发明背景

本发明涉及除N-(膦酰基甲基)-甘氨酸或N，N-双(膦酰基甲基)-甘 氨酸外的N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物，所述N-(膦 酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物是作为游离酸、盐、部分 盐、内酯、酰胺或酯的形式，或者是立体异构或非立体异构的形式。 本发明还涉及包含N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物 (作为游离酸、盐、部分盐、内酯、酰胺或酯的形式，或者是立体异构 或非立体异构的形式)以及美容上或药学上可接受的载体的用于局部 或全身施用至哺乳动物受治疗者的组合物，以及施用有效量的这种组 合物以缓解或改善与神经系统、血管系统、肌骨骼系统或皮肤系统的 至少一个系统有关的状况、病症、症状或综合征的方法。

N-(膦酰基甲基)-甘氨酸作为草甘膦(glyphosate)列入默克索引(第 13版，2001，第803页)，C3H8NO5P，分子量169。N-(膦酰基甲基)-甘 氨酸的单(异丙基胺)盐是除草剂的主要活性成分。N，N-双 (膦酰基甲基)-甘氨酸作为草甘二膦(glyphosine)列入默克索引(第13版， 2001，第804页)，C4H11NO8P2，分子量263。该化合物被列为已知导 致绿色植物缺绿症的植物生长调节剂，还被用作化学催熟剂。题为 ＂Processes for Preparing Organo-Phosphonic Acids(制备有机膦酸的方 法＂的美国专利3,288,846描述了N-取代的氨基亚甲基膦酸的合成。题 为＂N-Phosphonomethyl-Glycine Phytotoxicant Compositions(N-膦酰基 甲基-甘氨酸植物毒素组合物)＂的美国专利3,799,758描述了用作植物 毒素和除草剂的N-(膦酰基甲基)-甘氨酸及其衍生物。题为＂Regulating Plants with N-Phosphonomethyl-Glycine and Derivatives Thereof(使用 N-(膦酰基甲基)-甘氨酸及其衍生物调节植物)＂的美国专利3,853,530 描述了N-(膦酰基甲基)-甘氨酸及衍生物调节植物自然生长和发育的 用途。

还没有关于使用N-(膦酰基甲基)-甘氨酸或其衍生物局部或全身 施用至包括人在内的哺乳动物的教导、建议或暗示。本发明人已经确 定这类化合物适用于治疗动物(例如哺乳动物，包括人)的各种医学和 美容状况。

发明概述

本发明的一个方面涉及除N-(膦酰基甲基)-甘氨酸或N，N-双(膦酰 基甲基)-甘氨酸外的N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物， 所述N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物是作为游离酸、 盐、部分盐、内酯、酰胺或酯的形式，或者是立体异构或非立体异构 的形式。

本发明另一方面涉及N-(膦酰基烷基)-氨基酸化合物、相关化合物 或从其衍生的化合物，所述化合物包括N-(膦酰基烷基)-脯氨酸和具有 下式的化合物或其衍生物：

R1CH(NR2R3)(CH2)mCOR4

其中R1是H、具有1至19个碳原子的烷基、具有6至19个碳 原子的芳基或具有7至19个碳原子的芳烷基；且R1还可以带有-OH、 -SH、-SCH3、-NH2、-NR2R3、-COR4、-NHCONH2、-NHC(＝NR2)NH2、 咪唑、吡咯烷或其他杂环基团；m是0至5的整数；R2是具有式 (HO)2PO(CH2)n-的膦酰基烷基；R3是H或具有式(HO)2PO(CH2)n-的膦 酰基烷基；n是1至9的整数；R4是-NH2或-OR5，R5是H、具有1至 19个碳原子的烷基、具有6至19个碳原子的芳基或具有7至19个碳 原子的芳烷基；且与任何碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、OH 或具有1至9个碳原子的烷氧基取代；并且其中所述N-(膦酰基烷基)- 氨基酸、相关化合物或其衍生物是作为游离酸、盐、部分盐、内酯、 酰胺或酯的形式，或者是立体异构或非立体异构的形式；条件是所述 化合物不是N-(膦酰基甲基)-甘氨酸或N，N-双(膦酰基甲基)-甘氨酸。

本发明另一方面涉及包含N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或 其衍生物以及美容上或药学上可接受的载体的用于局部或全身施用 至哺乳动物受治疗者的组合物，所述N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化 合物或其衍生物是作为游离酸、盐、部分盐、内酯、酰胺或酯的形式， 或者是立体异构或非立体异构的形式。

本发明另一方面涉及缓解或改善与神经系统、血管系统、肌骨骼 系统或皮肤系统的至少一个系统有关的状况、病症、症状或综合征的 方法，所述方法包括为患有所述病症、症状或综合征的哺乳动物受治 疗者施用有效缓解或改善所述状况、病症、症状或综合征的量的组合 物，所述组合物包含N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物 以及美容上或药学上可接受的载体，该组合物用于局部或全身施用至 哺乳动物受治疗者，所述N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍 生物是作为游离酸、盐、部分盐、内酯、酰胺或酯的形式，或者是立 体异构或非立体异构的形式。

与神经系统、血管系统、肌骨骼系统或皮肤系统或其他系统的至 少一个系统有关的美容状况和医学病症、症状或综合征例如但不限 于：搔痒、疼痛、炎症、红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、关节炎、痤疮、 酒渣鼻、干皮肤病、鱼鳞病、角化病、银屑病、色素沉着皮肤、衰老 相关的皮肤变化。所述组合物还可以用于亮肤。

除非上下文另有清楚说明，本文使用的单数形式“一个”、“一种” 和“该”包括复数指示物。因此，例如，对“一种化合物”的提及包括多 种此类化合物。

发明详述

如上所述，本发明涉及除N-(膦酰基甲基)-甘氨酸或N，N-双(膦酰 基甲基)-甘氨酸外的N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物， 所述N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物是作为游离酸、 盐、部分盐、内酯、酰胺或酯的形式，或者是立体异构或非立体异构 的形式。

通常的但非限制性的膦酰基烷基包括膦酰基甲基、膦酰基乙基、 膦酰基丙基、膦酰基异丙基、膦酰基丁基、膦酰基异丁基、膦酰基戊 基、膦酰基异戊基、膦酰基辛基和膦酰基异辛基。

本发明还涉及包含N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或其衍生 物以及美容上或药学上可接受的载体的用于局部或全身施用至哺乳 动物受治疗者的组合物，所述N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或 其衍生物是作为游离酸、盐、部分盐、内酯、酰胺或酯的形式，或者 是立体异构或非立体异构的形式。所述组合物包含N-(膦酰基烷基)- 氨基酸、相关化合物及其衍生物，因为它们用于治疗包括人在内的哺 乳动物是未知的。

本发明还涉及施用有效量的这种组合物以缓解或改善与神经系 统、血管系统、肌骨骼系统或皮肤系统或其他系统的至少一个系统有 关的状况、病症、症状或综合征的方法。

包含N-(膦酰基烷基)-氨基酸(优选N-(膦酰基甲基)-氨基酸)、相关 化合物或其衍生物的组合物以及它们对动物(例如哺乳动物，包括人) 的局部或全身给药，被认为是对与神经系统、血管系统、肌骨骼系统 或皮肤系统或其他系统有关的美容状况或医学病症有益或治疗上有 效的。

本文使用的氨基酸广义上代表具有至少一个羧基和至少一个碱 性基团(例如氨基、亚氨基或胍基)的有机化合物。普通氨基酸代表在 碳链的α位具有氨基并存在于蛋白质中的二十种氨基酸。这些普通氨 基酸有丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、 谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、 苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。从 这些普通氨基酸可以生成二十种N-(膦酰基烷基)-氨基酸，优选二十种 N-(膦酰基甲基)-氨基酸，包括不同的立体异构体，例如D、L和DL 形式。

一些氨基酸是普通氨基酸的代谢产物，或与普通氨基酸相关，或 衍生自普通氨基酸。其他氨基酸在碳链的其他位置(例如β或γ位)具 有氨基。自然界中还发现了由微生物或植物产生的其他氨基酸。某些 氨基酸(例如牛磺酸)可以具有替代羧基的磺酸基团。肽衍生自氨基酸， 所述肽被称为相关的氨基酸或氨基酸衍生物。其他具有至少一个羧基 和至少一个碱性基团(例如氨基、亚氨基或胍基)的有机化合物也被称 为“相关”氨基酸。本文使用的所有这些化合物被称为相关氨基酸。代 表性但非限制性的相关氨基酸包括：β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、β-氨基异 丁酸、鹅肌肽、氨基乙酰丙酸、肌肽、副刀豆氨酸、刀豆氨酸、瓜氨 酸、肌酸、肌酸酐、半胱亚磺酸、胱氨酸、环丝氨酸、多巴(3，4-二羟 基苯丙氨酸)、多巴胺(羟基酪胺)、乙硫氨酸、谷胱甘肽、胍基乙酸、 高肌肽、高半胱氨酸、高丝氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、羟基谷氨酸、 羟基赖氨酸、羟基脯氨酸、羟丁赖氨酸、高精氨酸、高瓜氨酸、高胱 氨酸、高苯丙氨酸、高色氨酸、羟基赖氨酸、羟基精氨酸、羟基高精 氨酸、羟基瓜氨酸、羟基鸟氨酸、羟基缬氨酸、α-氨基-ε-脒基己酸、 氧基甲硫氨酸(methoxinine)、甲基精氨酸、甲基组氨酸、甲基赖氨酸、 甲基鸟氨酸、甲基丝氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、噁溶菌素、青霉胺(二 甲基半胱氨酸)、苯基甘氨酸、3-苯基丝氨酸、肌氨酸(N-甲基甘氨酸)、 5-羟色胺(羟基色胺)、牛磺酸、色胺和酪胺。

如本文使用的，上两段中描述的氨基酸以及本文其他地方描述的 其他氨基酸的N-(膦酰基烷基)或优选N-(膦酰基甲基)衍生物，被称为 ＂N-(膦酰基烷基)-相关氨基酸＂、优选＂N-(膦酰基甲基)-相关氨基酸＂， 或简称为＂相关化合物＂(或其他类似术语)。＂其衍生物(或其他类似术 语)代表化学衍生自N-(膦酰基烷基)-氨基酸、N-(膦酰基烷基)-相关氨 基酸且优选N-(膦酰基甲基)-氨基酸和N-(膦酰基甲基)-相关氨基酸的 所有其他化合物。

与(A)神经系统，(B)血管系统，(C)肌骨骼系统，(D)皮肤系统 和其他可能用本发明组合物治疗的系统有关的状况、病症、症状和综 合征描述如下：

(A)神经系统

在本说明书通篇，与神经系统有关的状况、病症、症状和综合征 包括下述状况或病症，其可以如所示形式提及或以其它形式提及：(1) 痴呆和阿尔茨海默病：进行性记忆丧失，大脑皮层萎缩，神经细胞纤 维缠结，淀粉状蛋白老年斑，胆碱乙酰基转移酶减少；(2)腕管综合 征：手掌和手指虚弱、疼痛、发麻、麻痹、灼烧；(3)脑炎：脑的炎 症；(4)头痛：偏头痛，压迫神经的血管扩张或阻碍血液供给的收缩， 炎症，面部、颈或头皮的肌肉收缩；(5)脑膜炎：脊髓液和脑膜的感 染；(6)神经痛：神经疼痛，外周神经病变，坐骨神经痛，带状疱疹， 三叉神经痛；(7)帕金森病：四肢振颤，肌僵直；(8)健忘症：记忆缺 失和不能形成新记忆；以及(9)其他，例如共济失调、贝耳麻痹、癫 痫、多发性硬化症、重症肌无力、昏睡病、瘫痪和狂犬病。

(B)血管系统

在该说明书通篇，可以用本发明组合物治疗的血管状况、反应和 病症包括黑棘皮症、手足发绀、光化性唇炎、光化性痒疹、皮炎、皮 肤病、皮肤划痕现象、汗疱、药物性皮炎、湿疹、红斑、游走性红斑、 绀红皮病、红斑性肢痛病、家族性出血(familial hemorrhage)、组织胺 反应、炎性丘疹和脓泡损伤、扁平苔癣、红斑狼疮、蕈样霉菌病、神 经皮炎、神经肽和神经血管反应、类银屑病、冻伤病(港澳冻疮)、光 变态、光致反应、光过敏、玫瑰糠疹、毛发红糠疹、多形性光疹、银 屑病、肥大性酒渣鼻、酒渣鼻、硬化症、蜘蛛痣、T-细胞病症、毛细 血管扩张、荨麻疹和其他血管反应。

