本发明的概述

本发明提供了新的通式I的化合物，其中W，n，X和W’如通式 I中所定义；本发明化合物是促代谢谷氨酸受体-亚型5(“mGluR5”)的 调节剂，其可用于治疗中枢神经系统障碍以及由mGluR5受体调节的 其它障碍。

本发明的背景

谷氨酸(哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质)通 过促离子谷氨酸受体类受体-通道(iGluRs，即NMDA，AMPA和红藻 氨酸)和促代谢谷氨酸受体(mGluRs)的活化，来介导兴奋性突触神经传 递。iGluRs负责迅速的兴奋性传递(Nakanishi S.等人，(1998)Brain Res. Rev.，26：230-235)，而mGluRs具有更多的调节性作用，该作用有助 于突触功效的微调。谷氨酸与很多的生理机能如长时程增强(LTP)有 关，认为是构成学习和记忆而且心血管调节、感觉知觉和突触可塑性 发展的基础的一个过程。另外，谷氨酸在不同神经学上的和精神病学 上的疾病的病理生理学中起重要作用，尤其当发生谷氨酸能 (glutamatergic)神经传递中的不平衡产生时。

mGluRs是七个跨膜G蛋白质偶联受体。该家族中的八个成员根 据它们的序列同源性和药理学性能被分成三个组(I、II和III 组)(Schoepp D.D.等人(1999)，Neuropharmacology，38：1431-1476)。 mGluRs的活化导致大量各种各样的细胞内响应和不同的转导级联的 活化。在mGluR成员之中，mGluR5亚型在平衡神经精神疾病中神经 传递的缺乏或过量上非常令人感兴趣。mGluR5属于I组和它的活化 通过G蛋白介导的机理来引发细胞响应。mGluR5偶联于磷脂酶C上 并刺激磷酸肌醇水解和细胞内钙流动化。

mGluR5蛋白质已经表明定位于与突触后密集区接近的突触后部 中(Lujan R.等人(1996)Eur.J.Neurosci.8：1488-500；Luian R.等人 (1997)J.Chem.Neuroanat.，13：219-41)并且也在突触前部中检测到 (Romano C.等人(1995)J.Comp.Neurol.355：455-69)。MGluR5受体 因此能够改变对神经传递质的突触后响应或调节神经递质释放。

在CNS中，mGluR5受体主要富含在皮层，海马，尾状核和伏隔 核中。因为这些脑区域已经显示牵涉到情绪，动机过程和认知功能的 多个方面，所以预测mGluR5调节剂具有治疗利益。

多种临床适应症已被建议为开发亚型选择性的mGluR调节剂的 靶。这些包括癫痫症，神经病性和炎症性的疼痛，很多的精神病障碍(例 如焦虑症和精神分裂症)，运动障碍(例如帕金森病)，神经保护(中风和 头损伤)，偏头痛和成瘾性/药物依赖性(对于评述，参见 Brauner-Osborne H.等人(2000)J.Med.Chem.43：2609-45；Bordi F. 和Ugolini A.(1999)Prog.Neurobiol.59：55-79；Spooren W.等人 (2003)Behav.Pharmacol.14：257-77)。

mGluR5受体被认为是用于治疗精神病学和神经学疾病，焦虑症， 注意力障碍，进食障碍，心境障碍，精神障碍，认知障碍，人格障碍 和滥用物质相关障碍的潜在药物靶标。

其它研究支持了mGluR5在弗雷格尔(Fragile)X综合征(Laura N.Antar等人，The Journal of Neuroscience，2004年3月17日，24-11， 2648-2655，Weiler I.J.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94， 5395-5400)，肥胖病和胃-食管反流疾病(Blackshaw L.A.等人，在 Neurogastroentorology&Mortility，Madison，Wisconsin，2001年 11月14日会议上的报告)的治疗中的调节作用。

国际专利出版物WO03/104206，GB2124227，WO03/050087和 WO03/013247描述了具有除草性能的3-苯氧基丙-1-炔基和3-吡啶氧 基丙-1-炔基。在US6166060中，4-(5-苯基戊-1-炔基)-1H-咪唑被描述 为H3组胺拮抗药。

国际专利出版物WO99/02497，WO01/16121和WO02/46166描述 了杂芳基乙炔基化合物和它们作为促代谢谷氨酸受体拮抗剂的用途。 国际专利出版物WO2005/044265，WO2005/044266和WO2005/044267 公开了可用于GERD适应症中的一类的3-(吡啶-2-基)丙-2-炔基衍生 物。

通式I的化合物能够显示出对mGluR5受体有效的活性和选择性。 本发明的化合物与现有技术的化合物相比表现出有利的性能。在本发 明的化合物的下列特性当中的一个或多个中观察到改进：对靶标的效 力，对靶标的选择性，溶解度，生物利用度，脑穿透性，以及在精神 病学和神经学疾病的行为模型中的活性。

本发明涉及治疗或预防包括人在内的哺乳动物的病况的方法，该 病况的治疗或预防是通过mGluR5调节剂的神经调节作用来实施或促 进的。

附图简要说明

图1表明本发明的代表性实施例256以30mg/kg po的剂量显著地 使埋入小鼠中的大理石缩减。

图2表明本发明的代表性实施例255以50mg/kg po的剂量显著地 使埋入小鼠中的大理石缩减。

图3表明本发明的代表性实施例256以10mg/kg po的剂量显著地 提高在大鼠中的惩罚性饮水。

图4表明本发明的代表性实施例130以30mg/kg po的剂量显著地 提高在大鼠中的惩罚性饮水。

发明的详细说明

根据本发明，提供通式I的新化合物

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，  O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，  C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

n是1到6的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，CO-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

W’表示含有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5- 或6-元环，该环可以任选与含有独立地选自C、N、O和S中的一个 或多个原子的5-或6-元环稠合，条件是W’是选自下式的基团中的芳 基、杂芳基或杂环：

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子上形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选进一步被1-5个独立的氢，卤素， CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基， O-芳基取代；

q是1到5的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z9，Z10，Z11，Z12，Z13，Z14，Z15，Z16和Z17各自独立地选自-C＝， -C＝C-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C-，-O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步 被1到5个Gq基团取代；

B1，B2和B3各自独立地选自C，C＝C，C＝N，S，O或N，其可 以进一步被一个Gq基团取代；

任何N可以是N-氧化物；

条件是：

当X独立地选自NR15，O，S或任选取代的C1-C6-烷基，n是1， W是任选取代的2-吡啶基和R15独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷 基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基或芳基时，W’不能是 任选取代的芳基；

当X是O，n是1和W’是任选取代的芳基或杂芳基时，W不能 是任选取代的3-哒嗪基或4-嘧啶基；

当X是CH2，n是1和W’是芳基时，W不能是2-苯基_唑-4-基， 4-苯基_唑-2-基，4-(3-(苄氧基)丙基)-_唑-2-基，4-苯基噻唑-2-基，4- 甲基噻唑-2-基或苯并[d]_唑-2-基，苯并[d]噻唑-2-基；

当X是O时，n是1和W是任选取代的吡啶基时，W’不能是任 选取代的2-吡啶基；

当X是CH2，n是2和W’是芳基时，W不能是4-咪唑基。

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

术语的定义

列于以下的是在说明书和权利要求中用于描述本发明的各种术语 的定义。

为了避免怀疑，应该理解在本说明书中“C1-C6”指具有1，2，3， 4，5或6个碳原子的碳基团。“C0-C6”指具有0，1，2，3，4，5或6 个碳原子的碳基团。

在本说明书中“C”指碳原子。

当下标是整数0(零)时，该下标涉及的基团表示该基团不存在，即 在基团之间有直接的键。

在本说明书中，除非另有说明，术语“键”是饱和键。

在以上定义中，术语“C1-C6-烷基”同时包括直链和支链烷基并且 可以是诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基， 叔丁基，正戊基，异戊基，叔戊基，新戊基，正己基，异-己基，叔己 基或类似基团之类的基团。

在本说明书中，除非另有说明，术语“链烯基”同时包括直链和支 链链烯基。术语“C2-C6-链烯基”指具有2到6个碳原子和一个或两个 双键的链烯基，并且可以是，但不限于乙烯基，烯丙基，1-丙烯基， 异丙烯基，1-丁烯基，异丁烯基，巴豆基，戊烯基，异-戊烯基，己烯 基和类似基团。

在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”同时包括直链和支链 炔基。术语“C2-C6-炔基”具有2到6个碳原子和一个或两个叁键，并 且可以是，但不限于乙炔基，炔丙基，丁炔基，异丁炔基，戊炔基， 异戊炔基，己炔基等等。

术语“芳基”指含有至少一个不饱和芳族环的任选取代的单环或二 环的烃环体系。术语“芳基”的例子和合适的值是苯基，萘基，1，2，3，4， -四氢萘基，吲哚基，茚基等等。

在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”可以是氟， 氯，溴或碘。

在本说明书中，除非另有说明，含有独立地选自C，N，O或S 的一个或多个原子的5-或6-元环包括芳族和杂芳族环以及可以是饱和 或不饱和的碳环和杂环。此类环的例子可以是，但不限于，呋喃基， 异_唑基，异噻唑基，_唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基， 嘧啶基，吡咯基，噻唑基，噻吩基，咪唑基，咪唑烷基，三唑基，吗 啉基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，吡唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基， 四氢吡喃基，硫代吗啉基，苯基，环己基，环己烯基，环戊基等等。

在本说明书，除非另有说明，术语“烷基芳基”，“烷基杂芳基”和“烷 基环烷基”指经由烷基连接于芳基、杂芳基和环烷基上的取代基。术语 “C1-C6-烷基芳基”包括芳基-C1-C6-烷基，如苄基，1-苯基乙基，2-苯基 乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲 基等等。术语“C1-C6-烷基杂芳基”包括杂芳基-C1-C3-烷基，其中杂芳 基的例子与在以上定义中说明的那些相同，如2-呋喃基甲基，3-呋喃 基甲基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，1-咪唑基甲基，2-咪唑基甲基， 2-噻唑基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，1-喹啉基甲基等等。

在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基卤素”指被一个或多个 卤素取代的以上定义的烷基。术语“C1-C6-烷基卤素”可以包括但不限 于，氟乙基，二氟甲基，三氟甲基，氟乙基，二氟乙基，溴乙基等等。 术语“O-C1-C6-烷基卤素”可以包括，但不限于，氟甲氧基，二氟甲氧 基，三氟甲氧基，氟乙氧基等等。

在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”指含有独立地选自 O、N或S中的至少一个杂原子以形成环的任选取代的单环或二环的 不饱和、芳族的环体系，如呋喃基(呋喃环)，苯并呋喃基(苯并呋喃)， 噻吩基(噻吩)，苯并噻吩基(苯并噻吩)，_二唑基(_二唑环)，吡咯基(吡 咯环)，咪唑基(咪唑环)，吡唑基(吡唑环)，噻唑基(噻唑环)，异噻唑基 (异噻唑环)，三唑基(三唑环)，四唑基(四唑环)，吡啶基(吡啶环)，吡 嗪基(吡嗪环)，嘧啶基(嘧啶环)，哒嗪基(哒嗪环)，吲哚基(吲哚环)， 异吲哚基(异吲哚环)，苯并咪唑基(苯并咪唑环)，嘌呤基基团(嘌呤环)， 喹啉基(喹啉环)，2，3-二氮杂萘基(2，3-二氮杂萘环)，1，5-二氮杂萘基 (1，5-二氮杂萘环)，喹喔啉基(喹喔啉环)，噌啉基(噌啉环)，蝶啶基(蝶 啶环)，_唑基(_唑环)，异_唑基(异_唑环)，苯并_唑基(苯并_唑 环)，苯并噻唑基(苯并噻唑环)，呋咱基(呋咱环)，苯并三唑基(苯并三 唑环)，咪唑并吡啶基(咪唑并吡啶环)，吡唑并吡啶基(吡唑并吡啶环)， 等等。

在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环”指含有独立地选自N、 O或S中的至少一个杂原子的任选取代的、单环或二环的饱和、部分 饱和的或不饱和的环体系。

在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”指不包含杂原子的 任选取代的碳环，包括单-，二-，和三环的饱和碳环，以及稠环体系。 此类稠环体系能够包括部分地或完全地不饱和的一个环如苯环，以形 成稠环体系如苯并稠合的碳环。环烷基包括此类稠环体系，如螺稠合 的环体系。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，十 氢萘，金刚烷，2，3-二氢化茚基，芴基，1，2，3，4-四氢萘等等。术语“(C3-C7) 环烷基”可以是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等等。

“溶剂合物”指由溶质(例如通式I的化合物)和溶剂形成的可变量 化学计量的复合物。溶剂是药学上可接受的溶剂，如水是优选的；此 类溶剂不干涉溶质的生物活性。

在本说明书中，除非另有说明，术语“任选取代的”指进一步携带 一个或多个取代基的基团，该取代基可以是，但不限于，羟基，烷氧 基，巯基，芳基，杂环，卤素，三氟甲基，五氟乙基，氰基，氰基甲 基，硝基，氨基，酰氨基，脒，羧基，甲酰胺，氨基甲酸酯，酯，磺 酰基，磺酰胺，等等。

本发明的优选化合物是下述通式II的化合物

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基。

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

W’表示含有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5- 或6-元环，该环可以任选与含有独立地选自C、N、O和S中的-个 或多个原子的5-或6-元环稠合，条件是W’是选自下式的基团中的芳 基、杂芳基或杂环：

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子上形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选进一步被1-5个独立的氢，卤素， CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基， O-芳基取代；

q是1到5的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z9，Z10，Z11，Z12，Z13，Z14，Z15，Z16和Z17各自独立地选自-C＝， -C＝C-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C-，-O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步 被1到5个Gq基团取代；

B1，B2和B3各自独立地选自C，C＝C，C＝N，S，O或N，其可 以进一步被一个Gq基团取代；

任何N可以是N-氧化物；

条件是：

当X独立地选自NR15，O，S或任选取代的C1-C6-烷基，W是任 选取代的2-吡啶基和R15独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基， C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基或芳基时，W’不能是 任选取代的芳基；

当X是O和W’是任选取代的芳基或杂芳基时，W不能是任选取 代的3-哒嗪基或4-嘧啶基；

当X是CH2和W’是芳基时，W不能是2-苯基_唑-4-基，4-苯 基_唑-2-基，4-(3-(苄氧基)丙基)-_唑-2-基，4-苯基噻唑-2-基，4-甲基 噻唑-2-基或苯并[d]_唑-2-基，苯并[d]噻唑-2-基；

当X是O和W是任选取代的吡啶基时，W’不能是任选取代的 2-吡啶基；

当X是CH2CH2和W’是芳基时，W不能是4-咪唑基。

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

本发明的更优选化合物是下述通式II-A的化合物

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

Z9，Z10，Z11，Z12，Z13，Z14，Z15，Z16和Z17各自独立地选自-C＝， -C＝C-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C-，-O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步 被1到5个Gq基团取代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，  O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子上形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选进一步被1-5个独立的氢，卤素， CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基， O-芳基取代；

q是1到5的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-Cx-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在一个方面，本发明的化合物是由通式II-A表示，其中该杂环体 系如同在下述通式II-A1中所规定

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-CO-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

B1和B2各自独立地选自N或C，其可以进一步被Gq基团取代；

B3独立地选自C，C＝C，C＝N，S，O或N，其可以进一步被Gq 基团取代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

q是1到5的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在第二方面，本发明的化合物是由通式II-A表示，其中该杂环体 系如同在下述通式II-A2中所规定

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

q是1到5的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在通式II-A2的更优选方面，本发明的化合物是由通式II-A2-a 表示

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基， 任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基， O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基， O-C2-C6-烷基-OR5，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6- 烷基芳基，C0-C6-烷基-OR5，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR5，C3-C6-炔基 -OR5，C3-C6-链烯基-OR5，C0-C6-烷基-S-R5，O-C2-C6-烷基-S-R5，C0-C6- 烷基-S(＝O)-R5，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R5，C0-C6-烷基-S(＝O)2-R5， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R5，C0-C6-烷基-NR5R6，O-C2-C6-烷基-NR5R6， C0-C6-烷基-S(＝O)2NR5R6，C0-C6-烷基-NR5-S(＝O)2R6，O-C1-C6-烷基 -S(＝O)2NR5R6，O-C2-C6-烷基-NR5-S(＝O)2R6，C0-C6-烷基 -C(＝O)-NR5R6，C0-C6-烷基-NR5C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR5R6，O-C2-C6-烷基-NR5C(＝O)-R6，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R5， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR5，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R5，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR5，C0-C6-烷基-C(＝O)-R5，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R5，C0-C6- 烷基-NR5-C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR5R6或C0-C6-烷基 -NR5-C(＝O)-NR6R7取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R5，R6和R7各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR8，C0-C6-NR8S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR8， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR8，C0-C6-烷基-NR8C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR8-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR8，C0-C6-烷基-NR8-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基 -NR8-C(＝NR9)NR10，C0-C6-烷基-(C＝NR8)NR9，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR8-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR8)或C0-C6-烷基-O-N＝CR8取代基；

R8，R9和R10各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR11，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR11，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR11，C3-C6-炔基 -OR11，C3-C6-链烯基-OR11，C0-C6-烷基-S-R11，O-C2-C6-烷基-S-R11， C0-C6-烷基-S(＝O)-R11，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R11，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R11，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R11，C0-C6-烷基-NR11R12，O-C2-C6- 烷基-NR11R12，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR11R12，C0-C6-烷基 -NR11-S(＝O)2R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR11R12，O-C2-C6-烷基 -NR11-S(＝O)2R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR11R12，C0-C6-烷基 -NR11C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR11R12，O-C2-C6-烷基 -NR11C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R11，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR11， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R11，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR11，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R11，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R11，C0-C6-烷基-NR11-C(＝O)-OR12， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR11R12或C0-C6-烷基-NR11-C(＝O)-NR12R13取代 基；

q是1到5的整数；

R11R12和R13各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在通式II-A2-a的更优选方面，本发明的化合物是由通式II-A2-a1 表示

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，任选取 代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C0-C6-烷基-NR5R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2NR5R6，C0-C6-烷基-NR5-S(＝O)2R6，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR5R6， C0-C6-烷基-NR5C(＝O)-R6，  C0-C6-烷基-OC(＝O)-R5，C0-C6-烷基 -C(＝O)-OR5，C0-C6-烷基-C(＝O)-R5或C0-C6-烷基-NR5-C(＝O)-NR6R7 取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R5，R6和R7各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，O-C0-C6-烷基， C0-C6-烷基-O，S-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6- 烷基-S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR8，C0-C6-NR8S(＝O)2，C0-C6-烷基 -S(＝O)2NR8，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR8，C0-C6-烷基-NR8C(＝O)，C0-C6- 烷基-C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR8-C0-C6-烷基，C0-C6- 烷基-C(＝O)或C0-C6-烷基-NR8-C(＝O)-NR9取代基；

R8和R9各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基 卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6- 烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素， O-C2-C6-烷基-OR10，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6- 烷基芳基，C0-C6-烷基-OR10，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷 基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂 芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR10，C0-C6- 烷基-S(＝O)-R10，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R10，C0-C6-烷基-S(＝O)2-R10， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R10，C0-C6-烷基-NR10R11，O-C2-C6-烷基 -NR10R11，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR10R11，C0-C6-烷基-NR10-S(＝O)2R11， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR10R11，O-C2-C6-烷基-NR10-S(＝O)2R11，C0-C6- 烷基-C(＝O)-NR10R11，C0-C6-烷基-NR10C(＝O)-R11，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR10R11，O-C2-C6-烷基-NR10C(＝O)-R11，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R10，O-C1-C6-烷  基-C(＝O)-R10或C0-C6-烷基 -NR10-C(＝O)-NR11R12取代基；

q是1到5的整数；

R10，R11和R12各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在更优选的方面，本发明的化合物是由通式II-A2-a1表示，其中 连接基(linker)如同在下述通式II-A2-a2中所规定

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，任选取代的C1-C6- 烷基，C1-C6-烷基卤素或C0-C6-烷基-NR5R6取代基；

R5和R6各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基 卤素，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基 -杂芳基，芳基；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，任选取代的C1-C6-烷基， C1-C6-烷基卤素，O-C0-C6-烷基，O-C0-C6-烷基芳基，杂芳基或芳基；

q是1到5的整数；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在第三方面，本发明的化合物是由通式II-A表示，其中杂环体系 如同在下述通式II-A3中所规定

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进-步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C0-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，CO-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

B1独立地表示C或N，其可以进一步被Gq基团取代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选进一步被1-5个独立的卤素，CN， OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6- 烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，O-芳基 取代；

q是1到5的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在通式II-A3的更优选方面，本发明的化合物是由通式II-A3-a 表示

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基， 任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基， O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基， O-C2-C6-烷基-OR5，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6- 烷基芳基，C0-C6-烷基-OR5，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR5，C3-C6-炔基 -OR5，C3-C6-链烯基-OR5，C0-C6-烷基-S-R5，O-C2-C6-烷基-S-R5，C0-C6- 烷基-S(＝O)-R5，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R5，C0-C6-烷基-S(＝O)2-R5， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R5，C0-C6-烷基-NR5R6，O-C2-C6-烷基-NR5R6， C0-C6-烷基-S(＝O)2NR5R6，C0-C6-烷基-NR5-S(＝O)2R6，O-C1-C6-烷基 -S(＝O)2NR5R6，O-C2-C6-烷基-NR5-S(＝O)2R6，C0-C6-烷基 -C(＝O)-NR5R6，C0-C6-烷基-NR5C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR5R6，O-C2-C6-烷基-NR5C(＝O)-R6，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R5， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR5，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R5，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR5，C0-C6-烷基-C(＝O)-R5，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R5，C0-C6- 烷基-NR5-C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR5R6或C0-C6-烷基 -NR5-C(＝O)-NR6R7取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R5，R6和R7各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C0-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR8，C0-C6-NR8S(＝O)2，CXX0-C6-烷基-S(＝O)2NR8， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR8，C0-C6-烷基-NR8C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR8-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR8，C0-C6-烷基-NR8-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基 -NR8-C(＝NR9)NR10，C0-C6-烷基-(C＝NR8)NR9，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR8-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR8)或C0-C6-烷基-O-N＝CR8取代基；

R8，R9和R10各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

B1独立地表示C或N，其可以进一步被Gq基团取代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR11，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR11，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR11，C3-C6-炔基 -OR11，C3-C6-链烯基-OR11，C0-C6-烷基-S-R11，O-C2-C6-烷基-S-R11， C0-C6-烷基-S(＝O)-R11，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R11，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R11，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R11，C0-C6-烷基-NR11R12，O-C2-C6- 烷基-NR11R12，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR11R12，C0-C6-烷基 -NR11-S(＝O)2R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR11R12，O-C2-C6-烷基 -NR11-S(＝O)2R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR11R12，C0-C6-烷基 -NR11C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR11R12，O-C2-C6-烷基 -NR11C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R11，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR11， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R11，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR11，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R11，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R11，C0-C6-烷基-NR11-C(＝O)-OR12， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR11R12或C0-C6-烷基-NR11-C(＝O)-NR12R13取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的卤素， CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基， O-芳基取代；

q是1到5的整数；

R11，R12和R13各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在通式II-A3-a的更优选方面，本发明的化合物由通式II-A3-a1 表示

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，任选取代的C1-C6- 烷基，C1-C6-烷基卤素，C0-C6-烷基-OR5，C0-C6-烷基-NR5R6，C0-C6- 烷基-NR5C(＝O)-R6或C0-C6-烷基-NR5S(＝O)2-R6取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R5和R6各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基 卤素，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基 -杂芳基，芳基；

X选自任选取代的C1-C6-烷基和C1-C6-烷基卤素；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素， O-C2-C6-烷基-OR7，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6- 烷基芳基，C0-C6-烷基-OR7，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR7，C0-C6-烷基 -S(＝O)-R7，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2-R7，O-C1-C6- 烷基-S(＝O)2-R7，C0-C6-烷基-NR7R8，O-C2-C6-烷基-NR7R8，C0-C6-烷 基-S(＝O)2NR7R8，C0-C6-烷基-NR7-S(＝O)2R8，O-C1-C6-烷基 -S(＝O)2NR7R8，O-C2-C6-烷基-NR7-S(＝O)2R8，C0-C6-烷基 -C(＝O)-NR7R8，C0-C6-烷基-NR7C(＝O)-R8，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR7R8，O-C2-C6-烷基-NR7C(＝O)-R8，C0-C6-烷基-C(＝O)-R7， O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R7或C0-C6-烷基-NR7-C(＝O)-NR8R9取代基；

q是1到4的整数；

R7，R8和R9各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在第二方面，本发明的化合物由通式II-A3-a1表示，其中连接基 如同在下述通式II-A3-a2中所规定

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，任选取代的C1-C6- 烷基，C1-C6-烷基卤素，C0-C6-烷基-OR5，C0-C6-烷基-NR5R6，C0-C6- 烷基-NR5C(＝O)-R6或C0-C6-烷基-NR5S(＝O)2-R6取代基；

R5和R6各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基 卤素，C3-C7-环烷基，杂芳基，芳基；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，硝基，CN，任选取代的C1-C6- 烷基，C1-C6-烷基卤素，O-C0-C6-烷基，O-C0-C6-烷基芳基，杂芳基， 芳基或C0-C6-烷基-NR7R8取代基；

q是1到4的整数；

R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基 卤素，杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在第四个方面，本发明的化合物由通式II-A表示，其中杂环体系 如同在下述通式II-A4中所规定

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C0-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

B1和B2各自独立地选自-C＝C-，-C(＝O)-，-S(＝O)2-，-C＝N-或-C-， 它可以进一步被Gq基团取代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基， O-C2-C6-烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基， C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤 素-OR12，C3-C6-炔基-OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基 -S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12，C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基 -S(＝O)-R12，C0-C6-烷基-S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12， C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6-烷基-NR12R13，C0-C6-烷基 -S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基-NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基 -S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基-NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基 -C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基-NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基-NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基 -OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12，O-C2-C6-烷基 -OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基-C(＝O)-R12， O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13，C0-C6-烷基 -O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基， O-芳基取代；

q是1到5的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

本发明的特别优选化合物是下述通式II-B的化合物

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝， -C＝C-，-O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取 代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C0-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

Z9，Z10，Z11和Z12各自独立地选自-C＝，-C＝C-，-C-，-O-，-N＝， -N-或-S-，其可以进一步被1到4个Gq基团取代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子上形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选进一步被1-5个独立的氢，卤素， CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基， O-芳基取代；

q是1到4的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在一个方面，本发明的化合物由通式II-B表示，其中杂环体系 如同在下述通式II-B1中所规定

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C0-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

B1独立地表示C或N，其可以进一步被Gq基团取代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的卤素， CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基， O-芳基取代；

q是1到2的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在第二方面，本发明的化合物由通式II-B表示，其中杂环体系如 同在下述通式II-B2中所规定

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的-个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C0-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

B1独立地表示C或N，其可以进一步被一个Gq基团取代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的卤素， CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

q是1到3的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

本发明的其它优选化合物是式II-C的化合物

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C0-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，C0-C6-烷基-O，C3-C7-环烷基，C3-C7- 环烷基-C0-C6-烷基，S-C0-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素-O，C3-C6-炔基-O， C3-C6-链烯基-O，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基-S(＝O)，C0-C6-烷基 -S(＝O)2，C0-C6-烷基-NR9，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9， C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-OC(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O，C0-C6-烷基-C(＝O)，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-O， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9-C(＝O)-NR10，C0-C6-烷基 -NR9-C(＝NR10)NR11，C0-C6-烷基-(C＝NR9)NR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-烷 基-C(＝NOR9)或C0-C6-烷基-O-N＝CR9取代基；

R9，R10和R11各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，杂环；

B1，B2和B3各自独立地选自C或N，其可以进一步被Gq基团取 代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR12，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR12，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR12，C3-C6-炔基 -OR12，C3-C6-链烯基-OR12，C0-C6-烷基-S-R12，O-C2-C6-烷基-S-R12， C0-C6-烷基-S(＝O)-R12，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R12，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R12，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R12，C0-C6-烷基-NR12R13，O-C2-C6- 烷基-NR12R13，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12-S(＝O)2R13，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，C0-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR12R13，O-C2-C6-烷基 -NR12C(＝O)-R13，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R12，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR12， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR12，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R12，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R12，C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-OR13， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR12R13或C0-C6-烷基-NR12-C(＝O)-NR13R14取代 基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的卤素， CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7- 环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基， O-芳基取代；

q是1到5的整数；

R12，R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

条件是：

当X独立地选自NR15，O，S或任选取代的C1-C6-烷基，Gq和q 如上所定义，W是任选取代的2-吡啶基和R15独立地选自氢，任选取 代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7- 环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基或芳 基时，B1，B2和B3不能是C；

X是O，B1，B2和B3各自独立地选自C或N，Gq和q如上所定 义时，W不能是任选取代的3-哒嗪基或4-嘧啶基；

当X是CH2，B1，B2和B3是C和Gq和q如上所定义时，W不 能是2-苯基_唑-4-基，4-苯基_唑-2-基，4-(3-(苄氧基)丙基)-_唑-2- 基，4-苯基噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，苯并[d]_唑-2-基或苯并[d] 噻唑-2-基；

当X是O，W是任选取代的吡啶基和Gq和q如上所定义时，B1， B2或B3不能是N；

当X是CH2CH2，B1，B2和B3是C以及Gq和q如上所定义时， W不能是4-咪唑基。

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在通式II-C的更优选方面，其中

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN，OH， 硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6- 链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6- 链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR6， C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6-烷基-S-R6，O-C2-C6-烷 基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6，C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6- 烷基-NR6R7，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7， O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷 基-C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R6， C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R6，C0-C6- 烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基 -NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C2-C6-炔基，C0-C6-烷基-NR9S(＝O)2，C0-C6- 烷基-S(＝O)2NR9，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)， C0-C6-烷基-C(＝O)-O-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基， C0-C6-烷基-OC(＝O)或C0-C6-烷基-C(＝O)-O取代基；

R9选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C3-C7-环烷 基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

B1，B2和B3各自独立地选自C或N，其可以进一步被Gq基团取 代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR10，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR10，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR10，C3-C6-炔基 -OR10，C3-C6-链烯基-OR10，C0-C6-烷基-S-R10，O-C2-C6-烷基-S-R10， C0-C6-烷基-S(＝O)-R10，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R10，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R10，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R10，C0-C6-烷基-NR10R11，O-C2-C6- 烷基-NR10R11，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR10R11，C0-C6-烷基 -NR10-S(＝O)2R11，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR10R11，O-C2-C6-烷基 -NR10-S(＝O)2R11，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR10R11，C0-C6-烷基 -NR10C(＝O)-R11，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR10R11，O-C2-C6-烷基 -NR10C(＝O)-R11，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R10，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR10， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R10，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R10，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R10，C0-C6-烷基-NR10-C(＝O)-OR11， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR10R11或C0-C6-烷基-NR10-C(＝O)-NR11R12取代 基；

q是1到5的整数；

R10，R11和R12各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

在通式II-C的第二更优选的方面中

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是含有与乙炔键邻近的N的5-、6-杂环，该环可以任选地与含 有独立地选自C、N、O和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合； 条件是W不能是吡啶和W是选自下式的基团中的杂芳基：

R1，R2，R3，R4，R5和Am各自独立地选自氢，卤素，CN， OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基， O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6-烷基-OR6，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷 基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳基，C0-C6-烷基-OR6，C3-C7-环烷基， C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基， 杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基， C1-C6-烷基卤素-OR6，C3-C6-炔基-OR6，C3-C6-链烯基-OR6，C0-C6- 烷基-S-R6，O-C2-C6-烷基-S-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)-R6，O-C2-C6-烷 基-S(＝O)-R6，C0-C6-烷基-S(＝O)2-R6，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R6， C0-C6-烷基-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6R7，C0-C6-烷基 -S(＝O)2NR6R7，C0-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，O-C1-C6-烷基 -S(＝O)2NR6R7，O-C1-C6-烷基-NR6-S(＝O)2R7，C0-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，C0-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-NR6R7，O-C2-C6-烷基-NR6C(＝O)-R7，C0-C6-烷基 -OC(＝O)-R6，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR6，O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R6， O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR6，C0-C6-烷基-C(＝O)-R6，O-C1-C6-烷基 -C(＝O)-R6，C0-C6-烷基-NR6-C(＝O)-OR7，C0-C6-烷基 -O-C(＝O)-NR6R7或C0-C6-烷基-NR6-C(＝O)-NR7R8取代基；

其中任选两个取代基结合于中间原子而形成二环芳基、环烷基、 杂环烷基或杂芳基环；其中各环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤 素，CN，OH，硝基，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6- 炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6- 炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基， O-C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基芳基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6- 烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；

R6，R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，Z6，Z7和Z8各自独立地选自-C＝，-C＝C-， -O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被1到5个Am基团取代；

m是1到5的整数；

X选自任选取代的C1-C6-烷基，C2-C6-炔基，O-C0-C6-烷基，C0-C6- 烷基-O，O-C3-C6-炔基，S-C0-C6-烷基，C0-C6-烷基-S，C0-C6-烷基 -S(＝O)，C0-C6-烷基-S(＝O)2，S(＝O)2-C0-C6-烷基-，C0-C6-烷基-NR9， NR9-C0-C6-烷基，C0-C6-NR9S(＝O)2，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR9，C0-C6- 烷基-C(＝O)-NR9，C0-C6-烷基-NR9C(＝O)，C0-C6-烷基-C(＝O)-O-C0-C6- 烷基，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR9-C0-C6-烷基，C(＝O)-C0-C6-烷基或C0-C6- 烷基-C(＝O)取代基；

R9选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基， C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基， C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

