1，2-二取代的杂环化合物
阅读：380发布：2020-08-28
专利汇可以提供1，2-二取代的杂环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 披露了1，2-二取代的杂环化合物，其为 磷酸 二酯酶10的 抑制剂 。本申请还披露了制备所述化合物的方法、药物组合物、药物制品和所述化合物在制备 哺乳动物 包括人的中枢神经系统(CNS)障碍和其它可影响CNS功能的障碍的药物用途。可以 治疗 的障碍还有神经障碍、神经变性障碍和 精神障碍 ，包括但不限于与认知 缺陷 或 精神分裂症 状相关的那些。，下面是1，2-二取代的杂环化合物专利的具体信息内容。
1.式(I)或(II)或(III)的化合物或其药学可接受的盐
其中：
HET为选自下述式A1-A26和A29-42的杂环：
以及最左端与X基团连接；
W选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、酰氨基、烷基酰氨基和二烷基酰氨基；
X选自C3-C8烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
Y为键或二价连接基团，所述二价连接基团选自：-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-和-CH2CH2-，以及所述Y基团的最右端与Z取代基连接；
Z为任选取代的杂芳基；
R1a选自C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烷基烷基和任选取代的C4-C7烷氧基烷基；
R1b选自C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烷基烷基和任选取代的C4-C7烷氧基烷基；
各R2独立地选自C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烷基烷基和任选取代的C4-C7烷氧基烷基，或者两个R2基团连接在一起形成3-6元环烷基环；
R3和R4独立地选自C1-C4烷基、CF3、任选取代的C3-C6环烷基，或者R3和R4连接在一起形成3-6元环烷基环；
R5选自C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烷基烷基和任选取代的C4-C7烷氧基烷基；
R6选自氢、C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基和任选取代的C3-C6环烷基烷基；
R7选自氢、C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烷基烷基和任选取代的C4-C7烷氧基烷基；以及
n独立地选自1和2。
2.权利要求1的化合物，其具有式(II)的结构。
3.权利要求1的化合物，其具有式(III)的结构。
4.权利要求1的化合物，其具有式(I)的结构。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Y为-CH2CH2-，以及最右端与Z取代基连接。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Y选自-CH2O-或-OCH2-，以及最右端与Z取代基连接。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Y为-CH2O-，以及最右端与Z取代基连接。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Y为-OCH2-，以及最右端与Z取代基连接。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z选自任选取代的仅具有6个环原子的杂芳基以及任选取代的杂环二环体系。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为任选取代的杂环二环体系。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为任选取代的杂环二环体系，其中一个环是芳族的。
12.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为任选取代的杂环二环体系，其中两个环均是芳族的。
13.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为任选取代的杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有9个环原子。
14.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为任选取代的杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有10个环原子。
15.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为任选取代的仅具有6个选自C和N的环原子的杂芳基，条件是环氮原子的总数少于或等于2；所述环任选地被独立选自以下的至多2个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C7环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
16.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为任选取代的仅具有6个选自C和N的环原子的杂芳基，条件是环氮原子的总数少于或等于2。
17.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z选自苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、四氢异喹啉基、5-甲基吡啶-2-基、3，5-二甲基吡啶-2-基、6-氟喹啉基和异喹啉基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C7环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
18.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z选自苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和异喹啉基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C7环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
19.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z选自喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、
5-甲基吡啶-2-基、3，5-二甲基吡啶-2-基和6-氟喹啉-2-基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C7环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
20.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为2-吡啶基，所述基团任选地被独立选自以下的至多2个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C7环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
21.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为6-氟喹啉-2-基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C7环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
22.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为2-喹啉基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C7环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
23.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z选自2-喹啉基和6-氟喹啉-2-基。
24.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Z为2-喹啉基。
25.权利要求1-8中任一项的化合物，其中任意Z可以是未取代的。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39和A40。
27.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A1、A2、A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39和A40。
28.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A1、A2、A7、A8、A14、A15和A19。
29.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37和A38。
30.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A1、A2、A7和A8。
31.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A29、A30、A31和A32。
32.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A7、A8、A29和A31。
33.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A29、A31、A37和A38。
34.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A25、A29、A30和A35。
35.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A7和A8。
36.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A29和A30。
37.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A35和A36。
38.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A29和A31。
39.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET选自式A37和A38。
40.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET为式A7。
41.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET为式A8。
42.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET为式A29。
43.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET为式A30。
44.权利要求1-25中任一项的化合物，其中HET为式A31。
45.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为选自下述式B1-B16的杂环烷基：
其中R6选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基。
46.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的仅具有6个环原子的杂环烷基。
47.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的仅具有5个环原子的杂环烷基。
48.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的杂芳基。
49.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自任选取代的具有5个选自C、O、S和N的环原子的单环芳族环，条件是环杂原子的总数少于或等于4个，以及其中杂原子总数中不超过一个是氧或硫，以及具有6个选自C和N的原子的单环芳族环，条件是不超过3个环原子是N，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、卤素、氰基和硝基。
50.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的具有6个选自C和N的环原子的单环芳族环，条件是不超过3个环原子是N，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、卤素、氰基和硝基。
51.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的具有5个选自C、O、S和N的环原子的单环芳族环，条件是环杂原子的总数少于或等于4个，以及其中杂原子总数中不超过一个是氧或硫，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、卤素、氰基和硝基。
52.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的杂环二环体系。
53.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的杂环二环体系，其中一个环是芳族的。
54.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的杂环二环体系，其中两个环均是芳族的。
55.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有9个环原子。
56.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为任选取代的杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有10个环原子。
57.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自苯基和吡啶基。
58.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为受限的苯基。
59.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为苯基，所述苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3和OMe。
60.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自3，4-二取代的苯基、3-取代的苯基和4-取代的苯基。
61.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自3，4-二取代的苯基和4-取代的苯基。
62.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为4-取代的苯基。
63.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自苯并[d]噁唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[d]异噁唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和咪唑并[1，5-a]吡啶基。
64.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自苯并[c][1，2，5]噁二唑基和苯并[c][1，2，5]噻二唑基。
65.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自苯并[d]噁唑基、1H-苯并[d]咪唑基和苯并[d]噻唑基。
66.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自吗啉基、吡喃基和四氢呋喃基。
67.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为4-吡啶基，所述基团任选被选自下述基团中的一个取代：C1-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、卤素和氰基。
68.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X选自吗啉基(具有式B1的结构)和4-吡喃基(具有式B2的结构)。
69.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为4-吡啶基。
70.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为苯并[c][1，2，5]噁二唑基。
71.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为苯并[c][1，2，5]噻二唑基。
72.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为3-氯-4-甲氧基苯基。
73.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为3-氰基-4-甲氧基苯基。
74.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为3-氯-4-二氟甲氧基苯基。
75.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为3-氰基-4-二氟甲氧基苯基。
76.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为4-硝基苯基。
77.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为4-甲氧基苯基。
78.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为4-氯苯基。
79.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为4-氰基苯基。
80.权利要求1-44中任一项的化合物，其中X为4-三氟甲氧基苯基。
81.权利要求1-80中任一项的化合物，其中W选自硝基、羧基、酰氨基、烷基酰氨基和二烷基酰氨基。
82.权利要求1-80中任一项的化合物，其中W选自卤素、氰基和C1-C4烷氧基。
83.权利要求1-80中任一项的化合物，其中W选自卤素和氰基。
84.权利要求1-83中任一项的化合物，其中R1a选自C3-C6环烷基和C1-C4烷基。
85.权利要求1-83中任一项的化合物，其中R1a为C3-C6环烷基。
86.权利要求1-83中任一项的化合物，其中R1a为C1-C4烷基。
87.权利要求1-86中任一项的化合物，其中R1b选自任选取代的C3-C6环烷基和C1-C4烷基。
88.权利要求1-86中任一项的化合物，其中R1b为任选取代的C3-C6环烷基。
89.权利要求1-86中任一项的化合物，其中R1b为C1-C4烷基。
90.权利要求1-89中任一项的化合物，其中各R2独立地选自任选取代的C3-C6环烷基、C1-C4烷基，或两个R2基团连接在一起形成3-6元环烷基环。
91.权利要求1-89中任一项的化合物，其中各R2独立地选自任选取代的C3-C6环烷基和C1-C4烷基。
92.权利要求1-89中任一项的化合物，其中各R2独立地选自任选取代的C3-C6环烷基。
93.权利要求1-89中任一项的化合物，其中各R2独立地选自C1-C4烷基。
94.权利要求1-89中任一项的化合物，其中两个R2基团连接在一起形成3-6元环烷基环。
95.权利要求1-89中任一项的化合物，其中两个R2基团连接在一起形成三元环。
96.权利要求1-95中任一项的化合物，其中R3和R4独立地选自C1-C4烷基；或者R3和R4连接在一起形成C3-C6环烷基环。
97.权利要求1-95中任一项的化合物，其中R3和R4独立地选自C1-C4烷基和任选取代的C3-C6环烷基。
98.权利要求1-95中任一项的化合物，其中R3和R4连接在一起形成C3-C6环烷基环。
99.权利要求1-95中任一项的化合物，其中R3和R4连接在一起形成C3环烷基环。
100.权利要求1-95中任一项的化合物，其中R3和R4为C1-C4烷基。
101.权利要求1-95中任一项的化合物，其中R3和R4为甲基。
102.权利要求1-101中任一项的化合物，其中R5选自任选取代的C3-C6环烷基和C1-C4烷基。
103.权利要求1-101中任一项的化合物，其中R5为任选取代的C3-C6环烷基。
104.权利要求1-101中任一项的化合物，其中R5为C1-C4烷基。
105.权利要求1-104中任一项的化合物，其中R7选自氢、C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C4-C7环烷基烷基和任选取代的C4-C7烷氧基烷基。
106.权利要求1-104中任一项的化合物，其中R7选自氢、C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基和任选取代的C4-C7环烷基烷基。
107.权利要求1-104中任一项的化合物，其中R7选自C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基和任选取代的C4-C7环烷基烷基。
108.权利要求1-104中任一项的化合物，其中R7选自C1-C4烷基和任选取代的C3-C6环烷基。
109.权利要求1-104中任一项的化合物，其中R7为C1-C4烷基。
110.权利要求1-104中任一项的化合物，其中R7为任选取代的C3-C6环烷基。
111.权利要求1-104中任一项的化合物，其中R7为氢。
112.化合物或其药学可接受的盐，其选自实施例1-13、15、17-111、113-815和
817-894。
113.一种药物组合物，其包含权利要求1-112中任一项的化合物，以及药学可接受的载体或赋形剂。
114.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求113的药物组合物。
115.一种用于治疗进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、昏睡病、睡眠障碍、糖尿病、代谢综合征或用于吸烟戒断治疗的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求113的药物组合物。
116.一种用于治疗肥胖症、精神分裂症、情感分裂症状、亨廷顿病、张力障碍症状和迟发性运动障碍的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求113的药物组合物。
117.一种用于治疗精神分裂症和情感分裂症状的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求113的药物组合物。
118.一种用于治疗亨廷顿病的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求
113的药物组合物。
119.一种用于治疗肥胖症和代谢综合征的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求113的药物组合物。
1，2-二取代的杂环化合物
技术领域
[0001] 本申请涉及1，2-二取代的杂环化合物，其是磷酸二酯酶10的抑制剂。本申请还涉及方法、药物组合物、药物制品以及所述化合物在治疗哺乳动物(包括人类)中的中枢神经系统(CNS)障碍和其它可影响CNS功能的障碍的药物用途。本申请还涉及治疗神经障碍(neurological disorders)、神经变性障碍(neurodegenerative disorders)和精神障碍(psychiatric disorders)(包括但不限于包括认知缺陷或精神分裂症状的那些)的方法。
背景技术
[0002] 环状磷酸二酯酶是细胞内酶，其通过环状核苷酸cAMP和cGMP的水解作用来调节这些单磷酸核苷的水平，这些单磷酸核苷在G蛋白偶联受体的信号级联放大中起到第二信使的作用。在神经元中，PDEs也起到调节下游cGMP和cAMP依赖性的激酶的作用，这些激酶磷酸化在突触传递和体内稳态的调节中牵涉的蛋白质。迄今为止，已经鉴定出11种不同的PDE家族，这些PDE家族由21种基因编码。PDEs包含可变的N末端调节域和高度保守的C末端催化域，这些N末端调节域和C末端催化域在底物特异性、表达和细胞和组织隔室(包括CNS)中的定位不同。
[0003] 三个研 究小组在1999年 同时报 道了，一种 新的PDE家族，即PDE10的 发 现 (Soderling et al.“Isolation and characterization of a
dual-substratephosphodiesterase gene family：PDE10A”Proc.Natl Sci.1999，
96，7071-7076；Loughney et al.“Isolation and characterization of PDE10A，a novel human3’，5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase”Gene 1999，234，109-117；
Fujishige etal.“Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase thathydrolyzes both cAMP and cGMP(PDE10A)”J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445)。
人PDE10序列与大鼠和小鼠变体的序列高度同源，与大鼠和小鼠变体具有总共95％氨基酸同一性，在催化域具有保守的98％同一性。
dual-substratephosphodiesterase gene family：PDE10A”Proc.Natl Sci.1999，
96，7071-7076；Loughney et al.“Isolation and characterization of PDE10A，a novel human3’，5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase”Gene 1999，234，109-117；
Fujishige etal.“Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase thathydrolyzes both cAMP and cGMP(PDE10A)”J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445)。
人PDE10序列与大鼠和小鼠变体的序列高度同源，与大鼠和小鼠变体具有总共95％氨基酸同一性，在催化域具有保守的98％同一性。
[0004] PDE10主要表达在脑(尾状核和壳核)中，并且定位在纹状体的中间刺神经元(medium spiny neurons)中，这是输入至基底神经节的主要输入之一。这种PDE10的定位已经产生了以下的推测：这种PDE10的定位可能影响多巴胺能和谷氨酸能通道，这两种多巴胺能和谷氨酸能通道在各种精神障碍和神经变性障碍的病理学中起到作用。
[0005] PDE10 水 解 cAMP(Km ＝ 0.05μM) 和 cGMP(Km ＝ 3μM) 两 者 (Soderling et al.“Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase genefamily：PDE10.”Proc.Natl Sci.USA 1999，96(12)，7071-7076)。此外，PDE10对cGMP的Vmax比对cAMP的Vmax高5倍，这些体外动力学数据已经产生了以下推测：PDE10可起到体内cAMP抑制的cGMP磷酸二酯酶的作用(Soderlingand Beavo“Regulation of cAMP and cGMP signaling：New phosphodiesterasesand new functions，”Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，174-179)。
[0006] PDE10也是在N末端含有串联GAF结构域的五种磷酸二酯酶成员之一。这已经由以下事实辨别：其他含有GAF的PDEs(PDE2、PDE5、PDE6和PDE11)与cGMP结合，同时近期的数据表明cAMP与PDE10的GAF结构域紧密结合(Handa et al.“Crystal structure of the GAF-B domain from humanphosphodiesterase 10A complexed with its ligand，thcAMP”J.Biol.Chem.2008，May 13 ，ePub)。
[0007] 已经披露了PDE10抑制剂用于治疗各种神经障碍和精神障碍，包括帕金森病、精神分裂症、亨廷顿病、妄想性障碍、药物引起的精神障碍、强迫症和惊恐性障碍(美国专利申请2003/0032579)。对大鼠的研究(Kostowski et.al“Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in thebrain of the rat”Pharmacol.Biochem.Behav.1976，5，15-17)已经表明，罂粟碱(一种选择性PDE10抑制剂)减少了阿扑吗啡引起的刻板症和大鼠脑多巴胺水平，并且增加了氟哌啶醇引起的僵住症。该实验对PDE10抑制剂作为抗精神病药的用途提供了支持，这是因为在已知的市售抗精神病药中观察到了类似的趋势。
[0008] 抗精神病药是目前治疗精神分裂症的主要来源。常规或典型的抗精神病药，以氟哌啶醇为代表，是在20世纪50年代中期引入的，并且在上世纪下半叶就治疗精神分裂症而言具有确认的追踪记录。尽管这些药物对精神分裂症的阳性精神症状是有效的，但是它们就减轻该疾病的阴性症状或与该疾病相关的认知缺损而言显示出少许益处。此外，诸如氟哌啶醇等的药物由于它们的特异性多巴胺D2受体相互作用而具有强烈的副作用，例如锥体外系症状(EPS)。伴随着延长的典型抗精神病药治疗的是，也可出现更严重的症状，其特征在于显著的、延长的、异常的运动(significant，prolonged，abnormal motormovements)，也称为迟发性运动障碍。
[0009] 20世纪90年代目睹了几种治疗精神分裂症的新药的发展，称为非典型的抗精神病药，以利哌利酮和奥氮平为代表，最有效的是氯氮平。这些非典型抗精神病药的特征通常在于对与精神分裂症相关的阳性和阴性症状均有效，但是对认知缺陷(ognitive deficiencies)显示出少许效力，并且持久的认知缺损(persisting cognitiveimpairment)仍然是严重的公众健康问题(Davis，J.Met al.“Dose response and dose equivalence of antipsychotics.”Journal of ClinicalPsychopharmacology，2004，
