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包含基糖类和氨基酸的O-乙酰杨基衍生物的组合物

阅读:658发布:2022-08-03

专利汇可以提供包含基糖类和氨基酸的O-乙酰杨基衍生物的组合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 描述的实施方案包括一种包括至少一种O-乙酰 水 杨基衍 生物 的组合物和使用该组合物的 治疗 方法。该组合物和方法在 预防 和治疗与神经、血管、肌肉骨骼或 皮肤 系统任一有关病症和综合征中是有用的。,下面是包含基糖类和氨基酸的O-乙酰杨基衍生物的组合物专利的具体信息内容。

1.一种组合物,包含治疗有效量的至少一种O-乙酰杨基衍生 物和药学可接受的赋形剂或载体,其中O-乙酰水杨基衍生物选自O- 乙酰水杨基基糖、O-乙酰水杨基氨基酸、O-乙酰水杨基肽,其为游 离酸、盐、偏盐、内酯、酰胺、酯、立体异构体或非立体异构体形式。
2.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基衍生物选自游离酸、 盐、偏盐、内酯、酰胺、酯、立体异构体或非立体异构体形式的N-(O- 乙酰水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺、N-(O-乙酰水杨 基)-半乳糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘 氨酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-酪氨酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨 酸、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酸乙酯、 N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酸、N-(O-乙酰 水杨基)-谷氨酸二乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-精氨酸、N-(O-乙酰水杨 基)-4-羟苯基甘氨酸乙酯;N,O-二(O-乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨酸乙 酯、N-(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸;N-(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝 氨酸乙酯;N-(O-乙酰水杨基)-赖氨酸和N-(O-乙酰水杨基)-氨酸中 的至少一种。
3.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基氨基糖具有通式:
R1(CHOH)n(CHNHR2)R3
其中n是整数,优选1-9;R1选自H、I、F、Cl、Br、CHO、CONH2、 COOR4、具有1到19个原子的烷基、烷基、芳烷基或芳基;R2是 O-乙酰水杨基,用CH3COOC6H4CO表示;R3选自H、CHO、CH2OH、CONH2 和COOR4;和R4独立地选自H、具有1到9个碳原子的烷基、芳烷基或 芳基;与任何碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、SH、CHO、CONH2、 NH2、具有1到9个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳基所取代;OH 可以被H、NH2、NHCOCH3、乙酰氧基或其他具有2到9个碳原子的酰氧 基所取代。
4.权利要求3的组合物,其中O-乙酰水杨基氨基糖选自N-(O- 乙酰水杨基)-甘油糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖胺、N-(O-乙酰水 杨基)-苏糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-核糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿拉 伯糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-木糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-来苏糖胺、 N-(O-乙酰水杨基)-阿洛糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿卓糖胺、N-(O- 乙酰水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺、N-(O-乙酰水杨 基)-古洛糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-杜糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-半 乳糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-塔罗糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖 胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡庚糖胺、 N-(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖胺、 N-(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖胺、 N-(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘油氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-苏糖氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-核糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-木糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-来苏糖氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-阿洛糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-阿卓糖氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-古洛糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-艾杜糖氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-半乳糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-塔罗糖氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖氨 基酸、N-(O-乙酰水杨基)-葡萄庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-甘露 庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)- 艾杜庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水 杨基)-塔罗庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)乳糖胺、N-(O-乙酰水杨基) 胞壁酸、N-(O-乙酰水杨基)神经胺、N-(O-乙酰水杨基)神经胺乳糖、 N-(O-乙酰水杨基)-神经氨酸.N-(O-乙酰水杨基)-4-O-乙酰基神经氨 酸、N-(O-乙酰水杨基)-7-O-乙酰基神经氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-二 -O-乙酰基神经氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-甘油糖基胺、N-(O-乙酰水杨 基)-赤藓糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-苏糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)- 核糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-木 糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-来苏糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿洛糖 基胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿卓糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖基 胺[也作N-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖胺]、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖 基胺、N-(O-乙酰水杨基)-古洛糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-艾杜糖基 胺、N-(O-乙酰水杨基)-半乳糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-塔罗糖基胺、 N-(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖基胺、 N-(O-乙酰水杨基)-葡萄庚糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖基胺、 N-(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖基胺、 N-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖基胺,和N-(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖基 胺中的至少一种。
5.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基氨基糖具有通式:
R1(CHOR2)n(CHNH2)R3
其中n是整数,优选1-9;R1选自H、I、F、Cl、Br、CHO、CONH2、 COOR4、具有1到19个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳基;R2是H 或至少一个R2是O-乙酰水杨基,用CH3COOC6H4CO表示;R3选自H、CHO、 CH2OH、CONH2和COOR4;和R4独立地选自H、具有1到9个碳原子的烷 基、芳烷基或芳基;与任何碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、SH、 CHO、CONH2、NH2、具有1到9个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳 基所取代;OH可以被H、NH2、NHCOCH3、乙酰氧基或其他具有2到9 个碳原子的酰氧基所取代。
6.权利要求5的组合物,其中O-乙酰水杨基氨基糖选自O-(O- 乙酰水杨基)-氨基糖-O-(O-乙酰水杨基)-甘油糖胺、O-(O-乙酰水杨 基)-赤藓糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-苏糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-核糖 胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-木糖胺、O-(O- 乙酰水杨基)-来苏糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿洛糖胺、O-(O-乙酰水 杨基)-阿卓糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-甘 露糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-古洛糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-艾杜糖胺、 O-(O-乙酰水杨基)-半乳糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-塔罗糖胺、O-(O- 乙酰水杨基)-阿洛庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖胺、O-(O-乙 酰水杨基)-葡庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖胺、O-(O-乙酰水 杨基)-古洛庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖胺、O-(O-乙酰水杨 基)-半乳庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)- 甘油氨基酸,(c)-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 苏糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-核糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-阿 拉伯糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-木糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 来苏糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-阿洛糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 阿卓糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 甘露糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-古洛糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 艾杜糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-半乳糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 塔罗糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨 基)-阿卓庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-葡萄庚糖氨基酸、O-(O-乙 酰水杨基)-甘露庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖氨基酸、 O-(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖氨 基酸、O-(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)乳糖胺、 O-(O-乙酰水杨基)胞壁酸、O-(O-乙酰水杨基)神经胺、O-(O-乙酰水杨 基)神经胺乳糖、O-(O-乙酰水杨基)-神经氨酸、O-(O-乙酰水杨 基)-4-O-乙酰基神经氨酸、O-(O-乙酰水杨基)-7-O-乙酰基神经氨酸、 O-(O-乙酰水杨基)-二-O-乙酰基神经氨酸、O-(O-乙酰水杨基)-甘油糖 基胺、O-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-苏糖基胺、 O-(O-乙酰水杨基)-核糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖基胺、 O-(O-乙酰水杨基)-木糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-来苏糖基胺、O-(O- 乙酰水杨基)-阿洛糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿卓糖基胺、O-(O-乙 酰水杨基)-葡萄糖基胺[也作O-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖胺]、O-(O-乙 酰水杨基)-甘露糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-古洛糖基胺、O-(O-乙酰 水杨基)-艾杜糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-半乳糖基胺、O-(O-乙酰水 杨基)-塔罗糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖基胺、O-(O-乙酰水 杨基)-阿卓庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-葡萄庚糖基胺、O-(O-乙酰 水杨基)-甘露庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖基胺、O-(O-乙 酰水杨基)-艾杜庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖基胺、O-(O- 乙酰水杨基)-塔罗庚糖基胺中的至少一种。
