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杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途

阅读：816发布：2020-08-22

专利汇可以提供杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 部分地提供式I的化合物∶及其可药用盐和其N- 氧 化物；制备方法和制备中间体；及其组合物和用途。本发明进一步提供具有降低的D1R脱敏的D1激动剂，具有相对于多巴胺降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂，当结合D1R时与D1R的Ser188显著地相互作用而与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂，当结合D1R时与D1R的Asp103相互作用强度较弱且与D1R的Ser198相互作用强度较弱的D1激动剂，及其用途。，下面是杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途专利的具体信息内容。

1.式I的化合物：
或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐，其中∶
1
X为O或S；
1 N
Y为O、S或NR ；
1
Q为含N 5-至10-元杂环烷基、含N 5-至10-元杂芳基或苯基，其中所述杂环烷基或
7
杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R取代；和所述苯基任选地被1、2、3、4或5个
7a
独立选择的R 取代；
T1 T2
R 和R 各自独立地选自：H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、环丙基、氟环丙基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C(＝O)-O-(C1-3烷基)和-C(＝O)OH；
1
R选自：H、F、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-3烷基)、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6环烷基和C3-6氟环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
2
R选自：H、卤素、-CN、-OH、C(＝O)OH、C(＝O)-O-(C1-3烷基)、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷
8 9
氧基、-N(R)(R)、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C3-6环烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
3 4
R和R 各自独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C3-6环烷基、-C(＝O)OH、C(＝O)-O-(C1-4烷基)和卤 素，其中所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
5 6
R和R 各自独立地选自：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷
8 9 10
氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R )(R)、-N(R )(C(＝O)
11 8 9 12 12 13
R )、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R 、-C(＝O)-OR 和-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基和杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CN、-OH、
14 15 16
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R )(R )、-N(R )(C(＝
17 18 18 14 15 19
O)R )、-C(＝O)-OR 、-C(＝O)H、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )(R )和-OR ；
5 3
或者R和R 与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的含N 5-或6-元杂芳基、稠合的含N 5-或6-元杂环烷基、稠合的5-或6-元环烷基、或稠合的苯环，各自任选地被1、2或
3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
7 7a
R和R 各自独立地选自：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯
14 15 16 17 14 15
基、-CH＝N-O-(C1-3烷基)、-N(R )(R )、-N(R )(C(＝O)R )、-S(＝O)2N(R )(R )、-C(＝
14 15 12 18 19
O)N(R )(R )、-C(＝O)-R 、-C(＝O)-OR 和-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、C6-10芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、
14 15
C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R )、-S-(C1-3烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基取代的芳基烷基氧基、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4 卤代烷氧基；
7a
或者两个相邻的R 与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的5-或6-元环烷基、稠合
7b 7b
的5-或6-元杂环烷基、或稠合的苯环，各自任选地被1、2、3或4个R 取代，其中每个R独立地选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
8 9
R和R 各自独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-至10-元杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、
4-至10-元杂环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代：-OH、-CN、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3羟基烷基、-S-C1-3烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
8 9
或者R和R 与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下
述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基或杂芳基：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H,-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)-NH2,-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
10
R 选自：H、C1-3烷基和C3-7环烷基；
11
R 选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-3烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
12
R 为H或选自：C1-10烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
13
R 选自：C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至
10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2、3或
14 15 14 15 16
4个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-N(R )(R )、-C(＝O)N(R )(R )、-N(R )
17 16 18 18 18
(C(＝O)R )、-C(＝O)H、-C(＝O)N(R )(OR )、-C(＝O)-R 、-C(＝O)-OR 、-O-C(＝O)
18
R 、-CF3、-CN、-OH、-O-(C1-6羟基烷基)、C1-6烷基、氧代、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
14 15
R 和R 各自独立地选自：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、4-至14-元杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2、或3个各自独立地选自下述的取代基取代：-OH、-CN、氧代、-NHC(＝O)-(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-O-(C1-6羟基烷基)、-S(＝O)2-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3羟基烷基、5-至10-元杂芳基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
14 15
或者R 和R 与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述
的取代基取代的4-至10-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基：卤素、氧代、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟基烷基、C2-4烷氧基烷基、氧代、5-至6-元杂芳基、-NH2、-N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2和-C(＝O)-C1-3烷基；
16
R 选自：H、C1-3烷基和C3-7环烷基；
17
R 选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
18
R 为H或选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10 芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
19
R 选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至
10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或
14 15 14 15 16
3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-N(R )(R )、-C(＝O)N(R )(R )、-N(R )
17 18 18
(C(＝O)R )、-C(＝O)-R 、-C(＝O)-OR 、-CF3、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；和
N
R选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、杂芳基烷基和芳基烷基，其中所述C3-6环烷基、杂芳基烷基和芳基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐，其
1
中Y为O。
3.权利要求1或2的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用
1
盐，其中X为O。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物
1
的可药用盐，其中Q选自喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、4H-咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶 基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基
7
和1H-2-氧代-吡嗪基，各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R取代。
5.权利要求1至3中任一项的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的
1
可药用盐，其中Q选自
每个m独立地为0、1、2或3。
6.权利要求1至5中任一项的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的
T1 T2 1 2
可药用盐，其中R 和R 两个都为H；R 为H；和R 为H、-CN、Br、C1-3烷基或环丙基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的
3 4
可药用盐，其中R和R 各自独立地选自：H、F、Cl和C1-3烷基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物
5 6 5 6
的可药用盐，其中R和R 中一个为H；和R 和R 中另一个选自：H、-OH、-CN、Cl、F、甲基、乙基、CF3、CH2F和-OCH3。
9.权利要求1至8中任一项的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物
7 7a
的可药用盐，其中R和R 各自独立地选自：C1-4烷基、C1-4氟烷基、氧代、-OH、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。
10.权利要求1的化合物，选自∶
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄腈；
5-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
(+)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二 甲基哒
嗪-3(2H)-酮；
(-)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒
嗪-3(2H)-酮；
5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
(+)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]
吡嗪；
(-)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]
吡嗪；
5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡
嗪；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
(-)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基吡
嗪-2(1H)-酮；
(+)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基吡
嗪-2(1H)-酮；
6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮；
6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-氟苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-2,4,6-三甲基哒嗪
3(2H)-酮；
5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-4-甲基吡嗪-3(2H)-酮；
(+)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
(-)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c] 吡啶；
4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
4-[4-(3,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-4-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡
啶-3-腈
(-)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲氧基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
(+)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲氧基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲氧基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
6-[4-(呋 喃 并[3,2-c]吡 啶 -4-基 氧 基)-2-甲 基 苯 基]-1,5- 二 甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(-)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(+)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；和
6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二
酮，
或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐。
11.药物组合物，包含根据权利要求1-10中任一项的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐和可药用载体。
12.一种治疗人类中病症的方法，其中所述方法包括向所述人类给药治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐，其中所述病症选自精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、认知障碍[例如，与精神分裂症相关的认知障碍、与AD相关的认知障碍、与PD相关的认知障 碍、与药物疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知障碍]、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、饮食过量、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、痴呆(例如，老年性痴呆、HIV相关痴呆、阿尔茨海默病性痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、不宁腿综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症(例如，年龄相关的抑郁症)、重度抑郁性障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、日间嗜睡过度、恶病质、注意力不集中、运动障碍(movement disorder)[例如，运动障碍(dyskines ia)(例如，舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、或迟发性运动障碍)、Tic病症(例如Tourette综合征)或震颤]、治疗诱导的运动障碍[例如，治疗相关的运动障碍(例如LID)或治疗相关的运动障碍震颤(SSRI-诱导的姿势性震颤)]、性功能障碍(勃起功能障碍或SSRI后性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。
13.具有降低的D1R脱敏的D1激动剂，其中所述D1激动剂使D1R cAMP信号脱敏相对
于对照小于约25％；并且其中所述具有降低的D1R脱敏的D1激动剂不是儿茶酚衍生物。
14.具有相对于多巴胺降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂，其中在结合具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂之后的D1R，相对于结合多巴胺的D1R，募集β-抑制蛋白小于约70％；并且其中所述具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂不是儿茶酚衍生物。
15.D1激动剂，其中当结合D1R时，所述D1激动剂与D1R的Ser188 显著地相互作用，而与D1R的Ser202没有显著地相互作用；并且其所述D1激动剂不是儿茶酚衍生物。
16.权利要求15的D1激动剂，其中当结合D1R时，所述D1激动剂与D1R的Asp103或
Ser198的相互作用强度较弱。
17.权利要求13至16中任一项的D1激动剂，其中所述D1激动剂是部分D1激动剂。
18.权利要求13至16中任一项的D1激动剂，其中所述D1激动剂是部分D1激动剂、完全D1激动剂。
19.药物组合物，包含治疗有效量的化合物或其盐和可药用载体，其中所述化合物或其盐为权利要求13至18中任一项的D1激动剂。
20.一种治疗人类中病症的方法，其中所述方法包括向所述人类给药治疗有效量的化合物或其盐，其中所述化合物或其盐为根据权利要求13至18中任一项的D1激动剂，和其中所述病症选自精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、认知障碍[例如，与精神分裂症相关的认知障碍、与AD相关的认知障碍、与PD相关的认知障碍、与药物疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知障碍]、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、饮食过量、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、痴呆(例如，老年性痴呆、HIV相关痴呆、阿尔茨海默病性痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、不宁腿综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症(例如，年龄相关的抑郁症)、重度抑郁性障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、 嗜睡、日间嗜睡过度、恶病质、注意力不集中、运动障碍(movement disorder)[例如，运动障碍(dyskines ia)(例如，舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、或迟发性运动障碍)、Tic病症(例如Tourette综合征)或震颤]、治疗诱导的运动障碍[例如，治疗相关的运动障碍(例如LID)或治疗相关的运动障碍震颤(SSRI-诱导的姿势性震颤)]、性功能障碍(勃起功能障碍或SSRI后性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。

说明书全文

杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途

发明领域

[0001] 本发明通常涉及杂芳族化合物，其为多巴胺D1配体，例如多巴胺D1激动剂或部分激动剂。
[0002] 发明背景
[0003] 多巴胺通过两个多巴胺受体家族D1样受体(D1R)和D2样受体(D2R)而对神经元起作用。D1样受体家族由在大脑的许多区域中高度表达的D1和D5受体(D1)组成。已经在纹状体和伏隔核中发现了D1 mRNA。参见例如Missale C,Nash SR,Robinson SW,Jaber M,Caron MG“Dopamine receptors:from structure to funct ion”,Physiological Reviews 78:189-225(1998)。
[0004] 药理学研究已报道D1和D5受体(D1/D5)(即D1样受体)与腺苷酸环化酶的刺激有关，而D2、D3和D4受体(即D2样受体)与cAMP产生的抑制有关。参见，例如Jose PA等，“Dopamine D1 receptor regulation of phospholipase C”,Hypertension Research18 Suppl 1:S39-42(1995)。
[0005] 多巴胺D1受体参与大量神经药理学和神经生物学功能。例如，D1受体参与不同类型的记忆功能和突触可塑性。参见例如Goldman-Rakic PS,Castner
SA,Svensson TH,Siever LJ,Williams GV “Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia:insights for cognitive dysfunction”,Psychopharmacology
174(1):3-16(2004)；Castner SA,Williams GV “Tuning the engine of cognition:a focus on NMDA/D1 receptor interactions in prefrontal cortex”,Brain Cognition
63(2):94-122(2007)。另外，D1受体已经参与多种精神、神经、神经发展性、神经变性、情绪、动机性、代谢、心血管、肾、眼部、内分泌和/或本文描述的其它病症，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、与D2拮抗剂治疗相关的认知障碍、ADHD、冲动、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、抑郁症、焦虑、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍、疼痛及哺乳动物中的其它病症。参见例如Goulet M,Madras BK “D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys”,Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24(2000)；
Surmeier DJ等，“The role of dopaminein modulating the structure and function of striatal circui ts”,Prog.Brain Research 183:149-67(2010)；Umrani DN,Goyal RK“Fenoldopam treatment improves peripheral insulin sensitivity and
renal function in STZ-induced type2diabetic rats”,Clin.Exp.Hypertension
25(4):221-233(2003)；Bina KG 等，“Dopaminergic agonists normalize elevated hypothalamic neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone,body weight gain,and hyperglycemia in ob/ob mice”,Neuroendocrinology 71(1):68-78(2000)。
[0006] G蛋白偶联受体(GPCRs,包括D1Rs)经由一般机制脱敏，所述机制包括G蛋白偶联受体激酶(GRK)磷酸化，接着β-抑制蛋白结合，其防止G蛋白偶联(和因此
G蛋白活化)。参见Louis M.Luttrell等.,“The role of β-arrestins in the
termination and transduction of G-protein-coupled receptor signals”；J.Cell Sci.,115,455-465(2002)。例如，D1受体脱敏包括激动剂诱导受体磷酸化(即，在激动剂占据构型中的受体的优先磷酸化)和β-抑制蛋白募集(β-抑制蛋白-受体结合)，其防止G蛋白偶联且反过来导致D1受体的标准的G蛋白通路/活化信号脱敏[其可以例如通过环磷酸腺苷(cAMP)累积/产生来测量]参见M.M.Lewis等,“Homologous Desensitization of the D1A Dopamine Receptor:Efficacy in Causing Desensitization Dissociates fromBoth Receptor Occupancy and Functional Potency”；JPET 286:345-353,1998。
[0007] 除了其在GPCR脱敏中的熟知的作用，β-抑制蛋白也可以通过起用于下游效应分子比如细胞外调节激酶(ERKs)的支架作用能够进行GPCR-介导的“arrestinergic”信号传导。参见：Nikhil M Urs等，“A Dopamine D1 Receptor-Dependent β-Arrestin Signaling Complex Potentially Regulates Morphine-Induced Psychomotor Activation but not Reward in Mice,”Neuropsychopharmacology(2011)36,551-558；Reiter E 等，“Molecular mechanism of beta-arrestin-biased agonism at seven-transmembrane receptors,”Annual review of pharmacology and toxicology.2012；52:179-97；和Allen JA,等。“Discovery of beta-arrestin-biased dopamine D2 ligands for probing signal transduction pathways essential for antipsychotic efficacy,”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.2011；108(45):18488-93。
[0008] 需要开发新的且更有效地治疗与D1的活化失调相关的疾病或病症(比如本文描述的那些)的调节(比如，激动或部分激动)D1的新的或改善的药剂。
[0009] 发明简述
[0010] 本发明部分地提供式I的化合物∶
[0011]
[0012] 或其N-氧化物、或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐，其中∶
[0013] X1为O或S；
[0014] Y1为O、S或NRN；
[0015] Q1为含N5-至10-元杂环烷基、含N5-至10-元杂芳基或苯基，其中所述杂环烷基7
或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R取代；和所述苯基任选地被1、2、3、4或5
7a
个独立选择的R 取代；
[0016] RT1和RT2各自独立地选自：H、C1-3烷基、C1-3氟烷基、环丙基、氟环丙基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C(＝O)-O-(C1-3烷基)和-C(＝O)OH；
[0017] R1选自：H、F、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-3烷基)、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6环烷基和C3-6氟环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
[0018] R2选自：H、卤素(例如F，Cl，Br或I)、-CN、-OH、C(＝O)OH、C(＝O)-O-(C1-3烷8 9
基)、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-N(R )(R)、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述C3-6环烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
[0019] R3和R4各自独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C3-6环烷基、-C(＝O)OH、C(＝O)-O-(C1-4烷基)和卤素，其中所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
[0020] R5和R6各自独立地选自：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代8 9 10
烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R )(R)、-N(R )(C(＝O)
11 8 9 12 12 13
R )、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R 、-C(＝O)-OR 和-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基和杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CN、-OH、
14 15 16
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R )(R )、-N(R )(C(＝
17 18 18 14 15 19
O)R )、-C(＝O)-OR 、-C(＝O)H、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )(R )和-OR ；
[0021] 或者R5和R3与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的含N5-或6-元杂芳基、稠合的含N5-或6-元杂环烷基、稠合的5-或6-元环烷基、或稠合的苯环，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
[0022] R7和R7a各自独立地选自：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、
14 15 16 17 14
杂芳基烯基、-CH＝N-O-(C1-3烷基)、-N(R )(R )、-N(R )(C(＝O)R )、-S(＝O)2N(R )
15 14 15 12 18 19
(R )、-C(＝O)N(R )(R )、-C(＝O)-R 、-C(＝O)-OR 和-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、C6-10芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、
14 15
C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R )、-S-(C1-3烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基取代的芳基烷基氧基、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
[0023] 或者两个相邻的R7a与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的5-或6-元环烷基、7b
稠合的5-或6-元杂环烷基、或稠合的苯环，各自任选地被1、2、3或4个R 取代，其中每个
7b
R 独立地选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
[0024] R8和R9各自独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-至10-元杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4-至10-元杂环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代：-OH、-CN、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3羟基烷基、-S-C1-3烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
[0025] 或者R8和R9与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基或杂芳基：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)-NH2,-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
[0026] R10选自：H、C1-3烷基和C3-7环烷基；
[0027] R11选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-3烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
[0028] R12为H或选自：C1-10烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
[0029] R13选自：C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地14 15 14
被1、2、3或4个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-N(R )(R )、-C(＝O)N(R )
15 16 17 16 18 18
(R )、-N(R )(C( ＝ O)R )、-C( ＝ O)H、-C( ＝ O)N(R )(OR )、-C( ＝ O)-R 、-C( ＝
18 18
O)-OR 、-O-C(＝O)R 、-CF3、-CN、-OH、-O-(C1-6羟基烷基)、C1-6烷基、氧代、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
[0030] R14和R15各自独立地选自：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、4-至14-元杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：-OH,-CN、氧代、-NHC(＝O)-(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-O-(C1-6羟基烷基)、-S(＝O)2-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3羟基烷基、5-至10-元杂芳基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
[0031] 或者R14和R15与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基：卤素、氧代、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟基烷基、C2-4烷氧基烷基、氧代、5-至6-元杂芳基、-NH2、-N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2和-C(＝O)-C1-3烷基；
[0032] R16选自：H、C1-3烷基和C3-7环烷基；
[0033] R17选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
[0034] R18为H或选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
[0035] R19选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，各自任选地被1、2
14 15 14 15 16
或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-N(R )(R )、-C(＝O)N(R )(R )、-N(R )
17 18 18
(C(＝O)R )、-C(＝O)-R 、-C(＝O)-OR 、-CF3、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；和
[0036] RN选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、杂芳基烷基和芳基烷基，其中所述C3-6环烷基、杂芳基烷基和芳基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
[0037] 在描述环结构上两个取代基的相对位置中如本文使用的术语“相邻”是指分别连接同一环的两个个成环原子的两个取代基，其中两个成环原子直接通过化学键连接。例如，在下述结构中：
[0038]
[0039] 两个R70基团的任何一个为R60的相邻基团。
[0040] 如本文使用的术语“n-元”，其中n是整数，典型地描述在其中成环原子数是n的部分中的成环原子数。例如，吡啶是6-元杂芳基环的实例，噻吩是5-元杂芳基的实例。
[0041] 在本说明书的各个位置处，本发明的化合物的取代基以群组或范围的形式公开。特别地预期本发明包括这样的群组或范围的成员中的各个及每一个亚组合。例如，术语“C1-6烷基”特别地预期包括甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。对于另一个实例，术语“5-至10-元杂芳基”特别地预期包括任何5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂芳基。
[0042] 如本文使用的术语“烷基”定义为包括饱和的脂族烃类，包括直链和支链。在某些实施方案中，烷基具有1至10个，例如1至6个碳原子。例如，如本文使用的术语“C1-6烷基”和本文涉及的其它基团(例如C1-6烷氧基)的烷基部分是指1至6个碳原子的直链或支链基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的直链或支链的脂族烃链(即，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。术语“C1-3烷基”指1至3个碳原子的直链或支链的脂族烃链。
[0043] 如本文使用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃类，包括具有至少一个碳-碳双键的直链和支链。在某些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子。在某些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子。例如，如本文使用的术语“C2-6烯基”指2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团，包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，其任选地被1至5个适合的取代基取代。当式I的化合物包含烯基时，烯基可以作为纯E形式、纯Z形式或其任意混合物存在。
[0044] 如本文使用的术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃类，包括具有至少一个碳-碳三键的直链和支链。在某些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子。例如，如本文使用的术语“C2-6炔基”在本文中用于指如上述所定义的具有2至6个碳原子和1个三键的直链或支链烃链炔基，其任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代。
[0045] 如本文使用的术语“环烷基”指包括饱和的或不饱和的、非芳族的、单环或多环(比如二环)烃环(例如，单环比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基；或二环，包括螺、稠合或桥连系统(比如二环[1.1.1]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基或二环[5.2.0]壬基、十氢萘基等)，任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代。环烷基具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，环烷基可以任选地包含一个、两个或多个非累积的非芳族双键或三键和/或1至3个氧代基团。在某些实施方案中，二环烷基具有6至15个碳原子。例如，术语“C3-7环烷基”指3至7个成环碳原子的饱和的或不饱和的、非芳族的、单环或多环(比如双环)烃环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或二环[1.1.1]戊基)。术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的或不饱和的、非芳族的、单环或多环(比如双环)烃环。环烷基定义还包括具有稠合环烷基环的一个或多个芳族环(包括芳基和杂芳基)的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代的。
[0046] 如本文使用的术语“芳基”指具有共轭π-电子系统的所有全-碳单环或稠合环多环芳族基团。芳基在环上具有6、8或10个碳原子。最常见地，芳基在环上具有6个或10个碳原子。最常见地，芳基在环上具有6个碳原子。例如，如本文使用的术语“C6-10芳基”指包含6至10个碳原子的芳族基团，比如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基等。芳基任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代。
[0047] 如本文使用的术语“杂芳基”指在至少一个环中具有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子环成员(成环原子)的单环或稠合环多环芳族杂环基团。杂芳基具有5至14个成环原子，包括1至13个碳原子和1至8个选自O、S或N的杂原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至10个成环原子，包括1至4个杂原子。杂芳基还可以包含1至3个氧代基团。在某些实施方案中，杂芳基具有5至8个成环原子，包括1、2或3个杂原子。单环杂芳基的实例包括具有5个成环原子(包括1至3个杂原子)的那些或具有6个成环原子(包括1或2个氮杂原子)的那些。稠合二环杂芳基的实例包括两个稠合5-和/或
6-元单环，包括1至4个杂原子。
[0048] 杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯丙呋喃基、吲哚基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮等。杂芳基任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代。
[0049] 如本文使用的术语“含N”当与杂芳基或杂环烷基结合使用时指包含至少一个成环氮(N)原子和任选地一个或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的杂芳基或杂环烷基。术语“含N5-至10-元杂芳基”指包含至少一个成环氮(N)原子和任选地一个或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的5-至10-元杂芳基(包括单环或二环)。术语“含N5-或6-元杂芳基”指包含至少一个成环氮(N)原子和任选地一个或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的5-或6-元杂芳基。含N5-至10-元杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如，1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyr imidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮等。含N5-至6-元杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如，1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如，
1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)。含N5-至10-元杂芳基或含N5-或
6-元杂芳基任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代。
[0050] 如本文使用的术语“杂环烷基”指包括单环或多环[包括2个以上环，其稠合在一起，包括螺、稠合或桥连系统，例如双环系统]、饱和或不饱和、非芳族3-至15-元环系统(比如4-至14-元环系统、4-至10-元环系、或5-至10-元环系统)，包括1至14个成环碳原子和1至10个各自独立地选自O、S和N的成环杂原子。杂环烷基也可以包括一个至三个氧代基团。这样的杂环烷基环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、色满基、异色满基、苯丙噁嗪基、2-氮杂二环[2.2.1]庚酮、3-氮杂二环[3.1.0]己烷、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷等。杂环烷基环的进一步实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧氮杂 (oxazepan)-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、
1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、
1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮等。在杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至非芳族杂环烷基环的芳族环(包括芳基和杂芳基)的部分，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基和杂环的苯并衍生物，比如吲哚烯(indolene)、异吲哚烯、异吲哚-1-酮-3-基,5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基,6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基,4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡
啶-5-基,5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基,1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基基团。杂环烷基任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代。杂环烷基的实例包括5-或6-元单环和9或10-元稠合双环。
[0051] 如本文使用的术语“含N5-至10-元杂环烷基”指包含至少一个成环氮(N)原子和任选地一个或多个各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的5-至10-元杂环烷基。术语“含N5-或6-元杂环烷基”指包含至少一个成环氮(N)原子和任选地一个或多个各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的5-或6-元杂环烷基。含N5-至10-元杂环烷基的实例包括哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,3-噻嗪烷(thiazinan)-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。含N5-或6-元杂环烷基的实例包括哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,3-噻嗪烷-3-基和吗琳子基。含N5-至10-元杂环烷基或含N5-或6-元杂环烷基任选地被1个以上(比如1至5个)适合的取代基取代。
[0052] 如本文使用的术语“卤代”或“卤素”定义为包括氟、氯、溴或碘。
[0053] 如本文使用的术语“卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)。例如，术语“C1-6卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)。例如，术语“C1-4卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的C1-4烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)。术语“C1-3卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的C1-3烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
[0054] 如本文使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”指-O-烷基。术语“C1-6烷氧基”或“C1-6烷氧基”指-O-(C1-6烷基)基团。术语“C1-4烷氧基”或“C1-4烷氧基”指-O-(C1-4烷基)基团。术语“C1-3烷氧基”或“C1-3烷基氧基”指-O-(C1-3烷基)基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
[0055] 如此处使用的术语“卤代烷氧基”指-O-卤代烷基。术语“C1-6卤代烷氧基”指-O-(C1-6卤代烷基)基团。术语“C1-4卤代烷氧基”指-O-(C1-4卤代烷基)基团。术语“C1-3卤代烷氧基”指-O-(C1-3卤代烷基)基团。卤代烷氧基的实例为-OCF3。
[0056] 如此处使用的术语“芳氧基”指-O-(C6-10芳基)基团。芳氧基的实例为-O-苯基[即，苯氧基]。
[0057] 如此处使用的术语“芳基烷基氧基”或“芳基烷氧基”指-O-C1-6烷基-C6-10芳基基团。芳基烷基氧基的实例包括-O-C1-4烷基-C6-10芳基、-O-C1-2烷基-C6芳基或-O-CH2-苯基[即，苄氧基]。
[0058] 如本文使用的“氟代烷基”指具有一个或多个氟取代基的烷基(至多全氟烷基，即即烷基的每个氢原子均被氟原子替代)。例如，术语“C1-6氟烷基”指具有一个或多个氟取代基的C1-6烷基(至多全氟烷基，即C1-6烷基的每个氢原子均被氟原子替代)。术语“C1-4氟烷基”指具有一个或多个氟取代基的C1-4烷基(至多全氟烷基，即C1-4烷基的每个氢原子均被氟原子替代)。术语“C1-3氟烷基”指具有一个或多个氟取代基的C1-3烷基(至多全氟烷基，即C1-3烷基的每个氢原子均被氟原子替代)。术语“C1氟烷基”指具有一个或多个氟取代基的C1烷基(即，甲基)(至多全氟甲基，即，CF3)。氟代烷基的实例包括CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F等。
[0059] 如本文使用的术语“氟环烷基”指具有一个或多个氟取代基的环烷基(至多全氟烷基，即环烷基的每个氢原子均被氟原子替代)。例如，术语“C3-6氟环烷基”指具有一个或多个氟取代基的C3-6环烷基(至多C3-6全氟烷基，即C3-6环烷基的每个氢原子均被氟原子替代)。氟环烷基的实例包括氟环丙基[即，具有一个或多个氟取代基的环丙基(至多全氟环丙基，即环丙基的每个氢原子均被氟替代)，例如，2-氟-环丙-1-基或2,3-二氟环丙-1-基]和全氟环丁基[即，具有一个或多个氟取代基的环丁基(至多全氟环丁基，即环丁基的每个氢原子均被氟替代)]。
[0060] 如本文使用的术语“羟基烷基”或“羟烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)OH取代基的烷基。术语“C1-6羟基烷基”或“C1-6羟烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)OH取代基的C1-6烷基。羟基烷基的实例为-CH2OH和-CH2CH2OH。
[0061] 如本文使用的术语“烷氧基烷基”指具有一个或多个烷氧基(例如，1、2或3个)取代基的烷基。术语“C2-4烷氧基烷基”被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基，其中烷氧基烷基的烷基和烷氧基部分的总碳数为2、3或4。羟基烷基的一个实例为-CH2OCH3。
[0062] 如本文使用的术语“氰基烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)氰基取代基的烷基。术语“C1-6氰基烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)CN取代基的C1-6烷基。术语“C1-3氰基烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)CN取代基的C1-3烷基。氰基烷基的实例为-CH2CN。
[0063] 如本文使用的术语“杂芳基烯基”指C2-6烯基-(杂芳基)基团。这样的杂芳基链基的实例包括2-(噻吩-2-基)-乙烯-1-基和1-(吡啶-2-基)-丙-1-烯-3-基。
[0064] 如本文使用的术语“芳基烷基”指-C1-6烷基-C6-10芳基和“环烷基烷基”指-C1-6烷基-C3-14环烷基。芳基烷基的实例包括-C1-4烷基-C6-10芳基、-C1-2烷基-C6-10芳基和苄基。环烷基烷基的实例包括-C1-4烷基-C3-7环烷基、-C1-2烷基-C3-6环烷基和环丙基甲基-。
[0065] 如本文使用的术语“杂芳基烷基”指C1-6烷基-(5-至14-元杂芳基)，术语“杂环烷基烷基”指-C1-6烷基-(3-至14-元杂环烷基)。杂芳基烷基的实例包括-C1-4烷基-(5-至14-元杂芳基)、-C1-2烷基-(5-至10-元杂芳基)、-C1-2烷基-(5-或6-元杂芳基)和(吡啶-2-基)-甲基-。杂环烷基烷基的实例包括-C1-4烷基-(3-至14-元杂环烷基)、-C1-2烷基-(3-至10-元杂环烷基)和2-(哌啶-4-基)-乙基-。
[0066] 如本文使用的术语“氧代”指＝O。当氧代是在碳原子上取代时，它们一起形成羰基部分[-C(＝O)-]。当氧代是在硫原子上取代时，它们一起形成亚磺酰基部分[-S(＝O)-]；当两个氧代基团是在硫原子上取代时，它们一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
[0067] 如本文使用的术语“任选取代的”指取代是任选的，因此包括未取代的和取代的原子和部分。“取代的”原子或部分指在所指定原子或部分上的任何氢都可以来自所指定取代基团的选择基取代(至多所述指定原子或部分上的每个氢原子都被来自所述指示取代基团的选择基取代)，条件是不超过所述指定原子或部分的正常价态，并且取代得到稳定化合物。例如，如果甲基(即，CH3)被任选地取代，则碳原子上的至多3个氢原子被取代基团替代。
[0068] 除非指定，否则如本文使用的取代基的连接点可以是取代基的任何适合的位置。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(通过哌啶基的N原子连接)、哌啶-2-基(通过哌啶基的
2-位的C原子连接)、哌啶-3-基(通过哌啶基的3-位的C原子连接)、或哌啶-4-基(通过哌啶基的4-位的C原子连接)。对于另一个实例，吡啶基(或吡啶基(pyridyl))可以为
2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
[0069] 当取代基的键显示通过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可以键合可取7
代的任一个成环原子(即，连接一个或多个氢原子)。例如，如下式a-101中所示，R可以键合酰胺氮原子或两个环碳原子的一个，其中每个都连接氢原子。对于另一个实例，如下式
7
a-102所示(当取代基的键显示通过双环系统中两个环的每个的键时)R可以键合吲唑的苯环或吡唑环任一个中可取代的任何成环原子(即，连接一个或多个氢原子)。对于仍然另
7a 7b
一个实例，如下式a-103所示，R 的取代在苯环上，R 的取代在5-元环上。
[0070]
[0071] 当取代基是在没有指定原子(这样的取代基经由该原子键合到给定式的化合物的其余部分)下给出时，则这样的取代基可以经由这样的取代基中任何原子键合。例如，芳基烷基上的取代基可以键合至芳基烷基的烷基部分或芳基部分上的任何原子。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定化合物。
[0072] 如上所述，式I的化合物可以以可药用盐的形式存在，比如式I的化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有说明，否则如本文使用的短语“可药用盐”包括可以存在于式I的化合物中的酸加成盐或碱盐。
[0073] 式I的化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
[0074] 适合的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
[0075] 适合的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇和锌的盐。
[0076] 也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
[0077] 对 于 适 合 的 盐 的 综 述， 参 见“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use” by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。用于制备式I的化合物的可药用盐的方法是本领域技术人员已知的。
[0078] 如本文使用的术语“式I”、“式I或其可药用盐”、“[式I]的化合物或盐的可药用盐”定义为包括式I的化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂化物、异构体(包括，例如旋转立体异构体)、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型物、代谢产物和前药。
[0079] 如本领域技术人员已知，胺化合物(即，包含一个或多个氮原子的那些)，例如叔100 200 300
胺可以形成N-氧化物(也称为氧化胺或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R R R )
+ - 100 200 300 100 200 300
N-O，其中母体胺(R R R )N可以为例如叔胺(例如，R 、R 、R 各自独立地为烷基、
100 200 300
芳基烷基、芳基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[例如，(R R R )N一起形成1-烷基哌啶、
1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷或吡啶]。例如，亚胺氮，特别是杂环或杂芳族亚胺氮或吡啶型氮 原子[比如，吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]可以被N-氧化形成包含基
团 的N-氧化物。因此，包含一个或多个氮原子(例如，亚胺氮原子)作为例如
1
式I的Q一部分的根据本发明的化合物可以能够形成其N-氧化物(例如，单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物、或其混合物，取决于适于形成稳定的N-氧化物的氮原子数量)。如本文使用的术语“N-氧化物”指本文描述的胺化合物(例如，包含一个或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能且特别是所有稳定的N-氧化物形式，比如单-N-氧化物(包括当胺化合物的超过一个氮原子可以形成单-N-氧化物时的不同异构体)或多-N-氧化物(例如，双-N-氧化物)、或其任何比例的混合物。
[0080] 式I的化合物可以任选地转化成其N-氧化物，例如在适合的溶剂中在适合的氧化剂存在下，例如在甲醇中在过氧化氢的存在下或在二氯甲烷中在间-氯过苯甲酸的存在下。本领域技术人员应当认识到适于进行N-氧化反应的反应条件。
[0081] 本文描述的式I的化合物(本发明的化合物)包括其N-氧化物和所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐。
[0082] 式I的化合物可以以从完全非晶形到完全结晶的范围内的连续固态形式存在。术语“非晶形”指其中材料在分子水平上缺乏长程有序性且根据温度可以显示出固体或液体的物理性质的状态。典型地，这样的材料不会产生特征性X射线衍射图案，而且尽管显示出固体的性质，但是在形式上更多被描述为液体。在加热时，发生从固体到液体的变化，其特征在于物态的变化，通常是二级的(“玻璃化转变”)。术语“晶形”指其中该材料在分子水平具有规则有序的内部结构且能给出具有定义的峰的特征性X射线衍射图案的固相。这样的材料在充分受热时也会显示液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常是一级的(“熔点”)。
[0083] 式I的化合物可以以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物会具有明确定义的独立于湿度的化学计量。然而，当溶剂或水微弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此情况下，通常是非化学计量。
[0084] 式I的化合物可以作为包合物或其他复合物形式(例如共晶体)存在。在本发明范围内包括复合物，例如包合物、药物-主体包合复合物，其中药物和主体以化学计量量或非化学计量量存在。还包括式I的化合物的复合物，其包含两种或多种有机和/或无机成分，其可以是化学计算量的或非化学计量量。得到的复合物可以离子化、部分离子化或非离子化。对于这样的复合物的综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。共晶体通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶复合物，但是也可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可以通过熔融结晶、从溶剂重结晶或通过将组分一起物理研磨来制备—参见O.Almarsson and M.J.Zaworotko,Chem.