24(2)，192-208；Friedman，J.H.et al“Treatment ofpsychosis in Parkinson ′ s disease：Safety considerations.”Drug Safety，2003，26(9)，643-659)。此外，非典型的抗精神病药对治疗精神分裂症的阳性症状是有效的以及对精神分裂症的阴性症状在一定程度上是有效的，但是具有显著的副作用。例如，氯氮平(临床最有效的抗精神病药之一)由于这种所观察到的副作用，显示出了粒细胞缺乏，以及约1.5％患者死亡率。其它非典型的抗精神病药具有显著的副作用，包括代谢副作用(2型糖尿病、明显的体重增加和血脂障碍)、性功能障碍、镇静和危害这些非典型的抗精神病药的临床效力的潜在心血管副作用。在大规模的、近期公布的NIH赞助的CATIE研究(Liebermanet al“The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness(CATIE)Schizophrenia
Trial：clinical comparison of subgroups with and without themetabolic
syndrome.”Schizophrenia Research，2005，80(1)，9-43)中，由于多种因素(包括抗精神病药的耐受性差或效力不完全)，74％的患者在18月内停止使用他们的抗精神病药。因此，对可通过PDE10抑制剂的使用而更有效和更耐受的抗精神病药仍然存在显著的临床需求。
发明内容
24(2)，192-208；Friedman，J.H.et al“Treatment ofpsychosis in Parkinson ′ s disease：Safety considerations.”Drug Safety，2003，26(9)，643-659)。此外，非典型的抗精神病药对治疗精神分裂症的阳性症状是有效的以及对精神分裂症的阴性症状在一定程度上是有效的，但是具有显著的副作用。例如，氯氮平(临床最有效的抗精神病药之一)由于这种所观察到的副作用，显示出了粒细胞缺乏，以及约1.5％患者死亡率。其它非典型的抗精神病药具有显著的副作用，包括代谢副作用(2型糖尿病、明显的体重增加和血脂障碍)、性功能障碍、镇静和危害这些非典型的抗精神病药的临床效力的潜在心血管副作用。在大规模的、近期公布的NIH赞助的CATIE研究(Liebermanet al“The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness(CATIE)Schizophrenia
Trial：clinical comparison of subgroups with and without themetabolic
syndrome.”Schizophrenia Research，2005，80(1)，9-43)中，由于多种因素(包括抗精神病药的耐受性差或效力不完全)，74％的患者在18月内停止使用他们的抗精神病药。因此，对可通过PDE10抑制剂的使用而更有效和更耐受的抗精神病药仍然存在显著的临床需求。
发明内容
[0010] 本申请披露式(I)、(II)或(III)的1，2-二取代的杂环化合物，其是至少一种磷酸二酯酶10(例如，人PDE-10A)的抑制剂，所述化合物如下：
[0011]
[0012] 其中：
[0013] HET为选自下述式A1-A26和A29-42的杂环：
[0014]
[0015]
[0016] 以及最左端与X基团连接；
[0018] X选自C3-C8烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
[0019] Y为键或二价连接基团，所述二价连接基团选自：-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-和-CH2CH2-，以及所述Y基团的最右端与Z取代基连接；
[0020] Z为任选取代的杂芳基；
[0021] R1a选自烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基和任选取代的烷氧基烷基；
[0022] R1b选自烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基和任选取代的烷氧基烷基；
[0023] 各R2独立地选自烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基和任选取代的烷氧基烷基；或者两个R2基团连接在一起形成3-6元环烷基环；
[0024] R3和R4独立地选自C1-C4烷基、CF3、任选取代的环烷基；或者R3和R4连接在一起形成3-6元环烷基环；
[0025] R5选自烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基和任选取代的烷氧基烷基；
[0026] n独立地选自1和2；
[0027] R7选自氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基和任选取代的烷氧基烷基；
[0028] 在一实施方案中，烷基是完全饱和的，而无论其是单独存在的还是作为其他基团的部分存在的(例如，烷基氨基)。
[0029] 在一些实施方案中，取代基没有进一步被取代。在其它实施方案中，取代基没有进一步被取代。
[0030] 在各实施方案中，被定义为任选取代的任何基团可以是单任选取代的或多任选取代的。
[0031] 在各实施方案中，被定义为任选取代的基团是未取代的。
[0032] 在一实施方案中，选择式(I)的化合物。
[0033] 在其它实施方案中，选择式(II)的化合物。
[0034] 在其它实施方案中，选择式(III)的化合物。
[0035] 在一实施方案中，HET选自式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39和A40。
[0036] 在一实施方案中，HET选自式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37和A38。
[0037] 在其它实施方案中，HET选自式A7、A8、A25、A29、A30、A35、A37和A38。
[0038] 在其它实施方案中，HET选自式A7、A8、A17 A18、A25、A29、A30和A34。
[0039] 在另一实施方案中，HET选自式A1、A2、A7、A8、A14、A15和A19。
[0040] 在其它实施方案中，HET选自式A5、A6、A9 A10、A20和A24。
[0041] 在附加的实施方案中，HET选自式A1、A2、A7和A8。
[0042] 在其它实施方案中，HET选自式A22、A23、A25和A26。
[0043] 在其它实施方案中，HET选自式A29、A30、A31和A32。
[0044] 在其它实施方案中，HET选自式A7、A8、A29和A30。
[0045] 在其它实施方案中，HET选自式A25、A26、A35和A36。
[0046] 在其它实施方案中，HET选自式A25、A29、A35和A38。
[0047] 在另一实施方案中，HET选自式A7、A8、A29和A31。
[0048] 在其它实施方案中，HET选自式A29、A31、A37和A38。
[0049] 在其它实施方案中，HET选自式A25、A35、A37和A38。
[0050] 在其它实施方案中，HET选自式A25、A29、A30和A35。
[0051] 在其它实施方案中，HET选自式A7和A8。
[0052] 在其它实施方案中，HET选自式A25和A26。
[0053] 在其它实施方案中，HET选自式A29和A30。
[0054] 在其它实施方案中，HET选自式A35和A36。
[0055] 在其它实施方案中，HET选自式A29和A31。
[0056] 在另一实施方案中，HET选自式A31和A32。
[0057] 在其它实施方案中，HET选自式A37和A38。
[0058] 在其它实施方案中，HET为式A1。
[0059] 在其它实施方案中，HET为式A2。
[0060] 在其它实施方案中，HET为式A3。
[0061] 在其它实施方案中，HET为式A4。
[0062] 在其它实施方案中，HET为式A5。
[0063] 在其它实施方案中，HET为式A6。
[0064] 在其它实施方案中，HET为式A7。
[0065] 在其它实施方案中，HET为式A8。
[0066] 在其它实施方案中，HET为式A9。
[0067] 在其它实施方案中，HET为式A10。
[0068] 在其它实施方案中，HET为式A11。
[0069] 在其它实施方案中，HET为式A12。
[0070] 在其它实施方案中，HET为式A13。
[0071] 在其它实施方案中，HET为式A14。
[0072] 在其它实施方案中，HET为式A15。
[0073] 在其它实施方案中，HET为式A16。
[0074] 在其它实施方案中，HET为式A17。
[0075] 在其它实施方案中，HET为式A18。
[0076] 在其它实施方案中，HET为式A19。
[0077] 在其它实施方案中，HET为式A20。
[0078] 在其它实施方案中，HET为式A21。
[0079] 在其它实施方案中，HET为式A22。
[0080] 在其它实施方案中，HET为式A23。
[0081] 在其它实施方案中，HET为式A24。
[0082] 在其它实施方案中，HET为式A25。
[0083] 在其它实施方案中，HET为式A26。
[0084] 在其它实施方案中，HET为式A29。
[0085] 在其它实施方案中，HET为式A30。
[0086] 在其它实施方案中，HET为式A31。
[0087] 在其它实施方案中，HET为式A32。
[0088] 在其它实施方案中，HET为式A33。
[0089] 在其它实施方案中，HET为式A34。
[0090] 在其它实施方案中，HET为式A35。
[0091] 在其它实施方案中，HET为式A36。
[0092] 在其它实施方案中，HET为式A37。
[0093] 在其它实施方案中，HET为式A38。
[0094] 在其它实施方案中，HET为式A39。
[0095] 在其它实施方案中，HET为式A40。
[0096] 在其它实施方案中，HET为式A41。
[0097] 在其它实施方案中，HET为式A42。
[0098] 在一实施方案中，W选自硝基、羧基、酰氨基、烷基酰氨基和二烷基酰氨基。
[0099] 在其它实施方案中，W选自氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
[0100] 在其它实施方案中，W选自卤素、氰基和烷氧基。
[0101] 在附加的实施方案中，W选自卤素和氰基。
[0102] 在其它实施方案中，W为卤素。
[0103] 在另一实施方案中，W为氰基。
[0104] 在附加的实施方案中，W为烷氧基。
[0105] 在一实施方案中，X选自C3-C8烷基、环烷基和环烷基烷基。
[0106] 在另一实施方案中，X选自环烷基和环烷基烷基。实例包括但不限于，环己基和环己基甲基。
[0107] 在另一实施方案中，X为C3-C8烷基。实例包括但不限于，异丙基、叔丁基和异戊基。
[0108] 在附加的实施方案中，X为杂环烷基。
[0109] 在另一实施方案中，X为仅具有6个环原子的杂环烷基。实例包括但不限于，吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-Me-哌嗪基和吡喃基。
[0110] 在另一实施方案中，X为仅具有5个环原子的杂环烷基。实例包括但不限于，四氢呋喃基和吡咯烷基。
[0111] 在其它实施方案中，X为选自下述式B1-B16的杂环烷基：
[0112]
[0113] 其中R6选自氢和C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，所述烷基、环烷基和环烷基烷基各自是任选取代的。
[0114] 在另一实施方案中，X选自吗啉基、吡喃基和四氢呋喃基。
[0115] 在另一实施方案中，X选自吗啉基(具有式B1的结构)和4-吡喃基(具有式B2的结构)。
[0116] 在另一实施方案中，X为杂芳基。
[0117] 在其它实施方案中，X选自具有5个选自C、O、S和N的环原子的单环芳族环，条件是环杂原子的总数少于或等于4个，以及其中杂原子总数中不超过一个是氧或硫，以及具有6个选自C和N的原子的单环芳族环，条件是不超过3个环原子是N，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、卤素、氰基和硝基。实例包括但不限于1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，
3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基、1，2，3，5-噻三唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，
4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基、1，2，3，5-噻三唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，
4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
[0118] 在另一实施方案中，X为具有6个选自C和N的环原子的单环芳族环，条件是不超过3个环原子是N，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、卤素、氰基和硝基。实例包括但不限于1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
[0119] 在另一实施方案中，X为具有5个选自C、O、S和N的环原子的单环芳族环，条件是环杂原子的总数少于或等于4个，以及其中杂原子总数中不超过一个是氧或硫以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、卤素、氰基和硝基。实例包括但不限于1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，
2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基和1，2，3，5-噻三唑基。
2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基和1，2，3，5-噻三唑基。
[0120] 在另一实施方案中，X选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，所述基团任选被选自下述基团中的一个取代：C1-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、卤素和氰基。
[0121] 在另一实施方案中，X为3-吡啶基，所述基团任选被选自下述基团中的一个取代：C1-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、卤素和氰基。
[0122] 在另一实施方案中，X为4-吡啶基，所述基团任选被选自下述基团中的一个取代：C1-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、卤素和氰基。
[0123] 在另一实施方案中，X选自3-吡啶基和4-吡啶基。
[0124] 在另一实施方案中，X为3-吡啶基。
[0125] 在其它实施方案中，X为2-甲氧基-5-吡啶基。
[0126] 在另一实施方案中，X为4-吡啶基。
[0127] 在其它实施方案中，X为2-甲氧基-4-吡啶基。
[0128] 在另一实施方案中，X为杂环二环体系。
[0129] 在另一实施方案中，X为杂环二环体系，其中一个环是芳族的。
[0130] 在另一实施方案中，X为杂环二环体系，其中两个环均是芳族的。
[0131] 在其它实施方案中，X为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有9个环原子。
[0132] 在其它实施方案中，X为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有10个环原子。
[0133] 在另一实施方案中，X选自苯并[d]噁唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[d]异噁唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和咪唑并[1，5-a]吡啶基。
[0134] 在另一实施方案中，X选自苯并[c][1，2，5]噁二唑基和苯并[c][1，2，5]噻二唑基。
[0135] 在另一实施方案中，X选自苯并[d]噁唑基、1H-苯并[d]咪唑基和苯并[d]噻唑基。
[0136] 在另一实施方案中，X为苯并[d]噁唑基。
[0137] 在另一实施方案中，X为1H-苯并[d]咪唑基。
[0138] 在另一实施方案中，X为苯并[d]噻唑基。
[0139] 在另一实施方案中，X为苯并[c][1，2，5]噁二唑基。
[0140] 在另一实施方案中，X为苯并[c][1，2，5]噻二唑基。
[0141] 在另一实施方案中，X为苯并[d]异噁唑基。
[0142] 在其它实施方案中，X为苯并[d]异噻唑基。
[0143] 在其它实施方案中，X为苯并[c]异噻唑基。
[0144] 在其它实施方案中，X为苯并[c]异噁唑基。
[0145] 在其它实施方案中，X为咪唑并[1，2-a]吡啶基。
[0146] 在其它实施方案中，X为咪唑并[1，5-a]吡啶基。
[0147] 在附加的实施方案中，X为芳基。
[0148] 在其它实施方案中，X选自苯基和吡啶基。
[0149] 在另一实施方案中，X为苯基。
[0150] 在其它实施方案中，X为苯基，所述苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3和OMe。
[0151] 在其它实施方案中，X为受限的苯基(restricted phenyl)。
[0152] 在另一实施方案中，X选自3，4-二取代的苯基、3-取代的苯基和4-取代的苯基。
[0153] 在其它实施方案中，X选自3，4-二取代的苯基和4-取代的苯基。
[0154] 在其它实施方案中，X为3-氯-4-甲氧基苯基。
[0155] 在其它实施方案中，X为3-氰基-4-甲氧基苯基。
[0156] 在另一实施方案中，X为3-氯-4-二氟甲氧基苯基。
[0157] 在另一实施方案中，X为3-氰基-4-二氟甲氧基苯基。
[0158] 在附加的实施方案中，X为4-取代的苯基。
[0159] 在其它实施方案中，X为4-硝基苯基。
[0160] 在另一实施方案中，X为4-甲氧基苯基。
[0161] 在其它实施方案中，X为4-氯苯基。
[0162] 在其它实施方案中，X为4-氰基苯基。
[0163] 在其它实施方案中，X为4-三氟乙基苯基。
[0164] 在另一实施方案中，X为4-三氟甲氧基苯基。
[0165] 在另一实施方案中，X为3-取代的苯基。
[0166] 在其它实施方案中，X为3-硝基苯基。
[0167] 在其它实施方案中，X为3-三氟甲氧基苯基。
[0168] 在另一实施方案中，X为3-甲氧基苯基。
[0169] 在其它实施方案中，X为3-氯苯基。
[0170] 在其它实施方案中，X为3-氰基苯基。
[0171] 在其它实施方案中，X为3-三氟乙基苯基。
[0172] 在另一实施方案中，X为3-三氟甲氧基苯基。
[0173] 在一实施方案中，Y为-CH2O-或-OCH2-，以及最右端与Z取代基连接。
[0174] 在其它实施方案中，Y为-CH2CH2-，以及最右端与Z取代基连接。
[0175] 在附加的实施方案中，Y为-CH2O-，以及最右端与Z取代基连接。
[0176] 在另一实施方案中，Y为-OCH2-，以及最右端与Z取代基连接。
[0177] 在一实施方案中，Z选自仅具有6个环原子的杂芳基和杂环二环体系。
[0178] 在其它实施方案中，Z为杂环二环体系。
[0179] 在其它实施方案中，Z为杂环二环体系，其中一个环是芳族的。
[0180] 在另一实施方案中，Z为杂环二环体系，其中两个环均是芳族的。
[0181] 在其它实施方案中，Z为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有9个环原子。
[0182] 在其它实施方案中，Z为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有10个环原子。
[0183] 在附加的实施方案中，Z选自苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、四氢异喹啉基、5-甲基吡啶-2-基、3，5-二甲基吡啶-2-基、6-氟喹啉基和异喹啉基，所述基团各自可任选地被独立选自以下的至多3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0184] 在附加的实施方案中，Z选自苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和异喹啉基，所述基团各自可任选地被独立选自以下的至多3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0185] 在附加的实施方案中，Z选自喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、3，5-二甲基吡啶-2-基和6-氟喹啉-2-基，所述基团各自可任选地被独立选自以下的至多3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0186] 在附加的实施方案中，Z选自喹啉基和异喹啉基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0187] 在另一实施方案中，Z选自2-喹啉基和2-苯并咪唑基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0188] 在另一实施方案中，Z为2-喹啉基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0189] 在另一实施方案中，Z为6-氟喹啉-2-基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0190] 在另一实施方案中，Z为3，5-二甲基吡啶-2-基，所述基团被独立选自以下的至多2个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0191] 在另一实施方案中，Z为5-甲基吡啶-2-基，所述基团被独立选自以下的至多3个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0192] 在附加的实施方案中，Z选自2-喹啉基和2-苯并咪唑基。
[0193] 在附加的实施方案中，Z选自2-喹啉基和5-甲基吡啶-2-基。
[0194] 在附加的实施方案中，Z选自2-喹啉基和3，5-二甲基吡啶-2-基。
[0195] 在附加的实施方案中，Z选自2-喹啉基和6-氟喹啉-2-基。
[0196] 在附加的实施方案中，Z为2-喹啉基。
[0197] 在其它实施方案中，Z为由6个选自C和N的环原子组成的杂芳基，条件是环氮原子的总数少于或等于2；所述环任选地被独立选自以下的至多2个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0198] 在其它实施方案中，Z为由6个选自C和N的环原子组成的杂芳基，条件是环氮原子的总数少于或等于2。
[0199] 在另一实施方案中，Z为吡啶基，所述基团任选地被独立选自以下的至多2个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0200] 在另一实施方案中，Z为2-吡啶基，所述基团任选地被独立选自以下的至多2个取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
[0201] 在另一实施方案中，任意Z可以是未取代的。
[0202] 在一实施方案中，R1a选自环烷基和烷基。
[0203] 在附加的实施方案中，R1a为环烷基。
[0204] 在其它实施方案中，R1a为烷基。
[0205] 在其它实施方案中，R1a为完全饱和的C1-C4烷基。
[0206] 在一实施方案中，R1b选自环烷基和烷基。
[0207] 在其它实施方案中，R1b为环烷基。
[0208] 在另一实施方案中，R1b为烷基。
[0209] 在其它实施方案中，R1b为完全饱和的C1-C4烷基。
[0210] 在一实施方案中，各R2独立地选自环烷基和烷基，或者两个R2基团连接在一起形成3-6元环烷基环。
[0211] 在其它实施方案中，各R2独立地选自环烷基烷基和烷氧基烷基。
[0212] 在附加的实施方案中，各R2独立地选自环烷基和烷基。
[0213] 在其它实施方案中，各R2独立地选自环烷基。
[0214] 在其它实施方案中，各R2独立地选自烷基。
[0215] 在其它实施方案中，各R2独立地选自完全饱和的C1-C4烷基。
[0216] 在其它实施方案中，两个R2基团连接在一起形成3-6元环烷基环。
[0217] 在其它实施方案中，两个R2基团连接在一起形成三元环。
[0218] 在一实施方案中，R3和R4独立地选自C1-C4烷基；或者R3和R4连接在一起形成C3-C6环烷基环。
[0219] 在其它实施方案中，R3和R4独立地选自C1-C4烷基和环烷基。
[0220] 在其它实施方案中，R3和R4独立地选自C1-C4烷基和CF3。
[0221] 在附加的实施方案中，R3和R4连接在一起形成C3-C6环烷基环。
[0222] 在附加的实施方案中，R3和R4连接在一起形成C3环烷基环。
[0223] 在另一实施方案中，R3和R4为C1-C4烷基。
[0224] 在另一实施方案中，R3和R4为甲基。
[0225] 在一实施方案中，R5选自环烷基烷基和烷氧基烷基。
[0226] 在其它实施方案中，R5为环烷基。
[0227] 在其它实施方案中，R5为烷基。
[0228] 在附加的实施方案中，R5选自环烷基和烷基。
[0229] 在一实施方案中，n为1。
[0230] 在另一实施方案中，n为2。
[0231] 在一实施方案中，R7选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和烷氧基烷基。
[0232] 在其它实施方案中，R7选自烷基、环烷基、环烷基烷基和烷氧基烷基。
[0233] 在其它实施方案中，R7选自氢、烷基、环烷基和环烷基烷基。
[0234] 在其它实施方案中，R7选自烷基、环烷基和环烷基烷基。
[0235] 在其它实施方案中，R7选自环烷基和环烷基烷基。
[0236] 在其它实施方案中，R7选自烷基和环烷基。
[0237] 在其它实施方案中，R7为烷基。
[0238] 在其它实施方案中，R7为环烷基。
[0239] 在其它实施方案中，R7为环烷基烷基。
[0240] 在另一实施方案中，R7为氢。
[0241] 本申请的化合物可含有不对称中心，并且是以不同对映异构体或非对映异构体存在或者以本申请这些异构体的组合存在。式(I)、(II)和(III)化合物的所有对映体形式、非对映体形式具体实现在本申请中。
[0242] 本申请的化合物可以是药学可接受的盐的形式。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒性碱和酸(包括无机碱和有机碱，无机酸和有机酸)所制成的盐。衍生成盐的无机碱包括锂、钠、钾、镁、钙和锌。衍生成盐的有机碱包括氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及氨基酸。衍生成盐的无机酸包括硫酸、盐酸、磷酸和氢溴酸。衍生成盐的有机酸包括C1-6烷基羧酸、二羧酸和三羧酸，例如乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、己二酸和柠檬酸，以及烷基磺酸，例如甲磺酸和芳基磺酸，例如对甲苯磺酸和苯磺酸。
[0243] 本申请的化合物可以为溶剂化物的形式。当式(I)或(II)或(III)化合物对溶剂具有能量有利的相互作用，以将溶剂分子结合至晶格中或以与溶剂分子形成固体状态或液体状态的络合物的方式进行结晶时，形成溶剂化物。形成溶剂化物的溶剂的实例是水(水合物)、MeOH、EtOH、iPrOH和丙酮。
[0244] 本申请的化合物可以以不同晶体的形式存在，称为多晶型。多晶型现象是物质以两种或多种结晶相存在的能力，在这些结晶相的晶格中，分子的排列和/或构象不同。
[0245] 本申请的化合物可以以式(I)或(II)或(III)的同位素标记的化合物存在，其中一个或多个原子被原子数相同但是原子质量不同于自然界中主要常见的原子质量不同的11 13 14
原子代替。同位素的实例包括但不限于氢同位素(氘、氚)；碳同位素( C、C、C)和氮同
13 15 2
位素( N、N)。例如，取代有更重的同位素例如氘(H)可提供某种治疗益处，由此产生更好的代谢稳定性，这种代谢稳定性可能是优选的并且在哺乳动物或人体内产生更长的体内半衰期或剂量减少。
原子代替。同位素的实例包括但不限于氢同位素(氘、氚)；碳同位素( C、C、C)和氮同
13 15 2
位素( N、N)。例如，取代有更重的同位素例如氘(H)可提供某种治疗益处，由此产生更好的代谢稳定性，这种代谢稳定性可能是优选的并且在哺乳动物或人体内产生更长的体内半衰期或剂量减少。
[0246] 式(I)或(II)或(III)所示例的化合物的前药也在本申请的范围内。式(I)或(II)或(III)化合物的具体衍生物(其本身可具有少许至可以忽略的药理活性)，当被给药至哺乳动物或人类时，可以转化成具有所需生物活性的式(I)或(II)或(III)的化合物。
[0247] 本申请的化合物以及它们的药学可接受的盐、前药，以及所述化合物的代谢产物也可用于治疗一些进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、昏睡病、睡眠障碍、糖尿病、代谢综合征、神经变性障碍和CNS障碍/症状以及吸烟戒断治疗。
[0248] 在一实施方案中，用本申请的化合物治疗的CNS障碍和症状包括亨廷顿病、精神分裂症和情感分裂症状、妄想性障碍、药物引起的精神障碍、惊恐性障碍和强迫症、创伤后精神紧张性障碍、年龄相关的认知衰退、注意缺陷/多动症、双相性精神障碍、偏执型的人格障碍、分裂型的人格障碍、由酒精、安非他明、苯环利定、阿片物质、致幻剂引起的精神病或其它药物引起的精神病、运动障碍或舞蹈病样症状包括多巴胺激动剂引起的运动障碍、多巴胺能治疗、与帕金森病相关的精神病、与其它神经变性障碍相关的精神症状包括阿尔茨海默病、张力障碍症状例如，特发性张力障碍、药物引起的张力障碍、变形性肌张力不全和迟发性运动障碍、心境障碍包括严重抑郁发作、中风后抑郁、轻度抑郁障碍、月经前焦虑障碍、痴呆包括但不限于多发性硬化性痴呆、AIDS相关的痴呆和神经变性痴呆。
[0249] 在其它实施方案中，本申请的化合物可用于治疗进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、昏睡病、睡眠障碍以及吸烟戒断治疗。
[0250] 在另一实施方案中，本申请的化合物可用于治疗肥胖症、精神分裂症、情感分裂症状、亨廷顿病、张力障碍症状和迟发性运动障碍。
[0251] 在其它实施方案中，本申请的化合物可用于治疗精神分裂症、情感分裂症状、亨廷顿病和肥胖症。
[0252] 在另一实施方案中，本申请的化合物可用于治疗精神分裂症和情感分裂症状。
[0253] 在附加的实施方案中，本申请的化合物可用于治疗亨廷顿病。
[0254] 在其它实施方案中，本申请的化合物可用于治疗肥胖症和代谢综合征。