(C)肌骨骼系统

肌骨骼系统的状况或异常包括下述状况或病症，其可以如所示形 式提及或以其它形式提及：(1)骨质疏松症：骨中钙减少，导致细骨 和容易骨折的骨；(2)骨关节炎：关节软骨炎症，产生肿胀和疼痛； (3)类风湿性关节炎：滑膜炎症和软骨破坏，对心脏、肺、神经和眼 的损伤；(4)强直性脊柱炎：影响骶髂关节和脊柱的关节炎，具有炎 症和不动性；(5)粘液囊炎：粘液囊的炎症；(6)腱炎：腱的炎症；(7) 痛风：由尿酸沉积引起的复发的急性关节炎；和(8)其他，例如背痛、 拇囊炎和疝气。

(D)皮肤系统和其他

可以用本发明组合物治疗的皮肤系统的美容学、皮肤病学或其他 状况和病症包括紊乱或患病的与皮肤、指甲和毛发相关的皮肤或粘膜 皮肤组织；口腔、阴道和肛门粘膜；扰乱的角质化；炎症；与内在和 外在老化相关的变化，以及可能与皮肤系统相关的其他状况和病症。 表现形式包括痤疮；酒渣鼻；老年斑；瑕疵皮肤；斑点；蜂窝组织； 皮肤病；皮炎；皮肤、指甲和毛发感染；皮屑；皮肤、指甲和毛发的 干燥或松弛；干燥病；湿疹；弹性组织变性；疱疹；过度角化症；高 色素沉着皮肤；鱼鳞病；角化病；痣；黑斑病；斑状皮肤；须部假性 毛囊炎；光老化和光损伤；瘙痒症；银屑病；皮肤线；牵拉标志；皮 肤、指甲板和毛发细化；疣；皱纹；口腔或牙龈疾病；刺激、发炎、 红色、不健康、受损或异常的粘膜、皮肤、毛发、指甲、鼻孔、耳道、 肛门或阴道状况；皮肤组分的分解、缺陷性合成或修复；胶原、葡萄 糖胺聚糖、蛋白聚糖和弹力蛋白的异常合成或合成减少，以及这些组 分在皮肤中的水平降低；不均匀的肤色；不均匀和粗糙的皮肤、指甲 和毛发表面；皮肤、指甲和毛发的弹力、弹性和回复能力丧失或降低； 松驰；皮肤、指甲和毛发润滑剂和光泽的缺乏；指甲和毛发的脆性和 分裂；黄化皮肤；反应性、刺激性或毛细血管扩张的皮肤；以及暗淡 衰老外观的皮肤、指甲和毛发。另外，N-(膦酰基烷基)-氨基酸可以用 于皮肤、指甲和毛发的一般护理；改善皮肤结构和毛孔、成片性和发 红；使皮肤柔软、光滑、新鲜、平衡、明显清洁、均匀肤色和明亮； 增加皮肤充实丰满性；以及用于增白和增亮皮肤和创伤愈合。

皮肤、指甲和毛发感染可能由微生物引起，所述微生物包括细菌、 真菌、酵母、霉菌、寄生虫和病毒。更具体说，细菌感染能够导致腋 毛菌病、跖沟状角化病、红癣、脓疱病、深脓疱、疔疮(疖)、痈、皮 肤烫伤综合征、中毒性休克综合征、丹毒、蜂窝组织炎、坏死性筋膜 炎、类丹毒、猫抓病(亨氏罗卡利马氏体菌(Rochalimaea henselae))、梅 毒、莱姆病(博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi))、皮肤炭疽(炭疽杆菌 (Bacillus anthracis))、淋球菌败血症、接种性结核病、皮肤淋巴结核、 结核疹、硬红斑、麻风病(麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae))、溃疡 分枝杆菌病、利什曼病和和急性甲沟炎。病毒感染可以导致病毒性疣 (人乳头状瘤病毒)、水痘(水痘病毒)、带状疱疹(带状疱疹病毒)、单纯 性疱疹(单纯疱疹病毒)、上皮软疣、orf、AIDS(获得性免疫缺陷综合 征，人类免疫缺陷病毒、HIV)、疱疹性咽峡炎、皮肤粘膜淋巴结综合 征(川畸病)、Gianotti-Crosti综合征(乙型肝炎病毒)、麻疹、风疹和传 染性红斑。真菌感染可以导致癣菌病、皮癣菌病(运动员脚)、指甲癣、 手癣、腹股沟癣、躯干和四肢癣、头癣(头皮)、口腔念珠菌病、念珠 菌性间擦疹、生殖器念珠菌病、慢性甲沟炎、慢性皮肤粘膜念珠菌病、 花斑癣、组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、孢子丝菌病、放线 菌病和足菌病(足分支菌病)。

全身给药包括胃肠外注射以及经口、经皮和其他途径，所述胃肠 外注射例如静脉内或动脉内注射或输注、皮下、肌内或其他注射。优 选的全身给药为经口给药

某些N-(膦酰基烷基)-氨基酸和相关化合物及其衍生物可以由下 述通式表示：

R1CH(NR2R3)(CH2)mCOR4

其中R1是H、具有1至19个碳原子的烷基、具有6至19个碳 原子的芳基或具有7至19个碳原子的芳烷基；且R1还可以带有-OH、 -SH、-SCH3、-NH2、-NR2R3、-COR4、-NHCONH2、-NHC(＝NR2)NH2、 咪唑、吡咯烷或其他杂环基团；m是0至5的整数；R2是具有式 (HO)2PO(CH2)n-的膦酰基烷基；R3是H或具有式(HO)2PO(CH2)n-的膦 酰基烷基；n是1至9的整数；R4是-NH2或-OR5，R5是H、具有1至 19个碳原子的烷基、具有6至19个碳原子的芳基或具有7至19个碳 原子的芳烷基；且与任何碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、OH 或具有1至9个碳原子的烷氧基取代。通常的但非限制性的膦酰基烷 基包括膦酰基甲基、膦酰基乙基、膦酰基丙基、膦酰基异丙基、膦酰 基丁基、膦酰基异丁基、膦酰基戊基、膦酰基异戊基、膦酰基辛基和 膦酰基异辛基。最优选的是膦酰基甲基。N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相 关化合物或其衍生物可以作为游离酸、与有机碱或无机碱的盐或部分 盐、酰胺、酯或内酯的形式存在，或者作为立体异构(例如D、L或 DL形式)或非立体异构(例如N-(膦酰基烷基)-β-丙氨酸)的形式存在。 N-(膦酰基烷基)-氨基酸中的N-(膦酰基烷基)-脯氨酸不能由上述通用 结构表示，因为α-氨基是杂环吡咯烷环的部分。因此，脯氨酸的N-(膦 酰基烷基)衍生物例如N-(膦酰基烷基)-脯氨酸、N-(膦酰基烷基)-脯氨 酰胺和N-(膦酰基烷基)-脯氨酸酯，将由它们的化学名表示。以同样的 方式，如果本发明其他化合物不能被上述通用结构涵盖，则使用化学 名。

除脯氨酸外的氨基酸的每个氨基具有两个连接至氮原子的氢原 子，并且可以形成双或二(膦酰基烷基)-氨基酸，例如N，N-双(膦酰基 烷基)-丙氨酸和N，N-双(膦酰基烷基)-酪氨酸。

大部分氨基酸和相关氨基酸仅具有一个与α位或其他位碳原子连 接的氨基，并且可能仅具有一个或两个与所述氨基连接的(膦酰基烷基) 基团，例如N-(膦酰基烷基)-丝氨酸和N，N-双(膦酰基烷基)-丝氨酸。 一些氨基酸和相关氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、组氨酸和色 氨酸，具有除α氨基外的其他氨基、亚氨基或胍基，并且可以形成1 至4个(膦酰基烷基)基团，例如：N-(膦酰基烷基)-氨基酸；N′-(膦酰基 烷基)-氨基酸；N，N-双(膦酰基烷基)-氨基酸；N，N′-双(膦酰基烷基)-氨 基酸；N′，N′-双(膦酰基烷基)-氨基酸；N，N，N′-三(膦酰基烷基)-氨基酸； N，N′，N′-三(膦酰基烷基)-氨基酸和N，N，N′，N′-四(膦酰基烷基)-氨基酸。 非限制性实例有N-(膦酰基烷基)-赖氨酸；N′-(膦酰基烷基)-赖氨酸； N，N-双(膦酰基烷基)-赖氨酸；N，N′-双(膦酰基烷基)-赖氨酸；N′，N′-双(膦 酰基烷基)-赖氨酸；N，N，N′-三(膦酰基烷基)-赖氨酸；N，N′，N′-三(膦酰 基烷基)-赖氨酸和N，N，N′，N′-四(膦酰基烷基)-赖氨酸。所有前述物质 将作为＂相关化合物＂或＂衍生物＂而被包括。

更优选的N-(膦酰基烷基)化合物具有一个与氨基酸或相关氨基 酸的氨基连接的膦酰基烷基，例如αN-(膦酰基烷基)-赖氨酸和N-(膦 酰基烷基)-γ-氨基丁酸。

代表性但非限制性的单取代普通氨基酸包括：

N-(膦酰基烷基)-丙氨酸、N-(膦酰基烷基)-精氨酸、N-(膦酰基烷 基)-天冬酰胺、N-(膦酰基烷基)-天冬氨酸、N-(膦酰基烷基)-半胱氨酸、 N-(膦酰基烷基)-甘氨酸、N-(膦酰基烷基)-谷氨酸、N-(膦酰基烷基)- 谷氨酰胺、N-(膦酰基烷基)-组氨酸、N-(膦酰基烷基)-异亮氨酸、N-(膦 酰基烷基)-亮氨酸、N-(膦酰基烷基)-赖氨酸、N-(膦酰基烷基)-蛋氨酸、 N-(膦酰基烷基)-苯丙氨酸、N-(膦酰基烷基)-脯氨酸、N-(膦酰基烷基)- 丝氨酸、N-(膦酰基烷基)-苏氨酸、N-(膦酰基烷基)-色氨酸、N-(膦酰 基烷基)-酪氨酸和N-(膦酰基烷基)-缬氨酸。

代表性但非限制性的单取代相关氨基酸包括：

N-(膦酰基烷基)-β-丙氨酸、N-(膦酰基烷基)-γ-氨基丁酸、N-(膦酰 基烷基)-β-氨基异丁酸、N-(膦酰基烷基)-鹅肌肽、N-(膦酰基烷基)-氨 基乙酰丙酸、N-(膦酰基烷基)-肌肽、N-(膦酰基烷基)-副刀豆氨酸、 N-(膦酰基烷基)-刀豆氨酸、N-(膦酰基烷基)-瓜氨酸、N-(膦酰基烷基)- 肌酸、N-(膦酰基烷基)-肌酸酐、N-(膦酰基烷基)-半胱亚磺酸、N-(膦 酰基烷基)-胱氨酸、N-(膦酰基烷基)-环丝氨酸、N-(膦酰基烷基)-多巴 [N-(膦酰基烷基)-3，4-二羟基苯丙氨酸]、N-(膦酰基烷基)-多巴胺(羟基 酪胺)、N-(膦酰基烷基)-乙硫氨酸、N-(膦酰基烷基)-谷胱甘肽、N-(膦 酰基烷基)-胍基乙酸、N-(膦酰基烷基)-3-胍基丙酸、N-(膦酰基烷基)-4- 胍基丁酸、N-(膦酰基烷基)-高肌肽、N-(膦酰基烷基)-高半胱氨酸、 N-(膦酰基烷基)-高丝氨酸、N-(膦酰基烷基)-4-羟基苯基甘氨酸、N-(膦 酰基烷基)-羟基谷氨酸，N-(膦酰基烷基)-羟基赖氨酸、N-(膦酰基烷基)- 羟基脯氨酸、N-(膦酰基烷基)-羟丁赖氨酸、N-(膦酰基烷基)-高精氨 酸、N-(膦酰基烷基)-高瓜氨酸、N-(膦酰基烷基)-高胱氨酸、N-(膦酰 基烷基)-高苯丙氨酸、N-(膦酰基烷基)-高色氨酸、N-(膦酰基烷基)-羟 基赖氨酸、N-(膦酰基烷基)-羟基精氨酸、N-(膦酰基烷基)-羟基高精氨 酸、N-(膦酰基烷基)-羟基瓜氨酸、N-(膦酰基烷基)-羟基鸟氨酸、N-(膦 酰基烷基)-羟基缬氨酸、(膦酰基烷基)-亚氨基二乙酸、N-(膦酰基烷 基)-α-氨基-ε-脒基己酸、N-(膦酰基烷基)-氧基甲硫氨酸、N-(膦酰基烷 基)-甲基精氨酸、N-(膦酰基烷基)-甲基组氨酸、N-(膦酰基烷基)-甲基 赖氨酸、N-(膦酰基烷基)-甲基鸟氨酸、N-(膦酰基烷基)-甲基丝氨酸、 N-(膦酰基烷基)-正缬氨酸、N-(膦酰基烷基)-鸟氨酸、N-(膦酰基烷基)- 噁溶菌素、N-(膦酰基烷基)-青霉胺(N-膦酰基烷基-二甲基半胱氨酸)、 N-(膦酰基烷基)-苯基甘氨酸、N-(膦酰基烷基)-3-苯基丝氨酸、N-(膦酰 基烷基)-肌氨酸(N-膦酰基烷基-N-甲基-甘氨酸)、N-(膦酰基烷基)-5-羟 色胺(N-膦酰基烷基-羟基色胺)、N-(膦酰基烷基)-牛磺酸、N-(膦酰基 烷基)-色胺和N-(膦酰基烷基)-酪胺。

