本发明涉及一些结合钙通道alpha-2-delta(α2δ)亚基的β-氨基酸。这些化 合物以及其可药用盐可用于治疗许多精神病、疼痛以及其他的病症。

发明概述

本发明提供了式I的化合物，

以及其可药用盐，其中

R1为氢原子或任选被1～5个氟原子取代的(C1-C6)烷基；

R2为氢原子或任选被1～5个氟原子取代的(C1-C6)烷基；或

R1和R2，与其连接的碳原子一起，形成三-至六-员环烷基环；

R3为氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷基、 苯基、苯基-(C1-C3)烷基、吡啶基，或吡啶基-(C1-C3)烷基，其中烷基和环烷 基基团或取代基任选被1～5个氟原子取代，优选地被0～3个氟原子取代， 并且苯基和吡啶基取代基以及苯基-(C1-C3)烷基和吡啶基-(C1-C3)烷基取代 基中的苯基和吡啶基基团任选被1～5个取代基，优选地被0～2个取代基 取代，所述的取代基独立地选自氯、氟、氨基、硝基、氰基、羟基、(C1-C3) 烷基氨基、任选被1～3个氟原子取代的(C1-C3)烷基以及任选被1～3个氟 原子取代的(C1-C3)烷氧基；

R4为氢原子或任选被1～5个氟原子取代的(C1-C6)烷基；

R5为氢原子或任选被1～5个氟原子取代的(C1-C6)烷基；

R4和R5，与其连接的碳原子一起，形成三-至六-员环烷基环；以及

R6为氢原子或(C1-C6)烷基；

条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6不同时为氢原子。

具体的式I的化合物包括下述化合物以及其可药用盐：

3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

3-氨基-4，5-二甲基-癸酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-5，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-5，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-壬酸；

3-氨基-4，5-二乙基-庚酸；

3-氨基-4，5-二乙基-辛酸；

3-氨基-4，5-二乙基-壬酸；

3-氨基-5-乙基-4，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-4，5-二乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-4，5-二乙基-7-甲基-辛酸；

3-氨基-4，5-二乙基-8-甲基-壬酸；

3-氨基-4，5，6-三甲基-庚酸；

3-氨基-4，5，7-三甲基-辛酸；

3-氨基-4，5，8-三甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-4-甲基-5-丙基-辛酸；

3-氨基-4-甲基-6-乙基-辛酸；

3-氨基-4-甲基-6-乙基-壬酸；

3-氨基-4，6-二乙基-辛酸；

3-氨基-4，6-二乙基-壬酸；

3-氨基-6-环戊基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-7-环戊基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-5-乙基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-5-乙基-4，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4，8-二甲基-壬酸；

(3R，4R)-3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-癸酸；

3-氨基-5-环丙基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环丙基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环丁基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环丁基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环戊基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环己基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环己基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环丙基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环丙基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环丁基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环丁基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环戊基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环己基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环己基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-8-环己基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环己基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-壬酸；

3-氨基-4，6-二甲基-癸酸；

3-氨基-4，6，7-三甲基-辛酸；

3-氨基-4，6，8-三甲基-壬酸；

3-氨基-4，6，9-三甲基-癸酸；

3-氨基-6-环丙基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环丁基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环戊基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环己基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丙基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丁基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环戊基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环己基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-8-环丙基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环丁基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环戊基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环己基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-7-(3-氯-苯基)-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-(3，4-二氯-苯基)-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-8-(3-氯-苯基)-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-(3，4-二氯-苯基)-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-癸酸；

3-氨基-4-乙基-6，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-6，9-二甲基-癸酸；

3-氨基-6-环丙基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环丁基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环戊基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环己基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-7-环丙基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丁基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环戊基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环己基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-8-环丙基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环丁基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环戊基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环己基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-6-(3-氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-7-(3-氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-8-(3-氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-(3，4-二-氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-辛酸；

3-氨基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-4-甲基-己酸；

3-氨基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-4-甲基-辛酸；

3-氨基-4-甲基-壬酸；

3-氨基-5-环丙基-4-甲基-戊酸；

3-氨基-6-环丙基-4-甲基-己酸；

3-氨基-7-环丙基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-5-环丁基-4-甲基-戊酸；

3-氨基-6-环丁基-4-甲基-己酸；

3-氨基-7-环丁基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-戊酸；

3-氨基-6-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-7-环戊基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-5-环己基-4-甲基-戊酸；

3-氨基-6-环己基-4-甲基-己酸；

3-氨基-7-环己基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-5-环丙基-4-乙基-戊酸；

3-氨基-6-环丙基-4-乙基-己酸；

3-氨基-7-环丙基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-5-环丁基-4-乙基-戊酸；

3-氨基-6-环丁基-4-乙基-己酸；

3-氨基-7-环丁基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-5-环戊基-4-乙基-戊酸；

3-氨基-6-环戊基-4-乙基-己酸；

3-氨基-7-环戊基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-5-环己基-4-乙基-戊酸；

3-氨基-6-环己基-4-乙基-己酸；

3-氨基-7-环己基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-4，4，5-三甲基-庚酸；

3-氨基-4，4，5-三甲基-辛酸；

3-氨基-4，4，5-三甲基-己酸；

3-氨基-4，5，5-三甲基-庚酸；

3-氨基-4，5，5-三甲基-辛酸；以及

3-氨基-4，5，5-三甲基-己酸。

其他的式I的化合物包括下述化合物，以及其可药用盐：

3-氨基-4-甲基-5-苯基-戊酸；

3-氨基-4-甲基-6-苯基-己酸；

3-氨基-4-甲基-7-苯基-庚酸；

3-氨基-5-(2-氯-苯基)-4-甲基-戊酸；

3-氨基-5-(3-氯-苯基)-4-甲基-戊酸；

3-氨基-5-(4-氯-苯基)-4-甲基-戊酸；

3-氨基-5-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊酸；

3-氨基-5-(3，4-二-氯-苯基)-4-甲基-戊酸；

3-氨基-4-(2-氯-苄基)-己酸；

3-氨基-4-(3-氯-苄基)-己酸；

3-氨基-4-(4-氯-苄基)-己酸；

3-氨基-4-(2，4-二氯-苄基)-己酸；

3-氨基-4-(3，4-二氯-苄基)-己酸；

3-氨基-6-(2-氯-苯基)-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-(4-氯-苯基)-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-(2-氯-苯基)-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-(3-氯-苯基)-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-(4-氯-苯基)-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-己酸；

3-氨基-7-(2-氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-7-(3-氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-7-(4-氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-7-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-7-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-7-(2-氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-7-(3-氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-7-(4-氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-7-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-庚酸；以及

3-氨基-7-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-庚酸。

本发明还提供了式II的化合物

以及其可药用盐，其中R1、R3和R4如上式I中定义，条件是R1不为氢 原子。

具体的式II的化合物包括下述化合物以及其可药用盐：

3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-5，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-5，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-壬酸；

3-氨基-4，5-二乙基-庚酸；

3-氨基-4，5-二乙基-辛酸；

3-氨基-4，5-二乙基-壬酸；

3-氨基-5-乙基-4，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-4，5-二乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-4，5-二乙基-7-甲基-辛酸；

3-氨基-4，5-二乙基-8-甲基-壬酸；

3-氨基-4，5，6-三甲基-庚酸；

3-氨基-4，5，7-三甲基-辛酸；

3-氨基-4，5，8-三甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-4-甲基-5-丙基-辛酸；

3-氨基-6-环戊基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-7-环戊基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-5-乙基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-5-乙基-4，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4，8-二甲基-壬酸；

(3R，4R)-3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-癸酸；

3-氨基-5-环丙基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环丙基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环丁基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环丁基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环戊基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环己基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环己基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环丙基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环丙基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环丁基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环丁基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环戊基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环己基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环己基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-8-环己基-4，5-二甲基-辛酸以及

3-氨基-8-环己基-4，5-二甲基-辛酸。

本发明还提供了式III的化合物

以及其可药用盐，其中R1和R3如上式I中定义，条件是R1和R3不为氢 原子。

具体的式III的化合物包括下述化合物以及其可药用盐：

3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

3-氨基-4，5，6-三甲基-庚酸；

3-氨基-4，5，7-三甲基-辛酸；

3-氨基-4，5，8-三甲基-壬酸；

3-氨基-4-甲基-5-丙基-辛酸；

3-氨基-6-环戊基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-7-环戊基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-5-乙基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-5-乙基-4，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4，8-二甲基-壬酸；

(3R，4R)-3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-癸酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-5-环丙基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环丙基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环丁基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环丁基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环戊基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环己基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环己基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-8-环己基-4，5-二甲基-辛酸以及

3-氨基-8-环己基-4，5-二甲基-辛酸。

本发明还提供了式IV的化合物

以及其可药用盐，其中R3如上式I中定义，条件是R3不是氢原子。

具体的式IV的化合物包括下述化合物以及其可药用盐：

(3R，4R)-3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬酸以及

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-癸酸。

本发明还涉及式V的化合物

以及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如上式I中定义，条件是 R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢原子。

具体的式V的化合物包括下述化合物以及其可药用盐：

2-氨基甲基-4-(2-氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3-氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(4-氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4，5-四氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4，6-四氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5，6-四氟-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-五氟苯基-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2-氟-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3-氟-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(4-氟-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二氟-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二氟-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二氟-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二氟-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二氟-苯基)-己酸；

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2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5-三氯-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，6-三氯-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，4，6-三氯-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4，5-四氯-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4，6-四氯-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5，6-四氯-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-五氯苯基-庚酸；

2-氨基甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，5-四甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，6-四甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5，6-四甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-五甲氧基苯基-戊酸；

2-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5-三甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，6-三甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-己酸；

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2-氨基甲基-4-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-己酸；

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2-氨基甲基-4-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

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2-氨基甲基-5-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，5-四-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，6-四-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5，6-四-三氟甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-五-三氟甲基苯基-戊酸；

2-氨基甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2-三氟甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

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2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4-三-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5-三-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，6-三-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，4，6-三-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-(2-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，5-四-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，6-四-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5，6-四-三氟甲氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-五-三氟甲氧基苯基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-7-(2-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二-三氟甲氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4-三-三氟甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5-三-三氟甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，6-三-三氟甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，4，6-三-三氟甲氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-(2-乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3-乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(4-乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2-乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3-乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(4-乙氧基-苯基)-己酸；

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2-氨基甲基-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二乙氧基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二乙氧基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，5-四乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，6-四乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5，6-四乙氧基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-五乙氧基苯基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3-乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(4-乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二乙氧基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二乙氧基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-7-(2-乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二乙氧基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2-乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二乙氧基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4-三乙氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5-三乙氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，6-三乙氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，4，6-三乙氧基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-(2-甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3-甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(4-甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2-甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3-甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(4-甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二甲基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，6-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，4，6-三甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，5-四甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，6-四甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5，6-四甲基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-五甲基苯基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3-甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二甲基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，4-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，5-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，6-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，4，6-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二甲基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，4-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，5-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，6-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，4，6-三甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-7-(2-甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二甲基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，4-三甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，5-三甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2-甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二甲基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4-三甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5-三甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，6-三甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-(2-羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(4-羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2-羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(4-羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3-二羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4-二羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，5-二羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，6-二羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，4-二羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(3，5-二羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，4-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，5-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，3，6-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(2，4，6-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二羟基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2-羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(4-羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，4-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，5-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，3，6-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-5-(2，4，6-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-6-(2-羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二羟基-苯基)-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，4-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，5-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，3，6-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-甲基-6-(2，4，6-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(2-羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，3-二羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，4-二羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，5-二羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(2，6-二羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，4-二羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(3，5-二羟基-苯基)-4-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，6-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，4，6-三羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，5-四羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，4，6-四羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-(2，3，5，6-四羟基-苯基)-戊酸；

2-氨基甲基-4-乙基-5-五羟基苯基-戊酸；

2-氨基甲基-6-(2-羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(4-羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，3-二羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，4-二羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，5-二羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(2，6-二羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，4-二羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3，5-二羟基-苯基)-4-乙基-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，4-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，5-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，3，6-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-6-(2，4，6-三羟基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-7-(2-羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二羟基-苯基)-4-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，4-三羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，5-三羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，3，6-三羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-甲基-7-(2，4，6-三羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2-羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(4-羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，3-二羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，4-二羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，5-二羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(2，6-二羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，4-二羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3，5-二羟基-苯基)-4-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4-三羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5-三羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，6-三羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，4，6-三羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4，5-四羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，4，6-四羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-(2，3，5，6-四羟基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-4-乙基-7-五羟基苯基-庚酸；

(2R，4R)-2-氨基甲基-4-(2，4-二氟-苄基)-己酸；

(2S，4R)-2-氨基甲基-4-(2，4-二氟-苄基)-己酸；

(2R，4S)-2-氨基甲基-7-(2，4-二氟-苯基)-4-乙基-庚酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-7-(2，4-二氟-苯基)-4-乙基-庚酸；

(2R，4S)-2-氨基甲基-4-(2，4-二氟-苄基)-己酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-(2，4-二氟-苄基)-己酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-(3，5-二氟-苄基)-己酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-(2-氟-苄基)-己酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-戊酸；

