治疗中枢神经系统障碍的取代的吗啉化合物
专利汇可以提供治疗中枢神经系统障碍的取代的吗啉化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)、(II)、(III)化合物，其中R’－Re、A、X和Z是如 说明书 所定义的，含有它们的药物组合物和它们在中枢神经系统障碍 治疗 中的用途。，下面是治疗中枢神经系统障碍的取代的吗啉化合物专利的具体信息内容。
1、式I化合物：
及其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
A是O或S；
X是芳基、杂环、苯并稠合的二环、-C1-C10烷基、-C2-C8烯基、-C5-C8 环烯基、-(CH2)nC3-C9环烷基、稠合环烷基、H、SCF3、羟基-C1-C6烷基、 -C1-C6烷氧基、-C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、-(CH2)nS-C1-C6烷基、 -(CH2)nSO2-C1-C6烷基；其中每个基团可选地被一个或多个独立选自如下 的取代基取代：-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂环、 OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、 -CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟基-C1-C6烷基、 -C1-C4烷氧基、-SCF3、SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、 -C1-C4烷基NR′R″、NR′R″，其条件是若X是苯基、取代的苯基、C1-C4 未取代的烷基、卤代C1-C4烷基、未取代的C3-C8环烷基或卤代C3-C8环烷 基，则*和@是(R，S)或(S，R)；
R1-R5独立地选自H、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烯 基、-C5-C8环烯基、-(CH2)nC3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、-O-芳基、杂环、 SO2、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、 -CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟基-C1-C6烷基、 -C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-SCF3、-C1-C6烷基-SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4 烷基、-C1-C4烷基-S-、C1-C4烷基NR′R″和NR′R″，并且若两个基团R1- R5与环连接，则可以构成苯并稠合的二环，包含与5或6元碳环稠合的 苯基或者与5或6元杂环稠合的苯基，所述杂环含有至少一个N、O或S 杂原子，其中每个基团-C1-C6烷基、芳基、-C3-C8环烷基、-C2-C8烯基、 -C5-C8环烯基、-C1-C6烷氧基、杂环可以可选地被一个或多个下列基团 取代：芳基、杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、 羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-SCF3、-C1-C6烷基SO2、-C1-C4 烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″和NR′R″；
R′和R″独立地是C1-C6烷基或H；
n是1至5；
*表示第一手性中心；
@表示第二手性中心。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-C6烷基、卤素、OH、CN、 -SC1-C6烷基、CH2OC1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基。
3、根据权利要求1的化合物，其中R1是CN或-SC1-C6烷基。
4、根据权利要求1的化合物，其中R3、R4和R5是同时都被取代 的。
5、式II化合物
及其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
R1和R6、R7和R8独立地选自H、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C8环烷基、 -C2-C6烯基、-C5-C8环烯基、-(CH2)nC3-C9环烷基、-C1-C6烷氧基、-O-芳 基、杂环、-SO2、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、OCF3、-OCHF2、-OCH2F、 -O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟基 -C1-C6烷基、-C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-SCF3、-C1-C6烷基-SO2、-C1-C4 烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″和NR′R″，其中每 个基团-C1-C6烷基、芳基、-C3-C8环烷基、-C2-C8烯基、-C5-C8环烯基、 -C1-C6烷氧基、芳基、杂环可以可选地被一个或多个下列基团取代：-C1-C6 烷基、芳基、杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、 羟基-C1-C6烷基、-C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-SCF3、-C1-C6 烷基SO2、-C1-C4烷基-S-，C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″ 和NR′R″；
R′和R″独立地是-C1-C6烷基或H；
n是1至5；
R3是H或F；
R4是H或F，不过，若R3是F，则R4不是F；
R5是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、 -(CH2)n-O-(CH2)n-、-OCF3或-SCF3；和
*表示第一手性中心；
@表示第二手性中心，其条件是若R1是甲基、-O-甲基、-O-乙基、 Cl，并且R3-R8是H，则*和@是(S，R)或(R，S)，进而若R1是-O-甲基并 且R6-R8是H、-O-甲基、Cl或甲基，则*和@是(S，R)或(R，S)。
6、根据权利要求5的化合物，其中R1是C1-C6烷基、卤素、-OH、 -CN、-SC1-C6烷基、-CH2OC1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、吡 啶基、苯基或取代的苯基。
7、根据权利要求5的化合物，其中R1是F、-C1-C6烷基或-CN。
8、根据权利要求15的化合物，其中R3、R4和R5不是同时都被取代 的。
9、式III化合物
及其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
A是O；
Z是非苯基杂芳基，选自吡啶、呋喃、噻吩、萘、萘啶、吡唑、吡 嗪、嘧啶、噻唑、_唑、异_唑、三唑、四唑；或者与含有N、O或S的杂环稠合的苯基环；其中每个杂芳基可以可选地被一个或多个独立选 自如下的取代基取代：杂环、-C3-C8环烷基、苯基、-C2-C8烯基、-C5-C8 环烯基、-(CH2)nC3-C9环烷基、-C5-C9稠合环烷基、芳基、H、-SCF3、羟 基-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-芳基、-(CH2)nS-C1-C6烷基、-C1-C6烷 基-SO2-、-(CH2)nSO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″或 NR′R″，其中任意前述基团可选地被一个或多个独立选自如下的取代基 取代：-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳基、 杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、 -CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟基-C1-C6烷基、 -SCF3、-C1-C6烷基SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、-C1-C4 烷基NR′R″和NR′R″；
X是杂环、芳基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C5-C8环烯基、苯并稠 合的二环、-C3-C8环烷基、-(CH2)nC3-C8环烷基、-C5-C9稠合环烷基、H、 -SCF3、羟基-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-(CH2)nS-C1-C6烷 基、-(CH2)nSO2-C1-C6烷基，其中每个基团可选地被一个或多个独立选自 如下的取代基取代：-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、芳基、 杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、 -CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟基-C1-C6烷基、 -SCF3、-C1-C6烷基SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、-C1-C4 烷基NR′R″和NR′R″；
R′和R″独立地是C1-C6烷基或H；
n是1至5；
*表示第一手性中心；
@表示第二手性中心。
10、根据权利要求9的化合物，其中Z是吡啶基。
11、药物组合物，包含如任意权利要求1、5和9所定义的化合物 和药学上可接受的载体。
12、在哺乳动物、包括人类中治疗选自如下的障碍或病症的方法： 去甲肾上腺素功能障碍、单一发作性或复发性重症抑郁症、精神抑郁症、 抑郁性神经症与神经症性抑郁、忧郁性抑郁，包括食欲缺乏、重量减轻、 失眠、清晨醒来或精神运动迟缓；非典型性抑郁(或反应性抑郁)，包 括食欲增加、睡眠过度、精神运动激越或过激、季节性情感障碍和小儿 抑郁；双相性精神障碍或躁狂性抑郁，例如I型双相性精神障碍、II 型双相性精神障碍和循环情感性障碍；行为障碍；破坏性行为障碍；与 精神迟缓有关的行为紊乱、孤独症和行为障碍；焦虑症，例如伴有或没 有广场恐怖的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍历史的广场恐怖、特定恐怖， 例如特定动物恐怖、社会焦虑、社会恐怖(包括社会焦虑症)、强迫观 念与行为障碍与相关的系列障碍、精神紧张性障碍，包括创伤后精神紧 张性障碍、急性精神紧张性障碍和慢性精神紧张性障碍，和泛化性焦虑 症；边缘性人格障碍；精神分裂症与其他精神病性障碍，例如精神分裂 症样障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性障碍、短暂精神病性障碍、分 担精神病性障碍、伴有妄想或幻觉的精神病性障碍、焦虑的精神病性发 作、与精神病有关的焦虑、精神病性心境障碍，例如严重的重症抑郁症； 与精神病性障碍有关的心境障碍，例如与双相性精神障碍有关的急性躁 狂和抑郁；与精神分裂症有关的心境障碍；谵妄、痴呆与遗忘和其他认 知性或神经变性障碍，例如帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、阿尔茨 海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏类型的痴呆、记忆障碍、执行功 能的丧失、血管性痴呆和其他痴呆，例如由于HIV疾病、头部创伤、帕 金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克-雅二氏病或者由于多种病因； 运动上的障碍，例如运动不能、运动障碍，包括家族性发作性运动障碍、 痉挛状态、图雷特氏综合征、斯科特综合征、PALSYS和运动不能-僵硬 综合征；锥体束外性运动障碍，例如药物治疗诱发的运动障碍，例如神 经抑制剂诱发的震颤麻痹、神经抑制性恶性综合征、神经抑制剂诱发的 急性张力障碍、神经抑制剂诱发的急性静坐不能、神经抑制剂诱发的迟 发性运动障碍和药物治疗诱发的体位震颤；成瘾障碍与脱瘾综合征、化 学品依赖与成瘾，包括对酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮杂_类、精 神作用物质、烟碱或苯巴比妥的依赖或成瘾，和行为成瘾，包括对赌博 成瘾；眼部障碍，包括青光眼与缺血性视网膜病；成瘾障碍，包括由于 酒精、烟碱和其他精神作用物质，和脱瘾综合征，适应性障碍，包括抑 郁心境、焦虑、混合型焦虑与抑郁心境、行为紊乱和混合型行为与心境 紊乱；与年龄有关的学习与精神障碍；神经性食欲缺乏；淡漠；由一般 医学条件引起的注意涣散(或其他认知)障碍，包括注意涣散症(ADD) 与注意涣散多动症(ADHD)和其被认可的亚型；神经性食欲过盛；慢性疲 劳综合征；疼痛；慢性疼痛；循环情感性障碍；抑郁，包括青春期抑郁 和未成年抑郁；纤维肌痛与其他躯体病样精神障碍，包括躯体症状化障 碍、转换性障碍、疼痛症、疑病症、身体变形性精神障碍、未分化的躯 体病样精神障碍和躯体病样NOS；失禁，包括精神紧张性失禁、真性精 神紧张性失禁和混合型失禁；泌尿障碍；早泄；吸入障碍；醉酒症，包 括酒精成瘾；躁狂；偏头痛；肥胖，包括减轻肥胖或超重患者的体重； 对抗挑衅性障碍；外周性神经病；糖尿病性神经病；疱疹后神经痛；经 前期烦躁症，包括经前期综合征和黄体晚期烦躁症；睡眠障碍，包括发 作性睡眠、失眠和遗尿；特定的发育障碍；选择性血清素再摄取抑制 (SSRI)″疲倦″综合征；和TIC障碍，包括图雷特氏病，该方法包含对需 要这类治疗的哺乳动物给予一定量的式I、II或III化合物或者如任意 权利要求1、5或9所定义的化合物。
13、在有需要的哺乳动物中治疗注意涣散多动症、泌尿障碍、疼痛、 早泄或纤维肌痛的方法，该方法包含对有需要的哺乳动物给予治疗有效 量的如任意权利要求1、5或9所定义的化合物。
14、化合物，选自下列化合物和它们药学上可接受的盐、对映体和 非对映体：
2-[苯基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-异丁基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-乙烯基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-甲氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-三氟甲基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-苄基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-吡啶-4-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(萘-1-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-吡啶-3-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-苯氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯甲酸乙基酯；
2-[(4′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)-吗啉；
2-[(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
2-(吗啉-2-基-吡啶-2-基-甲氧基)-苄腈；
2-[(2-氟苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-(吗啉-2-基-吡啶-3-基-甲氧基)-苄腈；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[吡啶-3-基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[(1-氧基-吡啶-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
2-{[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
2-[(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(2，6-二氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[2-环己基-1-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-吗啉；
2-[1-(2-乙氧基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-吗啉；
2-[(2-烯丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-溴-吡啶-3-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-异丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(苯并呋喃-6-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-异丙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-溴-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(苯并呋喃-5-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-(苯基-邻-甲苯氧基-甲基)-吗啉；
2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯酚；
2-[环己基-(2-乙氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-哌嗪-1-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-甲硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-甲磺酰基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-环戊基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-环己基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-{[2-(2-氟-乙氧基)-苯氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
2-[(4-氟-2-异丁基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-氯-6-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-环丙基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2，6-二氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
二甲基-[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-胺；
2-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
2-[(2，6-二氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2，4-二氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(4-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-(3-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-(2-苯氧基-苯氧基甲基)-吗啉；
2-(2′-氯-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-(2′-甲氧基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-(5-氟-4′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-(5，4′-二氟-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-(2-苯氧基-吡啶-3-基氧基甲基)-吗啉；
2-[3-(4-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-吗啉；
2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
2-(苯氧基-苯基-甲基)-吗啉；
2-[(4′-氟-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(4′-甲基-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-苄氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲醇；
2-[(2′-氟-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
2-(2′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈；
2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[苯基(2-丙基苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[环丙基(2，4-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(1-氧桥吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[1-(2，6-二氟苯氧基)-2-苯基乙基]吗啉；
2-[[2-(苄氧基)苯氧基](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-异丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[1-(2-乙氧基苯氧基)丁基]吗啉；
2-[1-(2-乙氧基苯氧基)-3-甲基丁基]吗啉；
2-[(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{(6-甲氧基吡啶-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
N，N，N-三甲基-2-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苯铵；
2-[{[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氧基}(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[环丙基(2-乙氧基苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[2-氟苯氧基)](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基-4，6-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[[(2-乙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[吗啉-2-基(吡啶-2-基)甲氧基]苄腈；
2-[(2-异丙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-苄基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{吡啶-2-基[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2-异丙基-5-甲基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[[(2-甲基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-环戊基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{吡啶-2-基[2-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{苯基[(2-丙基吡啶-3-基)氧基]甲基}吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丙基}吗啉；
2-[[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{(3-甲基吡啶-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2-异丙氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(4-乙基吡啶-2-基)(2-氟-6-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-乙基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[1-苯并呋喃-2-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]乙基}吗啉；
2-[[2-(3-氟丙基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[环戊-1-烯-1-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基丁基}吗啉；
2-[[(2-环丙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-{1-[2-(4-氟苯氧基)苯氧基]乙基}吗啉；
2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(联苯-2-基氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[[2-(氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[[2-(3-氟丙氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-{2-环己基-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基)乙基}吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基-5-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-异丙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[(2-甲氧基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(5-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基-3-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-丙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{(4-甲基-1，3-_唑-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]戊基}吗啉；
2-[(2-溴苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[(2-异丙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[[(2-异丁基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-异丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴-6-氟苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴-6-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙基}吗啉；
2-[(2-环丙基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丁基}吗啉；
2-[{[2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}(苯基)甲基]吗啉；
2-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[[2-氟-6-(三氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2-苯基乙基}吗啉；
2-[[4-氟-2-(甲硫基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2，2′-[吡嗪-2，3-二基双(氧基亚甲基)]二吗啉；
2-[2-乙氧基-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；和
2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-3-基)甲基]吗啉。
15、化合物，选自下列化合物和它们药学上可接受的盐、对映体和 非对映体：
(S)-2-[(S)-苯基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-乙硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-异丁基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-乙烯基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-甲氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-三氟甲基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-苄基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-吡啶-4-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(萘-1-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-吡啶-3-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-苯氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2S，3S)-2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯甲酸乙基酯；
(S)-2-[((S)-4′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(R)-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
(2S，3S)-2-(吗啉-2-基-吡啶-2-基-甲氧基)-苄腈；
(2S，3R)-2-(吗啉-2-基-吡啶-2-基-甲氧基)-苄腈；
(S)-2-[(S)-(2-氟苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(2S，3R)-2-(吗啉-2-基-吡啶-3-基-甲氧基)-苄腈；
(2R，3R)-2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(2S，3R)-2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-吡啶-3-基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(R)-(2-，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[((S)-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2R，3R)-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
(S)-2-{(S)-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2，6-二氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-2-环己基-1-(2-乙氧基-苯氧基}-乙基]-吗啉；
(2S，3-R)-2-[2-环己基-1-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-1-(2-乙氧基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-烯丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-溴-吡啶-3-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-异丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(苯并呋喃-6-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-异丙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(苯并呋喃-5-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-((S)-苯基-邻-甲苯氧基-甲基)-吗啉；
(2S，3S)-2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯酚；
(S)-2-[(S)-环己基-(2-乙氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-哌嗪-1-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-甲硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-甲磺酰基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-环戊基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-环己基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-{(S)-[2-(2-氟-乙氧基)-苯氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
(S)-2-[(S)-(4-氟-2-异丁基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-氯-6-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-环丙基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-乙氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2S，3S)-二甲基-[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-胺；
(S)-2-{(S)-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗 啉；