Commun.2004,17,1889-1896。对于多组分复合物的一般综述，参见Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
[0085] 当处于适合的条件时，本发明的化合物也可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态是真实的晶体状态和真实的液体状态(熔化物或溶液)之间的中间状态。由于温度改变而导致出现的介晶现象描述为“热致变的”，而由于加入第二种组分(比如水或另一种溶剂)而导致出现的介晶现象描述为“溶致性的(lyotropic)”。具有形成溶致性的中间- + - + - +
相的潜能的化合物描述为“两亲的”并且由具有离子(比如-COONa、-COOK或-SO3Na)- +
或非离子(比如-NN(CH3)3)极性首基的分子组成。关于更多信息，参见Crystals and th
thePolarizing Microscopeby N.H.Hartshorne and A.Stuart,4 Edition(Edward Arnold,1970)。
[0086] 本发明还涉及式I的化合物的前药。因此，式I化合物的本身可能有很小的药理活性或没有药理活性的某些衍生物在被给药到身体中或身体上的时候可以被转化(例如通过水解解离转化)成具有所需活性的式I化合物。这样的衍生物称为“前药”。关于前药的用途的进一步信息可见于例如Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella) 和 Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
[0087] 例如，根据本发明的前药可以通过用本领域技术人员已知作为"前体部分"的某些部分代替式I的化合物中存在的适当官能团制备，所述前体部分例如描述在Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)中。
[0088] 根据本发明的前药的一些非限制性实例包括∶
[0089] (i)其中式I的化合物含有羧酸官能团，其被官能化成合适地代谢不稳定的基团(酯、氨基甲酸酯等)；
[0090] (ii)其中式I的化合物含有醇官能团，其被官能化成合适地代谢不稳定的基团(醚、酯、膦酸酯、磺酸酯、氨基甲酸酯、缩醛、缩酮等)；和
[0091] (iii)其中式I的化合物含有伯胺或仲胺官能团或酰胺，其被官能化成合适的代谢不稳定的基团，例如可水解的基团(酰胺、氨基甲酸酯、脲等)。
[0092] 根据前述实例和其它前药类型实例的替代基团的进一步实例可以参见前述参考文献。
[0093] 而且，某些式I化合物自身可以充当其它的式I化合物的前药。
[0094] 式I的化合物的代谢产物(即，给药药物后在体内形成的化合物)也包括在本发明的范围之内。
[0095] 在某些实施方案中，式I的化合物包括其N-氧化物和所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐。
[0096] 所述式I的化合物包括所有的立体异构体和互变异构体。式I的立体异构体包括式I的化合物的顺式和反式异构体、旋光异构体比如R和S对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体和构象异构体，包括显示多于一种类型同分异构现象的化合物；及其混合物(比如外消旋体和非对映异构体对)。也包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是旋光活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
[0097] 在某些实施方案中，式I的化合物可以具有不对称碳原子。在本文中可以使用实线 实楔形线 或虚楔形线 描绘式I的化合物的碳-碳键。使用实线描绘与不对称碳原子的键意味着指包括在该碳原子上所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实楔形线或虚楔形线在描绘与不对称碳原子的键是指表示仅包括所示的立体异构体。可能的是式I的化合物可以包含超过一个不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线描绘与不对称碳原子的键意味着指表示包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则预期式I的化合物可以作为对映异构体和非对映异构体或作为外消旋体及其混合物存在。使用实线描绘与式I的化合物中一个或多个不对称碳原子的键和使用实楔形线或虚楔形线描绘与同一化合物中其他不对称碳原子的键意味着指存在非对映异构体混合物。
[0098] 在某些实施方案中，式I的化合物可以以阻转异构体存在和/或分离为阻转异构体(例如，一种或多种阻转对映异构体)。本领域技术人员应当认识到阻转对映异构现象可以在具有两个或多个芳族环(例如，经由单键连接的两个芳族环)的化合物中存在。参见，例如Freedman,T.B.等。Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality2003,15,743-758；and Bringmann,G.等。Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44:5384-5427。
[0099] 当任何外消旋体结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型是上述外消旋化合物(真实的外消旋体)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均质形式的晶体。第二类型为外消旋混合物或晶团(conglomerate)，其中产生等摩尔量的两种晶体形式，各自包含单一对映异构体。
[0100] 式I的化合物可以显示互变异构现象和结构异构现象。例如，式I的化合物可以以几种互变异构体形式存在，包括烯醇和亚胺形式和酮基和烯胺形式和几何异构体及其混合物。所有这种互变异构体形式都包括在式I的化合物范围内。互变异构体可以作为溶液形式的互变异构体组的混合物存在。在固体形式中，通常是一种互变异构体占优势。尽管可以描述一种互变异构体，但是本发明包括式I的化合物的所有互变异构体。例如，当在本文的试验部分中公开本发明的下述两种互变异构体之一时，本领域技术人员应当容易地认识到本发明还包括另一种互变异构体。
[0101]
[0102] 本发明还包括所有可药用的同位素标记的式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界占优势的原子量或质量数的原子替代。
[0103] 适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢比如2H和3 11 13 14 36 18 123 125 13 15
H，碳比如 C、C和 C，氯比如 Cl，氟比如 F，碘比如 I和 I，氮比如 N和 N，氧比如
15 17 18 32 35
O、O和 O，磷比如 P，和硫比如 S。
[0104] 一些同位素标记的式I的化合物例如掺入放射性同位素的那些用于药物和/或底3 14
物组织分布研究。放射性同位素氚即 H和碳-14即 C因为它们容易掺入和方便的检测方式特别适用于该目的。
[0105] 用更重的同位素(比如氘，即2H)置换，可以因其更大的代谢稳定性而赋予某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，且由此在一些情况下可能是优选的。
[0106] 用正电子发射同位素(比如11C，18F，15O和13N)置换，可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究中，用于检查底物受体占据。
[0107] 通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与在下述实施例和制备中所述的方法类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代以前给药的未标记的试剂，制备同位素标记的式I的化合物(或其可药用盐或所述化合物或盐的N-氧化物)。
[0108] 式I的化合物的具体实施方案包括其N-氧化物和所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐。
[0109] 本发明的一个实施方案为其中Y1为O的式I的化合物。
[0110] 本发明的一个实施方案为其中Y1为S的式I的化合物。
[0111] 本发明的一个实施方案为其中Y1为NH或N(CH3)的式的化合物。在一个进一步的1 1
实施方案中，Y为NH。在另一个进一步的实施方案中，Y 为N(CH3)。
[0112] 本发明的一个实施方案为其中X1为O的式I的化合物。
[0113] 本发明的一个实施方案为其中X1为S的式I的化合物。
[0114] 本发明的一个实施方案为其中Q1为含N5-至10-元杂环烷基或含N-5-至10-元杂芳基的式I的化合物，其中杂环烷基或杂芳基的成环原子各自独立地选自N和C；并且杂7
环烷基或杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选择的R取代。在一个进一步的实施方案中，
1 7
Q为任选地被1、2、3或4个独立选择的R 取代含N5-至10-元杂环烷基，并且其中杂环烷基的每个成环原子独立地选自N和C。
[0115] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1为任选地被1、2、3或4个独立7
选择的R取代的含N5-至10-元杂芳基，并且其中杂芳基的每个成环原子独立地选自N
1
和C。在一个具体实施方案中，Q选自喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、4H-咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧
7
代-嘧啶基和1H-2-氧代-吡嗪基，各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R取代。
[0116] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1选自：1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基和咪7
唑并[1,2-a]吡嗪基，各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R取代。
[0117] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1选自：
[0118]
[0119] 每个m独立地为0、1、2或3。1
[0120] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q选自：
[0121]
[0122] 每个R7N为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷14 15 14 15
基)2和-N(R )(R )；并且其中R 和R 与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基：卤素、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4羟基烷基。在一个进一步的实施方案中，
7N
每个R 为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷--1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。
[0123] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1为嘧啶基、吡嗪基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-吡嗪基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-嘧啶基或咪唑并7
[1,2-a]吡嗪基，各自任选地被1、2或3个独立选择的R取代。在一个进一步的实施方案中，
7
每个R独立地为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：
14 15
卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-N(R )(R )；其中
14 15
R 和R 与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基：卤素、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤
7
代烷氧基和C1-4羟基烷基。在一个仍然进一步的实施方案中，每个R 独立地为任选地被1、
2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。
7
在一个仍然进一步的实施方案中，每个R为甲基。
[0124] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1选自：
[0125]m为0、1、2或3。在一个进一步的
7
实施方案中，每个R独立地为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代
14
的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-N(R )
15 14 15
(R )；其中R 和R 与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基：卤素、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代
7
烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4羟基烷基。在一个仍然进一步的实施方案中，每个R 独立地为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2,-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。在一个更进一步的实施方案中，m为1或2。在一个仍然更进一步的实施方案
7
中，每个R为甲基。
[0126] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1选自：
[0127]7
每个R独立地H或C1-3烷基(例如甲基或乙基)；并
7N
且每个R 为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2
14 15 14 15
和-N(R )(R )，其中R 和R 与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基：卤素(例如，F)、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4羟基烷基。在一个进一步的实施方案中，每
7 7N
个R独立地为H、甲基或乙基；并且每个R 为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。在一个进一步的实施方案中，每
7 7N
个R独立地为甲基或乙基；并且每个R 为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。在一个仍然进一步的实施方案中，
7 7N
每个R为甲基且每个R 为甲基。
[0128] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1选自：
[0129]7
并且每个R独立地为C1-3烷基
7
(例如甲基或乙基)。在一个进一步的实施方案中，每个R独立地为甲基或乙基。在一个
7
仍然进一步的实施方案中，每个R为甲基。
[0130] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1选自：7
[0131] 并且每个R独立地7
为C1-3烷基(例如甲基或乙基)。在一个进一步的实施方案中，每个R 为甲基。
[0132] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1为7
[0133] R为H或C1-3烷基(例如甲基或乙基)；和7N
R 为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，
14 15 14 15
F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2,-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-N(R )(R )；并且其中R 和R与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的
4-至10-元杂环烷基：卤素、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧
7 7N
基和C1-4羟基烷基。在一个进一步的实施方案中，R 为甲基或乙基；并且R 为任选地被1、
2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。
7 7N
在一个仍然进一步的实施方案中，R为甲基且R 为甲基。
[0134] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q1为
[0135] R7为H或C1-3烷基(例如甲基或乙基)；7N
R 为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例
14 15 14 15
如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-N(R )(R )；并且R 和R与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的
4-至10-元杂环烷基：卤素、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧
7 7N
基和C1-4羟基烷基。在一个进一步的实施方案中，R 为甲基或乙基；并且R 为任选地被1、
2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。
7 7N
在一个仍然进一步的实施方案中，R为甲基且R 为甲基。
1
[0136] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Q为任选地被1、2、3、4或5个各自7a
独立选择的R 取代的苯基。
[0137] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中1
[0138] Q为 的部分；n1为0、1、或2；和n2为0、1、2或3。
[0139] 本发明的一个实施方案为式I的化合物(其中RT1和RT2各自独立地选自H、C1-3烷基和C1-3氟代烷基。在一个进一步的实施方案中，RT1和RT2各自独立地选自H、甲基和C1氟代烷基。在一个仍然进一步的实施方案中，RT1和RT2各自独立地选自H和甲基。在一个更进一步的实施方案中，RT1和RT2两个都为H。
[0140] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R1为H或C1-3烷基(例如，甲基)。在一个进一步的实施方案中，R1为H。
[0141] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R2为H、-CN、Br、C1-3烷基(例如甲基)或环丙基。在一个进一步的实施方案中，R2为H、-CN或Br。在一个仍然进一步的实施方案中，R2为H或-CN。在一个更进一步的实施方案中，R2为H。在另一个进一步的实施方案中，R2为-CN。在另一个进一步的实施方案中，R2为Br。
[0142] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R3和R4各自独立地选自H、F、Cl和C1-3烷基。在一个进一步的实施方案中，R3和R4各自独立地选自H、甲基和F。在一个仍然进一步的实施方案中，R3和R4中一个为H；和R3和R4中另一个选自：H、甲基和F。在一个更进一步的实施方案中，R3和R4两个都为H。
[0143] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R3和R4各自独立地为H或F。在一3 4 3 4
个进一步的实施方案中，R和R 中一个为H；和R 和R 中另一个为H或F。
[0144] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R5和R6各自独立地为选自H、卤8 9 10
素、OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R )(R)、-N(R )(C(＝O)
11 8 9 12 13
R )、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-OR 和-OR ，其中所述C1-6烷基和4-至10-元杂环
14
烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-CN、-OH、-N(R )
15 16 17 18 18 14 15
(R )、-N(R )(C(＝O)R )、-C(＝O)-OR 、-C(＝O)H、-C(＝O)R 和-C(＝O)N(R )(R )。
5 6
在一个进一步的实施方案中，R和R 各自独立地选自H、OH、-CN、Cl、F、甲基、乙基、C1氟烷
8 9 13
基、C1-3氰基烷基、-OCH3、C1氟烷氧基、-N(R )(R)和-OR ，其中所述甲基或乙基各自任选地
14 15 5 6
被-N(R )(R )取代。在一个仍然进一步的实施方案中，R和R 中一个为H、F或甲基；并且R5和R6中另一个选自：H、-OH、-CN、Cl、F、甲基、乙基、C1氟烷基、C1-3氰基烷基、-OCH3、
8 9 13 14 15
C1氟烷氧基、-N(R )(R)和-OR ，其中所述甲基或乙基各自任选地被-N(R )(R )取代。
[0145] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R5和R6中一个为H、F或甲基；并5 6
且R和R 中另一个选自：H、OH、-CN、Cl、F、甲基、乙基、C1氟烷基(例如，CF3或CH2F)、C1-3
5 6
氰基烷基、-OCH3、C1氟烷基(例如，-OCF3)和NH2。在一个进一步的实施方案中，R和R 中
5 6
一个为H、F或甲基；并且R和R 中另一个选自：H、-OH、-CN、Cl、F、甲基、乙基、CF3、CH2F
5 6 5 6
和-OCH3。在一个仍然进一步的实施方案中，R和R 中一个为H；和R 和R 中另一个选自：
H、-OH、-CN、Cl、F、甲基、乙基、CF3、CH2F和-OCH3。
[0146] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R5和R6中一个为H、F或甲基；并且5 6 5 6
R和R 中另一个选自：H、-CN、F、甲基和-OCH3。在一个进一步的实施方案中，R和R 中一
5 6
个为H或F；并且R和R 中另一个选自：H、-CN、F、甲基和-OCH3。在一个仍然进一步的实
5 6 5 6
施方案中，R和R 中一个为H；和R 和R 中另一个选自：H、-CN、F、甲基和-OCH3。在一个
5 6 5 6
更进一步的实施方案中，R和R 中一个为H；和R 和R 中另一个为-CN。
[0147] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R5和R6中一个为H；和R5和R6中另13
一个为-OR 。
[0148] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R5和R6中一个为H；和R5和R6中另8 9 14 15
一个选自：-N(R)(R)和-CH2-N(R )(R )。
[0149] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R4和R6各自独立地选自H、F和C1-3烷5 3
基；并且R和R 与它们连接的两个碳原子一起形成含N5-或6-元杂芳基、稠合的含N5-或
6-元杂环烷基或稠合的苯环；其中稠合的杂芳基、稠合的杂环烷基和稠合的苯环任选地被
1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基。
[0150] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R6和R4两个都为H；并且R5和R3与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的苯环；其中所述稠合的苯环任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基。
[0151] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R6和R4两个都为H；并且R5和R3与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的含N5-或6-元杂芳基；其中所述稠合的杂芳基任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基。
[0152] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R6和R4两个都为H；并且R5和R3与它们连接的两个碳原子一起形成稠合的含N-5-或6-元杂环烷基；其中所述稠合的杂环烷基任选地被1至2个各自独立地选自C1-3烷基的取代基取代。
[0153] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R7和R7a各自独立地选自：卤素、氧代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、5-至14 15
10-元杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和-N(R )(R )，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4
14 15
或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基和-N(R )(R )；
并且其中所述C3-7环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
[0154] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R7和R7a各自独立地选自：卤素、氧代、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、5-至14 15
10-元杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和-N(R )(R )，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基和吡啶-1-基；并且其中所述C3-7环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基。在一个进一步的实施方案中，
7 7a
R和R 各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、
14 15
4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和-N(R )(R )，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基；并且其中所述C3-7环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素、-OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
[0155] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R7和R7a各自独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷14 15
基)、-N(C1-4烷基)2和-N(R )(R )；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷
14 15
基)2、氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基和吡啶-1-基；其中R 和R 与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基或
5-至10-元杂芳基：卤素、氧代、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4羟基烷基。在一个进一步的实施方案中，
14 15
R 和R 与它们连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代的4-至10-元杂环烷基：卤素、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4羟基烷基。
[0156] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中R7和R7a各自独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、氧代、-OH、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。
[0157] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中每个R7独立地选自：C1-4烷基、C1-4氟烷基、氧代、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷7
基)2和氮杂环丁烷基，其中R 的C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环
7
丁烷-1-基,吡咯烷-1-基和吡啶-1-基；并且其中R的所述氮杂环丁烷基任选地被1、2或3个各自独立地选自F、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和氧代的取代基取代。
[0158] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中每个R7独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、氧代、OH、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基和吡啶-1-基.在一个进一步
7
的实施方案中，每个R独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、和氧代；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2,-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。
7
在一个仍然进一步的实施方案中，每个R独立地选自C1-4烷基(例如甲基)和氧代；其中所述C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。
[0159] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中每个R7a独立地选自C1-4烷基、C1-4氟烷基、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、2,5-二氢-1H-吡咯基、硫代吗琳子基、哌啶基和哌嗪基，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、2,5-二氢-1H-吡咯基、硫代吗琳子基、哌啶基和哌嗪基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下述的取代基取代：F、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和氧代。
[0160] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Y1为O和X1为O。本发明的一个实1 1 T1 T2 1 2
施方案为式I的化合物，其中Y为O；X 为O；R 、R 和R 各自为H；和R 为H或-CN。本
1 1 T1 T2 1 2
发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Y为O；X 为O；R 、R 和R 各自为H；R 为H
3 4 3 4
或-CN；并且R和R 各自独立地为H或F。在一个进一步的实施方案中，R 和R 中一个为
3 4 2
H；和R和R 中另一个为H或F。在一个更进一步的实施方案中，R 为H；在另一个更进一
2
步的实施方案中，R为-CN。
[0161] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Y1为O；X1为O；RT1、RT2和R1各自为2 3 4 3 4 5 6
H；R为H或-CN；R 和R 中一个为H，并且R 和R 中另一个为H或F；R 和R 中一个为H或
5 6 5
F，并且R和R 中另一个选自：H、-CN、F、甲基和-OCH3。在一个进一步的实施方案中，R和
6 2 2
R中一个为H.在一个更进一步的实施方案中，R 为H；在另一个更进一步的实施方案中，R为-CN。
[0162] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Y1为O；X1为O；RT1、RT2和R1各自为2 3 4 3 4 5 6
H；R为H或-CN；R 和R 中一个为H，并且R 和R 中另一个为H或F；R 和R 中一个为H
5 6 1
或F，并且R和R 中另一个选自：H、-CN、F、甲基和-OCH3；并且Q 为嘧啶基、吡嗪基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-吡嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基或咪唑并[1,2-a]吡嗪基，各自
7 2
任选地被1、2或3个独立选择的R取代。在一个更进一步的实施方案中，R 为H；在另一
2
个更进一步的实施方案中，R为-CN。
[0163] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Y1为O；X1为O；RT1、RT2和R1中一个2 3 4 3 4 5 6
H；R为H或-CN；R 和R 中一个为H，并且R 和R 中另一个为H或F；R 和R 中一个为H
5 6 1
或F，并且R和R 中另一个选自：H、-CN、F、甲基和-OCH3；并且Q 为嘧啶基、吡嗪基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-吡嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基或咪唑并[1,2-a]吡嗪基，各自任
1
选地被1、2或3个C1-3烷基取代。在一个进一步的实施方案中，Q 为嘧啶基、吡嗪基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-吡嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基或咪唑并[1,2-a]吡嗪基，各自任选地被1、2或3个甲基取代。
[0164] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Y1为O；X1为O；RT1、RT2和R1各自为2 3 4 3 4 5 6
H；R为H或-CN；R 和R 中一个为H，并且R 和R 中另一个为H或F；R 和R 中一个为H或
5 6 1
F，并且R和R 中另一个选自：H、-CN、F、甲基和-OCH3；和Q 选自∶
[0165]m为0、1、2或3。在一个进一步
7
的实施方案中，每个R独立地为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂
7
环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。在一个仍然进一步的实施方案中，每个R为甲
2 2
基。在一个更进一步的实施方案中，R为H；在另一个更进一步的实施方案中，R 为-CN。
1 1 T1 T2 1
[0166] 本发明的一个实施方案为式I的化合物，其中Y为O；X 为O；R 、R 和R 各自为2 3 4 3 4 5 6
H；R为H或-CN；R 和R 中一个为H，并且R 和R 中另一个为H或F；R 和R 中一个为H或
5 6 1
F，并且R和R 中另一个选自：H、-CN、F、甲基和-OCH3；和Q 选自∶
[0167]7 7N
每个R独立地为H或C1-3烷基(例如甲基或乙基)；和每个R 为
H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下述的取代基取代：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2,-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、
7
吡咯烷-1-基和吡啶-1-基。在一个进一步的实施方案中，每个R为甲基或乙基，并且每
7N
个R 为任选地被1、2、3、4或5个各自独立地地选自下述的取代基取代的C1-3烷基：卤素(例如，F)、OH、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氮杂环丁烷-1-基、吡咯
7 7N
烷-1-基和吡啶-1-基。在一个仍然进一步的实施方案中，每个R为甲基和每个R 为甲
2 2
基。在一个更进一步的实施方案中，R为H；在另一个更进一步的实施方案中，R 为-CN。
[0168] 在一个实施方案中，本发明还提供本申请的实施例部分中实施例1-216所描述的一种或多种化合物、其N-氧化物、及所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐。
[0169] 在另一个实施方案中，本发明涉及选自下述的式I的化合物：
[0170] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并(furo)[3,2-c]吡啶；
[0171] 2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄腈；
[0172] 5-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲 基哒嗪-3(2H)-酮；
[0173] 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0174] (+)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0175] (-)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0176] 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0177] (+)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪；
[0178] (-)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪；
[0179] 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪；
[0180] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0181] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0182] (-)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮；
[0183] (+)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮；
[0184] 6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮；
[0185] 6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮；
[0186] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-氟苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0187] 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-2,4,6-三甲基哒嗪3(2H)-酮；
[0188] 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-4-甲基吡嗪-3(2H)-酮；
[0189] (+)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0190] (-)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0191] 4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0192] 4-[4-(3,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-4-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-腈
[0193] (-)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲氧基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0194] (+)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲氧基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0195] 4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲氧基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶；
[0196] 6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0197] (-)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0198] (+)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；和
[0199] 6-[4-( 呋 喃 并 [3,2-c] 吡 啶 -4-基 氧 基 ) 苯 基 ]-1,5- 二 甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，
[0200] 或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐。
[0201] 本发明还提供了包含式I的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐)的组合物(例如药物组合物)。因此，在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)式I的化合物(其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐)，并且任选地包含可药用载体。在一个进一步的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)式I的化合物(其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐)，任选地包含可药用载体和任选地至少一种另外的药用或药物试剂(比如，如下所述的抗精神病试剂或抗精神分裂症试剂)。在一个实施方案中，另外的药用或药物试剂为如下所述抗精神分裂症试剂。
[0202] 可药用载体可以包括任何常规的药物载体或赋形剂。适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(比如水合物和溶剂合物)。如果需要，则所述药物组合物可以含有另外的成分，比如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，包含各种赋形剂比如柠檬酸的片剂可以与如下成分一起使用：各种崩解剂，比如淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐；和粘合剂，比如蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂比如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉通常用于压片目的。类似类型的固体组合物还可以用于软填充和硬填充的明胶胶囊中。因此，材料的非限制性实例包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当期望将水性混悬液或酏剂用于口服给药时，可以将其中的活性化合物与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合，并且如果期望，与乳化剂或助悬剂与稀释剂比如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合一起组合。
[0203] 例如，药物组合物可以是适合于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液或混悬液，适合于胃肠外注射的形式，如无菌溶液、混悬液或乳剂，适合于局部给药的形式，如软膏剂或霜剂，或适合于直肠给药的形式，如栓剂。
[0204] 示例性的胃肠外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或混悬液，例如水性丙二醇或葡萄糖溶液。如果期望，这样的剂型可以适当地缓冲。
[0205] 药物组合物可以是适合于单次给药精确剂量的单位剂型。本领域普通技术人员应当理解可以将该组合物配制成亚治疗剂量，以用于预期的多剂量给药。
[0206] 在一个实施方案中，组合物包含治疗有效量的式I的化合物(或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐)和可药用载体。
[0207] 式I的化合物(包括其N-氧化物和所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐)是D1调节剂。在某些实施方案中，式I的化合物为D1激动剂[即，结合D1受体(具有D1受体的亲和性)且活化D1受体]。在某些实施方案中，使用多巴胺作为参考完全D1激动剂，式I的化合物为超级激动剂(即，能够对于D1受体产生比内源性D1激动剂多巴胺更大的最大应答且因此显示出超过约100％例如120％的功效的化合物)。在某些实施方案中，使用多巴胺作为参考完全激动剂，式I的化合物为完全D1激动剂(即，与多巴胺的功效相比，具有约100％，例如90％-100％的功效)。在某些实施方案中，使用多巴胺作为参考完全D1激动剂，式I的化合物为部分激动剂[即，尽管化合物结合且活化D1受体，但是相对于完全激动剂，其对于D1受体仅仅具有部分功效(即，小于100％，例如10％-80％或50％-70％)]。D1激动剂(包括超级激动剂、完全激动剂和部分激动剂)可以激动或部分激动D1的活性。
在某些实施方案中，式I的化合物对于D1的EC50为小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、
200nM、100nM、50、40、30、20、10、5、2或1nM。
[0208] 如本文使用的，当提及化合物时，术语“D1调节剂”或“D1激动剂”(包括，超级D1激动剂、完全D1激动剂或部分D1激动剂)分别指为D1-样受体调节剂或D1-样受体激动剂的化合物(即，在D1样受体的亚型之间/之中不一定有选择性)。参见Lewis,JPET286:345-353,1998。D1Rs包括例如人类中的D1和D5及啮齿类动物中的D1A和D1B。
[0209] 本发明进一步提供一种用于调节(比如激动或部分激动)D1受体(体外或体内)的活性的方法，包括用式I的化合物(比如选自实施例1-216中的化合物)或其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐接触(包括培养)D1受体。
[0210] 本发明的另一个实施方案包括用于治疗D1-介导的(或D1-相关的)病症的方法，包括向需要其的哺乳动物(例如人类)给药有效地调节(例如，激动或部分激动)D1的量的式I的化合物(包括其可药用盐或所述化合物或盐的N-氧化物)。
[0211] 用于治疗D1-介导的病症的式I的化合物包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐。
[0212] D1-介导的(或D1-相关的)病症包括神经障碍[比如Tourette综合征；迟发性运动障碍；帕金森病；认知障碍{包括健忘症、老年性痴呆、年龄相关的认知衰退、HIV-相关的痴呆、阿尔茨海默病相关的痴呆、亨廷顿氏病相关的痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆、药物相关的痴呆(例如，与D2拮抗剂治疗相关的认知障碍)、谵忘和轻度认知障碍}；亨廷顿氏舞蹈症/疾病]、精神障碍[比如焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社会性焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍和强迫症)；人为病症(包括急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍/冲动(包括，强迫性赌博和间歇性暴躁症)；情感障碍(包括双相I障碍、双相II障碍、躁狂症、混合情感状态、抑郁症(包括重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症和难治性抑郁症(TRD))；精神运动性病症；精神障碍[包括精神分裂症(包括，例如精神分裂症中的认知症状和负面症状)、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform)、和妄想症]；物质滥用和药物依赖(包括麻醉药依赖、酒精中毒、苯丙胺依赖、可卡因成瘾、烟碱依赖和停药综合征)；饮食障碍(包括食欲缺乏、食欲亢进、暴食症、饮食过量和食冰癖)；孤独症谱系病症(例如孤独症)；长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、季节性情感障碍和儿科精神障碍(包括注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、行为障碍和孤独症)]、内分泌病症(比如高催乳素血症)、或其它病症，包括嗜睡、性功能障碍、疼痛、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、顽固性水肿、发作性睡眠、心血管疾病(例如高血压)、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍、血清素综合征。
[0213] 本发明的另一个实施方案提供一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中如下病症的方法：神经障碍[比如Tourette综合征；迟发性运动障碍；帕金森病；认知障碍{包括健忘症、老年性痴呆、HIV-相关的痴呆、阿尔茨海默病相关的痴呆、亨廷顿氏病相关的痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆、药物相关的痴呆(例如，与D2拮抗剂治疗相关的认知障碍)、谵忘和轻度认知障碍)}；和亨廷顿氏舞蹈症/疾病]、精神障碍[比如焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社会性焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍和强迫症)；人为病症(包括急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍/冲动(包括，强迫性赌博和间歇性暴躁症)；情感障碍(包括双相I障碍、双相II障碍、躁狂症、混合情感状态、重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症和产后抑郁症)；精神运动性病症；精神障碍[包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform)、和妄想症]；药物依赖(包括麻醉药依赖、酒精中毒、苯丙胺依赖、可卡因成瘾、烟碱依赖和停药综合征)；饮食障碍(包括食欲缺乏、食欲亢进、暴食症、饮食过量和食冰癖)；和儿科精神障碍(包括注意力缺陷障碍、注意力缺陷/多动障碍、行为障碍和孤独症)]、或内分泌病症(比如高催乳素血症)，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物。
[0214] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、认知障碍[例如，与精神分裂症相关的认知障碍、与AD相关的认知障碍、与PD相关的认知障碍、与药物疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知障碍]、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、饮食过量、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、痴呆(例如，老年性痴呆、HIV相关痴呆、阿尔茨海默病性痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、不宁腿综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症(例如，年龄相关的抑郁症)、重度抑郁性障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、日间嗜睡过度、恶病质、注意力不集中、运动障碍(movement disorder)[例如，运动障碍(dyskines ia)(例如，舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、或迟发性运动障碍)、Tic病症(例如Touret te综合征)或震颤]、治疗诱导的运动障碍[例如，治疗相关的运动障碍(例如左旋多巴诱导的运动障碍)或治疗相关的运动障碍震颤(SSRI-诱导的姿势性震颤)]、性功能障碍(例如，勃起功能障碍或SSRI后性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。
[0215] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状或与精神分裂症相关的认知障碍)、与D2拮抗剂治疗相关的认知障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、阿尔茨海默病性痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、抑郁症、焦虑、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。
[0216] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中抑郁症的方法，包括向所述哺乳动物(例如人类)给药治疗有效量的式I的化合物。
[0217] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中帕金森病的方法，包括向所述哺乳动物(例如人类)给药治疗有效量的式I的化合物。
[0218] 本发明的另一个实施方案包括一种治疗哺乳动物(例如人类)中精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状和负面症状或与精神分裂症相关的认知障碍)或精神病的方法，包括向所述哺乳动物(例如人类)给药治疗有效量的式I的化合物。
[0219] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状和负面症状或与精神分裂症相关的认知障碍)的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物。
[0220] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中与精神分裂症相关的认知障碍的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物。
[0221] 如本文使用的术语“治疗有效量”指在一定程度上缓解所治疗病症的一种或多种症状的化合物(包括其可药用盐或所述化合物或盐的N-氧化物)的给药量。参考D1-介导的病症(例如精神分裂症)的治疗，治疗有效量指具有在一定程度上缓解(或例如消除)与D1-介导的病症(例如精神分裂症或精神分裂症中的认知症状和负面症状或与精神分裂症相关的认知障碍)的一个或多个症状作用的量。
[0222] 除非另有说明，否则如本文使用的术语“治疗”指逆转、缓解、抑制这种术语所适用的疾病或病症进程或一种或多种这种疾病或病症的症状或预防其发生。除非另有说明，否则如本文使用的术语“治疗”指当“治疗”如本文所定义时的治疗作用。术语“治疗”还包括受试者的辅助和肿瘤辅助疗法。
[0223] 给药式I的化合物可能通过能够将所述化合物递送至作用部位的任何方法进行。这些方法包括例如肠内途径(例如，口服途径、口腔途径、唇下途径(Sublabial routes)、舌下途径)、鼻内途径、吸入途径、十二指肠内路径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、鞘内途径、硬膜外途径、脑内途径、脑室内(intracerbroventricular)途径、局部和直肠给药.