(2S)-2-氨基甲基-5-(2，4-二氟-苯基)-戊酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-(2，6-二氟-苄基)-己酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-(4-氟-苄基)-己酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-(2，5-二氟-苄基)-己酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-(3-氟-苄基)-己酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-五氟苯基甲基-己酸；

(2S，4R)-2-氨基甲基-7-(2，4-二氟-苯基)-4-乙基-庚酸；

(2S，4S)-2-氨基甲基-4-(4-三氟甲基-苄基)-己酸；

2-氨基甲基-4-(4-甲氧基-2-甲基-苄基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-4-(4-甲氧基-3-甲基-苄基)-己酸；以及

2-氨基甲基-5-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4-甲基-戊酸。

其他的式V的化合物包括下述化合物，以及其可药用盐：

2-氨基甲基-4-乙基-5-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-3-甲基-己酸；

2-氨基甲基-3，4-二甲基-己酸；

2-氨基甲基-3-乙基-4-甲基-己酸；

2-氨基甲基-4-乙基-3-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-3，4-二甲基-辛酸；

2-氨基甲基-3-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-3-甲基-己酸；

2-氨基甲基-3-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-3，4-二甲基-戊酸；

2-氨基甲基-3，5-二甲基-己酸；

2-氨基甲基-3，6-二甲基-庚酸；

2-氨基甲基-3，5，5-三甲基-己酸；

2-氨基甲基-3-环丙基-丁酸；

2-氨基甲基-3-环戊基-丁酸；

2-氨基甲基-3-环己基-丁酸；

2-氨基甲基-4-环己基-3-甲基-丁酸；

2-氨基甲基-5-环己基-3-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-3-甲基-4-(4-甲基-环己基)-丁酸；

2-氨基甲基-3-乙基-戊酸；

2-氨基甲基-3-乙基-己酸；

2-氨基甲基-3-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-3-乙基-4-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-3-环己基甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲氧基-环己基)-3-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-戊酸；

2-氨基甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁酸；

2-氨基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁酸；

2-氨基甲基-3-苯基-丁酸；

2-氨基甲基-3-甲基-4-苯基-丁酸；

2-氨基甲基-3-甲基-5-苯基-戊酸；

2-氨基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁酸；

2-氨基甲基-3-(4-乙基-苯基)-丁酸；

2-氨基甲基-3-(2，5-二甲基-苯基)-丁酸；

2-氨基甲基-3-甲基-4-对甲苯基-丁酸；

2-氨基甲基-3-间甲苯基-丁酸；

2-氨基甲基-3-苄基-戊酸；以及

2-氨基甲基-4-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酸。

本发明还提供了式VI的化合物

以及其可药用盐，其中R3、R5和R5如上式I中定义，条件是R3、R4和 R5不同时为氢原子。

具体的式VI的化合物包括下述化合物以及其可药用盐：

2-氨基甲基-5-环丙基-己酸；

2-氨基甲基-5-环丁基-己酸；

2-氨基甲基-5-环戊基-己酸；

2-氨基甲基-5-环己基-己酸；

2-氨基甲基-5-苯基-己酸；

2-氨基甲基-5-(3-氯-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-环丙基-庚酸；

2-氨基甲基-5-环丁基-庚酸；

2-氨基甲基-5-环戊基-庚酸；

2-氨基甲基-5-环己基-庚酸；

2-氨基甲基-5-苯基-庚酸；

2-氨基甲基-5-(3-氯-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；

2-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；

2-氨基甲基-5-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-己酸；

2-氨基甲基-5-环丙基甲基-庚酸；

2-氨基甲基-5-环丁基甲基-庚酸；

2-氨基甲基-5-环戊基甲基-庚酸；

2-氨基甲基-5-环己基甲基-庚酸；

2-氨基甲基-5-苄基-庚酸；

2-氨基甲基-5-(3-氯-苄基)-庚酸；

2-氨基甲基-5-(3-三氟甲基-苄基)-庚酸；

2-氨基甲基-5-(4-三氟甲基-苄基)-庚酸；

2-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；

2-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-7-环丙基-5-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-环丁基-5-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-环戊基-5-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-7-环己基-5-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-5-乙基-7-苯基-庚酸；

2-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-乙基-庚酸；

2-氨基甲基-5-乙基-7-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-5-乙基-7-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

2-氨基甲基-5，5-二甲基-庚酸；

2-氨基甲基-5，5-二甲基-辛酸；以及

2-氨基甲基-5，5-二甲基-壬酸。

本发明还提供了药物组合物，包括治疗有效量的式I、II、III、IV、V或 VI的化合物，或其可药用盐，以及可药用载体。

本发明还提供了一种治疗哺乳动物包括人疾病或病症的方法，所述的疾 病或病症选自癫痫、昏晕发作、纤维肌痛、运动机能减退、颅部疾病、热 潮红、特发性震颤、化学品依赖性和成瘾(例如，对酒精的依赖性或成瘾性， 安非他命类(或安非他命-类似的物质)、咖啡因、大麻、可卡因、海洛因、 致幻剂、烟草、吸入剂和气雾喷射剂、尼古丁、类罂粟碱、苯基甘氨酸 (phenylglycidine)衍生物、镇静药、安眠药、苯并二氮杂类以及其他的抗 焦虑剂)，以及与这些依赖性或成瘾、上瘾行为如赌博有关的戒断症状；偏 头痛、痉挛状态包括肌肉痉挛状态以及伴有麻痹的张力过低、关节炎、过 敏性肠综合征(IBS)、慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、 下背疼痛、外科手术疼痛、血管性头痛、慢性头痛、窦性头痛、炎性疾病(例 如，类风湿性关节炎、骨关节炎、骨关节炎疾病的疾病矫正、牛皮癣)、利 尿、月经前期综合征、月经前焦虑障碍、耳鸣和胃损害。所述的方法包括 对需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI的化 合物，或其可药用盐。

本发明还提供了一种治疗称为急性脑损伤的神经变性疾病的方法。这些 疾病包括不限于中风、头部创伤以及昏厥。中风指脑血管性疾病并且还指 脑部的血管性事件(CVA)，并包括急性血栓栓子中风。中风包括局部和散布 性缺血。还包括短暂脑部缺血发作以及伴随脑部缺血的其他的脑部的血管 性疾病，如在那些接受颈动脉内膜切除术或其他的脑血管或血管性外科手 术操作，或诊断性血管性操作包括脑部的血管造影术等的病人中发生的疾 病。

式I、II、III、IV、V或VI的化合物，还可用于治疗头部创伤，脊髓创 伤，或由全身性缺氧、缺氧、低血糖症、低血压导致的损伤以及在内褶 (embole)、hyperfusion以及缺氧操作中见到的类似的损伤。这些化合物还可 用于预防心脏旁路手术中、在颅内出血、围产期昏厥、在心脏病发作以及 癫痫持续状态中发生的神经损害。

本发明还提供了一种治疗哺乳动物包括人疾病或病症的方法，所述的疾 病或病症选自谵妄、痴呆和健忘以及其他的认知或神经变性疾病，如帕金森 病(PD)、亨延顿氏舞蹈病(HD)、阿耳茨海默氏病、老年痴呆、阿耳茨海默 型痴呆、记忆性疾病、血管性痴呆，以及其他的痴呆，例如，由于HIV疾 病、头部创伤、帕金森病、亨延顿氏病、皮克氏病、克罗伊茨费尔特-雅各 布病，或由于多重病因导致的；运动失调如运动不能、运动障碍，包括家族 性突发性运动障碍、痉挛状态、图雷特氏综合征、Scott综合征、麻痹(PALSYS) 和运动不能强直(akinetic-rigid)综合征；锥体束外运动失调如药物-诱发的运 动失调，例如，精神安定剂诱发的帕金森综合征、神经阻滞剂恶性综合征、 精神安定剂诱发的急性张力障碍、精神安定剂诱发的急性静坐不能、精神 安定剂诱发的迟发性运动障碍和药物-诱发的姿势性震颤；唐氏综合征；脱 髓鞘性疾病如多发性硬化症(MS)和外侧淀粉样硬化症(ALS)、外周神经病， 例如糖尿病和化学疗法-诱发的-神经病以及疱疹后神经痛、三叉神经痛、节 段性或肋间神经痛以及其他的神经痛；以及由于急性或慢性脑血管损害如 脑梗塞、蛛网膜下出血或脑水肿导致的脑部的血管性疾病。所述的方法包 括对需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI 的化合物，或其可药用盐。

本发明还提供了改善患有AD、PD和纤维肌痛的哺乳动物包括人中认知 的方法，通过增强睡眠的时间以及质量。所述的方法包括对需要改善认知 的哺乳动物给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其可 药用盐。

本发明还提供了一种治疗哺乳动物包括人中疼痛的方法，所述的方法包 括对需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI 的化合物，或其可药用盐。疼痛指急性以及慢性疼痛。急性疼痛通常指短 时间的并与交感神经系统的活动过度有关。实例围术后疼痛和异常性疼痛。 慢性疼痛通常定义为持续3～6个月的疼痛并包括体因性疼痛和心理性疼 痛。其他的疼痛为感受伤害的。

可用式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其可药用盐治疗的疼痛的 类型的实例，包括源自软组织和外周损害的疼痛，如急性创伤、与骨关节 炎和类风湿性关节炎有关的疼痛、肌肉-骨骼疼痛，如创伤之后经受的疼痛； 脊椎疼痛、牙齿疼痛、肌筋膜疼痛综合征、会阴切开术疼痛，以及烧伤导 致的疼痛；深部以及内脏疼痛，如心脏疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、嘴与 脸疼痛，例如，牙痛、腹部疼痛、妇科疼痛，例如，痛经、分娩疼痛以及 与子宫内膜异位有关的疼痛；与神经以及根损害有关的疼痛，如与外周神 经障碍有关的疼痛，例如，神经压迫性和臂神经丛撕脱伤、截肢术、外周 神经病变、三叉神经痛、非典型性面部疼痛，神经根损害、三叉神经痛、 神经性下背疼痛、HIV有关的神经性疼痛、癌症有关的神经性疼痛、糖尿 病神经性疼痛，以及蛛网膜炎；与癌症有关的神经性以及非神经性疼痛， 通常称为癌症疼痛；中枢神经系统疼痛，如由于脊髓或脑干损害导致的疼 痛；下背疼痛；坐骨神经痛；幻肢疼痛，头，包括偏头痛以及其他的血管 性头痛，急性或慢性紧张性头痛、丛集性头痛，颞部下颌骨疼痛和上颌窦 疼痛；源自强直性脊柱炎和痛风的疼痛；由增加的膀胱收缩导致的疼痛； 术后疼痛；伤疤疼痛；以及慢性非-神经性疼痛如与纤维肌痛、HIV、类风 湿和骨关节炎、anthralgia和肌痛、扭伤、拉伤和创伤如骨折有关的疼痛； 以及外科手术后疼痛。

其他的疼痛由外周感觉神经的损伤或感染引起。其包括，但不限于由外 周神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、纤维肌痛、灼性神经痛、丛撕脱伤、 神经瘤、截肢和血管炎导致的疼痛。神经性疼痛还由源自慢性酒精中毒、 人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、尿毒症或维生素缺乏的神经损害 引起。神经性疼痛包括，但不限于神经损伤引起的疼痛，例如，糖尿病引 起的疼痛。

心理性疼痛为没有器官原因发生的疼痛如下背疼痛、非典型的面部疼痛 和慢性头痛。

其他类型的疼痛包括炎性疼痛、骨关节炎疼痛、三叉神经痛、癌症疼痛、 糖尿病神经病、腿多动综合征、急性疱疹和疱疹后神经痛、灼性神经痛、 臂丛撕脱伤、枕神经痛、痛风、幻肢、烧伤以及其他形式的神经痛、神经 性和原发性疼痛综合征。

本发明还提供了一种治疗抑郁症的方法，所述的方法包括对需要该治疗 的哺乳动物给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其可 药用盐。抑郁症可为器官疾病的结果，继发于与身体损失(personal loss)有关 的压力或先天有关。一些形式的抑郁症存在强烈的家族性发生倾向，暗示 对至少一些形式的抑郁症有机械论原因。抑郁症的诊断主要通过量化病人 情感改变而作出。这些情感评价通常由临床医师或由神经心理学者利用验 证的等级评定量化，如the Hamilton Depression Rating Scale或the Brief Psychiatric Rating Scale。已经开发了多种其他的判断标准用来量化和测量患 有抑郁症的患者情感改变的程度，如失眠症、注意力集中困难、精力不济、 无用以及内疚感。抑郁症的诊断以及所有精神病的诊断标准收集在由 American Psychiatric Association出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder(4th ed.，1994)，称为DSM-IV-R Manual中。