代表性但非限制性的二-或双-取代氨基酸包括：

N，N-双(膦酰基烷基)-丙氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-精氨酸；N，N- 双(膦酰基烷基)-天冬酰胺；N，N-双(膦酰基烷基)-天冬氨酸；N，N-双(膦 酰基烷基)-半胱氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-甘氨酸；N，N-双(膦酰基烷 基)-谷氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-谷氨酰胺；N，N-双(膦酰基烷基)- 组氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-异亮氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-亮氨酸； N，N-双(膦酰基烷基)-赖氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-蛋氨酸；N，N-双(膦 酰基烷基)-苯丙氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-丝氨酸；N，N-双(膦酰基烷 基)-苏氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-色氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-酪氨 酸；N，N-双(膦酰基烷基)-缬氨酸；N，N′-双(膦酰基烷基)-精氨酸；N，N′- 双(膦酰基烷基)-组氨酸；N，N′-双(膦酰基烷基)-赖氨酸；N，N′-双(膦酰 基烷基)-色氨酸。这些二-或双-取代氨基酸在氨基酸衍生物的类别内。

代表性但非限制性的二-或双-取代的相关氨基酸和衍生物包括：

N，N-双(膦酰基烷基)-β-丙氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-γ-氨基丁酸； N，N-双(膦酰基烷基)-β-氨基异丁酸；N，N-双(膦酰基烷基)-鹅肌肽；N，N- 双(膦酰基烷基)-氨基乙酰丙酸；N，N-双(膦酰基烷基)-肌肽；N，N-双(膦 酰基烷基)-副刀豆氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-刀豆氨酸；N，N-双(膦酰 基烷基)-瓜氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-肌酸；N，N-双(膦酰基烷基)-肌 酸酐；N，N-双(膦酰基烷基)-半胱亚磺酸；N，N-双(膦酰基烷基)-胱氨酸； N，N-双(膦酰基烷基)-环丝氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-多巴[N，N-双(膦 酰基烷基)-3，4-二羟基苯丙氨酸]；N，N-双(膦酰基烷基)-多巴胺(羟基 酪胺)；N，N-双(膦酰基烷基)-乙硫氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-谷胱甘肽； N，N-双(膦酰基烷基)-胍基乙酸；N，N-双(膦酰基烷基)-3-胍基丙酸；N，N- 双(膦酰基烷基)-4-胍基丁酸；N，N-双(膦酰基烷基)-高肌肽；N，N-双(膦 酰基烷基)-高半胱氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-高丝氨酸；N，N-双(膦酰 基烷基)-4-羟基苯基甘氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-羟基谷氨酸；N，N- 双(膦酰基烷基)-羟基赖氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-羟基脯氨酸；N，N- 双(膦酰基烷基)-羟丁赖氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-高精氨酸；N，N-双 (膦酰基烷基)-高瓜氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-高胱氨酸；N，N-双(膦酰 基烷基)-高苯丙氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-高色氨酸；N，N-双(膦酰基 烷基)-羟基赖氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-羟基精氨酸；N，N-双(膦酰基 烷基)-羟基高精氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-羟基瓜氨酸；N，N-双(膦酰 基烷基)-羟基鸟氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-羟基缬氨酸；N，N-双(膦酰 基烷基)-α-氨基-ε-脒基己酸；N，N-双(膦酰基烷基)-氧基甲硫氨酸；N，N- 双(膦酰基烷基)-甲基精氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-甲基组氨酸；N，N- 双(膦酰基烷基)-甲基赖氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-甲基鸟氨酸；N，N- 双(膦酰基烷基)-甲基丝氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-正缬氨酸；N，N-双 (膦酰基烷基)-鸟氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-噁溶菌素；N，N-双(膦酰基 烷基)-青霉胺(N-膦酰基烷基-二甲基半胱氨酸)；N，N-双(膦酰基烷基)- 苯基甘氨酸；N，N-双(膦酰基烷基)-3-苯基丝氨酸；N，N-双(膦酰基烷 基)-5-羟色胺(N-膦酰基烷基-羟基色胺)；N，N-双(膦酰基烷基)-牛磺酸； N，N-双(膦酰基烷基)-色胺和N，N-双(膦酰基烷基)-酪胺。这些二-或双- 取代相关氨基酸在本发明相关氨基酸衍生物内。

任何上述膦酰基烷基-氨基酸、相关化合物及其衍生物可以作为 游离酸、与有机碱或无机碱的盐或部分盐、内酯、酰胺、酯或立体异 构或非立体异构的形式存在。

作为示例，N-(膦酰基烷基)-脯氨酸包括例如N-(膦酰基烷基)-L- 脯氨酸；N-(膦酰基烷基)-L-脯氨酸钠盐；N-(膦酰基烷基)-L-脯氨酰胺； N-(膦酰基烷基)-L-脯氨酸甲酯；N-(膦酰基烷基)-L-脯氨酸乙酯；N-(膦 酰基烷基)-L-脯氨酸丙酯和N-(膦酰基烷基)-L-脯氨酸异丙酯。

优选膦酰基烷基是膦酰基甲基、膦酰基乙基、膦酰基丙基、膦酰 基异丙基、膦酰基丁基、膦酰基异丁基、膦酰基戊基、膦酰基异戊基、 膦酰基辛基和膦酰基异辛基。因此，优选的本发明化合物有N-(膦酰 基甲基)-氨基酸、N-(膦酰基乙基)-氨基酸、N-(膦酰基丙基)-氨基酸、 N-(膦酰基异丙基)-氨基酸、N-(膦酰基丁基)-氨基酸、N-(膦酰基异丁 基)-氨基酸、N-(膦酰基戊基)-氨基酸、N-(膦酰基异戊基)-氨基酸、N-(膦 酰基辛基)-氨基酸、N-(膦酰基异辛基)-氨基酸及其相关氨基酸化合物 和衍生物。最优选的化合物是N-(膦酰基甲基)-氨基酸、相关化合物及 其衍生物，在上述通用结构中，R2是具有式(HO)2PO(CH2)的(膦酰基 甲基)基团，且R3是H或具有式(HO)2PO(CH2)的膦酰基甲基。

N-(膦酰基甲基)-氨基酸中的N-(膦酰基甲基)-脯氨酸不能由上述 通用结构表示，因为α-氨基是杂环吡咯烷环的部分。因此，脯氨酸的 N-(膦酰基甲基)衍生物例如N-(膦酰基甲基)-脯氨酸、N-(膦酰基甲基)- 脯氨酰胺和N-(膦酰基甲基)-脯氨酸酯，将由它们的化学名表示。以同 样的方式，如果本发明其他化合物不能被上述通用结构涵盖，则使用 化学名。

如上文所述，除脯氨酸外的氨基酸的任何一个氨基具有两个连接 至氮原子的氢原子，并且可以形成双或二(膦酰基甲基)-氨基酸，例如 N，N-双(膦酰基甲基)-半胱氨酸和N，N-双(膦酰基甲基)-亮氨酸。大部分 氨基酸和相关氨基酸仅具有一个与α位或其他位碳原子连接的氨基， 并且可能仅具有一个或两个与所述氨基连接的(膦酰基甲基)基团，例 如N-(膦酰基甲基)-丝氨酸和N，N-双(膦酰基甲基)-丝氨酸。一些氨基 酸和相关氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、组氨酸和色氨酸，具 有除α氨基外的其他氨基、亚氨基或胍基，并且可以形成1至4个(膦 酰基甲基)基团，例如N-(膦酰基甲基)-氨基酸；N′-(膦酰基甲基)-氨基 酸；N，N-双(膦酰基甲基)-氨基酸；N，N′-双(膦酰基甲基)-氨基酸；N′，N′- 双(膦酰基甲基)-氨基酸；N，N，N′-三(膦酰基甲基)-氨基酸；N，N′，N′-三(膦 酰基甲基)-氨基酸和N，N，N′，N′-四(膦酰基甲基)-氨基酸。非限制性实例 有N-(膦酰基甲基)-赖氨酸；N′-(膦酰基甲基)-赖氨酸；N，N-双(膦酰基 甲基)-赖氨酸；N，N′-双(膦酰基甲基)-赖氨酸；N′，N′-双(膦酰基甲基)- 赖氨酸；N，N，N′-三(膦酰基甲基)-赖氨酸；N，N′，N′-三(膦酰基甲基)-赖 氨酸和N，N，N′，N′-四(膦酰基甲基)-赖氨酸。目前更优选的N-(膦酰基甲 基)衍生物是与氨基酸或相关氨基酸的氨基连接的单个膦酰基甲基，例 如αN-(膦酰基甲基)-赖氨酸和N-(膦酰基甲基)-γ-氨基丁酸。

优选的单取代普通氨基酸包括：

N-(膦酰基甲基)-丙氨酸、N-(膦酰基甲基)-精氨酸、N-(膦酰基甲 基)-天冬酰胺、N-(膦酰基甲基)-天冬氨酸、N-(膦酰基甲基)-半胱氨酸、 N-(膦酰基甲基)-甘氨酸、N-(膦酰基甲基)-谷氨酸、N-(膦酰基甲基)- 谷氨酰胺、N-(膦酰基甲基)-组氨酸、N-(膦酰基甲基)-异亮氨酸、N-(膦 酰基甲基)-亮氨酸、N-(膦酰基甲基)-赖氨酸、N-(膦酰基甲基)-蛋氨酸、 N-(膦酰基甲基)-苯丙氨酸、N-(膦酰基甲基)-脯氨酸、N-(膦酰基甲基)- 丝氨酸、N-(膦酰基甲基)-苏氨酸、N-(膦酰基甲基)-色氨酸、N-(膦酰 基甲基)-酪氨酸和N-(膦酰基甲基)-缬氨酸。这些在N-(膦酰基甲基)- 氨基酸类别内。