[0224] 在本发明的一个实施方案中，式I的化合物可以通过口服途径给药/起作用。
[0225] 可以调整剂量方案以提供最佳的期望响应。例如，可以给药快速推注剂，可以随时间推移给药几个分开剂量或根据治疗情况的紧急程度所显示的按比例减少或增加剂量。尤其有利的是配制易于给药和剂量均匀的剂型形式的肠胃外组合物。如本文使用的剂量单位形式指适合于作为用于所治疗的哺乳动物受试者的单元剂量的物理分散单元；每个单元包含经计算的预定量的活性化合物以产生与所需药物载体相关的期望的治疗效果。本发明的剂量单位形式的说明书由多种因素控制，比如治疗剂的独特特性和要获得的具体治疗性或预防性效果。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗人类。
[0226] 应当注意，剂量值随所缓解的病症的类型和严重程度的不同而改变，且可以包括单剂量或多剂量。还应当进一步理解，对于任何特定受试者，应当随时间推移根据个体需要和给药或监督组合物给药的人的专业判断调整具体剂量方案，且本文举出的剂量范围仅仅为示例性的且不打算限制所主张的组合物的范围或实施。例如，可以基于药代动力学或药效学参数调整剂量，所述的参数可以包括临床效果，例如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明涵盖如本领域技术人员确定的患者内剂量递增。确定给药化疗剂的适合的剂量和方案是相关领域熟知的，且一旦提供了本文公开的教导，则本领域技术人员应当理解。
[0227] 式I的化合物的给药量将取决于所治疗的受试者、疾病或病症的严重程度、给药速率、化合物处置和开处方医师的判断。然而，有效剂量在约0.0001至约50mg/kg体重/天、优选约0.01至约5mg/kg/天的范围内，单次剂量或分次剂量。对于70kg的人，总计约0.7mg至约3500mg/天，优选约5mg至约2000mg/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能就超过了适当的水平，而在其他情况下，在不引起任何有害副作用下仍然可以使用较大的剂量，条件是首先将这样的较大剂量分成几个小剂量用于在全天给药。
[0228] 本文所用的术语“组合治疗”指或顺序或同时给药式I的化合物与至少一种另外的药物或医学试剂(例如抗精神分裂症剂)。
[0229] 本发明包括式I的化合物和一种或多种另外的药学活性剂的组合的用途。如果给药活性剂的组合，则它们可以以分开剂型或在单一剂型中混合顺序或同时给药。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的：(a)第一试剂，包含式I的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐)；(b)第二药学活性剂；和(c)可药用载体、溶媒或稀释剂。
[0230] 根据待治疗的疾病、障碍或病症，可以选择各种药学活性剂与式I的化合物组合。可以与本发明的组合物组合使用的药学活性剂包括而不限于∶(i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，比如盐酸多奈哌齐(ARICEPT,MEMAC)；或腺苷A2A受体拮抗剂比如Preladenant(SCH420814)或SCH 412348；
[0231] (ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，比如与结合pan HLA DR的抗原决定基(PADRE)共轭的Aβ1-15和ACC-001(Elan/Wyeth；
[0232] (iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，比如bapineuzumab(也称为AAB-001)和AAB-002(Wyeth/Elan)；
[0233] (iv)淀粉样蛋白-减少剂或-抑制剂(包括，减少淀粉样蛋白产生、累积和纤维化的那些)，比如初乳素(colostrinin)和bisnorcymserine(也称为BNC)；
[0234] (v)α-肾上腺素能受体激动剂，比如可乐定(CATAPRES)；
[0235] (vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻断剂)，比如卡替洛尔；
[0236] (vii)抗胆碱能药，比如阿米替林(ELAVIL,ENDEP)；
[0237] (viii)抗惊厥药，比如卡马西平(TEGRETOL,CARBATROL)；
[0238] (ix)抗精神病药，比如鲁拉西酮(也称为SM-13496；Dainippon Sumitomo)；
[0239] (x)钙离子通道阻断剂，比如尼伐地平(ESCOR,NIVADIL)；
[0240] (xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，比如托卡朋(TASMAR)；
[0241] (xii)中枢神经系统刺激剂，比如咖啡因；
[0242] (xiii)皮质类固醇，比如泼尼松(STERAPRED,DELTASONE)；
[0243] (xiv)多巴胺受体激动剂，比如阿扑吗啡(APOKYN)；
[0244] (xv)多巴胺受体拮抗剂，比如丁苯那嗪(NITOMAN,XENAZINE)；
[0245] (xvi)多巴胺重吸收抑制剂，比如诺米芬辛马来酸盐(MERITAL)；
[0246] (xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，比如巴氯芬(LIORESAL,KEMSTRO)；
[0247] (xviii)组胺3(H3)拮抗剂比如环丙沙芬(ciproxifan)；
[0248] (xix)免疫调节剂，比如醋酸格拉替雷(也称为共聚物-1；COPAXONE)；
[0249] (xx)免疫抑制剂，比如甲氨蝶呤(TREXALL,RHEUMATREX)；
[0250] (xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX,REBIF)和干扰素β-1b(BETASERON,BETAFERON)；
[0251] (xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET,CARBILEV,PARCOPA))组合；
[0252] (xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受体拮抗剂，比如美金刚(NAMENDA,AXURA,EBIXA)；
[0253] (xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，比如司来吉兰(EMSAM)；
[0254] (xxv)毒蕈碱性受体(特别是M1亚型)激动剂，比如氯贝胆碱(DUVOID,URECHOLINE)；
[0255] (xxvi)神经保护药物，比如2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
[0256] (xxvii)烟碱受体激动剂，比如地棘蛙素(epibat idine)；
[0257] (xxviii)去甲肾上腺素(noradrenaline)重吸收抑制剂，比如阿托西汀(STRATTERA)；
[0258] (xxix)PDE9抑制剂比如BAY 73-6691(Bayer AG)；
[0259] (xxx)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂(例如，长春西汀)，(b)PDE2抑制剂(例如，赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制剂(例如，咯利普兰)，和(d)PDE5抑制剂(例如，西地那非(VIAGRA,REVATIO))；
[0260] (xxxi)喹啉，比如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和葡糖酸盐)；
[0261] (xxxii)β-分泌酶抑制剂，比如WY-25105；
[0262] (xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，比如LY-411575(Lilly)；
[0263] (xxxiv)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，比如螺环哌啶酮；
[0264] (xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT4)受体激动剂，比如PRX-03140(Epix)；
[0265] (xxxvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，比如米安色林(TORVOL,BOLVIDON,NORVAL)；
[0266] (xxxvii)血清素(5-HT)重吸收抑制剂，比如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA,CIPRAMIL)；
[0267] (xxxviii)营养因子，比如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养因子-3(NT-3)、心营养素-1、脑源神经营养因子(BDNF)、神经胚活素、镍纹蛋白(meteorin)和神经胶质源的神经营养因子(GDNF)、及刺激营养因子产生的试剂比如丙戊茶碱(propentofylline)；等。
[0268] 式I的化合物任选地与另一种活性剂组合使用。这样的活性剂可以是例如非典型的抗精神病药或抗帕金森病试剂或抗阿尔茨海默病试剂。因此，本发明的另一个实施方案提供治疗D1-介导的病症(例如，与D1相关的神经病和精神障碍)的方法，包括向哺乳动物给药有效量的式I的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐)，并且进一步包含给药另一种活性剂。如本文使用的术语“另一种活性剂”指用于治疗受试者病症的除了式I的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的可药用盐)只的任何治疗剂。另外的治疗剂的实例包括抗抑郁药、抗精神病药(比如抗精神分裂症)、抗疼痛剂、抗帕金森病剂、抗LID剂、抗阿尔茨海默病剂和抗焦虑剂。可以与本发明的化合物组合使用的特定类型的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素重吸收抑制剂、选择性血清素重吸收抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型的抗抑郁药。适合的去甲肾上腺素重吸收抑制剂包括叔胺三环化物和仲胺三环化物。适合的叔胺三环化物和仲胺三环化物的实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。适合的选择性血清素重吸收抑制剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异唑肼、苯乙肼和特安帕明(tranylcyclopramine)。
适合的单胺氧化酶的可逆抑制剂的实例包括吗氯贝胺。用于本发明中的适合的血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂的实例包括文拉法辛。适合的非典型抗抑制剂的实例包括安非他酮、锂、萘法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪(viloxazine)。抗阿尔茨海默病剂的实例包括Dimebon、NMDA受体拮抗剂比如美金刚；和胆碱酯酶抑制剂比如多奈哌齐和加兰他敏。可以与本发明的化合物组合使用的适合类型的抗焦虑剂的实例包括苯二氮卓(benzodiazepines)和血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，特别市5-HT1A部分激动剂和促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适合的苯二氮卓包括阿普唑仑、氯氮卓、氯硝西泮、二钾氯氮卓(chlorazepate)、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。适合的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆和伊沙匹隆。适合的非典型抗精神病药包括帕潘立酮、bifeprunox、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平和喹硫平。适合的烟碱乙酰胆碱激动剂包括ispronicline、伦尼克林(varenicline)和MEM 3454。抗疼痛试剂包括普瑞巴林、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮和齐考诺肽。适合的抗帕金森病剂包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、腺苷A2A受体拮抗剂[例如，Preladenant(SCH 420814)或SCH412348]、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新、或间-羟基苯甲基肼)、多巴胺受体激动药[比如阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、dihydrexidine(D1受体激动剂)、二氢麦角隐亭、非诺多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、麦角乙脲(DOPERGIN)、培高利特(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL,TRASTAL)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替戈汀(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)和沙立佐坦]、单胺氧化酶(MAO)抑制剂[比如司来吉兰(EMSAM)、司来吉兰盐酸盐(L-司来吉兰、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司来吉兰、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通、沙非酰胺、异唑肼(MARPLAN)、尼阿拉米(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙异烟肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL,PERENUM)、二苯美伦、desoxypeganine、骆驼蓬碱(harmine)(也称为哈尔明或巴那特林(banasterine))、骆驼蓬灵(harmal ine)、利奈唑胺(ZYVOX,ZYVOXID)和帕吉林(EUDATIN,SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[比如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)和卓酚酮]、N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受体拮抗剂[比如金刚烷胺(SYMMETREL)]、抗胆碱能药[比如阿米替林(ELAVIL,ENDEP)、布替林、苯托品甲磺酸盐(COGENTIN)、三己芬迪(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、茛菪碱、阿托品(ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、甲基溴化东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、喷噻溴铵(penthienate bromide)、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、丙咪嗪盐酸盐(TOFRANIL)、丙米嗪马来酸盐(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN,ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)和格隆铵(ROBINUL)]或其组合。抗精神分裂症剂的实例包括齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林(blonanserin)或伊潘立酮。某些另外的“另一种活性剂”的实例包括利斯的明(Exelon)、氯氮平、左旋多巴、罗替戈汀、Aricept、哌甲酯、美金刚、米那普仑、胍法新、安非他酮和阿托莫西汀。
[0269] 如上所述，式I的化合物(包括其N-氧化物及所述化合物或盐的其可药用盐)可以与一种或多种另外的本文所述抗精神分裂症剂组合使用。当使用组合治疗时，一种或多种另外的抗精神分裂症剂可以与本发明的化合物顺序或同时给药。在一个实施方案中，在给药本发明的化合物之前，向哺乳动物(例如人类)给药另外的抗精神分裂症剂。在另一个实施方案中，在给药本发明的化合物之后，向哺乳动物给药另外的抗精神分裂症剂。在另一个实施方案中，在给药本发明的化合物(或其N-氧化物或前述的可药用盐)的同时向哺乳动物(例如人类)给药另外的抗精神分裂症剂。
[0270] 本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人类)中精神分裂症的药物组合物，其包含一定量的如上定义的式I的化合物(或其N-氧化物或前述的可药用盐)(包括所述化合物或其可药用盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)与一种或多种(例如一种至三种)抗精神分裂症剂比如齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊潘立酮的组合，其中所述活性剂和所述组合的量当整体服用时对于治疗精神分裂症是治疗有效的。
[0271] 应当理解，上述描绘的式I的化合物不限于所示特定对映异构体，而且包括所有立体异构体及其混合物。
[0272] 在第二个方面，本发明提供具有降低的D1R脱敏的D1激动剂。所述D1激动剂使D1R cAMP信号脱敏相对于对照小于约25％，如通过类似于(或于其相同)如本文提供的实施例EE的分析所测定的。在某些实施方案中，所述D1激动剂使D1R cAMP信号脱敏相对于对照小于约20％、约18％、约15％、约10％或约5％，如通过类似于(或于其相同)如本文提供的实施例EE的分析所测定的。在一个进一步的实施方案中，具有降低的D1R脱敏的D1激动剂不是儿茶酚衍生物。在一个仍然进一步的实施方案中，具有降低的D1R脱敏的D1激动剂不是多巴胺衍生物。
[0273] 如本文使用的与本文涉及的本发明的D1激动剂有关的D1R脱敏是同源脱敏。
[0274] D1R受体同源脱敏指在激动剂暴露之后响应度损失(部分或全部)。参见JPET286:345-353,1998。与不具有降低的脱敏的那些D1激动剂(例如，儿茶酚衍生物D1激动剂，比如多巴胺、SKF-38393、Dihydrexidine和SKF-81297)相比，在暴露于D1R一段时间之后，本发明的具有降低的D1R脱敏的D1激动剂提供了延长和/或较少降低水平的D1激动剂的效力/作用(即，药物功效)。在这方面，本发明的具有降低的D1R脱敏的D1激动剂可以保持治疗效果更长时间段，避免了由于脱敏引起的功效损失(称为tachyphylaxsis)，因此在治疗D1-介导的/相关病症中，可需要对于其治疗应用而言较少量和/或较低频率剂量。其也可减少或消除药物滥用/依赖。
[0275] 在某些实施方案中，具有降低的D1R脱敏的D1激动剂为完全D1激动剂或超级D1激动剂。在一个进一步的实施方案中，具有降低的D1R脱敏的D1激动剂是完全D1激动剂。
[0276] 在某些实施方案中，具有降低的D1R脱敏的D1激动剂是部分D1激动剂。
[0277] 如此处使用的儿茶酚衍生物指化合物或其盐，其中所述化合物的结构包括下述部分DD-1：
[0278] 在儿茶酚衍生物中，DD-1的苯基环可以进一步任选地被取代或嵌入聚-环环(其也可以任选地被取代)中。儿茶酚衍生物的一些实例包括多巴胺、SKF-38393、SKF-77434、dihydrexidine和SKF-81297：
[0279]
[0280] 多巴胺SKF-38393 SKF-77434
[0281]
[0282] 如此处使用的多巴胺衍生物指化合物或其盐，其中所述化合物的结构包括下述部分DD-2：
[0283] 在多巴胺衍生物中，DD-2的苯基环可以进一步任选地被取代或嵌入聚-环环(其也可以任选地被取代)中，和/或DD-2的乙烯基的每个碳原子和N原子可以进一步任选地被取代或嵌入聚-环环(其也可以任选地被取代)中。多巴胺衍生物的一些实例包括SKF-38393、SKF-77434、dihydrexidine和SKF-81297。
[0284] 在第三个方面，本发明提供一种用于治疗人类中病症的方法，所述方法包括向所述人类给药治疗有效量的化合物或其盐，其中所述化合物或其盐为第二个方面中具有降低的D1R脱敏的D1激动剂，并且其中所述病症选自精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、认知障碍[例如，与精神分裂症相关的认知障碍、与AD相关的认知障碍、与PD相关的认知障碍、与药物疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知障碍]、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、饮食过量、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、痴呆(例如，老年性痴呆、HIV相关痴呆、阿尔茨海默病性痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、不宁腿综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症(例如，年龄相关的抑郁症)、重度抑郁性障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、日间嗜睡过度、恶病质、注意力不集中、运动障碍(movement disorder)[例如，运动障碍(dyskines ia)(例如，舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、或迟发性运动障碍)、Tic病症(例如Tourette综合征)或震颤]、治疗诱导的运动障碍[例如，治疗相关的运动障碍(例如LID)或治疗相关的运动障碍震颤(SSRI-诱导的姿势性震颤)]、性别功能障碍(勃起功能障碍或SSRI后性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。
[0285] 在第四个方面，本发明提供相对于多巴胺降低的β-抑制蛋白募集活性(recruitment activity)的D1激动剂。在结合具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂之后的D1R相对于结合多巴胺的D1R募集β-抑制蛋白小于约60％，如通过类似于(或于其相同)如本文提供的实施例CC(使用总强度/细胞或总面积/细胞)的分析所测定的。在某些实施方案中，在结合具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂之后的D1R相对于结合多巴胺的D1R募集β-抑制蛋白小于约55％、约50％、约45％、约40％、35％或约30％。在一个进一步的实施方案中，所述具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂不是儿茶酚衍生物。在一个仍然进一步的实施方案中，所述具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂不是多巴胺衍生物。
[0286] 在D1R同源脱敏机制下，降低β-抑制蛋白募集活性导致D1R脱敏减少。因此，具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂也是具有减少的D1R脱敏的D1激动剂，因此其在暴露于D1R一段时间之后，与没有减少脱敏的D1激动剂相比延长和/或较少降低水平的D1激动剂的效力/作用(即，药物功效)。而且，具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂可以提供其它利益或独特的性质。例如，由D1受体活化介导的β-arr2/pERK复合信号可以潜在地具有调节吗啡-诱导运动的作用。参见Nikhil M Urs等，“A Dopamine D1 Receptor-Dependent β-Arrestin Signaling Complex Potentially Regulates Morphine-Induced Psychomotor Activation but not Reward in Mice,”Neuropsychopharmacology(2011)36,551-558。本发明的D1激动剂的降低的β-抑制蛋白募集活性可影响D1介导的“arrestinergic”信号传导(比如由D1受体活化介导的β-arr2/pERK复合信号)，相对于不具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂，其可用于其它治疗益处。
[0287] 在某些实施方案中，相对于对照，具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂使D1R cAMP信号传导脱敏小于约25％(例如，约20％、约18％、约15％、约10％或约5％)。
[0288] 在某些实施方案中，具有降低的D1R脱敏的D1激动剂是完全D1激动剂或超级D1激动剂。在某些进一步的实施方案中，具有降低的D1R脱敏的D1激动剂为完全D1激动剂。
[0289] 在某些实施方案中，具有降低的D1R脱敏的D1激动剂是部分D1激动剂。
[0290] 在第五个方面，本发明提供一种用于治疗人类中病症的方法，所述方法包括向所述人类给药治疗有效量的化合物或其盐，其中所述化合物或其盐为第四个方面中具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂，并且其中所述病症选自精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、认知障碍[例如，与精神分裂症相关的认知障碍、与AD相关的认知障碍、与PD相关的认知障碍、与药物疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知障碍]、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、饮食过量、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、痴呆(例如，老年性痴呆、HIV相关痴呆、阿尔茨海默病性痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、不宁腿综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症(例如，年龄相关的抑郁症)、重度抑郁性障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、日间嗜睡过度、恶病质、注意力不集中、运动障碍(movement disorder)[例如，运动障碍(dyskinesia)(例如，舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、或迟发性运动障碍)、Tic病症(例如Tourette综合征)或震颤]、治疗诱导的运动障碍[例如，治疗相关的运动障碍(例如LID)或治疗相关的运动障碍震颤(SSRI-诱导的姿势性震颤)]、性功能障碍(勃起功能障碍或SSRI后性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。
[0291] 在第六个方面，本发明提供当结合D1R时与D1R的Ser188显著地相互作用的D1激动剂。在一个进一步的实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用的D1激动剂不是儿茶酚衍生物。在一个仍然进一步的实施方案中，与D1R的Ser188显著地相互作用的D1激动剂不是多巴胺衍生物。
[0292] 如本文使用的“与Ser188显著地相互作用”指EC50倍数变化(fold shift)大于约7.0，如通过与本文提供的研究类似的S188I突变体研究测定的。在某些实施方案中，当结合D1R时与D1R的Ser188显著地相互作用的D1激动剂具有的EC50倍数变化大于约8.0或9.0，如通过与本文提供的研究类似的S188I突变体研究测定的。
[0293] 在一个进一步的实施方案中，本发明提供当结合D1R时与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂。在一个进一步的实施方案中，与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂不是儿茶酚衍生物。在一个仍然进一步的实施方案中，与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂不是多巴胺衍生物。
[0294] 如本文使用的“与Ser202显著地相互作用”指EC50倍数变化大于约7.0，如通过与本文提供的研究类似的S202A突变体研究测定的。在某些实施方案中，当结合D1R时与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂具有的EC50倍数变化小于约7.0、6.0、5.0或4.0，如通过与本文提供的研究类似的S202A突变体研究测定的。
[0295] 在某些实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用的D1激动剂是完全D1激动剂或超级D1激动剂。在某些实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂是完全D1激动剂或超级D1激动剂。
[0296] 在某些实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用的D1激动剂是部分D1激动剂。在某些实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂是部分D1激动剂。
[0297] 在某些实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂还是第二个方面中具有减少的D1R脱敏的D1激动剂。
[0298] 在某些实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂是第四个方面中具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂。
[0299] 在某些实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂也是第二个方面中具有减少的D1R脱敏在D1激动剂和第四个方面中具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂。
[0300] 在某些实施方案中，本发明提供与D1R的Asp103相互作用强度较弱(less strongly)的D1激动剂。在某些实施方案中，本发明提供与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的D1激动剂，其中所述D1激动剂与D1R的Asp103相互作用强度较弱。
[0301] 如本文使用的“与Asp103相互作用强度较弱”指EC50倍数变化小于约100，如通过与本文提供的研究类似(或与其相同)的D103A突变体研究测定的。在某些实施方案中，当结合D1R时与D1R的Asp103相互作用强度较弱的D1激动剂具有的EC50倍数变化小于约95、90、85或80，如通过与本文提供的研究类似的D103A突变体研究测定的。
[0302] 在某些实施方案中，本发明提供与D1R的Ser198相互作用强度较弱的完全D1激动剂或超级D1激动剂。在某些进一步的实施方案中，本发明提供与D1R的Ser198相互作用强度较弱且与D1R的Asp103相互作用强度较弱的完全D1激动剂或超级D1激动剂。
[0303] 在某些实施方案中，本发明提供与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用的完全D1激动剂或超级D1激动剂，其中所述完全D1激动剂与D1R的Ser198相互作用强度较弱。在一个进一步的实施方案中，所述完全D1激动剂或超级D1激动剂与D1R的Asp103相互作用强度较弱。在一个仍然进一步的实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用、与D1R的Ser198的相互作用强度较弱、且与D1R的Asp103相互作用强度较弱的D1激动剂也是第二个方面中具有减少的D1R脱敏的D1激动剂。在另一个仍然进一步的实施方案中，所述与D1R的Ser188显著地相互作用但与D1R的Ser202没有显著地相互作用、与D1R的Ser198的相互作用强度较弱、且与D1R的Asp103相互作用强度较弱的D1激动剂是第四个方面中具有降低的β-抑制蛋白募集活性的D1激动剂。
[0304] 如本文使用的“与Ser198的相互作用强度较弱”指EC50倍数变化小于约25，如通过与本文提供的研究类似(或与其相同)的S198A突变体研究测定的。在某些实施方案中，当结合D1R时与D1R的Ser198相互作用强度较弱的D1激动剂具有的EC50倍数变化小于约22、20、18或15，如通过与本文提供的研究类似(或与其相同)的S198A突变体研究测定的。
[0305] 在第七个方面，本发明提供一种用于治疗人类中病症的方法，所述方法包括向所述人类给药治疗有效量的化合物或其盐，其中所述化合物或其盐为第六方面中与D1R的Ser188显著地相互作用(任选地但不是与Ser202显著地相互作用)的D1激动剂，并且其中所述病症选自精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、认知障碍[例如，与精神分裂症相关的认知障碍、与AD相关的认知障碍、与PD相关的认知障碍、与药物疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知障碍]、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、饮食过量、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、痴呆(例如，老年性痴呆、HIV相关痴呆、阿尔茨海默病性痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、不宁腿综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症(例如，年龄相关的抑郁症)、重度抑郁性障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、日间嗜睡过度、恶病质、注意力不集中、运动障碍(movement disorder)[例如，运动障碍(dyskinesia)(例如，舞蹈病、左旋多巴诱导的运动障碍、或迟发性运动障碍)、Tic病症(例如Tourette综合征)或震颤]、治疗诱导的运动障碍[例如，治疗相关的运动障碍(例如LID)或治疗相关的运动障碍震颤(SSRI-诱导的姿势性震颤)]、性功能障碍(勃起功能障碍或SSRI后性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。
[0306] 发明详述
[0307] 本发明的化合物，包括其N-氧化物和所述化合物或N-氧化物的盐，可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据大量可能合成途径中的任一种来合成。
[0308] 用于制备本发明的化合物的反应可以在有机合成领域普通技术人员易于选择的适合的溶剂中进行。适合的溶剂可以在进行该反应的温度(例如可以在溶剂冻结温度到溶剂沸腾温度之间的范围的温度)下基本上不与起始原料(反应物)、中间体或产物反应。指定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，用于特定反应步骤的适合的溶剂可以由本领域技术人员选择。
[0309] 本发明的化合物的制备可以包括保护和脱保护各种化学基团。保护和脱保护的需要和适合的保护基的选择可以易于由本领域技术人员确定。保护基化学可以在例 如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 第 3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中找到，将其全文通过引用并入本文。
[0310] 可以根据本领域已知的任何适合的方法监测反应。例如，可以通过分光谱手段监1 13
测产物形成，比如核磁共振光谱法(例如 H或 C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见)、质谱法或通过色谱方法，比如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
[0311] 式I的化合物及其中间体可以根据下述反应方案和附带讨论来制备。除非另有说1 2 3 4 5 6 7 T1 T2 1 1 1
明，否则反应方案和随后讨论中R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、Q、X和Y 和结构式I如上述定义的。一般而言，本发明的化合物可以通过包括与化学领域中已知的那些类似的方法，特别是根据本文包含的描述来制备。本发明的化合物及其中间体的一些制备方法作为本发明的其它特征提供且由如下述反应方案说明的。在实验部分中描述了其它方法。本文提供的方案和实施例(包括相应描述)仅用于示例，而不打算限制本发明的范围。
[0312] 方案1是指式I的化合物的制备。关于方案1，式1-1的化合物[其中Lg1是适合1
的离去基，比如三唑基或卤素(例如Cl或Br)]或1-2[其中Z是卤素(Cl、Br或I)]是市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式1-3的化合物可以通过在50℃至120℃的温度下，使式1-1的化合物与式1-2的化合物在适合的溶剂(比如DMSO)中偶联约20分钟至48小时来制备，偶联例如通过在碱(比如Cs2CO3)的存在下加热式1-1的化合物与式1-2的化合物来进行。可选地，可以使用金属催化(比如钯或铜催化剂)的偶联实现前述偶联。在该偶联的变体中，可以在适合的溶剂(比如1,4-二噁烷)中，在碱[Cs2CO3]、金属催化剂[比如钯催化剂，例如Pd(OAc)2]和配体[比如BINAP]的存在下，在50℃至120℃范围的温度下加热式1-1的化合物和式1-2的化合物的混合物
1 2 2
约30分钟至48小时。接着，式1-3的化合物可以与式Q-Z的化合物[其中，Z 可以为Br；
B(OH)2；B(OR)2，其中每个R独立地为H或C1-6烷基，或者其中两个(OR)基团与它们连接的B原子一起形成任选地被一个或多个C1-6烷基取代的5-至10-元杂环烷基或杂芳基；三烷基
1 2
锡部分；等]通过金属催化(比如钯-)的偶联反应进行反应，得到式I的化合物。式Q-Z的化合物是市售可获得的或可以通过与化学领域中描述的方法类似的方法制备。
[0313] 可选地，可以将式1-3的化合物转化成式1-4的化合物[其中Z2为如上定义的]。1
例如，通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法，式1-3的化合物(其中Z
2
为卤素，比如Br)可以转化成式1-4的化合物[其中Z为B(OH)2；B(OR)2，其中每个R独立地为H或C1-6烷基，或其中两个(OR)基团与它们连接的B原子一起形成任选地被一个或多个C1-6烷基取代的5-至10-元杂环烷基或杂芳基]。在该实施例中，例如，反应可以
1
通过在适合的溶剂比如1,4-二噁烷中，使式1-3的化合物(其中Z为卤素比如Br)与
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、适合的碱[比如乙酸钾]和钯催化剂[比如[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)]反应来实现。
在另一个实例中，通过本文描述的可替代方法或本领域技术人员熟知的其它方法，可以将
1 2
式1-3的化合物(其中Z为卤素比如Br)转化成式1-4的化合物[其中Z 为三烷基锡部
分]。在该实施例中，例如，反应可以通过在适合的溶剂比如1,4-二噁烷中，使式1-3的化
1
合物(其中Z为卤素比如Br)与六烷基二锡烷[比如六甲基二锡烷]和钯催化剂[比如
四(三苯基膦)钯(0)]反应来实现。然后，式1-4的化合物可以通过金属催化(比如钯-)
1 1 1
的偶联反应与式Q-Z的化合物[其中Z 为上述定义的]反应，得到式I的化合物。
[0314] 式Q1-Z1的化合物是市售可获得的或可以通过化学领域中描述的那些方法类1 2 1
似的方法制备的。应用的反应类型取决于Z和Z 的选择。例如，当Z 为卤素或三氟甲
1 2
磺酸酯且Q-Z试剂为硼酸或硼酸酯时，可以使用Suzuki反应A.Suzuki,J.Organomet.Chem.1999,576,147-168；N.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457-2483；
A.F.Li ttke等，J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028]。在一些特定实施方案中，在适合的
1 2
有机溶剂比如THF中，式1-3的芳族碘离子、溴离子或三氟甲磺酸酯与1至3当量的式Q-Z的杂芳基硼酸或硼酸酯和适合的碱比如2至5当量的磷酸钾组合。加入钯催化剂，比如0.01当量的S-Phos预催化剂{也称为氯(2二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-叔丁基甲基醚加合物}，并且加热反应混合物至60
1 2
至100℃的温度1至24小时。可选地，当Z为卤素或三氟甲磺酸酯且Z 为三烷基锡时，可以采用Stille偶联[V.Farina等，OrganicReactions 1997,50,1-652]。更具体地，在适合的有机溶剂比如甲苯中，在钯催化剂比如0.05当量的二氯双(三苯基膦)钯(II)的存
1
在下，式1-3的化合物[其中Z为溴离子、碘离子或三氟甲磺酸酯]可以与1.5至3当量
1 2 1 2 1
的式Q-Z的化合物[其中Q -Z化合物为Q 锡烷化合物]反应，并且可以将该反应加热至
1 2
100℃至130℃的温度12至36小时。当Z为Br、I或三氟甲磺酸酯且Z 为Br或I时，可以使用Negishi偶联[E.Erdik,Tetrahedron 1992,48,9577-9648]。更特别地，式1-3的化
1
合物[其中Z为溴离子、碘离子、或三氟甲磺酸酯]可以通过在-80℃至-65℃的温度范围下，用1至1.1当量的烷基锂试剂处理，接着用1.2至1.4当量的氯化锌在适合的溶剂比如
1 2
四氢呋喃中的溶液处理来进行金属转移。在加热至10℃至30℃的温度之后，可以用式Q-Z
2
的化合物(其中Z为Br或I)处理反应混合物，并且在加入催化剂比如四(三苯基膦)钯(0)下在50至70℃下加热。反应进行的时间范围可以为1至24小时。这些反应中没有一个限于使用上述溶剂、碱或催化剂，而是可以使用许多其它条件。
[0315] 方案1
[0316]
[0317] 方案2还涉及式I的化合物的制备。关于方案2，可以使用与方案1中描述的那些类似的化学转化，但采用不同的步骤顺序来制备式I的化合物。式2-1的化合物[其中当1 1
Y为NH或甲基时，Pg为适合的保护基比如Boc或Cbz，或者当Y 为O时Pg为苄基]是市售可获得的或可以通过本文所述方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备的。可以使用与方案1中描述的那些类似的方法，将式2-1的化合物直接转化成式2-2的化合物或者在转化为式2-3的化合物之后再转化为式2-2的化合物。然后，可以根据Pg基团的选择使用合适的条件使式2-2的化合物脱保护，得到式2-4的化合物，其又可以与方案1中的式1-1的化合物偶联，得到式I的化合物。使用的偶联条件可以与方案1中制备式1-3的化合物所描述的那些类似。
[0318] 方案2
[0319]1 1a
[0320] 方案3指式3-3的化合物[其中A为如上定义的Pg或式A 的部分]的制备。当1 1 1a
A为Pg时，式3-3的化合物为式2-2的化合物的一个实例。当A 为A 时，式3-3的化合物为式I的化合物的一个实例。关于方案3，式3-1的化合物为市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式3-1的化合物可以与4-氯-3-硝基吡啶反应，并且随后还原初始产物，得到式3-2的化合物。用于偶联式3-1的化合物与
4-氯-3-硝基吡啶的适合的反应条件的实例包括在适合的反应溶剂比如乙醇中，在通常为
0℃至100℃的温度下，混合所述两种反应物与适合的碱比如三乙胺大约20分钟至48小时。
接着，可以通过例如在通常为1atm至4atm的氢压力下，在适合的溶剂比如甲醇中，在催化剂比如钯碳的存在下，还原硝基得到式3-2的化合物。然后，式3-2的化合物可以在约100℃至150℃的温度下与乙酸酐和原甲酸三乙酯反应约1小时至48小时，得到式3-3的化合物。
[0321] 方案3
[0322]1 1a
[0323] A是Pg或A 基团
[0324] 方案4涉及式4-3的化合物[其中每个R77独立地为H或R7(比如C1-3烷基，例如甲基)]的制备。当A1为Pg时，式4-3的化合物为式2-2的化合物的一个实例。当A1为A1a时，式4-3的化合物为式I的化合物的一个实例。关于方案4，式4-1的化合物为市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式4-2的化合物可以通过在通常为0℃至160℃的温度下，约1-24小时在适合的溶剂比如N,N-二甲基甲酰胺(DMF，其也为试剂)中，使式4-1的芳基酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应来制备。式4-3的吡唑可以通过在通常为0℃至100℃的温度下，约1-24小时在适合的溶剂比如DMF或1,4-二噁烷中，使式4-2的化合物与式R77-NH-NH2的肼反应来制备。
[0325] 方案4
[0326]
[0327] 方案5涉及式5-4或5-5的化合物[其中R77为H或R7(比如C1-3烷基，例如甲基)]的制备。当A1为Pg时，式5-4或5-5的化合物为式2-2的化合物的一个实例。当A1为A1a时，式5-4或5-5的化合物为式I的化合物的一个实例。关于方案5，式5-1的化合物为市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式5-2的化合物可以通过在通常为0℃至100℃的温度下，约1-24小时在酸(比如盐酸)的存在下，使式5-1的芳基酮与亚硝酸烷基酯(例如，亚硝酸异戊酯)反应来制备。在通常为0℃至50℃的温度下，在酸(比如盐酸水溶液)的存在下，用甲醛(或其同等物比如三聚甲醛或聚甲醛)处理约1小时至24小时，可以将得到的式5-2的肟转化成式5-3的二酮。在碱比如氢氧化钠的存在下，式5-3的二酮可以与甘氨酰胺或其盐[比如乙酸盐]反应，得到式5-4的吡嗪酮。在通常为0℃至50℃的温度下，约1-24小时在适合的溶剂比如DMF、1,4-二噁
7 3 3
烷或THF中，用碱[比如LDA、LHMDS等]和式RZ的化合物(其中Z 为可接受的离去基团，比如Cl、Br、I、甲磺酸酯等)处理式5-4的化合物，可以实现吡嗪酮氮的烷基化，得到式5-5的化合物。
[0328] 方案5
[0329]
[0330] 方案6涉及式6-5的化合物[其中每个R77独立地为H或R7(比如C1-3烷基，例如1 1
甲基)]的制备。当A为Pg时，式4-3的化合物为式6-5的化合物的一个实例。当A 为
1a
A 时，式6-5的化合物为式I的化合物的一个实例。关于方案6，式6-1的化合物为市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式6-3的化合物可以通过偶联式6-1的化合物与式6-2的烯醇三氟甲磺酸酯制备。式6-2的化合物可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。前述偶联可以通过在通常为
20℃至80℃的温度下，在适合的溶剂比如极性非质子溶剂(例如，1,4-二噁烷或THF)中，在适合的碱[比如碳酸钾]、适合的催化剂[比如乙酸钯(II)]、适合的配体[比如三环己基膦]和任选地适合的相转移催化剂比如氯化四丁铵的存在下，使式6-1的化合物与1至3当量的式6-2的三氟甲磺酸酯反应约1小时至24小时来实现。通过在通常为20℃至80℃的温度下，在适合的溶剂比如极性非质子溶剂(例如，DMF、1,4-二噁烷或THF)中，可以使式6-3的化合物与1至5当量的适合的碱[比如DBU]在氧气氛下反应约12小时至48小
时，得到式6-4的化合物。式6-5的化合物可以通过在通常为20℃至120℃的温度下，在适合的溶剂比如1-丁醇中，使式6-4的化合物与肼反应约1小时至24小时来获得。
[0331] 方案6
[0332]
[0333] 方案7涉及式7-6的化合物[其中R77为H或R7(比如C1-3烷基，甲基)]的制备。当A1为Pg时，式7-6的化合物为式2-2的化合物的一个实例。当A1为A1a时，式7-6的化合物为式I的化合物的一个实例。关于方案7，式7-1的化合物为市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式7-3的化合物可以通过式7-1的化合物与式7-2的化合物[其中Pg3为适合的保护基，比如2-四氢吡喃基(THP)]来制备。
式7-2的化合物可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制备。前述偶联可以通过在通常为50℃至120℃的温度下，在适合的溶剂比如极性非质子溶剂(例如，
1,4-二噁烷或THF)中，在适合的碱[比如碳酸铯]和适合的催化剂[比如1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)]的存在下，使式7-1的化合物与1至3当量的式7-2的化合物反应约1小时至24小时来实现。式7-4的化合物可以例如通过在20℃至80℃的温度范围下，在醇溶剂[比如2-丙醇]中，用HCl处理式7-3的化合物(其中Pg3为例如THP)除去保护的Pg3基团来获得。在通常为50℃至120℃的温度下，用氧氯化磷处理式7-4的化合物约20分钟至24小时，可以得到式7-5的化合物。式7-5的化合物可以是获得式7-6的化合物的大量化学转化中的活性中间体。例如，在通常为50℃至120℃的温度下，在1,4-二噁烷中，式7-5的化合物可以与1至3当量的三甲基铝和0.05至0.1当量的适合的钯催化剂[比如四(三苯基膦)钯(0)]反应约30分钟至12小时，得到式7-6的化合物[其中新引入的R7为甲基]。
[0334] 方案7
[0335]
[0336] 方案8涉及式8-4的化合物[其中R77为H或R7(比如C1-3烷基，例如甲基]的制备，该化合物为式I的化合物的一个实例。关于方案8，式8-1的化合物可以根据方案1中描述的方法来制备。式8-2的化合物可以通过在通常为-50℃至50℃的温度下，使式8-1的化合物与三溴化硼反应约1小时至24小时来制备。式8-3的化合物可以通过在通常为50℃至120℃的温度下，使式8-2的化合物与氯氧化磷反应约20分钟至24小时获得。可以通过在通常为50℃至150℃的温度下，在适合的溶剂比如极性非质子溶剂(例如，1,4-二噁烷、DMF或二甲亚砜)中，使式8-3的化合物与1至3当量的适合的胺HNR14R15、1至5当量的碱[比如三乙胺、二异丙基乙胺等]和催化量的氟化铯反应约1小时至24小时，得到式
8-4的化合物。
[0337] 方案8
[0338]
[0339] 方案9涉及式9-3和/或9-4的化合物的制备，其可以用于方案1和/或2中。1 1 1a
例如，当A为Pg时，式9-3或9-4的化合物为式2-1的化合物的一个实例。当A 为A 时，式9-3或9-4的化合物为式1-3的化合物的一个实例。关于方案9，式9-1的化合物为市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式9-2的化合物可以通过在通常为-78℃至0℃的温度下，在适合的溶剂比如极性非质子溶剂(例如
1,4-二噁烷或THF)中，用适合的碱[比如二异丙基氨基锂]处理式9-1的化合物，接着使得到的阴离子与N,N-二甲基甲酰胺反应约1小时至24小时来制备。可以在通常为50℃至
150℃的温度下，使式9-2的化合物与甲基肼反应约1小时至24小时，得到式9-3和式9-4的化合物的混合物。
[0340] 方案9
[0341]
[0342] 方案10涉及式10-3的化合物的制备，其可以用于方案1和/或2中。例如，当A11 1a
为Pg时，式10-3的化合物为式2-1的化合物的一个实例。当A为A 时，式10-3的化合物为式1-3的化合物的一个实例。关于方案10，式10-1的化合物是市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式10-2的化合物可以通过在通常为0℃至20℃的温度下，在适合的溶剂[比如乙腈]中，用N-溴代琥珀酰亚胺处理式10-1的化合物约30分钟至6小时来制备。式10-2的化合物可以与二碘甲烷和适合的碱[比如碳酸铯]反应，得到式10-3的化合物。
[0343] 方案10
[0344]1
[0345] 方案11涉及1-2的化合物的制备。当A为Pg时，式11-2的化合物为式2-2的1 1a
