本发明涉及某些含有苯并酰胺哌啶的化合物和相关的化合物，它们 显示出作为NK-1受体拮抗剂(例如，物质P受体拮抗剂)的活性，含有它 们的药物组合物，和它们在治疗和预防中枢神经系统病症、炎性的病症、 心血管病症、眼科病症、胃肠机能紊乱、由幽门螺杆菌所引起的病症、 免疫系统的病症、尿失禁、疼痛、偏头痛、呕吐、血管生成及其它病症 中的用途。

物质P是天然存在的属于速激肽系列的十一肽，速激肽之所以被如 此命名是由于它们对平滑肌组织的迅速的刺激作用。更特别地，物质P 是一种在哺乳动物中产生的(最初是由内脏中分离的)药物活性的神经 肽，具有由D.F.Veber等人在US Pat.4,680,283中阐述的特征氨基 酸序列。在本领域已经充分证明了物质P及其它速激肽广泛地涉及许多 疾病的病理生理学。

于1997年1月30日公开的世界专利申请WO 97/03066，和于1996 年5月9日申请的美国专利申请08/98004，提到了显示物质P受体拮抗 剂活性的取代的苯并内酰胺和环硫酰胺化合物。其它含有稠合双环部分 的物质P受体拮抗剂参见下面的文献：美国专利申请09/011,271，申请 于1996年6月10日；美国临时专利申请60/132,858，申请于1999年5 月6日；美国专利申请09/402,630，申请于1998年10月26日；和世 界专利申请WO 99/13663，公开于1994年6月23日。

上述专利申请在此全部引入作为参考。

                      本发明概述

本发明涉及下式的化合物，和这些化合物的药学可接受的盐：

其中Q为C＝NH，C＝CH2，C＝S，C＝O，SO或SO2；

A为CH，CH2，C(C1-C6)烷基，CH(C1-C6)烷基，C(CF3)或CH(CF3)，条 件为当存在B时，A必须是CH，C(C1-C6)烷基或C(CF3)之一；

B不存在或是亚甲基或亚乙基；

每个Y和Z是N或CH，条件是Y和Z不能都是N；

G是NH(CH2)q，S(CH2)q或O(CH2)q，其中q是0或1；条件是当q是0 时，G是NH2，SH或OH；

W是一个碳的连接基(即亚甲基)或饱和或不饱和的两或三个碳的连 接基，其中每个上述W基团任选地被一个取代基R7或两个取代基R7和R6 所取代，或者W是可与2，3，4或5个碳的链分别形成3，4，5或6元 螺环的一个碳的连接基；

或者W是可与另外的1，2或3个碳的链分别形成稠合的3，4或5 元环的两个碳链的饱和连接基；

或者W是两个碳链的饱和连接基，其中碳链中的两碳之一可与另外 的2，3，4或5个碳的链分别形成3，4，5或6元螺环；

p是0、1或2；

R3选自氢，COR9，CO2R9，任选取代的苯基，任选取代的杂环，和任选 取代的(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基的一个CH2基团可以任选地被 硫，氧或羰基替代，且其中所述(C1-C8)烷基可以任选地被一到三个取代 基取代，优选有零个取代基或一个取代基，取代基独立地选自羟基，氧 代，苯基-(C1-C3)烷氧基，苯基，氰基，卤素，任选取代的杂环，NR9COR10， NR9CO2R10，CONR9R10，COR9，CO2R9，NR9R10，和任选被一到七个氟原子，优选 被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基；

且其中R3的杂环和R3的烷基上的杂环取代基独立地选自含有1到4 个环杂原子的3到7元饱和或不饱和的单环，和含有1到4个环杂原子 的8到12元饱和或不饱和的双环，其中所述杂原子独立地选自氧、氮和 硫，条件是在单环或双环杂环中不能有两个相邻的环氧原子或两个相邻 的环硫原子，且条件是由NR9R10或CONR9R10形成的杂环必须含有至少一个 氮原子；

且其中R3的杂环和R3的烷基上的杂环取代基可以任选地被一个或多 个取代基，优选0、1或2个取代基取代，取代基独立地选自氧代，羟基， 硫代，卤素，氰基，苯基，(CH2)mNR9R10，NR9COR10，(CH2)mOR9，其中m为0、 1或2，和任选被独立地选自卤素，CF3，甲氧基和苯基的一个或多个取代 基，优选零到两个取代基取代的(C1-C6)烷基；

且其中R3的苯基和R3的烷基中的苯基取代基可以任选地被一个或多 个取代基取代，优选被零到两个取代基取代，取代基独立地选自：卤素， 氰基，硝基，CF3，(CH2)mNR9R10，其中m为零、一或二，NR9COR10，NR9CO2R10， CONR9R10，CO2NR9R10，COR9，CO2R9，任选被一到七个氟原子，优选被零到三 个氟原子取代的(C1-C6)烷基，任选被一到七个氟原子，优选被零到三个 氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，任选被一到七个氟原子，优选被零到三个 氟原子取代的(C2-C6)烯基；

每个R1，R2，R11，R12和R13独立地选自氢和任选被一个或多个取代基， 优选被零、一或二个取代基取代的(C1-C6)烷基，取代基独立地选自羟基， 氧代，(C1-C6)烷氧基和氰基；

或R1和R2与它们所连接的碳原子一起，或R2和R3与它们所连接的碳 和氮原子一起，分别形成含有一或二个独立地选自氮，氧和硫的杂原子 的5或6元饱和杂环，条件是所述环不能含有两个相邻的氧原子或两个 相邻的硫原子；或R1和R2与它们所连接的碳一起，形成5或6元饱和或 不饱和的碳环，且其中所述由R1和R2或R2和R3形成的杂环和碳环可以被 一个或多个取代基取代，优选被零个或一个取代基取代，取代基独立地 选自卤素，氧代，NR9R10，任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原 子取代的(C1-C6)烷基，以及任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟 原子取代的(C1-C6)烷氧基；

或R12和R13与它们所连接的碳原子一起，形成含有一或二个独立地选 自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和杂环，条件是所述环不能含有两 个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，或R12和R13与它们所连接的碳一 起，形成5或6元饱和或不饱和的碳环，且其中所述由R12和R13形成的杂 环和碳环可以被一个或多个取代基取代，优选被零个或一个取代基取代， 取代基独立地选自NR9R10，卤素，苯基-S-，苯基-SO-，苯基-SO2-，氧代， 任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基， 以及任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷基；

条件是R1和R2，R2和R3，以及R12和R13中的至多一组可以形成环；

R4选自苯基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基和嘧啶基，其中R4 可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被零个或一个取代基取代， 取代基独立地选自卤素、任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原 子取代的(C1-C6)烷基、任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子 取代的(C1-C6)烷氧基和任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子 取代的(C2-C6)烯基；

R5和R8独立地选自氢、-SO(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO-芳基、 -SO2-芳基、CF3、卤素、苯基、苯基-(C1-C2)烷基、羟基、芳氧基、杂芳 氧基、吡啶基、四唑基、噁唑基、噻唑基、任选被一到七个氟原子，优 选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、任选被一到七个氟原子，优 选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷基，以及被一个或多个，优选被零 到两个独立地选自羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、苯基-(C1-C3)烷氧基、苯 基、氰基、氯、溴、碘、NR9R10、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、COR9和CO2R9的取代基取代的(C1-C6)烷基；

R6和R7独立地选自-SO(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO-芳基、-SO2- 芳基、CF3、卤素、苯基、苯基-(C1-C2)烷基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、 吡啶基、四唑基、噁唑基、噻唑基、任选被一到七个氟原子，优选被零 到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、任选被一到七个氟原子，优选被零 到三个氟原子取代的(C1-C6)烷基，以及被一个或多个，优选被零到两个 独立地选自羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、苯基-(C1-C3)烷氧基、苯基、氰 基、氯、溴、碘、NR9R10、NR9COR10、NR9CO2R10、CONR9R10、COR9和CO2R9的取 代基取代的(C1-C6)烷基；

每个R9和每个R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、苯 基和CF3；

或当R3为NR9R10或CONR9R10时，R9和R10可以与它们所连接的氮原子一 起形成任选被取代的含有至少一个氮原子的杂环；

且其中在R5，R6，R7和R8定义中的苯基和在R5，R6，R7和R8定义中的 苯基(C1-C2)烷基的苯基部分可以任选地被一个或多个取代基，优选被零 到两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、任选被一到七个氟 原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基和任选被一到七个氟 原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷基；

条件是：(a)R8不能是卤素，羟基，氰基，芳氧基，杂芳氧基，取代 或未取代的(C1-C6)烷氧基或被1-3个氟原子取代的甲基；和(b)当Q为 C＝O或C＝S，Y和Z两个都是碳，且W为任选被(C1-C6)烷基或氟取代的 (C1-C6)烷基所取代的亚甲基，亚乙基或亚丙基，R1，R2，R11，R12和R13都 为氢，且R5，R6，R7和R8选自氢，卤素，任选被1到7个氟原子取代的(C1-C6) 烷基，任选被1到7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基时，则R3不能是氢。

R3的任选被取代的杂环和在R3的烷基上的任选被取代的杂环取代基 的例子如下：嘧啶基，苯并噁唑基，2，3-二氢-3-氧代苯并异磺唑-2-基， 吗啉-1-基，硫吗啉-1-基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，异氮杂 茚基，异喹啉基，呋喃基，吡啶基，异噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑 基，喹啉基，噻唑基和噻吩基，及下式的基团： 和

其中B2和D选自碳、氧和氮，且B2和D中至少一个不是碳；E为碳 或氮；q为1到5的整数；所述(CH2)q和(CH2)q+1的任何一个碳原子可以任 选被(C1-C6)烷基或(C1-C6)螺烷基取代；并且所述(CH2)q和(CH2)q+1的任何一 对碳原子可以通过一或二个碳原子的连接基桥联，或所述(CH2)q和(CH2)q+1的任何一对相邻碳原子可以与一到三个不是含有羰基的环成员的碳原子 一起形成(C3-C5)稠合碳环。

式I的化合物可能含有手性中心，因此可以以不同的对映体和非对 映体形式存在。本发明涉及以这些化合物的外消旋混合物和单独的对映 体和非对映体形式存在的式I化合物的所有光学异构体和所有立体异构 体，和它们的混合物，以及分别含有或使用它们的所有药物组合物和上 述定义的治疗方法。

由于本发明式I的化合物具有至少两个不对称中心，它们可以以各 种立体异构的形式或构型存在。因此，这些化合物可以以单独的(+)-和 (-)-旋光体，以及它们的混合物形式存在。本发明的范围包括所有这些 形式。可以通过已知的方法，例如在最终产物或其中间体的制备中的旋 光拆分，光学选择性反应，或色谱分离得到单独的异构体。

由于本发明式I的化合物是碱性化合物，它们全部可以与各种无机 和有机酸形成各种不同的盐。尽管这样的盐必须是动物给药的药学可接 受的盐，但实际上经常需要最初从反应混合物中以药学上不能接受的盐 形式分离出碱性化合物，而后通过用碱性试剂处理简单地转换到游离碱 化合物，此后将游离碱转化为药学可接受的酸加成盐。本发明的碱性化 合物的酸加成盐，可以容易地通过在含水溶剂或适宜的有机溶剂例如甲 醇或乙醇中，用基本上等当量的所选定的无机或有机酸处理碱性化合物 制备。小心地蒸发溶剂可容易地得到需要的固体盐。用于制备本发明的 前述碱性化合物的药学可接受的酸加成盐的酸，为那些可形成无毒的酸 加成盐，即含有药学可接受的阴离子的盐的酸，例如盐酸盐，氢溴酸盐， 氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐， 乳酸盐，柠檬酸盐或酸性柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐， 马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，蔗糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙 磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1，1’-亚甲基-双 -(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。

式I化合物的单独的对映体与这些化合物的外消旋混合物比较起来 在治疗各种疾病或状况中可能具有有益之处。例如，优选由2S-苯基-哌 啶-3S-基氨基模板制备的化合物。

本发明还包括与式I中所述那些化合物相同，但事实上一个或多个 原子被具有原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质 量数的原子所替代的同位素标记的化合物。可以结合进本发明的化合物 的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，例如 分别是2H，3H，13C，11C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。含 有前述的同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物，它们 的前体药物，和所述化合物或所述前体药物的药学可接受的盐都在本发 明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如那些其中结合了 放射性同位素例如3H和14C的化合物在药物和/或底物组织分布试验中是 有用的。特别优选氚化的同位素，即，3H，和碳-14，即14C同位素，因为 它们容易制备和被检测。此外，重同位素例如氘，即2H的取代，可产生 某些由于具有更大的代谢稳定性而产生的治疗上的优势，例如增加体内 半衰期或减少所需要的剂量，因此，在一些情况下可能是优选的。同位 素标记的本发明式I化合物及其前体药物通常可以由以下的反应路线和 /或实施例和制剂中公开的方法，通过将非同位素标记的试剂替代为容易 得到的同位素标记的试剂进行制备。

在此使用的术语“烷基”，除非另有陈述，包括具有直链，支链或环 状部分或它们的组合的饱和一价烃基。“烷基”的例子包括，但不局限 于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异、仲和叔丁基，戊基，己基， 庚基，3-乙基丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰 片基，等等。

在此使用的术语“烷氧基”，除非另有陈述，是指“烷基-O-  ，其 中“烷基”如以上所定义。“烷氧基”的例子包括但不局限于，甲氧基， 乙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。

在此使用的术语“烯基”，除非另有陈述，包括具有一个或多个连接 两个碳原子的双键的不饱和烃基团，其中所述烃基团可能具有直链，支 链或环状部分或它们的组合。“烯基”的例子包括但不局限于，乙烯基， 丙烯基，丁烯基，戊烯基，和二甲基戊基(dimethylpentyl)，且包括E 和Z形式(当可应用该分类时)。

在此使用的术语“芳基”，除非另有陈述，包括没有杂原子的芳香环 体系，该芳香环体系可以是未取代的或被一，二或三个取代基取代的， 取代基选自：卤素，任选被一到三个氟原子取代的(C1-C4)烷基和任选被 一到三个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基。

在此使用的术语“芳氧基”，除非另有陈述，是指“芳基-O-”，其 中“芳基”如以上所定义。

在此使用的术语“杂芳基”，除非另有陈述，包括含有五或六个环成 员的芳香杂环，其中1到4个成员可以是独立地选自N，S和O的杂原子， 且该环可以是未取代的，或被独立地选自以下基团的取代基单取代的或 双取代的：卤素，任选被一到三个氟原子取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷 氧基；

在此使用的术语“杂芳氧基”，除非另有陈述，是指“杂芳基-O-”， 其中“杂芳基”如以上所定义。

在此使用的术语“一个或多个取代基”，是指取代基的数目等于一到 基于可用的键位置数目的、取代基可能的最大数目。

在此使用的术语“卤”和“卤素”，除非另有陈述，包括氟，氯，溴 和碘。

在此使用的术语“治疗(treating)”是指逆转，减轻，抑制该术语 所应用的疾病或状况的进程，或预防该术语所应用的疾病或状况，或预 防一种或多种这样的状况或疾病的症状。在此使用的术语“治疗 (treatment)”，是指治疗(treating)的行为，“治疗(treating)”为以 上刚定义的。

在此使用的术语“亚甲基”是指-CH2-。

在此使用的术语“亚乙基”是指-CH2CH2-。

在此使用的术语“亚丙基”是指-CH2CH2CH2-。

本发明更具体的实施方案包括其中B不存在且A是CH2的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Q是羰基的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Y和Z两个都是CH的式I化 合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中B是亚乙基，A是CH且G是 NHCH2的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中B是亚乙基，A是CH且G是 SCH2的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R3是氢的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中B是亚乙基，A是CH且G是 NHCH2的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R3是CO2R9的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中B不存在，G是NH且A是CH2的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中W是亚乙基的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R4是苯基的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R4是苯基且R8是氢的式I化 合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R4是苯基且R8是甲基的式I 化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中p是1的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R2是(C1-C6)烷基的式I化合 物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R2是(C1-C6)烷基，其中R2所 连接的手性碳的立体化学构型是“S”的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R4是2-，3-或4-吡啶基的式 I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R2和R12独立地选自氢，甲基， 乙基和丙基的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R2和R12两者都不是氢的式I 化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Y是CH的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Y是CH且Z是CH的式I化 合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Y是CH且Z是氮的式I化合 物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Q是C＝O且W是任选被一 或二个独立地选自(C1-C6)烷基和CF3的取代基取代的亚甲基的式I化合 物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Q是C＝O且W是任选被一 或二个独立地选自(C1-C6)烷基和CF3的取代基取代的亚乙基的式I化合 物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Q是SO的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Q是SO2的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Y是氮且Z是CH的式I化合 物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中Q是C＝S的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R8是氢的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R8是甲基的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R3是杂环的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R3是被杂环取代的烷基的式 I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R3是被杂环取代的烷基的式 I化合物，杂环选自：咪唑基，5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3- 基，苯并噁唑-2-基，和5-氧代-吡咯烷-2-基。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R8是环烷基的式I化合物。

其它本发明更具体的实施方案包括其中R8是环丙基的式I化合物。

本发明优选的化合物包括其中R4是任选被取代的吡啶基的式I化合 物。

其它本发明优选的化合物包括其中R2和R12选自(C1-C3)烷基的式I化 合物。

本发明优选的化合物的例子是下面的化合物的异构体，这些化合物 具有结构式I中描述的立体化学，以及它们的药物可接受的盐：

7-[(1-二甲基氨基乙酰基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧 基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-{[2-苯基-1-(吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-3-基 氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-{[2-苯基-1-(吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-3-基 氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-{[2-苯基-1-(吡啶-4-基-乙酰基)-哌啶-3-基 氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-环丙氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

(5-氯-2-甲氧基-苄基)-(2-苯基-八氢-环戊并[b]吡咯-3-基)-胺；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-2-苯基-哌啶 -3-基氨基)甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-{[1-(咪唑-1-基-乙酰基)-2-苯基-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基氨基)-2-苯基-哌啶-1-基]-2- 吡啶-2-基-乙酮；

1-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基氨基)-2-苯基-哌啶-1-基]-2- 吡啶-3-基-乙酮；

1-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基氨基)-2-苯基-哌啶-1-基]-2- 吡啶-4-基-乙酮；

2-咪唑-1-基-1-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基氨基)-2-苯基- 哌啶-1-基]-乙酮；

2-二甲基氨基-1-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基氨基)-2-苯基- 哌啶-1-基]-乙酮；

3-(2-苄氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-6-苯基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.5] 癸烷；

1-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基氨基)-2-苯基-哌啶-1-基]-2- 吡咯烷-1-基-乙酮；

(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-2- 苯基哌啶-3-基)-胺；

7-{[2-(4-氟-苯基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-1-甲基-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-苯基-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-5-三氟甲 氧基苄基)-胺；

7-{[1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-苯基-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

二苯并呋喃-2-基甲基-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

[3-(茚-2-基氧基)-4-甲氧基-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-苯并二氢吡喃-4-酮；

(5-甲基-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

1-{2-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-苯基}-吡咯烷-2-酮；

(2-苯基-哌啶-3-基)-[3-(吡啶-2-基氧基)-苄基]-胺；

[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(4-苯氧基苄基)-(2-苯基-哌啶-3-基)胺；

(2-苯基-哌啶-3-基)-噻吩-2-基甲基-胺；

呋喃-2-基甲基-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(2-苯基-哌啶-3-基)-噻吩-3-基甲基-胺；

(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

苯并呋喃-2-基甲基-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(5-乙基-呋喃-2-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)- 胺；

6-甲氧基-7-{[1-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-哌啶-3-基氨基]-甲 基}-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(3-苯氧基苄基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

呋喃-3-基甲基-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)- 胺；

(5，7-二甲氧基-1H-吲哚-4-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(4-氧代-喹喔啉-2-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

(2-苯基-哌啶-3-基)-喹喔啉-2-基甲基-胺；

7-{(1-(2，3-二羟基-丙基)-2-苯基-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲氧 基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-[2-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-哌啶-3-基]-胺；

6-乙氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；

[1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-苯基-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-5-三氟 甲氧基-苄基)-胺；

3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-6-苯基-1-氧杂-7-氮杂-螺 [4.5]癸烷；

[1-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-5-三氟甲氧 基-苄基)-胺；

6-羟基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-八氢-环戊并[b]吡咯-3-基氨基)- 甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-{[2-(4-氟-苯基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-3，4-二氢-1 H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-(6-苯基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.5]癸-3- 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-八氢-环戊并[b]吡咯-3-基 氨基)-甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

[3-氯-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基甲基]-(2-苯基-哌啶-3-基)- 胺；

6-乙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 3-二氢-吲哚-2-酮；

6-乙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-八氢-环戊并[b]吡咯-3-基 氨基)-甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 3-二氢-吲哚-2-酮；

6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-八氢-环戊并[b]吡咯-3- 基氨基)-甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-乙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-八氢-环戊并[b]吡咯-3-基 氨基)甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-八氢-环戊并[b]吡咯-3- 基氨基)-甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

7-异丙氧基-1-甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1，3-二甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1，3-二甲基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，3-二 氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，3-二氢- 吲哚-2-酮；

5-[(1-异丙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1，3，3- 三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-1-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基- 哌啶-3-基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-{[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[(1-异丙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基- 3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1，3-二甲基-7-[(1-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

5-[(1-异丙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1，3，3- 三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮

6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-(5-氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3- 基甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

1-乙基-6-甲氧基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1 H-喹啉2-酮；

1-甲磺酰基-6-甲氧基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1，4，4-三甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

8-氟-6-甲氧基-1，4，4-三甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1，4-二甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-2-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -2H-异喹啉-1-酮；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3， 7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-3，3-环丙基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

5-甲氧基-1-甲基-3，3-环丙基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-(6-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(1-苯基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-基氨 基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

(6-甲氧基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2-硫苯并[c[1， 2]噻嗪-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-(6-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；

5-甲氧基-1，3，3-三甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 3-二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -1H-[1，5]二氮杂萘-2-酮；

7-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1，3，3-三 甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；

5-甲氧基-1，3，3-三甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，3- 二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -1H-[1，5]二氮杂萘-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-[1，5]二氮杂萘-2-酮；

7-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3， 4-二氢-1H-[1，5]二氮杂萘-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-[1，5]二氮杂萘-2-酮；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

和6-甲氧基-1-甲基-7-(6-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮。

其它本发明优选的化合物的例子是下面的式I化合物以及它们的药 学可接受的盐：

5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

(1S，1aR)-5-[(2S，3S，6S)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮；

(1R，1aS)-5-[(2R，3R，6R)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮；

(1R，1aS)-5-[(2S，3S，6S)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮；

(1S，1aR)-5-[(2R，3R，6R)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2S，3S，6S)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2R，3R，6R)-(6-甲基-2-苯基-哌 啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2S，3S，6S)-(6-甲基-2-苯基-哌 啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2R，3R，6R)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1 H-喹啉-2-酮；

7-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[((2S，3S，6S)-6-异丙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[(6，6-二甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[((2S，3S，6S)-6-异丙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮；

5-[(5-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(5-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-5-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

(6-甲氧基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-26-苯并[c][1， 2]噻嗪-7-基甲基)(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

6-甲氧基-1-甲基-，3，3-螺环丙基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)- 甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

5-甲氧基-1-甲基-，3，3-螺环丙基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)- 甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

5-甲氧基-1-甲基-，3，3-环丁基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-，3，3-环戊基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-，3，3-环己基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(1S，2S，5R)-(1-苯基-8-氮杂-二 环[3.2.1]辛-2-基氨基)-甲基]-1，1 a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并 [a]萘-2-酮；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(1R，2R，5S)-(1-苯基-8-氮杂-二 环[3.2.1]辛-2-基氨基)-甲基]-1，1 a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并 [a]萘-2-酮；

(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-((1S，2S，5R)1-苯基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-2-基)-胺；

(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-((1R，2R，5S)1-苯基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-2-基)-胺；

5-甲氧基-1-甲基-3，3-环丙基-6-[(1S，2S，5R)-(1-苯基-8-氮杂 双环[3.2.1]辛-2-基)-胺)-甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；和

(6-甲氧基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-26-苯并[c][1， 2]噻嗪-7-基甲基)(2-苯基-哌啶-3-基)-胺。

其它本发明优选的化合物的例子是：

5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单盐酸盐；

(1S，1aR)-5-[(2S，3S，6S)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单盐酸盐；

(1R，1aS)-5-[(2R，3R，6R)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单盐酸盐；

(1R，1aS)-5-[(2S，3S，6S)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单盐酸盐；

(1S，1aR)-5-[(2R，3R，6R)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单盐酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单盐酸盐；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2S，3S，6S)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单盐酸盐；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2R，3R，6R)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单盐酸盐；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5[(2S，3S，6S)-(6-甲基-2-苯基-哌 啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮 单盐酸盐；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5[(2R，3R，6R)-(6-甲基-2-苯基-哌 啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单 盐酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单盐酸盐；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮单盐酸盐；

7-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮单盐酸盐；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮单盐酸盐；

5-[(5-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单盐酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(5-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单盐酸盐；和

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-5-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单盐酸盐。

其它本发明优选的化合物的例子是：

5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单(D)-乳酸盐；

(1S，1aR)-5-[(2S，3S，6S)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单(D)-乳酸盐；

(1R，1aS)-5-[(2R，3R，6R)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单(D)-乳酸盐；

(1R，1aS)-5-[(2S 3S，6S)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单(D)-乳酸盐；

(1S，1aR)-5-[(2R，3R，6R)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单(D)-乳酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单(D)-乳酸盐；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2S，3S，6S)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮 单(D)-乳酸盐；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2R，3R，6R)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单(D)-乳酸盐；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2S，3S，6S)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮 单(D)-乳酸盐；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2R，3R，6R)-(6-甲基-2-苯基-哌 啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单 (D)-乳酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单(D)-乳酸盐；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮单(D)-乳酸盐；

7-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮单(D)-乳酸盐；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮单(D)-乳酸盐；

5-[(5-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单(D)-乳酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(5-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单(D)-乳酸盐；和

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-5-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单(D)-乳酸盐。

其它本发明优选的化合物的例子是：

5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单-(L)-乳酸盐；

(1S，1aR)-5-[(2S，3S，6S)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单-(L)-乳酸盐；

(1R，1aS)-5[(2R，3R，6R)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单-(L)-乳酸盐；

(1R，1aS)-5-[(2S，3S，6S)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单-(L)-乳酸盐；

(1S，1aR)-5-[(2R，3R，6R)-(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单-(L)-乳酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单-(L)-乳酸盐；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2S，3S，6S)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮 单-(L)-乳酸盐；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2R，3R，6R)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2- 酮单-(L)-乳酸盐；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2S，3S，6S)-(6-甲基-2-苯基- 哌啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮 单-(L)-乳酸盐；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(2R，3R，6R)-(6-甲基-2-苯基-哌 啶-3-基氨基)甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单 -(L)-乳酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单-(L)-乳酸盐；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1 H-喹啉-2-酮单-(L)-乳酸盐；

7-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮单-(L)-乳酸盐；

6-甲氧基-1-甲基-7-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮单-(L)-乳酸盐；

5-[(5-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单-(L)-乳酸盐；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(5-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单-(L)-乳酸盐； 和

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-5-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1， 1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮单-(L)-乳酸盐。

其它本发明化合物的例子是下面的化合物以及它们的药学可接受的 盐：

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-6-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3， 4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[(6-异丙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基- 3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[(6-叔丁基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基- 3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[(6-异丁基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基- 3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[(1，2，3，4，5，6-六氢化[2，3’]联吡啶基-3-基氨基)-甲基]-6- 甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

7-[(1，2，3，4，5，6-六氢化[2，4’]联吡啶基-3-基氨基)-甲基]-6- 甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

(6-甲氧基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2-硫苯并[c[1， 2]噻嗪-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；

6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-，3，3-环丙基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基 氨基)甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

5-甲氧基-1-甲基-，3，3-环丙基-6-[(1-苯基-8-氮杂-二环[3.2.1] 辛-2-基氨基)甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-]-甲基-，3，3-环己烷-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-]-甲基-，3，3-环戊基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-，3，3-环丙基-5-[(2-(4-氟苯基)-哌啶-3-基氨 基)-甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1-甲基-，3，3-环丁基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

5-甲氧基-1-甲基-，3，3-环丁基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

5-甲氧基-1-甲基-，3，3-环丙基-6-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基 氨基)-甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

6-甲氧基-1，3-二甲基-5-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a， 3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；

7-[(1，2，3，4，5，6-六氢化[2，2’]联吡啶基-3-基氨基)-甲基]-6- 甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；和

6-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-5-甲氧基-1，1-二甲基 -茚-2-酮。

本发明的式I化合物具有有用的药学的和医学的性质。本发明的式I 化合物显示出显著的物质P受体-结合活性，因此在治疗以速激肽特别是 物质P活性过量存在为特征的各种各样的临床状况中是十分有价值的。 因此，举例来说，速激肽特别是物质P活性的过量，是和许多中枢神经 系统的失调有牵连的。这样的失调包括，但不局限于以下段落中所枚举 那些。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自下面的失调或状况的方 法：情绪失调，例如抑郁症，或更特别地，抑郁病症，例如，单纯的阵 发性或复发性的成年人抑郁病症，心境恶劣，精神抑郁症和神经官能性 抑郁症，忧郁抑郁症，包括厌食，体重减轻，失眠，清晨早醒和精神性 运动阻滞，非典型的抑郁症(或反应性抑郁)，包括食欲增强，睡眠过度， 精神运动的激越或应激性，季节性的情感障碍和小儿科的抑郁症；或双 极障碍或狂躁的抑郁症，例如，双极I失调，双极II失调和躁郁循环病 症；行为障碍和分裂性行为失常；焦虑症，例如有或者没有广场恐怖的 恐慌症，没有恐慌症史的广场恐怖症，具体恐怖症，例如具体动物恐怖 症，社交焦虑，社交恐怖症，强迫性的-强制症，紧张症，包括外伤后的 紧张症和急性紧张症，以及一般的焦虑症；边缘人格障碍；精神分裂症 及其它精神病，例如，精神分裂症样的病症，分裂情感性病症，妄想的 病症，短暂的精神障碍，共享精神病，带有错觉或幻觉的精神病，焦虑 的精神发作，与精神病相联系的焦虑，精神病人情绪障碍例如严重的成 年人抑郁症；与精神障碍相联系的情绪障碍例如急性躁狂以及与双极障 碍相联系的抑郁症，与精神分裂症相联系的情绪障碍；与智力迟钝相联 系的行为紊乱，孤独症，以及行为病症，该方法包括给予所述哺乳动物 可有效治疗这样的病症或状况的量的式I化合物，或其药学可接受的盐。

本发明还涉及治疗在哺乳动物包括人中的选自下面的病症或状况 的方法：delerium，痴呆，和健忘症及其它认知的或神经变性的病症， 例如帕金森氏症(PD)，亨廷顿氏症(HD)，阿尔茨海默氏病，老年性痴呆， 阿尔茨海默型痴呆，记忆障碍，血管痴呆，及其它痴呆，例如，由于HIV 病，头部外伤，帕金森氏症，亨廷顿氏病，皮克氏病，克罗伊茨费尔特- 雅各布氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)，或由于多病原的痴呆；运 动障碍例如运动不能症，运动障碍，包括家族性的突发性运动障碍，痉 挛状态，图雷特综合症，斯科特综合症，麻痹和僵硬的运动不能综合症； 锥体束外的运动障碍例如药物诱导的运动障碍，例如，安定药诱导的帕 金森病，安定的恶性综合征，安定药-诱导的急性肌张力障碍，安定药- 诱导的急性静坐不能，安定药-诱导的迟发性运动障碍和药物-诱导的姿 势颤抖；由于使用酒精，安非他明(或安非他明类物质)，咖啡因，大麻， 古柯碱，致幻物，吸入剂和气雾剂抛射剂，烟碱，鸦片样物质，苯基 glycidine衍生物，镇静剂，安眠药，和抗焦虑药产生的与物质有关的障 碍，其中与物质有关的障碍包括依赖和滥用，中毒，戒除，中毒delerium 和戒除delerium；成瘾行为例如赌博；癫痫；唐氏综合症；剧痛，慢性 疼痛和偏头痛；脱髓鞘疾病例如多发性硬化(MS)和淀粉侧(amylolateral) 硬化(ALS)，周围神经病，例如糖尿病和化学疗法诱导的神经病，以及带 状疱疹后的神经痛，三叉神经痛，节段性或肋间神经痛及其它神经痛； 以及由于急性或慢性脑血管损伤导致的脑血管障碍，例如脑梗塞，蛛网 膜下出血或脑水肿，该方法包括给予所述哺乳动物可有效治疗这样的病 症或状况的量的式I化合物，或其药学可接受的盐。

用本发明的式I化合物和它们的药学可接受的盐治疗的疼痛的类型 的例子包括由软组织和周围损伤，例如急性外伤产生的疼痛，与骨关节 炎和类风湿性关节炎相联系的疼痛，肌肉-骨骼的疼痛，例如外伤后所经 历的疼痛；脊椎痛，牙痛，肌筋膜疼痛综合症，会阴切开术疼痛，和由 烧伤产生的疼痛；深处和内脏疼痛，例如心脏痛，肌肉痛，眼痛，口脸 部(orofacial)疼痛，例如，牙痛，腹痛，妇科疼痛，例如，痛经，劳动 疼痛和与子宫内膜异位症相联系的疼痛；与神经和根损伤相联系的疼痛， 例如与周围神经疾病相联系的疼痛，例如，压迫性损害和臂丛撕脱，切 断术，周围神经病，三叉神经痛(ticdouloureux)，非典型的面痛，神经 根损伤，三叉神经痛，神经性下背痛，与HIV有关的神经痛，与癌症有 关的神经性疼痛，糖尿病的神经痛，和蛛网膜炎；与恶性肿瘤有关的神 经病的和非神经病的疼痛，经常被称为癌症的疼痛；中枢神经系统痛，例 如由于脊髓或者脑干损伤导致的疼痛；下背痛；坐骨神经痛；假肢痛，头 痛，包括偏头痛及其他血管头痛，急性或者慢性紧张性头痛，群集性头 痛，限制性下颌骨痛和上颌窦痛；由于强直性脊椎炎和痛风引起的疼痛； 由增加的刀口收缩所引起的疼痛；手术后疼痛；疤痛；和慢性非神经病的 疼痛例如与纤维肌痛有关的疼痛，HIV，类风湿病和骨关节炎，anthralgia 和肌痛，扭伤，过劳和外伤例如断骨；和外科手术后的疼痛。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自下面的病症或状况的方 法：呼吸系统疾病，特别是与粘液分泌过度有关的呼吸系统疾病，例如 慢性阻塞性气道疾病，支气管肺炎，慢性支气管炎，囊性纤维化，成人 呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎症性的疾病例如炎症性肠病，牛皮癣， 瑞特氏综合征，雷诺氏综合征，anthropathies，纤维组织炎，骨关节炎， 类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，哮喘，搔痒症和晒斑；人类免疫缺陷 病毒(HIV)感染；过敏症例如湿疹和鼻炎，及其他过敏症；超敏性病症例 如毒葛；眼科的疾病例如结膜炎，春季结膜炎，等等；与细胞增殖有关 的眼科状况例如增殖性玻璃体视网膜病变；皮肤的疾病例如接触性皮炎， 特异反应性皮炎，荨麻疹，及其他湿疹样皮炎，该方法包括给予所述哺 乳动物治疗这样的病症或状况有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自下面的病症或状况的方 法：赘生物，包括乳房肿瘤，胃癌，胃淋巴瘤，成神经节细胞瘤和小细 胞恶性肿瘤例如小细胞肺癌，该方法包括给予所述哺乳动物治疗这样的 病症或状况有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自下面的病症或状况的方 法：胃肠的(GI)病症，包括炎症性的胃肠机能紊乱例如炎症肠疾病，由 幽门螺杆菌所引起病症和胃肠道疾病例如胃炎，胃十二指肠溃疡，与内 脏的神经元控制有关的病症，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综 合征和呕吐，包括手术后恶心和手术后呕吐，并包括急性的，迟发的或 预期的呕吐，该方法包括给予所述哺乳动物治疗这样的病症或状况有效 量的式I化合物或其药学可接受的盐。

上面所指的呕吐，包括由化学疗法，辐射，毒素，病毒或细菌感染， 怀孕，前庭障碍，例如，运动病，眩晕，头晕和美尼尔氏病，外科手术， 偏头痛，头盖内压力的变化，胃-食管逆流疾病，酸性消化不良，食物或 饮料的过度沉溺，胃酸过多，胃灼热或反胃逆流，胃灼热(常伴胃食管 反流)，例如，阵发性，夜间的或膳食诱导的胃灼热，以及消化不良所引 起的呕吐。

本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的选自下面的病症或状况的方 法：与紧张有关的身体异常；反射交感性营养不良例如肩部/手综合症； 相反的免疫反应例如移植的组织的排异反应和与免疫增强或抑制有关的 病症例如系统性红斑狼疮；由细胞活素化学疗法产生的血浆外渗；膀胱 功能异常例如膀胱炎，膀胱逼尿肌过反射，尿路的炎症和失禁，包括尿 冲动失禁，活动过度的膀胱，压力性尿失禁和混合失禁；纤维组织形成 和胶原病例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张引起的血流量异常 和血管痉挛的疾病例如咽峡炎和Reynaud’s病；血管生成；心血管异常； 进食紊乱，例如神经性厌食症和神经性食欲过盛；注意力缺乏，活动过 度病症；慢性疲劳综合症；性机能障碍包括早泄和男性勃起机能障碍； 经期前综合征和经前烦躁不安症；纤维肌痛；以及风湿病例如纤维组织 炎，该方法包括给予所述哺乳动物治疗这样的病症或状况有效量的式I 化合物或其药学可接受的盐。

式I的化合物在治疗以上所述状况的组合状况中，特别在治疗组合 的手术后疼痛和手术后恶心及呕吐中也是有价值的。

式I的化合物特别可用于治疗呕吐，包括急性的，迟发的或预期的 呕吐，其中催吐剂或条件是化学疗法，辐射，毒素，怀孕，前庭障碍， 运动，外科手术，偏头痛，头盖内压力变化，或任何其他的催吐剂或条 件。更特别地，式I的化合物可用于治疗由抗肿瘤的(细胞毒素的)药剂 引起的呕吐，包括通常用于癌症化学疗法中的那些抗肿瘤药，以及由其 它药理学的试剂，例如，咯利普兰(环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮)引起 的呕吐。这样的化疗剂的例子包括烷化剂，例如氮芥，乙撑亚胺化合物， 烷基磺酸盐及其他具有烷基化作用的化合物例如亚硝基脲，顺铂和氮烯 咪胺；抗代谢物，例如，叶酸，嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂， 例如长春花生物碱和鬼臼毒素衍生物；和细胞毒素抗生素。化疗剂的具 体实例描述在例如D.J.Stewart在Nausea and Vomiting：Recent Research and Clinical Advances，由J.Kucharczyk等人编，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)第177-203页，特别是第188 页中。通常使用的化疗剂包括顺铂，氮烯咪胺(DTIC)，更生霉素，甲二 氯二乙胺(氮芥)，链脲霉素，环磷酰胺，亚硝脲氮芥(BCNU)，环己亚硝 脲(CCNU)，阿霉素(亚德里亚霉素)，柔红霉素，甲基苄肼，丝裂霉素， 阿糖胞苷，依托泊甙，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，长春花碱，长春新碱， 争光霉素以及苯丁酸氮芥(R.J.Gralla等人，Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172)。式I的化合物还可用于治疗由辐射， 包括放射治疗例如在癌症的治疗中，或辐射病引起的呕吐；且可用于治 疗手术后恶心和呕吐。应当理解的是式I的化合物可以与另一种治疗剂 以组合制剂形式一起出现，用于同时，分别或相继地减轻呕吐。这样的 组合制剂可能是，例如以成对包装的形式。

本发明还涉及包含治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐和 药学可接受的载体的药物组合物。

本发明还涉及治疗选自下面的病症或状况的药物组合物：情绪失调， 例如抑郁症，或更特别地，抑郁病症，例如，单纯的阵发性或复发性的 成年人抑郁病症，心境恶劣，精神抑郁症和神经官能性抑郁症，忧郁抑 郁症，包括厌食，重量减轻，失眠，清晨早醒和精神性运动阻滞，非典 型的抑郁症(或反应性抑郁)，包括食欲增强，睡眠过度，精神运动的激 越或应激性，季节性的情感障碍和小儿科的抑郁症；或双极障碍或狂躁 的抑郁症，例如，双极I失调，双极II失调和躁郁循环症；行为障碍和 分裂性行为失常；焦虑症，例如有或者没有广场恐怖的恐慌症，没有恐 慌症史的广场恐怖症，具体恐怖症，例如具体动物恐怖症，社交焦虑， 社交恐怖症，强迫性的强制症，紧张症，包括外伤后的紧张症和急性紧 张症，以及一般的焦虑症；边缘人格障碍；精神分裂症及其它精神病， 例如，精神分裂症样的病症，分裂情感性病症，妄想的病症，短暂的精 神障碍，共享精神病，带有错觉或幻觉的精神病，焦虑的精神发作，与 精神病相联系的焦虑，精神病人情绪障碍例如严重的成年人抑郁症；与 精神障碍相联系的情绪障碍例如急性躁狂以及与双极障碍相联系的抑郁 症，与精神分裂症相联系的情绪障碍；与智力迟钝有关的行为障碍，孤 独症，以及行为障碍，该组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学 可接受的盐和药学可接受的载体。

本发明还涉及治疗选自下面的病症或状况的药物组合物： delerium，痴呆，和健忘症及其它认知的或神经变性的病症，例如帕金 森氏症(PD)，亨廷顿氏症(HD)，阿尔茨海默氏病，老年性痴呆，阿尔茨 海默型痴呆，记忆障碍，血管痴呆，及其它痴呆，例如，由于HIV病， 头部外伤，帕金森氏症，亨廷顿氏病，皮克氏病，克罗伊茨费尔特-雅各 布氏病，或由于多病原的痴呆；运动障碍例如运动不能症，运动障碍， 包括家族性的突发性运动障碍，痉挛状态，图雷特综合症，斯科特综合 症，麻痹和僵硬的运动不能综合症；锥体束外的运动障碍例如药物诱导 的运动障碍，例如，安定药诱导的帕金森病，安定的恶性综合征，安定 药-诱导的急性肌张力障碍，安定药-诱导的急性静坐不能，安定药-诱导 的迟发性运动障碍和药物-诱导的姿势颤抖；由于使用酒精，安非他明(或 安非他明类物质)，咖啡因，大麻，古柯碱，致幻物，吸入剂和气雾剂 抛射剂，烟碱，鸦片类物质，phenylglycidine衍生物，镇静剂，安眠药， 和抗焦虑药产生的与物质有关的障碍，其中与物质有关的障碍包括依赖 和滥用，中毒，戒除，中毒delerium和戒除delerium；成瘾行为例如赌 博；癫痫；唐氏综合症；剧痛，慢性疼痛和偏头痛；脱髓鞘疾病例如多 发性硬化(MS)和淀粉侧硬化(ALS)，周围神经病，例如糖尿病和化学疗法 诱导的神经病，以及带状疱疹后的神经痛，三叉神经痛，节段性或肋间 神经痛及其它神经痛；以及由于急性或慢性脑血管损伤导致的脑血管障 碍，例如脑梗塞，蛛网膜下出血或脑水肿，该组合物包括治疗有效量的 式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。

本发明还涉及治疗选自下面的病症或状况的药物组合物：呼吸系 统疾病，特别是与粘液分泌过度有关的呼吸系统疾病，例如慢性阻塞性 气道疾病，支气管肺炎，慢性支气管炎，囊性纤维化，成人呼吸窘迫综 合征和支气管痉挛；炎症性的疾病例如炎症性肠病，牛皮癣，瑞特氏综 合征，雷诺氏综合征，anthropathies，纤维组织炎，骨关节炎，类风湿 性关节炎，牛皮癣关节炎，哮喘，搔痒症和晒斑；人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染；过敏症例如湿疹和鼻炎，及其他过敏症；超敏性病症例如毒葛； 眼科的疾病例如结膜炎，春季结膜炎，等等；与细胞增殖有关的眼科状 况例如增殖性玻璃体视网膜病变；皮肤病例如接触性皮炎，特异反应性 皮炎，荨麻疹，及其他湿疹样皮炎，该组合物包括治疗有效量的式I化 合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。