7.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基氨基糖具有通式:
R1(CHOR2)n(CHNHCOC6H4OCOCH3)R3
其中n是整数,优选1-9;R1选自H、I、F、Cl、Br、CHO、CONH2、 COOR4、具有1到19个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳基;R2是H 或至少一个R2是O-乙酰水杨基,用CH3COOC6H4CO表示;R3选自H、CHO、 CH2OH、CONH2和COOR4;和R4独立地选自H、具有1到9个碳原子的烷 基、芳烷基或芳基;与任何碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、SH、 CHO、CONH2、NH2、具有1到9个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳 基所取代。
8.权利要求7的组合物,其中O-乙酰水杨基氨基糖选自N,O-二 (O-乙酰水杨基)-氨基糖-N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘油糖胺;N,O-二 (O-乙酰水杨基)-赤藓糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-苏糖胺;N,O-二 (O-乙酰水杨基)-核糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-木糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-来苏糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-阿洛糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿卓糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-葡糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-古洛糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾杜糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-半乳糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-塔罗糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖胺; N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖 胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾 杜庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨 基)-塔罗庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘油氨基酸;N,O-二(O-乙 酰水杨基)-赤藓糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-苏糖氨基酸;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-核糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖氨 基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-木糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)- 来苏糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿洛糖氨基酸;N,O-二(O-乙 酰水杨基)-阿卓糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡萄糖氨基酸; N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘露糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-古洛 糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾杜糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水 杨基)-半乳糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-塔罗糖氨基酸;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿卓庚 糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡萄庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰 水杨基)-甘露庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖氨基酸; N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-半 乳庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖氨基酸;N,O-二(O- 乙酰水杨基)乳糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)胞壁酸;N,O-二(O-乙酰 水杨基)神经胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)神经胺乳糖;N,O-二(O-乙酰 水杨基)-神经氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-4-O-乙酰基神经氨酸; N,O-二(O-乙酰水杨基)-7-O-乙酰基神经氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨 基)-二-O-乙酰基神经氨酸,N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘油糖基胺; N,O-二(O-乙酰水杨基)-赤藓糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-苏糖基 胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-核糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿拉 伯糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-木糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)- 来苏糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿洛糖基胺;N,O-二(O-乙酰水 杨基)-阿卓糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡萄糖基胺[也作N,O- 二(O-乙酰水杨基)-葡萄糖胺];N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘露糖基胺; N,O-二(O-乙酰水杨基)-古洛糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾杜糖 基胺;N,O-(O-乙酰水杨基)-半乳糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-塔 罗糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖基胺;N,O-二(O-乙酰水 杨基)-阿卓庚糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡萄庚糖基胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖 基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)- 半乳庚糖基胺;和N,O-二(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖基胺中的至少一 种。
9.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基氨基酸具有通式:
R1CHNHR2(CH2)nCOR3
其中R1是H、具有1到14个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳 基,R1也可以带有OH、SH、SCH3、NH2、NHR2、CONH2、NHCONH2、NHC(=NH)NH2、 NHC(=NR2)NH2、咪唑、吡咯烷或其他杂环基;R2是O-乙酰水杨基,用 CH3COOC6H4CO表示;n是0到5的整数;R3是NH2、OR4;R4是H、具有 1到14个碳原子的烷基、芳烷基或芳基;与任意碳原子连接的H可以 被I、F、Cl、Br、OH或具有1到9个碳原子的烷氧基所取代。
10.权利要求9的组合物,其中O-乙酰水杨基氨基酸选自N-(O- 乙酰水杨基)氨基酸:N-(O-乙酰水杨基)-丙氨酸、N-(O-乙酰水杨基)- 精氨酸;N、N′-二(O-乙酰水杨基)-精氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-天冬 酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-冬氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-半胱氨酸、 N-(O-乙酰水杨基)-甘氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酸、N-(O-乙酰水 杨基)-谷氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-组氨酸;N、N′-二(O-乙酰水杨 基)-组氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-异亮氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-亮氨 酸、N-(O-乙酰水杨基)-赖氨酸;N、N′-二(O-乙酰水杨基)-赖氨酸、 N-(O-乙酰水杨基)-甲硫氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-苯丙氨酸、N-(O- 乙酰水杨基)-脯氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-丝氨酸、N-(O-乙酰水杨基)- 苏氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-色氨酸;N、N′-二(O-乙酰水杨基)-色氨 酸、N-(O-乙酰水杨基)-酪氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-缬氨酸、N-(O- 乙酰水杨基)-β-丙氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-γ-氨基丁酸、N-(O-乙 酰水杨基)-β-氨基异丁酸、N-(O-乙酰水杨基)-瓜氨酸、N-(O-乙酰水 杨基)-多巴(3,4-二羟苯基丙氨酸)、N-(O-乙酰水杨基)-高半胱氨酸、 N-(O-乙酰水杨基)-高丝氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-鸟氨酸;N、N′-二 (O-乙酰水杨基)-鸟氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-苯甘氨酸和N-(O-乙酰 水杨基)-4-羟苯基甘氨酸中的至少一种。
11.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基肽具有通式:
R1CHNHR2CO NHCHR1COR3
其中R1独立地是H、具有1到14个碳原子的烷基、芳烷基或芳基, 可以带有OH、SH、SCH3、NH2、CONH2、NHCONH2、NHC(=NH)NH2、咪唑、 吡咯烷或其他杂环基;R2是O-乙酰水杨基,用CH3COOC6H4CO表示;R3 是NH2、OR4;R4是H、具有1到14个碳原子的烷基、芳烷基或芳基; 与任意碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、OH或具有1到9个碳原 子的烷氧基所取代。
12.权利要求11的组合物,其中O-乙酰水杨基肽是选自N-(O- 乙酰水杨基)-京都啡肽(Tyr-Arg)、N-(O-乙酰水杨基)-鹅肌肽(β -Ala-1-N-Me-His)、N-(O-乙酰水杨基)-β-Ala-Lys、N-(O-乙酰水杨 基)-Asp-Glu、N-(O-乙酰水杨基)-肌肽(β-Ala-His)、N-(O-乙酰水 杨基)-Gly-Gln、N-(O-乙酰水杨基)-γ-D-Glu-Gly、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-Glu-Val、N-(O-乙酰水杨基)-γ-Glu-Ile、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-Glu-Leu、N-(O-乙酰水杨基)-γ-Glu-Met、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-Glu-Phe、N-(O-乙酰水杨基)-γ-Glu-Ala、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-Glu-Tyr、N-(O-乙酰水杨基)-γ-Glu-Phe、N-(O-乙酰水杨 基)-Leu-Leu、N-(O-乙酰水杨基)-蛇肉肽(β-Ala-2-Me-His)、N-(O- 乙酰水杨基)-Met-Phe、N-(O-乙酰水杨基)-Ser-Tyr-NH2、N-(O-乙酰 水杨基)-Tyr-Pro-NH2中的至少一种的二肽。
13.权利要求11的组合物,其中O-乙酰水杨基肽是三肽,选自 N-(O-乙酰水杨基)-法氏囊肽(Lys-His-Gly-NH2)、N-(O-乙酰水杨 基)-D-Phe-Phe-Gly;N-(O-乙酰水杨基)-diprotin A(Ile-Pro-Ile)、 N-(O-乙酰水杨基)-谷胱甘肽(Y-Glu-Cys-Gly)、N-(O-乙酰水杨 基)-pGlu-Glu-Pro-NH2、N-(O-乙酰水杨基)-Lys-Trp-Lys、N-(O-乙酰 水杨基)-Lys-Tyr-Lys、N-(O-乙酰水杨基)-视晶酸、N-(O-乙酰水杨 基)-norophthalmic acid(γ-Glu-Ala-Gly)、N-(O-乙酰水杨基)-高 谷胱甘肽(二-γ-Glu-Cys-二-β-Ala)、N-(O-乙酰水杨 基)-Met-Leu-Phe、N-(O-乙酰水杨基)-Tyr-Gly-Gly、N-(O-乙酰水杨 基)-Pro-Leu-Gly-NH2中的至少一种。