优选的单取代相关氨基酸包括：

N-(膦酰基甲基)-β-丙氨酸、N-(膦酰基甲基)-γ-氨基丁酸、N-(膦酰 基甲基)-β-氨基异丁酸、N-(膦酰基甲基)-鹅肌肽、N-(膦酰基甲基)-氨 基乙酰丙酸、N-(膦酰基甲基)-肌肽、N-(膦酰基甲基)-副刀豆氨酸、 N-(膦酰基甲基)-刀豆氨酸、N-(膦酰基甲基)-瓜氨酸、N-(膦酰基甲基)- 肌酸、N-(膦酰基甲基)-肌酸酐、N-(膦酰基甲基)-半胱亚磺酸、N-(膦 酰基甲基)-胱氨酸、N-(膦酰基甲基)-环丝氨酸、N-(膦酰基甲基)-多巴 [N-(膦酰基甲基)-3，4-二羟基苯丙氨酸]、N-(膦酰基甲基)-多巴胺(羟基 酪胺)、N-(膦酰基甲基)-乙硫氨酸、N-(膦酰基甲基)-谷胱甘肽、N-(膦 酰基甲基)-胍基乙酸、N-(膦酰基甲基)-3-胍基丙酸、N-(膦酰基甲基)-4- 胍基丁酸、N-(膦酰基甲基)-高肌肽、N-(膦酰基甲基)-高半胱氨酸、 N-(膦酰基甲基)-高丝氨酸、N-(膦酰基甲基)-4-羟基苯基甘氨酸、N-(膦 酰基甲基)-羟基谷氨酸，N-(膦酰基甲基)-羟基赖氨酸、N-(膦酰基甲基)- 羟基脯氨酸、N-(膦酰基甲基)-羟丁赖氨酸、N-(膦酰基甲基)-高精氨酸、 N-(膦酰基甲基)-高瓜氨酸、N-(膦酰基甲基)-高胱氨酸、N-(膦酰基甲 基)-高苯丙氨酸、N-(膦酰基甲基)-高色氨酸、N-(膦酰基甲基)-羟基赖 氨酸、N-(膦酰基甲基)-羟基精氨酸、N-(膦酰基甲基)-羟基高精氨酸、 N-(膦酰基甲基)-羟基瓜氨酸、N-(膦酰基甲基)-羟基鸟氨酸、N-(膦酰 基甲基)-羟基缬氨酸、(膦酰基甲基)-亚氨基二乙酸、N-(膦酰基甲基)-α- 氨基-ε-脒基己酸、N-(膦酰基甲基)-氧基甲硫氨酸、N-(膦酰基甲基)- 甲基精氨酸、N-(膦酰基甲基)-甲基组氨酸、N-(膦酰基甲基)-甲基赖氨 酸、N-(膦酰基甲基)-甲基鸟氨酸、N-(膦酰基甲基)-甲基丝氨酸、N-(膦 酰基甲基)-正缬氨酸、N-(膦酰基甲基)-鸟氨酸、N-(膦酰基甲基)-噁溶 菌素、N-(膦酰基甲基)-青霉胺(N-膦酰基甲基-二甲基半胱氨酸)、 N-(膦酰基甲基)-苯基甘氨酸、N-(膦酰基甲基)-3-苯基丝氨酸、N-(膦酰 基甲基)-肌氨酸(N-膦酰基甲基-N-甲基-甘氨酸)、N-(膦酰基甲基)-5-羟 色胺(N-膦酰基甲基-羟基色胺)、N-(膦酰基甲基)-牛磺酸、N-(膦酰基 甲基)-色胺和N-(膦酰基甲基)-酪胺。这些化合物在N-(膦酰基甲基)- 相关氨基酸或简单说，在相关化合物的类别内。

优选的二-或双-取代氨基酸有：

N，N-双(膦酰基甲基)-丙氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-精氨酸；N，N- 双(膦酰基甲基)-天冬酰胺；N，N-双(膦酰基甲基)-天冬氨酸；N，N-双(膦 酰基甲基)-半胱氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-甘氨酸；N，N-双(膦酰基甲 基)-谷氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-谷氨酰胺；N，N-双(膦酰基甲基)-组 氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-异亮氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-亮氨酸； N，N-双(膦酰基甲基)-赖氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-蛋氨酸；N，N-双(膦 酰基甲基)-苯丙氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-丝氨酸；N，N-双(膦酰基甲 基)-苏氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-色氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-酪氨 酸；N，N-双(膦酰基甲基)-缬氨酸；N，N′-双(膦酰基甲基)-精氨酸；N，N′- 双(膦酰基甲基)-组氨酸；N，N′-双(膦酰基甲基)-赖氨酸；N，N′-双(膦酰 基甲基)-色氨酸。这些化合物在衍生物的类别内。

优选的二-或双-取代的相关氨基酸和衍生物包括：

N，N-双(膦酰基甲基)-β-丙氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-γ-氨基丁酸； N，N-双(膦酰基甲基)-β-氨基异丁酸；N，N-双(膦酰基甲基)-鹅肌肽；N，N- 双(膦酰基甲基)-氨基乙酰丙酸；N，N-双(膦酰基甲基)-肌肽；N，N-双(膦 酰基甲基)-副刀豆氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-刀豆氨酸；N，N-双(膦酰 基甲基)-瓜氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-肌酸；N，N-双(膦酰基甲基)-肌 酸酐；N，N-双(膦酰基甲基)-半胱亚磺酸；N，N-双(膦酰基甲基)-胱氨酸； N，N-双(膦酰基甲基)-环丝氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-多巴[N，N-双(膦 酰基甲基)-3，4-二羟基苯丙氨酸]；N，N-双(膦酰基甲基)-多巴胺(羟基酪 胺)；N，N-双(膦酰基甲基)-乙硫氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-谷胱甘肽； N，N-双(膦酰基甲基)-胍基乙酸；N，N-双(膦酰基甲基)-3-胍基丙酸；N，N- 双(膦酰基甲基)-4-胍基丁酸；N，N-双(膦酰基甲基)-高肌肽；N，N-双(膦 酰基甲基)-高半胱氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-高丝氨酸；N，N-双(膦酰 基甲基)-4-羟基苯基甘氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-羟基谷氨酸；N，N- 双(膦酰基甲基)-羟基赖氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-羟基脯氨酸；N，N- 双(膦酰基甲基)-羟丁赖氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-高精氨酸；N，N-双 (膦酰基甲基)-高瓜氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-高胱氨酸；N，N-双(膦酰 基甲基)-高苯丙氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-高色氨酸；N，N-双(膦酰基 甲基)-羟基赖氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-羟基精氨酸；N，N-双(膦酰基 甲基)-羟基高精氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-羟基瓜氨酸；N，N-双(膦酰 基甲基)-羟基鸟氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-羟基缬氨酸；N，N-双(膦酰 基甲基)-α-氨基-ε-脒基己酸；N，N-双(膦酰基甲基)-氧基甲硫氨酸；N，N- 双(膦酰基甲基)-甲基精氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-甲基组氨酸；N，N- 双(膦酰基甲基)-甲基赖氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-甲基鸟氨酸；N，N- 双(膦酰基甲基)-甲基丝氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-正缬氨酸；N，N-双 (膦酰基甲基)-鸟氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-噁溶菌素；N，N-双(膦酰基 甲基)-青霉胺(N-膦酰基甲基-二甲基半胱氨酸)；N，N-双(膦酰基甲基)- 苯基甘氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)-3-苯基丝氨酸；N，N-双(膦酰基甲基)- 肌氨酸(N-膦酰基甲基-N-甲基-甘氨酸)；N，N-双(膦酰基甲基)-5-羟色胺 (N-膦酰基甲基-羟基色胺)；N，N-双(膦酰基甲基)-牛磺酸；N，N-双(膦酰 基甲基)-色胺；N，N-双(膦酰基甲基)-酪胺和N，N′-双(膦酰基甲基)-鸟氨 酸。这些化合物在衍生物的类别内。

任何上述膦酰基甲基-氨基酸、相关化合物及其衍生物可以作为 游离酸、与有机碱或无机碱的盐或部分盐、内酯、酰胺、酯或立体异 构或非立体异构的形式存在。

作为示例，N-(膦酰基甲基)-脯氨酸包括例如N-(膦酰基甲基)-L- 脯氨酸；N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸钠盐；N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酰胺； N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸甲酯；N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸乙酯；N-(膦 酰基甲基)-L-脯氨酸丙酯和N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸异丙酯。

N-(膦酰基甲基)-氨基酸和相关化合物的合成

在不同的合成中，最方便且最简单的方法是下述从美国专利第 3,799,758号描述的实施例改良的方法，所述专利的内容通过引用并入 本文。

一般，大部分的N-(膦酰基甲基)-氨基酸和相关化合物可以通过下 述示例性的非限制性方法合成。

氨基酸(1.1摩尔)和氯代甲基膦酸(1摩尔)在300ml的8N NaOH 中100℃加热24小时。反应混合物冷却至室温后，搅拌下缓慢添加 250ml的12N HCl，同时容器用冷水浴外部冷却。混合物经过滤，滤 液用冰水浴冷却。从滤液获得作为沉淀的N-(膦酰基甲基)-氨基酸，沉 淀用冷稀HCl和冷水洗涤。由此获得的产物通过常规化学方法进行鉴 定。

N-(膦酰基甲基)-氨基酸的酯形式通过常规方法合成，所述方法包 括于含有HCl气体的无水醇中加热N-(膦酰基甲基)-氨基酸。N-(膦酰 基甲基)-氨基酸的甲酯、乙酯、丙酯和异丙酯容易通过上述简单方法 合成。例如，N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸乙酯、N-(膦酰基甲基)-L-酪氨 酸乙酯、N-(膦酰基甲基)-D-4-羟基苯基甘氨酸乙酯、N-(膦酰基甲基)- 甘氨酸丙酯和N-(膦酰基甲基)-甘氨酸异丙酯通过上述方法从它们相 应的N-(膦酰基甲基)-氨基酸合成。

N-(膦酰基甲基)-氨基酸的酰胺形式也通过常规方法合成，所述方 法包括N-(膦酰基甲基)-氨基酸甲酯与氨气在无水甲醇中反应。例如， N-(膦酰基甲基)-甘氨酰胺通过上述方法从N-(膦酰基甲基)-甘氨酸甲 酯合成。

N-(膦酰基烷基)-氨基酸和相关化合物可以通过相同的方法合成， 除了氯代甲基膦酸由氯代烷基膦酸所替代。

通过使用上述方法，已经合成了下述具体的N-(膦酰基甲基)-氨基 酸和相关化合物：

N-(膦酰基甲基)-天冬酰胺、N-(膦酰基甲基)-半胱氨酸、N-(膦酰 基甲基)-甘氨酸、N-(膦酰基甲基)-谷氨酸、N-(膦酰基甲基)-谷氨酰胺、 N-(膦酰基甲基)-脯氨酸、N-(膦酰基甲基)-丝氨酸、N-(膦酰基甲基)- 酪氨酸、N-(膦酰基甲基)-γ-氨基丁酸、N-(膦酰基甲基)-肌酸、N-(膦酰 基甲基)-肌酸酐、N-(膦酰基甲基)-谷胱甘肽、N-(膦酰基甲基)-4-羟基 苯基甘氨酸、N-(膦酰基甲基)-鸟氨酸和N-(膦酰基甲基)-酪胺。

包含本发明的N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或衍生物、优 选N-(膦酰基甲基)-氨基酸、相关化合物或其衍生物的组合物被认为是 美容上或治疗上有益或有效的，并且可以局部或全身施用至包括人在 内的哺乳动物受治疗者，所述受治疗者需要预防或治疗与神经、血管、 肌骨骼或皮肤系统或其他系统有关的美容状况、皮肤病症或疾病。

对于局部给药，包含本发明N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物 或衍生物、优选本发明N-(膦酰基甲基)-氨基酸、相关化合物或衍生物 的组合物可以每天1至3次且优选2次、局部应用至与美容状况或医 学病症或疾病有关的损伤或皮肤部位。局部应用可以持续至症状、美 容状况、医学病症或疾病得到消除或明显改善。治疗期取决于病症或 疾病的情况或严重度，还取决于个体受治疗者。与神经、血管、肌骨 骼或皮肤系统或其他系统有关的状况、病症和疾病包括但不限于疼 痛、瘙痒、炎症、红斑、皮炎、痤疮、酒渣鼻、湿疹、严重干皮肤病、 鱼鳞病、老年斑、银屑病、皱纹、光老化皮肤、色素沉着皮肤、待亮 化的暗色皮肤。

除非另有指明，本文使用的涉及成分或组分的量的＂百分比＂或 ＂％＂表示所述成分或组分相对于总组合物的重量百分比。

例如，具有严重干皮肤病或鱼鳞病的人类受治疗者局部应用 1％-5％N-(膦酰基甲基)-甘氨酸乳剂至损伤处，持续2至3周。2至3 周局部应用后，厚的鳞状皮肤消失了，皮肤变得光滑且外观正常。临 床评价为，相对于未治疗状况或使用载体对照时有90％至100％的改 善。

对于全身给药，包含本发明N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物 或衍生物、优选本发明N-(膦酰基甲基)-氨基酸的组合物可以通过注 射、输注或口服摄取或者其他方式施用，优选途径是口服给药。包含 本发明N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或衍生物、优选N-(膦酰 基甲基)-氨基酸、相关化合物或衍生物的组合物可以可以每天口服1 至3次且优选2次，用于预防或治疗与神经、血管、肌骨骼或皮肤系 统或其他系统有关的病症和疾病。口服给药可以持续至症状、美容状 况、医学病症或疾病得到消除或明显改善。所述症状或病症包括但不 限于疼痛、瘙痒、炎症、红斑、皮炎、痤疮、湿疹、痴呆、阿尔茨海 默病、关节疼痛或肿胀和关节炎。口服剂量可以是每天约50mg至约 500mg，优选分成约25mg至约250mg的等剂量而每天服用两次。