本发明还涉及治疗选自下面的病症或状况的药物组合物：赘生物， 包括乳房肿瘤，胃癌，胃淋巴瘤，成神经节细胞瘤以及小细胞癌例如小 细胞肺癌，该组合物包括治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐 和药学可接受的载体。

本发明还涉及治疗选自下面的病症或状况的药物组合物：胃肠的 (GI)病症，包括炎症性的胃肠机能紊乱例如炎症肠疾病，由幽门螺杆菌 所引起病症和胃肠道疾病例如胃炎，胃十二指肠溃疡，与内脏的神经元 控制有关的病症，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征和呕吐， 包括手术后恶心和手术后呕吐，并包括急性的，迟发的或预期的呕吐， 该组合物包括治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接 受的载体。

本发明还涉及治疗选自下面的病症或状况的药物组合物：与紧张有 关的身体异常；反射交感性营养不良例如肩部/手综合症；相反的免疫反 应例如移植的组织的排异反应和与免疫增强或抑制有关的病症例如系统 性红斑狼疮；由细胞活素化学疗法产生的血浆外渗；膀胱功能异常例如 膀胱炎，膀胱逼尿肌过反射，尿路的炎症和失禁，包括尿冲动失禁，活 动过度的膀胱，压力性尿失禁和混合失禁；纤维组织形成和胶原病例如 硬皮病和嗜酸性片吸虫病；由血管舒张引起的血流量异常和血管痉挛的 疾病例如咽峡炎和Reynaud’s病；血管生成；心血管异常；进食紊乱， 例如神经性厌食症和神经性食欲过盛；注意力缺乏，活动过度病症；慢 性疲劳综合症；性机能障碍包括早泄和男性勃起机能障碍；经期前综合 征和经前烦躁不安症；纤维肌痛；以及风湿病例如纤维组织炎，该组合 物包括治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载 体。

本发明还涉及下式的化合物，和这些化合物的药学可接受的盐：

其中Q为C＝NH，C＝CH2，C＝S，C＝O，SO或SO2；

每个Y和Z是N或CH，条件是Y和Z不能都为N；

W是一个碳的连接基(即亚甲基)或饱和或不饱和的两或三个碳的连 接基，其中每个上述W基团可以任选地被一个取代基R7或两个取代基R7 和R6所取代，或者W是可与2，3，4或5个碳的链分别形成3，4，5或 6元螺环的一个碳的连接基；

或者W是可与另外的1，2或3个碳的链分别形成稠合的3，4或5 元环的两个碳链的饱和连接基；

或者W是两个碳链的饱和连接基，其中碳链中的两碳之一可与另外 的2，3，4或5个碳的链分别形成3，4，5或6元螺环；

R5和R8独立地选自氢，-SO(C1-C6)烷基，-SO2-(C1-C6)烷基，-SO-芳基， -SO2-芳基，CF3，卤素，苯基，苯基-(C1-C2)烷基，羟基，芳氧基，杂芳 氧基，吡啶基，四唑基，噁唑基，噻唑基，任选被一到七个氟原子，优 选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，任选被一到七个氟原子，优 选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷基，以及被一个或多个，优选被零 到两个独立地选自羟基，氧代，(C1-C6)烷氧基，苯基-(C1-C3)烷氧基，苯 基，氰基，氯，溴，碘，NR9R10，NR9COR10，NR9CO2R10，CONR9R10，COR9和CO2R9的取代基取代的(C1-C6)烷基；

R6和R7独立地选自-SO(C1-C6)烷基，-SO2-(C1-C6)烷基，-SO-芳基，-SO2- 芳基，CF3，卤素，苯基，苯基-(C1-C2)烷基，羟基，芳氧基，杂芳氧基， 吡啶基，四唑基，噁唑基，噻唑基，任选被一到七个氟原子，优选被零 到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，任选被一到七个氟原子，优选被零 到三个氟原子取代的(C1-C6)烷基，以及被一个或多个，优选被零到两个 独立地选自羟基，氧代，(C1-C6)烷氧基，苯基-(C1-C3)烷氧基，苯基，氰 基，氯，溴，碘，NR9R10，NR9COR10，NR9CO2R10，CONR9R10，COR9和CO2R9的取 代基取代的(C1-C6)烷基；

每个R9和每个R10独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，苯 基和CF3；

且其中在R5，R6，R7和R8定义中的苯基和在R5，R6，R7和R8定义中的 苯基(C1-C2)烷基的苯基部分可以任选地带有一个或多个取代基，优选带 有零到两个取代基，取代基独立地选自卤素，羟基，任选被一到七个氟 原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，以及任选被一到七 个氟原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷基；且

R14是氢，(C1-C6)烷基或CF3；

条件是：(a)R8不能是卤素，羟基，氰基，芳氧基，杂芳氧基，取代 或未取代的(C1-C6)烷氧基或被1-3个氟原子取代的甲基。

式II的化合物可用作制备式I的化合物的中间体。

式II的化合物可能包含手性中心，因此可以以不同的对映体和非 对映体形式存在。本发明涉及式II化合物的全部光学异构体和全部立体 异构体，两者以这些化合物的外消旋混合物形式和以单独的对映体和非 对映异构体，及其混合物的形式存在。

其它本发明优选的化合物的例子是下列式II的化合物及其药学可 接受的盐：

5-二甲氧基甲基-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环 丙烷并[a]萘-2酮；

(1S，1aR)-5-二甲氧基甲基-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢 -3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2酮；

(1R，1aS)-5-二甲氧基甲基-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢 -3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2酮；

6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂-环丙烷 并[a]萘-5-甲醛；

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮 杂-环丙烷并[a]萘-5-甲醛；

(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮 杂-环丙烷并[a]萘-5-甲醛；

5-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b] 吡啶-6-甲醛；

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-5-甲醛；

3-甲氧基-8-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-甲醛； 以及

2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-3-甲醛。

本发明还涉及式T-NH2的化合物，其中T-NH2是：

且其中p为0、1或2；

R3选自氢，COR9，CO2R9，任选被取代的苯基，任选被取代的杂环，和 任选被取代的(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基的一个CH2基团可以任选 地被硫、氧或羰基替代，且其中所述(C1-C8)烷基可以任选地被一到三个 取代基取代，优选被零个取代基或一个取代基取代，取代基独立地选自 羟基，氧代，苯基-(C1-C3)烷氧基，苯基，氰基，卤素，任选被取代的杂 环，NR9COR10，NR9CO2R10，CONR9R10，COR9，CO2R9，NR9R10，和任选被一到七 个氟原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基；

且其中R3的杂环和R3的烷基上的杂环取代基独立地选自含有1到4 个环杂原子的3到7元饱和或不饱和的单环，和含有1到4个环杂原子 的8到12元饱和或不饱和的双环，其中所述杂原子独立地选自氧，氮和 硫，条件是在单环的或双环的杂环中不能有两个相邻的环氧原子或两个 相邻的环硫原子，且条件还是由NR9R10或CONR9R10形成的杂环必须含有至 少一个氮原子；

且其中R3的杂环和R3的烷基上的杂环取代基可以任选地被一个或多 个取代基，优选0、1或2个取代基取代，取代基独立地选自氧代，羟基， 硫代，卤素，氰基，苯基，(CH2)mNR9R10，NR9COR10，(CH2)mOR9，其中m为零、 一或二，和任选被独立地选自卤素，CF3，甲氧基和苯基的一个或多个取 代基，优选零到两个取代基取代的(C1-C6)烷基；

且其中R3的苯基和R3的烷基上的苯基取代基可以任选地被一个或多 个取代基取代，优选被零到两个取代基取代，取代基独立地选自：卤素， 氰基，硝基，CF3，(CH2)mNR9R10，其中m为零、一或二，NR9COR10，NR9CO2R10， CONR9R10，CO2NR9R10，COR9，CO2R9，任选被一到七个氟原子，优选被零到三 个氟原子取代的(C1-C6)烷基，任选被一到七个氟原子，优选被零到三个 氟原子取代的(C1-C6)烷氧基和任选被一到七个氟原子，优选被零到三个 氟原子取代的(C2-C6)烯基；

每个R1，R2，R11，R12和R13独立地选自氢和任选被一个或多个取代基， 优选被零、一或二个取代基取代的(C1-C6)烷基，取代基独立地选自羟基， 氧代，(C1-C6)烷氧基和氰基；

或R1和R2与它们所连接的碳原子一起，或R2和R3与它们所连接的碳 和氮一起，分别形成含有一或二个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5 或6元饱和杂环，条件是所述环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻 的硫原子；或R1和R2与它们所连接的碳一起，形成5或6元饱和或不饱 和的碳环，且其中所述由R1和R2或R2和R3形成的杂环和碳环可以被一个 或多个取代基取代，优选被零个或一个取代基取代，取代基独立地选自 卤素，氧代，NR9R10，任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子取 代的(C1-C6)烷基，以及任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子 取代的(C1-C6)烷氧基；

或R12和R13与它们所连接的碳原子一起，形成含有一或二个独立地选 自氮，氧和硫的杂原子的5或6元饱和杂环，条件是所述环不能含有两 个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，或R12和R13与它们所连接的碳一 起，形成5或6元饱和或不饱和的碳环，且其中所述由R12和R13形成的杂 环和碳环可以被一个或多个取代基取代，优选被零个或一个取代基取代， 取代基独立地选自NR9R10，卤素，苯基-S-，苯基-SO-，苯基-SO2-，氧代， 任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基， 以及任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子取代的(C1-C6)烷基；

条件是R1和R2，R2和R3，以及R12和R13中的至多一组可以形成环；

R4选自苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，和嘧啶基，其中 R4可以任选地被一个或多个取代基取代，优选被零个或一个取代基取代， 取代基独立地选自卤素，任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原 子取代的(C1-C6)烷基，任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟原子 取代的(C1-C6)烷氧基，以及任选被一到七个氟原子，优选被零到三个氟 原子取代的(C2-C6)烯基；

每个R9和每个R10独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，苯 基和CF3；

或当R3为NR9R10或CONR9R10时，R9和R10可以与它们所连接的氮原子一 起形成任选被取代的含有至少一个氮原子的杂环；

以及这些化合物的药学可接受的盐。

以上定义的式T-NH2的化合物可用作制备式I化合物的中间体。

以上定义的式T-NH2的化合物可能包含手性中心，因此可以以不同的 对映体和非对映体形式存在。本发明涉及以上定义的式T-NH2化合物的全 部光学异构体和全部立体异构体，两者都可以这些化合物的外消旋混合 物形式和以单独的对映体和非对映异构体及其混合物的形式存在。

其它本发明优选的化合物的例子是以下的式T-NH2的化合物及其药学 可接受的盐：

6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

(2S，3S，6S)-6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

(2R，3R，6R)-6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

(2S，3S，6S)-6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

(2R，3R，6R)-6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

5-甲基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

5-乙基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

5-丙基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

5，5-二乙基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

5，5-二甲基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

6，6-二甲基-2-苯基-哌啶-3-基胺；

8-苄基-1-苯基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-基胺；以及 (1S，2S，5R)或(1R，2R，5S)1-苯基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-基 胺。

本发明的更进一步的方面包括式I的化合物与5-HT3拮抗剂例如奥 丹西龙，格拉司琼或托烷司琼，或其它止吐药，例如，多巴胺拮抗剂例 如灭吐灵或多潘立酮，或GABA-B受体激动剂例如氯苯氨丁酸的组合。另 外，既可单独也可与一种或多种其它止吐药治疗剂联合的式I的化合物， 可以与抗炎的皮质类甾，例如地塞米松，倍他米松，去炎松，曲安奈德， 氟尼缩松，布地奈德，或其它例如在U.S.专利号2,789,118；2,990,401； 3,048,581；3,126,375；3,929,768；3,996,359；3,928,326；和 3,749,712中公开的那些皮质类甾联合用药。地塞米松(DecadronTM)是特 别优选的。而且，式I的化合物可以与化疗剂例如如上所述的烷化剂， 抗代谢物，有丝分裂抑制剂或细胞毒素抗生素联合给药。一般说来，已 知的治疗剂的现有剂型对于此类组合应用将是适宜的。当进行如F.D. Tattersall等人在Eur.J.Pharmacol.，(1993)250，R5-R6中所描述的 顺铂诱导呕吐的白鼬模型试验时，发现本发明的化合物可减轻由顺铂引 起的干呕和呕吐。

对于某些条件的治疗，也许使用本发明的化合物与另一个药理学活 化剂同时使用是可取的。例如，对于治疗呼吸疾病例如哮喘，可以将式I 的化合物与支气管扩张药例如α2-肾上腺素能受体激动剂或作用于NK-2 受体的速激肽拮抗剂联合使用。式I的化合物和支气管扩张药可以同时 地，顺序地或联合对病人给药。同样地，本发明的化合物可以与白细胞 三烯拮抗剂，例如白细胞三烯D4拮抗剂如选自欧洲专利申请0 480 717和 0 604 114以及US专利4,859,692和5,210,324中公开的那些化合物一 起使用。这种联合特别有效用于治疗呼吸疾病例如哮喘，慢性支气管炎 和咳嗽。

因此本发明提供了一种治疗呼吸疾病例如哮喘的方法，该方法包括 给予需要治疗的病人有效量的式I化合物和有效量的支气管扩张药。本 发明还提供了一种包括式I化合物，支气管扩张药和药学可接受的载体 的组合物。

应当理解的是对于治疗或预防偏头痛，本发明的化合物可以与其它 抗偏头痛试剂，例如麦角胺或5-HT1激动剂，特别是舒马曲坦， naratriptan，zolmatriptan或rizatriptan结合使用。同样地，对于治 疗行为性痛觉过敏，本发明的化合物可以与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 拮抗剂，例如dizocilpine结合使用。

对于治疗或预防下尿路的炎症性状况，特别是膀胱炎，本发明的化 合物可以与抗炎药，例如缓激肽受体拮抗体结合使用。具体的抗炎药包 括双氯芬酸，布洛芬，消炎痛，酮洛芬，萘普生，吡罗昔康和舒林酸。

应当理解的是对于治疗或预防疼痛或痛觉，本发明的化合物可以与 其它镇痛药，例如对乙酰氨基酚(扑热息痛)，阿斯匹林及其他NSAIDs以 及特别是类鸦片止痛剂尤其是吗啡结合使用。可与本发明的化合物同时 使用的适宜的类鸦片止痛剂包括吗啡，可待因，二氢可待因，二乙酰吗 啡，二氢可待因酮，氢化吗啡酮，左吗喃，羟氢吗啡酮，阿芬他尼，丁 丙诺啡，布托啡诺，芬太尼，舒芬太尼，哌替啶，美沙酮，纳布啡，丙 氧芬和镇痛新，或其药学可接受的盐。优选的这些类鸦片止痛剂的盐包 括吗啡硫酸盐，盐酸吗啡，酒石酸吗啡，磷酸可待因，可待因硫酸盐， 二氢可待因酒石酸氢盐，盐酸二乙酰吗啡，二氢可待因酮酒石酸氢盐， 盐酸氢化吗啡酮，酒石酸羟甲左吗喃，羟氢吗啡酮盐酸盐，阿芬他尼盐 酸盐，丁丙诺啡盐酸盐，酒石酸布托啡诺，枸橼酸芬太尼，盐酸哌替啶， 美沙酮盐酸盐，纳布啡盐酸盐，丙氧芬盐酸盐，丙氧芬萘磺酸盐(2-萘磺 酸(1∶1)一水化物)，和镇痛新盐酸盐。

因此，在本发明的更进一步的方面，提供了一种包括本发明的化合 物和止痛剂，及至少一种药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在 本发明的更进一步的或作为替换的方面，提供了一种包括本发明的化合 物和止痛剂的产品，以联合制剂形式，同时、分别或相继地用于治疗或 预防疼痛或痛觉。

应当理解的是对于治疗抑郁或焦虑，本发明的化合物可以与其它抗 抑郁药或抗焦虑药结合使用。适宜的抗抑郁药种类包括去甲肾上腺素再 摄取抑制剂，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再 摄取抑制剂(SNRIs)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上 腺素受体拮抗剂和非典型的抗抑郁药。适宜的去甲肾上腺素再摄取抑制 剂包括叔胺三环和仲胺三环。适宜的叔胺三环的例子包括阿米替林，氯 米帕明，多虑平，丙咪嗪和三甲丙咪嗪，和其药学可接受的盐。适宜的 仲胺三环的例子包括阿莫沙平，去甲丙咪嗪，马普替林，去甲替林和普 罗替林，和其药学可接受的盐。适宜的选择性血清素再摄取抑制剂的例 子包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药学可接受的盐。 适宜的单胺氧化酶抑制剂包括异唑肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰， 和其药学可接受的盐。适宜的单胺氧化酶可逆抑制剂包括吗氯贝胺，和 其药学可接受的盐。用于本发明的适宜的血清素和去甲肾上腺素再摄取 抑制剂包括文拉法辛，和其药学可接受的盐。适宜的CRF拮抗剂包括那 些在国际专利申请WO 94/13643，WO 94/13644，WO 94/13661，WO 94/13676 和WO 94/13677中所述的化合物。适宜的非典型抗抑郁药包括安非他酮， 锂，奈法唑酮(nefazodone)，曲唑酮和乙氧苯氧甲基吗啉，和其药学可 接受的盐。适宜的抗焦虑剂种类包括苯并二氮卓类和5-HTIA激动剂或拮 抗剂，特别是5-HTIA部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF) 拮抗剂。适宜的苯并二氮卓类包括阿普唑仑，利眠宁，氯硝安定，氯氮 卓盐(chlorazepate)，安定，哈拉西泮，氯羟去甲安定，去甲羟安定， 和普拉西泮，和其药学可接受的盐。适宜的5-HTIA受体激动剂或拮抗剂 特别包括5-HTIA受体部分激动剂丁螺环酮，flesinoxan，吉吡隆(gepirone) 和伊沙匹隆(ipsapirone)，和其药学可接受的盐。

因此，在本发明的更进一步的方面，提供了一种包括本发明的化合 物和抗抑郁药或抗焦虑药，及至少一种药学可接受的载体或赋形剂的药 物组合物。在本发明的更进一步的或作为替换的方面，提供了一种包括 本发明的化合物和抗抑郁剂或抗焦虑剂的产品，以联合制剂形式，同时、 分别或相继地用于治疗或预防抑郁和/或焦虑。

应当理解，对于治疗或预防进食障碍，包括肥胖，神经性贪食症和 强迫进食障碍，本发明的化合物可以与其它厌食药剂结合使用。因此本 发明提供了式I的化合物和厌食药剂在制造治疗或预防进食障碍的药物 中的用途。还本发明提供了一种治疗或预防进食障碍的方法，该方法包 括给予需要治疗的病人一定量的式I化合物和一定量的厌食药剂，以使 他们共同给与有效的救济。在本发明的更进一步的方面，提供了一种包 括式I的化合物和厌食药剂，及至少一种药学可接受的载体或赋形剂的 药物组合物。应当理解的是式I的化合物和厌食药剂可以以联合制剂的 形式存在，同时，分别或连续地用于治疗或预防进食障碍。这样的联合 制剂可能是，例如以成对包装的形式。在本发明的更进一步的或可选择 的方面，因此提供了一种包括式I的化合物和厌食药剂的产品，以联合 制剂形式，同时，分别或连续地用于治疗或预防进食障碍。

在本发明的一个更进一步的实施方案中，提供了式I的化合物和厌 食药剂在制造治疗或预防肥胖的药物中的用途。本发明还提供了一种治 疗或预防肥胖的方法，该方法包括给予需要治疗的病人一定量的式I化 合物和一定量的厌食药剂，以使他们共同给与有效的救济。

在本发明的一个可选择的实施方案中，提供了式I的化合物和厌食 药剂在制造治疗或预防神经性贪食症的药物中的用途。本发明还提供了 一种治疗或预防神经性贪食症的方法，该方法包括给予需要治疗的病人 一定量的式I化合物和一定量的厌食药剂，以使他们共同给与有效的救 济。

在本发明的一个更进一步的实施方案中，提供了式I的化合物和厌 食的药剂在制造治疗或预防强迫进食障碍的药物中的用途。本发明还提 供了一种治疗或预防强迫进食障碍的方法，该方法包括给予需要治疗的 病人一定量的式I化合物和一定量的厌食药剂，以使他们共同给与有效 的救济。

在本发明的一个可选择的实施方案中，提供了式I的化合物和厌食 药剂在制造用于减轻肥胖的哺乳动物，特别是人类身体脂肪总质量的药 物中的用途。本发明还提供了一种减少肥胖的哺乳动物，特别是人类的 身体脂肪总质量的方法，该方法包括给予需要治疗的病人一定量的式I 化合物和一定量的厌食药剂，以使他们共同给与有效的救济。

用于与本发明的化合物联合使用的适宜的厌食药剂包括，但是不局 限于，阿米雷司，胺非氯醛(amphechloral)，苯丙胺，苄非他明 (benzphetamine)，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，邻氯 苯丁胺，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，右氟苯丙胺，右旋苯丙胺，二 乙胺苯丙酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬 布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，呋喃甲 基苯丙胺，左旋苯丙胺，左芬氟拉明(levophacetoperane)，氯苯咪吲哚， 美芬雷司，metamfepramone，脱氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司， 苯二甲吗啉，苯甲吗啉，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和 其药学可接受的盐。特别优选的厌食药剂包括苯丙胺和其衍生物例如苯 丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，邻氯苯丁胺，右 氟苯丙胺，右旋苯丙胺，二乙胺苯丙酮，N-乙基苯丙胺，芬氟拉明，芬 普雷司，呋喃甲基苯丙胺，左旋苯丙胺，美芬雷司，metamfepramone， 脱氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯二甲吗啉，苯甲吗啉，芬特 明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和其药学可接受的盐。特别适宜 的厌食药剂的种类是卤化的苯丙胺衍生物，包括对氯苯丁胺，氯福雷司， 邻氯苯丁胺，右氟苯丙胺，芬氟拉明，匹西雷司和西布曲明，和其药学 可接受的盐。与本发明的化合物联合使用的特别优选的卤化的苯丙胺衍 生物包括芬氟拉明和右氟苯丙胺，和其药学可接受的盐。

应当理解的是对于治疗或预防肥胖，本发明的化合物还可以与选择 性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)联合使用。因此本发明提供了式I的化 合物和SSRI在制造治疗或预防肥胖的药物中的用途。本发明还提供了一 种治疗或预防肥胖的方法，该方法包括给予需要治疗的病人一定量的式I 化合物和一定量的SSRI，以使它们共同给与有效的救济。在本发明的更 进一步的方面，提供了一种用于治疗或预防肥胖的包括式I的化合物和 SSRI，与至少一种药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。应当理解 的是式I的化合物和SSRI可以以联合制剂的形式存在，同时，分别或相 继地用于治疗或预防肥胖。这样的联合制剂可能是，例如以成对包装的 形式。在本发明的更进一步的或可选择的方面，因此提供了一种包括式I 的化合物和SSRI联合制剂形式的产品，同时，分别或相继地用于治疗或 预防肥胖。

在本发明的一个可供选择的实施方案中，提供了式I的化合物和SSRI 在制造用于减少肥胖的哺乳动物，特别是人类身体脂肪总质量的药物中 的用途。本发明还提供了一种减少肥胖的哺乳动物，特别是人类的身体 脂肪总质量的方法，该方法包括给予哺乳动物一定量的式I化合物和一 定量的SSRI，以使它们共同给与有效的救济。在本发明的更进一步的方 面中，提供了一种用于减少肥胖的哺乳动物，特别是人类身体脂肪总质 量的，包括式I的化合物和SSRI，及至少一种药学可接受的载体或赋形 剂的药物组合物。适宜的用于与本发明的化合物联合使用的选择性血清 素再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药学 可接受的盐。

在这里使用的“肥胖”是指一种状态，其中哺乳动物具有至少25.9 的体重指数(BMI)，该指数是以每单位身长的平方的重量(kg/m2)计算的。 通常，具有正常重量的那些人，BMI为19.9到小于25.9。在这里肥胖可 以是由任何原因导致的，无论遗传的还是环境的原因。可以导致肥胖或 为肥胖的起因的病症的例子包括吃得太饱和贪食症，卵巢多囊病，颅咽 管瘤，普威综合症，弗赫利希综合征，II型糖尿病，生长激素缺乏患者， 正常的变异矮身材，特纳氏综合征，及其他显示代谢活动减少或以总的 不含脂肪物质的百分数表示的静止能量消耗减少的病理学状况，例如， 患有急性淋巴母细胞性白血病的孩子。(肥胖)的“治疗”是指将哺乳动 物的BMI减至小于约25.9，并维持该重量至少6个月。适当地，治疗导 致哺乳动物食物或热量摄入的减少。(肥胖)的“预防”是指预防肥胖的 发生，如果是在肥胖的状况发病前给药治疗。此外，如果开始治疗已经 肥胖的患者，这样的治疗期望会预防肥胖的医学后遗症，或预防肥胖的 医学后遗症的发展，例如动脉硬化，II型糖尿病，卵巢多囊病，心血管 疾病，骨关节炎，皮肤病，高血压，胰岛素耐性，血胆脂醇过多，高甘 油三酯血症和胆石病。因而，在一方面，本发明涉及在肥胖(即为人类 和动物肥胖的主要特征之一的脂肪细胞中的脂质的过度累积)的哺乳动 物中脂肪生成的抑制和/或完全抑制，以及总体重的减少。在另一方面， 本发明可改善作为这样的疾病的结果的状况，例如预防或阻止卵巢多囊 病的进展以便病人不再无生殖力，并增加胰岛素感受性和/或减少或消除 糖尿病患者，例如成人发病的糖尿病或II型糖尿病患者的胰岛素的需求 或使用。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物和烟碱受体部 分激动剂在治疗慢性疼痛，神经性疼痛和偏头痛中的用途。可用于本发 明这样的实施方案中的烟碱受体部分激动剂包括，但是不局限于，那些 分别公开于1998年5月7日，1999年11月4日和1999年7月15日的 世界专利申请WO 98/18798，WO 99/55680和WO 99/35131，以及于1998 年4月29日提出的美国临时申请60/083,556中提及的烟碱受体部分激 动剂。

发明的详细说明

本发明的式I化合物可以如以下反应方案描述的方法制备。除非另 有陈述，在下述的反应路线中，R1到R12，Q，Z，G，B，B2，A，W，E，D 和Y如以上所定义。

反应路线A-I

反应路线A-I说明了一种通过式(II)化合物与式T-NH2化合物的还原 胺化制备其中A为CH2，B不存在且G为NH的式(I)的化合物的方法，其 中T-NH2为

且R14为氢，(C1-C6)烷基或CF3。

可以在一个容器中不经分离亚胺中间体进行上述反应，或可以将 T-NH2和(II)在惰性溶剂例如二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯或苯中，在室温 下或在溶剂的回流温度下混合，用或者不用除去产物中的水，形成亚胺， 然后将亚胺还原。还原可以通过催化氢化进行，或用若干氢化物试剂在 反应惰性的溶剂中进行。催化氢化可以在金属催化剂例如钯或兰尼镍的 存在下进行。适宜的氢化物试剂包括硼氢化物例如硼氢化钠(NaBH4)，氰 基硼氢化钠(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)，甲硼烷，铝 基试剂和三烷基硅烷。

适宜的溶剂包括极性溶剂例如甲醇，乙醇，二氯甲烷，二氯乙烷， 四氢呋喃(THF)，二氧六环，甲苯，苯和乙酸乙酯。该反应一般在温度从 约-78℃到约溶剂回流的温度，优选在约0℃到约25℃下，进行约5分钟 到约48小时，优选进行0.5到16小时。

或者，本发明的式(I)化合物可以如下面的反应路线A-II所示制备。

反应路线A-II

(其中LG为离去基团，例如卤素或磺酸酯，包括甲苯磺酸酯，三氟 甲磺酸酯或甲磺酸酯)

参照反应路线A-II，其中B不存在且G为NH的式(I)的化合物可以 通过式(III)的化合物与式T-NH2的化合物反应制备，其中T-NH2如先前所 定义。将式(III)的化合物用T-NH2在碱(例如，K2CO3或Na2CO3)的存在下， 在极性溶剂(例如，甲醇，乙醇，异丙醇，THF，二氧六环，二甲基甲酰 胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO))中处理。该反应通常在温度从约-78℃到约溶 剂回流的温度，优选在约0℃到约25℃下进行约5分钟到约48小时，优 选进行0.5到16小时。

式(III)的化合物可以通过还原式(II)的醛，而后将得到的化合物的 羟基转化为离去基团，即LG(例如，卤素例如氯，溴，碘或氟，或磺酸酯 包括对甲磺酸酯或甲磺酸酯)制备。可以用各种还原剂在反应惰性的溶剂 中实现式(II)的醛的还原。适宜的还原剂/溶剂体系包括硼氢化钠(NaBH4) 和甲醇或乙醇；硼氢化锂(LiBH4)和THF或乙醚；四氢化铝锂(LiAlH4)， 三乙氧基氢化铝锂(LiAl(OEt)3H)，叔丁氧基氢化铝锂(LiAl(OBut)3H)或 三氢化铝(AlH3)和THF或乙醚；以及异丁基氢化铝(i-BuAlH2)或二异丙基 氢化铝(DIBAL-H)和二氯甲烷，THF或正己烷。反应通常在约-20℃到约 25℃的温度下进行约5分钟到约12小时。然后，将得到的化合物的羟基 用本领域技术人员所熟知的方法转变为离去基团LG。例如，当LG为磺酸 酯例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯时，将羟基化合物与磺酰氯在吡啶或三乙 胺的存在下在二氯甲烷中反应。当LG为卤素例如氯或溴时，将羟基化合 物用SOX2(其中X为Cl或Br)在吡啶的存在下处理。

式(II)的化合物可以如下面的反应路线B所示制备。

反应路线R

式(II)的化合物可以通过式(IV)化合物的直接或间接甲酰化制备。 可以使用本领域技术人员已知的任何甲酰化方法在苯环中引入甲酰基。 例如，直接甲酰化可以通过将式(IV)的化合物与适宜的甲酰化试剂在适 宜的催化剂存在下接触来实现。适宜的甲酰化试剂/催化剂体系包括二氯 甲基甲醚/氯化钛(IV)(Cl2CHOCH3/TiCl4)，二氯甲基甲醚/氯化铝 (Cl2CHOCH3/AlCl3)，二氯甲基甲醚/氯化锡(IV)(Cl2CHOCH3/SnCl4)，二氯 甲基甲醚/三氟化硼乙醚络合物(Cl2CHOCH3/BF3-OEt)，三氟乙酸(CF3CO2H)/ 六亚甲基四胺(改进的Duff’s条件)和三氯氧磷 (POCl3)/DMF(Vilsmeier’s条件)。间接的甲酰化可以通过卤化式(IV)的 化合物，将引入的卤素原子用氰基置换，而后将得到的氰基取代的化合 物还原实现。或者，卤素可以用丁基锂进行卤素金属交换反应。然后可 以将锂中间体用二甲基甲酰胺处理得到式(II)的化合物。在此使用的卤 化作用可以根据G.A.Olah等人，在J.Org Chem，58，3194(1993)中报 道的方法进行。用氰基置换卤素原子可以按照D.M.Tschaem等人，在 J.Synth Commun，24，887(1994)中，和K.Takagi等人在64 Bull Chem. Soc.Jpn.64，1118(1991)中报道的方法进行。还原可以在二异丙基氢 化铝(DIBAL-H)的存在下在二氯甲烷中进行，或在兰尼镍存在下在甲酸中 进行。

另外，其中W为亚乙烯基的式(II)的化合物可以通过类似的其中W 为亚乙基的式(II)化合物在适宜的溶剂例如二氧六环中脱氢制备。

式(IV)的起始原料既可以是可商购的已知化合物，也可以通过已知 的方法制备得到。例如，其中R1为烷基的式(IV)的化合物可以通过其中 R1为氢的相应的化合物(IV)在碱(例如，NaH或KH)的存在下，在适宜的 溶剂(例如，DMSO，DMF和THF)中N-烷基化制备。其中R2或R3不是氢的 式(IV)化合物，也可以从相应的其中R2或R3分别为氢的式(IV)化合物用 如上所述类似的方法制备。式(IV)的化合物还可以通过其它方法制备， 如以下文献中所描述的方法：欧洲专利385662和C.Crestini等人， Synth.Commun.24 2853(1994)和G.W.Rewcastle等人，J.Med Chem， 37，2033(1994)。其中Q为S的式(IV)的化合物可以通过相应的其中Q 为O的式(IV)化合物的硫化作用制备。适宜的硫化作用试剂为 Lawesson’s试剂(Tetrahedron，41，5061(1985))和P4S10(Chem.Pharm. Bull.，10，647(1962))。

或者，其中B不存在G，为NH且A为CH2的式(I)化合物可以如下面 的反应路线A-III所示制备。

反应路线A-III

反应路线A-III说明了式(Ia)的化合物(该化合物为其中T为2-苯基 哌啶基的式(I)化合物)的制备。

参照反应路线A-III，可以通过用(t-BuOCO)2O(Boc2O)在碱例如碳酸 氢钠(NaHCO3)或三乙胺(Et3N)的存在下处理，来进行式(V)化合物(Ar为苯 基或类似的基团)的N-保护，以得到式(VI)的化合物。还可以使用其它 本领域技术人员熟知的氮原子保护基，例如，FMOC(通过与FMOC-Cl反应)， 苄基(通过与苄基氯反应)，三氟乙酰基(通过与三氟乙酸酐反应)及苯甲 酰基(通过与苯甲酰氯反应)。对于这样的保护基和加上和除去它们的方 法的记述见Greene，Theodora W.和Wiuts，Peter G.M.，有机合成中 的保护基，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，199l。将式 (VI)的化合物氢解得到式(VII)的化合物。一种供选择的式(V)的化合物 的N-保护路线可以通过用苄酯基氯(Cbz-Cl)在碱例如碳酸氢钠(NaHCO3) 或三乙胺(Et3N)存在下处理式(V)的化合物来进行。氢解可以通过用H2或 甲酸铵(HCO2NH4)在金属催化剂例如钯/碳(例如20％钯/碳)存在下，在适宜 的溶剂中处理进行。然后，将式(VII)的化合物如反应路线A-I所述进行 还原胺化，形成对应的式(VIII)化合物，然后通过用酸催化剂例如氯化 氢(HCl)甲醇溶液，浓HCl乙酸乙酯溶液或CF3CO2H二氯乙烷溶液处理将 其转变为式(Ia)的化合物。

可以通过常规方法，例如重结晶或色谱分离法分离并提纯式(I)的化 合物和上述反应流程中所示的中间体。

在反应路线B中被描述为化合物IV的选择的中间体，可以通过反应 路线C和D中所描述的转化制备。

反应路线C

用酰化试剂例如乙酸酐，乙酰溴，乙酰氯，乙酰基磺酸盐，乙酰磷 酸或乙酸和氯甲酸苯基或烷基酯的混合酐酰化式IX的苯胺，提供式XIII 的化合物。一般地，该转化是在惰性溶剂或混合溶剂例如二氯甲烷，二 氯乙烷，甲苯，乙醚，苯，四氢呋喃，二氧己环，水或氯仿，或任何惰 性溶剂中，在碱例如碳酸氢盐或碳酸盐或三乙基胺存在下，在温度从约 -50℃到约溶剂的回流温度下，进行约15分钟到约24小时。优选通过与 乙酸酐在二氯甲烷中，使用三乙胺作为碱，在约0℃反应约2小时，生成 式XIII的化合物。

其中R8＝H的式XIII化合物可以用适宜的选自碘甲烷，硫酸二甲酯和 三氟甲磺酸甲酯的亲电试剂烷基化。该反应可在碱例如叔丁醇钠或钾或 氢化钠或钾存在下进行。可以使用适宜的惰性溶剂例如THF，乙醚或乙二 醇二甲醚。反应可方便地在从约-50℃到约环境温度的温度下进行。优选 的条件包括使用硫酸二甲酯在THF中在叔丁醇钾存在下，在0℃到环境温 度反应16小时。

或者，当R8是氢时，在用适宜的碱(例如，氢化钠或钾，碳酸钠或钾， 或叔丁醇钠或钾)在溶剂例如DMF，THF，N-甲基吡咯烷，二氯乙烷或二氯 甲烷中处理式XIII的化合物之后，用磺酰或亚硫酰卤或酐(例如，甲磺 酰氯或溴或酐，三氟甲磺酸酐，苯基磺酰氯或溴或酐，或甲苯磺酰氯或 酐)酰化式XIII的化合物。优选地，反应用甲磺酰氯作为反应物，使用 DMF作为溶剂和氢化钠作为碱。

式XIV的化合物可以从相应的式XIII的化合物，通过与适宜的碱例 如二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷钠，锂或钾或叔丁醇钾，在溶剂例 如THF或乙二醇二甲醚中，在从约-100℃到约-25℃的温度下，用约15 分钟到约5小时的时间形成烯醇盐制备。适宜的亲电试剂包括丙酮，乙 醛，苯甲醛，甲醛，环戊酮和环己酮。该转化的优选条件包括使用二异 丙基氨基锂在THF中，在约-78℃下用丙酮或乙醛作为亲电试剂，转化约 2小时。

式XII的化合物可以从相应的式XIV的化合物，在酸例如硫酸，磷 酸，三氟甲磺酸，氢氟酸或多聚磷酸中，在有或者没有额外的惰性溶剂 情况下，在从约50℃到约150℃的温度下，用约5分钟到约2小时的时 间形成。优选的条件包括在纯的多聚磷酸中，将式XIV的化合物在约100 ℃下加热约15分钟。

式X的化合物可以通过式IX的苯胺与酰化试剂例如3-氯丙酰氯或氯 乙酰氯的酰化形成。典型地，该转化是在惰性溶剂或溶剂混合物例如二 氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，乙醚，苯，四氢呋喃，二氧己环，水或氯仿， 或任何惰性溶剂中，在碱例如碳酸氢盐、碳酸盐或三乙基胺存在下，在 约-50℃到约溶剂的回流温度下，进行约15分钟到约24小时。优选通过 与3-氯丙酰氯在二氯甲烷/水中，使用碳酸氢钠作为碱，在约环境温度下 反应约16小时生成式X的化合物。式XI的化合物可以通过使相应的式X 的化合物与路易斯酸例如氯化铝，氯化锡，氯化亚锡或氯化钛，以纯的 形式或在惰性溶剂例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯或甲苯中，在从 约环境温度到约300℃的温度下，反应约5分钟到约2小时而形成。优选 通过使相应的式X的化合物与纯的氯化铝，在约210℃下反应约10分钟 生成式XI的化合物。

其中R5是羟基和/或R8是氢的式XI化合物，可以通过用适宜的选自 碘甲烷，硫酸二甲酯和三氟甲磺酸甲酯的亲电试剂与它们反应，转化为 相应的其中R5或R8分别是烷氧基或烷基的化合物。该反应可在碱，例如 叔丁醇钠或钾，或氢化钠或钾存在下进行。可以使用适宜的惰性溶剂， 例如THF，乙醚或乙二醇二甲醚。反应可方便地在从约-50℃到约环境温 度的温度下进行。优选的条件包括使用碘甲烷在THF中在叔丁醇钾存在 下，在约0℃到约环境温度的温度下反应约16小时。

反应路线D

化合物XVI和XVIII可以如反应路线D所示，用Bernard等人在CAN 67：120195中所描述的条件制备。反应可以用三甲基碘化、氯化或溴化 锍，在溶剂例如DMSO，THF，DME，乙醚或DMF中，使用碱例如氢化钠或 钾，丁基或己基锂，在从约0℃到约200℃的温度下进行约1小时到约2 天。优选的条件包括在二甲亚砜中，使用三甲基氯化锍与氢化钠，在约 100℃的温度下加热约1星期。更优选的条件包括使用三甲基碘化锍，在 THF中与己基锂在约0℃到溶剂的回流温度下反应约1.5小时。然后化合 物XVI和XVIII可以如上所述转化为式II的化合物(见反应路线B)，并 进一步转化为式I的化合物(见反应路线A-I和A-III)。

反应路线E

式XVIII的化合物优选直接从相应的式XIX化合物，通过使用适宜 的碱和烷基化剂在惰性溶剂中制备。适宜的碱包括，但不局限于氢化钠、 钾或锂，和二烷基氨基锂例如二异丙基氨基锂，六甲基二硅氮烷锂，六 甲基二硅氮烷钠或六甲基二硅氮烷钾。适宜的烷基化剂包括二溴乙烷， 碘溴乙烷，二甲磺酸乙二醇酯或二甲苯磺酸乙二醇酯，碘氯乙烷等等。 适宜的惰性溶剂包括THF，乙醚，乙二醇二甲醚和DMF。反应可在从约0 ℃到约溶剂的回流温度下进行。最优选的条件包括底物XIX在DMF中与 作为碱的氢化钠和作为烷基化剂的二溴乙烷，在约室温下反应约4小时。

反应路线F

反应路线F中描述的螺环化合物可以使用以下一般的反应顺序制备。 将起始的式II(a)的醛，在从约-50℃到约50℃的温度下，优选在约室温 下溶于非极性溶剂中，优选乙酸乙酯，然后向该溶液中加入亚硫酸氢钠 水溶液，接着加入氰化钠(NaCN)水溶液。将混合物搅拌约1到约24小时， 优选约4小时，加入第二份NaCN水溶液，然后继续搅拌约18小时。将 得到的式XX的羟腈分离，并溶于用氯化氢(HCl)气体饱和的甲醇中。然 后将得到的溶液回流约3小时。从该溶液中分离出所要的式XX的羟基酯。

可以使用各种氧化剂(优选CrO3/H2SO4；琼斯试剂)在非质子溶剂中， 优选在丙酮中将式XXI的羟基酯氧化为相应的酮酯。然后使用标准的维 悌希条件(n-BuLi/THF；约-20℃到约室温)，将酮酸与甲基-三苯基溴化 鏻反应，得到式XXII的不饱和的酯衍生物。然后将式XXII的不饱和酯 衍生物与式XXIII的化合物在非极性溶剂，优选四氢呋喃(THF)中混合， 并用非水溶液的碱，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)处理。 然后将反应加热回流约4到约36小时，优选约18小时。然后可以将得 到的式XXIV的酯加合物使用各种已知的还原剂，优选LiBH4，在非质子 醚溶剂中，优选在乙醚中还原，得到式XXV的硝基乙醇衍生物。

硝基的还原可以使用标准的工艺完成，优选使用兰尼镍催化剂在乙 醇中氢化，环化成螺环的反应可通过乙醇的活化，优选使用甲磺酰氯在 二氯甲烷中，在约-20到约40℃，优选约5℃下完成。得到的对映体通过 手性色谱的分离是本领域技术人员已知的标准方法。使用标准条件，优 选二噁烷/HCl，最后除去氮保护基，得到式I(b)的最终产品。

其中B为CH2，A为CH且G为OCH2的式I化合物可以用反应路线G 中所图解的方法制备。可以用以上反应路线B中定义的适当的式IV的化 合物代替式QQ的化合物，以得到具有所需要的Q，W，Y，Z，R5，R6，R7 和R8定义的式I化合物。

反应路线G

反应路线G(续)

反应路线H图解了向其中R3为氢的类似的式I化合物中增添作为取 代基R3的Het-CH2-C(＝O)-基团的方法。(Het为如以上定义的R3上的杂 环取代基的定义，条件是Het必须包含一个仲胺)。将Het-H与溴乙酸甲 氧基酯或溴乙酸乙氧基酯，在叔胺盐酸盐碱催化剂例如二乙基苄胺，吡 啶鎓盐酸盐，或二异丙基乙胺盐酸盐存在下，在从约0℃到约环境温度的 温度下缩合。该酯与碳酸钾在氢氧化钾水溶液中的淤浆在从约0℃到约回 流温度下进行水解，进行约16小时到约48小时。将取代的乙酸和哌啶 I(d)用任何标准的肽偶联剂例如Bop(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 鏻六氟磷酸盐)，Py-Brop(溴代-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐)或T3P(1-丙烷 膦酸环酐)，在约0℃到约环境温度下偶合，进行约1小时到约24小时， 形成最终产物。