B1，B2和B3各自独立地选自C或N，其可以进一步被Gq基团取 代；

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的 C1-C6-烷基，C1-C6-烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，O-C1-C6- 烷基，O-C1-C6-烷基卤素，O-C3-C6-炔基，O-C3-C6-链烯基，O-C2-C6- 烷基-OR10，O-C3-C7-环烷基，O-C1-C6-烷基-杂芳基，O-C1-C6-烷基芳 基，C0-C6-烷基-OR10，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基， O-C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，O-杂芳基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基， 芳基，O-芳基，C1-C6-烷基芳基，C1-C6-烷基卤素-OR10，C3-C6-炔基 -OR10，C3-C6-链烯基-OR10，C0-C6-烷基-S-R10，O-C2-C6-烷基-S-R10， C0-C6-烷基-S(＝O)-R10，O-C2-C6-烷基-S(＝O)-R10，C0-C6-烷基 -S(＝O)2-R10，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2-R10，C0-C6-烷基-NR10R11，O-C2-C6- 烷基-NR10R11，C0-C6-烷基-S(＝O)2NR10R11，C0-C6-烷基 -NR10-S(＝O)2R11，O-C1-C6-烷基-S(＝O)2NR10R11，O-C2-C6-烷基 -NR10-S(＝O)2R11，C0-C6-烷基-C(＝O)-NR10R11，C0-C6-烷基 -NR10C(＝O)-R11，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-NR10R11，O-C2-C6-烷基 -NR10C(＝O)-R11，C0-C6-烷基-OC(＝O)-R10，C0-C6-烷基-C(＝O)-OR10， O-C2-C6-烷基-OC(＝O)-R10，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-OR10，C0-C6-烷基 -C(＝O)-R10，O-C1-C6-烷基-C(＝O)-R10，C0-C6-烷基-NR10-C(＝O)-OR11， C0-C6-烷基-O-C(＝O)-NR10R11或C0-C6-烷基-NR10-C(＝O)-NR11R12取代 基；

q是1到5的整数；

R10，R11和R12各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6- 烷基卤素，C2-C6-炔基，C2-C6-链烯基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基 -C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基-杂芳基，芳基；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体；

条件是：

当X是O，B1，B2和B3各自独立地选自C或N，Gq和q如上所 定义时，W不能是任选取代的3-哒嗪基或4-嘧啶基；

当X是CH2，B1，B2和B3是C和Gq和q如上所定义时，W不 能是2-苯基_唑-4-基，4-苯基_唑-2-基，4-(3-(苄氧基)丙基)-_唑-2- 基，4-苯基噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，苯并[d]_唑-2-基或苯并[d] 噻唑-2-基；

当X是CH2CH2，B1，B2和B3是C以及Gq和q如上所定义时， W不能是4-咪唑基。

在通式II的第二更优选的方面中

或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：

W是选自下式基团的杂芳基：

R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，任选取代的C1-C6- 烷基，C1-C6-烷基卤素，芳基，C0-C6-烷基-OR5，C0-C6-烷基-NR5R6， C0-C6-烷基-NR5C(＝O)-R6或C0-C6-烷基-NR5S(＝O)2-R6取代基；

R5和R6各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基 卤素，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，杂芳基，C1-C6-烷基 -杂芳基，芳基；

X选自任选取代的C1-C6-烷基或C1-C6-烷基卤素；

W’选自·

Gq基团各自独立地选自氢，卤素，硝基，任选取代的C1-C6-烷基， C1-C6-烷基卤素，C0-C6-烷基-OR7，O-C0-C6-烷基芳基，杂芳基，芳基， C0-C6-烷基-NR7R8或C0-C6-烷基-NR7-S(＝O)2R8取代基；

q是1到5的整数；

R7和R8各自独立地选自氢，任选取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷基 卤素；

任何N可以是N-氧化物；

本发明包括两种可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而 且包括单个对映异构体。

具体地说优选的化合物是：

2-甲基-(4-(4-苯基)丁-1-炔基)噻唑

2-(4-(3-(2-乙基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮

2-(4-苯基丁-1-炔基)喹啉

2-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶

2-(4-苯基丁-1-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑盐酸盐

2-(4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-甲基-4-(4-苯基丁-1-炔基)-1H-咪唑

N-甲基-N-苯基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

N-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

2-(4-(2-苯基噻唑-4-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-邻-甲苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-苄基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2-甲基苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(4-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(4-甲氧苯甲基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-异丙基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-丁基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(3-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(3-甲氧苯甲基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(3-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

5-氯-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

5-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

6-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

4-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(5-苯基-2H-四唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

N-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

6-氯-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

5-氟-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(6-(4-氟苯基)己-1，5-二炔基)吡啶

2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-间-甲苯基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-对-甲苯基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(3-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2，6-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2-三氟甲基)苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(萘-1-基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(萘-2-基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2，5-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

7-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(5-苯基_唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-4-醇

2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

4-甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_唑并[5，4-b]吡啶

7-氯-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_唑并[4，5-b]吡啶

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-5-腈

7-氯-5-氟-2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

7-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

7-溴-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

5-氟-7-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-氯-4-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶

4-溴-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

4-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

5，7-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

7-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7-腈

7-氯-4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

7-甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

7-异丙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

4，7-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

7-氟-4-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(嘧啶-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

N-(3-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

7-氯-4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

4，7-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

N-(2-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-吲唑

2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-苯基异_唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

2-(4-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

7-氯-4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

2-(4-(6-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉

2-(4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-吲唑

1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-吲唑

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉

2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(4-邻-甲苯基-1H-吡唑--基)丁-1-炔基)吡啶

2-(氟甲基)-6-(4-(4-邻-甲苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

6，7-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

4-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

4-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

7-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(3-(4-氟苯基)异_唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(1-氟-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

2-(4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-3-甲基喹喔啉

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异喹啉-1(2H)-酮

2，6-二甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

2，6-二氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

5-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)戊-4-炔酰胺

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1-酮

N-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

N-(3-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

2，6-二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

2-氯-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

5-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-2-甲基-苯基)戊-4-炔酰胺

5-(4-氟-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-1H-吡啶-2-酮

2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

1-(4-(4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

7-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑

7-氯-1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑

1-异丙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

1-苯乙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

1-苄基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

5-氟-1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)吡啶-2(1H)-酮

3-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

3-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

N-甲基-2-苯基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)乙酰胺

N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺

4-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

2-氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

3-氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

4-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

2-氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯甲酰胺

2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯磺酰胺

2，6-二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯甲酰胺

N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

N，2-二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

2-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

N，4-二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

N，3-二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

2-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

2，3-二氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

2，6-二氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

N，3，5-三甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异_唑-4-磺酰胺

N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑-2-胺

1-甲基-3-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

(3-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基2-氯苯甲酸酯

4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基3-氯苯甲酸酯

5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯

5-(3-氟吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯

5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯

5-(2-甲基噻唑-4-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

2-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)2，3-二-氮杂萘-1(2H)-酮

1-甲基-3-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

N-(4-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

N-(3-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

N-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

8-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

5-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶

6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑盐酸盐

2-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

1-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑盐酸 盐

4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑盐酸盐

4，5-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

4，5-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑盐酸盐

2-(4-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

4，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

4，5-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(3-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

5-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

4-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

5，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

5，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

4-氯-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

6-(4-(4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-胺

2-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-6-甲基吡啶-3-胺

4-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4-硝基-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑-4-胺

4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-5-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-N-甲基吡啶-2-胺

N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基)乙酰胺

6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-N-乙基吡啶-2-胺

N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基)甲基磺 酰胺

N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基)甲酰胺

4-氯-2-(4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

4，5-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4，5-二甲基-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

2-(4-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(6-(1-氟乙基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3 (2H)-酮

2-(4-(4-甲基噻唑-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

8-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

8-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶

6-氟-2-(4-(2-(氟甲基)噻唑-4-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

8-溴-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

8-(苄氧基)-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-8-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶

6，8-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

6，8-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a]吡 啶

本发明涉及通式(I)的化合物的药学上可接受的酸加合盐或药学上 可接受的载体或赋形剂。

本发明涉及适用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的病况的方 法，该病况的治疗或预防是通过mGluR5拮抗剂的神经调节作用来实 施或促进的。

本发明涉及适用于治疗或预防周围和中枢神经系统障碍的方法， 该障碍选自：物质耐受或依赖性，焦虑症，抑郁症，心境障碍，精神 病疾病如精神病，炎症性或神经病性的疼痛，弗雷格尔(Fragile)X综 合征，孤独症，记忆缺乏症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，偏头痛， 局部缺血，药物滥用和成瘾性。

本发明涉及药物组合物，它们提供了约0.01-1000mg活性组分 每单位剂量。可以通过任意合适的途径给予这些组合物。例如，胶囊 等形式的口服给药...，注射用溶液形式的肠胃外给药，膏剂(onguents) 或洗剂形式的局部给药，眼滴剂形式的眼部给药；栓剂形式的直肠给 药，输送体系如贴片形式的鼻内或经皮给药。

可以通过本领域中的常规方法制备本发明的药物制剂；所用药物 组合物的性质取决于所需的给药途径。总每日剂量通常在约0.05-2000 mg的范围。

合成方法

可以通过部分如下列合成方案中所述的有机合成领域公知的方法 制备通式I的化合物。在下述全部方案中，可以充分理解如果必要， 按照-般化学原理使用敏感性或反应性基团的保护基。按照有机合成 中的标准方法操纵保护基(Green T.W.和Wuts P.G.M.(1991)《有机合 成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，John Wiley et Sons)。使用本领域技术人员易于显而易见的方法在化合物合成的适 宜阶段除去这些基团。方法和反应条件的选择及其实施的次序应与通 式I化合物的制备一致。

可以将通式I的化合物表示为对映体的混合物，可以将该混合物 拆分成各个纯的R-或S-对映体。例如，如果需要通式I化合物的特定 对映体，那么可以通过不对称合成或通过使用手性助剂衍生来制备它， 其中将所得非对映体混合物分离并且裂解辅助基团而得到纯的所需对 映体。或者，如果分子含有碱性官能团，如氨基，或酸性官能团，如 羧基，那么可以通过从各种溶剂中分级结晶通式I化合物与光活性酸 的盐或通过文献中公知的其它方法，例如手性柱色谱法便利地进行这 种拆分。

可以通过如Eliel E.L.，Wilen S.H.和Mander L.N.(1984)在《有机 化合物的立体化学》(Stereochemistry of Organic Compounds)， Wiley-Interscience中所述的本领域中公知的任意合适方法对终产物、 中间体或起始原料进行拆分。

可以使用本领域众所周知的合成途径制备通式I的许多杂环化合 物(Katrizky A.R.和Rees C.W.(1984)《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，Pergamon Press)。

可以使用标准技术如提取、色谱法、结晶、蒸馏等从反应中分离 和纯化产物。

通式I的化合物可以通过公开在下列方法中的一般合成途径来 制备。

其中W和G1如上所述，B1是N和X是C1-C6烷基的通式II-B1 的化合物可以根据在方案1-3中说明的合成顺序来制备。

方案1

进而，腈衍生物(例如4-氟-苄腈)与羟胺在中性或碱性条件，如三 乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、氢氧化钠和类似物下在合适溶剂(例如 甲醇、乙醇)中进行反应。该反应典型地通过让反应温度慢慢地从环境 温度加热到70℃-80℃的温度范围达到约1小时直到48小时(包括端 值)范围内的时间来进行(例如参见Lucca，George V.De；Kim，UiT.； Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.；等；J.Med.Chem.； EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe； Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；等； Synth.Commun.；EN；28；23；1998；4419-4430和参见：Sendzik， Martin；Hui，Hon C.；Tetrahedron Lett.；EN；44；2003；8697-8700 以及在其中所给出的对于在中性条件下的反应的参考文献)。

方案2

取代的偕胺肟衍生物(在方案1中所述)可以通过使用在方案2中略 述的方法被转化成酰基-偕胺肟衍生物。偶联反应可以通过有机合成领 域中已知的偶联剂如EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)， DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)在合适溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷， N，N-二甲基甲酰胺，二_烷)来促进。典型地，助催化剂如DMAP(N，N- 二甲基氨基吡啶)也将存在于反应混合物中。反应典型地在环境温度下 进行约4小时直到12小时，以生产该中间体酰基-偕胺肟。该环化反 应可以在约80℃直到约150℃的温度范围中加热进行在约2小时直到 12小时的范围内的时间(例如参见Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi； Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；等； Chem.Pharm.Bull；47；1；1999；120-122)。反应中的产物能够通过 使用标准技术如提取，色谱法，结晶，蒸馏等来分离和提纯。

方案3说明了通过炔烃衍生物(描述在方案2中)与含有与离去基团 L1邻近的N的取代5-、6-杂环例如2-碘-吡啶进行反应制备通式II-B1 的化合物的方法。因此在方案3中，L1包括卤化物如Cl，Br，I或三 氟甲烷磺酰基和对甲苯磺酰基。该一般合成途径已经描述在J.Med. Chem.2000，43，4288-4312中。

方案3

该钯催化的C-C偶联反应需要在合适溶剂如DMF、乙腈或苯中的 催化剂如在碳上的PdCl2(PPh3)2，Pd(PPh3)4，Pd(OAc)2或Pd。典型 地助催化剂如碘化亚铜(I)和碱(例如，三乙胺，二异丙胺，KOAc...)也 将存在于反应混合物中。偶联反应典型地通过让反应温度慢慢地从约 0℃升至环境温度，或加热至在30℃和150℃之间的任一温度来进行。 反应混合物然后在合适温度下维持约1小时直到24小时范围内，其中 约12小时典型地是足够的。反应的产物能够使用标准技术如溶剂萃 取，色谱法，结晶，蒸馏，升华等来分离和提纯。

在本发明的另一个实施方案中，通式II-B1的化合物可以根据在方 案4-5中说明的合成顺序来制备。

含有与离去基团L1邻近的N的取代5-、6-杂环与炔烃衍生物按照 对于方案3给出的程序类似的方式进行反应。因此在方案4中，L1包 括卤化物如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酰基和对甲苯磺酰基。保护基团 PG1使用标准方法被除去以生产羧酸衍生物。

方案5

参见方案5，该二-取代_二唑按照在方案2中所述方法从合适的 偕胺肟前体制备。

其中W和B1，B2，B3，和Gq如上所述和X是CH2-NR9C(＝O) 的通式II-C的化合物可以根据在方案6-7中说明的合成顺序来制备。

方案6

依次，该戊炔酸可以使用在方案6中略述的方法被转化成酰胺衍 生物。反应可以通过在有机合成领域中已知的偶联剂如EDCI(1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)，在 合适的溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二_烷) 来促进。典型地，助催化剂如HOBT(羟基苯并三唑)也可存在于反应 混合物。反应典型地在环境温度下进行在约4直到12小时范围内的一 段时间。方案7说明了最终的合成步骤。

方案7

从方案7中的反应得到的炔烃产物可通过使用在方案3中略述的 方法来制备。

因此，在方案7中，L1包括卤化物如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酰 基和对甲苯磺酰基。

其中W和B1，B2，B3，和Gq如上所述和X是-≡-的通式II-C的 化合物可以根据在方案8-10中说明的合成顺序来制备。

方案8

来自方案8中的反应中的取代丙炔醇中间体可通过使用在方案3 中略述的方法来制备。

该取代丙炔醇衍生物可以随后根据在J.Med.Chem.，2000，48，8， 1508-1518中说明的方法被转化成相应炔丙基卤衍生物。该卤化反应 可以通过卤化试剂(例如四溴化碳(carbone)，PPBr3，SOCl2，PCl5， POCl3等)在合适溶剂(例如二氯甲烷，四氢呋喃，二乙醚，甲苯)中的 混合物来促进。如果需要的话，辅助试剂如三苯基膦也可存在于反应 混合物中。反应典型地通过在室温下维持在约2小时直到4小时范围 内的一段时间来进行。

因此，在方案8中，L1包括卤素如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酰基 和对甲苯磺酰基。和L2是卤素如Cl，Br，I。

方案9

来自方案8中的反应中的取代炔丙基卤中间体可通过使用在方案 9中略述的方法被转变成双炔衍生物。

合适的芳基-或杂芳基-烷基卤衍生物根据在Tetrahedron，1999， 55，49，13907-13926中说明的方法被转化成相应丁炔基衍生物。该 烷基化反应可以通过三甲基(丙-1-炔基)硅烷和能够经历金属交换反应 的有机锂试剂如正丁基锂、叔丁基锂和类似物的混合物，在合适的溶 剂(例如四氢呋喃，二乙醚)中，在合适的温度下(通常在约-78℃和0℃ 之间)来得到促进，随后是芳基-或杂芳基-烷基卤衍生物的缩合。

保护基团三甲基甲硅烷基在碱性条件下如在NaOH、KOH、K2CO3 或nBu4F和类似物存在下根据本领域中的那些技术人员熟知的标准方 法被除去(J.Org.Chem.，2003，68，4，1376-1385)。该反应典型地通 过在合适溶剂(例如甲醇之间，乙醇，四氢呋喃，二乙醚)中让反应温 度慢慢地从环境温度升至65℃保持在1小时-24小时之间的一段时间 来进行。

因此，在方案9中，L2包括卤素如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酰基。

方案10

来自方案9中反应中的双炔衍生物可使用在方案3中略述的方法 来制备。

因此，在方案10中L3包括卤代如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酰基 和对甲苯磺酰基。

其中W，G1，G2，G3，G4和G5如上所述，X是CH2的通式II-A2 的化合物可以根据在方案11-14说明的合成顺序来制备。

根据本发明，咪唑并吡啶衍生物能够通过现有技术中已知的方法 来制备(A.R.Katrizky A.R.and C.W.Rees(1 984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。

方案11

参见方案11，根据在J.Med.Chem.，1988，31，11，2221-2227 中说明的方法，取代的氨基吡啶衍生物D(使用现有技术中众所周知的 合成化学技术制得)与α-卤代-酮酯在合适溶剂(例如EtOH，MeOH， THF，丙酮，CH3CN等等)中在50℃-90℃之间的温度下进行反应达 5小时-12小时，而形成取代的咪唑并吡啶。

所得到的含羧酸酯基团的咪唑并吡啶可通过与还原剂如LiAlH4、 BH3和类似物在合适溶剂(例如THF，二乙醚)中反应一段足以进行到 完全的时间，典型地从约1小时到12小时，而被转化成醇，其中在环 境温度下是有利的(例如参见J.Heterocycl.Chem.，1988，25，129-137)。

杂环烷基-醇衍生物可以随后根据在J.Med.Chem.，2000，48，8， 1508-1518说明的方法被转化成相应的杂环烷基-卤化物衍生物。该卤 化反应可以通过卤化试剂(例如四溴化碳，PBr3，SOCl2，PCl5，POCl3 和类似物)在合适溶剂(例如二氯甲烷，四氢呋喃，二乙醚，甲苯)中的 混合物来促进。如果需要的话，辅助试剂如三苯基膦也可存在于反应 混合物中。反应典型地通过在室温下维持在约2小时直到4小时范围 内的一段时间来进行。

因此，在方案11中，L1包括卤素如Cl，Br，I和PG1包括甲基， 乙基，异丙基，叔丁基或苄基等等。

在描述在方案12中的本发明另一个实施方案中，取代咪唑并吡啶 烷基-卤化物衍生物可以根据本领域中的那些技术人员熟知的标准方 法从双-α-卤代酮和取代的氨基吡啶D制备(J.Heterocyclic.Chem.， 1988，25，129-137)。

方案12

反应典型地通过在合适溶剂(例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二乙醚， 丙酮等等)中让反应温度慢慢地从环境温度加热到65℃保持在1小时 和12小时之间的一段时间来进行。因此，在方案12，L2包括卤素如 Cl，Br，I。

方案13

因此，在方案13中，取代的咪唑并吡啶烷基-卤化物中间体通过 使用在方案9中略述的方法，被转化成单取代炔衍生物以生产化合物 E。

因此，在方案13中，L2包括卤素如  Cl，Br，I。

方案14

来自方案14中反应的双取代炔烃产物可通过使用在方案3中略述 的方法来制备。

因此，在方案14中，L3包括卤素如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酰基 和对甲苯磺酰基。

根据本发明，咪唑并吡啶衍生物还能够通过使用在方案15-17中 略述的方法来制备

方案15

因此，在方案15中，合适的环氧-烷基卤衍生物(例如，2-(氯甲基) 环氧乙烷)根据在方案9中说明的方法被转化成相应的丁炔基衍生物 A。所得到的取代炔中间体A可以随后根据在S.Hoarau等人， Tetrahedron Asymmetric.1996，7，2585-2593中和在Gene W.Holbert 等人，Tetrahedron，1984，40，1141-1144中说明的方法被转化成中 间体B。该开环可通过LiBr或KBr等在乙酸存在下，在合适溶剂(例 如四氢呋喃和水的混合物)中在室温下经过约5小时直到12小时的时 间来促进。

在描述在方案15中的本发明另一个实施方案中，该中间体B可以 根据在W.Holbert等人，Tetrahedron，1984，40，1141-1144中说明 的方法被转化成相应的α-卤代-酮C。氧化反应可以通过使用氧化剂如 琼斯氏(Jone′s)试剂(CrO3/H2SO4)，TEMPO，PCC和类似物在室温下 维持在约1小时直到2小时范围内的时间来促进。因此，在方案15 中，L1L2包括卤素如Cl，Br，I。

方案16

因此，在方案16中，合适的α-卤代-酮C根据在方案11中说明的 环化方法被转化成相应的咪唑并吡啶E。保护基团三甲基甲硅烷基根 据在方案9中说明的方法在碱性条件如NaOH、KOH、K2CO3或nBu4F 下被除去。

方案17

来自方案17中反应中的炔烃产物可通过使用在方案3中略述的方 法来制备。

因此，在方案17中，L3包括卤素如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酰基 和对甲苯磺酰基。

其中W，G1，G2，G3，G4和G5如上所述，X是CH2，B1，B2是 C和B3是N(它可进一步被Gq基团取代)的通式II-A1的化合物可根据 在方案18-20中说明的合成顺序来制备。

方案18

参见方案18，根据在Tetrahedron Letters，2002，43，7303-7306 中说明的方法，使1-氟-2-硝基苯衍生物与过量的合适的取代胺在合适 溶剂(例如EtOH，MeOH，THF，丙酮，CH3CN等等)中在50℃到90℃ 之间的温度下反应约5小时直到12小时的时间，形成N-取代-2-硝基 苯胺。

该N-取代-2-硝基苯胺可以随后根据现有技术中已知的方法被转 化成相应的N-取代-苯-1，2-二胺衍生物。该还原反应可以通过在氢源 (H2，HCOONH4，HCOOH，NaBH4等)存在下的10％Pd/C或通过在 酸性条件(浓HCl，H2SO4或AcOH)下在合适溶剂(例如MeOH，乙酸， EtOH)中金属如锌、铁等的存在来促进。反应典型地通过在室温下维 持在约2小时直到4小时范围内的一段时间来进行。

方案19

参见方案19，根据在J.Heterocyclic.Chem.，1983，20，1481-1484 中说明的方法，使N-取代-苯-1，2-二胺衍生物与α-卤代-羧酸酯或α-卤 代-羧酸(X选自Cl，Br，I，和PG1包括甲基，乙基，异丙基，叔丁基 或苄基等等)反应而形成取代苯并咪唑。

该反应典型地通过在酸性条件(HCI水溶液和类似物)下让反应温 度慢慢地从环境温度加热升至90℃保持5小时-12小时的时间来进行

方案20

因此，在方案20中，取代的咪唑并吡啶烷基-卤化物中间体可以 通过使用在方案9中略述的方法被转化成单取代炔衍生物。因此，在 方案20中L2包括卤素如Cl，Br，I。

其中W，Z9，Z10，Z11，Z12如上所述和X是C1-C3-烷基的通式II-B 的化合物可以根据在方案21-23中说明的合成顺序来制备。

方案21

在方案21中，按照在方案3中说明的方法，使含有与离去基团 L1邻近的N的取代5-、6-杂环与炔醇在Sonogashira条件下进行反应， 生产出取代的炔醇。所得到的醇与含有酸性NH的杂环在Mitsunobu 条件下进行反应，根据在M.S.Malamas，J.Sredy，I.Gunawan，B. Mihan，D.R.Sawicki，L.Seestaller，D.Sullivan，B.R.Fla m，J.Med. Chem.2000，43，995-1010中说明的方法。Mitsunobu反应可通过试 剂如偶氮二羧酸二乙基酯、偶氮二羧酸二叔丁基酯和类似物在三苯基 膦存在下在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在合适的温度下来促进。 根据在方案9中说明的方法的三甲基甲硅烷基的后续去保护以及交叉 偶联获得了通式II-B的化合物。

因此，在方案21中，L1可以是能够经历Sonogashira反应的良好 离去基团，如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酸根等等。

在描述在方案22中的本发明另一个实施方案中，炔醇可以根据在 G.C.Crawley，R.I.Dowell，P.N.Edwards，S.J.Foster，R.M. McMillan，J.Med.Chem.1992，35，2600-2609中描述的方法被转化 成其中L1是C1、Br或I的相应卤化物衍生物。该卤化反应可以通过 卤化试剂(例如Br2，四溴化碳，PBr3，SOCl2，PCl5，POCl3等)的混合 物在辅助试剂如三苯基膦存在下在合适的溶剂(例如THF，DCM等等) 中，和在合适的温度下来促进。

方案22

所得的炔属卤化物可按照在方案22中所述并根据在S.J.Pastine， S.W.Youn，D.Sames，Org.Lett，2003，5，1055-1058中说明的方 法进行取代。该取代反应可以通过亲核试剂在碱如K2CO3、Cs2CO3、 NaH等存在下在合适溶剂(例如二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃)中， 在合适的温度下来促进。所得到的末端炔烃通过在方案3中所述的 Sonogashira程序被偶联到含有与离去基团L1邻近的氮的取代5-、6- 杂环上。

在描述在方案23中的本发明另一个实施方案中，携带合适的保护 基团(例如三甲基甲硅烷基等等)的合适炔属卤化物可以与含有N的取 代5-、6-杂环进行反应，以生产出在方案22中所说明的N-烷基化杂 环衍生物。PG1根据现有技术中已知方法的后续去保护，随后 Sonogashira偶联，将得到通式II-B的化合物。

方案23

其中W，B1，B2，B3和Gq如上所述和X是CH2-OC(＝O)的通式 II-C的化合物可以根据在方案24中说明的合成顺序来制备。

方案24

炔醇与合适的含有与离去基团L1邻近的N的取代5-、6-杂环在 Sonogashira条件下进行反应，生产出取代的杂环炔醇。

依次，该杂环炔醇可以通过使用在方案24中略述的方法被转化成 酯衍生物。该反应可以通过在有机合成领域中已知的偶联剂如 EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，DCC(N，N’-二环己基- 碳二亚胺)，在合适溶剂中(例如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲 酰胺，二_烷)中来促进。典型地，助催化剂如DMAP(N，N-二甲基- 氨基吡啶)也可存在于反应混合物中。反应典型地在环境温度下进行在 约4直到12小时范围内的一段时间。

因此，在方案24中，L1可以是能够经历Sonogashira反应的良好 离去基团如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酸根等等。

在方案25中，其中W，B1，B2，B3和Gq如上所述和X是 CH2-C(＝O)-O的通式II-C的化合物可以根据在方案24中说明的合成 顺序来制备。

方案25

其中W和B1，B2，B3，和Gq如上所述和X是CH2-NHC(＝O)的 通式II-C的化合物可以根据在方案26-27中说明的合成顺序来制备。

方案26

依次，该戊炔酸可以使用在方案6中略述的方法被转化成酰胺衍 生物。该反应可以通过在有机合成领域中已知的偶联剂如EDCI(1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，DCC(N，N′-二环己基-碳二亚胺)， 在合适溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二_烷) 中来促进。典型地，助催化剂如HOBT(羟基苯并三唑)也可存在于反 应混合物。反应典型地在环境温度下进行在约4直到12小时范围内的 一段时间。

所得到的酰胺的N-保护衍生物可以根据在J.Med.Chem.，2000， 43，3718-3735中描述的方法，使用例如BOC2O在DMAP存在下在 合适溶剂如DCM中来制备。反应典型地在环境温度下进行在约4直 到12小时范围内的一段时间。

因此，在方案26中，PG1包括氨基甲酸酯如EtO-C(＝O)，MeO-C(＝ O)，Ph-CH2-O-C(＝O)或tBuOC(＝O)等等。

方案27

所得到的炔可以按照在方案27中所述，根据在方案3中略述的方 法进行Sonogshira交叉偶联：保护基团的除去可以在现有技术中已知 的传统条件下，在酸性条件(HCl，H2SO4，TFA等)或碱性条件(NaOH， KOH，NH3等)在合适溶剂如THF，DCM或MeOH中来实现。

因此，在方案27中，L1可以是能够经历Sonogashira反应的良好 离去基团，如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酸根等等。

其中W和B1，B2，B3，和Gq如上所述和X是CH2-NR9C(＝O)-C1-C6- 烷基或CH2-NR9S(＝O)2-C1-C6-烷基的通式II-C的化合物可以根据在 方案28-29中说明的合成顺序来制备。

方案28

在方案28中，炔醇和含有与离去基团L1邻近的N原子的合适的 取代5-、6-杂环进行反应，生产出取代的杂环醇。该醇基团通过使用 合适的磺酰氯(例如对-甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等)在碱(例如NEt3， DIEA)存在下和在合适溶剂(DCM，THF等)中被转化成较好的离去基 团。反应典型地在环境温度下进行在约4直到12小时范围内的一段时 间。该中间体磺酸酯通过使用过量的合适胺在水溶液中被转化成N- 烷基化衍生物。反应根据在J.Org.Chem.；Gao，Y.；Sharpless，K.B.； 53；17；1988；4081-4084中描述的方法，在30-50℃之间的温度下进 行3小时。

因此，在方案28中，L1可以是能够经历Sonogashira反应的良好 离去基团如Cl，Br，I或三氟甲烷磺酸根等，L2可以是能够经历亲核 取代的良好离去基团如三氟甲烷磺酸根，甲磺酸根或对-甲苯磺酸根。

方案29

在方案29中，羧酸(L1是OH)或它们的更具反应活性的衍生物(L1 可以选自Cl，Br等)根据方案28与合适的胺进行反应，生产出酰胺。 该酰化反应可以通过在有机合成领域中已知的偶联剂如EDCI(1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺) 或通过聚合物担载的偶联剂如聚合物担载的碳二亚胺(PS-DCC，从 Argonaut Technologies获得)，在合适碱如三乙胺，二异丙基-乙胺存 在下，在合适溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二 _烷)中来促进。典型地，助催化剂如HOBT(1-羟基-苯并三唑)， HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等等也可存在于反应混合物中。反应 典型地在环境温度下进行约2小时直到12小时范围内的时间。

类似地，磺酰氯衍生物(L1是OH)也可与胺衍生物根据在方案29 中描述的方法进行反应。

其中W，Z9，Z11，Z12，Z13，Z14，Z15u，Z16和Z17如上所述和Z10 是N的通式II-A的化合物可以根据在方案30中说明的合成顺序来制 备。

方案30

含有与离去基团L1邻近的N的取代5-、6-杂环与丁-3-炔-1-醇按 照对于方案21给出的类似程序进行反应。因此，在方案31中，L1可 以是能够经历Sonogashira反应的良好离去基团如Cl，Br，I或三氟 甲烷磺酸根等等。所得到的醇可以随后根据在M.S.Malamas，J. Sredy，I.Gunawan，B.Mihan，D.R.Sawicki，L.Seestaller，D.Sullivan， B.R.Flam，J.Med.Chem.2000，43，995-1010中说明的方法被转化 成通式II-A的化合物。该Mitsunobu反应可以通过试剂如偶氮二羧酸 二乙基酯，偶氮二羧酸二叔丁基酯和类似物在三苯基膦存在下在合适 溶剂(例如二氯甲烷)中，在合适的温度下来促进。

在本发明的另一个实施方案中，其中W，B1，B2，B3和Gq如上 所述的通式II-A1的化合物可以，按照在方案31中所述，根据在M.M. Ponpipom，R.L.Bugianesi，J.C.Robbins，T.W.Doebber，T.Y.Shen， J.Med.Chem.1981，24，1388-1395中说明的方法，从亚氨酸甲基酯 制备。后续的环化可以在温和条件下得到促进和随后进行Sonogashira 偶联。

方案31

其中W，B1，B2，B3和Gq如上所述的通式II-A1的化合物可以根 据在方案32中描述的下列合成顺序来制备。

方案32

戊炔酸与其中B3＝O或S的芳基-或杂芳基-胺，在三苯基膦和CCl4 的混合物存在下，在合适的溶剂中，在碱存在下进行反应，随后按照 在方案3中所述进行Sonogashira偶联，以便得到苯并_唑或苯并噻 唑化合物。

其中W，B1，B2，Gq如上所述和B3＝C＝C或N＝C的通式II-A1 的化合物可以根据在方案33中说明的下列合成顺序来制备。

方案33

合适的2-甲基-杂烷基在强碱如正丁基锂，二异丙胺锂等等存在下 被偶联于其中X是良好离去基团如Cl或Br等的(3-X-丙-1-炔基)-三甲 基-硅烷衍生物。三甲基甲硅烷基在碱性条件(例如NaOH，KOH， K2CO3)下或在氟化物离子(N-四丁铵氟化物等等)存在下被除去。所得 到的末端炔烃通过描述在方案3中的Sonogashira程序被偶联于含有 与离去基团L1邻近的氮的取代5-、6-杂环上。

其中R1，R2，R3，R4和Gq如上所述和B1＝C和X＝CH2的通式 II-A3-a化合物可以根据在方案34中说明的下列合成顺序来制备。

方案34

三甲基硅烷基-丁-3-炔基胺与取代1，2-硝基苯甲醛在合适的溶剂如 甲苯，乙醇..中进行反应。所得到的亚胺在亚磷酸三乙基酯存在下在一 定温度下进行反应以便得到取代吲唑，按照在T.J.Schwan，L.J. Honkomp，C.S.Davis，G.S.Lougheed，J.of Pharm.ScienceS 1978， 7，1022-1024中说明的方法。三甲基甲硅烷基在碱性条件(例如NaOH， KOH，K2CO3)下或在氟化物离子(N-四丁铵氟化物等等)存在下被除 去。所得到的末端炔烃通过描述在方案3中的Sonogashira程序被偶 联于具有离去基团L1的取代吡啶。

其中R1，R2，R3，R4和Gq如上所述的通式II-A3-a2的化合物可 以根据在方案35中说明的下列合成顺序来制备。

方案35

苯并三唑是按照在J.A.Montgomery，K.Hewson，J.Med.Chem. 1965，8，737-740中所述的方法在亚硝酸钠和乙酸存在下从取代苯-1，2- 二胺制备的。然后丁-3-炔-1-醇通过Mitsunobu反应与苯并三唑进行反 应，该反应可通过偶氮二羧酸二乙基酯，偶氮二羧酸二叔丁基酯等等 在三苯基膦存在下，在合适溶剂(例如四氢呋喃)中，在合适的温度下 来促进。所得到的末端炔烃经由在方案3中描述的Sonogashira程序 被偶联于取代吡啶上。