14.权利要求11的组合物,其中O-乙酰水杨基肽是低聚肽,选 自N-(O-乙酰水杨基)-Lys-Lys-Gly-Glu、N-(O-乙酰水杨 基)-Arg-Pro-Lys-Pro、N-(O-乙酰水杨基)-Gly-Gly-Phe-Leu、N-(O- 乙酰水杨基)-Arg-Gly-Asp-Ser、N-(O-乙酰水杨基)-Arg -Gly-Glu-Ser、N-(O-乙酰水杨基)-Met-Leu-Phe-Phe、N-(O-乙酰水 杨基)-Val-Ala-Pro-Gly、N-(O-乙酰水杨基)-Val-Gly-Ser-GIu、 N-(O-乙酰水杨基)-Ala-Pro-Gly-Trp-NH2、N-(O-乙酰水杨 基)-Gly-Gly-Phe-Met-NH2、N-(O-乙酰水杨基)-内啡肽 1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)、N-(O-乙酰水杨基)-内啡肽 2(Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2)、N-(O-乙酰水杨基)-吗啡感受素 (Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2)、N-(O-乙酰水杨基)-外啡肽 C(Tyr-Pro-Ile-Ser-Leu)、N-(O-乙酰水杨基)-pyroGlu-Glu- Asp-Ser-Gly、N-(O-乙酰水杨基)-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu、N-(O-乙 酰水杨基)-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met、N-(O-乙酰水杨基)-pyroGlu-Leu- Tyr-Glu-Asn-Lys、N-(O-乙酰水杨基)-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu、 N-(O-乙酰水杨基)-Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly、N-(O-乙酰水杨 基)-Tyr-Pro-Ile-Ser-Leu、N-(O-乙酰水杨基)-Arg-Lys-Arg-Ala -Arg-Lys-Glu、N-(O-乙酰水杨基)-肯普肽(Leu-Arg-Arg-Ala-Ser -Leu-Gly)、N-(O-乙酰水杨基)-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg、 N-(O-乙酰水杨基)-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly、N-(O-乙酰水杨 基)-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe、N-(O-乙酰水杨基)-β-酪啡肽 (Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile)、N-(O-乙酰水杨基)-Asp-Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe、N-(O-乙酰水杨基)-Met-Gln-Met-Lys- Lys-Val-Leu-Asp-Ser、N-(O-乙酰水杨基)-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe- Ser-Pro-Phe-Arg、N-(O-乙酰水杨基)-Ile-Ala-Arg-Arg-His-Pro- Tyr-Phe-Leu、N-(O-乙酰水杨基)-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro- Leu-Gly-NH2、N-(O-乙酰水杨基)-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro -Arg-Gly-NH2、N-(O-乙酰水杨基)-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys- Pro-Arg-Gly-NH2中的至少一种。
15.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基衍生物选自O-(O- 乙酰水杨基)-氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基酸;N,O,O-三(O- 乙酰水杨基)-氨基酸;S-(O-乙酰水杨基)-氨基酸;N,S-二(O-乙酰水 杨基)-氨基酸;O,S-二(O-乙酰水杨基)-氨基酸,优选是来自具有羟基 或巯基的氨基酸。其他(O-乙酰水杨基)-衍生物包括:N-(O-乙酰水杨 基)-氨基-低聚糖;N-(O-乙酰水杨基)-低聚-氨基糖;N,O-二(O-乙酰 水杨基)-氨基-低聚糖;和N,O-二(O-乙酰水杨基)-低聚-氨基糖中的 至少-种。
16.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基衍生物选自S-(O- 乙酰水杨基)-半胱氨酸;N,S-二(O-乙酰水杨基)-半胱氨酸;S-(O-乙 酰水杨基)-高半胱氨酸;N,S-二(O-乙酰水杨基)-高半胱氨酸;O-(O- 乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨 酸;O-(O-乙酰水杨基)-丝氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-丝氨酸;O-(O- 乙酰水杨基)-高丝氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-高丝氨酸;O-(O-乙 酰水杨基)-3-苯基丝氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸; O-(O-乙酰水杨基)-苏氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-苏氨酸、O-(O- 乙酰水杨基)-酪氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-酪氨酸、O-(O-乙酰水 杨基)-多巴;O,O-二(O-乙酰水杨基)-多巴;N,O-二(O-乙酰水杨基)- 多巴和N,O,O-三(O-乙酰水杨基)-多巴中的至少一种。
17.权利要求1的组合物,其中O-乙酰水杨基衍生物是N-(O-乙 酰水杨基)-L-酪氨酸乙酯。
18.一种预防或治疗病症或综合征的方法,包括系统或局部施用 权利要求1的组合物,其中该病症或综合征与神经、血管、肌肉骨骼 或皮肤系统任一有关。
19.权利要求18的方法,其中O-乙酰水杨基衍生物选自N-(O- 乙酰水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺、N-(O-乙酰水杨 基)-半乳糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖胺N-(O-乙酰水杨基)-甘氨 酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-酪氨酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酸、 N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酸乙酯、N-(O- 乙酰水杨基)-谷氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酸、N-(O-乙酰水杨 基)-谷氨酸二乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-精氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-4- 羟苯基甘氨酸乙酯;N,O-二(O-乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨酸乙酯、 N-(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸;N-(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸 乙酯;N-(O-乙酰水杨基)-赖氨酸和N-(O-乙酰水杨基)-鸟氨酸中的至 少一种。
20.权利要求18的方法,其中口服N-(O-乙酰水杨基)-酪氨酸乙 酯用于预防或治疗肌肉骨骼系统的病症,选自骨质疏松症、骨关节炎、 类湿性关节炎、强直性脊柱炎、滑囊炎和炎。
21.权利要求1的组合物,还包含其他试剂,选自羟酸、酸; 苯基α酰氧基链烷酸及其衍生物;N-乙酰基-糖胺、N-乙酰基氨基酸 和相关的N-乙酰基化合物;局部镇痛剂和麻醉剂;抗痤疮剂;抗菌剂; 抗酵母剂、抗真菌剂;抗病毒剂;去头屑剂;抗皮炎剂;抗组胺剂; 止痒剂;止吐剂;抗晕动病剂;抗炎剂;抗过度化剂;止汗剂;抗 皮癣剂;抗皮脂溢剂;毛发调理剂和毛发治疗剂;抗老化和抗皱纹 剂;防晒和遮光剂;皮肤亮化剂;脱色素剂;收敛剂;清洁剂;鸡眼、 骨痂和疣去除剂;局部用心血管剂;维生素;皮质激素;鞣剂;激素; 类视色素;龈疾病口腔护理剂中的至少一种。
22.权利要求21的组合物,其所述的其它试剂选自阿巴卡韦、醋 丁洛尔、扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰唑胺、醋羟胺酸、N-乙酰-半胱氨 酸、N-乙酰-葡糖胺、N-乙酰-谷氨酰胺、N-乙酰-赖氨酸、N-乙酰-鸟 氨酸、N-乙酰-脯氨酰胺、N-乙酰-脯氨酸、乙酰水杨酸、阿昔曲丁、 阿氯米松、阿伐斯汀、actiq、阿昔洛韦、阿达帕林、阿德福韦二匹伏 酯、阿糖胞苷、沙丁胺醇、阿夫唑嗪、别嘌呤醇、奥昔嘌醇、阿莫曲 坦、阿普唑仑、阿普洛尔、醋酸、氯化铝、水合氯化铝、氢氧化铝、 金刚烷胺、阿米洛利、氨基吖啶、氨基苯甲酸(PABA)、氨基己酸、氨 基水杨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫卡嗪、酚喹、阿莫罗 芬、阿莫沙平、苯丙胺、氨苄西林、阿那格雷、阿那曲唑、蒽林、阿 扑吗啡、阿瑞匹坦、熊果苷、阿立哌唑、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸 盐、atazanavir、阿替洛尔、阿托西汀、阿托品、硫唑嘌呤、壬二酸、 氮卓斯汀、阿奇霉素、杆菌肽、二丙酸倍氯米松、贝美格、贝那普利、 苄氟噻嗪、苯佐卡因、苯佐那酯、二苯甲酮、过氧苯甲酰、苯扎托品、 苄普地尔、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、溴莫尼定、溴苯那敏、 布比卡因、丁丙诺啡、丁氨苯丙酮、布立胺、布替芬、布康唑、 卡麦角林、咖啡酸、咖啡因、卡泊三烯、樟脑、坎地沙坦、辣椒辣素、 卡马西平、过氧化氢脲、头孢托仑、头孢吡肟、头孢泊肟、塞来考昔、 西替利嗪、西维美林、壳聚糖、氯氮卓、氯己定、氯喹、氯噻嗪、氯 二甲酚、氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、环吡酮、西洛他唑、西米替 丁、cinacalcet、环丙沙星、西酞普兰、柠檬酸、克拉屈滨、克拉霉 素、氯马斯汀、克林霉素、氯碘羟喹、氯倍他索、氯米芬、可乐定、 氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、焦油、可卡因、可待因、色甘酸钠、 克罗米通、赛克嗪、环苯扎林、环丝氨酸、阿糖胞苷、达卡巴嗪、 达福普汀、氮苯砜、达托霉素、柔红霉素、区敏、脱氢表雄酮、地 拉韦啶、地昔帕明、地氯雷他定、去氨加压素、去羟米松、地塞米松、 右美托咪定、右哌甲酯、右雷佐生、右旋苯丙胺、地西泮、双环胺、 去羟肌苷、二氢可待因、二氢吗啡、地尔硫卓、6,8-二巯基辛酸(二氢 硫辛酸)、苯海拉明、地芬诺酯、双嘧达莫、丙吡胺、多巴酚丁胺、多 非利特、多拉司琼、多萘哌齐、多巴酯、多巴酰胺、多巴胺、多佐胺、 多塞平、多柔比星、多西环素、多西拉敏、doxypin、度洛西汀、达克 罗宁、益康唑、依氟鸟氨酸、依立曲坦、恩曲他滨、依那普利、麻黄 、肾上腺素、麻黄宁、表柔比星、依替巴肽、麦角胺、红霉素、依 那普仑、艾司洛尔、艾美拉唑、艾司唑仑、雌二醇、依他尼酸、炔雌 醇、依替卡因、依托米酯、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、 阿魏酸、非索非那定、氟卡尼、氟康唑、氟胞嘧啶、氟轻松、醋酸氟 轻松、5-氟尿嘧啶、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、福莫特 罗、呋塞米、galactarolactone、半乳糖酸、半乳糖酸内酯、加兰他 敏、加替沙星、吉非替尼、吉西他滨、吉米沙星、乙酰葡萄糖内酯、 葡糖酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、羟乙酸、灰黄霉素、 愈创甘油醚、胍乙啶、N-鸟嘌呤基组胺、氟哌啶醇、卤普罗近、己雷 琐辛、后马托品、胡莫柳酯、肼屈嗪、氢氯噻嗪、氢化可的松、氢化 可的松21-醋酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、氢化可的松17-戊酸酯、 过氧化氢、氢吗啡酮、氢醌、氢醌单醚、羟嗪、莨菪碱、次黄嘌呤、 布洛芬、鱼石脂、伊达比星、伊马替尼、丙米嗪、密喹莫特、印地那 韦、吲哚美辛、依贝沙坦、伊立替康、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上 腺素、伊曲康唑、卡那霉素、氯胺酮、酮色林、酮康唑、酮洛芬、酮 替芬、曲酸、拉贝洛尔、乳酸、乳糖酸、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索 拉唑、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、左沙丁胺醇、左氧氟沙星、利多卡因、 利奈唑胺、洛贝林、洛哌丁胺、氯沙坦、洛沙平、麦角酸二乙基胺、 磺胺米隆、苹果酸、麦芽糖酸、扁桃酸、马普替林、甲苯达唑、美卡 拉明、美克洛嗪、甲氯环素、美金刚、薄荷醇、哌替啶、甲哌卡因、 巯嘌呤、麦斯卡林、3-甲基肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、间羟胺、 二甲双胍、美沙酮、去氧麻黄碱、甲氨蝶呤、甲氧明、甲基多巴酯、 甲基多巴酰胺、3,4-亚甲基二氧去氧麻黄碱、甲基乳酸、烟酸甲酯、 哌甲酯、水杨酸甲酯、甲硫米特、美托拉宗、美托洛尔、甲硝唑、美 西律、咪康唑、咪达唑仑、米多君、美格鲁特、米诺环素、米诺地尔、 米氮平、米托蒽醌、莫昔普利拉、吗茚酮、莫诺苯宗、吗啡、莫西沙 星、莫索尼定、莫匹罗星、纳多洛尔、萘替芬、纳布啡、纳美芬、纳 洛酮、萘普生、萘法唑酮、那非那韦、新霉素、奈韦拉平、尼卡地平、 尼古丁、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼扎地平、去甲肾上腺素、 制霉菌素、奥克巴胺、奥曲肽、甲氧肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氧氟 沙星、奥氮平、奥美沙坦、奥洛他定、奥美拉唑、昂丹司琼、奥昔康 唑、氧化震颤素、羟苯甲酮、奥昔布宁、羟考酮、羟甲唑啉、二甲氨 苯酸辛酯、帕洛诺司琼、泛酸、泛酰内酯、帕罗西汀、匹莫林、喷昔 洛韦、青霉胺、青霉素、喷他佐辛、戊巴比妥、喷司他汀、己酮可可 碱、培高力特、培哚普利、扑灭司林、苯环利定、苯乙肼、非尼拉敏、 芬美曲嗪、苯巴比妥、苯酚、酚苄明、酚妥拉明、苯福林、苯丙醇胺、 苯妥英、毒扁豆碱、毛果芸香碱、匹莫齐特、吲哚洛尔、吡咯列酮、 匹哌玛嗪、胡椒基丁醚、哌伦西平、普达非洛、鬼臼树脂、聚维酮碘、 普拉克索、丙吗卡因、哌唑嗪、泼尼松、普瑞特罗、丙胺卡因、普鲁 卡因酰胺、普鲁卡因、丙卡巴肼、丙嗪、异丙嗪、丙酸异丙嗪、普罗 帕酮、右丙氧芬、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、普罗替林、伪麻黄碱、除 虫菊素、吡拉明、乙胺嘧啶、喹硫平、喹那普利、喹乙宗、奎尼丁、 奎奴普丁、雷贝拉唑、利舍平、间苯二酚、视黄醛、13-顺式视黄酸、 视黄酸、视黄醇、视黄醇乙酸酯、  视黄酸棕榈酸酯、利巴韦林、核糖 酸、核糖酸内酯、利福平、利福喷汀、利福西明、利鲁唑、金刚乙胺、 利塞膦酸、利培酮、利托君、利凡斯的明、利扎曲坦、罗匹尼罗、罗 哌卡因、水杨酰胺、水杨酸、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、二硫 化硒、5-羟色胺、舍吲哚、舍曲林、贝岩沥青、西布曲明、昔多芬、 索他洛尔、链霉素、士的宁、硫康唑、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺溴二 甲嘧啶、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺地 索辛、磺胺多辛、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺甲唑、磺胺甲噁唑、磺胺、 磺胺吡嗪、磺胺吡啶、柳氮磺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺噻唑、磺胺异 噁唑、硫磺、他达那非、坦洛新、酒石酸、他扎罗汀、tegaserol、泰 利霉素、替米沙坦、替末唑胺、替诺福韦、特拉唑嗪、特比萘芬、特 布他林、特康唑、特非那定、丁卡因、四环素、四氢苯甲唑林、可可 碱、茶碱、噻苯达唑、硫辛酸(lipoic acid)、硫利达嗪、替沃噻吨、 麝香草酚、噻加宾、噻吗洛尔、替硝唑、塞康唑、替罗非班、替扎尼 定、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托萘酯、托特罗定、 曲马多、反苯环丙胺、曲唑酮、曲安奈德、去炎松、己曲安奈德、氨 苯蝶啶、三唑仑、三氯生、三氟丙嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那 敏、曲普利啶、氨丁三醇、托品酸、酪胺、十一碳酸、尿素、尿刊酸、 熊去氧胆酸、伐地那非、文拉法辛、维拉帕米、醋酸维生素E、伏立 康唑、华法林、木焦油、黄嘌呤、扎鲁司特、扎来普隆、吡硫辛、齐 拉西酮、佐米曲坦、佐吡坦中的至少一种。