用于本文所述实施方案并可以局部或全身施用的特别优选的 N-(膦酰基甲基)-氨基酸包括：N-(膦酰基甲基)-天冬酰胺、N-(膦酰基 甲基)-天冬酰胺酰胺(asparaginamide)、N-(膦酰基甲基)-甘氨酸、N-(膦 酰基甲基)-甘氨酰胺、N-(膦酰基甲基)-甘氨酸乙酯，N-(膦酰基甲基)-甘 氨酸丙酯、N-(膦酰基甲基)-甘氨酸异丙酯、N-(膦酰基甲基)-脯氨酸、 N-(膦酰基甲基)-脯氨酰胺、N-(膦酰基甲基)-脯氨酸乙酯、N-(膦酰基甲 基)-脯氨酸丙酯、N-(膦酰基甲基)-脯氨酸异丙酯、N-(膦酰基甲基)-谷 氨酸、N-(膦酰基甲基)-谷氨酸二乙酯、N-(膦酰基甲基)-谷氨酰胺、 N-(膦酰基甲基)-谷氨酰胺酰胺、N-(膦酰基甲基)-谷氨酰胺乙酯、N-(膦 酰基甲基)-精氨酸、N-(膦酰基甲基)-精氨酰胺、N-(膦酰基甲基)-精氨 酸乙酯、N-(膦酰基甲基)-赖氨酸、N-(膦酰基甲基)-赖氨酰胺、N-(膦 酰基甲基)-赖氨酸乙酯、N-(膦酰基甲基)-肌酸和N-(膦酰基甲基)-肌酸 酐。

根据本发明的优选实施方案，提供了包含至少一种选自本发明 N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或衍生物、优选N-(膦酰基甲基)- 氨基酸或其衍生物的化合物的组合物，所述化合物为游离酸、酯、酰 胺、内酯或盐形式(其包括部分盐)，以治疗或美容有效量存在于药学 或美容上可接受的载体中，用于局部或全身治疗与神经、血管、肌骨 骼或皮肤系统有关的病症。在本发明的一个实施方案中，所述组合物 进一步包含用于协同或增效作用的美容剂、药剂或其他局部活性剂。

这些美容剂、药剂或其他局部活性剂包括一种或多种选自下述组 的物质：羟酸、酮酸和相关化合物；苯基α酰氧基链烷酸及衍生物； N-酰基-醛糖胺(aldosamines)、N-酰基氨基酸和相关的N-酰基化合物； 局部镇痛药和麻醉剂；抗痤疮剂；抗细菌剂；抗酵母剂；抗真菌剂； 抗病毒剂；抗感染剂；抗头屑剂；抗皮炎剂；抗湿疹剂；抗组胺剂； 抗搔痒剂；抗催吐剂；抗晕动病剂；抗炎剂；抗过度角化剂；止汗剂； 抗银屑病剂；抗酒渣鼻剂；抗皮脂溢剂；头发调理剂和头发治疗剂； 抗衰老和抗皱纹剂；抗焦虑剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；防晒和遮光剂； 亮肤剂；退色剂；收敛剂；清洁剂；鸡眼、痂或疣去除剂；皮肤丰满 剂(skin plumping agents)；皮肤增容剂(skin volumizing agents)；皮肤固 化剂(skin firming agents)；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；局部心血管 药；创伤愈合剂；齿龈疾病或口腔护理剂；氨基酸；肽；二肽；三肽； 谷胱甘肽及其衍生物；寡肽；多肽；碳水化合物；氨基碳水化合物； 维生素；皮质激素；鞣剂；激素和类视黄醇。

所述或作为游离碱、游离酸、酯、酰胺、内酯或盐形式的、为协 同或增效作用的特定美容剂、药剂或其他局部活性剂的非限制性实例 包括：阿巴卡韦、阿昔单抗、阿坎酸、阿卡波糖、醋丁洛尔、对乙酰 氨基酚、醋氨沙洛、乙酰唑胺、乙酸、醋羟胺酸、N-乙酰半胱氨酸及 其酯、N-乙酰谷胱甘肽及其酯、阿昔曲丁、aclometasone二丙酸酯、 阿伐斯汀、acthrel、活性炭溶液(actidose)、熊去氧胆酸(actigall)、阿昔 洛维、阿达木单抗、阿达帕林、阿德福韦二匹伏酯、阿糖腺苷、半乳 糖苷酶(agalsidase)、阿苯达唑、白蛋白、沙丁胺醇、阿地白介素、阿 来西普、阿仑单抗、阿伦膦酸盐、阿夫唑嗪、阿利维A酸、尿囊素、 葱属、别嘌醇、奥昔嘌醇、阿莫曲坦、阿洛司琼、α生育酚(tocopheral)、 α1-蛋白水解酶、阿普唑仑、阿普洛尔、前列地尔、阿替普酶、六甲蜜 胺、醋酸铝、氯化铝、水合氯化铝、氢氧化铝、金刚烷胺、氨磷汀、 阿米洛利、氨基吖啶、氨基酸、氨基苯甲酸酯、对氨基苯甲酸、氨基 己酸、氨基马尿酸盐、氨基乙酰丙酸、对氨水杨酸、胺碘酮、阿米替 林、氨氯地平、阿莫卡嗪、氨酚喹啉、阿莫罗芬、阿莫沙平、阿莫西 林、苯丙胺、两性霉素、氨苄西林、安泼那韦、阿那格雷、阿那白滞 素、阿那曲唑、茴茚二酮、地蒽酚、抗血友病药、抗凝血酶、抗胸腺 细胞剂、抗蛇毒素、阿扑吗啡、阿瑞吡坦、抑酞酶、熊果苷、阿加曲 班、阿立哌唑、山金车花、抗坏血酸及其酯、抗坏血酸棕榈酸酯、阿 斯匹林、阿扎那韦、阿替洛尔、阿托西汀、阿伐他汀、阿托伐醌、阿 托品、硫唑嘌呤、壬二酸、氮卓斯汀、阿奇霉素、巴氯芬、杆菌肽、 巴柳氮、香脂、巴利昔单抗、二丙酸倍氯美松、贝美格、贝那普利、 苄氟噻嗪、苯佐卡因、苯佐那酯、苯甲酮、过氧苯甲酰、苯扎托品、 苄普地尔、β-胡萝卜素、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、倍他洛尔、 氨甲酰甲胆碱、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比马前列素、生物 类黄酮、生物素、比哌立登、便塞停、比索洛尔、比伐卢定、硼替佐 米、波生坦、肉毒菌、溴莫尼定、布林唑胺、溴隐亭、溴苯那敏、布 地奈德、布美他尼、布比卡因、丁丙诺啡、丁氨苯丙酮、布立马胺、 丁螺环酮、白消安、仲丁巴比妥、异丁巴比妥、布替萘芬、布康唑、 布托啡诺、氨基苯甲酸丁酯、卡麦角林、咖啡酸、咖啡因、卡泊三烯、 降钙素鲑精组蛋白(calcitonin-salmon)、钙三醇、calfactant、茶(camellia sinensis)、樟脑、坎地沙坦西酯、卡培他滨、卷曲霉素、辣椒辣素、 卡托普利、卡马西平、过氧化氢脲、卡比多巴、卡比沙明、头孢托仑 匹酯、头孢吡肟、头孢泊肟酯、塞来考昔、西替立嗪、西维美林、壳 聚糖、氯氮卓、氯己定、氯喹、氯噻嗪、氯二甲酚、氯苯那敏、氯丙 嗪、氯磺丙脲、环吡酮、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞特、环丙沙 星、西酞普兰、柠檬酸、克拉屈滨、克拉霉素、氯马斯汀、克林霉素、 氯碘羟喹、丙酸氯倍米松、氯可托龙戊酸酯、氯米芬、可乐定、氯吡 格雷、克霉唑、氯氮平、煤焦油、煤焦油提取物(LCD)、可待因、色 甘酸钠、克罗米通、赛克力嗪、环苯扎林、环丝氨酸、阿糖胞苷、达 卡巴嗪、达福普汀、氨苯砜、达托霉素、柔红霉素、去铁胺、脱氢表 雄酮、地拉韦啶、地昔帕明、地氯雷他定、去氨加压素、去羟米松、 地塞米松、右美托咪定、右哌甲酯、右雷佐生、右旋苯丙胺、地西泮、 双氯芬酸、双环胺、去羟肌苷、双氢可待因、双氢吗啡、地尔硫卓、 6，8-二巯基辛酸(二氢硫辛酸)、苯海拉明、地芬诺酯、双嘧达莫、丙吡 胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多奈哌齐、多巴酯、多巴酰 胺、多巴胺、多佐胺、多塞平、多柔比星、多西环素、多西拉敏、多 塞平、度洛西汀、达克罗宁、益康唑、依法利珠单抗(efalizumab)、依 洛尼塞、依立曲坦、恩曲他滨、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、麻黄 宁、表柔比星、依替巴肽、麦角胺、红霉素、依他普仑、艾司洛尔、 艾美拉唑、艾司唑仑、雌二醇、依那西普、依他尼酸、乙炔雌二醇、 依替卡因、依托咪酯、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、阿 魏酸、非索非那定、氟卡尼、氟康唑、氟胞嘧啶、氟轻松、醋酸氟轻 松、5-氟尿嘧啶、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、丙酸氟替卡松、氟伏 沙明、福莫特罗、呋塞米、半乳糖二酸内酯(galactarolactone)、半乳糖 酸、半乳糖酸内酯、加兰他敏、加替沙星、吉非替尼、吉西他滨、吉 米沙星、葡糖二酸内酯、葡糖酸、葡萄糖酸内酯、葡糖醛酸、葡醛内 酯、羟乙酸、灰黄霉素、愈创甘油醚、胍乙啶、N-鸟嘌呤基组胺、氟 哌啶醇、卤普罗近、己雷琐辛、后马托品、胡莫柳酯、肼屈嗪、氢氯 噻嗪、氢化可的松、氢化可的松21-乙酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、 氢化可的松17-戊酸酯、过氧化氢、氢吗啡酮、氢醌、氢醌单醚、羟 嗪、莨菪碱、次黄嘌呤、布洛芬、鱼石脂、伊达比星、伊马替尼、丙 米嗪、咪喹莫特、茚地那韦、吲哚美辛、英夫利昔单抗、依贝沙坦、 依立替康、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、伊曲康唑、卡那霉素、 氯胺酮、酮色林、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、曲酸、拉贝洛尔、乳酸、 乳糖醛酸、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、 左沙丁胺醇、左氧氟沙星、利多卡因、利奈唑胺、洛贝林、氯雷他定、 洛哌丁胺、氯沙坦、洛沙平、麦角二乙基酰胺、磺胺米隆、苹果酸、 麦芽糖、扁桃酸、马普替林、甲苯达唑、美卡拉明、美克洛嗪、甲氯 环素、美金刚、薄荷醇、麦啶、甲哌卡因、对甲氧酚、巯嘌呤、麦斯 卡林、3-甲基肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、间羟胺、二甲双胍、美 沙酮、甲基苯丙胺、氨甲喋呤、甲氧明、甲基多巴酯、甲基多巴胺、 3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺、甲基乳酸、烟酸甲酯、哌甲酯、水杨 酸甲酯、甲硫咪胺、美托拉宗、美托洛尔、甲硝哒唑、美西律、咪康 唑、咪达唑仑、米多君、麦格司他、米诺环素、米诺地尔、米氮平、 米托蒽醌、莫昔普利拉、吗茚酮、莫诺苯宗、吗啡、莫西沙星、莫索 尼定、莫匹罗星、纳多洛尔、萘替芬、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、萘 普生、奈法唑酮、那非那韦、新霉素、奈韦拉平、尼卡地平、烟碱、 硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、呋喃妥因、尼扎替丁、去甲肾上腺 素、制霉菌素、奥克巴胺、奥曲肽、甲氧肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、 氧氟沙星、奥氮平、奥美沙坦、奥洛他定、奥美拉唑、昂丹司琼、奥 昔康唑、氧化震颤素、羟苯甲酮、奥昔布宁、羟考酮、羟甲唑啉、二 甲氨苯酸辛酯、帕洛诺司琼、泛酸、泛酰内酯、帕罗西汀、匹莫林、 喷昔洛韦、青霉胺、青霉素类、喷他佐辛、戊巴比妥、喷司他丁、己 酮可可碱、培高利特、培哚普利、扑灭司林、苯环利定、苯乙肼、非 尼拉敏、芬美曲秦、苯巴比妥、苯酚、酚苄明、酚妥拉明、去氧肾上 腺素、苯丙醇胺、苯妥英、毒扁豆碱、毛果芸香碱、吡美莫司、匹莫 齐特、吲哚洛尔、吡格列酮、匹哌马嗪、胡椒基丁醚、哌仑西平、普 达非洛、聚维酮碘、普拉克索、丙吗卡因、哌唑嗪、泼尼松、普瑞特 罗、丙胺卡因、普鲁卡因胺、普鲁卡因、丙卡巴肼、丙嗪、异丙嗪、 丙酸异丙嗪、普罗帕酮、右丙氧芬、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、普罗替 林、伪麻黄碱、除虫菊素、吡拉明、乙胺嘧啶、喹硫平、喹那普利、， 喹噻酮、奎尼丁、奎奴普丁、雷贝拉唑、利舍平、间苯二酚、视黄醛、 13-顺式维甲酸、维甲酸、视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄酯、利 巴韦林、核糖酸、核糖酸内酯、利福平、利福喷汀、利福昔明、利鲁 唑、金刚乙胺、利塞膦酸、利哌利酮、利托君、利伐斯的明、利扎曲 坦、罗平尼咯、罗哌卡因、水杨酰胺、水杨酸、沙美特罗、东莨菪碱、 司来吉兰、二硫化硒、5-羟色胺、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、页岩 焦油、西布曲明、昔多芬、索他洛尔、链霉素、士的宁、硫康唑、磺 胺醋酰、磺胺苯、苯甲酰磺胺、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺醋酰(磺胺醋酰 钠)、磺胺氯达嗪、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺多辛、 磺胺胍诺、磺胺林、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺、磺胺吡嗪、磺 胺吡啶、柳氮磺吡啶、磺胺甲异噻唑、磺胺噻唑、磺胺异噁唑、硫磺、 他克莫司、他达拉非、坦洛新、酒石酸、他扎罗汀、替加色罗、泰利 霉素、替米沙坦、替莫唑胺、替诺福韦、特拉唑嗪、特比萘芬、特布 他林、特康唑、特非那定、丁卡因、四环素、四氢唑啉、沙利度胺、 可可碱、茶碱、噻苯达唑、硫辛酸(硫辛酸)、硫利达嗪、替沃噻吨、 麝香草酚、噻加宾、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、替罗非班、替扎尼 定、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托萘酯、托特罗定、 曲马多、反苯环丙胺、曲唑酮、曲安奈德、氟羟氢泼尼松、己曲安奈 德、三氨蝶呤、三唑仑、三氯生、三氟丙嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、 曲吡那敏、曲普利啶、氨丁三醇、托品酸、酪胺、十一烯酸、尿素、 咪唑丙烯酸、熊去氧胆酸、伐昔洛韦、伐地那非、文拉法辛、维拉帕 米、乙酸维生素E、伏立康唑、华法林、木焦油、黄嘌呤、扎鲁司特、 扎来普隆、巯氧毗啶锌、齐拉西酮、佐米曲坦和唑吡坦。