(R)-2-[(S)-(2，6-二氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2，4-二氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(4-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-(3-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-(2-苯氧基-苯氧基甲基)-吗啉；
(R)-2-(5-氟-4′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
(S)-2-(5-氟-4′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
(R)-2-(5，4′-二氟-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
(S)-2-(5，4′-二氟-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
(R)-2-(2-苯氧基-吡啶-3-基氧基甲基)-吗啉；
(S)-2-[3-(4-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-吗啉；
(S)-2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
(S)-2-((S)-苯氧基-苯基-甲基)-吗啉；
(S)-2-[(S)-(4′-氟-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(4′-甲基-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-苄氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2S，3S)-[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲醇；
(S)-2-[(S)-(2′-氟-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2R，3R)-2-[(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
(2R)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
(2R)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈；
(2S)-2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-苯基(2-丙基苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[环丙基(2，4-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙基苯氧基)(1-氧桥吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[1-(2，6-二氟苯氧基)-2-苯基乙基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-(苄氧基)苯氧基](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-异丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-1-(2-乙氧基苯氧基)丁基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-1-(2-乙氧基苯氧基)-3-甲基丁基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(R)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-(6-甲氧基吡啶-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基] 吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗 啉；
(2R)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
(2R)-2-[(2-溴苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氯-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2R)-2-[(2-环丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
N，N，N-三甲基-2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苯铵；
(2S)-2-[(S)-{[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氧基}(苯基)甲基]吗 啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[环丙基(2-乙氧基苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-氟苯氧基)](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(R)-[2-氟苯氧基)](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-4，6-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-乙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(吡啶-2-基)甲氧基]苄腈；
(2S)-2-[(S)-(2-异丙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-苄基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-吡啶-2-基[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环戊基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-吡啶-2-基[2-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-苯基[(2-丙基吡啶-3-基)氧基]甲基}吗啉；
(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丙基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-(3-甲基吡啶-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基} 吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-异丙氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗 啉；
(2S)-2-[(S)-(4-乙基吡啶-2-基)(2-氟-6-甲氧基苯氧基)甲基]吗 啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(4-乙基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[1-苯并呋喃-2-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]乙基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-(3-氟丙基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-环戊-1-烯-1-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(R)-环戊-1-烯-1-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基丁基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-环丙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{1-[2-(4-氟苯氧基)苯氧基]乙基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氯-5-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(联苯-2-基氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[[2-(氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，6-二氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-(3-氟丙氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-2-环己基-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基)乙基)吗 啉；
(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]吗 啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-5-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-异丙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-(S)-[[(2-甲氧基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(3-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基-3-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-丙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(4-甲基-1，3-_唑-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基} 吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]戊基}吗啉；
(2S)-2-[(2-溴苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-异丙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]吗啉；
(2R)-2-[(R)-(2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-异丁基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-异丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴-6-氟苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗 啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴-6-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基] 吗啉；
(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙基}吗啉；
(2S)-2-[(2-环丙基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丁基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-{[2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}(苯基)甲基] 吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-氟-6-(三氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2-苯基乙基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-[4-氟-2-(甲硫基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，6-二氟苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2R，2′R)-2，2′-[吡嗪-2，3-二基双(氧基亚甲基)]二吗啉；
(S)-2-[2-乙氧基-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；和
(2R)-2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-3-基)甲基]吗啉。
本发明涉及预防或治疗中枢神经系统障碍或病症的物质和方法， 特别是通过给予抑制去甲肾上腺素再摄取的化合物来治疗或预防注意 涣散多动症(ADHD)的方法。这类化合物在文献中也被称为选择性去甲 肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)。
发明背景
注意涣散多动症(ADHD)据估计在学龄儿童中的发生率为3-5％， 以多动、冲动和/或不注意的核心症状为特征。利用精神运动刺激剂能 够成功地治疗ADHD的注意力症状，例如哌醋甲酯(利他灵)。可乐定 是一种α2-肾上腺受体激动剂，治疗攻击性和对抗性症状。哌醋甲酯和 可乐定都存在显著副作用的可能，使鉴定其他药物变得重要，这些药 物具有相似或更好的功效，减少了副作用和滥用倾向。
ADHD是最常见的儿童期精神障碍之一，似乎也是常见的成人精神 疾病，经常获得认可(T.Spencer，et al.，J Clin Psychiatry，1998， 59(Suppl.7)，759-768)。这种障碍开始于儿童期间，可以继之以毕 生的症状表达(例如不注意和/或冲动)(JB.Schweitzer，et al.，Med Clin North Am，May 2001，85：3，757-777)。ADHD可以随着它从学 龄前发展到成人期而改变其表现(DP.Cantwell，J Am Acad Child Adolesc Psychiatry Aug.1996，35(8)，978-987；J.El ia，et al. N Eng J Med Mar.1999，340 (10)，780-788；EE.Nolan，et al.， J Am Acad Child Adolesc Psychaitry，Feb.2001，40(2)，241-249)。
ADHD的诊断基于临床评价(M.Dulcan，et al.M，J Am Acad Child Adolesc Psychaitry，Oct.1997，36(10 Suppl)，85S-121S； National Institutes of Health，1998)。″ADHD的本质特征是持续 模式的不注意和/或多动-冲动，它比通常在处于相当发育水平的个体 中所观察到的更加频繁和严重″(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)，American Psychiatric Association， Washington，D.C.，1994)。为了诊断ADHD，患者必须证明在七岁前 导致减退的ADHD症状，并且症状必须在至少两种环境(例如学校(或 职业)和家庭)中存续长于六个月(参见DSM-IV)。
已知有若干种NRI化合物。托莫西汀(atomoxetine)是一种NRI， 现在可从商业来源获得(Strattera_，Eli Lilly)，正在开始广泛用于 儿童和成人ADHD的临床治疗。托莫西汀代表了ADHD的一种非刺激性 治疗。接受治疗的ADHD患者的数量预期随着托莫西汀的引入和教育主 动性的提高而增加。因此，一直需要提供比目前治疗功效更大的ADHD 治疗。
发明概述
本发明涉及式I化合物
及其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
A是O或S；
X是芳基、杂环、苯并稠合的二环、-C1-C10烷基、-C2-C8烯基、-C5-C8 环烯基、-(CH2)nC3-C9环烷基、稠合环烷基、H、SCF3、羟基-C1-C6烷基、 -C1-C6烷氧基、-C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、-(CH2)nS-C1-C6烷基、 -(CH2)nSO2-C1-C6烷基；其中每个基团可选地被一个或多个独立选自如 下的取代基取代：-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、芳基、 杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、 -CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟基-C1-C6烷基、 -C1-C4烷氧基、-SCF3、SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、 -C1-C4烷基NR′R″、NR′R″，其条件是若X是苯基、取代的苯基、C1-C4 未取代的烷基、卤代C1-C4烷基、未取代的C3-C8环烷基或卤代C3-C8环 烷基，则*和@是(R，S)或(S，R)；
R1-R5独立地选自H、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C8环烷基、-C1-C6 烯基、-C5-C8环烯基、-(CH2)nC3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、-O-芳基、 杂环、SO2、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、 -O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟 基-C1-C6烷基、-C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-SCF3、-C1-C6烷基-SO2、-C1-C4 烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″和NR′R″，并且 若两个基团R1-R5与环连接，则可以构成苯并稠合的二环，包含与5 或6元碳环稠合的苯基或者与5或6元杂环稠合的苯基，所述杂环含 有至少一个N、O或S杂原子，其中每个基团-C1-C6烷基、芳基、-C3-C8 环烷基、-C2-C8烯基、-C5-C8环烯基、-C1-C6烷氧基、杂环可以可选地 被一个或多个下列基团取代：芳基、杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、 -CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、 -SCF3、-C1-C6烷基SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、-C1-C4 烷基NR′R″和NR′R″；
R′和R″独立地是C1-C6烷基或H；
n是1至5；
*表示第一手性中心；
@表示第二手性中心。
本发明的另一方面涉及式I化合物，其中R1是C1-C6烷基、卤素、 OH、-CN、-SC1-C6烷基、-CH2OC1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、 苯基、取代的苯基或吡啶基。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中R1是-C1-C6烷氧基、F、 -C1-C6烷基或-CN。其他方面涉及这样的化合物，其中R3、R4和R5不是 同时都被取代的。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中R3、R4和R5中至少两 个是氢。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中R3、R4和R5独立地选 自H、F、Cl和-OC1-C6烷基。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中X是杂环。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中该杂环是吡啶基、噻 唑基、吡唑、_唑、苯并呋喃或二氢苯并呋喃。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中该吡啶基是2-吡啶 基。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中R2是氢。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中@和*的构型都是S，S。
本发明的另一方面涉及式II化合物
及其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
R1和R6、R7和R8独立地选自H、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C8环烷基、 -C2-C6烯基、-C5-C8环烯基、-(CH2)nC3-C9环烷基、-C1-C6烷氧基、-O- 芳基、杂环、-SO2、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷 基)2、羟基-C1-C6烷基、-C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-SCF3、-C1-C6烷基-SO2、 -C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″和NR′R″， 其中每个基团-C1-C6烷基、芳基、-C3-C8环烷基、-C2-C8烯基、-C5-C8 环烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂环可以可选地被一个或多个下列基 团取代：-C1-C6烷基、芳基、杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、 -OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、 -CON(C1-C6烷基)2、羟基-C1-C6烷基、-C1-C4烷氧基C1-C6烷基、-C1-C6 烷氧基、-SCF3、-C1-C6烷基SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4烷基 -S-、-C1-C4烷基NR′R″和NR′R″；
R′和R″独立地是-C1-C6烷基或H；
n是1至5；
R3是H或F；
R4是H或F，不过，若R3是F，则R4不是F；
R5是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、 -(CH2)n-O-(CH2)n-、-OCF3或-SCF3；和
*表示第一手性中心；
@表示第二手性中心，其条件是若R1是甲基、-O-甲基、-O-乙基、 C1并且R3-R8是H，则*和@是(S，R)或(R，S)，进而若R1是-O-甲基并 且R6-R8是H、-O-甲基、Cl或甲基，则*和@是(S，R)或(R，S)。
本发明的另一方面涉及式I化合物，其中R1是C1-C6烷基、卤素、 OH、-CN、-SC1-C6烷基、-CH2OC1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、 吡啶基、苯基或取代的苯基。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中R1是-C1-C6烷氧基、F、 -C1-C6烷基或-CN。其他方面涉及这样的化合物，其中R3、R4和R5不是 同时都被取代的。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中R3、R4和R5中至少两 个是氢。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中@和*的构象都是S，S。
本发明的另一方面涉及式III化合物
及其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
A是O；
Z是非苯基杂芳基，选自吡啶、呋喃、噻吩、萘、萘啶、吡唑、 吡嗪、嘧啶、噻唑、_唑、异_唑、三唑、四唑；或者与含有N、O或 S的杂环稠合的苯基环；其中每个杂芳基可以可选地被一个或多个独 立选自如下的取代基取代：杂环、-C3-C8环烷基、苯基、-C2-C8烯基、 -C5-C8环烯基、-(CH2)nC3-C9环烷基、-C5-C9稠合环烷基、芳基、H、-SCF3、 羟基-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-芳基、-(CH2)nS-C1-C6烷基、-C1-C6 烷基-SO2-、-(CH2)nSO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″ 或NR′R″，其中任意前述基团可选地被一个或多个独立选自如下的取 代基取代：-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、取代或未取代 的芳基、杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、 -O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟 基-C1-C6烷基、-SCF3、-C1-C6烷基SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4 烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″和NR′R″；
X是杂环、芳基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C5-C8环烯基、苯并 稠合的二环、-C3-C8环烷基、-(CH2)nC3-C8环烷基、-C5-C9稠合环烷基、 H、-SCF3、羟基-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-(CH2)nS-C1-C6 烷基、-(CH2)nSO2-C1-C6烷基，其中每个基团可选地被一个或多个独立 选自如下的取代基取代：-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷氧基、 芳基、杂环、OH、卤代基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、 -O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、羟 基-C1-C6烷基、-SCF3、-C1-C6烷基SO2、-C1-C4烷基-S-C1-C4烷基、-C1-C4 烷基-S-、-C1-C4烷基NR′R″和NR′R″；
R′和R″独立地是C1-C6烷基或H；
n是1至5；
*表示第一手性中心；和
@表示第二手性中心。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中Z是吡啶基。
本发明的另一方面涉及这样的化合物，其中@和*的构型都是S，S。
本发明化合物包括下列化合物和它们药学上可接受的盐、对映体 和非对映体：
2-[苯基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-异丁基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-乙烯基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-甲氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-三氟甲基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-苄基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-吡啶-4-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(萘-1-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-吡啶-3-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-苯氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯甲酸乙基酯；
2-[(4′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)-吗啉；
2-[(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
2-(吗啉-2-基-吡啶-2-基-甲氧基)-苄腈；
2-[(2-氟苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-(吗啉-2-基-吡啶-3-基-甲氧基)-苄腈；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[吡啶-3-基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[(1-氧基-吡啶-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
2-{[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
2-[(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(2，6-二氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[2-环己基-1-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-吗啉；
2-[1-(2-乙氧基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-吗啉；
2-[(2-烯丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-溴-吡啶-3-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-异丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(苯并呋喃-6-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-异丙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-溴-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(苯并呋喃-5-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-(苯基-邻-甲苯氧基-甲基)-吗啉；
2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯酚；
2-[环己基-(2-乙氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[苯基-(2-哌嗪-1-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-甲硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-甲磺酰基-苯氧基)-苯基-甲基]]-吗啉；
2-[(2-环戊基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-环己基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-{[2-(2-氟-乙氧基)-苯氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
2-[(4-氟-2-异丁基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-氯-6-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-环丙基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2，6-二氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
二甲基-[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-胺；
2-{[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
2-[(2，6-二氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2，4-二氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(4-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-(3-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
2-[(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-(2-苯氧基-苯氧基甲基)-吗啉；
2-(2′-氯-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-(2′-甲氧基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-(5-氟-4′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-(5，4′-二氟-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-(2-苯氧基-吡啶-3-基氧基甲基)-吗啉；
2-[3-(4-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-吗啉；
2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
2-(苯氧基-苯基-甲基)-吗啉；
2-[(4′-氟-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(4′-甲基-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-苄氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲醇；
2-[(2′-氟-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
2-(2′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈；
2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[苯基(2-丙基苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[环丙基(2，4-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(1-氧桥吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[1-(2，6-二氟苯氧基)-2-苯基乙基]吗啉；
2-[[2-(苄氧基)苯氧基](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-异丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[1-(2-乙氧基苯氧基)丁基]吗啉；