说明书全文

发明领域

[0001]本申请涉及组合物群和使用组合物群的方法,该组合物群 包含O-乙酰杨基衍生物和药学可接受的赋形剂或载体,用于局部或 系统地预防治疗,以缓解或改善与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系 统有关的疼痛炎症、紊乱、症状或综合征。背景
[0002]1996年10月16日提交的题为“包含N-乙酰半胱酸和 气味掩蔽物质的局部组合物”的PCT申请No.PCT/US96/16534描述 了局部组合物群,包含0.01%到50%的N-乙酰半胱氨酸或N-乙酰半胱 氨酸的衍生物,0.01%到0.5%的气味掩蔽物质,和局部用载体,以改 善皮肤的表现。
[0003]题为“N-乙酰糖胺(Aldosamines)、N-乙酰氨基酸和 相关的N-乙酰化合物及它们的局部应用”的U.S.6,159,485,题为“N- 乙酰醛糖胺和相关的N-乙酰化合物及它们的局部应用”的U.S. 6,524,593B1和题为“N-乙酰氨基酸和相关的N-乙酰化合物及它们的 局部应用”的U.S.6,808,716B2描述和要求保护包含N-乙酰氨基 酸和N-乙酰醛糖胺的组合物,用于局部治疗美容病症和皮肤疾病
[0004]题为“包含苯基-甘氨酸衍生物的组合物”的U.S. 6,824,786B2描述和要求保护组合物和组合物的应用,该组合物包含 苯基-甘氨酸衍生物,用于治疗美容病症和皮肤疾病。在上述每个美国 专利中公开的内容都以整体通过参考引入本文。
[0005]阿斯匹林通常用于暂时缓解关节炎和滑囊炎的疼痛和炎 症。口服阿司匹林最常见的有害反应是胃刺激,这导致70%重复口服 阿斯匹林的患者出现胃肠出血。皮质激素例如泼尼松和非甾体抗炎剂 例如布洛芬、普生、托美丁和舒林酸也可以用于暂时缓解关节炎。 但是,长期使用这些药物也可以导致有害作用。罗非考昔(Vioxx)和塞 来考昔(Celebrex)是非类固醇类抗炎、止痛和退热药,用于口服治疗 骨关节炎、类湿性关节炎和镇痛包括痛经、牙痛和手术痛。据信, 这两种药物的作用机制是通过抑制环化酶2抑制前列腺素的合成。 近来的研究表明,服用罗非考昔或塞来考昔的患者比对照组具有更高 比例的心脏病发作(心搏停止)。
[0006]本文对与已知组合物和方法有关的优点和问题的描述并 不是意欲限制在本文中所述的实施方案的范围,以致将它们排除。确 实,一些实施方案可以包括一种或多种已知的组合物、化合物或方法, 而不会有值得注意的缺点或问题。简述
[0007]本发明的实施方案的一个特征是提供一种预防或缓解与 神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的症状或综合征的组合物和方 法,通过局部或系统地给需要的患者施用治疗有效量的组合物,该组 合物包含至少一种O-乙酰水杨酸衍生物和一种药学可接受的赋形剂 或载体。通过下文的详述,这些和各种实施方案的其他特征对于本领 域技术人员将会变得显而易见。详述
[0008]为了促进对本文所述实施方案的理解,可以参考优选的实 施方案,并使用特殊的语言来描述该相同方案。在本文中使用的命名 仅仅是为了描述特定的技术方案,而不是意欲限制本发明的范围。除 非另有清楚说明,在本文通篇中所使用的单数形式“一种(a)”、“一 个(an)”和“该种(the)”包括了复数的称谓。因此,例如,“一 种组合物”包括多种这样的组合物,以及单个组合物,而“一种治疗 剂”包括一种或多种治疗和/或药物制剂,和本领域技术人员已知的等 效物等等。
[0009]本发明人已经发现,包含O-乙酰水杨基衍生物,优选O- 乙酰水杨基氨基糖类,或O-乙酰水杨基氨基酸的组合物对于局部或系 统预防或治疗,以缓解或改善与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有 关的症状或综合征是有益的或治疗有效的。优选的化合物包括N-(O- 乙酰水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺、N-(O-乙酰水杨 基)-半乳糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘 氨酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-酪氨酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨 酸、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酸乙酯、 N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酸、N-(O-乙酰 水杨基)-谷氨酸二乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-精氨酸、N-(O-乙酰水杨 基)-4-羟苯基甘氨酸乙酯;N,O-二(O-乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨酸乙 酯,N-(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸;N-(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝 氨酸乙酯;N-(O-乙酰水杨基)-赖氨酸和N-(O-乙酰水杨基)-氨酸。 这些化合物对于局部或系统预防或治疗,以缓解或改善与神经、血管、 肌肉骨骼或皮肤系统有关的症状或综合征是有益的或治疗有效的。更 特别和优选地,口服这些化合物对于缓解由关节炎或其他疾病导致的 关节疼痛和炎症是有益的。
[0010]由于阿司匹林(O-乙酰水杨基)部分作为酰胺或酯键化学 结合到氨基糖类或氨基酸上,可以消除或减小口服阿司匹林导致的有 害反应例如胃肠出血。
[0011]通过局部或系统施用本文所述的组合物对于与神经、血 管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的疾病是治疗有效的或有益的。系统施 用包括注射、输注和口服,优选的途径是口服。口服这些化合物对于 缓解由关节炎或其他疾病导致的关节疼痛和炎症是特别有益的。
[0012]优选本发明的O-乙酰水杨基衍生物包括由至少一个O-乙 酰水杨基和一个氨基糖、氨基酸或肽通过酰胺和/或酯键形成的二聚体 或低聚体化合物。本发明优选的O-乙酰水杨基衍生物包括N-(O-乙酰 水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺、N-(O-乙酰水杨基)- 半乳糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘氨酸乙 酯、N-(O-乙酰水杨基)-酪氨酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酸、N-(O- 乙酰水杨基)-脯氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酸乙酯、N-(O-乙酰 水杨基)-谷氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酸、N-(O-乙酰水杨基)- 谷氨酸二乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-精氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-4-羟 苯基甘氨酸乙酯;N,O-二(O-乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨酸乙酯、N-(O- 乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸;N-(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸乙酯; N-(O-乙酰水杨基)-赖氨酸和N-(O-乙酰水杨基)-乌氨酸。
[0013]实施方案中的O-乙酰水杨基衍生物可以用于改善、治疗、 改进、减轻或减少与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的疼痛、 炎症、紊乱、症状或综合征的方法中。
[0014]与神经系统有关的症状和综合征包括但不限于,(1)痴呆 和阿尔茨海默病:进行性记忆缺失、大脑皮层收缩和萎缩、神经细胞 中纤维混乱、淀粉状蛋白的老年斑、胆乙酰基转移酶减少,(2)腕管 综合症:虚弱、疼痛、发麻、麻木、手掌和手指发烫,(3)脑炎:脑的 炎症,(4)头痛:偏头痛、血管扩张挤压神经或压缩阻断血液供应、炎 症、面部、颈部或头皮肌肉收缩,(5)髓膜炎:脊髓液和脑膜的感染, (6)神经痛:神经痛、周围神经病、坐骨神经痛、带状疱疹、三叉神经 痛,(7)帕金森病:四肢震颤、肌强直,(8)健忘症:记忆缺失并不能 产生新的记忆,及其它例如共济失调、贝尔麻痹、癫痫、多发性硬化 症、重症肌无、发作性睡病、麻痹和狂犬病。
[0015]血管疾病、反应和病症包括但不限于,黑棘皮症、手足发 绀、光化性唇炎、光化性痒疹、皮炎、皮肤病、皮肤划痕、汗疱、药 疹、湿疹、红斑、游走性红斑、绀红皮病、红斑性肢痛病、家族性出 血、组胺反应、炎症丘疹和脓疱损害、扁平苔癣、红斑狼疮、蕈样肉 芽肿病、神经性皮炎、神经肽和神经血管反应、类屑病、冻伤病(冻 疮)、光变态反应、广反应、光过敏、玫瑰糠疹、毛发红糠疹、多形性 光疹、皮癣、肥大性酒渣鼻、红斑痤疮、硬化症、蜘蛛痣、T-细胞 紊乱、毛细血管扩张、荨麻疹和其他血管反应。
[0016]肌肉骨骼系统的异常情况包括但不限于,(1)骨质疏松症: 骨中减少,导致骨变薄,易发生骨折,(2)骨关节炎:关节软骨的炎 症,产生的膨胀和疼痛,(3)类风湿性关节炎:滑膜的炎症和软骨的破 坏,对心脏、、神经和眼睛的损害,(4)强直性脊柱炎:影响骶髂 关节和脊柱的关节炎,具有炎症和不变性,(5)滑囊炎:粘液囊的炎症, (6)炎:腱的炎症,(7)痛风:尿酸沉积导致的再发性急性关节炎, 和(8)其他例如一般疼痛、牙痛、手术痛、关节痛、背痛、囊炎和疝 气。
[0017]皮肤系统的病症或异常情况包括但不限于,紊乱性质 化、色素沉着和免疫;炎症;感染;口、阴道和肛粘膜的病症;皮 肤创伤;和生理功能降低。皮肤病症的现象包括痤疮;老年斑;污染 性皮肤;斑点;蜂窝组织;皮肤病;头皮屑;干性皮肤;瘙痒症、湿 疹;鱼鳞病;角化病和过度角化症;痣;黑斑病;斑状皮肤;须部假 毛囊炎;光老化和光损害;牛皮癣;皮肤纹;牵拉痕迹;皮肤、指甲 板和毛发变细;皱纹;干燥病;口腔或龈疾病;刺激性、炎症性、不 健康的损坏性或异常粘膜、皮肤、毛发、指甲、肛门或阴道疾病;皮 肤组分缺陷性合成或修复;胶原、糖胺聚糖、蛋白聚糖和弹性蛋白的 合成异常或减少以及在真皮中这些组分的水平降低;皮肤、指甲和毛 发的不平坦和粗糙表面;皮肤、指甲和毛发回弹力、弹性和可再盘绕 性缺失或降低;皮肤、指甲和毛发润滑和光泽缺乏;指甲和毛发脆弱 和裂开;皮肤黄化;反应性、刺激性或毛细管扩张的皮肤;暗淡和老 化的皮肤、指甲和毛发;用于皮肤漂白和亮化和创伤愈合。
[0018]在儿童中与口服阿司匹林有关的有害反应包括胃肠道出 血、出血时间延长、出血、消化性溃疡、水杨酸中毒和雷耶综合征。 由于O-乙酰水杨基氨基糖、O-乙酰水杨基氨基酸或相关的化合物是其 中阿司匹林部分通过酰胺或酯键化学结合的二聚体或低聚体化合物, 因此可以消除或减小口服阿司匹林导致的有害反应。
[0019]实施方案中的O-乙酰水杨基氨基糖、O-乙酰水杨基氨基 酸和相关化合物可以分成6组:(1)N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖; (2)O-(O-乙酰水杨基)-氨基糖;(3)N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基糖; (4)N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸;(5)N-(O-乙酰水杨基)-肽;和(6)相关 的(O-乙酰水杨基)-衍生物。(1).N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖
[0020]氨基糖可以具有多个氨基,但优选的实施方案在分子中只 具有1个氨基酸例如葡糖胺和半乳糖胺。通常N-(O-乙酰水杨基)-氨 基糖是二聚体化合物,由O-乙酰水杨基和氨基糖的氨基通过酰胺键形 成。例如N-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺可以是由O-乙酰水杨酰氯与葡糖 胺在水溶液中反应形成的二聚体。N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖也可以是 由O-乙酰水杨酰基与包含2到9个糖单元的低聚体氨基糖的氨基形成 的低聚化合物。N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖也可以包含不止1个通过酰 胺和/或酯键连接的O-乙酰基水杨酰基。但是优选的是二聚体化合物。 可以通过下列通用结构表示N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖:R1(CHOH)n(CHNHR2)R3
其中n是整数,优选1-9;R1选自H、I、F、Cl、Br、CHO、CONH2、 COOR4、具有1到19个原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳基;R2是 O-乙酰水杨基,用CH3COOC6H4CO表示;R3选自H、CHO、CH2OH、CONH2 和COOR4;和R4独立地选自H、烷基、芳烷基或具有1到9个碳原子的 芳基;与任何碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、SH、CHO、CONH2、 NH2、烷基、烷氧基、芳烷基或具有1到9个碳原子的芳基所取代;OH 可以被H、NH2、NHCOCH3、乙酰氧基或其他具有2到9个碳原子的酰氧 基所取代。
[0021]N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖可以是饱和的或不饱和的,立 体异构的或非立体异构的,直链或支链或环形式,作为游离酸、盐、 偏盐、内酯、酰胺或酯形式。N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖的典型环形式 是氨基糖部分为五元环(呋喃糖型)或六元环(吡喃糖型)。在环形式中, 结构更为复杂并且难以用上述的通用结构来表示。在这种情况下,将 用它的化学名来表示N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖。