其中W和Gq如上所述和X＝CH2和B1＝C的通式II-B1的化合 物可以根据在方案36中说明的合成顺序来制备。

方案36

酰基氯与氨基醇在碱性条件(如三乙胺)下在合适溶剂(例如DCM) 中进行反应。所得到的酰氨基醇在PCC存在下被氧化，随后用POCl3 实施环化，并按照在方案3中所述进行Sonogashira偶联。

其中W，X，B1，B2，B3和Gq如上所述的通式II-C化合物可以 根据在方案37中说明的合成顺序来制备。

方案37

炔丙化可通过芳基-或杂芳基-烷基卤和丙炔基镁溴化物在合适的 溶剂(例如四氢呋喃)存在下在合适的温度下来促进，随后按照在方案3 中所述进行Sonogashira偶联。

药理学

已经根据下列方法测试通式I的一些化合物。

mGluR5结合分析

按照放射性配体结合技术，使用大鼠全脑和作为配体的氚化2-甲 基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)，按照与F.Gasparini等在(2002) 《生物有机与药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett)12：407-409 和J.F.Anderson等在(2002)《药理学实验疗法杂志》 (J.Pharmacol.Exp.Ther.)303：1044-1051中所述方法类似的方法检 验本发明化合物的活性。

●膜制备：

从200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories， L’Arbresle，法国)的脑中剖离皮层。使用Polytron破碎仪(Kinematica AG，Luzern，瑞士)在10个体积(vol/wt)的冰冷却的50mM Hepes-NaOH(pH7.4)中匀化组织并且以40,000g离心30min(4℃)。 弃去上层清液并且通过重新悬浮于10倍体积的50mM HEPES-NaOH 中将沉淀粒洗涤两次。然后通过离心收集膜并且洗涤，此后最终重新 悬浮于10体积的pH7.4的20mM HEPES-NaOH中。通过Bradford 方法(Bio-Rad蛋白质测定法，Reinach，瑞士)并且使用牛血清清蛋白 作为标准品测定蛋白质浓度。

●[3H]-MPEP结合实验：

融化膜并且重新悬浮于含有20mM HEPES-NaOH、3mM MgCl2、3mM CaCl2、100mM NaCl，pH7.4的结合缓冲液中。通过 在4℃下温育1h进行竞争性研究：3nM[3H]MPEP(39 Ci/mmol， Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜且化合物的浓度范围在 0.003nM-30μM，总反应体积为300μl。使用30μM MPEP确定非特 异性结合。通过用玻璃纤维滤板(Unifilter 96-孔GF/B滤板， Perkin-Elmer，Schwerzenbach，瑞士)，使用4×400μl冰冷的缓冲 液，使用细胞收集器(Filtermate，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA) 进行快速过滤终止反应。通过液体闪烁光谱测定法，使用96-孔平板 读数器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)测定放射 性。

●数据分析

使用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego， USA)生成抑制曲线。使用非线性回归分析由从8个点的浓度响应曲线 中获得的数据进行IC50测定。

下表给出了一式两份重复进行的所选择分子的至少3个独立实验 获得的IC50的平均值。

实施例N°   IC50(nM) 实施例N°   IC50(nM)   实施例N°   IC50(nM)   实施例N°   IC50(nM) 实施例N°   IC50(nM)     1     ＜500     51     ＜10000     98     ＜10000     148     ＜10000     204     ＜10000     2     ＜10000     52     ＜10000     99     ＜10000     149     ＜50     205     ＜10000     3     ＜10000     53     ＜10000     100     ＜10000     150     ＜50     206     ＜10000     4     ＜10000     54     ＜10000     101     ＜50     151     ＜50     207     ＜10000     5     ＜10000     55     ＜10000     102     ＜10000     152     ＜50     208     ＜500     7     ＜500     56     ＜10000     103     ＜50     153     ＜10000     209     ＜50     8     ＜50     57     ＜10000     104     ＜50     154     ＜10000     211     ＜10000     9     ＜10000     58     ＜10000     105     ＜50     155     ＜50     212     ＜10000     10     ＜10000     59     ＜10000     107     ＜500     156     ＜50     213     ＜10000     12     ＜10000     60     ＜10000     108     ＜500     157     ＜10000     215     ＜10000     13     ＜500     61     ＜10000     109     ＜500     159     ＜10000     216     ＜10000     14     ＜10000     62     ＜50     111     ＜10000     160     ＜10000     217     ＜10000     15     ＜500     63     ＜50   112     ＜50     161     ＜10000     218     ＜500     16     ＜10000     64     ＜50     113     ＜10000     163     ＜50     219     ＜10000     17     ＜10000     65     ＜50     114     ＜50     164     ＜50     220     ＜10000     18     ＜10000     66     ＜500     116     ＜50     165     ＜50     221     ＜10000     19     ＜10000     67     ＜10000     117     ＜10000     166     ＜500     222     ＜10000     20     ＜10000     68     ＜10000     118     ＜500     167     ＜500     223     ＜500     21     ＜10000     69     ＜50     120     ＜10000     168     ＜10000     224     ＜50     22     ＜10000     70     ＜10000     121     ＜10000     169     ＜10000     225     ＜50     23     ＜10000     71     ＜10000     122     ＜10000     170     ＜10000     226     ＜10000     24     ＜10000     72     ＜10000     123     ＜10000     171     ＜10000     227     ＜10000     25     ＜500     73     ＜10000     124     ＜10000     172     ＜10000     228     ＜50     26     ＜10000     74     ＜10000     125     ＜10000     174     ＜10000     230     ＜10000     28     ＜10000     75     ＜10000     126     ＜50     175     ＜10000     231     ＜10000     29     ＜10000     76     ＜10000     127     ＜10000     176     ＜10000     232     ＜10000     30     ＜10000     77     ＜50     128     ＜50     177     ＜10000     233     ＜10000     31     ＜50     78     ＜10000     129     ＜50     178     ＜10000     234     ＜10000     32     ＜10000     79     ＜10000     130     ＜50     179     ＜500     235     ＜50     33     ＜50     80     ＜50     131     ＜50     180     ＜10000     236     ＜50     34     ＜1000     81     ＜50     132     ＜50     181     ＜10000     241     ＜50     35     ＜50     82     ＜50     133     ＜10000     182     ＜10000     242     ＜10000     36     ＜10000     83     ＜10000     134     ＜10000     183     ＜500     243     ＜10000     37     ＜10000     84     ＜10000     135     ＜10000     186     ＜10000     244     ＜10000     38     ＜10000     86     ＜50     136     ＜10000     187     ＜10000     245     ＜10000     40     ＜10000     87     ＜10000     137     ＜50     188     ＜10000     246     ＜10000     41     ＜10000     88     ＜50     138     ＜10000     189     ＜10000     247     ＜10000     42     ＜10000     89     ＜50     139     ＜50     190     ＜500     249     ＜10000     43     ＜10000     90     ＜50     140     ＜10000     191     ＜10000     255     ＜50     44     ＜10000     91     ＜50     141     ＜50     192     ＜500     256     ＜50     45     ＜10000     92     ＜50     142     ＜10000     193     ＜500     46     ＜10000     93     ＜50     143     ＜10000     194     ＜10000     47     ＜10000     94     ＜50     144     ＜10000     197     ＜10000     48     ＜500     95     ＜10000     145     ＜50     198     ＜10000     49     ＜10000     96     ＜50     146     ＜50     200     ＜10000     50     ＜10000     97     ＜10000     147     ＜50     202     ＜10000

本发明的化合物对于mGluR5受体表现出高亲合性。作为别构调 节物，它们可用于药物的生产，该药物尤其用于中枢神经系统障碍以 及由该受体调节的其它障碍的预防或治疗。

本发明的化合物能够单独，或与在上述病况的治疗中有效的其它 药用物质相结合给药。

合理的变化不被认为是偏离本发明的范围。显而易见的是，因此 所述的发明可以由本领域中的那些技术人员以许多方式进行变化。

下列非限制性的实施例用于说明本发明。对于举例化合物给出的 物理数据与这些化合物的指定结构一致。

焦虑症的大理石埋入(Marble Burying)模型

啮齿动物的焦虑症模型作为标准试验用于证明新型化合物的抗焦 虑样性能。当在试验笼中遭遇时，小鼠显示出掩埋无害新型目标物的 倾向。小鼠中的掩埋大理石行为通过在人类中是有效抗焦虑药的化合 物来减少。因此，小鼠的掩埋大理石已经用作预测化合物的抗焦虑样 效果的模型(Millan，M.J.等人，Neuropharmacology，42： 677-684(2002))。

促代谢谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的选择性负性别构调节物(别构 拮抗剂)以前显示会减少小鼠的掩埋大理石(Spooren，W.P.等人，药 理学与实验医疗学报(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，295：1267-1275(2000))。这些结果证明掩埋大理石试 验是证明属于mGluR5拮抗剂的化合物的抗焦虑潜力的一种有用模 型。此类化合物可以用于治疗焦虑症和相关障碍。

受试者：按照Addex Pharmaceuticals的动物护理和使用政策以 及对用于实验和其它科学目的的动物的保护的欧洲经济共同体指令 (86/609/EEC和后续的修订本)来进行本研究。递送时为7周龄的雄性 C57BL6/j小鼠(20-30g)为分组饲养在12小时光照/黑暗循环的温度和 湿度受控的设备中至少5天，此后使用。除在掩埋大理石实验中外， 小鼠可以自由取食和饮水。

掩埋大理石的评价：测试了化合物对于小鼠的掩埋大理石的影 响。在试验当天，动物在它们的尾部作标记并在给药之前1小时在单 独的预备室中称体重。在试验期间之前的60分钟口服给予试验化合物 或媒介物。在单独的实验房间中测试掩埋大理石。对于该试验，小鼠 单个地放入到有5cm厚的锯屑和10个靠着笼壁均匀地间隔的大理石 的透明塑料笼(16×22×14cm)中。小鼠在该笼中不受干扰放置30分钟。 在从试验笼中取出小鼠后，计数所掩埋的大理石的数量。如果2/3或 更多被覆盖，则认为大理石被掩埋。

化合物给药：将试验化合物溶于80％0.1N盐酸和20％吐温80的 溶液中并用1M NaHCO3调节到pH6。试验化合物由口服填喂法(po) 以10mL/kg的体积给药。化合物-载体-处理的小鼠口服接受没有添加 化合物的等同体积的载体溶液。

统计分析：使用GraphPad PRISM 4.01版统计学软件(GraphPad， San Diego，CA，USA)进行统计学分析。使用单因素方差分析 (ANOVA)，随后使用Bonferroni-校准的多重比较法来分析数据，或 如果仅仅存在2组则进行t试验。将显著性水平设定在p＜0.05。

化合物对于小鼠掩埋大理石的作用

实施例256对于小鼠掩埋大理石的作用示于图1中。从图中可以 看出，实施例256显著地减少了小鼠掩埋大理石(f(3，36)＝5.04，n＝10 个/组)。Bonferroni-校准多重比较法揭示了统计显著差异，表明用30 mg/kg po的实施例256处理的小鼠掩埋了比载体-处理小鼠更少的大 理石(t＝3.686，p＜0.01)。这些结果证明实施例256减少了小鼠掩埋大 理石并且提示通式II-A2-a2的化合物可以用于治疗焦虑症。

实施例255对小鼠掩埋大理石的作用示于图2中。从该图中看出， 用50mg/kg po的实施例255处理的小鼠掩埋了比载体处理小鼠显著 更少的大理石(t(1，18)＝3.92，n＝10个/组)。这些结果证明，实施例 255减少了小鼠掩埋大理石并提示本发明的化合物可用于治疗焦虑 症。

大鼠焦虑沃格尔(Vogel)冲突饮水模型

啮齿类动物的焦虑模型用作证明新型化合物的抗焦虑样性能的标 准试验。沃格尔冲突饮水模型包括在口渴与为了饮水接受温和的休克 (惩罚性饮水)之间的冲突。将被剥夺了水的大鼠放置在室内并且为饮 水被周期性地休克。休克抑制饮水而抗焦虑药反转了这一休克诱导的 饮水抑制。沃格尔冲突饮水模型首先被建议作为抗焦虑药的筛选模型 (沃格尔，J.R.等人，Psychopharmacologia(Berl.)，21：1-7(1971))和广 泛被接受为测试化合物的抗焦虑样性能的强大模型(Millan，M.J.和 Brocco M.，European Journal of Pharmacology，463：67-96(2003))。

促代谢谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的选择性的负性别构调节物(别 构拮抗剂)已经显示可增加大鼠的惩罚性饮水(Varty，G.B.等人， Psychopharmacology(Berl.)179：207-217(2005))。这些结果证明，沃 格尔冲突饮水试验是证明化合物(它是mGluR5的拮抗剂)的抗焦虑潜 力的有用模型。此类化合物可以用于治疗焦虑和相关障碍。

受试者：按照Addex Pharmaceuticals的动物护理和使用政策以及 对用于实验和其它科学目的的动物的保护的欧洲经济共同体指令 (86/609/EEC和后续的修订本)来进行本研究。将在试验时7-9周龄的 雄性Sprague-Dawley大鼠(350g)分组饲养在12小时光照/黑暗循环的 温度和湿度受控的实验设备中至少5天，此后使用。除在沃格尔冲突 饮水模型实验中之外，大鼠可以使用随意取食。大鼠可以随意饮水， 一直到在试验期间之前的48小时为止。

沃格尔冲突饮水的评价：测试在大鼠沃格尔冲突饮水模型中化合 物对饮水的影响。将试验小室放置在减音箱之内，各小室带有不锈钢 饮水喷口和钢格地板(MedAssociates，Georgia，Vermont，USA)。在 试验期间之前的48小时，大鼠在试验小室内停留10分钟。在停留期 间之后立即从大鼠移出水。在试验期间之前的二十四小时，大鼠再次 被放入试验小室内并让饮水4分钟。大鼠然后被允许1小时接触水， 然后移走水。在试验当天，在试验期间之前大鼠在试验房间中停驻至 少30分钟。将大鼠各个地放入到试验小室中达5分钟的期间。大鼠在 饮水喷嘴上每舔二十次就接收一次休克。比较由计算机界面自动地计 数的。比较各试验组之间的惩罚性饮水的次数。在用化合物处理的大 鼠中惩罚性饮水的次数的增加被解释为抗焦虑样效果。

化合物给药：将试验化合物(实施例256和130)溶解在80％0.1N 盐酸，20％吐温80的溶液中并用1M NaHCO3调节到pH6(实施例256) 或溶解在7.5％阿拉伯树胶/H2O溶液中(实施例130)。试验化合物由 口服管饲法(po)以3mL/kg的体积给药。化合物-载体-处理的大鼠口服 接受没有添加化合物的等同体积的载体溶液。

统计分析：使用GraphPad PRISM 4.01版统计软件(GraphPad， San Diego，CA，USA)进行统计分析。使用单因素方差分析(ANOVA)， 随后进行Bonferroni多重比较，来分析数据。显著水平设定在p＜0.05。

在大鼠沃格尔冲突饮水模型中化合物对饮水的作用

在沃格尔冲突饮水试验中实施例256对惩罚性饮水的影响示于图 3中。从图中能够看出，实施例256显著地增加大鼠的惩罚性饮水 (f(2，26)＝6.845，n＝9-10个/组)。Bonferroni-校准的多重比较法揭示 了统计显著差异，表明了用10mg/kg po的实施例256处理的大鼠比 载体处理的大鼠接受了显著更多的休克(t＝3.585，p＜0.01)。

实施例130也在沃格尔冲突饮水试验中诱导抗焦虑效果(图4)。具 体地说，接受30 mg/kg的实施例130的大鼠比注射载体的对照动物进 行了显著更多的惩罚舔(t(1，17)＝2.593，n＝9-10个/组)。这些数据表 明实施例256和130是在沃格尔冲突饮水试验中是抗焦虑性的。

行为学结果的总结

以上给出的结果证明实施例255，256和130在啮齿类动物的特定 焦虑模型中是有效的。这些结果提示本发明的化合物可用于治疗焦虑 症以及中枢神经系统的相关障碍和疾病。

实施例

除非另作说明，否则全部原料是从商业供应商获得的并且在没有 进一步提纯的情况下就使用。

具体地说，下列缩写可以用于实施例和整个说明书中。

％(百分比) M(摩尔浓度) AcOEt(乙酸乙酯) mbar(毫巴) (BOC)2O(重碳酸二-叔丁基酯) MeOH(甲醇) n-BuLi(正丁基锂) mg(毫克) ℃(摄氏度) MgSO4(硫酸镁) CDCl3(氘化氯仿) MHz(兆赫) CHCl3(氯仿) min(分钟) CuI(碘化铜) μl(微升) DAST(二乙基氨基硫三氟化物) mL(毫升) DCM(二氯甲烷) mmol(毫摩尔) dec.(分解) Mp(熔点) DIEA(二异丙基乙基胺) N(当量浓度) DMAP(N，N-二甲基氨基吡啶) N2(氮) DMF(二甲基甲酰胺) NaCl(氯化钠) DMSO(二甲亚砜) NaHCO3(碳酸氢钠) EDCI.HCl(1-3(二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺，盐酸盐) NaOH(氢氧化钠) Et2O(二乙醚) Na2SO4(硫酸钠) g(克) NH4Cl(氯化铵) h(小时) NH4OH(氢氧化铵) 1H(质子) NMR(核磁共振) HCl(盐酸) PdCl2(PPh3)2二氯化(双(三苯基膦)钯(II)) HOBT(1-羟基苯并三唑) Pd(PPh3)4 (四(三苯基膦)钯(0)) HPLC(高压液相色谱法) P2O5(五氧化二磷) H2SO4(硫酸) POCl3(三氯氧化磷) Hz(赫兹) r.t.(室温) K2CO3(碳酸钾) THF(四氢呋喃) KI(碘化钾) TLC(薄色谱法) LCMS(液相色谱-质谱) RT(停留时间) LiAlH4(氢化铝锂)

对于盐水的全部提及都指NaCl的饱和水溶液。除非另有说明， 全部温度是用℃(摄氏度)表示。全部反应不是在惰性气氛下在室温下 进行，除非另作说明。

所使用的微波炉是从Biotage(OptimizerTM)获得的装有内探针的 装置，该内探针监测反应温度和压力，并由计算机控制来维持所需温 度。

1H NMR光谱被记录在Brucker 500MHz上。化学位移是用百万分 之份数表示(ppm，δ单位)。耦合常数是以赫兹(Hz)为单位。分解图案 描述了明显的多重性并且指定为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四 重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)。

LCMS通过下列条件被记录在Waters Micromass ZQ 2996系统 上。填装5μm XTerra RP C-18的柱3.0*50mm不锈钢；流速1 mL/min；流动相：A相＝在水中0.1％甲酸，B相＝在乙腈中0.07％甲 酸。0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-6.0min(A：0％，B： 100％)，6.0-6.5min(A：95％，B：5％)，6.5-7min(A：95％，B： 5％)；UV检测二极管阵列：200-400nm；注射体积：3μl。

全部质谱是按照电喷射离子化(ESI)方法取得。

通过在0.25mm Macherey-Nagel硅胶板(60F-2254)上的薄层色谱 法监测大部分反应，用紫外光显色。用硅胶(220-440目，Fluka)进行快 速柱色谱法。

用Buchi B-540仪器进行熔点测定。

实施例1

2-甲基-(4-(4-苯基)丁-1-炔基)噻唑

向CuI(45mg，24μmol)在三乙胺(3mL)中的溶液添加4-溴-2-甲基 噻唑(85mg，0.48mmol)和(PPh3)2PdCl2(17mg，24μmol)。反应混合 物被冷却到0℃和添加1-(丁-3-炔基)苯(67μl，0.48mmol)。反应混合 物升温至室温，然后加热回流3天。蒸发三乙胺，添加水和水相用DCM 萃取两次。有机相用NH4OH溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。 粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到25mg(0.1 mmol，23％)的2-甲基-(4-(4-苯基)丁-1-炔基)噻唑，为黄色油。

LCMS(RT)：4.87min；MS(ES+)得到m/z：229.2。

实施例2

2-(4-(3-(2-乙基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

2(A) 3-氯-N’-羟基-2-甲基苯甲脒

根据在实施例15(A)中描述的偕胺肟合成的一般规程，2-乙基苄腈 (0.92g，7mmol)的转化获得1.12g的2-乙基-N’-羟基苯甲脒(产率： 97％)，为白色粉末(M.P.＝54-55℃)。

Rf(DCM/MeOH：97/3)：0.20

LCMS(RT)：0.81min；MS(ES+)得到m/z：165.0

2(B)   5-(丁-3-炔基)-3-(2-乙基苯基)-1，2，4-_二唑

根据在实施例40(B)中描述的_二唑合成的一般规程，3-氯-N’-羟 基-2-甲基苯甲脒(560mg，3.4mmol)的转化获得343mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(2-乙基苯基)-1，2，4-_二唑(产率：44％)，为黄色油。

Rf(DCM/MeOH：99/1)：0.75

LCMS(RT)：4.86min；MS(ES+)未检测

2(C) 2-(4-(3-(2-乙基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中描述的Sonogashira偶联的一般规程， 5-(丁-3-炔基)-3-(2-乙基苯基)-1，2，4-_二唑(342mg，1.51mmol)的转化 获得213mg的2-(4-(3-(2-乙基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶 (产率46％)，为黄色油。

LCMS(RT)：4.71min；MS(ES+)得到m/z：304.0

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.62(s，H)，7.92(d，H)，7.63(t，H)， 7.45-7.20(m，5H)，3.33(t，2H)，3.07(t，2H)，3.0(q，2H)，1.23(t，3H)。

实施例3

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

3(A) 4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇

根据实施例1的一般方法从2-溴吡啶(10.3g，65.1mmol)和丁-3- 炔-1-醇(5.08mL，67.1mmol)制备标题化合物。反应时间：14小时。 粗残留物由急骤色谱法提纯(DCM/AcOEt 3∶7到1∶9)，得到6.10g (41.4mmol，64％)的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇为棕色油。

3(B)  2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

将4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇(96mg，0.65mmol)，异吲哚啉-1，3- 二酮(140mg，0.97mmol)和聚合物结合(polymer bound)的三苯基膦 3mmol/g(340mg，1.02mmol)溶于DCM(2mL)中并冷却到0℃。 溶于DCM(0.5mL)中的偶氮二羧酸二叔丁基酯(226mg，0.96mmol) 经过30min滴加到反应混合物中，随后添加THF(0.5mL)，然后反 应混合物在室温下搅拌16小时。在经由赛力特硅藻土(celite)过滤 之后，有机相用NH4OH的溶液，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤 和浓缩。粗残留物由急骤色谱法提纯(环己烷/AcOEt 3∶7)，得到130mg (0.47mmol，73％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮为 桔黄色固体。

LCMS(RT)：3.08 min；MS(ES+)得到m/z：277.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.91(t，J＝7.0，2H)，4.02(t，J＝7.0， 2H)，7.34-7.43(m，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.73(dd，J＝3.0和5.5，2H)， 7.80-7.85(m，1H)，7.86(dd，J＝3.0和5.5，2H)，8.56-8.61(m，1H)。

实施例4

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)2，3-氮杂萘-1(2H)-酮

根据实施例3(B)的一般方法从4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇(102mg， 0.69mmol，实施例3(A))和2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮(152mg，1.04mmol) 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至97∶3) 提纯，随后进行球形瓶-至-球形瓶(bulb to bulb)蒸馏(100℃，0.1毫巴)， 得到22mg(79mmol，11％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)2，3-二氮杂 萘-1(2H)-酮为棕色固体。

LCMS(RT)：2.70min；MS(ES+)得到m/z：276.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.18(t，J＝7.0，2H)，4.59(t，J＝7.0，2H)， 7.72-7.85(5H)，8.23(s，1H)，8.23-8.28(m，1H)，8.43(d，J＝7.5，1H)，8.72 (d，J＝6.0，1H)。

实施例5

2-(4-苯基丁-1-炔基)喹啉

根据实施例1的-般方法从2-氯喹啉(300mg，1.83mmol)和1-(丁 -3-炔基)苯(200mg，1.54mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色 谱法(环己烷/AcOEt 95∶5)提纯，得到148mg(0.57mmol，37％)的2-(4- 苯基丁-1-炔基)喹啉为橙色油。

LCMS(RT)：4.51 min；MS(ES+)得到m/z：258.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.80(t，J＝7.5，2H)，3.02(t，J＝7.5， 2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.27-7.35(4H)，7.43(d，J＝8.5，1H)，7.52-7.56 (m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.79(d，J＝8.0，1H)，8.09-8.20(2H)。

实施例6

2-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶

根据实施例1的一般方法从2-溴嘧啶(290mg，1.82mmol)和1-(丁 -3-炔基)苯(200mg，1.54mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色 谱法(环己烷/AcOEt 85∶15)提纯，得到275mg(1.32mmol，86％)的 2-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶为黄色油。

LCMS(RT)：3.51 min；MS(ES+)得到m/z：209.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.76(t，J＝7.5，2H)，3.00(t，J＝7.5，2H)， 7.20-7.24(2H)，7.25-7.28(2H)，7.29-7.33(2H)，8.70(d，J＝5.0，2H)。

实施例7

2-(4-苯基丁-1-炔基)苯并[d]_唑

向CuI(15 mg，81μmol)在三乙胺(3mL)中的溶液中添加2-氯苯 并[d]_唑(250mg，1.63mmol)，(PPh3)2PdCl2(57mg，81μmol)，聚 合物结合的三苯基膦3mmol/g(98mg，293μmol)以及1-(丁-3-炔基) 苯(250mg，1.92mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。反应混合物在微 波腔中在120℃下搅拌25分钟。反应按照在实施例1中所述方法被淬 灭。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 95∶5)提纯，得到163mg (0.66mmol，40％)的2-(4-苯基丁-1-炔基)苯并[d]_唑为橙色油。

LCMS(RT)：4.84min；MS(ES+)得到m/z：248.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.81(d，J＝7.5，2H)，3.00(d，J＝7.5， 2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.26-7.29(2H)，7.31-7.40(4H)，7.48-7.51(m， 1H)，7.70-7.72(m，1H)。

实施例8

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑盐酸盐

8(A) 2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑

将三苯基膦(16.0g，61.2mmol)在乙腈/吡啶1∶1(30mL)的混合物 中的溶液经过2小时滴加到戊-4-炔酸(2.00g，20.4mmol)，2-氨基苯 酚(2.31g，21.0mmol)，Et3N(8.50mL，61.2mmol)和CCl4(7.87 mL，81.6mmol)在乙腈/吡啶1∶1(20mL)中的溶液中。反应混合物在 室温下搅拌2天，然后蒸发溶剂。将残留物溶于DCM中，用NH4OH 的饱和溶液洗涤。水相用DCM萃取两次。所得有机相在MgSO4上干 燥，过滤和蒸发。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯， 得到1.37g(8-03mmol，39％)的2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑，为红色油。

8(B)2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法从2-溴吡啶(746mg，4.67mmol)和2-(丁 -3-炔基)苯并[d]_唑(800mg，4.67mmol)制备标题化合物。反应时间： 3小时。将粗残留物溶于DCM中，添加syn-2-吡啶甲醛肟 (carboxaldoxime)(684mg，5.60mmol)，反应混合物搅拌一夜。蒸发 溶剂，所得粗产物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到923mg (3.72mmol，79％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑，为黄色 固体。

8(C) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑盐酸盐

将HCl在二_烷(4.65mL，0.8M，3.72mmol)中的溶液添加到 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑(923mg，3.72mmol)在二_烷 (50mL)中的溶液之中。所得悬浮液在0℃下冷却1小时，然后过滤。 沉淀物用二_烷洗涤两次并在真空下干燥，得到2-(4-(吡啶-2-基)丁-3- 炔基)苯并[d]_唑盐酸盐(830mg，2.91mmol，78％)，为白色固体(M.P. ＝143.5-145℃)。

LCMS(RT)：3.29min；MS(ES+)得到m/z：249.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.25(t，J＝7.4，2H)，3.43(t，J＝7.4， 2H)，7.32-7.38(2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.74-7.80 (2H)，8.24-8.28(m，1H)，8.73(d，J＝6.0，1H)。

实施例9

2-(4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

9(A) 戊-4-炔甲酸乙基酯

按照与Tetrahedron.，2000，56，5735-5742中所述方法类似的方 法，将4-戊炔酸(10g，102mmol)和H2SO4 98％(0.338mL，6.12 mmol)在乙醇(113mL)中的混合物在50℃下加热一夜。反应混合物被 浓缩和将粗产物溶于乙酸乙酯中，用1M NaHCO3和水洗涤。溶剂在 减压下除去获得9.04g的戊-4-炔甲酸乙基酯(产率：70％)，为无色油。

9(B) 5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸乙基酯

在含有悬浮碘化铜(60mg，0.315mmol)和三乙胺(17.70mL，126 mmol)的干反应管中添加2-碘吡啶(1.29g，6.30mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (202mg，0.315mmol)。获得黄色悬浮液，在室温下搅拌几分钟之后， 添加已溶于2mL三乙胺中的戊-4-炔甲酸乙基酯(790mg，6.30mmol)。 反应的颜色立即变成黑色。混合物在室温下搅拌30min，然后在80℃ 下搅拌20h。三乙胺在减压下浓缩，然后将残留物溶于DCM中。该 有机层用饱和NH4Cl，水和盐水洗涤。溶剂在减压下除去，和粗产物 由急骤色谱法系统(预先填装的硅胶柱25g，DCM/MeOH：98/2作为 洗脱剂)提纯而获得1.17g的5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸乙基酯(产率： 78％)。

9(C)  5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酸

向在50℃下加热的1M NaOH(9.9mL)的水溶液慢慢地添加5-(吡 啶-2-基)戊-4-炔甲酸乙基酯(2g，9.90mmol)在3mL的乙醇中的溶液。 反应混合物在50℃下搅拌1小时30和冷却到室温。然后添加1N HCl 水溶液(9.9mL，9.90mmol)，溶剂在压力下被除去而获得2.3g的 5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酸(产率：99％)为棕色固体，它无需进一步提纯就 可使用。

9(D) 2-(4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

将商购4-氟-N’-羟基苯甲脒(220mg，1.4mmol)，5-(吡啶-2-基)戊 -4-炔酸(330mg，1.4mmol)，HOBT(210mg，1.4mmol)和EDCI.HCl (400mg，2.1mmol)在二_烷(4.5ml)中的混合物在R.T下搅拌7小时， 反应混合物然后在100℃下加热36小时。溶剂在减压下除去和将残留 物溶于DCM中。有机层用水，1N NaOH和水洗涤。有机层在Na2SO4 上干燥，过滤和蒸发。由急骤色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/ MeOH：99/1为洗脱剂)提纯获得103mg的2-(4-(3-(4-氟苯基)-1，2，4- _二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：25％)，为黄色油。

LCMS(RT)：3.99min；MS(ES+)得到m/z：294.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，8.10(m，2H)，7.68(t，H)， 7.41(d，H)，7.27(d，H)，7.21-7.14(m，2H)，3.32(t，2H)，3.07(t，2H)。

实施例10

2-(4-(3-苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据在实施例9(D)中描述的规程，商购N’-羟基苯甲脒(190mg， 1.4mmol)的转化获得59mg的2-(4-(3-苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1- 炔基)吡啶(产率：15％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.83min；MS(ES+)得到m/z：276.0。

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，8.09(m，H)，7.70(t，H)， 7.54-7.46(m，3H)，7.42(d，H)，7.30-7.25(m，2H)，3.33(t，2H)，3.09(t， 2H)。

实施例11

2-甲基-4-(4-苯基丁-1-炔基)-1H-咪唑

11(A)  4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯

通常，对于在J.Org.Chem.，1999，64，23，8608-8615中给出 的程序作改进。将商购4-碘-2-甲基-1H-咪唑(520mg，2.5mmol)在THF (8.3mL)中的、含有DIEA(1.07mL，6.25mmol)和DMAP(150mg， 1.30mmol)的溶液在0℃的冰浴中冷却。将氯甲酸乙酯(678mg，6.25 mmol)在THF(2.5mL)中的溶液慢慢地经过20分钟添加到反应混合 物中。反应混合物在50℃下加热48小时和溶剂在减压下除去。将残 留物溶于DCM中和有机层用盐水，水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤 和蒸发。由急骤色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH：97/3为 洗脱剂)提纯获得660mg的4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯(产率： 94％)为无色油。

11(B) 2-甲基-4-(4-苯基丁-1-炔基-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯

在含有悬浮的碘化铜(20mg，0.1mmol)和三乙胺(5.81mL，41.40 mmol)的干反应管中添加4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯(580mg， 2.07mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(66mg，0.1mmol)。获得黄色悬浮液，在 室温下搅拌几分钟之后将在三乙胺(0.5mL)中的商购4-苯基-1-丁炔 (269mg，2.07mmol)添加进去。反应的颜色立即变成黑色。混合物在 室温下搅拌30min，然后在80℃下搅拌20小时。三乙胺在减压下浓 缩，然后将残留物溶于DCM中。有机层用饱和NH4Cl、水和盐水洗 涤，干燥(MgSO4)和浓缩。由急骤色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/ MeOH：99/1为洗脱剂)提纯获得410mg的2-甲基-4-(4-苯基丁-1-炔 基)-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯(产率：70％)为棕色油。

Rf(DCM/MeOH：99/1)＝0.3

LCMS(RT)：4.39min；MS(ES+)得到m/z：283.1。

11(C)  2-甲基-4-(4-苯基丁-1-炔基)-1H-咪唑

将0.45mL的NaOH 2.0N滴加到2-甲基-4-(4-苯基丁-1-炔基)-1H- 咪唑-1-羧酸乙基酯(250mg，0.9mmol)在乙醇(4.5mL)中的溶液中，然 后混合物在80℃下加热一夜。乙醇在减压下浓缩掉，向粗产物中添加 水，水层用DCM萃取。再合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干 燥，过滤和浓缩，获得163mg的2-甲基-4-(4-苯基丁-1-炔基)-1-咪唑(产 率：86％)为米色固体(M.P.＝124-126℃)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.3

LCMS(RT)：0.64-2.41min；MS(ES+)得到m/z：211.2

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.32-7.19(m，6H)，3.80(s，NH)，2.89 (m，2H)，2.67(m 2H)，2.43(s，3H)。

