些趋化因子，特别是MCP-1，其应答可能具有有害的作用。特别是，已表明MCP-1属于在由α病毒介导的病理状态中对器官和组织损伤产生影响的趋化因子，所述病理状态的特征在于关节和肌肉中的单核细胞/巨噬细胞浸润(Mahalingam S.等，Chemokines and viruses：friends or foes？Trends in Microbiology 2003；11：383-391；Rulli N. 等，Ross River Virus：molecular and cellular aspects of disease pathogenesis 2005；107：329-342)。
[0014] 单核细胞是巨噬细胞和树突细胞的主要前体，并且作为炎症性过程的介质发挥重要作用。CX3CR1及其配体CX3CL1(趋化因子CX3)，代表了在调节单核细胞的迁移和粘着性中的关键因子。CX3CR1在单核细胞中表达，而CX3CL1是内皮细胞中的跨膜趋化因子。在人类和动物模型中的遗传学研究已经证明了CX3CR1和CX3CL1在炎性疾病的病理生理学中的重要作用。事实上有诸多证据暗示CX3CR1及其配体在炎性疾病的发病机制和进展中的重要影响，所述炎性疾病包括关节、肾脏、胃肠道和血管炎性疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、再狭窄和动脉粥样硬化)。
[0015] CX3CR1在T细胞中的表达是过调节的(over-regulated)，其被认为在患有类风湿性关节炎的患者的滑膜中蓄积。此外，CX3CL1在这些患者滑膜中的内皮细胞和成纤维细胞中的表达是过调节的。因此，CX3CR1/CX3CL1系统在控制细胞的类型和滑膜的浸润方式中发挥重要作用，并且其对类风湿性关节炎的发病机制产生影响(Nanki T.等，“Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis”，Arthritis & Rheumatism(2002)，vol.46，No.11，pp.2878-2883)。
[0016] 在患有肾损伤的患者中，大部分浸润肾脏的炎性白细胞表达CX3CR1，特别是在涉及最常见的炎性肾病理状态和肾移植排斥中的两种主要细胞类型，T细胞和单核细胞上表达CX3CR1(Segerer S.等，Expression of the fractalkine receptor(CX3CR1)in human kidney diseases，Kidney International(2002)62，pp.488-495)。
[0017] 在炎性肠病(IBD)中也已经暗示有CX3CR1/CX3CL1系统的参与。实际上，在患者患有IBD(例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)的情况下，已证明在循环水平和黏膜内由肠毛细血管系统产生的CX3CL1显著增加并且CX3CR1-阳性细胞显著增加(Sans M.等，“Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases”，Gastroenterology 2007，vol.132，No.1，pp.139-153)。
[0018] 更为有趣的是，已证明CX3CR1/CX3CL1系统在血管损伤，特别是在病理状态，例如动脉粥样硬化和再狭窄时发挥关键作用。已表明CX3CR1是单核细胞在血管壁中浸润和蓄积过程的关键因子，并且人群中CX3CR1的多态性与减少动脉粥样硬化、冠状动脉障碍(coronary disorder)和再狭窄的患病率相关(Liu P.等，“Cross-talk among Smad，MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax”Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2008；McDermott D.H. 等，“Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans”，J.Clin.Invest.2003；Niessner A. 等，Thrombosis and Haemostasis 2005)。
[0019] IL-12和IL-23是促炎异源二聚体细胞因子小家族的成员。这两种细胞因子均具有共同的亚单位p40，该亚单位与p35亚单位共价键合以产生IL-12的成熟形式或与p19亚单位共价键合以产生IL-23的成熟形式。IL-12的受体由亚单位IL-12R β1和IL-12R β2组成，而IL-23的受体由亚单位IL-12R β1和IL-23R组成。
[0020] IL-12和IL-23主要在活化的树突细胞和吞噬细胞中表达。这两种细胞因子的受体在T细胞、NK细胞和NK T细胞中表达，但是低水平的IL-23受体复合物也存在于单核细胞、巨噬细胞和树突细胞中。
[0021] 尽管存在这些相似性，已有大量证据暗示IL-12和IL-23控制不同的免疫回路。实际上，IL-12控制能够产生γ-干扰素(IFN-γ)的Th1细胞的生长，并且增强细胞毒性、抗+微生物和抗肿瘤应答，而IL-23调节导致能产生IL-17的CD4 细胞增殖的回路。对IL-23依赖性过程的诱导导致多种类型的炎性细胞，例如TH-17的活动化，并且已证明这种诱导对于由免疫应答介导的多种炎症性病理状态的发病机制是决定性的。
[0022] 与p40表达相关的病理状态的典型实例是关节器官的慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、皮肤器官的慢性炎性疾病(例如银屑病)和胃肠道器官的慢性炎性疾病(例如局限性回肠炎)。但是，IL-23在促进肿瘤发生率和肿瘤生长中也发挥作用。实际上，IL-23调节肿瘤微环境、刺激血管发生和炎症介质的产生中的一系列回路.
[0023] 银屑病是影响世界上3％人口的慢性炎性皮肤疾病(Koo J.Dermatol.Clin.1996；14：485-96；Schon M.P.等，N.Engl.J.Med.2005；352：1899-912)。已经把1-型异常的免疫应答与银屑病的发病机制联系起来，并且诱导这种应答的细胞因子，例如IL-12和IL-23，可能代表了适合的治疗目标。共有p40亚单位的IL-12和IL-23在银屑病斑块中的表达显著增加，并且临床前研究已证明这些细胞因子在银屑病的发病机制中的作用。最近，对患有银屑病的患者的抗IL-12和IL-23的单克隆抗体的治疗已被证明有效改善这种疾病的进展和严重程度的征象，并且随后加强了IL-12和IL-23在银屑病的病理生理学中的作用。
[0024] 局限性回肠炎是一种消化器官的慢性炎症性病理状态，并且可能影响消化器官的任何区域-从口到肛门。它通常患及回肠的末段和大肠的界限分明的区域。它经常与全身性自身免疫障碍，例如口腔溃疡和风湿性关节炎相关。局限性回肠炎在欧洲影响超过500000人，在美国影响超过600000人。
[0025] 局限性回肠炎是一种与Th1细胞-介导的细胞因子的过度活性相关的病理状态。IL-12在由Th1细胞介导的炎症应答的引发中是关键的细胞因子。局限性回肠炎的特征在于通过肠组织中的抗原递呈细胞(cells presenting the antigen)增加IL-12的产生，以及通过淋巴细胞和肠巨噬细胞增加γ-干扰素(IFN-γ)和TNFα的产生。这些细胞因子诱导和支持炎症性过程及肠内壁的增厚，所述炎症性过程及肠内壁的增厚是病理学的特征性征象。临床前和临床证据已证明对IL-12的抑制有效控制了肠内炎症的模型中和/或在患有局限性回肠炎的患者中的炎症应答。
[0026] 目前癌症和炎症之间的关系是确定的事实。许多形式的肿瘤起源于炎症的位置，并且炎症介质经常在肿瘤中产生。
[0027] 已经鉴定IL-23是与癌症相关的细胞因子，特别是，与正常的邻近组织相比，在人癌样本中IL-23是显著高表达的。此外，IL-23在正常的邻近组织中不存在显著表达暗示IL-23在肿瘤中的过调节，这种过调节增强了其在肿瘤发生中的作用。
[0028] 欧洲专利EP-B-0 382 276描述了诸多被赋予止痛活性的1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物。依次地，欧洲专利EP-B-0 510 748在另一方面描述了这些衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物在治疗自身免疫疾病中具有活性。最后，欧洲专利EP-B-1 005 332描述了这些衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药用组合物在治疗从MCP-1的产生而衍生的疾病中具有活性。2-甲基-2-{[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}丙酸被认为能以剂量-依赖的方式抑制MCP-1和TNF-α的产生，所述MCP-1和TNF-α由LPS和白色念珠菌在体外单核细胞中诱导，而相同的化合物在细胞因子IL-1和IL-6、趋化因子IL-8、MIP-1α和RANTES的产生中未显示出作用(Sironi M.等，“A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1”，European Cytokine Network.Vol.10，No.3，437-41，September 1999)。
[0029] 欧洲专利申请EP-A-1 185 528涉及三嗪衍生物在抑制IL-12的产生中的用途。欧洲专利申请EP-A-1 188 438和EP-A-1 199 074涉及PDE4酶的抑制剂，例如咯利普兰、Ariflo和二氮杂 -吲哚衍生物，在治疗和预防与IL-12过量产生相关的疾病中的用途。
欧洲专利申请EP-A-1 369 119涉及分子量在600000和3000000道尔顿之间的透明质烷在控制和抑制IL-12的表达中的用途。欧洲专利申请EP-A-1 458687涉及嘧啶衍生物在治疗涉及IL-12的过度产生的疾病中的用途。欧洲专利申请EP-A-1 819 341涉及含氮杂环化合物，例如吡啶、嘧啶和三嗪衍生物，在抑制IL-12(或其它细胞因子，例如刺激IL-12产生的IL-23和IL-27)的产生中的用途。欧洲专利申请EP-A-1 827 447涉及嘧啶衍生物在治疗涉及IL-12、IL-23和IL-27的过度产生的疾病中的用途。
欧洲专利申请EP-A-1 369 119涉及分子量在600000和3000000道尔顿之间的透明质烷在控制和抑制IL-12的表达中的用途。欧洲专利申请EP-A-1 458687涉及嘧啶衍生物在治疗涉及IL-12的过度产生的疾病中的用途。欧洲专利申请EP-A-1 819 341涉及含氮杂环化合物，例如吡啶、嘧啶和三嗪衍生物，在抑制IL-12(或其它细胞因子，例如刺激IL-12产生的IL-23和IL-27)的产生中的用途。欧洲专利申请EP-A-1 827 447涉及嘧啶衍生物在治疗涉及IL-12、IL-23和IL-27的过度产生的疾病中的用途。
[0030] 欧洲专利申请EP-A-1 869 055、EP-A-1 869 056和EP-A-1 675 862描述了能够起CX3CR1受体拮抗剂作用的1，3-噻唑并-4，5-嘧啶衍生物。
[0031] 尽管迄今为止活性不断发展，但依然认为存在对有效治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的新药物组合物和化合物的需求。
[0032] 申请人已意想不到地发现了具有药理学活性的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物。
[0033] 申请人已意想不到地发现，本发明式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物能够减少趋化因子MCP-1的产生。
[0034] 更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物能够减少趋化因子MCP-1的表达。
[0035] 甚至更令人意想不到的是，申请人已发现，本发明式(I)的1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物能够减少亚单位p40和受体CX3CR1的表达，所述亚单位p40涉及细胞因子IL-12和IL-23的产生。
[0036] 因此，第一方面，本发明由式(I)的化合物组成，
[0037]
[0038] 其中：
[0039] A可以是-X1-或-X1-OC(R9)(R10)-，其中
[0041] 并且
[0042] R9和R10可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
[0043] Y 可 以 是 N(R11)(R12)、N(R13)O(R14)、N(R13)N(R14)(R15)、N(R13)-X2-N(R14)(R15)、N(R13)-X2-CO-X3，其中
[0044] R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，
[0045] R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，
[0046] R13和R15可以相同或不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
[0047] R14可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
[0048] X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