[0022]优选下面是代表性的N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖-N-(O- 乙酰水杨基)-甘油糖胺(glycerosamine)、N-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖 胺、N-(O-乙酰水杨基)-苏糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-核糖胺、N-(O- 乙酰水杨基)-阿拉伯糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-木糖胺、N-(O-乙酰水 杨基)-来苏糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿洛糖胺、N-(O-乙酰水杨基)- 阿卓糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺、 N-(O-乙酰水杨基)-古洛糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-杜糖胺、N-(O- 乙酰水杨基)-半乳糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-塔罗糖胺、N-(O-乙酰水 杨基)-阿洛庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖胺、N-(O-乙酰水杨 基)-葡庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)- 古洛庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-半 乳庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘油 氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-苏糖 氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-核糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-阿拉伯 糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-木糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-来苏 糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-阿洛糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-阿 卓糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)- 甘露糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-古洛糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)- 艾杜糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-半乳糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)- 塔罗糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨 基)-阿卓庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-葡萄庚糖氨基酸、N-(O-乙 酰水杨基)-甘露庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖氨基酸、 N-(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖氨 基酸、N-(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖氨基酸、N-(O-乙酰水杨基)乳糖胺、 N-(O-乙酰水杨基)胞壁酸、N-(O-乙酰水杨基)神经胺、N-(O-乙酰水杨 基)神经胺乳糖、N-(O-乙酰水杨基)-神经氨酸。N-(O-乙酰水杨 基)-4-O-乙酰基神经氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-7-O-乙酰基神经氨酸、 N-(O-乙酰水杨基)-二-O-乙酰基神经氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-甘油糖 基胺、N-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-苏糖基胺、 N-(O-乙酰水杨基)-核糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖基胺、 N-(O-乙酰水杨基)-木糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-来苏糖基胺、N-(O- 乙酰水杨基)-阿洛糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿卓糖基胺、N-(O-乙 酰水杨基)-葡萄糖基胺[也作N-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖胺]、N-(O-乙 酰水杨基)-甘露糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-古洛糖基胺、N-(O-乙酰 水杨基)-艾杜糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-半乳糖基胺、N-(O-乙酰水 杨基)-塔罗糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖基胺、N-(O-乙酰水 杨基)-阿卓庚糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡萄庚糖基胺、N-(O-乙酰 水杨基)-甘露庚糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖基胺、N-(O-乙 酰水杨基)-艾杜庚糖基胺、N-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖基胺、N-(O- 乙酰水杨基)-塔罗庚糖基胺,其中后缀“-糖基胺(-sylamine)”也 可以用“-camine”表示,及它们的混合物和组合。(2)O-(O-乙酰水杨基)-氨基糖
[0023]氨基糖例如葡糖胺通常具有1个氨基和4个羟基,O-乙酰 水杨基连接到4个羟基的任一个上。O-(O-乙酰水杨基)-氨基糖可以是 二聚体或多聚体,这取决于O-乙酰水杨酰基和氨基糖的羟基之间形成 的酯键的数目。例如,当1个O-乙酰水杨酰基连接到葡糖胺的1个羟 基上时,这样形成的O-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺就是二聚体化合物。 当2个O-乙酰水杨酰基连接到葡糖胺的2个羟基上,这样形成的二-O- (O-乙酰水杨基)-葡糖胺是三聚体化合物。以相同的方式可以形成三 -O-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺(四聚体)和四-O-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺 (五聚体)。优选的O-(O-乙酰水杨基)-氨基糖是二聚体,仅有1个酯 键。该酯键可以是在任一个羟基上形成的,尽管优选是在氨基糖的异 头碳上。例如1-O-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺是由在葡糖胺1位上的酯 键形成的,其中葡糖胺是吡喃糖或呋喃糖型。二聚体化合物的O-(O- 乙酰水杨基)-氨基糖可以通过下列的通用结构来表示:R1(CHOR2)n(CHNH2)R3
其中n是整数,优选1-9;R1选自H、I、F、Cl、Br、CHO、CONH2、 COOR4、具有1到19个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳基;R2是H 或至少一个R2是O-乙酰水杨基,用CH3COOC6H4CO表示;R3选自H、CHO、 CH2OH、CONH2和COOR4;和R4独立地选自H、具有1到9个碳原子的烷 基、芳烷基或芳基;与任何碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、SH、 CHO、CONH2、NH2、具有1到9个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳 基所取代;OH可以被H、NH2、NHCOCH3、乙酰氧基或其他具有2到9 个碳原子的酰氧基所取代。
[0024]O-(O-乙酰水杨基)-氨基糖可以是饱和的或不饱和的,立 体异构的或非立体异构的,直链或支链或环形式,作为游离酸、盐、 偏盐、内酯、酰胺或酯形式。O-(O-乙酰水杨基)-氨基糖的典型环形式 是氨基糖部分为五元环(呋喃糖型)或六元环(吡喃糖型)。在环形式中, 结构更为复杂并且难以用上述的通用结构来表示。在这种情况下,将 用它的化学名来表示O-(O-乙酰水杨基)-氨基糖。
[0025]下面是代表性的O-(O-乙酰水杨基)-氨基糖-O-(O-乙酰 水杨基)-甘油糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖胺、O-(O-乙酰水杨基)- 苏糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-核糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖胺、 O-(O-乙酰水杨基)-木糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-来苏糖胺、O-(O-乙酰 水杨基)-阿洛糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿卓糖胺、O-(O-乙酰水杨基)- 葡糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-古洛糖胺、 O-(O-乙酰水杨基)-艾杜糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-半乳糖胺、O-(O- 乙酰水杨基)-塔罗糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖胺、O-(O-乙酰 水杨基)-阿卓庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-葡庚糖胺、O-(O-乙酰水杨 基)-甘露庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-古洛庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)- 艾杜庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-塔 罗庚糖胺、O-(O-乙酰水杨基)-甘油氨基酸,(c)-(O-乙酰水杨基)-赤藓 糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-苏糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-核糖 氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-木 糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-来苏糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-阿 洛糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-阿卓糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 葡萄糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-甘露糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 古洛糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-艾杜糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 半乳糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-塔罗糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)- 阿洛庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水 杨基)-葡萄庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖氨基酸、O-(O- 乙酰水杨基)-古洛庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖氨基酸、 O-(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖氨基酸、O-(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖氨 基酸、O-(O-乙酰水杨基)乳糖胺、O-(O-乙酰水杨基)胞壁酸、O-(O- 乙酰水杨基)神经胺、O-(O-乙酰水杨基)神经胺乳糖、O-(O-乙酰水杨 基)-神经氨酸。O-(O-乙酰水杨基)-4-O-乙酰基神经氨酸、O-(O-乙酰 水杨基)-7-O-乙酰基神经氨酸、O-(O-乙酰水杨基)-二-O-乙酰基神经 氨酸、O-(O-乙酰水杨基)-甘油糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-赤藓糖基 胺、O-(O-乙酰水杨基)-苏糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-核糖基胺、O-(O- 乙酰水杨基)-阿拉伯糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-木糖基胺、O-(O-乙 酰水杨基)-来苏糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿洛糖基胺、O-(O-乙酰 水杨基)-阿卓糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-葡萄糖基胺[也作O-(O-乙 酰水杨基)-葡萄糖胺]、O-(O-乙酰水杨基)-甘露糖基胺、O-(O-乙酰水 杨基)-古洛糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-艾杜糖基胺、O-(O-乙酰水杨 基)-半乳糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-塔罗糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)- 阿洛庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)- 葡萄庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)- 古洛庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)- 半乳庚糖基胺、O-(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖基胺,其中后缀“-糖基 胺(-sylamine)”也可以用“-camine”表示,及它们的混合物和组 合。(3)N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基糖
[0026]氨基糖例如葡糖胺通常具有1个氨基和4个羟基。1个O- 乙酰水杨基可以连接到氨基上,第二个基团可以连接到4个羟基中任 一个上。这样形成的N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基糖就是三聚体,由2 个O-乙酰水杨基和1个氨基糖通过酰胺和酯键形成。例如N,O-二(O- 乙酰水杨基)-葡糖胺是一个三聚体化合物,由2个O-乙酰水杨基和1 个葡糖胺通过1个酰胺和1个酯键形成。当1个O-乙酰水杨基连接到 氨基上,并且2个O-乙酰水杨基连接到氨基糖的2个羟基上时,这样 形成的N,O,O-三(O-乙酰水杨基)-氨基糖就是四聚体。以相同的方式, 可以形成N,O,O,O-四(O-乙酰水杨基)-氨基糖(五聚体);N,O,O,O,O- 五(O-乙酰水杨基)-氨基糖(六聚体)和N,O,O,O,O,O-六(O-乙酰水杨 基)-氨基糖(七聚体)。优选N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基糖可以用下 列通用结构来表示:R1(CHOR2)n(CHNHCOC6H4OCOCH3)R3
其中n是整数,优选1-9;R1选自H、I、F、Cl、Br、CHO、CONH2、 COOR4、具有1到19个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳基;R2是H 或至少一个R2是O-乙酰水杨基,用CH3COOC6H4CO表示;R3选自H、CHO、 CH2OH、CONH2和COOR4;和R4独立地选自H、具有1到9个碳原子的烷 基、芳烷基或芳基;与任何碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、SH、 CHO、CONH2、NH2、具有1到9个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳 基所取代。
[0027]N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基糖可以是饱和的或不饱和 的,立体异构的或非立体异构的,直链或支链或环形式,作为游离酸、 盐、偏盐、内酯、酰胺或酯形式。N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基糖的典 型环形式是氨基糖部分为五元环(呋喃糖型)或六元环(吡喃糖型)。在 环形式中,结构更为复杂并且难以用上述的通用结构来表示。在这种 情况下,将用它的化学名来表示N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基糖。