实施例12

N-甲基-N-苯基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

12(A) N-甲基-N-苯基戊-4-炔酰胺

在室温下向N-甲基苯胺(110mg，1.02mmol)在DCM(3mL)中的 溶液接连添加4-戊炔酸(100mg，1.02mmol)，HOBT(171mg，1.12 mmol)和EDCI.HCl(293mg，1.53mmol)。反应在室温下搅拌一夜。 反应用水淬灭。有机层被分离，并用1M NaHCO3和水洗涤。溶剂在 减压下被除去而获得150mg N-甲基-N-苯基戊-4-炔酰胺(产率：78％) 为橙色油，它无需进一步提纯就可使用。

LCMS(RT)：3.26min；MS(ES+)得到m/z：188.1

12(B) N-甲基-N-苯基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例74(E)中的规程，N-甲基-N-苯基戊-4-炔酰胺 (150mg，0.80mmol)的转化获得130mg的N-甲基-N-苯基-5-(吡啶-2- 基)戊-4-炔酰胺(产率：61％)为桔黄色固体(M.P.＝68-71℃)。由急骤色 谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：95/5为洗脱剂)提纯。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.20

LCMS(RT)：2.89min；MS(ES+)得到m/z：265.1

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55(s，H)，7.73(t，H)，7.48-7.40(m， 3H)，7.36(t，H)，7.29(t，H)，7.25-7.20(m，2H)，3.30(s，3H)，2.77(t，2H)， 2.45(t，2H)。

实施例13

N-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

13(A)  N-(4-氟苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例12(A)中的规程，4-氟-N-甲基苯胺(127mg，0.52 mmol)的转化获得180mg的N-(4-氟苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺(产率： 91％)为橙色油。

LCMS(RT)：3.38min；MS(ES+)得到m/z：206.1

13(B) N-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例74(E)中的规程，N-(4-氟苯基)-N-甲基戊-4-炔 酰胺(170mg，0.83mmol)的转化获得157 mg的N-(4-氟苯基)-N-甲基 -5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺(产率：67％)为桔黄色油。由急骤色谱法(预 填装25 g硅胶柱，DCM/MeOH：95/5为洗脱剂)提纯。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.23

LCMS(RT)：3.06min；MS(ES+)得到m/z：283.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55(s，H)，7.65(t，H)，7.47(d，H)， 7.24-7.18(m，3H)，7.15-7.08(m，2H)，3.26(s，3H)，2.75(t，2H)，2.41(t， 2H)。

实施例14

2-(4-(2-苯基噻唑-4-基)丁-1-炔基)吡啶

14(A)4-(溴甲基)-2-苯基噻唑

将溴(177mg，1.1mmol)直接添加到三苯基膦(288mg，1.1mmol) 在DCM(2mL)中的溶液，得到一种白色沉淀物。温度被冷却到-6℃。 将商购(2-苯基噻唑-4-基)甲醇(200mg，1.04mmol)在DCM(1mL)中 的溶液滴加进去。所得混合物在-6℃下维持15分钟，然后升至室温保 持1小时。形成白色沉淀物。溶液进行过滤，白色沉淀用DCM洗涤。 收集白色沉淀物，溶于NaHCO3 0.5M中。在30min的搅拌后，水层 用DCM萃取和有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发而获 得248mg的4-(溴甲基)-2-苯基噻唑(产率71％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.46min；MS(ES+)：没有离子化

14(B) 4-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-2-苯基噻唑

根据描述在实施例74(C)中的程序，4-(溴甲基)-2-苯基噻唑(185 mg，0.73mmol)的转化获得191mg的4-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔 基)-2-苯基噻唑(产率：92％)为黄色油。

LCMS(RT)：5.56min；MS(ES+)得到m/z：286.1。

14(C) 4-(丁-3-炔基)-2-苯基噻唑

根据描述在实施例74(D)中的程序，4-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3- 炔基)-2-苯基噻唑(191mg，0.67mmol)的转化获得111mg的4-(丁-3- 炔基)-2-苯基噻唑(产率：77％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.53min；MS(ES+)得到m/z：214.1。

14(D) 2-(4-(2-苯基噻唑-4-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例74(E)中的规程，4-(丁-3-炔基)-2-苯基噻唑(111 mg，0.52mmol)的转化获得88mg的2-(4-(2-苯基噻唑-4-基)丁-1-炔基) 吡啶(产率：58％)为棕色油。由急骤色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM 100％为洗脱剂)提纯。

Rf(环己烷/AcOEt：60/40)＝0.23

LCMS(RT)：4.11min；MS(ES+)得到m/z：291.1。

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.61(s，H)，7.98-7.93(m，2H)，7.76(t，H)， 7.48-7.40(m，4H)，7.33(m，H)，7.18(m，H)，3.20(t，2H)，2.98(t，2H)。

实施例15

2-(4-(3-邻-甲苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

15(A)  N’-羟基-2-甲基苯甲脒

将2-甲基-苄腈(0.950mL，8mmol)，50％羟胺水溶液(1.6mL，24 mmol)和EtOH(8mL)的混合物在70℃下加热48小时。TLC分析 (DCM/MeOH：97/3为洗脱剂)显示反应完成。溶剂在减压下被除去 而获得1.2g的N’-羟基-2-甲基苯甲脒(产率：100％)为白色粉末(M.P.＝ 147-148.5℃)，它无需进一步提纯就可使用。

Rf偕胺肟(DCM/MeOH：97/3为洗脱剂)：0.2

15(B) 5-(丁-3-炔基)-3-邻-甲苯基-1，2，4-_二唑

在反应管中，将N’-羟基-2-甲基苯甲脒(555mg，3.7mmol)，4-戊 炔酸(363mg，3.7mmol)，HOBT(0.56g，3.7mmol)和EDCI.HCl(1.06 g，5.55mmol)在二_烷(7.4mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。在 这一段时间之后，混合物在反应模块中在80℃下加热一夜。混合物进 行浓缩。有机层用水，NaOH 1N和水洗涤。在40℃下使用低沸点程 序，在Genevac中蒸发溶剂75min。粗产物由急骤色谱法(预填装10g 硅胶柱)提纯，其中DCM作为洗脱剂，获得250mg的5-(丁-3-炔基)-3- 邻-甲苯基-1，2，4-_二唑(产率：32％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.36min；MS(ES+)得到m/z：213.1

Rf_二唑(DCM/MeOH：99/1为洗脱剂)：0.75

15(C) 2-(4-(3-邻-甲苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

在含有悬浮的碘化铜(11mg，0.06mmol)和三乙胺(3.3mL，24 mmol)的干反应管中在N2氛围中添加2-溴吡啶(115μl，1.2mmol)和 Pd(PPh3)2Cl2(42mg，0.06mmol)。获得黄色悬浮液，在室温下搅拌5 min之后，在N2氛围中将溶于0.7mL三乙胺中的5-(丁-3-炔基)-3-邻- 甲苯基-1，2，4-_二唑(249mg，1.2mmol)添加进去。反应的颜色立即变 成黑色。混合物在室温下搅拌30min，然后在80℃下在N2氛围中搅 拌20小时。三乙胺在减压下浓缩，然后将残留物溶于DCM。有机层 用NH4Cl，水，NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，和浓缩。粗产物由急骤色 谱法(预填装10g硅胶柱与DCM/MeOH：99/1为洗脱剂)提纯获得 103mg的2-(4-(3-邻-甲苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率： 30％)，为棕色半固体。

LCMS(RT)：4.11min；MS(ES+)得到m/z：290.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.76(s，H)，8.01(m，H)，7.81(m，H)， 7.72(m，H)，7.41-7.31(m，4H)，3.37(m，2H)，3.04(m，2H)，2.63(s，3H)。

实施例16

2-(4-(3-苄基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

16(A) N’-羟基-2-苯基乙脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-苯基乙腈 (0.93mL，8mmol)的转化获得1.2g的N’-羟基-2-苯基乙脒(产率： 100％)为米色粉末(M.P.＝58-60℃)。

16(B) 3-苄基-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基-2- 苯基乙脒(555mg，3.7mmol)的转化获得165mg的3-苄基-5-(丁-3-炔 基)-1，2，4-_二唑(产率：21％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.89min；MS(ES+)得到m/z：213.1

16(C) 2-(4-(3-苄基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，3- 苄基-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(1 65mg，0.8mmol)的转化获得22mg 的2-(4-(3-苄基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：10％)为棕色 油。

LCMS(RT)：3.61min；MS(ES+)得到m/z：290.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.76(s，H)，7.72(t，H)，7.35-7.24(m， 7H)，4.08(s，2H)，3.22(m，2H)，2.95(m，2H)。

实施例17

2-(4-(3-(2-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

17(A)  (2-(2-氟苯基)-N’-羟基乙脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-(2-氟苯 基)乙腈(1.03mL，8mmol)的转化获得1.33g的2-(2-氟苯基)-N’-羟基 乙脒(产率：99％)为白色粉末(M.P.＝85-87℃)。

17(B) 3-(2-氟苄基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，2-(2-氟苯 基)-N’-羟基乙脒(622mg，3.7mmol)的转化获得212mg的3-(2-氟苄 基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(产率：25％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.96min；MS(ES+)得到m/z：231.1

17(C) 2-(4-(3-(2-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，3-(2- 氟苄基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(212mg，0.9mmol)的转化获得15 mg的2-(4-(3-(2-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：5％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.63min；MS(ES+)得到m/z：308.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.76(s，H)，7.85(s，H)，7.70(m，H)， 7.33-7.22(m，3H)，7.12-7.04(m，2H)，4.13(s，2H)，3.26(m，2H)，3.01(m， 2H)。

实施例18

2-(4-(3-(2-甲基苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

18(A)  N’-羟基-2-邻-甲苯基乙脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-邻-甲苯 基乙腈(1mL，8mmol)的转化获得1.3g的N’-羟基-2-邻-甲苯基乙脒 (产率：99％)为白色粉末(M.P.＝116-118℃)。

18(B) 3-(2-甲基苄基)5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基-2- 邻-甲苯基乙脒(607mg，3.7mmol)的转化获得126mg的3-(2-甲基苄 基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(产率：15％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.16min；MS(ES+)得到m/z：227.1

18(C) 2-(4-(3-(2-甲基苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的-般规程，3-(2- 甲基苄基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(126mg，0.6mmol)的转化获得 68mg的2-(4-(3-(2-甲基苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率： 37％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.84min；MS(ES+)得到m/z：304

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(d，H)，7.68(t，H)，7.35(t，H)， 7.30-7.22(m，3H)，7.12-7.12(m，2H)，4.07(s，2H)，3.21(t，2H)，2.97(t， 2H)，2.38(s，3H)。

实施例19

2-(4-(3-(4-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

19(A) 2-(4-氟苯基)-N’-羟基乙脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-(4-氟苯 基)乙腈(0.97mL，8mmol)的转化获得1.34g的2-(4-氟苯基)-N’-羟基 乙脒(产率：100％)为白色粉末(M.P.＝104-106℃)。

19(B) 3-(4-氟苄基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，2-(4-氟苯 基)-N’-羟基乙脒(622mg，3.7mmol)的转化获得388mg的3-(4-氟苄 基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(产率：46％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.01min；MS(ES+)得到m/z：231.1

19(C) 2-(4-(3-(4-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，3-(4- 氟苄基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(388mg，1.7mmol)的转化获得80 mg的2-(4-(3-(4-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：15％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.71min；MS(ES+)得到m/z：308.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，H)，7.80(s，H)，7.33-7.28(m， 4H)，7.02-6.96(m，2H)，4.05(s，2H)，3.26(m，2H)，2.96(m，2H)。

实施例20

2-(4-(3-(4-甲氧苯甲基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

20(A) N’-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-(4-甲氧 基苯基)乙腈(1.09mL，8mmol)的转化获得1.43g的N’-羟基-2-(4-甲 氧基苯基)乙脒(产率：99％)为白色粉末(M.P.＝104-106℃)。

20(B) 3-(4-甲氧苯甲基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基 -2-(4-甲氧基苯基)乙脒(666mg，3.7mmol)的转化获得211mg的3-(4- 甲氧苯甲基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(产率：24％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.89min；MS(ES+)得到m/z：243.1

20(C) 2-(4-(3-(4-甲氧苯甲基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的-般规程，3-(4- 甲氧苯甲基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(211mg，0.9mmol)的转化获 得33mg的2-(4-(3-(4-甲氧苯甲基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶 (产率：11％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.56min；MS(ES+)得到m/z：320.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，H)，7.80(s，H)，7.28-7.26(m， 4H)，6.87-6.83(m，2H)，4.02(s，2H)，3.78(s，3H)，3.24(m，2H)，2.96(m， 2H)。

实施例21

2-(4-(3-异丙基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

21(A)  N，-羟基-异丁脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，异丁腈 (0.75mL，8mmol)的转化获得0.81g的N’-羟基-异丁脒(产率：99％) 为无色油。

21(B) 5-(丁-3-炔基)-3-异丙基-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基- 异丁脒(378mg，3.7mmol)的转化获得151mg的5-(丁-3-炔基)-3-异丙 基-1，2，4-_二唑(产率：25％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.16min；MS(ES+)得到m/z：165.1

21(C)  2-(4-(3-异丙基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-异丙基-1，2，4-_二唑(151mg，0.9mmol)的转化获得62mg 的2-(4-(3-异丙基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：29％)为棕 色油。

LCMS(RT)：2.93min；MS(ES+)得到m/z：242.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，H)，7.80(s，H)，7.50-7.30(m， 2H)，3.27(m，2H)，3.12(m，H)，2.98(m，2H)，1.36(d，6H)。

实施例22

2-(4-(3-丁基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

22(A)  N，-羟基戊脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，戊腈(0.85 mL，8mmol)的转化获得0.91g的N’-羟基戊脒(产率：98％)为无色油。

22(B) 5-(丁-3-炔基)-3-丁基-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基戊 脒(430mg，3.7mmol)的转化获得205mg的5-(丁-3-炔基)-3-丁基 -1，2，4-_二唑(产率：31％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.75min；MS(ES+)得到m/z：179.1

22(C) 2-(4-(3-丁基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-丁基-1，2，4-_二唑(205mg，1.2mmol)的转化获得28mg的 2-(4-(3-丁基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率9％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.44min；MS(ES+)得到m/z：256.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，H)，7.65(t，H)，7.40(m，H)， 7.25(m，H)，3.23(t，2H)，2.98(t，2H)，2.74(t，2H)，1.74(m，2H)，1.40 (m，2H)，0.94(t，3H)。

实施例23

2-(4-(3-(3-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

23(A)  2-(3-氟苯基)-N’-羟基乙脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-(3-氟苯 基)乙腈(0.94mL，8mmol)的转化获得1.34g的2-(3-氟苯基)-N’-羟基 乙脒(产率：99％)为黄色半固体。

23(B) 3-(3-氟苄基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，2-(3-氟苯 基)-N’-羟基乙脒(622mg，3.7mmol)的转化获得209mg的3-(3-氟苄 基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(产率：25％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.03min；MS(ES+)得到m/z：231.1

23(C) 2-(4-(3-(3-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，3-(3- 氟苄基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(209mg，0.9mmol)的转化获得63 mg的2-(4-(3-(3-氟苄基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：23％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.69min；MS(ES+)得到m/z：308.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，H)，7.70(t，H)，7.32-7.24(m， 3H)，7.12-7.09(d，H)，7.06-7.02(s，H)，6.98-6.92(m，H)，4.07(s，2H)， 3.21(t，2H)，2.96(t，2H)。

实施例24

2-(4-(3-(3-甲氧苯甲基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

24(A) N’-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-(3-甲氧 基苯基)乙腈(1.09mL，8mmol)的转化获得1.43g的N’-羟基-2-(3-甲 氧基苯基)乙脒(产率：99％)为黄色油。

24(B)  3-(3-甲氧苯甲基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基 -2-(3-甲氧基苯基)乙脒(667mg，3.7mmol)的转化获得259mg的3-(3- 甲氧苯甲基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(产率：29％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.91min；MS(ES+)得到m/z：243.1

24(C) 2-(4-(3-(3-甲氧苯甲基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，3-(3- 甲氧苯甲基)-5-(丁-3-炔基)-1，2，4-_二唑(259mg，1.1mmol)的转化获 得60mg的2-(4-(3-(3-甲氧苯甲基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶 (产率：17％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.64min；MS(ES+)得到m/z：320.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，H)，7.70(t，H)，7.25-7.20(m， 3H)，6.94-6.86(m，2H)，6.80(m，H)，4.05(s，2H)，3.78(s，3H)，3.21(t， 2H)，2.96(t，2H)。

实施例25

2-(4-(3-(2-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

25(A)  2-氟-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-氟苄腈 (0.86mL，8mmol)的转化获得1.22g的2-氟-N’-羟基苯甲脒(产率： 99％)为黄色油。

25(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-_二唑 根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，2-氟-N’-羟 基苯甲脒(570mg，3.7mmol)的转化获得405mg的5-(丁-3-炔基)-3-(2- 氟苯基)-1，2，4-_二唑(产率：51％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.99min；MS(ES+)得到m/z：217.1

25(C)  2-(4-(3-(2-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-_二唑(405mg，1.9mmol)的转化获得58 mg的2-(4-(3-(2-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：10％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.68min；MS(ES+)得到m/z：294.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，H)，8.05(t，H)，7.70(m，H)， 7.53-7.48(m，H)，7.32-7.22(m，4H)，3.37(m，2H)，3.06(m，2H)。

实施例26

2-(4-(3-(3-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

26(A)  3-氟-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，3-氟苄腈 (0.65mL，8mmol)的转化获得0.97g的3-氟-N’-羟基苯甲脒(产率： 99％)为黄色油。

26(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(3-氟苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例15(B)中的_二唑合成的一般规程，3-氟-N’-羟 基苯甲脒(570mg，3.7mmol)的转化获得336mg的5-(丁-3-炔基)-3-(3- 氟苯基)-1，2，4-_二唑(产率：42％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.31min；MS(ES+)得到m/z：217.1

26(C) 2-(4-(3-(3-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(3-氟苯基)-1，2，4-_二唑(336mg，1.6mmol)的转化获得57 mg的2-(4-(3-(3-氟苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：12％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.99min；MS(ES+)得到m/z：294.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.57(s，H)，7.90(s，H)，7.80(d，H)， 7.70(m，H)，7.53-7.48(m，2H)，7.32-7.18(m，2H)，3.33(m，2H)，3.07(m， 2H)。

实施例27

5-氯-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

27(A) 戊-4-炔亚氨酸甲酯

将钠(291mg，12.6mmol)溶于无水MeOH(40mL)中。戊-4-炔腈 (2.00g，25.3mmol)添加到反应混合物中，溶液在室温下搅拌2天。 添加乙酸(746μl)，随后溶剂蒸发得到1.20g(10.8mmol，43％)的戊-4- 炔亚氨酸甲酯，为白色固体。

27(B) 2-(丁-3-炔基)-5-氯苯并[d]_唑

将戊-4-炔亚氨酸甲酯(142mg，1.28mmol)和2-氨基-4-氯苯酚(227 mg，1.53mmol)在二氯乙烷(10mL)中的混合物在回流下搅拌2天。溶 剂被蒸发，残留物部分地溶于MeOH中和进行过滤。该滤液被浓缩， 所得粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到18mg(87 μmol，7％)的2-(丁-3-炔基)-5-氯苯并[d]_唑。

27(C) 5-氯-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(15mg，96μmol)和2-(丁 -3-炔基)-5-氯苯并[d]_唑(18mg，87μmol)制备标题化合物。反应时间： 14小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到6.5mg (23μmol，26％)的5-氯-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑，为黄 色固体。

LCMS(RT)：3.84min；MS(ES+)得到m/z：283.0，285.0。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.11(t，J＝7.5，2H)，3.33(t，J＝7.5，2H)， 7.30(dd，J＝2.5和9.0，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.43(d，J＝9.0，1H)，7.48 (d，J＝7.5，1H)，7.67(d，J＝1.5，1H)，7.79-7.87(m，1H)，8.60(d，J＝5.0， 1H)。

实施例28

5-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

28(A) 2-(丁-3-炔基)-5-甲基苯并[d]_唑

根据实施例27(B)的一般方法从2-氨基-4-甲基苯酚(181mg，1.43 mmol)制备标题化合物。所得粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到19mg(0.1mmol，7％)的2-(丁-3-炔基)-5-甲基苯并[d]_ 唑。

28(B)  5-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(16mg，0.1mmol)和2-(丁 -3-炔基)-5-甲基苯并[d]_唑(19mg，0.1mmol)制备标题化合物。反应 时间：14小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)和SCX 柱(DCM/MeOH 95∶5，DCM/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.1到88∶10∶2) 提纯，得到2.0mg(7.6μmol，8％)的5-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基) 苯并[d]_唑为黄色固体。

LCMS(RT)：3.63min；MS(ES+)得到m/z：263.1。

Rf(DCM/MeOH 97∶3)＝0.1。

实施例29

6-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

29(A) 2-(丁-3-炔基)-6-甲基苯并[d]_唑

根据实施例27(B)的一般方法从2-氨基-5-甲基苯酚(192mg，1.52 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1) 提纯得到14mg(77μmol，6％)的2-(丁-3-炔基)-6-甲基苯并[d]_唑。

29(B)  6-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(14mg，89μmol)和2-(丁-3- 炔基)-6-甲基苯并[d]_唑(15mg，81μmol)制备标题化合物。反应时间： 14小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)和SCX柱(DCM /MeOH 95∶5，DCM/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.1到88∶10∶2)提纯，得 到7.0mg(27μmol，33％)的6-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d] _唑为黄色固体。

LCMS(RT)：3.53min；MS(ES+)得到m/z：263.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.48(s，3H)，3.09(t，J＝7.5，2H)，3.30 (t，J＝7.5，2H)，7.13(d，J＝8.0，1H)，7.30(s，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.46 (d，J＝8.0，1H)，7.55(d，J＝8.0，1H)，7.75-7.82(m，1H)，8.59(d，J＝5.0， 1H)。

实施例30

4-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

30(A) 2-(丁-3-炔基)-4-甲基苯并[d]_唑

根据实施例27(B)的一般方法从2-氨基-3-甲基苯酚(183mg，1.48 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1) 提纯得到12mg(66μmol，5％)的2-(丁-3-炔基)-4-甲基苯并[d]_唑。

30(B)  4-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(12mg，77μmol)和2-(丁-3- 炔基)-4-甲基苯并[d]_唑(13mg，70μmol)制备标题化合物。反应时间： 14小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)和SCX柱(DCM /MeOH 95∶5，DCM/MeOH/NH4OH 90∶5：0.1到87：10：3)提纯，得到 7.0mg(27μmol，38％)的4-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_ 唑为桔黄色固体。

LCMS(RT)：3.61min；MS(ES+)得到m/z：263.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.60(s，3H)，3.11(t，J＝8.0，2H)，3.33 (t，J＝8.0，2H)，7.11(d，J＝7.5，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.32(d，J＝7.5， 1H)，7.37-7.45(m，1H)，7.50(d，J＝8.0，1H)，7.81-7.90(m，1H)，8.61(d， J＝4.5，1H)。

实施例31

2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从4-溴-2-甲基噻唑(47mg，2.7mmol) 和2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑(454mg，2.65mmol，实施例8(A))制备 标题化合物。反应混合物在回流下搅拌1天。粗残留物由急骤色谱法 (环己烷/AcOEt 4∶1)提纯和用戊烷研制，得到14mg(52μmol，2％) 的2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为米色固体。

实施例32

2-(4-(5-苯基-2H-四唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

32(A)  4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇

在含有悬浮的碘化铜(38mg，0.2mmol)和三乙胺(11mL，80 mmol)的干反应管中添加2-溴吡啶(632mg，4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (140mg，0.2mmol)。获得黄色悬浮液，在室温下搅拌几分钟之后将 丁-3-炔-1-醇(280mg，4mmol)在三乙胺(2.2mL)中的溶液添加进去。 反应的颜色立即变成黑色。混合物在室温下搅拌30min，然后在80℃ 下搅拌20小时。三乙胺在减压下浓缩，然后将残留物溶于DCM。有 机层用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。该产物由 急骤色谱法(预填装15g硅胶柱，从DCM100％到DCM/MeOH：98 /2作为洗脱剂)提纯，获得440mg的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇(产率： 74％)为棕色油。

Rf：(DCM/MeOH：95/5)＝0.5

LCMS(RT)：0.60min；MS(ES+)得到m/z：148.1

32(B) 2-(4-(5-苯基-2H-四唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

将5-苯基-2H-四唑(330mg，2.2mmol)，4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1- 醇(220mg，1.49mmol)和聚合物担载的三苯基膦(750mg，2.2mmo1， 载量3mmol/g)溶解在DCM(3mL)中，然后在0℃下搅拌。在0℃下 经过30min时间将偶氮二羧酸二异丙基酯(452mg，2.2mmol)滴加进 去。反应混合物然后升至室温和搅拌过夜。反应混合物经由赛力特硅 藻土过滤，滤饼用DCM洗涤。合并的有机层用氨水，盐水洗涤，在 MgSO4上干燥，过滤和浓缩。残留物由急骤色谱法(预填装25g硅胶 柱，DCM 100％为洗脱剂)提纯获得209mg的2-(4-(5-苯基-2H-四唑-2- 基)丁-1-炔基)吡啶(产率：51％)为粉红色粉末(M.P.＝7l-73℃)。

Rf(DCM/MeOH：97/3)＝0.4

LCMS(RT)：3.74min；MS(ES+)得到m/z：276.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，8.17(m，H)，7.63(t，H)， 7.53-7.46(m，2H)，7.36(d，H)，7.25-7.20(m，H)，6.36(m，2H)，4.93(t， 2H)，3.25(t，2H)。

实施例33

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

33(A) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯

2-氨基-吡啶(2g，21mmol)和溴丙酮酸乙基酯(4.14g，21mmol) 在乙醇(31mL)中的溶液在回流下搅拌24小时。溶剂被蒸发，和将残 留物溶于最小体积的水中。溶液用饱和NaHCO3中和(pH＝8)。水层 用AcOEt萃取，有机层用饱和NaCl洗涤。溶剂在压力下被除去而获 得2.51g的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯(产率：62％)为橙色油， 它无需进一步提纯就可使用。

LCMS(RT)：0.72-1.39min；MS(ES+)得到m/z：191.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.12

33(B) 2-羟甲咪唑并[1，2-a]吡啶

在干燥圆底烧瓶中在搅拌下将在无水THF(52mL)中的 LiAlH4(650mg，17mmol)添加进去。溶液被冷却到0℃。将咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-羧酸乙基酯(2.5g，13mmol)在无水THF(3mL)中的溶液滴加 进去。溶液变绿色。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，和在室温下搅 拌2小时。反应混合物相继用0.52mL的水，0.52mL的NaOH 1M 和3×0.52mL的水洗涤。溶液在赛力特硅藻土上进行过滤。有机层蒸 发得到2.25g的桔黄色液体。残留物由急骤色谱法在硅胶(预填装70g 硅胶柱，DCM/MeOH：95/5为洗脱剂)上提纯，获得1g的2-羟甲 咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：51％)为棕色油。

LCMS(RT)：0.62；MS(ES+)得到m/z：149.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.13

33(C) 2-(氯甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在室温下在含有已溶于DCM(8mL)中的2-羟甲咪唑并[1，2-a]吡 啶(800mg，5.4mmol)的圆底烧瓶中添加亚硫酰氯(1.96mL，27mmol)。 溶液变透明和在10分钟之后形成沉淀物。反应混合物在室温下搅拌2 小时和溶剂在减压下除去而获得1.10g的褐色固体，为2-(氯甲基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶的羟基氯化物(Chlorhydrate)形式(产率：100％)。

向饱和NaHCO3(40ml)中添加2-(氯甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的羟 基氯化物形式，水层用AcOEt萃取。有机层被合并和用盐水洗涤，在 MgSO4上干燥和溶剂在减压下被除去而获得877mg的2-(氯甲基)-咪 唑并[1，2-a]吡啶(产率：80％)，为呈褐色的固体(M.P.：84-85℃)

LCMS(RT)：0.64；MS(ES+)得到m/z：167.1

33(D) 2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(C)中的规程，2-(氯甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 (200mg，1.2mmol)的转化获得155mg的2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3- 炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：53％)为黄色油。用硅胶色谱法提纯(预 填装25g硅胶柱，DCM/MeOH从99/1到98/2作为洗脱剂)。

LCMS(RT)：0.54-2.71min；MS(ES+)得到m/z：243.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.42

33(E) 2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3- 炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(140mg，0.67mmol)的转化获得70mg的 2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：71％)为黄色油。用硅胶色谱法 提纯(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH从99/1到98/2作为洗脱剂)。

LCMS(RT)：0.54min；MS(ES+)得到m/z：171.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.27

33(F)  2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，2-(丁 -3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(70mg，0.41mmol)的转化获得34mg的 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：33％)为黄色油。

用硅胶色谱法提纯(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH从100/0 到99/1作为洗脱剂)。

LCMS(RT)：0.60-1.57min；MS(ES+)得到m/z：248.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.32

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.54(d，H)，8.06(d，H)，7.64-7.57(m， 2H)，7.50(s，H)，7.40(d，H)，7.20-7.12(m，2H)，6.75(t，H)，3.13(t，2H)， 2.93(t，2H)。

实施例34

N-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

34(A) N-(4-氟苯基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例12(A)中的规程，N 4-氟苯胺(566mg，5.10 mmol)的转化获得922mg的N-(4-氟苯基)戊-4-炔酰胺(产率：95％)为 褐色固体，它无需进一步提纯就可使用。

LCMS(RT)：0.64min；MS(ES+)得到m/z：192.1

Rf(DCM/MeOH：8/2)＝0.2

34(B) 4-氟苯基戊-4-炔酰基氨基甲酸叔丁基酯

根据描述在J.Med.Chem.，2000，43，20，3718-3735中的一般 规程，向N-(4-氟苯基)戊-4-炔酰胺(200mg，1mmol)在DCM(3mL) 中的溶液中相继添加三乙胺(146mL，1.05mmol)，(BOC)2O(270mg， 1.3mmol)和DMAP(13mg，0.1mmol)。在室温下搅拌18小时后，溶 剂在减压下被除去，粗产物由急骤色谱法(预填装25g硅胶柱，环己 烷/AcOEt 90/10作为洗脱剂)提纯获得274mg的4-氟苯基戊-4-炔酰 基氨基甲酸叔丁基酯(产率：90％)为无色油。

LCMS(RT)：4.11min；MS(ES+)得到m/z：192.1(MH+-Boc)

Rf(环己烷/AcOEt：90/10)：0.35

34(C) 5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰基4-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯

根据描述在实施例38(E)中的规程，4-氟苯基戊-4-炔酰基氨基甲 酸叔丁基酯(274mg，0.94mmol)的转化获得299mg的5-(吡啶-2-基) 戊-4-炔酰基4-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯(产率：86％)为黄色油。

由急骤色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：99/1作为洗 脱剂)提纯

LCMS(RT)：3.94min；MS(ES+)得到m/z：369

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.19

34(D) N-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

将5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰基4-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯(299mg， 0.81mmol)溶于含有0.01％w/w的水的DCM(4mL)中。4ml的三氟乙 酸在室温下被添加到该溶液中。所得混合物在室温下搅拌2小时。溶 剂在减压下被除去。将棕色油溶于饱和NaHCO3中直到pH＝8。水 层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥和溶 剂在减压下被除去。褐色固体在Et2O/戊烷(50/50)中研制。固体由过 滤收集，并用混合物Et2O/戊烷(50/50)洗涤。固体由冻干法干燥而获 得181mg的N-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺(产率：83％)为无 色固体(M.P.＝189.9-190.2℃)。

LCMS(RT)：2.83min；MS(ES+)得到m/z：269.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.23

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(s，H)，7.68-7.61(m，2H)， 7.54-7.49(m，2H)，7.38(d，H)，7.23(m，H)，7.11(m，2H)，2.88(t，2H)， 2.70(t，2H)。

实施例35

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

35(A)  2-(丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基苯硫醇(387mg，3.03mmol) 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯， 得到453mg(2.42mmol，80％)的2-(丁-3-炔基)苯并[d]噻唑为橙色油。

35(B) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(127mg，0.80mmol)和2-(丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑(150mg，0.80mmol)制备标题化合物。反应时间： 1天。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到96mg (0.36mmol，45％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑为桔黄色 固体(M.P.＝98.5-99.4℃)。

LCMS(RT)：3.24min；MS(ES+)得到m/z：265.0。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝7.5，2H)，3.46(t，J＝7.5， 2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.35-7.39(2H)，7.45-7.49(m，1H)，7.60-7.64(m， 1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.99(d，J＝8.0，1H)，8.54-8.57(m，1H)。

实施例36

6-氯-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

36(A) 2-(丁-3-炔基)-6-氯苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-5-氯苯酚(290mg，2.02 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1) 提纯得到262mg(1.28mmol，65％)的2-(丁-3-炔基)-6-氯苯并[d]_唑 为桔黄色固体。

36(B) 6-氯-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(115mg，0.73mmol)和2-(丁 -3-炔基)-6-氯苯并[d]_唑(150mg，0.73mmol)制备标题化合物。粗残 留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到107mg(0.38mmol， 52％)的6-氯-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑，为黄色固体(M-P- ＝101.5-102.2℃)。

LCMS(RT)：3-49min；MS(ES+)得到m/z：283-0，285-0-

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0-2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3-05(t，J＝7-5，2H)，3-28(t，J＝7-5，2H)， 7-18-7-22(m，1H)，7-29(dd，J＝2-0和8-5，1H)，7-33-7-36(m，1H)，7-51(d， J＝2-0，1H)，7-59(d，J＝9-0，1H)，7-59-7-63(m，1H)，8-53-8-55(m，1H)。

实施例37

5-氟-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

37(A) 2-(丁-3-炔基)-5-氟苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-4-氟苯酚(259mg，2.04 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1) 提纯得到116mg(0.61mmol，30％)的2-(丁-3-炔基)-5-氟苯并[d]_唑， 为黄色固体。

37(B) 5-氟-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(96.9mg，0.61mmol)和 2-(丁-3-炔基)-5-氟苯并[d]_唑(116mg，0.61mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到84mg(0.31 mmol，51％)的5-氟-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑，为稍显 黄色的固体(M.P.＝100.1-101.0℃)。

LCMS(RT)：3.11min；MS(ES+)得到m/z：267.1。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.06(t，J＝6.5，2H)，3.29(t，J＝6.5， 2H)，7.02-7.07(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.34-7.39(2H)，7.43(dd， J＝4.5和9.0，1H)，7.59-7.63(m，1H)，8.52-8.55(m，1H)。