[0255] 本申请的化合物可与常规抗精神病药一起组合用于哺乳动物和人类中，所述常规抗精神病药包括但不限于氯氮平、奥氮平、利哌利酮、齐拉西酮、氟哌啶醇、阿立哌唑、舍吲哚和喹硫平。式(I)或(II)或(III)的化合物与亚治疗剂量(subtherapeutic dose)的上述常规抗精神病药的组合可提供一些治疗益处，包括改进的副作用性能和更低的剂量要求。
[0256] 定义
[0257] 烷基是指直链或支化的、饱和的或不饱和的脂族C1-C8烃，所述基团可任选地被至多3个氟原子取代。碳-碳双键或叁键形式的不饱和可以位于内部或位于末端，并且在双键的情况下，包括顺式和反式异构体两者。烷基的实例包括但不限于甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、异丁基、新戊基、顺式-和反式-2-丁烯基、异丁烯基、炔丙基。C1-C4烷基是烷基的子集，限于总共具有至多4个碳原子。
[0258] 在披露了环或链中碳原子数的大小范围的每种情况时，披露了所有的子集。因此，Cx-Cy包括所有子集，例如，C1-C4包括C1-C2、C2-C4、C1-C3等。
[0259] 酰基是烷基-C(O)-基团，其中烷基如上所定义。酰基的实例包括乙酰基和丙酰基。
[0260] 烷氧基是烷基-O-基团，其中烷基如上所定义。C1-C4烷氧基是烷基-O-的子集，其中烷基的子集限于总共具有至多4个碳原子。烷氧基的实例包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基和丙氧基。
[0261] 烷氧基烷基是烷基-O-(C1-C4烷基)-基团，其中烷基如上所定义。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。
[0262] 烷氧基烷氧基是烷氧基-烷基-O-基团，其中烷氧基和烷基如上所定义。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲基氧基(CH3OCH2O-)和甲氧基乙氧基(CH3OCH2CH2O-)基团。
[0263] 烷基硫基为烷基-S-基团，其中烷基如上所定义。
[0264] 烷基磺酰基为烷基-SO2-，其中烷基如上所定义。
[0265] 烷基氨基为烷基-NH-，其中烷基如上所定义。
[0266] 二烷基氨基为(烷基)2-N-，其中烷基如上所定义。
[0267] 酰氨基为H2NC(O)-。
[0268] 烷基酰氨基为烷基-NHC(O)-，其中烷基如上所定义。
[0269] 二烷基酰氨基为(烷基)2-NC(O)-，其中烷基如上所定义。
[0270] 芳族基团为杂芳基或芳基，其中杂芳基和芳基如上所定义。
[0271] 芳基是苯基或萘基。芳基可任选地和独立地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CF3、CN、NO2、OH、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基氧基、烷氧基烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa，其中Ra和Rb独立地选自：烷基、烷氧基烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，所述各自任选地和独立地被至多3个仅选自以下的基团取代：i t
卤素、Me、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，所述基团各自经碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元环。
卤素、Me、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，所述基团各自经碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元环。
[0272] 芳基烷基为芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如上所定义。
[0273] 芳基氧基为芳基-O-基团，其中芳基如上所定义。
[0274] 芳基烷氧基为芳基-(C1-C4烷基)-O-基团，其中芳基如上所定义。
[0275] 羧基为CO2H或CO2Rc基团，其中Rc独立地选自烷基、C1-C4烷基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、CF3和烷氧基烷基，其中烷基如上所定义。
[0276] 环烷基为C3-C7环状非芳族烃，其可含有单个的双键以及任选地和独立地被至多3个选自以下的基团取代：烷基、烷氧基、羟基和氧代。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己酮基(cyclohexanonyl)。
[0277] 环烷基氧基为环烷基-O-基团，其中环烷基如上所定义。实例包括环丙基氧基、环丁基氧基和环戊基氧基。C3-C6环烷基氧基是环烷基-O-的子集，其中环烷基含有3-6个碳原子。
[0278] 环烷基烷基为环烷基-(C1-C4烷基)-基团。实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基和环己基乙基。
[0279] 环烷基烷氧基为环烷基-(C1-C4烷基)-O-基团，其中环烷基和烷基如上所定义。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环戊基甲氧基和环己基甲氧基。
[0280] 卤素为F、Cl、Br或I。
[0281] 杂芳基为四唑基、1，2，3，4-氧杂三唑基、1，2，3，5-氧杂三唑基、单环或二环芳族环系或杂环二环体系，所述杂环二环体系中一个芳族环具有5至10个独立选自C、N、O和S的环原子，条件是任意环中不超过3个环原子不是C。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基(indazolyl)、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和苯并咪唑基。杂芳基可任选地和独立地被至多3个独立选自以下的取代基取代：卤素、CF3、CN、NO2、OH、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基氧基、烷氧基烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa，其中Ra和Rb独立地选自：烷基、烷氧基烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，所述各自任选地和独立地被至多3个仅选自以下的基团取代：卤素、i tMe、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，所述基团各自经碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元环。
[0282] 杂芳基烷基为杂芳基-(C1-C4烷基)-基团，其中杂芳基和烷基如上所定义。杂芳基烷基的实例包括4-吡啶基甲基和4-吡啶基乙基。
[0283] 杂芳基氧基为杂芳基-O基团，其中杂芳基如上所定义。
[0284] 杂芳基烷氧基为杂芳基-(C1-C4烷基)-O-基团，其中杂芳基和烷氧基如上所定义。杂芳基烷氧基的实例包括4-吡啶基甲氧基和4-吡啶基乙氧基。
[0285] 杂环二环体系为具有8-10个独立选自C、N、O和S的原子的环系，条件是任意环中的不超过3个环原子不是碳，以及条件是至少一个环是芳族的；所述二环可任选地和独立地被至多3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、环烷基、C3-C6环烷基氧基、环烷基烷基、卤素、硝基、烷基磺酰基和氰基。8-10元杂环二环体系的实例包括但不限于1，5-二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘基1，6-二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘基1，7-二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢-1，
8-二氮杂萘基、2，6-二氮杂萘基、2，7-二氮杂萘基、噌啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并[d][1，2，3]三嗪基、苯并[e][1，2，4]三嗪基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[2，3-c]哒嗪基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-b]吡嗪基、吡啶并[3，2-c]哒嗪基、吡啶并[3，
2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-c]哒嗪基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-b]吡嗪基、吡啶并[4，3-c]哒嗪基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、喹唑基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、2H-苯并[d][1，2，3]三唑基、2H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、2H-吡唑并[4，3-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、咪唑并[1，
5-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，5-c]嘧啶基、吲嗪基、吡唑并[1，5-a]吡嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]嘧啶基、吡唑并[1，5-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-c]嘧啶基、吡咯并[1，2-a]吡嗪基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[1，2-c]嘧啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基、
1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、2H-吲唑基、
3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、苯并[c]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[3，
2-c]吡啶基、异噻唑并[4，5-b]吡啶基、异噻唑并[4，5-c]吡啶基、异噻唑并[5，4-b]吡啶基、异噻唑并[5，4-c]吡啶基、异噁唑并[4，5-b]吡啶基、异噁唑并[4，5-c]吡啶基、异噁唑并[5，4-b]吡啶基、异噁唑并[5，4-c]吡啶基、噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基、噁唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，
5-c]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基和噻吩并[3，2-c]吡啶基。
8-二氮杂萘基、2，6-二氮杂萘基、2，7-二氮杂萘基、噌啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并[d][1，2，3]三嗪基、苯并[e][1，2，4]三嗪基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[2，3-c]哒嗪基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-b]吡嗪基、吡啶并[3，2-c]哒嗪基、吡啶并[3，
2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-c]哒嗪基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-b]吡嗪基、吡啶并[4，3-c]哒嗪基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、喹唑基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、2H-苯并[d][1，2，3]三唑基、2H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、2H-吡唑并[4，3-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、咪唑并[1，
5-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，5-c]嘧啶基、吲嗪基、吡唑并[1，5-a]吡嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]嘧啶基、吡唑并[1，5-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-c]嘧啶基、吡咯并[1，2-a]吡嗪基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[1，2-c]嘧啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基、
1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、2H-吲唑基、
3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、苯并[c]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[3，
2-c]吡啶基、异噻唑并[4，5-b]吡啶基、异噻唑并[4，5-c]吡啶基、异噻唑并[5，4-b]吡啶基、异噻唑并[5，4-c]吡啶基、异噁唑并[4，5-b]吡啶基、异噁唑并[4，5-c]吡啶基、异噁唑并[5，4-b]吡啶基、异噁唑并[5，4-c]吡啶基、噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基、噁唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，
5-c]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基和噻吩并[3，2-c]吡啶基。
[0286] 杂环烷基为非芳族、单环或二环饱和的或部分不饱和的环系，其含有5-10个选自C、N、O和S的环原子，条件是任意环中不超过2个环原子不是碳。在杂环烷基含有氮原子的情况下，该氮原子可被以下基团取代：烷基、酰基、-C(O)O-烷基、-C(O)NH(烷基)或-C(O)N(烷基)2。杂环烷基可任选地和独立地被羟基、烷基和烷氧基取代，并且可含有至多2个氧代基团。杂环烷基与分子的其余部分可经碳或氮环原子连接。杂环烷基的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、琥珀酰亚胺基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、吗啉-3-酮基、硫吗啉基、硫吗啉-3-酮基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基、3-硫杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚基和3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚基。
[0287] 杂环烷基烷基为杂环烷基-(C1-C4烷基)-基团，其中杂环烷基如上所定义。
[0288] 杂环烷基氧基为杂环烷基-O-基团，其中杂环烷基如上所定义。
[0289] 杂环烷基烷氧基为杂环烷基-(C1-C4烷基)-O-基团，其中杂环烷基如上所定义。
[0290] 氧代为-C(O)-基团。
[0291] 苯基为苯环，其可任选地和独立地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CF3、CN、NO2、OH、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基氧基、烷氧基烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)、-SRa、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)NH(Rb)、-N(Ra)C(O)NH(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa，其中Ra和Rb独立地选自：烷基、烷氧基烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，所述各自任选地和独立地被至多3个仅选自以下的基团取代：卤素、i tMe、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，所述基团各自经碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元环。
[0292] 受限的苯基为苯环，其可任选地和独立地被至多3个选自以下的基团取代：卤素、CF3、CN、烷氧基、烷氧基烷基、芳基氧基、烷氧基烷氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-OCH2CH2OCH3、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa，-OC(O)N(Ra)、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CORa，其中Ra和Rb独立地选自：烷基、烷氧基烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，所述各自任选地和独立地被至多3个仅选自以i t下的基团取代：卤素、Me、Et、Pr、Bu、未取代的环丙基、未取代的环丁基、CN、NO2、NH2、CF3、NHMe、NMe2、OMe、OCF3，所述基团各自经碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元环。
[0293] 下述实施例和制备中所使用的缩写包括：
[0294] Ac 乙酰基(Me-C(O)-)
[0295] AcN 乙腈
[0296] BINAP 2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
[0297] Bn 苄基。
[0299] DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
[0300] DCC N，N’-二环己基碳二亚胺
[0301] DCM 二氯甲烷
[0302] DIEA 二异丙基乙胺
[0303] DIPEA 二异丙基乙胺
[0304] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0305] DMF 二甲基甲酰胺
[0306] DMP 戴斯-马丁高碘剂
[0307] DMSO 二甲基亚砜
[0309] EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0310] Et3N 三乙胺
[0311] g 克(s)
[0312] h 小时(s)
[0313] hr 小时(s)
[0314] HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐[0315] HMDS 六甲基二硅叠氮
[0316] HOBt 1-羟基苯并三唑
[0317] HPLC 高压液相色谱
[0318] HRMS 高分辨率质谱
[0319] i.v. 静脉内
[0320] KHMDS 六甲基二硅叠氮化钾
[0321] LDA 二异丙基氨基锂
[0322] m 多重峰
[0323] m- 间位(meta)
[0324] MEM 甲氧基乙氧基甲基。
[0325] MeOH 甲基醇或甲醇
[0326] min 分钟
[0327] mmol 毫摩尔
[0328] mmole 毫摩尔
[0329] Ms 甲磺酸盐或酯
[0330] MS 质谱
[0331] MW 分子量
[0332] NBS N-溴代琥珀酰亚胺
[0333] NIS N-碘代琥珀酰亚胺
[0334] NMR 核磁共振
[0335] NMM N-甲基吗啉
[0336] NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
[0337] o 邻位(ortho)
[0338] o/n 过夜
[0339] p 对位(para)
[0340] PCC 氯甲酸吡啶
[0341] PEPPSI 1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑烷亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
[0342] PhNTf2 1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺
[0343] POPd 二氢二氯化二(二叔丁基次磷酸根合-kp)钯(2-)
[0344] p.s.i. 磅/平方英寸
[0345] PPA 聚磷酸
[0346] PPAA 1-丙烷磷酸环状酸酐
[0347] PTSA对甲苯磺酸
[0348] 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻
[0349] RT(or rt)室温(约20-25℃)
[0350] s 单峰
[0351] sat. 饱和的
[0352] t 三重峰
[0353] TBAF 氟化四丁基铵
[0354] TEA 三乙胺
[0355] TFA 三氟乙酸
[0356] THF 四氢呋喃
[0357] TLC 薄层色谱
[0358] TMS 三甲基甲硅烷基。
[0359] Tf 三氟甲磺酸酯
[0360] Tof-MS 飞行质谱的时间
[0361] Ts 甲苯磺酸盐或酯
[0362] v/v 体积/体积
[0363] wt/v 重量/体积
具体实施方式
[0364] 式I的1，2二取代的杂环化合物可如下制备：由有机合成领域的普通技术人员，从商购的起始物质开始，采用已确定的有机合成操作，经多步有机合成路线制备。不可商购的苯基乙酸可由商购的起始物质经由有机合成领域已知的方法制备。这样的方法包括使用重氮甲烷由相应的芳基酸进行Wolff重排。
[0365] 本申请的化合物(其中HET为A3、A5、A7、A8、A9、A14、A15、A16、A18、A19、A24、A29、A30、A31、A35和A39)可由如以下方案1-18所概述的那样制备.本申请的化合物(其中HET为A1、A2、A4、A6、A10、A11、A12、A13、A17、A20、A21、A22、A23、A25、A26、A32、A33、A34、A36、A37、A38、A40、A41和A42)可由有机合成领域的普通技术人员已知的方法制备。
[0366] 本申请的式(I)、(II)或(III)化合物(其中X＝苯基、受限的苯基、芳基、杂芳基或二环杂环(heterobicyclic ring)如上所描述并且因此具有通式XIV)可如方案1概述的那样制备。
[0367]
[0368] 本申请的式(I)、(II)或(III)化合物(其中X＝杂环烷基如上所描述并且因此具有通式XXIV)可如方案2概述的那样制备。
[0369]
[0370] 本申请的式(I)化合物(其中X＝苯基或受限的苯基如上所描述并且因此具有通式XXXIV)可如方案3概述的那样制备：
[0371]
[0372] 本申请的式(I)、(II)或(III)化合物(其中X＝苯基、受限的苯基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式XLIV和XLV)可如方案4概述的那样制备：
[0373]
[0374] 本申请的式(I)、(II)或(III)化合物(其中X＝苯基、受限的苯基、芳基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式LIV)可如方案5概述的那样制备：
[0375]
[0376] 本申请的式I化合物(其中X＝苯基、受限的苯基.芳基、杂芳基、杂环烷基或二环杂环如上所描述并且因此具有通式LXV)可如方案6概述的那样制备：
[0377]
[0378] 本申请的式(I)、(II)和(III)化合物(其中X＝苯基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式LXXIV)可如方案7概述的那样制备：
[0379]
[0380] 本申请的式(I)、(II)和(III)化合物(其中X＝芳基、苯基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式LXXXIV)可如方案8概述的那样制备：
[0381]
[0382] 本申请的式(I)、(II)或(III)化合物(其中X＝芳基、杂芳基或杂环烷基如上所描述并且因此具有通式XCIII)可如方案9概述的那样制备：
[0383]
[0384] 本申请的式(I)、(II)或(III)化合物(其中X＝苯基、杂芳基或杂环烷基如上所描述并且因此具有通式CIII)可如方案10概述的那样制备：
[0385]
[0386] 本申请的式(I)、(II)或(III)化合物(其中X＝苯基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式CXII)可如方案11概述的那样制备：
[0387]
[0388] 本申请的式(I)化合物(其中X＝芳基或苯基如上所描述并且因此具有通式CXXIII)可如方案12概述的那样制备。其它的式CXXIII化合物可如下合成：经由有机化学领域的标准方法，进一步将OMe基团修饰成其它官能团。
[0389]
[0390] 本申请的式(I)化合物(其中X＝芳基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式CXXXIII)可如方案13概述的那样制备。
[0391]
[0392] 本申请的式(I)化合物(其中X＝芳基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式CXLIII)可如方案14概述的那样制备。
[0393]
[0394] 本申请的式(I)化合物(其中X＝芳基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式CLIV)可如方案15概述的那样制备。
[0395]
[0396] 本申请的式(I)化合物(其中X＝芳基或杂芳基和R7为氢如上所描述并且因此具有通式CLXIV)可如方案16概述的那样制备。
[0397]
[0398] 本申请的式(I)化合物(其中X＝芳基或杂芳基如上所描述并且因此具有通式CLXXIV)可如方案17概述的那样制备。
[0399]
[0400] 本申请的式(I)化合物(其中X＝苯基或受限的苯基如上所描述并且因此具有通式XXXIV)可如方案18概述的那样制备：
[0401]
[0402] 上述方法中没有涉及的活性基团(Reactive groups)可以由本领域的普通技术人员公知标准操作(T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience)在反应过程中用标准的保护基团保护和脱除。目前，羟基部分的优选保护基团包括甲基、苄基、MEM、乙酸酯基和四氢吡喃基，氨基部分的优选保护基团包括BOC、Cbz、三氟乙酰氨基和苄基，以及羧酸部分的优选保护基团包括甲酯、乙酯、叔丁基酯和苄基酯。
[0403] 实验操作
[0404] 由相应的羧酸合成N-甲氧基-N-甲基甲酰胺对本领域的普通技术人员而言是已知的。代表性的操作如下所述，选自：
[0405]
[0406] 在室温和氮气气氛，向羧酸(1当量，3mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，加入HATU(1.5当量，4.5mmol)、N-甲氧基甲基胺(1.5当量，4.5mmol)和TEA(3当量，9mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用水稀释，以及水层用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到了相应的N-甲氧基-N-甲基甲酰胺。
[0407] HPLC条件
[0408] 条件-A：
[0409] 柱：Hypersil BDS C8 250X 4.6mm，5μm(SHCL06E001)
[0410] 流动相：AcN(A)：0.1％TFA/水(B)。
[0411] 流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
[0412] 条件-B：
[0413] 柱：Zobrax SB-C18 250X 4.6mm，5μm
[0414] 流动相：AcN(A)：0.1％TFA/水(B)。
[0415] 流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
[0416] 条件-C：
[0417] 柱：Targa C-18 250X 4.6mm，5μm
[0418] 流动相：AcN(A)：0.1％TFA/水(B)。
[0419] 流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
[0420] 条件-D：
[0421] 柱：Targa C18 250X 4.6mm，5μm(SHCL-12)
[0422] 流动相：AcN(A)：5M乙酸铵/水(B)。
[0423] 流动速率：1.0ml/分钟(梯度)
[0424] 条件-E：
[0425] 柱：Higgins-C18 250X 4.6mm，5μm
[0426] 流动相：AcN(A)：0.1％TFA/水(B)。
[0427] 流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
[0428] 条件-F：
[0429] 柱：Chiralpak AD
[0430] 流动相：正己烷∶乙醇(50∶50)
[0431] 流动速率：0.6ml/分钟(梯度)
[0432] 条件-G：
[0433] 柱：Venusil C8，250X 4.6mm，5μm。
[0434] 流动相：AcN(A)：0.1％TFA/水(B)。
[0435] 流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
[0436] 条件-H：
[0437] 柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm。
[0438] 流动相：0.1％TFA/水(A).ACN(B)
[0439] 流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
[0440] 条件-I：
[0441] 柱：Acquity BEH-C18，(50X 2.1mm，1.7μm.)
[0442] 流动相：AcN(B)
[0443] 流动速率：0.5ml/分钟(梯度)
[0444] 条件-J：
[0445] 柱：Zobrax C18，(150X 4.6mm，5μm.)