反应路线J说明了其中R2为烷基的某些式I化合物的合成。

在此反应路线中所使用的起始原料(式XXXII的化合物)可以通过市 售的烷基乙烯基酮与硝基甲烷反应制备，反应在适宜的碱例如醇钠或钾， 三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，或碳酸钠和钾存在下，在有机 溶剂例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二氯甲烷，氯仿，甲苯， THF，DMF，DMSO，乙醚，或乙酸乙酯中，在从约-78℃到约100℃的温度 下进行。(J.Am.Chem.Soc.，74，3664-3668(1952))。优选在约-30℃ 到约0℃的温度下，使用在甲醇中的硝基甲烷与作为碱的甲醇钠，和作为 亲电试剂的甲基乙烯基酮进行反应。或者，该反应可以在中性的水溶液 条件下进行，如以下文献中所描述，例如，Tetrahedron Lett. 1929-1932(1982)。

式XXXIII的化合物可以使用改进的亨利反应制备，该反应缩合得到 取代的环亚胺。首先，通过使用无机酸例如盐酸，硫酸和硝酸或催化的 有机酸例如樟脑磺酸或甲苯磺酸，在醇溶剂例如甲醇，乙醇，丙醇或乙 二醇中，用水清除剂例如原甲酸三甲基酯，原甲酸三乙酯，硫酸镁或分 子筛，在从约0℃到约75℃的温度下，将酮以缩酮的形式保护。然后， 将硝基缩醛与亚胺在从约0℃到约75℃的温度下原位缩合，亚胺是由胺 源例如乙酸铵，氯化铵或甲酸铵与醛例如各种取代的芳醛之一产生的。 然后通过加入无机酸例如盐酸，硫酸或硝酸的水溶液，在从约0℃到约 75℃的温度下(该温度引起环化作用的发生)，将缩醛转变为酮，得到化 合物XXXIII。优选将硝基酮在约室温下与催化量的樟脑磺酸和原甲酸三 甲基酯一起溶于甲醇。然后加入甲酸铵，接着加入苯甲醛。加入硫酸水 溶液并搅拌，得到环亚胺XXXIII。

将得到的式XXXIII的化合物溶于醇溶剂例如甲醇，乙醇，丙醇，异 丙醇或叔丁醇及其锂，钠或钾的碱中，然后在从约-30℃到约75℃的温度 下，将其与水清除剂例如原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，硫酸镁或分子 筛加入到无机酸例如盐酸，硫酸或硝酸的醇溶液中。该反应产生相应的 式XXXIV的化合物。优选地，将硝基亚胺溶于甲醇钠的甲醇溶液中，然 后将其加入到0℃的硫酸和原甲酸三甲酯的甲醇溶液中。

相应的式XXXV-a的化合物由式XXXIV的亚胺的立体选择性还原制 备。用路易斯酸例如三甲基铝，三乙基铝和三氯化铝及氢化物源例如氢 化铝锂或二异丁基氢化铝还原亚胺。一般地，在有机溶剂例如THF，乙醚 或甘醇二甲醚中，在约0℃到约-78℃的温度下进行反应。优选地，将亚 胺用三乙基铝和氢化铝锂在THF中，在约-78℃下还原。

可通过将缩醛转化为肟然后还原成胺，将式XXXV-a的化合物转变为 相应的式XXXVI-a的化合物。在从约0℃到约100℃的温度下，将缩醛在 水和有机助溶剂例如THF中，与无机酸例如盐酸，硫酸或硝酸，羟胺， 和缓冲剂例如乙酸铵或氯化铵一起搅拌。在从约室温到约60℃的温度下， 在有机溶剂例如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或乙酸中，使用催化剂例如兰尼 镍，铂或钯，在约1到约50psi的氢气压力下完成肟的还原。优选将式 XXXV-a的化合物和盐酸羟胺溶于水，THF和浓盐酸，然后在约室温下加 入乙酸铵。然后用兰尼镍，在乙醇中，在40psi氢气压力下，在约室温 下还原肟。

式XXXVII-a的最终产物是通过相应的式XXXVI-a的化合物的还原胺 化制备的，反应使用适当的醛，酸例如乙酸，盐酸，硫酸，樟脑磺酸或 甲苯磺酸，和氢化物源例如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，或三乙酰氧基硼 氢化钠，在有机溶剂例如甲醇，乙醇或四氢呋喃中，在从约0℃到约75 ℃的温度下进行。优选将式XXXVI-a的化合物，适当的芳醛，乙酸和氰 基硼氢化钠在约室温下，在甲醇中搅拌，得到所需要的式XXXVII-a的产 物。

在R2位置具有与式XXXVII-a的化合物相反的立体化学的式XXXVII-b 类型的起始原料，可以通过相似的反应顺序制备，唯一的变化是亚胺还 原所使用的条件不同。例如，用NaBH3CN/MeOH替换三乙基铝/LiAlH4产生 化合物XXXV-b。许多其它还原方法可有效用于该转化，且这些还原方法 是本领域技术人员公知的。优选的条件包括用在醇或醚溶剂中的NaBH4还原，或用NaBHOAc3，在酸例如乙酸存在下，在氯化溶剂例如CH2Cl2或 CHCl3中或在其它惰性溶剂例如苯，甲苯，乙醚，THF或甘醇二甲醚中还 原。还可以在没有三乙基铝的情况下，使用在乙醚，THF或甘醇二甲醚中 的LiAl4。这些还原通常在从约-78℃到约100℃，优选从约0℃到约60 ℃的温度下进行。生产式XXXVII-b化合物的随后的反应顺序可在与生产 式XXXVII-a的化合物的反应顺序一样的条件下进行。

反应路线J [R＝H或烷基

反应路线K说明了其中Q为SO2和W为亚乙基的某些式I化合物的合 成。

在此反应路线中所使用的原料(化合物XXXVIII)可以从市售的4-甲 氧基-2-甲基苯胺，通过与甲磺酰氯(或溴)或甲磺酸酐反应制备，反应在 适宜的碱例如吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，或碳酸钠 和钾或碳酸氢钠或钾存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷，二氯乙烷，甲 苯，乙醚，乙酸乙酯，四氯化碳或氯仿中进行。优选在二氯甲烷中在吡 啶存在下与甲磺酰氯进行反应。将得到的磺酰胺在溶剂例如二甲基甲酰 胺，N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)，二甲基乙酰胺，THF 或DMSO中用适宜的碱例如氢化钠或钾或叔丁醇钠或钾处理。将得到的盐 与碘甲烷或硫酸二甲酯反应形成式XXXVIII的化合物。优选在DMF中， 在环境温度下使用碘甲烷，用氢化钠作为碱进行反应。将式XXXVIII的 化合物在四氯化碳或二氯乙烷中，与N-溴代琥珀酰亚胺或二溴二甲基乙 内酰脲，二溴二苯基乙内酰脲或元素溴，在有或者没有泛光灯照射下， 在接近溶剂的回流点的温度下反应，得到式XXXIX的溴化物。优选在四 氯化碳中，在回流下，在高强度可见光存在下与N-溴代琥珀酰亚胺进行 反应。

然后将式XXXIX的溴化物环化形成如下的式XL的磺内酰胺。在溶剂 例如DMF，N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，THF或DMSO中，与碱例如 氢化钠或钾或叔丁醇钠或钾形成阴离子，产生磺内酰胺中间体，该中间 体具有与化合物XL相同的结构，除了化合物XL的醛被替换为氢原子。 直接或间接甲酰化这样的磺内酰胺中间体产生式XL的化合物。可以使用 本领域技术人员所知的任何甲酰化方法来在苯环上引入甲酰基。例如， 可以通过将该式的化合物与适宜的甲酰化试剂在适宜的催化剂存在下接 触完成直接甲酰化。适宜的甲酰化试剂/催化剂体系包括二氯甲基甲醚/ 氯化钛(IV)(Cl2CHOCH3/TiCl4)，二氯甲基甲醚/氯化铝(Cl2CHOCH3/AlCl3)， 二氯甲基甲醚/氯化锡(IV)(Cl2CHOCH3/SnCl4)，二氯甲基甲醚/三氟化硼乙 醚络合物(Cl2CHOCH3/BF3-OEt)，三氟乙酸(CF3CO2H)/六亚甲基四胺(改进的 Duff’s条件)和三氯化氧磷(POCl3)/DMF(Vilsmeier’s条件)。

间接的甲酰化可以通过卤化上述磺内酰胺中间体，将卤原子用氰基 基团置换，然后将生成的氰基取代的化合物还原来实现。或者，卤素可 以与丁基锂进行卤素金属交换反应。然后将锂中间体用二甲基甲酰胺处 理得到II。卤化可以根据G.A.Olah等人在J.Org Chem，58，3194(1993) 中报告的方法进行。卤素原子与氰基的置换可以根据D.M.Tschaem等 人在Synth Commun，24，887(1994)中和K.Takagi等人在64 Bull Chem. Soc.Jpn.64，1118(1991)中报告的方法进行。还原可以在二氯甲烷中， 在二异丙基氢化铝(DIBAL-H)存在下，或在甲酸中，在兰尼镍存在下进行。 然后将式XL的醛与适当的式T-NH2的化合物如反应路线A-I到A-III所 述偶合，式T-NH2的化合物除了R3为BOC外如以上反应路线A-I所定义。

反应路线K

反应路线L说明了其中R3为苄基和其中R12和R13与它们所连接的碳原 子一起形成环的式I化合物的制备方法。

反应路线L的起始原料可以从2-溴-3-羟基吡啶，或以类似的方式， 从2-碘代-3-羟基吡啶制备。可以使用这些起始原料中的一种和亲核试 剂，例如苯基(或取代的苯基)硼酸或另一个芳基取代的硼酸酯或苯基烷 基甲硼烷和/或芳基(或取代的芳基)氢化锡，例如苯基三正丁基氢化锡或 苯基三甲基氢化锡进行反应。通常使用钯催化剂。钯催化剂既可以是带 有各种膦配体的钯(O)源，包括但不限于四[三苯基膦]钯，也可以是非膦 的钯源例如二亚苄基丙酮钯(dba)或钯(II)源例如醋酸钯或二氯化双三 苯基膦钯。可以在各种溶剂或溶剂的混合物例如乙酸乙酯，二氯甲烷， 二氯乙烷，甲苯，苯，乙醚，THF或DMF和水中，在从环境温度到约溶剂 的回流温度下，在适宜的碱例如碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾存在下进行 反应。优选使用2-溴代-3-羟基吡啶和苯基硼酸，用四(三苯基膦)钯作 为催化剂，在苯、水和碳酸钠的混合物中反应。

将由此步骤得到的产物(式XLII的化合物)在从约环境温度到约溶剂 的回流点的温度下，用苄基溴，苄基氯，甲磺酸苄酯，三氟甲磺酸苄酯 或苄基碘或取代的苄基溴，在各种溶剂例如乙腈，乙醇，甲醇或水中的 一种中进行烷基化。该反应的产物为一种吡啶盐(式XLIII的盐)。最优 选的条件包括使用乙腈，在回流下，用苄基溴烷基化以形成溴化吡啶鎓。 可将得到的式XLIII的盐用适宜的碱，或者通过一个单独的步骤，或者 在原位通过以下的反应转化为甜菜碱。典型地，在约环境温度下，用 amberliteTM或其它类型的碱性离子交换树脂或三乙胺，二异丙基乙基胺， 氢氧化钠，碳酸钠或碳酸氢钠处理吡啶鎓盐。最优选的条件包括使用 amberliteTM，即一种强碱性的离子交换树脂。然后使甜菜碱与乙烯基砜 例如苯基乙烯基砜或取代的苯基乙烯基砜在惰性溶剂例如乙酸乙酯，二 氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，苯，乙醚，THF或DMF中，在约溶剂的回流温 度下进行反应。典型地，加入游离基抑制剂例如对苯二酚或有关的抑制 剂以防止乙烯基砜的自由基聚合。最优选在甲苯回流下，使用苯基乙烯 基砜与对苯二酚。

得到的产物是一种烯酮(式XLIV的化合物)，包含一个碳碳双键，该 双键可以在1-110psi氢压下使用适宜的催化剂例如钯-碳，氢氧化钯， 氧化铂或铂-碳还原。可以在溶剂例如甲醇，乙醇或水中，在从约环境温 度到约溶剂的回流点的温度下进行该反应。或者，该反应可以使用甲酸 铵或作为氢源的另一种甲酸盐进行。优选在回流下用甲酸铵在甲醇中与 Pd(OH)2/C一起还原。将得到的酮使用羟胺甲醚或乙基醚或苄基醚以及羟 胺本身，转化为肟醚或肟。可以在选自乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯乙烷， 甲苯，苯，乙醚，THF，DMF，甲醇，乙醇和水或其混合物的溶剂或溶剂 混合物中，在从环境温度到约溶剂的回流温度下，用适宜的缓冲剂例如 乙酸钠或钾进行反应。最优选的条件包括使用二氯甲烷，甲醇和水与羟 胺甲醚和乙酸钠的回流混合物。得到的肟甲醚(式XLV的化合物)可以用 适宜的还原剂，例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或三乙基甲硅 烷，在溶剂中在酸性条件下选择性还原。适宜的溶剂包括乙酸，甲酸和 三氟乙酸。反应通常在约环境温度下进行。最优选在乙酸中使用氰基硼 氢化钠以得到式I(g)的化合物。

羟胺醚的还原可以与二苯砜官能团的除去一起进行。还原剂典型地 为钠，锂或钾金属，或钠汞齐，铝汞齐或二碘化钐。可以在选自液态氨， 乙醇，甲醇，甲苯，THF，叔丁醇和类似的溶剂的溶剂或溶剂混合物中进 行该反应。通常反应可在从约-33℃到约环境温度或约溶剂的回流温度下 进行。最优选的条件包括使用金属钠在液态氨/THF中，在回流下得到式 XLVI的化合物。N-苄基保护基的除去可以在1-110psi氢压下，使用适 宜的催化剂例如钯/碳或氢氧化钯完成。可以在溶剂例如甲醇，乙醇或水 中，在从约环境温度到约溶剂的回流点的温度下进行该反应。或者，该 反应可以使用甲酸铵或作为氢源的另一种甲酸盐进行。优选使用在甲醇 中的甲酸铵，以碳上的氢氧化钯作为催化剂，在溶剂的回流温度下进行 该反应。在最后一步，将式XLVII的醛与式XLVI的二氮杂二环[3.2.1] 辛烷(其中已经除去N-苄基保护基Bn)，在如上面反应路线A-I到A-III 所述的条件下偶合在一起。

反应路线L

反应路线L(续)

反应路线M

参见反应路线M，在约环境温度下，用1.4当量的间氯过苯甲酸在二 氯乙烷中处理7-氮杂吲哚(式XLVII)(Aldrich)约4小时。分离上述反应 的产物，将其溶于THF中，然后在约环境温度下用1当量的六甲基二硅 烷和2.5当量的氯甲酸甲酯处理约16小时。该反应产生式XLVIII的氯 化化合物。在甲醇/水中，在约环境温度下氢氧化钠水解约2小时，得到 6-氯-7-氮杂吲哚(式XLIX)。在约环境温度下，连续用溴化吡啶鎓过溴化 物在叔丁醇(t-BuOH)中的溶液处理该中间体约16小时，然后用Zn/乙酸 (HOAc)在约环境温度下处理约20分钟，得到6-氯-7-氮杂吲哚-2-酮(化 合物LI)。然后将式LI的化合物用碘甲烷/叔丁醇钾在约环境温度下全甲 基化约16小时，然后使用甲醇钠(NaOMe)在DMF中的溶液和碘化亚铜 (I)(CuI)催化剂，在约145℃下反应约6小时，转化为式LII的6-甲氧 基衍生物。然后由式LII的化合物与四氯化钛(TiCl4)/α，α-二氯甲基甲 醚在约环境温度下反应约16小时形成式LIII的醛。使用标准的还原胺 化条件偶联式LIII化合物与适当的式T-NH2的化合物，将得到所需要的 式I(h)的最终产物。

反应路线N

参照反应路线N，可以根据文献制备4-氮杂-5-甲氧基-羟吲哚中间 体(LX)(见Robinson等人，J.Het.Chem.，1996，33，287-293)。将其 用碘甲烷/叔丁醇钾在约环境温度下全甲基化约16小时，然后在约60℃ 下溴化约1小时(使用液溴(Br2)和乙酸)。用三-正丁基-乙烯基锡，六甲 基磷酰胺(HMPA)和(Ph3P)2PdCl2催化剂，在约65℃下反应约14小时，实 现式LXII的化合物的乙烯化。在二氯甲烷中臭氧分解乙烯基约5分钟， 得到式LXIV的醛衍生物。使用标准的还原胺化条件与适当的式T-NH2的 化合物，如以上反应路线A-I～A-III所述，形成所需要的式I(j)的最终 产物。

反应路线O

反应路线O(续)

参照反应路线O，通过使2-甲氧基-5-硝基吡啶(式LXV)与叔丁醇钾 在DMF中在约环境温度下反应约16小时，将其转化为式LXVII的苯砜衍 生物。然后将后者用溴乙酸乙酯在DMF中，在碳酸钾(K2CO3)存在下，在 约45℃下烷基化约2小时。氢化约18小时(使用约40psi的氢气，钯/ 碳催化剂和乙醇溶剂)得到环化的式LXX的产物。然后将式LXX的化合物 与碘甲烷在约0℃下，在DMF中，在有机碱，优选叔丁醇钾存在下反应约 1到约4小时。反应物在约0℃下混合后，允许反应混合物升温至环境温 度。用液溴和乙酸在约60℃下溴化得到的中间体约1小时，得到式LXXI 的化合物。然后用三-正丁基-乙烯基锡，六甲基磷酰胺(HMPA)和 (Ph3P)2PdCl2催化剂，在约65℃下进行乙烯化约14小时，得到式LXXII 的化合物。在二氯甲烷中臭氧分解乙烯基约5分钟，得到式LXXIII的醛 衍生物。使用标准的还原胺化条件与适当的式T-NH2的化合物，如以上反 应路线A-I～A-III所述，形成所需要的式I(k)的最终产物。

反应路线P

参照反应路线P，通过与吡啶-3-甲醛在氨源例如乙酸铵，氯化铵或 甲酸铵存在下反应，将4-硝基丁酸甲酯转化为式LXXIV的硝基吡啶基衍 生物。可以在醇溶剂例如甲醇或乙醇中，在从约-78℃到约回流温度的温 度下进行该反应，优选温度为回流温度。通过早先描述的内夫反应条件， 将硝基转化为二甲醇缩醛。还原酰胺基产生哌啶化合物。可以通过本领 域技术人员已知的众多条件完成该还原。优选的条件包括LiAlH4或甲硼 烷-二甲基硫醚在惰性溶剂例如乙醚或THF中还原。该反应后，接着通过 早先描述的标准流程进行N-Boc保护，产生式LXXV的化合物。在酸性条 件，用无机酸例如HCl，HBr，HNO3或H2SO4，或有机酸例如羧酸或磺酸催 化，在从约-78℃到约100℃的温度下，进行式LXXV的缩醛到肟的转化。 适宜的溶剂包括水或水与各种有机溶剂例如THF，乙醚，甲苯，DMF，乙 醇和甲醇的混合物。优选的条件为在约室温下，在水/THF或水/乙醇中进 行HCl-催化的水解。通过用盐酸羟胺和乙酸铵在约室温下处理，将最初 形成的酮转化为肟。通过早先描述的催化氢化还原肟。优选的肟还原条 件为用兰尼镍在甲醇或乙醇中，在52psi氢气压力下处理。通过在以前 描述的标准条件下的还原胺化，将合成的式LXXVI的胺转化为苄胺衍生 物。在如早先所描述的标准条件下切掉N-Boc基团，产生式LXXVII的化 合物。

反应路线R

参照反应路线R，将3-苄基氨基-3-甲基丁酸在为本领域技术人员所 知的标准条件下还原成相应N-Boc氨基醇。优选用甲硼烷或甲硼烷-二甲 基硫醚复合物在THF或乙醚中进行羧酸的还原，完成该系列反应。该反 应后，接着用钯/碳催化剂在乙醇或甲醇中，在约室温下，在一大气压 的氢气压力下进行N-苯甲基的氢解。可供选择的氢源包括甲酸铵或环己 烯。用二叔丁基二碳酸酯在THF/水或二氧六环/水中，在碳酸盐碱例如 NaHCO3或K2CO3存在下，在标准条件下接上Boc基团。或者，可以在CH2Cl2， CHCl3，THF，乙醚，甲苯或有关的溶剂中，在三乙胺或其它的胺类碱存在 下安装该基团。在与使用Dess-Martin高碘化，Swern氧化或MnO2氧化 相对应的标准条件下实现醇氧化为醛的反应。这些方法是本领域技术人 员所熟知的。通过用硝基甲烷和适宜的碱处理该醛完成亨利反应，产生 式LXXXII的硝基链烯。典型的条件包括醇溶剂例如甲醇或乙醇，以及醇 盐碱例如甲醇钠或乙醇钠。可选择的条件包括CH2Cl2，CHCl3，THF或乙醚 溶剂，以及胺类碱例如三乙胺。这些条件提供了硝基醇中间体，该中间 体可以通过在碱存在下醇的活化转化为硝基链烯。该脱水反应是本领域 技术人员通常所知的。优选的转化方法包括用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯在 三乙胺存在下活化醇。将合成的硝基链烯在标准条件下还原成硝基烷。 该转化优选的条件包括用NaBH4或LiBH4在醇溶剂例如甲醇或乙醇中处 理。也可以使用THF。反应可以在约-78℃至约88℃的温度下进行，优选 在约0℃到约环境温度的温度下进行。通过与芳基醛例如苯甲醛在催化剂 例如乙酸铵或氯化铵存在下缩合实现环化作用，得到2，3-反式哌啶环。 该转化优选的溶剂为醇溶剂例如甲醇或乙醇，该转化的典型的温度为约 -20℃至约100℃。或者，可以在CH2Cl2，CHCl3，THF，乙醚，甲苯，乙酸 乙酯或有关的溶剂中，在有或者没有酸或碱催化剂存在下完成该转化。 通过用碱处理反式哌啶，随后以动力学方式，通过向过量的酸溶液中加 入氮酸酯溶液进行淬灭得到2，3-顺式哌啶环。典型的碱选自在醇溶液中 的金属醇盐或氢氧化物，胺类碱例如三乙胺或Hunig’s碱，以及在有机 溶剂例如CH2Cl2，CHCl3，THF，乙醚，甲苯或乙酸乙酯中的LHMDS，KHMDS， NaHMDS。替换的碱包括在THF或乙醚溶液中的丁基锂。该转化的温度可 以介于约-78℃至约100℃范围内。可根据各种为本领域技术人员所知的 可能的方法，通过还原将硝基哌啶转变成氨基哌啶。优选的方法包括锌 /HCl，锌/乙酸，或铁/HCl在适宜的溶剂包括水，THF/水，或水/乙醇混 合物中的还原。适宜的温度为从约-20℃到约118℃。还原也可以通过在 醇溶剂中，或水/乙醇混合物中，在一大气压氢气下的兰尼镍还原来实现。 典型的反应温度为从约0℃到约100℃。将生成的胺按照以前所述的条件 还原胺化以提供需要的化合物。

反应路线S

可以通过碱诱导的差向异构作用将式LXXXV-a/LXXXV-b(反应路线J 中制备的式XXXIII的化合物)的顺式和反式硝基亚胺的混合物转化为单 一的非对映体LXXXV-a。在此方法中可使用各种碱，包括但不限于二异丙 基氨基化锂，六甲基二硅氮烷钠、锂或钾，或叔丁醇钾，氢化钾或钠， 二氮杂二环十一烯(DBU)，二氮杂二环壬烷(DBN)，四甲基胍，三乙胺， 二异丙基乙胺，碳酸钠或钾或锂，在有或者没有18-冠-6或15-冠-5，12- 冠-4，仲丁基硼氢化锂(L-取向)存在下，在溶剂例如四氢呋喃，乙醚或 乙二醇二甲醚中，在从约-100℃到约-25℃的温度下，反应约15分钟到 约5小时。然后将反应混合物在适宜的酸试剂中淬灭，酸试剂或者悬浮 在惰性溶剂中或者溶于惰性溶剂中，得到所需要的非对映体LXXXV-a。适 宜的淬灭剂包括硅胶，氧化铝，水合硫酸钠，对甲苯磺酸吡啶鎓盐(PPTS)， 硼酸，氯化氢，氯化氢水溶液或者硫酸水溶液，nafion树脂，分子筛， 酸性离子交换树脂等等。优选的条件使用六甲基二硅氮烷锂，在THF中 在约-78℃下反应，随后在硅胶在THF中的悬浮液中淬灭。

可以通过使用还原剂和任选的路易斯酸活化剂，实现式LXXXV-a的 亚胺的还原，以提供式LXXXV-c/LXXXV-d的混合物，更有利地是提供非 对映体之一。因而亚胺可以被氢化锂铝在有或者没有加入三乙基或者三 甲基铝的情况下还原。可以使用其它铝试剂，例如二乙基氯化铝或二氯 化乙基铝。其它还原剂包括VitrideTM或红-铝(red-Al)或二异丁基氢化 铝，以及有或者没有三氟化硼醚合物的硼氢化钠，氰基硼氢化钠和三乙 酰氧基硼氢化钠，仲-丁基硼氢化锂(L-取向，L-selectride)和/或在三 氟化硼醚合物存在下的硼氢化锂。该转化期间可使用适宜的惰性溶剂， 而且惰性溶剂可以选自THF，乙醚，乙二醇二甲醚，甲苯，己烷，二氯甲 烷或其它适宜的溶剂。反应通常在低于室温的从约-78℃到约0℃的温度 下进行。最优选的条件是使用氢化锂铝，在THF中，在约-78℃下及三乙 基铝存在下还原。

可以将得到的式LXXXV-c或LXXXV-d的亚胺，或式LXXXV-c/LXXXV-d 化合物的混合物，用适宜的还原剂还原成式LXXXVI-a的化合物或者式 LXXXVI-b的化合物，或式LXXXVI-a/LXXXVI-b化合物的混合物。能还原 式LXXXV-c/LXXXV-d的化合物的试剂包括，但不局限于，锌，锡，氯化 亚锡，锌汞齐，钯/碳，氢氧化钯，氧化铂，铂/碳和兰尼镍，有或没有 1-1000psi氢压存在下，在适宜的溶剂例如盐酸(水溶液)，水，甲醇， 乙醇，异丙醇，乙酸乙酯或类似的惰性溶剂中。最优选的条件包括在从 约室温到约溶剂的回流温度下，使用锌金属在盐酸水溶液中进行反应。

反应路线T

或者，根据反应路线T，式LXXXVI-a的化合物也可以从式 LXXXV-a/LXXXV-b的化合物以直接的方式制备。可以将以上制备的式 LXXXV-a/LXXXV-b的亚胺，通过与活化的酰基化合物例如，但不限于，苄 氧羰基氯甲酸酯(cBz-Cl)苯甲酰氯，9-芴甲基氯甲基酸酯(FMOC-Cl)，叔 丁氧基氯甲酸酯，氯甲酸苯基酯，硝基和二硝基苯基氯甲酸酯，氯甲酸 甲酯，乙酯和异丙酯，在惰性溶剂中和在适宜的碱存在下反应，转变为 式LXXXVII-a/LXXXVII-b的烯胺。适宜的溶剂包括二氯甲烷，氯仿，二 氯乙烷，苯，甲苯，水，乙酸乙酯，二氧六环及其他适宜的有机溶剂。 典型的碱包括碳酸钠、锂和钾或碳酸氢钠、锂和钾水溶液，吡啶，三乙 胺，二异丙基乙胺，二甲基吡啶，三甲基吡啶及其他适宜的碱。该反应 可以在约室温直到约溶剂的回流温度下进行。最优选的条件包括将式 LXXXV-a/LXXXV-b的化合物与cBz-Cl在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中， 在约溶剂混合物的回流温度下反应。

所需要的式LXXXVII-a的顺式异构体可以直接从上述反应，通过用 适宜的溶剂例如二乙醚或二异丙醚将粗品直接结晶得到。或者，可以将 式LXXXVII-a/LXXXVII-b的顺反异构体的混合物，通过用适宜的碱例如 双(三甲基甲硅烷基)氨化锂或钠，二异丙基氨化锂，DBU，碳酸钠或钾， 在合适的溶剂例如四氢呋喃或DME中，在约-78℃到约环境温度的温度下 处理，随后在适宜的酸水溶液例如稀盐酸水溶液或稀乙酸水溶液中淬灭， 转变为大部分为式LXXXVII-a的顺式异构体。最优选的条件包括将式 LXXXVII-a/LXXXVII-b的化合物与双(三甲基甲硅烷基)氨化锂在THF中 在约-78℃下反应，随后在1N HCl水溶液中淬灭。

可以以几种方法进行式LXXXVII-a的化合物的还原，以形成式CVI 的化合物。可以在酸性或中性条件下，在惰性溶剂中，在约-78℃到约室 温的温度进行还原。适宜的还原剂包括1-1000psi氢气，甲酸铵，氰基 硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化四丁铵，三乙基硅 烷，多羟基硅烷和硼氢化钠和锂。如果反应需要适宜的酸，则可以加入 乙酸或三氟乙酸。另外，可以使用盐酸，三氟甲磺酸或硫酸。典型的溶 剂包括二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，甲苯，二氧六环和水。 最优选的条件包括将式LXXXVII-a的化合物与氰基硼氢化钠在含有三氟 乙酸的二氯甲烷中，在约-40℃下反应。同样优选的条件包括将式 LXXXVII-a的化合物与三乙基硅烷在含有三氟乙酸的二氯甲烷中，在约 -40℃下反应。

可以以任何一个顺序进行酰基脱保护和还原硝基为式LXXXVI-a化合 物的胺的反应。例如，硝基的还原可以用试剂例如锌，锡，氯化亚锡， 锌汞齐，钯/碳，氢氧化钯，氧化铂，铂/碳或兰尼镍，在或不在1-1000psi 氢压下，在适宜的溶剂例如盐酸(水溶液)，水，甲醇，乙醇，异丙醇， 乙酸乙酯或类似的惰性溶剂中进行。最优选的条件包括在从约室温到约 溶剂的回流温度下，使用锌金属在盐酸水溶液中进行反应。可以以各种 方法进行酰基的除去。如果酰基为cBz-，则使用催化氢化可奏效，且可 以与或不与硝基的还原结合进行。一般条件包括用1-1000psi氢气，在 钯/碳或氢氧化钯或氧化钯上，在甲醇或乙醇中氢化。或者，可以在催化 剂例如钯/碳或氢氧化钯或氧化钯上，用甲酸铵或环己烯在甲醇或乙醇中 回流氢解。切断cBz的替换的方法是用HBr在乙酸或丙酸溶液中处理。 对于其它酰基基团，例如叔丁氧基-(t-BOC)，用强酸简单处理即可以， 而对于其它酰基基团，需要用氢氧化钠水溶液在从环境温度到约溶剂的 回流温度下处理。或者，cBz或t-BOC基团可以通过用HBr/乙酸处理除 去。

反应路线U

或者，式LXLI的化合物可以通过在反应路线U中图示的反应顺序制 备。可以将4-硝基丁酸甲酯或4-硝基丁酸乙酯还原成醛，而所述醛以式 LXXXVIII的硝基缩醛形式被保护。可以通过在甲苯，己烷或二氯甲烷中 在约-78℃下与二异丁基氢化铝的反应一步还原4-硝基丁酸甲酯。或者， 该还原可以经由两步进行，通过在THF或乙醚中在约0℃到约环境温度 下，通过使用在THF中的氢化锂铝，硼氢化锂或甲硼烷还原4-硝基丁酸 甲酯。然后通过在二氯甲烷中的Swern氧化或Dess-Martin氧化将得到 的硝基醇氧化到醛。通过使用无机酸例如盐酸，硫酸和硝酸，或催化的 有机酸例如樟脑磺酸或甲苯磺酸，在醇溶剂例如甲醇，乙醇，丙醇或乙 二醇中，用水清除剂例如原甲酸三甲基酯，原甲酸三乙酯，硫酸镁或分 子筛，在从约0℃到约75℃的温度下，将醛以式LXXXVIII的硝基缩醛的 形式保护。

式LXL的化合物可以使用改进的亨利反应制备，该反应缩合得到取 代的环亚胺。将式LXXXVIII的硝基缩醛与亚胺在从约0℃到约75℃的温 度下原位缩合，亚胺是由胺源例如乙酸铵，氯化铵或甲酸铵与醛例如不 同取代的芳醛之一产生的。然后将式LXXXIX的缩醛通过加入无机酸例如 盐酸，硫酸，或硝酸的水溶液，在从约0℃到约75℃的温度下(该温度引 起环化作用的发生)转化为硝基醛，得到式LXL的化合物。优选将硝基醛 在约室温下与催化量的樟脑磺酸和原甲酸三甲酯一起溶于甲醇。然后加 入甲酸铵，接着加入苯甲醛。加入盐酸水溶液并搅拌，以得到式LXL的 环亚胺。

可以通过使用有机金属化合物将式LXL的亚胺转化为式LXLI的化合 物。例如，在从约-78℃到约0℃的温度下，在溶剂例如四氢呋喃或乙醚， 甲苯或乙二醇二甲醚中，加入乙基锂，乙基溴化镁，二乙基镁，二乙基 锌，乙基氯化锌，二乙基铜酸盐或其它铜酸盐试剂例如高级铜酸盐。或 者，在两步的方法中，可以在从约-78℃到约0℃的温度下，在溶剂例如 THF或乙醚，甲苯或乙二醇二甲醚中，加入乙烯基锂，乙烯基溴化镁，二 乙烯基镁，二乙烯基锌，乙烯基氯化锌，二乙烯基铜酸盐或其它铜酸盐 试剂例如高级铜酸盐。一旦加料完成，将得到的产物在1-1000psi氢压 下，在钯/碳，氢氧化钯，氧化铂，铂/碳或兰尼镍上氢化。或者，在另 一个两步的方法中，可以在与以上所列的那些关于乙烯基化合物的条件 相似的条件下加入炔锂。该方法也随后进行氢化。任选地，可以在上述 亚胺加成中包括一种路易斯酸。典型的路易斯酸包括三氟化硼乙醚络合 物，氯化锌和三甲基或三乙基铝。

可以用适宜的还原剂将得到的式LXLI的胺还原成式LXXXVI-a的化 合物(反应路线T)。能还原式LXLI的试剂包括，但不局限于，锌，锡， 氯化亚锡，锌汞齐，钯/碳，氢氧化钯，氧化铂，铂/碳和兰尼镍，在或 不在1-1000psi氢压下，在适宜的溶剂例如盐酸(水溶液)，水，甲醇， 乙醇，异丙醇，乙酸乙酯或类似的惰性溶剂中。最优选的条件包括在从 约室温到约溶剂的回流温度下使用锌金属在盐酸水溶液中进行反应。

反应路线V

或者，式LXXXVI-a的化合物可以通过在反应路线V中所示的反应程 序制备。可以将以上制备的1-硝基己-4酮(式LXLII的化合物)，通过与 任何一种构型的苯基甘氨醇在适宜的溶剂例如苯，甲苯，二氯乙烷，甲 醇或乙醇中反应，形成式LXLIII的半缩醛，任选通过分子筛或通过使用 Dean Stark脱水器在回流下除去水。式LXLIV的化合物可以使用改进的 亨利反应制备，该反应缩合产生式LXLV的取代的环状缩醛。将式LXLV 的环状缩醛与亚胺在从约0℃到约75℃的温度下原位缩合，亚胺是由胺 源例如乙酸铵，氯化铵或甲酸铵与醛例如苯甲醛或不同取代的芳醛之一 产生的。大多数情况下，可以不分离式LXLIV的化合物，直接环化为式 LXLV的化合物。

可以以几种方法进行式LXLV的化合物的还原以形成式LXLVI的化合 物。可以在酸性或中性条件下在惰性溶剂中，在约-78℃到室温的温度下 进行还原。适宜的还原剂包括1-1000psi氢气，甲酸铵，氰基硼氢化钠， 三乙酰氧基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化四丁铵，三乙基硅烷，多羟基 硅烷和硼氢化钠和锂。如果反应需要适宜的酸，则可以加入乙酸或三氟 乙酸以及三氟化硼乙醚络合物或三甲基铝。另外，可以使用盐酸，三氟 甲磺酸或硫酸。典型的溶剂包括二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙 醇，甲苯，二氧六环和水。

可以通过氢解将式LXLVI的化合物脱保护。典型地，在该方法中也 可将硝基还原成式LXXXVI-a的胺。一般条件包括用1-1000psi氢气， 在钯/碳或氢氧化钯或氧化钯上，在甲醇或乙醇中氢化。或者，可以在催 化剂例如钯/碳或氢氧化钯或氧化钯上，用甲酸铵或环己烯在甲醇或乙醇 中回流氢解。如果硝基在氢解之前要被除去，则适宜的反应条件包括下 列条件。硝基官能团可以用试剂还原，所述试剂包括但不局限于锌，锡， 氯化亚锡，锌汞齐，钯/碳，氢氧化钯，氧化铂，铂/碳和兰尼镍，在或 不在1-1000psi氢压下，在适宜的溶剂例如盐酸(水溶液)，水，甲醇， 乙醇，异丙醇，乙酸乙酯或类似的惰性溶剂中。最优选的条件包括在从 约室温到约溶剂的回流温度下，使用锌金属在盐酸水溶液中进行反应。

反应路线W

使用两步程序将2-溴代-3-甲氧基-5-硝基吡啶(J.Lombardino，J. Med.Chem.1981，24，39-42)转变为式LXLIX的2-醛衍生物。用三正丁 基-乙烯基锡处理式LXLVII的化合物，使用催化量的双(三苯基膦)-钯(II) 氯化物，在非质子溶剂(优选甲苯)中，在约室温到约150℃(优选111℃) 处理约1小时到约24小时(优选2小时)。将反应混合物色谱分离得到式 LXLVIII的乙烯基化合物。将式LXLVIII的乙烯基化合物用臭氧在约-100 ℃到约0℃(优选-78℃)下，在二氯甲烷中处理，然后用甲硫醚淬灭，得 到式LXLIX的醛。将式LXLIX的醛用本领域技术人员熟知的方法保护， 例如在苯中，在催化量的酸(优选对甲苯磺酸)存在下与乙二醇反应，得 到式C的缩醛。将式C的吡啶衍生物与苄基磺酰氯，在非质子溶剂(优选 THF和DMF的混合物)中使用强碱(优选叔丁醇钾)反应，得到式CI的砜衍 生物。可以将式CI的砜的亚甲基用溴乙酸乙酯，在质子溶剂(优选乙醇) 中使用强碱(优选叔丁醇钾)烷基化。在这些反应过程中，苯磺酸被消除， 形成式CII的酯。将式CII的酯在质子溶剂(优选乙醇)中，使用金属催 化剂(优选10％钯/碳)，在约大气压力到约50PSI(优选50PSI)的压力下 进行氢化。在此反应期间，硝基被还原成胺，双键被还原，而且实现了 到6-元环的酰胺的环化，得到式CIII的酰胺。使用强碱(优选叔丁醇钾)， 在非质子溶剂(优选四氢呋喃)中，将式CIII的酰胺用碘甲烷烷基化，得 到式CIV的酰胺。使用酸(优选对甲苯磺酸)在非质子溶剂(优选丙酮)中， 将式CIV的酰胺中的醛去保护，得到式CV的醛。如反应路线A-1所述， 用氨基哌啶T-NH2还原胺化，得到式I(m)的产物。

在上述实验部分没有具体描述的式I的其它化合物的制备，可以使 用如上所述的反应的组合实现，这对本领域技术人员是显而易见的。

在以上论述或说明的每种反应中，压力没有严格限制，除非另有陈 述。从约0.5大气压到约5大气压的压力通常是可接受的，且为了方便 起见优选环境压力，即约1大气压。

可以将以上反应流程中所示的式I化合物及中间体通过常规方法， 例如重结晶或色谱分离法分离和提纯。

式I的化合物和它们的药学可接受的盐可以通过口服的，肠胃外的 (例如皮下的，静脉内的，肌内的，胸骨内的和输液技术)，直肠的，鼻 内的或局部的途径对哺乳动物给药。一般说来，这些化合物最优选以每 天约0.01到约1500毫克的剂量以单一或分开的剂量(即，每天1到4剂) 给药，尽管有必要根据治疗对象的种类，重量和条件以及具体选择的给 药途径发生变化。然而更优选采用每天每公斤体重约0.5毫克到约500 毫克的剂量水平。然而，可以根据被治疗动物的种类和其对所述药物的 反应以及所选择的药物制剂的种类和进行给药的周期和间隔而发生变 化。在有些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是超过必要量 的，而在其它情况下可以使用较大的剂量而没有导致任何有害的副作用， 条件是这样的较高剂量水平在整天内被首先分成几个小剂量给药。

本发明的化合物可以通过前述的任何途径单独或以与药物可接受的 载体或稀释剂组合的形式给药，且这种给药可以以单一或多剂量进行。 更特别地，本发明的新的治疗剂可以以各种不同的剂型给药，即它们可 以以片剂，胶囊，糖锭，锭剂，硬糖，粉末，喷雾剂，乳膏剂，油膏剂， 栓剂，胶冻，凝胶剂，糊剂，洗剂，油膏，水悬剂，可注射的溶液，酏 剂，糖浆等等的形式与各种药学可接受的惰性载体结合。这样的载体包 括固体稀释剂或填料，无菌的水介质和各种无毒的有机溶剂等等。此外， 口服的药物组合物可以适当地加糖和/或加香。一般说来，本发明的治疗 有效的化合物在这样的剂型中的浓度为按重量计算约5.0％到约70％。

对于口服给药，可以将包含各种赋形剂例如微晶纤维素，柠檬酸钠， 碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸的片剂与各种崩解剂例如淀粉(优选玉米，马 铃薯或木薯淀粉)，褐藻酸和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂如聚乙烯 吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，为了压片的目的经 常使用润滑剂例如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石。也可以使用类似 类型的固体组分作为明胶胶囊的填料；在这方面优选的原料也包括乳糖 或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当想要以水悬剂和/或酏剂口服给药时， 可以将活性成分与各种甜味剂或调味剂，色素或染料，以及如果需要， 也可与乳化剂和/或悬浮剂结合，与稀释剂例如水，乙醇，丙二醇，甘油 和各种其类似的组合物一起使用。

对于肠胃外给药，可以使用本发明的化合物在芝麻油或花生油或丙 二醇水溶液中任何一种的溶液。如有必要，水溶液应该适当地被缓冲(优 选pH大于8)，且液体首先应进行等渗稀释。这些水溶液适合于静脉注射 的目的。油溶液适合于关节内，肌肉内以及皮下注射的目的。所有这些 在无菌条件下的溶液的制剂可以通过本领域技术人员熟知的标准药物技 术容易地实现。

另外，当治疗炎症性的皮肤疾病时也可以将本发明的化合物局部给 药，且这种给药可通过乳膏剂，胶冻，凝胶剂，糊剂，贴片，软膏剂等 等按照标准药物实践进行。

本发明的化合物作为物质P拮抗剂的活性可通过它们抑制物质P在 IM-9细胞中的其受体部位的结合能力测定，使用放射性的配体进行测试。 在此描述的化合物的物质P拮抗剂活性是通过使用标准的试验方法评价 的，如D.G.Payan等人，在The Journal of Immunology，133，3260(1984) 中所描述。该方法基本上包括测定在所述分离的母牛组织或IM-9细胞中， 在受体部位上减少50％放射性标记的物质P配基所需要的各化合物的浓 度，由此得到每个试验化合物的特征的IC50值。更具体地说，通过化合 物对[3H]SP与人类IM-9细胞结合的抑制，是在试验缓冲液(50mM Tris-HCl(pH值7.4)，1 mM MnCl2，0.02％牛血清蛋白，杆菌肽(40μg/ 毫升)，亮肽素(4μg/毫升)，胰凝乳蛋白酶抑制剂(2μg/毫升)以及磷酰 胺素(30μg/毫升))中测定的。该反应通过将细胞加入到包含0.56nM [3H]SP和各种浓度的化合物的试验缓冲液(总体积0.5毫升)开始，然后 在4℃下孵化120分钟。通过在GF/B过滤器(在0.1％聚乙烯胺中预浸2 小时)上过滤终止孵化。在1μMSP情况下的放射性残存定义为非特异性 的结合。将过滤器放入管中，并使用液体闪烁计数器计数。