化合物个一个实例。当A为A 时，式11-2的化合物为式1的化合物的一个实例。关于方案11，式11-1的化合物可以根据方案5中描述的方法制备。在约80℃至120℃的温度下，在适合的溶剂比如DMF中，式11-1的化合物可以与2-肼基-1H-咪唑反应，得到式11-2的化合物。
[0346] 方案11
[0347]
[0348] 方案12涉及式12-2的化合物[其中每个R77独立地为H或R7(比如C1-3烷基，例如甲基)]的制备，式12-2的化合物为式I的化合物的一个实例。关于方案12，式12-1的化合物可以通过方案1中描述的方法来制备。通常在80℃至120℃的温度下，式12-1的化合物可以与氯乙醛反应约1小时至24小时，得到式12-2的化合物。
[0349] 方案12
[0350]
[0351] 方案13涉及式13-3的化合物[其中R77为H或R7(比如C1-3烷基，例如甲基)]的制备，式13-3的化合物为式I的化合物的一个实例。关于方案13，式13-1的化合物可以根据方案7中描述的方法制备。式13-2的化合物可以通过在通常为60℃至100℃的温度下，在适合的溶剂比如乙腈中，使式13-1的化合物与肼反应约12至24小时来制备。式13-2的化合物可以与1,1’-羰基二咪唑在溶剂比如乙腈中反应，得到式13-3的化合物。
[0352] 方案13
[0353]
[0354] 另外，式I化合物也可以通过相关式I化合物的酶催化修饰[比如微生物氧化]来制备。例如，如方案14所示，在适合的缓冲液中用恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)培1 77
养式I化合物[例如，其中Q为可以氧化的部分，比如式14-1的化合物(其中各自R 独立
7
地为H或R(比如C1-3烷基，例如甲基))中任选取代的哒嗪基]24至96小时的反应时间，
1
得到可替代的式I化合物(例如，其中Q为式14-2的化合物中任选取代的哒嗪酮基)。
[0355] 方案14
[0356]
[0357] 用于制备本发明化合物的另外的起始原料和中间体可以从化学销售商，比如Sigma-Aldrich获得；或可以根据化学领域中所述的方法制备。
[0358] 本领域技术人员可以认识到，在本文所述的所有方案中，如果在化合物结构的一1 2 3 4 5 6 7 1 1 1
部分上存在官能性(反应性)基团比如取代基团，例如R、R、R、R、R、R、R、X、Y、Q等，则如果适合和/或期望，使用本领域技术人员熟知的方法进行进一步修饰。例如，-CN基团可以被水解得到酰胺基团；羧酸可以被转化成酰胺；羧酸可以被转化成酯，其又可以被还原成醇，其又可以进一步被修饰。对于另一个实例，OH基团可以被转化成更好的离去基团，-
比如甲磺酸酯，其又适合于亲核取代，比如通过氰离子(CN)。对于另一个实例，-S-可以被氧化成-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-。对于仍然另一个实例，不饱和键比如C＝C或C≡C可以通过氢化被还原成饱和键。在某些实施方案中，伯胺或仲胺部分(存在于取代基上，比
2 5
如R、R等)可以被转化成酰胺、磺酰胺、脲或硫脲部分，通过使其与适合的试剂例如酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或硫代异氰酸酯化合物反应来进行。本领域技术人员应当认识到其它这样的修饰。因此，具有包含官能团的取代基的式I的化合物可以被转化成具有不同取代基的另一种式I的化合物。
[0359] 类似地，本领域技术人员也可以认识到在本文所述的所有方案中，如果取代基例3 5
如R、R等上存在官能性(反应性)基团，则如果适合和/或期望，这些官能团可以在本文所述的合成方案中被保护/脱保护。例如，OH基团可以被苄基、甲基或乙酰基保护，可以使其脱保护，在随后在合成方法的步骤中被转化回OH基团。对于另一个实例，NH2基团可以被苄氧基羰基(Boc)基团保护，可以使其脱保护，在随后的合成方法的步骤中被转化回NH2基团。
[0360] 如本文使用的术语“反应(reacting)”(或“反应(reation)”“反应的(reacted)”)指将指定的化学反应物混合在一起，从而进行化学转化，生成不同于任何最初引入系统的化合物。反应在溶剂的存在下或不存在溶剂下进行。
[0361] 本文描述的式I的化合物包括式I的化合物、其N-氧化物和所述化合物或所述N-氧化物的盐。
[0362] 式I的化合物可以作为立体异构体存在，比如阻转异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体。用于制备/分离各个对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前体的手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体。或者，可以使外消旋体(或外消旋前体)与适合的旋光活性化合物例如醇反应，或在化合物包含酸性或碱性部分的情况中，与酸或碱比如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。可以通过色谱法和/或分级结晶分离得到的非对映异构体混合物，并且通过本领域技术人员熟知的方式将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映异构体。可以使用色谱法、通常为HPLC得到对映异构体富集形式的手性式I的化合物(及其手性前体)，其中使用不对称树脂与流动相，所述流动相由烃、典型地为庚烷或己烷组成，其含有0至50％的2-丙醇，典型地为2至20％和0至5％的烷基胺，典型地为0.1％二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体聚集物。参见，例如Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)，将其公开内容全文通过引用并入本文。适合的立体选择性技术是本领域技术人员熟知的。
[0363] 如果式I的化合物包含烯基或亚烯基(亚烷基)，则几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法和分级结晶。可以根据本领域技术人员已知的方法制备本发明的盐。
[0364] 实际上为碱性的式I的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。虽然这样的对动物给药而言必须是药学上可接受的，但是实际上通常期望从反应混合物中将本发明的化合物分离出药学不可接受的盐，然后简单地通过用碱性试剂处理转化回游离碱化合物，随后将后者游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可以通过用基本上等量的选择的无机酸或有机酸在水性溶剂介质或适合的有机溶剂比如甲醇或乙醇中处理来制备。在蒸发溶剂时，得到期望的固体盐。还可以通过将适合的无机酸或有机酸加入到溶液中使期望的酸式盐从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀。
[0365] 如果本发明的化合物是碱，则可以通过本领域可得到的任何适合的方法制备期望的可药用盐，例如用无机酸或有机酸处理游离碱，所述的无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有机酸比如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、异烟酸、乳酸、泛酸、巴比妥酸(bitartric acid)、抗坏血酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡糖酸、糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸和扑酸[即，1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟酸比如柠檬酸或酒石酸、氨基酸比如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸比如苯甲酸或肉桂酸、磺酸比如乙磺酸等。
[0366] 实际上为酸性的那些式I的化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，且特别是钠和钾盐。这些盐全部通过常规技术制备。用作制备本发明的可药用碱盐的试剂的化学碱是与酸性式I的化合物形成无毒性盐的那些。这些盐可以通过任何适合的方法制备，例如，用无机碱或有机碱比如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。还可以通过用包含期望的药理学可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选将得到的溶液例如在减压下蒸发至干制备这些盐。可选地，还可以通过将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属醇盐混合在一起，并且然后按照与上述相同的方式将得到的溶液蒸发至干制备它们。在任一种情况中，例如使用化学计算量的试剂，以确保反应完成且期望的最终产物的收率最大。
[0367] 可以通过三种方法中的一种或多种制备式I化合物(包括式Ia或Ib的化合物)的可药用盐：
[0368] (i)通过使式I的化合物与期望的酸或碱反应；
[0369] (ii)通过从式I的化合物的合适的前体除去酸或碱不稳定的保护基或者通过使用期望的酸或碱使适合的环状前体(例如，内酯或内酰胺)开环；或
[0370] (iii)通过与合适的酸或碱反应或借助合适的离子交换柱而将式I的化合物的一种盐转化成另一种盐。
[0371] 所有三个反应都典型地在溶液中进行。得到的盐可以沉淀析出并通过过滤加以收集或者可以通过蒸发溶剂回收。得到的盐中的电离度可以从完全电离到几乎不电离之间变化。
[0372] 多晶型物可以根据本领域技术人员熟知的技术制备，例如通过结晶。
[0373] 当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上文提到的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种包含等摩尔量的两种对映体的同质形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量的各自包含单一的对映异构体的两种形式的晶体。
[0374] 虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式都具有相同的物理性质，但是它们可能具有不同于真外消旋物的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术加以分离-参见例如Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)。
[0375] 本发明还包括同位素标记的式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子量或质量数不同于通常在自然界发现的原子量或质量数的原子替代。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代另外使用的未标记的试剂制备同位素标记的式I的化合物。根据本发明的前药可以例如通过用本领域技术人员已知作为"前体部分"的某些部分代替式I的化合物中存在的适当官能团制备，所述前体部分例如描述在Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)中。
[0376] 应当评价式I的化合物的生物药学性质，比如溶解度和溶液稳定性(跨pH)、渗透性等，以便选择最合适的剂型和给药途径治疗所提出的适应症。
[0377] 预期用于药物用途的本发明的化合物可以呈结晶的或非晶形的产物给药。其可以通过比如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法以例如固体塞、散剂或膜剂获得。微波或高频干燥可用于该目的。
[0378] 其可以单独或与一种或多种本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它药物(或以其任意组合)组合给药。通常，其以制剂形式与一种或多种可药用赋形剂联合给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述除了本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于因素比如特定给药方式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响及剂型的性质。
[0379] 适于递送本发明的化合物(或其可药用盐)的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员是容易显而易见的。这样的组合物和其制备方法可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。
[0380] 本发明的化合物(或其可药用盐)可以口服给药。口服给药可以包括吞服，以使化合物进入胃肠道，和/或者经颊、经舌或舌下给药，借此化合物直接从口腔进入血流。
[0381] 适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体系统，比如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或散剂的软胶囊或硬胶囊剂；锭剂(包括液体填充的)；口嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂；卵形剂；喷雾剂；和口腔/粘膜粘着贴剂。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这样的制剂可用作软胶囊或硬胶囊(例如来自明胶或羟丙基甲基纤维素)中的填充剂，且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当油)和一或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可通过将例如来自药囊的固体重构来制备液体制剂。
[0382] 本发明的化合物也可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，比如由Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986描述的那些剂型。
[0383] 对于片剂剂型而言，根据剂量，药物可以占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物之外，片剂一般还含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，例如5重量％至20重量％。
[0384] 粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘合性质。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，比如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
[0385] 片剂还可任选包含表面活性剂(比如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80)，和流动剂(比如二氧化硅及滑石)。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2重量％至5重量％，并且流动剂可以占片剂的0.2重量％至1重量％。
[0386] 片剂通常还含有润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，例如0.5重量％到3重量。
[0387] 其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。
[0388] 示例性片剂含有多达约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
[0389] 片剂掺合物可以直接或通过滚轮压缩形成片剂。或者，可以先由片剂掺合物或掺合物的一部分进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤压后再制成片剂。最终制剂可以包含一或多个层，并且可以被包衣或不包衣；其甚至可以被囊封。
[0390] 在 Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1,by H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)中讨论了片剂制剂。
[0391] 供人类或兽医使用的可消耗的经口膜通常为柔软的水溶性的或水可溶胀的薄膜剂型，其可快速溶解或粘附粘膜且通常包含式I的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度修饰剂及溶剂。所述制剂的一些组分可以执行多于一种功能。
[0392] 式I的化合物(或其可药用盐或N-氧化物)可以是水溶性的或水不溶性的。水溶性的化合物通常包含1重量％至80重量％、更通常20重量％至50重量％的溶质。较不溶性化合物可以占组合物的较小比例，通常为至多溶质的30重量％。可选地，式I的化合物可以为多粒子珠粒的形式。
[0393] 成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常存在范围为0.01至99重量％，更通常地为30至80重量％。
[0394] 其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、调味剂及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润滑剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。本发明本发明的膜通常是通过将涂布于可剥离衬底支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥而制备。这可以在干燥烘箱或干燥烘道(通常为组合式涂布干燥器)中进行，或通过冷冻干燥或抽真空进行。
[0395] 用于口服给药的固体制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0396] 用于本发明目的的适合的改性释放制剂描述在美国专利号6,106,864.中。比如高能分散体和渗透及包衣颗粒的其它适合的释放技术的详述可在Verma等，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。使用口香糖实现控制释放描述在WO 00/35298中。
[0397] 还可将本发明的化合物(或其可药用盐或其N-氧化物)直接给药到血流、肌肉或内脏器官中。用于肠胃外给药的适合的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉、滑膜内与及皮下给药。用于肠胃外给药的适合的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。
[0398] 肠胃外制剂通常为水溶液，其可以含有赋形剂比如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如3至9的pH)，但是对于某些应用，其可以更适合地配制成与适合的溶媒(比如无菌、无热原的水)结合的无菌非水溶液或干燥形式。在无菌条件下例如通过冷冻干燥制备肠胃外制剂可以容易地使用本领域技术人员熟知的标准药物技术来实现。
[0399] 用于制备肠胃外溶液的式I的化合物的溶解性可以通过使用合适的配制技术比如掺入溶解性增强剂来增加。
[0400] 用于肠胃外给药的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。因此，本发明的化合物可以配制成悬浮液或固体、半固体或触变性液体，用于提供活性化合物的改性释放的植入物储库给药。这样的制剂的实例包括涂布药物的支架和包含负载药物的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球的半固体和悬浮液。
[0401] 本发明的化合物(或其可药用盐或其N-氧化物)也可以局部、(皮内)皮下或透皮给药至皮肤或粘膜。用于该目的的典型的制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵状物、纤维、绑带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液状石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透促进剂-参见例如Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.1999,88,955-958。
[0402] 局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗、超声透入疗法、超声促渗和微针TM TM或无针(例如Powderject 、Bioject 等)注射来递送。
[0403] 用于局部给药的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0404] 本发明的化合物(或其可药用盐)也可以经鼻内或通过吸入来给药，通常呈来自干粉吸入器的干粉形式(单独、呈混合物形式(例如与乳糖的干掺合物)、或呈混合组分颗粒形式(例如与磷脂比如磷脂酰胆碱混合)，呈在使用或不使用适合的推进剂(比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学产生精细薄雾的雾化器)或气雾器中的气溶胶喷雾形式给药或呈滴鼻剂形式给药。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。
[0405] 加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或适用于分散、增溶或延藏释放活性物的替代剂、作为溶剂的推进剂和任选存在的表面活性剂比如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
[0406] 在用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产品微粉化至适用于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。这可通过任何适合的粉碎方法实现，比如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
[0407] 用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及药筒可以配制成含有本发明化合物的粉末混合物、适合的粉末基质(比如乳糖或淀粉)及性能调节剂(比如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可以为无水物或一水合物形式。其它适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
[0408] 用于使用电流体动力学产生精细薄雾的雾化器的适合的溶液制剂每次启动可含有每次1μg至20mg本发明化合物，且启动体积可以在1μl至100μl之间变化。典型的制剂可以包含式I的化合物或其可药用盐、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
[0409] 可以将适合的香料(比如薄荷脑及左薄荷脑或甜味剂(比如糖精或糖精钠)加入至那些预期用于吸入/鼻内给药的本发明的那些制剂中。
[0410] 用于吸入/鼻内给药的制剂可以使用例如PGLA配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。在干粉吸入器和气雾剂的情况下，利用递送计量的量的阀确定剂量单位。根据本发明的单位通常配置为给药含有至100mg的式I的化合物的计量剂量或“每次喷雾(puff)”。总日剂量通常为1μg至200mg范围，其可以以单剂量或更通常地在整天中以分开剂量给药。
[0411] 本发明的化合物可以经直肠或阴道给药，例如栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式。可可脂是一种传统的栓剂基质，但是根据需要可以使用各种替换物。
[0412] 用于直肠/阴道给药的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0413] 本发明的化合物也可以直接向眼睛或耳朵给药，通常为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适于眼部和耳部给药的其它制剂包括软膏剂、凝胶、可生物降解的(例如易吸收的凝胶海棉、胶原)和不可生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或多孔系统，比如类脂质体(niosomes)或脂质体。聚合物比如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素或杂多糖聚合物例如结冷胶可以与防腐剂比如苯扎氯铵一起加入。这样的制剂也可以由离子电渗疗法递送。
[0414] 用于眼部/耳部给药的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0415] 本发明的化合物可以与可溶性高分子实体比如环糊精和其适合的衍生物或含聚乙二醇聚合物组合，以便改善其用于任何前述给药方式的溶解度、溶出速率、掩味、生物利用度和/或稳定性。
[0416] 例如，发现药物-环糊精复合物通常用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合和非包合复合物。作为与药物直接络合的替代，可以使用环糊精作为辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其中实例可以在国际专利申请号WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中找到。
[0417] 由于本发明具有涉及用可以分别给药的活性成分组合治疗本文描述的疾病/病症的一个方面，所以本发明还涉及以试剂盒形式组合单独的药物组合物。试剂盒包括两种单独的药物组合物：式I的化合物或其前药或这样的化合物或前药的盐和如上所述第二种化合物。试剂盒包括用于包含单独的组合物的工具，比如容器、分开的瓶子或分开的箔包装。通常，试剂盒包括用于给药单独的组分的说明书。当单独的组分以例如不同的剂型(例如口服和肠胃外)给药时、以不同的剂量间隔给药时、或当开处方医师期望组合的单组分剂量递增时，试剂盒形式是特别有利的。
[0418] 这样的试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业中所熟知的，并且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由用透明塑料材料的箔覆盖的相对刚性材料片组成。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊置于凹陷中并且在与形成凹陷的方向相对的箔面处顶住塑料箔密封相对坚硬的材料片。因此，片剂或胶囊被密封在塑料箔和所述片之间的凹陷中。在某些实施方案中，片材的强度是这样的，从而可以通过在凹陷上手工施加压力从泡罩包装中取出片剂或胶囊，借此在片材中在凹陷的位置处形成开口。然后，可以经由所述开口取出片剂或胶囊剂。
[0419] 可能期望在试剂盒上提供记忆辅助，例如紧挨着片剂或胶囊的数字形式，其中数字对应于方案中应当摄入该指定的片剂或胶囊的天数。这样的记忆辅助的另一个实例为印刷在卡片上的日期，例如如下：“第一周，星期一、星期二等...第二周，星期一、星期二...”等。记忆辅助的其它变化应当是容易显而易见的。“日剂量”可以为在给定日期服用的单片剂或胶囊或几个丸剂或胶囊。而且，式I化合物的日剂量可以由一种片剂或胶囊组成，而第二种化合物的日剂量可以由几个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助应当反映该情况。
[0420] 在本发明的另一个特定实施方案中，提供设计用于按所期望使用顺序一次分配一个日剂量的分配器。例如，分配器装有记忆辅助，以便进一步促进与方案一致。这样的记忆辅助的一个实例是指示已经分配的日剂量数量的机械计数器。这样的记忆辅助的另一个实例是与液晶读数器或音频提醒信号结合的电池供电的微晶存储器，其例如读出服用上一个日剂量的日期和/或提醒何时服用下一个剂量。
[0421] 通过具体实施例更详细地描述本发明。提供下列实施例是为了示例目的，但不打算以任何方式限制本发明。本领域技术人员应当认识到可以改变或修改各种非关键参数以得到基本上相同的结果。在下述实施例和制备中，“DMSO”指二甲亚砜，“N”在涉及浓度时指当量浓度，“M”指摩尔浓度，“mL”指毫升，“mmol”指毫摩尔，“μmol”指微摩尔，“eq.”指当量，“℃”指摄氏度，“MHz”指兆赫，“HPLC”指高效液相色谱法。实施例
[0422] 实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)中进行，特别是在其中使用氧-或湿度-敏感性试剂或中间体的情况下。当适合时，通常使用商业溶剂和试剂，而无需进一步纯化，包括无水溶剂(例如，通常为来自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin的TMSure-Seal 产品)。在进行进一步的反应或提供用于生物学测试之前，产物通常在真空下干燥。质谱数据由液相色谱法-质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱法-质谱法(GCMS)仪器报道。用于核磁共振(NMR)数据的化学位移以参照来自所使用的氚化溶剂的残留峰的每百万中的份数(ppm，δ)表示。在某些实施例中，进行手性分离以分离本发明的某些化合物的阻转异构体(或阻转对映异构体)。使用偏光计测量阻转异构体的旋光度。根据其观察的旋转数据(或其特定旋转数据)，具有顺时针旋转的阻转异构体(或阻转对映异构体)指定为(+)-阻转异构体[或所述(+)阻转对映异构体]，并且具有逆时针旋转的阻转异构体(或阻转对映异构体)指定为(-)-阻转异构体[或(-)阻转对映异构体]。
[0423] 对于参考其他实施例或方法中的程序的合成而言，反应条件(反应时长和温度)可以改变。一般而言，反应后进行薄层色谱法或质谱法，并且在适合时进行后处理。纯化可以在实验之间改变：一般而言，选择用于洗脱液/梯度的溶剂比以得到适合的Rf或保留时间。
[0424] 实施例1
[0425] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(1)
[0426]
[0427] 步骤1. 4-(4-溴-3-甲基苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶(C1)的合成
[0428] 向4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(120g,781mmol)在二甲亚砜(1.56L)中的溶液中加入碳酸铯(509g,1.56mol)和4-溴-3-甲基苯酚(161g,861mmol)，并将反应物加热至125℃16小时。此时，将反应混合物冷却至室温，倾倒入水(5L)中，并用乙酸乙酯(2x 2.5L)萃取。将合并的有机萃取物用水(2.5L)洗涤，用饱和的氯化钠水溶液(2.5L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(洗脱液∶石油醚中的2％乙酸乙酯)纯化，得到呈浅黄色固体的产物。产率∶205g,674mmol,86％。LCMS m/z 304.0,306.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J ＝ 6.2Hz,1H),7.64(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.55(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.20(dd,J ＝ 5.8,0.8Hz,1H),7.12(d,J ＝ 2.9Hz,1H),6.93(dd,J ＝
8.5,2.7Hz,1H),6.88(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),2.41(s,3H)。
[0429] 步 骤2. 4-[3-甲 基 -4-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷(dioxaborolan)-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)的合成
[0430] 向4-(4-溴-3-甲基苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶(C1)(50.0g,164mmol)在1,4-二噁烷(1.02L)中的搅拌溶液中加入4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲
基-2,2′-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(41.76g,164.4mmol)、乙酸钾(64.6g,658mmol)和[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.0g,8.2mmol),，并在85℃下加热反应混合物16小时。在冷却至室温之后，将其过滤通过硅藻土垫，用乙酸乙酯洗涤该垫。将合并的滤液在真空中浓缩，并通过硅胶色谱(洗脱液∶石油醚中的2％乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体的产物。产率∶40.0g,114mmol,70％。LCMS m/z 352.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.84(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.61(d,J ＝
2.1Hz,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.00(m,2H),6.80(m,1H),2.56(s,3H),1.34(s,12H)。
[0431] 步骤3. 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(1)的合成
[0432] 在1,4-二噁烷和水(12mL)的3:1混合物中混合4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2-基) 苯 氧 基] 呋 喃 并 [3,2-c]吡 啶 (C2)(250mg,0.712mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(160mg,0.855mmol)、三(双亚苄基丙
酮)二钯(0)(95％,26.9mg,0.142mmol)、三环己基膦(79.9mg,0.285mmol)和磷酸钾(302mg,1.42mmol)，并接受在微波反应器中于120℃下的辐射5小时。将反应混合物过滤通过硅藻土；在减压下浓缩滤液，溶解在乙酸乙酯中，过滤通过硅胶(1g)，并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中0％至100％的乙酸乙酯)纯化，得到呈无色油状物的
1
产物。产率∶123mg,0.371mmol,52％。LCMS m/z 332.1(M+H)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.07(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.67(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.25-7.27(m,1H,推 断；由 于 溶 剂 峰 部 分 模 糊),7.24(br d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.19(br dd,J ＝
8.3,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.27(s,6H),2.04(s,3H)。
[0433] 实施例2
[0434] 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基-[8-2H]-咪唑并[1,2-a]吡嗪(2)
[0435]
[0436] 步骤1. 6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基吡嗪-2-胺(C3)的合成
[0437] 在压力管中混合6-溴-5-甲基吡嗪-2-胺(其可以根据N.Sato,J.Heterocycl.Chem.1980,171,143-147的方法制备)(2.40g,12.8mmol)、4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)(4.48g,12.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(95％,466mg,0.383mmol)，并溶于1,4-二噁烷(60mL)和乙醇(20mL)中。加入碳酸钠(2.0M水溶液,19.1mL,38.2mmol)，并使氩气鼓泡通过反
应混合物15分钟。将管密封，然后在140℃下加热16小时。将反应混合物与另一个相同的反应混合物混合进行处理。过滤合并的反应混合物；将保留在反应容器中的固体在水中浆液化且过滤，并用乙醇洗涤滤饼。使所有有机滤液都通过硅藻土垫，并用乙醇洗涤该硅藻土垫。在真空浓缩滤液，将得到的固体在水中浆液化，过滤并用水洗涤。然后，将固体在1:1庚烷/乙醚中浆液化，过滤并用乙醚洗涤，得到呈浅黄色固
1
体的产物。产率∶6.774g,20.38mmol,80％。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝
2.2Hz,1H),8.01(d,J ＝ 5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(dd,J ＝ 5.8,0.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(br d,J＝2.4Hz,1H),7.09(br dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝
2.2,0.7Hz,1H),6.18(br s,2H),2.12(s,3H),2.07(br s,3H)。
[0438] 步骤2. 3-溴-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基吡嗪-2-胺(C4)的合成
[0439] 将N-溴琥珀酰亚胺(95％,609mg,3.25mmol)加入到6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基吡嗪-2-胺(C3)(900mg,2.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中，并将反应混合物加热至60℃45分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用少量水淬灭。在吸附于硅胶上之后，经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中0％至50％的乙酸乙酯)纯化产物。将纯化的物质溶解在乙酸乙酯中，用1:1水/饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤以除去残余N,N-二甲基甲酰胺。经硫酸钠干燥有机层，并在真空中干燥，得到呈黄色固体的产物。产率∶700mg,1.71mmol,63％。1
LCMS m/z 412.9(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J ＝ 2.2Hz,1H),8.01(d,J＝ 5.9Hz,1H),7.48(dd,J ＝ 5.9,1.0Hz,1H),7.26(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.17(br d,J ＝
2.3Hz,1H),7.11(br dd,J ＝ 8.3,2.4Hz,1H),7.07(dd,J ＝ 2.2,0.9Hz,1H),6.51(br s,2H),2.13(s,3H),2.09(brs,3H)。
[0440] 步骤3. 6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲2
基-[3-H]-吡嗪-2-胺(C5)的合成
[0441] 在轻微加热下，将3-溴-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯2 2
基]-5-甲基吡嗪-2-胺(C4)(575mg,1.40mmol)溶于 H4-甲醇和 H6-丙酮的混合物中。将
2
该溶液静置10分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶于1:1四氢呋喃/H4-甲醇(30mL)和
2 2
氘氧化钠在 H4-甲醇(3mM,1.5当量)中的溶液中，并在室温下在5psi H2下，使用10％钯碳催化剂(5％负载)氢化2.5小时。然后，过滤该反应混合物以除去催化剂，并在减压下浓缩，得到黄色固体。将该固体在少量乙酸乙酯中浆液化，过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到呈黄色固体的产物。经由LCMS分析发现滤液含有副产物。在真空中浓缩滤液，得到黄色固体，用乙酸乙酯洗涤；通过过滤除去得到的白色沉淀，并丢弃。将滤液与最初收集的黄色固体合并，用另外的乙酸乙酯稀释并用水、饱和的氯化铵水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到黄色固体，将其通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中
20％至100％的乙酸乙酯)纯化。得到黄色固体；当尝试溶解在乙酸乙酯中时，形成白色固体，过滤得到呈白色固体的产物。产率∶207mg,0.621mmol,44％。LCMS m/z 334.1(M+H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.9Hz,1H),7.47(dd,J＝
5.9,1.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(br d,J＝2.4Hz,1H),7.07-7.11(m,1H),7.0
6(dd,J＝2.2,1.1Hz,1H),6.18(br s,2H),2.11(s,3H),2.07(br s,3H)。
[0442] 步骤4. 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲2
基-[8-H]-咪唑并[1,2-a]吡嗪(2)的合成
[0443] 将氯乙醛(55％水溶液,1.28mL,10.9mmol)加入到6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡2
啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基-[3-H]-吡嗪-2-胺(C5)(182mg,0.546mmol)
在水(2.5mL)中的混合物中，并将反应混合物加热至100℃1小时。在冷却至室温之后，用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释反应混合物，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(5至
10mL)处理。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用水洗涤、用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中0％至5％的甲醇)得到呈固体的产物。产率：158mg,0.442mmol,81％。LCMS m/z 358.0(M+H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J ＝ 2.2Hz,1H),8.08(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.77(d,J＝ 1.0Hz,1H),7.54(dd,J ＝ 5.8,0.9Hz,1H),7.46(d,J ＝ 8.4Hz,1H),7.40(brd,J ＝
2.4Hz,1H),7.30(br dd,J ＝ 8.3,2.4Hz,1H),7.26(d,J ＝ 1.0Hz,1H),7.12(dd,J ＝
2.2,1.0Hz,1H),2.27(s,3H),2.00(br s,3H)。
[0444] 实施例3和4
[0445] (+)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基-[8-2H]-咪唑并[1,2-a]吡嗪(3)和(-)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯2
基]-6-甲基-[8-H]-咪唑并[1,2-a]吡嗪(4)
[0446]
[0447] 使用超临界流体色谱法(柱：Chiralpak AD-H,5μm；洗脱液：3:1二氧化碳/甲2
醇)进行5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基-[8-H]-咪
唑并[1,2-a]吡嗪(2)(0.158g)的手性分离，得到3[第一-洗脱峰，根据其观察的旋转数据指定为(+)-阻转异构体，50mg，32％]和4[第二-洗脱峰，根据其观察的旋转数据
1
指定为(-)-阻转异构体，55mg，34％]。化合物3：H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝
5.7Hz,1H),7.78-7.86(br m,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.35-7.37(m,1H),7.29-7.34(m,3H),7.23-7.27(m,1H,推断；由于溶剂峰部分模糊),6.96(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.44(
1
s,3H),2.08(s,3H)。化合物4：H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(d,J＝ 5.7Hz,1H),7.77(d,J ＝ 1.0Hz,1H),7.53(dd,J ＝ 5.8,0.9Hz,1H),7.46(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.40(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.30(dd,J ＝ 8.2,2.6Hz,1H),7.26(d,J ＝
1.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),2.27(s,3H),2.00(s,3H)。
[0448] 实施例5
[0449] 1-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5)
[0450]
[0451] 步骤1. N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-硝基吡啶-4-胺(C6)的合成
[0452] 在室温下，搅拌4-甲氧基-2-甲基苯胺(23.8g,173mmol)、4-氯-3-硝基吡啶(25g,160mmol)和三乙胺(33.0mL,237mmol)在乙醇(250mL)中的溶液16小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，并过滤通过厚的硅胶垫(洗脱液∶乙酸乙酯，1L)。在真空中浓缩滤液，得到呈紫色油状物的产物，其静置时固化。使用该物质而无需进一步纯化。产率：41g,160mmol,100％。LCMS m/z 260.1(M+H)。
[0453] 步骤2. N4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3,4-二胺(C7)的合成
[0454] 将钯碳(10％,3x 2.12g)加入到三批在甲醇(3x 100mL)中的N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-硝基吡啶-4-胺(C6)的各批中(每批约10g；总共31g,120mmol)中。在Parr搅拌器中，在室温下于45ps i氢气下，将三个悬浮液独立地氢化24小时。合并三个反应混合物，过滤通过硅藻土垫，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱[梯度∶二氯甲烷中2％至10％(在甲醇中的1.7M氨)]纯化，得到呈浅褐色固体的产物。产率：24.0g,105mmol,88％。LCMS m/z 230.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.88(d,J＝5.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(br d,J＝2.8Hz,1H),6.78(br dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),6.34(d,J＝5.5Hz,1H),5.66(br s,1H),3.82(s,3H),2.20(br s,3H)。
[0455] 步骤3. 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(C8)的合成
[0456] 在145℃ 下，加热N4-(4-甲氧 基-2-甲基 苯基)吡 啶-3,4-二胺 (C7)(3.95g,17.2mmol)、乙酸酐(1.96mL,20.7mmol)和原乙酸三乙酯(99％,15.9mL,86.4mmol)的混合物1小时，然后在100℃下加热48小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中2％至5％的甲醇)纯化，得到呈浅粉红色油状物的产物。产率：4.10g,16.2mmol,94％。LCMS m/z 254.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(br d,J ＝ 0.8Hz,1H),8.36(d,J ＝ 5.5Hz,1H),7.15(d,J ＝
8.6Hz,1H),6.89-6.97(m,3H),3.90(s,3H),2.42(s,3H),1.94(br s,3H)。
[0457] 步骤4. 3-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯酚(C9)的合成
[0458] 在-78℃下，将三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液,44.1mL,44.1mmol)滴加至1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(C8)(3.72g,14.7mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在-78℃下，搅拌反应混合物15分钟，然后除去冷却浴，并使反应混合物逐渐升温至室温。在室温下20小时之后，将反应混合物再冷却至-78℃，并用甲醇慢慢地淬灭(20mL)。此时，除去冷却浴；并允许该混合物达到环境温度，然后搅拌15分钟。在真空中除去挥发物，加入甲醇(100mL)，并加热回流该混合物30分钟。在减压下浓缩之后，将得到的固体直接用于下一步。LCMS m/z 240.1(M+H)。
[0459] 步骤5. 1-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5)的合成
[0460] 将3-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯 酚(C9)(来自前述步骤,≤14.7mmol),4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(2.37g,15.4mmol)和碳酸铯
(99％,19.3g,58.6mmol)在二甲亚砜(100mL)中的混合物加热至140℃16小时。在冷却至室温之后，用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物，并过滤通过硅藻土垫。将滤液用水、水和饱和的氯化钠水溶液(4x 100mL)的1:1混合物洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(梯度∶乙酸乙酯中2％至10％的甲醇)纯化残余物，得到黄色固体，将其溶于叔丁基甲基醚(500mL)中，用活性碳(5g)处理，并加热至40℃。过滤该混合物，得到无色溶液，将其浓缩回流直到其变混浊(剩余～150mL的叔丁基甲基醚)。当逐渐冷却至室温时，形成沉淀。过滤并用乙醚洗涤，得到呈自由流动的白色固体的产物。
1
产率：2.02g,5.67mmol,2个步骤39％。LCMS m/z 357.1(M+H)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(d,J＝5.9Hz,1H),7.71(d,J＝2.