[0446] 流动相：AcN(A)：0.1％TFA/水(B)。
[0447] 流动速率：1.0ml/分钟(梯度)
[0448] 合成1-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(实施例11)
[0449] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
[0450]
[0451] 在室温，向2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(30g，0.16mol)于乙腈(300mL)中的搅拌溶液中，加入K2CO3(114.9g，0.83mol)和2-(氯甲基)喹啉(42.7g，0.19mol)。将反应混合物回流16小时。然后对反应混合物进行过滤，固体残余物用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(50g，93.4％)，为固体。
[0452] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸
[0453]
[0454] 向 2-(4-( 喹 啉 -2- 基 甲 氧 基 ) 苯 基 ) 乙 酸 乙 酯 (8g，0.02mol) 于MeOH∶THF(300mL；1∶1)中的溶液中，加入LiOH.H2O(5.21g，0.124mol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。然后对反应混合物进行真空浓缩，得到粗制的化合物。粗物质用HCl(1N)酸化，然后过滤，接着真空干燥，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(7.0g，95％)，为固体。
[0455] 2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐
[0456]
[0457] 在0℃，向1-(吡啶-4-基)-乙酮(10g，0.08mol)于CCl4(150mL)中的搅拌溶液中，滴加Br2(3.99mL，0.02mol)，然后将混合物回流1小时。对反应混合物进行过滤，然后真空干燥，得到了2-溴-1-(吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐(22g，94％)，为固体。
[0458] 4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮
[0459]
[0460] 在室温和惰性气氛下，向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(3.0g，0.01mol)于乙腈(40mL)中的溶液中，加入TEA(1.3mL，0.01mol)和2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮氢溴酸盐(2.86g，0.01mol)。将反应混合物搅拌1小时，然后在0℃加入DBU(46.6g，0.03mol)，并且在0℃再继续搅拌2小时。反应混合物用HCl(1N)猝灭，水层用NaHCO3溶液碱化，然后用DCM(2x50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗产物经硅胶柱色谱纯化(使用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(600mg，15％)，为固体。
[0461] (Z)-4-羟基-N-甲基-3-(吡啶-4-基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)丁-2-烯酰胺
[0462]
[0463] 将4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(1.0g，0.002mol)和MeNH2于MeOH(25mL)中的溶液回流1小时。对反应混合物进行真空浓缩，得到了(Z)-4-羟基-N-甲基-3-(吡啶-4-基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基)丁-2-烯
酰胺(920mg，86％)，为固体。
酰胺(920mg，86％)，为固体。
[0464] 甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
[0465]
[0466] 在0℃，向(Z)-4-羟基-N-甲基-3-(吡啶-4-基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-丁-2-烯酰胺(430mg，1.01mmol)于乙醚∶DCM(20mL；1∶1)中的溶液中，滴加PBr3(0.114mL，1.21mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物然后用DCM稀释，接着用NaHCO3溶液碱化。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了1-甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧
1
基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(350mg，85％)，为固体。H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.81(d，J＝7.8Hz，2H)，8.24-8.19(m，2H)，8.11-7.94(m，3H)，7.85-7.80(m，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，+
2H)，7.44(s，2H)，7.21(d，J＝7.2Hz，2H)，5.61(s，2H)，3.38(s，2H)，3.09(s，3H)。MS：MH：
m/z＝408.2。HPLC：89％，(条件-B)。
1
基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(350mg，85％)，为固体。H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.81(d，J＝7.8Hz，2H)，8.24-8.19(m，2H)，8.11-7.94(m，3H)，7.85-7.80(m，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，+
2H)，7.44(s，2H)，7.21(d，J＝7.2Hz，2H)，5.61(s，2H)，3.38(s，2H)，3.09(s，3H)。MS：MH：
m/z＝408.2。HPLC：89％，(条件-B)。
[0467] 1-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(实施例11)
[0468]
[0469] 向1-甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(200mg，0.49mmol)于AcN(10mL)中的搅拌溶液中，滴加DBU(224.5mg，
1.47mmol)，然后将反应混合物在连续氧气流中搅拌6小时。反应混合物用1N HCl猝灭，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了1-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮
1
(100mg，48％)，为固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.18-8.09(m，1H)，8.0-7.95(m，3H)，
7.65-7.59(m，3H)，7.48-7.39(m，1H)，7.28-7.18(m，4H)，7.1-7.09(m，2H)，5.25(s，2H)，
2.86(s，3H)；
1.47mmol)，然后将反应混合物在连续氧气流中搅拌6小时。反应混合物用1N HCl猝灭，然后用EtOAc(2x20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了1-甲基-3-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮
1
(100mg，48％)，为固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.18-8.09(m，1H)，8.0-7.95(m，3H)，
7.65-7.59(m，3H)，7.48-7.39(m，1H)，7.28-7.18(m，4H)，7.1-7.09(m，2H)，5.25(s，2H)，
2.86(s，3H)；
[0470] MS：M-H：m/z＝420.1。
[0471] 合成4-(4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(实施例33)
[0472] 4-羟基-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮
[0473]
[0474] 在室温和惰性气氛下，向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，0.006mol)于THF(10mL)中的溶液中，加入2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(1.4g，0.012mol)和t-BuOK(1N，50mL)。然后将混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水稀释，然后用HCl(1N)酸化，接着用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了4-羟基-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(1.0g，45％)，为黄色固体。
[0475] 三氟甲磺酸2，2-二甲基-5-氧代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2，5-二氢呋喃-3-基酯
[0476]
[0477] 在0℃和惰性气氛下，向4-羟基-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(500mg，1.3mmol)于DCM(50mL)中的溶液中，加入TEA(410mg，4.1mmol)和三氟甲磺酸酐(780mg，2.7mmol)。然后将混合物在0℃搅拌2小时。反应混合物用水稀释，接着用DCM(2x100mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了三氟甲磺酸2，2-二甲基-5-氧代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2，5-二氢呋喃-3-基酯(250mg，37％)，为白色固体。
[0478] 4-(4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(实施例33)
[0479]
[0480] 在室温和惰性气氛下，向三氟甲磺酸2，2-二甲基-5-氧代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2，5-二氢呋喃-3-基酯(250mg，0.5mol)于1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入4-甲氧基苯基硼酸(92mg，0.6mol)、Na2CO3(127mg，1.5mol)和水(4mL)。将混合物搅拌30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(58mg，0.05mol)，接着回流16小时。反应混合物用水稀释，接着用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了4-(4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)1
呋喃-2(5H)-酮-(40mg，18％)，为黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.43-8.41(m，
1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.78(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.68-7.52(m，2H)，7.25-7.21(m，4H)，+ +
7.02-6.98(m，4H)，5.40(s，2H)，5.25(s，2H)，3.79(s，3H)。MS：MH：m/z＝452.2；MNa：m/z＝474.3。HPLC：91％，(条件-B)。
呋喃-2(5H)-酮-(40mg，18％)，为黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.43-8.41(m，
1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.78(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.68-7.52(m，2H)，7.25-7.21(m，4H)，+ +
7.02-6.98(m，4H)，5.40(s，2H)，5.25(s，2H)，3.79(s，3H)。MS：MH：m/z＝452.2；MNa：m/z＝474.3。HPLC：91％，(条件-B)。
[0481] 合成5，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(实施例23)
[0482] 5，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(实施例23)
[0483]
[0484] 按照制备4-(4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(实施例33)的操作，使用吡啶-4-基硼酸，得到了标题化合物。
[0485] 产率：76％.1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.68(d，J＝7.2Hz，2H)，8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-7.95(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.38(d，J ＝ 7.8Hz，2H)，7.33(d，J ＝+
7.6Hz，2H)，7.0-6.96(m，3H)，5.39(s，2H)，1.54(s，6H)。MS：MH：m/z＝423.1。HPLC：99％，(条件-B)。
7.6Hz，2H)，7.0-6.96(m，3H)，5.39(s，2H)，1.54(s，6H)。MS：MH：m/z＝423.1。HPLC：99％，(条件-B)。
[0486] 合成5，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(实施例63)
[0487] 2-氨基-2-甲基丙酸甲酯
[0488]
[0489] 在0℃和惰性气氛下，向2-氨基-2-甲基丙酸(5.0g)于MeOH(15mL)中的溶液中，加入SOCl2(4mL)。然后将混合物搅拌2小时。对反应混合物进行真空浓缩，然后用乙醚洗涤，得到了2-氨基-2-甲基丙酸甲酯(4.8g，82.7％)，为白色固体。
[0490] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸
[0491]
[0492] 向2-(4-( 喹 啉 -2- 基 甲 氧 基 ) 苯 基 ) 乙 酸 乙 酯 (25g，0.07mol) 于1∶1(MeOH∶THF)(400mL)中的溶液中，加入LiOH.H2O(6.3g，0.38mol)和水(50mL)。然后将混合物在室温搅拌1小时。然后对反应混合物进行真空浓缩。残余物然后用HCl水溶液(1N)酸化，接着用EtOAc(2x 300mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(9.0g，40％)，为固体。
[0493] 2-甲基-2-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸甲酯
[0494]
[0495] 在室温和惰性气氛下，向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(5.0g，0.017mol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(6.6g，0.05mol)、HOBT(3.4g，0.02mol)和EDC(4.9g，0.02mol)。10分钟后，将2-氨基-2-甲基丙酸甲酯(3.9g，0.02mol)加至反应混合物中，然后继续搅拌4小时。反应混合物用水稀释，接着用DCM(2x 200mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。对有机溶剂进行真空蒸发，得到了2-甲基-2-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸甲酯(5.0g，74％)，为白色固体。
[0496] 4-羟基-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
[0497]
[0498] 在0℃和惰性气氛下，向2-甲基-2-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸甲酯(5.0g，0.01mol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(913mg，0.03mmol)。然后将反应混合物搅拌2小时，用冰水稀释，接着用EtOAc(2x 200mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了4-羟基-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(2.0g，44％)，为白色固体。
[0499] 三氟甲磺酸2，2-二甲基-5-氧代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基酯
[0500]
[0501] 在0℃和惰性气氛下，向4-羟基-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(500mg，1.3mmol)于DCM(15mL)中的溶液中，加入TEA(422mg，
4.1mmol)和三氟甲磺酸酐(785mg，2.7mol)。然后将混合物搅拌2小时，用水稀释，接着用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了三氟甲磺酸2，2-二甲基-5-氧代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基酯(400mg，58％)，为白色固体。
4.1mmol)和三氟甲磺酸酐(785mg，2.7mol)。然后将混合物搅拌2小时，用水稀释，接着用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了三氟甲磺酸2，2-二甲基-5-氧代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基酯(400mg，58％)，为白色固体。
[0502] 5，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(实施例63)：
[0503]
[0504] 在室温和惰性气氛下，向三氟甲磺酸2，2-二甲基-5-氧代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基酯(2.0g，0.004mol)于1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中，加入吡啶-4-基硼酸(598mg，4.8mol)、Na2CO3(1.0g，0.012mol)和水(20mL)。
将混合物搅拌30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(468mg，0.4mol)。然后将混合物在80℃搅拌
16小时，用水稀释，接着用EtOAc(2x 200mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到了5，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲
1
氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(250mg，15％)，为白色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：
δ8.74-8.68(m，1H)，8.66-8.56(m，2H)，8.06-7.94(m，2H)，7.78(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，+
7.66-7.56(m，3H)，7.30-7.18(m，4H)，6.98-6.88(m，3H)，5.36(s，2H)，1.36(s，6H)。MS：MH：
+
m/z＝422.1；MNa：m/z＝444.1。HPLC：89％，(条件-I)。
将混合物搅拌30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(468mg，0.4mol)。然后将混合物在80℃搅拌
16小时，用水稀释，接着用EtOAc(2x 200mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到了5，5-二甲基-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲
1
氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(250mg，15％)，为白色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：
δ8.74-8.68(m，1H)，8.66-8.56(m，2H)，8.06-7.94(m，2H)，7.78(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，+
7.66-7.56(m，3H)，7.30-7.18(m，4H)，6.98-6.88(m，3H)，5.36(s，2H)，1.36(s，6H)。MS：MH：
+
m/z＝422.1；MNa：m/z＝444.1。HPLC：89％，(条件-I)。
[0505] 合成4-(4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(实施例823)：
[0506] 4-(4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(实施例823)
[0507]
[0508] 在室温和惰性气氛下，向三氟甲磺酸2，2-二甲基-5-氧代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基酯(500mg，1.01mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中，加入4-甲氧基苯基硼酸(185mg，1.2mmol)、Na2CO3(256mg，3.04mmol)和水(4mL)。将混合物搅拌30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(117mg，0.1mmol)。在80℃继续搅拌16小时。反应混合物然后用水稀释，接着用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到了4-(4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-3-(4-(喹1
啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(30mg，7％)，为白色固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.20-8.01(m，2H)，7.87-7.62(m，2H)，7.61-7.51(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，
7.16-7.09(m，2H)，6.916.80(m，4H)，5.96(bs，1H)，5.39(s，2H)，3.81(s，3H)，1.43(s，6H)。
+
MS：MH：m/z＝451.2和HPLC：94％，(条件-I)。
啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(30mg，7％)，为白色固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.20-8.01(m，2H)，7.87-7.62(m，2H)，7.61-7.51(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，
7.16-7.09(m，2H)，6.916.80(m，4H)，5.96(bs，1H)，5.39(s，2H)，3.81(s，3H)，1.43(s，6H)。
+
MS：MH：m/z＝451.2和HPLC：94％，(条件-I)。
[0509] 合成4-(4-甲氧基苯基)-1，5，5-三甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(实施例73)：
[0510] 4-(4-甲氧基苯基)-1，5，5-三甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(实施例73)
[0511]
[0512] 在0℃和惰性气氛下，向4-(4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(150mg，0.35mmol)于DMF(10mL)中的溶液中，加入NaH(15mg，0.7mmol)和CH3I(100mg，0.7mmol)。然后将混合物搅拌4小时，用冷水稀释，然后过滤。对所生成的残余物进行干燥，得到了4-(4-甲氧基苯基)-1，5，5-三甲基-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(50mg，37％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.04(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.81-7.78(m，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.31-7.28(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，6.99-6.84(m，4H)，5.36(s，2H)，3.89(s，3H)，
2.96(s，3H)，1.24(s，6H)。MS：M+H：m/z＝465.2；M+Na：m/z＝487.2。HPLC：92％，(条件-I)。
2.96(s，3H)，1.24(s，6H)。MS：M+H：m/z＝465.2；M+Na：m/z＝487.2。HPLC：92％，(条件-I)。
[0513] 合成4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例262)
[0514] 2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯
[0515]
[0516] 在惰性气氛下，向2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(10g，0.05mol)于乙腈(100mL)中的搅拌溶液中，加入K2CO3(15.3g，0.11mol)和硫酸二甲酯(8.4g，0.06mol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时，然后用EtOAc(2x 300mL)萃取，合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(8g，74％)，为白色固体。
[0517] 2-(4-甲氧基苯基)乙酸
[0518]
[0519] 向2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(12g，0.06mol)于MeOH(150mL)中的溶液中，滴加NaOH(9.8g，0.24mol)于水(50mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌1小时，接着真空浓缩，残余物用HCl(1N)酸化以及用EtOAc(2x 400mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了2-(4-甲氧基苯基)乙酸(10g，67％)，为黄色油状物。
[0520] 1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮
[0521]
[0522] 在惰性气氛下，向2-(4-甲氧基苯基)乙酸(10g，0.06mol)于PPA(20mL)中的溶液中，滴加苯酚(5.6g，0.06mol)。然后将混合物在80℃搅拌1小时，用冷水猝灭，接着用EtOAc(2x 300mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了粗产物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到了1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酮(3g，20％)，为淡黄色固体。
[0523] 1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮
[0524]
[0525] 在惰性气氛下，向1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(3.0g，0.01mol)于乙腈(60mL)0℃溶液中，加入碳酸钾(3.4g，0.02mol)，接着加入苄基氯(1.8mL，0.014mol)。使反应混合物升温至80℃，然后搅拌2小时。反应用冷水猝灭，过滤，然后滤液用DCM(2x
100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.0g，24％)，为白色固体。
100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.0g，24％)，为白色固体。
[0526] 5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0527]
[0528] 在惰性气氛下，向1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酮(2g，6.02mmol)于THF(20mL)中的预冷却的0℃溶液中，加入t-BuOK(8mL，1.0N的THF溶液)。
然后将混合物搅拌30分钟。然后将2-溴-2-甲基丙酰腈(2g，12mmol)加至反应混合物中，然后再继续搅拌16小时。反应混合物然后用冷水(10mL)猝灭，接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶柱色谱纯化(10-15％乙酸乙酯/己烷)，得到了5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，
2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(100mg)，为白色固体。
然后将混合物搅拌30分钟。然后将2-溴-2-甲基丙酰腈(2g，12mmol)加至反应混合物中，然后再继续搅拌16小时。反应混合物然后用冷水(10mL)猝灭，接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，经硅胶柱色谱纯化(10-15％乙酸乙酯/己烷)，得到了5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，
2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(100mg)，为白色固体。
[0529] 5-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0530]
[0531] 在室温和惰性气氛下，向5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.0g，3.0mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中，加入Pd(OH)2(150mg，1.07mmol)。将反应混合物在氢气气氛中搅拌1小时。反应混合物经 垫过滤，然
后对滤液进行真空浓缩，得到了5-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(600mg，64％)，为淡黄色固体。
后对滤液进行真空浓缩，得到了5-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(600mg，64％)，为淡黄色固体。
[0532] 4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例262)
[0533]
[0534] 向5-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(600mg，1.93mol)于乙腈(50mL)中的搅拌溶液中，加入K2CO3(800mg，5.8mol)。在惰性气氛下，滴加2-氯甲基喹啉(500mg，2.32mol)。将反应混合物在80℃搅拌16小时，然后分配在水和EtOAc(200mL)之间。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，获得了残余物。残余物经硅胶柱色谱纯化，得到了4-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-5-(4-(喹
1
啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.51g，58％)，为白色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.45(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.85-7.77(m，1H)，7.76-7.68(m，
2H)，7.59-7.51(m，2H)，7.19-7.11(m，4H)，6.95(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，5.41(s，2H)，3.75(s，+
3H)，1.45(s，6H)。MS：MH：m/z＝452.1。HPLC：97％，(条件-I)。
1
啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.51g，58％)，为白色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.45(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.85-7.77(m，1H)，7.76-7.68(m，
2H)，7.59-7.51(m，2H)，7.19-7.11(m，4H)，6.95(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，5.41(s，2H)，3.75(s，+
3H)，1.45(s，6H)。MS：MH：m/z＝452.1。HPLC：97％，(条件-I)。
[0535] 合成2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例125)：
[0536] 三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷
[0537]
[0538] 在室温，向2-甲基丁-3-炔-2-醇(20g，0.23mol)于HM S(42.3g，0.261mol)中的搅拌溶液中，加入LiClO4(38.03g，0.35mol)。然后将反应混合物再搅拌30分钟，用水(100mL)稀释，接着用乙醚(3x 200mL)萃取。合并的醚层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。在80℃蒸馏出乙醚，得到了三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(25g)，为油状物。
[0539] 4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮
[0540]
[0541] 在惰性气氛下，三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(5.0g，0.03mol)于无水THF(150mL)中的预冷却的-78℃搅拌溶液中，滴加n-BuLi(23.82mL，0.03mol，1.6M的己烷溶液)。历时10分钟。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，将N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(6.34g，0.03mol)于无水THF(30mL)中的溶液加至反应混合物中，然后再继续在-78℃搅拌40分钟。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，最后进行真空浓缩，获得了残余物。残余物经硅胶柱色谱纯化(使用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到了4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(2.2g，27％)，为油状物。
[0542] 4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮
[0543]
[0544] 在室温，向4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.5g，1.915mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中，加入PTSA(0.47g，2.49mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释。有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.35g，96％)，为油状物。
[0545] 2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0546]
[0547] 在室温，向4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.49g，0.007mol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(0.511g，0.007mol)于EtOH(15mL)。然后将混合物再搅拌40分钟。蒸发出EtOH，接着混合物用EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.4g)。
[0548] 4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0549]
[0550] 在室温，向2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.81g，4.28mmol)于CHCl3(20mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(1.3g，7.28mmol)。然后将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM(100mL)稀释。有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.25g，21％)，为固体。
[0551] 2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例125)
[0552]
[0553] 4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-呋喃-3(2H)-酮(0.25g，0.93mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.37g，
1.026mmol)和Cs2CO3(1.52g，4.664mmol)于5∶1甲苯/水(12mL)中的混合物进行脱气。
然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(152.2mg，0.18mmol)，接着再次对混合物进行脱气。将反应混合物回流3小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(100mL)稀释。合并的有机层
用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧
1
基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.29g，74％)，为固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.78(d，J＝ 7.2Hz，1H)，8.56-8.50(m，2H)，8.15-8.05(m，2H)，7.78-7.72(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，+
7.56-7.47(m，2H)；7.18-7.09(m，2H)，7.02-6.96(m，3H)，5.40(s，2H)，1.50(s，6H)。MS：MH：
m/z＝423.1.LC MS：98％，柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm.流动相：0.1％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
1.026mmol)和Cs2CO3(1.52g，4.664mmol)于5∶1甲苯/水(12mL)中的混合物进行脱气。
然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(152.2mg，0.18mmol)，接着再次对混合物进行脱气。将反应混合物回流3小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(100mL)稀释。合并的有机层
用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧
1
基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.29g，74％)，为固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.78(d，J＝ 7.2Hz，1H)，8.56-8.50(m，2H)，8.15-8.05(m，2H)，7.78-7.72(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，+
7.56-7.47(m，2H)；7.18-7.09(m，2H)，7.02-6.96(m，3H)，5.40(s，2H)，1.50(s，6H)。MS：MH：
m/z＝423.1.LC MS：98％，柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm.流动相：0.1％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
[0554] 合成5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例138)：
[0555] 1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇
[0556]
[0557] 在惰性气氛下，向2-甲基丁-3-炔-2-醇(4.3g，0.04mol)于无水THF(150mL)中的预冷却的-78℃搅拌溶液中，滴加n-BuLi(39.9mL，0.03mol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后将4-甲氧基-苯甲醛(5g，0.037mol)于无水THF(30mL)中的溶液加至反应混合物中，然后再继续在-78℃搅拌40分钟。反应混合物然后用饱和的NH4Cl溶液猝灭，接着用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗物质。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到了1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇(6.3g，78％)，为油状物。
[0558] 4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1-酮
[0559]
[0560] 向1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二 醇(6.3g，0.029mol)于DCM(50mL)中的室温搅拌的溶液中，加入戴斯-马丁高碘剂(31.2g，0.07mol)，然后将反应混合物搅拌3小时。反应混合物然后用DCM(50mL)稀释，接着合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1-酮(6g，96％)，为油状物。
[0561] 5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0562]
[0563] 在室温，向4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1-酮(6g，0.027mol)于乙醇(100mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(2.86g，0.027mol)于EtOH(15mL)中的溶液，然后将反应混合物再搅拌4小时。然后除去EtOH，混合物用EtOAc(100mL)稀释。合并的有机层用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(5.5g，92％)。
[0564] 4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0565]
[0566] 在室温，向5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(5.5g，0.025mol)于CHCl3(100mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(6.733g，0.038mol)，然后将反应混合物搅拌2小时。混合物然后用DCM(100mL)稀释，接着用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(4.6g，65％)，为固体。
[0567] 5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例138)
[0568]
[0569] 4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2g，0.0067mol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(2.43g，
0.0067mol)和Cs2CO3(11g，0.034mol)于甲苯(25mL)和水(8mL)中的混合物进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(1.1g，0.0013mol)，接着对混合物再次进行脱气。将反应混合物回流3小时，经 垫过滤。滤液用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮
1