测试全部实施例的标题化合物，每个这样的化合物的至少一种立体 异构体显示出结合亲合性，测量出Ki为至少600nM。

本发明的化合物对广义的焦虑病症的活性可以通过沙土鼠中 GR73632-诱导的轻叩试验的抑制来测定。更具体地说，将沙土鼠用乙醚 稍微麻醉，并将头骨表面暴露出来。通过25口径的针插入前囟下4.5毫 米将GR73632或载体(PBS，5μl)直接给药到侧脑室中(首先用拮抗剂预 处理，0.1-32.0毫克/公斤，s.c.或p.o.)。注射后，将每个沙土鼠置 于1L烧杯中，并监测后爪轻叩的重复。将下面的实施例中制备的一些 化合物按照这些试验方法试验。结果发现本发明的化合物具有对物质P 好的拮抗活性，特别是对CNS病症具有好的活性并具有较低的副作用。

本发明将通过以下实施例举例说明。然而应当理解，本发明并不局 限于这些实施例的具体细节。熔点未校正。质子核磁共振波谱(1H NMR) 和13C核磁共振波谱是以氘代氯仿(CDCl3)或CD3OD或CD3SOCD3的溶液测定 的，且峰位置以从低磁场的四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)表示。峰 形状如下标示：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰； b，宽峰。

实验方法

制备例1

6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉

将对氨基苯酚[0.5克(4.58mmol)]溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢盐水 溶液各30毫升中，并在环境温度下搅拌5分钟。用10分钟加入3-氯丙 酰氯[0.49毫升(5.04mmol)]。然后将反应混合物在环境温度下搅拌4小 时。观察到大量沉淀。过滤固体并干燥，得到0.82克(90％)灰白色固体。 MS APCIm/e200(p+1)。

以固体混合物形式混合0.82克(4.1mmol)和1.6克(12.3mmol)氯化 铝。然后在油浴中加热混合物，在210℃下加热10分钟或直到气体逸出 结束。然后冷却反应混合物到环境温度，而后在冰/水混合物中淬灭。用 乙酸乙酯提取分离的水相，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干得到浅棕色 固体0.58克(87％)。MS APCI m/e164(p+1)。

制备例2

6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉

制备0.58克(3.56mmol)6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉在10毫 升丙酮中的溶液，而后加入1.46克(10.58mmol)碳酸钾和0.51毫升 (5.36mmol)硫酸二甲酯。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后 在真空中蒸干。将残余物在饱和碳酸氢盐水溶液和二氯甲烷之间分配。 将有机相用硫酸钠干燥并蒸干。将残余物用硅胶色谱纯化，用96/4二 氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.53克(85％)所需要的白色固体产物。MS APCIm/e 178(p+1)。

制备例3

6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛

在氮气下准备0.29克(2.19mmol)氯化铝在5毫升二氯甲烷中的混合 物，搅拌15分钟，而后冷却到0℃。将该混合物用0.2克(1.13mmol)6- 甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的5毫升二氯甲烷溶液处理。将反应混 合物在此温度搅拌10分钟，而后冷却到-5℃。用5分钟时间加入α，α- 二氯甲基甲基醚0.28毫升(3.07mmol)，然后将绿色的反应混合物慢慢地 升温到室温，搅拌6小时。将反应混合物用2N HCl稀释并用二氯甲烷(4 ×10毫升)提取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到灰白 色固体。将粗产品在硅胶上色谱纯化，用7/3乙酸乙酯/己烷洗脱。得 到125毫克(54％)的灰白色固体。MS APCI m/e 206(p+1)。

实施例1

6-甲氧基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮

向火焰干燥的装有迪安-斯达克分水器，冷凝器和氮气氛保护的圆底 烧瓶中装入：在含有3_分子筛的15毫升甲苯中的66毫克(0.37mmol)顺 式(2S，3S)-3-氨基，2-苯基哌啶和77毫克(0.37mmol)6-甲氧基-2-氧代 -1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛。将反应混合物加热回流6小时，并通过质 谱分析监测亚胺中间体的存在。将反应混合物冷却到环境温度，而后在 真空中蒸干。将残余物吸收在大约15毫升二氯乙烷中，然后用102毫克 (0.48mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理，而后在氮气下在环境温度下搅拌 16小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤， 而后干燥并在真空中蒸发。将残余物在硅胶柱色谱上纯化，用含有3滴 浓NH4OH溶液的95/5 CHCl3/MeOH洗脱。得到100毫克游离碱(75％)， 将其通过下面的方法转变为以上命名的产物的盐酸盐。用3当量(53μl， 0.82mmol)乙酰氯处理甲醇得到甲醇的氢氯酸(HCl)溶液，将其搅拌10分 钟。将游离碱加入到甲醇中，并将混合物再搅拌10分钟，而后在真空中 蒸发。将残余物吸收在最低量的甲醇中，用乙醚处理直到浑浊的沉淀形 成。静置得到二-HCl盐，总收率46％(75毫克)。Mp 233-235℃ MS，APCI m/e 366(p+1)。

制备例4

1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛

将60毫克(0.293mmol)6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲 (制备例3)溶于5毫升无水THF中，并将该溶液冷却到0℃。用33毫 (0.293mmol)叔丁醇钾处理反应混合物，混合物马上开始变成黄色。搅 30分钟后，将混合物用23μl(0.293mmol)碘乙烷处理，并慢慢地升温 室温，同时搅拌16小时(h)。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释 并用乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩至油状物。将残余 用硅胶色谱纯化，用6/4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到34毫克(40％)白 固体。MS APCI m/e 234(p+1)

制备例5

1-甲基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛

将30毫克(0.146mmol)6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛 溶于5毫升无水THF中，并将该溶液冷却到0℃。用16毫克(0.146mmol) 叔丁醇钾处理反应混合物，混合物马上开始变成黄色。搅拌30分钟后， 将混合物用14μl(0.146mmol)硫酸二甲酯处理，并慢慢地升温到室温， 同时搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸 乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩至油状物。将残余物用硅胶色 谱纯化，用6/4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到16毫克(50％)白色固体。MS APCI m/e 220(p+1)

实施例2

1-乙基-6-甲氧基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮

向装有迪安-斯达克分水器，冷凝器，和氮气保护的50毫升圆底烧 瓶中装入在含有3_分子筛的10毫升甲苯中的0.027克(0.151mmol)顺式 -(2S，3S)-3-氨基，2-苯基哌啶和0.033克(0.151mmol)1-乙基-6-甲氧基 -2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(制备例5)。将反应混合物加热回流 18小时。然后将溶液冷却到室温，而后在真空中蒸发。将残余物吸收在 25毫升二氯乙烷中，然后用0.048克(0.229mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处 理，并将溶液在环境温度下搅拌16小时。然后将反应物在饱和碳酸氢盐 水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 而后在真空中蒸发。将粗产品在硅胶色谱上纯化，用95份CHCl3，4份 MeOH，1份NH4OH洗脱。将得到的油状物吸收在预先用17.5μl乙酰氯处 理的甲醇中。将溶液在真空中蒸发，通过从甲醇-乙醚中重结晶得到所需 要的产物的二盐酸盐；33毫克(47％)。Mp253-255℃；MS，APCI m/e 394(p+1)。

制备例6

1-甲基磺酰基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向火焰干燥的有氮气保护的圆底烧瓶中装入87毫克(2.17mmol)在矿 物油中的60％氢化钠和15毫升二甲基甲酰胺(DMF)。将混合物冷却到0℃， 并用溶于最低量的DMF的350毫克(1.97mmol)的6-甲氧基-2-氧代 -1，2，3，4-四氢喹啉(制备例2)处理。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小 时，然后用226毫克(1.97mmol)甲磺酰氯处理。将混合物慢慢地升温至 室温，并搅拌16小时。通过加入30毫升饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应 混合物，然后用二氯甲烷(3×30毫升)提取混合物。将合并的有机物用盐 水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。将粗品油状物用硅胶色谱法 纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色油状物(177毫克)，收率 35％。质谱APCI m/e 256(p+1)。

制备例7

1-甲基磺酰基-6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入180毫克(1.35mmol)氯 化铝和10毫升二氯甲烷。将混合物在环境温度下搅拌0.25小时，而后 冷却到0℃，接着加入177毫克(0.69mmol)1-甲基磺酰基-6-甲氧基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮。将反应混合物在此温度下搅拌10分钟，然后用171 μl(1.89mmol)α，α-二氯甲基甲基醚处理，然后将反应用16小时慢慢 地升温到室温。将反应混合物用30毫升2MHCl淬灭并用乙酸乙酯(3×30 毫升)提取。将合并的有机物用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，而后用 硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将粗品残余物在硅胶上纯化，用95/5二 氯甲烷/甲醇洗脱，得到灰白色固体(130毫克)，收率66％。质谱APCI m/e 284(p+1)。

实施例3

1-甲基磺酰基-6-甲氧基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将81毫克(0.46mmol)顺式 -(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和130毫克(0.46mmol)1-甲基磺酰基-6-甲 氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛转变为以上命名的产物的盐酸 盐，总收率6％(12.5毫克)。Mp 237-241℃。MS，APCI m/e 444(p+1)。

制备例8

4-甲氧基-N-甲基乙酰苯胺

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入1.0克(6.05mmol)4-甲 氧基乙酰苯胺和20毫升THF。将溶液冷却到0℃，用1M的680毫克 (6.05mmol)叔丁醇钾(K-O-t-Bu)的四氢呋喃(THF)溶液处理，并搅拌30 分钟。将反应混合物用滴加加入的570μl(6.05mmol)硫酸二甲酯处理， 而后用16小时慢慢的升温至环境温度。在此过程中清澈的反应混合物变 成浑浊的混合物。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用氯仿 (3x30毫升)提取。将合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真 空中蒸发。将残余物用石油醚研碎，并将得到的固体除去，因为该固体 经测定是未反应的原料。将母液浓缩至油状物，780毫克(72％)，得到以 上命名的产物。质谱APCI m/e 180(p+1)。

制备例9

3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-3，N-二甲基丁酰胺

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入10毫升无水THF，而后 加入390μl(2.79mmol)二异丙基胺。将溶液冷却到-78℃，而后滴加加入 1.1毫升(2.79mmol)2.5 M的正丁基锂己烷溶液。将反应混合物在此温度 搅拌0.5小时，而后短暂升温到-50℃，然后再一次冷却到-78℃。将0.5 克(2.79mmol)4-甲氧基-N-甲基乙酰苯胺在5毫升无水THF中的溶液加入 到此碱溶液中，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后滴加加入丙 酮(205μl(2.79mmol))，并将反应混合物用1小时慢慢地升温到环境温 度。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，而后用氯仿(CHCl3) (3×30ml)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空 中蒸发。将粗品残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷1/1洗脱，得 到375毫克(57％)所需要的产物。质谱APCI m/e 238(p+1)。

制备例10

6-甲氧基-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向0.2克(0.84mmol)3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-3，N-二甲基丁酰胺 中加入大约5毫升多磷酸，然后将混合物加热到150℃维持15分钟。然 后将反应混合物倾倒在冰/水上并搅拌15分钟，而后用氯仿(2×20毫升) 萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。 残余物重158毫克(85％)，并确定是所需要的产物。质谱APCI m/e 220(p+1)。

制备例11

6-甲氧基-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-甲醛

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入89毫克(66mmol)氯化铝 和5毫升二氯甲烷(CH2Cl2)。将混合物在环境温度下搅拌0.25小时，而 后冷却到0℃，接着加入75毫克(0.34mmol)6-甲氧基-1，4，4-三甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。将反应混合物在此温度下搅拌10分钟，然后 用84μl(0.93mmol)α，α-二氯甲基甲基醚处理，然后将反应用16小时 慢慢地升温到室温。将反应混合物用30毫升2M HCl淬灭并用乙酸乙酯 (3x30ml)提取。将合并的有机物用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，而 后用硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将粗品残余物在硅胶上纯化，用1∶1 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到两个产物。极性大的物质被确定是所需要的产 物：质谱APCI m/e 248(p+1)。极性较小的产物被确定是7-二氯甲基-6- 甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(质谱APCI m/e 302(p+1))，在 pH值7的磷酸盐缓冲液中短暂的搅拌后从中分离出所需要的产物。总收 率56毫克(66％)。

制备例12

6-甲氧基-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-甲醛

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入83毫克(0.38mmol)6-甲 氧基-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，3毫升三氟乙酸和53毫克 (0.38mmol)六亚甲基四胺。将混合物在回流下搅拌1.5小时，而后冷却 到环境温度。将反应混合物用30毫升饱和碳酸氢盐水溶液淬灭并用乙酸 乙酯(3×30ml)提取。然后将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 并在真空中蒸发。将粗残余物(64毫克；68％)直接在下面步骤使用。质谱 APCI m/e 248(p+1)。

实施例4

6-甲氧基-1，4，4-三甲基-7-[(2苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将86毫克(0.49mmol)顺式 -(2S，3S)-3-氨基，2-苯基哌啶和120毫克(0.49mmol)6-甲氧基-1，4，4- 三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-甲醛转变为以上命名的产物的盐酸 盐，总收率29％(68毫克)。熔点＞280℃；MS，APCI m/e 408(p+1)。

制备例13

2-氟-4-甲氧基-N-甲基乙酰苯胺

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入4克(24.46mmol)2-氟 -4-羟基苯胺和200毫升二氯甲烷。将溶液用10.25毫升(73.39mmol)三 乙基胺和4.62毫升(48.92mmol)乙酸酐处理，并在室温下搅拌16小时。 将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用二氯甲烷(3×30毫升)提 取。将合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，并在真空中蒸 干，得到灰白色固体(4.82克)(93％)。质谱APCI m/e 212(p+1)。2- 氟-4-乙酰氧基乙酰苯胺直接在下面的制备中使用。

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入1.75克(8.29mmol)先 前的产物和100毫升甲醇。将溶液用1.1克(8.29mmol)碳酸钾处理，并 将反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤混合物，并真空浓缩，得到发 粘的固体1.4克(100％)，该固体可直接用于下一步。

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入663毫克(16.57mmol) 在矿物油中的60％氢化钠和10毫升DMF。将该混合物用溶于最低量的DMF 中的1.4克(8.28mmol)2-氟-4-羟基乙酰苯胺处理，而后在环境温度下搅 拌1小时。将混合物用1.03毫升(16.57mmol)碘甲烷处理，并在室温下 搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用氯仿(3×30ml) 提取。将合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。 将粗品残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷3/7到乙酸乙酯/己烷1/1 梯度洗脱，得到510毫克(32％)所需要的产物。质谱APCI m/e 198(p+1)。

制备例14

3-羟基-N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，N-二甲基丁酰胺

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入10毫升无水THF，而后 加入360μl(2.58mmol)二异丙基胺。将溶液冷却到-78℃，而后滴加加入 1.03毫升(2.58mmol)2.5 M的正丁基锂的己烷溶液。将反应混合物在此 温度搅拌0.5小时，而后短暂升温到-50℃，并再一次冷却到-78℃。将 0.51克(2.58mmol)2-氟-4-甲氧基-N-甲基乙酰苯胺在5毫升无水THF中 的溶液加入到此碱溶液中，并将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然 后滴加加入丙酮(200μl(2.58mmol))，并将反应混合物用1小时慢慢地 升温到环境温度。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，而后用氯 仿提取(3×30ml)。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真 空中蒸发。将粗品残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷3/7洗脱， 得到315毫克(48％)所需要的产物。质谱APCI m/e 255(p+1)。

制备例15

8-氟-6-甲氧基-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向0.11克(0.43mmol)3-羟基-N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3，N-二甲基 丁酰胺中加入大约5毫升多磷酸，然后将混合物加热到110℃维持1小时。 然后将反应混合物倾倒在冰/水上并搅拌15分钟，而后用氯仿(3×30毫升) 萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。 残余物重93毫克。将粗产品在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷2/8洗脱， 得到84毫克(82％)所需要的产物。质谱APCI m/e 238(p+1)。

制备例16

8-氟-6-甲氧基-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-甲醛

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入74毫克(0.312mmol)8- 氟-6-甲氧基-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，3毫升三氟乙酸和 53毫克(0.38mmol)六亚甲基四胺。将混合物在回流下搅拌16小时，而后 冷却到环境温度。将反应混合物首先用水而后用30毫升饱和碳酸氢盐水 溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×30ml)提取。然后将合并的有机物用盐水洗涤， 而后用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。将粗产品在硅胶上纯化，用乙酸 乙酯洗脱，得到43毫克(52％)所需要的产物。质谱APCI m/e 266(p+1)。

实施例5

8-氟-6-甲氧基-1，4，4-三甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将27毫克(0.151mmol)顺 式-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和40毫克(0.151mmol)8-氟-6-甲氧基 -1，4，4-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛转变为以上命名的产 物的盐酸盐，总收率46％(35毫克)。Mp＞270℃；MS，APCI m/e 426(p+1)。

实施例6

6-甲氧基-1-甲基-7-[顺式-(2R，3R)(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将355毫克(2.02mmol)顺 式-(2R，3R)-3-氨基-2-苯基哌啶和420毫克(1.92mmol)6-甲氧基-1-甲 基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛转变为以上命名的产物的二盐酸 盐，总收率24％(210毫克)。熔点＞270℃；MS，APCI m/e 380(p+1)。

制备例17

3-羟基-N-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-丁酰胺

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入5毫升无水THF，而后加 入230μl(1.68mmol)二异丙基胺。将溶液冷却到-78℃，而后滴加加入 0.67毫升(1.68mmol)2.5 M的正丁基锂(nBuLi)己烷溶液。将反应混合物 在此温度搅拌0.5小时，而后短暂升温到-50℃，而后再一次冷却到-78 ℃。将0.3克(1.68mmol)4-甲氧基-N-甲基乙酰苯胺在5毫升无水THF 中的溶液加入到此碱溶液中，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然 后滴加加入乙醛(94μl(1.68mmol))，并将反应混合物用16小时慢慢地 升温到环境温度。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，而后用氯 仿(3×30ml)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真 空中蒸发。将粗品残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷1/1洗脱， 得到201毫克(54％)所需要的产物。质谱APCI m/e 223(p+1)。

制备例18

6-甲氧基-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向0.201克(0.91mmol)3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丁酰胺中 加入大约5毫升多磷酸，然后将混合物加热到110℃维持1小时。然后将 反应混合物倾倒在冰/水上并搅拌15分钟，而后用氯仿(2×20毫升)萃取。 将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。残余物 重110毫克(60％)，并确定是所需要的产物。质谱APCI m/e 206(p+1)。

制备例19

6-甲氧基-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-甲醛

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入110毫克(0.54mmol)6- 甲氧基-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，3毫升三氟乙酸和90毫克 (0.64mmol)六亚甲基四胺。将混合物在回流下搅拌1.5小时，而后冷却 到环境温度。将反应混合物首先用水而后用30毫升饱和碳酸氢盐水溶液 淬灭并用氯仿(3×30ml)提取。然后将合并的有机物用盐水洗涤，而后用 硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。将重72毫克的粗残余物用硅胶色谱纯化， 用4/6乙酸乙酯/己烷洗脱，得到50毫克(40％)黄色固体，可将其直接 用于下面的步骤。质谱APCI m/e 234(p+1)。在Chiralpak AD柱上，用 含有1％二乙胺的9/1己烷/乙醇(EtOH)洗脱完成对映体的分离。保留时 间分别为12分钟和13.8分钟。

实施例7

6-甲氧基-1，4-二甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将30毫克(0.172mmol)顺 式-(2S，3S)-3-氨基，2-苯基哌啶和40毫克(0.172mmol)6-甲氧基-1，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-甲醛转变为以上命名的产物，总收率 31％(21毫克)。MS，APCI m/e 394(p+1)。在Chiralcel OD柱上，用含 有1％二乙胺的9/1 Hex/EtOH洗脱完成非对映体的分离。保留时间分别 为14.7分钟和16.2分钟。

实施例8

6-甲氧基-2-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢- 2H-异喹啉-1-酮：

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将80毫克(0.456mmol)顺 式-(2S，3S)-3-氨基，2-苯基哌啶和100毫克(0.456mmol)6-甲氧基-2- 甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲醛转变为以上命名的产物，总收 率6％(12.5毫克)。MS，APCI m/e 379(p+1)。

制备例20

6-甲氧基-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

将10克(63mmol)6-甲氧基喹啉在150毫升丙酮中的溶液用4.4毫升 (70mmol)碘甲烷处理，并加热回流4.5小时，而后在环境温度下搅拌16 小时。通过过滤溶液得到所需要的产物。[14克(74％)]。将该材料悬浮在 360毫升水中，并冷却到5℃。以分批形式用1小时，将混合物用90克 (0.273摩尔)铁氰化钾处理。将混合物在5℃下保持30分钟，然后用30 分钟，用预先在冰浴中冷却的31克(0.56摩尔)KOH在65毫升水中的溶 液处理。混合物变得非常非常稠。加入250毫升甲苯，然后在水浴中加 热到40℃维持30分钟。分离有机层，并将水相以相同的形式提取两次 以上。将合并的有机相液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发， 得到8.2克所需要的产物。质谱APCI m/e 190(p+1)。

制备例20A

6-甲氧基-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

将50克(314.1mmol)6-甲氧基喹啉在650毫升丙酮中的溶液用21.5 毫升(345.5mmol)碘甲烷处理，并加热回流6小时，而后在环境温度下搅 拌16小时。通过过滤溶液得到所需要的产物。[81.4克(91％)]。将该材 料(285.4mmol)悬浮在2000毫升水中，并冷却到5℃。以分批的形式用1 小时，将混合物用552.6克(1.68摩尔)铁氰化钾处理。将混合物在5℃ 下保持30分钟，然后用30分钟时间，用预先在冰浴中冷却的191.8克 (3.43摩尔)KOH在400毫升水中的溶液处理。混合物变得非常非常稠。 加入250毫升甲苯，然后在水浴中加热到45℃维持45分钟。将反应混合 物用100毫升饱和硫代硫酸钠水溶液处理。分离有机层并将水相以相同 的形式用乙酸乙酯提取两次以上。将合并的有机相液用盐水洗涤，用硫 酸钠干燥，并在真空中蒸发，得到48.9克所需要的产物(91％)。质谱APCI m/e 190(p+1)。

制备例21

6-甲氧基-3-甲基-1.1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

将7.0克(42.0mmol)碘化钾和4.89克(38.0mmol)三甲基氧化锍氯化 物在30毫升DMSO中的悬浮液，在氮气下，用1.69克(42.0mmol)在矿 物油中的60％氢化钠分批处理。将混合物搅拌一小时，而后用2.0克 (11.0mmol)6-甲氧基-1-甲基-1H-喹啉-2-酮处理，而后在环境温度下搅 拌0.5小时，并在90℃下搅拌4天。冷却反应混合物到环境温度，而后 在冰中淬灭，接着在乙醚中萃取。将乙醚层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 并蒸发。将残余物在乙腈和戊烷之间分配。浓缩乙腈层。将残余物在1∶ 1己烷/乙酸乙酯和50％饱和盐水溶液之间分配。将有机层用饱和盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，得到1.6克所需要的产物和原料 的混合物。将残余物用硅胶色谱法纯化，用7/3己烷/乙酸乙酯洗脱， 得到972毫克(44％)。质谱APCI m/e 204(p+1)。

制备例21A

6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

将3.35克(15.1mmol)三甲基氧化锍碘化物在10毫升THF中的悬浮 液，在氮气下，用5.8毫升(14.6mmol)2.5M的正己基锂庚烷溶液于30 分钟内分批处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，而后用1.0克 (5.02mmol)6-甲氧基-1-甲基-1H-喹啉-2-酮处理，接着加热回流1.5小 时。冷却反应混合物到环境温度，而后用35毫升水淬灭，接着萃取到乙 酸乙酯中。将有机层液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到1.1克 所需要的产物。质谱APCI m/e 204(p+1)。

制备例22

6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a] 萘-5-甲醛

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入972毫克(4.8mmol)6- 甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮，40毫升三 氟乙酸和806毫克(5.7mmol)六亚甲基四胺。将混合物在回流下搅拌1.5 小时，而后冷却到环境温度。将反应混合物在200毫升冰中淬灭，而后 用碳酸钠固体处理，直到pH值达到9。将水相用氯仿(3×30ml)提取。然 后将合并的有机物用盐水洗涤，而后用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。 将粗残余物吸收在乙酸乙酯中，由此形成结晶。四批总计得到373毫克。 将母液用硅胶柱色谱纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到另外的98 毫克(总收率42％)白色固体，可将其直接用于下面的步骤。质谱APCI m/e 232(p+1)。

制备例22A

6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a] 萘-5-甲醛

向有氮气保护的火焰干燥的圆底烧瓶中加入935毫克(4.6mmol)6- 甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮和40毫升 二氯甲烷。将溶液冷却到0℃，并加入46.1毫升(46.1mmol)1.0M的四 氯化钛。加入二氯甲基甲基醚(2.09毫升(23.05mmol))，并将反应混合物 在室温下搅拌过夜。将反应混合物在100毫升冰/1N HCl中淬灭。将水 相用氯仿(3×30ml)提取。然后将合并的有机物用饱和碳酸氢盐水溶液而 后用盐水洗涤，接着用硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将粗残余物吸收在 乙酸乙酯中，由此形成结晶。四批总计得到902毫克。质谱APCI m/e 232(p+1)。

制备例22B

对映体的分离：6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3- 氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛

在氮气氛下向火焰干燥的圆底烧瓶中引入7.5克(32.5mmol)6-甲 氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲 醛和150毫升甲醇。将溶液用催化剂量的甲苯磺酸和4.26毫升(38.9mmol) 原甲酸三甲酯处理。将反应搅拌1.5小时，然后用少量固体碳酸氢钠处 理。将反应混合物用经过中性或碱性的氧化铝填料的氯仿稀释，并过滤 使溶液澄清。真空浓缩滤液，得到8.0克。通过手性HPLC色谱法，在 Chiralpak AS 10cm×50cm柱上分离缩醛，用60∶40/庚烷∶乙醇以流 速200毫升/分钟洗脱。所需要的异构体(4.13克)具有4.5分钟的保留时 间，且被测定为100％ee。将此材料吸收在100氯仿和5滴1N HCl中。 将混合物在室温下搅拌16小时，而后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得 到3.6克醛的单一对映体。

实施例9

6-甲氧基-3-甲基-5-[(-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b -四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将331毫克(1.88mmo1顺 式-(2S，3S)-3-氨基，2-苯基哌啶和443毫克(1.92mmol)6-甲氧基-3-甲 基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛在100毫 升甲苯中混合，并于迪安-斯达克分水器下加热回流4小时。在真空中蒸 发粗品亚胺(MS APCI m/e＝390p+1)溶液，然后再溶解在100毫升二 氯乙烷中。将该溶液用528毫克(2.49mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理， 并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢盐水溶液接着用盐 水洗涤，而后用硫酸钠干燥。将溶于二氯乙烷中的产物(MS，APCIm/e 392(p+1))用392μl(2.8mmol)三乙胺和541毫克(2.48mmol)t-BOC碳酸 酯处理，然后将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用 饱和碳酸氢盐水溶液接着用盐水洗涤，而后用硫酸钠干燥。蒸发后，将 粗残余物在硅胶上色谱分离，用98/2/1二氯甲烷，甲醇(CH3OH)，氢氧 化铵(NH4OH)洗脱，得到780毫克N-1氮上带有叔丁氧羰基基团(t-BOC) 保护的所需要的产物，收率84％(MS，APCI m/e 492(p+1)。在Chiripak AD柱上，用8/2己烷/IPA洗脱完成非对映体的分离。保留时间分别为 7.0分钟和10.8分钟。通过将每个底物在65℃下，暴露于十摩尔当量的 三氟乙酸的二氯乙烷溶液中5小时，接着用饱和碳酸盐溶液和盐水洗涤 实现t-BOC保护基的除去。在硅胶色谱分离，用含有氢氧化铵的95∶5 二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到上述标题产物，收率62和86％。(MS，APCI m/e 392(p+1)。

实施例9A

6-甲氧基-3-甲基-5-[(-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]1，1a，3，7b -四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将331毫克(1.88mmol)顺 式-(2S，3S)-3-氨基，2-苯基哌啶和443毫克(1.92mmol)对映体纯的6- 甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5- 甲醛在100毫升甲苯中混合，并于迪安-斯达克分水器下加热回流4小时。 在真空中蒸发粗品亚胺(MS APCI m/e＝390 p+1)溶液，然后再溶解在100 毫升二氯乙烷中。将溶液用528毫克(2.49mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处 理，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢盐水溶液接着 用盐水洗涤，而后用硫酸钠干燥。在硅胶上色谱分离，用含有氢氧化铵 的95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到上述标题产物(550毫克)，收率 75％。(MS，APCI m/e 392(p+1)。

实施例10

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基-1-三氟乙酰基-哌啶-3-基 氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在室温下向313毫克(0.825mmol)6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶 -3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的CH2Cl2溶液中，迅速地滴 加加入208毫克(0.99mmol)三氟乙酸酐。5分钟后，将混合物在水(5毫 升)和CHCl3(5毫升)之间分配。将有机层用5毫升饱和碳酸氢钠(NaHCO3) 洗涤，通过棉花填料过滤干燥，然后浓缩。将残余物色谱分离(10∶90 EtOAc/己烷)，得到250毫克(89％)标题化合物的游离胺，为无色油状物。 1H NMR(主要异构体(major rotomer)，400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝6.8， 2H)，7.20-7.40(m，3H)，6.82(s，1H)，6.61(s，1H)，6.00(d，J＝5.6， 1H)，3.82(s，3H)，3.19(dt，J＝2.4，14.4，1H)，3.19(dt，J＝2.4， 14.4，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.57-2.62(m，2H)， 1.60-2.10(comp，5H)。将残余物溶于甲醇(4毫升)，并用3.3毫升0.5 M的HCl甲醇溶液处理。真空浓缩得到盐酸盐白色粉末(熔点222-224℃ (分解))；质谱m/e计算值：M+H＝476.2，测定值：476.4。

制备例23

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮

向搅拌着的冰冷的氢化钠(60％在矿物油中，3.9克，98.1mmol)在50 毫升干燥DMF中的悬浮液中，用10分钟分批加入固体6-甲氧基-1，3-二 氢吲哚-2-酮(4.00克，24.5mmol)。向得到的灰色混合物中滴加加入 MeI(2.68克，98.1mmol)。将混合物升温到室温并搅拌45分钟，而后冷 却到0℃并用90毫升水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(EtOAc)/甲苯混合物 (2∶1)提取，用硫酸镁(MgSO4)干燥提取物，用活性炭处理，过滤并浓缩， 得到红色糖浆。硅胶色谱(1∶10 EtOAc/己烷)纯化，得到4.16克(83％) 标题化合物白色固体(熔点67-69℃)。质谱m/e计算值：M+H＝234.1。 测定值：234.2。

制备例24

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛

向搅拌着的冰冷的6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮 (1.0克，4.87mmol)在30毫升CH2Cl2中的溶液中，加入TiCl4(4.80毫 升，43.8mmol)，接着加入α，α-二氯甲基甲基醚(1.98毫升，21.9mmol)。 将反应在室温下搅拌过夜，然后用20毫升水淬灭。将水层用CH2Cl2(2× 20毫升)提取，并将合并的有机部分依次用饱和NaHCO3，盐水和水洗涤， 用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产品用异丙醇/异丙醚重结晶，得到680毫克 (60％)白色固体(熔点192-194℃)。第二次得到另外的213毫克产物，总 收率78％。

制备例24A

(2S，3S)-6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

向6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛(936 毫克，4.0mmol)在50毫升甲苯中的溶液中，加入(2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基胺(1.0克，4.0mmol)和3毫升甲醇。加热回流溶液并共沸脱水，进行 48h。然后浓缩溶液，并将残余物溶于CH2Cl2中。加入三乙酰氧基硼氢 化钠(1.0克，4.7mmol)并将反应混合物搅拌过夜。然后将混合物用饱和 NaHCO3淬灭，分离各层。用CH2Cl2(2×20毫升)提取水溶液部分。将合并 的有机部分依次用盐水和水洗涤，然后浓缩。硅胶色谱(10∶1 EtOAc/ 甲醇)纯化，得到1.27克(81％)标题化合物橙色油状物。用醚-HCl处理该 油状物，得到1.44克二盐酸盐的灰白色固体。

制备例25

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在室温下向6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.00克， 5.23mmol)在30毫升THF中的溶液中，加入KHMDS(0.5M甲苯溶液；22.0 毫升，10.9mmol)。15分钟后，加入碘甲烷(1.55克，10.9mmol)，并将 反应搅拌过夜。在第二天早上再次加入KHMDS/MeI，搅拌数小时后将混 合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯提取两次。将提取液依次用水和盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。硅胶色谱(3∶1己烷/EtOAc)纯化，得 到356毫克(31％)标题化合物黄色油状物。

制备例26

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛

向6-甲氧基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(350毫克， 1.50mmol)在20毫升CH2Cl2中的溶液中，加入TiCl4(1.0M的CH2Cl2溶液； 15毫升，15mmol)和α，α-二氯甲基甲基醚(862毫克，7.5mmol)。在室 温下搅拌过夜后，将反应用水淬灭，并用CH2Cl2提取。将合并的有机提 取液依次用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。硅胶色 谱(1∶1己烷/EtOAc)纯化，提供162毫克(43％)标题化合物无色油状物。

[实施例11，删除]

实施例12

(2S，3S)-6-甲氧基-1，3，3-三甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(150 毫克，0.6mmol)在15毫升甲苯和2毫升甲醇中的溶液中，加入三乙胺 (134毫克，1.32mmol)和(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐(150毫克， 0.60mmol)。加热回流24小时后浓缩，将残余物溶于CH2Cl2，然后用三乙 酰氧基硼氢化钠(200毫克)处理。将反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和 NaHCO3淬灭。用CH2Cl2提取水溶液部分，然后将合并的有机相依次用水和 盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。硅胶色谱(90∶9∶1 EtOAc/ MeOH/NH4OH)纯化，得到52毫克(23％)无色油状物。用过量的醚-HCl处理 并浓缩，得到67毫克二盐酸盐白色固体。

实施例13

5-[{(2S，3S)-1-异丙基-2-苯基哌啶-3-基氨基}-甲基]-6-甲氧基 -1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮

向6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[{(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基)- 甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮(102毫克，0.260mmol)在3毫升CH3CN中的溶 液中，加入三乙胺(108毫克，1.04mmol)和异丙基碘(87毫克，0.52mmol)。 将混合物加热到60℃过夜，而后用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将 有机部分用MgSO4干燥，浓缩并色谱分离(5∶95 MeOH/EtOAc)，得到浅 黄色油状物。质谱m/e计算值：M+H＝436.3，测定值：436.3。用过 量乙醚中的HCl浓缩，得到二盐酸盐白色固体。

实施例14

5-[{(2S，3S)-1-甲基-2-苯基哌啶-3-基氨基}-甲基]-6-甲氧基 -1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮

向6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[{(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基)- 甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮(102毫克，0.26mmol)和三乙胺(150毫克， 1.04mmol)在3毫升乙腈中的溶液中加入碘甲烷。将溶液搅拌48小时， 而后在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。将有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。色谱(5∶95甲醇/EtOAc)分离，得到标题化合物的浅 黄色油状物。质谱m/e计算值：M+H＝408.2，测定值：408.2。通过用 在乙醚中的过量HCl处理，接着减压浓缩产生固体二盐酸盐[熔点＞250 ℃(分解)]。

实施例15

(2S，3S)-6-甲氧基-1-甲基-5-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

向(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺丙二酸氢盐(1.26克，2.6mmol)和 6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛在15毫升CH2Cl2中 的淤浆中，一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.01克，4.8mmol)。30分钟 后，用10毫升水稀释混合物，而后用3N NaOH碱化至pH值大约为11。 分离各层，并将水溶液部分用CH2Cl2提取一次。将合并的有机液依次用1 N NaOH和水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩。硅胶色谱(90∶9∶1 EtOAc /MeOH/NH4OH)纯化，得到127毫克(14％)标题化合物白色固体。质谱m/e 计算值：M+H＝366.2，测定值：366.0。通过用在乙醚中的过量HCl处 理，接着减压浓缩产生固体二盐酸盐。

[实施例16，删除]

实施例17

(3S)-和(3R)-6-甲氧基-1，3-二甲基-5-{[(2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基氨基]-甲基}1，3-二氢吲哚-2-酮

(两个非对映体的混合物)：向(+/-)-6-甲氧基-1，3-二甲基-2-氧代 -2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛(220毫克，1.0mmol)和(2S，3S)-2-苯基哌啶 -3-基胺二盐酸盐(249毫克，1.0mmol)在甲苯(20毫升)和甲醇(2毫升) 中的溶液中，加入三乙胺(222毫克，2.2mmol)。加热回流溶液并共沸脱 水，进行72小时。浓缩得到的混合物，并将残余物悬浮在10毫升CH2Cl2中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8mmol，1.8毫升1M的CH2Cl2溶液)， 然后将混合物在室温下搅拌30分钟。然后用饱和NaHCO3淬灭混合物，并 用CH2Cl2提取两次。将合并的有机材料用盐水洗涤，用NaHCO3干燥并浓 缩。硅胶色谱(90∶9∶1 EtOAc/MeOH/NH4OH)纯化，得到109毫克(29％) 标题化合物的1∶1混合物的浅黄色油状物。通过用在乙醚中的过量HCl处理，接着减压浓缩产生固体二盐酸盐。

实施例18

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-{[(2S，3S)-1-(5-氧代-4，5-二氢 -1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基}-1，3-二氢 吲哚-2-酮

向(2S，3S)-5-甲氧基-1，3，3-三甲基-6-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)- 甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮和N’-(2-氯-1-亚氨基-乙基)-肼羧酸甲酯和 5毫升DMF中，加入K2CO3(280毫克，2.0mmol)。将混合物加热到70℃维 持18小时，而后将温度升至140℃以实现环的闭合。将混合物在EtOAc 和水之间分配。用另一部分EtOAc提取水层，然后将合并的有机层用盐 水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。硅胶色谱(EtOAc/甲醇)纯化，得到27 毫克(9％)灰白色固体[熔点＞250℃(分解)]。质谱m/e：计算值：M+H＝ 491.5，测定值：491.5。

实施例19

6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-(5-氧代-2，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基 甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

类似地制备：

NMR(CDCl3)δ1.50(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.50(m，2H)， 2.6-2.8(m，4H)，3.05(m，1H)，3.15(s，3H)，3.22(s，3H)，3.35-3.5(m， 2H)，3.6-3.8(m，2H)，6.4(s，1H)，6.7(s，1H)，7.25(m，2H)，7.38(m， 3H)，7.4-7.8(br，s，2H)。质谱：M/e＝477.1(p+1)。TLC(10/1 CHCl3/CH3OH Rf＝0.7。

制备例27

(+/-)-3-(3-溴丁基)-1-(叔丁基二甲基硅烷基)-4-苯基-氮杂环丁 -2-酮

在0℃下，向二乙胺(4.32克，59.0mmol)在22毫升THF中的溶液中， 加入nBuLi(2.5M的己烷溶液；50.6mmol，20.2毫升)。15分钟后，通 过插管将溶液加入到-50℃的1-(叔丁基二甲基硅烷基)-4-苯基-氮杂环 丁-2-酮(11.0克，42.2mmol)在110毫升THF中的溶液中。搅拌20分钟 后，加入1，3-二溴丁烷，将溶液搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液， 将混合物升温到室温并用乙醚提取一次。将提取物用MgSO4干燥，浓缩并 色谱分离(9∶1己烷/EtOAc)，得到11.4克(68％)标题化合物的浅黄色油 状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δcomp，10H)，4.21(d，J＝2.5Hz，1H)， 4.16(d，J＝2.5Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.02(m，1H)，1.80-2.10(comp， 4H)，1.67(d，J＝6.6 Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.18(s，3H)，-0.22(s， 3H)；质谱m/e计算值：M+H＝396.2，测定值：396.0(基峰)，316。

制备例28

(2R，5R)-，(2R，5S)，(2S，5R)-和(2S，5S)-2-(氨基-苯基-甲基)-5- 溴己酸甲酯

(两个非对映体和它们的对映体的混合物)：将3-(3-溴丁基)-1-(叔 丁基二甲基硅烷基)-4-苯基-氮杂环丁-2-酮在75毫升的5％硫酸甲醇溶 液中回流24小时。将该酸用固体NaHCO3中和，然后将混合物真空浓缩， 得到2.6克标题化合物浅黄色油状物，该油状物可不用提纯用于下一步。

制备例29

(2S，3S，6R)，(2R，3R，6S)，(2S，3S，6S)，和(2R，3R，6R)-6-甲基-2- 苯基哌啶-3-羧酸甲酯

(两个非对映体和它们的对映体的混合物)：向2-(氨基-苯基-甲 基)-5-溴-己酸甲酯的DMF溶液中，加入NaI和NaHCO3。将得到的混合物 在100℃下在DMF中搅拌1小时，而后冷却到室温，并在乙醚和水之间分 配。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(97∶3 CHCl3/MeOH)纯化，得到1.63克(90％)产物，为不可分离的两个非对映体 的混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.32(comp，10H，两个非 对映体)，4.47(d，J＝5.0Hz，1H)，3.97(d，J＝3.5Hz，1H)，3.45(s， 3H)，3.38(s，3H)，3.02-3.08(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)， 2.75-2.85(comp，2H)，2.0-2.2(comp，2H)，1.80-2.00(comp，3H)， 1.40-1.60(comp，2H)，1.20-1.30(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)， 1.07(d，J＝6.4Hz，3H)；质谱m/e计算值：M+H＝234.1，测定值： 234.2。

制备例30

(2S，3S，6R)，(2R，3R，6S)，(2S，3S，6S)，和(2R，3R，6R)-6-甲基-2- 苯基哌啶-1，3-二羧酸1-苄基酯3-甲酯

(两个非对映体和它们的对映体的混合物)：在0℃下，向6-甲基-2- 苯基哌啶-3-羧酸甲酯(1.63克，7.0mmol)在20毫升10％NaHCO3水溶液中， 加入氯甲酸苄酯(1.25克，7.35mmol)。将混合物在0℃下搅拌45分钟， 而后升温到室温并再搅拌30分钟。将混合物用乙醚分配，有机相用MgSO4干燥，然后浓缩。硅胶色谱(9∶1己烷/EtOAc)纯化，得到1.62克(63％) 标题化合物，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.1-7.4(comp， 20H，两个非对映体)，6.1(br，1H，次要的非对映体)，5.74(d，J＝3.6， 1H，主要的非对映体)，5.05-5.26(comp，8H，两个非对映体)，4.67(d， J＝6.0Hz，1H，主要的非对映体)，4.57(m，1H，次要的非对映体)， 4.10-4.20(m，2H，主要的非对映体)，3.70(s，3H，主要的非对映体)， 3.59(s，3H，主要的非对映体)，3.29(近似的dt，J＝4.5，9.4Hz，1H， 主要的非对映体)，2.85(m，1H，次要的非对映体)，2.27(近似的dq，J＝ 4.1，13.7 Hz，次要的非对映体)，1.85-2.15(comp，4H，两个非对映 体)，1.55-1.80(comp，3H，两个非对映体)，1.34(d，J＝6.8 Hz，3H， 主要的非对映体)，0.37(d，J＝7.1Hz，3H，次要的非对映体)；13C NMR(100 MHz)δ172.8，140.0，136.7，128.5，128.4，128.2，128.0，127.8， 127.7，127.6，127.2，127.1，127.0，126.9，126.4，67.5，66.9，65.3， 56.4，52.0，47.5，46.6，44.3，42.6，30.2，25.6，22.1，19.8，17.2， 16.0；质谱m/e计算值：M+H＝368.2，测定值：368.2，324.2(基峰)。