2-[1-(2-乙氧基苯氧基)-3-甲基丁基]吗啉；
2-[(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{(6-甲氧基吡啶-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氯-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
N，N，N-三甲基-2-[吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苯铵；
2-[{[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氧基}(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[环丙基(2-乙氧基苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[2-氟苯氧基)](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基-4，6-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[[(2-乙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[吗啉-2-基(吡啶-2-基)甲氧基]苄腈；
2-[(2-异丙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-苄基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{吡啶-2-基[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2-异丙基-5-甲基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[[(2-甲基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-环戊基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{吡啶-2-基[2-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{苯基[(2-丙基吡啶-3-基)氧基]甲基}吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丙基}吗啉；
2-[[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{(3-甲基吡啶-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
2-[(2-异丙氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(4-乙基吡啶-2-基)(2-氟-6-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-乙基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[1-苯并呋喃-2-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]乙基}吗啉；
2-[[2-(3-氟丙基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[环戊-1-烯-1-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]]-3-甲基丁基}吗啉；
2-[[(2-环丙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-{1-[2-(4-氟苯氧基)苯氧基]乙基}吗啉；
2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(联苯-2-基氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[[2-(氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[[2-(3-氟丙氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-{2-环己基-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基)乙基}吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基-5-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-异丙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[(2-甲氧基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(5-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(3-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基-3-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-丙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{(4-甲基-1，3-_唑-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗 啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]戊基}吗啉；
2-[(2-溴苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[[(2-异丙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[[(2-异丁基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-异丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-环丙基-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴-6-氟苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴-6-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-溴苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙基}吗啉；
2-[(2-环丙基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丁基}吗啉；
2-[{[2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}(苯基)甲基]吗啉；
2-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[[2-氟-6-(三氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2-苯基乙基}吗啉；
2-[[4-氟-2-(甲硫基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(2，6-二氟苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
2，2′-[吡嗪-2，3-二基双(氧基亚甲基)]二吗啉；
2-[2-乙氧基-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；和
2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-3-基)甲基]吗啉。
本发明化合物也包括下列化合物和它们药学上可接受的盐、对映 体和非对映体：
(S)-2-[(S)-苯基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-乙硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-异丁基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-乙烯基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-甲氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-三氟甲基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-苄基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-吡啶-4-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(萘-1-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-吡啶-3-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-苯氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2S，3S)-2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯甲酸乙基酯；
(S)-2-[((S)-4′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(R)-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
(2S，3S)-2-(吗啉-2-基-吡啶-2-基-甲氧基)-苄腈；
(2S，3R)-2-(吗啉-2-基-吡啶-2-基-甲氧基)-苄腈；
(S)-2-[(S)-(2-氟苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(2S，3R)-2-(吗啉-2-基-吡啶-3-基-甲氧基)-苄腈；
(2R，3R)-2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(2S，3R)-2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-吡啶-3-基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(R)-(2-，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[((S)-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2R，3R)-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
(S)-2-{(S)-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗 啉；
(R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2，6-二氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-2-环己基-1-(2-乙氧基-苯氧基}-乙基]-吗啉；
(2S，3-R)-2-[2-环己基-1-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-1-(2-乙氧基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-烯丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-溴-吡啶-3-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-异丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(苯并呋喃-6-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-异丙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(苯并呋喃-5-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-((S)-苯基-邻-甲苯氧基-甲基)-吗啉；
(2S，3S)-2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯酚；
(S)-2-[(S)-环己基-(2-乙氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-苯基-(2-哌嗪-1-基-苯氧基)-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-甲硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-甲磺酰基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-环戊基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-环己基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-{(S)-[2-(2-氟-乙氧基)-苯氧基]-苯基-甲基}-吗啉；
(S)-2-[(S)-(4-氟-2-异丁基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-氯-6-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-环丙基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-乙氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2S，3S)-二甲基-[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-胺；
(S)-2-{(S)-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}- 吗啉；
(R)-2-[(S)-(2，6-二氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2，4-二氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(4-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-(3-氟-苯基)-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-(2-苯氧基-苯氧基甲基)-吗啉；
(R)-2-(5-氟-4′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
(S)-2-(5-氟-4′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
(R)-2-(5，4′-二氟-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
(S)-2-(5，4′-二氟-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉；
(R)-2-(2-苯氧基-吡啶-3-基氧基甲基)-吗啉；
(S)-2-[3-(4-氟-苯氧基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-吗啉；
(S)-2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
(S)-2-((S)-苯氧基-苯基-甲基)-吗啉；
(S)-2-[(S)-(4′-氟-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(4′-甲基-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-苄氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2S，3S)-[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲醇；
(S)-2-[(S)-(2′-氟-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(2R，3R)-2-[(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉；
(2R)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；
(2R)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉；
(R)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
(S)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉；
2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄腈；
(2S)-2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-苯基(2-丙基苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[环丙基(2，4-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙基苯氧基)(1-氧桥吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[1-(2，6-二氟苯氧基)-2-苯基乙基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-(苄氧基)苯氧基](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-异丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-1-(2-乙氧基苯氧基)丁基]吗啉；
(2S)-2-[(1S)-1-(2-乙氧基苯氧基)-3-甲基丁基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(R)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(6-甲基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗 啉；
(2S)-2-{(S)-(6-甲氧基吡啶-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲 基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗 啉；
(2R)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-氟苯基)甲基]吗啉；
(2R)-2-[(2-溴苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氯-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2R)-2-[(2-环丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
N，N，N-三甲基-2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苯铵；
(2S)-2-[(S)-{[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]氧基}(苯基)甲基] 吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[环丙基(2-乙氧基苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-4-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-氟苯氧基)](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(R)-[2-氟苯氧基)](吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-4，6-二氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-乙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(吡啶-2-基)甲氧基]苄腈；
(2S)-2-[(S)-(2-异丙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-苄基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-吡啶-2-基[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环戊基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-吡啶-2-基[2-(三氟甲基)苯氧基]甲基}吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-苯基[(2-丙基吡啶-3-基)氧基]甲基}吗啉；
(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丙基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(S)-(3-甲基吡啶-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基} 吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-异丙氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗 啉；
(2S)-2-[(S)-(4-乙基吡啶-2-基)(2-氟-6-甲氧基苯氧基)甲基] 吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(4-乙基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[1-苯并呋喃-2-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]乙基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-(3-氟丙基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-环戊-1-烯-1-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(R)-环戊-1-烯-1-基(2，6-二氟苯氧基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基丁基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-环丙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{1-[2-(4-氟苯氧基)苯氧基]乙基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氯-5-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(联苯-2-基氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[[2-(氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，6-二氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-(3-氟丙氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-2-环己基-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基)乙基} 吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基] 吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-5-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-异丙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-(S)-[[(2-甲氧基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(3-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基-3-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-丙氧基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(4-甲基-1，3-_唑-2-基)[2-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基} 吗啉；
(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]戊基}吗啉；
(2S)-2-[(2-溴苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-异丙基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]吗啉；
(2R)-2-[(R)-(2-乙氧基苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[(2-异丁基吡啶-3-基)氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-异丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-6-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴-6-氟苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗 啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴-6-氟苯氧基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-溴苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基] 吗啉；
(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙基}吗啉；
(2S)-2-[(2-环丙基苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丁基}吗啉；
(2S)-2-[(S)-{[2-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]氧基}(苯基)甲基] 吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-[2-氟-6-(三氟甲氧基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-_唑-2-基)甲基]吗啉；
(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2-苯基乙基}吗 啉；
(2S)-2-[(S)-[4-氟-2-(甲硫基)苯氧基](苯基)甲基]吗啉；
(2S)-2-[(S)-(2，6-二氟苯氧基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吗 啉；
(2R，2′R)-2，2′-[吡嗪-2，3-二基双(氧基亚甲基)]二吗啉；
(S)-2-[2-乙氧基-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉；和
(2R)-2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-3-基)甲基]吗啉。
本发明进一步涉及治疗注意涣散多动症、泌尿障碍、疼痛、焦虑、 抑郁、早泄或纤维肌痛的方法，包含给予治疗有效量的如任意式I、 II和III所定义的化合物。
因此，本发明的一个方面涉及选择性抑制去甲肾上腺素再摄取的 方法和为此所用的化合物，该方法包含对个体给予治疗有效量的化合 物或组合物，该化合物或者包含化合物的组合物的血清素(Ki)/去甲肾 上腺素(Ki)药理选择性为至少约25，优选至少约50，更优选至少约 200。
本发明的另一方面涉及治疗患有病症的人或者预防该病症的方 法，其中抑制去甲肾上腺素的再摄取提供益处，该方法包含给予治疗 有效量的包含这样一种化合物的组合物，该化合物的血清素(Ki)/去甲 肾上腺素(Ki)药理选择性为至少约25，优选至少约50，更优选至少约 200。
本发明也涉及在有需要的哺乳动物、包括人类中治疗选自如下的 障碍或病症的方法：去甲肾上腺素功能障碍、单一发作性或复发性重 症抑郁症、精神抑郁症、抑郁性神经症与神经症性抑郁、忧郁性抑郁， 包括食欲缺乏、重量减轻、失眠、清晨醒来或精神运动迟缓；非典型 性抑郁(或反应性抑郁)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运动激越 或过激、季节性情感障碍和小儿抑郁；双相性精神障碍或躁狂性抑郁， 例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性障碍； 行为障碍；破坏性行为障碍；与精神迟缓有关的行为紊乱、孤独症和 行为障碍；焦虑症，例如伴有或没有广场恐怖的惊恐性障碍、没有惊 恐性障碍历史的广场恐怖、特定恐怖，例如特定动物恐怖、社会焦虑、 社会恐怖(包括社会焦虑症)、强迫观念与行为障碍与相关的系列障 碍、精神紧张性障碍，包括创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性 障碍和慢性精神紧张性障碍，和泛化性焦虑症；边缘性人格障碍；精 神分裂症与其他精神病性障碍，例如精神分裂症样障碍、分裂情感性 精神障碍、妄想性障碍、短暂精神病性障碍、分担精神病性障碍、伴 有妄想或幻觉的精神病性障碍、焦虑的精神病性发作、与精神病有关 的焦虑、精神病性心境障碍，例如严重的重症抑郁症；与精神病性障 碍有关的心境障碍，例如与双相性精神障碍有关的急性躁狂和抑郁； 与精神分裂症有关的心境障碍；谵妄、痴呆与遗忘和其他认知性或神 经变性障碍，例如帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、阿尔茨海默氏 病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏类型的痴呆、记忆障碍、执行功能的 丧失、血管性痴呆和其他痴呆，例如由于HIV疾病、头部创伤、帕金 森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克-雅二氏病或者由于多种病因；运 动上的障碍，例如运动不能、运动障碍，包括家族性发作性运动障碍、 痉挛状态、图雷特氏综合征、斯科特综合征、PALSYS和运动不能-僵 硬综合征；锥体束外性运动障碍，例如药物治疗诱发的运动障碍，例 如神经抑制剂诱发的震颤麻痹、神经抑制性恶性综合征、神经抑制剂 诱发的急性张力障碍、神经抑制剂诱发的急性静坐不能、神经抑制剂 诱发的迟发性运动障碍和药物治疗诱发的体位震颤；成瘾障碍与脱瘾 综合征、化学品依赖与成瘾(例如对酒精、海洛因、可卡因、苯并二 氮杂_类、精神作用物质、烟碱或苯巴比妥的依赖或成瘾)和行为成 瘾，例如对赌博成瘾；眼部障碍，例如青光眼与缺血性视网膜病；成 瘾障碍(包括由于酒精、烟碱和其他精神作用物质)和脱瘾综合征， 适应性障碍(包括抑郁心境、焦虑、混合型焦虑与抑郁心境、行为紊 乱和混合型行为与心境紊乱)；与年龄有关的学习与精神障碍(包括 阿尔茨海默氏病)；神经性食欲缺乏；淡漠；由一般医学条件引起的 注意涣散(或其他认知)障碍，包括注意涣散症(ADD)与注意涣散多动 症(ADHD)和其被认可的亚型；神经性食欲过盛；慢性疲劳综合征；疼 痛；慢性疼痛；循环情感性障碍；抑郁(包括青春期抑郁和未成年抑 郁)；纤维肌痛与其他躯体病样精神障碍(包括躯体症状化障碍、转 换性障碍、疼痛症、疑病症、身体变形性精神障碍、未分化的躯体病 样精神障碍和躯体病样NOS)；失禁(也就是精神紧张性失禁、真性 精神紧张性失禁和混合型失禁)；泌尿障碍；早泄；吸入障碍；醉酒 症(酒精成瘾)；躁狂；偏头痛；肥胖(也就是减轻肥胖或超重患者 的体重)；对抗挑衅性障碍；外周性神经病；糖尿病性神经病；疱疹 后神经痛；经前期烦躁症(也就是经前期综合征和黄体晚期烦躁症)； 睡眠障碍(例如发作性睡眠、失眠和遗尿)；特定的发育障碍；选择 性血清素再摄取抑制(SSRI)″疲倦″综合征(也就是说其中在初期令人 满意的响应之后，患者不能维持令人满意的对SSRI疗法的响应)；和 TIC障碍(例如图雷特氏病)，该方法包含对需要这类治疗的哺乳动 物给予有效治疗这类障碍或病症量的式I、II或III化合物或其药学 上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及从包含这样一种化合物的组合物制备药 品，该化合物的血清素(Ki)/去甲肾上腺素(Ki)药理选择性为至少约 25，优选至少约50，更优选至少约200，该药品用于治疗或预防至少 一种上述中枢神经系统障碍。