2Hz,1H),7.34-7.36(m,1H),7.30(dd,J＝5.9,1.0Hz,1H),7.28-7.29(m,2H),7.00(dd,J＝
5.5,1.1Hz,1H),6.97(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.48(s,3H),1.99(br s,3H)。
[0461] 实施例6
[0462] 4-[3-甲氧基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(6)
[0463]
[0464] 将 2- 溴 -3- 甲 基 吡 嗪 (104mg,0.600mmol)、四 ( 三 苯 基 膦 ) 钯 (0)(95％,133mg,0.109mmol)和碳酸钠(175mg,1.64mmol)与在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的4-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧
基]呋喃并[3,2-c]吡啶[C10,其为以与实施例1中4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)类似的方式制备的](200mg,0.545mmol)混合。在微波反应器中，将反应混合物加热至130℃1小时。将混合物冷却至室温，并将上清液倾析到另一个烧瓶中。用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤剩余固体，并在真空中浓缩合并的有机部分。使用硅胶色谱(第一个柱：洗脱液∶二氯甲烷中的2％甲醇；第二个柱∶梯度∶庚烷中的0％至100％的乙酸乙酯)进行纯化两次。合并无色的级分，并在减压下浓缩，得到呈白色固体的产物。产率：85mg,0.25mmol,46％。LCMS
1
m/z 334.0(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(AB四重峰，低磁场双重峰变宽，JAB＝
2.5Hz,ΔνAB＝14Hz,2H),8.08(d,J ＝5.9Hz,1H),7.66(d,J ＝2.3Hz,1H),7.36(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.25-7.28(m,1H,推断；由于溶剂峰部分模糊),6.90-6.96(m,2H),6.88(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.50(s,3H)。将黄色级分再纯化，得到附加产物∶55mg，总产率∶75％。
[0465] 实施例7
[0466] 4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]噻吩并[3,2-c]吡啶(7)
[0467]
[0468] 步骤1. 5-[4-(苄氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑(C11)的合成
[0469] 将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(94％,19.0mL,134mmol)加入到1-[4-(苄氧基)苯基]乙酮(15.32g,67.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中，并加热回流反应混合物18小时。此时，用蒸馏头替代回流冷凝器，并进行蒸馏直到蒸镏物的温度达到140℃。将反应锅中的物质冷却至室温，用甲肼(98％,7.4mL,136mmol)处理，并在75℃下加热3小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用5％氯化钠水溶液洗涤四次，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中2％至10％的乙酸乙酯)纯化，得到呈浅黄色固体的产物。产率：13.79g,52.17mmol,77％。LCMS m/1
z 265.1(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)特征峰，δ3.81(s,3H),5.17(s,2H),6.31(d,J＝
1.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H)。
[0470] 步骤2. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(C12)的合成
[0471] 将5-[4-(苄氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑(C11)(13.49g,51.04mmol)与10％钯碳(～50％水溶液，1.46g)混合，并溶于乙醇(125mL)中。将反应混合物在室温和1大气压氢气下氢化18小时，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物与庚烷一起研磨，得到呈无色固1
体的产物。产率：8.74g,50.2mmol,98％。LCMS m/z 175.1(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(br s,1H),7.40(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.31(br d,J ＝ 8.7Hz,2H),6.86(br d,J ＝
8.7Hz,2H),6.26(d,J＝1.9Hz,1H),3.79(s,3H)。
[0472] 步骤3. 4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]噻吩并[3,2-c]吡啶(7)的合成
[0473] 在1-甲基吡咯烷-2-酮(2mL)中混合4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯酚(C12)(123mg,0.706mmol)和4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶(100mg,0.590mmol)加入碳酸铯(99％,388mg,1.18mmol)，并将反应混合物加热至135℃24小时。在加入水(30mL)之后，分离各层，并用1:1乙醚/己烷(4x 30mL)萃取水层。将合并的有机层用氢氧化钠水溶液(1N,2x 20mL)和饱和的氯化钠水溶液(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。在过滤和减压浓缩之后，使用硅胶色谱(洗脱液∶庚烷中30％的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的产物。
1
产率：78mg,0.25mmol,42％。LCMS m/z 308.3(M+H)。H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝ 5.6Hz,1H),7.74(d,J ＝ 5.5Hz,1H),7.69(dd,J ＝ 5.7,0.7Hz,1H),7.65(dd,J ＝
5.5,0.8Hz,1H),7.55(br d,J ＝ 8.7Hz,2H),7.51(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.32(br d,J ＝
8.7Hz,2H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),3.91(s,3H)。
[0474] 实施例8
[0475] 4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫烷基}呋喃并[3,2-c]吡啶，三氟乙酸盐(8)
[0476]
[0477] 步骤1. 4-[(4-溴苯基)硫烷基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C13)的合成
[0478] 将 碳 酸 铯(99 ％ ,522mg,1.59mmol)加 入 到4- 氯 呋 喃 并[3,2-c]吡 啶(146mg,0.951mmol)和4-溴苯硫醇(150mg,0.793mmol)在二甲亚砜(3mL)中的混合物中；使反应混合物脱气，然后在80℃下加热16小时。加入水(30mL)，并用1:1乙酸乙酯/己烷(4×30mL)进行萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中5％至10％的乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物(220mg)；将其溶于乙醚(20mL)中，并用氢氧化钠水溶液(1N,3x 15mL)洗涤。在减压下浓缩有机层，得到产物，通过1H NMR分析测定其被外来的呋喃并[3,2-c]吡啶基活性物污染。开始进行下述步骤而无需进一步纯化。LCMS m/z 308.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)仅产物峰,δ8.32(d,J＝ 5.7Hz,1H),7.60(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.47(br AB 四 重 峰 ,JAB＝ 8.7Hz,Δ νAB＝
31.2Hz,4H),7.29(dd,J＝5.8,1.0Hz,1H),6.58(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H)。
[0479] 步骤2. 4-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫烷基}呋喃并[3,2-c]吡啶，三氟乙酸盐(8)的合成
[0480] 在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和水(2mL)中混合4-[(4-溴苯基)硫烷基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C13)(210mg，来自前述步骤)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸
(104mg,0.826mmol)、三苯基膦(21.5mg,0.0819mmol)和碳酸钾(190mg,1.37mmol)，并用氮气使混合物脱气20分钟。加入乙酸钯(II)(98％,4.8mg,0.021mmol)，并在80℃下加热反应混合物18小时。在冷却至室温之后，用水(15mL)稀释反应混合物，并用1:1乙酸乙酯/己烷(3x 15mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。首先经由硅胶色谱(洗脱液∶庚烷中80％的乙酸乙酯)，接着通过HPLC(柱：Waters XBridge C18,5μm；流动相A：含有三氟乙酸调节剂的水；流动相B：含有三氟乙酸调节剂的乙腈；梯度：40％至100％B)进行纯化，得到呈白色固体的产物。产率：30mg,0.071mmol,经2个步
1
骤9％。LCMS m/z 308.0(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝ 2.2Hz,1H),7.61(br d,J ＝ 8.6Hz,2H),7.53(br d,J ＝ 8.7Hz,2H),7.51(d,J ＝
2.1Hz,1H),7.49(dd,J ＝ 5.8,1.0Hz,1H),6.66(dd,J ＝ 2.3,1.1Hz,1H),6.42(d,J ＝
2.0Hz,1H),3.90(s,3H)。
[0481] 实施例9
[0482] 2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄腈(9)
[0483]
[0484] 步骤1. 2-溴-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苄腈(C14)的合成.
[0485] 将1H-咪唑(2.14g,31.4mmol)分批加入到2-溴-5-羟基苄腈(5.65g,28.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.52g,30.0mmol)在四氢呋喃(56.5mL)中的0℃溶液中。在室温下，使反应混合物搅拌2小时，然后过滤。用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤滤液。用乙醚萃取水层，并在真空中浓缩合并的有机层，得到呈橙色油状物的产物。产率：1
8.87g,28.4mmol,99.6％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.08-7.12(m,
1H),6.90-6.95(m,1H),0.98(s,9H),0.22(s,6H)。
[0486] 步骤2. 5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(C15)的合成
[0487] 在脱气的1,4-二噁烷(160mL)中混合2-溴-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苄腈(C14)(8.00g,25.6mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲
基-2,2′-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.83g,26.9mmol)和乙酸钾(10.06g,102.5mmol)。
在加入[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.05g,1.28mmol)之后，将反应混合物加热至80℃4小时。在冷却之后，将其过滤通过硅藻土，并用乙酸乙酯洗涤滤垫。在真空中浓缩滤液，并经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中20％至50％的乙酸乙酯)纯化，得到呈无
1
色粘性油状物的产物。产率：5.60g,15.6mmol,61％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(br d,J＝8.3Hz,1H),7.15(dd,J＝2.4,0.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),1.38(s,12H),0.98(s,9H),0.22(s,6H)。
[0488] 步骤3. 2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-羟基苄腈(C16)的合成.
[0489] 在2-甲基四氢呋喃(20.2mL)和水(16.2mL)中混合5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(C15)
(4.05g,11.3mmol)与5-溴-4,6-二甲基嘧啶氢溴化物(7.16g,26.7mmol)和磷酸钾
(7.03g,33.1mmol)。加入[2′-(Azanidyl-κN)二苯基-2-基-κC2](氯)[二环己基
5
(2′,6′-二甲氧基二苯基-2-基)-λ-膦基(phosphanyl)]钯(根据S.L.Buchwald
等。,J.Am.Chem.Soc.2010,132,14073-14075的方法，由二苯基-2胺和二环 己基
(2′,6′-二甲氧基二苯基-2-基)膦(S-Phos)制备)(0.20g,0.28mmol)，并将反应混合物加热回流18小时。然后，将其冷却至室温，并用盐酸水溶液(2N,2×20mL)萃取有机层。用2M氢氧化钠水溶液将合并的萃取物调节至pH为大致6-7，然后用乙酸乙酯萃取。
经硫酸镁干燥这些合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。将得到的固体与热庚烷一起研
1
磨，得到呈黄褐色固体的产物。产率：1.86g,8.26mmol,73％。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.94(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(dd,J＝
8.5,2.6Hz,1H),2.18(s,6H)。
[0490] 步骤4. 2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄腈(9)的合成
[0491] 在1,4-二噁烷(25mL)中混合2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-羟基苄腈(C16)(1.00g,4.44mmol)、4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(750mg,4.88mmol)、乙酸钯(II)(49.8mg,0.222mmol)、1,1′-二萘-2,2′-二基双(二苯基膦)(96％,288mg,0.444mmol)和碳酸铯(99％,2.92g,8.87mmol)，并使氮气鼓泡通过该混合物15分钟。然后，在100℃下加热反应混合物18小时，冷却至室温并过滤通过硅藻土。将滤液分配到乙酸乙酯和水之间，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶色谱(梯度∶庚烷中75％至100％的乙酸乙酯)纯化，得到呈粘稠的黄色油状物的产物，其静置时慢慢地固化。使用超临界流体色谱法(柱∶Princeton 2-乙基吡啶，5μm；洗脱液∶4:1二氧化碳/甲醇)进行进一
1
步 纯化。 产 率：1.5g,4.4mmol,99 ％。LCMS m/z 343.1(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.06(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.78(br d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.72(d,J ＝
2.2Hz,1H),7.66(dd,J ＝ 8.4,2.5Hz,1H),7.36(dd,J ＝ 8.4,0.4Hz,1H),7.33(dd,J ＝
5.7,1.0Hz,1H)6.97(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.36(s,6H)。
[0492] 实施例10
[0493] 4-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基吡嗪-3(2H)-酮，二盐酸盐(10)
[0494]
[0495] 步骤1. 4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(C17)的合成
[0496] 将4,5-二氯吡嗪-3-醇(42g,250mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(168g,2.00mol)和对甲苯磺酸(8.8g,51mmol)在四氢呋喃(2L)中的混合物回流2天。在冷却至室温之后，在减压下浓缩该混合物。通过硅胶色谱(梯度∶石油醚中3％至5％的乙酸乙酯)纯1
化残余物，得到呈白色固体的产物。产率：42g,170mmol,68％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.01(br d,J＝11Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),3.70-3.79(m,1H),1.99-2.19(m,2H),1.50-1.80(m,4H)。
[0497] 步骤2. 4-氯-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃2-基)吡嗪-3(2H)-酮(C18)和5-氯-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(C19)的合成
[0498] 向4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(C17)(40g,0.16mol)、甲基硼酸(9.6g,0.16mol)和碳酸铯(155g,0.476mol)在1,4-二噁烷(500mL)和水(50mL)中的混合物中加入[1,1′-双(二苯膦基)二茂铁]二绿钯(II)(5g,7mmol)。
在110℃下搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(梯度∶石油醚中
3％至5％乙酸乙酯)纯化，得到呈浅黄色固体的产物C18(产率∶9g，40mmol，25％)和+
产物C19，也呈浅黄色固体(产率∶9.3g，41mmol，26％)。C18：LCMS m/z 250.8(M+Na)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.07(dd,J ＝ 10.7,2.1Hz,1H),4.10-4.18(m,1H),3.71-3.81(m,1H),2.30(s,3H),1.98-2.19(m,2H),1.53-1.81(m,4H).C19：LCMS m/z + 1
250.7(M+Na).H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),6.02(dd,J＝10.7,2.1Hz,1H),4.10-4.17(m,1H),3.71-3.79(m,1H),2.27(s,3H),1.99-2.22(m,2H),1.51-1.79(m,4H)。
[0499] 步骤3. 4-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(C20)的合成
[0500] 使4- 氯 -5- 甲 基-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )吡 嗪 -3(2H)- 酮 (C18)(457mg,2.00mmol),4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)(702mg,2.00mmol)和[2′-(azanidyl-κN)二苯5
基-2-基-κC2](氯)[二环己基(2′,6′-二甲氧基二苯基-2-基)-λ-膦基]钯
(29mg，0.040mmol)的混合物进行三个真空排空循环，接着引入氮气。加入脱气的四氢呋喃(4mL)，接着加入脱气的磷酸钾水溶液(0.5M,8.0mL,4.0mmol)，并在室温下搅拌反应混合物
23小时。然后，将该反应混合物分配到乙酸乙酯(20mL)和水(8mL)之间；经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中20％至70％的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的产物。通过NMR，测定其由非对映异构体的混合物组成(由于存在四
1
氢吡喃基)。产率：588mg,1.41mmol,70％。LCMS m/z 418.0(M+H)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝5.9Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.23-7.25(m,
1H),7.16-7.17(m,1H),7.06-7.13(m,2H),6.79-6.81(m,1H),6.10(dd,J＝ 10.6,2.2Hz,1H),4.14-4.20(m,1H),3.72-3.80(m,1H),2.15-2.25(m,1H,推断；由于甲基部分模糊),2.14和2.15(2s,总3H),2.01-2.08(m,1H,推断；由于甲基部分模糊),2.03和2.04(2s,总3H),1.71-1.82(m,3H),1.55-1.63(m,1H).
[0501] 步骤4. 4-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基吡嗪-3(2H)-酮,双-盐酸盐(10)的合成
[0502] 将4-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(C20)(580mg,1.39mmol)溶于甲醇(3mL)中，用氯化氢在1,4-二噁烷(4M,5.0mL,20mmol)中的溶液处理，并使其在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，得到呈浅黄色固体的产物，推断为二盐酸盐。产率：550mg,1.35mmol,97％。
1
LCMS m/z 334.0(M+H)。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(br s,1H),8.15(d,J ＝
2.3Hz,1H),8.02(d,J＝5.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.48(dd,J＝5.8,1.1Hz,1H),7.16-7.18(m,1H),7.08-7.12(m,3H),2.06(br s,3H),1.95(s,3H)。
[0503] 实施例11
[0504] 4-[4-(3-氯-5-甲基吡嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(11)
[0505]
[0506] 将4-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲 基吡嗪-3(2H)-酮、二盐酸盐(10)(550mg,1.35mmol)悬浮在氧氯化磷(6.0mL,64mmol)中，并在90℃下加热反应混合物2小时。在减压下除去氧氯化磷之后，将残余物分配到二氯甲烷(35mL)、水(10mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)之间。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到呈泡沫状、浅琥珀色固体的产物。产率：465mg,1.32mmol,98％。LCMS m/z 352.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H),7.25-7.28(m,1H,推断；由于溶剂峰部分模糊),7.21-7.24(m,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),2.19(s,3H),2.08(br s,3H)。
[0507] 实施例12
[0508] 4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(12)
[0509]
[0510] 将氮气鼓泡到四(三苯基膦)钯(0)(31.0mg,0.027mmol)和4-[4-(3-氯-5-甲基吡嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(11)(427mg,1.21mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的混合物中10分钟。加入三甲基铝在甲苯中的溶液(2M,1.2mL,2.4mmol)，并将反应混合物加热至95℃90分钟，然后在冰浴中冷却，并滴加甲醇(12mL)处理{注意：气体逸出！}将该混合物过滤通过硅藻土，并用另外的甲醇(35ml)洗涤滤饼。将滤液在真空中浓缩，并使用硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯中2.5％的甲醇)纯化，得到呈固体1
的产物。产率：320mg,0.966mmol,80％。LCMS m/z 332.1(M+H)。H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H),7.26-7.27(m,1H),7.19(br dd,ABX图谱的一半，J＝8.3,2.1Hz,1H),7.15(d,AB图谱的一半,J＝8.3Hz,1H),6.94(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.16(s,3H),2.03(s,3H)。
[0511] 实施例13和14
[0512] (+)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(13)和(-)-4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(14)
[0513]
[0514] 使用超临界流体色谱法(柱：Chiralpak AS-H,5μm；洗脱液∶7:3二氧化碳/乙醇)将实施例12(4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶)(316mg)分离成其组分阻转对映异构体。获得呈固体的两者。第一个洗脱的阻转对映异构体∶13[根据其观察的旋转数据指定为(+)阻转对映异构体]，产率∶137mg,43％。LCMS m/z 332.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),7.99(d,J＝ 5.8Hz,1H),7.89(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.38(br d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.
19(br dd,ABX图谱的一半，J＝8.3,2.0Hz,1H),7.14(d,AB四重峰的一半，J＝8.2Hz,1H),6.91-6.94(m,1H),2.41(s,3H),2.14(s,3H),2.02(s,3H)。第一个洗脱的阻转对映异构体∶14[根据其观察的旋转数据指定为(-)-阻转对映异构体]，产率∶132mg,42％。LCMS m/z 332.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J＝6.0,1.0Hz,1H),7.25-7.27(m,1H),7.19(br dd,ABX图谱的一半，J＝8.3,2.2Hz,1H),7.15(d,AB四重峰的一半，J＝8.2Hz,1H),6.93(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.15(s,3H),2.02(s,3H).
[0515] 实施例15
[0516] 4-[4-(1-叔丁基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(15)
[0517]
[0518] 步骤1. 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-1-酮(C21)的合成
[0519] 向1-甲氧基-3-甲基苯(12.2g,100mmol)和丙酰氯(18.5g,200mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中一次性加入氯化铝(26.5g,199mmol)，并在室温下搅拌反应混合物4小时。用盐酸水溶液(1N,100mL)淬灭反应，经硫酸镁干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体的产物。产率：3.87g,21.7mmol,22％。
[0520] 步骤2. 1-(4-羟基-2-甲基苯基)丙-1-酮(C22)的合成
[0521] 将三溴化硼(5.57g,22.2mmol)加入到1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-1-酮(C21)(3.87g,21.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，并在室温下搅拌反应混合物4小时。加入水(20mL)，分离有机层，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的产物，使用其而无需进一步纯化。产率：3.77g,>100％。
[0522] 步骤3. 1-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]丙-1-酮(C23)的合成
[0523] 将1-(4-羟基-2-甲基苯基)丙-1-酮(C22)(1.64g,<10.0mmol)、4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(1.53g,9.96mmol)和碳酸钾(2.76g,20.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物加热回流8小时。将反应混合物分配到水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间；经硫酸镁干燥有机层，并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的产物，使用其而无需另外的纯化。产率：2.97g,>100％。
[0524] 步骤4. 3-(二甲基氨基)-1-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙-2-烯-1-酮(C24)的合成
[0525] 将在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中的1-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]丙-1-酮(C23)
(2.87g,<10.7mmol)加热回流30分钟。在减压下除去溶剂之后，用乙酸乙酯洗涤残余物，得到呈黄色固体的产物。产率：1.76g,5.23mmol,>49％。LCMS m/z 337.1(M+H)。
1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(d,J ＝ 6.1Hz,1H),7.87(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝ 5.9,1.0Hz,1H),7.14(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.04-7.07(m,2H),7.00(br dd,J ＝
8.1,2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),3.15(s,6H),2.24(s,3H),2.14(s,3H)。
[0526] 步骤5. 4-[4-(1-叔丁基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(15)的合成
[0527] 将3-(二甲基氨基)-1-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙-2-烯-1-酮(C24)在乙醇(0.125M,0.600mL,0.075mmol)中的溶液与
叔丁基肼在0.2M盐酸水溶液(0.128M,0.700mL,0.090mmol)中的溶液混合。加入乙酸(0.05mL,0.9mmol)，并在100℃下振摇反应混合物3小时。在真空中除去溶剂，并通过HPLC(柱∶Phenomenex Gemini C18,5μm；流动相A∶氢氧化铵水溶液，pH 10；流动相B∶乙腈；梯度∶70％至90％的B)纯化残余物，得到产物。LCMS m/z 362(M+H)。保留时间∶3.056分钟(柱∶Welch XB-C18,2.1x 50mm,5μm；流动相A∶水中的0.0375％三氟乙酸；流动相B∶乙腈中的0.01875％三氟乙酸；梯度∶25％的B 0.50分钟，经3.0分钟
25％至100％的B；流速∶0.8mL/分钟)。
[0528] 实施例16
[0529] 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯胺(16)
[0530]
[0531] 步骤1. 2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯胺(C25)的合成
[0532] 以相同的两批进行该反应。将3-氨基-4-溴苯酚(13g,69mmol)、碳酸铯(45g,140mmol)和4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(7.0g,46mmol)在二甲亚砜(200mL)中的混合物加热至130℃18小时。将两批都冷却至室温并混合，将该混合物倾倒入冰水(800mL)中，并用乙酸乙酯(5x1200mL)萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。使用硅胶色谱(梯度∶石油醚中17％至25％的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的产物。产率：25g,82mmol,89％。
[0533] 步骤2. 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(C26)的合成
[0534] 以相同的两批进行该反应。向2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯胺(C25)(10.9g,35.7mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(3.3g,3.6mmol)和二苯
基-2-基(二环己基)膦(1.3g,3.7mmol)在甲苯(250mL)中的溶液中加入三乙胺
(10.9g,108mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.8g,108mmol)，并将反应混合物加热回流18小时。将两批都冷却至室温并混合，然后过滤并蒸干。将残余物溶于甲醇中，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶石油醚中9％至25％的乙酸乙
1
酯)纯化，得到呈黄色固体的产物。产率：13.5g,38.3mmol,54％。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.47(dd,J＝5.9,0.8Hz,1H),7.40(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.96(dd,J ＝ 2.4,0.8Hz,1H),6.36(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.28(dd,J ＝
8.2,2.4Hz,1H),5.65(br s,2H),1.29(s,12H)。
[0535] 步骤3. 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯胺(16)的合成
[0536] 以 相 同的 两 批 进 行 该 反 应。 将5-(呋 喃 并[3,2-c]吡 啶-4- 基 氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(C26)(4.5g,13mmol)、磷酸钾三水合物(9.6g,36mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.1g,1.3mmol)和5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(3.8g,19mmol)在2-甲基四氢呋喃
(50mL)和水(10mL)中的混合物加热至75℃18小时。将两批都冷却至室温并混合。在过滤之后，用水洗涤滤饼，并用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取合并的滤液。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物与滤饼混合，并通过硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中2％至5％的甲醇)纯化，得到呈黄色固体
1
的产物。产率：4.2g,12mmol,46％。LCMS m/z 342.9(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝5.9Hz,1H),7.60(br d,J＝ 9.0Hz,1H),7.58(d,J＝ 1.0Hz,1H),7.50(dd,J ＝ 5.9,0.8Hz,1H),7.33(dd,J ＝ 9.0,6.8Hz,1H),7.32(br s,1H),7.19(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.07(dd,J ＝ 2.2,0.9Hz,1H),6.89(br dd,J ＝
6.8,0.7Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.17(br s,2H)。
[0537] 实施例17
[0538] N-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基苯基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(17)
[0539]
[0540] 步骤1. 5-(2-甲基-4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(C27)的合成.
[0541] 在120℃下，搅拌4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(390mg,1.48mmol)、5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(243mg,1.23mmol)、碳酸钾(683mg,4.94mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(90mg,0.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物1小时。过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。经由硅胶色谱(洗脱液∶二氯甲烷中的2％甲醇)纯化，得到呈黄色油状物的产物。
1
产 率：320mg,1.26mmol,100 ％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(brs,1H),8.22(br d,J ＝
8.5Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(br s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝
9.0,7.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.75(d,J＝6.5Hz,1H),2.23(s,3H)。
[0542] 步骤2. 4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基苯胺(C28)的合成
[0543] 将5-(2-甲基-4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(C27)(300mg,1.18mmol)、铁(199mg,3.56mmol)和氯化铵(253mg,4.73mmol)在乙醇(9mL)和水(3mL)中的混合物加热回流1小时。过滤该混合物，并在真空中浓缩滤液；经由硅胶色谱(洗脱液∶
1
二氯甲烷中的5％甲醇)纯化，得到呈固体的产物。产率：224mg,1.00mmol,85％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(br d,J＝9Hz,1H),7.61(br s,1H),7.29-7.36(m,1H),7.19(br s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(br d,J＝6.5Hz,1H),6.67-6.69(m,1H),6.64(dd,J＝
8,2Hz,1H),2.01(s,3H)。
[0544] 步骤3. N-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基苯基]呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(17)的合成
[0545] 在120℃下，搅拌4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基苯 胺(C28)(185mg,0.828mmol)、4- 氯 呋 喃 并 [3,2-c] 吡 啶 (127mg,0.827mmol)、碳 酸 铯(810mg,2.49mmol)、乙酸钯(II)(28mg,0.12mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos,72mg,0.12mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物2小时。在过滤反应混合物之后，用乙酸乙酯(100mL)稀释滤液，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并在真空中浓缩。
经由制备性薄层色谱法(洗脱液∶二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残余物，得到呈黄色固体
1
的产物。产率：157mg,0.461mmol,56％。LCMS m/z 341.3(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝6.0Hz,1H),7.58-7.67(m,4H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.36(br m,1H,推断；由于溶剂峰部分模糊),7.21(br s,1H),7.09(br d,J＝6Hz,1H),6.92-7.03(br m,1H),6.72-6.80(br m,2H),2.11(s,3H)。
[0546] 实施例18
[0547] 4-[4-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(18)
[0548]
[0549] 步骤1. 4-[4-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C29)的合成
[0550] 在120℃下，加热4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)(4.0g,11mmol)、5-溴-4-甲氧基-6-甲
基 嘧 啶(Z.Wang 等。,Synthesis 2011,1529-1531)(2.0g,10mmol)、[1,1’-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.1g,1.4mmol)和碳酸钾(4.0g,29mmol)在含有5滴
水的1,4-二噁烷(30mL)中的混合物2小时。在过滤和在减压下浓缩滤液之后，通
过硅胶色谱(洗脱液∶石油醚中33％的乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色固体的
1
产 物。 产 率：1.8g,5.2mmol,52 ％ .H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.07(d,J ＝
6.0Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H),7.19-7.21(m,1H),7.09-
7.16(m,2H),6.88(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.29(s,3H),2.07(s,3H)。
[0551] 步骤2.5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基嘧啶-4-醇(C30)的合成
[0552] 在-60℃下，将三溴化硼(20g,80mmol)慢慢地加入到4-[4-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C29)(1.8g,5.2mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温，并搅拌18小时。然后，加入甲醇(150mL)，并经由加入固体碳酸氢钠调节pH至6。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。将残余物与丙酮混合，并再次过滤；浓缩滤液，得到呈黄色固体的产物。产率：1.5g,4.5mmol,87％。
[0553] 步骤3. 4-[4-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(18)的合成
[0554] 将5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基嘧啶-4-醇(C30)(1.5g,4.5mmol)和氯氧化磷(100g,65mmol)的混合物加热回流2小时。在减压下浓缩之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)慢慢地处理残余物。用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取得到的混合物，干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(洗脱液∶石油醚中50％的乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的产物。产率：750mg,2.13mmol,47％。LCMS m/1
z 352.1(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),7.99(br d,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(dd,J＝5.9,0.9Hz,1H),7.22-7.25(m,1H),7.20(d,AB四重峰的一半，J＝8.2Hz,1H),7.16(br dd,ABX图谱的一半，J＝8.3,2.2Hz,1H),6.88(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.08(br s,3H)。
[0555] 实施例19
[0556] 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醇(19)
[0557]
[0558] 向3-溴-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基吡嗪-2-胺(C4)(1.5g,3.6mmol)在水(30mL)中的混合物中加入氯乙醛(0.57g,7.3mmol)，并将反应混合物加热回流18小时。在用固体碳酸氢钠碱化至pH 8之后，在真空中浓缩该混合物。经由硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中2％至5％的甲醇)纯化，得到呈黄色固体的产物。
1
产率：255mg,0.685mmol,19％。LCMS m/z 372.8(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.46-7.48(m,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(br d,J＝5.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.17-7.18(m,1H),7.01-7.03(m,1H),2.16(s,3H),2.07(s,3H)。
[0559] 实施例20
[0560] [2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]甲醇(20)
[0561]
[0562] 步骤1. 4-[4-溴-3-(溴甲基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C31)的合成
[0563] 在 室 温 下，向 4-(4-溴-3- 甲 基 苯 氧 基)呋 喃 并[3,2-c] 吡 啶 (C1)(4.00g,13.2mmol)在四氯化碳(80mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.34g,13.2mmol)和2,2′-偶氮二异丁腈(AIBN,108mg,0.658mmol)。将反应混合物加热回流3小时，冷却至室温，并用水(150mL)处理。用二氯甲烷(3x 50mL)萃取混合物，经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空中浓缩，得到粗产物。产率：5.04g,13.2mmol,100％。LCMS m/z 383.7(M+H)。
[0564] 步骤2. [2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]甲醇(C32)的合成[0565] 在室温下，向4-[4-溴-3-(溴甲基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C31)(5.04g,13.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60ml)的溶液中加入乙酸钠(5.40g,65.8mmol)。
将反应混合物加热至80℃3小时，然后冷却并在水(150mL)和二氯甲烷(200mL)之间分配。
分离水层，并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空中浓缩，将得到的残余物溶于甲醇(40mL)中，并用氢氧化钠水溶液(1N,13.1mL,13.1mmol)处理。在室温下搅拌1小时之后，将反应混合物分配在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间。分离水层，并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，得到粗产物。产率：4.2g,13.1mmol,99％。LCMS m/z 321.7(M+H)。
[0566] 步骤3. 2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯(C33)的合成[0567] 在室温下，在四氢呋喃(5mL)中混合[2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧 基 )苯 基]甲 醇(C32)(230mg,0.718mmol)、吡 啶 (170mg,2.15mmol)和 乙 酰 氯(113mg,1.44mmol)。使反应混合物在60℃下接受微波辐射40分钟，然后倾倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)中。在用二氯甲烷(3x20mL)萃取之后，经硫酸钠干燥合并的有机层，
1
过滤并在真空中浓缩，给予产物。产率：260mg,0.718mmol,100％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝ 5.8Hz,1H),7.67(d,J ＝2.0Hz,1H),7.62(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.32(d,J ＝
2.5Hz,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.90-6.93(m,1H),5.20(s,2H),2.14(s,3H)。
[0568] 步骤4. 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(C34)的合成
[0569] 在室温下，向在1,4-二噁烷(6mL)中的2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯(C33)(260mg,0.718mmol)中加入4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(237mg,0.933mmol)、乙酸钾(211mg,2.15mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(157mg,0.215mmol)。将该混合物加热至80℃，并搅拌3小时，然后冷却并过滤。在真空中浓缩滤液，并通过硅胶色谱法纯化，得到产
1
物。产率：164mg,0.401mmol,56％。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.85-7.89(m,2H),7.39(d,J＝ 6.0Hz,1H),7.20-7.23(m,1H),7.11-7.15(m,1H),6.82-6.84(m,
1H),5.36(s,2H),2.1(s,3H),1.36(s,12H)。
[0570] 步骤5. 2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯(C35)的合成
[0571] 在室温下，向5-(呋喃并[3,2-c]吡 啶-4-基氧基)-2-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基乙酸酯(C34)(82mg,0.20mmol)在1,4-二
噁烷(10mL)中的溶液中的加入5-溴-4,6-二甲基嘧啶(41mg,0.22mmol)、碳酸钾
(83mg,0.6mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(44mg,0.060mmol)和水(5滴)。用氮气使反应混合物脱气5分钟，然后在120℃下进行微波辐射50分钟。在过滤反应混合物之后，在真空中浓缩滤液；通过制备性薄层色谱法进行纯化，得到产物。产率：
28mg,0.072mmol,36％。LCMS m/z 389.9(M+H)。
[0572] 步骤6. [2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]甲醇(20)的合成
[0573] 将 氢氧 化 钠 水 溶 液(1N,0.36mL,0.36mmol)加 入 到2-(4,6-二 甲 基 嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄基乙酸酯(C35)(28mg,0.072mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，并在室温下搅拌反应混合物18小时。加入饱和的氯化钠水溶液，并用四氢呋喃(3x 10mL)萃取该混合物。在真空中浓缩合并的有机层，并通过在硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，得到产物。产率：19mg,0.055mmol,76％。LCMS m/z 347.9(M+H)。1
H NMR(400MHz,CDCl3), 特 征 峰：δ8.96(s,1H),8.03(d,J ＝ 5.5Hz,1H),7.67(br s,1H),7.53(br s,1H),7.21-7.34(m,2H,推断；由于溶剂峰部分模糊),7.10(d,J＝
8.0Hz,1H),6.90(br s,1H),4.33(s,2H),2.26(s,6H)。
[0574] 实施例21
[0575] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(氟甲基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(21)[0576]
[0577] 在0℃下，将(二乙基氨基)三氟化硫(37mg,0.23mmol)加入到[2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]甲醇(20)(20mg,0.058mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。在40℃下，搅拌反应混合物30分钟，然后在真空中浓缩。
通过在硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，得到产物。产率：10mg,0.029mmol,50％。LCMS m/z 350.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.07(d,J＝5.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.49-7.52(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.29(dd,J＝5.9,0.6Hz,1H),7.18(br d,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.0,0.7Hz,1H),5.04(d,JHF＝47.4Hz,2H),2.28(s,6H)。
[0578] 实施例22
[0579] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶(22)
[0580]
[0581] 步骤1. 2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C36)的合成
[0582] 根据实施例1中合成4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)的一般方法，由1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯制备化合物C36。得到呈固体的产物。产率：15g,60mmol,80％。
[0583] 步骤2. 5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C37)的合成
[0584] 根据实施例1的步骤3中描述的一般方法，由2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C36)和5-溴-4,6-二甲基嘧啶制备产物。
得到呈固体的产物。产率：3.5g,15mmol,75％。
[0585] 步骤3. 4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯酚(C38)的合成
[0586] 在-70℃下，将三溴化硼(3.8mL,40mmol)滴加至5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C37)(3.0g,13mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在室温下，搅拌反应混合物16小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH 8。用二氯甲烷(3x 200mL)萃取水层，经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶石油醚中
60％至90％的乙酸乙酯)，得到呈黄色固体的产物。产率：1.2g,5.6mmol,43％。LCMS m/
1
z 215.0(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝
2.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),2.24(s,6H),1.96(s,3H)。
[0587] 步骤4. 3-溴-4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C40)的合成
[0588] 在二甲亚砜(8.0mL)中混合3-溴-4-氯呋喃并[3,2-c]吡 啶(C39,根据 Y.Miyazaki 等。,Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,250-254 的 方 法 制 备；
430mg,1.85mmol)、4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯酚(C38)(396mg,1.85mmol)和碳酸铯(1.21g,3.71mmol)，并在120℃下加热3小时。使反应混合物过滤通过硅
藻土，用乙酸乙酯充分洗涤硅藻土垫，并用水和饱和的氯化钠水溶液的1:1混合物洗涤合并的滤液两次。然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，
过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶庚烷中50％至90％的乙酸乙酯)纯化，
1
得到呈白色固体的产物。产率：404mg,0.985mmol,53％。LCMS m/z 412.0(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.07(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.26-7.28(m,1H,推断；由于溶剂峰部分模糊),7.25(d,J＝5.9Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.09(br d,J＝
8.2Hz,1H),2.28(s,6H),2.05(br s,3H)。
[0589] 步骤5. 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-3-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶(22)的合成.