实施例38

2-(6-(4-氟苯基)己-1，5-二炔基)吡啶

38(A) 3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇

在N2氛围中在含有悬浮的碘化铜(84mg，0.44mmol)和三乙胺 (24.70mL)的干燥烧瓶中添加Pd(PPh3)2Cl2(310mg，0.44mmol)。获 得黄色悬浮液。反应混合物在冰浴中被冷却到0℃，之后添加1-氟-4- 碘苯(1.95g，8.80mmol)。在0℃下五分钟后，在N2氛围中将丙-2-炔 -1-醇(493mg，8.80mmol)在三乙胺(4mL)中的溶液经过15分钟慢慢 地添加进去。反应颜色立即变成黑色。混合物在0℃下搅拌30min， 然后在N2氛围中升至室温保持20小时。三乙胺在减压下浓缩，然后 将残留物溶于DCM中。有机层用饱和NH4Cl，水，盐水洗涤，干燥 (MgSO4)和浓缩。粗产物由急骤色谱法(预填装25 g硅胶柱，DCM100 ％作为洗脱剂)提纯获得1.10g的3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(产率：83％) 为黄色油。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.5

LCMS(RT)：2.88min，MS(ES+)：没有离子化

38(B) 1-(3-溴丙-1-炔基)-4-氟代苯

在N2氛围中将3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(1g，6.80mmol)在DCM (13.6mL)中的溶液在0℃的冰浴中冷却。添加2.70g(8.2mmol，载量 3mmol/g)的聚合物担载的三苯基膦，随后添加2.70g(8.2mmol)的四 溴化碳。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后升至室温保持90min。 在经由赛力特硅藻土过滤之后，溶剂在减压下蒸发。粗产物由急骤色 谱法(预填装25g硅胶柱，DCM100％为洗脱剂)提纯，获得1.44g的 1-(3-溴丙-1-炔基)-4-氟苯为黄色油(产率：99％)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.6

LCMS(RT)：4.14min，MS(ES+)：没有离子化

38(C) (6-(4-氟苯基)己-1，5-二炔基)三甲基硅烷

在-78℃下向三甲基(丙-1-炔基)硅烷(2.19g，19.50mmol)在22mL THF中的溶液滴加已溶于己烷(7.8mL，20mmol)中的n-BuLi 2.5M。 在-78℃下搅拌2小时之后，将1-(3-溴丙-1-炔基)-4-氟苯(1.40g，6.5 mmol)在6mL的THF中的溶液慢慢地添加进去，所得混合物在-78℃ 下搅拌1小时，然后升至室温保持另外1小时。反应混合物用水淬灭 和用乙酸乙酯萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤和浓缩而获得1.57 g的(6-(4-氟苯基)己-1，5-二炔基)三甲基硅烷(99％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.89min，MS(ES+)：没有离子化

38c) 1-氟-4-(己-1，5-二炔基)苯

向在0℃冰浴中冷却的(6-(4-氟苯基)己-1，5-二炔基)三甲基硅烷 (1.90g，7.7mmol)在THF(24mL)中的溶液中，滴加7.7mL的1M四 丁铵氟化物THF溶液(7.70mmol)。反应混合物在0℃下搅拌15分钟， 然后升至室温保持2小时30分钟。反应用水淬灭和该水层用乙醚萃取。 有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。该产物由急骤色 谱法(预填装25g硅胶柱，DCM 100％为洗脱剂)提纯获得500mg的 1-氟4-(己-1，5-二炔基)苯(产率：45％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.11min，MS(ES+)：没有离子化

38(E) 2-(6-(4-氟苯基)己-1，5-二炔基)吡啶

在N2氛围中在含有悬浮的碘化铜(11mg，0.06mmol)和三乙胺(3.4 mL)的干反应管中添加2-碘吡啶(246mg，1.2mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (42mg，0.06mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，获得黄色悬浮液。 在N2氛围中将1-氟-4-(己-1，5-二炔基)苯(210mg，1.2mmol)在三乙胺 (0.5mL)中的溶液添加进去。反应颜色立即变成黑色。混合物在室温 下搅拌48小时。反应混合物被浓缩。粗产物溶于DCM中和有机相用 饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤，和浓缩。 由急骤色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/乙酸乙酯从90/10到80/20 作为洗脱剂)提纯获得87mg的2-(6-(4-氟苯基)己-1，5-二炔基)吡啶(产 率：29％)，为棕色粉末(M.P.＝68-69℃)。

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.3

LCMS(RT)：3.91min；MS(ES+)得到m/z：250.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.58(d，H)，7.63(t，H)，7.42-7.37(m， 3H)，7.22(m，H)，7.01-6.95(m，2H)，2.76(m，4H)。

实施例39

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3 (2H)-酮

39(A) 2-(丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3 (2H)-酮

根据实施例109(D)的一般方法，从[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3 (2H)-酮(405mg，3.00mmol)和丁-3-炔-1-醇(200mg，2.85mmol)制备 标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到140 mg(0.75mmol，26％)的2-(丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3 (2H)-酮。

39(B) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3 (2H)-酮

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(70mg，0.37mmol)和2-：溴吡啶(65mg，0.41mmol)制 备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯得到 23mg(87μmol，23％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶-3(2H)-酮，为黄色固体(M.P.＝95.5-96℃)。

LCMS(RT)：2.43min；MS(ES+)得到m/z：265.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.00(t，J＝7.2，2H)，4.29(t，J＝7.2，2H)， 6.46-6.51(m，1H)，7.08-7.11(2H)，7.19(ddd，J＝1.1，4.8和7.8，1H)，7.38 (d，J＝8.1，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.73-7.78(m，1H)，8.50-8.55(m，1H)。

实施例40

2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

40(A)N’-羟基-2-甲氧基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-甲氧基苄 腈(0.86mL，7mmol)的转化获得1.1g的N’-羟基-2-甲氧基苯甲脒(产 率：95％)为白色粉末(M.P.＝66-68℃)。

40(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑

在反应管中，将N’-羟基-2-甲氧基苯甲脒(598mg，3.6mmol)，4- 戊炔酸(350mg，3.6mmol)，HOBT(0.55g，3.6mmol)和EDCI.HCl (1.03g，5.4mmol)在二_烷(7.4mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。 在这一段时间之后，混合物在反应模块中在80℃下加热一夜。混合物 被浓缩和粗产物由急骤色谱法(预填充柱25g，DCM作为洗脱剂)提纯 获得299mg的5-(丁-3-炔基)-3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑(36％)为 黄色油。

LCMS(RT)：3.39min；MS(ES+)得到m/z：229.0

Rf_二唑(DCM/MeOH：99/1)：0.75。

40(C) 2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

在含有悬浮的碘化铜(12mg，0.07mmol)和三乙胺(4.1mL，29 mmol)的干反应管中在N2氛围中添加2-碘吡啶(139μl，1.3mmol)和 Pd(PPh3)2Cl2(46mg，0.07mmol)。获得黄色悬浮液，在室温下搅拌几 分钟之后，在N2氛围中将5-(丁-3-炔基)-3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-_二 唑(299mg，1.3mmol)在三乙胺(0.7mL)中的溶液添加进去。反应的颜 色立即变成黑色。混合物在室温下在N2氛围中搅拌20小时。三乙胺 在减压下被除去，粗产物由急骤色谱法(预填充柱10g，环己烷/ AcOEt：从60/40到50/50作为洗脱剂)提纯而获得50mg的 2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(13％)为棕色 油。

LCMS(RT)：3.04min；MS(ES+)得到m/z：306.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，8.01(dd，H)，7.62(t，H)， 7.48(t，H)，7.38(d，H)，7.23-7.18(m，H)，7.11-7.04(m，2H)，3.98(s，3H)， 3.32(t，2H)，3.06(t，2H)。

实施例41

2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

41(A) N，-羟基-3-甲氧基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，3-甲氧基苄 腈(0.87mL，7mmol)的转化获得1.1g的N’-羟基-3-甲氧基苯甲脒(产 率：95％)为米色粉末(M.P.＝59-61℃)。

41(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基-3- 甲氧基苯甲脒(598mg，3.6mmol)的转化获得276mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑(产率34％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.79min；MS(ES+)得到m/z：229.0

41(C) 2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑(276mg，1.2mmol)的转化获得 128mg的2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产 率：35％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.59min；MS(ES+)得到m/z：306.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，7.68(d，H)，7.65-7.60(m， 2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.22(m，H)，7.06(d，H)，3.88(s，3H)，3.32(t， 2H)，3.06(t，2H)。

实施例42

2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

42(A) N’-羟基-4-甲氧基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，4-甲氧基苄 腈(0.93g，7mmol)的转化获得1.1g的N’-羟基-4-甲氧基苯甲脒(产率： 95％)为米色粉末(M.P.＝113-115℃)。

42(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基-4- 甲氧基苯甲脒(598mg，3.6mmol)的转化获得343mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑(产率42％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.81min；MS(ES+)得到m/z：229.0

42(C) 2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑(343mg，1.5mmol)的转化获得 98mg的2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产 率：21％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.51min；MS(ES+)得到m/z：306.1

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，8.01-8.05(m，2H)，7.62 (t，H)，7.38(d，H)，7.22(m，H)，7.02-6.97(m，2H)，3.88(s，3H)，3.28(t， 2H)，3.04(t，2H)。

实施例43

2-(4-(3-间-甲苯基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

43(A) N’-羟基-3-甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，3-甲基苄腈 (0.83mL，7mmol)的转化获得1.03g的N’-羟基-3-甲基苯甲脒(产率： 98％)为米色粉末(M.P.＝86-88℃)。

43(B)  5-(丁-3-炔基)-3-间-甲苯基-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基-3- 甲基苯甲脒(541mg，3.6mmol)的转化获得226mg的5-(丁-3-炔基)-3- 间-甲苯基-1，2，4-_二唑(产率：30％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.98min；MS(ES+)得到m/z：213.1

43(C) 2-(4-(3-间-甲苯基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-间-甲苯基-1，2，4-_二唑(226mg，1.1mmol)的转化获得144 mg的2-(4-(3-间-甲苯基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：45％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.76min；MS(ES+)得到m/z：290.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，7.93-7.87(m，2H)，7.62(t， H)，7.41-7.36(m，2H)，7.32(m，H)，7.22(m，H)，3.31(t，2H)，3.06(t，2H)， 2.43(s，3H)。

实施例44

2-(4-(3对-甲苯基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

44(A) N’-羟基-4-甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，4-甲基苄腈 (0.82g，7mmol)的转化获得1.03 g的N’-羟基-4-甲基苯甲脒(产率： 98％)为白色粉末(M.P.＝143-144℃)。

44(B) 5-(丁-3-炔基)-3-对-甲苯基-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基-4- 甲基苯甲脒(541mg，3.6mmol)的转化获得482mg的5-(丁-3-炔基)-3- 对-甲苯基-1，2，4-_二唑(产率：63％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.99min；MS(ES+)得到m/z：213.1

44(C) 2-(4-(3-对-甲苯基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-对-甲苯基-1，2，4-_二唑(482mg，2.3mmol)的转化获得175 mg的2-(4-(3-对-甲苯基-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：26％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.76min；MS(ES+)得到m/z：290.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，7.93-7.87(m，2H)，7.62(t， H)，7.38(d，H)，7.32-7.28(m，2H)，7.22(m，H)，3.3 1(t，2H)，3.06(t，2H)， 2.42(s，3H)。

实施例45

2-(4-(3-(2-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

45(A) 2-氯-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-氯苄腈 (0.96g，7mmol)的转化获得1.01g的2-氯-N’-羟基苯甲脒(产率：85％) 为米色粉末(M.P.＝79-81℃)。

45(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2-氯苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，2-氯-N’-羟 基苯甲脒(614mg，3.6mmol)的转化获得210mg的5-(丁-3-炔基)-3-(2- 氯苯基)-1，2，4-_二唑(产率：25％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.83min；MS(ES+)得到m/z：233.0

45(C) 2-(4-(3-(2-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2-氯苯基)-1，2，4-_二唑(210mg，0.9mmol)的转化获得124 mg的2-(4-(3-(2-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：45％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.59min；MS(ES+)得到m/z：310.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，7.93(d，H)，7.62(t，H)， 7.48-7.37(m，3H)，7.22(m，H)，7.22(m，H)，3.35(t，2H)，3.08(t，2H)。

实施例46

2-(4-(3-(3-氯苯基0-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

46(A) 3-氯-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，3-氯苄腈 (0.96g，7mmol)的转化获得1.18g的3-氯-N’-羟基苯甲脒(产率：99％) 为米色粉末(M.P.＝103-105°c)。

46(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(3-氯苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，3-氯-N’-羟 基苯甲脒(614mg，3.6mmol)的转化获得344mg的5-(丁-3-炔基)-3-(3- 氯苯基)-1，2，4-_二唑(产率：41％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.14min；MS(ES+)得到m/z：233.0

46(C) 2-(4-(3-(3-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(3-氯苯基)-1，2，4-_二唑(344mg，1.5mmol)的转化获得281 mg的2-(4-(3-(3-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：61％) 为棕色油。

LCMS(RT)：3.94min；MS(ES+)得到m/z：310.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，8.10(t，H)，7.98(d，H)， 7.63(t，H)，7.48(d，H)，7.44-7.36(m，2H)，7.22(m，H)，3.32(t，2H)，3.06 (t，2H)。

实施例47

2-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

47(A) 4-氯-N，-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，4-氯苄腈 (0.96g，7mmol)的转化获得1.17 g的4-氯-N’-羟基苯甲脒(产率：98％) 为米色粉末(M.P.＝133-134℃)。

47(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(4-氯苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，4-氯-N，-羟 基苯甲脒(614mg，3.6mmol)的转化获得329mg的5-(丁-3-炔基)-3-(4- 氯苯基)-1，2，4-_二唑(产率：39％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.13min；MS(ES+)得到m/z：233.0

47(C) 2-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(4-氯苯基)-1，2，4-_二唑(329mg，1.4mmol)的转化获得227 mg的2-(4-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：52％) 为白色固体(M.P.＝75-77℃)。

LCMS(RT)：3.93min；MS(ES+)得到m/z：310

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，8.06-8.02(m，2H)，7.63(t， H)，7.49-7.45(m，2H)，7.38(d，H)，7.22(m，H)，3.31(t，2H)，3.06(t， 2H)。

实施例48

2-(4-(3-(2，6-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

48(A) N’-羟基-2，6-二甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2，6-二甲基 苄腈(0.92g，7mmol)的转化获得0.95g的N’-羟基-2，6-二甲基苯甲脒 (产率：83％)为米色粉末(M.P.＝77-79℃)。

48(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基 -2，6-二甲基苯甲脒(591mg，3.6mmol)的转化获得485mg的5-(丁-3- 炔基)-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑(产率60％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.88min；MS(ES+)得到m/z：227.1

48(C) 2-(4-(3-(2，6-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑(485mg，2.1mmol)的转化获 得71mg的2-(4-(3-(2，6-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡 啶(产率：11％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.61min；MS(ES+)得到m/z：304.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，7.63(t，H)，7.48(d，H)， 7.29-7.22(m，2H)，7.12-7.08(d，2H)，3.35(t，2H)，3.07(t，2H)。

实施例49

2-(4-(3-(2-三氟甲基)苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

49(A) 2-(三氟甲基)-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-(三氟甲 基)苄腈(1.2g，7mmol)的转化获得1.4g的2-(三氟甲基)-N’-羟基苯甲 脒(产率：99％)为白色粉末(M.P.＝74-76℃)。

49(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，2-(三氟甲 基)-N’-羟基苯甲脒(735mg，3.6mmol)的转化获得126mg的5-(丁-3- 炔基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-_二唑(产率：13％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.89min；MS(ES+)得到m/z：267.0

49(C) 2-(4-(3-(2-三氟甲基)苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡 啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-_二唑(126mg，0.5mmol)的转化 获得66mg的2-(4-(3-(2-三氟甲基)苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基) 吡啶(产率：39％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.61min；MS(ES+)得到m/z：344.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.56(d，H)，7.87-7.78(m，2H)， 7.68-7.62(m，3H)，7.38(d，H)，7.22(m，H)，3.35(t，2H)，3.07(t，2H)。

实施例50

2-(4-(3-(萘-1-基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

50(A) N，-羟基-1-萘甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，1-萘甲腈 (1.07g，7mmol)的转化获得1.28g的N’-羟基-1-萘甲脒(产率：98％) 为白色粉末(M.P.＝128-130℃)。

50(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(萘-1-基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基-1- 萘甲脒(670mg，3.6mmol)的转化获得264mg的5-(丁-3-炔基)-3-(萘-1- 基)-1，2，4-_二唑(产率：30％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.24min；MS(ES+)得到m/z：249.1

50(C) 2-(4-(3-(萘-1-基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(萘-1-基)-1，2，4-_二唑(264mg，1.1mmol)的转化获得105 mg的2-(4-(3-(萘-1-基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：29％) 为棕色油。

LCMS(RT)：4.03min；MS(ES+)得到m/z：326.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.91(d，H)，8.56(d，H)，8.26(d，H)， 8.02(d，H)，7.93(d，H)，7.66-7.56(m，4H)，7.40(d，H)，7.22(m，H)，3.39 (t，2H)，3.13(t，2H)。

实施例51

2-(4-(3-(萘-2-基)1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

51(A)  N’-羟基-2-萘甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-萘甲腈 (1.07g，7mmol)的转化获得1.27g的N’-羟基-2-萘甲脒(产率：98％) 为白色粉末(M.P.＝147-149℃)。

51(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(萘-2-基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基-2- 萘甲脒(670mg，3.6mmol)的转化获得436mg的5-(丁-3-炔基)-3-(萘-2- 基)-1，2，4-_二唑(产率：49％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.29min；MS(ES+)得到m/z：249.0

51(C) 2-(4-(3-(萘-2-基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(萘-2-基)-1，2，4-_二唑(436mg，1.8mmol)的转化获得152 mg的2-(4-(3-(萘-2-基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产率：26％) 为白色固体(M.P.＝76-78℃)。

LCMS(RT)：4.11min；MS(ES+)得到m/z：326.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，8.54(d，H)，8.15(d，H)， 7.99-7.93(m，2H)，7.90(d，H)，7.65-7.60(m，H)，7.58-7.53(m，2H)，7.40 (d，H)，7.22(m，H)，3.36(t，2H)，3.11(t，2H)。

实施例52

2-(4-(3-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

52(A)  N’-羟基-2，3-二甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，(2，3-二甲 基苄腈(0.92g，7mmol)的转化获得1.12g的N’-羟基-2，3-二甲基苯甲 脒(产率：97％)为白色粉末(M.P.＝110-111℃)。

52(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基 -2，3-二甲基苯甲脒(558mg，3.4mmol)的转化获得345mg的5-(丁-3- 炔基)-3-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑(产率45％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.01min；MS(ES+)得到m/z：227.1

52(C) 2-(4-(3-(2，3-二基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑(345mg，1.5mmol)的转化获 得175mg的2-(4-(3-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡 啶(产率：38％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.81min；MS(ES+)得到m/z：304.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.70-7.61(m，2H)，7.40(d， H)，7.32-7.18(m，3H)，3.33(t，2H)，3.07(t，2H)，2.47(s，3H)，2.37(s， 3H)。

实施例53

2-(4-(3-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

53(A) 2，5-二氯-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2，5-二氯苄 腈(1.21mmol)的转化获得1.35g的2，5-二氯-N’-羟基苯甲脒(产率： 94％)为黄色油。

53(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，2，5-二氯 -N’-羟基苯甲脒(697mg，3.4mmol)的转化获得425mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-_二唑(产率47％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.21min；MS(ES+)得到m/z：267.0

53(C) 2-(4-(3-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-_二唑(425mg，1.6mmol)的转化获得 342mg的2-(4-(3-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产 率：65％)为棕色半固体。

LCMS(RT)：4.06min；MS(ES+)得到m/z：346.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.97(d，H)，7.63(t，H)，7.48 (d，H)，7.43-7.37(m，2H)，7.22(t，H)，3.35(t，2H)，3.07(t，2H)。

实施例54

2-(4-(3-(2，5-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基(丁-1-炔基)吡啶

54(A) N’-羟基-2，5-二甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2，5-二甲基 苄腈(0.92g，7mmol)的转化获得1.14g的N’-羟基-2，5-二甲基苯甲脒 (产率：99％)为黄色油。

54(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2，5-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基 -2，5-二甲基苯甲脒(558mg，3.4mmol)的转化获得329mg的5-(丁-3- 炔基)-3-(2，5-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑(产率43％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.18min；MS(ES+)得到m/z：227.1

54(C) 2-(4-(3-(2，5-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，(329 mg，1.5mmol)的5-(丁-3-炔基)-3-(2，5-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑的转 化获得58mg的2-(4-(3-(2，5-二甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基) 吡啶(产率：13％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.98min；MS(ES+)得到m/z：304.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.80(s，H)，7.65(t，H)，7.40 (d，H)，7.25-7.18(m，3H)，3.32(t，2H)，3.08(t，2H)，2.58(s，3H)，2.38(s， 3H)。

实施例55

2-(4-(3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

55(A)  2，6-二氯-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2，6-二氯苄 腈(1.20g，7mmol)的转化获得1.09g的2，6-二氯-N’-羟基苯甲脒(产率： 76％)为米色粉末(M.P.＝163-164℃)。

55(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，2，6-二氯 -N’-羟基苯甲脒(697mg，3.4mmol)的转化获得480mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-_二唑(产率53％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.89min；MS(ES+)得到m/z：267.0

55(C) 2-(4-(3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-_二唑(480mg，1.8mmol)的转化获得 365mg的2-(4-(3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产 率：59％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.73min；MS(ES+)得到m/z：344.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.63(t，H)，7.45-7.36(m，4H)， 7.22(t，H)，3.38(t，2H)，3.08(t，2H)。

实施例56

2-(4-(3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

56(A) 2，3-二氯-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2，3-二氯苄 腈(1.20g，7mmol)的转化获得1.36g的2，3-二氯-N’-羟基苯甲脒(产率： 95％)为米色粉末(M.P.＝115-117℃)。

56(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，2，3-二氯 -N’-羟基苯甲脒(697mg，3.4mmol)的转化获得374mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-_二唑(产率41％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.09min；MS(ES+)得到m/z：267.0

56(C) 2-(4-(3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-_二唑(374mg，1.4mmol)的转化获得 193mg的2-(4-(3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产 率：40％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.91min；MS(ES+)得到m/z：346.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.81(d，H)，7.66-7.61(m， 2H)，7.38(d，H)，7.34(t，H)，7.22(t，H)，3.35(t，2H)，3.07(t，2H)。

实施例57

2-(4-(3-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

57(A) 2，4-二氯-N’-羟基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2，4-二氯苄 腈(1.20g，7mmol)的转化获得1.40g的2，4-二氯-N’-羟基苯甲脒(产率： 98％)为米色粉末(M.P.＝149-151℃)。

57(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，2，4-二氯 -N’-羟基苯甲脒(697mg，3.4mmol)的转化获得553mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-_二唑(产率61％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.21min；MS(ES+)得到m/z：267.0

57(C)  2-(4-(3-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-_二唑(553mg，2.1mmol)的转化获得 430mg的2-(4-(3-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶(产 率：59％)为米色粉末(M.P.＝77-78℃)。

LCMS(RT)：4.04min；MS(ES+)得到m/z：344.0

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.92(d，H)，7.65(t，H)，7.57 (d，H)，7.41-7.37(m，2H)，7.23(t，H)，3.34(t，2H)，3.06(t，2H)。

实施例58

2-(4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

58(A) 2-氯-N，-羟基-6-甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-氯-6-甲 基苄腈(1.06g，7mmol)的转化获得1.28g的2-氯-N’-羟基-6-甲基苯甲 脒(产率：99％)为米色粉末(M.P.＝136-137℃)。

58(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，2-氯-N’-羟 基-6-甲基苯甲脒(628mg，3.4mmol)的转化获得458mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1，2，4-_二唑(产率：55％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.84min；MS(ES+)得到m/z：没有离子化

58(C) 2-(4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-1，2，4-_二唑(458mg，1.9mmol)的转化 获得420mg的2-(4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基) 吡啶(产率：68％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.66min；MS(ES+)得到m/z：324.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.63(t，H)，7.37(d，H)， 7.35-7.30(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，3.36(t，2H)，3.08(t，2H)，2.22(s， 3H)。

实施例59

2-(4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

59(A) 5-氟-N’-羟基-2-甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，5-氟-2-甲 基苄腈(0.95g，7mmol)的转化获得1.27g的5-氟-N’-羟基-2-甲基苯甲 脒(产率：98％)为黄色油。

59(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，5-氟-N’-羟 基-2-甲基苯甲脒(572mg，3.4mmol)的转化获得325mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑(产率：42％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.06min；MS(ES+)得到m/z：231.1

59(C) 2-(4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑(325mg，1.4mmol)的转化 获得190mg的2-(4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基) 吡啶(产率：44％)为米色粉末(M.P.＝90-91℃)。

LCMS(RT)：3.91min；MS(ES+)得到m/z：308.0

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.63(t，H)，7.37(d，H)， 7.34-7.29(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，3.36(t，2H)，3.08(t，2H)，2.22(s， 3H)。

实施例60

2-(4-(3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

60(A) 5-氯-N’-羟基-2-甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，5-氯-2-甲 基苄腈(1.06g，7mmol)的转化获得1.27g的5-氯-N’-羟基-2-甲基苯甲 脒(产率：98％)为米色粉末(M.P.＝111-113℃)。

60(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，5-氯-N’-羟 基-2-甲基苯甲脒(628mg，3.4mmol)的转化获得376mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑(产率：45％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.34min；MS(ES+)得到m/z：247.1

60(C) 2-(4-(3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑(376mg，1.5mmol)的转化 获得310mg的2-(4-(3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基) 吡啶(产率：64％)为米色粉末(M.P.＝66-68℃)。

LCMS(RT)：4.16min；MS(ES+)得到m/z：324.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，8.02(d，H)，7.63(t，H)，7.40 (d，H)，7.35(d，H)，7.28-7.21(m，2H)，3.33(t，2H)，3.07(t，2H)，2.60(s， 3H)。

实施例61

2-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1.2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

61(A) N’-羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，2-(三氟甲 氧基)苄腈(1.31g，7mmol)的转化获得1.55g的N’-羟基-2-(三氟甲氧 基)苯甲脒(产率：96％)为米色粉末(M.P.＝95-97℃)。

61(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，N’-羟基 -2-(三氟甲氧基)苯甲脒(749mg，3.4mmol)的转化获得303mg的5-(丁 -3-炔基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-_二唑(产率：32％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.03min；MS(ES+)得到m/z：263.1

61(C) 2-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基) 吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-_二唑(303mg，1.1mmol)的转 化获得213mg的2-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶(产率：54％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.84min；MS(ES+)得到m/z：360.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，8.1 1(d，H)，7.63(t，H)，7.56 (t，H)，7.48-7.42(m，2H)，7.37(d，H)，7.23(t，H)，3.33(t，2H)，3.07(t， 2H)。

实施例62

6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

62(A) 2-氨基-5-氟苯酚

3-氟-6-硝基苯酚(500mg，3.18mmol)和锌(2.10g，31.8mmol)在 乙酸(7.3mL)中的悬浮液在室温下搅拌一夜。反应混合物经由赛力特 硅藻土过滤，用DCM洗涤。在溶剂的蒸发和真空蒸馏(2.10-2毫巴)后， 将残留物溶于DCM。有机相用NaHCO3的饱和溶液和盐水洗涤，在 MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99.5∶0.5)提纯，得到177mg(1.39mmol，44％)的2-氨基-5-氟苯酚为 桔黄色固体。

62(B) 2-(丁-3-炔基)-6-氟苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-5-氟苯酚(177mg，1.39 mmol)制备标题化合物。反应时间：3天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到47mg(0.25mmol，18％)的2-(丁-3-炔基)-6- 氟苯并[d]_唑。

62(C) 6-氟-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(39mg，0.25mmol)和2-(丁 -3-炔基)-6-氟苯并[d]_唑(47mg，0.25mmol)制备标题化合物。粗残 留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到21mg(78μmol，31％) 的6-氟-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色固体。

LCMS(RT)：3.04min；MS(ES+)得到m/z：267.0。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝7.5，2H)，3.28(t，J＝7.5， 2H)，7.04-7.09(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.23(dd，J＝2.5和8.0，1H)， 7.35(d，J＝2.5，1H)，7.59-7.63(2H)，8.53-8.56(m，1H)。

实施例63

7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

63(A) 2-氨基-6-氯苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从6-氯-2-硝基酚(500mg，2.88 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99.5∶0.5)提纯得到73 mg(0.51mmol，18％)的2-氨基-6-氯苯酚。

63(B) 2-(丁-3-炔基)-7-氯苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-氯苯酚(73mg，0.51 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1) 提纯得到42mg(0.20mmol，40％)的2-(丁-3-炔基)-7-氯苯并[d]_唑。

63(C) 7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(32mg，0.20mmol)和2-(丁 -3-炔基)-7-氯苯并[d]_唑(42mg，0.20mmol)制备标题化合物。粗残 留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到25mg(90μmol，44％) 的7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色油。

LCMS(RT)：3.44min；MS(ES+)得到m/z：283.0，285.0。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(t，J＝8.0，2H)，3.33(t，J＝8.0， 2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.32(dd，J＝1.0和8.0，1H)， 7.36-7.39(m，1H)，7.57-7.63(2H)，8.53-8.55(m，1H)。

实施例64

7-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

64(A) 2-氨基-6-氟苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从6-氟-2-硝基苯酚(500mg，3.18 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(AcOEt/环己烷7∶3) 提纯得到213mg(1.68mmol，54％)的2-氨基-6-氟苯酚为棕色固体。

64(B) 2-(丁-3-炔基)-7-氟苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-氟苯酚(213mg，1.68 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1) 提纯得到128mg(0.68mmol，40％)的2-(丁-3-炔基)-7-氟苯并[d]_唑。

64(C) 7-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(107mg，0.68mol)和2-(丁 -3-炔基)-7-氟苯并[d]_唑(128mg，0.68mmol)制备标题化合物。粗残 留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到94mg(0.35mmol， 52％)的7-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色油。

LCMS(RT)：3.13min；MS(ES+)得到m/z：267.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(t，J＝7.0，2H)，3.32(t，J＝7.0， 2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.36-7.38 (m，1H)，7.48(dd，J＝1.0和8.0，1H)，7.59-7.63(m，1H)，8.53-8.55(m， 1H)。

实施例65

2-(4-(5-苯基_唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

65(A) N-(2-羟基-2-苯基乙基)戊-4-炔酰胺

在室温下向戊-4-炔酸(1.00g，10.2mmol)在无水DCM(10mL)中 的溶液中添加草酰氯(1.75mL，20.0mmol)和几滴DMF。反应混合物 搅拌2小时和浓缩到干燥，得到戊-4-炔酰氯，它无需进一步提纯就可 使用。将390mg(3.35mmol)的戊-4-炔酰氯在无水DCM(5mL)中的 溶液慢慢地添加到2-氨基-1-苯基乙醇(480mg，3.30mmol)和三乙胺 (0.93mL，6.69mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中。反应混合物 在室温下搅拌20分钟。在蒸发溶剂后，粗产物溶于DCM。有机相用 NaHCO3的饱和溶液，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩，以 定量产率得到727mg(3.35mmol)的N-(2-羟基-2-苯基乙基)戊-4-炔酰 胺。

65(B) 戊-4-炔酸(2-氧代-2-苯基-乙基)-酰胺

将169mg(0.78mmol)的N-(2-羟基-2-苯基乙基)戊-4-炔酰胺在 DCM(1mL)中的溶液添加到PCC(326mg，1.48mmol)在DCM(4 mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时，溶于DCM中， 然后用1N NaOH淬灭。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤 和浓缩，得到160mg(0.74mmol，95％)的戊-4-炔酸(2-氧代-2-苯基- 乙基)-酰胺为黄色固体。

65(C) 2-(丁-3-炔基)-5-苯基_唑

将907mg(6.39mmol)的P2O5添加到戊-4-炔酸(2-氧代-2-苯基-乙 基)-酰胺(160mg，0.74mmol)在POCl3(10.4mL)中的溶液中。反应混 合物在105℃下搅拌2小时，然后小心地倾倒在冰之上。溶液用1N NaOH碱化，随后添加NaOH小丸，直至pH＝8。水相用DCM萃取 三次。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物 由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到31mg(0.16 mmol，21％) 的2-(丁-3-炔基)-5-苯基_唑为橙色油。

65(C) 2-(4-(5-苯基_唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(25mg，0.16mmol)和2-(丁 -3-炔基)-5-苯基_唑(31mg，0.16mmol)制备标题化合物。粗残留物由 急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)和SCX柱(DCM/MeOH 95∶5，DCM /MeOH/NH4OH 90∶5∶0.1至90∶9∶1)提纯，得到4.0mg(15μmol，9％) 的2-(4-(5-苯基_唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶为黄色油。

LCMS(RT)：3.33min；MS(ES+)得到m/z：275.1。

实施例66

2-(4-(3-(3-氯-2-甲基苯基)-1.2.4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

66(A) 3-氯-N’-羟基-2-甲基苯甲脒

根据描述在实施例15(A)中的偕胺肟合成的一般规程，3-氯-2-甲 基苄腈(1.06 g，7 mmol)的转化获得1.28 g的3-氯-N’-羟基-2-甲基苯甲 脒(产率：99％)为米色粉末(M.P.＝119-121℃)。

66(B) 5-(丁-3-炔基)-3-(3-氯-2-甲基苯基)-1.2.4-_二唑

根据描述在实施例40(B)中的_二唑合成的一般规程，3-氯-N’-羟 基-2-甲基苯甲脒(628mg，3.4mmol)的转化获得387mg的5-(丁-3-炔 基)-3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑(产率：46％)为黄色油。

LCMS(RT)：4.26min；MS(ES+)得到m/z：247.1

66(C) 2-(4-(3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，5-(丁 -3-炔基)-3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑(628mg，3.4mmol)的转化 获得387mg的2-(4-(3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基)丁-1-炔基) 吡啶(产率46％)为棕色油。

LCMS(RT)：4.08min；MS(ES+)得到m/z：324.1

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.64(s，H)，7.79(d，H)，7.64(t，H)，7.52 (d，H)，7.38(d，H)，7.28-7.20(m，2H)，3.34(t，2H)，3.07(t，2H)，2.64(s， 3H)。