[0049] X3可以是OH、NH2、NHOH或NHNH2，
[0050] R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
[0051] R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、-CN、-CONR′R″、-SO2NR′R″、-SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
[0052] R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
[0053] R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。
[0054] 第二方面，本发明涉及包含根据式(I)的新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
[0055] 上述MCP-1、CX3CR1和p40的过调节和/或表达的增加，最后因此引起IL-12和/或IL-23表达/产生，从而导致病理状态和/或疾病的发展，经常在本领域中以术语“过表达”被提及。为本发明的目的，术语“表达”意欲包括本领域已知的过表达。
[0056] 令人惊奇的是，申请人已发现，新1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物可以用于制备药物组合物，所述药物组合物在基于趋化因子MCP-1表达、亚单位p40表达、从而细胞因子IL-12和IL-23表达以及受体CX3CR1表达的疾病的情况下具有活性。
[0057] 因此，在另外的方面，本发明涉及式(I)的化合物在制备用于治疗基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的药物组合物中的用途，
[0058]
[0059] 其中：
[0060] A可以是-X1-或-X1-OC(R9)(R10)-，其中
[0061] X1可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
[0062] 并且
[0063] R9和R10可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
[0064] Y 可 以 是 N(R11)(R12)、N(R13)O(R14)、N(R13)N(R14)(R15)、N(R13)-X2-N(R14)(R15)、N(R13)-X2-CO-X3，其中
[0065] R11可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成4至7元杂环，
[0066] R12可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R”可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成4至7元杂环，
[0067] R13和R15可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
[0068] R14可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
[0069] X2可以是具有1至5个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至5个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1至3个碳原子的烷氧基基团取代，
[0070] X3可以是OH、NH2、NHOH或NHNH2，
[0071] R1和R2可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团或具有1至3个碳原子的烷氧基基团，
[0072] R3、R4和R8可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、-CN、-CONR′R″、-SO2NR′R″、-SO2R′、硝基和三氟甲基；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，
[0073] R5可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团、具有1至3个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、-OH、-N(R′)(R″)、-N(R′)COR″、硝基和三氟甲基，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环；其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至5个碳原子的烷基基团，并且
[0074] R6和R7可以相同或互不相同，可以是氢、具有1至5个碳原子的烷基基团，或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。
[0075] 此外，在其它方面，本发明涉及用于治疗或预防基于MCP-1、CX3CR1和p40表达的疾病的方法，所述方法的特征在于对有此需要的人给予有效量的先前描述的式(I)的化合物。
[0076] 发明详述
[0077] 优选地，在先前描述的式(I)中，残基A表示为基团X1或X1-OC(R9)(R10)，其中X1是具有1至3个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团或者一个或多个具有1或2个碳原子的烷氧基基团取代，并且R9和R10可以相同或互不相同，所述R9和R10是氢、具有1至3个碳原子的烷基基团或具有1或2个碳原子的烷氧基基团。
[0078] 更优选地，残基A表示为基团X1或X1-OC(R9)(R10)，其中X1是基团CH2，基团CH2CH2或基团C(CH3)2，并且R9和R10可以相同或互不相同，所述R9和R10是氢或CH3基团。
[0079] 有利地，残基A选自基团CH2、基团CH2CH2、基团C(CH3)2、基团CH2CH2OCH2、基团CH2CH2OC(CH3)2和基团CH2CH2CH2OC(CH3)2。
[0080] 优选地，在前述式(I)中，残基Y表示为基团N(R11)(R12)、N(R13)N(R14)(R15)、N(R13)-X2-N(R14)(R15)或N(R13)-X2-CO-X3。
[0081] 更优选地，在前述式(I)中，残基Y表示为基团N(R11)(R12)、N(R13)N(R14)(R15)或N(R13)-X2-N(R14)(R15)。
[0082] 有利地，R11表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团，或R11与R12共同形成5或6元杂环。
[0083] 更优选地，R11表示为氢原子和具有1至3个碳原子的烷基基团，或R11与R12共同形成5或6元杂环。
[0084] 有利地，R12表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团和CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至3个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成5或6元杂环。
[0085] 更优选地，R12表示为氢原子、具有1或2个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、杂芳基基团、CON(R′)(R”)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至3个碳原子的烷基基团，或R12与R11共同形成5或6元杂环。
[0086] 优选地，R13和R15可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团或具有1或2个碳原子的烷氧基基团。
[0087] 更优选地，R13和R15，可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有1或2个碳原子的烷基基团或具有1或2个碳原子的烷氧基基团。
[0088] 优选地，R14表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团，芳基基团、杂芳基基团、烷基芳基基团、烷基杂芳基基团、COR′、COOR′、CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至3个碳原子的烷基基团。
[0089] 更优选地，R14表示为氢原子、具有1或2个碳原子的烷基基团、芳基基团或CON(R′)(R″)，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢和具有1至3个碳原子的烷基基团。
[0090] 有利地，X2表示为具有1至3个碳原子的烷基基团，其任选被一个或多个具有1至3个碳原子的烷基基团或一个或多个具有1或2个碳原子的烷氧基基团取代。
[0091] 有利地，X3表示为基团OH、NH2、NHOH或NHNH2。
[0092] 优选地，R1和R2可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团或具有1或2个碳原子的烷氧基基团。
[0093] 优选地，R3、R4和R8可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、Br、Cl或F原子、OH基团、硝基基团、三氟甲基基团或基团N(R′)(R″)或N(R′)COR″、-CN、-CONR′R″、-SO2NR′R″、-SO2R′，其中R′和R″可以相同或互不相同，表示为氢原子和具有1至3个碳原子的烷基基团。
[0094] 有利地，R5表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团、具有1或2个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、OH基团，或R5与R6和R7中的一个共同形成具有5或6个碳原子的环。
[0095] 优选地，R6和R7可以相同或互不相同，表示为氢原子、具有1至3个碳原子的烷基基团，或共同形成基团C＝O，或R6和R7中的一个与R5共同形成具有5或6个碳原子的环。
[0096] 至于某些取代基，本发明式(I)的化合物可以是不对称碳原子，并且可以是立体异构体和对映异构体的形式。
[0097] 取决于取代基的性质，式(I)的化合物可以与生理学可接受的有机或无机的酸或者碱形成加成盐。
[0101] 合适的生理学可接受的有机碱的典型实例是：精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
[0102] 取决于取代基的性质，式(I)的化合物可以与生理学可接受的有机的酸或者碱形成酯。
[0103] 本发明的化合物也包括在权利要求所描述的表示为式(I)的化合物的前药、立体异构体、对映异构体和药学可接受的盐或酯。式(I)的化合物的前药是基本上无活性形式的物质，当其被给予生物时，代谢为式(I)的化合物。
[0104] 术语“药学可接受的”和“生理学可接受的”意欲定义为任何适合被制备为给予生物的药物组合物的物质，而没有任何具体的限制。
[0105] 本发明式(I)的化合物可以用于制备药物组合物，所述药物组合物在治疗基于趋化因子MCP-1、细胞因子p40、亚单位p40(涉及细胞因子IL-12和IL-23的产生)和受体CX3CR1表达的疾病(或病理状态)中具有活性。
[0106] 优选地，与MCP-1和CX3CR1表达相关的病理状态是关节疾病、肾脏病、心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗和癌症。
[0107] 特别是，与MCP-1表达相关的病理状态是类风湿性关节炎、由病毒感染引起的关节炎、银屑病关节炎、关节病、狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、多囊性肾病、间质性肺病、纤维化、多发性硬化、阿尔茨海默病、HIV-相关的痴呆、特应性皮炎、银屑病、血管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛(angina)、急性冠状动脉疾病(acute coronary disease)、腺瘤、癌和转移瘤、代谢疾病和外科手术后的并发症，所述外科手术例如，血管成形术、动脉切除术、循环恢复技术(circulation recovery technique)、移植、器官置换术、组织置换术和假体植入。
[0108] 特别是，与CX3CR1的表达相关的病理状态是类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、冠状动脉障碍、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛和外科手术后的并发症，所述外科手术例如，血管成形术、动脉切除术和循环恢复技术。
[0109] 优选地，与p40表达相关，并因而与IL-12和IL-23表达相关的病理状态是自身免疫疾病，例如慢性退行性炎性疾病和癌症。
[0110] 特别是，与p40表达相关的病理状态是类风湿性关节炎、银屑病、肾小球肾炎、糖尿病、红斑狼疮、糖尿病、局限性回肠炎和肿瘤，所述肿瘤例如，结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、皮肤和CNS瘤形成(neoplasia)。