(2.3g，74％)as solid.H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-7.99(m，
2H)，7.95(t，J＝7.2Hz，1H)，7.72(t，J＝7.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)；7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，6.89(d，J＝7.2Hz，2H)，+ +
5.38(s，2H)，3.79(s，3H).1.42(s，6H)。MS：MH：m/z ＝ 452.1；MNa：m/z ＝ 474.2。HPLC：
96％，柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm.流动相：0.1％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
0.0067mol)和Cs2CO3(11g，0.034mol)于甲苯(25mL)和水(8mL)中的混合物进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(1.1g，0.0013mol)，接着对混合物再次进行脱气。将反应混合物回流3小时，经 垫过滤。滤液用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮
1
(2.3g，74％)as solid.H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-7.99(m，
2H)，7.95(t，J＝7.2Hz，1H)，7.72(t，J＝7.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)；7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，6.89(d，J＝7.2Hz，2H)，+ +
5.38(s，2H)，3.79(s，3H).1.42(s，6H)。MS：MH：m/z ＝ 452.1；MNa：m/z ＝ 474.2。HPLC：
96％，柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm.流动相：0.1％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：1.5ml/分钟(梯度)
[0570] 合成5-(4-羟基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例813)：
[0571] 5-(4-羟基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例813)
[0572]
[0573] 在氮气气氛下，向5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(1.0g，2.61mmol)于THF(10mL)中的0℃搅拌溶液中，加入HBr水溶液(908mg，5.2mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌12小时，用水稀释，接着用己烷(2x50mL)萃取。对有机层进行真空浓缩，得到了5-(4-羟基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹
1
啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(100mg)，为白色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：
δ10.25(s，1H)，8.48(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，8.16-8.00(m，2H)，7.95(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，
7.72(t，J＝ 7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝ 7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝ 7.2Hz，2H)；7.18(d，J ＝
7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz，2H)，5.32(s，2H)，1.37(s，6H)。MS：
+
MH：m/z＝438.2；以及LC MS：88％，(条件-H)。
1
啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(100mg)，为白色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：
δ10.25(s，1H)，8.48(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，8.16-8.00(m，2H)，7.95(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，
7.72(t，J＝ 7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝ 7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝ 7.2Hz，2H)；7.18(d，J ＝
7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz，2H)，5.32(s，2H)，1.37(s，6H)。MS：
+
MH：m/z＝438.2；以及LC MS：88％，(条件-H)。
[0574] 合成7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例26)：
[0575] 1-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氧基)环丙烷羧酸甲酯
[0576]
[0577] 在室温和氮气气氛下，向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氯(2.0g，6.557mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，加入DMAP(1.4g，13.114mmol)，接着加入1-羟基环丙烷羧酸甲酯(1.1g，9.836mmol)，然后将混合物搅拌14小时。在起始物质完全消耗(由TLC监测)后，反应混合物用水(10mL)猝灭，以及水层用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗制的1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氧基)环丙烷羧酸甲酯(2.0g，)，为固体。
[0578] 7-羟基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮
[0579]
[0580] 向1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氧基)环丙烷羧酸甲酯(2.0g，6.825mmol)于DMF(20mL)中的0℃溶液中，加入NaH(49mg，20.477mol)，然后将混合物在室温搅拌12小时。在起始物质完全消耗(由TLC监测)后，反应混合物用冰水(3mL)猝灭，然后水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗制的7-羟基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(2.0g，83％)，为淡黄色固体。
[0581] 三氟甲磺酸5-氧代-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯
[0582]
[0583] 在惰性气氛下，向7-羟基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(400mg，1.1mmol)于DCM(15mL)中的0℃溶液中，加入TEA(226mg，
3.36mmol)和三氟甲磺酸酐(631mg，2.2mol)，然后将反应混合物在0℃搅拌2小时。反应混合物然后用水稀释，接着用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了三氟甲磺酸5-氧代-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯(400mg，73％)，为灰色固体。
3.36mmol)和三氟甲磺酸酐(631mg，2.2mol)，然后将反应混合物在0℃搅拌2小时。反应混合物然后用水稀释，接着用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了三氟甲磺酸5-氧代-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯(400mg，73％)，为灰色固体。
[0584] 7-(吡啶 -4-基)-6-(4-(喹 啉-2-基 甲氧 基)苯 基)-4-氧 杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例26)
[0585]
[0586] 在室温和惰性气氛下，向三氟甲磺酸5-氧代-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯(200mg，0.4mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的搅
拌溶液中，加入吡啶-4-基硼酸(74mg，0.6mmol)、Na2CO3(102mg，1.2mmol)和水(4mL)。将混合物搅拌30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)，接着将反应混合物回流16小时，用水稀释，接着用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]
1
庚-6-烯-5-酮(30mg，18％)，为白色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.64-8.61(m，
2H)，8.40(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.81-7.77(m，1H)，7.67-7.51(m，3H)，+
7.38-7.24(m，5H)，5.36(s，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.24-1.21(m，2H)。MS：MH：m/z ＝+
421.2；MNa：m/z＝443.2。HPLC：92％，(条件-I)。
拌溶液中，加入吡啶-4-基硼酸(74mg，0.6mmol)、Na2CO3(102mg，1.2mmol)和水(4mL)。将混合物搅拌30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)，接着将反应混合物回流16小时，用水稀释，接着用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]
1
庚-6-烯-5-酮(30mg，18％)，为白色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.64-8.61(m，
2H)，8.40(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.81-7.77(m，1H)，7.67-7.51(m，3H)，+
7.38-7.24(m，5H)，5.36(s，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.24-1.21(m，2H)。MS：MH：m/z ＝+
421.2；MNa：m/z＝443.2。HPLC：92％，(条件-I)。
[0587] 合成7-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例885)：
[0588] 7-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例885)
[0589]
[0590] 按照制备7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例26)的操作，使用4-甲氧基苯基硼酸，得到了标题化合物。
[0591] 产率：18％.1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16-8.0(m，2H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，2H)，7.28(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(d，J＝
7.2Hz，2H)，6.99-6.92(m，4H)，5.36(s，2H)，3.76(s，3H)，1.72-1.66(m，2H)，1.25-1.18(m，+ +
2H)。MS：MH：m/z＝450.2；MNa：m/z＝472.1。HPLC：96％，(条件-I)。
7.2Hz，2H)，6.99-6.92(m，4H)，5.36(s，2H)，3.76(s，3H)，1.72-1.66(m，2H)，1.25-1.18(m，+ +
2H)。MS：MH：m/z＝450.2；MNa：m/z＝472.1。HPLC：96％，(条件-I)。
[0592] 合成4-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(实施例822)：
[0593] 2-羟基-1，2-二(4-甲氧基苯基)乙酮
[0594]
[0595] 向4-甲氧基苯甲醛(2g，14.6mmol)于EtOH(50mL)中的搅拌溶液中，加入NaCN(0.8g，16.3mmol)于水(5mL)中的溶液，然后将反应混合物回流16小时。反应混合物用水稀释，接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗物质，将其经硅胶柱色谱纯化(使用40％EtOAc/己烷洗脱)，得到了
2-羟基-1，2-二(4-甲氧基苯基)乙酮(1.3g，65％)，为固体。
2-羟基-1，2-二(4-甲氧基苯基)乙酮(1.3g，65％)，为固体。
[0596] 4，5-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮
[0597]
[0598] 将2-羟基-1，2-二(4-甲氧基苯基)乙酮(1g，3.6mmol)和1，3-二甲基脲(1.29g，14.7mmol)于乙二醇(10mL)中的混合物在180℃回流2小时。反应混合物用水稀释，接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用80％EtOAc/己烷洗脱)，得到了4，5-二(4-甲氧基苯基)-1，
3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.8g，67％)，为固体。
3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.8g，67％)，为固体。
[0599] 4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮
[0600]
[0601] 向4，5-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.6g，1.84mmol)于DCM(10mL)中的-40℃搅拌的溶液中，滴加BBr3(0.7mL，7.38mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌48小时，用6N HCl猝灭，接着用水洗涤。合并的有机层然后经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.38mg，66％)，为固体。
[0602] 4-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(实施例822)
[0603]
[0604] 在室温，向4-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.35g，1.12mmol)于AcN(20mL)中的搅拌溶液中，加入K2CO3(0.46g，
3.3mmol)。将反应混合物加热至80℃，保持30分钟，然后加入2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(0.29g，1.35mmol)，将混合物在80℃再搅拌3小时。接着对混合物进行真空浓缩，将残余物溶于EtOAc(30mL)中。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用80％EtOAc/20％己烷洗脱)，得到了4-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.2g，39％)，为固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.11-7.05(m，
4H)，6.93(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，6.82(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，5.39(s，2H)，3.81(s，3H)，3.19(s，
6H)。MS：M+H：m/z＝452.2和HPLC：97％，(条件-H)。
3.3mmol)。将反应混合物加热至80℃，保持30分钟，然后加入2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(0.29g，1.35mmol)，将混合物在80℃再搅拌3小时。接着对混合物进行真空浓缩，将残余物溶于EtOAc(30mL)中。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用80％EtOAc/20％己烷洗脱)，得到了4-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(0.2g，39％)，为固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.11-7.05(m，
4H)，6.93(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，6.82(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，5.39(s，2H)，3.81(s，3H)，3.19(s，
6H)。MS：M+H：m/z＝452.2和HPLC：97％，(条件-H)。
[0605] 合成2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例249)
[0606] 1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇
[0607]
[0608] 在惰性气氛下，向2-甲基丁-3-炔-2-醇(4.71g，0.05mol)于THF(250mL)中的-78℃预冷却溶液中，加入n-BuLi(51.2mL，0.08mol)，然后将混合物搅拌30分钟。然后加入4-(苄基氧基)苯甲醛(8.0g，0.037mol)于THF中的溶液，将混合物在室温再搅拌3小时，用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后真空浓缩。残余物用HCl(1N)酸化以及用DCM(3x 200mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇(6g，54％)，为固体。
[0609] 1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
[0610]
[0611] 在室温，向1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇(3.0g，0.01mol)于DCM(30mL)中的溶液中，加入 (1.0g)，接着加入PCC(2.61g，0.01mol)。将反应混合物搅拌1小时，经 垫过滤，然后对滤液进行真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(1.5g，51％)，为固体。
[0612] 5-(4-(苄基氧基)苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0613]
[0614] 在惰性气氛下，向1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(1.5g，0.005mol)于EtOH(10mL)中的室温溶液中，加入Et2NH(0.86mL)于EtOH(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，得到了粗产物。将粗物质分配在水和DCM之间，然后分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了5-(4-(苄基氧基)苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.4g，98％)，为固体。
[0615] 5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0616]
[0617] 在室温，向5-(4-(苄基氧基)苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.5g，0.005mol)于CHCl3(50mL)中的室温溶液中，分批加入NBS(1.37g，0.007mol)。将反应混合物搅拌2h，然后真空浓缩，得到了粗产物。将残余物分配在水和DCM之间。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.0g)，为固体。将该物质用于下一步骤，而没有进一步纯化。
[0618] 5-(4-(苄基氧基)苯基)-2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0619]
[0620] 在惰性气氛下，向5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(1.0g，2.67mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中，加入吡啶-4-基硼酸(362mg，2.94mmol)、Cs2CO3(4.3g，13.3mmol)，接着加入水(5mL)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(430mg，0.0005mmol)。将该混合物回流16小时，然后经 垫过滤。滤液用EtOAc(2x 40mL)萃取，以及合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用40％EtOAc/己烷洗脱)，得到了5-(4-(苄基氧基)苯基)-2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(620mg，62％)。
[0621] 5-(4-羟基苯基)-2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0622]
[0623] 在室温和惰性气氛下，向5-(4-(苄基氧基)苯基)-2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(620mg，0.001mmol)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液中，加入Pd(OH)2(120mg，0.85mmol)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌1小时。然后使反应混合物经 垫过
滤，然后对滤液进行真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(4-羟基苯基)-2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(280mg，60％)，为固体。
滤，然后对滤液进行真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(4-羟基苯基)-2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(280mg，60％)，为固体。
[0624] 2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例249)
[0625]
[0626] 向5-(4-羟基苯基)-2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(280mg，0.9mol)于DMF(5mL)中的室温溶液中，加入K2CO3(413mg，2.98mol)，将反应混合物搅拌30分钟。然后将2-氯甲基喹啉(235mg，1.09mol)加至反应混合物中，接着继续在85℃搅拌2小时。反应混合物然后用冷水猝灭，接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-4-(吡啶-4-基)-5-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(240mg，57％)，为
1
固体。HNMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.58-8.54(m，2H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04-7.98(m，
2H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝+
7.4Hz，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H)，5.43(s，2H)，1.50(s，6H)。MS：MH：
m/z＝423.0。HPLC：96％，(条件-I)。
1
固体。HNMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.58-8.54(m，2H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04-7.98(m，
2H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝+
7.4Hz，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H)，5.43(s，2H)，1.50(s，6H)。MS：MH：
m/z＝423.0。HPLC：96％，(条件-I)。
[0627] 合成5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例138)：
[0628] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
[0629]
[0630] 在惰性气氛下，向2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(10g，0.05mol)于乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入K2CO3(23g，0.16mol)和2-(氯甲基)喹啉(14.2g，0.06mol)。然后将反应混合物在80℃搅拌16小时，用水(50mL)稀释，接着用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(19g，95％)，为油状物。
[0631] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸
[0632]
[0633] 向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(20g，0.05mol)于MeOH(200mL)中的搅拌溶液中，滴加KOH(12.6g，0.22mol)于水(50mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌1小时。然后除去甲醇，反应混合物用EtOAc(2x 100mL)洗涤，接着在0℃用1N HCl酸化至pH为约3。过滤出析出的固体，然后干燥，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(15g，92％)，为白色固体。
[0634] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氯
[0635]
[0636] 在惰性气氛下，将酸，即2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(2.0g，6.8mmol)于SOCl2(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。对反应混合物进行真空浓缩，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氯(2.0g，95％)，为淡黄色固体。
[0637] 1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酮
[0638]
[0639] 在室温和惰性气氛下，向PPA(2.0g，20mmol)的搅拌溶液中，加入2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氯(2.0g，5.0mmol)和苯甲醚(1.0g，10mmol)。然后将反应混合物在80℃搅拌3小时，用冰冷的水猝灭，再搅拌10分钟。过滤出析出的固体，然后将固体在10％NaOH溶液中搅拌1小时，用DCM(2X 50mL)萃取。合并的有机层用水(2x 10mL)和盐水洗涤，浓缩，然后真空干燥，得到了1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酮(1.85g，90％)，为固体。
[0640] 2-溴-2-甲基丙酰氯
[0641]
[0642] 将2-溴-2-甲基丙酸(3.0g，17.9mmol)于SOCl2(20mL)中的搅拌溶液回流3小时。对反应混合物进行真空浓缩，得到了2-溴-2-甲基丙酰氯(2.5g，76％)，为无色油状物。
[0643] 2-溴-2-甲基丙酰腈
[0644]
[0645] 在惰性气氛下，将2-溴-2-甲基丙酰氯(2.5g，13.5mmol)于三甲基硅烷甲腈(3.0mL)中的搅拌溶液在室温搅拌3小时。对反应混合物进行真空浓缩，得到了2-溴-2-甲基丙酰腈(1.8g，76％)，为黑色油状物。
[0646] 5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例138)
[0647]
[0648] 在惰性气氛下，向1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酮(100mg，0.26mmol)于THF(5mL)中的室温搅拌溶液中，加入t-BuOK(1.0mL，1.0N的THF溶液)，然后将所生成的混合物搅拌30分钟。接着将2-溴-2-甲基丙酰腈(90mg，0.5mmol)加至反应混合物中，然后再继续搅拌16小时。反应混合物用冷水(10mL)猝灭，然后用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后经柱色谱纯化(10-15％乙酸乙酯/己烷)，得到了5-(4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(10mg)，为固体。
[0649] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.95(t，J＝7.2Hz，1H)，7.72(t，J＝7.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)；7.18(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，7.12(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，6.89(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，+ +
3.79(s，3H).1.42(s，6H)。MS：MH：m/z＝452.1；MNa：m/z＝474.2。HPLC：96％，柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm.流动相：0.1％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：1.5ml/分钟(梯度)。
3.79(s，3H).1.42(s，6H)。MS：MH：m/z＝452.1；MNa：m/z＝474.2。HPLC：96％，柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm.流动相：0.1％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：1.5ml/分钟(梯度)。
[0650] 合成2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例125)
[0651] 三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷
[0652]
[0653] 向2-甲基丁-3-炔-2-醇(20g，0.23mol)于HMDS(42.3g，0.261mol)中的室温搅拌的溶液中，加入LiClO4(38.03g，0.35mol)，然后将混合物再搅拌30分钟。反应混合物然后用水(100mL)稀释，接着用乙醚(3x 200mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。在80℃蒸馏出乙醚，得到了三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(25g)，为油状物。
[0654] 4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮
[0655]
[0656] 在惰性气氛下，向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(5.0g，0.03mol)于无水THF(150mL)中的-78℃的搅拌溶液中，滴加n-BuLi(23.82mL，0.03mol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。在-78℃搅拌30分钟后将N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(6.34g，0.03mol)于无水THF(30mL)中的溶液加至反应混合物中，然后再继续在-78℃搅拌40分钟。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到了4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(2.2g，27％)，为油状物。
[0657] 4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮
[0658]
[0659] 向4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.5g，1.915mmol)于DCM(10mL)中的室温搅拌的溶液中，加入PTSA(0.47g，2.49mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用DCM(50mL)稀释。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.35g，97％)，为油状物。
[0660] 2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0661]
[0662] 向4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.49g，0.007mol)于乙醇(15mL)中的室温搅拌的溶液中，滴加二乙胺(0.511g，0.007mol)于EtOH(15mL)中的溶液，然后将反应混合物再搅拌40分钟。除去乙醇，混合物然后用EtOAc(100mL)稀释。合并的有机层用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了2，
2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.4g)。
2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.4g)。
[0663] 4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0664]
[0665] 向2，2-二 甲 基-5-(吡 啶-4- 基) 呋 喃-3(2H)- 酮(0.81g，4.28mmol) 于CHCl3(20mL)中的室温搅拌的溶液中，分批加入NBS(1.3g，7.28mmol)。然后将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM(100mL)稀释。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.25g，22％)，为固体。
[0666] 2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例125)
[0667]
[0668] 对4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.25g，0.93mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.37g，
1.026mmol)和Cs2CO3(1.52g，4.664mmol)于5∶1甲苯/水(12mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(152.2mg，0.18mmol)，然后再次对溶液进行脱气。接着将反应混合物回流3小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(100mL)稀释。合并的有
机物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。
粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.29g，74％)，为固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.78(d，J＝ 7.2Hz，1H)，8.56-8.50(m，2H)，8.15-8.05(m，2H)，7.78-7.72(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，
7.56-7.47(m，2H)；7.18-7.09(m，2H)，7.02-6.96(m，3H)，5.40(s，2H)，1.50(s，6H)。MS：M+H：
m/z＝423.1.LC-MS：98％，柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm.流动相：0.1％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：1.5ml/分钟(梯度)。
1.026mmol)和Cs2CO3(1.52g，4.664mmol)于5∶1甲苯/水(12mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(152.2mg，0.18mmol)，然后再次对溶液进行脱气。接着将反应混合物回流3小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(100mL)稀释。合并的有
机物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。
粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.29g，74％)，为固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.78(d，J＝ 7.2Hz，1H)，8.56-8.50(m，2H)，8.15-8.05(m，2H)，7.78-7.72(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，
7.56-7.47(m，2H)；7.18-7.09(m，2H)，7.02-6.96(m，3H)，5.40(s，2H)，1.50(s，6H)。MS：M+H：
m/z＝423.1.LC-MS：98％，柱：Eclipse XDB-C18，150X 4.6mm，5μm.流动相：0.1％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：1.5ml/分钟(梯度)。
[0669] 合成7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例26)
[0670] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯
[0671]
[0672] 在室温，向2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(20g，111.10mmol)于AcN(200mL)中的搅拌溶液中，加入K2CO3(145.9g，333.30mmol)和2-(氯甲基)喹啉(28.50g，133.32mmol)。将反应混合物在90℃加热12小时，然后冷却至室温，过滤。对滤液进行真空浓缩。残余物然后用水(100mL)稀释，接着用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机层用水和饱和的NH4Cl人也洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38.0g，89％)，为固体。
[0673] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸
[0674]
[0675] 在室温，向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(38.0g，106.741mmol)于乙醇(200mL)和水(100mL)中的搅拌溶液中，加入KOH(23.9g，426.964mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，在起始物质完全消耗后(由TLC监测)，反应混合物在0℃用水(50mL)稀释，使用1N HCl酸化。水层用EtOAc(2x 150mL)萃取，合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后真空蒸发，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(30.0g，95％)，为白色固体。
[0676] 2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氯
[0677]
[0678] 在0℃，向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酸(2.0g，6.825mmol)于CHCl3(6mL)中的搅拌溶液中，加入SOCl2(10mL)，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。对反应混合物进行真空浓缩，将残余物再次溶于乙醚(50mL)中。对混合物再次进行真空浓缩，得到了2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氯(2.0g，95％)，为淡黄色油状物。
[0679] 1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氧基)环丙烷羧酸甲酯
[0680]
[0681] 在室温和氮气气氛下，向2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氯(2.0g，6.557mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，加入DMAP(1.4g，13.11mmol)，接着加入1-羟基环丙烷羧酸甲酯(1.1g，9.836mmol)。将反应混合物搅拌14小时，在起始物质完全消耗(由TLC监测)后，反应混合物用水(10mL)猝灭，然后水层用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗制的1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氧基)环丙烷羧酸甲酯(2.0g)，为固体。
[0682] 7-羟基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮
[0683]
[0684] 向1-(2-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)乙酰氧基)环丙烷羧酸甲酯(2.0g，6.825mmol)于DMF(20mL)中的0℃溶液中，加入NaH(49mg，20.477mol)，然后将混合物在室温搅拌12小时。在起始物质完全消耗(由TLC监测)后，反应混合物用冰水(3mL)猝灭，然后水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗制的7-羟基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(2.0g，83％)，为淡黄色固体。
[0685] 三氟甲磺酸5-氧代-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯
[0686]
[0687] 在惰性气氛下，向7-羟基-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(400mg，1.1mmol)于DCM(15mL)中的0℃溶液中，加入TEA(226mg，
3.36mmol)和三氟甲磺酸酐(631mg，2.2mol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，用水稀释，接着用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了三氟甲磺酸5-氧代-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基
酯(400mg，73％)，为灰色固体。
3.36mmol)和三氟甲磺酸酐(631mg，2.2mol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，用水稀释，接着用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了三氟甲磺酸5-氧代-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基
酯(400mg，73％)，为灰色固体。
[0688] 7-(吡啶 -4-基)-6-(4-(喹 啉-2-基 甲氧 基)苯 基)-4-氧 杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(实施例26)
[0689]
[0690] 在惰性气氛下，向三氟甲磺酸5-氧代-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-7-基酯(200mg，0.4mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的室温搅拌的溶液中，加入吡啶-4-基硼酸(74mg，0.6mmol)、Na2CO3(102mg，1.2mmol)和水(4mL)。将混合物搅拌30分钟，然后加入Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)，接着将混合物回流16小时。