[0028]下面是代表性的N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基糖-N,O- 二(O-乙酰水杨基)-甘油糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-赤藓糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-苏糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-核糖胺;N,O-二 (O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-木糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-来苏糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿洛糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-阿卓糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-古洛糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-艾杜糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-半乳糖胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-塔罗糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖胺; N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡庚糖 胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-古 洛庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨 基)-半乳庚糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-塔罗庚糖胺;N,O-二(O-乙 酰水杨基)-甘油氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-赤藓糖氨基酸;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-苏糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-核糖氨基酸; N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿拉伯糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-木 糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-来苏糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水 杨基)-阿洛糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿卓糖氨基酸;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-葡萄糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘露糖氨 基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-古洛糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)- 艾杜糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-半乳糖氨基酸;N,O-二(O-乙 酰水杨基)-塔罗糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖氨基酸; N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡 萄庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖氨基酸;N,O-二(O- 乙酰水杨基)-古洛庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖氨基 酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)- 塔罗庚糖氨基酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)乳糖胺;N,O-二(O-乙酰水杨 基)胞壁酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)神经胺;N,O-二(O-乙酰水杨基) 神经胺乳糖;N,O-二(O-乙酰水杨基)-神经氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨 基)-4-O-乙酰基神经氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-7-O-乙酰基神经氨 酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-二-O-乙酰基神经氨酸,N,O-二(O-乙酰水 杨基)-甘油糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-赤藓糖基胺;N,O-二(O- 乙酰水杨基)-苏糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-核糖基胺;N,O-二(O- 乙酰水杨基)-阿拉伯糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-木糖基胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-来苏糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿洛糖基胺; N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿卓糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡萄糖 基胺[也作N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡萄糖胺];N,O-二(O-乙酰水杨 基)-甘露糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-古洛糖基胺;N,O-二(O-乙 酰水杨基)-艾杜糖基胺;N,O-(O-乙酰水杨基)-半乳糖基胺;N,O-二(O- 乙酰水杨基)-塔罗糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿洛庚糖基胺; N,O-二(O-乙酰水杨基)-阿卓庚糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-葡萄 庚糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-甘露庚糖基胺;N,O-二(O-乙酰水 杨基)-古洛庚糖基胺;N,O-二(O-乙酰水杨基)-艾杜庚糖基胺;N,O- 二(O-乙酰水杨基)-半乳庚糖基胺;和N,O-二(O-乙酰水杨基)-塔罗庚 糖基胺,其中后缀“-糖基胺(-sylamine)”也可以用“-camine”表 示,及它们的混合物和组合。(4)N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸
[0029]N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸优选是通一个或多个过酰胺键 化学连接的二聚体或其他低聚体化合物,优选是在至少1个O-乙酰水 杨酰基和氨基酸的氨基之间形成的。N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸可以通 过下列通用结构来表示:R1CHNHR2(CH2)nCOR3
其中R1是H、具有1到14个碳原子的烷基、烷氧基、芳烷基或芳 基,R1也可以带有OH、SH、SCH3、NH2、NHR2、CONH2、NHCONH2、NHC(=NH)NH2、 NHC(=NR2)NH2、咪唑、吡咯烷或其他杂环基;R2是O-乙酰水杨基,用 CH3COOC6H4CO表示;n是0到5的整数;R3是NH2、OR4;R4是H、具有 1到9个碳原子的烷基、芳烷基或芳基;与任意碳原子连接的H可以 被I、F、Cl、Br、OH或具有1到9个碳原子的烷氧基所取代。
[0030]在一般所知的氨基酸中,脯氨酸不能用上述的通用结构表 示,因为α氨基是杂环吡咯烷环的一部分。因此,N-(O-乙酰水杨基)- 脯氨酸只能用化学名来表示。N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸可以是立体异 构体例如D、L或DL,例如N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨酸,或非立体异 构体例如N-(O-乙酰水杨基)-甘氨酸,饱和或不饱和的,直链或支链 或环的形式,作为游离酸、盐、偏盐、内酯、酰胺或酯形式。如果结 构太复杂而不能用上述的通用结构覆盖时,将会仅通过化学名来描述 N-(O-乙酰水杨基)氨基酸。
[0031]下面是代表性的N-(O-乙酰水杨基)氨基酸-N-(O-乙酰 水杨基)-丙氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-精氨酸;N、N′-二(O-乙酰水杨 基)-精氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-天冬酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-门冬 氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-半胱氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-甘氨酸、N-(O- 乙酰水杨基)-谷氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酰胺、N-(O-乙酰水杨 基)-组氨酸;N、N′-二(O-乙酰水杨基)-组氨酸、N-(O-乙酰水杨基)- 异亮氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-亮氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-赖氨酸;N、 N′-二(O-乙酰水杨基)-赖氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-甲硫氨酸、N-(O- 乙酰水杨基)-苯丙氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酸、N-(O-乙酰水杨 基)-丝氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-苏氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-色氨酸; N、N′-二(O-乙酰水杨基)-色氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-酪氨酸、N-(O- 乙酰水杨基)-缬氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-β-丙氨酸、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-氨基丁酸、N-(O-乙酰水杨基)-β-氨基异丁酸、N-(O-乙酰水 杨基)-瓜氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-多巴(3,4-二羟苯基丙氨酸)、N-(O- 乙酰水杨基)-高半胱氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-高丝氨酸、N-(O-乙酰 水杨基)-乌氨酸;N、N′-二(O-乙酰水杨基)-鸟氨酸、N-(O-乙酰水杨 基)-苯甘氨酸和N-(O-乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨酸,及它们的混合 物和组合。(5)N-(O-乙酰水杨基)-肽
[0032]N-(O-乙酰水杨基)-肽优选是通过一个或多个酰胺键化学 连接的三聚体或其他低聚体化合物,是在O-乙酰水杨基和二肽或其他 低聚肽的氨基之间形成的。低聚肽通常包含2到10个氨基酸单元。但 是,优选的N-(O-乙酰水杨基)-肽是由1个O-乙酰水杨酰基和二肽通 过酰胺键形成的三聚体化合物。N-(O-乙酰水杨基)-二肽可以用下列的 通用结构表示:R1CHNHR2CO NHCHR1COR3
其中R1独立地是H、具有1到14个碳原子的烷基、芳烷基或芳基, 可以带有OH、SH、SCH3、NH2、CONH2、NHCONH2、NHC(=NH)NH2、咪唑、 吡咯烷或其他杂环基;R2是O-乙酰水杨基,用CH3COOC6H4CO表示;R3 是NH2、OR4;R4是H、具有1到14个碳原子的烷基、芳烷基或芳基; 与任意碳原子连接的H可以被I、F、Cl、Br、OH或具有1到9个碳原 子的烷氧基所取代。
[0033]N-(O-乙酰水杨基)-肽可以是立体异构体例如D、L或DL, 例如N-(O-乙酰水杨基)-L-Tyr-L-Tyr或非立体异构体例如N-(O-乙酰 水杨基)-Gly-Gly。在一般所知的氨基酸中,脯氨酸不能用上述的通用 结构表示,因为α氨基是杂环吡咯烷环的一部分。因此,N-(O-乙酰水 杨基)-脯氨酸肽只能用名称来表示。N-(O-乙酰水杨基)-肽可以是饱和 或不饱和的,直链或支链或环的形式,作为游离酸、盐、偏盐、内酯、 酰胺或酯形式。许多N-(O-乙酰水杨基)-低聚肽只能用它们的化学名 来表示,因为它们不能通过上述的通用结构表示。
[0034]下列是代表性的N-(O-乙酰水杨基)-二肽-N-(O-乙酰水 杨基)-京都啡肽(Tyr-Arg)、N-(O-乙酰水杨基)-鹅肌肽(β -Ala-1-N-Me-His)、N-(O-乙酰水杨基)-β-Ala-Lys、N-(O-乙酰水杨 基)-Asp-Glu、N-(O-乙酰水杨基)-肌肽(β-Ala-His)、N-(O-乙酰水 杨基)-Gly-Gln、N-(O-乙酰水杨基)-γ-D-Glu-Gly、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-Glu-Val、N-(O-乙酰水杨基)-γ-Glu-Ile、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-Glu-Leu、N-(O-乙酰水杨基)-γ-Glu-Met、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-Glu-Phe、N-(O-乙酰水杨基)-γ-Glu-Ala、N-(O-乙酰水杨 基)-γ-Glu-Tyr、N-(O-乙酰水杨基)-γ-Glu-Phe、N-(O-乙酰水杨 基)-Leu-Leu、N-(O-乙酰水杨基)-蛇肉肽(β-Ala-2-Me-His)、N-(O- 乙酰水杨基)-Met-Phe、N-(O-乙酰水杨基)-Ser-Tyr-NH2、N-(O-乙酰 水杨基)-Tyr-Pro-NH2,及它们的混合物和组合。
[0035]下列是代表性的N-(O-乙酰水杨基)-三肽-N-(O-乙酰水 杨基)-法氏囊肽(Lys-His-Gly-NH2)、N-(O-乙酰水杨 基)-D-Phe-Phe-Gly;N-(O-乙酰水杨基)-diprotin A(Ile-Pro-Ile)、 N-(O-乙酰水杨基)-谷胱甘肽(Y-Glu-Cys-Gly)、N-(O-乙酰水杨 基)-pGlu-Glu-Pro-NH2、N-(O-乙酰水杨基)-Lys-Trp-Lys、N-(O-乙酰 水杨基)-Lys-Tyr-Lys、N-(O-乙酰水杨基)-视晶酸、N-(O-乙酰水杨 基)-norophthalmic acid(γ-Glu-Ala-Gly)、N-(O-乙酰水杨基)-高 谷胱甘肽(二-γ-Glu-Cys-二-β-Ala)、N-(O-乙酰水杨 基)-Met-Leu-Phe、N-(O-乙酰水杨基)-Tyr-Gly-Gly、N-(O-乙酰水杨 基)-Pro-Leu-Gly-NH2,及它们的混合物和组合。