[0111] 优选地，本发明的药物组合物在合适的剂型中制备，所述剂型包含有效剂量的至少一种式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、酯或前药，以及至少一种药学可接受的赋形剂。
[0113] 药学可接受的赋形剂的有用的实例是糖类例如乳糖、葡萄糖或蔗糖，淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉，纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素，黄蓍树胶，麦芽，明胶，滑石，可可脂，蜡类，油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油，二醇类例如丙二醇，多元醇例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇，酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂等。
[0115] 其它合适的剂型是用于口服或注射途径的持续-释放的形式和基于脂质体的形式。
[0116] 剂型也可以包含其它常规成分，例如：防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、渗透压调节剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂等。
[0117] 当需要特定的治疗时，本发明的药物组合物可以包含其它药理学活性成分，所述活性成分的同时给药是有用的。
[0118] 在本发明的药物组合物中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药的量可以作为已知因素的函数在广泛范围内变化，所述已知因素例如被治疗的病理状态的类型、疾病的严重性、患者的体重、剂型、所选择的给药途径、每日给药的次数和所选的式(I)的化合物的效力。但是，最佳量可以由本领域的技术人员简单和常规测定。
[0119] 典型地，在本发明的药物组合物中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药的量将保证为0.001-100mg/kg/天的给药水平。优选地，给药水平为0.05-50mg/kg/天和更优选地为0.1-10mg/kg/天。
[0120] 本发明的药物组合物的剂型可以根据药物化学家众所周知的技术制备，包括混合、制粒、压缩、溶解、灭菌等。
[0121] 通过采用“实时”RT-PCR的基因表达分析技术和通过由免疫酶测试的蛋白质产量分析在体外人单核细胞中证明了本发明的化合物对MCP-1和CX3CR1的活性。正如那些本领域的技术人员已知的，上述实验模型被认为适用于检验涉及MCP-1表达和产生以及CX3CR1表达的化合物的活性。因此，上述模型被认为可以预见在人类中治疗病理状态的活性，所述病理状态的特征在于在单核细胞和巨噬细胞中MCP-1的表达和产生、CX3CR1的表达以及出现强烈浸润的炎症性病况。
[0122] 在体外人单核细胞中通过由“实时”RT-PCR的基因表达分析技术证明了本发明的化合物对p40的活性。正如那些本领域技术人员已知的，上述实验模型适用于检验涉及p40表达的化合物的活性，并且被认为可以预见在人类中治疗特征在于p40表达的病理状态的活性。
[0123] 通式(I)的化合物的制备可以根据下列操作之一进行。
[0124] 方法A：
[0125]
[0126] 在方法A中，通式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应。取代基R1至R8、A和Y具有对式(I)的化合物先前给予的含义，并且Q表示选自卤素、CH3SO3-和对-CH3PhSO3-的离去基团。
[0127] 根据常规技术进行方法A。例如，式(III)的醇分别与其中Q是优选选自氯原子、溴原子和甲烷磺酰基基团的离去基团的式(IV)的衍生物反应。在合适的溶剂中合适的碱存在的情况下进行反应。优选的可以使用的碱是NaH、丁基锂和二异丙氨基锂，而适于这种类型反应的溶剂优选为极性疏质子溶剂，例如四氢呋喃、乙醚或1，4-二氧杂环己烷。反应温度优选在室温和所用溶剂的回流温度之间。这种类型的反应可以持续几个小时到几天。
[0128] 方法B：
[0129]
[0130] 在方法B中，通式(v)的化合物与式(VI)的化合物反应。取代基R1至R8、A和Y具有对式(I)的化合物先前给予的含义，并且Q表示选自卤素、CH3SO3-和对-CH3PhSO3-的离去基团。
[0131] 根据常规技术进行方法B。例如，式(VI)的醇分别与其中Q是优选选自氯原子、溴原子和甲烷磺酰基基团的离去基团的式(V)的衍生物反应。在合适的溶剂中合适的碱存在的情况下进行反应。优选的可以使用的碱是NaH、丁基锂和二异丙氨基锂，而适于这种类型反应的溶剂优选为极性疏质子溶剂，例如四氢呋喃、乙醚或1，4-二氧杂环己烷。反应温度优选在室温和所用溶剂的回流温度之间。这种类型的反应可以持续几个小时到几天。
[0132] 方法C：
[0133]
[0134] 在方法C中，通式(IX)的产品与通式(X)的产品反应。取代基R1至R8、A和Y具有对式(I)的化合物先前给予的含义，并且T可以是氢或烷基基团。
[0135] 根据常规技术进行方法C。
[0136] 当T是氢时，该方法涉及使用活化羧酸的合适试剂例如亚硫酰氯，和疏质子溶剂。优选地，所用溶剂是甲苯、四氢呋喃和二氯甲烷。反应可以在碱的存在下进行，所述碱可以是有机碱，例如三乙胺或二异丙基乙胺，也可以是无机碱，例如甲醇钠。优选地，反应在0℃和所用溶剂的回流温度之间的温度下进行。反应时间的通常范围为1至24小时。
[0137] 当T是烷基基团时，该方法涉及使用合适的无机碱，例如甲醇钠或NaOH，和过量的通式(X)的胺。反应通常可以使用合适的疏质子溶剂来进行，所述疏质子溶剂优选甲苯或二氧杂环己烷或相同的活性胺(X)(若其物理状态允许的话)。反应优选在高于室温的温度下进行，时间范围为几小时至几天。
[0138] 下述实施例意欲阐述本发明，然而没有以任何方式限制本发明。
[0139] 制备实施例
[0140] 使用先前描述的制备方法制备下文列举在表A中的式(I)的化合物。
[0141] 表A
[0142]
[0143]
[0144] 本文下文给出了大部分表A的化合物的制备细节。剩余的化合物利用类似技术使用合适的起始产物和反应物来制备。
[0145] 化合物9的制备
[0146] 2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰胺
[0147] 9a)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯
[0148] 2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸(20g；0.062mol)[按照专利申请EP 382 276的描述制备]在甲醇(300ml)中的悬浮液在0℃用气态HCl处理4小时。然后将混合物倒入水(500ml)中，产物用乙醚(3×250ml)萃取。合并的有机相用5％碳酸氢钠溶液(2×100ml)洗涤，然后用水(50ml)洗涤。在减压下蒸去溶剂，通过从己烷中结晶，纯化粗制残余物。
[0149] 得到了18.5g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯。
[0150] m.p.＝66°-67℃
[0151] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.56(s，6H)，3.77(s，3H)，4.87(s，2H)，5.54(s，2H)，7.0-7.4(m，8H)，8.03(d，J＝7.61Hz，1H)。
[0152] 9b)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰胺
[0153] 在室温下搅拌的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯(15g；0.044mol)在甲醇(250ml)中的溶液用气态NH3处理48小时。然后在减压下蒸去溶剂，通过从乙酸乙酯中结晶，纯化粗制残余物。
[0154] 得到了7.3g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰胺。
[0155] m.p.＝111°-112℃
[0156] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.58(s，6H)，4.88(s，2H)，5.57(s，2H)，5.64(bs，1H)，6.94(bs，1H)，7.08-7.43(m，8H)，7.77(d，J＝8.04Hz，1H)。
[0157] 化合物10的制备
[0158] 2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺
[0159] 10a)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯
[0160] 2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸(20g；0.062mol)在甲醇(300ml)中的悬浮液在0℃下用气态HCl处理4小时。然后将混合物倒入水(500ml)中，产物用乙醚(3×250ml)萃取。合并的有机相用5％碳酸氢钠溶液(2×100ml)洗涤，然后用水(50ml)洗涤。在减压下蒸去溶剂，通过从己烷中结晶，纯化粗制残余物。
[0161] 因此得到了18.5g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯。
[0162] m.p.＝66°-67℃
[0163] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.56(s，6H)，3.77(s，3H)，4.87(s，2H)，5.54(s，2H)，7.0-7.4(m，8H)，8.03(d，J＝7.61Hz，1H)。
[0164] 10b)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺
[0165] 将KOH(9.7g，0.173mol)在甲醇(25ml)中的溶液在室温下加入到盐酸羟胺(8.0g，0.115mol)在甲醇(45ml)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后过滤，将溶液加入到甲基2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸(19g，0.057mol)在甲醇(30ml)和CHCl3(15ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌72小时。通过在减压下浓缩溶剂和用乙醚(3×50ml)洗涤在水(100ml)中溶解的残余物停止反应。用2N HCl酸化水相，用乙醚(3×100ml)萃取产物。然后在减压下浓缩有机相，通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中重结晶(double crystallization)，纯化所得的粗制残余物。
[0166] 得到了6g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺。
[0167] m.p.＝115°-116℃
[0168] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.58(s，6H)，4.87(s，2H)，5.57(s，2H)，7.12-7.41(m，8H)，8.10(bs，1H)，7.72(d，J＝8.09Hz，1H)，10.05(bs，1H)。
[0169] 化合物11的制备
[0170] 2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰肼
[0171] 将在80℃下搅拌的1M水合肼(100ml，0.100mol)的溶液分批加入到2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯(20g，0.060mol)中。一旦加入完成，将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在120℃加热2小时。通过用水(600ml)稀释混合物和用乙醚(4×200ml)萃取产物停止反应。然后用2N HCl(4×200ml)萃取合并的有机相。然后用10N的NaOH使酸相达到碱性pH，再用乙醚(4×200ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化粗制残余物。
[0172] 得到了16g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰肼。
[0173] m.p.＝92°-93℃
[0174] 1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.41(s，6H)，4.30(s，2H)，4.73(s，2H)，5.62(s，2H)，7.15(ddd，J ＝ 8.00；6.98；0.80Hz，1H)，7.20-7.34(m，5H)，7.38(ddd，J ＝ 8.37；6.98；
1.17Hz，1H)，7.66(d，J＝8.48Hz，1H)，7.90(dt，J＝8.11；0.91Hz，1H)，8.84(s，1H)。