反应混合物然后用水稀释，接着用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(30mg，18％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，
d6-DMSO)：δ8.64-8.61(m，2H)，8.40(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.81-7.77(m，
1H)，7.67-7.51(m，3H)，7.38-7.24(m，5H)，5.36(s，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.24-1.21(m，
2H)。MS：M+H：m/z＝421.2；M+Na：m/z＝443.2。HPLC：92％，(条件-I)。
反应混合物然后用水稀释，接着用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到了7-(吡啶-4-基)-6-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4-氧杂螺[2.4]庚-6-烯-5-酮(30mg，18％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，
d6-DMSO)：δ8.64-8.61(m，2H)，8.40(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.81-7.77(m，
1H)，7.67-7.51(m，3H)，7.38-7.24(m，5H)，5.36(s，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.24-1.21(m，
2H)。MS：M+H：m/z＝421.2；M+Na：m/z＝443.2。HPLC：92％，(条件-I)。
[0691] 合成1-甲基-3-吗啉代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(实施例812)：
[0692] 3-溴-1-甲基-4-吗啉代-1H-吡咯-2，5-二酮
[0693]
[0694] 在氮气气氛下，向2，3-二溴-N-甲基马来酰亚胺(1g，0.004mol)于DMF(10mL)中的室温搅拌的溶液中，加入Cs2CO3(1.34g，0.004mol)，接着加入吗啉(360mg，0.004mol)。然后将反应混合物搅拌30分钟，用冰水猝灭，接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了3-溴-1-甲基-4-吗啉代-1H-吡咯-2，5-二酮(0.87g，85％)，为固体。
[0695] 1-甲基-3-吗啉代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(实施例812)
[0696]
[0697] 向3-溴-1-甲基-4-吗啉代-1H-吡咯-2，5-二酮(100mg，0.36mol)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中，加入Cs2CO3(415mg，1.27mmol)、水(5mL)和Pd(Ph3P)4(84mg，0.072mmol)。然后加入2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(138mg，0.38mmol)，并且将反应混合物在80℃加热3小时，经 垫过滤，然后对滤液进行真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用60％EtOAc/己烷洗脱)，得到了1-甲基-3-吗啉代-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(70mg，
45％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J＝7.2Hz，1H)，8.1(t，J＝7.2Hz，2H)7.78(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，2H)，
7.12(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，3.62-3.58(m，4H)，3.45-3.39(m，4H)，2.96(s，3H)；
MS：M+H：m/z＝430.2HPLC：96％，(条件-C)。
45％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J＝7.2Hz，1H)，8.1(t，J＝7.2Hz，2H)7.78(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，2H)，
7.12(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，3.62-3.58(m，4H)，3.45-3.39(m，4H)，2.96(s，3H)；
MS：M+H：m/z＝430.2HPLC：96％，(条件-C)。
[0698] 合成1-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(实施例820)
[0699] 3-溴-1-甲基-4-(4-氧代哌啶-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
[0700]
[0701] 在室 温，向3，4- 二溴-1-甲 基-1H-吡 咯-2，5-二酮 (100mg，0.373mmol)于AcN(20mL)中的搅拌溶液中，先后加入哌啶-4-酮盐酸盐(101mg，0.746mmol)和K2CO3(102mg，7.46mol)。然后将反应混合物回流2小时，用水稀释，接着用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了3-溴-1-甲基-4-(4-氧代哌
啶-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(100mg，99％)，为淡黄色固体。
啶-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(100mg，99％)，为淡黄色固体。
[0702] 1-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(实施例820)
[0703]
[0704] 在氮气气氛下，向3-溴-1-甲基-4-(4-氧代哌啶-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(100mg，0.34mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的室温搅拌的溶液中，加入2-((4-(4，4，
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(151mg，0.41mol)。
将反应混合物搅拌30分钟，然后也在氮气气氛下加入Na2CO3(87mg，1.04mmol)、水(4mL)和Pd(PPh3)4(40mg，0.03mmol)。然后将所生成的混合物回流16小时，用水稀释，接着用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。
粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了1-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(80mg，52％)，为固
1
体。HNMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.45(d，J＝7.4Hz，1H)，8.12(t，J＝7.2Hz，2H)7.79(t，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，2H)，
7.12(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，3.62-3.58(m，4H)，2.96-2.85(m，4H)，2.56(s，4H)。
+ +
MS：M ：m/z＝441.6；MH：m/z＝442.7。HPLC：97％，(条件-B)。
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(151mg，0.41mol)。
将反应混合物搅拌30分钟，然后也在氮气气氛下加入Na2CO3(87mg，1.04mmol)、水(4mL)和Pd(PPh3)4(40mg，0.03mmol)。然后将所生成的混合物回流16小时，用水稀释，接着用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。
粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用60％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了1-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(80mg，52％)，为固
1
体。HNMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.45(d，J＝7.4Hz，1H)，8.12(t，J＝7.2Hz，2H)7.79(t，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，2H)，
7.12(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，3.62-3.58(m，4H)，2.96-2.85(m，4H)，2.56(s，4H)。
+ +
MS：M ：m/z＝441.6；MH：m/z＝442.7。HPLC：97％，(条件-B)。
[0705] 合成2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例164)：
[0706] 4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1，4-二醇
[0707]
[0708] 在惰性气氛下，2-甲基丁-3-炔-2-醇(6.1mL，63.5mmol，1.2当量)于无水THF(250mL)中的-78℃的搅拌溶液中，滴加n-BuLi(62mL，2.3M的己烷溶液，142mmol，2.7当量)，历时10分钟。在-78℃搅拌40分钟后，将4-硝基苯甲醛(8g，52.9mmol，1当量)于无水THF(50mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌1小时。反应混合物然后用饱和的NH4Cl溶液猝灭，接着用EtOAc(2x 200mL)萃取。合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。所生成的残余物经柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到了4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1，4-二醇(8g，
65％)，为黄色固体。
65％)，为黄色固体。
[0709] 4-羟基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1-酮
[0710]
[0711] 向4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1，4-二醇(2g，8.51mmol，1当量)于无水DCM(100mL)中的室温溶液中，加入NaHCO3(680mg，8.51mmol，1当量)，接着加入戴斯-马丁高碘剂(9.2g，21.27mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在反应完成(由TLC监测)后反应混合物用饱和的硫酸氢钠溶液猝灭，然后用DCM(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用)20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到了4-羟基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1-酮(1.7g，86％)，为油状物。
[0712] 2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮
[0713]
[0714] 在室温，向4-羟基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)戊-2-炔-1-酮(1.74g，7.46mmol，1当量)于乙醇(30mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(778mg，7.46mmol，1当量)于乙醇(5mL)中的溶液。然后将反应混合物再搅拌90分钟。除去乙醇，混合物然后用EtOAc(100mL)稀释。合并的有机层用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮(1.6g，92％)将其用于下一步骤而没有进一步纯化。
[0715] 4-溴-2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮
[0716]
[0717] 向粗制的2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮(170mg，0.73mmol，1当量)于CHCl3(10mL)中的0℃搅拌溶液中，加入NBS(259mg，1.45mmol，2当量)，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。除去氯仿，然后粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了4-溴-2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮(100mg，44％)，为黄色固体。
[0718] 2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例164)
[0719]
[0720] 对4-溴-2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃-3(2H)-酮(100mg，0.32mmol，1当量)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(115mg，0.32mmol，1当量)和Cs2CO3(521mg，1.6mmol，5当量)于甲苯(7mL)和水(2.5mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(52mg，0.06mmol，0.2当量)，对溶液再次脱气。接着将反应混合物回流3小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(30mL)稀释。合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到了2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(80mg，54％)，
1
为固体。H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，2H)，
8.00(t，J＝7.9Hz，2H)，7.82-7.76(m，3H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.2Hz，
1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)，1.48(s，6H).MS：[M+H]：
m/z＝467.1。HPLC：89％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
1
为固体。H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，2H)，
8.00(t，J＝7.9Hz，2H)，7.82-7.76(m，3H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.2Hz，
1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.38(s，2H)，1.48(s，6H).MS：[M+H]：
m/z＝467.1。HPLC：89％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0721] 合成5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例147)：
[0722] 1-(4-氯苯基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮
[0723]
[0724] 在惰性气氛下，向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(11.79g，75.15mmol)于无水THF(100mL)中的-78℃搅拌溶液中，滴加n-BuLi(14.08mL，22.54mmol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。在-78℃搅拌30分钟后，将4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.0g，25.0mmol)于无水THF(10mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌
1小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5-7％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了1-(4-氯苯基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(3.8g，57％)，为淡绿色油状物。
1小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5-7％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了1-(4-氯苯基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(3.8g，57％)，为淡绿色油状物。
[0725] 1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
[0726]
[0727] 在室温，向1-(4-氯苯基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(3.7g，12.50mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中，加入PTSA(2.87g，15.01mmol)。将反应混合物搅拌1小时，接着用水(10mL)稀释。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(2.40g)，为浅红色油状物。
[0728] 5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0729]
[0730] 在室温，向1-(4-氯苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(2.4g，10.70mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(1.34mL，12.90mmol)于乙醇(5mL)中的溶液。然后将反应混合物再搅拌30分钟。除去乙醇，混合物用EtOAc(50mL)稀释。合并的有机层然后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.1g)，为浅绿色粘性油状物。
[0731] 4-溴-5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0732]
[0733] 在室温，向粗制的5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.1g，13.0mmol)于CHCl3(15mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(3.93g，22.10mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用DCM(100mL)稀释。合并的有机层用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-溴-5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(2.0g，三步产率51％)，为灰白色固体。
[0734] 5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例147)
[0735]
[0736] 对4-溴-5-(4-氯苯 基)-2，2-二甲 基呋喃-3(2H)-酮 (1.0g，3.30mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(1.30g，
3.60mmol)和Cs2CO3(5.37g，16.50mmol)于甲苯(10mL)和水(5mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.54g，0.601mmol)然后再次对溶液进行脱气。接着将反应混合物回流2小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机层
用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯
1
基)呋喃-3(2H)-酮(520mg，35％)，为淡黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，2H)，7.81(t，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.63(t，J＝ 8.2Hz，1H)，7.58(d，J ＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.18(d，J ＝
7.4Hz，2H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，1.44(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝478.1，[M+H]：m/z＝456.1.HPLC：97％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm. 流动 相：
0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
3.60mmol)和Cs2CO3(5.37g，16.50mmol)于甲苯(10mL)和水(5mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.54g，0.601mmol)然后再次对溶液进行脱气。接着将反应混合物回流2小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机层
用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯
1
基)呋喃-3(2H)-酮(520mg，35％)，为淡黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，2H)，7.81(t，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.63(t，J＝ 8.2Hz，1H)，7.58(d，J ＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.18(d，J ＝
7.4Hz，2H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，1.44(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝478.1，[M+H]：m/z＝456.1.HPLC：97％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm. 流动 相：
0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0737] 合成4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例141)：
[0738] 4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0739]
[0740] 在室温和氮气气氛下，向4-氰基苯甲酸(5.0g，34.0mmol)于DCM(75mL)中的搅拌溶液中，加入HATU(19.40g，51.0mmol)、N-甲氧基-N-甲基胺(4.90g，51.0mmol)和TEA(14.30mL，102.0mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时，用水稀释，接着水层用DCM(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(60mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到了4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(6.2g，96％)，为浅黄色油状物。
[0741] 4-(4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈
[0742]
[0743] 在惰性气氛下，向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(3.3g，20.00mmol)于无水THF(45mL)中的-78℃搅拌溶液中，滴加n-BuLi(4.1mL，9.00mmol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后将4-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.0g，10.00mmol)于无水THF(15mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌1小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了4-(4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈(3.8g，68％)，为黄色油状物。
[0744] 4-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)苯甲腈
[0745]
[0746] 在室温，向4-(4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈(1.7g，5.00mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中，加入PTSA(1.70g，8.90mmol)，然后将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用水稀释，(10mL)和用DCM(2x 50mL)萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了4-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)苯甲腈(1.20g)，为黄色油状物。
[0747] 4-(5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0748]
[0749] 在室温，向粗制的4-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)苯甲腈(1.2g，5.60mmol)于乙醇(12mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(0.58mL，5.60mmol)于乙醇(5mL)中的溶液。然后将反应混合物再搅拌1小时。除去乙醇，混合物然后用EtOAc(50mL)稀释。合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗制的4-(5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(1.2g)，为浅绿色半固体，将其用于下一步骤，而没有进一步纯化。
[0750] 4-(3-溴-5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
[0751]
[0752] 在室温，向4-(5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(1.2g，5.60mmol)于CHCl3(12mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(1.1g，6.00mmol)。然后将反应混合物搅拌3小时，接着用DCM(100mL)稀释。合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了
4-(3-溴-5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(0.50g，31％)，为灰白色固体。
4-(3-溴-5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(0.50g，31％)，为灰白色固体。
[0753] 4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例141)
[0754]
[0755] 对4-(3-溴-5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(0.3g，1.03mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.374g，1.03mmol)和Cs2CO3(1.70g，5.14mmol)于甲苯(7mL)和水(2.5mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.17g，0.20mmol)，对溶液再次脱气。然后将反应混合物回流2小时。反应混合物然后经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧
1
基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(280mg，61％)，为淡黄色固体。H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，8.01(t，J ＝ 7.9Hz，2H)，7.90(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，
7.78(t，J＝8.3Hz，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.62(t，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，
2H)，7.10(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，5.38(s，2H)，1.46(s，6H)。MS：[M+H]：m/z ＝ 447.5。HPLC：
98％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
1
基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(280mg，61％)，为淡黄色固体。H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.42(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，8.01(t，J ＝ 7.9Hz，2H)，7.90(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，
7.78(t，J＝8.3Hz，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.62(t，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，
2H)，7.10(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，5.38(s，2H)，1.46(s，6H)。MS：[M+H]：m/z ＝ 447.5。HPLC：
98％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0756] 合成5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例166)：
[0757] 4-溴-2-硝基苯胺
[0758]
[0759] 在0℃和氮气气氛下，向2-硝基苯胺(10.0g，72.462mmol)于AcOH(50mL)中的搅拌溶液中，加入NBS(12.0g，72.463mmol)。将反应混合物在40℃搅拌30分钟。在起始物质消耗(由TLC监测)后，反应混合物用水稀释，形成白色沉淀。过滤后，粗制的固体由正己烷重结晶，得到了4-溴-2-硝基苯胺(12g，76％)，为棕色固体。
[0760] 5-溴苯并[c][1，2，5]噁二唑1-氧化物
[0761]
[0762] 向4-溴-2-硝基苯胺(8.0g，37.037mmol)于乙醇(80mL)中的室温搅拌的溶液中，加入KOH(6.20g，111.111mmol)，然后将反应混合物在60℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，接着加入NaOCl(80mL)。然后将反应混合物在室温再搅拌2小时。在起始物质消耗(由TLC监测)后，对反应混合物过滤，用水洗涤，然后真空干燥，得到了5-溴苯并[c][1，2，5]噁二唑1-氧化物(7.0g，88％)，为淡黄色固体。
[0763] 5-溴苯并[c][1，2，5]噁二唑
[0764]
[0765] 在室温和惰性气氛下，向5-溴苯并[c][1，2，5]噁二唑1-氧化物(6.0g，28.436mmol)于乙醇(60mL)中的搅拌溶液中，加入膦酸三乙酯(6.2mL，34.123mmol)。然后将反应混合物在60℃搅拌1小时，冷却至室温，用己烷(100mL)稀释，然后搅拌10分钟。过滤出形成的固体，然后对滤液进行真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-溴苯并[c][1，2，5]噁二唑(4.0g，71％)，为淡黄色固体。
[0766] 苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲腈
[0767]
[0768] 在室温和惰性气氛下，向5-溴苯并[c][1，2，5]噁二唑(2.0g，10.050mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中，加入CuCN(1.79g，230.10mmol)。然后将反应混合物在140℃搅拌24小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释，接着搅拌10分钟。过滤出形成的固体，然后对滤液进行真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲腈(0.7g，48％)，为黄色固体。
[0769] 苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-羧酸乙酯
[0770]
[0771] 向苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲腈(700mg，1.33mol)于乙醇(100mL)中的溶液中，加入H2SO4(20mL)和将反应混合物回流14小时。对反应混合物进行真空浓缩，然后残余物用水稀释，(50mL)，接着用DCM(2x 100mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-羧酸乙酯(0.7g，75％)，为黄色粘稠固体。
[0772] 苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-羧酸
[0773]
[0774] 向苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-羧酸乙酯(0.7g，3.626mmol)于MeOH(30mL)中的室温搅拌的溶液中，加入10％NaOH溶液(6mL)，然后将反应混合物在40℃搅拌3小时。接着反应混合物用2N HCl酸化至pH为约2，水层用DCM(3x 150mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到了苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-羧酸(0.49g，82％)，为固体。
[0775] N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺
[0776]
[0777] 在室温和氮气气氛下，向苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-羧酸(0.49g，2.987mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，加入HATU(1.7g，4.481mmol)、N-甲氧基-N-甲基胺(0.44g，4.481mmol)和TEA(914mg，8.963mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时，用水稀释，接着水层用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到了N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺(0.49g，79％)，为黄色油状物。
[0778] 1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮
[0779]
[0780] 在惰性气氛下，向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(0.49g，2.367mmol)于无水THF(20mL)中的-78℃搅拌溶液中，滴加n-BuLi(3.70mL，5.917mmol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后将N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-甲酰胺(0.557g，3.550mmol)于无水THF(10mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌3小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.45g，63％)，为无色油状物。
[0781] 1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
[0782]
[0783] 在室温，向1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.45g，1.490mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中，加入
p-TSA(0.341g，1.790mmol)，然后将反应混合物搅拌3小时。反应混合物然后用水(5mL)稀释接着分离各层。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.3g，87％)，为油状物。
p-TSA(0.341g，1.790mmol)，然后将反应混合物搅拌3小时。反应混合物然后用水(5mL)稀释接着分离各层。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.3g，87％)，为油状物。
[0784] 5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0785]
[0786] 在室温，向1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.3g，1.304mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(0.095g，1.304mmol)于乙醇(5mL)中的溶液。然后将反应混合物搅拌2h.除去乙醇，混合物用EtOAc(10mL)稀释。合并的有机层用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了
5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.25g，83％)，为黑色油状物。
5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.25g，83％)，为黑色油状物。
[0787] 5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0788]
[0789] 在室温，向5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.25g，1.086mmol)于CHCl3(15mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(0.29g，1.630mmol)。然后将反应混合物搅拌3小时，接着用DCM(10mL)稀释。有机层接着用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.2g，60％)，为黄色固体。
[0790] 5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例166)
[0791]
[0792] 对5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.2g，0.645mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.256g，0.709mmol)和Cs2CO3(1.0g，3.220mmol)于甲苯(10mL)和水(5mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.105g，0.129mmol)，对溶液再次脱气。然后将反应混合物回流12小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(20mL)稀释。合
并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，2-二
1
甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(170mg，57％)，为黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.07-8.00(m，3H)，7.81(t，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，
7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，5.39(s，2H)，1.49(s，6H)。MS：[M+H]：m/z＝464.2。HPLC：93％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，2-二
1
甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(170mg，57％)，为黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.07-8.00(m，3H)，7.81(t，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，
7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，5.39(s，2H)，1.49(s，6H)。MS：[M+H]：m/z＝464.2。HPLC：93％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0793] 合成5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例167)：
[0794] N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-甲酰胺
[0795]
[0796] 在室温和氮气气氛下，向苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-羧酸(1.0g，5.556mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中，加入HATU(3.1g mg，8.334mmol)，N-甲氧基甲基胺(0.58g，8.334mmol)和TEA(1.7g，16.666mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时，用水稀释，接着水层用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到了N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-甲酰胺(1.14g，95％)，为淡黄色固体。
[0797] 1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮
[0798]
[0799] 在惰性气氛下，向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(0.557g，3.636mmol)于无水THF(50mL)中的-78℃的搅拌溶液中，滴加n-BuLi(5.0mL，4.484mmol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后将N-甲氧基-N-甲基苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-甲酰胺(1.0g，2.242mmol)于无水THF(10mL)中的溶液加至反应混合物中，接着在-78℃再继续搅拌3小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(1.0g，76％)，为黄色油状物。
[0800] 1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
[0801]
[0802] 在室温，向1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.80g，2.515mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中，加入
p-TSA(0.574g，3.018mmol)。将反应混合物搅拌2小时，接着用水(5mL)稀释。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.6g，100％)，为无色油状物。
p-TSA(0.574g，3.018mmol)。将反应混合物搅拌2小时，接着用水(5mL)稀释。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.6g，100％)，为无色油状物。