[0590] 在1,4-二噁烷(2.4mL)和乙醇(0.78mL)的混合物中混合3-溴-4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C40)(89.0mg,0.217mmol)、甲基硼酸(98％,27mg,0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(15mg,0.013mmol)，并通过将氮气鼓泡通过该混合物使其脱氧。加入碳酸钠水溶液(2M,0.34mL,0.68mmol)，并使反应混合物在120℃下进行微波辐射2小时。由于此时通过GCMS观察到起始原料，则加入另外的甲基硼酸(2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.06当量)，再次用氮气吹扫反应混合物，然后在120℃下再接受微波条件另外12小时。将混合物过滤通过0.45μm过滤器，然后用乙酸乙酯洗涤；将合并的滤液在真空中浓缩并通过HPLC纯化(柱∶Phenomenex Lux Cel lulose-2,5μm；流动相A∶庚烷；流动相B∶乙醇；梯度∶5％至100％的B)。得到
1
呈黄色-橙色固体的产物。产率：10.1mg,0.0292mmol,13％。LCMS m/z 345.9(M+H)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.01(d,J＝5.9Hz,1H),7.42-7.43(m,1H),7.23(br d,J＝2.1Hz,1H),7.18(d,J＝5.9Hz,1H),7.17-7.20(m,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),2.44(d,J＝1.3Hz,3H),2.28(s,6H),2.04(s,3H)。
[0591] 实施例23
[0592] 4-{[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-7-基]氧基}呋喃并[3,2-c]吡啶(23)
[0593]
[0594] 步骤1. 7-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(C41)的合成
[0595] 根据实施例1中4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)的合成的一般方法，由4-溴-7-甲氧
基-1H-吲哚制备化合物C41，不同在于使用的反应溶剂为1,4-二噁烷中的6％水。在该情况下，经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中90％至100％的二氯甲烷)进行纯化，得到呈深黄+ 1
色固体的产物。产率：371mg,1.36mmol,62％。GCMS m/z 273(M)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.55(d,J ＝3.7Hz,1H),7.10(d,J ＝ 3.5Hz,1H),6.81(d,J ＝
8.0Hz,1H),3.97(s,3H),1.37(s,12H)。
[0596] 步骤2. 4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(C42)的合成
[0597] 根据实施例1中4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(1)的合成的一般方法，由7-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(C41)制备化合物C42，得到呈黄色油状物的产物。产率：
+ 1
70mg,0.28mmol,24％.GCMS m/z 253(M)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.54(d,J＝3.7Hz,1H),6.94(AB quartet,JAB＝8.1Hz, 2H),6.01(d,J＝3.7Hz,1
H),4.02(s,3H),2.23(s,6H)。
[0598] 步骤3. 4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-7-醇(C43)的合成
[0599] 根据实施例5中3-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯酚(C9)的合成的一般方法，由4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(C42)制备化合物C43。将粗产物与乙酸乙酯一起研磨，得到含有一些杂质的芥末黄色固体。将产率：
53mg,<0.22mmol,<88％。
1
[0600] LCMS m/z 240.1(M+H)。 H NMR(400MHz,CD3OD), 产物峰仅有：δ9.29(s,1H),7.29(d,J ＝ 3.1Hz,1H),6.75(AB 四 重 峰 ,JAB＝ 7.8Hz,Δ νAB＝
38.4Hz,2H),6.04(d,J＝3.1Hz,1H),2.49(s,6H)。
[0601] 步骤4.4-{[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-7-基]氧基}呋喃并[3,2-c]吡啶(23)的合成.
[0602] 在二甲亚砜(1mL)中混合4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-7-醇(C43)(50mg,0.21mmol)、4-氯 呋 喃 并[3,2-c]吡 啶(32mg,0.21mmol)和 碳 酸 铯 (136mg，
0.417mmol)，并且将反应混合物加热至120℃19小时。在冷却至室温之后，将该混合物过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤滤垫，并用水和饱和的氯化钠水溶液的1:1混合物洗涤合并的滤液两次，然后用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中50％至100％的乙酸乙酯)纯化，得到呈黄白色
1
固体的产物。产率：3mg,0.008mmol,4％。LCMS m/z 357.2(M+H)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.67(br s,1H),8.07(d,J＝ 5.9Hz,1H),7.68(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.29(br d,J＝5.7Hz,1H),7.22(dd,J＝2.9,2.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.86-6.87(m,1H),6.12(dd,J＝2.9,2.2Hz,1H),2.31(s,6H)。
[0603] 实施例24
[0604] 4-[4-(4-乙氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(24)
[0605]
[0606] 步骤1. 三氟[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]硼酸钾(C44)的合成
[0607] 将氟氢化钾(124mg,1.59mmol)在水(0.50mL)中的溶液加入到4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡
啶(C2)(186mg,0.530mmol)在甲醇(0.50mL)和丙酮(0.30mL)中的混合物中。在1小
时之后，在真空中减少反应混合物的体积，经由过滤分离得到的固体，并用少量甲醇洗
1
涤。得到呈白色固体的产物。产率：110mg,0.332mmol,63％。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝5.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(dd,J＝
5.9,1.0Hz,1H),7.04(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),7.03(br d,J＝2.4Hz,1H),6.98(br dd,J＝
8.0,2.4Hz,1H),2.47(s,3H)。
[0608] 步骤2. 4-[4-(4-乙氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(24)的合成
[0609] 5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶(65mg,0.31mmol)、三氟[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]硼酸钾(C44)(110mg,0.332mmol)、碳酸钾(130mg,0.941mmol)、乙酸钯(II)(0.40mg,0.0018mmol)和二环己基(2′,6′-二甲氧基二苯基-2-基)膦(1.20mg,0.0029mmol)溶于氮气吹扫的乙醇中，并将反应混合物加热至85℃66小时。在冷却至室温之后，用甲醇和乙酸乙酯洗涤反应混合物，过滤通过硅藻土，并在减压下浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中0％至70％的乙酸乙酯)纯化，得到呈无色油状物
1
的产物。产率：24mg,0.066mmol,21％。LCMS m/z 362.4(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.06(d,J＝5.9Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.9Hz,1H),7.16-7.19(m,1H),7.13(dd,ABX图谱的一半，J＝8.2,2.0Hz,1H),7.09(d,AB图谱的一半,J＝8.2Hz,1H),6.80-6.84(m,1H),4.32-4.52(m,2H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.28(t,J ＝
7.0Hz,3H)。
[0610] 实施例25和实施例26
[0611] (+)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(25)和
[0612] (-)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(26)
[0613]
[0614] 步骤1. 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C46)的合成
[0615] 在室温下，向4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)(13.5g,38.4mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和水(10mL)中的溶液中加入5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C45,参见A.R.Harris等。,Tetrahedron2011,67,9063-9066)(8.15g,38.4mmol)、碳酸钾(15.9g,115mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.8g,3.8mmol)。用氮气使反应混合物脱气5分钟，然后回流10小时。将混合物冷却至室温并过滤，在真空中浓缩滤液，并经由硅胶色谱(梯度∶石油醚中
0％至50％的乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的产物。产率：12.4g,34.8mmol,91％。LCMS
1
m/z 357.0(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.80(m,1H),7.48-7.51(m,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(dd,J＝
6.0,1.0Hz,1H),7.36(br d,J＝2.0Hz,1H),7.28(br dd,J＝8,2Hz,1H),7.02-7.05(m,1H),2.38(s,3H),2.07(s,3H)。
[0616] 步骤2. (+)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(25)和(-)-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(26)的合成
[0617] 使用超临界流体色谱法(柱：Chiralpak AD-H,5μm；洗脱液∶3:1二氧化碳/甲醇)将5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C46)分离成其阻转对映异构体。实施例25[根据其观察的旋转数据指定为(+)-阻转对映异构体]是第一个洗脱的异构体，接着是实施例26。通过振动圆二色性(VCD)光谱TM
[Chiral IR VCD光谱仪(BioTools,Inc.)]检查实施例26[根据其观察的旋转数据指定为(-)-阻转对映异构体]，并且基于该研究，将实施例26的绝对构型归属为(R)。
[0618] 实施例25：LCMS m/z 357.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.08(d,J＝5.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.31-7.34(m,2H),7.26-7.30(m,2H,推断；由于溶剂峰部分模糊),7.16-7.18(m,1H),6.95(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),2.38(s,3H),2.07(br s,3H).
[0619] 实施例26：LCMS m/z 357.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.09(d,J＝5.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.31-7.35(m,2H),7.26-7.31(m,2H,推断；由于溶剂峰部分模糊),7.16-7.18(m,1H),6.95(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),2.38(s,3H),2.07(br s,3H).
[0620] 实施例27
[0621] 5-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲 基哒嗪-3(2H)-酮(27)
[0622]
[0623] 步骤1. 4-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C47)的合成
[0624] 3-氧代戊酸乙酯甲基化(根据D.Kalai tzakis等。,Tetrahedron：Asymmetry2007,18,2418-2426的方法)得到2-甲基-3-氧代戊酸乙酯；接着，用一当量氯仿中的溴处理，得到4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯。将该粗物质(139g,586mmol)慢慢地加入到氢氧化钾(98.7g,1.76mol)在水(700mL)中的0℃溶液中；在加入期间内反应温度升高至
30℃。将反应混合物在冰浴中强力搅拌4小时，此时经由慢慢地加入浓盐酸将其酸化。在用乙酸乙酯萃取之后，用固体氯化钠饱和水层，并用乙酸乙酯再萃取三次。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到油状物和固体的混合物(81.3g)。将该物质悬浮在氯仿(200mL)中；过滤固体，然后用氯仿(2x 50mL)洗涤。在真空中浓缩合并的滤液，并用庚烷和乙醚的3:1混合物(300mL)处理。强力涡旋该混合物，直到一些油开始固化，然后在减压下浓缩，得到油性固体(60.2g)。在加入庚烷和乙醚的3:1混合物(300mL)并强力搅拌10分钟之后，过滤得到呈黄白色固体的产物。产
1
率：28.0g,219mmol,37 ％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(br q,J＝ 6.8Hz,1H),1.74(br s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
[0625] 步骤2. 2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲烷磺酸酯(C48)的合成
[0626] 在-20℃下，以保持内反应温度低于-10℃的速率，将三氟甲烷磺酸酸酐(23.7mL,140mmol)分 批 加 入 到4-羟 基-3,5-二 甲 基 呋 喃-2(5H)-酮 (C47)(15.0g,117mmol)和N,N-二异丙基乙胺(99％,24.8mL,140mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。在-20℃下搅拌反应混合物，然后经5小时使其逐渐升温至0℃。将反应混合物穿过硅胶塞，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。将残余物悬浮在乙醚中并过滤；在减压下浓缩滤液。使用硅胶色谱(梯度∶庚烷中0％至17％的乙酸乙酯)纯化，得到呈浅黄色油状
1
物的产物。产率：21.06g,80.94mmol,69％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09-5.16(m,1H),1.
94-1.96(m,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。
[0627] 4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C49)的合成
[0628] 使用对于实施例1中4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)所述的方法，合成化合物C49，不同在于使用4-溴-3-氟苯酚代替4-溴-3-甲基苯酚。得到呈黄白色固体的产物。产率：
1
22.5g,63.3mmol,经 2 个 步 骤39 ％。LCMS m/z 356.1(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝5.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.2,6.9Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(dd,J＝5.8,0.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.94(dd,J＝10.2,2.1Hz,1H),6.85(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),1.37(s,12H)。
[0629] 步骤3. 4-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C50)的合成
[0630] 将4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C49)(3.20g,9.01mmol)和2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲烷磺酸酯(C48)(2.46g,9.45mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟。加入氯化四丁铵(99％,127mg,0.452mmol)、三环己基膦(99％,128mg,0.452mmol)和乙酸钯(II)(101mg,0.450mmol)，接着加入碳酸钾的水溶液(3M,9.0mL,27.0mmol)，并在50℃下加热反应混合物18小时。在冷却至室温之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤三次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，并经硫酸镁干燥。过滤并在减压下除去溶剂，接着进行硅胶色谱(梯度∶庚烷中15％至50％的乙酸乙酯)纯化，得到呈黄褐色油状物的
1
产物，在静置时其慢慢地固化。产率：1.55g,4.57mmol,51％。LCMS m/z 340.3(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝5.9Hz,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.33-7.38(m,1H),7.31(dd,J＝5.9,1.0Hz,1H),7.13-7.20(m,2H),6.94(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),5.43-5.51(m,1H),1.99-2.01(m,3H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)。
[0631] 步骤4. 4-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-5-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C51)的合成
[0632] 用1,8- 二 氮 杂 二 环 [5.4.0] 十 一 碳-7- 烯 (6.61mL,44.2mmol) 处 理4-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C50)(5.0g,15mmol)在四氢呋喃(200mL)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液，并用氧气吹扫10分钟。将轻微正压力的氧气引入烧瓶中，并在50℃下加热反应混合物5小时，同时强力搅拌。当加热时，经由橡胶垫片检查，注意到烧瓶内轻微附加压力增加。LCMS分析指示剩余约6％的起始原料；将烧瓶冷却至室温，再充入氧气，并在50℃下再加热18小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用盐酸水溶液0.25M,175mL)和水(150mL)顺序洗涤。将合并水层的pH从pH 3调节至大致pH 4-5，并用乙酸乙酯(300mL)萃取水层。
将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中0％至40％的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色泡沫状物的产物。产率：
1
4.20g,11.8mmol,79％。LCMS m/z 356.4(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝5.8Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.31(br d,J＝5.8Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),6.93-6.94(m,1H),3.95(br s,1H),1.86-1.88(m,3H),1.64(s,3H)。
[0633] 步骤5. 5-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(27)的合成
[0634] 将肼(98.5％,1.88mL,59.0mmol)加入到4-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-5-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C51)(4.20g,11.8mmol)
在1-丁醇(75mL)中的溶液中，并在110℃下加热反应混合物2小时。在冷却至室温和在该温度搅拌18小时之后，将反应混合物保存在冰箱中66小时。过滤得到的悬浮液，得到灰色固体，将其溶于热乙醇(150-175mL)中并过滤通过尼龙针筒式过滤器。在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体的产物。产率：1.30g,3.70mmol,31％。LCMS m/z 352.2(M+H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(br s,1H),8.17(d,J ＝ 2.2Hz,1H),8.06(d,J ＝
5.8Hz,1H),7.54(br d,J＝5.8Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.25(br dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),1.99(s,3H),1.85(s,3H)。
[0635] 实施例28
[0636] 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(28)
[0637]
[0638] 步骤1. 4-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C53)的合成
[0639] 如实施例27中4-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C50)的合成所述的，经由2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲烷磺酸酯(C48)与4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C52)[这可以以实施例1中的4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)类似的方法制备]反应，制备呈黄白色固体的产物。产率：760mg,2.36mmol,80％。LCMS m/z 322.2(M+H)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.69(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.40(br AB quartet,JAB＝8.8Hz,ΔνAB＝27.3Hz,4H),7.26-7.29(m,1H,推 断；由 于溶 剂 峰部分 模 糊 ),6.93(dd,J ＝ 2.2,1.0Hz,1H),5.43(qq,J ＝ 6.7,1.8Hz,1H),2.09(d,J ＝
1.8Hz,3H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H)。
[0640] 步骤2. 5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(28)的合成
[0641] 以与实施例27中5-[2-氟-4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(27)的合成所述方法类似的方法，将4-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C53)转化成产物。使粗产物进
行硅胶色谱(洗脱液∶二氯甲烷中40％的乙酸乙酯)，然后从乙醇重结晶，得到呈白色固体的标题产物。产率：270mg,0.810mmol,经2个步骤35％。LCMS m/z 334.0(M+H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(br s,1H),8.15(d,J ＝ 2.4Hz,1H),8.03(d,J ＝
5.9Hz,1H),7.50(dd,J＝5.9,1.0Hz,1H),7.31-7.38(m,4H),7.09(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),
1.97(s,3H),1.83(s,3H).
[0642] 实施例29
[0643] 4-[3,5-二甲基-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(29)
[0644]
[0645] 根据制备例P7中5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C64)的合成的一般方法，由4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶[经由4-溴-3,5-二甲基苯酚与4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶反应合成]和(3-甲基吡啶-4-基)硼酸制备
1
产 物。LCMS m/z 331.1(M+H)。 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(br s,1H),8.49(br d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.13(d,J ＝ 2.2Hz,1H),8.02(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.47(dd,J ＝
5.8,1.0Hz,1H),7.10(br d,J＝4.8Hz,1H),7.05(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),7.02-7.04(m,2H),1.97(s,3H),1.89(s,6H)。
[0646] 实施例30
[0647] 4-{[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)萘-1-基]氧基}呋喃并[3,2-c]吡啶，三氟乙酸盐(30)
[0648]
[0649] 将氢氧化钾(112mg,1.99mmol)和1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(18-冠-6；13.3mg,0.050mmol)加入到4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)萘-1-醇(C54)[经由如实
施例8所述的(4-甲氧基萘-1-基)硼酸和5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶之间的Suzuki反
应，接着进行三溴化硼介导的甲基醚裂解制备](85mg,0.25mmol)和4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(57.3mg,0.373mmol)在二甲苯(3mL)中的溶液中，并将反应混合物加热至140℃24小时。在真空中除去溶剂，并将粗物质与来自对30mg C54进行的类似反应的粗产物合并。在将反应物分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间之后，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取水层，并经硫酸钠干燥合并的有机层。首先经由硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯)，接着HPLC(柱：XBridgeC18,5μm,流动相A∶含有三氟乙酸调节剂的水；流动相B∶含有三氟乙酸调节剂的乙腈；梯度∶30％至50％的B)进行纯化。得到呈无色胶状物的产物。产率：
1
20mg,0.041mmol,12％。LCMS m/z 378.1(M+H)。H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.17(dd,ABX图谱的一半，J＝9.0,7.1Hz,1H),8.15(br d,J＝8.0Hz,1H),8.10(br d,AB图谱的一半，J＝
9Hz,1H),7.99-8.01(m,2H),7.89(d,J＝5.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(br d,J＝2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.1,1.0Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.3,6.8,1.2Hz,1H),7.56(ddd,J＝ 8.3,6.8,1.2Hz,1H),7.54(d,J ＝ 7.6Hz,1H),7.41-7.44(m,2H),7.20(dd,J ＝
2.2,1.0Hz,1H).
[0650] 制备例
[0651] 制备例P1-P15描述用于制备本发明的一些化合物的某些起始原料或中间体的制备。
[0652] 制备例P1
[0653] 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(3-甲基吡嗪-2-基)苯酚(P1)
[0654]
[0655] 在0℃下，将三溴化硼(1.9g,7.6mmol)慢慢地加入到4-[3-甲氧基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(6)(2.3g,6.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后用水淬灭，搅拌并过滤。用饱和的碳酸氢钠水溶液调节滤液至中性pH，并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中0％至2％的甲醇)，得
1
到 产物。 产 率：1.2g,3.8mmol,55 ％。LCMS m/z 320.1(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.83(s,1H),8.48(d,J ＝ 2.5Hz,1H),8.36(d,J ＝ 2.5Hz,1H),8.08(d,J ＝
5.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.25-7.28(m,1H,推断；由于溶剂峰部分模糊),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),6.86(dd,J＝
8.8,2.5Hz,1H),2.87(s,3H)。
[0656] 制备例P2
[0657] 4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯酚，氢溴酸盐(P2)
[0658]
[0659] 步骤1. 5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(C56)的合成
[0660] 使 用 实 施 例 6 的 方 法，由 C55(5- 溴 -6-甲 基 咪 唑 并 [1,2-a] 吡啶 和 5- 氯 -6-甲 基 咪 唑 并 [1,2-a] 吡 啶 的 1:1 混 合 物，参 见 A.R.Harris等。,Tetrahedron 2011,67,9063-9066)(210mg,1.00mmol)和 (4- 甲 氧 基 苯 基 ) 硼酸(116mg,0.765mmol)制备产物。硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中0％至40％的[二氯1
甲烷中20％甲醇])得到产物。产率：159mg,0.667mmol,87％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J ＝ 9.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.30(d,J ＝ 8.5Hz,2H),7.14(d,J ＝
9.3Hz,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),3.89(s,3H),2.13(s,3H)。
[0661] 步骤2. 4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯酚，氢溴酸盐(P2)的合成[0662] 如制备例P8中6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(P8)的合成所述，由5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(C56)(159mg,0.667mmol)制备产物。在该情况下，在第二次加入甲醇之后，在真空中浓缩混合物，然后与庚烷共1
沸，得到呈褐色固体的产物。产率：193mg,0.63mmol,95％。LCMS m/z 225.0(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J ＝ 9.2Hz,1H),7.91(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.83(br d,J ＝
9.4Hz,1H),7.54(dd,J ＝ 2.2,0.7Hz,1H),7.36(brd,J ＝ 8.6Hz,2H),7.08(br d,J ＝
8.8Hz,2H),2.31(s,3H)。
[0663] 制备例P3
[0664] 7-氯-6-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(P3)
[0665]
[0666] 步骤1. 3-羟基-2-甲基丙-2-烯酸甲酯(C57)的合成
[0667] 根 据 F.Kido 等。,Tetrahedron 1987,43,5467-5474的 方 法，丙 酸 甲 酯(44g,0.50mol)与甲酸甲酯(55.5g,0.75mol)反应。蒸馏纯化(70-104℃)，得到呈1
无色液体的化合物C57。产率：23g,0.20mol,40％。H NMR(400MHz,CDCl3),醛和烯醇 形 式 的 大 致1:1 混 合 物：δ11.24(d,J ＝11.5Hz,1H),9.78(s,1H),6.99(d,J ＝
10.5Hz,1H),3.79(s,6H),3.41(q,J＝7Hz,1H),1.68(s,3H),1.36(d,J＝7Hz,3H).
[0668] 步骤2. 6-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(C58)的合成
[0669] 将3-羟基-2-甲基丙-2-烯酸甲酯(C57)(95g,0.82mol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺(100g,1.19mol)在乙醇(300mL)和乙酸(150mL)的混合物中的溶液加热回流12小时。使反应混合物冷却至环境温度，并过滤固体，得到呈白色固体的产物。产率：41g,27mmol,33％。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.91(s,1H),2.00(s,3H)。
[0670] 步骤3. 7-氯-6-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(P3)的合成.
[0671] 在室温下，向6-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(C58)(105g,0.699mol)在氯氧化磷(500mL)中的搅拌悬浮液中滴加N,N-二异丙基乙胺(100mL)，并将反应混合物加热回流110分钟。在将该混合物冷却至环境温度之后，将其在真空中浓缩至接近无水，倾倒入冰水中，并通过加入碳酸钾调节至pH 9。用二氯甲烷(800mL)萃取得到的溶液三次，并且用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。硅胶色谱(梯度∶石油醚中17％至33％的乙酸乙酯)，得到呈白色固体的产物。产率：
1
55g,330mmol,47％。LCMS m/z 169.2(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.52(s,1H),2.54(s,3H)。
[0672] 制备例P4
[0673] 3-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(P4)
[0674]
[0675] 步骤1. 2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C59)的合成
[0676] 将吡 嗪-2-胺(1g,10mmol)溶于 乙醇(15mL)中，并加 入1-氯丙-2- 酮(1.2mL,14mmol)。将得到的溶液搅拌回流2小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)，并用氯仿(20mL)萃取该混合物三次；经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。硅胶色谱(梯度∶乙酸乙酯中0％至50％的甲醇)得到呈橙色固
1
体的C59。产率：122mg,0.916mmol,9％。LCMS m/z 133.9(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(br s,1H),7.99(dd,J ＝ 4.6,1.5Hz,1H),7.83(brd,J ＝ 4.5Hz,1H),7.46(br s,1H),2.53(s,3H)。
[0677] 步骤2. 3-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(P4)的合成
[0678] 将2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C59)(122mg,0.916mmol)溶于氯仿(2mL)中，并用N-溴琥珀酸亚胺(189mg,1.1mmol)处理。在环境温度下，搅拌得到的混合物1.5小时，然后在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶庚烷中33％至100％的乙酸乙酯)得到产物，仍含有一些琥珀酰亚胺。将该物质溶于二氯甲烷(25mL)中，并用氢氧化钠水溶液(0.5M,3x 10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄白色固体1
的产物。产率：125mg,0.59mmol,64％。LCMS m/z 213.9(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.96(br s,2H),2.51(s,3H)。
[0679] 制备例P5
[0680] 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(P5)
[0681]
[0682] 以与实施例1中4-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C2)的合成类似的方法，使4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(3.58g,10.0mmol)与4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲 基-2,2 ′ -双-1,3,2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷(99 ％,3.33g,13.0mmol)、乙 酸 钾(95 ％,4.13g,40.0mmol)和 [1,1’-双 (二 苯 基 膦 基) 二 茂 铁 ]二 氯 钯 (II)(732mg,1.00mmol)反应。硅胶色谱(梯度∶庚烷中0％至20％的乙酸乙酯)纯化，
1
得到呈白色固体的产物。产率：2.035g,5.022mmol,50％。LCMS m/z 406.2(M+H)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.84(br d,J ＝ 8.0Hz,1H),7.66(d,J ＝
2.2Hz,1H),7.55(br d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.39(br dd,J ＝ 8.2,2.3Hz,1H),7.25(dd,J ＝
5.9,1.0Hz,1H),6.87(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),1.38(s,12H)。
[0683] 制备例P6
[0684] 2,5-二甲基-4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基)苯酚(P6)
[0685]
[0686] 步骤1. 6-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-胺(C61)的合成
[0687] 在 压 力 管 中 混 合6- 溴-5- 甲 基 吡 嗪 -2-胺 (C60,参 见 A.R.Harris等。,Tetrahedron2011,67,9063-9066；111mg,0.590mmol)、(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)硼酸(127mg，0.708mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(95％，40mg，0.033mmol)，并溶于1,4-二噁烷(2ml)和水(0.6ml)中。加入碳酸钠(2.0M,0.885mL,1.77mmol)的水溶液，并以实施例2中6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲基吡嗪-2-胺(C3)的合成类似的方法进行反应。硅胶色谱(梯度∶庚烷中0％至75％的乙酸乙酯)，得到产物。产
1
率：116mg,0.477mmol,81％。LCMS m/z 244.1(M+H)。H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.83(s,1H),6.90(s,1H),6.82(s,1H),4.93(br s,2H),3.83(s,3H),2.15(br s,3H),2.11(s,3H),2.05(br s,3H)。
[0688] 步骤2. 5-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C62)的合成.
[0689] 将氯乙醛(55％的水溶液,0.28mL,2.38mmol)加入到6-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-胺(C61)(116mg,0.477mmol)在水(3.6mL)中的混合物中。在微波反应器中，将反应混合物加热至115℃2小时，然后冷却至室温，此时在真空下除去溶剂。硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中0％至10％的甲醇)得到产物。产率：115mg,0.43mmol,90％。1
LCMS m/z 268.1(M+H)。H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.45(s,1H),7.99(br s,1H),7.37(br s,
1H),7.08(s,1H),7.04(s,1H),3.91(s,3H),2.41(s,3H),2.20(br s,3H),2.03(br s,3H)。
[0690] 步骤3. 2,5-二甲基-4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基)苯酚(P6)的合成[0691] 将5-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(C62)(115mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并将反应混合物冷却至-78℃。慢慢地滴加三溴化硼(二氯甲烷中1M，2.58mL,2.58mmol)的溶液，并搅拌得到的混合物15分钟；然后，除去冷却浴，并在室温下搅拌该反应混合物18小时。加入甲醇(5mL)，并加热得到的混合物至温和回流30分钟。在真空下除去溶剂，并将得到的黄色残余物与乙酸乙酯(10mL)研磨三次，
1
得到产物。产率：104mg,0.410mmol,95％。LCMS m/z 254.1(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.40(s,1H),8.20(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.60-7.62(m,1H),7.11(s,1H),6.91(s,1H),2.46(s,3H),2.23(br s,3H),1.98(br s,3H)。
[0692] 制备例P7
[0693] 3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯酚(P7)
[0694]
[0695] 步骤1. 5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C64)的合成
[0696] 将,4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(C63,使用实施例1步骤2的方法，由5-溴-4,6-二甲基嘧啶制备)(750mg,3.2mmol)和
1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(1.46g,6.41mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，并加入磷酸钾水溶液(0.5M,12.8mL)。加入使氮气鼓泡通过反应混合物10分钟。加入[2′-(Azanidyl-κN)二苯基-2-基-κC2](氯)[二环己基(2′,6′-二甲氧基二苯基-2-基)-λ5-膦基]
钯(116mg,0.161mmol)，然后使氮气鼓泡持续几分钟。密封反应容器，并且在70℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液∶庚烷中的25％乙酸乙酯)纯化粗物质，得到呈黄色油状物的产物，其静置时固化。产率：320mg,1.29mmol,40％。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.05(d,J ＝ 2.5Hz,1H),7.02(d,J ＝
8.6Hz,1H),6.90(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.21(s,6H)。
[0697] 步骤2. 3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯酚(P7)的合成
[0698] 根据实施例18中5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基嘧啶-4-醇(C30)的合成的一般方法，将5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C64)(310mg,1.25mmol)转化成产物。得到呈橙色固体的产物。产率：280mg,1.19mmol,95％。1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.05(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.98(d,J ＝
2.3Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),2.20(s,6H)。
[0699] 制备例P8
[0700] 6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(P8)
[0701]
[0702] 步骤1. 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-1-酮(C65)的合成
[0703] 在 冰 浴 中 冷 却1- 甲 氧 基-3- 甲 基 苯(85.5g,0.700mol) 和 氯 化 铝(138.6g,1.04mol)在二氯甲烷(2.5L)中的混合物；经30分钟期间滴加丙烯酰氯(97.1g,1.05mol)。除去冰浴，并在室温下搅拌得到的混合物20分钟，然后在冰浴中再冷却。滴加水(150mL)，接着再次加入水(500mL)。分离有机相，并在真空中浓缩。硅胶色谱(石油醚中3％的乙酸乙酯)得到呈无色油状物的产物，当在室温静置时其变
1
成白色固体。通过NMR，产物被少量另一种异构体污染。产率：100g,0.56mol,80％。H NMR(400MHz,CDCl3),产物峰：δ7.73(d,J＝9.5Hz,1H),6.73-6.78(m,2H),3.84(s,3H),2.
91(q,J＝7.3Hz,2H),2.55(s,3H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H)。
[0704] 步骤2. 2-(羟基亚氨基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-1-酮(C66)的合成[0705] 向1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-1-酮(C65)(100g,0.56mol)在四氢呋喃(2.5L)中的混合物中慢慢地加入亚硝酸异戊酯(131g,1.12mol)和氯化氢(1,4-二噁烷中4N,200mL)。在室温下搅拌该混合物24小时，然后在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶石油醚中3％至10％的乙酸乙酯)得到粗产物(120g)，通过在室温下在石油醚(1L)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中浆液化进一步纯化。过滤混合物，得到呈固体的产物。产率：
1
75g,0.36mol,64％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-8.12(br m,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.72-6.79(m,2H),3.84(s,3H),2.40(s,3H),2.16(s,3H)。
[0706] 步骤3. 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-1,2-二酮(C67)的合成
[0707] 向2-( 羟 基 亚 氨 基 )-1-(4-甲 氧 基-2- 甲 基 苯 基) 丙 -1-酮 (C66)(37.5g,181mmol)在水(720mL)中的混合物中慢慢地甲醛溶液(450mL)和浓盐酸(270mL)。以相同方式制备第二批反应物。在室温下，搅拌两种混合物18小时。合并两批，并用乙酸乙酯(3x 2L)萃取；浓缩合并的有机萃取物。硅胶色谱(石油醚中5％的乙酸乙酯)得到呈
1
黄色油状物的产物。产率：60g,310mmol,86％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.75-6.83(m,2H),3.87(s,3H),2.60(s,3H),2.51(s,3H)。
[0708] 步骤4. 6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(C68)的合成
[0709] 将1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-1,2-二酮(C67)(4.0g,21mmol)和甘氨酰胺乙酸盐(2.79g,20.8mmol)溶于甲醇(40mL)中，并冷却至-10℃。加入氢氧化钠水溶液(12N,3.5mL,42mmol)，并将得到的混合物慢慢地升温至室温。在搅拌3天之后，在真空中浓缩反应混合物。用水稀释残余物，并加入1N盐酸水溶液直到pH为约7。用乙酸乙酯萃取水相几次，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物用3:1乙酸乙酯/庚烷浆液化，搅拌5分钟，然后过滤。在减压下浓缩滤液。硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯)得到呈黄褐色固体的产物，其含有15％不期望的区域异构体(regioisomer)；使用该物质而无需进一步纯化。产率：2.0g,8.7mmol,<41％。1
LCMS m/z 231.1(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3),产物峰：δ8.09(s,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),3.86(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,3H)。
[0710] 步骤5. 6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(C69)的合成[0711] 将6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(C68)(来自前述步骤，1.9g,<8.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中。加入溴化锂(0.86g,9.9mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(95％,1.91g,9.89mmol)，并搅拌反应混合物30分钟。加入碘代甲烷(0.635mL,10.2mmol)，并在室温下搅拌得到的溶液18小时。用水稀释反应混合物，并通过慢慢地分批添加1N盐酸水溶液使pH达到约7。用乙酸乙酯萃取水层，并用水洗涤合并的乙酸乙酯层几次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(梯度∶庚烷中75％至100％的乙酸乙酯)得到呈粘性橙色油状物的产物。产率：1.67g,6.84mmol,经2个步骤33％。
1
LCMS m/z 245.1(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.03(br d,J＝8Hz,1H),6.