1.17Hz，1H)，7.66(d，J＝8.48Hz，1H)，7.90(dt，J＝8.11；0.91Hz，1H)，8.84(s，1H)。
[0175] 化合物12的制备
[0176] 2-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰基}肼-甲酰胺
[0177] 向在室温下搅拌的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰肼(7.0g，0.021mol)在水(100ml)和3N HCl(15ml)中的溶液中缓慢加入KOCN(1.8g，0.022mol)在水(30ml)中的溶液。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后通过滤出因此形成的固体停止反应。从95°乙醇中结晶分离的固体。
[0178] 得到了6.0g的2-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰基}肼-甲酰胺。
[0179] m.p.＝174°-175℃
[0180] 1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.43(s，6H)，4.80(s，2H)，5.62(s，2H)，5.90(s，2H)，7.14(t，J＝7.45Hz，1H)，7.20-7.43(m，6H)，7.66(d，J＝8.48Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.96(d，J＝8.04Hz，1H)，9.37(s，1H)。
[0181] 化合物13的制备
[0182] 2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺的盐酸化物
[0183] 向在室温下搅拌的按照EP 382 276的描述制备的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸(19.5g，0.060mol)在甲苯(150ml)中的溶液中加入三乙胺(8.4ml，0.060mol)。然后将混合物冷却至0℃，加入氯甲酸乙酯(7.0ml，0.073mol)在甲苯(30ml)中的溶液。一旦加入完成，将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后加入溶解在甲苯(30ml)中的N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(7.0ml，0.064mol)。一旦加入完成，将混合物在室温下搅拌24小时。然后用乙醚(500ml)稀释混合物并用1NHCl(4×150ml)萃取。用乙醚(3×50ml)洗涤合并的酸性水相，然后用10N的NaOH使其达到碱性pH，并再用乙醚(4×150ml)萃取。
然后用水(2×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥溶液，然后在减压下蒸去溶剂。
然后用水(2×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥溶液，然后在减压下蒸去溶剂。
[0184] 将所得残余物溶解于乙酸乙酯(150ml)中，在室温下用HCl的乙醇溶液(大约5N)处理。滤出因此形成的固体，并通过从9/1的乙酸乙酯/乙醇的混合物中结晶将其纯化。
[0185] 得到了12.1g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲基丙酰胺的盐酸化物。
[0186] m.p.＝136°-137℃
[0187] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.54(s，6H)，2.75(d，J＝4.76Hz，6H)，3.01-3.13(m，2H)，3.69(q，J＝6.46Hz，2H)，4.87(s，2H)，5.61(s，2H)，7.13-7.41(m，8H)，7.69(t，J＝5.85Hz，
1H)，7.80(d，J＝8.05Hz，1H)，12.68(bs，1H)。
1H)，7.80(d，J＝8.05Hz，1H)，12.68(bs，1H)。
[0188] 化合物14的制备
[0189] 2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基-N-吡啶(pyrid)-2-基丙酰胺[0190] 在室温下将8g(0.024mol)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸用30％甲醇钠(4.33ml，0.024mol)处理5分钟。然后在减压下蒸去溶剂，将所得残余物悬浮在甲苯(160ml)中，接着在室温下向其中加入2-氨基吡啶(6.8g，0.072mol)。向在室温下搅拌的该混合物中缓慢加入亚硫酰氯(2.1ml，0.029mol)在甲苯(40ml)中的溶液。一旦加入完成，将混合物搅拌24小时。然后滤出产生的固体并在减压下蒸去溶剂。通过从异丙醇中结晶，纯化所得的粗制残余物。
[0191] 得到了3g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基-N-吡啶-2-基丙酰胺。
[0192] m.p.＝121°-122℃
[0193] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.65(s，6H)，4.97(s，2H)，5.60(s，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.15(ddd，J＝8.04；5.77；2.12Hz，1H)，7.20-7.37(m，7H)，7.64-7.73(m，1H)，7.84(d，J＝
8.18Hz，1H)，8.22-8.27(m，2H)，9.32(bs，1H)。
8.18Hz，1H)，8.22-8.27(m，2H)，9.32(bs，1H)。
[0194] 化合物15的制备
[0195] 1-苄基-3-{[1，1-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]甲基}-1H-吲唑
[0196] 在室温下将50ml的1-甲基哌嗪(0.452mol)用30％甲醇钠(9ml，0.045mol)在甲醇(5ml)中的甲醇溶液进行处理。向在室温下搅拌的该溶液中加入甲基2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸(15g，0.045mol)。将混合物回流搅拌18小时。通过将混合物倒入水(500ml)中和用乙醚(3×150ml)萃取产物停止反应。用3N HCl(3×100ml)萃取合并的有机相。然后用10N的NaOH使酸相达到碱性pH，并用乙醚(3×150ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相。通过从1/3的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的残余物。
[0197] 因此得到了6g的1-苄基-3-{[1，1-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]甲基}-1H-吲唑。
[0198] m.p.＝97°-98℃
[0199] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.60(s，6H)，2.21(s，3H)，2.24-2.47(m，4H)，3.47-4.16(m，4H)，4.82(s，2H)，5.56(s，2H)，7.09-7.38(m，8H)，7.76(d，J＝8.18Hz，1H)。
[0200] 化合物26的制备
[0201] N-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰基}甘氨酸
[0202] 将4.17g甘氨酸乙酯(0.040mol)用30％甲醇钠在甲醇(0.46ml)中的溶液在室温下处理，然后在减压下蒸去溶剂。在室温下边搅拌边将所得残余物加入到2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸(10g，0.04mol)在二氯甲烷(DCM)(100ml)中的溶液中。然后将混合物冷却至0℃，将N，N′-二环己基碳二亚胺(6.73g，0.033mol)在DCM(25ml)中的溶液加入到其中。将混合物在室温下搅拌24小时。
[0204] 将所得产物悬浮在水(100ml)中并将NaOH(1.28g，0.032mol)加入到其中。将混合物在50℃下搅拌16小时，然后冷却并用浓HCl酸化。通过从乙醇中结晶，纯化因此得到的固体。
[0205] 得到了5.2g的N-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰基}甘氨酸。
[0206] m.p.＝157°-158℃
[0207] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.55(s，6H)，3.95(d，J ＝ 5.74Hz，2H)，4.89(s，2H)，5.52(s，2H)，7.0-7.4(m，8H)，7.6(bt，1H)，7.77(d，J＝7.82Hz，1H)，10.38(bs，1H)。
[0208] 化合物27的制备
[0209] 2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基-N′-苯基丙酰肼
[0210] 将24g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸(0.074mol)用30％甲醇钠在甲醇(13ml，0.074mol)中的溶液在室温下处理10分钟，然后在减压下蒸去溶剂，将残余物悬浮在甲苯(240ml)中，并将苯肼(29.1ml，0.296mol)加入到其中。将亚硫酰氯(6.3ml，0.088mol)在甲苯(50ml)中的溶液缓慢加入到在相同温度下持续搅拌的所述混合物中。一旦加入完成，将混合物搅拌24小时。
[0211] 然后滤出形成的固体并在减压下蒸去溶剂。将粗制残余物用己烷(3×100ml)和10/1的己烷/乙酸乙酯的混合物(30ml)洗涤。
[0212] 通过从异丙醇中连续结晶，纯化所得的粗制残余物。
[0213] 得到了11g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基-N′-苯基丙酰肼。
[0214] m.p.＝124°-125℃
[0215] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.61(s，2H)，4.94(s，2H)，5.53(s，2H)，6.10(bd，J ＝4.70Hz，1H)，6.7-7.0(m，3H)，7.1-7.4(m，13H)，7.78(dt，J1，J2 ＝ 7.78；1.19Hz，1H)，
8.99(bd，J＝4.70Hz，1H)。
8.99(bd，J＝4.70Hz，1H)。
[0216] 化合物28的制备
[0217] 1-苄基-3-[(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基(il)-2-氧代乙氧基)甲基]-1H-吲唑[0218] 将72g(0.222mol)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸用30％甲醇钠(39ml；0.222mol)的甲醇溶液在室温下处理10分钟，然后在减压下蒸去溶剂，将所得残余物悬浮于无水甲苯(750ml)中。将吗啉(77.6ml；0.888mol)加入到在室温下搅拌的所述悬浮液中，接着缓慢加入亚硫酰氯(19.3ml；0.266mol)在甲苯(150ml)中的溶液。将混合物搅拌24小时，然后通过滤出因此形成的固体停止反应。在减压下浓缩溶液，通过从异丙醇中结晶，纯化所得粗制残余物。
[0219] 因此得到了14g的1-苄基-3-[(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)甲基]-1H-吲唑。
[0220] m.p.＝135°-137℃
[0221] 1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.47(s，6H)，3.1-4.0(2bs，8H)，4.73(s，2H)，5.83(s，2H)，7.0-7.9(m，9H)。
[0222] 化合物29的制备
[0223] 2-[(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰胺
[0224] 29a)1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸苄基酯
[0225] 将5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸(21.5g；0.11mol)和60％NaH(10.5g；0.44mol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200ml)中的悬浮液在70℃搅拌1小时。然后将苄基氯(32.9g；0.26mol)缓慢加入到悬浮液中，将混合物在70℃下搅拌4小时。通过冷却混合物至室温并将混合物倒入水和冰中停止反应。用乙酸乙酯(3×250ml)萃取产物。在减压下浓缩合并的有机相。通过连续从95°乙醇中结晶，纯化因此得到的粗制残余物，得到了18g的熔点为