本发明也涉及药物组合物，包含治疗有效量的式I、II或III化 合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及在有需要的哺乳动物、包括人类中治疗选自如下的 障碍或病症的药物组合物：去甲肾上腺素功能障碍、单一发作性或复 发性重症抑郁症、精神抑郁症、抑郁性神经症与神经症性抑郁、忧郁 性抑郁，包括食欲缺乏、重量减轻、失眠、清晨醒来或精神运动迟缓； 非典型性抑郁(或反应性抑郁)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运 动激越或过激、季节性情感障碍和小儿抑郁；双相性精神障碍或躁狂 性抑郁，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感 性障碍；行为障碍；破坏性行为障碍；与精神迟缓有关的行为紊乱、 孤独症和行为障碍；焦虑症，例如伴有或没有广场恐怖的惊恐性障碍、 没有惊恐性障碍历史的广场恐怖、特定恐怖，例如特定动物恐怖、社 会焦虑、社会恐怖(包括社会焦虑症)、强迫观念与行为障碍与相关 的系列障碍、精神紧张性障碍，包括创伤后精神紧张性障碍、急性精 神紧张性障碍和慢性精神紧张性障碍，和泛化性焦虑症；边缘性人格 障碍；精神分裂症与其他精神病性障碍，例如精神分裂症样障碍、分 裂情感性精神障碍、妄想性障碍、短暂精神病性障碍、分担精神病性 障碍、伴有妄想或幻觉的精神病性障碍、焦虑的精神病性发作、与精 神病有关的焦虑、精神病性心境障碍，例如严重的重症抑郁症；与精 神病性障碍有关的心境障碍，例如与双相性精神障碍有关的急性躁狂 和抑郁；与精神分裂症有关的心境障碍；谵妄、痴呆与遗忘和其他认 知性或神经变性障碍，例如帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、阿尔 茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏类型的痴呆、记忆障碍、执 行功能的丧失、血管性痴呆和其他痴呆，例如由于HIV疾病、头部创 伤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克-雅二氏病或者由于多种 病因；运动上的障碍，例如运动不能、运动障碍，包括家族性发作性 运动障碍、痉挛状态、图雷特氏综合征、斯科特综合征、PALSYS和运 动不能-僵硬综合征；锥体束外性运动障碍，例如药物治疗诱发的运动 障碍，例如神经抑制剂诱发的震颤麻痹、神经抑制性恶性综合征、神 经抑制剂诱发的急性张力障碍、神经抑制剂诱发的急性静坐不能、神 经抑制剂诱发的迟发性运动障碍和药物治疗诱发的体位震颤；成瘾障 碍与脱瘾综合征、化学品依赖与成瘾(例如对酒精、海洛因、可卡因、 苯并二氮杂_类、精神作用物质、烟碱或苯巴比妥的依赖或成瘾)和 行为成瘾，例如对赌博成瘾；眼部障碍，例如青光眼与缺血性视网膜 病；成瘾障碍(包括由于酒精、烟碱和其他精神作用物质)和脱瘾综 合征，适应性障碍(包括抑郁心境、焦虑、混合型焦虑与抑郁心境、 行为紊乱和混合型行为与心境紊乱)；与年龄有关的学习与精神障碍 (包括阿尔茨海默氏病)；神经性食欲缺乏；淡漠；由一般医学条件 引起的注意涣散(或其他认知)障碍，包括注意涣散症(ADD)与注意涣 散多动症(ADHD)和其被认可的亚型；神经性食欲过盛；慢性疲劳综合 征；疼痛；慢性疼痛；循环情感性障碍；抑郁(包括青春期抑郁和未 成年抑郁)；纤维肌痛与其他躯体病样精神障碍(包括躯体症状化障 碍、转换性障碍、疼痛症、疑病症、身体变形性精神障碍、未分化的 躯体病样精神障碍和躯体病样NOS)；失禁(也就是精神紧张性失禁、 真性精神紧张性失禁和混合型失禁)；泌尿障碍；早泄；吸入障碍； 醉酒症(酒精成瘾)；躁狂；偏头痛；肥胖(也就是减轻肥胖或超重 患者的体重)；对抗挑衅性障碍；外周性神经病；糖尿病性神经病； 疱疹后神经痛；经前期烦躁症(也就是经前期综合征和黄体晚期烦躁 症)；睡眠障碍(例如发作性睡眠、失眠和遗尿)；特定的发育障碍； 选择性血清素再摄取抑制(SSRI)″疲倦″综合征(也就是说其中在初期 令人满意的响应之后，患者不能维持令人满意的对SSRI疗法的响应)； 和TIC障碍(例如图雷特氏病)，该组合物包含有效治疗这类障碍或 病症量的式I、II或III化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接 受的载体。
本发明的另一特定方面涉及上述方法，其中对人类给予式I、II 或III化合物，用于治疗任意两种或多种选自在任意上述方法中提到 的那些障碍和病症的混合(comorbid)障碍或病症。
就ADHD、抑郁、焦虑、精神分裂症或任意其他在上文本发明方法 和药物组合物的说明中提到的障碍和病症的治疗而言，可以联合使用 本发明的新颖化合物与一种或多种另外的活性成分，包括抗抑郁剂、 抗精神病剂或抗焦虑剂。可以与本发明活性化合物组合使用的抗抑郁 剂种类的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、选择性血清素再 摄取抑制剂(SRIs)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、 单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、双重血清素与去甲肾上腺素再摄取 抑制剂、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺受体拮抗剂、α-2-δ 配体(A2D)和非典型性抗抑郁剂。
另一种可以与本发明的新颖化合物组合使用的成分类型是烟碱受 体激动剂或拮抗剂。
可用于本发明方法和药物组合物的SRIs包括但不限于舍曲林 (Zoloft_)、舍曲林代谢产物去甲基舍曲林、氟西汀(Prozac_)、曲甲 氟西汀(氟西汀去甲基代谢产物)、氟伏沙明(Luvox_)、帕罗西汀 (Seroxat_，Paxil_)及其替代制剂Paxil-CR_、西酞普兰(Celexa_)、 西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰、escitalopram(Lexapro_)、d，1- 芬氟拉明(Pondimin_)、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、 西立氯胺、达泊西汀、奈法唑酮(Serxone_)和曲唑酮(Desyrel_)，或 者其任意前体药物或者SRI或其前体药物的任意药学上可接受的盐。
可用于本发明方法和药物组合物的NRIs包括但不限于瑞波西汀 (Edronax_)和瑞波西汀的所有异构体，即(R/R，S/S，R/S，S/R)，地昔帕 明(Norpramin_)、马普替林(Ludiomil_)、洛非帕明(Gamanil_)、米 氮平(Remeron_)、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀(Strattera_)与安 非他酮(Wellbutrin_)、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬新 (Merital_)、维洛沙秦(Vivalan_)或米安色林(Bolvidon_)，或者其任 意前体药物或者NRI或其前体药物的任意药学上可接受的盐。
抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取的药物成分包括文拉法辛 (Effexor_)、文拉法辛代谢产物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明 (Anafranil_)、氯米帕明代谢产物去甲基氯米帕明、度洛西汀 (Cymbalta_)、米那普仑和米帕明(Tofranil_或Janimine_)。
优选用于本发明的A2D配体的实例是一般或具体公开在下列文献 中的那些化合物：U.S.4,024,175，特别是加巴喷丁，EP 641330，特 别是pregabalin，U.S.5,563,175，WO 9733858，WO 9733859，WO 9931057，WO 9931074，WO 9729101，WO 02085839，特别是 [(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸，WO 9931075， 特别是3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]_二唑-5-酮和 C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺，WO 9921824，特别是 (3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸，WO 0190052，WO 0128978，特别是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)- 乙酸，EP 0641330，WO 9817627，WO 0076958，特别是(3S，5R)-3-氨 基甲基-5-甲基-辛酸，USSN 10/401,060，特别是(3S，5R)-3-氨基-5- 甲基-庚酸、USSN 10/401,060，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和 (3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸，EP 1178034，EP 1201240，WO 9931074， WO 03000642，WO 0222568，WO 0230871，WO 0230881，WO 02100392， WO 02100347，WO 0242414，WO 0232736和WO 0228881，及其药学上 可接受的盐和溶剂化物。
适合的CRF拮抗剂包括在下列文献中描述的那些化合物：国际专 利申请No.WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676 和WO 94/13677。适合的非典型性抗抑郁剂包括安非他酮、锂、奈法 唑酮、曲唑酮和维洛沙秦。
适合的NK-1受体拮抗剂包括在世界专利公报WO 01/77100中提到 的那些。
可以与本发明活性化合物组合使用的适合抗焦虑剂种类包括苯并 二氮杂_类和血清素I A(5-HTIA)激动剂或拮抗剂，尤其5-HTIA部分激 动剂，和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适合的苯并二氮杂_类包括 阿普唑仑、氯氮_、氯硝西泮、chlorazepate、地西泮、哈拉西泮、 劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。适合的5-HTIA受体激动剂或拮抗剂 包括丁螺酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。
适合的抗精神病剂包括常规的和非典型的抗精神病剂。
常规抗精神病剂是多巴胺(D2)受体的拮抗剂。非典型抗精神病剂 也具有D2拮抗性质，但是具备不同的与这些受体结合的动力学和对其 他受体的活性，特别是5-HT2A、5-HT2C和5-HT20(Schmidt B et al，Soc. Neurosci.Abstr.24：2177，1998)。
在下列文献中描述了多巴胺(D4)受体配体的实例：U.S. 6,548,502、U.S.5,852,031、U.S.5,883,094、U.S.5,889,010和 WO 98/08835。
烟碱受体激动剂或拮抗剂的实例包括：varenicline，如U.S. 5,977,131所述的吖吲哚-乙基胺衍生物，和类似物、衍生物、前体药 物和烟碱受体激动剂或拮抗剂与前体药物的药学上可接受的盐。
特别优选的烟碱受体激动剂是varenicline，即7，8，9，10-四氢 -6，10-亚甲基-6H-吡嗪并[2，3-h][3]benzapine(2R，3R)-2，3-二羟基 丁二酸酯或者其任意药学上可接受的盐，包括其任意多晶型或任意前 体药物，或者这类前体药物的任意药学上可接受的盐。优选的 varenicline盐是酒石酸varenicline。varenicline是一种部分烟碱 激动剂，对有些烟碱受体亚型具有亲和性，但是对其他亚型则没有。 在下列文献中公开了酒石酸varenicline的合成：WO 99/35131、美国 专利No.6,410,550、专利申请No.1997070245、2002072524、 2002072525、2002111350和2002132824。
非典型抗精神病剂种类包括氯氮平(Clozaril_)，即8-氯-11-(4- 甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂_(美国专利No. 3,539,573)；利培酮(Risperdal_)，即3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异_ 唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮(美国专利No.4,804,663)；奥氮平(Zyprexa_)，即2- 甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂_ (美国专利No.5,229,382)；quetiapine(Seroquel_)，即5-[2-(4- 二苯并[b，f][1，4]硫氮杂_-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇(美国专利 No.4,879,288)；aripiprazole(Abilify_)，即7-{4-[4-(2，3-二 氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮和7-{4-[4-(2，3-二氯 苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(美国专利No. 4,734,416和5,006,528)；舍吲哚，即1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯 基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑烷-2-酮(美国专利No. 4,710,500)；氨磺必利(美国专利No.4,410,822)；ziprasidone (Geodon_)，即5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-3-基]乙基]-6- 氯二氢吲哚-2-酮盐酸盐水合物(美国专利No.4,831,031)；和 asenapine，即反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并 [2，3：6，7]氧杂_并[4，5-c]吡咯(美国专利No.4,145,434和 5,763,476)。
本发明也涉及在需要这类治疗的哺乳动物、包括人类中治疗选自 如下的障碍或病症的方法：成瘾障碍(包括由于酒精、烟碱和其他精 神作用物质)和脱瘾综合征，适应性障碍(包括抑郁心境、焦虑、混 合型焦虑与抑郁心境、行为紊乱和混合型行为与心境紊乱)；与年龄 有关的学习与精神障碍(包括阿尔茨海默氏病)；神经性食欲缺乏； 淡漠；由一般医学条件引起的注意涣散(或其他认知)障碍，包括注 意涣散症(ADD)与注意涣散多动症(ADHD)和其被认可的亚型；神经性食 欲过盛；慢性疲劳综合征；疼痛；慢性疼痛；循环情感性障碍；抑郁 (包括青春期抑郁和未成年抑郁)；纤维肌痛与其他躯体病样精神障 碍(包括躯体症状化障碍、转换性障碍、疼痛症、疑病症、身体变形 性精神障碍、未分化的躯体病样精神障碍和躯体病样NOS)；失禁(也 就是精神紧张性失禁、真性精神紧张性失禁和混合型失禁)；泌尿障 碍；早泄；吸入障碍；醉酒症(酒精成瘾)；躁狂；偏头痛；肥胖(也 就是减轻肥胖或超重患者的体重)；对抗挑衅性障碍；外周性神经病； 糖尿病性神经病；疱疹后神经痛；经前期烦躁症(也就是经前期综合 征和黄体晚期烦躁症)；睡眠障碍(例如发作性睡眠、失眠和遗尿)； 特定的发育障碍；选择性血清素再摄取抑制(SSRI)″疲倦″综合征(也 就是说其中在初期令人满意的响应之后，患者不能维持令人满意的对 SSRI疗法的响应)；和TIC障碍(例如图雷特氏病)，该方法包含对 所述哺乳动物给予：
(a)式I、II或III化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)另一种药学活性化合物，它是抗抑郁剂、抗精神病剂或抗焦虑 剂，或其药学上可接受的盐；
其中活性化合物″a″和″b″的含量赋予该组合有效治疗这类障碍 或病症。
本发明的另一更特定方面涉及上述方法，其中对人类给予式I、 II或III化合物和另外的药物成分，包括抗抑郁剂、抗焦虑剂或抗精 神病剂，用于治疗任意两种或多种选自在任意上述方法中提到的那些 障碍和病症的混合(comorbid)障碍或病症。
本发明也涉及在需要这类治疗的哺乳动物、包括人类中治疗选自 如下的障碍或病症的药物组合物：成瘾障碍(包括由于酒精、烟碱和 其他精神作用物质)和脱瘾综合征，适应性障碍(包括抑郁心境、焦 虑、混合型焦虑与抑郁心境、行为紊乱和混合型行为与心境紊乱)； 与年龄有关的学习与精神障碍(包括阿尔茨海默氏病)；神经性食欲 缺乏；淡漠；由一般医学条件引起的注意涣散(或其他认知)障碍， 包括注意涣散症(ADD)与注意涣散多动症(ADHD)和其被认可的亚型；神 经性食欲过盛；慢性疲劳综合征；疼痛；慢性疼痛；循环情感性障碍； 抑郁(包括青春期抑郁和未成年抑郁)；纤维肌痛与其他躯体病样精 神障碍(包括躯体症状化障碍、转换性障碍、疼痛症、疑病症、身体 变形性精神障碍、未分化的躯体病样精神障碍和躯体病样NOS)；失 禁(也就是精神紧张性失禁、真性精神紧张性失禁和混合型失禁)； 泌尿障碍；早泄；吸入障碍；醉酒症(酒精成瘾)；躁狂；偏头痛； 肥胖(也就是减轻肥胖或超重患者的体重)；对抗挑衅性障碍；外周 性神经病；糖尿病性神经病；疱疹后神经痛；经前期烦躁症(也就是 经前期综合征和黄体晚期烦躁症)；睡眠障碍(例如发作性睡眠、失 眠和遗尿)；特定的发育障碍；选择性血清素再摄取抑制(SSRI)″疲倦 ″综合征(也就是说其中在初期令人满意的响应之后，患者不能维持令 人满意的对SSRI疗法的响应)；和TIC障碍(例如图雷特氏病)，该 组合物包含：
(a)式I、II或III化合物或其药学上可接受的盐；
(b)另一种药学活性化合物，它是抗抑郁剂、抗精神病剂或抗焦虑 剂，或其药学上可接受的盐；和
(c)药学上可接受的载体；
其中活性化合物″a″和″b″的含量赋予该组合物有效治疗这类障 碍或病症。
本发明的另一方面涉及包含式I、II或III化合物的组合物在药 品制造中的用途，该化合物的血清素(Ki)/去甲肾上腺素(Ki)药理选择 性为至少约25，优选至少约50，更优选至少约200，该药品用于治疗 或预防至少一种上述中枢神经系统障碍。
本发明也涉及药物组合物，包含治疗有效量的式I、II或III化 合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
式I、II或III化合物可能含有手性中心，因此可能存在不同的 对映体和非对映体形式。本发明涉及式I、II或III化合物的所有旋 光异构体和所有立体异构体，包括这类化合物的外消旋混合物和单个 的对映体与非对映体及其混合物，以及分别含有或者采用它们的如上 所定义的所有药物组合物和治疗方法。单个的异构体可以借助已知方 法得到，例如在终产物或其中间体的制备中的经典拆分法、立体选择 性反应或色谱分离。与这些化合物的外消旋混合物相比，式I、II或 III化合物的单个对映体可以具有各种障碍或病症治疗上的优点。
当在一个分子中存在两个手性中心时，存在四种可能的立体异构 体：(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)。其中，(R，R)和(S，S)是一对对映 体的实例(彼此的镜像)，与任意其他对映体对一样，它们通常共享 化学性质和熔点。不过，(R，R)和(S，S)的镜像不可叠加在(R，S)和(S，R) 上。这种关系被称为非立体异构，(S，S)分子是(R，S)分子的非立体异 构体，而(R，R)分子是(S，R)分子的非立体异构体。
只要本发明的式I、II或III化合物是碱性化合物，它们都能够 与各种无机和有机酸生成多种不同的盐。尽管这类盐就对动物给药而 言必须是药学上可接受的，不过在实践中经常需要首先从反应混合物 中分离碱化合物的药学上不可接受的盐，然后借助碱性试剂的处理简 单地转化为游离碱化合物，之后将游离碱转化为药学上可接受的酸加 成盐。本发明碱化合物的酸加成盐是容易制备的，在水性溶剂中或者 在适合的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，将碱化合物用基本上等量的 选定无机或有机酸处理。一旦小心地蒸发溶剂，容易得到所需的固体 盐。用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是 生成无毒性酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐， 例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷 酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒 石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、 糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸 盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明也包括同位素标记的化合物，若非这样一个事实，它们等 同于式I、II或III所述的那些，即，一个或多个原子被原子质量或 质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结 合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、 氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、 32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的 本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可 接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例 如结合有放射性同位素(例如3H、18F、11C和14C)的那些可用于药物 和/或底物组织分布测定，其他同位素、例如11C和18F可用于成像研究， 也就是PET、MRI等。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由 于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减 少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明 式I、II或III化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述 流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记 的试剂代替非同位素标记的试剂。
本文所用的术语″烷基″除非另有指示，包括饱和一价烃基团，具 有直链、支链或环状部分或其组合。″烷基″的实例包括但不限于甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异-、仲-与叔-丁基、戊基、己基、庚基、 3-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基 等。
术语″芳基″包括取代或未取代的基团，包括5-与6-元单环芳族基 团，它们可以包括零至四个杂原子，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻 吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、_唑、异_唑、吡啶、 吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语″芳基″包括多环的芳基，例如三环 的、二环的，例如萘、苯并_唑、苯并二_唑、苯并噻唑、苯并咪唑、 苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、 嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤或吲嗪。芳基可以被下列基团取代，例 如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基 碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基 羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、 烷氧基、磷酸根、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、 二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包 括烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、 巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺基、 氨磺酰基、磺酰胺、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基 芳基或者芳族或杂芳族部分。
在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以被称为″芳基杂环″、″ 杂环″、″杂芳基″或″杂芳族基团″。芳族环可以在一个或多个环位置 上被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基碳酰氧 基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸根、烷 基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰 基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、 烷基硫代羰基、磷酸根、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基 氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基 氨基(包括烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、 亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰 基、磺基、氨磺酰基、磺酰胺、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂 环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与脂环族或不是 芳族的杂环稠合或桥连，以构成多环(例如四氢化萘)。在一方面， 杂芳族基团是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、 3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、3-或4-哒嗪基或者 2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基。
术语″苯基″包括六个碳的芳族环。苯基可以是未取代的(或者被 氢取代)或者在一个或多个位置上被下列取代基取代，例如但不限于 烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基 碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸根、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳 基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰 基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸根、膦 酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨 基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基碳酰氨基、 芳基碳酰氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、 芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺基、氨磺酰基、磺 酰胺、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族 或杂芳族部分。术语″芳基″打算包括取代和未取代的苯基。
术语″芳氧基″或″-O-芳基″包括与氧原子共价连接的取代和未取 代的芳基。芳氧基的实例包括苯氧基和苄氧基。
术语″烷氧基″包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯 基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、 丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以 被下列基团取代，例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳 基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸根、烷基羰基、 烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基 羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷 基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包 括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、 酰基氨基(包括烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、氨甲酰基和脲基)、 脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基 亚磺酰基、磺基、氨磺酰基、磺酰胺、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮 基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的 实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、 二氯甲氧基、三氯甲氧基等。本文所用的术语″杂芳基″除非另有指示， 包括单环芳族杂环，含有五至七个环成员，其中1至4个可以是独立 选自N、S和O的杂原子，和二环芳族杂环，含有六至十个成员，其中 1至4个可以是独立选自N、S和O的杂原子。
本文所用的术语″杂环″除非另有指示，包括取代或未取代的4、5 或6元环，含有至少一个N、O或S杂原子，它包括芳族和非芳族环系， 并且包括与5或6元芳族、杂芳族、非芳族碳环或非芳族杂环的稠合。 杂环的实例包括但不限于呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、吡咯烷、_唑、 噻唑、咪唑、吡唑、异_唑、异噻唑、三唑、四唑、吡喃、吡啶、哌 啶、吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪，和稠合的二环杂环：吲嗪、吲 哚、异吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯 并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和亚乙二 氧基苯。
术语″烯基″包括不饱和的脂族基团，在长度和可能的取代上类似 于上述烷基，但是含有至少一条双键。例如，术语″烯基″包括直链烯 基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯 基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环族)(环丙烯基、 环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环 烯基和环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基进一步包括这样的烯基， 它包括氧、氮、硫或磷原子，代替了烃骨架的一个或多个碳。在某些 方面，直链或支链烯基在其骨架中具有6个或以下碳原子(例如就直 链而言C2-C6，就支链而言C3-C6)。同样，环烯基可以在它们的环结 构中具有3-8个碳原子，更优选地在环结构中具有5或6个碳。术语 C2-C6烯基包括含有2至6个碳原子的烯基。
而且，术语烯基包括″未取代的烯基″和″取代的烯基″，后者表示 具有取代基的烯基部分，代替了烃骨架的一个或多个碳上的氢。这类 取代基例如可以包括烷基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基 碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸根、烷基羰基、 芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、 烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包 括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、 酰基氨基(包括烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、氨甲酰基和脲基)、 脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基 亚磺酰基、磺基、氨磺酰基、磺酰胺、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮 基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
本文所用的术语″一个或多个取代基″表示取代基的数量等于一个 至基于可用键合位点数而言可能的最大取代基数。
本文所用的术语″卤代基″和″卤素″除非另有指示，包括氟、氯、 溴和碘。
将被注意的是，有些本发明化合物的结构包括不对称的碳原子。 于是可被理解的是，在本发明的范围内包括由这类不对称性产生的异 构体(例如所有对映体和非对映体)，另有指示除外。借助经典的分 离技术和立体化学控制的合成，可以得到基本上纯净的这类异构体。 此外，在本申请中讨论的结构和其他化合物与部分也包括其所有互变 体。
本文所用的动词″治疗″表示逆转、减轻、抑制其进展或者预防这 类术语适用的障碍或病症，或者预防这类病症或障碍的一种或多种症 状。
本文所用的名词″治疗″表示如刚才所定义的动词″治疗″的动作。 名词″治疗″也包括与所治疗的障碍有关或者所导致的至少一种症状的 消除或减轻。例如，治疗可以是障碍若干症状的消除或者是障碍的完 全根除。
式I、II或III化合物和它们药学上可接受的盐在本文中也被统 称为″本发明的新颖化合物″和″本发明的活性化合物″。
从下列详细说明，连同实施例和随附权利要求书，本发明的另外 益处和特征将为本领域技术人员所显而易见。不过应当注意，尽管本 发明有各种方式的变化，下文所述是本发明的特定优选方面，这些公 开内容仅仅是说明性的，本发明不打算限于本文所述特定方面。
发明的详细说明
本发明的式I、II或III化合物可以如下反应流程所述制备。除 非另有指示，反应流程和随后讨论中的R1-R8是如上所定义的。
除非本文另有提供：
TMS＝三甲基氯硅烷；
Red-Al＝双(2-甲氧基)铝钠；
IBX＝1，2-benziodoxol-3(1H)-酮，1-羟基，1-氧化物；
DIAD＝偶氮二羧酸二异丙基酯；
BOC＝丁氧羰基；
TFA＝三氟乙酸；
DPPP＝1，3-双二苯膦基丙烷。
流程A：从苄基缩水甘油开始合成吗啉衍生物的一般工艺(一般 工艺A)
制备吗啉衍生物的一般工艺(流程A)
二醇3的制备
向1M氢氧化钠溶液加入适当的酚(1.05equiv)，在室温下搅拌 30min。然后一次性加入(2R，3R)-3-苯基缩水甘油2(1.0equiv)，将 反应混合物在70℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，产物用乙 醚萃取。合并有机萃取液，用1M氢氧化钠溶液、盐水洗涤，经无水硫 酸钠干燥。在减压下除去溶剂，在硅胶柱上纯化产物，得到纯的二醇。
甲磺酸酯6的制备
向二醇3的乙酸乙酯溶液加入三乙胺(过量)。将混合物冷却至 0℃，然后历经30min滴加氯代三甲基硅烷(1.0equiv)的乙酸乙酯溶 液。1h后，如果TLC分析表明有少量起始性二醇剩余，加入额外的氯 代三甲基硅烷(0.26mL，1.83mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌 45min。当TLC分析表明二醇3已经转化为TMS衍生物4时，向反应混 合物加入三乙胺(1.0equiv)，继之以甲磺酰氯(1.1equiv，滴加)。使 反应混合物达到室温，搅拌12h。当TLC分析表明TMS衍生物4转化 为5时，加入1M盐酸溶液，将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应 混合物用水稀释，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取 液，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下除 去溶剂，得到甲磺酸酯6，为无色液体。
环氧化物7的制备
向甲磺酸酯6的甲苯溶液加入1M氢氧化钠溶液(3equiv碱)和甲 基三丁基氯化铵(75wt％水溶液)。将反应混合物在室温下搅拌48h，在 50℃下搅拌18h。分离各层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减 压下除去溶剂，在硅胶柱上纯化产物，得到环氧化物7。
氨基醇8的制备
向浓氢氧化铵溶液加入等体积甲醇。历经3h滴加环氧化物7的甲 醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h。产物用二氯甲烷萃取。合 并有机萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂。 在硅胶柱上纯化得到化合物8。
氯代乙酰胺9的制备
向氨基醇8与三乙胺(1.5equiv)在THF中的混合物滴加氯乙酰氯 (1equiv)的THF溶液。搅拌1.5h后，在减压下除去溶剂和挥发物，将 残余物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压 下除去溶剂，得到氯代乙酰胺9。