实施例67

8-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1.2-a]吡啶

67(A) 8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯

根据描述在实施例33(A)中的一般规程，3-甲基吡啶-2-胺(2.3g， 21mmol)的转化获得2.97g的8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯 (产率：69％)为红色固体。用硅胶色谱法(DCM/MeOH从100/0到 97/3作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：0.72-1.77min；MS(ES+)得到m/z：205.1

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.22

67(B) (8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇

根据描述在实施例33(B)中的一般规程，8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 -2-羧酸乙基酯(2.97g，14.5mmol)的转化获得1.17g的(8-甲基-咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-基)甲醇(产率：50％)为橙色油。用硅胶色谱法(预填装70 g硅胶柱，DCM/MeOH从100/0到95/5作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：0.67min；MS(ES+)得到m/z：163.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.10

67(C) 2-(氯甲基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例33(C)中的一般规程，(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-基)甲醇(1.17g，7.21mmol)的转化获得1.23g的2-(氯甲基)-8-甲 基-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：94％)，为褐色固体(M.P.：115.4-11 6.8℃)。

LCMS(RT)：0.64-1.05min；MS(ES+)得到m/z：181.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.27

67(D)8-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶

在-78℃下向三甲基(丙-1-炔基)硅烷(259mg，2.31mmol)在 THF(7.5mL)中的溶液中添加已溶于己烷(1.1mL，2.8mmol)中的正 丁基锂2.5M。在-78℃下90min之后，将2-(氯甲基)-8-甲基-咪唑并 [1，2-a]吡啶(500mg，2.8mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加进去。溶 液在-78℃下变成蓝绿色。溶液在-78℃下搅拌另外1小时。反应用水 淬灭和溶剂在减压下被除去。粗产物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶 柱，DCM/MeOH从100/0到99/1作为洗脱剂)提纯，获得590mg 的8-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率： 100％)为黄色油。

LCMS(RT)：0.59-2.61min；MS(ES+)得到m/z：257.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.22

67(E) 2-(丁-3-炔基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，8-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(590mg，2.30mmol)的转化获得424mg 的2-(丁-3-炔基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：100％)为黄色油。用 硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：95/5作为洗脱剂) 提纯。

LCMS(RT)：2.89min；MS(ES+)得到m/z：265.1

67(F) 8-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，2-(丁 -3-炔基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.54mmol)的转化获得 114mg的8-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率： 80％)为黄色油。

用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH：97/3作为洗 脱剂)提纯。

LCMS(RT)：2.16min；MS(ES+)得到m/z：262.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.33

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.54(d，H)，7.98(d，H)，7.62(t，H)， 7.55(s，H)，7.36(d，H)，7.18(m，H)，7.00(d，H)，6.72(t，H)，3.20(t，2H)， 2.94(t，2H)，2.64(s，3H)。

实施例68

5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

68(A) 5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯

根据描述在实施例33(A)中的一般规程，6-甲基吡啶-2-胺(2.3g， 21mmol)的转化获得2.59g的5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯 (产率：60％)，为褐色固体。用硅胶色谱法(DCM/MeOH从100/0 到97/3作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：0.72-1.49min；MS(ES+)得到m/z：205.1

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.22

68(B) (5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇

根据描述在实施例33(B)中的一般规程，5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶 -2-羧酸乙基酯(2.59g，12.7mmol)的转化获得1.58g的(5-甲基-咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-基)甲醇(产率：77％)为浅黄色固体。用硅胶色谱法(预填 装70g硅胶柱，DCM/MeOH从100/0到95/5作为洗脱剂)上提纯。

LCMS(RT)：0.67min；MS(ES+)得到m/z：163.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.32

68(C) 2-(氯甲基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例33(C)中的一般规程，(5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-基)甲醇(1.58g，9.74mmol)的转化获得1.67 g的2-(氯甲基)-5-甲 基-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：95％)为米色固体(M.P.：120-120.6℃)。

LCMS(RT)：0.64-1.05min；MS(ES+)得到m/z：181.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.27

68(D)5-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶

根据描述在实施例67(D)中的一般规程，2-(氯甲基)-5-甲基-咪唑 并[1，2-a]吡啶(500mg，2.80mmol)的转化获得525mg的5-甲基 -2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率89％)为黄 色油。用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH从100/0到 99/1作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：0.59-2.59min；MS(ES+)得到m/z：257.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.19

68(E) 2-(丁-3-炔基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，5-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(525mg，2.04mmol)的转化获得352mg 的2-(丁-3-炔基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：93％)为黄色油。在 硅胶色谱分析仪(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：95/5为洗脱剂) 上提纯。

LCMS(RT)：2.89min；MS(ES+)得到m/z：265.1

68(F)5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，2-(丁 -3-炔基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.54mmol)的转化获得78 mg的5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：55％) 为黄色油。用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH：97/3 为洗脱剂)上提纯。

LCMS(RT)：2.19min；MS(ES+)得到m/z：262.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.30

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.54(d，H)，7.61(t，H)，7.53(d，H)， 7.44(s，H)，7.37(d，H)，7.22-7.15(m，2H)，6.65(d，H)，3.20(t，2H)，2.95 (t，2H)，2.59(s，3H)。

实施例69

5-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[ 1，2-a]吡啶

69(A) 5-溴-咪唑并[1.2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯

根据描述在实施例33(A)中的一般规程，6-溴吡啶-2-胺(3.6g，21 mmol)的转化获得4.70g的5-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯(产 率：83％)为黄色固体。用硅胶色谱法(DCM/MeOH从100/0到97/3 作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：2.87min；MS(ES+)得到m/z：270.1

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.22

69(B) 5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯

在室温下向5-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯(1.50g，5.6 mmol)，Pd(PPh3)4(322mg，0.279mmol)在甲苯(17mL)，NaHCO3 1M (6mL)和MeOH(4mL)的混合物中的悬浮液中添加苯基代硼酸。所得 反应混合物在80℃下加热12小时，冷却，和用水(50mL)稀释。不溶 性物质被滤出，分离两相。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水 洗涤，溶剂在减压下除去。粗产物由色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM /MeOH从100/0到99/1作为洗脱剂)提纯，获得1.41g的5-苯基- 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙基酯(产率：95％)，为浅黄色固体(M.P.： 123-123.8℃)

LCMS(RT)：3.06min；MS(ES+)得到m/z：266.1

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.18

69(C) (5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇

根据描述在实施例33(B)中的一般规程，5-苯基-咪唑并[1，2-a1吡啶 -2-羧酸乙基酯(1.40g，5.26mmol)的转化获得538mg的(5-苯基-咪唑 并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇(产率：45％)为橙色油。用硅胶色谱法(预填装 25 g硅胶柱，DCM/MeOH从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：0.65-1.77min；MS(ES+)得到m/z：225.1

Rf(DCM/MeOH：90/10)：0.28

69(D)  2-(氯甲基)-5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例33(C)中的一般规程，(5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-基)甲醇(538mg，2.40mmol)的转化获得555mg的2-(氯甲基)-5- 苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：95％)为米色固体(M.P.：125.8-126.6℃)。

LCMS(RT)：0.65-2.31min；MS(ES+)得到m/z：243.1

Rf(DCM/MeOH：90/10)：0.31

69(E)2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡 啶

根据描述在实施例67(D)中的一般规程，2-(氯甲基)-5-苯基-咪唑 并[1，2-a]吡啶(500mg，2.10mmol)的转化获得543mg的2-(4-(三甲基 甲硅烷基)丁-3-炔基)-5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：99％)为黄色油

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH从100/0到99 /1作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：3.08min；MS(ES+)得到m/z：319.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.31

69(F)2-(丁-3-炔基)-5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3- 炔基)-5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，1.90mmol)的转化获得350 mg的2-(丁-3-炔基)-5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：97％)为黄色油。 用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：95/5作为洗脱剂) 提纯。

LCMS(RT)：2.89min；MS(ES+)得到m/z：265.1

69(G) 5-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例15(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，2-(丁 -3-炔基)-5-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.40mmol)的转化获得 100mg的5-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率： 76％)为黄色油。用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH： 97/3为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：2.84min；MS(ES+)得到m/z：324.1

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.30

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.54(d，H)，7.61-7.65(m，2H)， 7.61-7.57(m，3H)，7.52-7.48(m，3H)，7.32-7.24(m，2H)，7.18(m，H)， 6.74(d，H)，3.12(t，2H)，2.90(t，2H)。

实施例70

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-4-醇

70(A) 2-氨基苯-1，3-二醇

根据实施例62(A)的一般方法，从2-硝基苯-1，3-二醇(1.37g，8.81 mmol)制备标题化合物。获得1.10g(8.81mmol，100％)的2-氨基苯 -1，3-二醇，为桔黄色固体，无需提纯就可使用。

70(B) 2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑-4-醇

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基苯-1，3-二醇(272mg，2.17 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1) 提纯得到241mg(1.29mmol，60％)的2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑-4-醇 为桔黄色固体。

70(C) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-4-醇

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(203mg，1.29mol)和2-(丁 -3-炔基)苯并[d]_唑-4-醇(241mg，1.29mmol)制备标题化合物。粗残 留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)和SCX柱(DCM/ MeOH 100∶0到94∶6，DCM/MeOH/NH4OH 94∶5∶1至90∶8∶2)提纯， 得到25mg(95μmol，7％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-4- 醇为桔黄色固体。

LCMS(RT)：3.26min；MS(ES+)得到m/z：265.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.04。

实施例71

2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-5-氟吡啶(200mg，1.14mol) 和2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑(195mg，1.14mmol，实施例8(A))制备 标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)和SCX柱 (DCM/MeOH 100∶0至94∶6，DCM/MeOH/NH4OH 94∶5∶1至90∶8∶2) 提纯，得到15mg(56μmol，5％)的2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯 并[d]_唑为白色固体。

LCMS(RT)：4.19min；MS(ES+)得到m/z：267.0。

实施例72

4-甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-4-醇(20mg，76μmol，实 施例70)，甲基碘(57μl，114μmol)和K2CO3(18mg，130μmol)在 DMF(2mL)中的混合物在回流下搅拌3小时。反应混合物然后冷却 到室温和溶于DCM中。有机相用水，HCl 1N，NaHCO3的饱和溶液， 盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯得到10mg(36μmol，47％)的4-甲氧基 -2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色固体。

LCMS(RT)：3.69min；MS(ES+)得到m/z：279.1。

实施例73

2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶

73(A) 4-溴-2-甲基噻唑

在-78℃下向2，4-二溴噻唑(5.00g，20.6mmol)在无水二乙醚(70 mL)中的溶液中滴加11mL的2.5M浓度BuLi己烷溶液。混合物在 -78℃下搅拌2小时。在-78℃下将三氟甲烷磺酸甲基酯(3.38g，20.6 mmol)在10mL的二乙醚中的溶液滴加到所得混合物中。在-78℃下搅 拌30分钟后，反应混合物慢慢地升至室温保持2小时。反应用冰浴冷 却在-10℃，用水淬灭。分离两层，水层用乙醚萃取。合并的有机层用 Na2SO4干燥，过滤和在中等压力700毫巴、浴温度35℃下浓缩，因为 溴噻唑是非常挥发性的。粗产物由急骤色谱法(预填装70g硅胶柱， 戊烷/二乙醚：95/5作为洗脱剂)提纯获得2g的4-溴-2-甲基噻唑(产率： 54％)为黄色油。

Rf(戊烷/二乙醚95/5)：0.30

LCMS(RT)：3.33min；MS(ES+)得到m/z：179.0

73(B) 4-碘-2-甲基噻唑

在-78℃下，向4-溴-2-甲基噻唑(2.0g，11mmol)在无水二乙醚(44 mL)中的溶液中滴加5.30mL的2.5M BuLi己烷溶液。混合物在-78℃ 下搅拌1小时。在-78℃下将二碘乙烷(6.20g，22mmol)在27mL的二 乙醚中的溶液滴加到反应混合物中。所得溶液在-78℃下搅拌30分钟， 然后经过2小时缓慢地升至室温。反应用-10℃冰浴冷却，然后用水淬 灭。分离两层；水层用乙醚萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过 滤和在中等压力下浓缩。粗产物由急骤色谱法(预填装10g硅胶柱， 戊烷/二乙醚：95/5作为洗脱剂)提纯获得1.17g的4-碘-2-甲基噻唑(产 率：47％)为无色油。

LCMS(RT)：3.49min；MS(ES+)得到m/z：225.0

73(C) 2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在N2氛围中，在含有悬浮的碘化铜(6.5mg，0.03mmol)和三乙胺 (2.33mL，13.60mmol)的干反应管中添加4-碘-2-甲基噻唑(150mg， 0.68mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(39mg，0.03mmol)。获得黄色悬浮液，在 室温下搅拌几分钟之后，在N2氛围中将2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶(115mg，0.68mmol)在三乙胺(0.5mL)中的溶液添加进去。反应 的颜色立即变成黑色。在N2氛围中，混合物在室温下搅拌4小时和在 50℃搅拌一夜。三乙胺在减压下被除去。粗产物由急骤色谱法(预填装 25g硅胶柱从DCM/MeOH：100/0到97/3为洗脱剂)提纯获得25mg 的2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：14％)为 黄色油。

Rf(DCM/McOH：95/5)：0.50

LCMS(RT)：0.79-2.38min；MS(ES+)得到m/z：268.0

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.09(d，H)，7.66(d，H)，7.52(s，H)， 7.23-7.18(m，2H)，6.81(t，H)，3.14(t，2H)，2.92(t，2H)，2.70(s，3H).

实施例74

6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

74(A) 2-(氯甲基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在J.Heterocyclic.Chem.，1988，25，129-137中的一般 规程，向5-氟吡啶-2-胺(1.80g，16mmol)在EtOH(24mL)中的溶液 添加1，3-二氯丙烷-2-酮(2.03g，16mmol)，所得混合物在80℃下搅拌 一夜。溶剂被蒸发，和将残留物溶于最小体积的水中。溶液用饱和 NaHCO3中和(pH＝8)。水层用AcOEt萃取，有机层用饱和NaCl洗 涤。蒸发溶剂，粗产物由色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM为洗脱剂) 提纯，获得1.7g的2-(氯甲基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：57％)为 米色固体。

LCMS(RT)：0.88-1.68min；MS(ES+)得到m/z：185.0

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.50

74(B)6-氟-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(C)中的一般规程，2-(氯甲基)-6-氟-咪唑并 [1，2-a]吡啶(1.70g，9.1mmol)的转化获得496mg的6-氟-2-(4-(三甲基 甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：25％)为白色粉末。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt从70/30到 60/40作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：3.01min；MS(ES+)得到m/z：261.0

Rf(环己烷/AcOEt：50/50)：0.50

74(C) 2-(丁-3-炔基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，6-氟-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(490mg，1.90mmol)的转化获得333mg 的2-(丁-3-炔基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：93％)为黄色油。用硅 胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：98/2作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：0.79min；MS(ES+)得到m/z：189.0

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.30

74(D) 6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例40(C)中的Sonogashira偶联的一般规程，2-(丁 -3-炔基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(331mg，1.76mmol)的转化获得230 mg的6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率49％) 为黄色油。用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：从100 /0到97/3作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：0.79-2.06min；MS(ES+)得到m/z：266.0

Rf(DCM/MeOH：95/5)：0.50

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.54(d，H)，8.01(m，H)，7.62(m，H)， 7.56-7.51(m，2H)，7.37(d，H)，7.22-7.18(m，H)，7.07(m，H)，3.14(t， 2H)，2.92(t，2H)。

实施例75

2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

75(A) 2-(氯甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例74(A)中的一般规程，2-氨基吡啶(4.90g，52 mmol)的转化获得2.66g的2-(氯甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率40％) 为黄色半固体。用硅胶色谱法(预填装70g硅胶柱，DCM为洗脱剂) 提纯。

LCMS(RT)：0.81min；MS(ES+)得到m/z：167.0

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.50

75(B) 2-(4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(C)中的规程，2-(氯甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 (2.50g，15mmol)的转化获得555mg的2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3- 炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：15％)为黄色油。用硅胶色谱法(预填装 70g硅胶柱，环己烷/AcOEt从60/40到50/50作为洗脱剂)上提纯。

LCMS(RT)：3.00min；MS(ES+)得到m/z：243.0

Rf(环己烷/AcOEt：50/50)：0.30

75(C) 2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3- 炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(555mg，2.29mmol)的转化获得352mg的 2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：90％)为黄色油。用硅胶色谱法 (预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH从98/2为洗脱剂)上提纯。

LCMS(RT)：2.84min；MS(ES+)得到m/z：171.0

Rf(DCM/MeOH：98/2)：0.30

75(D) 2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在N2氛围中在含有悬浮的碘化铜(6.5mg，0.03mmol)和三乙胺(2.3 mL)的干反应管中添加2-溴-5-氟吡啶(120mg，0.68mmol)和 Pd(PPh3)2Cl2(39mg，0.03mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，获得黄 色悬浮液。然后在N2氛围中将2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(120 mg，0.68mmol)在三乙胺(0.5mL)中的溶液添加进去。反应颜色立即 变成黑色。混合物在室温下搅拌30min，在80℃下加热一夜。反应混 合物进行浓缩和粗产物由急骤色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/ MeOH从100/0到97/3作为洗脱剂)提纯，获得15mg的2-(4-(5-氟 吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：8％)为棕色半固体。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.5。

LCMS(RT)：0.79-2.38min；MS(ES+)得到m/z：266.0

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.40(d，H)，8.08(d，H)，7.63-7.58(m， H)，7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.31(m，H)，7.17(t，H)，6.77(m，H)，3.14(t， 2H)，2.92(t，2H)。

实施例76

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_唑并[5，4-b]吡啶

76(A) 2-(丁-3-炔基)_唑并[5，4-b]吡啶

根据实施例8(A)的一般方法，从3-氨基吡啶-2-醇(449mg，4.08 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3) 提纯得到500mg(2.90mmol，71％)的2-(丁-3-炔基)_唑并[5，4-b]吡 啶。

LCMS(RT)：3.16min；MS(ES+)得到m/z：173.0。

76(B) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_唑并[5，4-b]吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(92mg，0.58mmol)和2-(丁 -3-炔基)_唑并[5，4-b]吡啶(100mg，0.58mmol)制备标题化合物。粗残 留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98.5∶1.5至98∶2)提纯得到56mg (0.22mmol，39％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_唑并[5，4-b]吡啶为无 色油。

LCMS(RT)：2.91min；MS(ES+)得到m/z：250.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(t，J＝7.5，2H)，3.33(t，J＝7.5，2H)， 7.17-7.21(m，1H)，7.31(dd，J＝5.0和8.0，1H)，7.34-7.38(m，1H)， 7.58-7.62(m，1H)，8.00(dd，J＝1.5和8.0，1H)，8.32(dd，J＝1.5和4.5， 1H)，8.53-8.54(d，J＝4.5，1H)。

实施例77

7-氯-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

77(A) 2-氯-4-氟-6-硝基苯酚

将2-氯-4-氟苯酚(5.64g，38.5mmol)添加到乙酸(16.5mL)，硝酸 (8.66mL)和水(7.5mL)的在0℃下的溶液中。反应混合物在0℃下剧烈 搅拌5小时。所得沉淀被过滤，用水洗涤和在真空下干燥，得到2-氯 -4-氟-6-硝基苯酚(6.12g，32.0mmol，83％)为黄色粉末。

77(B) 2-氨基-6-氯-4-氟苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从2-氯-4-氟-6-硝基苯酚(6.12g， 32.0mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到1.66g(10.3mmol，29％)的2-氨基-6-氯-4-氟苯酚。

77(C) 2-丁-3-炔基)-7-氯-5-氟苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-氯-4-氟苯酚(1.66g，10.3 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1) 提纯得到690mg(3.08mmol，30％)的2-(丁-3-炔基)-7-氯-5-氟苯并[d] _唑。

77(D) 7-氯-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(141mg，0.89mmol)和2-(丁 -3-炔基)-7-氯-5-氟苯并[d]_唑(200mg，0.89mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到160mg(0.53 mmol，59％)的7-氯-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为桔 黄色固体。

LCMS(RT)：4.38min；MS(ES+)得到m/z：301.1，303.0。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.07(t，J＝7.5，2H)，3.32(t，J＝7.5，2H)， 7.11(dd，J＝2.4和9.3，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.30(dd，J＝2.4和8.1， 1H)，7.37(d，J＝8.1，1H)，7.58-7.66(m，1H)，8.54(d，J＝4.8，1H)。

实施例78

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_唑并[4，5-b]吡啶

78(A) 2-(丁-3-炔基)_唑并[4，5-b]吡啶

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基吡啶-3-醇(449mg，4.08 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3至 3∶2)提纯得到180mg(1.04mmol，26％)的2-(丁-3-炔基)_唑并[4，5-b] 吡啶为黄色固体。

LCMS(RT)：3.03min；MS(ES+)得到m/z：173.0。

78(B) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_唑并[4，5-b]吡啶

根据实施例1的一般方法，在室温下从2-碘吡啶(100mg，0.49 mmol)和2-(丁-3-炔基)_唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.58mmol)制备标 题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯得 到35mg(0.14mmol，29％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_唑并[4，5-b] 吡啶为棕色半固体，纯度86％。

LCMS(RT)：2.78min；MS(ES+)得到m/z：250.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.10(t，J＝7.5，2H)，3.35(t，J＝7.5，2H)， 7.18-7.21(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.58-7.63(m， 1H)，7.79(dd，J＝1.5和8.0，1H)，8.52-8.56(m，1H)，8.54(dd，J＝1.5和 5.0，1H)。

实施例79

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-5-腈

79(A) 3-氨基-4-羟基苄腈

根据实施例62(A)的一般方法，从4-羟基-3-硝基苯甲腈(1.00g， 6.09mmol)制备标题化合物。获得817mg(6.09mmol，100％)的3-氨 基-4-羟基苄腈为桔黄色固体，无需进一步提纯就可使用。

79(B) 2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑-5-腈

根据实施例8(A)的一般方法，从3-氨基-4-羟基苄腈(547mg，4.08 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 85∶15) 提纯得到212mg(1.08mmol，26％)的2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑-5-腈。

LCMS(RT)：3.79min；MS(ES+)得到m/z：197.0。

79(C) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-5-腈

根据实施例1的一般方法，在室温下从2-碘吡啶(89mg，0.43mmol) 和2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑-5-腈(100mg，0.51mmol)制备标题化合 物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到45mg(0.16 mmol，37％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-5-腈为棕色固 体。

LCMS(RT)：3.53min；MS(ES+)得到m/z：274.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(DMSO[D]6)，δ(ppm)：3.05(t，J＝7.5，2H)，3.34(t， J＝7.5，2H)，7.30-7.35(m，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.72-7.77(m，1H)， 7.86(dd，J＝1.5和8.5，1H)，7.95(dd，J＝0.5和8.5，1H)，8.34(d，J＝1.5， 1H)，8.49(d，J＝4.5，1H)。

实施例80

7-氯-5-氟-2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从4-碘-2-甲基噻唑(200mg，0.89mmol) 和2-(丁-3-炔基)-7-氯-5-氟苯并[d]_唑(199mg，0.89mmol)制备标题 化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 85∶15)提纯得到157 mg(0.49mmol，55％)的7-氯-5-氟-2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基) 苯并[d]_唑为黄色固体。

LCMS(RT)：4.78min；MS(ES+)得到m/z：321.0，323.0。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

1H-NMR(DMSO[D]6)，δ(ppm)：2.60(s，3H)，3.00(t，J＝7.5，2H)， 3.30(t，J＝7.5，2H)，7.55(dd，J＝2.5和8.5，1H)，7.63(s，1H)，7.67(dd， J＝2.5和8.5，1H)。

实施例81

7-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

81(A) 2-硝基-6-(三氟甲基)苯酚

根据实施例77(A)的一般方法从2-(三氟甲基)苯酚(1.98g，12.2 mmol)制备标题化合物。反应时间：5小时。所得沉淀被过滤，用水洗 涤和在真空下干燥得到2-硝基-6-(三氟甲基)苯酚(1.10g，5.31mmol， 43％)为黄色粉末。

81(B) 2-氨基-6-(三氟甲基)苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从2-硝基-6-(三氟甲基)苯酚(1.10 g，5.31mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色 谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到510mg(2.88mmol，54％)的2-氨 基-6-(三氟甲基)苯酚。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.35。

81(C) 2-(丁-3-炔基)-7-(三氟甲基)苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-(三氟甲基)苯酚(510 mg，2.88mmol)制备标题化合物。反应时间：3天。粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到90mg(0.38mmol，13％)的2-(丁 -3-炔基)-7-(三氟甲基)苯并[d]_唑为红色油。

81(D) 7-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-碘吡啶(77mg，0.38mmol)和2-(丁 -3-炔基)-7-(三氟甲基)苯并[d]_唑(90mg，0.38mmol)制备标题化合 物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1至DCM/MeOH 99∶1) 提纯得到63mg(0.20mmol，53％)的7-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]_唑为棕色固体。

LCMS(RT)：4.33min；MS(ES+)得到m/z：317.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.09(t，J＝8.0，2H)，3.35(t，J＝8.0，2H)， 7.17-7.22(m，1H)，7.37(d，J＝7.5，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.56(d，J＝8.0， 1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.88(d，J＝8.0，1H)，8.50-8.60(m，1H)。

实施例82

7-溴-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

82(A) 2-溴-4-氟-6-硝基苯酚

根据实施例77(A)的一般方法从2-溴-4-氟苯酚(1.00g，5.24mmol) 制备标题化合物。反应时间：2小时。所得沉淀物被过滤，用水洗涤 和在真空下干燥，得到2-溴-4-氟-6-硝基苯酚(1.20g，5.08mmol，97％) 为黄色粉末。

82(B) 2-氨基-6-溴-4-氟苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从2-溴-4-氟-6-硝基苯酚(1.20g， 5.08mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99.5∶0.5至98∶2)提纯得到510mg(2.48mmol，49％) 的2-氨基-6-溴-4-氟苯酚。

82(C) 7-溴-2-(丁-3-炔基)-5-氟苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-溴-4-氟苯酚(510mg， 2.48mmol)制备标题化合物。反应时间：5天。粗残留物由急骤色谱法 (环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到223mg(0.83mmol，67％)的7-溴-2-(丁 -3-炔基)-5-氟苯并[d]_唑。

82(D) 7-溴-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(131mg，0.83mmol)和7- 溴-2-(丁-3-炔基)-5-氟-苯并[d]_唑(223mg，0.83mmol)制备标题化合 物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到130mg(0.38 mmol，45％)的7-溴-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕 色固体。

LCMS(RT)：4.44min；MS(ES+)得到m/z：345.0，346.9。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(t，J＝7.9，2H)，3.33(t，J＝7.9，2H)， 7.19-7.23(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.34(dd，J＝2.3和8.0，1H)， 7.36-7.40(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)，8.54-8.57(m，1H)。

实施例83

5-氟-7-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

向7-溴-5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑(100mg，0.29 mmol，实施例82)在二_烷/NaHCO3饱和水溶液(1∶1，8mL)中的溶 液中添加Pd(PPh3)4(33mg，29μmol)和苯基代硼酸(53.0mg，0.43 mmol)。反应混合物在60℃下搅拌7小时，然后添加AcOEt和盐水， 有机相被废弃。水相用AcOEt萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤， 在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到86mg(0.25mmol，87％)的5-氟-7-苯基-2-(4-(吡啶-2- 基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为橙色油。

LCMS(RT)：4.83min；MS(ES+)得到m/z：343.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(t，J＝7.7，2H)，3.33(t，J＝7.7， 2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.36(dd， J＝2.5和8.0，1H)，7.41-7.46(2H)，7.47-7.52(2H)，7.58-7.62(m，1H)， 7.81-7.84(m，1H)，8.54-8.56(m，1H)。

实施例84

2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，在室温下从2，4-二氯嘧啶(200mg，1.34 mmol)和2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑(230mg，1.34mmol，实施例8(A)) 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得 到35mg(0.12mmol，9％)的2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)丁-3-炔基)苯并[d] _唑为黄色固体。

LCMS(RT)：4.11min；MS(ES+)得到m/z：284.0。

实施例85

2-氯-4-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶

根据实施例1的一般方法，从2，4-二氯吡啶(250mg，1.68mmol) 和1-(丁-3-炔基)苯(218mg，1.68mmol)制备标题化合物。粗残留物由 急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到280mg(1.15mmol，69％) 的2-氯-4-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶为棕色油。

LCMS(RT)：4.74min；MS(ES+)得到m/z：243.1。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

实施例86

4-溴-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

86(A) 3-甲氧基-2-硝基苯胺

将三乙胺(6.29mL)和叠氮基磷酸二苯基酯(6.66mL，30.1mmol) 添加到3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(3.00g，15.2mmol)在甲苯(50mL)中的 悬浮液中。反应混合物在回流下搅拌2小时，添加水(10mL)，然后在 回流下搅拌一夜。在蒸发溶剂后，将残留物溶于AcOEt中，所得溶液 经由赛力特硅藻土过滤。有机相用NaHCO3饱和溶液，盐水洗涤，在 MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到900mg(5.35mmol，35％)的3-甲氧基-2-硝基苯胺为黄 色固体。

Rf(DCM/MeOH 4∶1)＝0.1。

86(B) 1-溴-3-甲氧基-2-硝基苯

在0℃下将3-甲氧基-2-硝基-苯胺(360mg，2.14mmol)溶于 HBr(48％，4.8mL)中。经过1小时将亚硝酸钠(0.16g，2.40mmol)在 水(360μl)中的溶液滴加到搅拌溶液中，同时温度维持在0℃。然后将 CuBr2的冷(0℃)新制备溶液(从CuSO4.5H2O(1.0g)和HBr(48％，1.0 mL)在室温下混合30分钟得到暗紫色溶液)在0℃下添加到反应混合物 中。所得溶液在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌2天。将反应混合 物倾倒在冰上，小心地用NaHCO3饱和溶液中和。水相用AcOEt萃 取。所得有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到 482mg(2.08mmol，97％)的1-溴-3-甲氧基-2-硝基苯为桔黄色固体。

86(C) 2-溴-6-甲氧基苯基胺

根据实施例62(A)的一般方法，从1-溴-3-甲氧基-2-硝基苯(482 mg，2.08mmol)制备标题化合物，得到375mg(1.86mmol，89％)的 2-溴-6-甲氧基苯基胺。

86(D) 2-氨基-3-溴苯酚

在0℃下将BBr3(3.71mL，3.71mmol，在DCM中1M浓度)添加 到2-溴-6-甲氧基苯基胺(375mg，1.86mmol)在DCM(10mL)中的溶 液中。反应混合物在回流下搅拌2小时，然后通过添加MeOH，随后 添加NaHCO3饱和溶液来淬灭。水相用AcOEt萃取。所得有机层用 盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 7∶3至DCM)提纯得到204mg(1.08mmol，58％)的2-氨 基-3-溴苯酚为固体。

86(E) 4-溴-2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-3-溴苯酚(200mg，1.06 mmol)制备标题化合物。反应时间：4天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到100mg(0.40mmol，38％)的4-溴-2-(丁-3- 炔基)苯并[d]_唑。

86(F) 4-溴-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(63mg，0.40mmol)和4- 溴-2-(丁-3-炔基)-苯并[d]_唑(100mg，0.40mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到60mg(0.18 mmol，46％)的4-溴-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色固 体，85％纯度。

LCMS(RT)：4.09min；MS(ES+)得到m/z：327.0，329.0。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

实施例87

4-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例83的一般方法，从4-溴-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯 并[d]_唑(60mg，0.18mmol，实施例86)制备标题化合物。粗残留物 由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到8mg(25μmol，10％)的 4-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色油，纯度80％。

LCMS(RT)：4.89min；MS(ES+)得到m/z：325.2。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(t，J＝7.3，2H)，3.34(t，J＝7.3， 2H)，7.1 9-7.23(m，1H)，7.35-7.42(3H)，7.47-7.53(4H)，7.58-7.63(m， 1H)，7.93-7.98(2H)，8.53-8.57(m，1H)。

实施例88

4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

88(A) 1-氯-3-甲氧基-2-硝基苯

在0℃下经过1小时的时间，将亚硝酸钠(180mg，2.60mmol)在 水(0.5mL)中的溶液滴加到3-甲氧基-2-硝基-苯胺(400mg，2.38mmol， 实施例86(A))在HCl(37％，3.9mL)中的溶液中。然后将反应混合物 添加到CuCl2(640mg，4.76mmol)在HCl(6N，3.5mL)中的冷(0℃) 溶液中。所得绿色溶液在室温下搅拌2天。然后，将反应混合物倾倒 在冰上，用NaHCO3饱和溶液小心地中和。水相用AcOEt萃取。所 得有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到293mg (1.56mmol，66％)的1-氯-3-甲氧基-2-硝基苯为棕色油。

88(B) 2-氯-6-甲氧基苯基胺

根据实施例62(A)的一般方法，从1-氯-3-甲氧基-2-硝基苯(293 mg，1.56mmol)制备标题化合物，得到214mg(1.36mmol，87％)的 2-氯-6-甲氧基苯基胺。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.3。

88(C) 2-氨基-3-氯苯酚

根据实施例86(D)的一般方法，从2-氯-6-甲氧基苯基胺(397mg， 2.52mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1至DCM)提纯，得到45mg(0.31mmol，12％)的2-氨基-3-氯苯酚 为红色油。

88(D) 2-(丁-3-炔基)-4-氯苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-3-氯苯酚(50.0mg，0.35 mmol)制备标题化合物。反应时间：4天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到20mg(97μmol，28％)的2-(丁-3-炔基)-4- 氯苯并[d]_唑。

88(E) 4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(15mg，97μmol)和2-(丁 -3-炔基)-4-氯苯并[d]_唑(20mg，97μmol)制备标题化合物。粗残留物 由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到3mg(11μmol，11％)的4- 氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色固体。

LCMS(RT)：3.99min；MS(ES+)得到m/z：283.0，285.0。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.05。

实施例89

5，7-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基苯并[d]_唑

89(A) 2-(丁-3-炔基)-5，7-二氟苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-4，6-二氟苯酚(500mg， 3.45mmol)制备标题化合物。反应时间：3天。粗残留物由急骤色谱法 (环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到309mg(1.49mmol，43％)的2-(丁-3-炔 基)-5，7-二氟苯并[d]_唑。

89(B) 5，7-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(236mg，1.49mmol)和2-(丁 -3-炔基)-5，7-二氟苯并[d]_唑(309mg，1.49mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到86mg(0.3 mmol，20％)的5，7-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色 固体(M.P.：93.5-94℃)。