107-109℃的1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸苄基酯。
107-109℃的1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸苄基酯。
[0226] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.78(s，3H)，5.51(s，2H)，6.9-7.6(m，13H)。
[0227] 29b)(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲醇
[0228] 将LiAlH4(3.8g；0.1mol)缓慢加入到在室温下搅拌的1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸苄基酯(17.7g；0.05mol)、乙醚(100ml)和四氢呋喃(THF)(170ml)的溶液中。一旦加入完成，将悬浮液回流搅拌24小时。通过加入水(40ml)和5N NaOH(10ml)破坏过量的LiAlH4以停止反应。分离出有机相并在减压下蒸去溶剂。通过从95°乙醇中结晶，纯化所得的粗制残余物，得到14g的熔点为97-98℃的(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲醇。
[0229] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.3(bs，1H)，3.80(s，3H)，4.92(s，2H)，5.47(s，2H)，6.9-7.5(m，8H)。
[0230] 29c)1-苄基-3-(氯甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑
[0231] 将亚硫酰氯(15.8g；0.13mol)缓慢加入到在室温下搅拌的(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲醇(18g；0.07mol)在氯仿(200ml)中的溶液中。一旦加入完成，将溶液回流24小时。然后通过冷却混合物至室温和在减压下蒸去溶剂停止反应。然后将残余物在甲苯中溶解数次并在减压下浓缩。通过从己烷中结晶，纯化所得的粗制残余物，得到9.5g的熔点为78-80℃的1-苄基-3-(氯甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑。
[0232] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.85(s，3H)，4.97(s，2H)，5.51(s，2H)，6.9-7.4(m，8H)。
[0233] 29d)2-[(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸
[0234] 将60％NaH(0.36g；0.015mol)缓慢加入到在室温下搅拌的在DMF(30ml)中含有1-苄基-3-(氯甲基)-5-甲氧基-1H-吲唑(2.95g；0.01mol)和3-羟基-3-甲基丁酸乙酯(1.98g；0.015mol)的溶液中。然后将混合物在40℃加热24小时。通过冷却悬浮液至室温并加入水(200ml)停止反应。在减压下蒸去溶剂，将残余物用在水(6ml)和95°乙醇(6ml)中的NaOH(0.84g；0.021mol)回流处理6小时。然后将混合物冷却至室温并用水(50ml)稀释。用乙醚(2×20ml)洗涤碱相，然后用浓HCl酸化并用乙醚(3×30ml)萃取。
[0235] 在减压下浓缩合并的有机相，通过从10/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的粗制残余物，得到0.8g的熔点为128-130℃的2-[(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸。
[0236] 1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.44(s，6H)，3.77(s，3H)，4.69(s，2H)，5.55(s，2H)，7.02(dd，J＝9.15；2.38Hz，1H)，7.17-7.33(m，5H)，7.41(d，J＝2.38Hz，1H)，7.55(d，J＝
9.15Hz，1H)，12.79(s，1H)。
9.15Hz，1H)，12.79(s，1H)。
[0237] 29e)2-[(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酰胺
[0238] 通过化合物9的制备中所描述的操作，使用2-[(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸作为起始反应物制备产物。
[0239] 化合物30的制备
[0240] 2-{[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酰胺
[0241] 30a)[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇
[0242] 将1-苄基-3-羟基甲基吲唑(10g；0.07mol)加入到60％NaH(2.7g；0.07mol)在甲苯(200ml)中的悬浮液中。使混合物达到沸点并回流搅拌1小时。然后加入4-氯苄基氯(14.4g；0.09mol)。然后将混合物回流搅拌4小时。通过冷却混合物至室温和加入水(50ml)停止反应。分离出有机相并分别用2N HCl(50ml)和水(5×50ml)洗涤。在减压下蒸去溶剂。使用3/1的己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，通过在硅胶上的快速色谱，纯化因此得到的粗制残余物。将所得产物从5/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，得到了4.4g的[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇。
[0243] m.p.＝102°-104℃
[0244] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.5(bs，1H)，5.01(s，2H)，5.37(s，2H)，6.8-7.5(m，7H)，7.81(d，J＝7.82Hz，1H)。
[0245] 30b)2-{[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酸
[0246] 将[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇(9.1g；0.03mol)加入到NaOH(15.6g；0.39mol)在丙酮(50ml)中的悬浮液中。将氯仿(7.2ml；0.09mol)和丙酮(7.2ml；0.1mol)的溶液缓慢加入到该混合物中。加入引起溶剂混合物的回流。一旦加入完成，将混合物回流1小时。通过冷却混合物至室温和在减压下蒸去溶剂停止反应。将所得粗制残余物在甲苯(100ml)和水(50ml)中溶解。从有机相中分离水相，然后用甲苯(2×50ml)洗涤。用水(3×50ml)萃取合并的有机相。用己烷(2×30ml)洗涤合并的含水相，然后用2N HCl酸化并在室温下搅拌。滤出因此得到的固体并先从5/1的水/乙酸的混合物中结晶，然后从甲苯中结晶，得到4.0g的2-{[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酸。
[0247] m.p.＝186°-188℃。
[0248] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.61(s，6H)，4.91(s，2H)，5.54(s，2H)，7.0-7.5(m，7H)，8.07(s，1H)，10.3(bs，1H)。
[0249] 30c)2-{[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酰胺
[0250] 通过在化合物9的制备中所描述的步骤，使用2-{[1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酸作为起始反应物制备产物。
[0251] 化合物31的制备
[0252] 2-{[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酰胺
[0253] 31a)[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇
[0254] 通过在实施例30a)中所描述的方法，使用3，4-氯苄基氯作为反应物得到了产物。通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得产物。
[0255] m.p.＝118°-120℃
[0256] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.1-3.3(m，1H)，4.9-5.2(m，2H)，5.38(s，2H)，6.89(dd，J1，J2＝8.27；2.05Hz，1H)，7.1-7.5(m，5H)，7.82(dt，J1，J2＝8.01；0.93，1H)。
[0257] 31b)2-{[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酸
[0258] 通过在实施例30b)中所描述的方法，使用[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇作为起始反应物得到了产物。通过从甲苯中结晶纯化所得产物。
[0259] m.p.＝174°-176℃
[0260] 1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.44(s，6H)，4.76(s，2H)，5.64(s，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.41(t，J＝7.68Hz，1H)，7.54(d，J＝2.01Hz，1H)，7.58(d，J＝8.42Hz，1H)，7.72(d，J＝8.42Hz，1H)，7.95(d，J＝8.05Hz，1H)，12.81(bs，1H)。
[0261] 31c)2-{[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酰胺
[0262] 通过在化合9的制备中所描述的操作，使用2-{[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酸作为起始反应物制备产物。
[0263] 化合物34的制备
[0264] 2-[(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺
[0265] 34a)(1-三苯甲基吲唑-3-基)甲醇
[0266] 将三乙胺(300ml；2.16mol)和三苯基氯甲烷(400g；1.4mol)加入到在室温下搅拌的在氯仿(2L)中含有1H-吲唑-3-甲酸异丁酯(280g；1.28mol)的溶液中。将溶液在室温下搅拌4天，然后加入水(500ml)。分离出有机相并在减压下浓缩。在下列步骤中无需进一步纯化，使用所得的粗制残余物。
[0267] 将LiAlH4(18g；0.48mol)在THF(100ml)中的悬浮液缓慢加入到在室温下搅拌的粗制1-三苯甲基吲唑-3-甲酸异丁酯(180g；0.39mol)THF(1L)中的溶液。一旦加入完成，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过冷却混合物至0℃和接连加入水(40ml)、2N NaOH(40ml)和水(60ml)停止反应。滤出因此形成的固体，在减压下浓缩溶液。通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的粗制残余物。得到了120g的(1-三苯甲基吲唑-3-基)甲醇。
[0268] m.p.＝192°-193℃
[0269] 1H-NMR(CDCl3；δppm)：2.51(t，J ＝ 6.98Hz，1H)，4.90(d，J ＝ 6.98Hz，2H)，6.2-6.5(m，1H)，6.9-7.4(m，17H)，7.6-7.8(m，1H)。
[0270] 34b)2-(1-三苯甲基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸
[0271] 将NaOH(76g；1.9mol)加入到在室温下搅拌的(1-三苯甲基吲唑-3-基)甲醇(78g；0.20mol)、丙酮(260ml)和水(0.5ml)的悬浮液中，并缓慢加入1/1的氯仿/丙酮混合物(100ml)。反应是放热的，并调节加入速率以保持反应温度接近沸点。在加入完成30分钟后，通过冷却混合物至室温并在减压下蒸去溶剂停止反应。将残余物溶解在水(500ml)中并用乙醚(3×100ml)洗涤。然后用浓HCl酸化水相，产物用甲苯(3×250ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，通过从3/7的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的粗制残余物，得到22g的2-(1-三苯甲基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸。
[0272] m.p.＝179°-180℃.