吗啉酮10的制备
将氯代乙酰胺9溶于异丙醇与甲苯的混合物。在氮气氛下滴加叔 丁醇钾(4equiv)的异丙醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h。加入 2M HCl溶液调节混合物的pH至6.5，在减压下除去挥发物。使残余物 在甲苯与水之间分配。水层用甲苯萃取。合并有机萃取液，用碳酸氢 钠溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将产物 用乙酸乙酯与己烷的混合物研制，得到吗啉酮10，通常为白色固体。
11的制备
在0℃下，向吗啉酮10的甲苯溶液滴加Red-A1(75％甲苯溶液)。 将反应混合物在冰浴温度下搅拌3h。滴加2M NaOH溶液破坏过量 Red-Al。分离各层，将水层用水稀释，用甲苯萃取。合并有机萃取液， 用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，在硅胶柱上纯 化产物(乙酸乙酯∶甲醇)，得到吗啉化合物11，通常为无色液体。
流程B：溴代衍生物的钯偶联(一般工艺B)
吗啉酮13的制备
向芳基溴化物12的苯溶液加入四(三苯膦)钯(0)和碳酸钾。然后 加入适当的代硼酸的THF溶液。将反应混合物加热至回流(80℃)达 18h，然后冷却至室温，用甲苯稀释，用水和盐水洗涤。有机相经无水 硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，在硅胶柱上纯化残余物(EtOAc/己 烷)，得到吗啉酮化合物13。
吗啉化合物11的制备
如一般工艺A所述进行吗啉酮向吗啉的还原。
流程C：从吗啉醇1或2开始制备吗啉化合物7的一般工艺(一 般工艺C)
″S″吗啉化合物(式I、II)的合成
″R″吗啉化合物(式I、II)的合成
制备吗啉化合物(式I、II、III)的替代一般途径
″2-S，3-R″吗啉化合物(式I、II)的合成
″2-R，3-S″吗啉化合物(式I、II)的合成
合成(2-S，3-S)-、(2-R，3-R)-吗啉化合物(式I、II或III)和 (2-S，3-R)-、(2-R，3-S)-吗啉化合物(式I、II或III)的一般工艺
N-BOC-吗啉醇的氧化
在装有回流冷凝器和磁搅拌杆的圆底烧瓶中，将适当的S或R手 性吗啉醇(1或2)溶于适量EtOAc(0.2M)，使该溶液与IBX(2.0equiv) 轻微回流3小时，同时搅拌。将反应混合物冷却至室温，用己烷(40 体积％)稀释，通过中等孔隙率的烧结玻璃滤器过滤。收集固体，用 EtOAc与己烷的1∶1混合物洗涤两次，合并滤液，浓缩，得到无色的 油，无需进一步纯化即可用于下一反应。参见Org Lett，2002，3002。 粗产物的NMR显示CHO峰和痕量(＜3％)碘代苯甲酸。所得醛在随后的烷 基化反应中给出良好的结果。醛产物3多少有点不稳定，应当在其制 备后立即使用。
N-BOC-吗啉醛的烷基化
在惰性气氛下，在干燥烧瓶中，将来自前一步的粗醛(3)溶于无水 THF(0.6M)，将所得溶液冷却至-40℃。经由注射器，历经15分钟滴 加适当的烷基锂或格丽雅试剂(1.5-3.0equiv)的THF或二乙醚溶液， 同时剧烈搅拌反应混合物。当加入完全时，除去冷却浴，使反应来到 环境温度。在该温度下搅拌4小时后，判断反应是完全的(根据TLC 分析，以EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂)，倒入含有sat.aq.NH4Cl和冰的烧杯中。所得混合物用EtOAc萃取，合并有机萃取液，用sat. aq.NaCl洗涤，浓缩至干。使所得粗油吸附到硅胶上，借助柱色谱纯 化(二氧化硅，Biotage预包装，EtOAc的己烷溶液)，得到产物4 和5，为无色的油(从起始性N-BOC-吗啉醇1或2开始的两步计，总 收率60-75％)。HNMR和MS分析与产物是一致的。
仲醇的反转：
这种工艺适用于在(2-S，3-S)-和(2-R，3-R)-吗啉衍生物的合成期 间，例如7、8或10，反转不需要的醇(例如4)的立体化学为所需要 的醇(例如5)。这种工艺也适用于在(2-S，3-R)-和(2-R，3-S)-吗啉 衍生物的合成期间，例如12、12a、13或14，转化不需要的醇(例如 5)为所需要的醇(例如4)。因此，醇4和5可以相互转化，从而使 合成途径可用于任意四种可能的立体异构体。
苯甲酸酯生成
在装有磁搅拌杆和隔板的圆底烧瓶中，将起始性醇(5)、三苯膦 (3.0equiv)和起始性酚(5.0equiv)溶于甲苯(0.4M)，将混合物冷却至 0℃，在该温度下搅拌10分钟。在0℃下历经10分钟滴加DIAD (2.9equiv)。将反应混合物升温至环境温度，搅拌24-48小时。借助 TLC(以40％EtOAc的己烷溶液为洗脱剂)和MS监测反应进程。一旦 反应完全，在真空中除去溶剂，得到油，溶于二氯甲烷(0.1M)。将该 溶液转移至分液漏斗，用1M aq.KOH溶液洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，吸附到硅胶上，进行柱色谱(二氧化硅，Biotage 预包装，EtOAc的己烷溶液)，得到产物苯甲酸酯，通常为泡沫状半 固体，收率95-99％。HNMR和MS分析与产物是一致的。
苯甲酸酯裂解
将来自前步的起始性苯甲酸酯溶于MeOH(0.1M)，加入NaOH(10equiv，5％aq.溶液)。将反应混合物升温至60℃，在该温度下搅 拌0.5hr。在真空中除去MeOH，水层用CH2Cl2萃取(4次)。合并有 机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到油，借助柱色谱纯化(二氧化硅， Biotage预包装，EtOAc/Hex)，得到所需醇5，收率良好至优异。HNMR 和MS分析与产物是一致的。
经由Mitsunobu反应的醚生成
在装有磁搅拌杆和隔板的圆底烧瓶中，将起始性醇(5)、三苯膦 (2.0equiv)和起始性酚(5.0equiv)溶于甲苯(0.4M)，将混合物冷却至 0℃，在该温度下搅拌10分钟。在有些情况下，有些酚或醇仍未溶解， 加入少量(总溶剂体积的5-10％)THF以帮助溶解。在0℃下历经10 分钟滴加DIAD(1.9equiv)。将反应混合物升温至环境温度，搅拌24 -48小时。借助TLC(以EtOAc的己烷溶液为洗脱剂)和MS监测反应 进程。一旦反应完全，在真空中除去溶剂，得到油，溶于二氯甲烷 (0.1M)。将该溶液转移至分液漏斗，用1M aq.KOH溶液洗涤两次。将 有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，吸附到硅胶上，进行柱色谱(二氧 化硅，Biotage预包装，10至25％EtOAc的己烷溶液)，得到产物6， 为固体或泡沫，收率适中。
BOC基团的除去
在装有磁搅拌杆的圆底烧瓶中，将原料6溶于极少量二_烷，冷 却至0℃。经由注射器滴加HCl溶液(4.0equiv，4.0M二_烷溶液)， 在此期间将反应搅拌0.5h，使反应升温至室温。如果必要的话，继续 搅拌另外0.5小时。当所有原料都被消耗时(根据TLC判断，使用EtOAc的己烷溶液)，在真空中浓缩反应至杆，溶于少量5％(v/v)HOAc的 MeOH溶液。将该溶液装上离子交换柱(Varian SCX)，使用MeOH纯化， 用1M NH3的MeOH溶液洗脱，得到产物胺7或8(为游离胺)，为无色 固体或油，根据NMR和HPLC，它是纯的。
富马酸盐的生成
在装有磁搅拌杆的适当大小的圆底烧瓶中，将游离胺溶于少量异 丙醇。加入富马酸溶液(0.96equiv，0.205M异丙醇溶液)，将反应混 合物剧烈搅拌15分钟。在氮气流下使一部分溶剂(30-40％)蒸发，得到 固体或胶状固体。在真空中除去其余溶剂，加入MeCN(0.1M)。将所 得反应混合物剧烈搅拌若干小时，在此期间有白色固体生成。加热反 应混合物，直至所有固体溶解，在油浴中历经1h(缓慢)冷却至环境 温度。使反应混合物通过滤纸过滤，收集产物晶体(或无定形固体)， 在真空下干燥。
经由甲磺酸酯置换的醚生成(Mitsunobu反应的替代工艺)
将起始性醇5溶于CH2Cl2(0.4M)，加入Et3N(1.3equiv)。将反 应混合物冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(1.2equiv)。将混合物在0℃下 搅拌2hr。加入satd.aq.NH4Cl猝灭反应，用另外的CH2Cl2稀释，倒 入分液漏斗中。使用1.5M aq.HCl洗涤有机层2次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到产物甲磺酸酯，无需额外纯化即可 用于下一步。将该产物溶于适合的溶剂，例如乙腈或甲苯，加入K2CO3 (3.0equiv)以及适当的酚(1.3equiv)。在微波反应器中或者在油浴上 将反应混合物加热至接近溶剂的回流点。加热12-60小时后，将反应 混合物过滤，浓缩，得到胶状残余物，借助快速柱色谱纯化，得到所 需醚产物6或9，收率适中。
流程D：合成联芳基和吡啶基取代的吗啉衍生物(式III)的替代 工艺(一般工艺D)
经由Mitsunobu反应的醚化
在室温下，向搅拌着的(R)或(S)-2-羟甲基-吗啉-4-羧酸叔丁基酯 (1)、适当的酚(例如2-溴苯酚、2-溴-3-吡啶醇或取代的类似物)与 三苯膦在DME中的混合物滴加偶氮二羧酸二异丙基酯。将溶液在40℃ 下搅拌加热24h，浓缩(以除去大多数DME)，然后悬浮在二乙醚中。 过滤所生成的固体。浓缩滤液，经过色谱处理(MPLC，硅胶，EtOAc的 二氯甲烷溶液)，得到产物(2)，通常为黄色或无色的油。
联芳醚生成
向搅拌着的芳基溴化物2与适当的酚的DME溶液加入叔丁醇钾和 三氟甲磺酸铜(I)苯配合物。将混合物搅拌加热至100℃达24小时。 然后浓缩反应(以除去大多数DME)，悬浮在二乙醚和水中。将该混 合物通过C盐垫过滤，滤垫用另外的二乙醚洗涤。分离各层，有机层 用2N NaOH(2x)、sat.KH2PO4和盐水溶液洗涤。将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经过色谱处理(MPLC，硅胶，EtOAc的己烷溶液)， 得到产物(3)，通常为稀薄的油。
富马酸盐的生成
将BOC-保护的吗啉衍生物3的CH2Cl2溶液用2mL三氟乙酸处理。 将溶液在室温N2下搅拌3h，浓缩，然后在CH2Cl2与10％aq.NH4OH溶 液之间分配。分离各层，将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。在 2-丙醇中将样品转化为富马酸盐，结晶得到产物4，为其富马酸盐(白 色固体)。
另外的去苄基化和替代的醚化，生成没有吡啶环的二苯基醚(W＝ C)：
另外的去苄基化反应
将(S)-2-(2-苄氧基-苯氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯(如上一 般工艺D得到)的乙醇溶液用10％Pd/C处理。将室温样品在气囊压力 下氢化2h，过滤，然后浓缩。将样品溶于EtOAc，用sat.KH2PO4和盐 水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(S)-2-(2-羟基-苯氧基 甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯，为浅黄色油。
替代的二苯基醚生成：
遵照David Evans，et al.，Tetrahedron Letters 1998，39， 2937-2940的工艺。将2、芳基代硼酸、乙酸铜(II)、吡啶与4_活化 粉碎分子筛在CH2Cl2中的混合物在室温环境气氛下搅拌5天。将样品 用EtOAc稀释，在室温下搅拌2h，然后通过C盐垫过滤。将滤液用1N NaOH(2x)、sat.KH2PO4和盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。 粗样品经过色谱处理(MPLC，硅胶，EtOAc的己烷溶液)，得到产物二 苯基醚3。
一般工艺D的联苯基转化
向芳基溴化物2在脱气乙醇中的混合物加入四(三苯膦)钯(0)、碳 酸钾和适当的代硼酸。将反应混合物在回流下加热18h，冷却至室温， 将内容物过滤，浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用水和盐 水洗涤。在减压下除去溶剂，在硅胶柱上纯化产物，使用乙酸乙酯的 己烷溶液洗脱，得到化合物5，以通常的方式去保护。
一般工艺E：合成手性吗啉衍生物的一般工艺
流程E
N-BOC-吗啉醇的氧化
将适当的S手性吗啉醇1(15g)溶于适量二氯甲烷，将TEMPO (160mg)、KBr(650mg)和TBACl(1g)溶于DCM(950mL)与40mL 1M NaHCO3的混合物。将反应混合物冷却至0℃，历经45分钟滴加NaOCl(13％， 300mL)、300mL satd.NaCl与180mL NaHCO3的溶液。将反应混合物搅 拌另外1.5小时后，用CH2Cl2处理(4×500mL)。将水层小心地用1M HCl酸化至pH 2，用CH2Cl2萃取。合并有机层，干燥，浓缩，得到白色固 体。所得酸在随后的偶联反应中给出良好的结果。
Weinreb酰胺的制备：
将酸15(32g)以及胺的盐酸盐(15.1g)、三乙胺(35g)溶于400mL 二氯甲烷，将该溶液冷却至0-5℃。在0-5℃下历经90分钟向该反 应混合物加入磷酸环状酸酐(97g)。将反应混合物搅拌总计1.5hrs， 在＜15℃下用250mL 20％K2CO3溶液猝灭。分离有机相，用2×400mL 10％ K2CO3洗涤，除去溶剂后得到35.7g所需酰胺16，为无色的油(94％)。
酮的制备：
以2-(吡啶-2-羰基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯的制备为代表实例。
将2-吡啶基碘(5.5g)溶于THF，冷却至-20℃。历经10分钟滴加EtMgBr(3.3g)的THF溶液，继续在-20℃下搅拌30分钟。溶液变为暗黄色。 向该溶液加入酰胺16(4g)的THF(8mL)溶液，将反应混合物保持在 -30℃下，搅拌30分钟。趁冷向反应混合物倒入水(100mL)，用NH4Cl(aq)(50mL)猝灭。用EtOAc萃取(3×75mL)，浓缩，得到固体，在 40g Biotage预包装柱上纯化(15％EtOAc的己烷溶液)，得到所需产物， 为浅黄色蜡状固体。
还原：
以2-(羟基-吡啶-2-基-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯为代表实 例。在手套盒中，在密封的试管中，将反应剂(1.15g酮，0.1g K2CO3) 以及.001g Ru(S)催化剂(0.02mol％eq)(Strem cat # 44-0211 lot # B7081103)溶于THF和异丙醇。将其在50psi H2和RT下搅拌过夜。从 手套盒中除去反应，通过含有3g二氧化硅的注射器滤器过滤(固体 K2CO3)，在减压下浓缩至干，得到黄色的油，根据NMR它是纯的。一 旦放置，油固化为绒毛状固体，无需进一步纯化即可用于下面的步骤。 可以利用NMR分析估计粗还原混合物中的非立体异构体比例。
甲磺酸酯的生成和置换或Mitsunobu反应：
遵照一般工艺C所述方案制备2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基 -甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯。
Boc基团的除去和盐生成：
遵照一般工艺C所述方案制备2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基 -甲基]-吗啉富马酸盐。
琥珀酸盐的生成：
将游离吗啉7溶于少量Et2O。有时候加入少量异丙醇，目的是完 全溶解吗啉。缓慢滴加0.25M琥珀酸的异丙醇溶液(1.0equiv酸)，同 时搅拌。若干分钟后，有结晶性固体开始从反应混合物中沉淀出来。 放置2小时后，将沉淀过滤，干燥，得到琥珀酸与吗啉衍生物的1∶1 加合物。
流程F(一般工艺F)
6-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-3-酮
2-[(5-氧代-吗啉-2-基)-苯基-甲氧基]-苯甲酸乙基酯
[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲醇
2-[(2-羟甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯
2-[(2-甲氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯
4-[(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-哌啶
一般工艺F：
2-[(5-氧代-吗啉-2-基)-苯基-甲氧基]-苯甲酸乙基酯的制备
将6-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-3-酮(0.82g)溶于乙醇 (40mL)。加入乙酸钯(0.051g)，继之以DPPP(0.112g)和TEA(0.63mL)， 将反应置于CO气氛下，在100℃下加热。在60h时加入第二份催化剂， 在74h时再次加入。88h后，将混合物冷却，过滤，浓缩，得到暗红 色油。将该油溶于DCM，浓缩到二氧化硅上，借助二氧化硅色谱纯化(己 烷/EtOAc 95∶5至40∶60)。合并含有所需产物的级分，浓缩，得到0.66g 2-[(5-氧代-吗啉-2-基)-苯基-甲氧基]-苯甲酸乙基酯，为橙色的油 (83％收率，M+1＝356.1)。
[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲醇的制备
将2-[(5-氧代-吗啉-2-基)-苯基-甲氧基]-苯甲酸乙基酯(0.66g) 溶于10mL甲苯，冷却至0℃，加入Red-Al(2.8mL，5equiv)。使混合 物升温至室温。12h后，加入2mL 2N NaOH，将混合物在室温下搅拌 30min，用甲苯萃取(2×5mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤， 浓缩。将残余的油溶于DCM，泵送到二氧化硅上，借助MPLC纯化 (DCM/MeOH+0.1NH4OH)。合并含有所需化合物的级分，浓缩，得到 0.287g[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲醇，为淡黄色油(51％ 收率，M+1＝300.1)。
2-[(2-羟甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯的制 备
将[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲醇(0.287g)溶于THF， 加入NaOH(1.2mL，1M，1.1equiv)，继之以二碳酸二叔丁基酯(0.23g， 1.1equiv)。将混合物在室温下搅拌12h。然后借助旋转蒸发除去THF， 使残余的油在水与乙醚之间分配。分离各层，水层用乙醚萃取(2× 15mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到0.44g 2-[(2- 羟甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(114％粗收率)。
2-[(2-甲氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯 的制备
将2-[(2-羟甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯 (0.44g)溶于THF(10mL)，放置在室温浴下，加入NaH(0.05g)。将 混合物搅拌10min，然后加入MeI(0.17g)，在室温下搅拌3h。将混 合物再次用NaH和MeI处理，在室温下搅拌48h。原料仍然存在，因 此将混合物用NaH处理。使MeI通过碱性氧化铝塞，然后加入。3h后， 小心地加入水猝灭反应。将混合物用乙醚萃取(3×30mL)，合并有机 层，用盐水洗涤(1×20mL)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将无色的 油溶于DCM，泵送到二氧化硅上，然后借助MPLC纯化(己烷∶EtOAc 95∶5 至40∶60)。合并含有所需产物的级分，浓缩，得到0.317g 2-[(2-甲 氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯(70％收率)。
4-[(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-哌啶的制备
将2-[(2-甲氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁基 酯(0.761g)溶于1M HCl的二_烷溶液(7.4mL)，在室温下搅拌12h。 除去二_烷，将残余的粘性固体溶于DCM，用1M NaOH洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩到二氧化硅上。产物经由MPLC纯化(DCM/MeOH+1％ NH4OH 95∶5至75∶25)。所收集的产物不纯净，因此借助制备型HPLC 纯化，得到0.077g 4-[(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲基]-哌啶(21％收 率，M+1＝312.2)。
式I、II或III化合物和它们药学上可接受的盐可以经由口服、 肠胃外(例如皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注技术)、直肠、口 腔或鼻内途径对哺乳动物给药。一般而言，这些化合物最可取的给药 剂量范围为约0.1mg至约1000mg每天，为单一或分次的剂量(也就是 每天1至4剂)，不过依赖于下列因素也将发生变化：受治疗患者的 种类、体重与条件和患者对所述药品的个体响应，以及所选择的药物 制剂的类型和进行这类给药的时间阶段与间隔。不过，最可取采用的 剂量水平在约25mg至约100mg每天的范围内。在有些情形中，低于上 述范围下限的剂量水平可能更恰当，而在其他情况下可能采用较高的 剂量，而不导致任何有害的副作用，只要这类较高剂量水平首先被分 为若干小的剂量，在全天内给予。
本发明化合物可以被单独或者与药学上可接受的载体或稀释剂组 合借助前文所示途径给药，这类给药可以在单一或多重剂量中进行。
更确切地，本发明的新颖治疗剂可以在多种不同的剂型中给药，也就 是说它们可以与各种药学上可接受的惰性载体组合，剂型有片剂、胶 囊、锭剂、糖锭、硬糖、栓剂、胶冻、凝胶、糊剂、软膏、水悬液、 可注射溶液、酏剂、糖浆等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无 菌水性介质和各种无毒的有机溶剂等。而且，口服药物组合物可以被 适当地甜味化和/或矫味化。一般而言，本发明的新颖化合物与药学上 可接受的载体的重量比将在约1∶6至约2∶1的范围内，优选约1∶4至 约1∶1。
就口服给药而言，可以采用片剂，其中含有各种赋形剂，例如微 晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，以及各种崩解剂， 例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐， 以及造粒粘合剂，象聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外， 润滑剂经常非常有用于压片目的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑 石。也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填充剂；在 这一点上优选的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当口 服给药需要水悬液和/或酏剂时，活性成分可以与各种甜味剂或矫味 剂、着色物或染剂组合，如果需要的话，还有乳化和/或悬浮剂，以及 稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种其类似组合。
就肠胃外给药而言，可以采用本发明化合物在芝麻或花生油中或 者在含水丙二醇中的溶液。如果必要的话，水溶液应当被适当地缓冲 (优选地pH大于8)，液体稀释剂首先被赋予等渗性。这些水溶液适 合于静脉内注射目的。油溶液适合于动脉内、肌内和皮下注射目的。 借助本领域技术人员熟知的标准药学技术，容易实现所有这些溶液在 无菌条件下的制备。
本发明涉及治疗中枢神经系统障碍或病症的方法，例如ADHD、焦 虑、抑郁、精神分裂症和其他在本发明方法的说明中提到的障碍，其 中作为同一药物组合物的一部分一起给予本发明的新颖化合物和上文 提到的一种或多种其他活性成分(例如NK1受体拮抗剂、抗焦虑剂、 抗精神病剂、三环抗抑郁剂、5HT1B受体拮抗剂或血清素再摄取抑制 剂)，以及这样的方法，其中作为适当的剂量制度的一部分单独给予 这类活性成分，以获得组合疗法的益处。适当的剂量制度、所给予的 活性成分的每种剂量和每种活性成分剂量之间的特定间隔将依赖于受 治疗者、被给予的特定活性成分和被治疗的特定障碍或病症的属性与 严重性。一般而言，本发明的新颖化合物在用作单一活性成分或者与 另一种活性成分组合时，对成年人给药的量将从约3mg至约300mg每 天，为单一或分次的家里给你，优选约25至约100mg每天。这类化合 物的给药制度可以多达每天6次，优选每天1至4次，尤其每天2次， 最尤其是每天一次。不过依赖于下列因素也可能发生变化：被治疗的 动物种类及其对所述药品的个体响应以及所选择的药物制剂类型和进 行这类给药的时间阶段与间隔。在有些情形中，低于上述范围下限的 剂量水平可能更恰当，而在其他情况下可能采用较高的剂量，而不导 致任何有害的副作用，只要这类较高剂量水平首先被分为若干小的剂 量，在全天内给予。
就对普通成年人口服、肠胃外或口腔给药治疗上文提到的病症而 言，非典型抗精神病剂、优选piprasidone在本发明组合方法和组合 物中的建议每日剂量为约0.1mg至约2000mg、优选约1mg至约200mg 的非典型抗精神病剂每单元剂量，这例如可以每天给予1至4次。就 对普通成年人口服、肠胃外、直肠或口腔给药治疗上文提到的病症而 言，5HT1B受体拮抗剂在本发明组合方法和组合物中的建议每日剂量为 约0.01mg至约2000mg、优选约0.1mg至约200mg的5HT1B受体拮抗剂 每单元剂量，这例如可以每天给予1至4次。
就鼻内给药或吸入给药而言，本发明的新颖化合物适宜以溶液或 悬液的形式从泵式喷雾容器中递送，由患者挤压或泵送，或者作为气 雾剂喷雾从压力容器或雾化器中呈递，用到适合的推进剂，例如二氯 二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气 体。在压力气雾剂的情况下，通过提供递送计量量的阀门可以确定剂 量单元。压力容器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬液。用在 吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含 有本发明化合物与适合的粉末基质的粉末混合物，例如乳糖或淀粉。 在普通成年人中治疗上文提到的病症的本发明活性化合物的制剂优选 地是这样安排的，以便气雾剂的每一计量剂量或″每揿″含有20μg至 1000μg活性化合物。气雾剂的总每日剂量将在100μg至10mg。给药 可以是每天若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给予1、2或3 剂。
利用常规的radiolig和受体结合测定法可以测定本发明化合物 与hNET和血清素SERT受体结合的能力。利用下述工艺，可以在细胞 系中异种表达这些受体，和在来自细胞系的膜制备物中进行实验。借 助特异性结合中浓度依赖性减少的非线性回归分析，可以测定IC50浓 度。可以利用Cheng-Prussoff方程转化IC50为Ki浓度。
hNET受体结合：
由Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production小 组供应用人去甲肾上腺素转运蛋白转染的HEK-293细胞的细胞糊。利 用Polytron匀化器，设置在7档，时间30sec，将细胞沉淀重新悬浮 在400至700mL Krebs-HEPES测定缓冲液(25mM HEPES，122mM NaCl， 3mM KCl，1.2mM MgSO4，1.3mM CaCl2，11mM葡萄糖，pH 7.4)。将膜 等分试样(5mg/mL蛋白质)贮存在液氮中直至使用。
在Beckman深孔聚丙烯平板中进行结合测定，总体积为250μL， 其中含有：药物(10-5M至10-12M)、细胞膜和50pM[125I]-RTI-55(Perkin Elmer，NEX-272；比活性2200Ci/mmol)。在室温下轻轻搅动90min温 育反应，利用Brandel96孔平板收获器通过Whatman GF/C过滤平板 过滤终止反应。向每孔加入闪烁流体(100μL I)，利用Wallac Trilux Beta平板计数器测定所结合的[125I]-RTI-55。供试化合物一式两份， 特异性结合被定义为在有无10μM地昔帕明存在下的结合之差。
利用Excel和GraphPad Prism软件进行数据计算和分析。利用 Cheng-Prusoff方程将IC50值转化为Ki值。
hSERT受体结合：
由Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production小 组供应用人血清素转运蛋白转染的HEK-293细胞的细胞糊。利用 Polytron匀化器，设置在7档，时间30sec，将细胞沉淀重新悬浮在 400至700mL Krebs-HEPES测定缓冲液(25mM HEPES，122mM NaCl，3mM KCl，1.2mM MgSO4，1.3mM CaCl2，11mM葡萄糖，pH 7.4)。将膜等分 试样(5mg/mL蛋白质)贮存在液氮中直至使用。
在Beckman深孔聚丙烯平板中进行结合测定，总体积为250μL， 其中含有：药物(10-5M至10-12M)、细胞膜和50pM[125I]-RTI-55(Perkin Elmer，NEX-272；比活性2200Ci/mmol)。在室温下轻轻搅动90min温 育反应，利用Brandel96孔平板收获器通过Whatman GF/C过滤平板 过滤终止反应。向每孔加入闪烁流体(100μL I)，利用Wallac Trilux Beta平板计数器测定所结合的[125I]-RTI-55。供试化合物一式两份， 特异性结合被定义为在有无10μM西酞普兰存在下的结合之差。
利用Excel和GraphPad Prism软件进行数据计算和分析。利用 Cheng-Prusoff方程将IC50值转化为Ki值。
本发明化合物的hNET和SERT活性如表1所述。
表1
实施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
1 9.9 3942
2 6.3 564
3 33 1581
4 1.6 708
5 13 1176
6 11 3227
7 17 6610
8 4.2 4713
9 15 967
10 689 10000
11 1.8 452
12 6.7 6.4
13 18 4097
14 61 10000
15 15 3772
16 99 4505
18 133 72
19 1015 74
20 593 10000
21 6.8 2500
22(2S，3R) 4816 6671
实施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
22(2S，3S) 12 10000
23 51 2629
24 210 7722
25 124 10000
26 359 2437
27 7903 412
28 8414 1409
29 154 10000
30 41 10000
31 85 348
32 36 10000
33 22 2410
34 141 184
35 11 605
36 3.7 471
37 12 163
38 517 4099
39 3.7 475
40 317 828
41 17 17
42 68 4941
43 172 19
44 5.3 1359
45 10 45
46 6.5 5632
47 8.4 52
48 31 10
49 8.9 729
50 5.2 6260
51 16 10000
52 1617 1351
53 5.9 259
54 1306 10000
55 12 2244
56 41 2463
57 24 94
实施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
58 7.4 965
59 61 206
60 14 78
61 68 6603
62 12 65
63 28 2538
64 119 10000
65 85 1195
66 81 176
67 21 93
68 19 660
69 26 1894
70 11 818
71 50 65
73 595 10000
74 55 10000
75 22 849
76 64 349
77 3163 10000
78 7974 10000
79 10 9646
80 7.5 3669
81 9.6 4320
82 11 2609
83 3.9 3116
84 7.3 4865
85 37 869
86 14 8085
87 2893 953
88 633 10000
89 4110 10000
90 211 5045
91 19 2289
92 35 1452
93 11 5603
94 8 811
实施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
95 33 410
96 12 4447
97 9 471
98 22 1140
99 880 1271
100 152 10000
101 66 912
102 82 5740
103 13 6073
104 2386 9786
105 1500 5587
106 54 10000
107 27 3675
108 28 676
109 16 364
110 8.5 7356
111 105 237
112 17 105
113 15 71
114 35 75
116 63 1333
118 1137 10000
119 23 66
120 10 10000
121 470 10000
122 11 44
123 935 4116
124 30 346
125 11 10000
126 32 10000
127 7 6280
128 11 3325
129 8 4473
130 457 7057
131 388 99
132 18 6117
实施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
133 1457 9059
134 18 10000
135 32 4483
136 102 6135
137 9 1813
138 1609 3822
139 1189 1139
140 71 763
141 40 2745
142 49 4538
143 896 3319
144 304 7221
145 45 4138
146 20 3704
147 2568 2533
148 69 10000
149 9 2311
150 20 2025
151 4 3290
152 9 1938
153 14 6319
154 12 2524
155 5 768
156 14 801
157 4 2573
158 6 10000
159 7 7368
160 6 6503
161 5 3877
162 5 263
163 13 446
164 13 3067
165 4 351
166 8 1349
167 82 554
168 5 791
实施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
169 6 2982
170 11 4934
171 20 1039
172 24 9341
173 12 10000
174 18 7517
175 15 7640
176 5 3417
177 7 1961
178 3 61
179 18 2553
180 9 8234
181 225 4904
182 31 7084
183 7 5344
184 6 460
185 8 201
186 8 1255
187 15 224
188 14 2212
189 147 5218
190 6 4338
191 6 5832
192 38 1880
193 3 707
194 9 2560
195 10 7057
196 9 10000
197 18 811
198 30 62
199 8 2942
200 9546 10000
201 171 10000
202 45 722
实施例
实施例1
按照一般工艺A(流程A)，从苄基缩水甘油和2-三氟甲氧基苯 酚合成(S)-2-[(S)-苯基-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉，分离 到胶状油。
1H NMR(CDCl3)δ：7.22(m，5H)，7.07(d，1H)，6.91 (dt，1H)，6.72(m，2H)，5.04(d，1H)，3.82(m，2H)，3.51(m，1H)，2.65(m，2H)，2.53(m， 1H)，2.46(t，1H)，1.61(s，1H).MS(EI)：计算值：[C18H18O3F3N]353，实测值[M+H]： 354.元素分析：计算值：C61.19％，H5.10％，N3.97％实测值C60.33％，H5.04％，N3.82％.