制备例31

(2S，3S，6R)，(2R，3R，6S)，(2S，3S，6S)，和(2R，3R，6R)-3-氨 甲酰基-6-甲基-2-苯基哌啶-1-羧酸苄基酯

(两个非对映体和它们的对映体的混合物)：在0℃下向氯化铵(1.18 克，22.1mmol)和20毫升苯中加入三甲基铝(22.1mmol，11.0毫升2.0M 的甲苯溶液)。将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，而后升温到室温并 再搅拌30分钟。然后向混合物中加入6-甲基-2-苯基哌啶-1，3-二羧酸 1-苄基酯3-甲酯在20毫升苯中的溶液，然后得到的混合物加热回流6 小时。然后将反应冷却到0℃，然后小心地用10毫升1M HCl淬灭。将 混合物搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，而后将滤垫用CH2Cl2冲洗。将滤 液浓缩并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，然后 浓缩。硅胶色谱(用CHCl3洗脱非极性材料，接着用95∶5 CHCl3/MeOH 洗脱产物)纯化，得到560毫克(36％)标题化合物的混合物，为白色泡沫。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.42(comp，20H，两个非对映体)， 5.99(d，J＝5.1Hz，1H)，5.68-5.90(br，2H，两个非对映体)，5.67(d， J＝4.3Hz，1H)，5.00-5.26(comp，4H，两个非对映体)，4.53(m，1H)， 4.17(br，1H)，3.15(m，1H)，2.75(m，1H)，2.28(app dq，J＝4.1，13.2 Hz，1H)，1.9-2.08(m，2H)，1.50-1.90(comp，5H)，1.34(d，J＝6.6 Hz，3H)，0.68(d，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(100MHz)δ174.2，128.6， 128.4，128.3，128.2，128.1，127.8，127.6，127.2，127.1，126.7，67.6， 67.1，56.9，52.8，47.4，46.6，30.2，25.5，22.3，19.8，16.3；质 谱m/e计算值：M+H＝353.2，测定值：353.0，309.1，219.0(基峰)。

制备例32

(2S，3S，6R)，(2R，3R，6S)，(2S，3S，6S)，和(2R，3R，6R)-3-氨 基-6-甲基-2-苯基哌啶-1-羧酸苄基酯

(两个非对映体和它们的对映体的混合物)：将3-氨甲酰基-6-甲基 -2-苯基哌啶-1-羧酸苄基酯(525毫克，1.49mmol)和乙酸铅(IV)(2.18 克，4.92mmol)在叔丁醇中回流19小时。将反应混合物倒入冰冷的1M HCl和EtOAc的混合物中，并搅拌45分钟。然后将混合物通过硅藻土过滤， 将有机层用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到598毫克黄色固 体。将固体溶于CHCl3和2M HCl的乙醚溶液，然后搅拌2小时。将混合 物浓缩，然后将残余物在CHCl3和饱和NaHCO3之间分配。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(3∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到169毫克 (35％)标题化合物的混合物，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.1-7.6(comp，20H，两个非对映体)，5.36(d，J＝6.6Hz，1H)， 4.90-5.19(comp，5H)，4.40-4.50(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)， 3.58-3.61(m，1H)，3.19-3.22(m，1H)2.20-2.30(m，1H)， 1.80-2.10(comp，3H，两个非对映体)，1.60-1.75(m，2H)，1.35(d，J ＝6.6Hz，3H)，1.07(d，J＝7.1Hz，3H)。13C NMR(100MHz)δ156.0， 155.7，139.8，139.0，136.7，136.7，129.4，128.4，128.2，128.1， 128.07，127.9，127.83，127.81，127.7，127.6，127.4，127.1，127.0， 77.4，77.2，76.9，67.2，66.7，62.2，59.2，51.4，47.7，46.5，46.0， 29.8，25.4，25.3，24.0，23.2，21.1。

制备例33

3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲基)-氨 基]-6-甲基-2-苯基哌啶-1-羧酸苄基酯

向3-氨基-6-甲基-2-苯基哌啶-1-羧酸苄基酯和6-甲氧基-1-甲基 -2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛在5毫升甲醇中的溶液中，加入 NaBH3CN(3.13mmol，3.13毫升1.0M的THF溶液)和250μl乙酸。将混 合物加热到50℃保持3天。将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤， 用MgSO4干燥，并浓缩。硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc)纯化，得到315毫 克白色固体，由不可分离的标题化合物和还原的醛的混合物组成。将此 混合物不经进一步提纯用于下一步。

实施例20-23

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2R，3R，6R，)-(6-甲基-2-苯基哌啶-3-基 氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S， 6S)-(6-甲基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮， 6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S，6R)-(6-甲基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，和6-甲氧基-1-甲基-7-[(2R，3R，6S)-(6- 甲基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲基)-氨 基]-6-甲基-2-苯基哌啶-1-羧酸苄基酯(275毫克，0.52mmol)和10％ Pd-C(25毫克)及10毫升EtOH中，加入甲酸铵(164毫克，2.60mmol)。 将混合物回流2小时，然后冷却到室温并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩， 然后色谱分离残余物(9∶1∶0.05 EtOAc/甲醇/饱和NH4OH)，得到消旋 体形式的标题化合物，其中48毫克(23％)2，5-顺式异构体，和88毫克 (43％)2，5-反式异构体。将每个样品通过HPLC手性拆分(chiralcel OD 2.1 厘米×25厘米柱，90∶10∶0.025己烷/异丙醇/二乙胺)，得到4.3毫克 (2S，3S，6R)-异构体，20毫克(2S，3S，6S)-异构体，25毫克(2R，3R， 6R)-异构体，和4.0毫克(2R，3R，6S)-异构体。

(2R，3R，6R)-和(2S，3S，6S)-对映体：1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.2-7.4(comp，5 H)，6.64(s，1H)，6.49(s，1H)，4.23(d，1H，J＝3.2 Hz)，3.62(d，1H，J＝13.8 Hz)，3.49(s，3H)，3.45(d，1H，J＝13.8 Hz)，3.36-3.40(m，1H)，3.19(s，3H)，2.84(m，1H)，2.78(m1H)， 2.56(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.81-1.90(m，2H)，1.64-1.80(m，2 H)，1.20-1.24(m，1H)，1.17(d，3H，J＝6.8Hz)。13C NMR(100MHz) δ170.0，153.0，142.6，133.5，128.2，127.3，126.7，125.3，116.3， 109.9，57.0，55.5，55.4，46.8，46.1，31.8，29.6，26.2，25.5，24.0， 19.0。

(2S，3S，6R)-和(2R，3R，6S)-对映体：13C NMR(100MHz)δ170.0， 153.0，142.7，133.4，128.1，127.3，126.6，125.1，116.2，125.1， 116.2，109.8，64.5，55.4，54.4，53.4，45.8，31.8，29.6，28.3，28.2， 25.5，22.9；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.32(m，7H)，6.62(s，1H)， 6.48(s，1H)，3.92(s，1H)，3.60(d，J＝14.0 Hz，1H)，3.48s，3H)， 3.38(d，J＝14.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.70-2.83(comp，4H)， 2.50-2.60(m，2H)，2.08(m，1H)，1.7(br，2H)，1.58(m，1H)， 1.40-1.53(comp，2H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例24(方法A)

(2S，3S)-6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-2- 苯基哌啶-3-基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在室温下，向6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3-基氨 基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100毫克，0.26mmo1)，4-甲基-5- 咪唑甲醛(116毫克，1.06mmol)和5滴乙酸在2毫升甲醇中的溶液中，加 入1.58毫升(1.58mmol)1.0M的氰基硼氢化钠的THF溶液。将得到的混 合物在室温下搅拌1小时，而后在50℃下搅拌3天。然后将反应用二氯 甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。硅胶 色谱(9∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到83毫克(66％)标题化合物白色泡 沫。Rf＝0.05(9∶1乙酸乙酯/甲醇)。MS(M+H)+474.2；1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ1.35-1.45(m，2H)，1.85-1.95(bd，1H)，1.99(s，3H)， 1.99-2.15(m，2H)，2.45-2.55(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62-2.65(bs，1H)， 2.70-2.80(t，J＝7.4Hz，2H)，2.90-2.95(d，J＝13.9Hz，1H)， 3.00-3.05(d，J＝10.7Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)， 3.47(s，3H)，3.60-3.65(d，J＝14.3 Hz，2H)，6.46(s，1H)，6.60(s， 1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.35-7.45(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)： δ11.4，20.1，25.5，27.4，29.6，31.8，45.3，50.3，53.7，55.5，56.2， 71.8，109.8，116.1，125.2，127.1，128.2，128.8，133.2，133.4，141.2， 152.9，170.0。通过向产物的乙酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制 备二盐酸盐。浓缩得到白色固体(熔点＝225-229℃)。

实施例25

7-{[1-(3H-咪唑-4-基甲基)-(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲 基}-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

该化合物按照方法A制备，用4(5)-咪唑甲醛替代4-甲基-5-咪唑甲 醛。硅胶色谱(9∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到65毫克(54％)标题化合物， 为白色泡沫。Rf＝0.10(9∶1乙酸乙酯/甲醇)。MS(M+H)+＝460.2；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.40-1.50(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.99-2.15(m， 3H)，2.50-2.55(t，J＝7.3Hz，2H)，2.62-2.65(bs，1H)，2.70-2.80(t， J＝7.3Hz，2H)，3.00-3.05(d，J＝14.3Hz，1H)，3.13(s，3H)， 3.35-3.45(m，2H)，3.42(s，3H)，3.60-3.75(dd，J＝20.1Hz，14.3Hz， 2H)，6.46(s，1H)，6.57(s，1H)，6.68(s，1H)，7.20-7.30(m，3H)， 7.35-7.40(m，2H)，7.42(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ20.0，25.5， 27.2，29.6，31.7，45.7，51.9，53.8，55.4，56.3，109.9，116.3，125.8， 126.2，127.1，128.3，128.6，133.8，134.8，141.0，153.0，170.1。 通过向产物的乙酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐。浓 缩得到白色固体。

制备例34

3，5-二甲基-3H-咪唑-4-甲醛(carbaldehyde)和1，5-二甲基-1H- 咪唑-4-甲醛

向5-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(5.00克，45.4mmol)在50毫升THF中的 溶液中加入DBU(6.91克，45.4mmol)和MeI(6.45克，45.4mmol)。将溶 液搅拌过夜，而后在100毫升EtOAc和100毫升水之间分配。将水溶液 部分用2-丁醇(3×100毫升)提取，并将合并的提取用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。色谱分离(1∶99的MeOH/CHCl3)，得到1.03克 (23％)44015-106-1(Rf＝0.58，12∶78的MeOH/CH2Cl2)和1.26克 (18％)44015-106-2(Rf＝0.5，12∶78的MeOH/CH2Cl2)。

实施例26

7-{[1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(2S，3S)-2-苯基哌啶-3- 基氨基]-甲基}-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：

该化合物按照方法A制备，用1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛(如上 所述合成)替代4-甲基-5-咪唑甲醛。硅胶色谱(9∶1乙酸乙酯/甲醇)纯 化，得到90毫克(70％)标题化合物白色泡沫。Rf＝0.09(9∶1乙酸乙酯 /甲醇)。MS(M+H)+＝488.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37-1.46(m，2H)， 1.87(s，3H)，1.88-1.92(m，1H)，1.98-2.03(m，1H)，2.22-2.28(t，J ＝11.5Hz，1H)，2.50-2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(s，1H)， 2.72-2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.89-2.92(d，J＝6.9Hz，1H)，3.09(s， 3H)，3.20-3.22(d，J＝10.6Hz，1H)，3.33-3.38(m，2H)，3.40(s，3H)， 3.52(s，3H)，3.59-3.62(d，J＝14.1Hz，2H)，6.46(s，1H)，6.66(s， 1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.43-7.45(m，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)： δ8.1，20.0，25.4，27.5，29.5，31.2，31.7，44.7，52.2，53.6，55.4， 56.4，71.9，109.7，115.8，124.7，126.6，127.7，129.0，133.4，135.6， 141.6，152.7，169.9。通过向产物的乙酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙 醚溶液制备二盐酸盐。浓缩得到白色固体。

实施例27

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基-1-丙基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将2-咪唑烷硫酮(10克，97.89mmol)和碘甲烷(6.70毫升，107.67mmol) 在20毫升无水乙醇中搅拌回流2小时。冷却反应，并加入等体积的乙醚。 过滤悬浮液，得到22.9克(96％)的2-甲硫烷基-4，5-二氢-1H-咪唑碘化 氢灰白色固体，将其用于下一步反应。将6-甲氧基-1-甲基 -7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (500毫克，1.32mmol)和2-甲硫烷基-4，5-二氢-1H-咪唑碘化氢(402毫 克，1.65mmol)在5毫升正丙醇中搅拌回流2天。将反应物用乙酸乙酯稀 释，用饱和K2CO3洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。硅胶色谱(95∶ 5乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到123毫克(21％)标题化合物浅黄色油状物。 Rf＝0.12(9∶1乙酸乙酯/甲醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.67-0.70(t， J＝7.4Hz，3H)，1.36-1.49(m，4H)，1.72-1.79(m，1H)，1.92-2.04(m， 3H)，2.39-2.43(m，1H)，2.51-2.55(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63(s，1H)， 2.73-2.78(t，J＝7.3Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.16-3.19(m，1H)，3.30(s， 1H)，3.34-3.38(d，J＝14.4Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.60-3.64(d，J ＝14.4Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.60(s，1H)，7.15-7.32(m，5H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ11.8，19.3，20.3，25.4，27.5，29.5，31.7， 45.1，53.4，55.4，56.2，57.9，72.1，109.7，115.9，124.8，126.5， 127.7，128.7，133.3，141.7，152.8，169.9。通过向产物的乙酸乙酯 溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐。浓缩得到白色固体。

实施例28

7-[(2S，3S)-(1-苯并噁唑-2-基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6- 甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐(50毫克，0.11mmol)，新鲜研磨的 碳酸钾(61毫克，0.44mmol)，和催化剂KI及3毫升1，4-二氧六环中， 加入2-氯苯并噁唑(126毫克，0.11mmol)。加热回流5天后，将反应冷 却，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤并 浓缩。硅胶色谱(99∶1氯仿/甲醇，接着3∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得 到31毫克(56％)标题化合物，为浅棕色油状物。MS(M+H)+＝497.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.75-1.85(m，1H)，1.85-1.95(m，3H)， 2.55-2.60(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.85(t，J＝7Hz，2H)，3.15-3.25(m， 1H)，3.30(s，3H)，3.30-3.40(t，J＝13Hz，1H)，3.71(s，3H)， 3.82-3.92(q，J＝13.5Hz，2H)，4.16-4.21(dd，J＝13Hz，3.8Hz， 1H)，5.74-5.76(d，J＝5.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.90(s，1H)， 6.95-6.99(t，J＝8.5Hz，1H)，7.10-7.14(t，J＝8.5Hz，1H)， 7.19-7.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24-7.28(m，4H)，7.68-7.70(d，J＝ 7.5Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ24.2，25.5，26.8，29.6，31.7， 41.4，46.0，55.5，56.9，58.5，108.5，110.2，116.0，116.4，120.3， 123.8，125.7，126.8，127.5，128.3，129.3，133.7，137.7，143.2， 148.5，152.9，162.3，169.9。通过向产物的乙酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐。浓缩得到白色固体(熔点＝181-183℃)。

实施例29

6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-((2S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲 基)-(2S，3S)-2-苯基哌啶-3基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向(S)-(+)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(1.0克8.69mmol)和三乙胺 (1.21毫升，8.69mmol)在50毫升二氯甲烷中的溶液中，加入1.66克 (8.69mmol)对甲苯磺酰氯。将得到的溶液在室温下搅拌3天。有机溶液 用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(95∶5乙酸乙酯/ 甲醇)分离，得到1.65g(71％)甲苯-4-磺酸(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基) 酯的白色粉末，将其用于下一步。Rf＝0.29(95∶5乙酸乙酯/甲醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65-1.80(m，1H)，2.15-2.35(m，3H)，2.42(s， 3H)，3.80-3.90(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，6.53(bs，1H)，7.30-7.35(d， J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.76(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)： δ21.7，22.8，29.3，52.6，72.0，127.9，130.1，132.4，145.4，178.0。 向150毫克(0.40mmol)6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3- 基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，碳酸钾(55毫克，0.40mmol) 和催化剂KI及4毫升DMF中，加入甲苯-4-磺酸(5-氧代-吡咯烷-2-基 甲基)酯(107毫克，0.40mmol)。将悬浮液加热到60℃保持16小时。将 反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤2次，用MgSO4干燥， 过滤，并浓缩。硅胶色谱(85∶15乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到19毫克(10％) 标题化合物，为白色泡沫。Rf＝0.10(85∶15乙酸乙酯/甲醇)。MS(M+H)+＝ 477.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30-1.60(m，3H)，1.78-1.82(dd， J＝12.6，3.0 Hz，1H)，1.98-2.16(m，6H)，2.20-2.30(m，1H)， 2.50-2.52(dd，J＝12.6，11.0Hz，1H)，2.54-2.58(t，J＝7.4Hz，2H)， 2.68(bs，1H)，2.76-2.80(t，J＝7.4Hz，2H)，3.14(s，3H)， 3.25-3.29(m，1H)，3.30(bs，1H)，3.37-3.40(d，J＝13.9Hz，1H)， 3.49(s，3H)，3.62-3.66(d，J＝13.9Hz，1H)，3.86-3.91(m，1H)， 6.49(s，1H)，6.50-6.55(bs，1H)，6.60(s，1H)，7.20-7.30(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ20.1，25.0，25.5，27.3，29.6，29.9，31.8， 45.6，50.8，53.7，55.5，56.3，61.1，72.4，109.9，116.28，127.1， 128.3，128.9，133.6，140.6，152.9，170.0，177.5.通过向产物的乙 酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐。浓缩得到白色固体 (熔点＝203-207℃)。

实施例30

6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-((2R)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲 基)-(2S，3S)-2-苯基哌啶-3基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在0℃下，向1.0g(8.69mmol)(R)-(-)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮和三 乙胺(2.42毫升，17.37mmol)在80ml二氯甲烷中的溶液中加入1.01毫升 (13.03mmol)甲磺酰氯。将得到的溶液在0℃下搅拌1小时。除去溶剂。 硅胶色谱(10∶1乙酸乙酯/甲醇)分离，得到1.54g(92％)甲磺酸(5-氧代 -吡咯烷-2-基甲基)酯的灰白色固体，将其用于下一步。Rf＝0.21(10∶ 1乙酸乙酯/甲醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.82-1.88(m，1H)， 2.25-2.40(m，3H)，3.06(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)，4.05-4.09(dd，J ＝10.2，7.1Hz1H)，4.22-4.25(dd，J＝9.1，3.7Hz 1H)，6.96(bs，1H)。 向150毫克(0.40mmol)6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3- 基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，碳酸钾(55毫克，0.40mmol) 和催化剂KI及5毫升DMF中，加入甲磺酸(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基) 酯(92毫克，0.47mmol)。将悬浮液加热到70℃保持16小时。将反应用 二氯甲烷稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤， 并浓缩。硅胶色谱(9∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到30毫克(16％)标题化 合物，为白色泡沫。Rf＝0.20(9∶1乙酸乙酯/甲醇)。MS(M+H)+＝477.2； 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45-1.60(m，2H)，1.65-1.78(m，1H)， 1.90-2.15(m，5H)，2.18-2.30(m，3H)，2.36-2.41(dd，J＝13.1，6.7 Hz，1H)，2.53-2.57(t，J＝7.4Hz，2H)，2.75-2.80(m，3H)， 3.03-3.06(m，1H)，3.14(s，3H)，3.45-3.49(m，2H)，3.53(s，3H)， 3.67-3.75(m，2H)，6.08(bs，1H)，6.50(s，1H)，6.66(s，1H)， 7.24-7.36(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ21.2，25.3，25.5，27.0， 29.7，31.8，45.3，52.5，55.5，56.2，61.5，72.0，109.9，116.1，127.3， 128.1，129.4，133.6，140.4，152.9，170.0，178.0。通过向产物的乙 酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐。浓缩得到白色固体。

实施例31

7-[(2S，3S)-(1-异丙基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基 -1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：

将6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100毫克，0.26mmol)和2-碘丙烷(0.058 毫升，0.58mmol)在乙腈中于60℃下搅拌2天。将反应物用二氯甲烷稀释， 用饱和NaHCO3洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。硅胶色谱(9∶1 乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到38毫克(34％)标题化合物，为黄色油状物。 Rf＝0.08(9∶1乙酸乙酯/甲醇)。MS(M+H)+＝422.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ0.66-0.68(d，J＝6.5Hz，3H)，1.00-1.02(d，J＝6.5Hz，3H)， 1.35-1.42(m，1H)，1.50-1.53(bd，J＝13.0Hz，1H)，1.91-1.97(m，1H)， 2.02-2.07(m，1H)，2.22-2.28(t，J＝11.5Hz，1H)，2.53-2.57(t，J ＝7.4Hz，2H)，2.64(s，1H)，2.75-2.79(t，J＝7.4Hz，2H)， 2.94-3.02(m，2H)，3.12(s，3H)，3.38-3.42(d，J＝14.6Hz，1H)， 3.54(s，3H)，3.60(s，1H)，3.66-3.69(d，J＝14.6Hz，1H)，6.49(s， 1H)，6.66(s，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.36-7.38(m，2H)。13C NMR(100MHz， CDCl3)：δ12.0，20.3，21.1，25.5，27.7，29.6，31.8，44.1，45.0， 48.5，55.5，56.3，109.8，112.8，116.0，124.9，126.7，127.8，129.2， 133.5，141.5，152.9，170.0。通过向产物的乙酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐。浓缩得到白色固体。

实施例32和33

(3R)-和(3S)-6-甲氧基-1，3-二甲基-7-[(2S，3S)-(1-甲基-2-苯基 哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(非对映体的混合物) 及(3R)-和(3S)-6-甲氧基-1，3-二甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3-基 氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(非对映体的混合物)：

在0℃下，向6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3-基氨 基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(250毫克，0.66mmol)在10毫升THF 中的溶液中，加入KHMDS(0.726mmol，1.45毫升0.5M的甲苯溶液)，并 将得到的溶液搅拌10分钟。然后加入碘甲烷(0.045毫升，0.726mmol)， 搅拌10分钟后，重复此程序，加入另外的KHMDS溶液(0.726mmol，1.45 毫升)和碘甲烷(0.045毫升，0.726mmol)。将得到的溶液在0℃下搅拌10 分钟，然后在室温下搅拌1小时。将溶液用水稀释，并用乙酸乙酯提取。 用水洗涤有机部分一次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(9∶1乙 酸乙酯/甲醇)分离，得到这两个标题化合物的混合物X(两个不可分离的 非对映体，36毫克，收率13％)和Y(两个不可分离的非对映体，60毫克， 收率22％)。

X：Rf＝0.26(9∶1乙酸乙酯/甲醇)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.18-1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.39-1.49(m，2H)，2.03(s，3H)， 2.06-2.11(m，4H)，2.49-2.62(m，3H)，2.67(s，1H)，2.79-2.81(d，J ＝9.8Hz，1H)，3.04-3.07(m，2H)，3.15(s，3H)，3.36-3.39(d，J＝14.2 Hz，1H)，3.49-3.51(d，J＝6.4Hz，3H)，3.62-3.67(d，J＝14.2Hz， 1H)，6.47(s，1H)，6.61-6.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21-7.34(m，5H)。 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ15.6，20.1，27.3，29.8，33.3，35.5，45.0， 45.5，55.4，56.1，57.5，74.0，109.9，115.8，124.4，126.7，127.8， 128.6，133.2，141.5，152.8，172.6；MS(M+H)+＝408.1

Y：Rf＝0.11(9∶1乙酸乙酯/甲醇)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.18-1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.39-1.42(m，1H)， 1.58-1.62(m，1H)， 1.86-2.10(m，3H)，2.10-2.13(d，J＝12.6Hz，1H)，2.54-2.63(m，2H)， 2.74-2.82(m，2H)，3.18(s，3H)，3.22-3.26(d，J＝12.0Hz，1H)， 3.37-3.41(d，J＝14.5Hz，1H)，3.47-3.49(d，J＝4.0Hz，3H)， 3.50-3.63(m，2H)，3.86(s，1H)，6.47(s，1H)，6.60-6.61(d，J＝5.8 Hz，1H)，7.19-7.28(m，5H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ15.7，20.1， 28.2，29.9，33.4，35.5，46.1，47.7，55.2，64.2，110.1，116.1，124.7， 126.4，128.1，133.2，138.2，142.5，153.0，172.7。通过向产物的乙 酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备每个化合物的二盐酸盐。各自 浓缩得到白色固体。

实施例34

7-{[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨 基]-甲基}-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：

步骤1：将6-甲氧基-1-甲基-7-[(2S，3S)-(2-苯基哌啶-3-基氨基)- 甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(750毫克，1.98mmol)和N-BOC-2-异硫氰 酰基乙胺(400毫克，1.98mmol)在20毫升苯中于室温下搅拌16小时。将 反应物用乙醚稀释，用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。硅胶 色谱(6∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到800毫克(收率70％)[2-({3-[(6- 甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-苯基哌 啶-1-硫代甲酰基}-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。Rf＝0.11(6∶1乙 酸乙酯/己烷)。

步骤2：将[2-({3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉 -7-基甲基)-氨基]-(2S，3S)-2-苯基哌啶-1-硫代甲酰基}-氨基)-乙 基]-氨基甲酸叔丁基酯(800mg，1.38mmol)在30毫升二氯甲烷和10毫升 三氟乙酸的混合物中于室温下搅拌4小时。除去溶剂，将残余物在乙酸 乙酯和饱和K2CO3之间分配。分离有机物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩， 得到3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲基)-氨 基]-2-苯基哌啶-1-硫代羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺。R＝0.18(90∶10∶1 二氯甲烷/甲醇/饱和NH4OH水溶液)。

步骤3：将3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基 甲基)-氨基]-(2S，3S)-2-苯基哌啶-1-硫代羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺 (660毫克，1.38mmol)和氧化汞(II)(600毫克，2.75mmol)在30毫升乙 醇中搅拌回流4小时。将黑色反应物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。 硅胶色谱(9∶1氯仿/甲醇)纯化，得到225毫克(收率37％)标题化合物， 为黄色油状物。Rf＝0.06(9∶1氯仿/甲醇)。MS(M+H)+＝448.2；1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ1.79-2.00(m，4H)，2.49-2.53(t，J＝7.2Hz，2H)， 2.80-2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.19-3.23(m，1H)，3.25(s，3H)， 3.28-3.31(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.61(bs，1H)，3.66(s，3H)， 3.69(s，4H)，3.75-3.89(m，4H)，5.14-5.15(d，J＝5.6Hz，1H)，6.77(s， 1H)，6.97(s，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.57-7.59(d，J＝7.3Hz，2H). 13C NMR(100MHz，CD3OD)：δ24.0，35.5，26.1，30.2，32.6，44.0，44.2， 47.1，56.2，57.8，61.6，61.9，111.5，118.1，127.5，127.8，129.5， 129.9，130.1，134.6，137.0，154.9，161.3，172.4。通过向产物的乙 酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐。浓缩得到白色固体。

实施例35

6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-((2S)-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-2-基甲 基)-(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：

在室温下，向6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-(5-氧代-吡咯烷-2-基甲 基)-(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (194毫克，0.408mmol)在5毫升THF中的溶液中，加入18毫克 (0.448mmol)60％悬浮在矿物油中的氢化钠，并搅拌20分钟。然后加入碘 甲烷(0.028毫升，0.448mmol)并搅拌1小时，加入18毫克(0.448mmol) 悬浮在矿物油中的60％氢化钠并搅拌过夜。加入少量水，然后减压除去溶 剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，并浓 缩。硅胶色谱(用95∶5乙酸乙酯/甲醇为洗脱液)纯化，得到25毫克(13％) 标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.07(9∶1乙酸乙酯/甲醇)。MS(M+H)+＝ 491.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.42-1.60(m，3H)，1.84-1.88(dd， J＝13.4Hz，4.8Hz，1H)，2.01-2.14(m，5H)，2.17-2.24(m，2H)， 2.54-2.57(t，J＝7.3Hz，3H)，2.67-2.73(m，1H)，2.76-2.78(t，J＝ 7.3Hz，2H)，2.88(s，3H)，3.13(s，3H)，3.21-3.24(d，J＝10.9Hz， 1H)，3.32-3.33(d，J＝3.0Hz，1H)，3.36-3.40(d，J＝14.3Hz，1H)， 3.56(s，3H)，3.61-3.68(m，2H)，6.49(s，1H)，6.65(s，1H)， 7.18-7.34(m，5H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ20.4，23.9，25.5，27.5， 29.6，31.8，45.4，54.2，55.5，56.3，58.0，59.9，72.7，109.9，116.0， 127.1，128.1，129.0，133.6，140.9，152.8，170.0，175.0。通过向 产物的乙酸乙酯溶液中加入2M HCl的乙醚溶液制备二盐酸盐。浓缩得到 白色固体。

实施例36

6-甲氧基-1-甲基-7(R)(5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4，5]癸-3- 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备

步骤1：羟基-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基) 乙酸甲酯

向2.0克(0.0091m)6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉 -7-甲醛在200毫升乙酸乙酯的悬浮液中，加入15毫升(0.015m)1N亚硫 酸氢钠溶液。形成两相溶液。向此混合物中加入0.6克(0.012m)氰化钠 在10毫升水中的溶液。将反应在室温下搅拌四小时，这时加入溶解于10 毫升水的另外0.2克(0.004m)氰化钠，然后将混合物在室温下搅拌18 小时。从水层提取有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥， 然后蒸发，得到粗品羟腈(通过NMR测定纯度87％)，为褐色固体。将粗 品羟腈在100毫升甲醇中搅拌，并将HCl气体鼓入混合物中，直到形成 溶液。将混合物加热回流3小时。然后将混合物冷却到室温，并蒸发溶 剂。将残余物用25毫升水研碎，并在室温下搅拌30分钟。将混合物用 乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，然后蒸发。将残余物在硅胶 色谱上纯化，用3/1二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。合并适当的部份， 并蒸发得到1.2克(48％)羟基-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢 喹啉-7-基)乙酸甲酯，为白色无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ2.51(m，2H)， 2.80(m，2H)，3.20(s，3H)，3.66(s，3H)，3.74(s，3H)，5.25(s，1Hs)， 6.66(s，1H)，6.87(s，1H)。质谱：m/e＝280.0(p+1)。TLC(3/1氯仿/ 乙酸乙酯)Rf＝0.3。

步骤2

(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-氧代乙酸甲 酯

向1.2克(0.0043m)羟基-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢 喹啉-7-基)乙酸甲酯溶于40毫升丙酮的溶液中，滴加加入1.6毫升2.67 M的铬酸在硫酸/水中的溶液(琼斯试剂)。将混合物在室温下搅拌90分 钟。从绿色的沉淀中倾析丙酮，并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯并用饱 和碳酸氢钠洗涤。该乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥并蒸发，得到1.0克 (84％)(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-氧代乙酸， 为黄色无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ2.60(m，2H)，2.90(m，2H)，3.20(s， 3H)，3.80(s，3H)，3.90(s，3H)，6.80(s，1H)，7.40(s，1H)。质谱： m/e＝277.9(p+1)。TLC(3/1氯仿/乙酸乙酯)Rf＝0.8。

步骤3：

2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙烯酸甲酯

将3.1克(0.0087m)溴化甲基三苯基鏻在100毫升四氢呋喃中的悬 浮液冷却到-20℃。向此悬浮液中滴加加入3.5毫升(0.0087m)2.5M的 正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。将混合物慢慢地升温至+5℃，此时形成 黄色的溶液。将混合物冷却到-20℃并加入2.2克(0.0079m)(6-甲氧基 -1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-氧代乙酸甲酯。将反应混合 物升温至室温，并搅拌18小时。过滤反应混合物，然后蒸发滤液，得到 棕色油状残余物。将此材料在75克硅胶上色谱分离，用氯仿作为洗脱剂。 合并适当的部分，并蒸发得到1.8克(83％)2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代 -1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)丙烯酸甲酯，为无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ 2.58(m，2H)，2.82(m，2H)，3.15(s，3H)，3.70(s，6H)，5.70(s，1H)， 6.25(s，1H)，6.65(s，1H)，6.80(s，1H)。质谱：m/e＝276(p+1)。TLC(5/1 二氯甲烷/乙酸乙酯)Rf＝0.90。

步骤4

反式-3-硝基-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯

将3.7克(0.018摩尔)反式-3-硝基-2-苯基哌啶和7.8克(0.036摩 尔)N-叔丁氧羰基酐的混合物溶于50毫升二氯甲烷中。向此溶液中加入 2.5毫升(0.018摩尔)三乙胺，并将混合物在室温下搅拌20小时。然后 将反应混合物用20毫升水和20毫升2N HCl提取。有机层用硫酸钠干 燥然后蒸发。将残余物在100克硅胶上色谱分离，用5/1己烷/二氯甲 烷作为洗脱剂。合并适当的部分，得到2.8克(51％)反式-3-硝基-2-苯基 哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)， 1.45(m，1H)，1.80(m，2H)，2.45(m，1H)，2.80(m，1H)，4.10(d，1H)， 5.0(s，1H)，6.22(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)。TLC(3/1氯仿/乙酸乙酯)Rf ＝0.65。

步骤5

3-[2-甲氧基羰基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉 -7-基)-乙基]-顺式-3-硝基-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯

将2.2克(0.0072摩尔)反式-3-硝基-2-苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和 1.8克(0.0065摩尔)2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7- 基)丙烯酸甲酯的混合物混合到20毫升四氢呋喃中。向该溶液中加入0.2 毫升(0.0014摩尔)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，将混合物 回流18小时。将反应混合物冷却到室温，并蒸发溶剂。将残余物溶于40 毫升乙酸乙酯，并用20毫升1N盐酸洗涤。乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥 然后蒸发。将残余物在50克硅胶上色谱分离，用氯仿作为洗脱剂。合并 适当的部分，得到2.9克(77％)3-[2-甲氧基羰基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2- 氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-乙基]-顺式-3-硝基-2-苯基哌啶-1-羧 酸叔丁基酯，为非对映体混合物的无定形固体。TLC(3/1氯甲烷/乙酸乙 酯)Rf＝0.45。质谱m/e＝582(p+1)，526(p-56)，482(p-100)。

步骤6

3-[3(R，S)一羟基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉 -7-基)-丙基-3(R)-硝基-2(S)-苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和3-[3(R，S)- 羟基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丙基 -3(S)-硝基-2(R)-苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯

向2.9克(0.005摩尔)3-[2-甲氧基羰基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧 代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-乙基-顺式-3-硝基-2-苯基哌啶-1-羧酸叔 丁基酯在200毫升乙醚中的溶液中，加入0.26克(0.012摩尔)硼氢化锂。 形成白色固体沉淀。将混合物在室温下搅拌18小时。加入另外0.26克 (0.012摩尔)硼氢化锂，然后将混合物再搅拌24小时。蒸发溶剂，然后 将残余物溶于100毫升50/50乙酸乙酯/水混合物中，并搅拌0.5小时。 然后将乙酸乙酯层与水层分离，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在80克 硅胶上色谱分离，用2/1二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。分离得到两 个纯产物的无定形固体。根据最终产物的X射线分析确定，第一个产物 (TLC Rf＝0.41；1/1氯仿/乙酸乙酯)为3-[3(R，S)-羟基-2-(6-甲氧基 -1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丙基-3(R)-硝基-2(S)-苯基 哌啶-1-羧酸叔丁基酯的非对映体的混合物。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)， 1.42-1.6(m，2H)，2.20(m，2H)，2.4-2.9(m，9H)，3.30(s，3H)， 3.50-3.90(m，3H)，3.80(s，3H)，6.65(s，1H)，6.75(s，1H)，7.20(s， 5H)。根据最终产物的X射线分析确定，第二产物(TLC Rf＝0.32)为 3-[3(R，S)-羟基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7- 基)-丙基-3(S)-硝基-2(R)-苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的非对映体的混 合物。13C NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.5-2.0(m，4H)，2.4-2.55(m，4H)， 2.55-3.0(m，5H)，3.25(s，3H)，3.35(m，1H)，3.60-3.80(m，3H)， 3.80(s，3H)，6.58(s，1H)，6.60(s，1H)，7.1-7.3(m，5H)。

步骤7

3(S)-氨基-[3(R，S)-羟基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4- 四氢喹啉-7-基)-丙基]-2(R)-苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯

向0.5克(0.0009摩尔)3-[3(R，S)-羟基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧 代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丙基-3(S)-硝基-2(R)-苯基哌啶-1-羧酸 叔丁基酯在50毫升乙醇中的溶液中，加入大约500毫克兰尼镍，然后将 混合物在50PSI(室温)下氢化18小时。将混合物过滤，并蒸发溶剂。将 残余物溶于20毫升水/乙酸乙酯(50/50)中，并用1N HCl调节pH值到 2.0。将乙酸乙酯提取物干燥并蒸发，得到0.23克起始的硝基醇。用1N NaOH调节水层的pH值至8.5，用乙酸乙酯萃取水层。合并乙酸乙酯提取 液，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到0.22克3(S)-氨基-[3(R，S)-羟基 -2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丙基]-2(R)- 苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯无定形固体。1NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)， 1.65(m，1H)，1.78(m，3H)，2.0(m，1H)，2.40(m，1H)，2.60(t，2H)， 2.82(t，2H)，3.20(m，1H)，3.30(s，3H)，3.60(m，1H)，3.70(d，2H)， 3.80(s，3H)，4.05(m，1H)，5.38(s，1H)，6.65(s，1H)，6.80(s，1H)， 7.25(m，3H)，7.35(m，2H)。质谱：m/e＝524(p+1)。TLC(1/1二氯甲 烷/己烷)Rf＝0.05。

步骤7A：

3(R)-氨基-[3-(R，S)-羟基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4- 四氢喹啉-7-基)-丙基]-2(S)-苯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯

1H NMR(CDCl3)δ1.2(s，9H)，1.6-1.8(m，5H)，2.2(m，1H)，2.4(m， 1H)，2.55(m，2H)，2.8(m，2H)，3.2(m，2H)，3.25(s，3H)，3.4(m，1H)， 3.55(m，1H)，3.70(m，2H)，3.75(s，3H)，3.95(m，1H)，4.65(s，1H)， 6.62(s，1H)，6.68(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)。质谱m/e＝524.1(p+1)。 TLC(1/1乙酸乙酯/二氯甲烷)Rf＝0.1。

步骤8

3(R，S)-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-5(S)-6(R)-苯 基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯

将0.22克(0.00042摩尔)3(S)-氨基-[3(R，S)-羟基-2-(6-甲氧基-1- 甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-丙基]-2(R)-苯基哌啶-1-羧酸 叔丁基酯在15毫升二氯甲烷中的溶液冷却到5℃。向此溶液中加入0.08 毫升(0.0006摩尔)三乙胺和0.032毫升(0.00042摩尔)甲磺酰氯，并将 反应混合物搅拌15分钟。反应混合物用稀碳酸氢钠洗涤，二氯甲烷提取 液用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到0.16克(75％)3(R，S)-(1-甲基-2-氧代 -1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷 -7-羧酸叔丁基酯，为非对映体的混合物。质谱：m/e＝506.1(p+1)。

步骤8A：

3(R，S)-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-5(R)-6(S)-苯 基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯的非对映体混合物

质谱：m/e＝506.1(p+1)。

3(S)-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7- 基)-5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯和 3(R)-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-5(S)-6(R)- 苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯的分离

将200毫克步骤8中制备的非对映体混合物的样品在Chiralpak AD(5 厘米×25厘米)柱上色谱分离，用含有0.1％二乙胺的90/10己烷/异丙 醇混合物作为洗脱液。部分1(90毫克)在13.7分钟时洗脱，并确定为 3(R)-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-5(S)-6(R)- 苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s， 9H)，1.60-1.80(m，4H)，2.20(m，1H)，2.48(m，1H)，2.60(m，2H)， 2.80(m，2H)，2.85-3.0(m，2H)，3.35(s，3H)，3.38(m，1H)，3.70(m， 1H)，3.80(s，3H)，3.95(m，1H)，5.20(s，1H)，6.65(s，1H)，6.88(s， 1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.6(m，2H).质谱：m/e＝506.1(p+1)。部分2(90 毫克)在21.3分钟时洗脱，并确定为3(S)-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代 -1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷 -7-羧酸叔丁基酯。13C NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.6-1.8(m，4H)， 2.25(m，1H)，2.45(m，1H)，2.60(m，2H)，2.80(m，2H)，2.90(m，2H)， 3.35(s，3H)，3.38(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(s，3H)，4.0(m，1H)， 5.2(s，1H)，6.62(s，1H)，6.82(s，1H)，7.30(m，3H)，7.58(m，2H)。 质谱：m/e-506.1(p+1)。

步骤9

6-甲氧基-1-甲基-7(R)-(5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸3- 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐

将100毫克(0.0002摩尔)3(R)-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4- 四氢喹啉-7-基)-5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁 基酯在10毫升二氧六环中的溶液用HCl气体饱和。将反应混合物在室温 下搅拌18小时。蒸发溶剂，然后将残余物用甲醇/异丙醚研碎，得到28 毫克6-甲氧基-1-甲基-7(R)-(5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸 -3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐褐色固体。质谱：m/e＝ 406.0(p+1)。将10毫克上述盐酸盐溶于少量乙酸乙酯/水中，并调节pH 值至9.5。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到6-甲氧基-1-甲 基-7(R)-5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮的游离碱。1H NMR(CDCl3)δ1.2-2.2(m，13H)，2.55(m，2H)， 2.75(m，4H)，2.90(m，1H)，3.15(m，1H)，3.22(s，3H)，6.30(s，1H)， 6.62(s，1H)，7.30(m，3H)，7.50(m，2H)。

实施例37

6-甲氧基-1-甲基-7(S)-(5(S)-6(R)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸 -3-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐

质谱：m/e＝406.1(p+1)。1H NMR(D6 DMSO)δ1.8-2.35(m，8H)， 2.4-2.6(m，4H)，2.7(m，2H)，3.1-3.3(m，3H)，3.22(s，3H)，3.3-3.5(m， 3H)，3.60(s，3H)，4.8(brs，1H)，6.75(s，1H)，6.95(s，1H)，7.6(s， 3H)，8.0(s，2H)。

实施例38

6-甲氧基-1-甲基-7(R,S)-(5(R)-6(S)-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸 -3-基]-3-4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐

质谱：m/e＝406.1(p+1)。1H NMR(CDCl3；游离碱)δ1.5-2.1(m，6H)， 2.20(m，2H)，2.80(m，4H)，3.0(s，3H)，3.1(m，1H)，3.22(m，1H)， 3.65(s，3H)，3.70(m，2H)，5.95(s，1H)，6.55(s，1H)，7.30(m，3H)， 7.52(m，2H))。

制备例34

6-羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在氮气保护下，将5.74毫升1.0M的BBr3/CH2Cl2溶液加入到6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(500mg，2.62mmol)的干燥的CH2Cl2溶液中。将反应混合物搅拌2小时，倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(150 毫升)提取。将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压蒸发溶剂， 得到标题化合物，为粉红色固体(392mg，93％)。1H NMR(400MHz，CD3OD) δ2.52-2.56(2H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.28(3H，s)，6.62-6.67(2H， m)，6.92(1H，d，J＝8.72Hz)。m/z(APCI-)176(M-1)。HPLC(200Mm乙酸 铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，2.51分钟。

制备例35

1-甲基-6-(1-苯基硫烷基-环丙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在氮气保护下，向[1-碘代环丙基硫烷基]-苯(375mg，1.36mmol)的 干燥甲苯溶液中，加入6-羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(200mg， 1.13mmol)和碳酸银(312mg，1.13mmol)，然后将反应混合物加热到55℃。 需要另外加入3次试剂以使反应完成。将反应冷却到室温，过滤以除去 碘化银，并减压浓缩得到粗品。用30％乙酸乙酯/己烷快速色谱，得到标 题化合物稠油状物(64mg，收率17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.31-1.33(2H，m)，1.41-1.43(2H，m)，2.59-2.62(2H，m)， 2.83-2.87(2H，m)，3.31(3H，s)，6.86-6.98(4H，m)，7.20-7.31(2H，m)， 7.44-7.47(2H，m).m/z(APCI+)326(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶 液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μM，125×4mm柱)，6.59分钟。