[0273] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.53(s，6H)，4.88(s，2H)，6.3-6.5(m，1H)，6.9-7.5(m，17H)，7.8-8.0(m，1H)，9.3(bs，1H)。
[0274] 34c)2-(1H-吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸
[0275] 将对甲苯磺酸(PTSA)(50g；0.29mol)加入到在室温下搅拌的2-(1-三苯甲基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸(83g；0.174mol)在二氯甲烷(DCM)(900ml)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌30分钟，然后倒入到5N NaOH(400ml)中。分离出有机相并用水(300ml)洗涤。用浓HCl酸化合并的水相，然后用乙酸乙酯(5×300ml)萃取。在减压下蒸发合并的有机相，通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得粗制残余物。
[0276] 得到了42g的2-(1H-吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸。
[0277] m.p.＝135°-137℃。
[0278] 1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.46(s，6H)，4.77(s，2H)，7.0-7.6(m，3H)，7.94(d，J＝7.88Hz，1H)。
[0279] 34d)2-[(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸
[0280] 将K2CO3(6.8g；0.049mol)加入到在室温下搅拌的2-(1H-吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸(6g；0.026mol)在丙酮(50ml)中的溶液中，然后缓慢加入苯甲酰氯(5ml；0.043mol)在丙酮(30ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入水(1L)中。
然后用5N的NaOH使溶液达到碱性pH，并用乙醚(3×150ml)洗涤。然后用浓HCl酸化碱相并用乙醚(3×300ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的粗制残余物。得到了2g的2-[(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸。
然后用5N的NaOH使溶液达到碱性pH，并用乙醚(3×150ml)洗涤。然后用浓HCl酸化碱相并用乙醚(3×300ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的粗制残余物。得到了2g的2-[(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸。
[0281] m.p.＝132°-135℃。
[0282] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.61(s，6H)，4.93(s，2H)，7.41(t，J ＝ 7.60Hz，1H)，7.46-7.66(m，4H)，8.02-8.09(m，3H)，8.68(bs，1H)，8.53(d，J＝8.42Hz，1H)。
[0283] 34e)2-[(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺
[0284] 通过在化合物10的制备中所描述的操作，使用2-[(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸作为起始反应物制备产物。
[0285] 因此得到了0.34g的2-[(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-N-羟基-2-甲基丙酰胺。
[0286] 化合物35的制备
[0287] 2-{[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-N-羟基-2-甲基丙酰胺
[0288] 35a)2-甲基-2-{[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-丙酸
[0289] 将60％NaH(10g；0.25mol)加入到2-甲基-2-[(1H-吲唑-3-基)甲氧基]丙酸(26g；0.093mol)在DMF(200ml)中的溶液中，并将混合物在60℃下搅拌10分钟。然后将1-氯-1，2，3，4-四氢化萘(0.217mol)加入到混合物中，将整体在60℃下搅拌18小时。通过将混合物倒入水(1L)中，接着用5N HCl酸化和用乙醚(3×250ml)萃取产物停止反应。将所得残余物溶解于95°乙醇(100ml)中，并用1N NaOH(200ml)回流处理2小时。然后将溶液冷却至室温并用乙醚(3×200ml)洗涤。然后用浓HCl酸化碱相并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，通过从乙酸乙酯中结晶纯化所得的粗制残余物。
[0290] 因此得到了31g的2-甲基-2-{[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-丙酸。
[0291] m.p.＝132°-134℃
[0292] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.60(d，J＝2.15Hz，6H)，1.84-2.02(m，1H)，2.03-2.18(m，1H)，2.23-2.46(m，2H)，2.90(dt，J ＝ 16.50；4.85Hz，1H)，2.98-3.12(m，1H)，4.95(s，2H)，
5.92(dd，J＝8.83；6.52Hz，1H)，6.71(d，J＝7.76Hz，1H)，6.93-7.05(m，2H)，7.08-7.32(m，
4H)，7.85(d，J＝8.09Hz，1H)。
5.92(dd，J＝8.83；6.52Hz，1H)，6.71(d，J＝7.76Hz，1H)，6.93-7.05(m，2H)，7.08-7.32(m，
4H)，7.85(d，J＝8.09Hz，1H)。
[0293] 35b)2-{[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-N-羟基-2-甲基丙酰胺。
[0294] 使用与在化合物10的制备中所描述的相同的操作，使用2-甲基-2-{[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-丙酸作为原料得到了产物。
[0295] 化合物36的制备
[0296] {[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-N-羟基乙酰胺
[0297] 36a)[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇
[0298] 将1-苄基-3-羟基甲基吲唑(10g；0.07mol)加入到60％NaH(2.7g；0.07mol)在甲苯(200ml)中的悬浮液中。使混合物达到沸点并回流搅拌1小时。然后加入4-甲氧基苄基氯(14g；0.09mol)。然后将混合物回流搅拌4小时。通过冷却混合物至室温并加入水(50ml)停止反应。分离出有机相并分别用2N HCl(50ml)和水(5×50ml)洗涤。在减压下蒸去溶剂。使用3/2的己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，通过在硅胶上的快速色谱，纯化因此得到的粗制残余物。从5/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶所得产物，得到5.1g的熔点为95-97℃的[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇。
[0299] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.43(t，J＝6.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，4.98(d，J＝6.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.5-6.8(m，2H)，6.9-7.4(m，7H)，7.80(d，J＝7.86Hz，1H)。
[0300] 36b){[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}乙酸
[0301] 将在THF中含有[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇(6g；0.022mol)、溴乙酸(4g；0.03mol)和50％NaH(3g；0.066mol)(170ml)的悬浮液回流搅拌72小时。然后通过用含水和冰的悬浮液(300ml)稀释并用乙醚(3×150ml)洗涤水相停止反应。将水相用浓HCl酸化。滤出因此形成的固体并通过从异丙醇中结晶来纯化。因此得到了4.5g的{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}乙酸。
[0302] 36c){[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-N-羟基乙酰胺
[0303] 用在化合物10的制备中所描述的方法，使用{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}乙酸作为原料得到产物。
[0304] 化合物39的制备
[0305] {2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙氧基}乙酰胺
[0306] 39a)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙烷-1-醇
[0307] 将根据描述于EP 0382276的方法制备的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸甲酯(20g；0.06mol)在乙醚(200ml)和THF(50ml)中的溶液缓慢加入到在室温下搅拌的LiAlH4(4.48g；0.118mol)在乙醚(100ml)中的悬浮液中。一旦加入完成，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过加入10N NaOH(20ml)和水(40ml)结束反应。在减压下蒸去溶剂，通过在0.01mmHg在190℃下蒸馏，纯化油状残余物。从异丙醇中结晶因此得到的固体产物。
[0308] 因此得到了11g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙烷-1-醇。
[0309] m.p.＝52°-53℃
[0310] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.34(s，6H)，2.50(bs，1H)，3.51(s，2H)，4.87(s，2H)，5.55(s，2H)，7.14(ddd，J ＝ 8.04；6.21；1.68Hz，1H)，7.17-7.38(m，7H)，7.78(dt，J ＝
8.08；1.00Hz，1H)。
8.08；1.00Hz，1H)。
[0311] 39b){2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙氧基}乙酸
[0312] 将60％氢化钠(1.6g，0.04mol)加入到在室温下搅拌的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙烷-1-醇(11.0g，0.04mol)在无水四氢呋喃(THF)(100ml)中的溶液中。将混合物在沸点下加热2小时，然后冷却至室温，将溴乙酸乙酯(7.4g，0.044mol)在THF中(7ml)的溶液缓慢加入到其中。一旦加入完成，将混合物回流另外的2小时。通过冷却至室温和在减压下蒸去溶剂停止反应。将残余物溶解于2N NaOH(100ml)中并用乙醚(3×150ml)萃取产物。在减压下浓缩合并的有机相。