本发明还提供了一种治疗哺乳动物包括人疾病或病症的方法，所述的疾 病或病症选自情感障碍，如抑郁症，或更具体地，抑郁性障碍，例如，单 次发作或再发性重症抑郁障碍、心境恶劣性障碍、抑郁性神经症和神经症 性抑郁症、忧郁性抑郁症，包括食欲缺乏、体重减轻，包括与食欲缺乏、 癌症、老龄和/或脆弱、失眠症、清晨觉醒和精神运动性阻滞有关的体重减 轻、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激 越或易激惹、季节性情感障碍和儿童抑郁；或双相性精神障碍或躁狂忧郁， 例如，I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环性精神障碍；行为 紊乱和破坏性行为障碍；焦虑症，如伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障 碍、不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症、具体的恐怖症，例如，具体的动 物恐怖症、社交焦虑症、社交恐怖症、飞行恐惧、强制性神经障碍、应激 障碍，包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，以及泛化的焦虑症障碍；边 缘型人格障碍；精神分裂症以及其他的精神障碍，例如，精神分裂症样精 神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短暂反应性(brief)精神障 碍、分担类(shared)精神障碍、带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑症的精神 发作、与精神病、精神情感障碍如严重的抑郁性障碍有关的焦虑症；与精 神障碍有关的情感疾病如急性躁狂症和与双相性精神障碍有关的抑郁症、 与精神分裂症有关的情感疾病；与精神发育迟缓、孤独症有关的行为障碍， 和行为紊乱。所述的方法包括对需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的 式I、II、III、IV、V或VI的化合物，或其可药用盐。

本发明的化合物还可用于治疗睡眠障碍。睡眠疾病为影响入睡和/或保持 睡眠的紊乱，涉及睡眠过多或导致与睡眠有关的异常的行为。所述的疾病 包括，例如，失眠症、药物有关的失眠症、睡眠过度、发作性睡病、睡眠 呼吸暂停综合征、深眠状态、腿多动综合征、时差综合征周期性肢体运动 失调和改变的睡眠体系。

本发明还提供了一种治疗哺乳动物包括人疾病或病症的方法，所述的疾 病或病症选自睡眠疾病(例如，失眠症，药物有关的失眠症，REM睡眠障碍， 睡眠过度，发作性睡病，醒睡周期障碍，睡眠呼吸暂停综合征，深眠状态， 以及与轮班工作和无规律的工作时间有关的睡眠疾病)。所述的方法包括对 需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI的化合 物或其可药用盐。

式I、II、III、IV、V或VI的化合物包括至少一个立体(stereogenic)(手性) 中心并因此可存在不同的对映体和非对映体形式。本发明包括所有的立体 异构体，包括式I、II、III、IV、V或VI的化合物的光学异构体。化合物的 样品可以消旋混合物、以单一的对映体和对对映体的以及其混合物的形式 存在。本发明还包括包含或应用式I、II、III、IV、V或VI的化合物立体异 构体如上定义的所有的药物组合物以及治疗方法。

具有一个立体中心的化合物可以消旋的(等摩尔)混合物、以异构体的非 等摩尔混合物，以及以纯净的具有S-或R-立体构形对映体存在。具有两个 立体中心的化合物可以消旋混合物、以异构体的非等摩尔混合物，并且以 纯净的具有SS、RR、SR或RS立体构形的对映体存在。具有三个立体中心 的化合物可以消旋混合物、以异构体的非等摩尔混合物，并且以纯净的具 有RRR、SSS、SRR、RSS、RSR、SRS、RRS或SSR立体构形的对映体存 在。单个的异构体可用公知的方法得到，如光学拆分、光学选择性反应， 或在最终产物或其中间体制备中的色谱分离。在治疗多种障碍或病症的时 候，与这些化合物的消旋混合物相比，本发明化合物的单一对映体可能具 有优势。

本发明组合还包括同位素标记的化合物，它们与上述那些式I、II、 III、IV、V或VI化合物相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数不 同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明 化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位 素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所 述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某 些同位素标记的本发明化合物，例如结合有放射性同位素(例如3H和14C) 的那些可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位 素例如氘、即2H取代，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处， 例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选 的。同位素标记的本发明的式I、II、III、IV、V或VI化合物一般可以 这样制备，在进行下述流程和/或实施例以及制备例所公开的方法时，用 容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

除非另有说明，本公开使用的了如下的定义。一些定义和结构式可包括 “-”(破折号，dash)以显示原子或连接点与指定或未指定的原子或原子组之间 的键连接。定义和结构式的其他定义可包括“＝”(等号)或“≡”(恒等号)以分别 显示双键或三键。一些结构式还包括“*”(星号)以显示立体(手性)中心。所述 的结构式可表示消旋体或单一的对映体，其可为或不为基本上纯净的。

当与化合物、取代基或基团一起使用的时候，术语“取代”表示一或多个 氢原子被一或多个非氢原子或基团替换，条件是满足价键要求并且取代产 生化学稳定的化合物。

术语“烷基”指直链和支链饱和的烃基，通常具有指定的碳原子；即， (C1-C6)烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括， 不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁 基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁 -2-基、2，2，2-三甲基乙-1-基、正己基、3-乙基丁基、等。

术语“环烷基”指饱和的单环和二环烃环，通常具有构成环的指定的碳原 子数目；即，(C3-C6)环烷基指具有3、4、5或6个碳原子作为环原子的环 烷基。环烷基可连接至母体基团或连接至底物的任何环原子处，除非这样 的连接违反价键规则。类似地，环烷基可包括一或多个非氢取代基，除非 这样的连接违反价键规则。有用的取代基包括，不限于，如上定义的烷基 以及羟基、巯基、硝基、卤素和氨基。

单环环烷基的实例包括，不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。 二环环烷基的实例包括，不限于，二环[1.1.0]丁基、二环[1.1.1]戊基、二环 [2.1.0]戊基、二环[2.1.1]己基、二环[3.1.0]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.0] 庚基、二环[3.1.1]庚基、二环[4.1.0]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、 二环[4.1.1]辛基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环 [4.2.1]壬基、二环[4.3.0]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[4.2.2]癸基、二环[4.3.1] 癸基、二环[4.4.0]癸基、二环[3.3.3]十一烷基、二环[4.3.2]十一烷基、二环[4.3.3] 十二烷基等。

术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上定义。烷氧基的实例包括，不限 于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、正戊氧基、仲戊氧基等。

术语“治疗”指逆转、减轻、抑制该术语应用的疾病或病症或预防该术语 应用的疾病或病症，或预防所述疾病或病症的一或多种症状。这里使用的 术语“治疗”，指治疗的行为，“治疗”如前定义。

短语“离去基”指在分裂程中离开分子的任何基团，包括取代反应、消去 反应以及加成消去反应。离去基可为离核体，其中该基团带着以前在离去 基和分子之间作为化学键的一对电子离开，或可为离电体，其中该基团在 离开的时候不带着一对电子。离核体离去基离开的能力取决于其碱的强度， 最强的碱为最弱的离去基。常见的离核体离去基包括氮(例如，形成重氮盐)， 磺酸酯(包括甲苯磺酸酯、溴代甲苯磺酸酯(brosylates)、硝基甲苯磺酸酯 (nosylates)以及甲磺酸酯(mesylates))、三氟甲磺酸酯、nonaflates、tresylates、 卤素离子、羧酸阴离子、苯酚阴离子以及烷氧化物。一些强碱，如NH2-和 OH-可通过利用酸处理变成更好的离去基。常见的离电体离去基包括质子、 CO2以及金属。

短语“对映体过量”或“ee”，为给定的样品的一种对映体对手性化合物消 旋样品的过量的量度，并以百分比表示。对映体过量定义为 100x(er-1)/(er+1)，其中“er”为丰度较高的对映体与丰度较少的对映体的比 值。

术语“对映体选择性”指产生一种对映体量高于另外一种的给定的反应 (例如，氢化)。

短语“高水平的对映体选择性”指产生具有ee至少约80％产物的给定反 应。

短语“对映体富含”指手性化合物的样品，其中一种对映体量多于另外一 种。富含程度用er或ee测量。

短语“基本上纯净的对映体”或“基本上对映体纯”指具有ee约90％或更高 的对映体样品。

短语“对映体纯净”或“对映体纯”指具有ee约99％或更高的对映体样品。

短语“对应的对映体(opposite enantiomer)”指为参考分子的不可重叠-镜 像分子，通过颠倒参考分子的所有立体中心得到。例如，如果参考分子具 有S绝对立体化学构形，则对应的对映体具有R绝对立体化学构形。类似 地，如果参考分子具有S，S绝对立体化学构形，则对应的对映体具有R，R 绝对立体化学构形等。

短语“可药用盐，酯、酰胺和前药”指酸或碱加成盐、酯、酰胺、两性离 子形式，如果可能，以及要求保护的和公开的化合物的前药，其在合理的 医学判断范围之内，适于用于与病人的组织接触而不会带来过度的毒性、 刺激、过敏反应等，具有适当的合理的效益/风险比，并对指定的用途有效。

由于氨基酸是两性的，药理上相容的盐可为适当的无机或有机酸，例如， 氢氯酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、丙 二酸、马来酸、琥珀酸以及抗坏血酸等形成的盐。起始自相应的氢氧化物 或碳酸盐，可与碱金属或碱土金属例如，钠、钾、镁，或钙形成盐。与季 铵离子形成的盐还可用例如，四甲基-铵离子制备。

口服给药的药物的有效性取决于药物通过粘膜上皮的有效转运以及其 在肠-肝循环中的稳定性。肠胃外给药有效但是口服给药效果较差的药物， 或其血浆半衰期认为太短，可通过化学修饰成前药的形式。

前药为一种已经经过化学修饰的药物，并且在其作用部位可能为生物上 无活性的，但是会被一或多种酶或其他的体内过程降解或修饰成母体生物 活性形式。

这种化学修饰的药物，或前药，与母体药物相比，应该具有不同的药代 动力学性质，从而更容易通过粘膜上皮被吸收、更易成盐、改善的溶解度、 增加的酶稳定性(例如增加血浆半衰期)等。这些化学修饰包括，不限于(1) 酯或酰胺衍生物，其可被，例如，酯酶或脂肪酶裂解；(2)肽，其可被特异 的或非特异的蛋白酶识别；(3)在作用部位蓄积的衍生物，通过前药形式或 修饰的前药形式的膜选择；以及(4)(1)～(3)的任何组合。利用公知的手段， 酯或酰胺前药可分别地衍生自母体药物分子的羧酸基团或母体药物分子的 羧酸基团或胺基团。此外，利用已知的技术，肽前药可与母体药物分子的 胺或羧酸通过酰胺键形成与母体药物分子偶联。

目前在动物实验中的研究已经证实一些药物的口服吸收可通过制备成 “软”季铵盐的形式而提供。季铵盐被称为“软”季铵盐，由于与通常的季铵盐 例加R-N+(CH3)3不同，其在水解的时候能释放活性药物。

与碱性药物或其盐相比，“软”季铵盐具有有用的物理性质。与其他的盐， 如盐酸盐相比，可增加水溶性，但更重要的是，可增加药物在肠部位的吸 收。增加吸收可能是由于“软”季铵盐具有表面活性剂的性质并且能够与胆酸 形成胶束以及未离子化的离子对等，从而能够更有效地穿透肠上皮。吸收 后，前药快速水解释放活性母体药物。

式I、II、III、IV、V或VI化合物的前药包括在本发明的范围之内。前 药以及软药的讨论，参见E.Palomino，Drugs of the Future 15(4)：361-68 (1990)。还可参见，T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”ACS Symposium Series 14(1975)；E.B.Roche(ed.)，Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)；以及H.Bundgaar，Design of Prodrugs(1985)。

一些本发明化合物可以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水 合的形式。通常，溶剂化的形式，包括水合的形式，与未溶剂化的形式等 价，并包括在本发明的范围之内。

详细描述

下面将描述本发明化合物的制备。在下面的反应流程以及讨论中，结构 式I、II、III、IV、V或VI以及基团R1、R2、R3、R4、R5和R6，除非另有说 明，都如上定义。

在一些下述反应流程和实施例中，一些化合物可利用保护的基团进行制 备，可防止在其他的活性位点发生不需要的化学反应。保护基还可用来增 加溶解度或另外地修饰化合物的物理性质。保护基策略的讨论、物质的描 述，以及保护的方法以及去除保护基的方法，对常见的官能团的有用的保 护基的汇编，包括胺、羧酸、醇、酮、醛，等，参见T.W.Greene and P.G.Wuts， Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)and P.Kocienski，Protective Groups(2000)。

此外，一些下述流程和实施例可能省略了常用反应的细节，包括氧化、 还原等，这些对有机化学领域的普通技术人员而言是公知的。这些反应的 细节可见于多种论著，包括Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations(1999)，以及由Michael B.Smith和其他人员编辑的系列丛 书，Compendium of Organic Synthetic Methods(1974-2003)。通常，起始物质 和试剂可从商业的途径得到。

通常，说明书中描述的化学转化可利用基本上化学计量的的反应物进 行，尽管某些反应使用过量的一或多种反应物会有利。此外，在说明书中 公开的许多反应可在约RT下进行，但是具体的反应可能需要使用更高或更 低的温度，取决于反应动力学、产率等。此外，许多化学转化可使用一或 多种相容的溶剂，其取决于反应物的性质，可为极性的质子溶剂、极性非 质子溶剂、非极性溶剂或一些组合。尽管溶剂或多种溶剂的选择可能影响 反应速率以及产率，这些溶剂通常认为是惰性的(不反应的)。本公开中的浓 度范围、温度范围、pH范围、催化剂载量范围等，无论是否清楚地利用了 术语“范围”与否，包括显示的端点。