LCMS(RT)：4.09min；MS(ES+)得到m/z：285.1。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.05。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.07(t，J＝8.0，2H)，3.31(t，J＝8.0， 2H)，6.85-6.90(m，1H)，7.18-7.22(2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.59-7.64(m， 1H)，8.53-8.56(m，1H)。

实施例90

4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基]苯并[d]_唑

90(A) 6-溴-3-氟-2-硝基苯酚

根据实施例77(A)的一般方法，从2-溴-5-氟苯酚(1.16mL，10.5 mmol)制备标题化合物。反应时间：6小时。因为没有沉淀，将反应混 合物倾倒在冰上，用NaOH中和，然后用DCM萃取。有机相用盐水 洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到6-溴-3-氟-2-硝基苯酚(2.3 g，9.75mmol，93％)然后与2-溴-5-氟-4-硝基苯酚混合。

90(B) 2-氨基-3-氟苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从粗6-溴-3-氟-2-硝基苯酚(2.30g， 9.75mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99.5∶0.5)提纯得到56.0mg(0.44mmol，5％)的2-氨基 -3-氟苯酚。

90(C) 2-(丁-3-炔基)-4-氟苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-3-氟苯酚(56mg，0.44 mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到35mg(0.18mmol，42％)的2-(丁-3-炔基)-4- 氟苯并[d]_唑。

90(D) 4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(29.2mg，0.18mmol)和 2-(丁-3-炔基)-4-氟苯并[d]_唑(35mg，0.18mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯得到24mg (90μmol，49％)的4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为桔黄 色固体(M.P.＝89-89.5℃)。

LCMS(RT)：3.81min；MS(ES+)得到m/z：267.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.06(t，J＝8.0，2H)，3.29(t，J＝8.0，2H)， 7.04-7.09(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.23(dd，J＝2.5和8.0，1H)，7.36(d， J＝8.0，1H)，7.59-7.63(2H)，8.52-8.56(m，1H)。

实施例91

7-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

91(A) 2-氨基-6-甲基苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从2-甲基-6-硝基苯酚(170mg，1.11 mmol)制备标题化合物。反应时间：1天。粗残留物由急骤色谱法(DCM /MeOH 99∶1)提纯得到41mg(0.33mmol，30％)的2-氨基-6-甲基苯酚。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

91(B) 2-(丁-3-炔基)-7-甲基苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-甲基苯酚(41mg，0.33 mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到30mg(0.16mmol，49％)的2-(丁-3-炔基)-7- 甲基苯并[d]_唑。

91(C) 7-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(26mg，0.16mmol)和2-(丁 -3-炔基)-7-甲基苯并[d]_唑(30mg，0.16mmol)制备标题化合物。粗 残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98.5∶1.5)提纯得到23mg (87μmol，54％)的7-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕 色油。

LCMS(RT)：3.99min；MS(ES+)得到m/z：263.1。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.51(s，3H)，3.07(t，J＝8.0，2H)，3.30(t， J＝8.0，2H)，7.11(d，J＝7.5，1H)，7.17-7.24(2H)，7.36(d，J＝7.5，1H)，7.51 (d，J＝8.0，1H)，7.59-7.63(m，1H)，8.54(d，J＝4.0，1H)。

实施例92

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7-腈

92(A) 2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7-腈

根据实施例8(A)的一般方法，从3-氨基-2-羟基苄腈(500mg，3.73 mmol)制备标题化合物。反应时间：3天。粗残留物由快速色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到535mg(2.73mmol，73％)的2-(丁-3-炔基) 苯并[d]_唑-7-腈。

92(B) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7-腈

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(161mg，1.02mmol)和2-(丁 -3-炔基)苯并[d]_唑-7-腈(200mg，1.02mmol)制备标题化合物。粗残 留物由快速色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到48mg(0.18mmol， 17％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7-腈为黄色固体(M.P. ＝126-126.5℃)。

LCMS(RT)：3.61min；MS(ES+)得到m/z：274.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.10(t，J＝7.5，2H)，3.36(t，J＝7.5，2H)， 7.18-7.22(m，1H)，7.39(d，J＝7.5，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.59-7.64 (2H)，7.93(dd，J＝1.0和8.0，1H)，8.54(d，J＝4.5，1H)。

实施例93

7-氯-4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

93(A) 6-氯-3-氟-2-硝基苯酚

根据实施例77(A)的一般方法，从2-氯-5-氟-苯酚(2.00g，13.6 mmol)制备标题化合物。反应时间：5小时。将反应混合物倾倒在冰上， 用AcOEt萃取。有机相用NaHCO3饱和溶液，水洗涤，在MgSO4上 干燥，过滤和蒸发，得到6-氯-3-氟-2-硝基酚(2.56g，13.4mmol)。

93(B) 2-氨基-6-氯-3-氟苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从6-氯-3-氟-2-硝基苯酚(2.56g， 13.4mmol)制备标题化合物。反应时间：1天。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯得到1.01g(6.26mmol，47％)的2-氨基-6-氯-3- 氟苯酚。

93(C) 2-(丁-3-炔基)-7-氯-4-氟-苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-氯-3-氟苯酚(1.01g，6.26 mmol)制备标题化合物。反应时间：3天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到176mg(0.79mmol，13％)的2-(丁-3-炔 基)-7-氯-4-氟-苯并[d]_唑。

93(D) 7-氯-4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(124mg，0.79mmol)和2-(丁 -3-炔基)-7-氯-4-氟-苯并[d]_唑(176mg，0.79mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到30mg(99μmol， 13％)的7-氯-4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色固体 (M.P.＝102-103℃)。

LCMS(RT)：4.31min；MS(ES+)得到m/z：301.0，303.0。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.09(t，J＝8.0，2H)，3.34(t，J＝8.0，2H)， 6.99-7.04(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.36-7.40(m， 1H)，7.60-7.64(m，1H)，8.53-8.55(m，1H)。

实施例94

7-甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

94(A) 3-氨基苯-1，2-二醇

根据实施例62(A)的一般方法，从3-硝基苯-1，2-二醇(1.00g，6.45 mmol)制备标题化合物。获得392mg(3.13mmol，49％)的3-氨基苯 -1，2-二醇为棕色固体，无需进一步提纯就可使用。

94(B) 2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7-醇

根据实施例8(A)的一般方法，从3-氨基苯-1，2-二醇(392mg，3.13 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1至 7∶3)提纯得到130mg(0.69mmol，22％)的2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7- 醇。

94(C) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7-醇

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(110mg，0.69mol)和2-(丁 -3-炔基)苯并[d]_唑-7-醇(130mg，0.69mmol)制备标题化合物。粗残 留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯得到10mg(38μmol，5％) 的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑-7-醇。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

94(D) 7-甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例72的一般方法，从2-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-苯并[d] _唑-7-醇(10mg，38μmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯得到3.7mg(13μmol，35％)的7-甲氧基 -2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为棕色油，纯度82％。

LCMS(RT)：3.56min；MS(ES+)得到m/z：279.2。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(t，J＝8.1，2H)，3.31(t，J＝8.1，2H)， 4.03(s，3H)，6.86(d，J＝8.1，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)， 7.32(dd，J＝0.8和8.0，1H)，7.39(d，J＝8.0，1H)，7.59-7.64(m，1H)， 8.53-8.57(m，1H)。

实施例95

7-异丙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

95(A) 2-异丙基-6-硝基苯酚

根据实施例77(A)的一般方法从2-异丙基苯酚(2.00g，14.7mmol) 制备标题化合物。反应时间：6小时。将反应混合物倾倒在冰上，用 AcOEt萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发， 得到2-异丙基-6-硝基苯酚(2.50g，13.8mmol，94％)。

95(B) 2-氨基-6-异丙基苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从2-异丙基-6-硝基苯酚(2.50g， 13.8mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到974mg(6.44mmol，47％)的2-氨基-6-异丙基苯酚。

95(C) 2-丁-3-炔基-7-异丙基-苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-异丙基苯酚(974mg， 6.44mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法 (环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到55mg(0.26mmol，4％)的2-(丁-3-炔 基)-7-异丙基-苯并[d]_唑。

95(D) 7-异丙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(41mg，0.26mmol)和2-(丁 -3-炔基)-7-异丙基-苯并[d]_唑(55mg，0.26mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到4.2mg(14μmol， 6％)的7-异丙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为红色油。

LCMS(RT)：4.56min；MS(ES+)得到m/z：291.2。

Rf(DCM/MeOH 97.5∶2.5)＝0.3。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.37(d，J＝7.0，6H)，3.07(t，J＝8.0，2H)， 3.31(t，J＝8.0，2H)，3.31-3.37(m，1H)，7.15(dd，J＝1.0和7.5，1H)， 7.17-7.21(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.52(dd，J＝1.0 和8.0，1H)，7.58-7.62(m，1H)，8.53-8.56(m，1H)。

实施例96

4，7-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

96(A) 3，6-二氟-2-硝基苯酚

根据实施例77(A)的一般方法，从2，5-二氟苯酚(1.00g，7.69mmol) 制备标题化合物。反应时间：6小时。将反应混合物倾倒在冰上，用 AcOEt萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发， 得到3，6-二氟-2-硝基苯酚(1.28g，7.30mmol)。

96(B) 2-氨基-3，6-二氟苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从3，6-二氟-2-硝基苯酚(1.28g，7.30 mmol)制备标题化合物。反应时间：4天。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯得到836mg(5.76mmol，79％)的2-氨基-3，6- 二氟苯酚。

96(C) 2-(丁-3-炔基)-4，7-二氟-苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-3，6-二氟苯酚(836mg， 5.76mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到90mg(0.43mmol，7％)的2-(丁-3-炔基)-4，7-二氟-苯并[d] _唑。

96(D) 4，7-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(69mg，0.43mmol)和2-(丁 -3-炔基)-4，7-二氟-苯并[d]_唑(90mg，0.43mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98.5∶1.5)提纯得到17mg(61 μmol，14％)的4，7-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为桔黄 色固体。

LCMS(RT)：3.99min；MS(ES+)得到m/z：285.1。

Rf(DCM/MeOH 98.5∶1.5)＝0.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.09(t，J＝7.5，2H)，3.33(t，J＝7.5，2H)， 6.94-7.05(2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)， 8.53-8.56(m，1H)。

实施例97

7-氟-4-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

97(A) 6-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯酚

根据实施例77(A)的一般方法，从2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(1.00g， 5.55mmol)制备标题化合物。反应时间：6小时。将反应混合物倾倒在 冰上，用AcOEt萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤 和蒸发，得到6-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯酚(1.21g，5.39mmol)。

97(B) 2-氨基-6-氟-3-(三氟甲基)苯酚

根据实施例62(A)的一般方法，从6-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯酚 (1.21g，5.38mmol)制备标题化合物。反应时间：1天。粗残留物由急 骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到320mg(1.64mmol，30％)的2- 氨基-6-氟-3-(三氟甲基)苯酚。

97(C) 2-(丁-3-炔基)-7-氟-4-(三氟甲基)-苯并[d]_唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-氟-3-(三氟甲基)苯酚 (320mg，1.64mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由 急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到80mg(0.31mmol，19％)的 2-(丁-3-炔基)-7-氟-4-(三氟甲基)-苯并[d]_唑。

97(D) 7-氟-4-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(49mg，0.31mmol)和2-(丁 -3-炔基)-7-氟-4-(三氟甲基)-苯并[d]_唑(80mg，0.31mmol)制备标题 化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98.5∶1.5)提纯得到15mg (44μmol，14％)的7-氟-4-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并 [d]_唑为桔黄色固体。

LCMS(RT)：4.44min；MS(ES+)得到m/z：335.1。

Rf(DCM/MeOH 98.5∶1.5)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.09(t，J＝8.0，2H)，3.39(t，J＝8.0，2H)， 7.13-7.18(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.55-7.59(m， 1H)，7.60-7.64(m，1H)，8.52-8.56(m，1H)。

实施例98

2-(4-(嘧啶-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

98(A) 4-氯嘧啶

将嘧啶-4-醇(200mg，2.08mmol)溶于三氯化磷(2mL)中，反应混 合物在100℃下搅拌1小时，然后倾倒在冰上。水相用NaOH中和， 然后用AcOEt萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和 蒸发，得到4-氯嘧啶(85mg，0.74mmol，36％)为橙色油。

98(B) 2-(4-(嘧啶-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

根据实施例1的一般方法，从4-氯嘧啶(85mg，0.74mmol)和2-(丁 -3-炔基)苯并[d]_唑(127mg，0.74mmol)制备标题化合物。粗残留物 由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提纯得到32mg(128μmol，17％)的 2-(4-(嘧啶-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑为白色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 1∶1)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.12(t，J＝7.9，2H)，3.32(t，J＝7.9，2H)， 7.31(dd，J＝1.1和5.1，1H)，7.33-7.36(2H)，7.50-7.54(m，1H)，7.69-7.72 (m，1H)，8.67(d，J＝5.1 1H)，9.15(d，J＝1.1，1H)。

实施例99

N-(3-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

99(A) 戊-4-炔酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺

将草酰氯(89μl，1.02mmol)添加到戊-4-炔酸(50mg，0.51mmol) 在DCM(3mL)中的溶液中。反应混合物在50℃下搅拌1小时，被冷 却到0℃，然后滴加到(3-氯-苯基)-甲基-胺(62μl，0.51mmol)的溶液中。 反应混合物在室温下搅拌2小时。在蒸发溶剂后，粗残留物由急骤色 谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到100mg(0.45mmol，88％)的戊-4-炔 酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺。

LCMS(RT)：3.94min；MS(ES+)得到m/z：222.0。

99(B) N-(3-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(80mg，0.51mmol)和戊-4- 炔酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺(113mg，0.51mmol)制备标题化合物。粗 残留物用C18急骤色谱法提纯，得到51mg(0.17mmol，33％)的N-(3- 氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺，为棕色液体。

LCMS(RT)：3.73min；MS(ES+)得到m/z：299.1，301.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.39-2.50(m，2H)，2.76(t，J＝7.5，2H)， 3.28(s，3H)，7.11-7.15(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)， 7.32-7.39(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.65-7.71(m， 1H)，8.52(d，J＝4.8，1H)。

实施例100

7-氯-4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

100(A) 2-氨基-6-氯-3-甲基-苯硫醇

向NaOH的溶液(10N，8.0mL)中添加7-氯-4-甲基-苯并噻唑-2-基 胺(530mg，2.67mmol)和乙二醇(10mL)，然后反应混合物在150℃ 下搅拌1天。在冷却后，反应混合物进行过滤。滤液用DCM萃取。 水相用1N HCl酸化，然后用DCM萃取。然后，合并的有机相用盐 水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到2-氨基-6-氯-3-甲基- 苯硫醇(252mg，1.45mmol，54％)为黄色油。

100(B) 2-丁-3-炔基-7-氯-4-甲基-苯并[d]噻唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-氯-3-甲基-苯硫醇(252 mg，1.45mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到30mg(0.13mmol，9％)的2-丁-3- 炔基-7-氯-4-甲基-苯并[d]噻唑为橙色油。

100(C) 7-氯-4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(20mg，0.13mmol)和2- 丁-3-炔基-7-氯-4-甲基-苯并[d]噻唑(30mg，0.13mmol)制备标题化合 物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯得到2.9 mg(9.3μmol，7％)的7-氯-4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d] 噻唑为棕色油。

LCMS(RT)：5.04min；MS(ES+)得到m/z：313.1，315.0。

Rf(DCM/MeOH 97∶3)＝0.3。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.70(s，3H)，3.05(t，J＝7.5，2H)，3.46 (t，J＝7.5，2H)，7.18-7.22(2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)， 7.60-7.64(m，1H)，8.54-8.57(m，1H)。

实施例101

4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

101(A) 2-氨基-3-氟-苯硫醇

根据实施例100(A)的一般方法，从4-氟-苯并噻唑-2-基胺(603mg， 3.58mmol)制备标题化合物，得到2-氨基-3-氟-苯硫醇(513mg，3.58 mmol)为黄色固体。

101(B) 2-丁-3-炔基-4-氟-苯并[d]噻唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-3-氟-苯硫醇(513mg，3.58 mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到378mg(1.84mmol，51％)的2-丁-3-炔基 -4-氟-苯并[d]噻唑为橙色油。

101(C) 4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(291mg，1.84mmol)和2- 丁-3-炔基-4-氟-苯并[d]噻唑(378mg，1.84mmol)制备标题化合物。粗 残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到10mg(37μmol， 2％)的4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑为黄色固体。

LCMS(RT)：3.89min；MS(ES+)得到m/z：283.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝7.5，2H)，3.48(t，J＝7.5，2H)， 7.15-7.22(2H)，7.30-7.35(m，1H)，7.38(d，J＝8.0，1H)，7.60-7.65(2H)， 8.55(d，J＝5.0，1H)。

实施例102

4，7-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

102(A) 2-氨基-3，6-二甲基-苯硫醇

根据实施例100(A)的一般方法，从4，7-二甲基-苯并噻唑-2-基胺 (580mg，3.25mmol)制备标题化合物，得到2-氨基-3，6-二甲基-苯硫醇 (200mg，1.30mmol，40％)为黄色油。

102(B) 2-丁-3-炔基-4，7-二甲基-苯并[d]噻唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-3，6-二甲基-苯硫醇(200 mg，1.30mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到63mg(0.29mmol，22％)的2- 丁-3-炔基-4，7-二甲基-苯并[d]噻唑。

102(C) 4，7-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(46mg，0.29mmol)和2- 丁-3-炔基-4，7-二甲基-苯并[d]噻唑(63mg，0.29mmol)制备标题化合 物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯得到15mg (52μmol，18％)的4，7-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑 为黄色固体。

LCMS(RT)：4.73min；MS(ES+)得到m/z：293.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.50(s，3H)，2.70(s，3H)，3.04(t，J＝7.5， 2H)，3.47(t，J＝7.5，2H)，7.06(d，J＝7.5，1H)，7.18(d，J＝7.5，1H)， 7.19-7.21(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.60-7.64(m，1H)，8.54-8.57(m， 1H)。

实施例103

4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

103(A) 2-氨基-3-甲基-苯硫醇

根据实施例100(A)的一般方法，从4-甲基-苯并噻唑-2-基胺(1.00 g，6.09mmol)制备标题化合物，得到2-氨基-3-甲基-苯硫醇(463 mg，3.33mmol，55％)。

103(B)  2-丁-3-炔基-4-甲基-苯并[d]噻唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-3-甲基-苯硫醇(463mg， 3.33mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法 (环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到246mg(1.22mmol，37％)的2-丁-3-炔基 -4-甲基-苯并[d]噻唑。

103(C) 4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(193mg，1.22mmol)和2- 丁-3-炔基-4-甲基-苯并[d]噻唑(246mg，1.22mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯得到86mg (0.31mmol，25％)的4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑为 棕色油。

LCMS(RT)：4.33min；MS(ES+)得到m/z：279.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.74(s，3H)，3.04(t，J＝7.5，2H)，3.46(t， J＝7.5，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.24-7.26(2H)，7.36-7.39(m，1H)， 7.59-7.64(m，1H)，7.65-7.70(m，1H)，8.54-8.57(m，1H)。

实施例104

5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

104(A) 2-氨基-4-氟-苯硫醇

根据实施例100(A)的一般方法，从5-氟-苯并噻唑-2-基胺(520mg， 3.09mmol)制备标题化合物，得到2-氨基-4-氟-苯硫醇(443mg，3.09 mmol)为黄色固体。

104(B) 2-丁-3-炔基-5-氟-苯并[d]噻唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-4-氟-苯硫醇(443mg，3.09 mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到286mg(1.39mmol，45％)的2-丁-3-炔基-5- 氟-苯并[d]噻唑。

104(C) 5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(220mg，1.39mmol)和2- 丁-3-炔基-5-氟-苯并[d]噻唑(286mg，1.39mmol)制备标题化合物。粗 残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯，得到38mg(0.13 mmol，10％)的5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑为桔黄色 固体。

LCMS(RT)：3.98min；MS(ES+)得到m/z：283.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.03(t，J＝7.5，2H)，3.43(t，J＝7.5，2H)， 7.17-7.22(2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.53(dd，J＝2.5和8.5，1H)，7.59-7.64 (m，1H)，7.92(dd，J＝4.5和8.5，1H)，8.54-8.56(m，1H)。

实施例105

4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

105(A) 2-氨基-3-氯-苯硫醇

根据实施例100(A)的一般方法，从4-氯-苯并噻唑-2-基胺(584mg， 3.16mmol)制备标题化合物，得到2-氨基-3-氯-苯硫醇(364mg，2.28 mmol，74％)为黄色固体。

105(B) 2-丁-3-炔基-4-氯-苯并[d]噻唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-3-氯-苯硫醇(364mg，2.28 mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到233mg(1.05mmol，46％)的2-丁-3-炔基-4- 氯-苯并[d]噻唑。

105(C) 4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(166mg，1.05mmol)和2- 丁-3-炔基-4-氯-苯并[d]噻唑(233mg，1.05mmol)制备标题化合物。粗 残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯得到46mg(0.15 mmol，14％)的4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑为棕色油。

LCMS(RT)：4.18min；MS(ES+)得到m/z：299.1，301.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.04(t，J＝7.5，2H)，3.50(t，J＝7.5，2H)， 7.18-7.22(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.39(d，J＝7.5，1H)，7.49(dd， J＝1.0和8.0，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.75(dd，J＝1.0和8.0，1H)， 8.53-8.59(m，1H)。

实施例106

N-(2-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

106(A) 戊-4-炔酸(2-氯-苯基)-甲基-酰胺

根据实施例99(A)的一般方法，从(2-氯-苯基)-甲基-胺(0.19mL， 1.53mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯得到220mg(1.00mmol，65％)的戊-4-炔酸(2-氯-苯基)-甲基 -酰胺。

LCMS(RT)：3.91min；MS(ES+)得到m/z：222.0。

106(B) N-(2-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(157mg，1.00mmol)和戊 -4-炔酸(2-氯-苯基)-甲基-酰胺(220mg，1.00mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯得到20mg(66μmol， 7％)的N-(2-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺为棕色液体。

LCMS(RT)：3.61min；MS(ES+)得到m/z：299.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.26-2.40(m，2H)，2.68-2.81(m，2H)， 3.22(s，3H)，7.14-7.19(m，1H)，7.28-7.40(4H)，7.49-7.53(m，1H)， 7.55-7.61(m，1H)，8.49(d，J＝6.0，1H)。

实施例107

1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

107(A) 2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑

将(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(500mg，3.08mmol)和SOCl2 (1.1 mL)在DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在蒸发溶剂后， 获得2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑(556mg，3.08mmol)，无需任何提 纯就可使用。

107(B) 1-甲基-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-苯并咪唑

在-78℃下将正丁基锂(1.35mL，3.39mmol，2.5M)添加到三甲 基-丙-1-炔基-硅烷(0.55mL，3.69mmol)在THF(1mL)中的溶液中。 在2小时后，在-78℃下将2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑(556mg，3.08 mmol)在THF(8mL)中的溶液添加到反应混合物中，反应混合物在 -78℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌1小时，然后用水淬灭。水相用 DCM萃取。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发，得到 1-甲基-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-苯并咪唑(178mg，0.69 mmol，23％)。

LCMS(RT)：3.13min；MS(ES+)得到m/z：257.2。

107(C) 2-丁-3-炔基-1-甲基-1H-苯并咪唑

将TBAF(0.24mL，0.83mmol)添加到1-甲基-2-(4-三甲基硅烷基- 丁-3-炔基)-1H-苯并咪唑(178mg，0.69mmol)在THF(2.5mL)中的溶 液中，然后反应混合物在室温下搅拌2小时。在添加水之后，蒸发溶 剂，水相用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤 和蒸发。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到90mg (0.49mmol，70％)的2-丁-3-炔基-1-甲基-1H-苯并咪唑为棕色固体。

LCMS(RT)：1.99min；MS(ES+)得到m/z：185.2。

107(D) 1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例1的一般方法，从2-碘-吡啶(100mg，0.49mmol)和 2-丁-3-炔基-1-甲基-1H-苯并咪唑(90mg，0.49mmol)制备标题化合物。 反应时间：18小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯， 得到39mg(0.15mmol，31％)的1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 基)-1H-苯并[d]咪唑为棕色固体。

LCMS(RT)：2.33min；MS(ES+)得到m/z：262.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.10(t，J＝7.2，2H)，3.27(t，J＝7.2，2H)， 3.81(s，3H)，7.19-7.23(m，1H)，7.24-7.30(2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.36 (d，J＝7.8，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，8.56(d，J＝4.3， 1H)。

实施例108

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

108(A) 2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑和1-(4-三甲基硅烷 基-丁-3-炔基)-1H-吲唑

将(4-溴-丁-1-炔基)-三甲基-硅烷(374mg，1.83mmol)，吲唑(200 mg，1.69mmol)和K2CO3(459mg，3.32mmol)在丙酮(2mL)中的悬 浮液在微波中于150℃加热900秒。在添加水之后，蒸发丙酮。水相 用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发， 得到250mg(1.03mmol，62％)的2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H- 吲唑和1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-吲唑。

108(B) 2-(丁-3-炔基)-2H-吲唑和1-(丁-3-炔基)-1H-吲唑

将TBAF(1.24mL，1.24mmol)添加到2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔 基)-2H-吲唑和1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-吲唑(250mg，1.03 mmol)在THF(5mL)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时。 在添加水之后，蒸发溶剂，水相用DCM萃取。有机相用盐水洗涤， 在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物用球形瓶-到-球形瓶蒸馏法 (0.2毫巴，100-120℃)提纯，得到160mg(0.94mmol，91％)的2-(丁-3- 炔基)-2H-吲唑和1-(丁-3-炔基)-1H-吲唑。

108(C) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑和1-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-1H-吲唑

将2-(丁-3-炔基)-2H-吲唑和1-(丁-3-炔基)-1H-吲唑(160mg，0.94 mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液添加到CuI(8.9mg，47μmol)，Et3N (2.5mL)，Pd(PPh3)2Cl2(33mg，47μmol)，PPh3(6.2mg，23μmol)和 2-溴吡啶(149mg，0.94mmol)的悬浮液中。反应混合物在微波中在 120℃下加热900秒。反应混合物用水淬灭，蒸发Et3N，水相用DCM 萃取。有机相用NH4OH饱和溶液，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过 滤和蒸发。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)和SCX柱 (DCM，DCM/MeOH 98∶2，DCM/MeOH/NH4OH 95∶4∶1至94∶4∶2)提 纯，得到6.8mg(27μmol，3％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑 为黄色固体和4.6mg(19μmol，2％)的1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H- 吲唑为橙色油。

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑：

LCMS(RT)：3.53min；MS(ES+)得到m/z：248.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.18(t，J＝6.9，2H)，4.69(t，J＝6.9，2H)， 7-06-7.11(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.28-7.33(2H)，7.59-7.64(m，1H)， 7.65-7.68(m，1H)，7.72(dd，J＝0.9和8.8，1H)，8.08(d，J＝0.9，1H)，8.57 (d，J＝4.3，1H)。

1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-吲唑：

LCMS(RT)：3.24min；MS(ES+)得到m/z：248.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.03。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.07(t，J＝7.3，2H)，4.68(t，J＝7.3，2H)， 7.14-7.23(3H)，7.36-7.42(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.57-7.62(m，1H)， 7.75(d，J＝8.1，1H)，8.04(s，1H)，8.52-8.57(m，1H)。

实施例109

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

方法A

109(A) 2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑和 1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例108(A)的一般方法，从苯并三唑(116mg，0.97mmol) 制备标题化合物，得到157mg(0.64mmol，67％)的2-(4-三甲基硅烷 基-丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑和1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔 基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑。

109(B) 2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑和1-(丁-3-炔基)-1H- 苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例108(B)的一般方法，从2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔 基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑和1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-苯并 [d][1，2，3]三唑(157mg，0.64mmol)制备标题化合物，在球形瓶-到-球 形瓶蒸馏(0.2毫巴，80-100℃)之后得到90mg(0.53mmol，83％)的 2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑和1-(丁-3-炔基)-1H-苯并[d] [1，2，3]三唑。

109(C) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑和 1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d] [1，2，3]三唑

根据实施例108(C)的一般方法，从90mg(0.53mmol)的2-(丁-3- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑和1-(丁-3-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2) 提纯得到10mg(42μmol，8％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并 [d][1，2，3]三唑为橙色油，纯度82％。另一个级分在SCX柱(DCM， DCM/MeOH 98∶2，DCM/MeOH/NH4OH 95∶4∶1到94∶4∶2)提纯之后得 到19mg(76μmol，14％)的1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d] [1，2，3]三唑为橙色油。

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑：

LCMS(RT)：3.49min；MS(ES+)得到m/z：249.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.31(t，J＝7.6，2H)，5.01(t，J＝7.6，2H)， 7.19-7.24(m，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，7.41(dd，J＝3.1和6.6，2H)， 7.60-7.65(m，1H)，7.89(dd，J＝3.1和6.6，2H)，8.56(d，J＝4.1，1H)。

1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑：

LCMS(RT)：3.06min；MS(ES+)得到m/z：249.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.17(t，J＝7.1，2H)，4.93(t，J＝7.1，2H)， 7.17-7.23(2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.57-7.62(m，1H)， 7.65(d，J＝8.3，1H)，8.08(d，J＝8.4，1H)，8.54(d，J＝4.6，1H)。

方法B

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑盐酸盐

109(D) 2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

在0℃下经过30分钟将偶氮二羧酸二叔丁基酯(3.15g，13.4mmol) 在DCM(3mL)中的溶液滴加到苯并三唑(2.40g，1.50mmol)，丁-3- 炔-1-醇(940mg，13.4mmol)和聚合物结合的三苯基膦(4.40g，16.8 mmol，3mmol/g)在DCM(3mL)中的悬浮液中。反应混合物在室温下 用polymix搅拌进行搅拌2天，然后经由赛力特硅藻土过滤。有机相 用NH4OH，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物由 急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到571mg(3.33mmol，25％) 的2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

LCMS(RT)：3.73min；MS(ES+)得到m/z：172.0。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

109(E) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(92mg，0.58mmol)和2-(丁 -3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(100mg，0.58mmol)制备标题化合物。 反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯， 得到90mg的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

109(F) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑盐酸盐

将HCl的溶液(0.8N，906μl)添加到2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(90mg)在二_烷(5mL)中的溶液中。反应 混合物在冷冻机中冷却1小时。所得沉淀被过滤，用冷二_烷和二乙 醚洗涤并干燥，得到2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑盐酸盐(99mg，0.35mmol，60％)为白色固体。

LCMS(RT)：3.51min；MS(ES+)得到m/z：249.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.46(t，J＝7.0，2H)，5.09(t，J＝7.0，2H)， 7.42(dd，J＝3.1和6.6，2H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.89 (dd，J＝3.1和6.6，2H)，8.20-8.26(m，1H)，8.72(d，J＝4.6，1H)。

实施例110

2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

110(A) 5-苯基-1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-吡唑和5-苯基 -2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吡唑

根据实施例108(A)的一般方法，从3-苯基-1H-吡唑(200mg，1.39 mmol)制备标题化合物，得到300mg(1.12mmol，81％)的5-苯基-1-(4- 三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-吡唑和5-苯基-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3- 炔基)-2H-吡唑。

110(B) 1-丁-3-炔基-5-苯基-1H-吡唑和2-丁-3-炔基-5-苯基-2H-吡 唑

根据实施例108(B)的一般方法，从5-苯基-1-(4-三甲基硅烷基-丁 -3-炔基)-1H-吡唑和5-苯基-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吡唑 (300mg，1.12mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到29mg(0.15mmol，13％)的2-丁-3-炔基-5-苯 基-2H-吡唑和13mg(66μmol，6％)的1-丁-3-炔基-5-苯基-1H-吡唑。

110(C) 2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例108(C)的一般方法，从30mg(0.15mmol)的2-丁-3- 炔基-5-苯基-2H-吡唑制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)和SCX柱(DCM，DCM/MeOH 95∶5， DCM/MeOH/NH4OH 94∶5∶1至94∶4∶2)提纯，得到5mg(18μmol，10％) 的2-(4-(5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为黄色固体。

LCMS(RT)：3.86min；MS(ES+)得到m/z：274.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H NMR(DMSO[D]6)，δ(ppm)：3.01(t，J＝6.7，2H)，4.39(t，J＝6.7， 2H)，6.70(d，J＝2.3，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.36-7.41 (3H)，7.72-7.77(m，1H)，7.78-7.80(2H)，7.87(d，J＝2.3，1H)，8.48-8.51 (m，1H)。

实施例111

2-(4-(3-苯基异_唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

111(A) 3-苯基-5-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-异_唑

根据实施例107(B)的一般方法，从5-氯甲基-3-苯基-异_唑(200 mg，1.03mmol，反应时间：1天)制备标题化合物，得到3-苯基-5-(4- 三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-异_唑(127mg，0.47mmol，45％)为白色固 体。

LCMS(RT)：5.59min；MS(ES+)得到m/z：270.1。

111(B) 5-丁-3-炔基-3-苯基-异_唑

制备根据实施例108(B)的一般方法，从3-苯基-5-(4-三甲基硅烷基 -丁-3-炔基)-异_唑(127mg，0.47mmol)制备标题化合物。粗残留物由 急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到67mg(0.34mmol，72％) 的5-丁-3-炔基-3-苯基-异_唑为棕色固体。

111(C) 2-(4-(3-苯基异_唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-碘-吡啶(70mg，0.34mmol)和5- 丁-3-炔基-3-苯基-异_唑(67mg，0.34mmol)制备标题化合物。反应时 间：24小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯得到70 mg(0.26mmol，75％)的2-(4-(3-苯基异_唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶为棕 色固体。

LCMS(RT)：4.18min；MS(ES+)得到m/z：275.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.91(t，J＝7.4，2H)，3.17(t，J＝7.4，2H)， 6.49(s，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.41-7.48(3H)， 7.60-7.65(m，1H)，7.77-7.83(2H)，8.54-8.58(m，1H)。

实施例112

2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从4-碘-2-甲基-噻唑(120mg，0.53mmol) 和2-丁-3-炔基-苯并[d]噻唑(100mg，0.53mmol，实施例35(A))制备 标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到152 mg(0.28mmol，53％)的2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑 为黄色固体。

LCMS(RT)：4.33min；MS(ES+)得到m/z：285.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