[0313] 将粗制残余物溶解于NaOH(1.9g，0.045mol)在1/1的水/乙醇混合物(160ml)的溶液中。然后将混合物回流搅拌2小时。通过在减压下浓缩溶剂停止反应，将残余物溶解于水(100ml)中并用乙醚(3×50ml)洗涤。然后用浓HCl酸化碱相，滤出形成的固体。通过从1/2的己烷/乙酸乙酯的混合物中重结晶来纯化产物。因此得到了4.6g的{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙氧基}乙酸。
[0314] 39c){2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙氧基}乙酰胺
[0315] 通过在化合物9的制备中所描述的操作，使用{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙氧基}乙酸作为起始反应物制备产物。
[0316] 化合物40的制备
[0317] {2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙氧基}-N-羟基-乙酰胺
[0318] 通过在化合物10的制备中所描述的操作，使用{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙氧基}乙酸作为起始反应物制备产物。
[0319] 化合物41的制备
[0320] (2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙氧基)-N-羟基-乙酰胺
[0321] 41a)[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇
[0322] 将1-苄基-3-羟基甲基吲唑(10g；0.07mol)加入到60％NaH(2.7g；0.07mol)在甲苯(200ml)中的悬浮液中。使混合物达到沸点并回流搅拌1小时。然后加入4-甲氧基苄基氯(14g；0.09mol)。然后将混合物回流搅拌4小时。通过冷却混合物至室温和加入水(50ml)停止反应。分离出有机相并分别用2N HCl(50ml)和水(5×50ml)洗涤。在减压下蒸去溶剂。使用3/2的己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，通过在硅胶上的快速色谱，纯化因此得到的粗制残余物。从5/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶所得产物，得到5.1g的熔点为95-97℃的[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲醇。
[0323] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.43(t，J＝6.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，4.98(d，J＝6.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.5-6.8(m，2H)，6.9-7.4(m，7H)，7.80(d，J＝7.86Hz，1H)。
[0324] 41b)2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酸
[0325] 将[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑 -3-基]甲醇(8.7g；0.03mol)加入 到NaOH(15.6g；0.39mol)在丙酮(50ml)中的悬浮液中。将氯仿(7.2ml；0.09mol)和丙酮(7.2ml；0.1mol)的溶液缓慢加入到该混合物中。加入引起溶剂混合物的回流。一旦加入完成，将混合物回流1小时。通过冷却混合物至室温和在减压下蒸去溶剂停止反应。将所得粗制残余物溶解于甲苯(100ml)和水(50ml)中。从有机相中分离水相，然后用甲苯(2×50ml)洗涤。用水(3×50ml)萃取合并的有机相。用己烷(2×30ml)洗涤合并的水相，然后用2N HCl酸化并在室温下搅拌。滤出因此得到的固体，先从5/1的水/乙酸的混合物中结晶，然后从甲苯中结晶，得到4.8g的熔点为169-171℃的2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酸。
[0326] 1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.44(s，6H)，3.69(s，3H)，4.74(s，2H)，5.52(s，2H)，6.82-6.90(m，2H)，7.13(t，J＝7.50Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.36(t，J＝7.23Hz，1H)，
7.66(d，J＝8.42Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.14；1.01Hz，1H)，12.76(s，1H)。
7.66(d，J＝8.42Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.14；1.01Hz，1H)，12.76(s，1H)。
[0327] 41c)2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙烷-1-醇[0328] 根据在化合物39a的制备中所描述的方法，使用2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙酸作为原料得到了产物。
[0329] 41d)(2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸[0330] 根据在化合物39b的制备中所描述的方法，使用2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙烷-1-醇作为原料得到了产物。
[0331] 41e)(2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙氧基)-N-羟基-乙酰胺
[0332] 根据在化合物10的制备中所描述的方法，使用(2-{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸作为原料得到了产物。
[0333] 化合物42的制备
[0334] 2-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}-N-羟基-2-甲基丙酰胺[0335] 42a)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙醇
[0336] 将根据EP 0 382 276的描述制备的1-苄基-3-氯甲基吲唑(17.6g；0.07mol)加入到在室温下搅拌的NaOH(2.8g；0.07mol)在乙二醇(150ml)中的溶液中。将溶液在130℃下加热4小时，然后冷却至室温并在减压下蒸去溶剂。将残余物溶解于水(100ml)中，将产物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。在减压下浓缩合并的有机相，通过从大约1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的粗制残余物。
[0337] 因此得到了13.8g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙醇。
[0338] m.p.＝67°-69℃
[0339] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.15(bs，1H)，3.61-3.82(m，4H)，4.97(s，2H)，5.57(s，2H)，7.11-7.38(m，8H)，7.81(dt，J＝8.15；0.97Hz，1H)。
[0340] 42b)2-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}-2-甲基丙酸
[0341] 将1/1的氯仿/丙酮混合物(80ml)缓慢加入到在室温下搅拌的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙醇(35g，0.124mol)和NaOH(63g，1.57mol)在丙酮(180ml)和水(1ml)中的混合物中。在加入期间，温度升至回流点。一旦加入完成，在减压下蒸去溶剂，将残余物溶解于水(100ml)中并用乙醚(3×50ml)洗涤。用冰醋酸酸化水相，然后用乙醚(3×150ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相。通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的粗制残余物。
[0342] 得到了12.4g的2-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}-2-甲基丙酸。
[0343] m.p.＝94°-95℃
[0344] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.43(s，6H)，3.56-3.63(m，2H)，3.65-3.71(m，2H)，5.03(s，2H)，5.58(s，2H)，7.13-7.39(m，8H)，7.83(dt，J＝8.05；0.82Hz，1H)，9.60(bs，1H)。
[0345] 42c)2-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}-N-羟基-2-甲基丙酰胺
[0346] 根据在化合物34e)的制备中所描述的方法，使用2-{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}-2-甲基丙酸作为原料得到了产物。
[0347] 化合物43的制备
[0348] 2-{3-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]丙氧基}-N-羟基-2-甲基丙酰胺[0349] 43a)3-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]丙烷-1-醇
[0350] 将根据EP 0 382 276(17.6g；0.07mol)的描述制备的1-苄基-3-氯甲基吲唑加入到在室温下搅拌的NaOH(2.8g；0.07mol)在1，3-丙二醇(150ml)中的溶液中。将溶液在130℃加热4小时，然后冷却至室温，在减压下蒸去溶剂。将残余物溶解于水(100ml)中，将产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，使用大约1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，通过在硅胶上的快速色谱，纯化所得的粗制残余物。
[0351] 因此得到了10.5g的3-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]丙烷-1-醇。
[0352] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.85(q，J ＝ 5.83Hz，2H)，2.75(bs，1H)，3.71(t，J ＝7.74Hz，4H)，4.91(s，2H)，5.55(s，2H)，7.0-7.4(m，8H)，7.80(d，J＝7.77Hz，1H)。
[0353] 43b)2-{3-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]丙氧基}-2-甲基-丙酸
[0354] 通过在实施例42b)中所描述的方法，使用3-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]丙烷-1-醇作为原料得到了产物。通过从7/3的己烷/乙酸乙酯的混合物中重结晶来纯化产物。
[0355] m.p.＝57°-59℃
[0356] 1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：1.25(s，6H)，1.72(五重峰，J＝6.40Hz，2H)，3.37(t，J＝6.40Hz，2H)，3.53(t，J＝6.40Hz，2H)，4.77(s，2H)，5.62(s，2H)，7.14(ddd，J＝ 8.00；7.00；0.73Hz，1H)，7.19-7.33(m，5H)，7.38(ddd，J＝8.37；7.00；0.91Hz，1H)，7.66(d，J＝