有多种方法可以制备手性和消旋的β-氨基酸。所述的方法可见于Eusebio Juaristi(editor)，Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids(1997)。

下面描述的方法为可用来制备所述的化合物的例示但不是限制性的方 法。

方法A

已经描述了利用手性胺对α，β-不饱和体系的加成作为合成β-氨基酸的 方法，如上述方法A中例示。参见，例如，S.G.Davies等，J.Chem.Soc.Chem. Commun.1153(1993)；S.G.Davies，Synlett 117(1994)；Ishikawa等，Synlett 1291(1998)；以及Hawkins，J.Org.Chem.51：2820(1985)。参考上述方法A， 式I的化合物可从相应的式4的化合物制备得到，其中PG表示合适的酯保 护基，其可利用水解或氢解的方法去除，利用本领域的普通技术人员公知 的条件。参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective groups in organic synthesis(1991)了解合适的保护基的形成以及去除的详细描述)。例如，该反 应可在水解条件下进行，利用合适的酸如氢氯酸或硫酸在从约室温到约反 应混合物的回流温度下进行，优选在回流温度下，或通过利用适当的无机 碱进行处理，如氢氧化钠、氢氧化钾，或氢氧化锂，优选氢氧化钠在从约 室温至约回流温度，优选在约室温下进行。该反应优选利用氢氯酸在回流 温度下进行。当PG为叔丁基的时候，但是，反应优选在三氟乙酸(TFA)中 进行。当PG为碱性基团的时候，水解可在碱性条件下进行，利用本领域的 普通技术人员公知的方法，例如，使用氢氧化钠或氢氧化钾。

式4的化合物可从相应的式3的化合物利用本领域的普通技术人员公知 的氢解条件制备得到。例如，该反应可通过将式3的化合物用钯金属催化 剂，如，例如，氢氧化钯/碳，或钯/碳，或用Raney镍，在溶剂例如，甲醇、 乙醇或四氢呋喃中，在氢气压(约1至5个大气压)下得到需要的式4化合物。 优选地，反应利用钯碳在乙醇中在约1个大气压的氢气下进行。

式3的化合物可通过将相应的式2的化合物用适当的胺如(R)-(+)-N-苄基 -α-甲基苄基胺、(S)-(-)-N-苄基-α-甲基苄基胺处理，将所述的胺用适当的 碱如二异丙基酰胺锂、正丁基锂，或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钾，在溶 剂如乙醚，或，优选地，四氢呋喃(THF)中，在约-80℃至约25℃中处理， 并且然后加入适当的式2化合物。胺中氮的立体化学将决定最终产物氮周 围的立体化学。优选地，在用正丁基-锂在四氢呋喃中在约-78℃脱质子后， 该反应利用(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺、(S)-(-)-N-苄基-α-甲基苄基胺或 进行，根据由S.D.Bull等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 22：2931-38(2001) 描述的方法。优选地，该反应利用或者(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺，或 (S)-(-)-N-苄基-α-甲基苄基胺进行，用正丁基-锂脱质子后，在四氢呋喃中在 约-78℃的温度下，根据S.D.Bull等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 22：2931-38(2001)描述的方法。

式2的化合物可从相应的式1的化合物制备得到，通过在合适的碱如氢 化钠、二异丙基酰胺锂，或三乙基胺以及或者氯化锂或溴化锂存在下在溶 剂如醚或THF中用适当的膦酸酯处理。优选地，式1化合物与膦酸酯(ALK＝ 甲基、乙基、异丙基、苄基等)在溴化锂和三乙基胺在四氢呋喃中在约室温 下进行反应。式1的化合物可从商业可得的原料利用本领域的普通技术人 员公知的方法制备得到。应该意识到式I的化合物可具有一或多个立体中 心。利用上述方法，可以制备具有具体的立体化学构形构形的化合物。

可用该方法制备的化合物包括，不限于下述化合物：

3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-5，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-5，8-二甲基-壬酸；

(3R，4R)-3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-癸酸；

3-氨基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-壬酸；

3-氨基-4，6-二甲基-癸酸；

3-氨基-4，6，7-三甲基-辛酸；

3-氨基-4，6，8-三甲基-壬酸；

3-氨基-4，6，9-三甲基-癸酸；

3-氨基-6-环丙基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环丁基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环戊基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环己基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丙基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丁基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环戊基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环己基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-8-环丙基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环丁基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环戊基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环己基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-7-(3-氯-苯基)-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-(3，4-二氯-苯基)-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-8-(3-氯-苯基)-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-(3，4-二氯-苯基)-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-癸酸；

3-氨基-4-乙基-6，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-6，9-二甲基-癸酸；

3-氨基-6-环丙基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环丁基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环戊基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环己基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-7-环丙基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丁基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环戊基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环己基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-8-环丙基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环丁基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环戊基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环己基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-6-(3-氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-7-(3-氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-8-(3-氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-辛酸；以及

3-氨基-4-乙基-6-甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-辛酸。

方法B

酰亚胺如式7的那些化合物的非对映选择性烷基化以提供手性琥珀酸酯 类似物如式8中的那些化合物已经描述了作为制备β-氨基酸的方法。参见， 例如，Evans等，J.Org.Chem.64：6411(1999)；Sibi and Deshpande，J.Chem. Soc.Perkin Trans 1 1461(2000)；和Arvanitis等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 521(1998)。

式8的化合物可从式7的化合物在合适的衍生的酯(PG如上定义，LG＝Br或I或Cl)例如，例如，叔丁基溴代乙酸酯、苄基溴代乙酸酯存在下与有机 金属碱，例如，二异丙基酰胺锂或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或双(三甲基 甲硅烷基)酰胺钠等在溶剂例如四氢呋喃、醚等中进行。反应可利用双(三甲 基甲硅烷基)酰胺钠在四氢呋喃中在-78℃进行并用叔丁基溴代乙酸酯 在-78℃至-30℃处理产生的阴离子中间体。

式9的化合物可通过在氢氧化锂和过氧化氢存在下在溶剂如水或THF 中在约0℃至约室温水解相应的式8的化合物制备得到。优选地，该反应 利用过氧化氢和氢氧化锂在四氢呋喃水溶液中在约0℃根据文献中记载的 方法进行制备。参见P.-W.Yuen等，Bioorganic and Medicinal Chem.Lett. 4(6)：823-26(1994)。

式9化合物用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)处理然后用适当的醇如叔丁 醇、苄基醇或对甲氧基苄基醇，在适当的溶剂如甲苯、苯、MTBE或THF 中在约50℃至约反应混合物的回流温度下进行产生相应的式10化合物， 其中R7为甲基、乙基、叔丁基、苄基或对甲氧基苄基。R7取决于使用醇的 选择。优选地，该反应利用甲苯溶剂在对甲氧基苄基醇存在下在回流的条 件下进行。

式10的化合物可通过水解或氢解转化成需要的式I的化合物，利用本领 域的普通技术人员公知的条件。合适保护基的形成以及脱保护参见T.W. Greene和P.G.M.Wuts，Protective groups in organic synthesis(1991)。例如， 该反应可在水解条件下通过用适当的酸，如氢氯酸或硫酸在约室温至约反 应混合物回流温度下，优选地在回流温度下进行，或用适当的无机碱，如 氢氧化钠、氢氧化钾，或氢氧化锂，优选地氢氧化钠在约室温至约回流温 度，优选地约室温下处理。该反应优选地利用氢氯酸在回流温度下进行。 当PG为叔丁基的时候，但是，反应优选地在三氟乙酸(TFA)中进行。当PG 为碱性基团的时候，水解可在碱性条件下进行，利用本领域普通技术人员 公知的方法，例如，利用氢氧化钠或氢氧化钾。

式7的化合物可通过相应的式5的化合物用胺碱如三乙基胺在三甲基乙 酰氯存在下在醚溶剂如THF中处理，并且然后将该反应中形成(原位)的中 间体用式6的手性唑烷酮处理。可用于该方法的其他的唑烷酮的实例 为：(4S)-(-)-4-异丙基-2-唑烷酮；(S)-(-)-4-苄基-2-唑烷酮；(4S，5R)-(-)-4- 甲基-5-苯基-2-唑烷酮；(R)-(+)-4-苄基-2-唑烷酮，(S)-(+)-4-苯基-2-唑 烷酮；(R)-(-)-4-苯基-2-唑烷酮；(R)-4-异丙基-2-唑烷酮；以及 (4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮))和氯化锂。优选地，该反应通过将式 5的酸用三甲基乙酰氯和三乙基胺在四氢呋喃中在约-20℃进行，然后将在 该反应的中形成的中间体用式6的唑烷酮和氯化锂在约室温下根据文献 步骤进行。参见G.-J.Ho和D.J.Mathre，J.Org.Chem.60：2271-73(1995)。

或者，式7的化合物可通过将相应的式6的化合物用酰氯处理制备得到， 后者为将相应的式5化合物与草酰氯在溶剂如二氯甲烷中在二甲基甲酰胺 (DMF)存在下处理得到。式5的酸可从商业提供的原料利用本领域普通技术 人员公知的方法制备得到。这些酸可具有一个或多个立体中心。

或者，参考下面的方法C，式8的化合物可用适当的酸(例如，当为叔丁 基酯的时候，使用三氟乙酸(TFA))处理得到相应的式12的化合物，然后将 其进行Curtius重排(其中R7如上定义)得到相应的式13的化合物。该方法 的描述参见Arvanitis等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 521(1998)。酰亚胺的进 一步水解得到相应的式14化合物；式14中的得到的氨基甲酸酯基团的水 解得到需要的式V的β-氨基酸。

以类似于将式8的化合物转化成式的化合物9的方法(方法B)，可将式 13的化合物转化为式14的化合物。此外，式14的化合物可转化为式II的 化合物，通过用强酸处理，如氢氯酸等，或强碱，如氢氧化钠或氢氧化钾， 或如果R7为苄基或对甲氧基苄基，通过氢解条件，利用钯碳在乙醇或THF 中在氢气气氛下进行。这种方法，其保持式8和式II的化合物中立体中心 周围的立体化学，在下述实施例4中使用了。

方法C

其他替代性的合成α-取代的β-氨基酸的方法可用来制备本发明化合 物。参见，例如，Juaristi等，Tetrahedron Asymm.7(8)：2233(1996)；Seebach 等，Eur.J.Org.Chem.335(1999)；Nagula等，Org，Lett，2：3527(2000)； Arvanitis等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 521(1998)；和Hintermann等，Helv. Chim.Acta 81：2093(1998)，如下面方法D中所示。

方法D

使用手性硫亚胺(sulfimines)以提供β-氨基酸，如下述方法E中所例示， 已经在文献中有记载。参见，例如，T.P.Tang和J.A.Ellman，J.Org.Chem. 64：12-13(1999)；Davis和McCoull，J.Org.Chem.64：3396-97(1999)，以及 Davis等，J.Org.Chem.64：1403-06(1999)。

方法E

上述流程中的最终步骤(R8＝叔丁基或对甲苯基，R9＝合适的衍生酯如甲 基、乙基或叔丁基酯)为同时水解式19的化合物磺酰胺和酯基得到式I的化 合物。该反应通常利用强酸如三氟乙酸、氢氯酸、氢溴酸或硫酸，在溶剂 如水或二烷或水和二烷的混合物中在约20℃至约100℃的温度下，优 选地在约室温进行。该反应可将式19的化合物用酸如TFA在溶剂如甲醇中 进行处理，然后将产物用TFA在溶剂如二氯甲烷中进行处理得到式I的化 合物。

可用本方法制备的化合物包括，不限于下述化合物：

3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-癸酸；

3-氨基-4-乙基-5，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-5，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-5，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-壬酸；

3-氨基-4，5-二乙基-庚酸；

3-氨基-4，5-二乙基-辛酸；

3-氨基-4，5-二乙基-壬酸；

3-氨基-5-乙基-4，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-4，5-二乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-4，5-二乙基-7-甲基-辛酸；

3-氨基-4，5-二乙基-8-甲基-壬酸；

3-氨基-4，5，6-三甲基-庚酸；

3-氨基-4，5，7-三甲基-辛酸；

3-氨基-4，5，8-三甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-4-甲基-5-丙基-辛酸；

3-氨基-6-环戊基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-7-环戊基-4，5-二甲基-庚酸；

3-氨基-5-乙基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-5-乙基-4，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-5-乙基-4，8-二甲基-壬酸；

(3R，4R)-3-氨基-4，5-二甲基-己酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-壬酸；

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-癸酸；

3-氨基-5-环丙基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环丙基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环丁基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环丁基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环戊基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环己基-4-乙基-己酸；

3-氨基-6-环己基-4-乙基-5-甲基-己酸；

3-氨基-5-环丙基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环丙基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环丁基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环丁基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环戊基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环戊基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-5-环己基-4-甲基-己酸；