85-6.90(m,2H),3.86(s,3H),3.18(s,3H),2.08(br s,3H),2.00(s,3H)。
[0712] 步骤6. 6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(P8)的合成
[0713] 向6-(4- 甲 氧 基 -2-甲 基 苯 基)-1,5- 二 甲 基 吡 嗪 -2(1H)-酮 (C69)(1.8g,7.37mmol)在二氯甲烷中的冷的(-78℃)溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M,22mL,22mmol)。在30分钟之后除去冷却浴，允许反应混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应冷却至-78℃，并慢慢地加入甲醇(10mL)；使得到的混合物慢慢地升温至室温。在真空中浓缩反应混合物，加入甲醇(20mL)，并再次在减压下浓缩混合物。用乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)稀释残余物，并经由分批添加饱和的碳酸钠水溶液使得到的水层达到pH 7。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取该混合物。用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈浅黄褐色固1
体的产物。产率：1.4g,6.0mmol,81％。LCMS m/z 231.1(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.85(br dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.22(s,3H),2.06(br s,3H),2.03(s,3H)。
[0714] 制备例P9
[0715] 3-甲基-4-(3-甲基咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪-4-基)苯酚(P9)
[0716]
[0717] 步骤1. 4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪(C70)的合成
[0718] 在微波反应器中，将1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-1,2-二酮(C67)(1.0g,5.2mmol)和2-肼基-1H-咪唑盐酸盐(1.05g,7.8mmol)在N,N-二甲基家酸酰胺(8mL)中的混合物加热至100℃20分钟。在通过薄层色谱法评价反应进程之后，将该混合物加热至120℃20分钟。在真空下除去溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)中。加入饱和的碳酸氢钠水溶液以调节pH至大致8。用另外的乙酸乙酯(30mL)萃取水层，并经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶庚烷中50％
1
至100％的乙酸乙酯)纯化，得到呈浅黄色固体的产物。产率：587mg,2.31mmol,44％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝0.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝1.1Hz,
1H),6.95-7.00(m,2H),3.91(s,3H),2.63(s,3H),2.03(brs,3H)。
[0719] 步骤2. 3-甲基-4-(3-甲基咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪-4-基)苯酚(P9)的合成
[0720] 如制备例P8中描述的，使在二氯甲烷(5mL)中的4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪(C70)(587mg,2.31mmol)与三溴化硼(在二氯甲烷中1M，13.1mL,13.1mmol)反应。得到呈黄褐色固体的产物。产率：543mg,2.25mmol,97％。
1
LCMS m/z 241.1(M+H)。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.09(d,J ＝
1.0Hz,1H),7.43(d,J ＝ 1.2Hz,1H),7.27(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.89(brd,J ＝
2.2Hz,1H),6.83(br dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),2.49(s,3H),1.91(br s,3H)。
[0721] 制备例P10
[0722] 7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-2H-吲唑-4-醇(P10)
[0723]
[0724]
[0725] 步骤1. 4-[(苄氧基)甲氧基]-1-溴-2-氟苯(C71)的合成
[0726] 将4-溴-3-氟苯酚(1.22g,6.39mmol)、苄基氯甲基醚(60％,2.22mL,9.58mmol)和二异丙基乙胺(2.23mL,12.8mmol)在二氯甲烷的溶液加热回流两小时。然后，在真空中浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中15％至40％的乙酸乙酯)纯化，得到呈1
无色油状物的产物。产率：2.35g,>100％。H NMR(400MHz,CD3OD),特征峰：δ7.48(dd,J＝
8.9,8.1Hz,1H),6.95(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.9,2.8,1.1Hz,1H),5.31(s,2H),4.70(s,2H)。
[0727] 步骤2. 6-[(苄氧基)甲氧基]-3-溴-2-氟苯甲醛(C72)的合成
[0728] 将4-[(苄氧基)甲氧基]-1-溴-2-氟苯(C71)(来自前述步骤，525mg,<1.69mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至-78℃15分钟。然后，经15分钟滴加二异丙基酰胺锂(1.60M,1.58mL,2.53mmol)。在-78℃下1小时之后，加入在四氢呋喃(5mL)中的N,N-二甲基甲酰胺(0.197mL,2.53mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，用50％饱和的氯化钠水溶液(30mL)淬灭，并使其达到室温。用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩并通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中15％至40％的乙酸乙酯)纯化，得到呈浅黄色油状物的产物。产率：397mg,1.17mmol,经两个步骤82％。1
HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(d,J＝1.4Hz,1H),7.66(dd,J＝9.2,7.6Hz,1H),7.29-7.38(m,5H),7.04(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),5.42(s,2H),4.75(s,2H)。
[0729] 步骤3. 4-[(苄氧基)甲氧基]-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(C73)和4-[(苄氧基)甲氧基]-7-溴-2-甲基-2H-吲唑(C74)的合成
[0730] 在压力 容器中，将6-[(苄氧基) 甲氧基]-3-溴-2- 氟苯甲醛 (C72)(1.40g,4.13mmol)和甲基肼(8.69mL,165mmol)溶于1,4-二噁烷(8mL)中，并在110℃下加热4小时，然后在120℃下加热16小时。混合物接受在150℃下的微波辐射90分钟。
在真空中浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中15％至40％的乙酸乙酯)纯化，得到呈无色油状物的C73和呈黄色油状物的C74。产率：C73,801mg,2.31mmol,56％；
1
C74,296mg,0.852mmol,21％.C73：H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.28-7.38(m,5H),6.67(d,J ＝ 8.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.76(s,2H),4.41(s,3H)。
1
C74：H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(br s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.38(m,5H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.76(s,2H),4.26(br s,3H)。
[0731] 步骤4. 4-[(苄氧基)甲氧基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-2H-吲唑(C75)的合成
[0732] 将4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(C63)(152mg,0.649mmol)、4-[(苄氧基)甲氧基]-7-溴-2-甲基-2H-吲唑(C74)
(150mg,0.432mmol)、四氢呋喃(5mL)和磷酸钾水溶液(0.5M,2.59mL,1.30mmol)的混合物用氮气吹扫2分钟，之后加入[2′-(azanidyl-κN)二苯基-2-基-κC2](氯)[二环己基
5
(2′,6′-二甲氧基二苯基-2-基)-λ-膦基]钯(31mg,0.043mmol)。在70℃下加热反应混合物40小时，然后过滤通过硅藻土薄层。在真空中浓缩滤液，并通过硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中5％至10％的甲醇)纯化，得到呈深色油状物的产物。产率：63mg,0.17mmol,39％。
1
LCMS m/z 375.2(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.06(s,1H),7.29-7.41(m,5H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.83(s,2H),4.17(s,3H),
2.31(s,6H)。
[0733] 步骤5. 7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-2H-吲唑-4-醇(P10)的合成
[0734] 向乙酰氯(98％,0.122mL,1.68mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入4-[(苄氧基)甲氧基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-2H-吲唑(C75)(63mg,0.17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液。在16小时之后，在真空中浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中5％至10％甲醇)纯化，得到呈玻璃状固体的产物。产率：37mg,0.14mmol,82％。1
LCMS m/z 255.2(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.28(s,1H),6.97(d,J ＝
7.6Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.13(s,3H),2.25(s,6H)。
[0735] 制备例P11
[0736] 7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-醇(P11)
[0737]
[0738] 根据制备例P10中7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-2H-吲唑-4-醇(P10)合成的步骤4和5，由4-[(苄氧基)甲氧基]-7-溴-1-甲基-1H-吲唑(C73)制备化合物P11，得到呈黄白色固体的产物。产率：36mg,0.14mmol,64％。LCMS m/z 255.2(M+H)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(br s,1H),8.95(s,1H),8.09(s,1H),6.96(d,J ＝
7.6Hz,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),3.38(s,3H),2.15(s,6H)。
[0739] 制备例P12
[0740] 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯甲酸(P12)
[0741]
[0742] 步骤1. 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(三甲基锡烷基)苄腈(C76)的合成
[0743] 向2-溴-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苄腈(通过实施例7中步骤3的方法，由2-溴-5-羟基苄腈和4-碘呋喃并[3,2-c]吡啶制备；4-碘呋喃并[3,2-c]吡啶是由4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶与乙酰氯和碘化钠在乙腈中合成)(7.0g,22mmol)在1,4-二噁烷(70mL)中的溶液中加入六甲基二锡烷(21.8g,66.6mmol)和四(三苯
基膦)钯(0)(1.28g,1.11mmol)。在20℃下，加热得到的混合物18小时。过滤反应
混合物，并浓缩滤液，得到粗残余物，通过硅胶色谱(洗脱液∶400:1石油醚/乙酸乙
1
酯)纯化，得到呈白色固体的产物。产率：6.0g,15mmol,67％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.68(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.62(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.55-7.
58(m,1H),7.42(dd,J ＝ 8.0,2.4Hz,1H),7.26(dd,J ＝ 5.8,0.9Hz,1H),6.93(dd,J ＝
2.2,0.9Hz,1H),0.47(s,9H)。
[0744] 步骤2. 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苄腈(C77)的合成
[0745] 向5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(三甲基甲锡烷基)苄腈(C76)(8.3g,21mmol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液中加入5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶
(3.9g,20mmol)、氯化锂(0.67g,15.8mmol)、溴化铜(I)(0.57g,4.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(2.27g,2.0mmol)。将该混合物加热回流48小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶色谱(梯度∶石油醚中7％至20％的乙酸乙酯)纯化，得到呈褐色固体
1
的产物。产率：5g,13mmol,68％。LCMS m/z 353.0(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD,浓HCl),特征峰：δ8.23-8.26(m,1H),8.12(br d,AB四重峰的一半，J＝8Hz,1H),8.06(br d,AB四重峰的一半，J＝8Hz,1H),7.93(br d,J＝6Hz,1H),7.77-7.81(m,1H)。
[0746] 步骤3. 5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯甲酸(P12)的合成
[0747] 向氢氧化钠(15％w/v,25mL)的水溶液中加入5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苄腈(C77)(4.35g,12.3mmol)和乙醇(25mL)，并将反应混合物加热回流18小时。将该混合物冷却至室温，并用二氯甲烷萃取。用3N盐酸水溶液将水层调节至pH 7；过滤得到的混合物，并用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤滤饼，然后在真空中干燥，得到呈黄色固体的产物。产率：1.9g,5.1mmol,42％。LCMS m/z1
371.9(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO-d6),特征峰：δ8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝
5.9Hz,1H),7.52(d,J＝5.9Hz,1H),6.72(br d,J＝6.7Hz,1H)。
[0748] 制备例P13
[0749] 4-{[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)-4-基]氧基}呋喃并[3,2-c]吡啶(P13)
[0750]
[0751] 步骤1. 3-溴-6-甲氧基苯-1,2-二醇(C78)的合成
[0752] 在0℃下，向3-甲氧基苯-1,2-二醇(578mg,4.12mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中慢慢地加入在乙腈(5mL)中的N-溴琥珀酸亚胺(95％,811mg,4.33mmol)。在0℃下2小时之后，加入硫代硫酸钠水溶液(1M,2mL)。在10分钟之后，在真空中浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中的20％至40％的乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的产物。1
产率：858mg,0.3.92mmol,95％。LCMS m/z 216.8(M-H)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝9.0Hz,1H),6.43(d,J＝9.0Hz,1H),5.54(s,1H),5.48(s,1H),3.89(s,3H)。
[0753] 步骤2. 4-溴-7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(C79)的合成
[0754] 向3-溴-6-甲氧基苯-1,2-二醇(C78)(420mg,1.92mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入二碘甲烷(0.170mL,2.11mmol)和碳酸铯(690mg,2.1mmol)。在100℃下，搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。通过过滤除去固体，并用乙酸乙酯(30mL)洗涤。用50％饱和的氯化钠水溶液(4x 20mL)洗涤滤液，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中20％至40％的乙酸乙
1
酯)纯化，得到呈白色固体的产物。产率：335mg,1.45mmol,76％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.46(d,J＝9.1Hz,1H),6.05(s,2H),3.90(s,3H)。
[0755] 步骤3. 7-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-醇(C80)的合成
[0756] 向4-溴-7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯(C79)(186mg,0.805mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基碘(0.343mL,2.42mmol)。在85℃下，加热反应混合物18小时，并通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中30％至40％的乙酸乙酯)纯化，得
1
到呈油状物的产物。产率：59mg,0.27mmol,34％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝
9.0Hz,1H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.05(s,2H)。
[0757] 步骤4. 4-[(7-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C81)的合成
[0758] 在140℃下，加热7-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-醇(C80)(59mg,0.27mmol)、4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(62.7mg,0.408mmol)和碳酸铯(224mg,0.687mmol)在二甲亚砜(2mL)中的混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，并与对16mg的C80进行类似反应的物质混合。加入乙酸乙酯，并通过过滤除去固体。用50％饱和的氯化钠水溶液(3×15mL)洗涤滤液，在真空中浓缩并通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中10％至30％的乙酸乙酯)纯化，得到呈油状物的产物。产率：61mg,0.182mmol,53％。LCMS m/z 335.9(M+H)。
[0759] 步骤5. 4-{[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基]氧基}呋喃并[3,2-c]吡啶(P13)的合成
[0760] 在乙腈(3mL)中混合4-[(7-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)氧基]呋喃 并[3,2-c]吡啶 (C81)(61mg,0.18mmol)、4,4,4′,4 ′,5,5,5′,5 ′-八 甲基-2,2′-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(99％,70.3mg,0.274mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(50％,26.3mg,0.018mmol)和乙酸钾(55mg,0.55mmol)的混合物。在使氮气鼓泡通过反应混合物5分钟之后，在80℃下加热18小时。然后，使反应混合物过滤通过硅藻土薄层，用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，并将残余物分配在水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)之间。用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取水层；经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(梯度∶庚烷中15％至50％的乙酸乙酯)
1
纯化，得到呈浅黄色胶状物的产物。产率：25mg,0.066mmol,37％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝
5.8,1.0Hz,1H),6.92(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.03(s,2H),1.37(s,12H)。
[0761] 制备例P14
[0762] 8-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)异喹啉-5-醇(P14)
[0763]
[0764] 步骤1. 8-溴-5-甲氧基异喹啉(C82)的合成
[0765] 向5-甲氧基异喹啉(1.48g,9.30mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中加入溴(2.1g,13mmol)在乙酸(5mL)中的溶液。在室温下三天之后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，并通过硅胶色谱(梯度∶石油醚中5％至33％的乙酸乙酯)，得到呈固
1
体的产物。产率：1.72g,7.22mmol,78％。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.64(d,J＝ 6.0Hz,1H),7.99(d,J ＝ 5.5Hz,1H),7.90(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.18(d,J ＝
8.5Hz,1H),4.00(s,3H)。
[0766] 步骤2. 8-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-甲氧基异喹啉(C83)的合成
[0767] 向8-溴-5-甲氧基异喹啉(C82)(1.72g,7.22mmol)在1,4二噁烷(75mL)和水(5mL)中的溶液中加入4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(C63)(2.20g,9.40mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(659mg，0.72mmol)、三环己基膦(403mg,1.44mmol)和磷酸钾(3.07g,14.46mmol)。用氮气使反应混合物脱气五分钟，然后在120℃下搅拌6小时。再加入4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(C63)(1.1g,4.7mmol)。在120℃下搅拌反应混合物7小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液，并通过硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中0.5％至2.5％的甲醇)纯化，得
1
到呈固体的产物。产率：1.0g,3.8mmol,53％。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.5
6-8.60(m,2H),8.07(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,3H),2.08(s,6H)。
[0768] 步骤3. 8-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)异喹啉-5-醇(P14)的合成
[0769] 在78 ℃ 下，向8-(4,6-二 甲 基 嘧 啶-5-基 )-5-甲 氧 基 异喹 啉 (C83)(1.0g,3.8mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中慢慢地加入三溴化硼(4.7g,19mmol)。使该混合物升温至室温，并搅拌过夜，之后在-20℃下用甲醇淬灭。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物；用二氯甲烷(5x 50mL)和乙酸乙酯(5x 50mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩，并通过硅胶色谱(梯度∶二氯甲烷中0.5％至1
5％的甲醇)，得到呈固体的产物。产率：300mg,1.19mmol,31％。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(br s,1H),8.98(s,1H),8.49-8.55(m,2H),8.04(br d,J＝6Hz,1H),7.36(d,J＝
7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),2.07(s,6H)。
[0770] 制备例P15
[0771] 4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲氧基苯酚(P15)
[0772]
[0773] 步骤1. 4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(C84)的合成
[0774] 将4- 氯 -5- 甲 基-2-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )吡 嗪 -3(2H)- 酮 (C18)(30g,130mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)硼酸(26g,140mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(9.69g,10.6mmol)、三环己基膦(7.5g,27mmol)和磷酸钾一水合物(69g,300mmol)在1,4-二噁烷(250mL)中的混合物加热回流3小时，然后冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。
使用硅胶色谱(梯度∶石油醚中9％至17％的乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的产物。
1
产率：40g,120mmol,92％。H NMR(400MHz,CDCl3),mixture of diastereomers,特征峰：
δ7.76和7.77(2s,总1H),[7.10(d,J＝8.3Hz)和7.07(d,J＝8.3Hz),总1H],6.51-6.5
9(m,2H),6.06-6.12(m,1H),4.11-4.20(m,1H),3.85(s,3H),3.74和3.76(2s,总3H),1.99和2.00(2s,总3H)。
[0775] 步骤2. 3-氯-4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-甲基哒嗪(C85)的合成
[0776] 将4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(C84)(30g,91mmol)溶于氯氧化磷(158mL)中，并将该混合物加热回流5小时，冷却至室温，并倾倒入冰水中。小心地加入碳酸钾以中和反应，接着用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机萃取物。硅胶色谱(梯度∶石油醚中17％至50％的乙酸乙酯)得到呈1
橙色固体的产物。产率：20g,76mmol,83％。LCMS m/z 264.7(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),6.53(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),3.73(s,3H),2.36(s,3H),2.10(s,3H)。
[0777] 步骤3. 4-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基哒嗪(C86)的合成
[0778] 将3-氯-4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-甲基哒嗪(C85)(18g,68mmol)、甲基硼酸(17g,280mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5.2g，70mmol)和碳酸铯(46g，140mmol)在1,4-二噁烷(300mL)中的混合物加热回流2.5小时，然后冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶石油醚中17％至50％的乙酸乙酯)得到呈橙色固体的产物。产率：14g,57mmol,84％)。LCMS m/z 245.0(M+H)。
[0779] 步骤4. 4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲氧基苯酚(P15)的合成
[0780] 将三甲基甲硅烷基碘(58g,290mmol)加入到4-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基哒嗪(C86)(12g,49mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中，并将该混合物加热回流18小时。将反应混合物冷却至0℃，慢慢地用甲醇稀释，并在真空中浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯和饱和的硫代硫酸钠水溶液之间。用乙酸乙酯(4×150mL)萃取水层，经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱(梯度∶石油醚中50％至
100％的乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的产物。产率：3.0g,13mmol,26％。LCMS m/z
1
230.7(M+H)。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),6.88(d,J ＝ 8.0Hz,1H),6.60(d,J ＝
2.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),3.73(s,3H),2.36(s,3H),2.10(s,3H)。
[0781] 方法
[0782] 方法M1-M7描述用于制备本发明的一些化合物的具体制备方法。
[0783] 方法M1：苯酚与4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶的钯-催化反应
[0784]
[0785] 使用脱气的1,4-二噁烷制备0.2M的适合的苯酚和4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶的溶液。给2-打兰(dram)小瓶中装入苯酚溶液(0.5mL,0.1mmol)和4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶溶液(0.5mL,0.1mmol)。加入碳酸铯(100mg,0.3mmol)、乙酸钯(II)(2.5mg,0.01mmol)和二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三(丙-2-基)二苯基-2-基]膦(phosphane)(10mg,0.02mmol)。使小瓶进行三个真空排空循环(rounds)，接着充入氮气，振摇且在
100℃下加热得到的混合物12小时。将反应混合物冷却至室温，分配在水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)之间，涡旋并允许沉降。使有机层通过填充硫酸钠(1.0g)的固相萃取柱；重复该萃取过程两次，并在真空中浓缩合并的滤液。通常通过HPLC(柱∶纯化产物。Waters XBridge C18,5μm；流动相A∶水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B∶乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度∶递增百分比的B，从10％或20％B开始)。
[0786] 方法M2：苯酚的烷基化
[0787]
[0788] 用碳酸铯或碳酸钾(0.10mmol,2.0eq)、碘化钠(0.008mmol,0.2eq)和适合的溴化物或氯化物试剂(0.075mmol,1.5eq)处理合适的苯酚(0.050mmol,1.0eq)在无水N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液。给反应小瓶盖上盖子，并在80℃下振摇16小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(梯度∶递增浓度的在含有0.225％甲酸的水中的乙腈或在pH 10氢氧化铵水溶液中的乙腈)纯化粗残余物，得到最终化合物。
[0789] 方法M3：使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯的酰胺形成
[0790]
[0791] 用 适 合 的 市 售 可 获 得 的 胺 (0.090mmol,1.5eq)、O-(7-氮 杂 苯 并 三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU,0.060mmol,1.0eq)和二异丙基乙胺(0.240mmol,4.0eq)处理5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯甲酸(P12)(0.060mmol,1.0eq)在无水N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液。给反应小瓶盖上盖子，并在30℃下振摇16小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(梯度∶递增浓度的在含有0.225％甲酸的水中的乙腈或在pH 10氢氧化铵水溶液中的乙腈)纯化粗残余物，得到最终化合物。
[0792] 方法M4：苯酚的Mitsunobu反应
[0793]
[0794] 将5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)苯酚(经由实施例181的甲基醚裂解制备)(0.075mmol,1.0eq)在四氢呋喃/二氯甲烷(v/v＝1:1,1.0mL)中的溶液加入到含有适合的市售可获得的伯醇(0.120mmol,1.6eq)和聚合物-承载的三苯基膦(0.225mmol,3.0eq)的小瓶中。将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD；0.150mmol,2.0eq)加入到反应小瓶中，然后给反应小瓶盖上盖子，并在30℃下振摇16小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(梯度∶递增浓度的在含有0.225％甲酸的水中的乙腈或在pH 10氢氧化铵水溶液中的乙腈)纯化粗残余物，得到最终化合物。
[0795] 方法M5:醛的还原性胺化
[0796]
[0797] 将5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯甲醛[使用实施例1的方法，由4-溴-3-(1,3-二噁烷-2-基)苯酚(参见F.Kaiser
等。,J.Org.Chem.2002,67,9248-9256)制备，接着用在四氢呋喃中的盐酸水溶液脱保护](0.094mmol，1.25eq)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液加入到含有适合的市售可获得的胺(0.075mmol,1.0eq)的小瓶中。加入碳酸氢钠(18mg,0.225mmol,3.0eq)，给反应小瓶盖上盖子，并在30℃下振摇16小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,0.225mmol,3.0eq)，并在
30℃下再振摇5小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(梯度∶递增浓度的在含有0.1％三氟乙酸的水中的乙腈)纯化粗残余物，得到最终化合物。
[0798] 方法M6:杂芳基氯的胺取代
[0799]
[0800] 将4-[4-(4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(实施例18)(0.50mmol,1.0eq)在无水二甲亚砜(0.5mL)中的溶液加入到含有适合的市售可获得的胺(0.110mmol,2.2eq)的无水二甲亚砜(0.5mL)中。加入二异丙基乙胺(0.170mmol,3.4eq)和氟化铯(15mg,0.100mmol,2.0eq)，给反应小瓶盖上盖子，并在120℃下振摇16小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(梯度∶递增浓度的在含有0.225％甲酸或0.1％三氟乙酸的水中的乙腈)纯化粗残余物，得到最终化合物。
[0801] 方法M7∶使用腐臭假单胞菌的微生物氧化
[0802] 步骤1. 生物催化剂的产生
[0803] 从-80℃的冷冻机中取出含有腐臭假单胞菌(ATCC 17453)的冷冻种子瓶，解冻并用于在3升挡板摇瓶(Corning,#431253)中接种IOWA培养基(1L；IOWA培养基，由葡萄糖[20g]、氯化钠[5g]、磷酸氢钾[5g]、大豆粉[5g]和酵母提取物[5g]组成；在高压釜中灭菌之前，将该混合物调节至pH 7.0)。使培养物生长2-4天，同时在轨道振荡器(具有2英寸摆度(throw))中在30℃和160rpm下振摇。离心收集细胞；将细胞沉淀冷冻在-80℃下。
[0804] 步骤2. 氧化反应
[0805] 将腐臭假单胞菌(ATCC 17453)的细胞悬浮在磷酸钾水溶液缓冲液(25mM，pH 7.0)中，浓度为45g细胞/150mL缓冲液。将该悬浮液加入到1升挡板摇瓶(Nalge,4116-1000)中，并向该悬浮液中加入底物(30mg)在二甲亚砜(3mL)中的溶液。在轨道振荡器(具有1英寸摆度)在30至40℃和300rpm下培养烧瓶24-96小时。
[0806] 步骤3. 反应后处理
[0807] 用乙酸乙酯萃取反应物，并在真空中浓缩合并的有机层。使用色谱技术分离产物。
[0808] 表1.实施例31-208
[0809]
[0810] R1、R2、RT1和RT2为H；X1＝O
[0811]
[0812]
[0813]
[0814]
[0815]
[0816]
[0817]
[0818]
[0819]
[0820]
[0821]
[0822]
[0823]
[0824]
[0825]
[0826]
[0827]
[0828]
[0829]
[0830]
[0831]
[0832]
[0833]
[0834]
[0835]
[0836]
[0837]
[0838]
[0839]
[0840]
[0841]
[0842]
[0843] 1.HPLC条件。柱∶Welch XB-C18,2.1x 50mm,5μm；流动相A∶水中的0.05％氢氧化铵(v/v)；流动相B∶乙腈。
[0844] 2.HPLC条件。柱∶Welch XB-C18,2.1x 50mm,5μm；流动相A∶水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B∶乙腈。
[0845] 3.通过在氢化钠和[1,1’--双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下在甲酸甲酯中加热将实施例16N-甲酰化，得到N-[5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯基]甲酰胺。用硼烷-二甲基硫化物复合物还原，得到实施例38。
[0846] 4.在该情况下，使用4-氨基-3-氯苯酚作为起始原料，并在没有保护下，加入苯酚构建咪唑并[4,5-c]吡啶。
[0847] 5.HPLC条件。柱∶Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；流动相A∶水中的0.0375％三氟乙酸；流动相B∶乙腈中的0.01875％三氟乙酸；梯度∶经4.0分钟10％至
100％的B；流速∶0.8mL/分钟。
[0848] 6.HPLC条件。柱∶Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；流动相A∶水中的0.0375％三氟乙酸；流动相B∶乙腈中的0.01875％三氟乙酸；梯度∶经0.6分钟1％至5％的B，然后经3.4分钟5％至100％的B；流速∶0.8mL/分钟。
[0849] 7.经由用1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛对实施例16进行还原性胺化制备该实施例。
[0850] 8.偶联配偶体3-溴-4-甲基吡啶-2-腈可以由3-溴-4-甲基吡啶通过与过氧化氢反应产生吡啶N-氧化物，接着根据T.Sakamoto等。,Chem.Pharm.Bull.1985,33,565-571的方法氰化来制备。
[0851] 9.HPLC条件。柱∶Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A∶水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B∶乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度∶经4.0分钟
5.0％至95％的B，线性；流速∶2ml/分钟。
[0852] 10.使用氢化钠和碘代甲烷将实施例17N-甲基化。
[0853] 11.合成的最后一个步骤是使用三溴化硼裂解甲基醚。
[0854] 12.HPLC条件。柱∶Waters XBridge C18,4.6x 50mm,5μm；流动相A∶水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B∶乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度∶经4.0分钟
5.0％至95％的B，线性；流速∶2ml/分钟。
[0855] 13.在该情况下，使用四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾或碳酸钠进行Suzuki偶联。
[0856] 14.使用5-(氯甲基)-3-环丙基-1,2,4-噁二唑和碳酸铯将起始原料烷基化。
[0857] 15.使用1-溴-2-氟-4-甲氧基苯作为起始原料。
[0858] 16.通过5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶与甲醇钠反应制备5-溴-4-甲氧基-6-甲基嘧啶。
[0859] 17. 经 由 C60 与 3- 溴 -1,1,1- 三 氟 丙 -2- 酮 反 应 制 备 所 需 物(requisite)5-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
[0860] 18.用合适的胺处理实施例18。
[0861] 19.经由5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶与四-正丁基氰化铵反应制备所需物5-溴-6-甲基嘧啶-4-腈。
[0862] 20.使用超临界流体色谱法(柱∶Chiralpak AD-H，5μm；洗脱液∶3:1二氧化碳/丙醇)将产物分离成其组分阻转对映异构体。第一个洗脱化合物为实施例83，第二个洗脱的阻转对映异构体是实施例82。
[0863] 21.可以经由5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺与四乙基氰化铵和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷在乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中反应制备所需物2-氨基-5-溴-6-甲基嘧啶-4-腈。
[0864] 22.在100℃下，在乙酸钯(II)、三环己基膦和磷酸钾的存在下，2,3-二溴吡啶与环丙基硼酸反应制备需要的3-溴-2-环丙基吡啶。
[0865] 23.可以使用氢化钠和碘代甲烷，经由5-溴-4-甲基-1H-咪唑制备所需物5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑。
[0866] 24.三(双亚苄基丙酮)二钯(0)和二环己基(2′,6′-二甲氧基二苯基-2-基)膦介导的(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)硼酸与5-溴-4,6-二甲基嘧啶的Suzuki反应，接着裂解甲基醚，得到所需物苯酚。