实施例2
按照一般工艺A，从2-乙硫基-苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-乙硫基- 苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：330[M+H]+.
实施例3
按照一般工艺A，从2-异丁基-苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-异丁基- 苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：326[M+H]+.
实施例4
按照一般工艺A，最终的还原反应有下列修改，从2-溴苯酚合成 (S)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉。
流程：
吗啉化合物2的制备
向溴吗啉酮1(1.0g，2.76mmol)的20mL THF溶液加入10mL 1.0M 硼烷的THF溶液，将反应混合物在室温下搅拌18h。然后加入3mL 3.0M 盐酸溶液猝灭反应混合物，在80℃下加热10分钟。将反应混合物冷 却至室温，用2.0M氢氧化钠溶液碱化。产物用乙酸乙酯萃取(2× 30mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下 除去溶剂，在硅胶柱上纯化产物(EtOAc∶MeOH＝9∶1)，得到2-[(2-溴 -苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉(2)，为浓稠的油(0.650g，67.6％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.50(d，1H)，7.40-7.20(m，5H)，7.06(m，1H)，6.76(m，2H)，5.20(d， 1H)，3.94(m，1H)，3.70(m，1H)，2.90-2.50(m，4H).MS(ES)m/z 347.96 [C17H18BrNO2+H]+.计算值C17H18BrNO2：C，58.63；H，5.21；N，4.02.实测值C， 58.20；H，5.12；N，4.37.
实施例5
按照下述一般工艺A和一般工艺B，从6-[(2-溴-苯氧基)-苯基- 甲基]-吗啉-3-酮合成(S)-2-[(S)-苯基-(2-乙烯基-苯氧基)-甲基]- 吗啉。
化合物2的合成
向1(1.0g，2.76mmol)在脱气乙醇(25mL)中的混合物加入四(三 苯膦)钯(0)(0.319g，0.276mmol)、碳酸钾(1.14g，8.28mmol)、乙 烯基代硼酸二丁基酯(1.22mL，5.52mmol)。将反应混合物在回流下加 热18h，冷却至室温，过滤内容物，浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙 酯(100mL)，用水和盐水洗涤。在减压下除去溶剂，在硅胶柱上纯化产 物，使用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到化合物2，为无色的油 (0.351g，47％)。
1H NMR(CDCl3) δ：7.46(dd，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.16(dd，1H)，7.03(m，1H)，6.89(t，1H)，6.67(d，1H)， 6.45(brs，1H)，5.78(dd，1H)，5.31(dd，1H)，5.25(d，1H)，4.30(ABq，2H)，4.18(m，1H)， 3.34(t，1H)，3.05(td，1H)；MS(ES)310.2[C19H19NO3+H]+.
化合物3(2-[苯基-(2-乙烯基-苯氧基)-甲基]-吗啉)的制备
在0℃下，历经20min向吗啉酮2(0.255g，0.825mmol)的甲苯 (10mL)溶液滴加Red-Al(65％甲苯溶液)(0.8mL，2.55mmol)。将反应 混合物在0-5℃下搅拌2.5h。滴加2M NaOH溶液(2.7mL)破坏过量的 Red-Al。分离各层，水层用水(20mL)稀释，用甲苯萃取(2×15mL)。 合并有机萃取液，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶 剂，在硅胶柱上纯化产物，使用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到 吗啉化合物3(2-[苯基-(2-乙烯基-苯氧基)-甲基]-吗啉)，为粘性 无色的油(0.154g，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.46-7.18(m，7H)，7.01(m，1H)，6.84(t，1H)，6.68(d，1H)，5.78(dd， 1H)，5.29(dd，1H)，5.12(d，1H)，3.98-3.86(m，2H)，3.64(dt，1H)，2.86-2.72(m，2H)，2.66- 2.54(m，2H)；MS(ES)296.1[C19H21NO2+H]+；HPLC纯度(94.3％)；计算值 C19H21NO2.0.5H2O：C，74.91，H，7.23；N，4.60.实测值C，75.41，H，7.09；N，4.95.
实施例6
按照一般工艺A，从2-氯-苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-氯-苯氧基)- 苯基-甲基]-吗啉，分离到无色液体(收率：0.325mg，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.40-7.35(m，6H)，7.00(m，1H)，6.80(m，2H)，5.20 (d，1H)，3.90(m，2H)，3.65(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.65(s，1H). MS(ES)m/z 304.06[C17H18ClNO2+H]+.计算值C17H18ClNO2：C，67.21；H， 5.91；N，4.61实测值C，66.51；H，6.19；N，5.51.
实施例7
按照一般工艺A和F，从2-溴苯酚通过6-[(2-溴-苯氧基)-苯基- 甲基]-吗啉-3-酮合成(S)-2-[(S)-(2-甲氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：314[M+H]+.
实施例8
按照一般工艺A，从2-三氟甲基苯酚合成(S)-2-[(S)-苯基-(2- 三氟甲基-苯氧基)-甲基]-吗啉，分离到无色液体(收率：0.36mg， 65％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.55(m，1H)，7.40-7.25(m，6H)，6.90(m， 1H)，6.78(d，1H)，5.25(d，1H)，3.90(m，2H)，3.62(m，1H)，2.80-2.73(m，3H)，2.55-2.50 (m，1H)，1.60(br s，1H).MS(ES)m/z 338.07[C17H18ClNO2+H]+.计算值 C18H18F3NO2：C，64.09；H，5.38；N，4.54.实测值C，63.52；H，5.44；N，4.66.
实施例9
按照一般工艺A，从2-苄基苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-苄基-苯氧 基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到浓稠的油。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.16(m，11H)，7.00(m，1H)，6.80(m，1H)，6.64(m，1H)，5.10(d，1H)， 4.10(m，2H)，3.92(d，1H)，3.78(m，1H)，3.62(m，1H)，2.78(m，2H)，2.44(m，2H)，1.76 (br s，1H).(ES)m/z 360.18[C24H25NO2+H+].
实施例10
按照一般工艺A和B，从6-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-3- 酮和4-吡啶代硼酸合成(S)-2-[(S)-苯基-(2-吡啶-4-基-苯氧基)-甲 基]-吗啉，分离到浓稠粘性树胶。
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(d，2H)，7.60(d，2H)，7.32-7.18(m，7H)，6.96(m，1H)，6.90(d，1H)， 5.10(d，1H)，3.93(d，1H)，3.80(m，1H)，3.60(m，1H)，2.75(m，2H)，2.48(m，2H)，1.80(br s，1H).MS(ES)m/z 347.08[C22H22N2O2+H]+.计算值C22H22N2O2：0.5H2O：C， 74.34；H，6.52；N，7.88.实测值C，74.15；H，6.84；N，7.37.
实施例11
按照一般工艺A和B，从6-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-3- 酮和环丙基代硼酸合成(S)-2-[(S)-(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲基]- 吗啉，分离到粘性无色的油。
1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.24(m，5H)，6.91(m，1H)，6.80(m，2H)，6.66(d，1H)，5.15(d，1H)， 3.94(m，2H)，3.65(dt，1H)，2.85-2.59(m，4H)，2.32(m，1H)，0.99-0.89(m，2H)，0.74-0.59 (m，2H)；MS(ES)310.1[C20H23NO2+H]+；HPLC purity(98.6％)；计算值 C20H23NO2：C77.64，H7.49，N4.53实测值C76.61，H7.58，N4.37.
实施例12
按照一般工艺A，从萘酚合成(S)-2-[(S)-(萘-1-基氧基)-苯基- 甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：320[M+H]+.
实施例13
按照一般工艺A和B，从6-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-3- 酮和4-吡啶代硼酸合成(S)-2-[(S)-苯基-(2-吡啶-3-基-苯氧基)-甲 基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：347[M+H]+.
实施例14
按照一般工艺A，从2-苯氧基苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-苯氧基- 苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：362[M+H]+.
实施例15
按照一般工艺A和F，从6-[(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉-3- 酮合成(2S，3S)-2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯甲酸乙基酯，分离到 胶状油。MS(APCI)：342[M+H]+.
实施例16
按照一般工艺A和B，从2-溴苯酚合成(S)-2-[((S)-4′-氯-联苯 -2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：381 [M+H]+.
实施例17
按照下列工艺，从(S)-2-羟甲基吗啉-4-羧酸叔丁基酯和2-乙氧 基苯酚合成(S)-2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)-吗啉：
步骤1：在室温下，向搅拌着的(S)-2-羟甲基-吗啉-4-羧酸叔丁 基酯、2-乙氧基苯酚与三苯膦在DME中的混合物滴加偶氮二羧酸二异 丙基酯。将溶液在室温下搅拌24h，浓缩(以除去大多数DME)，然后 悬浮在己烷中。过滤所生成的固体。将滤液浓缩，重新溶于二乙醚， 然后用1N NaOH(2x)、sat.KH2PO4和盐水溶液洗涤。将有机萃取液干 燥(MgSO4)，过滤，浓缩，色谱处理(MPLC，硅胶，20％EtOAc的己烷 溶液)，得到(S)-2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯，为 无色的油。
步骤2：(S)-2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)-吗啉富马酸盐
将(S)-2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯的 CH2Cl2溶液用三氟乙酸处理。将该溶液在室温N2下搅拌2h，浓缩，然 后在CHCl3与10％aq.NH4OH溶液之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。在2-丙醇中将样品转化为富马酸盐，从乙 腈中沉淀出来，得到(S)-2-(2-乙氧基-苯氧基甲基)-吗啉富马酸盐， 为白色固体，mp 126-127℃。分析：C13H19NO3xC4H4O4(353.375)计算 值：C，57.78；H，6.56；N，3.96.实测值：C，57.61；H，6.50；N， 3.93.
实施例18
按照一般工艺A，从2-氟苯酚合成(R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)- 苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：288[M+H]+.
实施例19
按照一般工艺C，从吗啉-2-基-吡啶-3-基-甲醇合成 (S)-2-[(R)-(2-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉，分离到胶 状泡沫。MS(APCI)：324[M+H]+.
实施例20
按照一般工艺C，从2-溴吡啶和2-乙氧基苯酚合成 (S)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉，分离到胶状 油。MS(APCI)：315[M+H]+.
实施例21
按照一般工艺E，从2-溴吡啶和2-乙氧基苯酚合成 (S)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-2-基-甲基]-吗啉，分离到琥珀 酸盐。MS(APCI)：315[M+H]+.
实施例22
按照一般工艺C，从2-溴吡啶和2-氰基苯酚独立地合成(2S，3R) 和(2S，3S)-2-(吗啉-2-基-吡啶-2-基-甲氧基)-苄腈，分离到胶状油， 根据HNMR显示是非立体异构体的混合物。分离这些异构体，得到胶状 泡沫。MS(APCI)：296[M+H]+.
实施例23
按照一般工艺C，从3-溴吡啶和2-氟苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-氟 苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉，分离到胶状油(非立体异构体的混 合物)。MS(APCI)：289[M+H]+.
实施例24
按照一般工艺C，从3-溴吡啶和2-氰基苯酚经由吗啉-2-基-吡啶 -3-基-甲醇合成(2S，3R)-2-(吗啉-2-基-吡啶-3-基-甲氧基)-苄腈，分 离到胶状油。MS(APCI)：296[M+H]+.
实施例25
按照一般工艺C，从3-溴吡啶和2-乙氧基苯酚经由吗啉-2-基-吡 啶-3-基-甲醇合成(2R，3R)和(2S，3R)-2-[(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶 -3-基-甲基]-吗啉，分离到油。MS(APCI)：315[M+H]+.
实施例26
按照一般工艺C，从3-溴吡啶和2-三氟甲氧基苯酚经由吗啉-2- 基-吡啶-3-基-甲醇合成(R)-2-[(S)-吡啶-3-基-(2-三氟甲氧基-苯氧 基)-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：355[M+H]+.
实施例27
按照一般工艺C，从2-溴吡啶和2，4-二氟苯酚经由吗啉-2-基-吡 啶-3-基-甲醇合成(R)-2-[(S)-(2-，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲 基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：307[M+H]+.
实施例28
按照一般工艺C，从2-溴吡啶和2，4-二氟苯酚经由吗啉-2-基-吡 啶-3-基-甲醇合成(R)-2-[(S)-(2-，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基-甲 基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：307[M+H]+.
实施例29
按照-般工艺A合成(S)-2-[((S)-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-苯基 -甲基]-吗啉，分离到淡黄色浓稠的油(0.095g，35％)。
1H NMR (CD3OD)δ：7.55(dd，1H)，7.45-7.31(m，6H)，6.54(dd，1H)，6.07(dt，1H)，5.48(d，1H)， 4.08(m，1H)，3.90(td，1H)，3.62(m，1H)，2.76(m，2H)，2.56(dd，1H)，2.41(dd，1H)；MS (ES)287.0(C16H18N2O3+H)+；HPLC纯度(98％)；CHN计算值 C16H18N2O3：C66.65，H6.99，N9.72实测值C66.67，H6.70，N9.32.
实施例30
在一般工艺A和B中采用2-氯代硼酸，从2-溴苯酚合成 (S)-2-[(S)-(2′-氯-联苯-2-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到浓稠 粘性树胶。
1H NMR(CDCl3)δ：7.48(m，1H)，7.40-7.10(m，10H)， 6.96(m，1H)，6.80(d，1H)，5.04(d，1H)，3.84(m，1H)，3.64(m，1H)，3.50(m，1H)，2.68 (m，2H)，2.42(m，1H)，2.30(m，1H).MS(ES)m/z 380.03[C23H22ClNO2+H]+.计算值 .C23H22ClNO2：C，72.72，H，5.84；N，3.69.实测值C，72.41，H，5.90；N，3.80.
实施例31
按照一般工艺B和经过修改的C，从3-溴吡啶和2-氟-6-甲氧基 苯酚经由吗啉-2-基-吡啶-3-基-甲醇独立地合成(2R，3R)和 (R)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基-甲基]-吗啉，分离 到胶状油。MS(APCI)：319[M+H]+.
实施例32
经由一般工艺D合成(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基甲 基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：305[M+H]+.
实施例33
按照下列流程和工艺(它是一般工艺A和B的变化)，合成 (S)-2-{(S)-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗啉：
流程G：吡啶基吗啉化合物的合成
化合物3的制备
将2-溴吡啶醇1(7.6g，44mmol)的1N含水氢氧化钠(44mL， 44mmol)溶液在室温下搅拌30分钟。一次性加入苯基缩水甘油2(5.0g， 33mmol)，将反应混合物在75℃下加热5h。使反应混合物来到室温， 用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下 除去溶剂。在硅胶上纯化反应产物(洗脱剂为1∶1己烷/乙酸乙酯)， 得到二醇3(7.5g，69％)，为黄色的油。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.36(m，5H)，7.00(m，1H)，6.92(m，1H)，5.32(d，1H)，4.00 (m，2H)，3.84(m，1H)，2.94(m，1H)，2.60(m，1H).
化合物4的制备
在0℃氮下，向二醇3(5.0g，15.4mmol)的乙酸乙酯(120mL)溶 液加入三乙胺(3.2mL，23.0mmol)。经由注射器加入氯代三甲基硅烷 (2.5mL，19.7mmol)，使反应混合物历经1小时升温至室温。TLC分析 显示没有二醇剩余。加入更多量的三乙胺(3.2mL，23.0mmol)，继之以 甲磺酰氯(1.6mL，20.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，用1N HCl处理，在室温下搅拌2小时。分离水相，用乙酸乙酯萃取。合并 有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到3.5g 甲磺酸酯4(56％)，无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(m，1H)，7.40(m，5H)，7.04(m，1H)，6.94(m，1H)，5.58 (d，1H)，5.00(m，1H)，4.24(m，1H)，4.04(m，1H)，2.76(s，3H).
化合物5的制备
向化合物4(5.5g，13.7mmol)的甲苯(25mL)溶液加入1N氢氧化 钠(41mL，41mmol)，继之以三丁基甲基氯化铵(75wt％水溶液，0.5mL)。 将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在75℃下加热4小时。TLC 分析显示没有甲磺酸酯剩余。使反应混合物来到室温，分离各层。水 相用甲苯萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤， 在减压下除去溶剂。在硅胶柱上色谱处理产物(以7∶3己烷/乙酸乙酯 作为洗脱剂)，得到4.0g环氧化物5(96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(m，1H)，7.40(m，5H)，7.06(m，2H)，4.92(d，1H)，3.50 (m，1H)，2.88(m，1H)，2.82(m，1H).
化合物6的制备
历经1h向浓氨(60mL)的甲醇(60mL)溶液加入化合物5(4.0g， 13.1mmol)的甲醇(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24h。TLC 分析显示没有原料剩余。在减压下浓缩反应混合物，使残余物在水与 乙酸乙酯之间分配。分离水相，进一步用乙酸乙酯萃取。合并有机萃 取液，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到4.0g(95％)氨 基醇6，为黄色的油，无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(m，1H)，7.36(m，5H)，6.96(m，2H)，5.16(d，1H)，4.00 (m，1H)，2.72(m，2H)，2.20(br s，3H).
化合物7的制备
在氮下，向搅拌着的化合物6(4.0g，12.4mmol)的四氢呋喃(80mL) 溶液加入三乙胺(2.3mL，16.5mmol)。将反应混合物冷却至0℃。滴加 氯乙酰氯(1.2mL，15.1mmol)，使反应混合物历经2h升温至室温。TLC 分析显示没有原料剩余。在减压下浓缩反应混合物，使残余物在饱和 碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤。在减压下除去溶剂，得到氯代乙酰胺7(4.4g，89％)， 为灰白色固体，无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(m，1H)，7.40(m，5H)，7.24(m，1H)，6.90(m，1H)，5.04 (d，1H)，4.20(m，1H)，4.04(s，2H)，3.44(m，2H).
化合物8的制备
在氮下，向搅拌着的化合物7(4.4g，11.0mmol)的异丙醇/甲苯 (90mL/30mL)溶液加入叔丁醇钾(3.9g，33.0mmol)的异丙醇(50mL)溶 液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，此时TLC分析表明反应是完 全的。加入2N盐酸调节反应混合物的pH至大约6.5。在减压下浓缩 反应混合物，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离水相，加入2N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤， 在减压下除去溶剂。在硅胶柱上纯化产物(3∶1乙酸乙酯/己烷)，得到 吗啉8(2.4g，60％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(m，1H)，7.37(m，5H)，7.03(m，1H)，6.97(m，1H)，6.00 (br s，1H)，5.30(d，1H)，4.32(m，2H)，4.26(m，1H)，3.37(m，1H)，3.13(m，1H).
化合物9的制备
向化合物8(0.526g，1.45mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入碳酸 钠水溶液(2M，7mL，14mmol)、4-氟苯基代硼酸(0.683g，4.88mmol) 和四(三苯膦)钯(0)(0.093g，0.080mmol)。将暗色反应混合物在75 -80℃下加热3h。NMR检查显示没有原料剩余。使反应混合物来到室 温，在减压下浓缩，使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离水相， 进一步用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，在 减压下除去溶剂。反应产物的初步色谱处理得到0.4g所需产物，为泡 沫状黄色固体。在硅胶上进一步色谱处理产物(洗脱剂为1∶1二氯甲 烷/乙腈)，得到0.37g化合物9。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(m，1H)，7.96(m，2H)，7.32(m，5H)，7.12(m，3H)，7.04 (m，1H)，5.96(br s，1H)，5.20(d，1H)，4.28(m，2H)，4.12(m，1H)，3.28(m，1H)，2.86(m， 1H).