一般制备

包含本发明N-(膦酰基烷基)-氨基酸、优选N-(膦酰基甲基)-氨基 酸、相关化合物或衍生物的组合物可以配制为可注射或可输注的溶液 或其他制剂，或者配制为局部用溶液、凝胶、洗剂、乳剂、软膏、洗 发剂、喷雾剂、棒、垫、粉末、罩、口腔清洗剂、阴道凝胶剂或制品， 或者可用于皮肤、指甲、毛发、口腔粘膜、阴道或肛门粘膜、口腔或 牙龈的其他形式。

为了制备本发明的溶液组合物，将至少一种N-(膦酰基烷基)-氨基 酸、优选N-(膦酰基甲基)-氨基酸、相关化合物或衍生物溶于从水、 乙醇、丙二醇、丁二醇和/或其他药学或美容上可接受的载体溶液。一 种N-(膦酰基烷基)-氨基酸、优选N-(膦酰基甲基)-氨基酸、相关化合 物或衍生物的浓度，或者组合物包含超过一种N-(膦酰基甲基)-氨基酸 时所有N-(膦酰基甲基)-氨基酸的总浓度，可以是约0.01％至约99.9％、 优选浓度约0.1％至约50％且更优选浓度约0.5％至约10％。

为了制备洗剂、乳剂或软膏形式的局部用组合物，首先将本发明 的N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或衍生物、优选N-(膦酰基甲 基)-氨基酸溶于水、乙醇、丙二醇和/或其他载体中，如此得到的溶液 与需要的基质或药学或美容可接受的载体混合制成洗剂、乳剂或软 膏。通常的软膏可以容易用水包油乳液制备，例如本领域技术人员所 公知的亲水性软膏U.S.P.。N-(膦酰基烷基)-氨基酸的浓度与上述有关 溶液的描述相同。

本发明的局部用组合物还可以配制成凝胶或洗发剂形式。通常的 凝胶组合物通过向包含N-(膦酰基烷基)-氨基酸的溶液添加胶凝剂而 配制，所述胶凝剂例如壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、 聚季铵盐(polyquaterniums)、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基 丙基甲基纤维素、卡波姆或氨化甘草酸。所述胶凝剂的优选浓度可以 是约0.1％至约4％。在洗发剂制备中，首先将N-(膦酰基烷基)-氨基酸、 相关化合物或其衍生物溶于水或丙二醇，由此得到的溶液与洗发剂基 质混合。凝胶或洗发剂中使用的N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物 或其衍生物的浓度与上述有关溶液的描述相同。

为制备用于协同或增效作用的复合组合物，美容剂、药剂或其他 物质通过溶解或混合入制剂而加入任一上述组合物。用于递送本发明 N-(膦酰基烷基)-氨基酸、相关化合物或衍生物、优选N-(膦酰基甲基)- 氨基酸的本发明组合物的其他形式，可以由本领域技术人员根据本公 开内容容易地混合、制备或配制。对于全身给药，本发明N-(膦酰基 烷基)-氨基酸、相关化合物或衍生物、优选N-(膦酰基甲基)-氨基酸可 以被配制为用于口服给药或胃肠外注射或输注。在口服制品中，N-(膦 酰基烷基)-氨基酸可以配制成片形式或胶囊，与明胶粉末混合或不混 合。每个片或胶囊可以含有约10mg至约300mg的、为游离酸、盐、 酰胺、酯或内酯形式的N-(膦酰基甲基)-氨基酸。为了胃肠外注射或输 注，N-(膦酰基甲基)-氨基酸在无菌条件下制备，通常在水、丙二醇和 /或非水性载体中的浓度为约1％至约10％。

现在参考下述非限制性实施例更详细描述本发明。在对比研究的 初始试验中，总是包括对照载体。发现，所有载体对照产生与未治疗 皮肤部位相同的结果；临床评价判断发现，对照没有可检测的作用。

对于主观病症例如疼痛、搔痒等，治疗作用由受治疗者或患者评 价或判断；例如，疼痛或搔痒是否在数小时或数天内消失。对于其他 可检测的症状或综合征，由医疗人员评价或判断治疗作用或改善。

实施例1

在一个涉及伴有老化的皮肤变化的研究中，皮肤厚度用千分卡尺 测量如下：

皮肤用2×6cm金属铰链抓紧，金属铰链内表面覆有金刚砂布以 防止滑动，并人工挤压达到受治疗者不适的阈值。

用千分卡尺测量两个完整皮肤层的合并厚度，包括两个铰链叶的 厚度。减去两个铰链叶的厚度，确定两个完整皮肤层的实际厚度。在 治疗部位进行三次重复测量，平均值用于计算皮肤厚度。

实施例2

N-(膦酰基甲基)-甘氨酸(5g)悬浮于水(30ml)和丙二醇(10ml)中， 添加浓氢氧化铵(2ml)，伴随搅拌。混悬液变成澄清溶液后与亲水软 膏(水包油乳液，53g)混合。如此配制的白色乳剂为pH3.8并含有5％ 的N-(膦酰基甲基)-甘氨酸。患有X-连锁鱼鳞病(具有严重干皮肤病) 的35岁男性受治疗者具有厚且粗糙的皮肤(具有粘着性鳞屑)，局部应 用上述5％N-(膦酰基甲基)-甘氨酸乳剂至涉及的皮肤部位，每天两次， 持续两周。在局部应用一周后，粘着性鳞屑消失，皮肤变得光滑，临 床评价判断与未治疗或载体对照相比有50％的改善。

局部应用两周后，经治疗的皮肤外观变得正常，临床评价判断与 未治疗或载体对照相比有100％的改善。上述结果显示，代表性的 N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗扰乱性角质化和过度角化状况 是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和过度角化状况包括干皮肤病、 严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、痤疮、酒渣鼻、瑕疵皮肤、银 屑病和老年斑。

实施例3

N-(膦酰基甲基)亚氨基-二乙酸(5g)悬浮于水(15ml)和丙二醇(10 ml)中，添加浓氢氧化铵(3ml)，伴随搅拌。混悬液变成澄清溶液后与 亲水软膏(水包油乳液67g)混合。如此配制的白色乳剂为pH3.5并含 有5％的N-(膦酰基甲基)亚氨基-二乙酸。

患有X-连锁鱼鳞病(具有严重干皮肤病)的35岁男性受治疗者具 有厚且粗糙的皮肤(具有粘着性鳞屑)，局部应用上述5％N-(膦酰基甲 基)亚氨基-二乙酸乳剂至涉及的皮肤部位，每天两次，持续两周。在 局部应用一周后，大部分粘着性鳞屑消失，临床评价判断与未治疗或 载体对照相比有50％的改善。局部应用两周后，鳞屑完全消失，皮肤 变得光滑，临床评价判断与未治疗或载体对照相比有90％的改善。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治 疗扰乱性角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化 和过度角化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、 痤疮、酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

实施例4

N-(膦酰基甲基)-甘氨酸乙酯(5g)溶于温水(20ml)和丙二醇(20ml) 中，如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液，55g)混合。如此配制的 白色乳剂为pH1.2并含有5％的N-(膦酰基甲基)-甘氨酸乙酯。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有5％N-(膦酰基甲基)- 甘氨酸乙酯的白色乳剂局部应用至一处银屑病损伤，持续两周。两周 后，红斑和银色鳞屑得到明显改善，临床评价判断经治疗的皮肤与未 治疗或载体对照相比有50％的改善。

实施例5

N-(膦酰基甲基)-L-酪氨酸(5g)溶于温丙二醇(40ml)中，如此获得 的溶液与亲水软膏(水包油乳液，55g)混合。如此配制的白色乳剂为pH 2.3并含有5％的N-(膦酰基甲基)-L-酪氨酸。

患有X-连锁鱼鳞病(具有严重干皮肤病)的35岁男性受治疗者具 有厚且粗糙的皮肤(具有粘着性鳞屑)，局部应用上述5％N-(膦酰基甲 基)-L-酪氨酸乳剂至涉及的皮肤部位，每天两次，持续12天。在局部 应用12天后，大部分粘着性鳞屑消失，皮肤变得光滑，临床评价判 断与未治疗或载体对照相比有75％的改善。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治 疗扰乱性角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化 和过度角化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、 痤疮、酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

实施例6

N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸(5g)悬浮于水(20ml)中，添加浓氢氧化 铵(0.8ml)。由此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液74.2g)混合。如 此配制的白色乳剂为pH3.2并含有5％的N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸。 以相同的方法，由N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸(10g)、水(20ml)、浓氢 氧化铵(1ml)和亲水软膏(水包油乳液69g)配制含有10％N-(膦酰基甲 基)-L-脯氨酸的白色乳剂。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有10％N-(膦酰基甲基) -L-脯氨酸的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续两周。两周后，红 斑和银色鳞屑得到明显改善，临床评价判断经治疗的皮肤与未治疗或 载体对照相比有75％的改善。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治 疗扰乱性角质化和炎性状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和炎 性状况包括红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、搔痒、银屑病、痤疮和酒渣 鼻。

实施例7

N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺(6g)溶于温水(30ml)和丙二醇(10 ml)中，如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液，54g)混合。如此配制 的白色乳剂为pH2.2并含有6％的N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺。

N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺(5g)溶于温水(30ml)和丙二醇(10 ml)中，如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液，55g)混合。如此配制 的白色乳剂为pH2.2并含有5％的N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺。

患有X-连锁鱼鳞病的36岁男性受治疗者具有厚且粗糙的皮肤(具 有粘着性鳞屑)，局部应用上述5％N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺乳剂 至涉及的皮肤部位，每天两次，持续两周。在局部应用一周后，大部 分粘着性鳞屑消失，经治疗部位变得光滑。临床评价判断，与未治疗 或载体对照相比有75％的改善。在局部应用三周后，鳞屑完全消失， 经治疗部位感觉光滑且外观正常。临床评价判断，皮肤与未治疗或载 体对照相比有100％的改善。