制备例36：

6-环丙氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在氮气保护下，将萘(1.0g，7.85mmol)溶于THF(7.5毫升)，然后加 入刚切割的金属锂(54mg，7.85mmol)。将混合物在室温下搅拌，直到得 到深绿色的萘基锂溶液。将溶液冷却到-78℃，然后用1分钟时间加入1- 甲基-6-(1-苯基硫烷基-环丙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(170mg， 0.53mmol)的THF溶液。将反应物搅拌17分钟，而后加入水和乙酸乙酯。 分离各层，并将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)， 然后减压蒸发溶剂。将残余物用柱色谱纯化，使用30％乙酸乙酯/己烷洗 脱，得到标题化合物(42mg，收率36％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.72-0.75(4H，m)，2.58-2.62(2H，m)， 2.82-2.86(2H，m)，3.30(3H，s)，3.66-3.70(1H，m)，6.82-6.92(3H，m)。 m/z(APCI+)218(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0 毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.713 分钟。

制备例37：

6-环丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛

在氮气下，将六亚甲基四胺(58mg，0.42mmol)在TFA(1.38ml)中的溶 液加热到70℃保持1小时。然后在室温下向上述反应物中加入另外的6- 环丙氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(30mg，0.138mmol)的 TFA(0.69ml)溶液，将反应混合物加热到65℃过夜。然后将反应混合物冷 却到室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(30ml)提取。将合并的部分干燥 (MgSO4)，然后减压蒸发溶剂。将残余物色谱分离，用40％乙酸乙酯/己烷 洗脱，得到标题化合物的固体(13mg，收率37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ0.84-0.87(4H，m)，2.64-2.267(2H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.35(3H， s)，3.80-3.85(1H，m)，7.17(1H，s)，7.39(1H，s)，10.33(1H，s). m/z(APCl+)246(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0 毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.454 分钟。

实施例39：

6-环丙氧基-1-甲基-7-[(2S-苯基哌啶-3S-基氨基)-甲基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将6-环丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-7-甲醛(12.5mg， 0.051mmol)和2(S)-苯基哌啶-3(S)-基胺(13.5mg，0.077mmol)的干燥甲 苯(0.5毫升)溶液加热回流3小时。然后将反应混合物冷却到室温，加 入三乙酰氧基硼氢化钠(32.4mg，0.153mmol)，然后在室温下搅拌过夜。 将反应物浓缩，残余物用5％甲醇/二氯甲烷色谱分离，得到标题化合物的 游离碱(9mg，收率44％)。用1.0M的HCl/Et2O(45μl)制备二盐酸盐，得 到标题化合物。1H NMR(游离碱，400MHz，CDCl3)δ0.66-0.89(4H，m)， 1.63-1.74(1H，m)，1.98(1H，m)，2.03-2.15(1H，m)，2.21-2.23(1H，m)， 2.57-2.60(2H，m)，2.76-2.82(2H，m)，2.70-3.16(2H，m)， 3.29-3.32(1H，m)，3.22(3H，s)，3.51(2H，d，J＝13.8Hz)，3.63-3.66(1H， m)，4.19(1H，s)，6.65(1H，s)，6.90(1H，s)，7.19-7.35(5H，m)。 m/z(APCI+)406(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱， 3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)， 4.701分钟。

实施例40：

7-{[2R，S-(4-氟苯基)-哌啶-3R，S-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-1-甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(150mg， 0.687mmol)和2R，S-(4-氟苯基)-哌啶-3R，S-基胺(200mg，1.03mmol)的 干燥甲苯(5ml)溶液加热回流2小时，而后冷却到室温。加入三乙酰氧基 硼氢化钠(437mg，2.06mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将溶剂减压蒸发， 残余物用2-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，得到标题化合物 (218mg，收率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.56(1H，m)， 1.62-1.69(1H，m)，1.95-1.99(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)， 2.53-2.57(2H，m)，2.76-2.79(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，3.20(3H，s)， 3.33-3.38(1H，m)，3.40(1H，d，J＝13.9Hz)，3.46(3H，s)，3.67(1H，d， J＝13.9Hz)，4.16(1H，d，J＝1.7Hz)，6.49(1H，s)，6.62(1H，s)， 6.96-7.01(2H，m)，7.23-7.27(2H，m)。m/z(APCI+)398(M+1)。HPLC(200Mm 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μm，125×4mm柱)，3.978分钟。用1.0M的HCl/Et2O制备 二盐酸盐，得到固体。

实施例41：

6-甲氧基-1-甲基-7-[1-(2-氧代-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉)-7-基甲基-2-(4-氟苯基)-哌啶-3-基氨基]甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮

制备7-{[2R，S-(4-氟苯基)-哌啶-3R，S-基氨基]-甲基}-6-甲氧基 -1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的反应，还得到标题化合物(82mg，收 率19％)。m/z(APCI+)601(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度 洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μm，125×4mm 柱)，5.436分钟。

实施例42：

7-{[2S-(4-氟苯基)-哌啶-3S-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-1-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

用制备性HPLC手性分离7-{[2R，S-(4-氟苯基)-哌啶-3R，S-基氨基]- 甲基}-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(200mg)，得到标题化 合物(72mg)。1H NMR(游离碱，400MHz，CDCl3)δ1.48-1.59(1H，m)， 1.61-1.66(1H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.10-2.14(1H，m)， 2.56-2.59(2H，m)，2.78-2.83(2H，m)，2.84-2.86(2H，m)，3.23(3H，s)， 3.34(1H，m)，3.41(1H，d，J＝14.1Hz)，3.51(3H，s)，3.65(1H，d， J＝14.1Hz)，3.98(1H，d)，6.51(1H，s)，6.69(1H，s)，6.97-7.01(2H， m)，7.30-7.34(2H，m)。m/z(APCI+)398(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲 水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μm，125×4mm柱)，4.221分钟。

制备例38：

6-乙氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将1.0M的叔丁醇钾/THF(5.65ml，5.65mmol)加入到6-羟基-1-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(200mg，1.13mmol)中，接着加入碘乙烷(452μ l，5.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加热到45℃过 夜。滤出盐，用乙酸乙酯漂洗，然后将合并的滤液浓缩成残余物。将此 残余物用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱分离，得到标题化合物的白 色固体(76mg，收率33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝6.9Hz)， 2.58(2H，m)，2.82(2H，m)，3.29(3H，s)，3.96(2H，q，J＝7.0Hz)， 6.71(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz).m/z(APCI+)206(M+1).HPLC(200Mm 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.453分钟。

制备例39：

6-乙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛

按照制备6-环丙基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛的方 法制备标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t， J＝7.0Hz)，2.65(2H，m)，2.93(2H，m)，3.36(3H，s)，4.14(2H，q，7.1Hz)， 6.81(1H，s)，7.42(1H，s)，10.45(1H，s)。m/z(APCI+)233.9(M+1)。 HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.167分钟。

实施例43：

6-乙氧基-1-甲基-7-[(2S-苯基哌啶-3S-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将6-乙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(90mg， 0.386mmol)和2S-苯基哌啶-3S-基胺(102mg，0.579mmol)的干燥甲苯 (3.86ml)溶液加热回流2小时，然后冷却到室温。然后加入三乙酰氧基 硼氢化钠(245mg，1.158mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将溶剂减压蒸 发，然后将残余物用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，得到标题 化合物的游离碱(122mg，收率81％)，为粘稠的胶质。用1.0M的HCl/Et2O (620μl)并过滤沉淀，得到标题化合物。1H NMR(游离碱，400MHz，CDCl3) δ1.10(3H，t，7.0Hz)，1.42-1.45(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)， 2.02-2.12(1H，m)，2.53(2H，m)，2.76(2H，m)，2.84(2H，m)，3.13(3H， s)，3.27(1H，m)，3.37(1H，d，J＝13.9Hz)，3.58(1H，d，J＝13.9Hz)， 3.67(1H，m)，3.73(1H，m)，3.92(1H，d，J＝2.1Hz)，6.46(1H，s)， 6.57(1H，s)，7.18-7.28(5H，m)。m/z(APCl+)394(M+1)。HPLC(200Mm 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.436分钟。

实施例44：

6-羟基-1-甲基-7-[(2S-苯基哌啶-3S-基氨基)-甲基]-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(200mg， 0.976mmol)和2S-苯基哌啶-3S-基胺(258mg，1.46mmol)的干燥甲苯 (9.0ml)溶液加热回流2小时，然后冷却到室温。然后加入三乙酰氧基硼 氢化钠(620mg，2.93mmol)并将反应混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，然 后将残余物再溶解于乙酸乙酯中并用稀碳酸氢钠洗涤一次。将有机层干 燥(MgSO4)，然后减压浓缩得到油状物。加入1.95ml 1.0M的HCl/Et2O， 得到深色的固体，将其从异丙醇/异丙醚中结晶，得到标题化合物的黄色 结晶(270毫克，收率63％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.97-2.01(1H，m)， 2.28-2.32(1H，m)，2.45-2.48(1H，m)，2.49-2.52(1H，m)， 2.52-2.56(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，3.29(3H，s)，3.34(1H，m)， 3.66(1H，m)，3.86(1H，d，J＝13.3Hz)，4.03(1H，bs)，4.12(1H，d， J＝13.1Hz)，5.01(1H，bs)，6.62(1H，s)，6.93(1H，s)，7.53-7.55(3H， m)，7.69-7.70(2H，m)。m/z(APCI+)366(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲 水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，3.006分钟。

实施例45：

7-{[2R，S-(4-氟苯基)-哌啶-3R，S-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-3，4- 二氢-1H喹啉-2-酮二盐酸盐

将6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(115毫克， 0.561mmol)和2R，S-(4-氟苯基)-哌啶-3R，S-基胺(163毫克，0.841mmol) 的干燥甲苯(5ml)溶液加热回流2小时，而后冷却到室温。加入三乙酰氧 基硼氢化钠(357mg，1.68mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将溶剂减压蒸 发，残余物用5-15％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，得到标题化合物 的游离碱(120mg，收率56％)。用1.0M的HCl/Et2O制备标题化合物，得 到灰白色固体。1H NMR(游离碱，400MHz，CDCl3)δ1.50-1.54(1H，m)， 1.63-1.68(1H，m)，1.97-2.01(1H，m)，2.07-2.11(1H，m)，2.52(2H，m)， 2.84(2H，m)，2.91(2H，m)，3.30(1H，d，J＝14.1Hz)，3.37(1H，m)， 3.47(3H，s)，3.58(1H，d，J＝14.1Hz)，4.12(1H，d，J＝1.5Hz)，6.47(1H， s)，6.64(1H，s)，6.96-7.01(2H，m)，7.23-7.28(2H，m)。m/z(APCl+) 384(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分 钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，3.592分钟。

制备例40：

7-磺代-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将三氟乙酸银(2.32克，10.48mmol)加入到6-甲氧基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(1.0克，5.24mmol)的干燥二氯甲烷(100毫升)溶液 中，接着用15分钟滴加加入碘(1.33g，10.48mmol)的二氯甲烷(100毫升) 溶液。将反应混合物物搅拌过夜，而后滤出沉淀的碘化银盐。将滤液浓 缩得到残余物，将其用50％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱分离，得到标题 化合物(795mg，收率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57-2.61(2H，m)， 2.81-2.85(2H，m)，3.27(3H，s)，3.82(3H，s)，6.62(1H，s)，7.31(1H， s).m/z(APCI+)318(M+1).HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗 脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm 柱)，4.959分钟。

制备例41：

(3R，S-5R，S-6S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉 -7-基)-6-苯基-1-氧杂-7-(叔丁氧羰基)氮杂螺[4.5]癸烷

将(5R，S-6S)-6-苯基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-7-羧酸叔丁 基酯(1.0g，3.17mmol)，7-碘代-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(2.51g，7.93mmol)，氯化四正丁基铵(0.88g，3.17mmol)，氯化锂(14mg， 0.032mmol)和甲酸钾(0.81g，9.61mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合 物脱气并保持在氮气氛下。加入乙酸钯(80mg，0.32mmol)，然后将混合 物脱气并在60℃下搅拌15小时，然后进一步地加入7-碘代-6-甲氧基-1- 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.5g，1.58mmol)，甲酸钾(0.4g，4.8mmol) 和乙酸钯(40毫克，0.16mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜，冷却并过 滤。减压蒸发溶剂，加入水(100ml)，然后将混合物用乙酸乙酯(2×100ml) 提取。将合并的有机部份用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶剂。 将残余物用快速硅胶柱色谱纯化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题 化合物白色固体(580mg，收率36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H， s)，1.65(2H，m)，1.75(1H，m)，1.85(1H，m)，2.20(1H，m)，2.59(2H， m).2.70(1H，m)，2.82(2H，m)，3.32(3H，s)，3.78(3Hm)，3.83-3.85(2H， m)，3.86(1H，m)，4.26(1H，m)，5.34(1H，s)，6.66(1H，s)，6.83(1H， s)，7.22(1H，m)，7.23-7.32(2H，m)，7.57-7.60(2H，m)。m/z(APCI+) 507.5(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/ 分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，7.414分 钟。

实施例46：

(3R，S-6S-5R，S)3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉 -7-基)-6-苯基-1-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐

向搅拌的、冷却(0℃)的(3R，S-5R，S-6S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2- 氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-6-苯基-1-氧杂-7-(叔丁氧羰基)氮杂螺 [4.5]癸烷(45毫克，0.89mmol)的二氯甲烷(8毫升)溶液中滴加加入三氟 乙酸(0.230毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(10 毫升)中，用氢氧化钠水溶液(4M)调节pH值为10.0，然后将混合物用二 氯甲烷(3×25ml)提取。将合并的有机部份干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶 剂。将残余物再溶解在乙酸乙酯中，用1.0M的HCl/乙醚(0.09ml)处理。 将其再悬浮在异丙醇中并过滤，得到标题化合物固体(19mg，收率49％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(2H，m)，1.98(1H，m)，2.16(1H，m)， 2.30(1H，m)，2.58(2H，m)，2.62(1H，m)，2.80(2H，m)，2.82(1H，m)， 3.20-3.23(2H，m)，3.26(3H，s)，3.52(1H，s)，3.61(3H，s)，3.70(1H， m)，3.90(1H，m)，6.53(1H，s)，6.56(1H，s)，7.28-7.34(3H，m)， 7.45-7.47(2H，m)。m/z(APCl+)407(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶 液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μM，125×4mm柱)，4.170分钟。

实施例47：

S，S-7-[(1-二甲基氨基乙酰基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

在氮气保护下，将95毫克S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3- 基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.25mmol)与26毫克N，N-二甲 基氨基乙酸(0.25mmol)在670μlCH2Cl2中混合。加入139μl三乙胺 (1.00mmol)，接着加入59毫克双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯 (0.25mmol)。将此黄色溶液在室温下搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2稀释， 并与H2O分配。将水层用CH2Cl2提取一次。将合并的有机部份干燥(MgSO4)， 然后减压蒸发溶剂。将黄色的残余物首先通过色谱法在Biotage Flash 12 上纯化，用9∶1 CH2Cl2/CH3OH洗脱，然后在230-400目硅胶上快速色谱， 用95∶5到85∶15的CH2Cl2/CH3OH梯度洗脱，得到64毫克标题化合物 (55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.65(1H，m)，1.92(3H，m)，2.23(6H， s)，2.56(2H，t，J＝7.24Hz)，2.82(2H，t，J＝7.24Hz)，2.93(1H，m)， 3.10(1H，m)，3.17(2H，d，J＝4.2Hz)，3.27(3H，s)，3.62(3H，s)， 3.64(1H，d，J＝15.76Hz)，3.77(2H，m)，5.98(1H，d，J＝5.8Hz)，6.75(1H， s)，6.98(1H，s)，7.27(3H，m)，7.54(2H，d，J＝7.3Hz)。 M/z(APCI+)465(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0 毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，3.080 分钟。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例48：

S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-{[2-苯基-1-(吡啶-2-基乙酰基)-哌啶-3- 基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将95毫克S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.25mmol)与43毫克2-吡啶基乙酸(0.25mmol) 在670μlCH2Cl2中混合。加入139μl三乙胺(1.00mmol)，接着加入59 毫克双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.25mmol)。将此黄色溶液在室温 下摇动过夜。将反应物用CH2Cl2稀释，并与饱和NaHCO3分配。将水层用 CH2Cl2提取两次。将合并的有机部份干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶剂。 将残余物在230-400目硅胶上用快速色谱纯化，用95∶5CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到50毫克标题化合物(40％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.86(3H， m)，2.54(2H，t，J＝8.05Hz)，2.82(2H，t，J＝8.05Hz)，2.97(1H，m)， 3.14(1H，m)，3.25(3H，s)，3.63(3H，s)，3.77(3H，m)，3.89(1H，d， J＝15.31Hz)，3.96(1H，d，J＝15.31Hz)，6.02(1H，d，J＝5.8Hz)，6.73(1H， s)，6.96(1H，s)，7.32(5H，m)，7.56(2H，m)，7.72(1H，m)，8.43(1H， m)。M/z(APCI+)499.1(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度 洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm 柱)，4.008。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例49：

S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-{[2-苯基-1-(吡啶-3-基乙酰基)-哌啶-3- 基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将95毫克S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.25mmol)与43毫克3-吡啶基乙酸 (0.25mmol)在670μl CH2Cl2中混合。加入139μl三乙胺(1.00mmol)， 接着加入59毫克双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.25mmol)。将此黄色 溶液在室温下摇动过夜。将反应物用CH2Cl2稀释，并与饱和NaHCO3分配。 将水层用CH2Cl2提取两次。将合并的有机部份干燥(MgSO4)，然后减压蒸 发溶剂。将残余物在230-400目硅胶上用快速色谱纯化，用95∶5CH2Cl2/ CH3OH洗脱，得到66毫克标题化合物(53％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.97(3H，m)，2.53(2H，t，J＝7.68Hz)，2.82(2H，t，J＝7.68Hz)，2.99(1H， m)，3.15(1H，m)，3.25(3H，s)，3.62(3H，s)，3.64(1H，d，J＝14.11Hz)， 3.81(4H，m)，6.01(1H，d，J＝5.60Hz)，6.73(1H，s)，6.95(1H，s)， 7.32(5H，m)，7.53(2H，m)，8.37(2H，m)。M/z(APCl+)499.1(M+1)。 HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125 ×4mm柱)，3.690。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例50：

S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-{[2-苯基-1-(吡啶-4-基乙酰基)-哌啶-3- 基氨基]-甲基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将95毫克S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.25mmol)与43毫克4-吡啶基乙酸 (0.25mmol)在670μlCH2Cl2中混合。加入139μl三乙胺(1.00mmol)，接 着加入59毫克双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.25mmol)。将此黄色溶 液在室温下摇动过夜。将反应物用CH2Cl2稀释，并与饱和NaHCO3分配。 将水层用CH2Cl2提取两次。将合并的有机部份干燥(MgSO4)，然后减压蒸 发溶剂。将残余物在230-400目硅胶上用快速色谱纯化，用95∶5CH2Cl2/ CH3OH洗脱，得到51毫克标题化合物(41％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.51(1H，m)，1.88(3H，m)，2.54(2H，t，J＝7.89Hz)，2.83(2H，t， J＝7.89Hz)，2.97(1H，m)，3.17(1H，m)，3.26(3H，s)，3.63(3H，s)， 3.77(5H，m)，6.01(1H，d，J＝5.81Hz)，6.74(1H，s)，6.96(1H，s)， 7.18(2H，m)，7.32(3H，m)，7.53(2H，d)，8.40(2H，d)。M/z(APCI+) 499.1(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/ 分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，3.589。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例51：

S，S-7-{[1-(咪唑-1-基乙酰基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基}-6- 甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将95毫克S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.25mmol)与31毫克咪唑-1-基乙酸 (0.25mmol)在670μlCH2Cl2中混合。加入139μl三乙胺 (NEt3)(1.00mmol)，接着加入59毫克双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯 (0.25mmol)。将此黄色溶液在室温下摇动过夜。将反应物用CH2Cl2稀释， 并用饱和NaHCO3分配两次。将有机层干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶剂。 将残余物在230-400目硅胶上用快速色谱纯化，用95∶5CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到85毫克产物(70％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.70(1H，m)， 1.96(3H，m)，2.52(2H，t，J＝7.66Hz)，2.82(2H，t，J＝7.66Hz)， 2.99(1H，m)，3.24(3H，s)，3.25(1H，m)，3.61(3H，s)，3.61(3H，m)， 4.96(1H，d，J＝16.94Hz)，5.07(1H，d，J＝16.94Hz)，5.92(1H，d，J＝5.6 Hz)，6.75(1H，s)，6.93(2H，d，J＝3.9Hz)，7.00(1H，s)，7.34(3H， m)，7.51(3H，m)。M/z(APCI+)488.1(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶 液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μM，125×4mm柱)，2.896。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

咪唑-1-基-乙酸甲酯

在氮气保护下，将1.0克咪唑(14.7mmol)与824毫克氢氧化钾 (14.7mmol)，2.0克碳酸钾(14.7mmol)和82毫克氯化苄基三乙基铵 (7.34mmol)在40毫升CH2Cl2中混合。加入695μl溴乙酸甲酯。将反应 物在室温下搅拌3小时。滤出固体，用CH2Cl2漂洗，然后减压蒸发滤液， 得到无色油状物。将产物在Biotage Flash 40上用快速色谱纯化(洗脱 液：95∶5 CH2Cl2/CH3OH)，得到300毫克白色固体(27％)。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ3.75(3H，s)，4.91(2H，s)，6.96(1H，s)，7.10(1H，s)， 7.64(1H，s)。

咪唑-1-基乙酸

在氮气保护下，将300mg咪唑-1-基乙酸甲酯在12毫升H2O中回流6 小时。冷却后减压蒸发，得到240毫克白色固体(97％)。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ4.79(2H，s)，7.41(1H，s)，7.48(1H，s)，8.70(1H，s)。

实施例52：

S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-2-苯基哌 啶-3-基氨基)甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将95毫克S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.25mmol)与30毫克3-(氯甲基)[1，2，4] 噁二唑(0.25mmol)，105微升二异丙胺和2毫升乙腈混合并摇动过夜。减 压除去溶剂，将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配两次。将有机层 干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶剂。将黄色胶质在230-400目硅胶上用快 速色谱纯化，用95∶5 CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到73毫克产物(63％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.49(1H，m)，2.03(2H，m)，2.30(1H，m)， 2.52(2H，m)，2.67(1H，s)，2.80(2H，m)，3.08(1H，d，J＝11.0Hz)， 3.20(3H，s)，3.33(3H，m)，3.44(3H，s)，3.59(1H，d，J＝13.7Hz)， 3.63(1H，d，J＝2.9Hz)，3.81(1H，d，J＝14.7)，6.62(1H，s)，6.74(1H， s)，7.27(1H，t，J＝7.3Hz)，7.33(2H，m)，7.41(2H，d，J＝6.9Hz)， 9.10(1H，s)。M/z(APCI+)462.1(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/ 乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM， 125×4mm柱)，4.461。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例53：

S，S-6-甲氧基-7-{[1-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]- 甲基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将23.5μl 2-溴乙基甲基醚(0.25mmol)溶解在2毫升乙腈中。加入 95毫克S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(0.25mmol)和105μl二异丙胺。摇动反应2天。减 压除去溶剂，将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配两次。将有机层 干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶剂。残余物首先通过在230-400目硅胶上 快速色谱纯化，用9∶1，1％CH2Cl2/CH3OH/三乙胺洗脱，然后在230-400 目硅胶上快速色谱纯化，用9∶1，0.1％CH2Cl2/CH3OH/三乙胺洗脱，得 到26毫克产物(24％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54(2H，m)，2.02(3H， m)，2.20(1H，m)，2.51(2H，m)，2.70(2H，m)，2.79(2H，m)，3.20(3H， s)，3.22(3H，s)，3.23(1H，m)，3.38(4H，m)，3.43(3H，s)，3.64(1H， d，J＝13.7Hz)，6.63(1H，s)，6.75(1H，s)，7.29(5H，m)。 M/z(APCl+)438.3(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱， 3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)， 4.720。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例54：

S，S-7-{[1-(2，3-二羟基丙基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基]-6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将21.9μl 3-溴-1，2-丙二醇(0.25mmol)溶解在2毫升乙腈中。加入 95毫克S，S-6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(0.25mmol)和105μl二异丙胺。摇动反应2天。减 压除去溶剂，将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配两次。将有机层 干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶剂。残余物首先在230-400目硅胶上快速 色谱纯化，用9∶1，0.1％CH2Cl2/CH3OH/三乙胺洗脱，然后在230-400目 硅胶上快速色谱纯化，用98∶2，0.05％CH2Cl2/CH3OH/三乙胺洗脱，得 到19毫克产物(17％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.52(1H，m)，1.79(1H， m)，2.08(3H，m)，2.51(2H，m)，2.61(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.4Hz)， 3.20(3H，s)，3.31(6H，m)，3.35(3H，s)，3.68(1H，d，J＝13.1Hz)， 3.85(1H，m)，6.64(1H，s)，6.79(1H，s)，7.30(5H，m)。M/z (APCI+)454.2(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0 毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，3.608。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例55：

S，S-7-{[1-(2-二甲基氨基乙基)-2-基基哌啶-3-基氨基]-甲基)-6- 甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将36毫克2-(N，N-二甲基氨基)氯乙烷(0.25mmol)与95毫克S，S-6- 甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(0.25mmol)和105μl二异丙胺在2毫升乙腈中混合。摇动反应2 天。减压除去溶剂，将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配两次。将 有机层干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶剂。将残余物在230-400目硅胶上 快速色谱纯化，用9∶1 CH2Cl2/CH3OH到8∶2 CH3OH/三乙胺梯度洗脱， 得到24毫克产物(21％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.51(2H，m)，2.02(3H， m)，2.10(6H，s)，2.17(1H，m)，2.50(4H，m)，2.64(2H，m)，2.81(2H， t，J＝7.88Hz)，3.18(1H，m)，3.21(3H，s)，3.36(1H，d，J＝13.5Hz)， 3.44(3H，s)，3.44(1H，m)，3.62(1H，d，J＝13.7Hz)，6.63(1H，s)， 6.75(1H，s)，7.30(5H，m)。M/z(APCI+)451.3(M+1)。HPLC(200Mm乙酸 铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，3.346。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例56：

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-八氢环戊烷并[b]吡咯-3-基氨基)- 甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

将441毫克3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基 甲基)-氨基]-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯-1-羧酸苄基酯(0.82mmol) 溶解在40毫升EtOH中。加入55毫克10％钯/碳，然后在Parr振荡器上 在45磅氢气下摇动4.25小时。用硅藻土过滤，用EtOH漂洗催化剂数次， 然后减压蒸发滤液。将残余物在Biotage Flash 40上纯化，用96∶4 CH2Cl2/ CH3OH洗脱，得到222毫克外消旋的产物(69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ1.35(2H，m)，1.71(2H，m)，1.94(2H，m)，2.60(3H，m)，2.82(2H， t，J＝7.47Hz)，2.95(1H，d，J＝3.11Hz)，3.26(3H，s)，3.49(1H，d， J＝7.68Hz)，3.54(3H，s)，3.73(1H，d，J＝13.1Hz)，4.05(1H，m)， 4.33(1H，d，J＝4.6Hz)，6.56(1H，s)，6.65(1H，s)，7.38(5H，m)。M/z (APCl+)406.2(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0 毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.200。

将对映体通过手性制备性HPLC(80/20/0.025％己烷/EtOH/二乙 胺，75毫升/分钟，Chiralpak AD，5厘米×50厘米)分离，得到保留时 间为6.512分钟的S，S-对映体和保留时间为12.078分钟的R，R-对映体。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

制备例42：

3-[(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲基)-氨 基]-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯-1-羧酸苄基酯

在氮气保护下，将606毫克3-氨基-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯 -1-羧酸苄基酯(1.80mmol)与395毫克6-甲氧基-1-甲基-2-氧代 -1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛(1.80mmol)在10毫升CH2Cl2中混合并搅拌15 分钟。加入1.15克三乙酰氧基硼氢化钠(5.40mmol)并搅拌过夜。将反应 混合物用饱和NaHCO3洗涤三次。将有机层干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶 剂。将残余物在Biotage Flash 40上快速色谱纯化，首先用1∶1 EtOAc /己烷、然后用EtOAc洗脱，得到323毫克产物(33％)。第二次层析后分 离出另一批产物(241毫克，25％)。M/z(APCI+)539.9(M+1)。HPLC(200Mm 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，6.367。

实施例57：

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-八氢-环戊烷并[b]吡咯-3-基 氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮二盐酸盐

将326毫克3-[(6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -5-基甲基)-氨基]-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯-1-羧酸苯酯 (0.59mmol)溶解在32毫升EtOH中。加入32毫克10％钯/碳，然后在Parr 振荡器上在39磅氢气下摇动4.5小时。用硅藻土过滤，用EtOH漂洗催 化剂数次，然后减压蒸发滤液。将残余物在Biotage Flash 40上纯化， 用95∶5 CH2Cl2/CH3OH、然后用CH3OH洗脱，得到150毫克外消旋的产物 (61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(6H，s)，1.32(3H，m)，1.68(1H， m)，1.92(2H，m)，2.62(1H，m)，2.88(1H，m)，3.16(3H，s)，3.54(1H， d，J＝13.53Hz)，3.56(3H，s)，3.72(1H，d，J＝13.52Hz)，4.04(1H，m)， 4.29(1H，d，J＝4.6Hz)，6.27(1H，s)，6.81(1H，s)，7.27(5H，m)。M/z (APCI+)420.4(M+1)。HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0 毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.522。

将对映体通过手性制备性HPLC(85/15/0.025％己烷/异丙醇/二乙 胺，80毫升/分钟，Chiralpak AD，5厘米×50厘米)分离，得到保留时 间为9.358分钟的S，S-对映体和保留时间为13.946分钟的R，R-对映体。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

制备例43：

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮

在氮气保护下的火焰干燥的烧瓶中，将490毫克60％氢化钠 (12.26mmol)与己烷匀浆三次，己烷通过注射器抽出。加入6.25毫升N，N- 二甲基甲酰胺，接着加入500毫克6-甲氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮 (3.06mmol)并在室温下搅拌5分钟。在冰-水浴中冷却并滴加763μl碘 甲烷(12.26mmol)。10分钟后，升温至室温，并搅拌1.5小时。在冰-水 浴中冷却并滴加加入20毫升水。用2∶1 EtOAc/甲苯提取三次。将合并 的有机物用硫代硫酸钠，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂， 得到粗品红色油状物。在Biotage Flash 40上纯化，用4∶1己烷/EtOAc 洗脱，得到285毫克白色固体(45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(6H， s)，3.16(3H，s)，3.80(3H，s)，6.41(1H，d，J＝2.28Hz)，6.53(1H，m)， 7.06(1H，d，J＝8.1Hz).M/z(APCl+)206.0(M+1)。

制备例44：

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛

在氮气保护下，将282毫克6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚- 酮(1.37mmol)与10毫升CH2Cl2混合，然后在冰-水浴中冷却。滴加加入 4.1毫升1.0M的四氯化钛CH2Cl2溶液(4.1mmol)。在冷却下搅拌1.5小 时。加入186μlα，α-二氯甲基甲基醚(2.06mmol)并在冷却下搅拌15 分钟，然后在室温下搅拌过夜。倾倒在冰-水上，用CH2Cl2提取三次。将 合并的有机物用盐水，饱和NaHCO3，盐水提取，干燥(MgSO4)，然后减压 蒸发溶剂，得到289毫克绿色固体(91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.35(6H，s)，3.25(3H，s)，3.98(3H，s)，6.42(1H，s)，7.68(1H，s)， 10.35(1H，s)。M/z(APCI+)234.0(M+1)。

制备例45：

3-[(6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲 基)-氨基]-2-苯基六氢-环戊烷并[b]吡咯-1-羧酸苯酯

在氮气保护下，将288毫克3-氨基-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯 -1-羧酸苄基酯(0.86mmol)与200毫克6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代 -2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛(0.86mmol)在5毫升CH2Cl2中混合并搅拌10 分钟。加入545毫克三乙酰氧基硼氢化钠(2.57mmol)并搅拌过夜。将反 应混合物用饱和NaHCO3提取两次。将有机层干燥(MgSO4)，然后减压蒸发 溶剂。将残余物在Biotage Flash 40上快速色谱纯化，用1∶1 EtOAc/ 己烷洗脱，得到336毫克产物(71％)。M/z(APCI+)554.2(M+1)。HPLC(200mM 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，6.531。

实施例58：

S，S-6-乙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮二盐酸盐

在氮气保护下，将50毫克S，S-2-苯基哌啶-3-基胺(0.20mmol)溶解 在1.5毫升CH2Cl2和0.5毫升DMF中。加入49毫克6-乙氧基-1，3，3-三 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛(0.20mmol)并搅拌45分钟。加 入127毫克三乙酰氧基硼氢化钠(0.60mmol)并搅拌40小时。用CH2Cl2稀 释然后用饱和NaHCO3提取，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂。在Biotage Flash 40上色谱纯化，用95∶5 CH2Cl2/CH3OH，然后用85∶15 CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到40毫克产物(49％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.08(3H，t， J＝7.05Hz)，1.26(6H，d，J＝8.3Hz)，1.43(1H，d，J＝13.28Hz)，1.73(1H， m)，1.87(1H，m)，2.22(1H，d，J＝13.49Hz)，2.76(1H，m)，2.86(1H，d， J＝2.49Hz)，3.17(3H，s)，3.21(1H，m)，3.36(1H，d，J＝13.07Hz)， 3.65(1H，d，J＝13.28Hz)，3.77(2H，m)，3.94(1H，d，J＝2.07Hz)， 6.50(1H，s)，6.93(1H，s)，7.25(5H，m)。M/z(APCl+)408.3(M+1)。 HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.514。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例59：

6-乙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-八氢-环戊烷并[b]吡咯-3-基 氨基)-甲基]-1，3二氢吲哚-2-酮二盐酸盐

将279毫克3-[(6-乙氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚 -6-基甲基)-氨基]-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯-1-羧酸苯酯 (0.49mmol)溶解在28毫升EtOH中。加入28毫克10％钯/碳，然后在Parr 振荡器上在52磅氢气下摇动过夜。通过硅藻土过滤，用EtOH漂洗催化 剂数次，然后减压蒸发滤液。将残余物在Biotage Flash 40上纯化，用 95∶5 CH2Cl2/CH3OH，然后用90∶10 CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到92毫克外 消旋的产物(43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6.85Hz)， 1.29(1H，m)，1.45(2H，m)，1.70(1H，m)，1.96(2H，m)，2.68(1H，q， J＝8.1Hz)，2.89(1H，q，J＝4.4Hz)，3.17(3H，s)，3.53(1H，d，J＝13.7Hz)， 3.83(3H，m)，4.07(1H，q，J＝7.9Hz)，4.30(1H，d，J＝4.4Hz)，6.29(1H， s)，6.84(1H，s)，7.28(5H，m)。M/z(APCl+)434.3(M+1)。HPLC(200mM 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)5.172。

将对映体通过手性制备性HPLC(90/10/0.025％己烷/异丙醇/二乙 胺，45毫升/分钟，Chiralpak AD，5厘米×50厘米)分离，得到保留时 间为12.915分钟的S，S-对映体和保留时间为15.159分钟的R，R-对映体。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

制备例46：

6-羟基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮

在氮气保护下，将2.05克6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2- 酮(10.0mmol)与28毫升CH2Cl2混合。用10分钟滴加加入22毫升1.0M 的三溴化硼CH2Cl2溶液。在室温下搅拌3.5小时。倾倒在冰-水上并过滤， 得到2.32克米色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.25(6H，s)，3.13(3H， s)，6.42(1H，d，J＝2.08Hz)，6.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02(1H，d， J＝8.1Hz)。M/z(APCl+)192.1(M+1)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/乙 腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125 ×4mm柱)，3.262。

制备例47：

6-乙氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮

在氮气保护下，将1.16克6-羟基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2- 酮(5.0mmol)与10毫升THF混合。加入2.8克叔丁醇钾(25.0mmol)并搅 拌45分钟。加入2.0毫升碘乙烷(25.0mmol)并搅拌过夜。将反应混合物 用EtOAc稀释，用水提取三次，将合并的有机物干燥(MgSO4)，然后在减 压下蒸发溶剂，得到864毫克黄色固体(78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.33(6H，s)，1.41(3H，t，J＝7.05Hz)，3.17(3H，s)，4.04(2H，q， J＝7.06Hz)，6.43(1H，d，J＝2.07Hz)，6.54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H， d，J＝8.3Hz)。M/z(APCI+)220.2(M+1)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/ 乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM， 125×4mm柱)5.220。

制备例48：

6-乙氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛

在氮气保护下，向859毫克六亚甲基四胺(6.13mmol)中加入3.5毫 升三氟乙酸，然后在70℃油浴中加热1小时。加入448毫克6-乙氧基 -1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮溶于1.0毫升三氟乙酸的溶液。在70 ℃下加热4小时，然后在50℃下加热18小时。冷却到室温。加入4.0 毫升水并用EtOAc提取三次。将合并的有机物干燥(MgSO4)，然后在真空 中蒸发，在Biotage Flash 40上色谱纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱， 得到335毫克绿色固体(66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.35(6H，s)， 1.50(3H，t，J＝7.05Hz)，3.24(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.06Hz)，6.40(1H， s)，7.68(1H，s)，10.37(1H，s)。M/z(APCI+)248.1(M+1)。HPLC(200mM 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)4.815。

制备例49：

3-[(6-乙氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基甲 基)-氨基]-2-苯基六氢-环戊烷并[b]吡咯-1-羧酸苯酯

在氮气保护下，将202毫克3-氨基-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯 -1-羧酸苄基酯(0.60mmol)与148毫克6-乙氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代 -2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛(0.60mmol)在5毫升CH2Cl2中混合并搅拌45 分钟。加入381毫克三乙酰氧基硼氢化钠(1.80mmol)并搅拌40小时。将 反应混合物用饱和NaHCO3提取。将有机层干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶 剂。将残余物在Biotage Flash 40上快速色谱纯化，用1∶2 EtOAc/ 己烷洗脱，得到279毫克产物(82％)。M/z(APCI+)568.3(M+1)。HPLC(200mM 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM，125×4mm柱)7.058。

实施例60：

S，S-6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮二盐酸盐

在氮气保护下，将50毫克S，S-2-苯基哌啶-3-基胺(0.20mmol)溶解 在1.5毫升CH2Cl2和0.5毫升DMF中。加入52毫克6-异丙氧基-1，3，3- 三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛(0.20mmol)并搅拌1小时。 加入127毫克三乙酰氧基硼氢化钠(0.60mmol)并搅拌过夜。用CH2Cl2稀 释然后用饱和NaHCO3提取，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂。在Biotage Flash 40上色谱纯化，用9∶1 CH2Cl2/CH3OH，然后用8∶2 CH2Cl2/CH3OH， 最后用1∶1 CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到40毫克产物(48％)。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ1.03(6H，dd，J＝6.02Hz)，1.24(6H，d，J＝3.11Hz)，1.42(1H， m)，1.80(2H，m)，2.22(1H，m)，2.75(1H，m)，2.92(1H，m)，3.14(3H， s)，3.17(1H，m)，3.34(1H，d，J＝12.66Hz)，3.54(1H，d，J＝12.87Hz)， 3.93(1H，d，J＝2.08Hz)，4.64(1H，m)，6.51(1H，s)，6.92(1H，s)， 7.26(5H，m)。M/z(APCI+)422.4(M+1)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/ 乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM， 125×4mm柱)5.053。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M的HCl乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

实施例61：

6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2-苯基-八氢-环戊烷并[b]吡咯-3- 基氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮二盐酸盐

将307毫克3-[(6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-基甲基)-氨基]-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯-]-羧酸苯酯 (0.53mmol)溶解在30毫升EtOH中。加入30毫克10％钯/碳，然后在Parr 振荡器上在42磅氢气下摇动过夜。用硅藻土过滤，用EtOH漂洗催化剂 数次，然后减压蒸发滤液。将残余物在Biotage Flash 40上纯化，用95∶ 5 CH2Cl2/CH3OH，然后用1∶1CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到148毫克外消旋 的产物(63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(6H，dd，J＝19.5Hz)， 1.28(6H，s)，1.36(1H，m)，1.82(5H，m)，2.63(1H，q，J＝8.1Hz)， 2.90(1H，d，J＝4.57Hz)，3.13(3H，s)，3.49(1H，d，J＝13.29Hz)， 3.71(1H，d，J＝13.7Hz)，4.03(1H，m)，4.26(1H，d，J＝4.57Hz)，4.37(1H， m)，6.27(1H，s)，6.82(1H，s)，7.30(5H，m)。M/z(APCI+)448.2(M+1)。 HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM，125×4mm柱)5.426。

将对映体通过手性制备HPLC(90/10/0.05％己烷/异丙醇/二乙胺， 100毫升/分钟，Chiralpak AD，5厘米×50厘米)分离，得到保留时间 为8.832分钟的S，S-对映体和保留时间为12.563分钟的R，R-对映体。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M HCl的乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

制备例50：

6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮

在氮气保护下，将1.16克6-羟基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2- 酮(5.0mmol)与10毫升THF混合。加入2.8克叔丁醇钾(25.0mmol)并搅 拌45分钟。加入2.5毫升2-碘丙烷(25.0mmol)并搅拌过夜。将反应混 合物用EtOAc稀释，用水提取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，然后在减 压下蒸发溶剂。在Biotage Flash 40上快速色谱纯化，用3∶1己烷/EtOAc 洗脱，得到490毫克黄色固体(42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(12H， m)，3.17(3H，s)，4.54(1H，m)，6.41(1H，d，J＝2.28Hz)，6.53(1H，d， J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)。M/z(APCI+)234.2(M+1)。HPLC(200mM 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM，125×4mm柱)5.648。

制备例51：

6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛

在氮气保护下，向880毫克六亚甲基四胺(6.30mmol)中加入3.5毫 升三氟乙酸，然后在70℃沙浴中加热1小时。加入490毫克6-异丙氧基 -1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮溶于1.5毫升三氟乙酸的溶液。在70 ℃下加热1小时，然后在50℃下加热18小时。冷却到室温。加入4.5 毫升水并用EtOAc提取三次。将合并的有机物干燥(MgSO4)，减压蒸发， 然后在Biotage Flash 40上色谱纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱，得到 241毫克绿色固体(49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(6H，s)，1.41(6H， d，J＝6.22Hz)，3.21(3H，s)，4.68(1H，m)，6.38(1H，s)，7.66(1H，s)， 10.33(1H，s)。M/z(APCI+)262.2(M+1)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/ 乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM， 125×4mm柱)5.050。

制备例52：

3-[(6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基甲 基)-氨基]-2-苯基六氢-环戊烷并[b]吡咯-1-羧酸苯酯

在氮气保护下，将202毫克3-氨基-2-苯基-六氢-环戊烷并[b]吡咯 -1-羧酸苄基酯(0.60mmol)与157毫克6-异丙氧基-1，3，3-三甲基-2-氧 代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛(0.60mmol)在5毫升CH2Cl2中混合并搅拌1 小时。加入381毫克三乙酰氧基硼氢化钠(1.80mmol)并搅拌1星期。在 CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，然后减压蒸发溶 剂。将残余物在Biotage Flash 40上快速色谱纯化，用975/25 CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到312毫克产物(89％)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/ 乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM， 125×4mm柱)7.476。

实施例62：

S，S-7-异丙氧基-1-甲基-6-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

在氮气保护下，将50毫克S，S-2-苯基哌啶-3-基胺(0.20mmol)与49 毫克7-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛(0.20mmol) 在1.5毫升CH2Cl2和0.5毫升DMF中混合，然后在室温下搅拌15分钟。 加入127毫克三乙酰氧基硼氢化钠(0.60mmol)并搅拌过夜。用CH2Cl2稀 释反应，然后用饱和NaHCO3提取两次，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。将残 余物在Biotage Flash 40上纯化，用9∶1 CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到39 毫克产物(48％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(6H，dd，J＝8.10Hz)， 1.42(1H，m)，1.78(2H，m)，2.19(1H，m)，2.53(2H，m)，2.74(3H，m)， 2.88(1H，d，J＝2.7Hz)，3.16(1H，m)，3.27(3H，s)，3.32(1H，d， J＝13.08Hz)，3.50(1H，d，J＝13.08Hz)，3.92(1H，d，J＝2.3Hz)，4.40(1H， m)，6.51(1H，s)，6.79(1H，s)，7.25(5H，m)。M/z(APCI+)408.6(M+1)。 HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM，125×4mm柱)4.147。