[0803] 5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0804]
[0805] 在室温，向1-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.6g，2.597mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(0.189g，2.597mmol)于乙醇(5mL)中的溶液。然后将反应混合物再搅拌3小时。除去乙醇，混合物进一步用EtOAc(10mL)稀释。合并的有机层用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.5g，83％)，为淡黄色固体。
[0806] 5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0807]
[0808] 在室温，向5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.5g，2.164mmol)于CHCl3(15mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(0.462g，2.590mmol)。然后将反应混合物搅拌2小时，接着用DCM(10mL)稀释。合并的有机层用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.45g，
69％)，为黄色油状物。
69％)，为黄色油状物。
[0809] 5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例167)
[0810]
[0811] 对5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-4-溴-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.45g，1.465mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.634g，1.759mmol)和Cs2CO3(2.3g，7.329mmol)于甲苯(10mL)和水(5mL)中的溶液进行脱气进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.24g，0.293mmol)，对溶液再次脱气。然后将反应混合物回流12小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(20mL)
稀释。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，
1
2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(65mg)，为黄色固体。H
NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.44(d，J＝ 8.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.12(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
8.02(t，J＝7.4Hz，2H)，7.79(t，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.63(t，J＝8.2Hz，
1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，5.39(s，2H)，1.49(s，6H)。MS：[M+Na]：
m/z＝502.2，[M+H]：m/z＝480.1。HPLC：98％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
稀释。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，
1
2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(65mg)，为黄色固体。H
NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.44(d，J＝ 8.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.12(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
8.02(t，J＝7.4Hz，2H)，7.79(t，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.63(t，J＝8.2Hz，
1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，5.39(s，2H)，1.49(s，6H)。MS：[M+Na]：
m/z＝502.2，[M+H]：m/z＝480.1。HPLC：98％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0812] 合成5-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(实施例137)：
[0813] 3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯
[0814]
[0815] 向4-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，84.935mmol)于CCl4(30mL)中的搅拌溶液中，加入AcOH(20mL，2Vol)。然后在0℃缓慢地加入Br2(1.80mL，71.428mmol)。在添加结束后，使反应混合物升温至室温，并且搅拌8小时。反应混合物用水(50mL)猝灭，用饱和的NaHCO3溶液中和，接着用EtOAc(2x 150mL)萃取。合并的有机层用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5％EtOAc-95％己烷洗脱)，得到了3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，66％)，为棕色固体。
[0816] 3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯
[0817]
[0818] 在室温和惰性气氛下，向3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(2.50g，10.775mmol)于NMP(7.5mL)中的搅拌溶液中，加入CuCN(1.05g，11.853mmol)。然后将反应混合物在200℃搅拌4小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释，接着搅拌10分钟。过滤出形成的固体，然后对滤液进行真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(1.50g，78％)，为黄色固体。
[0819] 3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
[0820]
[0821] 在0℃和氮气气氛下，向3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(2.0g，11.20mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中，加入CH3I(2.40g，16.01mmol)和K2CO3(2.30g，16.01mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。在起始物质消耗(由TLC监测)后，反应混合物用水稀
释，接着用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(2x 50mL)和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在过滤和真空蒸发后，粗物质经硅胶柱色谱纯化得到了3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.1g，52％)，为淡黄色固体。
释，接着用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(2x 50mL)和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在过滤和真空蒸发后，粗物质经硅胶柱色谱纯化得到了3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.1g，52％)，为淡黄色固体。
[0822] 3-氰基-4-甲氧基苯甲酸
[0823]
[0824] 在室温，向3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.1g，5.70mmol)于THF(70mL)、MeOH(70mL)和水(5mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入LiOH(0.97g，23.01mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用2N HCl pH为约2，然后水层用DCM(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到了3-氰基-4-甲氧基苯甲酸(1.0g，100％)，为固体。
[0825] 3-氰基-N，4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0826]
[0827] 在室温和氮气气氛下，向3-氰基-4-甲氧基苯甲酸(1.0g，5.60mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中，加入HATU(3.20g，8.01mmol)、N-甲氧基-N-甲基胺(0.82g，
8.01mmol)和TEA(2.3mL，17.01mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌2小时，用水稀释，接着水层用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到了3-氰基-N，4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.3g，
100％)，为白色固体。
8.01mmol)和TEA(2.3mL，17.01mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌2小时，用水稀释，接着水层用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到了3-氰基-N，4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.3g，
100％)，为白色固体。
[0828] 2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈
[0829]
[0830] 在惰性气氛下，向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(1.9g，12.501mmol)于无水THF(25mL)中的-78℃搅拌溶液中，滴加n-BuLi(2.80mL，4.50mmol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后将3-氰基-N，4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.10g，5.01mmol)于无水THF(10mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌3小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了
2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈(0.8g，56％)，为浅黄色油状物。
2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈(0.8g，56％)，为浅黄色油状物。
[0831] 5-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-2-甲氧基苯甲腈
[0832]
[0833] 在室温，向2-甲氧基-5-(4-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔酰基)苯甲腈(1.2g，3.01mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中，加入PTSA(1.08g，5.60mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，接着用水(5mL)稀释。合并的有机层然后用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了5-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-2-甲氧基苯甲腈(0.9g，97％)，为半固体。
[0834] 5-(5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈
[0835]
[0836] 在室温，向5-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)-2-甲氧基苯甲腈(0.9g，3.70mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(0.38mL，3.70mmol)于乙醇(2.0mL)中的溶液，然后将反应混合物再搅拌1小时。然后除去乙醇，混合物用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机层用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了5-(5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(0.9g，100％)，为黄色半固体。
[0837] 5-(3-溴-5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈
[0838]
[0839] 在室温，向5-(5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(0.9g，3.70mmol)于CHCl3(10mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(1.1g，6.29mmol)。然后将反应混合物搅拌1小时，接着用DCM(50mL)稀释。合并的有机层用水(20mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(3-溴-5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(0.5g，42％)，为黄色固体。
[0840] 5-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(实施例137)
[0841]
[0842] 对5-(3-溴-5，5-二甲基-4-氧代-4，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(0.15g，0.465mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.17g，0.465mmol)和Cs2CO3(0.75g，2.32mmol)于甲苯(6mL)和水(3mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.76g，0.090mmol)，对溶液再次脱气。将反应混合物回流2小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(40mL)稀释。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，
1
5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(125mg，58％)，为淡黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.81-7.77(m，
2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝
7.4Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，5.40(s，2H)，3.95(s，3H)，1.46(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝499.3，[M+H]：m/z＝477.2。HPLC：98％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
1
5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(125mg，58％)，为淡黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.81-7.77(m，
2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝
7.4Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，5.40(s，2H)，3.95(s，3H)，1.46(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝499.3，[M+H]：m/z＝477.2。HPLC：98％，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0843] 合成5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例135)：
[0844] 3-氯-4-羟基苯甲醛
[0845]
[0846] 在0℃，向4-羟基苯甲醛(5.0g，40.0mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中，缓慢加入SOCl2(3.30mL，40.0mmol)。在添加完成后，使反应混合物升温至室温，然后搅拌14小时。反应混合物然后用水(50mL)猝灭，用饱和的NaHCO3溶液中和，接着用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了3-氯-4-羟基苯甲醛(5.0g，77％)，为棕色固体。
[0847] 3-氯-4-甲氧基苯甲醛
[0848]
[0849] 在室温和惰性气氛下，向3-氯-4-羟基苯甲醛(2.9g，18.412mmol)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中，加入K2CO3(7.6g，55.238mmol)。然后缓慢地加入CH3I(7.80g，
55.238mmol)。在添加完成后，使反应混合物升温至80℃，然后搅拌1小时。反应混合物用水(20mL)猝灭，然后用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了3-氯-4-甲氧基苯甲醛(2.78g，93％)，为黄色固体。
55.238mmol)。在添加完成后，使反应混合物升温至80℃，然后搅拌1小时。反应混合物用水(20mL)猝灭，然后用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了3-氯-4-甲氧基苯甲醛(2.78g，93％)，为黄色固体。
[0850] 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇
[0851]
[0852] 在惰性气氛下，向2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.89g，10.710mmol)于无水THF(50mL)中的-78℃搅拌溶液中，滴加n-BuLi(16.0mL，27.001mmol，1.6M的己烷溶液)，历时5分钟。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入3-氯-4-甲氧基苯甲醛(1.8g，10.710mmol)于无水THF(10mL)中的溶液，接着继续在室温再搅拌3小时。反应混合物然后用饱和的NH4Cl溶液猝灭，接着用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用
2-4％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇(0.69g，26％)，为黄色浆状物。
2-4％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到了1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇(0.69g，26％)，为黄色浆状物。
[0853] 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮
[0854]
[0855] 在室温，向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-炔-1，4-二醇(0.69g，2.716mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中，加入DMP(2.36g，5.430mmol)。将反应混合物搅拌1小时，接着用水(10mL)稀释。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.45g，65％)，为棕色油状物。
[0856] 5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0857]
[0858] 在室温，向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-酮(0.7g，2.75mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(0.20g，2.75mmol)于乙醇(7mL)中的溶液。然后将反应混合物再搅拌30分钟。除去乙醇，然后反应混合物用EtOAc(10mL)稀释。合并的有机层然后用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.7g，100％)，为半固体。
[0859] 4-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮
[0860]
[0861] 在室温，向5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(0.7g，2.77mmol)于CHCl3(10mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(0.84g，4.72mmol)。然后将反应混合物搅拌1小时。接着用DCM(20mL)稀释。合并的有机层用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了
4-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(340mg，37％)，为粘稠浆状物。
4-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮(340mg，37％)，为粘稠浆状物。
[0862] 5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(实施例135)
[0863]
[0864] 对4-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基呋喃-3(2H)-酮0.34g，1.021mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.37g，1.021mmol)和Cs2CO3(1.67g，5.130mmol)于甲苯(6mL)和水(3mL)中的溶液进行脱气。然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.167g，0.204mmol)，对溶液再次脱气。
然后将反应混合物回流1小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(20mL)稀释。合并
的有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹
1
啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(122mg，23％)，为固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：
δ8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，2H)，7.79(t，J＝7.4Hz，1H)，7.70(d，J＝
8.2Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.51(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.22-7.18(m，3H)，7.12(d，J ＝
7.5Hz，2H)，5.40(s，2H)，3.91(s，3H)，1.46(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z ＝ 508.2，[M+H]：m/z＝486.2。HPLC：96％，柱：Acquity BEH-C-18，50X2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
然后将反应混合物回流1小时，经 垫过滤，接着滤液用EtOAc(20mL)稀释。合并
的有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹
1
啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(122mg，23％)，为固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：
δ8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(t，J＝7.9Hz，2H)，7.79(t，J＝7.4Hz，1H)，7.70(d，J＝
8.2Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.51(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.22-7.18(m，3H)，7.12(d，J ＝
7.5Hz，2H)，5.40(s，2H)，3.91(s，3H)，1.46(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z ＝ 508.2，[M+H]：m/z＝486.2。HPLC：96％，柱：Acquity BEH-C-18，50X2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，AcN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0865] 合成实施例810，4-(4-((6-氟喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0866] N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
[0867]
[0868] 在室温和氮气气氛下，向异烟酸(20.0g，162mmol)于DCM(400mL)中的搅拌溶液中，加入HATU(92.6g，243mmol)，N-甲氧基甲基胺(17.24g，178mmol)和TEA(68.7mL，487mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌12小时。反应混合物用水稀释，接着水层用DCM(3x 500mL)萃取。合并的有机萃取物用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用30-40％EtOAc/己烷洗脱)，得到了N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(15.0g，55％)，为油状物。
[0869] 4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮
[0870]
[0871] 在-78℃和惰性气氛下，向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(4.22g，25.4mmol)于无水THF(100mL)中的搅拌溶液中，滴加n-BuLi(17.9mL，28.7mmol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。在-78℃搅拌30分钟后，将N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(5.0g，
31.8mmol)于无水THF(15mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌2
小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(80mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用2-3％EtOAc/己烷洗脱)，得到了4-甲基-1-(吡
啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(4.8g，57％)，为油状物。
31.8mmol)于无水THF(15mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌2
小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机层用水(80mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用2-3％EtOAc/己烷洗脱)，得到了4-甲基-1-(吡
啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(4.8g，57％)，为油状物。
[0872] 4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮
[0873]
[0874] 在室温，向4-甲基-1-(吡啶-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(3.0g，11.0mmol)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中，加入PTSA(2.62g，13.0mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水稀释，(10mL)，有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.5g，69％)，为油状物。
[0875] 2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0876]
[0877] 在室温，向4-羟基-4-甲基-1-(吡啶-4-基)戊-2-炔-1-酮(1.8g，9.50mmol)于乙醇(18mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(1.04g，14.0mmol)于乙醇(1mL)，然后将反应混合物再搅拌1小时。对反应混合物进行浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，接着用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗制的2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.3g)，为油状物。
[0878] 4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0879]
[0880] 在室温，向2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.3g，6.80mmol)于CHCl3(13mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(2.08g，11.6mmol)，然后将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用DCM(30mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(1.2g)，为油状物。
[0881] 6-氟-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉
[0882]
[0883] 6-氟-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉可按类似于制备2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉的方式，使用2-(氯甲基)-6-氟喹啉代替2-(氯甲基)喹啉来制备。
[0884] 实施例810
[0885] 4-(4-((6-氟喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0886]
[0887] 将4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.085g，0.32mmol)、6-氟-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.12g，0.32mmol)和Cs2CO3(0.52g，1.58mmol)于甲苯(5mL)和水(2mL)中的混合物进行脱气，在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.052g，0.06mmol)，然后再次脱气。然后将反应混合物回流2小时。反应混合物经 垫过滤，滤液用EtOAc(30mL)稀释，用水(20mL)和盐
水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-(4-((6-氟喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)
1
呋喃-3(2H)-酮(35mg，25％)，为淡黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.71(d，J＝
8.5Hz，2H)，8.42(t，J＝ 7.9Hz，1H)，8.1(t，J＝ 8.4Hz，1H)，7.70-7.61(m，3H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，5.40(s，2H)，1.44(s，6H)。
MS：[M+H]：m/z＝441.1。HPLC：90.1％(RT-2.39分钟)，柱：AcquityBEH-C-18，50X 2.1mm，
1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-(4-((6-氟喹啉-2-基)甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)
1
呋喃-3(2H)-酮(35mg，25％)，为淡黄色固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.71(d，J＝
8.5Hz，2H)，8.42(t，J＝ 7.9Hz，1H)，8.1(t，J＝ 8.4Hz，1H)，7.70-7.61(m，3H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，5.40(s，2H)，1.44(s，6H)。
MS：[M+H]：m/z＝441.1。HPLC：90.1％(RT-2.39分钟)，柱：AcquityBEH-C-18，50X 2.1mm，
1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0888] 合成实施例808，2，2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0889] 5-甲基-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)吡啶
[0890]
[0891] 5-甲基-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)吡啶可按类似于制备2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉的方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基吡啶代替2-(氯甲基)喹啉来制备。
[0892] 实施例808
[0893] 2，2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0894]
[0895] 将4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.11g，0.34mmol)、5-甲基-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)吡啶(0.1g，0.37mmol)和Cs2CO3(0.55g，1.86mmol)于甲苯(7mL)和水(3mL)中的混合物进行脱气，在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.058g，0.07mmol)，然后对混合物再次进行脱气。接着将反应混合物回流2小时，经 垫过滤。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)和盐
水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡啶-4-基)呋
1
喃-3(2H)-酮(70mg，48％)，为固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.72(d，J＝8.5Hz，2H)，
8.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.43(m，
3H)，7.18(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，7.11(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，5.18(s，2H)，2.35(s，3H)，1.54(s，
6H)。MS：[M+H]：m/z＝387.0。HPLC：91.4％(RT-1.73分钟)，柱：AcquityBEH-C-18，50X
2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-4-(4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-(吡啶-4-基)呋
1
喃-3(2H)-酮(70mg，48％)，为固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.72(d，J＝8.5Hz，2H)，
8.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.43(m，
3H)，7.18(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，7.11(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，5.18(s，2H)，2.35(s，3H)，1.54(s，
6H)。MS：[M+H]：m/z＝387.0。HPLC：91.4％(RT-1.73分钟)，柱：AcquityBEH-C-18，50X
2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0896] 合成实施例809，4-(4-((3，5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0897] 3，5-二甲基-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)吡啶
[0898]
[0899] 3，5-二甲基-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)吡啶可按类似于制备2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉的方式，使用2-(氯甲基)-3，5-二甲基吡啶代替2-(氯甲基)喹啉来制备。
[0900] 实施例809
[0901] 4-(4-((3，5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0902]
[0903] 将4-溴-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.28g，1.04mmol)、3，5-二甲基-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)吡啶(0.32g，0.94mmol)和Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)于甲苯(10mL)和水(3mL)中的混合物进行脱气，在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.16mmol)，再次脱气。然后将反应混合物回流2小时，接着经 垫过滤。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-(4-((3，5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋
1
喃-3(2H)-酮(90mg，24％)，为油状物.H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.72(d，J＝7.5Hz，
2H)，8.24(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.50(d，J ＝ 8.6Hz，3H)，7.23(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，7.08(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，5.18(s，2H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，1.52(s，6H)。MS：[M+H]：m/z ＝
401.1。HPLC：95.2％(RT-1.78分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：
0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-(4-((3，5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2，2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋
1
喃-3(2H)-酮(90mg，24％)，为油状物.H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.72(d，J＝7.5Hz，
2H)，8.24(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.50(d，J ＝ 8.6Hz，3H)，7.23(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，7.08(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，5.18(s，2H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，1.52(s，6H)。MS：[M+H]：m/z ＝
401.1。HPLC：95.2％(RT-1.78分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：
0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0904] 合成实施例824，2-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮
[0905] 1-(吡啶-4-基)-3-(1-(三甲基甲硅烷基氧基)环戊基)丙-2-炔-1-酮
[0906]
[0907] 在-78℃和惰性气氛下，向(1-乙炔基环戊基氧基)三甲基硅烷(2.0g，11.0mmol)于无水THF(50mL)中的搅拌溶液中，滴加n-BuLi(20.0mL，20.0mmol，1.6M的己烷溶液)，历时10分钟。在-78℃搅拌30分钟后，将化合物N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(2.1g，13.2mmol)于无水THF(10mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌2小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 60mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到了1-(吡啶-4-基)-3-(1-(三甲基甲硅烷基氧基)环戊基)丙-2-炔-1-酮(1.0g，32％)，为油状物。
[0908] 3-(1-羟基环戊基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-酮
[0909]
[0910] 在室温，向1-(吡啶-4-基)-3-(1-(三甲基甲硅烷基氧基)环戊基)丙-2-炔-1-酮(1.1g，3.8mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中，加入PTSA(0.87g，
4.6mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水稀释，(2mL)，有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了3-(1-羟基环戊基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-酮(0.42g，51％)，为油状物。
4.6mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水稀释，(2mL)，有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了3-(1-羟基环戊基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-酮(0.42g，51％)，为油状物。
[0911] 2-(吡啶-4-基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮
[0912]
[0913] 在室温，向3-(1-羟基环戊基)-1-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-酮(0.42g，1.95mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(0.21g，2.9mmol)于乙醇(1mL)，然后将反应混合物再搅拌1小时。然后除去EtOH，用EtOAc(20mL)稀释，接着用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了2-(吡啶-4-基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(0.4g)，为油状物。