8.42Hz，1H)，7.79(dt，J＝8.05；0.91Hz，1H)，12.46(s，1H)。
8.42Hz，1H)，7.79(dt，J＝8.05；0.91Hz，1H)，12.46(s，1H)。
[0357] 43c)2-{3-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]丙氧基}-N-羟基-2-甲基丙酰胺
[0358] 根据在化合物10的制备中所描述的方法，使用2-{3-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]丙氧基}-2-甲基丙酸作为原料得到了产物。
[0359] 化合物46的制备
[0360] {2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}乙酰胺
[0361] 46a)2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙醇
[0362] 将根据EP 0 382 276的描述制备的1-苄基-3-氯甲基吲唑(17.6g；0.07mol)加入到在室温下搅拌的NaOH(2.8g；0.07mol)在乙二醇(150ml)中的溶液中。将溶液在130℃加热4小时，然后冷却至室温并在减压下蒸去溶剂。将残余物溶解于水(100ml)中，将产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，通过从大约1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化所得的粗制残余物。
[0363] 因此得到了13.8g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙醇。
[0364] m.p.＝67°-69℃
[0365] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.15(bs，1H)，3.61-3.82(m，4H)，4.97(s，2H)，5.57(s，2H)，7.11-7.38(m，8H)，7.81(dt，J＝8.15；0.97Hz，1H)。
[0366] 46b){2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}乙酸
[0367] 将60％氢化钠(1.6g，0.04mol)加入到在室温下搅拌的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙醇(11.28g，0.04mol)在无水四氢呋喃(THF)(100ml)中的溶液中。将混合物在沸点下加热2小时，然后冷却至室温，将溴乙酸乙酯(7.4g，0.044mol)在THF(7ml)中的溶液缓慢加入到其中。一旦加入完成，将混合物回流另外的2小时。通过冷却至室温和在减压下蒸去溶剂停止反应。将残余物溶解于2N NaOH(100ml)中，将产物用乙醚(3×150ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相。
[0368] 将粗制残余物溶解于NaOH(1.9g，0.045mol)在1/1的水/乙醇混合物(160ml)的溶液中。然后将混合物回流搅拌2小时。通过在减压下浓缩溶剂停止反应，将残余物溶解于水(100ml)中并用乙醚(3×50ml)洗涤。然后用浓HCl酸化碱相，滤出形成的固体。通过从1/3的己烷/乙酸乙酯的混合物中重结晶来纯化产物。
[0369] 得到了5.8g的{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}乙酸。
[0370] m.p.＝101°-103℃
[0371] 1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.66-3.79(m，4H)，4.13(s，2H)，5.01(s，2H)，5.58(s，2H)，7.66(bs，1H)，7.14-7.40(m，8H)，7.84(dt，J＝8.11；0.99Hz，1H)。
[0372] 46c){2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}乙酰胺
[0373] 根据在化合物9的制备中所描述的方法，使用{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}乙酸作为原料得到了产物。
[0374] 化合物47的制备
[0375] {2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}-N-羟基-乙酰胺
[0376] 根据在化合物10的制备中所描述的方法，使用{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}乙酸作为原料得到了产物。
[0377] 化合物48的制备
[0378] {2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}-乙酰肼
[0379] 将{2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]乙氧基}乙酸(19g；0.06mol)在甲醇(300ml)中的悬浮液在0℃用气态HCl处理4小时。然后将混合物倒入水(500ml)中，将产物用乙醚(3×250ml)萃取。用5％碳酸氢钠溶液(2×100ml)洗涤合并的有机相，然后用水(50ml)洗涤。在减压下蒸去溶剂，通过从己烷中结晶纯化粗制残余物。因此得到了16g的2-[(1-苯甲酰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-乙酸甲酯。
[0380] 将2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-乙酸甲酯(19g，0.06mol)分批加入到在80℃搅拌的1M水合肼(100ml，0.100mol)的溶液中。一旦加入完成，将混合物在相同温度搅拌30分钟，然后在120℃加热2小时。通过用水(600ml)稀释混合物和用乙醚(4×200ml)萃取产物停止反应。然后用2N HCl(4×200ml)萃取合并的有机相。然后用10N的NaOH使酸相达到碱性pH，再用乙醚(4×200ml)萃取。在减压下浓缩合并的有机相，通过从1/1的己烷/乙酸乙酯的混合物中结晶，纯化粗制残余物。
[0381] 因此得到了15g的2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-乙酰肼。
[0382] 实施例1
[0383] MCP-1在人单核细胞系中的基因表达的分析
[0384] 评价了化合物抑制通过脂多糖(LPS)-刺激的MonoMac6细胞表达MCP-1的能力。细胞以50000细胞/孔的浓度种于96孔板中。在列于表1的最大溶解浓度(在30-300μM的范围中)下检测化合物并温育1小时。然后用LPS(100ng/ml)刺激细胞4小时。
[0385] 使用RNeasy mini试剂盒(Qiagen)从细胞粒状沉淀(pellet)中提取总RNA，采用TaqMan逆转录反应物合成试剂盒(Applied Biosystems)对总RNA进行逆转录，并将所得的cDNA用于实时PCR反应。使用ABI Prism 7000序列检测系统(Applied Biosystems)，通过应用下列温度分布曲线(profile)：50℃ 2分钟，95℃ 10分钟，并且在95℃ 15秒和60℃ 1分钟进行45个循环，在96孔板中获得扩增。将一组专用于人MCP-1的引物和探针(Applied Biosystems，RefSeq NM_002982.3)用于扩增。为了标准化的目的，将一组β-肌动蛋白的引物和探针用于单独的孔中作为样本内标。一旦反应进行，使用ABI Prism 7000 SDS软件，通过计算各样品的阈值循环数(Ct)并随后采用ΔΔCt方法进行相对定量来分析荧光数据。
[0386] 下文表1中整理了表示为抑制百分比的所得结果。
[0387] 表1
[0388]No. ％抑制率 [μM]
9 99 300
10 61 150
11 68 150
12 20 300
13 72 75
14 49 30
15 40 75
9 99 300
10 61 150
11 68 150
12 20 300
13 72 75
14 49 30
15 40 75
[0389] 由得到并列于表1中的结果所示，化合物显著抑制在人单核细胞系中LPS-诱导的MCP-1的表达，并显示特异性mRNA水平在20％和99％之间减少。
[0390] 实施例2
[0391] 在人单核细胞系中MCP-1产量的测量
[0392] 评价了化合物抑制通过脂多糖(LPS)-刺激的MonoMac6细胞表达蛋白MCP-1的能力。细胞以50000细胞/孔的浓度种于96孔板中。在列于表2的最大溶解浓度(在30-300μM的范围中)下检测化合物并温育1小时。然后用LPS(100ng/ml)刺激细胞20小时。
[0393] 适当地用缓冲液稀释，使用商业试剂盒(ELISA MCP-1/JE，R&DSystems)通过免疫酶测试(ELISA)测量在上清液中MCP-1产生的量。
[0394] 下文表2中整理了表示为抑制百分比的所得结果。
[0395] 表2
[0396]No. ％抑制率 [μM]
9 98 300
10 91 150
11 79 150
12 48 300
13 74 75
14 70 30
15 59 75
27 82 30
9 98 300
10 91 150
11 79 150
12 48 300
13 74 75
14 70 30
15 59 75
27 82 30
[0397] 由得到并列于表2中的结果所示，化合物能够显著抑制在人单核细胞系中LPS-诱导的MCP-1的表达，并显示所产生的蛋白水平在48％和98％之间减少。
[0398] 实施例3
[0399] CX3CR1在人单核细胞系中的基因表达分析
[0400] 评价了化合物抑制通过脂多糖(LPS)-刺激的MonoMac6细胞表达CX3CR1的能力。细胞以50000细胞/孔的浓度种于96孔板中。在列于表3的最大溶解浓度(在30-300μM的范围中)下检测化合物并温育1小时。然后用LPS(100ng/ml)刺激细胞20小时。
[0401] 使用RNeasy mini试剂盒(Qiagen)从细胞粒状沉淀中提取总RNA，采用TaqMan逆转录反应物合成试剂盒(Applied Biosystems)对总RNA进行逆转录，并将所得的cDNA用于实时PCR反应。使用ABI Prism 7000序列检测系统(Applied Biosystems)，通过应用下列温度分布曲线：50℃ 2分钟，95℃ 10分钟，并且在95℃ 15秒和60℃1分钟进行45个循环，在96孔板中获得扩增。将一组专用于人CX3CR1的引物和探针(Applied Biosystems，RefSeq NM_001337.3)用于扩增。为了标准化的目的，将一组β-肌动蛋白的引物和探针用于单独的孔中作为样本内标。一旦反应进行，使用ABI Prism 7000 SDS软件，通过计算各样品的阈值循环数(Ct)并随后采用ΔΔCt方法进行相对定量来分析荧光数据。
[0402] 下文表3中整理了表示为抑制百分比的所得结果。
[0403] 表3
[0404]No. ％抑制率 [μM]
9 99 300
10 95 150
11 90 150
12 83 300
13 100 75
14 44 30
15 89 75
9 99 300
10 95 150
11 90 150
12 83 300
13 100 75
14 44 30
15 89 75
[0405] 由得到且列于表3中的结果所示，化合物能够显著抑制在人单核细胞系中LPS-诱导的CX3CR1的表达，并显示特异性mRNA水平在44％和100％之间减少。
[0406] 实施例4
[0407] p40在人单核细胞系中的基因表达分析
[0408] 评价了化合物抑制通过脂多糖(LPS)-刺激的MonoMac6细胞表达p40的能力。细胞以50000细胞/孔的浓度种于96孔板中。在列于表4的最大溶解浓度(在30-300μM的范围中)下检测化合物并温育1小时。然后用LPS(100ng/ml)刺激细胞4小时。
[0409] 使用RNeasy mini试剂盒(Qiagen)从细胞粒状沉淀中提取总RNA，采用TaqMan逆转录反应物合成试剂盒(Applied Biosystems)对总RNA进行逆转录，并将所得的cDNA用于实时PCR反应。使用ABI Prism 7000序列检测系统(Applied Biosystems)，通过应用下
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