3-氨基-6-环己基-4，5-二甲基-己酸；

3-氨基-8-环己基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环己基-4，5-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-壬酸；

3-氨基-4，6-二甲基-癸酸；

3-氨基-4，6，7-三甲基-辛酸；

3-氨基-4，6，8-三甲基-壬酸；

3-氨基-4，6，9-三甲基-癸酸；

3-氨基-6-环丙基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环丁基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环戊基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-环己基-4-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丙基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丁基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环戊基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-环己基-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-8-环丙基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环丁基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环戊基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-环己基-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-庚酸；

3-氨基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-7-(3-氯-苯基)-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-7-(3，4-二氯-苯基)-4，6-二甲基-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4，6-二甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-8-(3-氯-苯基)-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-8-(3，4-二氯-苯基)-4，6-二甲基-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-辛酸；

3-氨基-4，6-二甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-癸酸；

3-氨基-4-乙基-6，7-二甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6，8-二甲基-壬酸；

3-氨基-4-乙基-6，9-二甲基-癸酸；

3-氨基-6-环丙基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环丁基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环戊基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-环己基-4-乙基-庚酸；

3-氨基-7-环丙基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环丁基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环戊基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-环己基-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-8-环丙基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环丁基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环戊基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-环己基-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-6-(3-氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-7-(3-氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-7-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-7-(4-三氟甲基-苯基)-庚酸；

3-氨基-8-(3-氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-8-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-6-甲基-辛酸；

3-氨基-4-乙基-6-甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-辛酸；以及

3-氨基-4-乙基-6-甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-辛酸。

方法F

已经记载了如上述方法F举例说明的，通过对映体选择性烷基化对映体 纯的1-取代的-2-叔丁基-3-甲基全氢嘧啶-4-酮21的式V的β-氨基酸的合 成。参见，例如，E.Juaristi，等，Tetrahedron：Asymmetry 7：2233(1996)，并且 这里引入作为参考。参考上述方法F，式22的化合物可从相应的式20的化 合物(HAL＝Br、I、Cl或另一种合适的离去基)制备得到，其中R10表示苯基 或甲氧基，优选地甲氧基基团。水解可在密封管中在酸性条件下在回流或 在微波炉中反应。例如，所述的方法利用6N HCl在密封管中在90-100℃ 加热8小时，利用E.Juaristi等，Tetrahedron：Asymmetry 7：2233(1996)描述 的方法。其他的优选的方法包括将化合物22在二烷∶6N HCl的1∶1混合物 中的溶液在微波炉中加热1-3小时或回流数天得到式V的化合物。

式22的化合物可从相应的式20的化合物制备得到，利用适当的式21 全氢嘧啶-4-酮处理，后者用适当的碱如二异丙基酰胺锂或双(三甲基甲硅烷 基)酰胺锂或钠，在溶剂如乙醚，或，优选地，四氢呋喃(THF)，在约-80℃ 至约0℃的温度去质子后，并且然后加入适当的式20化合物。C5中心的 立体化学源自亲电试剂从烯醇化物的反面的接近，由于C2处的叔丁基的立 体阻碍性轴向排列。优选地，化合物22通过将亲电试剂20与式21的化合 物反应，后者在-78℃利用双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF中在-78℃～ -10℃去质子化。对映体纯的化合物21(R10＝Ph)从L-天冬酰胺的合成参见 E.Juaristi等，Tetrahedron：Asymmetry 7：2233(1996)描述的方法。

方法G

以类似的方式，方法G显示料式V的α-取代的，β-氨基酸的合成，通 过对映体选择性烷基化对映体纯的3-氨基-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙 基)-N-甲基-丙酰胺(式24)。参见，G.Nagula等，Organic Letters 2：3527-29 (2000)。所述的方法包括利用适当的烷基化试剂20烷基化化合物24，其中 式20的HAL为Br、I、Cl或另一种合适的离去基。烯醇的烷基化在极性 非质子溶剂(THF)中用过量的LiCl在约-5℃至约0℃的温度利用位阻碱(例 如，六甲基二甲硅烷基氨基锂、二异丙基酰胺锂等)处理，后者的碱性足以 将式24的α-碳去质子。水解形成的烷基化酰胺25得到需要的式V的β-氨 基酸。

式24化合物通过手性助剂(+)-或(-)-伪麻黄碱的N-酰基化制备得到，利 用混合的酸酐。混合的酸酐通过将N-端保护的3-氨基-丙酸(例如，3-叔-丁氧 基羰基氨基-丙酸23)与三甲基乙酰氯在三乙基胺存在下在二氯甲烷中制备 得到。偶联反应之后，通过公知的方法去除保护基(例如，用HCl和MeOH处理形成的Boc-保护的酰胺)得到式24化合物。参见A.Myers等，J.Am. Chem.Soc.119：656-73(1997)。

在方法F和方法G中显示的式20的化合物可利用本领域的普通技术人 员公知的方法从商业可得的原料制备得到。应该意识到，式20的化合物可 具有一或多个立体中心。利用上述的方法，可制备具有特定立体化学构形 的化合物。

在前述实验部分中没有明确描述的本发明化合物的制备可以利用对本 领域的普通技术人员而言明显的上述反应的组合制备得到。

在每一个上述讨论或举例说明的上述反应中，压力没有严格的限制除非 另有限制。从约0.5个大气压～约5个大气压通常是可以接受的，并且为了 简便优选使用环境压力，即约1个大气压。

在上述反应流程中显示的式I、II、III、IV、V和VI的化合物以及中间 体可利用常规的步骤进行分离和纯化，如重结晶或色谱分离。

利用下述结合分析测定本发明化合物结合钙通道α2δ-亚基的能力。

放射配体结合分析利用[3H]-加巴喷丁以及源自猪脑组织的α2δ-亚基。参 见Nicolas S.Gee等，“The novel anticonvulsant drug，加巴喷丁(Neurontin)， binds to the α2δsubunit of a calcium channel，”J.Biol.Chem.271(10)：5768-76 (1996)。本发明的化合物对α2δ蛋白具有纳摩至微摩的亲和力。例如，2-氨 基甲基-5-乙基-壬酸以75nM亲和力与α2δ蛋白结合；(S)-3-氨基-5-乙基-3- 甲基-庚酸以149nM亲和力与α2δ蛋白结合；以及(3S，5R)-3-氨基-3，5-二甲基 -庚酸以236nM亲和力与α2δ蛋白结合。

本发明化合物的体内活性可利用动物模型测定。与痛觉过敏有关的动物 模型，参见，例如，K.Sluka等，“Unilateral intramuscular injections of acidic saline produce a bilateral，long-lasting hyperalgesia，”Muscle Nerve 24：37-46 (2001)；W.Dixon，“Efficient analysis of experimental observations，”Ann.Rev. Pharmacol.Toxicol.20：441-62(1980)；L.O.Randall和J.J.Selitto，“A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue，”Arch.Int. Pharmacodyn 4：409-19(1957)；K.Hargreaves等，“A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia，”Pain 32：77-88 (1988)。焦虑症有关的动物模型，参见J.R.Vogel等，“A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents，”Psychopharmacologia 21：1-7 (1971)。

本发明化合物，以及其可药用盐，可对哺乳动物经口服、肠胃外(例如皮下、 静脉内、肌肉内、胸骨内和输液技术)、直肠、口腔或鼻内途径。

本发明的新颖化合物可单独给药或与可药用载体或稀释剂组合利用任何 前述的途径给药，并且所述的给药可以单或多剂量形式给药。更具体地，本 发明的新的治疗剂可以广泛的不同剂型给药；即，其可与多种可药用惰性载 体结合成片剂、胶囊、锭剂(lozenges)、药片(troches)、硬的糖果(hard candies)、 栓剂、凝胶剂(jellies)、凝胶剂(gels)、糊(剂)、软膏剂、水性悬浮液、注射溶 液、酏剂、糖浆等的形式。所述的载体包括固体稀释剂或填充剂、灭菌水性 介质以及多种无毒性有机溶剂等。此外，口服药物组合物可适当地变甜和/ 或调味。通常本发明的新化合物与可药用载体的重量比的范围从约1∶6～约 2∶1，并优选地从约1∶4～约1∶1。

对于口服给药，片剂包含的多种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸 钙、磷酸氢钙和甘油可与多种崩解剂如淀粉(并优选地玉米、马铃薯或木薯 淀粉)、藻酸和一些复杂的硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗 糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠 以及滑石通常对压片非常有用。类似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊 中的填充剂；这方面的优选的物质还包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙 二醇。当期望水性悬浮液和/或酏剂用于口服给药的时候，活性成分可与多 种甜味剂或调味剂、着色剂或染料组合，并且，如果需要，乳化剂和/或悬 浮剂以及如稀释剂水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合。

为了肠胃外给药，可以使用本发明化合物在芝麻或花生油或在丙二醇水 溶液中的溶液。如果必要，水溶液应该进行适当的缓冲(优选地pH大于8)， 并且液体稀释剂首先进行等张。这些水溶液适于静脉注射的目的。油性溶 液适于关节内、肌肉内和皮下注射目的。所有这些溶液在无菌条件下的制 备很容易通过对本领域的普通技术人员公知的标准制药技术实现。

对于鼻内给药或经吸入给药，本发明的新化合物方便地以溶液或悬浮液 的形式从泵喷雾容器中递送，由患者挤压或抽吸或以气雾剂喷雾的形式从 压力容器或雾化器递送出来，借助合适的抛射剂，例如，二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他的合适的气体。在压力气雾 剂的情形下，剂量单位可由提供递送计量量的阀门提供。压力容器或喷雾 器可包含活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒 (由，例如，明胶制备而成)可配制成包含本发明的化合物和合适的粉末基质 如乳糖或淀粉的粉末混合物。用于治疗上述疾病的本发明的活性化合物的 制剂在普通成人中优选地安排成以使气雾剂的每次计量的剂量或“喷”包含 20μg～1000μg的活性化合物。用气雾剂的总的日剂量的范围为100μg～ 10mg。可以每天给药数次，例如2、3、4或8次，每次给，例如，1、2或 3剂。

本发明的化合物可制备成多种口服和肠胃外剂型并以其给药。因此，本 发明化合物可经注射给药，即，静脉内、肌肉内、表皮内、皮下、十二指 肠内或腹膜内。此外，本发明化合物可经吸入给药，例如，经鼻内。此外， 本发明化合物可经透皮给药。对本领域的普通技术人员而言很明显，下述 剂型可包含作为活性化合物的式I～VI的化合物或这些化合物的相应的可 药用盐。

为了制备本发明化合物的药物组合物，可药用载体可为固体或液体。固 体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗 粒。固体载体可为一或多种物质，还充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐 剂、片剂崩解剂或包封物质。为散剂状态的时候，载体为细分的固体，其 为细分的活性成分混合。为片剂的时候，活性成分以适当的比例与具有必 要的粘合特性的载体混合并压制成需要的形状和大小。

散剂和片剂优选地包含5或10至约70％的活性化合物。合适的载体为 碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、胶质、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍 胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点腊、可可脂等。术语“制剂” 包括活性化合物与包封物质作为载体提供胶囊的制剂，其中活性成分与或 不与其他的载体，被载体包围，并因此与其结合。类似地，包括扁囊剂和 锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固 体剂型。

为了制备栓剂，首先熔化低熔点的腊如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合 物，并如通过搅拌将活性成分均匀分散。然后将熔融的均相混合物倾入到 便利大小的模具中，使之冷却并且然后固化。

液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如，水或丙二醇的水溶液。 为了肠胃外注射，液体制剂可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。适于口 服使用的水溶液可通过将活性成分溶解在水中如果需要并加入合适的着色 剂、调味剂、稳定和增稠剂而制备得到。适于口服使用的水性悬浮液可通 过将细分的活性成分分散到水中制备得到，与粘性物质，如天然的或合成 的橡胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他的公知的悬浮剂一 起。

还包括固体形式制剂，其在使用前即刻，转化成液体形式制剂用于口服 给药。所述的液体形式包括溶液、悬浮剂和乳剂。这些制剂可包含，除活 性成分以外，着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工以及天然甜味剂、 分散剂、增稠剂、助溶剂等。

药用制剂优选地为单位剂型。在所述的形式中，制剂再分成包含适当量 的活性成分的单位剂量。单位剂型还可为包装的制剂，所述的包装包含离 散量的制剂，如包装的片剂、胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单 位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或其可为这些包装形式的合适种 类。

根据具体的用途以及活性成分的效力，活性成分在单位剂量制剂中的量 在0.01mg～1g之间变化或调节。在医学用途的时候，药物可每天给药三次， 以，例如。100或300mg的胶囊。如果需要，组合物还可包含其他的兼容 的治疗剂。

在治疗用途的时候，用于本发明的方法的化合物可以约0.1mg～约1g每 天的初始剂量给药。但是，剂量可依据患者的需求、治疗疾病的严重程度 以及使用的化合物而变化。针对具体情形的恰当的剂量由本领域的普通技 术人员决定。通常，治疗用小于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。因此， 通过小的剂量增量增加直到达到最佳的效果。为了方便，总的日剂量可以 细分在且如果需要以部分给药。