19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-113770(s，1F)
10的制备
将化合物9(0.95g，2.90mmol)的无水甲苯(25mL)溶液放置在氮 气氛下，冷却至0℃。经由注射器滴加商品Red-Al的甲苯溶液(65wt％， 3.0mL，10.0mmol)。使反应混合物历经1.5h升温至室温，此时TLC 分析指示有原料的存在。加入更多量的Red-Al(0.3mL，1.0mmol)， 将反应混合物搅拌另外1.5h，直至根据TLC反应是完全的。将反应混 合物再次冷却至0℃，滴加2N氢氧化钠猝灭。将混合物用水稀释，分 离水相，用甲苯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤，在减压下除去溶剂，得到0.21g浑浊的油。该油受到柱色谱处 理(硅胶，洗脱剂为4∶1乙酸乙酯/甲醇)，得到2-{[2-(4-氟-苯基)- 吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗啉(10)(0.16g，66％)，为浓稠的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，8.06(m，2H)，7.28(m，5H)，7.14(m，3H)， 7.02(m，1H)，5.10(d，1H)，3.96(m，1H)，3.86(m，1H)，3.64(m，1H)，2.80(m，2H)，2.50 (m，2H).19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-114.394(m，1F)；(MS)m/z 364.97 [C22H21FN2O2+H+]；CHN-C22H21FN2O2计算值C72.51％，H5.81％，N7.69％实测值 C72.39％，H6.07％，N8.04％.
实施例34
按照一般工艺C，从3-氟苯基溴化镁和2-氟苯酚合成 (R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉，分离到胶状 油。MS(APCI)：306[M+H]+.
实施例35
按照一般工艺C，从4-氟苯基溴化镁和2-乙氧基苯酚合成 (R)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉，分离到胶状 油。MS(APCI)：332[M+H]+.
实施例36
按照一般工艺A，从2，6-二氟苯酚合成(S)-2-[(S)-(2，6-二氟- 苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：306[M+H]+.
实施例37
按照一般工艺C，从亚甲基环己基溴化镁合成(S)-2-[(S)-2-环己 基-1-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-吗啉和(2S，3-R)-2-[2-环己基 -1-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：334 [M+H]+.
实施例38
按照一般工艺C，从异丁基溴化镁合成(S)-2-[(S)-1-(2-乙氧基- 苯氧基)-3-甲基-丁基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：294[M+H]+.
实施例39
按照一般工艺A和B，从2-烯丙基苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-烯丙 基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到粘性无色的油(0.415g，79％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.38-7.24(m，5H)，7.10(dd，1H)，6.98(dt，1H)，6.81 (dt，1H)，6.65(d，1H)，6.04(m，1H)，5.18-5.04(m，3H)，3.98-3.86(m，2H)，3.65(dt，1H)， 3.50(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.70-2.54(m，2H)；MS(ES)310.0[C20H23NO2+H]+； HPLC纯度(98.2％)；计算值C20H23NO2：C77.64，H7.49，N4.53.实测值C76.94，H7.48，N5.43.
实施例40
利用下列工艺，从相应的酰胺(6-[苯基-(吡啶-3-基氧基)-甲基]- 吗啉-3-酮)(参见流程G化合物8)合成(S)-2-[(S)-苯基-(吡啶-3- 基氧基)-甲基]-吗啉：
将化合物1(0.30g，0.85mmol)的无水甲苯(3.0mL)溶液放置在氮 气氛下，冷却至0℃，经由注射器滴加商品Red-Al溶液(65wt％甲苯溶 液，1.0mL，3.3mmol)。使反应混合物历经4h升温至室温。TLC分析 显示没有原料剩余。将反应混合物再次冷却至0℃，滴加2N氢氧化钠 猝灭。将反应混合物用甲苯稀释，分离水相，进一步用甲苯萃取。合 并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到0.30g 浅褐色的油。在硅胶上两次色谱处理反应产物(洗脱剂为3∶1乙酸乙 酯/甲醇)，得到0.080g(35％)所需产物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.32(m，1H)，8.12(m，1H)，7.24(m，5H)，7.10(m，2H)，5.10(d，1H)，3.96 (m，2H)，3.68(m，1H)，2.84(m，2H)，2.66(m，2H)，1.84(br s，1H).(MS)m/z 271.05 [C16H18N2O2+H+]；CHN-C16H18N2O2计算值C71.09％，H6.71％N10.36％，实测值C70.49％，H6.70％，N9.83％.
实施例41
利用下列工艺，从相应的酰胺(6-[苯基-(吡啶-3-基氧基)-甲基]- 吗啉-3-酮)合成(S)-2-[(S)-(2-溴-吡啶-3-基氧基)-苯基-甲基]-吗 啉：
在氮气氛下，经由注射器向化合物1(0.4g，1.1mmol)的无水四 氢呋喃(10mL)溶液加入商品硼烷-四氢呋喃配合物溶液(1.0M四氢呋 喃溶液，3.4mL，3.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。TLC分 析显示没有反应发生。加入更多量的硼烷-四氢呋喃配合物(3.0mL， 3.0mmol)，将反应混合物在回流下加热2.5h。TLC分析显示没有原料。 使反应混合物来到室温，用1N HCl处理，搅拌30分钟，加入2N氢氧 化钠碱化，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤， 在减压下除去溶剂。在硅胶上两次色谱处理反应产物(洗脱剂-第一 次色谱为3∶1乙酸乙酯/甲醇，第二次为10∶1二氯甲烷/甲醇)，得到 0.063g(16％)所需产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)， 7.36(m，5H)，7.00(m，2H)，5.16(d，1H)，3.96(m，2H)，3.68(m，1H)，2.82(m，2H)，2.64 (m，2H)，1.80(br s，1H).(MS)m/z 350.92[C16H17BrN2O2+H+]HPLC-91.49％ CHN-C22H21FN2O2计算值C55.03％H4.91％，N8.02％实测值C55.01％，H4.97％，N8.60％.
实施例42
利用一般工艺B(在偶联步骤中采用4-甲基苯基代硼酸)，从相 应的酰胺(6-[苯基-(吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉-3-酮)合成 (S)-2-[(S)-苯基-(2-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-甲基]-吗啉，得到 0.20g浅褐色油。在硅胶上两次色谱处理反应产物(洗脱剂为3∶1乙 酸乙酯/甲醇)，得到0.080g(35％)所需产物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.96(d，2H)，7.27(m，7H)，7.07(m，1H)，6.98(m，1H)，5.13 (d，1H)，3.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.64(m，1H)，2.80(m，2H)，2.53(m，2H)，2.44(s， 3H).(MS)m/z 361.07[C23H24N2O2+H+].
实施例43
按照一般工艺A，从2-氯苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-氯-苯氧基)- 苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：305[M+H]+.
实施例44
按照一般工艺A，从2-异丙基苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-异丙基- 苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。
1H NMR(CDCl3)δ：7.40-7.30(m，5H)，7.19(d，1H)，6.90(m，1H)，6.82(m，1H)，6.70(d，1H)， 5.13(d，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.50(m，1H)，2.80(m，2H)，2.75(m，1H)，2.60 (m，1H)，1.70(b s，1H)，1.32(d，3H)，1.30(d，3H).MS(ES)m/z 312.06[C20H25NO2+H]+. 计算值C20H25NO2：C，77.14；H，8.09；N，4.50.实测值C，75.62；H，8.47；N， 5.09.
实施例45
按照一般工艺C，采用替代醚化顺序(经由甲磺酸酯)，从2-(羟 基-苯基-甲基)-吗啉-4-羧酸叔丁基酯和6-羟基苯并呋喃合成 (R)-2-[(S)-(苯并呋喃-6-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到油。MS (APCI)：310[M+H]+.
实施例46
按照一般工艺A，从2-异丙氧基苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-异丙氧 基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：328 [M+H]+.
实施例47
按照一般工艺C，从4-氟苯酚溴化镁和溴苯酚合成 (R)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-(4-氟-苯基)-甲基]-吗啉，分离到胶状 油。MS(APCI)：367[M+H]+.
实施例48
按照一般工艺C，采用替代醚化顺序(经由甲磺酸酯)，合成 (S)-2-[(S)-(苯并呋喃-5-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到油。MS (APCI)：310[M+H]+.
实施例49
按照一般工艺A，从2-甲基苯酚合成(S)-2-((S)-苯基-邻甲苯氧 基-甲基)-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：284[M+H]+.
实施例50
按照一般工艺A，并有下列修改，从2-苄氧基苯酚合成 (2S，3S)-2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯酚：
流程：
实验：
步骤1：化合物2的制备
将1(0.61g，1.568mmol)与10％Pd-C(0.22g)在甲醇∶四氢呋喃 (50mL∶20mL)中的混合物在氢气氛(40psi)下振荡18小时。将混合物通 过C盐柱过滤，在减压下浓缩，得到酚2，为浓稠粘性树胶(收率： 0.224g，47.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(b s，1H)，7.41-7.35(m，5H)，7.08(b s，1H)，6.90(m，2H)，6.59(m，1H)，6.50(m，1H)，4.65 (d，1H)，4.45(d，1H)，4.30(d，1H)，4.18(m，1H)，3.20(m，1H)，2.75(d，1H).MS(ES)m/z 300.09[C17H17NO4+H]+.
步骤2：化合物3的制备
在0℃下，向吗啉酮2(0.214g，0.750mmol)的甲苯(10mL)溶液 滴加Red-Al(65％甲苯溶液，1.5mL)。将反应混合物在冰浴温度下搅 拌4h。滴加2M NaOH溶液(5mL)破坏过量的Red-Al，用6N HCl酸化至 pH 2。将溶液用饱和NaHCO3中和，用甲苯萃取(2×10mL)。合并有机 萃取液，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，在硅 胶柱上纯化产物(乙酸乙酯∶甲醇80∶20)，得到吗啉化合物3，为无色 固体(收率：0.062g，31％)，mp 156-158℃。
1H NMR(CDCl3)δ：7.45-7.38(m，5H)，6.97(m， 2H)，6.58(m，1H)，6.50(d，1H)，4.53(d，1H)，4.10(m，1H)，3.95(m，1H)，3.90(m，1H)， 2.90(m，2H)，2.50(m，1H)，2.42(m，1H).MS(ES)m/z 285.98[C17H19NO3+H]+. 计算值C17H19NO3(0.5H2O)C，69.37；H，6.85；N，4.76.实测值C，69.68；H，5.45；N， 4.44.
实施例51
按照一般工艺C，从环己基溴化镁和2-乙氧基苯酚合成 (S)-2-[(S)-环己基-(2-乙氧基-苯氧基)-甲基]-吗啉，分离到胶状油。 MS(APCI)：320[M+H]+.
实施例52
按照一般工艺A和B合成(S)-2-[(S)-苯基-(2-哌嗪-1-基-苯氧 基)-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：354[M+H]+.
实施例53
按照一般工艺A，从2-甲硫基苯酚合成(S)-2-[(S)-(2-甲硫基- 苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离到胶状油。MS(APCI)：314[M+H]+.
实施例54
按照下列工艺，从2-[(2-甲硫基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉合成 (S)-2-[(S)-(2-甲磺酰基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉：
步骤1：将起始性胺(250mg，0.85mmol)溶于含有NaOH(1M aq.， 1.0mL)的THF(5mL)。向这种搅拌着的溶液加入BOC2O(220mg， 0.98mmol)，将反应混合物搅拌1小时。用水(30mL)猝灭反应，萃取到 1∶1己烷∶EtOAc中(2×20mL)。合并有机层，用盐水(40mL)洗涤，经 Na2SO4干燥，浓缩至干。产物是纯净的，只是仍然含有一些BOC2O。
步骤2：将起始性醇(270mg，0.65mmol)溶于氯仿(3.2mL)，在0℃ 下加入间氯过苯甲酸(290mg，1.6mmol)的氯仿(4.0mL)溶液。搅拌4 小时后，在吸移管中将反应通过棉花过滤，用5％aq.NaHCO3萃取(2× 10mL)。浓缩后，粗产物的NMR分析显示完全转化为单一产物。在二氧 化硅上纯化(25-70％EtOAc/己烷)，得到产物，为无色泡沫。
步骤3：在0℃下，将原料溶于4M HCl(二_烷溶液)。将反应 混合物搅拌1h。当原料被消耗时(TLC，1h)，将反应浓缩至干，溶于 MeOH(5％HOAc)。在离子交换柱上纯化(SCX，1g，在5％HOAc/MeOH中加载，用MeOH洗涤，用1M NH3的MeOH溶液洗脱)，得到粘性的油， 根据NMR测定含有单一的异构体。这种样品的旋光度(41mg/mL MeOH， 100mm路径长度，-3.713度Arc)为-90度，样品的HPLC分析指示纯度 ＞98％。MS(APCI)：330[M+H]+.
实施例55
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(2-环戊基-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到胶状固体。MS(APCI)：338[M+H]+.
实施例56
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(2-环己基-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到油。MS(APCI)：352[M+H]+.
实施例57
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(2-二氟甲氧基-苯氧基)-苯基- 甲基]-吗啉，分离到油。MS(APCI)：336[M+H]+.
实施例58
按照一般工艺A合成(S)-2-{(S)-[2-(2-氟-乙氧基)-苯氧基]-苯 基-甲基}-吗啉，分离到胶状固体。MS(APCI)：332[M+H]+.
实施例59
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(4-氟-2-异丁基-苯氧基)-苯基 -甲基]-吗啉，分离到胶状固体。MS(APCI)：344[M+H]+.
实施例60
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(2-氯-6-氟-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到胶状固体。MS(APCI)：322[M+H]+.
实施例61
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(2-环丙基甲基-苯氧基)-苯基- 甲基]-吗啉，分离到胶状固体。MS(APCI)：324[M+H]+.
实施例62
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到胶状固体。MS(APCI)：339[M+H]+.
实施例63
按照一般工艺A和F，从[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)-苯基]-甲 醇合成(S)-2-[(S)-(2-乙氧基甲基-苯氧基)-苯基-甲基]-吗啉，分离 到胶状固体。MS(APCI)：328[M+H]+.
实施例64
按照一般工艺A合成(2S，3S)-二甲基-[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧 基)-苯基]-胺，分离到胶状固体。MS(APCI)：313[M+H]+.
实施例65
按照一般工艺A和一般工艺D的联芳偶联反应，从(S)-2-[(S)-(2- 溴-吡啶-3-基氧基)-苯基-甲基]-吗啉合成(S)-2-{(S)-[2-(4-氟-苯 氧基)-吡啶-3-基氧基]-苯基-甲基}-吗啉，分离到胶状固体。MS (APCI)：381[M+H]+.
实施例66
按照一般工艺C合成(R)-2-[(S)-(2，6-二氟-苯氧基)-(4-氟-苯 基)-甲基]-吗啉，分离到它的富马酸盐(白色固体)。MS(APCI)：324 [M+H]+.
实施例67
按照一般工艺C合成(R)-2-[(S)-(2-溴-苯氧基)-苯基-甲基]-吗 啉，分离到它的富马酸盐(白色固体)。MS(APCI)：348[M+H]+.
实施例68
按照一般工艺C合成(S)-2-[(S)-(2，4-二氟-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到它的富马酸盐(白色固体)。MS(APCI)：306[M+H]+.
实施例69
按照一般工艺C合成(S)-2-[(S)-(4-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗 啉，分离到它的富马酸盐(白色固体)。MS(APCI)：288[M+H]+.
实施例70
按照一般工艺C合成(R)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-(3-氟-苯 基)-甲基]-吗啉，分离到它的富马酸盐(白色固体)。MS(APCI)：332 [M+H]+.
实施例71
按照一般工艺C合成(R)-2-[(S)-(2-环丙基-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到它的富马酸盐(白色固体)。MS(APCI)：310[M+H]+.
实施例72
按照一般工艺D合成(S)-2-(2-苯氧基-苯氧基甲基)-吗啉，分离 到它的盐酸盐。MS(APCI)：310[M+H]+.
实施例73
借助一般工艺D的联苯版本制备2-(2′-氯-联苯-2-基氧基甲基)- 吗啉，分离到盐酸盐。MS(APCI)：304[M+H]+.
实施例74
借助一般工艺D的联苯版本制备2-(2′-甲氧基-联苯-2-基氧基甲 基)-吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：300[M+H]+.
实施例75
借助一般工艺D的联苯版本，从(R)和(S)吗啉醇独立地制备(R)- 和(S)-2-(5-氟-4′-甲基-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉，分离到富马酸 盐。MS(APCI)：302[M+H]+.
实施例76
借助一般工艺D的联苯版本，从(R)和(S)吗啉醇独立地制备(R)- 和(S)-2-(5，4′-二氟-联苯-2-基氧基甲基)-吗啉，分离到富马酸盐。 MS(APCI)：306[M+H]+.
实施例77
借助一般工艺D的联芳醚版本制备(R)-2-(2-苯氧基-吡啶-3-基 氧基甲基)-吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：287[M+H]+.
实施例78
利用一般工艺D，从2，3-二氯吡嗪开始制备(S)-2-[3-(4-氟-苯氧 基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-吗啉，分离到盐酸盐。MS(APCI)：287 [M+H]+.
实施例79
借助一般工艺D的联芳醚版本制备(S)-2-[2-(3，4-二氟-苯氧 基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：323 [M+H]+.
实施例80
按照一般工艺A合成(S)-2-((S)-苯氧基-苯基-甲基)-吗啉，分离 到油。MS(APCI)：270[M+H]+.
实施例81
按照一般工艺A和B合成(S)-2-[(S)-(4′-氟-联苯-2-基氧基)- 苯基-甲基]-吗啉，分离到油。MS(APCI)：364[M+H]+.
实施例82
按照一般工艺A和B合成(S)-2-[(S)-(4′-甲基-联苯-2-基氧基)- 苯基-甲基]-吗啉，分离到油。MS(APCI)：360[M+H]+.
实施例83
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(2-苄氧基-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到油。MS(APCI)：376[M+H]+.
实施例84
按照一般工艺A合成(S)-2-[(S)-(2-氟-苯氧基)-苯基-甲基]-吗 啉，分离到油。MS(APCI)：288[M+H]+.
实施例85
按照一般工艺A和F合成(2S，3S)-[2-(吗啉-2-基-苯基-甲氧基)- 苯基]-甲醇，分离到淡黄色油。MS(APCI)：300[M+H]+.
实施例86
按照一般工艺A和B合成(S)-2-[(S)-(2′-氟-联苯-2-基氧基)- 苯基-甲基]-吗啉，分离到油。MS(APCI)：364[M+H]+.
实施例87
按照一般工艺C合成(2R，3R)-2-[(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基 -甲基]-吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：307[M+H]+.
实施例88
按照一般工艺D(联苯版本)合成2-(2′-甲基-联苯-2-基氧基甲 基)-吗啉(外消旋)，分离到盐酸盐。MS(APCI)：284[M+H]+.
实施例89
按照一般工艺D合成(2R)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基 甲基]-吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：305[M+H]+.
实施例90
按照一般工艺C制备(2R)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-吡啶-3- 基-甲基]-吗啉，分离到白色泡沫。MS(APCI)：315[M+H]+.
实施例91
按照一般工艺C制备(R)-2-[(S)-(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到泡沫。MS(APCI)：314[M+H]+.
实施例92
按照一般工艺C制备(S)-2-[(R)-(2-乙氧基-苯氧基)-苯基-甲 基]-吗啉，分离到泡沫。MS(APCI)：314[M+H]+.
实施例93
按照一般工艺C合成2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯基)甲氧基]苄 腈，分离到白色固体。MS(APCI)：294[M+H]+.
实施例94
按照一般工艺C制备(2S)-2-[(2-氯-5-氟苯氧基)(苯基)甲基]吗 啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：321[M+H]+.
实施例95
按照一般工艺C制备(2S)-2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(苯基)甲 基]吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：317[M+H]+.
实施例96
按照一般工艺C制备(2S)-2-[(S)-(2，5-二氟苯氧基)(苯基)甲基] 吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：305[M+H]+.
实施例97
按照一般工艺A制备(2S)-2-[(S)-苯基(2-丙基苯氧基)甲基]吗 啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：311[M+H]+.
实施例98
按照一般工艺A制备(2S)-2-[(S)-(2-乙基苯氧基)(苯基)甲基] 吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：297[M+H]+.
实施例99
按照一般工艺C制备(2S)-2-[环丙基(2，4-二氟苯氧基)甲基]吗 啉，分离到树胶(非立体异构体的混合物)。MS(APCI)：269[M+H]+.