通过将产物溶解在CH3OH中，加入1毫升1.0M HCl的乙醚溶液，然 后减压蒸发制备二盐酸盐。

制备例53：

3-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-丙酰胺

在氮气保护下，向剧烈搅拌的25毫升CH2Cl2和25毫升饱和NaHCO3的混合物中加入4.5毫升间茴香胺(0.04摩尔)。用15分钟，以防止回流 的速度滴加加入3.82毫升的3-氯丙酰氯。加完后搅拌15分钟，分离各 层，将水层用CH2Cl2提取，干燥合并的有机物(MgSO4)，然后在减压下蒸 除溶剂，得到7.93克褐色固体(93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.78(2H， t，J＝6.23Hz)，3.77(3H，s)，3.85(2H，t，J＝6.44Hz)，6.65(1H，dd，J＝ 8.30Hz)，6.94(1H，d，J＝7.89Hz)，7.21(3H，m)。M/z(APCI+)215.9， 213.9(M+1)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/ 分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM，125×4mm柱)4.131。

制备例54：

7-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在氮气保护下，在通风柜后面带有出口的情况下，向7.93克3-氯 -N-(3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(0.037摩尔)中加入12.37氯化铝粉末 (0.093摩尔)。放在预先加热到160℃的沙浴中，并加热4小时，将浴温 升至200℃，直到再没有观察到HCl。冷却到室温，在冰浴中冷却并小心 地加入冰-水。用EtOAc提取三次，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。在230-400 目硅胶上快速色谱纯化，用1∶1 EtOAc/己烷洗脱，得到3.3克米色固体 (55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(2H，q，J＝6.23Hz)，2.88(2H，t， J＝6.85Hz)，6.23(1H，d，J＝2.49Hz)，6.44(1H，q，J＝2.49Hz)，7.00(1H， d，J＝8.09Hz)。M/z(APCI+)163.7(M+1)。

制备例55：

7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在氮气下，将3.2克7-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.0196摩尔) 与25毫升THF混合。加入5.1克叔丁醇钾(0.0451mol)并搅拌1.25小时。 加入4.3毫升硫酸二甲酯(0.0451mol)，接着加入10毫升THF并搅拌过 夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水提取三次，干燥(MgSO4)，然后在 减压下蒸发。在Biotage Flash 40上色谱纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗 脱，得到1.7克白色固体(45％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(2H，q， J＝5.39Hz)，2.83(2H，q，J＝6.85Hz)，3.32(3H，s)，3.81(3H，s)， 6.53(1H，d，J＝2.49Hz)，6.54(1H，d，J＝1.87Hz)，7.05(1H，d， J＝7.68Hz)。M/z(APCI+)192.1(M+1)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/ 乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM， 125×4mm柱)4.068。

制备例56：

7-羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在氮气保护下，将1.3克7-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(6.8mmol)与18毫升CH2Cl2混合。用3分钟滴加加入15毫升1.0M三 溴化硼CH2Cl2溶液(15.0mmol)。搅拌反应5小时，倾倒在冰-水上，搅拌 15分钟并过滤，得到818毫克灰白色固体(68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD) δ2.56(2H，t，J＝7.88Hz)，2.78(2H，t，J＝6.85Hz)，3.29(3H，s)， 6.45(1H，d，J＝8.09Hz)，6.54(1H，d，J＝2.07Hz)，6.98(1H，d， J＝8.09Hz)。M/z(APCI+)178.0(M+1)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/ 乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM， 125×4mm柱)2.826。

制备例57：

7-异丙氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮

在氮气保护下，将818毫克7-羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(4.62mmol)与7毫升THF混合。加入2.59克叔丁醇钾(23.1mmol)并将 稠的悬浮液搅拌1小时。加入2.3毫升异丙基碘(23.1mmol)并搅拌9天。 将反应混合物用EtOAc稀释，用水提取三次，干燥(MgSO4)，然后在减压 下蒸发。将残余物在Biotage Flash 40上色谱纯化，用3∶1己烷/EtOAc 洗脱，得到408毫克无色油状物(41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(6H， d，J＝6.02Hz)，2.59(2H，m)，2.79(2H，m)，3.29(3H，s)，4.51(1H，m)， 6.49(1H，d，J＝2.49Hz)，6.51(1H，d，J＝1.87Hz)，7.00(1H，m)。M/z (APCI+)220.2(M+1)。HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0 毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM，125×4mm柱)5.044。

制备例58：

7-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛

在氮气保护下，向771毫克六亚甲基四胺(5.50mmol)中加入3.0毫 升三氟乙酸，然后在70℃沙浴中加热1小时。加入402毫克7-异丙氧基 -1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮溶于1.0毫升三氟乙酸的溶液。在70 ℃下加热5小时，然后在50℃下加热过夜。冷却到室温，加入3.6毫升 水。用EtOAc分配三次，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。将残余物在Biotage flash 40上快速色谱纯化，用1∶1 EtOAc/己烷洗脱，得到169毫克白 色固体(37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝6.02Hz)， 2.65(2H，t，J＝7.88Hz)，2.86(2H，t，J＝6.85Hz)，3.36(3H，s)，4.66(1H， m)，6.52(1H，s)，7.62(1H，s)，10.34(1H，s)。M/z(APCI+)248.1(M+1)。 HPLC(200mM乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5uM，125×4mm柱)4.802。

制备例59

6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-1，3-二氢吲哚-2-酮

向搅拌着的冰冷的6-甲氧基羟吲哚(433毫克，2.6mmol)在12毫升 干燥DMF中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，117毫克，2.92mmol)。 将悬浮液搅拌10分钟。向得到的灰色混合物中滴加加入碘甲烷(414毫 克，2.92mmol)，然后将混合物升温到室温并搅拌3小时。将反应混合物 冷却到0℃并用25毫升水淬灭。用饱和碳酸氢盐水溶液调节溶液的pH 值，并将混合物用EtOAc提取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥萃取液。 将混合物过滤并浓缩，得到糖浆。硅胶色谱(1∶3 EtOAc/己烷)纯化，得 到202毫克(51％)标题化合物。质谱 m/e M+H＝178。

制备例59A

6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-1，3-二氢吲哚-2-酮

向搅拌着的冰冷的6-甲氧基-1-甲基羟吲哚(1.97克，12.1mmol)在 60毫升干燥DMF中的溶液中，加入氢化钠(60％在矿物油中，0.97克， 24.4mmol)。将悬浮液搅拌10分钟。向得到的灰色混合物中滴加加入1，2- 二溴乙烷(3.34克，17.7mmol)，然后将混合物升温到室温并搅拌3小时。 将反应混合物冷却到0℃并用25毫升水淬灭。用饱和碳酸氢盐水溶液调 节溶液的pH值，并将混合物用EtOAc提取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干 燥萃取物。将混合物过滤并浓缩，得到糖浆。硅胶色谱(1∶3 EtOAc/己 烷)纯化，得到1.5克(68％)标题化合物。质谱m/e M+H＝204。

制备例60

6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲 醛

向搅拌的冰冷的6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-1，3-二氢吲哚-2- 酮(0.41克，2.0mmol)在60毫升CH2Cl2中的溶液中，加入TiCl4(20毫升 1M的CH2Cl2溶液，20mmol)，接着加入α，α-二氯甲基甲基醚(0.91毫 升，10.1mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用20毫升水淬灭。将 水层用CH2Cl2(2×20毫升)提取，并将合并的有机部分依次用饱和NaHCO3， 盐水和水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产品在硅胶上色谱分离，用 50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到450毫克(98％)所需要的产物，为黄 色固体。质谱m/z 232 p+l。

实施例63

6-甲氧基-1-甲基-3，3-环丙基-5-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将352毫克(2.00mmol)顺 式-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和455毫克(1.97mmol)6-甲氧基-1-甲基 -3，3-螺环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛转变为以上命名的产 物的盐酸盐，总收率33％(302毫克)。熔点244-246℃MS，APCI m/e 392(p+1)。

制备例61

5-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲 醛

通过类似于制备例59，59a和60的方法，从5-甲氧基羟吲哚开始， 得到66毫克所需要的物质。质谱m/z 232 p+1。

实施例64

5-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-6-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

通过类似于先前的实施例1、2和63的方法，将389毫克(2.21mmol) 顺式-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和485毫克(2.1mmol)5-甲氧基-1-甲 基-3，3-螺环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲醛转变为以上命名的 产物的盐酸盐，总收率67％(200毫克)。熔点：240℃分解。MS，APCI m/e 392(p+1)。

制备例62

5-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丁烷-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲 醛。

通过类似于制备例59，59A和60的方法，从5-甲氧基羟吲哚和1，3- 二溴丙烷开始，得到570毫克所需要的物质。质谱m/z 246 p+l。

实施例65

5-甲氧基-1-甲基-3，3-环丁烷-6-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

通过类似于先前的实施例1、2和63的方法，将144毫克(0.82mmol) 顺式-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和183毫克(0.75mmol)5-甲氧基-1-甲 基-3，3-螺环丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲醛转变为以上命名的 产物的盐酸盐(143毫克)。熔点：285-288℃分解。MS，APCI m/e 406(P+1)。

制备例63

6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲 醛

通过类似于制备例59，59A和60的方法，从5-甲氧基羟吲哚和1，4- 二溴丁烷开始，得到215毫克所需要的物质。质谱m/z 260 p+1。

实施例66

6-甲氧基-1-甲基-3，3-环戊基-5-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

通过类似于先前的实施例1、2和63的方法，将74毫克(0.42mmol) 顺式-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和109毫克(0.42mmol)6-甲氧基-1- 甲基-3，3-螺环戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛转变为以上命名 的产物的盐酸盐，总收率65％(133毫克)。熔点＞300℃。MS，APCI m/e 420(p+1)。

制备例64

6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环己基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲 醛

通过类似于制备例59，59A和60的方法，从5-甲氧基羟吲哚和1，5- 二溴戊烷开始，得到260毫克所需要的物质。质谱m/z 274 p+1。

实施例67

6-甲氧基-1-甲基-3，3-环己基-5-[(2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

通过类似于先前的实施例1、2和63的方法，将79毫克(0.45mmol) 顺式-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶和125毫克(0.42mmol)6-甲氧基-1-甲 基-3，3-螺环己基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛转变为以上命名的 产物的盐酸盐，总收率65％(147毫克)。熔点＞300℃。MS，APCI m/e 434(p+1)。

制备例65

2-苯基-3-羟基吡啶

向装有氮气进口和冷凝器的1升圆底烧瓶中引入25克 (143.68mmol)2-溴-3-羟基吡啶，19.27克(156mmol)苯基硼酸，5克 (4.31mmol)四(三苯基膦)钯(O)。将所述内容物溶于300毫升苯和100 毫升2M碳酸钠水溶液中。将反应混合物加热回流18小时。然后将反应 混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯(4×100ml)提取。将有机相用硫酸钠干 燥并减压浓缩。将残余物吸收到氯仿中，接着用乙醚处理，得到固体沉 淀。过滤，得到10.4克(42％)2-苯基-3-羟基吡啶。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ8.22(d，1H)，7.71(d，2H)，7.51-7.40(m，2H)，7.22(d，2H)，7.15(m， 1H)ppm。质谱APCI m/z 172(p+1)。

制备例66

溴化1-苄基-3-羟基-2-苯基-吡啶鎓

向装有氮气进口和冷凝器的火焰干燥过的圆底烧瓶中引入1.3克 (7.59mmol)2-苯基-3-羟基吡啶，3.25克2.26毫升(18.96mmol)苄基溴。 将所述内容物溶于30毫升乙腈，并将反应混合物加热回流18小时。将 混合物冷却到室温，而后减压蒸发。将残余物吸收到氯仿中，接着用乙 醚处理，得到固体沉淀。过滤，得到2.09克(81％)溴化1-苄基-2-苯基-3- 羟基吡啶鎓盐。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(d，1H)，8.25(d，1H)， 7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.30-7.20(m，5H)，6.90(d，2H)，5.60(s， -2H)ppm。质谱APCI m/z 262。

制备例67

6-苯磺酰基-8-苄基-1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-2-酮

向7.35克(21.5mmol)溴化1-苄基-2-苯基-3-羟基吡啶鎓盐在20毫 升甲醇中的溶液中，加入8.69克Amberlyst AG1-X8树脂，-OH型，20-40 目。将混合物搅拌一会儿，而后过滤，将树脂用甲醇洗涤。减压除去溶 剂。将固体残余物吸收在甲苯(150毫升)中，并用50毫克对苯二酚和6.84 克(37.1mmol)苯基乙烯基砜处理。将反应混合物加热回流18小时，而后 冷却到室温。将溶剂减压除去，然后将残余物用硅胶色谱纯化，用8∶2/ 己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到5.87克(64％)浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ7.71-7.61(m，5H)，7.46(t，2H，J＝8Hz)，7.37-7.23(m，8H)， 6.84(dd，1H，J＝9Hz，J＝5Hz)，6.20(d，1H，J＝9Hz)，4.22(d，1H， J＝5Hz)，3.63(d，1H，J＝14Hz)，3.54(dd，1H，J＝9Hz，J＝4Hz)， 3.40(d，1H，J＝13Hz)，2.80(dd，1H，J＝15Hz，J＝3Hz)，2.53(dd， 1H，J＝15Hz，J＝5Hz)ppm。13C NMR(CDCl3，125MHz)δ196.9，144.9， 138.3，138.0，137.7，134.3，130.9，129.9，129.8，129.5，129.2， 129.2，129.0，129.0，128.9，128.7，128.2，128.1，127.9，75.1，66.3， 57.9，49.1，38.1ppm。质谱APCI m/z 430(p+1)。

制备例68

6-苯磺酰基-8-苄基-1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-酮

向装有氮气进口和冷凝器的500毫升圆底烧瓶中，加入5.87克 (13.68mmol)6-苯磺酰基-8-苄基-1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯 -2-酮，17.25克(273.66mmol)甲酸铵和1.95克氢氧化钯及150毫升甲醇。 将反应混合物加热回流1.5小时，而后冷却到室温。将悬浮液通过硅藻 土层过滤，然后用甲醇洗涤硅藻土层。然后将合并的有机物减压蒸发， 将残余物吸收在氯仿中，并用饱和碳酸氢盐水溶液分配。将有机物用饱 和盐水洗涤，而后用硫酸钠层干燥。将混合物过滤，并减压蒸发滤液。 将残余物用硅胶色谱分离，用8∶2/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到4.04 克(68％)灰白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(d，2H，J＝7Hz)， 7.66(t，1H，J＝7Hz)，7.51(t，2H，J＝8Hz)，7.40-7.19(m，10H)， 3.93(br.s.，1H)，3.70(d，1H，J＝15Hz)，3.62(t，1H，J＝7Hz)，3.35(d， 1H，J＝14Hz)，2.70-2.5(m，4H)，1.79-1.70(m，1H)，1.55(br.s.， 1H)ppm。质谱APCI m/z 432(p+1)。

制备例69

6-苯磺酰基-8-苄基-1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-酮O-甲基- 肟

向酮(4.04克；9.37mmol)在300毫升1∶1二氯甲烷/甲醇中的溶液 中，加入2.94克(35.24mmol)甲氧胺盐酸盐和1.86克(22.68mmol)乙酸 钠在30毫升水中的第二溶液。将反应混合物加热回流18小时。将反应 混合物冷却，而后用100毫升水稀释。将水相用二氯甲烷提取，然后用 盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物用硅胶色 谱分离，用8∶2/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到3.45克(80％)白色固体。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝7Hz)，7.64(t，1H，J＝8 Hz)，7.46(t，2H，J＝7Hz)，7.41(d，2H，J＝9Hz)，7.35(br.s.，4H)， 7.32-7.20(m，4H)，3.85(br.s.，1H)，3.78(s，3H)，3.71(d，1H，J＝ 14Hz)，3.56(dd，1H，J＝9Hz，J＝6Hz)，3.34(d，1H，J＝14Hz)，3.32(不 明显的dd，1H，J＝9Hz，J＝7Hz)，2.56(ddd，2H，J＝15Hz，J＝10Hz， J＝6Hz)，2.32-2.23(br.m.，1H)，2.15-2.07(br.m.，1H)，1.44(dd， 1H，J＝14Hz，J＝7Hz)ppm。质谱APCI m/z 461(p+1)。

制备例70

N-(6-苯磺酰基-8-苄基-1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基)-O-甲 基羟胺

用0.71克(11.25mmol)氰基硼氢化钠处理肟(3.45克；7.5mmol)在 80毫升乙酸中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合 物在50毫升冰/水中淬灭，并搅拌。通过加入氢氧化钠水溶液，将混合 物水溶液碱化至pH值10。明显有沉淀形成，过滤后，将得到的白色固体 吸收在二氯甲烷中，并用硫酸钠干燥。减压蒸发有机相，得到3.01克(87％) 白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.62(d，2H，J＝7Hz)，7.54(t， 1H，J＝8Hz)，7.46(d，4H，J＝8Hz)，7.39-7.32(m，6H)，7.29-7.22(m， 2H)，4.03(d，1H，J＝15Hz)，3.80(br.s.，1H)，3.56(d，1H，J＝4 Hz)，3.53(s，3H)，3.53-3.50(不明显的d，1H)，3.46-3.43(br.m.，1H)， 2.34-2.26(br.m.，3H)，2.11(dd，1H，J＝15Hz，J＝4Hz)，2.05(s， 1H)，1.80-1.70(br.m.，1H)，1.05-0.95(br.m.，1H)ppm。质谱APCI m/z 463(p+1)。

制备例71

8-苄基-1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基胺

将装有NH3(气体)进口，干冰冷凝器和磁性搅拌条的火焰干燥的3口 圆底烧瓶冷却到-78℃，引入氨气。加入464毫克(1.0mmol)N-(6-苯磺酰 基-8-苄基-1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基)-O-甲基-羟胺在10毫升 THF中的溶液，接着分批加入323毫克(14.05mmol)金属钠。明显观察到 深蓝色，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。通过加入固体氯化铵淬 灭反应，蒸发掉氨气。将残余物吸收在水和二氯甲烷中。将水相再一次 用二氯甲烷洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸 发。得到203毫克(68％)的清澈的油状物。

在5厘米×50厘米Chirlpak AS柱上，以25毫升/分钟的流速用含 有0.025％二乙胺的93/7己烷/乙醇洗脱，完成对映体的分离。保留时间 分别为4.6分钟和6.6分钟。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-7.41(m，2H)， 7.37-7.27(br.m.，5H)，7.24-7.18(br.m.，3H)，3.97(d，1H，J＝15 Hz)，3.26-3.24(br.s.，1H)，2.97(d，1H，J＝15Hz)，2.54-2.53(br. s.，1H)，2.40(br.s.，2H)，2.33-2.15(br.m.，3H)，2.03-1.86(br. m.，2H)，1.72-1.64(br.m.，2H)，1.33-1.28(br.m.，1H)ppm。质谱APCI m/z 293(p+1)。

制备例72

(1S，2S，5R)或(1R，2R，5S)1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基胺

向装有氮气进口和冷凝器的25毫升圆底烧瓶中，与10毫升甲醇一 起加入37毫克(0.127mmol)(1S，2S，5R)(或(1R，2R，5S))8-苄基-1-苯基 -8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基胺，80毫克(1.27mmol)甲酸铵和12毫克氢 氧化钯。用21μl浓HCl水溶液处理反应混合物，而后加热回流40分钟， 而后冷却到室温。将悬浮液通过硅藻土层过滤，然后用甲醇洗涤硅藻土 层。将合并的有机物减压蒸发，残余物吸收在氯仿中，并与饱和碳酸氢 盐水溶液分配。将有机物用饱和盐水洗涤，而后用硫酸钠层干燥。过滤 混合物，减压蒸发滤液，得到20毫克所需要的(1S，2S，5R)(或(1R，2R，5S)) 二胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31-7.16(br.m.，5H)，3.64-3.63(br. s.，1H)，2.95(dd，1H，J＝5Hz，J＝2Hz)，2.25-2.19(br.m.，1H)， 2.03-1.89(br.m.，2H)，1.87-1.78(br.m，5H)，1.72-1.66(br.m.，1H)， 1.54-1.49(br.m.，1H)，1.33-1.28(br.m.，1H)ppm。质谱APCI m/z 203(p+1)。

实施例68

(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-5-[(1S，2S，5R)-(1-苯基-8-氮杂二环 [3.2.1]辛-2-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘 -2-酮或

(1R，1aS)-6-氧基-3-甲基-5-[(1R，2R，5S)-(1-苯基-8-氮杂二环 [3.2.1]辛-2-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘 -2-酮

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将20毫克(0.099 mmol)(1S，2S，5R)(或(1R，2R，5S))1-苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基胺 和23毫克(0.099mmol)(1S，1aR)(或(1R，1aS))-6-甲氧基-3-甲基-2-氧代 -1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛在20毫升甲苯中混 合，然后用迪安-斯达克分水器加热回流18小时。减压蒸发粗品亚胺(MS APCI m/e＝390p+1)溶液，然后再溶解在20毫升二氯乙烷中。将溶液 用32毫克(0.148mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理，并在室温下搅拌16小 时。将反应混合物用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，而后 用硫酸钠干燥。蒸发后，将粗品残余物在硅胶上色谱分离，用96/4/1二 氯甲烷，甲醇，氢氧化铵(NH4OH)洗脱，得到20毫克所需要的产物。质谱 APCI m/z 418(p+1)。

实施例69

5-甲氧基-1-甲基-3，3-环丙基-6-[(1S，2S，5R)-(1-苯基-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-2-基)胺)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

通过类似于先前的实施例68的方法，得到以上命名的产物。质谱 APCI m/z 418(p+1)。

制备例73

N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-甲磺酰胺

向6.85克(50mmol)4-甲氧基-2-甲基苯胺在70毫升二氯甲烷中的溶 液中引入8.5克(毫升；mmol)吡啶，接着滴加加入6.87克(60mmol)甲磺 酰氯。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl洗 涤，接着用饱和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物后减压蒸发。在乙醚中 研碎残余物，得到7.5克(79％)浅紫色固体。质谱APCI(m/z)216(p+1)。

制备例74

N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基甲磺酰胺

在环境温度下，向860毫克(4.0mmol)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-甲 磺酰胺在15毫升DMF中的溶液中加入192毫克(48mmol)60％氢化钠悬浮 体，然后将得到的混合物用1.14克，0.5毫升(8.0mmol)碘甲烷处理。将 反应混合物在室温下搅拌2小时，然后引入0.5毫升碘甲烷，将反应混 合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl稀释，而后用乙酸 乙酯提取。将有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后减压蒸干，得到 293毫克(X％)浅紫色固体。质谱APCI(m/z)230(p+1)。

制备例75

N-(2-溴甲基-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺

用500毫克(2.79mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和少量催化量的氮杂双异 丁腈处理532毫克(2.33mmol)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基甲磺酰 胺在20毫升四氯化碳中的溶液。将反应混合物加热回流16小时，同时 用泛光灯照射。将反应混合物冷却到环境温度，并用乙酸乙酯稀释。将 反应混合物通过硅藻土滤垫过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物在硅胶 上色谱分离，用70∶30/己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到231毫克所需要的溴 化物。质谱APCI(m/z)308，310(p+1)。

制备例76

6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪-2，2-二氧化物

(6-甲氧基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6 -苯并[c][1，2] 噻嗪)

用45毫克(1.14mmol)60％NaH处理291毫克(0.95mmol)N-(2-溴甲基 -4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺在15毫升DMF中的溶液，将反应混合 物在75℃下搅拌4小时。将反应用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机 层用硫酸钠干燥，并蒸发。使残余物通过短的硅胶塞，用25％乙酸乙酯的 己烷溶液洗脱。得到123毫克(57％)所需要的产物。

质谱APCI(m/z)228(p+1)。

制备例77

6-甲氧基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6 -苯并[c][1，2]噻 嗪-7-甲醛

在环境温度下，将萘-1，8-磺酸内酰胺(11毫克；0.04mmol)在3毫升 二氯甲烷中的溶液用0.4毫升(0.4mmol)四氯化钛处理，并将溶液搅拌15 分钟。在环境温度下向反应混合物中滴加加入二氯甲基甲基醚(23毫克； 0.2mmol)，然后将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl稀 释，而后用二氯甲烷提取。将有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后 减压蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化，用50∶50/己烷∶乙酸乙酯洗脱， 得到6毫克醛。质谱APCI(m/z)256(p+1)。

实施例70

(6-甲氧基-1-甲基-2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ6 -苯并[c][1，2] 噻嗪-7-基甲基)-(2-苯基哌啶-3-基)-胺

通过类似于先前的实施例1和2的方法，将65毫克(0.37mmol)2- 苯基-3-氨基哌啶和92毫克(0.36mmol)磺内酰胺-7-甲醛在20毫升甲苯 中混合，然后用迪安-斯达克分水器加热回流18小时。减压蒸发粗品亚 胺(MS APCI m/e＝414 p+1)溶液，然后再溶解在20毫升二氯乙烷中。 将溶液用154毫克(0.72mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理，并在室温下搅 拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤，接着用盐水洗涤， 而后用硫酸钠干燥。蒸发后，将粗品残余物在硅胶上色谱分离，用94/5/1 二氯甲烷，甲醇，氢氧化铵(NH4OH)洗脱，得到95毫克所需要的产物。质 谱APCI(m/z)416(p+1)。

实施例71

5-甲氧基-1，3，3-三甲基-6-[(2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮：

步骤1

5-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮

在氮气氛下，在火焰干燥的圆底烧瓶中，将0.2克(1.22mmol)5-甲 氧基-1，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(J.Het.Chem.1996，33， 287-93)溶于10毫升DMF，然后冷却到0℃。向此溶液中加入4.02毫升1 M叔丁醇钾的THF溶液(4.02mmol)，并将溶液搅拌10分钟。向此溶液中 滴加加入0.3毫升(4.88mmol)MeI，然后将反应在0℃下搅拌15分钟。 将反应用水淬灭，然后用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取液干燥(Na2SO4) 并蒸发。将残余物用6克硅胶进行色谱纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯作 为洗脱剂。合并适当的部分并蒸发，得到0.14克5-甲氧基-1，3，3-三甲 基-1，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ7.02(d，1H)， 6.58(d，1H)，3.90(s，3H)，3.18(s，3H)，1.38(s，6H)。质谱：m/e＝ 207(P+1)。

步骤2

5-甲氧基-6-溴-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮

向0.14克(0.853mmol)5-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并 [3，2-b]吡啶-2-酮溶于2毫升乙酸的溶液中加入0.136克(0.0853mmol) 溴。将溶液加热到60℃保持1小时。将反应混合物冷却到室温，然后用 5毫升水淬灭。调节pH值到7.5，然后将混合物用乙酸乙酯提取。将乙 酸乙酯提取液合并，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物用硅胶色谱分离，用 氯仿作为洗脱剂。合并适当的部分并蒸发，得到138毫克5-甲氧基-6- 溴-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮。质谱：m/e＝285， 287。

步骤3

5-甲氧基-1，3，3-三甲基-6-乙烯基-1，3-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶 -2-酮

将138毫克(0.048mmol)5-甲氧基-6-溴-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡 咯并[3，2-b]吡啶-2-酮，138毫克(0.48mmol)三正丁基乙烯基锡和15毫 克双三苯膦-氯化钯(II)在1毫升HMPA中的混合物在氮气保护下加热到 65℃维持14小时。将反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。将 乙酸乙酯溶液用水洗涤数次。向此乙酸乙酯溶液中加入1毫升饱和KF， 然后过滤混合物。将滤液干燥(Na2SO4)，蒸发，然后将残余物用硅胶色谱 分离，用1∶1乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。合并适当的部分并蒸发，得 到82毫克5-甲氧基-1，3，3-三甲基-6-乙烯基-1，3-二氢吡咯并[3，2-b] 吡啶-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，d1H)，5.75(d，1H)，5.30(d，1H)， 3.95(s，3H)，3.20(s，3H)，1.40(s，6H)。

步骤4

5-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 -6-甲醛

将65毫克(0.28mmol)5-甲氧基-1，3，3-三甲基-6-乙烯基-1，3-二氢 吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮在16毫升二氯甲烷和4毫升甲醇中的溶液冷却 到-70℃。将臭氧(通过臭氧发生器)通入溶液中直到呈蓝色。将反应混合 物在-70℃下搅拌30分钟，而后升温到室温。加入大约0.5毫升二甲硫 醚并蒸发反应物。残余物(0.6克)可直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ 10.20(s，1H)。质谱：m/e＝235(p+1)。

步骤5

5-甲氧基-1，3，3-三甲基-6-[(2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲 基]-1，3二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮

将步骤4制备的粗品5-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢 -1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲醛(0.6克；0.15mmol)溶于5毫升二氯乙 烷。向其中加入0.05g(0.2mmol)2-(S)-苯基哌啶-3(S)-基胺和0.06毫升 (0.4mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌60分钟。向混合物中加入 0.1g(0.5mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，然后将反应混合物在室温下搅拌18 小时。将反应用水淬灭，并在室温下搅拌30分钟。用1N HCl调节混合 物的pH值到2，并用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠调节水层的pH值到7.0， 然后用乙酸乙酯提取。将pH值＝7的乙酸乙酯提取液合并，干燥(Na2SO4) 并蒸发，得到50毫克黄色无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)， 6.75(s，1H)，3.90(s，1H)，3.65(s，3H)，3.60，3.40，(d，d 2H)，3.25(d， 1H)，3.05(s，3H)，2.80(m，3H)，2.10(m，1H)，1.90(m，2H)，1.60(m， 1H)，1.40(m，1H)，1.28(s，3H)，1.22(s，3H)。质谱：m/e＝395(p+ 1)。TLC：Rf＝0.2；(10∶1氯仿/甲醇)。

实施例72

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲 基]-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮：

步骤1

6-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮

将0.25克(1.5mmol)6-氯-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮 (WO9910349 A1)溶于5毫升DMF并冷却到5℃。向此溶液中加入4.5毫升 (4.5mmol)叔丁醇钾(1M的THF溶液)，接着加入0.37毫升(6.0mmol)碘 甲烷。将反应混合物在5℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入50毫升水 中，然后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.25 克6-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的深色无定形 固体。TLC：Rf＝0.8(1∶1己烷/乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d， 1H)，6.95(d，1H)，3.25(s，3H)，1.38(s，3H)。质谱：m/e＝211，213(p +1，p+3)。

步骤2

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮

将0.3克(1.4mmol)6-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡 啶-2-酮，0.6毫升(2.8mmol)甲醇钠(4.6M的甲醇溶液)，和1.2毫克CuI在6毫升DMF中的混合物加热到145℃保持18小时。将反应混合物冷却 到室温，然后加到25毫升水中。混合物用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取 液用25毫升饱和亚硫酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物用热 的己烷研碎两次，然后将己烷倾析。残余物6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3- 二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(0.25克)可不须进一步提纯直接使用。 TLC：Rf＝0.7(5∶1己烷/乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(d，1H)， 6.38(d，1H)，3.92(s，3H)，3.22(s，3H)，1.33(s，3H)。质谱：m/e＝ 207.3(p+1)。

步骤3

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -5-甲醛

将0.16克(0.8mmol)6-甲氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并 [2，3-b]吡啶-2-酮在5毫升二氯甲烷中的溶液冷却到5℃。向此溶液中加 入3.2毫升(3.2mmol)四氯化钛(1M的二氯甲烷溶液)。将反应混合物在 5℃下搅拌90分钟。向该混合物中加入0.11(1.2mmol)1，1-二氯甲基甲 基醚，然后将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用冰淬灭， 并搅拌30分钟。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.16克无定形的白 色固体。质谱和NMR表明该固体为50/50所需要的6-甲氧基-1，3，3-三 甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛和起始原料6-甲 氧基-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的混合物。1H NMR(CDCl3)δ10.12(s，1H).TLC：Rf＝0.5(5∶1己烷/乙酸乙酯)。质 谱：m/e＝235(p+1)。该材料可直接用于下一步。

步骤4

6-甲氧基-1，3，3-三甲基-5-[(2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲 基]-1，3二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮

将步骤3制备的粗品6-甲氧基-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(0.16克；0.34mmol)溶于5毫升二氯乙烷。 向其中加入0.1g(0.4mmol)2-(S)-苯基哌啶-3(S)-基胺和0.11毫升 (0.8mmol)三乙胺，将混合物在室温下搅拌60分钟。向该混合物中加入 0.2g(1.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，然后将反应混合物在室温下搅拌18 小时。将反应用水淬灭，并在室温下搅拌30分钟。用1N HCl调节混合 物的pH值到2，然后用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠调节水层的pH值到 7.0，然后用乙酸乙酯提取。将pH值＝7的乙酸乙酯提取液合并，干燥 (Na2SO4)并蒸发，得到无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，7.0(s， 1H)，3.9(s，1H)，3.65(s，3H)3.5，3.3(d，d，2H)，3.25(d，1H)，2.8(m， 3H)，2.1(d，1H)，1.95(m，2H)，1.6(m，1H)，1.4(m，1H)，1.22(s，3H)， 1.20(s，3H)。质谱：m/e＝395.3(p+1)。将此无定形固体溶于异丙醇， 并向此溶液中加入0.2毫升浓缩HCl。将混合物搅拌10分钟，而后蒸发 溶剂，得到褐色固体。将该固体用异丙醚研碎，而后从异丙醇/甲醇中重 结晶，得到75毫克白色固体。TLC：Rf＝0.3(10∶1氯仿/甲醇)。质谱： m/e＝395.3(p+1)。

实施例73

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮：

步骤1

3-甲氧基-6-硝基-2-乙烯基吡啶

向1.0克(4.3mmol)2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(J.Lombardino，J. Med.Chem.1981，24，39-42)在25毫升甲苯中的溶液中，加入1.9毫 升(6.4mmol)三正丁基乙烯基锡和催化剂量的双(三苯基膦)-氯化钯 (II)，然后在氮气氛下将反应回流2小时。将反应混合物冷却到室温， 并蒸发溶剂。将残余物用硅胶色谱分离，用氯仿作为洗脱剂。合并适当 的部分得到0.63克3-甲氧基-6-硝基-2-乙烯基吡啶，为油状物。TLC： Rf＝0.5(5∶1己烷/乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，1H)，7.35(d， 1H)，7.10(m，1H)，6.55(d，1H)，5.65(d，1H)，4.0(s，3H)。质谱： m/e＝181.1(p+1)。

步骤2

3-甲氧基-6-硝基吡啶-2-甲醛

将0.63克(3.5mmol)3-甲氧基-6-硝基-2-乙烯基吡啶在50毫升 CH2Cl2和10毫升甲醇中的溶液冷却到-70℃。将臭氧通入溶液中直到持续 显蓝色。将反应混合物在-70℃下搅拌60分钟，而后用过量二甲硫醚淬 灭。将反应升温到室温，并蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯和水。用1 N HCl调节溶液的pH值到2.0，然后将混合物搅拌30分钟。然后用1N NaOH调节溶液的pH值到8.0。将混合物用过量乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯 提取液，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到0.6克3-甲氧基-6-硝基吡啶-2-甲醛 褐色固体。TLC：Rf＝0.2(1∶1 乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ10-1(s， 1H)，8.5(d，1H)，7.85(d，1H)，4.15(s，3H)。

步骤3

2-[1，3]二氧戊环-2-基-3-甲氧基-6-硝基吡啶

将0.55g(0.3mmol)3-甲氧基-6-硝基吡啶-2-甲醛，0.8毫升(15mmol) 乙二醇，和10毫克(催化剂量)对甲苯磺酸的混合物在50毫升甲苯中回 流，用迪安-斯达克分水器分水。90分钟后，将反应混合物冷却到室温， 而后蒸发溶剂。将残余物用硅胶色谱纯化，用5∶1(氯仿/乙酸乙酯)作为 洗脱剂。合并适当的部分并蒸发，得到0.6克2-[1，3]二氧戊环-2-基-3- 甲氧基-6-硝基吡啶，为油状物。TLC：Rf＝0.9(1∶1氯仿/乙酸乙酯)。 1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.40(d，1H)，6.30(s，1H)，4.30(m，2H)， 4.10(m，2H)，4.0(s，3H)。质谱：m/e＝227.2(p+1)。

步骤4

3-苯磺酰基甲基-6-[1，3]二氧戊环-2-基-5-甲氧基-2-硝基吡啶

在5℃下，将0.6克(2.6mmol)2-[1，3]二氧戊环-2-基-3-甲氧基-6- 硝基吡啶，0.55g(2.9mmol)氯甲基苯基砜和2.9毫升(2.9mmol)叔丁氧基 钾(1M的THF溶液)在5毫升DMF中混合，并在环境温度下搅拌18小时。 将反应混合物用25毫升水淬灭，然后用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取 液合并，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化，用5∶1氯仿/ 乙酸乙酯作为洗脱剂。合并适当的部分并蒸发，得到0.28克3-苯磺酰基 甲基-6-[1，3]二氧戊环-2-基-5-甲氧基-2-硝基吡啶，为油状物。TLC： Rf＝0.4(1∶1氯仿/乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ7.7(m，3H)，7.55(m， 2H)，7.42(s，1H)，6.30(s，1H)，4.90(s，2H)，4.30(m，2H)，4.10(m， 2H)，4.02(s，3H)。质谱：m/e＝381.0(p+1)。

步骤5

3-(6-[1，3]二氧戊环-2-基-5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-基)-丙烯酸乙 酯

将0.28克(0.73mmol)3-苯磺酰基甲基-6-[1，3]二氧戊环-2-基-5-甲 氧基-2-硝基吡啶和0.8毫升(0.73mmol)溴乙酸乙酯的混合物溶于10毫 升乙醇。向此溶液中加入0.5毫升叔丁醇钾(1M的叔丁醇溶液)，并将反 应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物加入到5毫升水 中。将悬浮液用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取液干燥(Na2SO4)并蒸发， 得到大约0.3克油状物。质谱：m/e＝325.1(p+1)。该材料可直接用 于步骤6中。

步骤6

7-[1，3]二氧戊环-2-基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮

将步骤5中分离的油状物溶于30毫升乙醇，在50PSI下用10％Pd/C作为催化剂氢化90分钟。过滤反应混合物并蒸发，得到中间体3-(2-氨 基-6-[1，3]二氧戊环-2-基-5-甲氧基-吡啶-3-基)丙酸乙酯，为深色油状 物。质谱：m/e＝297.1(p+1)。将该材料溶于10毫升甲苯，然后加热 回流4小时。将溶液冷却到室温并蒸发，得到0.1克7-[1，3]二氧戊环-2- 基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮，为深色油状物。质谱：m/e ＝251(p+1)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(s，1H)，6.10(s，1H)，4.30(m， 2H)，4.10(m，2H)，3.90(s，3H)，2.90(m，2H)，2.75(m，2H)。此材料 不经进一步提纯即用于步骤7中。

步骤7

3-甲氧基-8-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-甲醛

向冷却到5℃的0.1克(0.4mmol)7-[1，3]二氧戊环-2-基-6-甲氧基 -3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮在1毫升DMF中的溶液中，加入0.5毫升 (0.5mmol)叔丁醇钾(1M的THF溶液)。将反应混合物搅拌30分钟。向混 合物中加入0.06毫升(1mmol)碘甲烷，然后将反应物在环境温度下搅拌2 小时。将反应混合物用5毫升水稀释，并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提 取物干燥(Na2SO4)并蒸发，得到中间体7-[1，3]二氧戊环-2-基-6-甲氧基 -1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的深色油状物。质谱：m/e＝ 205.1(p+1)。将该材料溶于5毫升含有0.1克对甲苯磺酸的丙酮中， 并回流2小时。将反应混合物蒸干，并将残余物用饱和NaHCO3研碎。用 乙酸乙酯提取该混合物。乙酸乙酯提取液干燥(Na2SO4)并蒸发，然后将残 余物用硅胶色谱分离，用3∶1氯仿/乙酸乙酯作为洗脱剂。合并适当的 部分，得到12毫克3-甲氧基-8-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶 -2-甲醛的油状物。质谱：m/e＝221.1(p+1)。1H NMR(CDCl3)δ10.1(s， 1H)，7.25(s，1H)，3.95(s，3H)，3.50(s，3H)，3.0(m，2H)，2.90(m， 2H)。

步骤8

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮

将步骤7中制备的3-甲氧基-8-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8] 萘啶-2-甲醛(12毫克；0.05mmol)溶于3毫升二氯乙烷中。向其中加入 25毫克(0.1mmol)2-(S)-苯基哌啶-3(S)-基胺和0.014毫升(0.1mmol)三 乙胺，然后将混合物在室温下搅拌60分钟。向混合物中加入32毫克 (0.15mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，然后将反应混合物在室温下搅拌18小 时。将反应用水淬灭，并在室温下搅拌30分钟。用1N HCl调节混合物 的pH值到2，然后用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠调节水层的pH值到7.0， 然后用乙酸乙酯提取。将pH值＝7的乙酸乙酯提取液合并，干燥(Na2SO4) 并蒸发，得到7毫克黄色无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)， 6.85(s，1H)，3.95(s，1H)，3.85(s，3H)，3.62(d，d2H)，3.30(d.1H)， 3.10(s，3H)，3.0(s，1H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，2.2-2.4(m，3H)， 1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.4(m，1H)。质谱：m/e＝381.1(p+1)。 TLC：Rf＝0.4(5∶1 氯仿/甲醇)。

实施例74

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮：

步骤1

6-甲氧基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮

将含有催化剂量的10％Pd/C的2.2克(8.7mmol)3-(6-甲氧基-3-硝 基吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯(M.Makosza，A.Tryula，Synthesis，1987， 1142-1144)在50毫升乙醇中的溶液在50PSI下氢化2小时。将反应物 过滤并将溶剂蒸干，得到粗品中间体3-(3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)- 丙酸乙酯。将该材料溶于5毫升乙酸，然后在蒸汽浴上加热30分钟。将 溶液冷却到室温，而后将溶剂蒸干。将残余物溶于25毫升乙酸乙酯，并 用饱和NaHCO3洗涤。将乙酸乙酯液液干燥(Na2SO4)，然后蒸干，得到褐色 固体残余物。将该材料用硅胶色谱纯化，用5∶1氯仿/乙酸乙酯作为洗 脱剂。合并适当的部分并蒸干，得到1.2克6-甲氧基-3，4-二氢-1H-[1，5] 萘啶-2-酮。TLC：Rf＝0.55(5∶1乙酸乙酯∶己烷)。1H NMR(CDCl3)δ8.6(s， 1H)，7.1(d，1H)，6.6(d，1H)，3.9(s，3H)，3.05(m，2H)，2.7(m，2H)。 质谱：m/e＝179.2(p+1)。

步骤2

6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮

将1.2克(6.7mmol)6-甲氧基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮在15毫 升DMF中的溶液冷却到5℃，向此溶液中慢慢地加入6.7毫升(6.7mmol) 叔丁醇钾(1M的THF溶液)。将混合物搅拌10分钟，接着加入0.46毫升 (7.4mmol)碘甲烷。加入完成后，将反应混合物在5℃下搅拌1小时。将 反应混合物倒入饱和NaCl中。将混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提 取液干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化，用5∶1氯仿/乙酸 乙酯作为洗脱剂。合并适当的部分并蒸干，得到0.83克6-甲氧基-1-甲 基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮。TLC Rf＝0.6(1∶10乙酸乙酯/氯仿)。 1H NMR(CDCl3)δ7.2(d，1H)，6.6(d，1H)，3.9(s，3H)，3.3(s，3H)，3.0(m， 2H)，2.7(m，2H)。质谱：m/e＝193.2(p+1)。

步骤3

7-溴-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮

向0.6克(3.1mmol)6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮 在8毫升乙酸中的溶液中加入8毫升水。向混合物中加入0.32毫升 (6.2mmol)溴。将反应混合物加热到60℃保持1小时。将反应混合物冷却 到室温，然后倒入50毫升水中。将悬浮液用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯 提取液干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物用硅胶色谱分离，用氯仿作为洗脱 剂。合并适当的部分并蒸干，得到0.69克7-溴-6-甲氧基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮。TLC Rf＝0.8(10∶1乙酸乙酯/氯仿)。1H NMR(CDCl3)δ7.42(s，1H)，4.0(s，3H)，3.3(s，3H)，3.0(m，2H)，2.7(m， 2H)。质谱：m/e＝271.2，273.2(p+1，3)。