下述实施例举例说明了本发明化合物的制备。但并不意味着限制本发明 的范围。熔点未经校正。NMR数据以百万分之一报道，并且参考样品溶剂 的氘代信号。

实施例1

(4S，5R)-4-甲基-3-戊酰基-5-苯基-唑烷-2-酮

向0℃搅拌的戊酸(3.83mL，35.2mmol)和Et3N(14.7mL，106mmol)在干 燥的THF(175mL)中的溶液中滴加入三甲基乙酰氯(5.29mL，42.3mmol)。 将混合物在0℃搅拌1小时并加入(4S，5R)-(-)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮(7.50 g，42.3mmol)，然后加入LiCl(1.79g，42.3mmol)。将反应在良好搅拌下温热 至室温过夜。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将Et2O(75mL)加入至残留 物中。将其用饱和的NaHCO3(3×40mL)、1N HCl(3×40mL)和盐水(2×40 mL)洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩得到定量产率的粗 制产物。

(4S，5R)-3-((S)-2-乙基-戊酰基)-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮

向-78℃的(4S，5R)-4-甲基-3-戊酰基-5-苯基-唑烷-2-酮(9.20g，35.2 mmol)在干燥的THF(150mL)中的搅拌溶液中滴加NaHMDS(42.2mL，1.0 M的THF溶液)。1小时后，滴加三氟甲烷磺酸乙基酯(5.93mL，45.7mmol)， 并将反应在-78℃再搅拌2小时。将反应温热至-30℃保持30分钟并用饱 和的NH4Cl中止。分层并将水层用EtOAc(3×40mL)萃取。将有机萃取物 合并，并用盐水洗涤(2×40mL)。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，并减 压浓缩得到8.05g的粗制产物。

(S)-2-乙基-戊-1-醇

向(4S，5R)-3-((S)-2-乙基-戊酰基)-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮(8.05g，27.8 mmol)在THF(200mL)中的室温溶液中加入NaBH4(4.21g，111mmol)的H2O溶液(90mL)。将反应室温搅拌过夜，用2N HCl(75mL)中止并分层。将水 层用EtOAc萃取(4×40mL)，并将有机萃取物合并，并用盐水洗涤(2×30 mL)。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物用正己烷研 磨(2×20mL)以去除唑烷酮副产物。滤除唑烷酮后，将滤液减压浓缩得 到2.56g的粗制产物。

甲烷磺酸(S)-2-乙基-戊基酯

向-10℃搅拌的(S)-2-乙基-戊-1-醇(1.30g，11.2mmol)在干燥的CH2Cl2(35mL)中的溶液中加入Et3N(2.33mL，16.8mmol)。将反应在该温度下搅拌 15分钟并加入甲磺酰氯(0.952mL，12.3mmol)。将反应在良好的搅拌下温 热至室温过夜。将反应用1N HCl(3×30mL)、饱和的NaHCO3(3×30mL) 和盐水(2×30mL)洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩得到 定量产率的粗制产物。

(S)-3-碘甲基-己烷

向甲烷磺酸(S)-2-乙基-戊基酯(2.18g，11.2mmol)在丙酮(35mL)中的搅拌 的溶液中加入NaI(3.36g，22.4mmol)，并将反应在良好的搅拌下加热回流过 夜。将反应冷却至室温，并将混合物过滤。将盐用丙酮(3×15mL)洗涤，并 将H2O(60mL)加入至滤液中。将水相用己烷萃取(4×30mL)，并将有机萃 取物合并，并用盐水洗涤(2×30mL)。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并 减压浓缩。将残留物使用己烷(100％)经层析纯化得到1.24g(49％)的纯净产 物。

(2S，5R)-2-叔丁基-5-((S)-2-乙基-戊基)-3-甲基-4-氧代-四氢-嘧啶-1-羧酸 甲基酯

向-78℃的(S)-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代-四氢-嘧啶-1-羧酸甲基酯(1.04g， 4.57mmol)在干燥的THF(15mL)中的搅拌的溶液中滴加NaHMDS(5.03mL， 1.0M的THF溶液)。将反应在-78℃搅拌1小时，并且然后滴加(S)-3-碘甲基- 己烷(1.24g，5.48mmol)在干燥的THF(5mL)中的溶液。将反应在该温度下搅 拌2小时，并且然后在-10℃的冰箱中放置过夜。将反应用饱和的NH4Cl(20 mL)中止，并且然后温热至室温。分层，并将水层用EtOAc萃取(3×15mL)。 将有机萃取物合并，并用盐水洗涤(2×15mL)。将有机相在MgSO4上干燥， 过滤并减压浓缩。将产物用己烷/EtOAc(10-＞20％)经层析纯化使得到0.185g (12％)的纯净产物。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.9(m，6H)，1.3(m，5H)，1.4(m，3 H)，1.7(m，1H)，2.5(m，1H)，2.9(d，J＝6.6Hz，2H)。MS：M+1(328)。

(2R，4S)-2-氨基甲基-4-乙基-庚酸

将(2S，5R)-2-叔丁基-5-((S)-2-乙基-戊基)-3-甲基-4-氧代-四氢-嘧啶-1-羧 酸甲基酯(0.185g，0.567mmol)在6N HCl/二烷的1∶1混合物(8mL)中的搅 拌溶液在105℃加热6天。将反应冷却至室温并减压浓缩。将产物溶解在 1∶1 MeOH/H2O中并负载至离子交换层析柱(Varian SCX-Prepacked 10g，60 mL)上，并用1∶1 MeOH/H2O(95％)+NH4OH洗脱。收集包含产物的级分并 减压浓缩得到0.06g的产物(57％)。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.9(m，6H)，1.3(m，5H)，1.4(m，3 H)1.7(m，1H)，2.5(m，1H)，2.9(d，J＝6.6Hz，2H)。MS：M+1(188)。

利用上述方法，还制备出下述化合物：   化合物名称  MS，  APCI+  1H NMR，400MHz，δ，PPM，   CD3OD   (4R)-2-氨基甲基-4-乙基   -庚酸  188  (M+1)   0.9(s，6H)，1.3(m，5H)，1.4(m，3   H)，1.7(s，1H)，2.5(m，1H)，2.9(d，   J＝6.1Hz，2H)   (2R，4S)-2-氨基甲基-4-7-   二甲基-辛酸  202  (M+1)   0.9(d，J＝6.6Hz，6H)，0.9(d，J＝6.6   Hz，3H)，1.2(m，4H)，1.2(m，1H)，   1.4(m，1H)，1.5(m，2H)，1.7(m，1   H)，2.5(m，1H)，2.9(d，2H)   化合物名称   MS，   APCI+  1H NMR，400MHz，δ，PPM，   CD3OD   (2S，4S)-2-氨基甲基-4-乙   基-8-甲基壬酸   230   (M+1)   2.93(d，2H)，2.47(5-line   m，1H)，1.72(m，1H)，1.54(7-line m，   1H)，1.42-1.11(m，10H)，0.85(d，3H)   (2R/S，4S)-2-氨基甲基-8-   甲基-4-丙基-壬酸   257   (M+1)   2.93(d，2H)，2.44(5-line m，1H)，   1.72(m，1H)，1.55(7-line m，1H)，   1.44(m，1H)，1.40-1.10(m，11H)，   0.89(d，3H)   (2S，4S)-2-氨基甲基-4-乙   基-6-甲基-庚酸。   202   (M+1)   2.93(d，2H)，2.43(m，1H)，1.71   (m，1H)，1.63(m，1H)，1.42(m，1   H)，1.36(m，2H)，1.22(m，1H)，   1.06(m，2H)，0.85(m，9H)   (2R，4S)-2-氨基甲基-4-乙   基-6-甲基-庚酸   202   (M+1)   2.89(d，2H)，2.43(m，1H)，1.62   (m，2H)，1.44(m，1H)，1.34(m，1   H)，1.22(m，2H)，1.12(m，1H)，   1.05(m，1H)，0.80(m，9H)   (2R，4R)-2-氨基甲基-4-   乙基-6-甲基-庚酸   202.1   (M+1)   2.90(d，2H)，2.43(m，1H)，1.68   (m，1H)，1.61(m，1H)，1.42(m，1   H)，1.32(m，2H)，1.21(m，1H)，   1.11(m，2H)，0.80(m，9H)   (2S，4R)-2-氨基甲基-4-乙   基-6-甲基-庚酸   202   (M+1)   2.94(d，2H)，2.23(m，1H)，1.62   (m，2H)，1.44(m，1H)，1.42(m，1   H)，1.22(m，2H)，1.13(m，1H)，   1.03(m，1H)，0.85(m，9H)

实施例2

(R)-3-((R)-3-甲基-己酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮

在-30℃在氮气气氛下，向溴化铜(1)二甲硫醚复合物(13.34g，64.87mmol) 的干燥的THF溶液(150ml)中加入2M丙基氯化镁的醚溶液(64.87ml， 129.7mmol)，并搅拌20分钟。在-35℃，用15分钟加入(R)-3-丁-2-烯酰基-4- 苯基-唑烷-2-酮(15.0g，64.87mmol)的THF(60ml)溶液，并用4小时缓慢温热 至室温。将混合物冷却至0℃并用饱和的氯化铵溶液中止。将悬浮液萃取到 醚中，用5％氢氧化铵溶液，并且然后用盐水洗涤，并在MgSO4上干燥。将 溶液减压浓缩得到白色固体的标题化合物(13.34g；100％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.8(m，6H)1.2(m，3H)1.6(s，1H) 2.0(m，1H)2.7(dd，J＝16.1，8.5Hz，1H)3.0(dd，J＝15.9，5.4Hz，1H)4.3(dd， J＝8.9，3.8Hz，1H)4.7(t，J＝8.9Hz，1H)5.4(dd，J＝8.8，3.9Hz，1H)5.4(dd， J＝8.8，3.9Hz，1H)7.3(m，5H)。MS，m/z(相对强度)：276[M+1H，100％]。

(R)-3-((2R，3R)-2，3-二甲基-己酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮

在-78℃，向1M六甲基二甲硅烷基氨基钠的THF溶液(16.2g，88.3mmol)中 通过套管加入0℃的(R)-3-((R)-3-甲基-己酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮(18.7g， 67.9mmol)在70ml干燥的THF中的溶液。将形成的溶液在-78℃搅拌30分钟。 加入碘甲烷(48.2g，339.5mmol)，并在-78℃继续搅拌4小时。经其用饱和的氯 化铵溶液中止，萃取到CH2Cl2中并用1M亚硫酸氢钠洗涤。将溶液在MgSO4上干燥，浓缩并用10％乙酸乙酯/己烷进行层析得到油状的标题化合物 (11.1g，56.5％)。

MS，m/z(相对强度)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.8(t，J＝7.0 Hz，3H)0.9(d，J＝6.6Hz，3H)1.0(d，J＝6.8Hz，3H)1.0(d，J＝8.5Hz，1H)1.1 (m，1H)1.4(m，1H)1.7(m，1H)3.7(m，1H)4.2(dd，J＝8.8，3.4Hz，1H)4.6(t， J＝8.7Hz，1H)5.4(dd，J＝8.7，3.3Hz，1H)7.2(m，2H)7.3(m，3H)。MS，m/z (相对强度)：290[M+1H，100％]。

(2R，3R)-2，3-二甲基-己-1-醇

在-78℃在氮气气氛下，将1M LAH的THF溶液(95.9ml，95.9mmol)加入至 (R)-3-((2R，3R)-2，3-二甲基-己酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮(在THF(300ml)中)， 并在该温度搅拌3小时。滴加水以中止过量的LAH，并且然后倾入至冰和醚 的混合物中。将混合物萃取至醚中，用水洗涤并在MgSO4上干燥。将溶液 浓缩然后加入过量的己烷。过滤形成的白色沉淀并用己烷洗涤。将滤液浓 缩以得到油状的标题化合物(5.05g，100％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(m，9H)1.0(d，J＝6.8Hz，1H)1.1 (m，1H)1.2(m，3H)1.6(m，2H)3.4(m，1H)3.6(m，1H)。

(2R，3R)-2，3-二甲基-己醛

将氯铬酸吡啶(27.35g，126.9mmol)以及中性氧化铝(96g，3.5g/每g氯铬 酸吡啶)在干燥的二氯甲烷(200ml)中的混合物在氮气气氛下搅拌0.25小 时。加入(2R，3R)-2，3-二甲基-己-1-醇(5.0g，38.46mmol)的二氯甲烷(60ml)溶 液，并将形成的暗色淤浆在室温搅拌3小时。将淤浆滤过短的硅胶垫，并用 过量的二氯甲烷洗脱。蒸发溶剂得到油状的标题化合物(4.1，84％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.8(m，3H)0.9(d，J＝6.6Hz，3H) 1.0(d，J＝6.6Hz，3H)1.2(m，4H)1.8(m，1H)2.2(m，1H)9.6(s，1H)。