[0036]下列是代表性的N-(O-乙酰水杨基)-低聚肽-N-(O-乙酰 水杨基)-Lys-Lys-Gly-Glu、N-(O-乙酰水杨基)-Arg-Pro-Lys-Pro、 N-(O-乙酰水杨基)-Gly-Gly-Phe-Leu、N-(O-乙酰水杨 基)-Arg-Gly-Asp-Ser、N-(O-乙酰水杨基)-Arg-Gly-Glu-Ser、N-(O- 乙酰水杨基)-Met-Leu-Phe-Phe、N-(O-乙酰水杨 基)-Val-Ala-Pro-Gly、N-(O-乙酰水杨基)-Val-Gly-Ser-GIu、N-(O- 乙酰水杨基)-Ala-Pro-Gly-Trp-NH2、N-(O-乙酰水杨基)-Gly-Gly- Phe-Met-NH2、N-(O-乙酰水杨基)-内啡肽1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)、 N-(O-乙酰水杨基)-内啡肽2(Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2)、N-(O-乙酰水杨 基)-吗啡感受素(Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2)、N-(O-乙酰水杨基)-外啡肽 C(Tyr-Pro-Ile-Ser-Leu)、N-(O-乙酰水杨基)-pyroGlu-Glu- Asp-Ser-Gly、N-(O-乙酰水杨基)-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu、N-(O-乙 酰水杨基)-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met、N-(O-乙酰水杨 基)-pyroGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys、N-(O-乙酰水杨基)-Arg- Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu、N-(O-乙酰水杨基)-Val-Gly-Val-Ala-Pro- Gly、N-(O-乙酰水杨基)-Tyr-Pro-Ile-Ser-Leu、N-(O-乙酰水杨 基)-Arg-Lys-Arg-Ala-Arg-Lys-Glu、N-(O-乙酰水杨基)-肯普肽 (Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly)、N-(O-乙酰水杨基)-Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-Arg、N-(O-乙酰水杨基)-Met-Glu-His-Phe-Arg- Trp-Gly、N-(O-乙酰水杨基)-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe、N-(O- 乙酰水杨基)-β-酪啡肽(Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile)、N-(O-乙 酰水杨基)-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe、N-(O-乙酰水杨 基)-Met-Gln-Met-Lys-Lys-Val-Leu-Asp-Ser、N-(O-乙酰水杨 基)-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg、N-(O-乙酰水杨 基)-Ile-Ala-Arg-Arg-His-Pro-Tyr-Phe-Leu、N-(O-乙酰水杨 基)-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2、N-(O-乙酰水杨 基)-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2、N-(O-乙酰水杨 基)-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2,及它们的混合物和 组合。(6)相关的(O-乙酰水杨基)-衍生物
[0037]相关的衍生物包括:O-(O-乙酰水杨基)-氨基酸;N,O-二 (O-乙酰水杨基)-氨基酸;N,O,O-三(O-乙酰水杨基)-氨基酸;S-(O- 乙酰水杨基)-氨基酸;N,S-二(O-乙酰水杨基)-氨基酸;O,S-二(O-乙 酰水杨基)-氨基酸,优选是来自具有羟基或巯基的氨基酸。其他(O- 乙酰水杨基)-衍生物包括:N-(O-乙酰水杨基)-氨基-低聚糖;N-(O- 乙酰水杨基)-低聚-氨基糖;N,O-二(O-乙酰水杨基)-氨基-低聚糖;和 N,O-二(O-乙酰水杨基)-低聚-氨基糖。在氨基-低聚糖和低聚氨基糖 中,O-乙酰水杨基可以与氨基和/或羟基连接。上述氨基酸的例子包括 丝氨酸、高丝氨酸、3-苯基丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、4-羟苯基甘氨 酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和多巴。
[0038]下列是代表性的(O-乙酰水杨基)氨基酸衍生物-S-(O-乙 酰水杨基)-半胱氨酸;N,S-二(O-乙酰水杨基)-半胱氨酸;S-(O-乙酰 水杨基)-高半胱氨酸;N,S-二(O-乙酰水杨基)-高半胱氨酸;O-(O-乙 酰水杨基)-4-羟苯基甘氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨 酸;O-(O-乙酰水杨基)-丝氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-丝氨酸;O-(O- 乙酰水杨基)-高丝氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-高丝氨酸;O-(O-乙 酰水杨基)-3-苯基丝氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸; O-(O-乙酰水杨基)-苏氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-苏氨酸、O-(O- 乙酰水杨基)-酪氨酸;N,O-二(O-乙酰水杨基)-酪氨酸、O-(O-乙酰水 杨基)-多巴;O,O-二(O-乙酰水杨基)-多巴;N,O-二(O-乙酰水杨基)- 多巴和N,O,O-三(O-乙酰水杨基)-多巴;及它们的混合物和组合。
[0039]实施方案中氨基糖、氨基酸和肽的O-乙酰水杨基衍生物 具有与阿司匹林类似的药学和治疗作用的优点,但是没有有害作用例 如胃肠道出血。该药学和治疗作用包括镇痛、抗炎和退热作用,以及 对心血管系统的保护作用。
[0040]根据优选的实施方案,提供一种组合物,包含至少一种以 治疗有效量存在的选自氨基糖、氨基酸和肽的O-乙酰水杨基衍生物、 它们的游离酸、酯、酰胺、内酯或盐的形式和药学可接受的载体,用 于局部和系统治疗与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病症。
[0041]在一个实施方案中,该组合物可以包含O-乙酰水杨酸(阿 司匹林)和O-乙酰水杨基衍生物,例如包含葡糖胺或碱性氨基酸例如 精氨酸、乌氨酸或赖氨酸的O-乙酰水杨基氨基糖衍生物。该组合物也 可以包含O-乙酰水杨基衍生化合物的混合物,存在或不存在阿司匹 林。在一个优选的实施方案中,一种组合物可以包含一种O-乙酰水杨 基衍生化合物,而不存在阿司匹林或其他的O-乙酰水杨基衍生化合 物。
[0042]在另一个实施方案中,该组合物还包含可以同时或按顺序 施用的化妆品、药物或其他试剂。这些试剂包括羟酸、酸和相关的 化合物;苯基α酰氧基链烷酸及其衍生物;N-乙酰基-醛糖胺、N-乙酰 基氨基酸和相关的N-乙酰基化合物;局部镇痛剂和麻醉剂;抗痤疮剂; 抗菌剂;抗酵母剂、抗真菌剂;抗病毒剂;去头屑剂;抗皮炎剂;抗 组胺剂;止痒剂;止吐剂;抗晕动病剂;抗炎剂;抗过度角化剂;止 汗剂;抗牛皮癣剂;抗皮脂溢剂;毛发调理剂和毛发治疗剂;抗老化 和抗皱纹剂;防晒和遮光剂;皮肤亮化剂;脱色素剂;收敛剂;清洁 剂;鸡眼、骨痂和疣去除剂;局部用心血管剂;维生素;皮质激素; 鞣剂;激素;类视色素;龈疾病或口腔护理剂。
[0043]可以掺入到包含O-乙酰水杨基衍生物的组合物中产生增 效或协同作用的化妆品、药物和其他试剂包括:阿巴卡韦、醋丁洛尔、 扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰唑胺、醋羟胺酸、N-乙酰-半胱氨酸、N- 乙酰-葡糖胺、N-乙酰-谷氨酰胺、N-乙酰-赖氨酸、N-乙酰-鸟氨酸、 N-乙酰-脯氨酰胺、N-乙酰-脯氨酸、乙酰水杨酸、阿昔曲丁、阿氯米 松、阿伐斯汀、actiq、阿昔洛韦、阿达帕林、阿德福韦二匹伏酯、阿 糖胞苷、沙丁胺醇、阿夫唑嗪、别嘌呤醇、奥昔嘌醇、阿莫曲坦、阿 普唑仑、阿普洛尔、醋酸、氯化铝、水合氯化铝、氢氧化铝、金刚 烷胺、阿米洛利、氨基吖啶、氨基苯甲酸(PABA)、氨基己酸、氨基水 杨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫卡嗪、酚喹、阿莫罗芬、 阿莫沙平、苯丙胺、氨苄西林、阿那格雷、阿那曲唑、蒽林、阿扑吗 啡、阿瑞匹坦、熊果苷、阿立哌唑、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、 atazanavir、阿替洛尔、阿托西汀、阿托品、硫唑嘌呤、壬二酸、氮 卓斯汀、阿奇霉素、杆菌肽、二丙酸倍氯米松、贝美格、贝那普利、 苄氟噻嗪、苯佐卡因、苯佐那酯、二苯甲酮、过氧苯甲酰、苯扎托品、 苄普地尔、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、溴莫尼定、溴苯那敏、 布比卡因、丁丙诺啡、丁氨苯丙酮、布立胺、布替萘芬、布康唑、 卡麦角林、咖啡酸、咖啡因、卡泊三烯、樟脑、坎地沙坦、辣椒辣素、 卡马西平、过氧化氢脲、头孢托仑、头孢吡肟、头孢泊肟、塞来考昔、 西替利嗪、西维美林、壳聚糖、氯氮卓、氯己定、氯喹、氯噻嗪、氯 二甲酚、氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、环吡酮、西洛他唑、西米替 丁、cinacalcet、环丙沙星、西酞普兰、柠檬酸、克拉屈滨、克拉霉 素、氯马斯汀、克林霉素、氯碘羟喹、氯倍他索、氯米芬、可乐定、 氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、焦油、可卡因、可待因、色甘酸钠、 克罗米通、赛克力嗪、环苯扎林、环丝氨酸、阿糖胞苷、达卡巴嗪、 达福普汀、氮苯砜、达托霉素、柔红霉素、区敏、脱氢表雄酮、地 拉韦啶、地昔帕明、地氯雷他定、去氨加压素、去羟米松、地塞米松、 右美托咪定、右哌甲酯、右雷佐生、右旋苯丙胺、地西泮、双环胺、 去羟肌苷、二氢可待因、二氢吗啡、地尔硫卓、6,8-二巯基辛酸(二氢 硫辛酸)、苯海拉明、地芬诺酯、双嘧达莫、丙吡胺、多巴酚丁胺、多 非利特、多拉司琼、多萘哌齐、多巴酯、多巴酰胺、多巴胺、多佐胺、 多塞平、多柔比星、多西环素、多西拉敏、doxypin、度洛西汀、达克 罗宁、益康唑、依氟乌氨酸、依立曲坦、恩曲他滨、依那普利、麻黄 碱、肾上腺素、麻黄宁、表柔比星、依替巴肽、麦角胺、红霉素、依 那普仑、艾司洛尔、艾美拉唑、艾司唑仑、雌二醇、依他尼酸、炔雌 醇、依替卡因、依托米酯、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、 阿魏酸、非索非那定、氟卡尼、氟康唑、氟胞嘧啶、氟轻松、醋酸氟 轻松、5-氟尿嘧啶、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、福莫特 罗、呋塞米、galactarolactone、半乳糖酸、半乳糖酸内酯、加兰他 敏、加替沙星、吉非替尼、吉西他滨、吉米沙星、乙酰葡萄糖内酯、 葡糖酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、羟乙酸、灰黄霉素、 愈创甘油醚、胍乙啶、N-鸟嘌呤基组胺、氟哌啶醇、卤普罗近、己雷 琐辛、后马托品、胡莫柳酯、肼屈嗪、氢氯噻嗪、氢化可的松、氢化 可的松21-醋酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、氢化可的松17-戊酸酯、 过氧化氢、氢吗啡酮、氢醌、氢醌单醚、羟嗪、茛菪碱、次黄嘌呤、 布洛芬、鱼石脂、伊达比星、伊马替尼、丙米嗪、密喹莫特、印地那 韦、吲哚美辛、依贝沙坦、伊立替康、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上 腺素、伊曲康唑、卡那霉素、氯胺酮、酮色林、酮康唑、酮洛芬、酮 替芬、曲酸、拉贝洛尔、乳酸、乳糖酸、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索 拉唑、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、左沙丁胺醇、左氧氟沙星、利多卡因、 利奈唑胺、洛贝林、洛哌丁胺、氯沙坦、洛沙平、麦角酸二乙基胺、 磺胺米隆、苹果酸、麦芽糖酸、扁桃酸、马普替林、甲苯达唑、美卡 拉明、美克洛嗪、甲氯环素、美金刚、薄荷醇、哌替啶、甲哌卡因、 巯嘌呤、麦斯卡林、3-甲基肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、间羟胺、 二甲双胍、美沙酮、去氧麻黄碱、甲氨蝶呤、甲氧明、甲基多巴酯、 甲基多巴酰胺、3,4-亚甲基二氧去氧麻黄碱、甲基乳酸、烟酸甲酯、 哌甲酯、水杨酸甲酯、甲硫米特、美托拉宗、美托洛尔、甲硝唑、美 西律、咪康唑、咪达唑仑、米多君、美格鲁特、米诺环素、米诺地尔、 米氮平、米托蒽醌、莫昔普利拉、吗茚酮、莫诺苯宗、吗啡、莫西沙 星、莫索尼定、莫匹罗星、纳多洛尔、萘替芬、纳布啡、纳美芬、纳 洛酮、萘普生、萘法唑酮、那非那韦、新霉素、奈韦拉平、尼卡地平、 尼古丁、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼扎地平、去甲肾上腺素、 制霉菌素、奥克巴胺、奥曲肽、甲氧肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氧氟 沙星、奥氮平、奥美沙坦、奥洛他定、奥美拉唑、昂丹司琼、奥昔康 唑、氧化震颤素、羟苯甲酮、奥昔布宁、羟考酮、羟甲唑啉、二甲氨 苯酸辛酯、帕洛诺司琼、泛酸、泛酰内酯、帕罗西汀、匹莫林、喷昔 洛韦、青霉胺、青霉素、喷他佐辛、戊巴比妥、喷司他汀、己酮可可 碱、培高力特、培哚普利、扑灭司林、苯环利定、苯乙肼、非尼拉敏、 芬美曲嗪、苯巴比妥、苯酚、酚苄明、酚妥拉明、苯福林、苯丙醇胺、 苯妥英、毒扁豆碱、毛果芸香碱、匹莫齐特、吲哚洛尔、吡咯列酮、 匹哌玛嗪、胡椒基丁醚、哌伦西平、普达非洛、鬼臼树脂、聚维酮碘、 普拉克索、丙吗卡因、哌唑嗪、泼尼松、普瑞特罗、丙胺卡因、普鲁 卡因酰胺、普鲁卡因、丙卡巴肼、丙嗪、异丙嗪、丙酸异丙嗪、普罗 帕酮、右丙氧芬、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、普罗替林、伪麻黄碱、除 虫菊素、吡拉明、乙胺嘧啶、喹硫平、喹那普利、喹乙宗、奎尼丁、 奎奴普丁、雷贝拉唑、利舍平、间苯二酚、视黄醛、13-顺式视黄酸、 视黄酸、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄酸棕榈酸酯、利巴韦林、核糖 酸、核糖酸内酯、利福平、利福喷汀、利福西明、利鲁唑、金刚乙胺、 利塞膦酸、利培酮、利托君、利凡斯的明、利扎曲坦、罗匹尼罗、罗 哌卡因、水杨酰胺、水杨酸、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、二硫 化硒、5-羟色胺、舍吲哚、舍曲林、贝岩沥青、西布曲明、昔多芬、 索他洛尔、链霉素、士的宁、硫康唑、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺溴二 甲嘧啶、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺地 索辛、磺胺多辛、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺甲唑、磺胺甲噁唑、磺胺、 磺胺吡嗪、磺胺吡啶、柳氮磺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺噻唑、磺胺异 噁唑、硫磺、他达那非、坦洛新、酒石酸、他扎罗汀、tegaserol、泰 利霉素、替米沙坦、替末唑胺、替诺福韦、特拉唑嗪、特比萘芬、特 布他林、特康唑、特非那定、丁卡因、四环素、四氢苯甲唑林、可可 碱、茶碱、噻苯达唑、硫辛酸(lipoic acid)、硫利达嗪、替沃噻吨、 麝香草酚、噻加宾、噻吗洛尔、替硝唑、塞康唑、替罗非班、替扎尼 定、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托萘酯、托特罗定、 曲马多、反苯环丙胺、曲唑酮、曲安奈德、去炎松、己曲安奈德、氨 苯蝶啶、三唑仑、三氯生、三氟丙嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那 敏、曲普利啶、氨丁三醇、托品酸、酪胺、十一碳酸、尿素、尿刊酸、 熊去氧胆酸、伐地那非、文拉法辛、维拉帕米、醋酸维生素E、伏立 康唑、华法林、木焦油、黄嘌呤、扎鲁司特、扎来普隆、吡硫辛、齐 拉西酮、佐米曲坦、佐吡坦。
[0044]包含O-乙酰水杨基衍生物的组合物可以配制成溶液、凝 胶、洗剂、乳膏、软膏、洗发剂、喷雾剂、贴剂、粉末、面罩、漱口 剂或洗涤剂、阴道凝胶剂或制剂,或者其他可接受的形式,用于皮肤、 指甲、毛发、口腔粘膜、阴道或肛门粘膜、口腔或牙龈