上述结果显示，另一N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗扰乱性 角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和过度角 化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、痤疮、 酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

实施例8

具有色素沉着过度的深色皮肤的36岁男性受治疗者将根据实施 例7制备的5％N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺乳剂局部应用至涉及的 皮肤部位，每天两次，持续四周。在局部应用两周后，经治疗的部位 具有温和的除色素作用并显示与未治疗部位相比更明亮的皮肤颜色。 临床评价判断，经治疗部位在皮肤颜色上比未治疗或载体对照浅25％。 在局部应用四周后，经治疗部位的皮肤色素沉着明显减少。临床评价 判断，经治疗部位在皮肤颜色上比未治疗或载体对照浅50％。

上述结果显示，代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗过 度色素沉着皮肤、老年斑、黑斑病、痣、斑状皮肤、衰老相关的皮肤 变化是治疗上有效的，并且局部上有效用于亮肤。

实施例9

N-(膦酰基甲基)-甘氨酸丙酯(10g)溶于温水(20ml)、丙二醇(10 ml)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(5ml)。如此获得的澄清溶液与亲水软膏(水 包油乳液，55g)混合。如此配制的白色乳剂为pH5.1并含有10％的 N-(膦酰基甲基)-甘氨酸丙酯。以同样方法，由N-(膦酰基甲基)-甘氨酸 丙酯(5g)、温水(20ml)、丙二醇(10ml)、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(2.5ml) 和亲水软膏(水包油乳液，62.5g)配制含有5％N-(膦酰基甲基)-甘氨酸 丙酯的白色乳剂。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有5％N-(膦酰基甲基)- 甘氨酸丙酯的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续两周。两周后， 红斑和银色鳞屑得到非常明显改善，临床评价判断，经治疗的皮肤与 未治疗或载体对照相比有75％的改善。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸衍生物对于 局部治疗扰乱性角质化和炎性状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质 化和炎性状况包括红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、搔痒、银屑病、痤疮 和酒渣鼻。

实施例10

N-(膦酰基甲基)-甘氨酸异丙酯(10g)溶于水(10ml)、丙二醇(20 ml)和葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺，4g)。由此获得的溶液与亲水软膏 (水包油乳液56g)混合。如此配制的白色乳剂为pH1.1并含有10％的 N-(膦酰基甲基)-甘氨酸异丙酯。以相同的方法，由N-(膦酰基甲基)- 甘氨酸异丙酯(5g)、水(10ml)、丙二醇(20ml)、葡甲胺(2g)和亲水软 膏(63g)配制含有5％N-(膦酰基甲基)-甘氨酸异丙酯的白色乳剂。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有5％N-(膦酰基甲基)- 甘氨酸异丙酯的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续一周。一周后， 红斑和银色鳞屑得到明显改善，临床评价判断，经治疗的皮肤与未治 疗或载体对照相比有50％的改善。

实施例11

N-(膦酰基甲基)-甘氨酰胺(5g)溶于水(10ml)和丙二醇(30ml)中， 如此获得的混合物与亲水软膏(水包油乳液55g)混合。如此配制的白 色乳剂为pH2.1并含有5％的N-(膦酰基甲基)-甘氨酰胺。以相同的方 法，由N-(膦酰基甲基)-甘氨酰胺(8g)、水(10ml)、丙二醇(30ml)和亲 水软膏(52g)配制含有8％N-(膦酰基甲基)-甘氨酰胺的白色乳剂。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有8％N-(膦酰基甲基)- 甘氨酰胺的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续三周。三周后，红 斑和银色鳞屑几乎全部消失，临床评价判断，经治疗的皮肤与未治疗 或载体对照相比有90％的改善。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸衍生物对于 局部治疗扰乱性角质化和炎性状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质 化和炎性状况包括红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、搔痒、银屑病、痤疮 和酒渣鼻。

实施例12

N-(膦酰基甲基)-L-酪氨酸乙酯(5g)溶于温丙二醇(20ml)和水(10 ml)中。如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液65g)混合。如此配制 的白色乳剂为pH1.2并含有5％的N-(膦酰基甲基)-L-酪氨酸乙酯。

患有X-连锁鱼鳞病的36岁男性受治疗者具有厚且粗糙的皮肤(具 有粘着性鳞屑)，局部应用上述5％N-(膦酰基甲基)-L-酪氨酸乙酯乳剂 至涉及的皮肤部位，每天两次，持续一周。局部应用一周后，大部分 粘着性鳞屑消失，临床评价判断，受治疗皮肤与未治疗或载体对照相 比有25％的改善。

上述结果显示，另一N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗扰乱性 角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和过度角 化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、痤疮、 酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有5％N-(膦酰基甲基)- L-酪氨酸乙酯的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续两周。两周后， 红斑和银色鳞屑得到非常明显改善，临床评价判断，经治疗的皮肤与 未治疗或载体对照相比有25％的改善。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸衍生物对于 局部治疗扰乱性角质化和炎性状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质 化和炎性状况包括红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、搔痒、银屑病、痤疮 和酒渣鼻。

实施例13

N-(膦酰基甲基)-D-4-羟基苯基甘氨酸(5g)溶于水(10ml)和丙二 醇(20ml)，如此获得的混合物与亲水软膏(水包油乳液，65g)混合。如 此配制的白色乳剂为pH2.4并含有5％的N-(膦酰基甲基)-D-4-羟基 苯基甘氨酸。以同样方法，由N-(膦酰基甲基)-D-4-羟基苯基甘氨酸(10 g)、水(10ml)、丙二醇(20ml)和亲水软膏(60g)配制含有10％N-(膦酰 基甲基)-D-4-羟基苯基甘氨酸的白色乳剂。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有10％N-(膦酰基甲 基)-D-4-羟基苯基甘氨酸的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续两 周。两周后，红斑和银色鳞屑得到非常明显改善，临床评价判断，经 治疗的皮肤与未治疗或载体对照相比有70％的改善。

实施例14

N-(膦酰基甲基)-L-丝氨酸(6g)溶于温丙二醇(10ml)和水(30ml) 中。如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液54g)混合。如此配制的 白色乳剂为pH1.7并含有6％的N-(膦酰基甲基)-L-丝氨酸。

实施例15

N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸乙酯(8g)溶于水(10ml)、丙二醇(20ml) 和乙二胺(4ml)。如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液58g)混合。 如此配制的白色乳剂为pH5.9并含有8％的N-(膦酰基甲基)-L-脯氨 酸乙酯。

74岁男性受治疗者的右腿患有搔痒性湿疹，局部应用上述8％ N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸乙酯乳剂。搔痒在局部应用后几分钟内消 失。经治疗的皮肤在接下来8小时没有搔痒。治疗评价判断，与未治 疗或载体对照相比对于立即缓解搔痒100％有效。

上述结果显示，代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸衍生物对于局部 治疗扰乱性角质化和炎性状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和 炎性状况包括红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、搔痒、银屑病、痤疮和酒 渣鼻。

实施例16

N-(膦酰基甲基)-L-丝氨酸乙酯(6g)溶于温丙二醇(30ml)。如此 获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液，64g)混合。如此配制的白色乳剂 为pH1.3并含有6％的N-(膦酰基甲基)-L-丝氨酸乙酯。

实施例17

N-(膦酰基甲基)-肌酸(7g)溶于水(30ml)和丙二醇(10ml)，如此 获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液，53g)混合。如此配制的白色乳剂 为pH1.8并含有7％的N-(膦酰基甲基)-肌酸。以同样方法，由N-(膦 酰基甲基)-肌酸(5g)、水(30ml)、丙二醇(10ml)和亲水软膏或水包油 乳剂(55g)配制含有5％N-(膦酰基甲基)-肌酸的白色乳剂。以同样方 法，由N-(膦酰基甲基)-肌酸(10g)、水(30ml)、丙二醇(10ml)和亲水 软膏(水包油乳液，50g)配制含有10％N-(膦酰基甲基)-肌酸的白色乳 剂。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有5％N-(膦酰基甲基)- 肌酸的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续两周。两周后，红斑和 银色鳞屑得到明显改善，临床评价判断，经治疗的皮肤与未治疗或载 体对照相比有50％的改善。

实施例18

74岁男性受治疗者的左腿患有搔痒性湿疹，局部应用根据实施例 17制备的7％N-(膦酰基甲基)-肌酸乳剂。搔痒在局部应用后几分钟内 消失。经治疗的皮肤在接下来8小时没有搔痒。治疗评价判断，与未 治疗或载体对照相比对于立即缓解搔痒100％有效。

上述结果显示，代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗扰 乱性角质化和炎性状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和炎性状 况包括红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、搔痒、银屑病、痤疮和酒渣鼻。

实施例19

N-(膦酰基甲基)-肌酸(2g)溶于由水(40体积份)、乙醇(40体积份) 和丙二醇(20体积份)制备的溶液(98ml)。如此制备的组合物为pH2.5 并在溶液中含有2％的N-(膦酰基甲基)-肌酸。

N-(膦酰基甲基)-肌酸(5g)溶于由水(40体积份)、乙醇(40体积份) 和丙二醇(20体积份)制备的溶液(95ml)。如此制备的组合物在溶液中 含有5％的N-(膦酰基甲基)-肌酸。

患有X-连锁鱼鳞病的35岁男性受治疗者具有厚且粗糙的皮肤(具 有粘着性鳞屑)，局部应用上述5％N-(膦酰基甲基)-肌酸乳剂至涉及的 皮肤部位，每两天一次(闭塞(with occlusion))，持续两周。在局部应用 10天后，大部分粘着性鳞屑消失，临床评价判断，皮肤与未治疗或载 体对照相比有50％的改善。局部应用两周后，鳞屑完全消失，经治疗 的皮肤外观变得正常，临床评价判断与未治疗或载体对照相比有100％ 的改善。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治 疗扰乱性角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化 和过度角化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、 痤疮、酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

实施例20

N-(膦酰基甲基)-酪胺(5g)混悬于温丙二醇(30ml)和水(5ml)中， 如此获得的混合物与亲水软膏(水包油乳液，60g)混合。如此配制的白 色乳剂为pH2.1并含有5％的N-(膦酰基甲基)-酪胺。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有5％N-(膦酰基甲基)- 酪胺的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续两周。两周后，红斑和 银色鳞屑得到明显改善，临床评价判断经治疗的皮肤与未治疗或载体 对照相比有50％的改善。

实施例21

N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺(5g)溶于由水(40体积份)、乙醇 (40体积份)和丙二醇(20体积份)制备的溶液(95ml)。如此制备的组合 物为pH2.7并在溶液中含有5％的N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺。

具有色素沉着过度的深色皮肤的36岁男性受治疗者将上述5％ N-(膦酰基甲基)-DL-天冬酰胺溶液局部应用至涉及的皮肤部位，每两 天一次(闭塞)，持续10天。在局部应用7天后，经治疗的部位具有温 和的除色素作用并显示与未治疗部位相比更浅的皮肤颜色。临床评价 判断，经治疗部位在皮肤颜色上浅了25％。局部应用10天后，经治 疗部位的皮肤色素沉着明显减少。临床评价判断，经治疗部位在皮肤 颜色上比未治疗或载体对照浅50％。

上述结果显示，代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗过 度色素沉着皮肤、老年斑、黑斑病、痣、斑状皮肤、衰老相关的皮肤 变化是治疗上有效的，并且局部上有效用于亮肤。

实施例22

患有X-连锁鱼鳞病的36岁男性受治疗者具有厚且粗糙的皮肤(具 有粘着性鳞屑)，局部应用根据实施例21制备的5％N-(膦酰基甲基)- DL-天冬酰胺溶液至涉及的皮肤部位，每两天一次(闭塞)，持续三周。 局部应用1周后，大部分粘着性鳞屑消失，经治疗的部位显得光滑。 临床评价判断，皮肤与未治疗或载体对照相比有75％的改善。局部应 用3周后，经治疗的皮肤部位显得正常，临床评价判断，皮肤与未治 疗或载体对照相比有100％的改善。

上述结果显示，代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗扰 乱性角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和过 度角化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、痤 疮、酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

实施例23

N-(膦酰基甲基)-肌酸(5g)溶于由水(40体积份)、乙醇(40体积 份)和丙二醇(20体积份)制备的溶液(95ml)。如此制备的组合物为pH 2.5并在溶液中含有5％的N-(膦酰基甲基)-肌酸。