实施例100
按照一般工艺C和下列额外步骤制备(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯 氧基)(1-氧桥吡啶-2-基)甲基]吗啉：将起始性胺溶于DCM以及MTO， 加入aq.H2O2。在r.t.下搅拌79小时，小心加入MnO2猝灭(剧烈的 气体放出，放热，使用非常少量的MnO2)，将这种冒泡的混合物剧烈 搅拌3小时，直至气体放出停止。分离各相，水相用CH2Cl2萃取(2x)。 合并有机相，浓缩，得到纯净产物。MS(APCI)：331[M+H]+.
实施例101
按照一般工艺E制备(2S)-2-[1-(2，6-二氟苯氧基)-2-苯基乙基] 吗啉，分离到树胶(非立体异构体的混合物)。MS(APCI)：319[M+H]+.
实施例102
按照一般工艺C制备(2S)-2-[(S)-[2-(苄氧基)苯氧基](吡啶-2- 基)甲基]吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：376[M+H]+.
实施例103
按照一般工艺E制备(2S)-2-[(S)-(2-异丙基苯氧基)(吡啶-2-基) 甲基]吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：312[M+H]+.
实施例104
按照一般工艺E制备(2S)-2-[(1S)-1-(2-乙氧基苯氧基)丁基]吗 啉，分离到富马酸盐(非立体异构体的混合物)。MS(APCI)：279[M+H]+.
实施例105
按照一般工艺C制备(2S)-2-[(1S)-1-(2-乙氧基苯氧基)-3-甲基 丁基]吗啉，分离到富马酸盐(非立体异构体的混合物)。MS(APCI)： 293[M+H]+.
实施例106
按照一般工艺C制备(2S)-2-[(S)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基) 甲基]吗啉和(2S)-2-[(R)-(2，3-二氟苯氧基)(3-氟苯基)甲基]吗啉， 分离到非立体异构体的混合物。MS(APCI)：266[M+H]+.
实施例107
按照一般工艺E制备(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(6-甲基吡 啶-2-基)甲基]吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：328[M+H]+.
实施例108
按照一般工艺E制备(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(6-甲氧基 吡啶-2-基)甲基]吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：344[M+H]+.
实施例109
按照一般工艺E制备(2S)-2-{(S)-(6-甲氧基吡啶-2-基)[2-(三 氟甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：384 [M+H]+.
实施例110
按照一般工艺E制备(2S)-2-[(S)-(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧 基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉，分离到琥珀酸盐。MS(APCI)：311[M+H]+.
实施例111
按照一般工艺C合成(2R)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-氟苯基)甲基] 吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：323[M+H]+.
实施例112
按照一般工艺C合成(2R)-2-[(2-溴苯氧基)(苯基)甲基]吗啉，分 离到白色固体。MS(APCI)：349[M+H]+.
实施例113
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(S)-(2-氯-6-氟苯氧基)(苯基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：322[M+H]+.
实施例114
按照一般工艺E合成(2R)-2-[(2-环丙基苯氧基)(苯基)甲基]吗 啉，分离到白色固体。MS(APCI)：310[M+H]+.
实施例115
按照一般工艺A合成N，N，N-三甲基-2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(苯 基)甲氧基]苯铵，分离到白色固体。MS(APCI)：328[M+H]+.
实施例116
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-{[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基] 氧基}(苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：381[M+H]+.
实施例117
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-(2-溴-4-氟苯氧基)(苯基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：367[M+H]+.
实施例118
按照一般工艺C合成(2S)-2-[环丙基(2-乙氧基苯氧基)甲基]吗 啉，分离到白色固体。MS(APCI)：278[M+H]+.
实施例119
按照一般工艺A和B合成(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-4-氟苯氧 基)(苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：328[M+H]+.
实施例120
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(S)-[2-氟苯氧基)](吡啶-2-基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：289[M+H]+.
实施例121
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(R)-[2-氟苯氧基)](吡啶-2-基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：289[M+H]+.
实施例122
按照一般工艺A和B合成(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-4，6-二氟苯氧 基)(苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：346[M+H]+.
实施例123
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_ 唑-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：319[M+H]+.
实施例124
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[(2-乙基吡啶-3-基)氧基](苯 基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：299[M+H]+.
实施例125
按照一般工艺C合成2-[(S)-(2S)-吗啉-2-基(吡啶-2-基)甲氧基] 苄腈，分离到白色固体。MS(APCI)：296[M+H]+.
实施例126
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-异丙氧基苯氧基)(吡啶-2- 基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：329[M+H]+.
实施例127
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-丙基苯氧基)(吡啶-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：313[M+H]+.
实施例128
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-苄基苯氧基)(吡啶-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：361[M+H]+.
实施例129
按照一般工艺E合成(2S)-2-{(S)-吡啶-2-基[2-(三氟甲氧基)苯 氧基]甲基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：355[M+H]+.
实施例130
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)(吡 啶-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：327[M+H]+.
实施例131
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基](苯 基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：285[M+H]+.
实施例132
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-环戊基苯氧基)(吡啶-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：339[M+H]+.
实施例133
按照一般工艺E合成(2S)-2-((S)-吡啶-2-基[2-(三氟甲基)苯氧 基]甲基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：339[M+H]+.
实施例134
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-恶 唑-2-基)甲基]吗啉，分离到富马酸盐(非立体异构体的混合物)。MS (APCI)：311[M+H]+.
实施例135
按照一般工艺A合成(2S)-2-{(S)-苯基[(2-丙基吡啶-3-基)氧基] 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：313[M+H]+.
实施例136
按照一般工艺C合成(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]丙 基}吗啉，分离到胶状油，含有非立体异构体的混合物。MS(APCI)：267 [M+H]+.
实施例137
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧 基](苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：315[M+H]+.
实施例138
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(3-甲基吡 啶-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：329[M+H]+.
实施例139
按照一般工艺E合成(2S)-2-{(S)-(3-甲基吡啶-2-基)[2-(三氟 甲氧基)苯氧基]甲基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：369[M+H]+.
实施例140
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-异丙氧基苯氧基)(6-甲氧 基吡啶-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：359[M+H]+.
实施例141
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(4-乙基吡啶-2-基)(2-氟-6- 甲氧基苯氧基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：347[M+H]+.
实施例142
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基苯氧基)(4-乙基吡 啶-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：343[M+H]+.
实施例143
按照一般工艺C合成(2S)-2-[1-苯并呋喃-2-基(2，6-二氟苯氧基) 甲基]吗啉，分离到白色固体，含有非立体异构体的混合物。MS(APCI)： 346[M+H]+.
实施例144
按照一般工艺C合成(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧 基]乙基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：253[M+H]+.
实施例145
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[2-(3-氟丙基)苯氧基](苯基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：330[M+H]+.
实施例146
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(S)-环戊-1-烯-1-基(2，6-二氟苯 氧基)甲基]吗啉，分离到白色固体，含有非立体异构体的混合物。MS (APCI)：296[M+H]+.
实施例147
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(R)-环戊-1-烯-1-基(2，6-二氟苯 氧基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：296[M+H]+.
实施例148
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(2，6-二甲氧基苯氧基)(苯基)甲基] 吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：330[M+H]+.
实施例149
按照一般工艺C合成(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-3- 甲基丁基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：295[M+H]+.
实施例150
按照一般工艺A和B合成(2S)-2-[(S)-[(2-环丙基吡啶-3-基)氧 基](苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：311[M+H]+.
实施例151
按照一般工艺C合成(2S)-2-{1-[2-(4-氟苯氧基)苯氧基]乙基} 吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：318[M+H]+.
实施例152
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-氯-5-氟苯氧基)(吡啶-2- 基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：324[M+H]+：
实施例153
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(联苯-2-基氧基)(吡啶-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：347[M+H]+.
实施例154
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-环丙基苯氧基)(吡啶-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：311[M+H]+.
实施例155
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-溴苯氧基)(吡啶-2-基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：350[M+H]+.
实施例156
按照一般工艺A合成(2S)-2-[[2-(氟甲基)苯氧基](苯基)甲基] 吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：302[M+H]+.
实施例157
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(苯基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：332[M+H]+.
实施例158
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶 -2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：319[M+H]+.
实施例159
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-乙氧基-6-氟苯氧基)(吡啶 -2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：333[M+H]+.
实施例160
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2，6-二氟苯氧基)(吡啶-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：307[M+H]+.
实施例161
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[2-(3-氟丙氧基)苯氧基](苯 基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：346[M+H]+.
实施例162
按照一般工艺C合成(2S)-2-{(1S)-2-环己基-1-[(2-乙氧基吡啶 -3-基)氧基]乙基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：335[M+H]+.
实施例163
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(2，3-二氢-1-苯 并呋喃-7-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：348[M+H]+.
实施例164
按照一般工艺E和B合成(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-5-氟苯氧 基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：329[M+H]+.
实施例165
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-异丙氧基苯氧基)(苯 基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：346[M+H]+.
实施例166
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氧 基](苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：301[M+H]+.
实施例167
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：318[M+H]+.
实施例168
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(3-氟-2-甲氧基苯氧基)(苯基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：318[M+H]+.
实施例169
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(2-乙氧基-5-氟苯氧基)(苯基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：332[M+H]+.
实施例170
按照一般工艺C合成(2S)-2-[(2-乙氧基-3-氟苯氧基)(苯基)甲 基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：332[M+H]+.
实施例171
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-丙氧基苯氧基)(苯基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：346[M+H]+.
实施例172
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(4-甲基-1，3-_ 唑-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：319[M+H]+.
实施例173
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(4-甲基-1，3-_ 唑-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：311[M+H]+.
实施例174
按照一般工艺E合成(2S)-2-{(4-甲基-1，3-_唑-2-基)[2-(三氟 甲氧基)苯氧基]甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：359[M+H]+.
实施例175
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-噻唑-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：313[M+H]+.
实施例176
按照一般工艺C合成(25)-2-((1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧 基]戊基)吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：295[M+H]+.
实施例177
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2-溴苯氧基)(4-甲基-1，3-_唑 -2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：354[M+H]+.
实施例178
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲基苯氧基)(苯基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：302[M+H]+.
实施例179
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[(2-异丙基吡啶-3-基)氧 基](苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：313[M+H]+.
实施例180
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-噻唑-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：321[M+H]+.
实施例181
按照一般工艺E，从R吗啉醇合成(2R)-2-[(R)-(2-乙氧基苯氧 基)(吡啶-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：315[M+H]+.
实施例182
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[(2-异丁基吡啶-3-基)氧 基](苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：327[M+H]+.
实施例183
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-异丙基苯氧基)(苯基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：330[M+H]+.
实施例184
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-(2-环丙基-6-氟苯氧基)(苯基) 甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：328[M+H]+.
实施例185
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-溴-6-氟苯氧基)(6-甲氧基 吡啶-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：398[M+H]+.
实施例186
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-溴-6-氟苯氧基)(吡啶-2- 基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：368[M+H]+.
实施例187
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-溴苯氧基)(6-甲氧基吡啶 -2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：380[M+H]+.
实施例188
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(S)-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(6-甲 氧基吡啶-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：349[M+H]+.
实施例189
按照一般工艺C合成(2S)-2-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-2- 甲基丙基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：281[M+H]+.
实施例190
按照一般工艺E合成(2S)-2-[(2-环丙基苯氧基)(4-甲基-1，3-_ 唑-2-基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：315[M+H]+.
实施例191
按照一般工艺C合成(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧 基]丁基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：281[M+H]+.
实施例192
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-{[2-(环丙基甲氧基)吡啶-3- 基]氧基}(苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：341[M+H]+.
实施例193
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[2-氟-6-(三氟甲基)苯氧 基](苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：356[M+H]+.
实施例194
按照一般工艺A合成(2S)-2-[(S)-[2-氟-6-(三氟甲氧基)苯氧 基](苯基)甲基]吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：372[M+H]+.
实施例195
按照一般工艺E合成(S)-2-[(2-乙氧基苯氧基)(1，3-_唑-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体，含有非立体异构体的混合物。MS(APCI)： 305[M+H]+.
实施例196
按照一般工艺E合成(S)-2-[(2，6-二氟苯氧基)(1，3-_唑-2-基) 甲基]吗啉，分离到白色固体，含有非立体异构体的混合物。MS(APCI)： 297[M+H]+.
实施例197
按照一般工艺E合成(2S)-2-{(1S)-1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氧 基]-2-苯基乙基}吗啉，分离到白色固体。MS(APCI)：329[M+H]+.
实施例198
按照一般工艺E制备(2S)-2-[(S)-[4-氟-2-(甲硫基)苯氧基](苯 基)甲基]吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：335[M+H]+.
实施例199
按照一般工艺E制备(2S)-2-[(S)-(2，6-二氟苯氧基)(6-甲氧基 吡啶-2-基)甲基]吗啉，分离到富马酸盐。MS(APCI)：337[M+H]+.
实施例200
利用一般工艺D，从2，3-二氯吡嗪开始制备(2R，2′R)-2，2′-[吡嗪 -2，3-二基双(氧基亚甲基)]二吗啉，分离到盐酸盐。MS(APCI)：311 [M+H]+.
实施例201
经由一般工艺D合成(S)-2-[2-乙氧基-吡啶-3-基氧基甲基]-吗 啉，分离到胶状油。MS(APCI)：238[M+H]+.
实施例202
利用一般工艺C，从3-溴吡啶和2-氟-6-甲氧基苯酚开始制备 (2R)-2-[(2-氟-6-甲氧基苯氧基)(吡啶-3-基)甲基]吗啉，分离到胶状 固体，含有非立体异构体的混合物。MS(APCI)：319[M+H]+.
药物组合物实施例
下列实施例中，术语″活性化合物″或″活性成分″表示上述根据本 发明的化合物或者适合的与另一种活性成分的组合，例如A2D配体、 SRI、非典型抗精神病剂等，和/或根据本发明的药学上可接受的盐或 溶剂化物。
(i)片剂组合物
下列组合物A和B可以这样制备，用聚维酮溶液进行成分(a)至(c) 和(a)至(d)的湿法造粒，继之以加入硬脂酸镁，压制。
组合物A
mg/片 mg/片
(a) 活性成分 250 250
(b) 乳糖B.P. 210 26
(c) 淀粉羟乙酸钠 20 12
(d) 聚维酮B.P. 15 9
(e) 硬脂酸镁 5 3
500 300
组合物B
mg/片 mg/片
(a) 活性成分 250 250
(b) 乳糖B.P. 150 150
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) 淀粉羟乙酸钠 20 12
(e) 聚维酮B.P. 15 9
(f) 硬脂酸镁 5 3
500 300
组合物C
mg/片
活性成分 100
乳糖 200
淀粉 50
聚维酮 5
硬脂酸镁 4
359
直接压制所混合的成分，可以制备下列组合物D和E。用在制剂E 中的乳糖是直接压制类型的。
组合物D
mg/片
活性成分 250
硬脂酸镁 4
预胶化淀粉NF15 146
400
组合物E
mg/片
活性成分 250
硬脂酸镁 5
乳糖 145
Avicel 100
500
组合物F(控释组合物)
mg/片
(a) 活性成分 500
(b) 羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M Premium) 112
(c) 乳糖B.P. 53
(d) 聚维酮B.P.C. 28
(e) 硬脂酸镁 7
700
组合物可以这样制备，用聚维酮溶液进行成分(a)至(c)的湿法造 粒，继之以加入硬脂酸镁，压制。
组合物G(肠溶衣片)
组合物C的肠溶衣片可以这样制备，将药片包以25mg/片的肠溶 聚合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻 苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或者异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚 合物(Eudragit L)。除了Eudragit L以外，这些聚合物应当还包括 10％(以所用聚合物的重量计)的增塑剂，以防止包衣膜在应用或贮存 期间裂开。适合的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和甘 油三乙酸酯。
组合物H(肠溶衣控释片)
组合物F的肠溶衣片可以这样制备，将药片包以50mg/片的肠溶 聚合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻 苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或者异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚 合物(Eudragit L)。除了Eudragit L以外，这些聚合物应当还包括 10％(以所用聚合物的重量计)的增塑剂，以防止包衣膜在应用或贮存 期间裂开。适合的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和甘 油三乙酸酯。
(ii)胶囊组合物
组合物A
胶囊可以这样制备，混合上述组合物D的成分，用所得混合物填 充两部分的硬明胶胶囊。以相似方式可以制备组合物B(在下)。
组合物B
mg/胶囊
(a) 活性成分 250
(b) 乳糖B.P. 143
(c) 淀粉羟乙酸钠 25
(d) 硬脂酸镁 2
420
组合物C
mg/胶囊
(a) 活性成分 250
(b) Macrogol 4000BP 350
600
胶囊可以这样制备，熔化Macrogol 4000BP，将活性成分分散在 熔化物中，用其填充两部分的硬明胶胶囊。
组合物D
mg/胶囊
活性成分 250
卵磷脂 100
花生油 100
450
胶囊可以这样制备，将活性成分分散在卵磷脂和花生油中，用该 分散体填充软弹性明胶胶囊。
组合物E(控释胶囊)
mg/胶囊
(a) 活性成分 250
(b) 微晶纤维素 125
(c) 乳糖BP 125
(d) 乙基纤维素 13
513
控释胶囊剂可以这样制备，利用挤出机挤出所混合的成分(a)至 (c)，然后使挤出物球形化和干燥。将干燥的颗粒包以控释膜(d)，填 充在两部分的硬明胶胶囊中。
组合物F(肠溶胶囊)
mg/胶囊
(a) 活性成分 250
(b) 微晶纤维素 125
(c) 乳糖BP 125
(d) 邻苯二甲酸乙酸纤维素 50
(e) 邻苯二甲酸二乙酯 5
555
肠溶胶囊组合物可以这样制备，利用挤出机挤出所混合的成分(a) 至(c)，然后使挤出物球形化和干燥。将干燥的颗粒包以含有增塑剂(e) 的肠溶膜(d)，填充在两部分的硬明胶胶囊中。
组合物G(肠溶衣控释胶囊)
组合物E的肠溶胶囊可以这样制备，将控释颗粒包以50mg/胶囊 的肠溶聚合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯 酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或者异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴 离子聚合物(Eudragit L)。除了Eudragit L以外，这些聚合物应当还 包括10％(以所用聚合物的重量计)的增塑剂，以防止包衣膜在应用 或贮存期间裂开。适合的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁 酯和甘油三乙酸酯。
(iii)静脉内注射组合物
活性成分 0.200g
无菌无热原磷酸盐缓冲液(pH 9.0)至 10ml
在35-40℃下，将活性成分溶于大多数磷酸盐缓冲液然后补足体 积，通过无菌微孔滤器过滤到无菌10ml玻璃小瓶(1型)中，用无菌 密封塞密封。
(iv)肌内注射组合物
活性成分 0.20g
苄醇 0.10g
Glycofurol 75 1.45g
注射用水适量至 3.00ml
将活性成分溶于Glycofurol。然后加入苄醇，溶解，加入水至3ml。 然后将混合物通过无菌微孔滤器过滤，密封在无菌3ml玻璃小瓶(1 型)中。
(v)糖浆组合物
活性成分 0.25g
山梨糖醇溶液 1.50g
甘油 1.00g
苯甲酸钠 0.005g
矫味剂 0.0125ml
纯净水适量至 5.0ml
将苯甲酸钠溶于一部分纯净水，加入山梨糖醇溶液。加入活性成 分，溶解。将所得溶液与甘油混合，然后用纯净水补足至所需体积。
(vi)栓剂组合物
mg/栓
活性成分 250
硬脂BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel) 1770
2020
在最高45℃下，将五分之一的Witepsol H15熔化在蒸汽夹套锅 中。将活性成分通过200μm筛，利用装有切削头的Silverson加入到 熔化的基质中，同时混合，直至达到平滑的分散体。维持混合物的温 度在45℃，向悬液加入其余的Witepsol H15，搅拌以确保均匀的混合。 然后将全部悬液通过250μm不锈钢筛，在连续搅拌下，冷却至40℃。 在38-40℃的温度下，将混合物的2.02g等分试样填充在适合的塑料 模具中，使栓剂冷却至室温。
(vii)阴道栓组合物
mg/栓
活性成分 250
无水葡萄糖 380
马铃薯淀粉 363
硬脂酸镁 7
1000
将上述成分直接混合，压制所得混合物，制成阴道栓。
(viii)透皮组合物
活性成分 200mg
乙醇USP 0.1ml
羟乙基纤维素
将活性成分和乙醇USP用羟乙基纤维素胶化，包装在表面积10cm2 的透皮装置中。
本文引用的所有参考文献均以全文和出于所有目的结合在此作为 参考。
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