[0867] 25.从超临界流体色谱分离实施例19获得[柱∶Chiralcel AS,20μm；流动相7:3二氧化碳/(含有0.2％二乙胺的甲醇)]。该实施例是来自所述柱的第二个洗脱的阻转对映异构体。
[0868] 26.这是来自脚注25中描述的分离的第一个洗脱的阻转对映异构体。
[0869] 27.将化合物C4与氯乙醛水溶液加热回流2小时，得到8-溴-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪。该中间体与甲醇钠在甲醇中反应，得到实施例107。
[0870] 28.来自脚注27的8-溴中间体与三甲基环硼氧烷在[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碳酸钾的存在下反应，得到实施例109。
[0871] 29.氯乙醛与2-氨基-5-甲基嘧啶-4-醇反应，得到6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-醇和6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-醇的混合物，将其与氯氧化磷反应，得到
5-氯-6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶和7-氯-6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶的混合物。该混合物与C2反应，得到实施例110和111的可分离的混合物。接着，使用对分离的中间体6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-醇和6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-醇进行的NOE研究对这两种化合物的结构进行归属。
[0872] 30.在120℃下，来自脚注27的8-溴中间体与氨基甲酸叔丁酯在乙酸钯(II)、1,1′-二萘-2,2′-二基双(二苯基膦)和碳酸铯的存在下反应2小时，得到实施例112。
[0873] 31.使用实施例17，步骤3的一般方法，由4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶和4-溴-3,5-二氟苯酚制备所需物4-(4-溴-3,5-二氟苯氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶。
[0874] 32.实施例11与肼反应。将得到的4-[4-(3-肼基-5-甲基吡嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶用1,1’-羰基二咪唑环化，得到产物。
[0875] 33.在实施例120和121的合成期间分离呈副产物的实施例117，来源于P8中过甲基化的污染物。
[0876] 34.将实施例82的外消旋形式用在乙醇中的氢氧化钠水溶液水解，得到产物。
[0877] 35.经由超临界流体色谱法(柱∶Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱液∶3:1二氧化碳/甲醇)分离外消旋产物。首先洗脱实施例121，接着洗脱实施例120。
[0878] 36.可以使用氢化钠和碘代甲烷将(2-氯-5-甲氧基苯基)乙腈(参见C.Pierre and O.Baudoin,Org.Lett.2011,13,1816-1819)二甲基化，得到2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈。与4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶进行Suzuki反应，接着用乙硫醇的钠盐裂解甲基醚，得到所需物2-[5-羟基-2-(4-甲基嘧啶-5-基)苯基]-2-甲基丙腈。与4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶的反应由三(双亚苄基丙酮)二钯(0)、三环己基膦和碳酸铯介导。
[0879] 37.化合物C24与1-甲基脲和对甲苯磺酸反应，得到产物。
[0880] 38.在最后步骤中，用氯化氢在甲醇中的溶液除去保护基。
[0881] 39.HPLC条件。柱∶Acquity HSS T3,2.1x 50mm,1.8μm；流动相A∶水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B:乙腈中的三氟乙酸(v/v)；梯度∶经1.6分钟5.0％至
98％的B；流速∶1.3mL/分钟。
[0882] 40.1-氟-2-甲氧基-4-甲基苯与N-溴琥珀酰亚胺反应，得到所需物1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯。
[0883] 41.在该情况下，通过在乙醇和甲醇的1:1混合物中用Pd/C氢化实现硝基还原为苯胺。最后的偶联反应使用三(双亚苄基丙酮)二钯(0)作为钯源。
[0884] 42.首先，通过硅胶色谱(洗脱液∶甲苯中10％2-丙醇)纯化粗代谢混合物，然后进行HPLC分离(柱∶Kromasil C18,10μm；洗脱液∶3:2甲醇/水)。在真空中浓缩产物级分，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取残余物水溶液。在减压下浓缩合并的有机层，得到产物。
[0885] 43.经由HPLC(柱∶Phenomenex Lux Cellulose-3,5μm；梯度∶庚烷中5％至95％的乙醇)将外消旋产物分离成阻转对映异构体。第一个洗脱的阻转对映异构体为该实施例的化合物。
[0886] 44.在[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碳酸铯的存在下，将化合物C2与4-氯-5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(其可以根据B.Dyck等。,J.Med.Chem.2006,49,3753-3756制备)偶联。使用实施例10、11和12的方法，将得到的4-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮转化成产物。使用超临界流体色谱法(柱∶Chiralpak AS-H,5μm；洗脱液∶3:1二氧化碳/甲醇)将外消旋产物分离成其组分阻转对映异构体。
实施例135是第一个洗脱的阻转对映异构体。
[0887] 45.用三溴化硼裂解C68的甲基醚，得到所需物6-(4-羟基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-醇。
[0888] 46.2-氨基-6-溴吡啶-3-醇与氯乙醛反应，接着用苄基氯甲基醚保护，得到所需物8-[(苄氧基)甲氧基]-5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶。
[0889] 47.实施例12与过氧化氢和马来酸酐反应，得到4-[4-(3,5-二甲基-2-氧桥吡嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶和4-[4-(3,5-二甲基-1-氧桥吡嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶的大致1:1混合物。
[0890] 48.4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,5-二氟苯酚是使用实施例6的一般方法，接着裂解甲基醚，由(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸和5-溴-4,6-二甲基嘧啶制备的。
[0891] 49.根据合成实施例1中的1的一般方法，使5-溴-4,6-二甲基嘧啶与(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸反应。用三溴化硼使得到的5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶脱保护，得到所需物4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3-二氟苯酚。
[0892] 50.经由超临界流体色谱法(柱∶Chiralpak AS-H,5μm；洗脱液∶4:1二氧化碳/甲醇)分离外消旋产物。首先洗脱实施例143，接着洗脱实施例142。
[0893] 51.根据C.Aciro等。,PCT Int.Appl.(2010)WO 2010131147 A1 20101118制备起始原料4-溴-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮。
[0894] 52.2-氨基-5-甲基嘧啶-4-醇与氯乙醛反应，得到6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-醇；将其用氯氧化磷氯化，得到所需物5-氯-6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶。
[0895] 53.使用超临界流体色谱法(柱∶Chiralpak AD-H,5μm；洗脱液∶65:35二氧化碳/乙醇)进行手性分离。
[0896] 54.进行Chiralpak AD-H分析[5μm，超临界流体色谱法；梯度∶二氧化碳中5％至40％的(含0.05％二乙胺的乙醇)，首先洗脱实施例147，接着洗脱实施例146。
[0897] 55.实施例152与氯氧化磷反应，接着用在甲醇中的甲醇钠置换，得到该实施例。
[0898] 56.实施例11与二甲胺和碳酸钠反应，得到产物。
[0899] 57.将5-溴-4,6-二甲基嘧啶-2-醇保护为其三异丙基甲硅烷基醚，并用于Suzuki反应中。
[0900] 58.在该情况下，使用磷酸钾，并且用于与甲基硼酸反应的催化剂为双(三叔丁基膦)钯(0)。实施例154是从实施例11脱氯得到的，
[0901] 59.用于Suzuki反应的催化剂与实施例10步骤3的合成期间使用的相同。
[0902] 60.经由实施例11的反应，用在乙醇中的乙醇钠合成该产物。
[0903] 61.使用实施例10的条件进行Suzuki反应。以下述方式合成偶联配偶体8-氯-5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)喹啉：2-氯-5-甲氧基苯胺与丙烷-1,2,3-三醇反应，得到8-氯-5-甲氧基喹啉，用氢溴酸水溶液使其脱甲基。然后，使用在二甲亚砜中的碳酸铯，使得到的8-氯喹啉-5-醇与4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶反应。
[0904] 62.实施例134与溴化锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺和碘代甲烷反应，得到产物。
[0905] 63.在该情况下，使用[2′-(azanidyl-κN)二苯基-2-基-κC2](氯){二环己5
基[2′,4′,6′-三(丙-2-基)二苯基-2-基]-λ-膦基(phosphanyl)}钯作为催化
剂进行第一步。
[0906] 64.使用6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮作为偶联配偶体。
[0907] 65.所需物5-溴-6-甲氧基异喹啉可以根据P.Chen等。,Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1345-1348制备。
[0908] 66.在该情况下，在Suzuki反应之前，C17与甲醇钠反应，得到4-氯-5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮。
[0909] 67.HPLC条件。柱∶Waters Sunfire C18,4.6x 50mm,5μm；流动相A∶水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B:乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度∶经4.0分钟
5.0％至95％的B；流速∶2mL/分钟。
[0910] 68.所 需 物 3-溴-4- 甲 基 吡 啶-2- 腈 可 以 经 由 B.Elman,Tetrahedron1985,41,4941-4948的方法由3-溴-4-甲基吡啶的N-氧化物制备。
[0911] 69.用肼甲酰胺环化C67，接着进行甲基醚的三溴化硼-介导的裂解，得到5-(4-羟基-2-甲基苯基)-6-甲基-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮。
[0912] 70.实施例72与2-溴乙基甲基醚和碳酸铯反应。
[0913] 71.所需物5-溴-4-乙氧基-6-甲基嘧啶是经由用在乙醇中的乙醇钠处理，由5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶制备的。
[0914] 72.HPLC条件。柱∶XBridge C18,2.1×50mm,5μm；流动相A∶水中的0.05％氢氧化铵；流动相B∶乙腈；梯度∶经3.4分钟5％至100％的B；流速∶0.8mL/分钟。
[0915] 73.4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶与(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸反应。
[0916] 74.在该情况下，在甲醇中进行最终反应。
[0917] 75.经由与氯乙醛反应，将化合物C4转化成8-溴-5-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪。接着，与氰化钾和
1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)反应，得到产物。
[0918] 76.通过在N,N-二异丙基乙胺的存在下，与乙氧基乙酸和2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物(DMC)反应，将实施例16转化成产物。
[0919] 77.通过使用实施例1的方法，但是采用4-溴-3-氯苯酚代替4-溴-3-甲基苯酚，合成中间体4-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶。
[0920] 表2实施例209-214
[0921]
[0922]
[0923] 1.使用脚注22，表1中描述的条件，使化合物C40与环丙基硼酸进行Suzuki反应。
[0924] 2.HPLC条件。柱∶Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A∶水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B∶乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度∶经4.0分钟
5.0％至95％的B，线性；流速∶2ml/分钟。
[0925] 3.如最后步骤，使用在N,N-二甲基甲酰胺中的氰化铜(I)进行氰基置换溴。
[0926] 4.在最后步骤中，用氯化氢在甲醇中的溶液除去保护基。
[0927] 5.以下述方式制备所需物5-(4-羟基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡嗪-3(2H)-酮：根据实施例27，(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}
苯基)硼酸和2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯(C48)反应，得到
4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮。用四丁基氟化铵除去甲硅烷基保护基，并用苄基保护基替代，得到4-[4-(苄氧基)苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮。其与氧气反应，接着与肼反应，如实施例27描述的，得到5-[4-(苄氧基)苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮。如实施例10用3,4-二氢-2H-吡喃进行氮保护，接着氢解苯甲基，得到所需物苯酚。
[0928] 6.在酸性除去实施例211中的四氢吡喃保护基之前，使用在N,N-二甲基甲酰胺中的氰化铜(I)，用氰基置换溴。除去保护基，得到实施例212。
[0929] 7.以下述方式制备所需物6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮：(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸和2-溴-3-甲基吡嗪之间进行Suzuki反应，得到2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡嗪。在形成N-氧化物和用乙酸酐重排(参见A.Ohta等。,J.Het.Chem.1985,19,465-473)之后，将得到的6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2-醇N-甲基化，然后用三溴化硼脱保护。
[0930] 8.使用实施例6的方法，由(4-羟基苯基)硼酸和5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶制备4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯酚。
[0931] 9.HPLC条件。柱∶Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A∶水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流速相B:乙腈中的0.5％三氟乙酸(v/v)；梯度∶经4.0分钟15.0％至95％的B，线性；流速∶2mL/分钟。
[0932] 10.在该情况下，培养进行2.25小时而不是24-96小时。
[0933] 11.经由超临界流体色谱法(柱∶Chiralpak AD-H,5μm；洗脱液∶7:3二氧化碳/丙醇)将实施例124分离成其组分阻转对映异构体。在生物转化中使用第二种-洗脱的对映异构体[(-)-6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮]。经由硅胶色谱(洗脱液∶庚烷中的70％乙酸乙酯)纯化粗生物转化的产物。
[0934] 12.超临界流体色谱条件。柱∶Phenomenex Cellulose-4,4.6x250mm,5μm；洗脱液∶55:45二氧化碳/甲醇；流速2.5ml/分钟。
[0935] 实施例216
[0936] 6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，三氟乙酸盐(216)
[0937]
[0938] 步骤1. 6-氨基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，盐酸盐(C87)的合成[0939] 将 1- 甲 基 脲 (98 ％ ,8.26g,109mmol) 和 2- 氰 基 丙 酸 乙 酯(95％,13.2mL,99.6mmol)溶于甲醇(75mL)中，并用甲醇钠(在甲醇中的25重量％溶液，
27mL,120mmol)处理。将得到的混合物加热回流18小时。在冷却至室温之后，在减压下浓缩反应混合物以除去大部分甲醇。接着，通过反复加入乙腈(3x 50mL)更换溶剂，接着在真空中浓缩。将得到的固体溶于乙腈(100mL)和水(100mL)中，并加入6M盐酸水溶液直到pH达到约2。在该酸化期间，形成白色沉淀。在搅拌混合物1小时之后，经由过滤收集固体，并用叔丁基甲基醚洗涤，得到呈白色固体的产物。产率：15.2g,79.3mmol,80％。
1
LCMS m/z 156.3[M+H]。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),6.39(br
s,2H),3.22(s,3H),1.67(s,3H)。
[0940] 步骤2. 6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C88)的合成
[0941] 将乙腈和水的1:1混合物(60mL) 加入到6-氨基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(C87)(5.00g,26.1mmol)、亚硝酸钠(98％,2.76g,39.2mmol)和溴化铜(II)(99％,11.8g,52.3mmol){注意∶观察到鼓泡和轻微放热}，并且在室温下搅拌反应混合物18小时。当用硫酸水溶液(1N,100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释时，形成沉淀；将其经由过滤分离，并用水和乙酸乙酯洗涤，得到呈固体的产物(3.65g)。在真空中浓缩滤液至其原始体积的约25％，期间观察到更多沉淀。过滤并用水和乙酸乙酯洗涤该固体，得到附加产物(0.60g)。总收率∶4.25g,19.4mmol,74％。LCMS m/z 219.0,221.0[M+H]。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),3.45(s,3H),1.93(s,3H)。
[0942] 步骤3. 6-[4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，三氟乙酸盐(216)的合成
[0943] 在乙醇(5mL)中 混合6-溴-1,5-二甲 基嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮(C88)(78.0mg,0.356mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶(C52)(60.0mg,0.178mmol)、碳酸钾(99％,74.5mg,0.534mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(99％,10.5mg,0.0090mmol)，并加热至80℃18小时。将反应混合物用水稀释，通过加入1.0M盐酸水溶液使其稍酸性，并用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱(梯度∶庚烷中75％至100％的乙酸乙酯)纯化，接着经由反相HPLC纯化(柱∶Waters Sunfire C18,5μm；流动相A∶水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B∶乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度∶20％至100％的B)，得到呈固体的产物。产率：20mg,0.057mmol,32％。
1
LCMS m/z 350.0[M+H]。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J ＝ 2.2Hz,1H),8.04(d,J＝ 5.9Hz,1H),7.51(br d,J ＝ 5.9Hz,1H),7.42(br AB quartet,JAB＝ 8.8Hz,Δν AB＝
16.7Hz,4H),7.08(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),2.94(s,3H),1.55(s,3H)。
[0944] 实施例AA∶人类D1受体结合测定和数据
[0945] 通过与Ryman-Rasmussen等。,“Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists”,Molecular Pharmacology 68(4):1039-1048(2005)中描述的那些类似的竞赛结合测定来测定本文所3
述化合物的亲和性。该放射性配体结合测定使用[H]-SCH23390，放射性D1配体，来评价当结合D1受体时测试化合物与放射性配体竞争的能力。
[0946] 使用过表达的LTK人类细胞系进行D1结合测定。为了测定基本测定参数，从饱和3
结合研究测定配体浓度，其中发现[H]-SCH23390的Kd为1.3nM。根据组织浓度曲线研究，使用0.5nM的[3H]-SCH23390，最佳组织量测定为每96孔板1.75mg/mL。这些配体和组织浓度用于时程研究中，以测定用于结合的线性和平衡条件。在37℃下，在30分钟中，结合与规定量的组织达到平衡。根据这些参数，使用Polytron且在离心机中以40,000xg旋转10分钟来使规定量的各种组织在含有2.0mM MgCl2的50mM Tris(在4℃下，pH 7.4)中均质化，测定Ki值。将团块(pel let)再悬浮在测定缓冲液(含有4mM MgSO4和0.5mM EDTA的
3
50mM Tris(pH 7.4@RT)。通过向含有测试药物(2.5μL)和0.5nM[H]-SCH23390(50μL)的
96孔板中加入200μL的组织(最终体积250μL)开始培养。通过在饱和浓度的(+)-布他拉莫(10μM)(D1拮抗剂)的存在下，进行放射性配体结合来测定非特异性结合。在37℃下30分钟培养期之后，通过Unifilter-96GF/B PEI-涂布的过滤板快速过滤测定样品，并用50mM的Tris缓冲液(在4℃下pH 7.4)洗涤。通过在Ecolume中进行过滤板的液体闪
3
烁计数来测定膜结合的[H]-SCH23390量。通过在Microsoft Excel中进行浓度-反应数据的线性回归来计算IC50值(产生50％的特异性结合抑制的浓度)。根据Cheng-Prusoff方程式计算Ki值。
[0947]
[0948] 其中[L]＝游离放射性配体的浓度，Kd＝对于D1受体的放射性配体的电离常数3
(对于[H]-SCH23390为1.3nM)。
[0949] 实施例BB∶D1cAMP HTRF测定和数据
[0950] 本文使用和描述的D1 cAMP(环磷酸腺苷)HTRF(均质时间分辨荧光)测定是在由细胞产生的天然cAMP和XL-665标记的cAMP之间的竞争性免疫测定。使用该测定来测定测试化合物激动(包括部分激动)D1的能力。Mab抗-cAMP标记的穴状化合物显影示踪剂。如果样品不含游离cAMP获得最大信号，这是由于供体(Eu-穴状化合物)和受体(XL665)实体的接近性引起的。因此，信号与样品中cAMP的浓度成反比。时间分辨和比率(ratiometric)测量(em 665nm/em 620nm)使培养基的干扰最小化。cAMP HTRF测定是市售可获得的，例如来自Cisbio Bioassays,IBA group。
[0951] 材料和方法
[0952] 材料∶cAMP动力学试剂盒得自Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)。使用Multidrop Combi(Thermo Scientific)用于测定中加入。Envision(PerkinElmer)读数器用于读取HTRF。
[0953] 细胞培养：内部构建HEK293T/hD1#1稳定细胞系(Pfizer Ann Arbor)。在37℃和5％CO2下，细胞在NuncT500烧瓶中，在高葡萄糖DMEM(Invitrogen 11995-065)、
10％透析的胎牛血清(Invitrogen 26400-044)、1x MEM NEAA(Invitrogen 1140,25mM HEPES(Invi trogen 15630)、1x Pen/Strep(Invitrogen 15070-063) 和 500μg/mLGenenticin(Invitrogen 10131-035)中呈粘附细胞形式生长。在生长72小时或96小时之后，用DPBS洗涤细胞，并加入0.25％Trypsin-EDTA以使细胞移位。然后，加入培养基，离心细胞并除去培养基。将细胞团块以4e7细胞/mL的密度再悬浮在细胞培养冷冻培养基(Invitrogen 12648-056)中。在低温小瓶中制备细胞的1mL等分试样，并冷冻在-80℃下以供将来用于D1 HTRF测定。
[0954] D1 cAMP HTRF测定程序：将冷冻细胞快速解冻，再悬浮在50mL温热培养基中，且在室温下静置5分钟，之后离心(1000rpm)。除去培养基，并将细胞团块再悬浮在PBS/0.5μM IBMX中，产生2e5个细胞/mL。使用Multidrop Combi，将5μL细胞/孔加入到已经含有5μL的测试化合物的测定板(Greiner 784085)中。也在每个板上包括化合物对照[5μM多巴胺(最终)和0.5％DMSO(最终)]用于数据分析。在室温下，培养细胞和化合物30分钟。根据Cisbio说明书制备cAMP-D2和抗-cAMP-穴状化合物的工作溶液。使用Multidrop，向含有测试化合物和细胞的测定板中加入5μL的cAMP-D2工作溶液。使用Multidrop，向含有测试化合物、细胞和cAMP-D2的测定板中加入5μL的抗-cAMP-穴状化合物工作溶液。在室温下，培养测定板1小时。在Envision平板读数器上，使用Cisbio推荐的设定读取测定板。使用在Cisbio试剂盒中提供的cAMP储备溶液产生cAMP标准曲线。
[0955] 数据分析∶使用计算机软件进行数据分析。由化合物对照计算百分比效果。使用来自Envision读数器的原始比率数据测定比率EC50。在分析程序中，使用cAMP标准曲线由来自原始比率数据测定cAMP浓度。使用计算的cAMP数据测定cAMP EC50。
[0956] 表3.实施例1-216的生物学数据
[0957]
[0958]
[0959]
[0960]
[0961]
[0962]
[0963]
[0964]
[0965]
[0966]
[0967]
[0968]
[0969]
[0970]
[0971]
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977]
[0978] a.值表示≥5次测定的几何平均数。
[0979] b.值表示7-15次测定的几何平均数。
[0980] c.未测定。
[0981] d.值表示单次测定。
[0982] 实施例CC∶D1R突变体研究
[0983] 进行D1R的14个不同的潜在结合位点残基突变，以更精确地测定本发明的D1激动剂的结合位点。通常，当与已知儿茶酚衍生物完全(或超级)D1激动剂和部分激动剂相比时，本发明的D1激动剂的倍数变化值存在非常好的一致性；然而，那些14个残基的4个(Ser188、Ser198、Ser202和Asp103)显示统计学显著的偏差，并将代表性结果显示在本文中。
[0984] 使用Cisbio Dynamic3′-5′-环一磷酸腺苷(cAMP)检测试剂盒(CisbioInternational 62AM4PEJ)测量人类多巴胺D1受体激动剂的活性。使用天然cAMP和用染料d2标记的cAMP之间均相时间分辨荧光(HTRF)竞争性免疫测定测量cAMP。
[0985] 单克隆抗-cAMP抗体标记的穴状化合物结合标记的cAMP。加入铕穴状化合物(Europiumcryptate)供体，并测量向d2受体的能量转移。由于Eu-穴状化合物供体和d2受体实体的接近性，如果样品不含有自由cAMP，则获得最大信号。因此，信号与样品中天然cAMP的浓度成反比。获得时间分辨和比率量度(em 665nm/em 620nm)，然后使用标准曲线将其转化成cAMP浓度。所有cAMP实验都是在抑制磷酸二酯酶(PDE)活性的500nM IBMX存在下进行的。
[0986] 使用Cisbio cAMP检测试剂盒中提供的cAMP产生cAMP标准曲线。标准曲线的制备如下。(1)制备在Dμlbecco′s磷酸盐缓冲盐水(PBS，来自Sigma，Cat#D8537)中的2848nM cAMP储备溶液，将该储备溶液等分(40μl/小瓶)，并冷冻在-20℃下。2)在测定当天，将40μl PBS加入到两行96孔化合物板(Costar,Cat#3357)中。2)在测定当天，将
40μl的2848nM cAMP储备溶液转移到第一个孔中，并与40μl的PBS混合(参见下图)，然后通过从较高浓度到较低浓度转移40μl进行16pt，2倍稀释。(3)将10μl/孔(一式三份)的cAMP溶液手动转移到测定板。
[0987] 在37℃和5％CO2下，使表达hD1R(野生型或其突变体)的稳定HEK293T细胞在高葡萄糖DMEM(Invitrogen 11995-065)、10％透析的胎牛血清(Invitrogen 26400-044)、1x MEM NEAA(Invitrogen 1140)、25mM HEPES(Invitrogen 15630)、1x青霉素/链霉素(Invitrogen 15070-063)和500μg/mL Genenticin(Invitrogen 10131-035)中生长。在接种后72小时至96小时，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞，并加入0.25％胰蛋白酶-EDTA以使细胞移位。然后，加入培养基，离心细胞并除去培养基。将细胞团块以4000万细胞/mL的密度再悬浮在细胞培养冷冻培养基(Invitrogen 12648-056)中。在低温小瓶中制备细胞的1mL等分试样，并冷冻在-80℃下以用于hD1(或其突变体)HTRF cAMP测定。
[0988] 将冷冻细胞快速解冻，再悬浮在温热培养基中，且在室温下静置5分钟，之后离心(1000rpm)。除去培养基，并将细胞团块再悬浮在含有500nM IBMX的PBS中。使用Multidrop Combi(Thermo Scientific)，将5μL细胞/孔以约1000个细胞/孔的细胞密度加入到含有5μL的测试化合物的测定板(Greiner 784085)中。精确细胞密度可以根据相对于标准曲线的cAMP浓度变化。各个板含有5uM多巴胺(最终浓度)的阳性对照和0.5％DMSO(最终浓度)的阴性对照。在室温下，培养细胞和化合物30分钟。根据Cisbio说明书制备cAMP-D2和抗-cAMP穴状化合物的工作溶液。使用Multidrop Combi，向含有测试化合物和细胞的测定板中加入5μL的cAMP-D2工作溶液。使用Multidrop Combi，向含有测试化合物、细胞和cAMP-D2的测定板中加入5μL的抗-cAMP-穴状化合物工作溶液。在室温下，培养测定板1小时，然后使用Envision平板读数器(Perkin Elmer)，使用Cisbio推荐的设定读数。使用在Cisbio试剂盒中提供的cAMP储备溶液产生cAMP标准曲线，其用于将原始比率数据转化成cAMP浓度。使用对数4参数拟合模型测定EC50值。通过拟合曲线的最大渐近线测定每个曲线的功效百分比，并表示为由每个板上阳性对照(5μM多巴胺)产生的最大应答的百分比。
[0989] 野生型3xHA-h D1表达构建物(在pcDNA3.1+中)得自Missouri S&T cDNAResource Center。使用诱变方法(例如，Stratagene Quick Change Mutagenesis Kit)产生几个突变。经由测序证实所有突变。在Freestyle HEK 293F细胞(Invitrogen)中，经由瞬时转染产生表达HEK293细胞的野生型和突变体(用于cAMP测定)。每个数据点使用的细胞/糊状物(paste)的数量是基于如经由蛋白质印迹分析测定的相对表达水平。
[0990] D1R WT指野生型。基于计算的D1的同源性模型设计几个突变体，并且突变体编号与之前文献中公开的一致。参见例如N J Pollock,et.al,“Serinemutations in transmembraneV of the dopamine D1 receptor affect ligand interactions and receptor activation.”J.Biol.Chem.1992,267[25],17780-17786。突变体由对应于其在一级序列中的位置的数字和三个字母氨基酸编码命名。例如，D103A突变体指一级序列中第103位的氨基酸天冬氨酸酯(D)突变成氨基酸丙氨酸(A)；S188I突变体指一级序列中第188位的氨基酸丝氨酸(S)突变成氨基酸异亮氨酸(I)；和S198A突变体指一级序列中第
198位的氨基酸丝氨酸(S)突变成氨基酸丙氨酸(A)。
[0991] 通过蛋白质印迹分析，将相对3xHA-hD1突变体表达水平标准化成野生型hD1水平。通过在4℃下，在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Pierce)的RIPA缓冲液(Sigma)中裂解细胞30分钟制备瞬时转染的HEK293F细胞的可溶性RIPA溶解产物。在SDS-PAGE上运行等量的总可溶性RIPA溶解产物(通过BCA总蛋白测定来测定，Pierce)，转移到硝基纤维素，并用抗-HA以及抗-GAPDH抗体(Sigma)探测。相对于GAPDH免疫反应性(HA/GAPDH)定量全部突变体hD1HA免疫反应性，最后使用LiCor/Odyssey软件标准化为野生型3xHA-hD1(HA/GAPDH)。基于与野生型相比的相对HA/GAPDH比例，针对每个突变体表达水平，调整细胞糊状物的相对量或细胞数量/孔。
[0992] 进行第一次cAMP测定试验。根据该第一次试验，其测得结果位于标准曲线(范围由Cisbo提供)的线性范围(用于激动剂)的上端，表明该第一次试验是处于高密度的细胞/孔。通常，高密度的细胞/孔试验(在线性范围之内)适于较低的表达的或具有低活性的突变体；但不适于较高活性/表达的突变体。表4显示第一次cAMP测定试验的EC50数据。进行第二次cAMP测定试验。根据与标准曲线比较，该测定试验是处于较低密度的细胞/孔，因为结果位于标准曲线的线性范围(用于激动剂)的下端。通常，在较低密度的细胞/孔(在线性范围之内)的测定更适于较高的活性/表达突变体，但不太适于具有较低的表达/活性的那些突变体。表5显示第二次cAMP测定试验中的EC50数据。
[0993] 表4∶EC50数据(高表达水平的D1R)
[0994]
[0995] 表5∶EC50数据(较低表述水平的D1R)
[0996]
[0997] 来自两种突变试验的结果显示当与WT D1相比时，许多突变体受体具有较弱的活性(较高的EC50值)，反映出配体和具有突变侧链的受体之间的相互作用的损失。在尝试测定侧链对活性的贡献中，定量突变体受体和WT受体之间的变化，即根据方程式：倍数变化＝EC50(突变体)/EC50(WT)计算倍数变化数据。倍数变化数据显示在表6中。
[0998] 一般而言，用大部分突变体D1受体的测定得到了较低的细胞/孔变体的“试剂盒-规定的”线性范围内的值。然而，对于较低的细胞/孔试验，S198A得到了较差结果。在两次试验之间每个测试突变体的平均倍数变化的比较显示对于较低活性试验而言倍数变化更显著，因数为～2.5。该因数是通过所有突变体的试验之间的平均log(倍数变化)值进行回归确定的。
[0999] log(倍数变化_较低)＝0.3968+1.023*log(倍数变化_较高)(R^2＝0.92)
[1000] 0.3968的截距值反映了各个试验之间有～2.5x的系统差异。
[1001] 多巴胺，另一种儿茶酚衍生物完全D1激动剂(Dihydrexidine)，和两种其他儿茶酚衍生物部分D1激动剂(SKF-38393和SKF-77434)具有相对于S188I突变体小于约4.0的倍数变化，表明它们与D1R的Ser188单元没有显著地相互作用。相反，实施例215和27(完全D1激动剂)和实施例25(部分D1激动剂)具有相对于S188I突变体大于约7.0的倍数变化，表明它们与D1R的Ser188单元有显著地相互作用。
[1002] 多巴胺和另一种儿茶酚衍生物D1完全激动剂(Dihydrexidine)具有相对于S202A突变体大于约70的倍数变化，表明它们与D1R的Ser202单元显著地相互作用。相反，实施例215和27(完全D1激动剂)具有相对于S202A突变体小于约4.0的倍数变化，表明它们与D1R的Ser202单元没有显著地相互作用。
[1003] 多巴胺和3种其它儿茶酚衍生物D1激动剂、以及实施例215和27(完全D1激动剂)和实施例25(部分D1激动剂)具有相对于D103A突变体大于约7.0的倍数变化，表明它们与D1R的Asp103单元显著地相互作用。平均而言，儿茶酚衍生物激动剂的倍数变化(大于100、150或180)远大于实施例215和27(完全D1激动剂)和实施例25(部分D1激动剂)的倍数变化，表明D1R和非儿茶酚衍生物实施例215、27和25之间的相互作用比D1R和儿茶酚衍生物激动剂之间的相互作用强度较弱。
[1004] 多巴胺和3种其它儿茶酚衍生物D1激动剂、以及实施例215和27(完全D1激动剂)和实施例25(部分D1激动剂)具有相对于S198A突变体大于约7.0的倍数变化，表明它们与D1R的Ser198单元显著地相互作用。然而，平均而言，儿茶酚衍生物完全激动剂的倍数变化(多巴胺和Dihydrexidine，两者都大于25、30或35)的倍数变化大于实施例215和27(完全D1激动剂)的倍数变化，表明D1R和非儿茶酚衍生物完全激动剂实施例215和27之间的相互作用比D1R和儿茶酚衍生物完全激动剂之间的相互作用强度较弱。
[1005] 使用来自如实施例BB中的D1cAMP HTRF测定的cAMP数据，测定每种试验化合物[即，参照多巴胺的最大百分比功效(由最大cAMP浓度计算)]的固有活性％。
[1006] 表6.倍数变化值和固有活性％(固有活性数据∶相对于多巴胺的活性％)
[1007]a
[1008] 使用方程式∶＝2.234*(EC50_Mutant/EC50_WT)倍数变化转化这些倍数变化值。为了校正表4和5中显示的两个测定试验之间的受体密度差异，进行该校正。任何其它的倍数变化指如下定义的功能活性的变化：＝EC50(突变体)/EC50(WT)。
[1009] 实施例DD:β-抑制蛋白膜募集测定和TIRF显微镜
[1010] 对于β-抑制蛋白的所有烟剂，使用共表达人类多巴胺D1(D1A)受体和人类β-抑制蛋白2-绿色荧光融合蛋白(GFP)的稳定U2OS细胞系。该细胞系得自Professor Marc G.Caron,Duke University,Durham,NC,USA且由其许可。稳定的U2OS细胞系提供β抑制蛋白2-GFP的荧光生物传感器，其可以使用基于成像的方法比如荧光显微镜(US专利7,572,888和7,138,240)(9)评价GPCR信号传导和GPCR-介导的β-抑制蛋白膜募集；该技术目前商业作为Transfluor Assay(Molecular Devices,USA)。在补充有10％透析的胎牛血清、200mg/mL遗传霉素、100mg/mL Zeocin和100U/mL青霉素/链霉素(所有都来自Invi trogen)的含有25mM葡萄糖和4mM L-谷氨酰胺的DMEM中，在抗生素选择下培养U2OS细胞，并且在37℃下于5％二氧化碳中培养。在这些实验中使用传代4至10次的细胞。细胞在35mm玻璃底成像皿(Mattek Corp)中生长。在无血清培养基(SFM)中培养细胞1小时，接着在37℃下，用0.01％DMSO(对照)或1μM的溶于SFM中所有测试化合物处理10分钟，之后立即用4％低聚甲醛/1x磷酸盐缓冲盐水溶液固定在冰上。
[1011] 使用全内反射荧光显微镜(TIRFM)。TIRFM是一种能够仅显影质膜和细胞内窄区域的显微镜检查技术，提供了一种显影位于细胞比如D1受体和募集的β-抑制蛋白-GFP的质膜的蛋白质的方法(参见Yudowski GA,von Zastrow M.“Investigating G protein-coupled receptor endocytosis and trafficking by TIR-FM”；Methods in Molecular Biology.2011；756:325-32.)。使用装有TIRF模块的Zeiss PS.1 Elyra Superresoution荧光显微镜俘获所有图像。使用TIRF和100x油浸物镜和专用的(dedicated)488nm激发波长激光获得细胞图像。使用多巴胺处理的细胞确定最佳曝光时间和激光功率，所述多巴胺处理的细胞显示最大β-抑制蛋白-GFP膜信号，并且对于所有细胞和条件使用相同的采集参数。为了定量β-抑制蛋白-GFP膜募集，鉴别显微镜图像中的单独细胞，并且使用ImageJ图像分析软件(Schneider CA,Rasband WS,Eliceiri KW.“NIH Image to ImageJ：25years of image analysis”.Nature Methods.2012；9(7):671-5)示踪每个细胞的感兴趣的多边区域。通过评价显示最大质膜信号的β-抑制蛋白-GFP的多巴胺处理的细胞确定基于强度的阈值。测定大量值10、30、60、90等，并且选择在该情况下能够鉴别单独的β-抑制蛋白-GFP斑点(puncta)的最低可能阈值60继续分析。产生所有鉴别细胞的子图像(Sub-images)，并且确定膜β-抑制蛋白-GFP斑点/细胞、累积强度/细胞和总面积/细胞的总数。基于尺寸滤出单独的对象。对于三个单独的细胞制品和试验，每种条件分析最少60个细胞。测定平均膜β-抑制蛋白-GFP强度/细胞和斑点面积/细胞，并通过具有Dunnett′s事后检验(post-test)分析的单向ANOVA，使用Graphpad Prism 5.02比较统计学差异。
[1012] 用在无血清培养基(对照)中的0.01％DMSO或1μM的测试化合物处理稳定地表达人类D1受体和人类β-抑制蛋白-GFP蛋白质的U2OS细胞10分钟。
[1013] 测试化合物包括多巴胺、Dihydrexidine、SKF-81297、SKF-38393、SKF-77434、实施例5(部分激动剂，在人类D1R v.多巴胺下70％固有活性)、实施例9(完全激动剂，在人类D1R v.多巴胺下92％固有活性)、实施例13(部分激动剂，在人类D1R v.多巴胺下58％固有活性)和实施例25(完全激动剂，在人类D1R v.多巴胺下88％固有活性)。使用来自如实施例BB中的D1 cAMP HTRF测定的cAMP数据，测定每种试验化合物[即，参照多巴胺的最大百分比功效(由最大cAMP浓度计算)]的固有活性％。
[1014] 将细胞立即固定，并使用全内反射荧光显微镜(TIRFM)测定位于细胞质膜的β-抑制蛋白-GFP。
[1015] 表7和8列出了使用TIRFM对位于细胞质膜的β-抑制蛋白-GFP信号的定量，以评价总强度/细胞和总面积/细胞；非儿茶酚衍生物D1受体激动剂(实施例5、9、13和25)显示质膜β-抑制蛋白-GFP总强度和总面积相对于多巴胺显著地减少。所有结果都是由三个独立实验(n＝3)获得的≥60个细胞/条件求平均的平均值±标准误差。a,相对于对照p<0.05；b,相对于多巴胺p<0.05。
[1016] 表7.膜β-抑制蛋白-GFP总强度/细胞
[1017]
[1018]
[1019] 表8.膜β-抑制蛋白-GFP总面积/细胞
[1020]
[1021] 如表7和8所示，多巴胺和两种儿茶酚-衍生物完全D1激动剂(Dihydrexidine和SKF-81297)相对于多巴胺募集大于约95％的β-抑制蛋白-GFP到质膜(由用这些激动剂处理的细胞的代表性TIRFM图像也可以定量地观察到该结果)。相反，实施例9和25(完全非儿茶酚-衍生物D1激动剂)中任一个相对于多巴胺募集小于60％(或50％、或40％或30％)的β-抑制蛋白-GFP到质膜。测试的每种部分D1激动剂(SKF-38393、SKF-77434及实施例5和13)相对于多巴胺募集小于60％(或50％、或40％或30％)的β-抑制蛋白-GFP到质膜。
[1022] 实施例EE：cAMP和受体脱敏测定
[1023] 通过标准神经元分离程序从18天(E18)胚胎大鼠获得一级纹状体神经元，并以35,000个细胞/孔的密度铺板在聚鸟氨酸/层粘连蛋白涂布的96孔板(BD Falcon)上。
因为纹状体神经元表达内源性D1样受体且是体外检查神经递质受体脱敏的生理学相关的组织，所以选择纹状体神经元。将神经元培养在补充有B27、1x Glutamax和青霉素/链霉素(100U/mL)(所有来自Invi trogen)的神经基础培养基中，并且在试验之前，在37℃下于
5％二氧化碳中培养14-16天。为了评价D1R脱敏，将各孔中的神经元用在无血清培养基中的0.1％DMSO(对照/SFM)或溶于无血清神经基础培养基中的10μM的测试化合物预处理
120分钟。在预处理之后，以5分钟间隔，将细胞用250μl/孔的新制神经基础培养基洗涤两次。然后，通过在500μM的异丁基甲基黄嘌呤存在下，用1μM的SKF-81297(儿茶酚衍生物D1样选择性完全激动剂)处理细胞30分钟，检验D1-样受体发信号的能力。根据制造商建议的方案，使用Cisbio HTRF cAMP动态范围测定试剂盒(Cisbio)测定各孔中累积的cAMP的浓度。通过非线性回归最小二乘法分析，使用Graphpad Prism 5.02，由cAMP标准曲线内插计算(interpolated)来自处理孔的cAMP浓度(nM)。由三个独立实验(n＝3)(每个测定一式四份)获得的结果计算cAMP浓度的平均值±标准偏差。脱敏％计算为相对于对照的cAMP降低百分比。使用Graphpad Prism 5.02，通过具有Dunnett′s事后检验(post-test)分析的单向ANOVA，比较统计学差异。
[1024] 所有结果都是在三个独立实验(一式四份测定)(n＝3)获得的平均值±标准误差。*,相对于对照p<0.05。
[1025] 表9.cAMP浓度v.用测试化合物预处理神经元(除了对照和未处理的神经元之外)
[1026]
[1027]
[1028] 表10.脱敏％
[1029]
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