步骤4

6-甲氧基-1-甲基-7-乙烯基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮

将690毫克(2.5mmol)7-溴-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘 啶-2-酮，0.8毫升(2.7mmol)三正丁基乙烯基锡和100毫克双(三苯基 膦)-氯化钯(II)在20毫升二氧六环中的混合物，在氮气保护下加热到 100℃保持6小时。将反应混合物冷却到室温并用水和乙酸乙酯稀释。将 乙酸乙酯溶液用水洗涤数次。向此乙酸乙酯溶液中加入1毫升饱和KF， 然后过滤混合物。将滤液干燥，蒸发，然后将残余物用硅胶色谱分离， 用1∶5乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。合并适当的部分并蒸干，得到200 毫克6-甲氧基-1-甲基-7-乙烯基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ7.28(s，1H)，6.90(d，d1H)，5.75(d，1H)，5.35(d，1H)， 3.95(s，3H)，3.26(s，3H)，3.0(m，2H)，2.7(m，2H)。质谱：m/e＝219.3(p +1)。

步骤5

2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-3-甲醛

将1.1克(5.0mmol)6-甲氧基-1-甲基-7-乙烯基-3，4-二氢-1H-[1，5] 萘啶-2-酮在50毫升二氯甲烷和10毫升甲醇中的溶液冷却到-70℃。将 臭氧(通过臭氧发生器)通入溶液中直到反应物呈蓝色。将反应混合物在 -70℃下搅拌30分钟，而后用4.0毫升二甲硫醚淬灭。反应混合物在室 温下搅拌18小时。将反应混合物倒入50毫升水中。将有机层干燥(Na2SO4) 并蒸发。将残余物用硅胶色谱纯化，用10∶1氯仿/乙酸乙酯作为洗脱剂。 合并适当的部分，得到0.52克2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，5]萘啶-3-甲醛。TLC Rf＝0.4(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。1H NMR(CDCl3) δ10.18(s，1H)，7.7.(s，1H)，4.05(s，3H)，3.3(s，3H)，3.0(m，2H)， 2.7(m，2H)。质谱：m/e＝221.1，(p+1)。

步骤6

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮

将步骤5中制备的2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，5] 萘啶-3-甲醛(0.35g；1.4mmol)溶于20毫升二氯乙烷中。向其中加入250 毫克(1.1mmol)2-(S)-苯基哌啶-3(S)-基胺和0.4毫升(2.8mmol)三乙胺， 然后将混合物在室温下搅拌60分钟。向混合物中加入0.7g(3.3mmol)三 乙酰氧基硼氢化钠，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应用 水淬灭，并在室温下搅拌30分钟。用Na2CO3将混合物的pH值调节到8.5。 将水层与有机层分离。将另外20毫升水加入到有机层中。用1N HCl调 节混合物的pH值到2，然后用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠调节水层的pH 值到7.5，然后用乙酸乙酯提取。合并pH值＝7.5的乙酸乙酯提取液， 干燥(Na2SO4)，并蒸干，得到300毫克6-甲氧基-1-甲基-7-[(2(S)-苯基 哌啶-3(S)-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮。1H NMR(CDCl3) δ7.2-7.4(m，5H)，6.85(s，1H)，3.90(s，1H)，3.85(s，3H)，3.60， 3.38(d，d2H)，3.30(d，1H)，3.10(s，3H)，3.0(s，1H)，2.90(m，2H)， 2.80(m，2H)，2.66(m，2H)，2.0-2.2(m，3H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)， 1.45(m，1H)。质谱：m/e＝381.1(p+1)。TLC：Rf＝0.5；(5∶1氯 仿/甲醇)。

实施例75

6-甲氧基-1-甲基-7-[(6(S)-甲基-2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)- 甲基]-3，4二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮：

通过类似于先前的实施例74的方法，从6(S)-甲基-2(S)-苯基哌啶 -3(S)-基胺(反应路线J)和2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，5]萘啶-3-甲醛(实施例74，步骤5)出发，用上述的偶合方法(实施 例74，步骤6)，得到6-甲氧基-1-甲基-7-[(6(S)-甲基-2(S)-苯基哌啶 -3(S)-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ 7.2-7.4(m，5H)，7.0(s，1H)，4.28(s，1H)，3.70(s，3H)，3.60，3.42(d， d 2H)，3.45(m，1H)，3.15(s，3H)，2.90(m，3H)，2.60(m，2H)，2.0-2.2(m， 3H)，1.85(m，3H)，1.1(d，3H)。质谱：m/e＝395.2(p+1)。TLC：Rf ＝0.55；(5∶1氯仿/甲醇)。[47595-203，276]

实施例76

7-[(6(S)-乙基-2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1- 甲基-3，4二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮

通过类似于先前的实施例74的方法，从顺式2-苯基-3-氨基-反式-6- 乙基哌啶(反应路线J)和2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，5] 萘啶-3-甲醛(实施例74，步骤5)出发，用上述的偶合方法(实施例74， 步骤6)，得到7-[(6-乙基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1- 甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮。用CHIRALPAK AD(10×50厘米)和含 有0.025％二乙基胺的95∶5庚烷/乙醇流动相(流速＝275毫升/分钟)， 分离得到7-[(6(S)-乙基-2(S)-苯基哌啶-3(S)-基氨基)-甲基]-6-甲氧 基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮(保留时间13.545分钟)的纯对 映体。1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，2H)，7.35(m，2H)，7.2(m，1H)，4.20(s， 1H)，3.75(s，3H)，2.82，2.42(d，d，2H)，3.17(s，3H)，3.08(m，1H)， 2.90(m，2H)，2.85(m，1H)，2.65(m，2H)，1.8-2.2(m，6H)，1.7(m，1H)， 1.55(m，1H)，1.38(m，1H)，0.9(t，3H)。质谱：m/e＝409.2(p+1)。 还分离出相应的7-[(6(R)-乙基-2(R)-苯基哌啶-3(R)-基氨基)-甲 基]-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮对映体(保留时间 14.539分钟)。NMR和质谱与上述光谱相同。

实施例77

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-6-丙基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮：

通过类似于先前的实施例74的方法，从顺式2-苯基-3-氨基-反式-6- 正丙基哌啶(反应路线J)和2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢 -[1，5]萘啶-3-甲醛(实施例74，步骤5)出发，用上述的偶合方法(实施 例74，步骤6)，得到7-[(6-乙基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲 氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮。用CHIRALPAK AD(10×50厘 米)和含有0.025％二乙基胺的95∶5庚烷/乙醇流动相(流速＝275毫升/ 分钟)，分离得到6-甲氧基-1-甲基-7-[(2(S)-苯基-6(S)-丙基哌啶 -3(S)-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮(保留时间11.479 分钟)的纯对映体。1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，7.22(m， 1H)，6.95(s，1H)，4.20(s，1H)，3.72(s，3H)，3.80，3.62(d，d，2H)， 3.20(m，1H)，3.10(s，3H)，2.90(m，2H)，2.85(m，1H)，2.62(m，2H)， 2.10(m，2H)，1.90(m，3H)，1.70(m，1H)，1.42(m，1H)，1.30(m，3H)， 0.9(t，3H)。质谱：m/e＝423.2(p+1)。还分离出相应的对映体6-甲 氧基-1-甲基-7-[(2(R)-苯基-6(R)-丙基哌啶-3(R)-基氨基)-甲基] -3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮(保留时间11.592分钟)。NMR和质谱与上 述光谱相同。

实施例78

6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-5-[(2R，S-(4-氟苯基)-哌啶 -3R，S-基氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

在氮气保护下，向搅拌着的2R，S-(4-氟苯基)-哌啶-3R，S-基胺(169 毫克，0.63mmol)在2毫升二氯甲烷中的溶液中，加入6-甲氧基-1-甲基 -3，3-螺环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲醛(146毫克， 0.63mmol)(通过制备例60中描述的方法制备)。5分钟后，加入三乙酰氧 基硼氢化钠(401毫克，1.9mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应物用二 氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3提取(3次)。有机物用无水MgSO4干燥，浓 缩，并将残余物用0.1％三乙胺，5％甲醇/二氯甲烷洗脱液进行色谱分离， 得到标题化合物(88毫克，收率34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.32-1.43(3H，m)，1.54-1.67(3H，m)，1.88-2.17(5H，m)， 2.74-2.81(2H，m)，3.24(4H，s)，3.35-3.38(1H，d)，3.56(3H，s)， 3.62-3.66(1H，d)，3.86(1H，s)，6.31(1H，s)，6.45(1H，s)， 6.95-6.99(2H，t)，7.22-7.26(2H，m)。m/z(APCI+)410(M+1)。HPLC(200Mm 乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.24l。

实施例79

6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-5-[(2R-(4-氟苯基)-哌啶-3R-基 氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

将6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-5-[(2R，S-(4-氟苯基)-哌啶 -3R，S-基氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮用制备HPLC手性分离 (Chiralpak AD柱，5厘米×50厘米，洗脱液：85/15己烷/异丙醇， 0.025％二乙胺，50毫升/分钟)，得到标题化合物。(41毫克)。

实施例80

6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-5-[(2S-(4-氟苯基)-哌啶-3S-基 氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

将6-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-5-[(2R，S-(4-氟苯基)-哌啶 -3R，S-基氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮用制备HPLC手性分离 (Chiralpak AD柱，5厘米×50厘米，洗脱液：85/15己烷/异丙醇，0.025％ 二乙胺，50毫升/分钟)，得到标题化合物。(43毫克)。

实施例81

5-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-6-[(2S-(4-氟苯基)-哌啶-3S-基 氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

在氮气保护下，向搅拌着的2S-(4-氟苯基)-哌啶-3S-基胺(39毫克， 0.20mmol)在1毫升二氯甲烷中的溶液中，加入5-甲氧基-1-甲基-3，3- 螺环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲醛(46毫克，0.20mmol)(通过 制备例61中描述的方法制备)。5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(127 毫克，0.60mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释，然 后用饱和NaHCO3淬灭。调pH值得到标题化合物(16毫克)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ1.42-1.45(3H，m)，1.60-1.74(4H，m)，2.14-2.18(1H，d)， 2.80-2.87(3H，m)，3.20(3H，s)，3.32-3.35(1H，d)，3.46-3.49(1H，d)， 3.49(3H，s)，3.67-3.69(1H，d)，3.94(1H，s)，6.24(1H，s)，6.62(1H， s)，6.96-7.05(3H，m)，7.30-7.32(2H，m)。m/z(APCl+)410(M+1)。 HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.235。

实施例82

5-甲氧基-1-甲基-3，3-螺环丙基-6-[(2R-(4-氟苯基)-哌啶-3R-基 氨基)-甲基]-1，3-二氢吲哚-2-酮

在氮气保护下，向搅拌着的2R-(4-氟苯基)-哌啶-3R-基胺(39毫克， 0.20mmol)在1毫升二氯甲烷中的溶液中，加入5-甲氧基-1-甲基-3，3- 螺环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲醛(46毫克，0.20mmol)(通过 制备例61中描述的方法制备)。5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(127 毫克，0.60mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释，然 后用饱和NaHCO3淬灭。调pH值得到标题化合物(21毫克)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ1.42-1.45(3H，m)，1.60-1.74(4H，m)，2.14-2.18(1H，d)， 2.80-2.87(3H，m)，3.20(3H，s)，3.32-3.35(1H，d)，3.46-3.49(1H，d)， 3.49(3H，s)，3.67-3.69(1H，d)，3.94(1H，s)，6.24(1H，s)，6.62(1H， s)，6.96-7.05(3H，m)，7.30-7.32(2H，m)。m/z(APCI+)410(M+1)。 HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.314。

实施例83

5-{[2-(4-氟苯基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-3-甲基 -1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

在氮气保护下，向搅拌着的2S-(4-氟苯基)-哌啶-3S-基胺(39毫克， 0.20mmol)在1毫升二氯甲烷中的溶液中，加入6-甲氧基-3-甲基-2-氧代 -1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛(46毫克， 0.20mmol)(通过制备例22和/或22A和/或22B中描述的方法制备)。45 分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(127毫克，0.60mmol)，并在室温下搅 拌过夜。将反应物用CH2Cl2稀释，然后用水淬灭。调pH值得到标题化合 物(69毫克)。在异丙醇和浓盐酸中制备HCl盐，共沸脱水并从甲醇/异丙 醇中重结晶。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.50(1H，m)，1.65(1H，m)，2.0(1H， d)，2.25(2H，m)，2.45(2H，m)，2.65(1H，m)，3.65(1H，d)，3.75(3H， s)，3.85(1H，d)，3.95(1H，s)，4.2(1H，d)，4.95(1H，s)，7.05(2H， d)，7.30(3H，m)，7.75(2H，m)。m/z(APCI+)410(M+1)。HPLC(200Mm乙 酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.210。

实施例84

5-{[2-(4-氟苯基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-3-甲基 -1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

在氮气保护下，向搅拌着的2S-(4-氟苯基)-哌啶-3S-基胺(39毫克， 0.20mmol)在1毫升二氯甲烷中的溶液中，加入6-甲氧基-3-甲基-2-氧代 -1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛(46毫克， 0.20mmol)(通过制备例22和/或22A和/或22B中描述的方法制备)。45 分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(127毫克，0.60mmol)，并在室温下搅 拌过夜。将反应物用CH2Cl2稀释，然后用水淬灭。调pH值得到标题化合 物(69毫克)。在异丙醇和浓盐酸中制备HCl盐，共沸脱水并从甲醇/异丙 醇中重结晶。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.50(1H，m)，1.65(1H，m)， 2.0(1H，d)，2.25(2H，m)，2.45(2H，m)，2.65(1H，m)，3.65(1H，d)， 3.75(3H，s)，3.85(1H，d)，3.95(1H，s)，4.2(1H，d)，4.95(1H，s)， 7.05(2H，d)，7.30(3H，m)，7.75(2H，m)。m/z(APCl+)410(M+1)。 HPLC(200Mm乙酸铵缓冲水溶液/乙腈梯度洗脱，3.0毫升/分钟，Hewlett Packard ODS Hypersil 5μM，125×4mm柱)，4.214。

制备例78a

1-硝基庚-4-酮

向53.4克(544mmol)的1-己烯-3-酮在250毫升甲醇和294毫升 (5440mmol)硝基甲烷中的溶液中，以缓慢的稳恒流加入30毫升 (136mmol)25％NaOMe的甲醇溶液。将得到的黄色溶液用1小时升温到-5 ℃，并在-5℃到-10℃之间再保持3小时。将溶液升温到0℃保持1小时， 而后用250毫升饱和NH4Cl淬灭。将混合物用200毫升盐水稀释以有助分 层，并用乙醚(2×250毫升)提取。将合并的乙醚提取物用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到75.7克(88％)黄色液体。1H NMR显示存在 约10％的由一摩尔当量的硝基甲烷与两摩尔当量的1-己烯-3-酮结合产生 的7-硝基-十三碳-4，10-二酮。该产物无法通过硅胶色谱(EtOAc/己烷) 分离，因此通常在没有提纯的情况下在下一步中使用此物质。标题化合 物：质谱m/e＝144(M-1)。

制备例79a-1

1-硝基己-4-酮

在-40℃下，向乙基乙烯基酮(90.1克，1285mmol)在550毫升甲醇和 556毫升(10282mmol)硝基甲烷中的溶液中，以稳恒流加入84毫升(大约 386mmol)25％NaOMe的甲醇溶液。将得到的浅黄色淤浆用5小时升温至室 温，然后搅拌过夜。将混合物用300毫升饱和NH4Cl，接着用250毫升水 和250毫升盐水淬灭。然后用CH2Cl2(250毫升×4)提取混合物。将萃取 液用MgSO4和脱色碳处理，过滤并浓缩，得到154克(92％)浅黄色液体： 1H NMR：δ4.43(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44(t， J＝7.5Hz，2H)，2.25(m，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。

制备例79a-2

1-硝基己-4-酮

向乙基乙烯基酮(41.4克，493mmol)的甲醇(150毫升)溶液和硝基甲 烷(160毫升)中加入甲醇钠(大约123mmol；27毫升25％的甲醇溶液)。将 混合物用30分钟升温到-10℃。在-10℃保持1.5小时后，将混合物用饱 和NH4Cl(250毫升)和水(250毫升)淬灭。将混合物倒在分液漏斗中，并 将下面的有机层分出。将水溶液部分用CH2Cl2(2×250毫升)提取，然后 将合并的有机部分用MgSO4干燥并浓缩。将得到的液体从甲苯(2×250毫 升)中再浓缩，接着从甲醇(1×250毫升)中再浓缩，得到所需要的物质。

制备例80a

1-硝基戊-4-酮

通过类似于制备例79a-1的方法制备。质谱m/e＝130(M-1)。

制备例81a

6-乙基-3-硝基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶

然后将粗产品(1-硝基己-4-酮)溶于甲醇(90毫升)和原甲酸三甲酯 (90毫升)，并用樟脑磺酸(5.7克，24.7mmol)处理。30分钟后加入乙酸 铵(75.9克，986mmol)和甲醇(200毫升)，接着加入苯甲醛(110克， 1035mmol)。将溶液搅拌7小时，而后加入晶种以诱导结晶。将得到的浆 液搅拌过夜后，收集结晶并用300毫升冷甲醇漂洗，得到100克(53％)苯 亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基庚基)-胺白色粉末。将该物质溶 于EtOAc(300毫升)，并向搅拌着的溶液中加入对甲苯磺酸(54.3克， 286mmol)在300毫升温热的EtOAc中的溶液。将混合物搅拌过夜，并分 离得到的结晶，用250毫升EtOAc接着用250毫升乙醚漂洗，得到92克 (48％)标题化合物的白色粉末，由大约1∶1顺式/反式的混合物组成。质 谱：计算值：C13H16N2O2(M-pTsO-)233，测定值：233。

制备例82a

6-甲基-3-硝基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶

通过类似于制备例81a的方法制备。质谱m/e＝219(M+1)。

制备例83a

6-丙基-3-硝基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶

通过类似于制备例81a的方法制备。质谱m/e＝247(M+1)。

制备例84a

6-乙基-3，3-二甲氧基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶樟脑磺酸盐

向6-甲基-3-硝基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶(50.0克，216mmol) 在180毫升甲醇中的溶液中，加入25％NaOMe/MeOH溶液(180毫升，大约 864mmol)。将溶液在室温下搅拌25分钟，而后在0℃下用1小时滴加加 入到2M的H2SO4甲醇溶液(1080毫升，2160mmol)中。将混合物升温至室 温，并搅拌3.5小时。然后将混合物小心地倾倒在362克(4320mmol)NaHCO3在2L水中的溶液中。然后用2L乙醚和1L水稀释混合物，并较好地 搅拌5分钟。分离各层并用乙醚(2×2L)提取水溶液部分。用5％HOAc(水 溶液)(3×750毫升)提取乙醚部分。将HOAc提取物用500毫升饱和Na2CO3碱化，并用CH2Cl2(2×700毫升)提取。干燥(MgSO4)提取物并浓缩，得到 33.2克粘稠的红色油状物。将该油状物溶于EtOAc(100毫升)，并在强烈 搅拌下，加入(+/-)樟脑磺酸(31.3克，13.5mmol)在50毫升温热的THF 中的溶液。在30秒内形成沉淀。将得到的浓浆液用EtOAc(100毫升)稀 释并在冰上冷却。1小时后通过过滤收集沉淀，并用EtOAc(200毫升)漂 洗，接着用乙醚(200毫升)漂洗，得到48.0克(47％)灰白色粉末：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.03(comp，3H)，7.20-7.17(comp，2H)， 5.55(s，1H)，3.4(s，3H)，3.20(s，3H)，3.11(d，J＝14.6，1H)， 3.06-2.96(comp，3H)，2.65(d，J＝14.6，1H)，2.54(ddd，J＝4.2， 12，15Hz，1H)，2.38-2.22(comp，2H)，2.08-2.16(m，1H)，1.98(t， J＝3.6Hz，1H)，1.73-1.94(comp，3H)，1.46(par模糊的m，1H)， 1.44(t，J＝7.8，3H)，1.19-1.28(m，1H)，1.01(s，3H)，0.74(s，3 H)。

制备例85a

6-甲基-3，3-二甲氧基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶樟脑磺酸盐

通过类似于制备例84a的方法制备。

制备例86a

6-丙基-3，3-二甲氧基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶樟脑磺酸盐

通过类似于制备例84a的方法制备。

制备例87a

反式-6-乙基-3，3-二甲氧基-2-苯基哌啶

将亚胺盐6-乙基-3，3-二甲氧基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶樟脑磺 酸盐在饱和NaHCO3(1×100毫升)和乙醚(2×100毫升)之间分配。将提取 物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩。将得到的油状物溶于40毫升 THF并冷却到-78℃。加入三乙基铝(35毫升，35mmol的1M庚烷溶液)， 然后将溶液搅拌10分钟。此后加入预冷却的LiAlH4(39毫升，39mmol的 0.5M THF溶液)，通过夹套式加入漏斗在-78℃迅速地加入。搅拌1小 时后，将混合物小心地通过滴加加入2M的罗谢尔盐溶液淬灭。当剧烈 的鼓泡停止时，将混合物用100毫升另外的2M的罗谢尔盐溶液稀释并 搅拌过夜。然后将混合物用水稀释，并用乙醚提取一次。将提取物用盐 水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到8.9克(99％)标题化合物，为无色油 状物：δ7.78(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25-7.40(comp，3H)，4.15(s， 1H)，3.23(s，3H)，3.19(s，3H)，2.43(m，1H)，1.91-2.10(comp，2H)， 1.68-1.74(m，1H)，1.29-1.50(comp，3H)，0.89(t，J＝7.5，3H)；质 谱m/e＝250(基峰)[C15H23NO2(M+1)应为  250]，218。

制备例88a

反式-6-甲基-3，3-二甲氧基-2-苯基哌啶

通过类似于制备例87a的方法制备。质谱m/e＝236(基 峰)[C15H23NO2(M+1)应为236]，204。

制备例89a

反式-6-丙基-3，3-二甲氧基-2-苯基哌啶

通过类似于制备例87a的方法制备。质谱m/e＝264(基 峰)[C15H23NO2(M+1)应为264]，232。

制备例90a

3，3-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3’]联吡啶

通过类似于制备例87a的方法制备。质谱m/e＝223(M+1，基峰)， 191。

制备例91a

6-乙基-2-苯基哌啶-3-酮肟

向反式-6-乙基-3，3-二甲氧基-2-苯基哌啶(6.3克，25.3mmol)和 17.5克(253mmol)盐酸羟胺在250毫升50％乙腈水溶液的混合物中，加入 9.7毫升(126mmol)三氟乙酸。将得到的溶液加热到60℃保持3小时。将 反应混合物冷却至5℃，然后用饱和碳酸氢钠调节pH值为7.0。将混合 物用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)二氯甲烷提取物并蒸发，得到5.1克深 色油状物。将油状物溶于70毫升乙酸乙酯和30毫升水中，并用1N HCl调节pH值到3.4。水层用乙酸乙酯提取。然后将水层用等体积的乙酸乙 酯稀释，并用饱和碳酸氢钠调节pH值为7.5。干燥(Na2SO4)乙酸乙酯层并 蒸发，得到3.67克(66％)的产物，为顺式-和反式-肟异构体的混合物。 NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)，5.75，4.7(s，1H)，1.1-3.4(m，8H)， 0.9(t.3H)：质谱：m/e＝219(基峰；m+1)，20l。

制备例92a

(+/-)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-酮肟

通过类似于制备例91a的方法制备。质谱205(M+1，基峰)，187。

制备例93a

6-丙基-2-苯基哌啶-3-酮肟

通过类似于制备例91a的方法制备。质谱233(M+1，基峰)，215。

制备例94a

1，4，5，6-四氢-2H-[2，3’]联吡啶-3-酮肟

通过类似于制备例91a的方法制备。质谱191(M+1，基峰)，173。

制备例95a

6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺

将6-乙基-2-苯基哌啶-3-酮肟溶于EtOH(20毫升)，并在52psi压 力下用刚制备的兰尼镍催化剂(6.0克湿浆液)催化氢化20小时。将混合 物小心地通过硅藻土过滤，并浓缩。通过用对-甲苯磺酸(12.3克，65mmol) 的MeOH/EtOAc溶液处理制备二甲苯磺酸盐，得到7.2克(40％)灰白色结 晶。用异丙醇重结晶得到3.80克(21％)白色粉末：质谱205(基峰)，188。

制备例96a

6-甲基-2-苯基哌啶-3-基胺

通过类似于制备例95a的方法制备。质谱(M+1)＝191(基峰)，174。

制备例97a

6-丙基-2-苯基哌啶-3-基胺

通过类似于制备例95a的方法制备。质谱(M+1)＝219(基峰)，202。

制备例98a

1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3’]联吡啶-3-基胺

通过类似于制备例95a的方法制备。质谱(M+1)＝176。

制备例99a

(+/-)-6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺的手性盐拆分

(2S，3S，6S)-6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺二苯甲酰基-L-酒石酸盐

将(+/-)-6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺(102毫克，0.50mmol)和(-)二 苯甲酰基酒石酸通过加热溶解在5毫升异丙醇和1毫升水中。得到的固 体(26毫克，25％)经测定，是94％的富(2S，3S，6S)-对映体。

制备例78b

顺式-6-乙基-3-硝基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶

在氮气保护下，向火焰干燥过的圆底烧瓶中加入250毫克 (1.07mmol)6-乙基-3-硝基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶的顺反异构体混 合物和5毫升无水THF(TLC rf.＝反式0.6；顺式0.4；洗脱溶剂：己烷∶ 乙酸乙酯/50∶50)。将反应混合物冷却到-78℃，并加入1.07毫升 (1.07mmol)的1N双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液。将反应混合 物搅拌20分钟。而后直接在良好搅拌的2克Baker硅胶溶液中淬灭(40uM 快速色谱填料)。过滤固体并将滤液真空浓缩，得到所需要的顺式异构体 顺式-6-乙基-3-硝基-2-苯基-2，3，4，5-四氢吡啶的橙红色油状物，0.23 克(92％)(TLC rf.＝0.4，己烷∶乙酸乙酯/50∶50)。质谱 APCI(m/z)233(p+1)。

制备例79b

(2S，3S，6S)-6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺

在-78℃下，向以上制备的顺式-6-乙基-3-硝基-2-苯基-2，3，4，5-四 氢吡啶(322毫克；1.39mmol)在5毫升THF中的溶液中，加入1.39毫升 (1.39mmol)1M的三乙基铝己烷溶液。将反应混合物搅拌5分钟，然后加 入1.39毫升(1.39mmol)1M氢化铝锂在THF中的混合物，再搅拌5分钟。 在-78℃下用5毫升6N HCl溶液直接处理反应混合物，然后升温至室温。 将混合物用1.81克锌粉(27.7mmol)处理而后加热回流30分钟。将混合 物冷却而后用20％氢氧化钠水溶液处理。将混合物用乙酸乙酯提取，用饱 和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到清澈的油状物。将该 油状物溶于乙酸乙酯(25毫克/毫升)并用176mg(0.757mmol)樟脑磺酸处 理，而后在室温下搅拌过夜。过滤得到的固体，得到70毫克主要为 (2S，3S，6S)-6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺的樟脑磺酸盐。质谱 APCI(m/z)204(p+1)。

制备例78c

顺式-6-乙基-3-硝基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-2H-吡啶-1-羧酸苄基 酯

用5.08毫升(35.6mmol)氯甲酸苄酯处理顺式-6-乙基-3-硝基-2-苯 基-2，3，4，5-四氢吡啶(12克；29.7mmol)在饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升) 和二氯甲烷(100毫升)中的溶液。将混合物快速搅拌并加热到45℃，保 持3小时，接着回到环境温度。分离各层，并将水层用二氯甲烷再洗涤 一次。浓缩合并的有机层并将残余物用异丙醚(80毫升)处理。在这种情 况下有固体沉淀出来。然而，如果没有沉淀出现，将混合物冷却到-78℃ 维持2小时。收集固体，得到第一批产物4.92克(45％)。从滤液中获得 第二批产物1.18克(11％)。TLC和NMR确定此物质为顺式异构体：顺式-6- 乙基-3-硝基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-2H-吡啶-1-羧酸苄基酯。1NMR(CDCl3， 400MHz)δ7.4-7.1(br.m，10H)，6.22(d，1H，J＝5Hz)，5.25-5.05(br. m)，4.96(br.t)，4.90(m)，2.8-2.5(m)，1.0(t，3H)ppm。质谱m/z＝ 367(p+1)。

制备例79c

(2S，3S，6S)-6-乙基-3-硝基-2-苯基哌啶-1-羧酸苄基酯

向带有氮气进口，加入漏斗和磁性搅拌棒的三颈烧瓶中装入 81ml(1.05摩尔)三氟乙酸(TFA)和80毫升二氯甲烷。将溶液冷却到-15 ℃，此时TFA经常以白色固体形式沉淀出来。在加入漏斗中装入38.75 克(105.8mmol)顺式-6-乙基-3-硝基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-2H-吡啶-1- 羧酸苄基酯和46.4毫升(291.0mmol)三乙基硅烷在45毫升二氯甲烷中的 溶液。用20分钟慢慢地向反应烧瓶中加入加料漏斗中的物料，然后继续 搅拌15分钟。通过TLC判断反应完成，然后减压蒸发得到1，为稠的红 色油状物。将此混合物直接用于下一步转换。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 7.4-7.0(br.m，10H)，5.95(d，1H，J＝5Hz)，5.30-4.95(br.m)， 3.85(br.t)，4.90(m)，2.3-2.0(m)，2.0-1.75(m)，1.5-1.4(m)，0.95(t， 3H)ppm。质谱m/z＝369(p+1)。

制备例80c

(2S，3S，6S)-6-乙基-3-硝基-2-苯基哌啶

在室温下将(2S，3S，6S)-6-乙基-3-硝基-2-苯基哌啶-1-羧酸苄基酯 (40克；108mmol)溶于80毫升30％HBr的丙酸溶液中。有气体迅速放出， 3-5分钟后所需要的产物沉淀出来。将反应混合物在室温下搅拌16小时。 收集褐色固体，用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到29克(2S，3S，6S)-6- 乙基-3-硝基-2-苯基哌啶HBr盐。1H NMR(D2O，400MHz)δ7.4-7.2(br. m，5H)，5.25(m，1H)，4.95(d)，3.65(br.m.)，2.4-2.0(m)， 1.9-1.55(m)，0.85(t，3H)ppm。质谱m/z＝235(p+1)。

制备例81c

(2S，3S，6S)-6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺

向250毫升Parr瓶中装入1克(3.18mmol)以上制备的(2S，3S，6S)-6- 乙基-3-硝基-2-苯基哌啶HBr盐在60毫升甲醇中的溶液。向得到的溶液 中加入过量的商品兰尼镍，该兰尼镍已经用去离子水彻底洗涤，直到上 清液的pH值为7.00。将反应混合物置于50p.s.i.下的Parr氢化器中 并摇动4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压蒸发。将 残余物在二氯甲烷和1N NaOH之间分配。将合并的有机物用盐水洗涤， 而后干燥并蒸干，得到0.47(72％)粗品外消旋的6-乙基-2-苯基哌啶 -3-基胺。通与(-)-O，O’-二苯甲酰基-L-酒石酸在异丙醇-水中形 盐，将此消旋体拆分。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.4-7.2(br.m，5H)， 4.05(d)，3.0(br.t)，2.90(m)，1.98(m)，1.75(m)，1.6-1.4(m)，0.80(t， 3H)ppm。质谱m/z＝205(p+1)。

实施例85

5-[(6-乙基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基 -1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

通过类似于先前的实施例9和9A的方法，通过将6-乙基-2-苯基哌 啶-3-基胺[或(2S，3S，6S)-6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺或(2R，3R，6R)-6- 乙基-2-苯基哌啶-3-基胺]与6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢 -1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛[或(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-2-氧 代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛或(1R，1aS)-6-甲 氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲 醛]反应制备。熔点：231-234℃(分解)；1H-NMR(二盐酸盐，400MHz， CD3OD)：δ0.48(近似的q，J＝5.0Hz，1H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)， 1.64(ddd，J＝4.2，9.1，9.1Hz，1H)，1.70-1.85(comp，3 H)，2.21(ddd， J＝5.0，7.5，9.5Hz，1H)，2.35-2.50(comp，3H)，2.61(ddd，J＝8.3， 8.3，5.5Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.61(m，1H)，3.71(s，3H)，4.00(m， 1H)，4.14(abq，J＝13.3，6.2Hz，2H)，5.12(d，J＝4.97Hz，1H)， 7.09(d，J＝12.9Hz，2H)，7.59-7.60(m，3H)，7.80-7.82(m，2H)。 质谱APCI(m/z)420(p+1)。

实施例86

6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

通过方法类似于先前的实施例9和9A的方法，通过将6-甲基-2-苯 基哌啶-3-基胺[或(2S，3S，6S)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-胺或 (2R，3R，6R)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基胺]与6-甲氧基-3-甲基-2-氧代 -1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛[或(1S，1aR)-6-甲 氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲 醛或(1R，1aS)-6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环 丙烷并[a]萘-5-甲醛]反应制备。

质谱APCI(m/z)406(p+1)。

实施例87

6-甲氧基-3-甲基-5-[(2-苯基-6-丙基哌啶-3-基氨基)-甲 基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂环丙烷并[a]萘-2-酮

通过类似于先前的实施例9和9A的方法，通过使6-丙基-2-苯基哌 啶-3-基胺[或(2S，3S，6S)-6-丙基-2-苯基哌啶-3-基胺或(2R，3R，6R)-6- 丙基-2-苯基哌啶-3-基胺]与6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢 -1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛[或(1S，1aR)-6-甲氧基-3-甲基-2-氧 代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲醛或(1R，1aS)-6-甲 氧基-3-甲基-2-氧代-1a，2，3，7b-四氢-1H-3-氮杂环丙烷并[a]萘-5-甲 醛]反应制备。

质谱APCI(m/z)434(p+1)。

实施例88

6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-6-丙基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例9和9A的方法，通过使6-丙基-2-苯基哌 啶-3-基胺[或(2S，3S，6S)-6-丙基-2-苯基哌啶-3-基胺或(2R，3R，6R)-6- 丙基-2-苯基哌啶-3-基胺]与6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹 啉-7-甲醛反应制备。

质谱APCI(m/z)422(p+1)。

实施例89

7-[(6-乙基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例9和9A的方法，通过使6-乙基-2-苯基哌 啶-3-基胺[或(2S，3S，6S)-6-乙基-2-苯基哌啶-3-基胺或(2R，3R，6R)-6- 乙基-2-苯基哌啶-3-基胺]与6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹 啉-7-甲醛反应制备。

质谱APCI(m/z)408(p+1)。

实施例90

6-甲氧基-1-甲基-7-[(6-甲基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例9和9A的方法，通过使6-甲基-2-苯基哌 啶-3-基胺[或(2S，3S，6S)-6-甲基-2-苯基哌啶-3-基胺或(2R，3R，6R)-6- 甲基-2-苯基哌啶-3-基胺]与6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹 啉-7-甲醛反应制备。

质谱APCI(m/z)394(p+1)。

实施例91

7-[((2S，3S，6S)-6-异丙基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧 基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐

通过类似于先前的实施例9和9A的方法，通过6-异丙基-2-苯基哌 啶-3-基胺与6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛反应 制备。质谱：计算值：C26H36N3O2(M+1)423；测定值：423。

实施例92

7-[((2S，3S，6S)-6-异丙基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧 基-1-甲基-3，4-二氢-1H-[1，5]萘啶-2-酮

通过类似于先前的实施例9和9A的方法，通过6-异丙基-2-苯基哌 啶-3-基胺与2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-3-甲 醛反应制备。质谱计算值：C25H34N4O2(M+1)423；测定值：423。

制备例100

3-苄基氨基-3-甲基丁-1-醇

向3-苄基氨基-3-甲基丁酸(1.00克，4.83mmol)的THF浆液中加入 甲硼烷(9.7mmol，9.7毫升1.0M的THF溶液)。搅拌1小时后，将混合 物倾倒在1M HCl和碎冰的混合物中淬灭。将混合物用K2CO3中和，并用 CHCl3提取一次。将该物质通过棉花干燥，并浓缩，得到441毫克(47％) 标题化合物：Rf0.40(12：88 MeOH/CHCl3)。

制备例101

(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-氨基甲酸叔丁基酯

向在30毫升THF和76毫升水中的3-苄基氨基-3-甲基丁-1-醇(3.75 克，36.0mmol)加入NaHCO3(4.0克，47.6mmol)，接着加入碳酸二(叔 丁)酯(7.8克，36mmol)。搅拌过夜后，将混合物用2M NaHSO4(3×30 毫升)洗涤，接着用盐水洗涤。浓缩得到5.13克(70％)标题化合物，为无 色油状物：质谱(M-100)＝103。

制备例102

(1，1-二甲基-3-氧代丙基)-氨基甲酸叔丁酯

将(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(6.0克，30mmol)溶于 CH2Cl2(50毫升)中，并用Dess-Martin全碘烷(periodinane，20.0克， 44mmol)处理。搅拌过夜后，加入50毫升水，接着加入NaHCO3和Na2S2O3。 将得到的混合物剧烈搅拌30分钟，而后用CH2Cl2(3×50毫升)提取。用 MgSO4干燥提取物并浓缩，得到3.26克(54％)橙色油状物。将此物质不经 提纯用于下一步。

制备例103

(3-羟基-1，1-二甲基-4-硝基丁基)-氨基甲酸叔丁基酯

将(1，1-二甲基-3-氧代丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.20克，16mmol) 溶于EtOH(10毫升)。加入硝基甲烷(976毫克，16mmol)，接着滴加加入 NaOH溶液(640毫克在1.6毫升水中)。用HOAc将溶液的pH值降低至大 约6.0，然后将混合物用EtOAc(3×20毫升)提取。将提取物用盐水洗涤， 用MgSO4干燥，然后浓缩。色谱(9∶1己烷/EtOAc)纯化，得到2.17克 (52％)浅黄色油状物：质谱144。

制备例104

(1，1-二甲基-4-硝基丁-3-烯基)-氨基甲酸叔丁基酯

在-10℃下，用5分钟向(3-羟基-1，1-二甲基-4-硝基丁基)-氨基甲 酸叔丁基酯(2.00克，7.6mmol)和三乙胺(2.73克，27.0mmol)在50毫升 CH2Cl2中的溶液中，滴加加入甲磺酰氯。将混合物升温到室温保持1小时， 而后用水稀释并用CH2Cl2(3×30毫升)提取。将提取液依次用1％HCl，水 和盐水洗涤并用MgSO4干燥，然后浓缩。硅胶色谱(10∶1己烷/EtOAc) 纯化，得到1.07克(60％)无色油状物：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.1-7.4(comp，2H)，2.72(d，2H，J＝7.5Hz)，1.46(s，9H)，1.31(s， 6H)。

制备例105

(1，1-二甲基-4-硝基丁基)-氨基甲酸叔丁基酯

向(1，1-二甲基-4-硝基丁-3-烯基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.0克， 8.2mmol)在20毫升EtOH中的溶液中加入NaBH4(500毫克，13.5mmol)。 将混合物搅拌1小时，而后用饱和NH4Cl(40mL毫升)淬灭。用EtOAc(2×25 毫升)提取溶液，用盐水洗涤提取物，用MgSO4干燥，然后浓缩。硅胶色 谱(10∶1己烷/EtOAc)纯化，得到1.57克(78％)无色油状物：质谱m/e ＝147(M-100)。

制备例106

1，1-二甲基-4-硝基丁胺三氟乙酸盐

在-10℃下，向(1，1-二甲基-4-硝基丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.0 克，4.0mmol)在25毫升CH2Cl2中的溶液中加入2.5毫升三氟乙酸。将混 合物升温至室温，并通过TLC监测。当通过TLC分析判断反应完成时， 浓缩混合物，得到518毫克(88％)标题化合物，为橙色油状物：质谱m/e ＝147(M+1)。

制备例107

反式-2，2-二甲基-5-硝基-6-苯基哌啶

向1，1-二甲基-4-硝基丁胺(0毫克，0.344mmol)在1毫升甲醇中的 溶液中，加入NH4OAc(53毫克，0.69mmol)和苯甲醛(69毫克，0.688mmol)。 将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，并用CHCl3提取。将提取物通过 棉花过滤干燥，然后浓缩。色谱(20∶1己烷/EtOAc)纯化，得到17毫克 (21％)白色固体：质谱m/e＝235(M+1)。

制备例108

顺式-2，2-二甲基-5-硝基-6-苯基哌啶

将反式硝基哌啶(500毫克，2.45mmol)溶于10毫升甲醇中，然后用 4毫升25％NaOMe/MeOH溶液处理。搅拌30分钟后，将反应物滴加加入到 5克硅胶在EtOAc中的浆液中。通过过滤除去硅胶，并将滤液浓缩。硅胶 色谱(1∶9EtOAc/己烷)纯化，得到155克(32％)标题化合物和227毫克 反式-原料。标题化合物：质谱m/e 205(M+1)。

制备例109

6，6-二甲基-2-苯基哌啶-3-基胺

向2，2-二甲基-5-硝基-6-苯基哌啶在0.4毫升THF中的溶液中加入 0.2毫升6M HCl和100毫克(1.5mmol)锌粉。将混合物在室温下搅拌， 直到通过TLC分析反应完成。将混合物通过硅藻土过滤，用5毫升水漂 洗。将水溶液用Et2O(3×5毫升)洗涤，然后用1N NaOH碱化至pH值＝12。 将混合物用CHCl3提取，并将提取物过滤通过棉花塞而干燥，浓缩，得到 6毫克(69％)标题化合物，为无色油状物：质谱m/e＝205(M+1)。

实施例93

7-[(6，6-二甲基-2-苯基哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基 -3，4二氢-1H-喹啉-2-酮

通过类似于先前的实施例9和9A的方法，通过6，6-二甲基-2-苯基 哌啶-3-基胺与6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲醛反 应制备。质谱：计算值：C25H34N3O2(M+1)408；测定值：408。

制备例110

3-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-[2，2’]联吡啶-6-酮

向4-硝基丁酸甲酯(29.4克，200mmol)在350毫升EtOH中的溶液中 加入吡啶-3-甲醛(21.4克，200mmol)。将混合物回流过夜，而后冷却到 冰浴的温度。过滤收集固体，用冷EtOH漂洗，接着用乙醚漂洗，得到36.8 克(83％)浅黄色固体：质谱m/e＝221(M+1)。

制备例111

3，3-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[2，3’]联吡啶-6-酮

将内酰胺3-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-[2，3’]联吡啶-6-酮溶于2.6 M的甲醇钠甲醇溶液(160毫升)中，然后在室温下搅拌40分钟。然后在 -10℃下将溶液滴加加入到4M的硫酸甲醇溶液(300毫升)中。将得到的绿 色溶液升温至室温，并搅拌2小时。真空除去大部分甲醇，然后将剩下 的粘稠液体用300毫升CH2Cl2稀释。在搅拌下，将混合物小心地用1L 饱和的NaHCO3稀释。将得到的混合物用CH2Cl2(6×500毫升)提取，并使 提取物通过棉花填料而干燥，然后浓缩。将残余物从250毫升EtOAc中 再浓缩至接近干燥。过滤收集得到的沉淀，用冰冷的1∶1 Et2O/EtOAc 洗涤，接着用乙醚洗涤，得到13.2克(41％)白色固体：质谱m/e＝ 237(M+1)，205。

制备例112

3，3-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3’]联吡啶

在0℃下，向3，3-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-[2，3’]联吡啶-6-酮 (1.0克，421mmol)在3毫升THF中的溶液中，加入甲硼烷-二甲硫醚复合 物(3.0毫升，6.0mmol 2M的THF溶液)。将溶液在室温下搅拌过夜，而 后用甲醇淬灭并加热回流2小时。减压除去甲醇，将残余物在水和氯仿 之间分配。将混合物酸化到pH＝3，而后用CHCl3(3×10毫升)洗涤。然 后将水溶液用固体NaHCO3碱化至pH值＝8，而后用CHCl3(3×15毫升)提 取。用MgSO4干燥提取物并浓缩，得到812毫克(86％)浅黄色油状物：质 谱m/e＝223。