[0045]为制备溶液组合物,可以将实施方案中的至少一种O-乙 酰水杨基衍生物溶解于水、乙醇、丙二醇、丁二醇和/或其他局部可接 受的载体制成的溶液中。单个O-乙酰水杨基衍生物的浓度或包含不止 一种O-乙酰水杨基衍生物的组合物中所有O-乙酰水杨基衍生物的总 浓度可以是占总组合物的0.01到99.9%重量,优选的浓度是占总组合 物的约0.1到约50%重量,更优选的浓度是占总组合物的约0.5到约 25%重量。
[0046]为制备洗剂、乳膏或软膏形式的局部用组合物,可以首先 将O-乙酰水杨基衍生物溶解于水、乙醇、丙二醇和/或其他载体中, 将这样得到的溶液与需要的基质或药学可接受的载体混合,以制备洗 剂、乳膏或软膏。O-乙酰水杨基衍生物的浓度可以与上述相同。
[0047]也可以将局部用组合物配制成凝胶或洗发剂的形式。制备 典型的凝胶组合物包括,将胶凝剂例如壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤 维素、聚乙烯醇、polyquatemiums、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、卡泊姆或草酸铵加入到包含O-乙酰水杨基衍生 物的溶液中。胶凝剂的优选浓度可以是占总组合物的约0.1到约4%重 量。在制备洗发剂时,可以首先将O-乙酰水杨基衍生物溶解于水或丙 二醇中,将这样得到的溶液与洗发剂基质混合。在凝胶或洗发剂形式 中使用的O-乙酰水杨基衍生物地浓度可以与上述相同。
[0048]为制备增效或协同作用的局部用组合组合物,通过将试剂 溶解或混合到该制剂中可以将化妆品、药物或其他试剂掺入到上述的 任一组合物中。递送O-乙酰水杨基衍生物的其他形式的组合物是本领 域技术人员很容易即可混合、制备或配制的。
[0049]为了系统使用,可以将O-乙酰水杨基衍生物配制成用于 口服或胃肠外注射。在口服制剂中,可以将O-乙酰水杨基衍生物配制 成片剂或者与或不与明胶粉末混合的明胶胶囊。每个片剂或胶囊可以 包含约10到约300mg的O-乙酰水杨基衍生物。例如,1和0号Lilly 明胶胶囊分别包含约10Omg和150mg的N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨 酸乙酯粉末。以相同的方式,1和0号Lilly明胶胶囊分别包含约130 mg和200mg的N-(O-乙酰水杨基)-D-4-羟苯基甘氨酸乙酯粉末。对于 胃肠外注射,可以在无菌条件制备O-乙酰水杨基衍生物,通常在水、 丙二醇和/或其他药学可接受的载体中浓度为约1到约10%。
[0050]实施方案中包含O-乙酰水杨基衍生物的组合物可以局部 或系统施用于需要的人类患者,用于预防或治疗化妆病症、皮肤病症 或与神经、血管、肌肉血管或皮肤系统有关的疾病。
[0051]为了局部使用,根据制备部分制备的包含O-乙酰水杨基 衍生物的组合物可以每日1到3次,优选每日2次局部应用于与病症 或疾病有关的损害或皮肤位点上。继续局部应用,直至根除或基本改 善了病症或疾病。治疗期取决于病症或疾病的情况或严重度,也取决 于患者个体。与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病症或疾病 包括疼痛、瘙痒症、炎症、红斑、皮炎、痤疮、湿疹、重度干性皮肤、 鱼鳞病、骨痂、角化病、过度角化病症、老年斑、牛皮癣、皱纹和光 老化皮肤。已经发现,本发明的包含O-乙酰水杨基衍生物的组合物对 于局部预防或治疗各种神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病症 是有益或有效的。例如,患重度干性皮肤(鱼鳞病)的人类患者局部应 用含N-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺(5%)的亲水软膏,每日2次,共2周。 在2周治疗结束时,原来厚厚和鳞状的皮肤变得光滑,通过医学评价 显示出皮肤改善了75%。
[0052]对于系统施用,根据制备部分制备的包含O-乙酰水杨基 衍生物的组合物可以通过注射、输注或口腔摄取来施用,优选的途径 是口服。包含O-乙酰水杨基衍生物的组合物可以每日口服1到3次, 优选2次,用于预防或治疗与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关 的病症或疾病。继续口服,直至根除或基本改善了病症或疾病。
[0053]我们已经发现,系统性施用包含O-乙酰水杨基衍生物的 组合物对于预防或治疗与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病 症或疾病是治疗有益或有效的。这些病症或疾病包括疼痛、瘙痒症、 炎症、红斑、皮炎、湿疹、痴呆、关节痛或肿胀和关节炎。例如,某 一人类患者双膝患骨关节炎已经4年,当走路时有疼痛症状,而在休 息时疼痛强度为中等到重度。用非甾体抗炎剂例如萘普生和布洛芬没 有改善症状,但是每日口服10-30mg泼尼松则有不完全的缓解。患者 在几年前口服了阿司匹林,但是在口服阿司匹林后发生了急性胃肠道 出血。该患者口服剂量为100mg的N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨酸乙酯。 在该剂量下,只有可忽略不计的不舒适感或有害反应,对膝盖疼痛的 缓解是有限的。当口服剂量提高到1g时,在口服后2个半小时后膝盖 疼痛消失。患者进行高强度的体力活动,但整天都没有感到膝盖疼痛。 口服剂量为1g的N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨酸乙酯只有可忽略不计 的不舒适感或有害反应。上述结果表明,口服O-乙酰水杨基氨基酸对 于治疗与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病症是治疗有效的。
[0054]在本文所述的化合物中,优选的O-乙酰水杨基衍生物包 括:N-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-甘露糖胺、N-(O- 乙酰水杨基)-半乳糖胺、N-(O-乙酰水杨基)-葡糖胺、N-(O-乙酰水杨 基)-甘氨酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-酪氨酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)- 脯氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-脯氨酸乙 酯、N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酰胺、N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酸、N-(O- 乙酰水杨基)-谷氨酸二乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-精氨酸、N-(O-乙酰 水杨基)-4-羟苯基甘氨酸乙酯;N,O-二(O-乙酰水杨基)-4-羟苯基甘氨 酸乙酯、N-(O-乙酰水杨基)-3-苯基丝氨酸;N-(O-乙酰水杨基)-3-苯 基丝氨酸乙酯;N-(O-乙酰水杨基)-赖氨酸、N-(O-乙酰水杨基)-鸟氨 酸,及它们的混合物和组合。口服这些代表性的化合物对于缓解由关 节炎或其他病症导致的关节疼痛或炎症是有效和有益的。
[0055]下面的实施例是说明性的,而不是限制本发明的方法和组 合物。在治疗中通常会遇到的和对本领域技术人员显而易见的对各种 条件和参数的其他适当改变和调整也在实施方案的精神和范围内。实施例1
[0056]将N-(O-乙酰水杨基)-D-葡糖胺5g溶解于热的丙二醇 35ml中,将这样制备的溶液与亲水软膏或水包油乳膏(60g)混合。 这样制备的乳膏或洗剂组合物pH为4.6,并包含5%N-(O-乙酰水杨 基)-D-葡糖胺。
[0057]73岁的右腿患有瘙痒性湿疹的男性患者局部施用上述的 5%N-(O-乙酰水杨基)-D-葡糖胺乳膏。在局部施用后约5分钟瘙痒消 退。通过治疗性评价判断,对瘙痒的立即缓解具有75%的有效性。结 果表明N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖对于局部治疗与神经、血管、肌肉 骨骼或皮肤系统有关的病症是治疗有益或有效的。实施例2
[0058]将N-(O-乙酰水杨基)-甘氨酸乙酯5g溶解于95ml溶 液中,该溶液是有70份体积的乙醇和30份体积的丙二醇制成的。这 样制备的溶液pH为5.3,包含5%N-(O-乙酰水杨基)-甘氨酸乙酯,对 于局部治疗炎症和与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病症是 治疗有益或有效的。实施例3
[0059]将N-(O-乙酰水杨基)-甘氨酸乙酯5g溶解于热的丙二 醇35ml中,将这样制备的溶液与亲水软膏或水包油乳膏(60g)混合。 这样制备的乳膏或洗剂组合物pH为4.4,并包含5%N-(O-乙酰水杨 基)-甘氨酸乙酯。
[0060]73岁的左腿患有湿疹的男性患者局部施用上述的5% N-(O-乙酰水杨基)-甘氨酸乙酯乳膏。在局部施用后约5分钟瘙痒消 退。通过治疗性评价判断,对瘙痒的立即缓解具有75%的有效性。结 果表明N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸酯对于局部治疗与神经、血管、肌 肉骨骼或皮肤系统有关的病症是治疗有益或有效的。实施例4
[0061]将N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨酸乙酯5g溶解于95ml 溶液中,该溶液是有70份体积的乙醇和30份体积的丙二醇制成的。 这样制备的溶液pH为3.6,包含5%N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨酸乙酯, 对于局部治疗疼痛、炎症和与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关 的疾病是治疗有益或有效的。实施例5
[0062]将N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨酸乙酯5g溶解于热的丙 二醇35ml中,将这样制备的溶液与亲水软膏或水包油乳膏(60g)混 合。这样制备的乳膏或洗剂组合物pH为3.0,并包含5%N-(O-乙酰 水杨基)-L-酪氨酸乙酯。
[0063]73岁的左大腿患有瘙痒性湿疹的男性患者局部施用上述 的5%N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨酸乙酯乳膏。在局部施用后约5分钟 瘙痒消退。通过治疗性评价判断,对瘙痒的立即缓解具有75%的有效 性。结果表明N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸酯对于局部治疗与神经、血 管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病症是治疗有益或有效的。实施例6
[0064]将N-(O-乙酰水杨基)-L-脯氨酸5g溶解于95ml溶液 中,该溶液是有70份体积的乙醇和30份体积的热的丙二醇制成的。 这样制备的溶液pH为2.2,包含5%N-(O-乙酰水杨基)-L-脯氨酸,对 于局部治疗瘙痒、炎症和与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的 疾病是治疗有益或有效的。实施例7
[0065]将N-(O-乙酰水杨基)-L-脯氨酸5g溶解于热的丙二醇 35ml中,将这样制备的溶液与亲水软膏或水包油乳膏(60g)混合。 这样制备的乳膏或洗剂组合物pH为2.5,并包含5%N-(O-乙酰水杨 基)-L-脯氨酸。
[0066]73岁的左手背患有瘙痒性湿疹的男性患者局部施用上述 的5%N-(O-乙酰水杨基)-L-脯氨酸乳膏。在局部施用后约5分钟瘙痒 消退。通过治疗性评价判断,对瘙痒的立即缓解具有100%的有效性。 结果表明N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸对于局部治疗与神经、血管、肌 肉骨骼或皮肤系统有关的病症是治疗有益或有效的。实施例8
[0067]将N-(O-乙酰水杨基)-D-4-羟苯基甘氨酸乙酯5g溶解 于热的丙二醇35ml中,将这样制备的软糊剂与亲水软膏或水包油乳 膏(60g)混合。这样制备的乳膏或洗剂组合物pH为3.1,并包含5% N-(O-乙酰水杨基)-D-4-羟苯基甘氨酸乙酯,对于局部治疗重度干性皮 肤、炎症和与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的疾病是治疗有 益或有效的。实施例9
[0068]34岁的患有X-性联鱼鳞癣的重度干性皮肤病症并具有厚 厚的和粘着性鳞癣的男性患者局部使用如实施例1制备的5%N-(O- 乙酰水杨基)-D-葡糖胺乳膏,每日2次,共2周。在2周结束后,在 治疗区粘着性鳞癣减少,治疗的皮肤变得光滑。通过临床评价判断, 改善性为75%。实施例10
[0069]83岁体重90kg的男性患者有4年的双膝骨关节炎史, 骨关节炎是通过X-ray和MRI证实的,显示关节间隙减小。一直存在 走路和休息时疼痛,以及触诊时触痛的症状,强度从中等到重度不等。 非甾体抗炎剂例如萘普生和布洛芬不能缓解该症状,但每日口服 10-30mg的泼尼松可以不完全地缓解。
[0070]该患者施用N-(O-乙酰水杨基)-L-酪氨酸乙酯,早晨口服 剂量10mg,下午为100mg。在该剂量下只有可忽略不计的不舒适感 或有害反应,对膝盖疼痛的缓解有限。当口服剂量提高到1g时,在口 服两个半小时后膝盖疼痛消退。在接下来的10小时患者进行高强度体 力活动,包括农业收工劳动,包括在池塘岸上下攀爬从根部水平割蒲 菜杂草,并用手攀爬池塘岸至地表水平。其他体力劳动包括数次安装 和拆卸农用拖拉机,其中该农用拖拉机拖着一部装有蒲菜杂草的拖车 至垃圾堆积场。在一整天和入夜后,所存在的膝盖疼痛或膝盖功能受 损可忽略不计。在次日早晨没有再出现不舒适感。患者施用的口服剂 量为0.5g,接着在12小时内不完全地缓解了膝盖的不舒适感。当口 服剂量升高到0.7g时,对膝盖的不舒适感有明显但不完全的缓解。
[0071]本文所述的O-乙酰水杨基衍生物最优选N-(O-乙酰水杨 基)-L-酪氨酸乙酯的每日口服剂量可以是约5到约30mg/kg,优选约 7到约20mg/kg,最优选约10到约15mg/kg体重。
[0072]上述结果表明,N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸对于系统治疗 疼痛、炎症和与神经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的疾病是治疗 有益或有效的。实施例11
[0073]将N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酸二乙酯5g溶解于热的丙 二醇35ml中,将这样制备的溶液与亲水软膏或水包油乳膏60g混合。 这样制备的乳膏或洗剂组合物pH为5.2,并包含5%N-(O-乙酰水杨 基)-谷氨酸二乙酯。
[0074]73岁的右腿患有强烈瘙痒的湿疹的男性患者皮肤损害局 部施用上述的5%N-(O-乙酰水杨基)-谷氨酸二酯乳膏。在局部施用后 约5分钟瘙痒消退。通过治疗性评价判断,对瘙痒的立即缓解具有100% 的有效性。结果表明N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸酯对于局部治疗与神 经、血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病症是治疗有益或有效的。实施例12
[0075]将N-(O-乙酰水杨基)-D-半乳糖胺5g溶解于热的丙二 醇35ml中,将这样制备的溶液与亲水软膏或水包油乳膏(60g)混合。 这样制备的乳膏或洗剂组合物pH为3.9,并包含5%N-(O-乙酰水杨 基)-D-半乳糖胺。
[0076]73岁的右腿患有瘙痒性湿疹的男性患者局部施用上述的 5%N-(O-乙酰水杨基)-D-半乳糖胺乳膏。在局部施用后约5分钟瘙痒 消退。通过治疗性评价判断,对瘙痒的立即缓解具有90%的有效性。 结果表明N-(O-乙酰水杨基)-氨基糖对于局部治疗与神经、血管、肌 肉骨骼或皮肤系统有关的病症是治疗有益或有效的。实施例13
[0077]将N-(O-乙酰水杨基)-L-脯氨酸甲酯5g溶解于热的丙二 醇35ml中,将这样制备的溶液与亲水软膏或水包油乳膏(60g)混合。 这样制备的乳膏或洗剂组合物pH为4.9,并包含5%N-(O-乙酰水杨 基)-L-脯氨酸甲酯。
[0078]73岁的左腿患有瘙痒性湿疹的男性患者局部施用上述的 5%N-(O-乙酰水杨基)-L-脯氨酸甲酯乳膏。在局部施用后约2到3分 钟瘙痒消退。通过治疗性评价判断,对瘙痒的立即缓解具有90%的有 效性。结果表明N-(O-乙酰水杨基)-氨基酸酯对于局部治疗与神经、 血管、肌肉骨骼或皮肤系统有关的病症是治疗有益或有效的。
[0079]尽管参考特别优选的实施方案和实施例对本发明进行了 描述,但本领域技术人员将会意识到,可以对本发明进行各种改变而 不超出其精神和范围。本申请根据35U.S.C.§119要求2005年1月3日提交的临时 专利申请60/640,225的优先权,将其内容以整体通过参考引入本文。
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