4-甲基-苯亚磺酸((2R，3R)-2，3-二甲基-亚己基)-酰胺

将乙醇钛(IV)(5.16g，22.6mmol)和(S)-(+)-对甲苯亚磺酰胺(7.02g， 45.2mmol)加入至(2R，3R)-2，3-二甲基-己醛(2.9g，22.6mmol)的干燥THF溶液 (30ml)中。将形成的混合物在室温搅拌18小时并倾入到盐水溶液(40ml)中。 将淤浆快速搅拌10分钟并过滤。将滤液萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤并 在MgSO4上干燥。蒸发溶剂，并将残留物滤过硅胶塞，用50/50己烷/乙酸 乙酯溶液洗脱得到油状的标题化合物(3.1g，51.6％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.8(m，6H)1.1(m，4H)1.3(m，3H)1.7 (m，1H)2.4(s，3H)2.5(m，1H)7.3(d，J＝8.3Hz，2H)7.5(d，J＝8.1Hz，2H)8.1 (d，J＝5.4Hz，1H)。MS，m/z(相对强度)：266[M+1H，100％]。

(4R，5R)-4，5-二甲基-(R)-3-(甲苯-4-亚磺酰基氨基)-辛酸叔丁基酯

在氮气气氛下在0℃，将丁基锂(26.3ml，42.04mmol)加入至二异丙基胺 (4.6g，45.6mmol)在干燥的THF(40ml)中的溶液中并搅拌20分钟。将溶液冷 却至-78℃然后加入乙酸叔丁酯(4.1g，35.0mmol)，并在该温度下搅拌45分 钟。滴加三异丙醇氯钛(9.4g，36.2mmol)，并在-78℃继续搅拌30分钟。将 在-50℃的4-甲基-苯亚磺酸((2R，3R)-2，3-二甲基-亚己基)-酰胺(3.1g， 11.7mmol)在干燥的THF(10ml)中的溶液加入至反应中，并将形成的混合物 在-78℃搅拌4小时。将反应用饱和的NaH2PO4溶液中止并萃取到乙酸乙酯 中。将溶液在MgSO4上干燥并浓缩。将形成的残留物在硅胶上层析，用15％ 乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为白色固体的标题化合物(2.4g，53.9％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.9(m，6H)1.0(d，J＝6.6Hz，3H) 1.1(m，1H)1.3(m，2H)1.4(m，9H)1.5(m，2H)2.4(s，3H)2.6(m，2H)3.8 (m，1H)4.4(d，J＝10.0Hz，1H)7.3(d，J＝8.1Hz，2H)7.6(d，J＝8.1Hz，2H)。 MS，m/z(相对强度)：382[M+1H，100％]，326[M+1H-C(CH3)3，50％]。

(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸

在0℃在氮气气氛下，向(4R，5R)-4，5-二甲基-(R)-3-(甲苯-4-亚磺酰基氨 基)-辛酸叔丁基酯(1.8g，4.71mmol)在干燥的甲醇(30ml)中的溶液中加入过 量的三氟乙酸(25ml)，并在该温度搅拌2小时。将溶液浓缩至干然后加入干 燥的二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(20ml)。在氮气气氛下，将形成的混合物搅 拌2小时并浓缩至干。将残留物应用到Bond Elute SCX离子交换树脂上， 并用水洗脱直至洗脱剂的pH恒定为6.5。然后将树脂用甲醇和10％氢氧化 铵溶液的1∶1溶液洗脱。蒸发氢氧化铵溶液，并将残留物用甲醇-乙腈混合 物结晶得到白色固体的标题化合物(0.717g，81.2％)。

1H NMR(400MHz，CD3OD-D)δppm 0.9(m，11H)1.1(m，2H)1.3 (m，1H)1.4(m，1H)1.6(m，1H)1.7(m，2H)2.3(dd，J＝16.6，10.0Hz，1H)2.5 (dd，J＝16.7，3.5Hz，1H)3.3(m，1H)。MS，m/z(相对强度)：188[M+1H， 100％]，186[M-1H，100％]。

实施例3

(S)-4-甲基-己-2-酮(2)

在-78℃，用1小时将从(S)-1-溴-2-甲基-丁烷(10g，66.2mmol)和Mg(1.77 g，72.8mmol)制备的格林雅试剂的Et2O溶液(65ml)滴加至乙酸酐(8.1g， 79.3mmol)在Et2O(65ml)中的溶液中。沉淀出大量的白色固体。将反应混 合物在-78℃搅拌1小时。然后将温度缓慢升至RT。将反应用饱和的NH4Cl水溶液(150ml)中止。将醚相用1N NaOH(150ml)和盐水(150ml)洗涤。在 0℃去除醚。将残留的油溶解在己烷(50ml)中。将溶液用无水的Na2SO4干 燥并在0℃在减压下浓缩得到橙色油状的(S)-4-甲基-己-2-酮(5.7g，75％)。

1H NMR(CDCl3)δ2.26(m，2H)，2.08(s，3H)，1.86(m，1H)，1.21(m，2H)， 0.83(m，6H)；MS(APCI)(M+1)+115.0。

(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((3S)-1，3-二甲基-亚戊基)-酰胺。

将(S)-4-甲基-己-2-酮(1.6g，14mmol)、(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸酰胺 (1.7g，14mmol)和乙醇钛(IV)(6.4g，28mmol)在THF(30ml)中的混合物回流 10小时。然后将反应混合物倾入到盐水(150ml)中。将混合物过滤。将滤液 用EtOAc(3×70ml)萃取。去除EtOAc。将残留物经硅胶柱层析(己烷/EtOAc3∶1)纯化得到为无色油的标题化合物(1.93g，63％)。

1H NMR(CDCl3)δ2.24(m，2H)，2.27(s，3H)，1.85(m，1H)，1.22(m，2H)， 1.20(s，9H)，0.85(m，6H)；MS(APCI)(M+1)+218.1。

(3S，5S)-3，5-二甲基-3-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-庚酸甲基酯

在-78℃，向二异丙基胺(3.1ml，22.2mmol)在THF(40ml)中的溶液中缓 慢加入丁基锂(14.4ml，1.6M，23mmol)。将混合物在0℃搅拌25分钟并随 后冷却至-78℃。加入乙酸甲酯(1.76ml，22.2mmol)的THF(7ml)溶液。搅拌 20分钟后，加入三异丙醇氯化钛(11ml，46.2mmol)的THF(10ml)溶液，并 将形成的混合物在-78℃搅拌20分钟。加入(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸 ((3S)-1，3-二甲基-亚戊基)-酰胺(1.9g，8.9mmol)的THF溶液(10ml)。将混合 物在-78℃搅拌过夜。将反应用NH4Cl溶液(50ml)中止。将混合物过滤。将 滤液用EtOAc(3×70ml)萃取。去除EtOAc。将残留物经硅胶柱层析(己烷 /EtOAc 1∶1)纯化得到为无色油的标题化合物(1.61g，62％)。

1H NMR(CDCl3)δ3.64(s，3H)，2.60(m，2H)，1.47(m，2H)，1.44(m， 1H)，1.36(s，3H)，1.27(m，2H)，1.19(s，9H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.81(t， J＝7.6Hz，3H)；MS(APCI)(M+1)+292.2。

(3S，5S)-3-氨基-3，5-二甲基-庚酸

将(3S，5S)-3，5-二甲基-3-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-庚酸甲基酯 (0.4g，1.37mmol)和浓氢氯酸(7.6ml)在丙酮(10ml)中的混合物回流3小时。 将溶剂在减压下去除。将残留物溶解在水(10ml)中并用EtOAc(2×15ml)萃 取。将水相蒸发至干。将残留物溶解在水(10ml)和三乙基胺(0.5ml)的混合 物中。将混合物在40℃搅拌20分钟，并且然后蒸发至干。将残留物用乙 腈充分洗涤，过滤并真空干燥得到白色固体的最终的产物，(3S，5S)-3-氨基 -3，5-二甲基-庚酸(0.182g，77％)。m.p.215-217℃。

1H NMR(CDCl3)δ4.85(s，3H)，2.38(m，2H)，1.75(m，1H)，1.39(m， 4H)，1.35(s，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；MS (APCI)(M+1)+174.1。

利用上述方法，还制备出下述化合物。   化合物名称   MS，APCI+  1H NMR，400MHz，δ，PPM，   CD3OD   (3R，5S)-3-氨基   -3，5-二甲基-庚酸   174(M+1)   4.84(s，3H)，2.38(m，2H)，1.58(m，   1H)，1.37(m，4H)，1.34(s，3H)，0.98   (d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，   3H)   (3S，5R)-3-氨基   -3，5-二甲基-庚酸   174(M+1)   4.84(s，3H)，2.38(m，2H)，1.58(m，   1H)，1.37(m，4H)，1.34(s，3H)，0.98   (d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，   3H)   (3R)-3-氨基-3，5-二   甲基-辛酸   188(M+1)   4.84(s，3H)，2.39(m，2H)1.72(m，   1H)1.59(s，3H)1.38(m，6H)0.98(d，   J＝6.1Hz，3H)，0.91(m，3H)   (3R，4R/S)-3-氨基   -4-甲基-庚酸   160(M+1)   0.98(m，6H)1.20(m，1H)1.32(m，1   H)1.43(m，2H)1.78(m，1H)，2.32   (m，1H)2.47(m，1H)3.30(m，1H)   (3S，6R)-3-氨基-8-   环己基-6-甲基-辛   酸   256(M+1)   0.87(m，2H)0.88(dd，J＝15.86，6.10   Hz，3H)1.20(m，11H)1.39(m，4H)   1.69(m，6H)2.53(dd，J＝17.32，8.05   Hz，1H)2.69(m，1H)3.44(ddd，   J＝14.70，6.89，4.76Hz，1H)

实施例4

(3R)-(3，7-二甲基-辛-6-烯基)-环己烷

在烧瓶中装入100mL干燥的THF并冷却至0℃。向该烧瓶中加入103mL (205mmol)的2M环己基氯化镁的乙醚溶液。然后将2.30g(17mmol)的氯 化铜(II)溶解在60mL THF中并以淤浆的形式加入至格林雅试剂中。向该混 合物中加入0.73g(17.1mmol)氯化锂，并将混合物在0℃搅拌30分钟。然 后加入13.5mL(68.4mmol)的(S)-香茅基溴，并将混合物在0℃搅拌2小时。 将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应通过加入饱和的NH4Cl水溶 液直至停止冒泡中止。减压去除THF。将残留物溶解在水中并用乙醚萃取。 将合并的醚层在MgSO4上干燥。过滤去除干燥剂。将溶剂减压去除得到 11.48g的澄清油(76％)。粗制的长链烷基不容易表征，未经进一步的纯化直 接使用。

3-((R)-5-环己基-3-甲基-戊基)-2，2-二甲基-环氧乙烷

在烧瓶中装入11.48g(51.6mmol)的粗制的(3R)-(3，7-二甲基-辛-6-烯基)- 环己烷、100mL的二氯甲烷以及9.33g(111mmol)的碳酸氢钠。将混合物 在0℃冷浴中冷却。缓慢加入11.6mL(55.2mmol)的32％过乙酸。将混合物 在0℃搅拌4小时。然后缓慢加入10％亚硫酸钠的溶液直至冒泡停止。分 层，并将有机层用10％的亚硫酸钠水溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥。过 滤去除干燥剂，并将溶剂减压去除。剩余的残留物为10.65g(87％)澄清的 油。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86(m，5H)1.00(d，J＝6.59Hz，2H) 1.14(m，7H)1.25(s，3H)1.29(s，3H)1.35(m，2H)1.50(m，3H)1.65(m，5H) 2.68(td，J＝6.16，1.83Hz，1H)。MS(APCI)m+1/z＝239。

(R)-6-环己基-4-甲基-己醛

在烧瓶中装入10.65g(44.7mmol)的3-((R)-5-环己基-3-甲基-戊基)-2，2-二 甲基-环氧乙烷、70mL的丙酮、12.3g(53.6mmol)的高碘酸钾、70mL的水 以及0.765g(4mmol)的甲苯磺酸(tosic acid)-单水合物。将混合物搅拌46小 时。减压去除丙酮，并将混合物用水稀释。将水层用己烷萃取并用硫酸钠 干燥。过滤去除干燥剂并减压去除溶剂得到7.12g(81％)的澄清油。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(m，5H)1.13(m，3H)1.25(m， 5H)1.66(m，8H)2.40(m，2H)9.75(s，1H)。MS(APCI)m+1/z无结果。

(R)-6-环己基-4-甲基-己酸

在烧瓶中装入7.12g(36.3mmol)的(R)-6-环己基-4-甲基-己醛、40mL水、 20mL丙酮、4mL乙酸以及6.18g(39.9mmol)高锰酸钾。将混合物在剧烈 搅拌过夜。然后将混合物用饱和的亚硫酸氢钠水溶液处理直至溶液变得澄 清。将液体用己烷萃取。将合并的己烷层用饱和的亚硫酸氢钠水溶液直至 己烷层变得澄清。将己烷相用硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，并将溶剂减 压去除，得到4.17g(54％)的澄清油。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(m，5H)，1.13(m，3H)1.25(m，5 H)1.66(m，8H)2.40(m，2H)。MS(APCI)m+1/z＝211。

(4R，5S)-3-((R)-6-环己基-4-甲基-己酰基)-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮

在烧瓶中装入4.17g(19.6mmol)的(R)-6-环己基-4-甲基-己酸、40mL的 THF以及8.56mL(61.4mmol)的三乙基胺。将混合物在0℃冷浴中冷却并 加入2.41mL(19.6mmol)新戊酰氯。将混合物在0℃搅拌1小时。然后以固 体的形式加入2.79g(16.4mmol)的(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮和 0.823g(19.6mmol)的氯化锂。将混合物温热至室温并搅拌过夜。过滤去除 形成的固体。去除溶剂，并将残留物经柱层析纯化(洗脱剂：4∶1己烷/乙酸 乙酯)得到6.09g(定量的)的澄清的油。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(m，8H)1.16(m，6H)1.68(m，9 H)2.87(m，1H)2.99(m，1H)4.76(qd，J＝6.83，6.59Hz，1H)5.66(d，J＝7.32 Hz，1H)7.30(m，2H)7.40(m，3H)。MS(APCI)m+1/z＝372。

(5R，3S)-7-环己基-5-甲基-3-((4R，5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-唑烷-3-羰 基)-庚酸叔丁基酯

向干燥的烧瓶中装入60mL的THF、2.87mL(20.5mmol)的二异丙基胺， 并将得到的溶液在-78℃冷浴中冷却。向该溶液中加入13.3mL(19.7mmol) 的1.48M正丁基锂溶液。将混合物温热至0℃并在该温度下搅拌30分钟。 将LDA溶液再次冷却至-78℃，并以在35mL的THF中的溶液的形式滴加 6.10g(16.4mmol)的(4R，5S)-3-((R)-6-环己基-4-甲基-己酰基)-4-甲基-5-苯基 -唑烷-2-酮。将混合物在-78℃搅拌45分钟，并且然后用2.5小时缓慢温 热至-20℃。将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液中止。减压去除溶 剂，并将残留物在乙醚和水之间分配。收集醚层，并依次用饱和的氯化铵 水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将醚层用硫酸镁干燥。减压去除溶 剂，并将残留物经柱层析纯化(洗脱剂10∶1己烷∶乙酸乙酯)。得到4.13g (52％)白色的固体。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88(m，8H)1.14(m，8H)1.39(m，12 H)1.67(m，6H)2.41(dd，J＝16.47，5.00Hz，1H)2.70(dd，J＝16.47，9.64Hz，1 H)4.31(m，J＝9.58，7.29，7.29，5.12Hz，1H)4.75(qd，J＝6.75，6.59Hz，1H) 5.64(d，J＝7.08Hz，1H)7.31(m，2H)7.38(m，3H)。MS(APCI)m+1/z＝430 (失去t-Bu基团)。

(S)-2-((R)-4-环己基-2-甲基-丁基)-琥珀酸4-叔丁基酯

在烧瓶中装入4.13g(8.50mmol)的(5R，3S)-7-环己基-5-甲基 -3-((4R，5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-唑烷-3-羰基)-庚酸叔丁基酯、100mL的 THF、25mL的水，并将形成的混合物在0℃冷浴中冷却，向该溶液中加入 0.57g(13.6mmol)氢氧化锂单水合物和3.48mL(34mmol)的30％过氧化氢。 将混合物搅拌2.5小时。将反应通过加入4.29g(34mmol)亚硫酸钠在26mL 水中的溶液中止。将混合物温热至室温并搅拌过夜。减压去除THF，并将 剩余的物质进一步用水稀释。将水层通过缓慢加入浓盐酸调节酸性。将水 层用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥。将得到的油经柱层析纯化(洗 脱剂3∶1己烷∶乙酸乙酯)。得到2.19g(79％)澄清的油。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88(m，5H)1.17(m，10H)1.43(s，10 H)1.68(m，7H)2.35(dd，J＝16.35，5.37Hz，1H)2.60(m，1H)2.87(m，J＝9.09， 9.09，5.61，5.49Hz，1H)。MS(APCI)m+1/z无结果。

(3S，5R)-3-氨基-7-环己基-5-甲基-庚酸甲基酯

在烧瓶中装入2.19g(6.71mmol)的(S)-2-((R)-4-环己基-2-甲基-丁基)-琥 珀酸4-叔丁基酯、40mL的甲苯、0.935mL(6.71mmol)的三乙基胺以及1.45 mL(6.71mmol)的二苯基磷酰基叠氮化物。将混合物在室温搅拌15分钟， 并且然后加热至110℃并搅拌6小时。减压去除甲苯，并将残留物溶解在二 乙醚中。将醚层用3M盐酸、水和盐水洗涤。减压去除醚层，并将粗制的 异氰酸酯溶解在3M盐酸中并在加热回流8小时。减压去除水，并将残留 物用醚研磨。得到1.45g不纯的白色固体。将部分白色固体溶解在甲醇中， 鼓泡HCl气15分钟。将酸性的溶液搅拌2小时。减压去除甲醇，并将粗制 的酯经柱层析纯化(4∶1二氯甲烷∶甲醇)。得到0.356g纯净的酯。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.85(m，2H)0.88(d，J＝8.00Hz，3H) 1.15(m，6H)1.26(m，1H)1.36(ddd，J＝13.73，9.21，4.64Hz，1H)1.51(m，1H) 1.65(m，7H)2.28(dd，J＝15.86，8.78Hz，1H)2.43(dd，J＝16.0，4.00Hz，1H) 3.28(m，J＝8.97，8.97，4.39，4.27Hz，1H)3.69(s，3H)。MS(APCI)m+1/z＝ 256。

(3S，5R)-3-氨基-7-环己基-5-甲基-庚酸

在烧瓶中装入0.356g的(3S，5R)-3-氨基-7-环己基-5-甲基-庚酸甲基酯和 20mL的3M HCl，并将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，并将 溶剂减压去除。得到0.340g(88％)白色固体的HCl盐。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.87(s，2H)0.95(d，J＝6.34Hz， 3H)1.21(m，6H)1.35(m，1H)1.43(ddd，J＝13.85，8.24，5.98Hz，1H)1.55 (ddd，J＝12.81，6.34，6.22Hz，1H)1.64(dd，J＝8.30，5.37Hz，2H)1.71(m，5H) 2.57(dd，J＝17.45，7.44Hz，1H)2.70(m，1H)3.59(m，J＝7.72，7.72，5.73，5.43 Hz，1H)。MS(APCI)m+1/z＝242。

实施例5

(4R，5S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙酰基]-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮

在烧瓶中装入29.5g(158mmol)的3-(2，4-二氟-苯基)-丙酸、700mL的 THF以及82.8mL的三乙基胺。将混合物冷却至0℃并缓慢加入23.4mL的 三甲基乙酰氯。将混合物在冷却下搅拌1小时。然后加入8.06g(190mmol) 的LiCl和28.1g的(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮。将混合物温热至室 温并搅拌过夜。过滤去除固体。并将溶剂减压去除。将残留物溶解在乙醚 中并用饱和的氯化铵水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，并将溶剂减压 去除。将粗制残留物经柱层析纯化(3∶1二氯甲烷/己烷洗脱剂)得到54g (99％)的标题化合物。

(4R，5S)-[(S)-2-(2，4-二氟-苄基)-丁酰基]-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮

在烧瓶中装入54g(156mmol)的(4R，5S)-3-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙酰基]-4- 甲基-5-苯基-唑烷-2-酮和300mL的干燥的THF，并将溶液冷却至-78℃。 向该溶液中加入172mL(172mmol)的1M NaHMDS的THF溶液，并将混 合物在冷却下搅拌1小时。然后将30.6g(172mmol)的三氟甲磺酸乙酯滴加 至烯醇物的溶液中，并将反应混合物温热至-40至-30℃并搅拌1.5小时。 将反应混合物通过加入盐水溶液中止。减压去除THF，并将残留物在EtOAc和水之间分配。收集有机物，并减压去除EtOAc。将形成的粗制的油经柱 层析纯化(3∶1己烷/EtOAc洗脱剂)得到29.5g不纯的油，不经进一步的纯 化直接使用。

(S)-2-(2，4-二氟-苄基)-丁-1-醇

在烧瓶中装入29.5g(～78.6mmol)的(4R，5S)-[(S)-2-(2，4-二氟-苄基)-丁酰 基]-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮和200mL干燥的THF，并将溶液冷却至0℃。 在单独的烧瓶中，将11.9g(314mmol)的硼氢化钠溶解在70mL水中并用 15分钟滴加至酰亚胺溶液中。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混 合物用浓HCl中止直至pH＝3(保持反应混合物的温度＜20℃)。减压去除 THF，并将残留物溶解在己烷中。将己烷层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。 将己烷层减压去除，并将残留物经柱层析纯化(9∶1己烷/EtOAc)得到7.2g (46％)的澄清油的(S)-2-(2，4-二氟-苄基)-丁-1醇。

(2S)-甲烷磺酸2-(2，4-二氟-苄基)-丁基酯

在烧瓶中装入7.2g(36mmol)的(S)-2-(2，4-二氟-苄基)-丁-1-醇和30mL的 二氯甲烷，并将溶液冷却至0℃。向该溶液中加入7.53mL(54mmol)的三乙 基胺，并将混合物在冷却下搅拌5分钟，然后滴加3.1mL(39.6mmol)的甲 烷磺酰氯。将反应混合物在室温搅拌16小时。减压去除二氯甲烷，并将残 留物在1N盐酸和乙醚之间分配。收集醚层，并用饱和的碳酸氢钠水溶液、 水和盐水洗涤。将醚层在硫酸钠上干燥，过滤并减压去除醚。该步骤得到 9.54g(95％)的橙色油的(2S)-甲烷磺酸2-(2，4-二氟-苄基)-丁基酯。该物质未 经进一步的纯化直接使用。

(S)-2，4-二氟-1-(2-碘甲基-丁基)-苯

在烧瓶中装入9.54g(34.3mmol)的(2S)-甲烷磺酸2-(2，4-二氟-苄基)-丁基 酯、10.3g(68.6mmol)碘化钠和60mL的丙酮。将溶液加热回流30小时。 减压去除丙酮。将残留物在水和己烷之间分配。收集有机层并用亚硫酸氢 钠溶液和盐水洗涤。减压去除己烷，并将粗制的油经柱层析纯化(己烷洗脱 剂)。该步骤得到9.7g(91％)的澄清油的(S)-2，4-二氟-1-(2-碘甲基-丁基)-苯。

2-叔丁基-5-[2-(2，4-二氟-苄基)-丁基]-3-甲基-4-氧代-四氢-嘧啶-1-羧酸甲 基酯

在烧瓶中装入1.35mL(9.64mmol)二异丙基胺和15mL干燥的THF。将 溶液冷却至-78℃并加入6.0mL(9.64mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。将 混合物温热至0℃并搅拌30分钟。将混合物再次冷却至-78℃并以10mL 的THF溶液形式加入2.0g(8.76mmol)的(2S)-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代-四氢- 嘧啶-1-羧酸甲基酯。将混合物温热至0℃并搅拌1小时。将阴离子溶液再 次冷却至-78℃并以THF溶液的形式加入2.99g(9.64mmol)的(S)-2，4-二氟 -1-(2-碘甲基-丁基)-苯。将混合物在-78℃搅拌4小时。将反应混合物温热 至-21℃并在该温度下搅拌5天。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液中止。 将粗制反应混合物用乙醚萃取。减压去除醚，并将粗制残留物经柱层析纯 化(9∶1己烷/EtOAc洗脱剂)得到1.67g(46％)的白色固体的2-叔丁基 -5-[2-(2，4-二氟-苄基)-丁基]-3-甲基-4-氧代-四氢-嘧啶-1-羧酸甲基酯。

(2R，4R)-2-氨基甲基-4-(2，4-二氟-苄基)-己酸

在烧瓶中装入0.5g(1.2mmol)的2-叔丁基-5-[2-(2，4-二氟-苄基)-丁基]-3- 甲基-4-氧代-四氢-嘧啶-1-羧酸甲基酯、20mL二烷和20mL浓HCl溶液。 将混合物在搅拌并在110℃加热4天。将溶剂减压去除。将残留物溶解在 20mL水和4滴浓HCl溶液中。将水层用二氯甲烷洗涤。收集水层并减压 去除水。将残留物用2mL的三乙基胺处理，并减压去除过量的三乙基胺。 剩余的固体经柱层析纯化(1∶8∶27NH4OH，MeOH，二氯甲烷洗脱剂)。将形成 的固体用乙腈洗涤并真空干燥。得到80mg(24％)为白色固体的(2R，4R)-2- 氨基甲基-4-(2，4-二氟-苄基)-己酸。

应该注意的是，在说明书以及权利要求中使用的单冠词如“一”、和“所 述的”可表示单一的对象或多重对象，除非上下文另有说明。因此，例如， 包括“化合物”的组合物可包括单一的化合物或两或多种化合物。

应该理解为上述的描述只是为了举例说明性的并不是限制性的。在阅读 了上述描述后，许多实施方案对本领域的普通技术人员而言是很明显的。 因此本发明的范围不由上述描述决定，而是由权利要求以及这些权利要求 的等同物的全部范围决定。

发明背景