[0914] 3-溴-2-(吡啶-4-基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮
[0915]
[0916] 在室温，向2-(吡啶-4-基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(0.18g，0.84mmol)于CHCl3(10mL)中的搅拌溶液中，滴加NBS(0.22g，1.25mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用DCM(30mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了3-溴-2-(吡啶-4-基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(0.18g，40％)，为油状物。
[0917] 实施例824
[0918] 2-(吡啶 -4-基)-3-(4-(喹 啉-2-基 甲氧 基)苯 基)-1-氧 杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮
[0919]
[0920] 将3-溴-2-(吡啶-4-基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(0.2g，0.68mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.25g，
0.82mmol)和Cs2CO3(1.25g，6.68mmol)于甲苯(10mL)和水(2mL)中的混合物进行脱气，在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.05g，0.014mmol)，再次脱气。然后将反应混合物回流3小时，经 垫过滤，滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经
Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(20mg，
1
5％)，为固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.68(d，J＝8.5Hz，2H)，8.44(d，J＝7.9Hz，
1H)，8.02(t，J＝8.4Hz，2H)，7.80(t，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，
5.42(s，2H)，2.08-1.82(m，8H)。MS：[M+H]：m/z＝449.2。HPLC：96.9％(RT-2.24分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
0.82mmol)和Cs2CO3(1.25g，6.68mmol)于甲苯(10mL)和水(2mL)中的混合物进行脱气，在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.05g，0.014mmol)，再次脱气。然后将反应混合物回流3小时，经 垫过滤，滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经
Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2-(吡啶-4-基)-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-1-氧杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮(20mg，
1
5％)，为固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ8.68(d，J＝8.5Hz，2H)，8.44(d，J＝7.9Hz，
1H)，8.02(t，J＝8.4Hz，2H)，7.80(t，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，
5.42(s，2H)，2.08-1.82(m，8H)。MS：[M+H]：m/z＝449.2。HPLC：96.9％(RT-2.24分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0921] 合成实施例894，5-(4-氨基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮
[0922]
[0923] 在室温和氮气气氛下，向2，2-二甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.6g，1.28mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中，加入AcOH(1.28mL)。在室温搅拌20分钟后，将反应混合物加热至70℃，并且在氮气气氛下加入Fe(0.524g，9.04mmol)和FeCl3(0.062g，0.38mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2小时。在起始物质消耗(由TLC监测)后，将反应混合物冷却至室温，接着真空蒸发挥发性物质，得到了粗产物。粗产物用EtOAc(25mL)萃取，接着用水(2x 10mL)和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在过滤和蒸发后，粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了5-(4-氨基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(400mg，71％)，为黄色固体。
[0924] 合成实施例817，N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
[0925]
[0926] 在0℃和氮气气氛下，向5-(4-氨基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(0.07g，0.16mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中，加入
Ac2O(0.018mL，0.19mmol)和TEA(0.04mL，0.32mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时。反应混合物用水稀释，接着用DCM(2x 15mL)萃取。合并的有机层用水(2x 5mL)和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在过滤和蒸发后，粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
(20mg，26％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(t，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.64(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.56(t，J ＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，7.22(d，J ＝
7.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，5.42(s，2H)，2.22(s，3H)，1.58(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝501.3，[M+H]：m/z＝479.3。HPLC：95.9％(RT-2.32分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X
2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
Ac2O(0.018mL，0.19mmol)和TEA(0.04mL，0.32mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时。反应混合物用水稀释，接着用DCM(2x 15mL)萃取。合并的有机层用水(2x 5mL)和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在过滤和蒸发后，粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)乙酰胺
(20mg，26％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(t，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.64(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.56(t，J ＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，7.22(d，J ＝
7.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，5.42(s，2H)，2.22(s，3H)，1.58(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝501.3，[M+H]：m/z＝479.3。HPLC：95.9％(RT-2.32分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X
2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0927] 也分离出实施例819，N-乙酰基-N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)乙酰胺，(30mg，18.0％)，为灰白色固体。
[0928]
[0929] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，8.08(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.787.68(m，5H)，7.64(t，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，
7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，5.42(s，2H)，2.32(s，6H)，1.44(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝543.2，[M+H]：m/z＝521.3。HPLC：92.7％(RT-2.53分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，
1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，5.42(s，2H)，2.32(s，6H)，1.44(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝543.2，[M+H]：m/z＝521.3。HPLC：92.7％(RT-2.53分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，
1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0930] 合成实施例817，N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
[0931]
[0932] 在0℃和氮气气氛下，向5-(4-氨基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(60mg，0.13mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中，加入甲磺酰氯(0.012g，0.15mmol)和TEA(0.04mL，0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。反应混合物用水稀释，接着用DCM(2x 10mL)萃取。合并的有机层用水(2x 5mL)和盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥。在过滤和蒸发后，粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)-N-(甲基磺1
酰基)甲磺酰胺(25mg，30％)，为白色固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝8.5Hz，
1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(t，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，2H)，
7.12(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，7.08(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，3.42(s，6H)，1.58(s，6H)。
MS：[M+Na]：m/z＝615.1，[M+H]：m/z＝593.1。HPLC：98.9％(RT-2.52分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
酰基)甲磺酰胺(25mg，30％)，为白色固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝8.5Hz，
1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(t，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，2H)，
7.12(d，J ＝ 7.5Hz，2H)，7.08(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，3.42(s，6H)，1.58(s，6H)。
MS：[M+Na]：m/z＝615.1，[M+H]：m/z＝593.1。HPLC：98.9％(RT-2.52分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0933] 合成实施例815，N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)甲磺酰胺
[0934]
[0935] 在0℃和氮气气氛下，向N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(40mg，0.06mmol)于THF∶H2O(6mL)中的搅拌溶液中，加入2N NaOH(1.0mL)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。在起始物质完全消耗(由TLC)监测后，反应混合物用水稀释，接着用EtOAc(2x 15mL)萃取。合并的有机层用水(2x 5mL)和盐水洗涤，接着经无水Na2SO4干燥。在过滤和蒸发后，粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了N-(4-(5，5-二甲基-4-氧代-3-(4-(喹啉-2-基甲
1
氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)甲磺酰胺(20mg，26％)，为淡黄色固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝8.4Hz，
1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(t，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，5.42(s，2H)，2.85(s，3H)，
1.44(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝537.3，[M+H]：m/z＝515.2HPLC：95.7％(RT-2.37分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
1
氧基)苯基)-4，5-二氢呋喃-2-基)苯基)甲磺酰胺(20mg，26％)，为淡黄色固体。H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝8.4Hz，
1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(t，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，7.10(d，J＝7.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，5.42(s，2H)，2.85(s，3H)，
1.44(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝537.3，[M+H]：m/z＝515.2HPLC：95.7％(RT-2.37分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0936] 合成实施例811，2，2-二甲基-5-苯基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮
[0937]
[0938] 在0℃和氮气气氛下，向5-(4-氨基苯基)-2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(80mg，0.18mmol)于ACN∶H2O(6mL，1∶1)中的搅拌溶液中，加入浓HCl(0.2mL)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。在搅拌5分钟后，加入NaNO2的水溶液，接着在0℃搅拌40分钟。将反应混合物在70℃搅拌2小时。在起始物质消耗(由TLC监测)后，反应物质用水稀释，接着用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并的有机层用水(2x 5mL)和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在过滤和蒸发后，粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-5-苯基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)呋喃-3(2H)-酮(18mg，23％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，
7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.62(m，3H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，
1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21(d，J＝7.4Hz，2H)，7.03(d，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，
1.51(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝444.1，[M+H]：m/z＝422.1。HPLC：98.72％(RT-2.83分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.62(m，3H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，
1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21(d，J＝7.4Hz，2H)，7.03(d，J＝7.5Hz，2H)，5.42(s，2H)，
1.51(s，6H)。MS：[M+Na]：m/z＝444.1，[M+H]：m/z＝422.1。HPLC：98.72％(RT-2.83分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0939] 合成实施例174，2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0940] 4-甲基-1-(噻唑-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮
[0941]
[0942] 在-78℃和惰性气氛下，向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(0.56g，3.57mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌溶液中，滴加n-BuLi(1.3mL，2.1mmol，1.6M的己烷溶液)，历时5分钟。在-78℃搅拌30分钟后，将N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.25g，
1.78mmol)于无水THF(5mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌1小时。
反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用2-4％EtOAc/己烷洗脱)，得到了4-甲基-1-(噻唑-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.15g，31.44％)，为油状物。
1.78mmol)于无水THF(5mL)中的溶液加至反应混合物中，然后在-78℃再继续搅拌1小时。
反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，然后用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化(使用2-4％EtOAc/己烷洗脱)，得到了4-甲基-1-(噻唑-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.15g，31.44％)，为油状物。
[0943] 4-羟基-4-甲基-1-(噻唑-4-基)戊-2-炔-1-酮
[0944]
[0945] 在室温，向4-甲基-1-(噻唑-4-基)-4-(三甲基甲硅烷基氧基)戊-2-炔-1-酮(0.15g，0.56mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中，加入PTSA(0.16g，0.84mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水稀释，(10mL)，有机层用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了4-羟基-4-甲基-1-(噻唑-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.12g，粗制的)，为油状物。
[0946] 2，2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0947]
[0948] 在室温，向4-羟基-4-甲基-1-(噻唑-4-基)戊-2-炔-1-酮(0.1g，0.53mmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中，滴加二乙胺(0.057mL，0.59mmol)于乙醇(0.5mL)，然后将反应混合物再搅拌45分钟。然后除去EtOH，用EtOAc(10mL)稀释，接着用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了2，2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.1g)，为油状物。
[0949] 4-溴-2，2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮
[0950]
[0951] 在室温，向2，2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(90mg，0.46mmol)于CHCl3(1.8mL)中的搅拌溶液中，分批加入NBS(0.12g，0.69mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了4-溴-2，2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(40mg，71％)，为灰白色固体。
[0952] 实施例174
[0953] 2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮[0954]
[0955] 将4-溴-2，2-二甲基-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮(0.1g，0.37mmol)、2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯氧基)甲基)喹啉(0.164g，
0.454mmol)和Cs2CO3(0.673g，2.06mmol)于甲苯(1mL)和水(1mL)中的混合物进行脱气，然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.067g，0.082mmol)，接着再脱气一次。然后将反应混合物回流2小时，然后经 垫过滤，滤液用EtOAc(10mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮
1
(30mg，18％)，为固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ9.17(s，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，
8.30(s，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.80(t，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(t，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，1.42(s，6H)。
MS：[M+H]：m/z＝429.1。HPLC：97.9％(RT-2.36分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，
1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
0.454mmol)和Cs2CO3(0.673g，2.06mmol)于甲苯(1mL)和水(1mL)中的混合物进行脱气，然后在惰性气氛下加入Pd(dppf)Cl2(0.067g，0.082mmol)，接着再脱气一次。然后将反应混合物回流2小时，然后经 垫过滤，滤液用EtOAc(10mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到了粗产物。粗物质经硅胶柱色谱纯化，得到了2，2-二甲基-4-(4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)-5-(噻唑-4-基)呋喃-3(2H)-酮
1
(30mg，18％)，为固体。H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ9.17(s，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，
8.30(s，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.80(t，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(t，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，1.42(s，6H)。
MS：[M+H]：m/z＝429.1。HPLC：97.9％(RT-2.36分钟)，柱：Acquity BEH-C-18，50X 2.1mm，
1.7μm.流动相：0.025％TFA/水(A)，ACN(B)，流动速率：0.5ml/分钟(梯度)。
[0956] 表
[0957] 在下表中，如果具体实施例含有“R1a，R1b”列中的具体定义，则R1a和R1b两者(如果存在的话)均采取该定义。如果该列含有由逗号隔开的多个定义，则第一定义是R1a，第二定义是R1b。在下表中，如果具体实施例含有多个R2的定义，则在下表中这些定义由逗号隔开(例如，Me，Me或Et，Me)。如果R2列含有“--基团--”，例如“--环丙基--”的定义，则两个R2的定义连接在一起形成螺环。
[0958] 在另一方面，本申请的化合物示例在下表中由式(I)中得到的具体实施例中：
[0959]
[0960]
[0961]
[0962]
[0963]
[0964]
[0965]
[0966]
[0967]
[0968]
[0969]
[0970]
[0971]
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977]
[0978]
[0979]
[0980]
[0981]
[0982]
[0983]
[0984]
[0985] 在另一方面，本申请的化合物示例在下表中由式(II)中得到的具体实施例中：
[0986]
[0987]
[0988]
[0989]
[0990]
[0991]
[0992]
[0993]
[0994]
[0995]
[0996]
[0997]
[0998]
[0999]
[1000]
[1001] 在另一方面，本申请的化合物示例在下表中由式(III)中得到的具体实施例中：
[1002]
[1003]
[1004]
[1005]
[1006]
[1007]
[1008]
[1009]
[1010]
[1011]
[1012]
[1013]
[1014]
[1015]
[1016]
[1017] 剂型和给药
[1018] 本申请包括用于治疗患有神经障碍的受试者的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(I)、(II)和(III)化合物、其衍生物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
[1019] 药物组合物可以各种剂型给药，包括但不限于固体剂型或液体剂型、口服剂型、肠胃外剂型、鼻内剂型、栓剂、锭剂、糖锭、含剂、控制释放剂型、脉冲释放剂型、即释剂型、静脉内给药溶液基、混悬剂，或者以上的组合。剂型可以是口服剂型，其为控制释放剂型。口服剂型可以是片剂或小胶囊。化合物可如下给药，例如，经口服或肠胃外途径，包括静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、经皮给药、气道给药(气溶胶)、直肠给药、阴道给药和局部给药(包括含服和舌下给药)。在一实施方案中，所述化合物或包括所述化合物的药物组合物经由分流器的连续注射而被递送至期望的位点，例如脑。
[1020] 在其它实施方案中，可将所述化合物胃肠外给药，例如，静脉内(IV)给药。用于给药的制剂通常包括式(I)、(II)和(III)的化合物溶于药学可接受的载体中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂有水和林格溶液，等渗氯化钠。此外，无菌的不挥发性油可常规地用作溶剂或混悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，例如油酸等可用于制备注射液。这些溶液是无菌的，并且通常没有不期望的物质。可通过常规和公知的杀菌技术对这些制剂灭菌。这些制剂可含有根据合适生理状况所需的药学可接受的辅料，例如，pH调整和缓冲作用的试剂、毒性调整试剂如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙和乳酸钠等。式(I)、(II)和(III)化合物在这些制剂中的浓度可在宽范围内变化，并且主要根据所选择的具体给药方式和患者的需求，基于流体提及、粘度、体重等进行选择。对于静脉内给药而言，制剂可以是无菌注射制剂，例如无菌注射水性或油性混悬剂。可以根据已知的技术，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制所述混悬剂。无菌注射制剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如，1，3-丁二醇溶液。
[1021] 在一实施方案中，可将式(I)、(II)和(III)化合物引入至受试者的中枢神经系统，例如受试者的脑脊髓流体中来给药。用于给药的制剂通常包括式(I)、(II)和(III)的化合物溶于药学可接受的载体中的溶液。在某些方面，将式(I)、(II)和(III)化合物经鞘内引至，例如脑室、腰部区域或小脑延髓池。在另一方面，将式(I)、(II)和(III)化合物经眼内引入，由此与视网膜神经节细胞接触。
[1023] 在一实施方案中，将包含式(I)、(II)和(III)化合物的药物组合物经鞘内给药至受试者。如本申请所使用的，术语“鞘内给药”意图包括通过包括经由钻孔或脑池或腰椎穿刺等外脑室注射技术，将式(I)、(II)和(III)化合物的药物组合物直接递送至受试者的脑脊髓流体中(如Lazorthes et al.Advances in DrugDelivery Systems and Applications in Neurosurgery，143-192 and Omaya et al.，Cancer Drug Delivery，1：169-179中所述，在此将这些内容引入作为参考)。术语“腰部区域”意图包括第三腰椎和第四腰椎(后背)之间的区域。术语“小脑延髓池”意图包括颅骨终止和脑后脊椎开始的区域。术语“脑室”意图包括脑中与脊椎的中央管连续的空腔。将式(I)、(II)和(III)化合物给药至上述位点可如下实现：直接注射包含式(I)、(II)和(III)化合物的药物组合物，或使用输注泵。对于注射而言，可在液体溶液，优选地在生理学相容的缓冲液，例如汉克溶液或林格溶液中配制药物组合物。此外，药物组合物可配制成固体形式，并且在使用前立即重新溶解或悬浮。也包括冻干形式。注射液可以是，例如药物组合物的推注形式或连续输注形式(例如，使用输注泵)。
[1024] 在一实施方案中，将包含式(I)、(II)和(III)化合物的药物组合物经外脑室注射给药至受试者的脑中。注射可经由在受试者颅骨内形成的钻孔来进行。在其它实施方案中，包胶的治疗剂经由手术插入的分流器给药至受试者的脑室中。例如，可注射至较大的外脑室中，甚至也可注射至第三和第四较小脑室中。在另一实施方案中，药物组合物经注射给药至受试者的小脑延髓池或腰部区域。
[1025] 对于口服给药，化合物通常提供为以下的适于患者消化的单位剂型：片剂、丸剂、糖锭剂、锭剂或胶囊；粉剂或颗粒剂；或者水溶液剂、混悬剂、液体剂、凝胶、糖浆剂、浆液等。用于口服的片剂可包括将活性成分与药学可接受的赋形剂，例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合。合适惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙，以及乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶，而润滑剂如果存在的话，则通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果期望的话，片剂可包衣有诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延迟肠胃道中的吸收。
[1026] 用于口服的药物制品可如下获得：将式(I)、(II)和(III)化合物与固体赋形剂混合，任选地研磨所生成的混合物，在加入合适的额外化合物(如果期望的话)后，加工混合物的颗粒，得到片剂或糖锭剂芯。合适固体赋形剂除上述提及的之外，还有碳水化合物或蛋白质填料，包括但不限于，糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；源自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素例如，甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素或羧基甲基纤维素钠；以及树胶，包括阿拉伯胶和西黄蓍胶；以及蛋白质，例如，明胶和胶原。如果期望的话，可加入崩解或增溶剂，例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂海藻酸或其盐，例如，海藻酸钠。
[1028] 糖锭剂芯提供有合适的包衣。为此，可使用浓糖溶液，其任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、清漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加至片剂或糖锭剂的包衣中，以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[1029] 对于跨粘膜给药(例如，含服、直肠、经鼻、经眼给药)而言，在制剂中使用适于渗透经过阻挡层的渗透剂。所述渗透剂是本领域公知的。
[1030] 用于直肠给药的制剂可以为栓剂的形式，其具有合适的基质，例如可可脂或水杨酸酯。适于阴道给药的制剂可以为阴道栓剂、塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂形式，其除了含有活性成分之外，还含有本领域已知的合适载体。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用而言，化合物通常提供在无菌水溶液或混悬液中，并且缓冲至合适的pH值和等渗值(isotonicity)。合适水性媒介物包括林格溶液和等渗氯化钠。水性悬浮液可包括悬浮剂，例如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和西黄蓍胶，以及润湿剂，例如卵磷脂。用于水性悬浮液的合适防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
[1031] 用于将药物直肠给药的栓剂可如下制备：将药物与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下是固态的，并且在直肠温度下是液态的，并且因此在直肠中溶解，由此释放药物。这样的物质有可可脂和聚乙二醇。
[1033] 化合物也可以为含水或脂质体制剂。水性悬浮液液可含有式(I)、(II)和(III)化合物，以及混合有适于制备水性悬浮液的赋形剂。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如，羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；以及分散或润湿剂，例如，天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七氧乙烯基十六醇)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯)，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨酸糖醇单油酸酯)。水性混悬液也可包括含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或天冬甜素。也可以调整制剂的渗透性。
[1034] 可通过使式(I)、(II)和(III)化合物悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬液。油性混悬液也可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂，以提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。作为注射油媒介物的实例，可参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997.药物制剂也可为水包油乳液的形式。油相可为上述植物油或矿物油，或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。如同配制糖浆和酏剂一样，乳液也可含有甜味剂和调味剂。这样的制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。
[1035] 除了前述剂型之外，所述化合物还可以配制成长效制剂(depotpreparation)。所述长效剂型可以通过植入或经皮递送(例如皮下或经皮)、肌内注射或透皮贴片给药。因而，例如，化合物可以与适宜的聚合物或疏水材料(例如于可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者以微溶的衍生物如微溶的盐来配制。
[1036] 药物组合物也可以包括合适固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，例如聚乙二醇。
[1037] 对于吸入给药而言，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体，将化合物以气溶胶喷雾形式从加压的包装或喷雾器中常规得递送。在加压的气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀门以递送定量的活性成分来确定。吸入器或吹入器中使用的明胶的胶囊或药袋可以配制成含有化合物和合适粉末基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[1038] 通常，合适剂量范围为每天0.01至100mg/受试者的千克体重，优选地为每天0.1至10mg/千克体重。所需的剂量优选地每日给予，但是在一整天中，以合适的时间间隔给予两次、三次、四次、五次、六次或更多此亚剂量。
[1039] 可以将化合物以单独的活性成分给药，或者与其它已知对神经障碍的治疗具有益处的治疗剂一起给药。在任何情况下，主治医师可通过基于所治疗障碍的一种或多种症状(例如，通过标准临床评价或评估所确定的运动或认知功能)的观察，调整给药的量和时机，从而提供预防性或治疗性的处置方法。
[1040] 配制和给药技术的详情充分描述于科技和专利文献中，例如，参见最近一期的Remington′s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，Easton Pa中。当在合适的载体中配制药物组合物之后，可将其置于合适的容器中，并且贴上标签，以用于治疗所指出的适应症。对于给药式(I)、(II)和(III)的化合物而言，这样的标签包括例如，有关给药的量、频率和方法的说明书。
[1041] 生物学实施例
[1042] 体内方法
[1043] 受试者：在前脉冲抑制中使用DBA/2N雄性小鼠(Charles River，20-25g)，在其它所有测定中使用C57BL/6J雄性小鼠(Charles River；20-25g)。对于所有研究而言，将动物圈养在笼中，一笼5个动物，12小时昼/夜循环，随意获取食物和水。
[1044] 条件躲避应答：测试在商购的躲避箱(Kinder Scientific，Poway CA)中进行。将箱分成两个隔室，隔室由拱门隔开。室的每侧有电网地板和置顶灯，配备电网地板的目的是给予足击。培训的构成如下：重复先光照(条件刺激)和后足击(无条件刺激)的循环。对于每次试验而言，先进行光照5秒，然后进行0.5mA电击，如果小鼠横跨到其它室或10秒后，则停止试验。时间间隔设置为20秒。每次培训和测试期限由四分钟驯化期间，然后进行30次试验。躲避(avoidances)(在光照期间小鼠横跨到其它侧)、逃避(escapes)(在电击期间小鼠横跨到其它侧)和失败(在整个试验期间小鼠没有横跨)的次数由计算机记录。对于研究包容性而言，动物必须在两次连续测试期间达到至少80％的躲避标准。
[1045] PPI：将小鼠单独地置于测试室(StartleMonitor，Kinder Scientific，PowayCA)中。动物适应测试室的期间为5分钟，背景噪声水平设置为65分贝(dB)，这样的背景噪声水平保持在整个测试期间。在适应之后，进行四次连续测试(每次120dB脉冲，每次40毫秒)，但是这些测试没有包含在数据分析中。然后以随机的顺序，对小鼠进行五种不同类型的测试：仅脉冲(120dB，40毫秒)、没有刺激，以及三种不同的前脉冲加上脉冲测试，其中前脉冲设置为67、69或74dB，进行20毫秒，然后100毫秒，接着120dB脉冲40毫秒。对每个条件，对每个动物进行了12次测试，总共60次测试，平均时间间隔为15秒。PPI百分比根据下式计算：(1-(对前脉冲加上脉冲的惊恐反应)/对仅有脉冲的惊恐反应))x100。
[1046] MK-801-诱导的活动过度：在适应测试室30分钟之后，在30分钟驯化期间将小鼠单独地置于测试笼中。在对测试笼适应之后，记录基线活动60分钟。然后简单地取出小鼠，给药测试化合物，又快速地放回至测试笼中。在测试时间前5分钟，重新简单地从笼中取出小鼠，给药MK-801(0.3mg/kg，i.p.，于0.9％生理盐水中)，然后快速地放回至测试笼中，记录或定水平1小时。将活动水平测量为活动的距离，单位为厘米(Ethovision tracking software，Noldus Inc.Wageningen，Netherlands)。
[1048] 数据分析：单向或双向ANOVA用于评价处置之间的总体差异，并且Tukey’s事后测试或学生t-测试用于评价单向ANOVA的处置组之间的差异，以及Bonferroni测试用于评价双向ANOVA。统计学显著性标准设置为p≤0.05。
[1049] 体外方法
[1050] hPDE10A1酶活性：将50μl连续稀释的人PDE10A1酶试样与50μl[3H]-cAMP培养20分钟(37℃)。反应在Greiner 96深孔1ml母板上进行。将酶稀释在20mM Tris HCl pH7.4
3
中，将[H]-cAMP稀释在10mM MgCl2，40mM Tris.HCl pH 7.4中。使PDE酶(70℃)变性，从
3
而终止反应，其后通过添加25μl蛇毒核苷酸酶并且在37℃培养10分钟，将[H]-5’-AMP
3
转化成[H]-腺苷。通过添加200μl Dowex树脂，将腺苷(中性的)与带电的cAMP或AMP分离。将试样振摇20分钟，然后将其在2，500r.p.m离心3分钟。除去50μl上清液，添加于白板(Greiner 96-well Optiplate)中的200μl MicroScint-20，振摇30分钟，然后在Perkin Elmer TopCount闪烁计数器上读数。
3
中，将[H]-cAMP稀释在10mM MgCl2，40mM Tris.HCl pH 7.4中。使PDE酶(70℃)变性，从
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而终止反应，其后通过添加25μl蛇毒核苷酸酶并且在37℃培养10分钟，将[H]-5’-AMP
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转化成[H]-腺苷。通过添加200μl Dowex树脂，将腺苷(中性的)与带电的cAMP或AMP分离。将试样振摇20分钟，然后将其在2，500r.p.m离心3分钟。除去50μl上清液，添加于白板(Greiner 96-well Optiplate)中的200μl MicroScint-20，振摇30分钟，然后在Perkin Elmer TopCount闪烁计数器上读数。
[1051] hPDE10A1酶抑制：为检测抑制性能，将11μl连续稀释的抑制剂加至3
50μl[H]-cAMP和50μl稀释的人PDE10A1，并且进行酶活性测定。使用Prism软件
(GraphPad Inc)分析数据。本申请的代表性化合物示于下表中。标有“A”的化合物的IC50值少于或等于50nM。标有“B”的化合物的IC50值大于50nM：
50μl[H]-cAMP和50μl稀释的人PDE10A1，并且进行酶活性测定。使用Prism软件
(GraphPad Inc)分析数据。本申请的代表性化合物示于下表中。标有“A”的化合物的IC50值少于或等于50nM。标有“B”的化合物的IC50值大于50nM：
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