具有色素沉着过度的深色皮肤的36岁男性受治疗者将上述5％ N-(膦酰基甲基)-肌酸溶液局部应用至涉及的皮肤部位，每两天一次(闭 塞)，持续两周。在局部应用7天后，经治疗的部位具有温和的除色素 作用并显示与未治疗部位相比更浅的皮肤颜色。临床评价判断，经治 疗部位在皮肤颜色上与未治疗或载体对照相比浅25％。局部应用两周 后，经治疗部位的皮肤色素沉着非常明显地减少。临床评价判断，经 治疗部位在皮肤颜色上比未治疗或载体对照浅75％。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治 疗过度色素沉着皮肤、老年斑、黑斑病、痣、斑状皮肤、衰老相关的 皮肤变化是治疗上有效的，并且局部上有效用于亮肤。

实施例24

N-(膦酰基甲基)-甘氨酰胺(5g)溶于由水(40体积份)、乙醇(40 体积份)和丙二醇(20体积份)制备的溶液(95ml)。如此制备的组合物为 pH2.5并在溶液中含有5％的N-(膦酰基甲基)-甘氨酰胺。

具有色素沉着过度的深色皮肤的36岁男性受治疗者将上述5％ N-(膦酰基甲基)-甘氨酰胺溶液局部应用至涉及的皮肤部位，每两天一 次(闭塞)，持续两周。在局部应用7天后，经治疗的部位具有温和的 除色素作用并显示与未治疗皮肤部位相比更浅的皮肤颜色。临床评价 判断，经治疗部位在皮肤颜色上与未治疗或载体对照相比浅25％。局 部应用两周后，经治疗部位的皮肤色素沉着明显减少。临床评价判断， 经治疗部位在皮肤颜色上比未治疗或载体对照浅50％。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸衍生物对于 局部治疗过度色素沉着皮肤、老年斑、黑斑病、痣、斑状皮肤、衰老 相关的皮肤变化是治疗上有效的，并且局部上有效用于亮肤。

实施例25

患有X-连锁鱼鳞病的36岁男性受治疗者具有厚且粗糙的皮肤(具 有粘着性鳞屑)，将根据实施例24制备的5％N-(膦酰基甲基)-甘氨酰 胺溶液局部应用至涉及的皮肤部位，每两天一次，持续三周。局部应 用1周后，大部分粘着性鳞屑消失，经治疗的部位显得光滑。临床评 价判断，皮肤与未治疗或载体对照相比有75％的改善。局部应用3周 后，经治疗的皮肤部位显得正常，临床评价判断，皮肤与未治疗或载 体对照相比有100％的改善。

上述结果显示，另一N-(膦酰基甲基)-氨基酸衍生物对于局部治疗 扰乱性角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和 过度角化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、 痤疮、酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

实施例26

N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酰胺(5g)溶于由水(40体积份)、乙醇(40 体积份)和丙二醇(20体积份)制备的溶液(95ml)。如此制备的组合物为 pH2.0并在溶液中含有5％的N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酰胺。

具有色素沉着过度的深色皮肤的36岁男性受治疗者将上述5％ N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酰胺溶液局部应用至涉及的皮肤部位，每两天 一次(闭塞)，持续两周。局部应用两周后，经治疗部位的皮肤色素沉 着明显减少。临床评价判断，经治疗部位在皮肤颜色上比未治疗或载 体对照浅50％。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治 疗过度色素沉着皮肤、老年斑、黑斑病、痣、斑状皮肤、衰老相关的 皮肤变化是治疗上有效的，并且局部上有效用于亮肤。

实施例27

患有X-连锁鱼鳞病的36岁男性受治疗者具有厚且粗糙的皮肤(具 有粘着性鳞屑)，将根据实施例26制备的5％N-(膦酰基甲基)-L-谷氨 酰胺溶液局部应用至涉及的皮肤部位，每两天一次，持续三周。局部 应用两周后，大部分粘着性鳞屑消失，经治疗的部位感觉接近光滑， 临床评价判断，皮肤与未治疗或载体对照相比有75％的改善。局部应 用3周后，经治疗的皮肤部位显得正常，临床评价判断，皮肤与未治 疗或载体对照相比有100％的改善。

上述结果显示，另一代表性N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗 扰乱性角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和 过度角化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、 痤疮、酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

实施例28

N-(膦酰基甲基)-酪胺(5g)和浓氢氧化铵溶液(1ml)溶于由水(40 体积份)、乙醇(40体积份)和丙二醇(20体积份)制备的溶液(94ml)。如 此制备的组合物为pH7.1并在溶液中含有5％的N-(膦酰基甲基)-酪 胺。

患有X-连锁鱼鳞病的36岁男性受治疗者具有厚且粗糙的皮肤(具 有粘着性鳞屑)，将上述5％N-(膦酰基甲基)-酪胺溶液局部应用至涉及 的皮肤部位，每两天一次(闭塞)，持续一周。局部应用一周后，大部 分粘着性鳞屑消失，经治疗的部位显得光滑。临床评价判断，皮肤与 未治疗或载体对照相比有75％的改善。

上述结果显示，另一代表性N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗 扰乱性角质化和过度角化状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和 过度角化状况包括干皮肤病、严重干皮肤病、鱼鳞病、痂、角化病、 痤疮、酒渣鼻、瑕疵皮肤、银屑病和老年斑。

实施例29

N-(膦酰基甲基)-谷氨酰胺(3g)溶于由水(80体积份)和丙二醇(20 体积份)制备的溶液(97ml)。如此制备的组合物为pH2.0并在溶液中 含有3％的N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酰胺。

N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酰胺(10g)溶于温水(20ml)和丙二醇(10 ml)中，如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液，60g)混合。如此配制 的白色乳剂为pH1.3并含有10％的N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酰胺。

74岁男性受治疗者的左腿患有搔痒性湿疹，局部应用上述10％ N-(膦酰基甲基)-谷氨酰胺。搔痒在局部应用后几分钟内消失。经治疗 的皮肤在接下来8小时没有搔痒。治疗评价判断，与未治疗或载体对 照相比对于立即缓解搔痒100％有效。

上述结果显示，代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸对于局部治疗扰 乱性角质化和炎性状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质化和炎性状 况包括红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、搔痒、银屑病、痤疮和酒渣鼻。

实施例30

N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酰胺(6g)溶于温水(40ml)中，如此获得 的溶液与亲水软膏(水包油乳液，54g)混合。如此配制的白色乳剂为pH 1.5并含有6％的N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酰胺。

实施例31

N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酸(8g)溶于水(20ml)和丙二醇(10ml)， 如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液，62g)混合。如此配制的白色 乳剂为pH2.4并含有8％的N-(膦酰基甲基)-L-谷氨酸。

86岁男性受治疗者患有慢性斑块状银屑病，具有红斑、中等厚度 且银色的鳞屑。该受治疗者每天两次将上述含有8％N-(膦酰基甲基)- L-谷氨酸的白色乳剂应用至一处银屑病损伤，持续两周。两周后，红 斑和银色鳞屑得到明显改善，临床评价判断，经治疗的皮肤与未治疗 或载体对照相比有50％的改善。

上述结果显示，另一代表性的N-(膦酰基甲基)-氨基酸衍生物对于 局部治疗扰乱性角质化和炎性状况是治疗上有效的，所述扰乱性角质 化和炎性状况包括红斑、湿疹、皮炎、皮肤病、搔痒、银屑病、痤疮 和酒渣鼻。

实施例32

N-(膦酰基甲基)-γ-氨基丁酸(10g)溶于水(20ml)和丙二醇(10 ml)，如此获得的溶液与亲水软膏(水包油乳液，60g)混合。如此配制的 白色乳剂为pH1.9并含有10％的N-(膦酰基甲基)-γ-氨基丁酸。

实施例33

N-(膦酰基甲基)-L-谷胱甘肽(5g)溶于由水(40体积份)、乙醇(40 体积份)和丙二醇(20体积份)制备的温溶液(95ml)。如此制备的组合物 为pH2.3并在溶液中含有5％的N-(膦酰基甲基)-L-谷胱甘肽。

实施例34

N-(膦酰基甲基)-L-半胱氨酸(5g)溶于由水(40体积份)、乙醇(40 体积份)和丙二醇(20体积份)制备的温溶液(95ml)。如此制备的组合物 为pH2.7并在溶液中含有5％的N-(膦酰基甲基)-L-半胱氨酸。

实施例35

N-(膦酰基甲基)-胍基乙酸[N-(膦酰基甲基)-胍基乙酸，1g]溶于 由水(80体积份)和丙二醇(20体积份)制备的溶液(99ml)。如此制备的 组合物为pH2.1并在溶液中含有1％的N-(膦酰基甲基)-胍基乙酸。

实施例36

下述是用于制备含有N-(膦酰基甲基)-氨基酸或衍生物的用于口 服给药的组合物的通常方法。

N-(膦酰基甲基)-甘氨酸晶体通过用研钵和研棒的研磨而转换为 细粉。1号尺寸的胶囊填满N-(膦酰基甲基)-甘氨酸粉末，未与 明胶粉末混合。由此制备的每个胶囊含有300mg N-(膦酰基甲基)-甘 氨酸。

受治疗者可以每天口服一个或两个胶囊以全身给药，以缓解或改 善与神经、血管、肌骨骼或皮肤系统或其他系统有关的美容状况或者 医学病症、症状或综合征。

实施例37

N-(膦酰基甲基)-L-酪氨酸晶体通过用研钵和研棒的研磨而转换 为细粉。1号尺寸的胶囊填满N-(膦酰基甲基)-L-酪氨酸粉末， 未与明胶粉末混合。由此制备的每个胶囊含有120mg N-(膦酰基甲基)- L-酪氨酸。

受治疗者可以每天口服一个或两个胶囊以全身给药，以缓解或改 善与神经、血管、肌骨骼或皮肤系统或其他系统有关的美容状况或者 医学病症、症状或综合征。

实施例38

N-(膦酰基甲基)-L-丝氨酸晶体通过用研钵和研棒的研磨而转换 为细粉。1号尺寸的胶囊填满N-(膦酰基甲基)-L-丝氨酸粉末， 未与明胶粉末混合。由此制备的每个胶囊含有130mg N-(膦酰基甲基)- L-丝氨酸。

受治疗者可以每天口服一个或两个胶囊以全身给药，以缓解或改 善与神经、血管、肌骨骼或皮肤系统或其他系统有关的美容状况或者 医学病症、症状或综合征。

实施例39

N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸晶体通过用研钵和研棒的研磨而转换 为细粉。1号尺寸的胶囊填满N-(膦酰基甲基)-L-脯氨酸粉末， 未与明胶粉末混合。由此制备的每个胶囊含有150mg N-(膦酰基甲基)- L-脯氨酸。

受治疗者可以每天口服一个或两个胶囊以全身给药，以缓解或改 善与神经、血管、肌骨骼或皮肤系统或其他系统有关的美容状况或者 医学病症、症状或综合征。

实施例40

N-(膦酰基甲基)-肌酸酐(5g)溶于95ml由水(80体积份)和丙二醇 (20体积份)制备的溶液。如此制备的液体组合物为pH4.8并含有5％ 的N-(膦酰基甲基)-肌酸酐。所述组合物局部有效用于治疗或预防与 神经、血管、肌骨骼或皮肤系统或其他系统有关的美容状况或者医学 病症、症状或综合征。

实施例41

N-(膦酰基甲基)L-鸟氨酸(8g)溶于92ml由水(80体积份)和丙二 醇(20体积份)制备的溶液。如此制备的液体组合物为pH1.4并含有8 ％的N-(膦酰基甲基)-L-鸟氨酸。所述组合物局部有效用于治疗或预 防与神经、血管、肌骨骼或皮肤系统或其他系统有关的美容状况或者 医学病症、症状或综合征。

实施例42

N，N-双(膦酰基甲基)-甘氨酸(2.5g)溶于水(10ml)，由此获得的溶 液与亲水软膏(水包油乳液，87.5g)混合。由此配制的白色乳剂为pH 1.3并含有2.5％N，N-双(膦酰基甲基)-甘氨酸。

实施例43

N-(膦酰基甲基)-4-胍基丁酸(5g)溶于水(20ml)，如此获得的溶液 与亲水软膏(水包油乳液，75g)混合。由此配制的白色乳剂为pH1.8并 含有5％N-(膦酰基甲基)-4-胍基丁酸。

本领域技术人员应理解，可以做出对上述实施方案的改变而不背 离其宽的发明构思。因此，应理解，本发明不限于所公开的特定实施 方案，而预期涵盖在所附权利要求所限定的本发明精神和范围内的调 整。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2006年1月10日提交的美国 临时申请第60/757,614号的权益，其全部内容通过引用结合入本文。