1H NMR(CDC13)，δ(ppm)：2.70(s，3H)，3.02(t，J＝7.5，2H)，3.44(t， J＝7.5，2H)，7.22(s，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.86(dd， J＝0.5和8.0，1H)，8.09(d，J＝8.0，1H)。

实施例113

2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-5-氟-吡啶(103mg，0.59mmol) 和2-丁-3-炔基-苯并[d]噻唑(110mg，0.59mmol，实施例35(A))制备 标题化合物。粗残留物由急骤色谱法提纯(环己烷/AcOEt 4∶1)，得到 78mg(0.28mmol，47％)的2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻 唑为白色固体。

LCMS(RT)：4.36min；MS(ES+)得到m/z：283.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝7.4，2H)，3.46(t，J＝7.4，2H)， 7.32-7.41(3H)，7.45-7.50(m，1H)，7.87(dd，J＝0.5和8.1，1H)，8.00(d， J＝8.1，1H)，8.41(d，J＝2.8，1H)。

实施例114

2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-甲基-吡啶(110mg，0.64mmol) 和2-丁-3-炔基-苯并[d]噻唑(120mg，0.64mmol，实施例35(A))制备 标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3)提纯，得到 122mg(0.44mmol，68％)的2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d] 噻唑为米色固体。

LCMS(RT)：3.53min；MS(ES+)得到m/z：279.1。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.55(s，3H)，3.04(t，J＝7.4，2H)，3.46 (t，J＝7.4，2H)，7.08(d，J＝7.8，1H)，7.21(d，J＝7.7，1H)，7.35-7.40(m， 1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.86(d，J＝8.0，1H)，8.00(d， J＝8.0，1H)。

实施例115

2-(4-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例108(C)的一般方法，从2，6-二氯-吡啶(395mg，2.67 mmol)和2-丁-3-炔基-苯并[d]噻唑(100mg，0.53mmol，实施例35(A)) 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得 到31mg(0.10mmol，19％)的2-(4-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d] 噻唑为白色固体。

LCMS(RT)：4.73min；MS(ES+)得到m/z：299.1，301.0。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝7.5，2H)，3.45(t，J＝7.5，2H)， 7.25(dd，J＝0.7和8.0，1H)，7.30(dd，J＝0.7和7.6，1H)，7.36-7.41(m， 1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，8.00(d， J＝8.1，1H)。

实施例116

7-氯-4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

116(A) 2-氨基-6-氯-3-氟-苯硫醇

根据实施例100(A)的一般方法，从7-氯-4-氟-苯并噻唑-2-基胺(1.1 g，5.4mmol)制备标题化合物，得到2-氨基-6-氯-3-氟-苯硫醇(350mg， 1.97mmol，36％)为橙色油。

116(B) 2-丁-3-炔基-7-氯-4-氟-苯并[d]噻唑

根据实施例8(A)的一般方法，从2-氨基-6-氯-3-氟-苯硫醇(350 mg，1.97mmol)制备标题化合物。反应时间：2天。粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 95∶5)提纯，得到100mg(0.42mmol，21％)的 2-丁-3-炔基-7-氯-4-氟-苯并[d]噻唑为橙色油。

LCMS(RT)：4.88min；MS(ES+)得到m/z：240.1。

116(C) 7-氯-4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(66mg，0.42mmol)和2- 丁-3-炔基-7-氯-4-氟-苯并[d]噻唑(100mg，0.42mmol)制备标题化合 物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3)提纯，得到15mg (47μmol，11％)的7-氯-4-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑为 棕色油。

LCMS(RT)：4.59min；MS(ES+)得到m/z：317.1，319.1。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.07(t，J＝7.3，2H)，3.49(t，J＝7.3，2H)， 7.16(dd，J＝8.6和9.8，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.32(dd，J＝3.8和8.6，1 H)，7.38-7.42(m，1H)，7.61-7.68(m，1H)，8.57(s，1H)。

实施例117

2-(4-(6-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-氟-吡啶(66mg，0.37mmol) 和2-丁-3-炔基-苯并[d]噻唑(70mg，0.37mmol，实施例35(A))制备标 题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3)提纯，得到31 mg(0.11 mmol，29％)的2-(4-(6-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑为 白色固体。

LCMS(RT)：4.51min；MS(ES+)得到m/z：283.1。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝7.5，2H)，3.46(t，J＝7.5，2H)， 6.87(dd，J＝2.4和8.2，1H)，7.26(d，J＝1.6，1H)，7.36-7.41(m，1H)， 7.46-7.50(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.85-7.88(m，1H)，8.00(d，J＝8.1， 1H)。

实施例118

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉

118(A)2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-喹啉

在-78℃下将2-甲基-喹啉(0.28mL，2.09mmol)滴加到LDA(3.0 mL，在THF中0.8M)在THF(3mL)中的溶液中，然后反应混合物在 -78℃下搅拌1小时。然后将(3-溴-丙-1-炔基)-三甲基-硅烷(0.39mL， 2.51mmol)添加到反应混合物中，溶液在室温下搅拌18小时，用水淬 灭。水相用DCM萃取。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和 蒸发。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到338mg (1.33mmol，64％)的2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-喹啉为黄色固体。

LCMS(RT)：3.93min；MS(ES+)得到m/z：254.2。

118(B) 2-丁-3-炔基-喹啉

根据实施例108(B)的一般方法，从2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)- 喹啉(803mg，3.17mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 94∶6至90∶10)提纯，得到419mg(2.31mmol，73％)的2- 丁-3-炔基-喹啉为黄色液体。

LCMS(RT)：2.29min；MS(ES+)得到m/z：182.1。

118(C) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(87mg，0.55mmol)和2- 丁-3-炔基-喹啉(100mg，0.55mmol)制备标题化合物。反应时间：120℃ 下15分钟。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 1∶1)提纯，得到74 mg(0.29mmol，52％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉为黄色油。

LCMS(RT)：2.56min；MS(ES+)得到m/z：259.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.02(t，J＝7.5，2H)，3.34(t，J＝7.5，2H)， 7.17-7.21(m，1H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.43(d，J＝8.4，1H)，7.49-7.54(m， 1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.81(d，J＝8.1，1H)，8.08(d， J＝8.4，1H)，8.12(d，J＝8.4，1H)，8.55(d，J＝4.7，1H)。

实施例119

2-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

119(A) 5-吡啶-2-基-戊-4-炔-1-醇

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(4.46g，28.2mmol)和戊-4- 炔-1-醇(2.50g，29.7mmol)制备标题化合物。反应时间：14小时。粗 残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 97∶3)提纯，得到4.00g(24.8mmol， 88％)的5-吡啶-2-基-戊-4-炔-1-醇为棕色油。

119(B) 2-(5-溴-戊-1-炔基)-吡啶

在-5℃下将Br2(1.11mL，21.4mmol)添加到三苯基膦(8.30g，30.7 mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。将5-吡啶-2-基-戊-4-炔-1-醇(3.00， 18.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液滴加到反应混合物中，以便维持 温度低于5℃。反应混合物在-10℃下搅拌5小时，然后用NaHCO3饱 和溶液淬灭。水相用DCM萃取。所得有机相用盐水洗涤，在MgSO4 上干燥，过滤和蒸发。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99.5∶0.5) 提纯，得到2-(5-溴-戊-1-炔基)-吡啶(1.20g，5.35mmol，29％)，纯度 50％。

119(C) 2-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑和 1-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例108(A)的一般方法，从2-(5-溴-戊-1-炔基)-吡啶(298 mg，0.66mmol)和苯并三唑(72mg，0.60mmol)制备标题化合物。粗 产物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯，得到2-(5-(吡啶-2- 基)戊-4-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(27mg，0.1mmol)为橙色油和 1-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(27mg，0.1mmol) 为桔黄色固体。

2-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

LCMS(RT)：3.46min；MS(ES+)得到m/z：263.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.43-2.50(2H)，2.58(t，J＝6.8，2H)，4.93 (t，J＝6.8，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.39(dd，J＝3.1和 6.6，2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.87(dd，J＝3.1和6.6，2H)，8.53-8.56(m， 1H)。

1-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

LCMS(RT)：3.14min；MS(ES+)得到m/z：263.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.37-2.41(2H)，2.52(t，J＝6.7，2H)，4.85 (t，J＝6.7，2H)，7.2 1-7.25(m，1H)，7.35-7.40(2H)，7.46-7.51(m，1H)， 7.62-7.66(2H)，8.04-8.08(m，1H)，8.58(d，J＝4.4，1H)。

实施例120

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3 (2H)-酮

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶-3(2H)-酮(70mg，0.37mmol，实施例39(A))和2-溴-6-(氟甲基) 吡啶(78mg，0.41mmol，实施例190(E))制备标题化合物。粗残留物 由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯，得到20mg(67μmol，18％)的 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2H)- 酮为桔黄色固体(M.P.＝106-107℃)。

LCMS(RT)：3.08min；MS(ES+)得到m/z：297.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.05。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.00(t，J＝7.2，2H)，4.29(t，J＝7.2，2H)， 5.36-5.54(m，2H)，6.46-6.52(m，1H)，7.09(dd，J＝1.2和3.6，2H)，7.33(d， J＝7.8，1H)，7.38(d，J＝7.8，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.73-7.78(m，1H)。

实施例121

2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例108(C)的一般方法，从3-溴-1-甲基-1H-吡唑(100mg， 0.62mmol)和2-丁-3-炔基-苯并[d]噻唑(233mg，1.24mmol，实施例 35(A))制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3) 提纯，得到35mg(0.13mmol，21％)的2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑为棕色半固体。

LCMS(RT)：3.96min；MS(ES+)得到m/z：268.1。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

实施例122

2-(4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

122(A) 4-苯基-1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-吡唑

根据实施例108(A)的一般方法，从4-苯基-1H-吡唑(250mg，1.73 mmol)制备标题化合物，得到380mg(1.42mmol，82％)的4-苯基-1-(4- 三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-吡唑。

122(B) 1-丁-3-炔基-4-苯基-1H-吡唑

根据实施例108(B)的一般方法，从4-苯基-1-(4-三甲基硅烷基-丁 -3-炔基)-1H-吡唑(380mg，1.42mmol)制备标题化合物。粗残留物由 急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到80mg(0.41mmol，29％) 的1-丁-3-炔基-4-苯基-1H-吡唑。

122(C) 2-(4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从80mg(0.41mmol)的1-丁-3-炔基-4- 苯基-1H-吡唑制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)和SCX柱(DCM，DCM/MeOH 97∶3，DCM/MeOH/NH4OH 94∶5∶1)提纯，得到2mg(7μmol，2％)的2-(4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基) 丁-1-炔基)吡啶。

LCMS(RT)：3.76min；MS(ES+)得到m/z：274.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.3。

实施例123

7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

123(A) 7-氯-1H-吲唑

2-氯-6-甲基苯胺(500mg，3.53mmol)在H2SO4(1.37mL)中的溶液 通过经15分钟添加2mL水来稀释，以便维持温度低于90℃。然后反 应混合物被冷却到5-10℃，然后将亚硝酸钠(246mg，3.57mmol)在水 (1mL)中的溶液经过2小时添加进去。所得重氮溶液然后在维持于65 -75℃的温度下被添加到乙酸钠(5.21g，63.6mmol)在水(20mL)中的 溶液中。所得沉淀被过滤，然后用NaOH(6.00g)在水(100mL)中的溶 液在95-100℃下处理。水相趁热与少量的黑色焦油状的副产物分离， 冷却到50-60℃，然后用HCl(37％，12.5mL)酸化。反应混合物冷却 至室温，所得沉淀物被过滤，用冷水洗涤三次，然后在真空下干燥得 到7-氯-1H-吲唑(220mg，1.44mmol，41％)为白色固体。

123(B) 7-氯-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑和7-氯-1-(4- 三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-吲唑

根据实施例108(A)的一般方法，从7-氯-1H-吲唑(220mg，1.44 mmol)制备标题化合物，得到250mg(0.90mmol，63％)的7-氯-2-(4- 三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑和7-氯-1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔 基)-1H-吲唑。

123(C) 2-丁-3-炔基-7-氯-2H-吲唑

根据实施例108(B)的一般方法，从7-氯-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3- 炔基)-2H-吲唑和7-氯-1-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-1H-吲唑(250 mg，0.90mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到44mg(0.21mmol，23％)的2-(丁-3-炔基)-7- 氯-2H-吲唑为橙色油。

123(D) 7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(36mg，0.23mmol)和2- 丁-3-炔基-7-氯-2H-吲唑(44mg，0.21mmol)制备标题化合物。反应时 间：1天。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯，得到11mg (41μmol，19％)的7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑为棕色油。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.05。

LCMS(RT)：4.13min；MS(ES+)得到m/z：282.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.06(t，J＝7.5，2H)，5.07(t，J＝7.5，2H)， 7.05-7.10(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.37(dd，J＝0.9 和7.5，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.64(dd，J＝0.9和8.0，1H)，8.04(s，1H)， 8.52-8.56(m，1H)。

实施例124

2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

124(A) 6-吡啶-2-基-己-5-炔-1-醇

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(6.44g，40.8mmol)和己-5- 炔-1-醇(4.00g，40.8mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 1∶1)提纯，得到5.56g(31.7mmol，78％)的6-吡啶-2-基 -己-5-炔-1-醇为橙色油。

124(B) 2-(6-溴-己-1-炔基)-吡啶

根据实施例119(B)的一般方法，从6-吡啶-2-基-己-5-炔-1-醇(1.00 g，5.77mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 1∶1)提纯，得到2-(6-溴-己-1-炔基)-吡啶(0.74g，3.10mmol，54％)为 橙色油。

LCMS(RT)：3.94min；MS(ES+)得到m/z：240.2。

124(C) 1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和 2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从2-(6-溴-己-1-炔基)-吡啶(250 mg，1.05mmol)和苯并三唑(125mg，1.05mmol)制备标题化合物。粗 产物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提纯得到2-(6-(吡啶-2-基)己-5- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(38mg，0.14mmol，13％)为棕色油以及 (环己烷/AcOEt 1∶1)得到1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3] 三唑(48mg，0.17mmol，16％)为棕色油。

2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3 ]三唑：

LCMS(RT)：3.93min；MS(ES+)得到m/z：277.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.68-1.73(2H)，2.30-2.36(2H)，2.53(t， J＝7.0，2H)，4.81(t，J＝7.0，2H)，7.19(ddd，J＝1.1，4.9和7.6，1H)， 7.34-7.41(3H)，7.59-7.64(m，1H)，7.84-7.89(2H)，8.55(d，J＝4.3，1H)。

1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑：

LCMS(RT)：3.43min；MS(ES+)得到m/z：277.2。

Rf(环己烷/AcOEt 1∶1)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.65-1.73(2H)，2.21-2.28(2H)，2.53(t， J＝7.0，2H)，4.72(t，J＝7.0，2H)，7.20(ddd，J＝1.1，4.9和7.6，1H)，7.34(d， J＝7.8，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.54-7.68(m，1H)， 7.59-7.64(m，1H)，8.05-8.09(m，1H)，8.55(d，J＝4.4，1H)。

实施例125

2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-吲唑

根据实施例109(D)的一般方法，从2-(6-溴-己-1-炔基)-吡啶(250 mg，1.05mmol，实施例124(B))和吲唑(124mg，1.05mmol)制备标 题化合物。粗产物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 75∶25)提纯得到 2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-吲唑(26mg，94μmol，9％)为棕色油以 及(环己烷/AcOEt 1∶1)得到1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-吲唑(15 mg，54μmol，5％)为棕色油。

2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-吲唑：

LCMS(RT)：3.93min；MS(ES+)得到m/z：276.2。

Rf(环己烷/AcOEt 1∶1)＝0.3。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.62-1.69(2H)，2.11-2.18(2H)，2.49(t， J＝7.0，2H)，4.46(t，J＝7.0，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.19(ddd，J＝1.1，4.9 和7.6，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.44(dd，J＝0.9和8.5， 1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，8.00(d，J＝0.9，1H)，8.52-8.56 (m，1H)。

1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-吲唑：

LCMS(RT)：3.54min；MS(ES+)得到m/z：276.2。

Rf(环己烷/AcOEt 1∶1)＝0.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.64-1.71(2H)，2.20-2.27(2H)，2.51(t， J＝7.0，2H)，4.50(t，J＝7.0，2H)，7.09(ddd，J＝0.8，6.6和8.4，1H)，7.20 (ddd，J＝1.1，4.9和7.6，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.36(d，J＝7.6，1H)， 7.59-7.64(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.95(d，J＝0.8， 1H)，8.55(d，J＝4.3，1H)。

实施例126

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉

根据实施例108(C)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(157mg， 0.83mmol)和2-丁-3-炔基-喹啉(150mg，0.83mmol，实施例118(B)) 制备标题化合物。微波条件：120℃下15分钟。粗残留物由急骤色谱 法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到127mg(0.44mmol，53％)的 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉为桔黄色固体(M.P.＝ 70.2-74.3℃)。

LCMS(RT)：2.98min；MS(ES+)得到m/z：291.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.03(t，J＝7.5，2H)，3.33(t，J＝7.5，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.38(d，J＝7.8，1H)，7.40(d， J＝8.4，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)， 7.81(d，J＝8.1，1H)，8.07(d，J＝8.4，1H)，8.11(d，J＝8.4，1H)。

实施例127

5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

127(A) 5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

在0℃下将亚硝酸钠(284mg，4.12mmol)在水(1mL)中的溶液添 加到4-氟-苯-1，2-二胺(520mg，4.12mmol)在乙酸(0.50mL)和水(2.50 mL)中的溶液中。反应混合物在50℃下搅拌几分钟，和在0℃下搅拌1 小时。沉淀被过滤，用冷水洗涤并干燥，得到5-氟-1H-苯并[d][1，2，3] 三唑(565mg，3.50mmol，85％)。

127(B) 5-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

将(4-溴-丁-1-炔基)-三甲基-硅烷(294mg，1.43mmol)添加到5-氟 -1H-苯并[d][1，2，3]三唑(187mg，1.36mmol)在NaOH溶液(2N， 955μL)中的溶液中。反应混合物在100℃下加热14小时，然后冷却和 用DCM萃取。有机相用水，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸 发，得到355mg(1.36mmol)5-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H- 苯并[d][1，2，3]三唑，它包括两种其它异构体。

127(C) 2-丁-3-炔基-5-氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例108(B)的一般方法，从5-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(355mg，1.36mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到27mg(0.14 mmol，10％)的2-(丁-3-炔基)-5-氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

127(D) 5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(20mg，0.13mmol)和2-(丁 -3-炔基)-5-氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(24mg，0.13mmol)制备标题化合 物。反应时间：1天。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)和SCX 柱(DCM，DCM/MeOH 98∶2至DCM/MeOH/NH4OH 95∶4∶1)提纯，得 到7.6mg(26μmol，21％)的5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并 [d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 97∶3)＝0.2。

LCMS(RT)：3.71min；MS(ES+)得到m/z：267.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.29(t，J＝7.5，2H)，4.97(t，J＝7.5，2H)， 7.18-7.24(2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.47(ddd，J＝0.6，2.4和8.7，1H)， 7.59-7.65(m，1H)，7.86(ddd，J＝0.6，4.8和9.3，1H)，8.53-8.57(m，1H)。

实施例128

2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉

根据实施例108(C)的一般方法，从2-溴-6-甲基-吡啶(209mg，1.21 mmol)和2-丁-3-炔基-喹啉(220mg，1.21mmol实施例118(B))制备标 题化合物。微波条件：120℃下15分钟。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 1∶1)提纯得到98mg(0.36mmol，30％)的2-(4-(6-甲基吡啶 -2-基)丁-3-炔基)喹啉为黄色油。

LCMS(RT)：2.44min；MS(ES+)得到m/z：273.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.54(s，3H)，3.01(t，J＝7.5，2H)，3.32 (t，J＝7.5，2H)，7.05(d，J＝7.7，1H)，7.15(d，J＝7.7，1H)，7.41(d，J＝8.4， 1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.78-7.82 (m，1H)，8.07(d，J＝8.4，1H)，8.1 1(d，J＝8.4，1H)。

实施例129

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

129(A) 2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-喹喔啉

根据实施例118(A)的一般方法，从2-甲基-喹喔啉(0.47mL，3.47 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 85∶15) 提纯，得到291mg(1.11mmol，32％)的2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)- 喹喔啉为橙色油。

LCMS(RT)：5.16min；MS(ES+)得到m/z：255.1。

129(B) 2-丁-3-炔基-喹喔啉

根据实施例108(B)的一般方法，从2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)- 喹喔啉(291mg，1.11mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法 (环己烷/AcOEt 94∶6至90∶10)提纯，得到120mg(0.66mmol，71％) 的2-丁-3-炔基-喹喔啉为黄色液体。

LCMS(RT)：3.59min；MS(ES+)得到m/z：183.1。

129(C) 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

根据实施例108(C)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(104mg， 0.55mmol)和2-丁-3-炔基-喹喔啉(100mg，0.55mmol)制备标题化合 物。微波条件：120℃下15分钟。粗残留物由急骤色谱法提纯(环己烷 /AcOEt 3∶2)，得到116mg(0.40mmol，72％)的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶 -2-基)丁-3-炔基)喹喔啉为桔黄色固体(M.P.：136℃)。

LCMS(RT)：3.96min；MS(ES+)得到m/z：292.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.06(t，J＝7.4，2H)，3.37(t，J＝7.4，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.39(d，J＝7.8，1H)，7.66-7.71(m， 1H)，7.72-7.81(2H)，8.06-8.12(2H)，8.86(s，1H)。

实施例130

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑盐酸 盐

130(A) 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(111mg，0.58 mmol，实施例190(E))和2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(100 mg，0.58mmol，实施例109(D))制备标题化合物。反应时间：3小时。 粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到61mg(0.22 mmol，37％)的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑为灰色固体。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

LCMS(RT)：4.06min；MS(ES+)得到m/z：281.1。

1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.31(t，J＝7.5，2H)，5.00(t，J＝7.5，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.39-7.43(3H)，7.68-7.72(m， 1H)，7.88(dd，J＝3.0和6.6，2H)。

130(B) 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑盐酸盐

根据实施例109(F)的一般方法，从2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(60mg，0.21mmol)制备标题化合物， 得到2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑盐 酸盐(33mg，0.11mmol，48％)为白色固体(M.P.：172.5-173.5℃)。

LCMS(RT)：4.08min；MS(ES+)得到m/z：281.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.72-2.80(br.s，1H)，3.36(t，J＝7.0， 2H)，5.03(t，J＝7.0，2H)，5.64-5.78(m，2H)，7.38-7.42(3H)，7.58(d， J＝8.0，1H)，7.87(dd，J＝3.0和6.5，2H)，7.89-7.94(m，1H)。

实施例131

4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑盐酸盐

131(A) 5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从3，5-二氟苯-1，2-二胺(520 mg，3.61mmol)制备标题化合物，得到5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三 唑(492mg，3.17mmol，88％)为深色固体。

131(B) 2-(丁-3-炔基)-4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三 唑(271mg，1.75mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到100mg(0.48mmol，33％)的2-(丁-3-炔 基)-4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(DCM/MeOH 9∶1)＝0.3。

131(C) 4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(50mg，0.27 mmol)和2-(丁-3-炔基)-4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(50mg，0.24 mmol)制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到45mg(0.14mol，53％)的4，6-二氟 -2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为棕色 油。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

LCMS(RT)：4.44min；MS(ES+)得到m/z：317.1。

1H NMR，δ(ppm)：3.31(t，J＝7.3，2H)，4.99(t，J＝7.3，2H)，5.42(s， 1H)，5.51(s，1H)，6.89-6.95(m，1H)，7.28-7.33(2H)，7.41(d，J＝7.8，1H)， 7.68-7.73(m，1H)。

131(D) 4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑盐酸盐

根据实施例109(F)的一般方法，从4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶 -2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(45mg)制备标题化合物，得到 相应盐酸盐(50mg，0.14mmol)，为白色固体(M.P.：128-130℃)。

LCMS(RT)：4.46min；MS(ES+)得到m/z：317.1。

1H NMR，δ(ppm)：3.40(t，J＝7.1，2H)，5.07(t，J＝7.1，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，6.89-6.95(m，1H)，7.31(dd，J＝2.0和8.2，1H)，7.54(d， J＝7.9，1H)，7.74(d，J＝7.9，1H)，8.08-8.13(m，1H)。

实施例132

4，5-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑盐酸盐

132(A) 4，5-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从3，4-二氟苯-1，2-二胺(490 mg，3.40mmol)制备标题化合物，得到4，5-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三 唑(485mg，3.13mmol，92％)。

132(B) 2-(丁-3-炔基)-4，5-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4，5-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三 唑(266mg，1.71mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到100mg(0.48mmol，34％)的2-(丁-3-炔 基)-4，5-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(DCM/MeOH 9∶1)＝0.2。

132(C) 4，5-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(50mg，0.27 mmol)和2-(丁-3-炔基)-4，5-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(50mg，0.24 mmol)制备标题化合物。反应时间：13小时。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到45mg(0.14mmol，59％)的4，5-二氟 -2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

LCMS(RT)：4.43min；MS(ES+)得到m/z：317.1。

1H-NMR，δ(ppm)：3.31(t，J＝7.3，2H)，5.00(t，J＝7.3，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.26-7.32(2H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.64(dd，J＝1.3， 3.7和9.2，1H)，7.68-7.73(m，1H)。

132(D) 4，5-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑盐酸盐

根据实施例109(F)的一般方法，从4，5-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶 -2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(45mg，0.14mmol)制备标题 化合物，得到相应盐酸盐(50mg，0.14mmol)为白色固体(M.P.： 157-159℃)。

LCMS(RT)：4.41min；MS(ES+)得到m/z：317.1。

1H-NMR(DMSO[D]6)，δ(ppm)：3.32(t，J＝6.7，2H)，5.04(t，J＝6.7， 2H)，5.32-5.45(m，2H)，5.40-5.70(br.s，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.42 (d，J＝7.8，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.89(ddd，J＝0.9， 3.8和9.3，1H)。

实施例133

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例108(C)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(204mg， 1.07mmol)和2-丁-3-炔基-2H-吲唑(183mg，1.07mmol)制备标题化合 物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提纯，得到50mg(0.18 mmol，17％)的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑为无色 油。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.07(t，J＝7.3，2H)，4.68(t，J＝7.3，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.12(d，J＝7.7，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.37-7.41 (2H)，7.52(d，J＝8.5，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.75(d，J＝8.1，1H)，8.04(s， 1H)。

实施例134

2-(4-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

134(A) 2-溴-6-二氟甲基-吡啶

在0℃下将DAST(0.99mL，8.06mmol)滴加到6-溴-吡啶-2-甲醛 (1.00g，5.38mmol)在DCM(28mL)中的溶液中。反应混合物在室温 下搅拌24小时，通过添加NaHCO3饱和水溶液来淬灭，然后用DCM 萃取两次。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留 物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到0.74g(3.56mmol， 66％)的2-溴-6-二氟甲基-吡啶为黄色油。

134(B) 2-(4-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(二氟甲基)-吡啶(121mg，0.58 mmol)和2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(100mg，0.58mmol， 实施例109(D))制备标题化合物。反应时间：2小时。粗残留物由制备 性色谱板(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到15mg(49μmol，8％)的 2-(4-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为白色 固体(M.P.：101.8-102.9℃)。

LCMS(RT)：4.31min；MS(ES+)得到m/z：299.1。

1H-NMR CDCl3，δ(ppm)：3.32(t，J＝7.4，2H)，5.01(t，J＝7.4，2H)， 6.49-6.71(m，1H)，7.38-7.45(3H)，7.58(d，J＝7.7，1H)，7.76-7.81(m， 1H)，7.89(dd，J＝3.1和6.6，2H)。

实施例135

4，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

135(A) 5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从3，5-二氟苯-1，2-二胺(520 mg，3.61mmol)制备标题化合物，得到5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3 ]三 唑(492mg，3.17mmol，88％)。

135(B) 2-(丁-3-炔基)-4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从5，7-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三 唑(271mg，1.75mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到100mg(0.48mmol，33％)的2-(丁-3-炔 基)-4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

135(C) 4，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(42mg，0.26mmol)和2-(丁 -3-炔基)-4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(50mg，0.24mmol)制备标题 化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1) 提纯，得到31mg(0.11mmol，46％)的4，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：4.03min；MS(ES+)得到m/z：285.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.30(t，J＝7.4，2H)，4.99(t，J＝7.4，2H)， 6.88-6.94(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.32(dd，J＝2.0和8.3，1H)，7.35(d， J＝7.8，1H)，7.60-7.65(m，1H)，8.55(d，J＝4.8，1H)。

实施例136

4，5-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

136(A) 4，5-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从3，4-二氟苯-1，2-二胺(490 mg，3.40mmol)制备标题化合物，得到4，5-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三 唑(485mg，3.13mmol，92％)。

136(B) 2-(丁-3-炔基)-4，5-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4，5-二氟-1H-苯并[d ][1，2，3]三 唑(266mg，1.71mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到100mg(0.48mmol，33％)的2-(丁-3-炔 基)-4，5-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(DCM/MeOH 9∶1)＝0.2。

136(C) 4，5-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(42mg，0.26mmol)和2-(丁 -3-炔基)-4，5-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(50mg，0.24mmol)制备标题 化合物。反应时间：13小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1) 提纯，得到41mg(0.14mmol，60％)的4，5-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：4.01min；MS(ES+)得到m/z：285.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.31(t，J＝7.4，2H)，5.00(t，J＝7.4，2H)， 7.20-7.24(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，7.60-7.66 (2H)，8.55(d，J＝4.8，1H)。

实施例137

2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-甲基吡啶(55mg，0.32mmol) 和2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(50mg，0.29mmol，实施例 109(D))制备标题化合物。反应时间：13小时。粗残留物由急骤色谱 法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到40mg(0.15mmol，53％)的2-(4-(6- 甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

LCMS(RT)：3.23min；MS(ES+)得到m/z：263.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.54(s，3H)，3.30(t，J＝7.6，2H)，5.00(t， J＝7.6，2H)，7.08(d，J＝7.7，1H)，7.17(d，J＝7.7，1H)，7.40(dd，J＝3.1和 6.6，2H)，7.48-7.53(m，1H)，7.88(dd，J＝3.1和6.6，2H)。

实施例138

2-(4-(3-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-氯-3-氟吡啶(42mg，0.32mmol) 和2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(50mg，0.29mmol，实施例 109(D))制备标题化合物。反应时间：13小时。粗残留物由急骤色谱 法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到21mg(80μmol，27％)的2-(4-(3-氟 吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

LCMS(RT)：3.91min；MS(ES+)得到m/z：267.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.37(t，J＝7.6，2H)，5.03(t，J＝7.6，2H)， 7.23-7.29(2H)，7.38-7.43(2H)，7.89(dd，J＝3.0和6.6，2H)，8.35-8.40(m， 1H)。

实施例139

5-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

139(A) 5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从4-氟代苯-1，2-二胺(500mg， 3.96mmol)制备标题化合物，得到5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(376 mg，2.74mmol，69％)为深色固体。

139(B) 2-(丁-3-炔基)-5-氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从5-氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑 (360mg，2.63mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到137mg(0.72mmol，32％)的2-(丁-3-炔基)-5- 氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

139(C) 5-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(55mg，0.29 mmol)和2-(丁-3-炔基)-5-氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(50mg，0.26mmol) 制备标题化合物。反应时间：13小时。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到50mg(0.17mmol，64％)的5-氟-2-(4-(6- 氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：4.26min；MS(ES+)得到m/z：299.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.29(t，J＝7.4，2H)，4.97(t，J＝7.4，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.18-7.24(m，1H)，7.28(d，J＝7.8，1H)，7.41(d，J＝7.8， 1H)，7.47(ddd，J＝0.5，2.3和8.7，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.86(ddd， J＝0.5，4.8和9.2，1H)。

实施例140

2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

140(A) 1-丁-3-炔基-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑(255 mg，1.57mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到223mg(1.04mmol，73％)的1-丁-3-炔基-4-(4- 氟-苯基)-1H-吡唑。

140(B) 2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从50mg(0.23mmol)的1-丁-3-炔基 -4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑制备标题化合物。反应时间：13小时。粗残留 物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)和SCX柱(DCM，DCM/MeOH 95∶5，DCM/MeOH/NH4OH 94∶5∶1)提纯，得到2mg(7μmol，3％)的 2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为黄色固体。

LCMS(RT)：3.88min；MS(ES+)得到m/z：292.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.3。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝6.9，2H)，4.42(t，J＝6.9，2H)， 7.03-7.27(2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.34(d，J＝7.8，1H)，7.41-7.45(2H)， 7.58-7.64(m，1H)，7.76(d，J＝8.3，2H)，8.55-8.59(m，1H)。

实施例141

2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从4-溴-2-甲基噻唑(30mg，0.13mmol) 和2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(30mg，0.17mmol，实施例 109(D))制备标题化合物。反应时间：13小时。粗残留物由急骤色谱 法(DCM/MeOH 98∶2)提纯，得到18mg(66μmol，50％)的2-(4-(2-甲 基噻唑-4-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

LCMS(RT)：4.01min；MS(ES+)得到m/z：269.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.69(s，3H)，3.27(t，J＝7.6，2H)，4.97 (t，J＝7.6，2H)，7.20(s，1H)，7.40(dd，J＝3.1和6.6，2H)，7.88(dd，J＝3.1 和6.6，2H)。

实施例142

2-(4-(4-邻-甲苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

142(A) 1-丁-3-炔基-4-邻-甲苯基-1H-吡唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-邻-甲苯基-1H-吡唑(325mg， 2.05mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到318mg(1.51mmol，88％)的1-丁-3-炔基-4-邻-甲苯基 -1H-吡唑。

142(B) 2-(4-(4-邻-甲苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从50mg(0.24mmol)的1-丁-3-炔基-4- 邻-甲苯基-1H-吡唑制备标题化合物。反应时间：13小时。粗残留物由 急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)和SCX柱(DCM，DCM/MeOH 95∶5， DCM/MeOH/NH4OH 94∶5∶1)提纯，得到2mg(9μmol，4％)的2-(4-(4- 邻-甲苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为橙色油。

LCMS(RT)：4.03min；MS(ES+)得到m/z：288.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.37(s，3H)，3.07(t，J＝6.9，2H)，4.45 (t，J＝6.9，2H)，7.17-7.25(4H)，7.32-7.36(2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.65(s， 1H)，7.68(s，1H)，8.54-8.58(m，1H)。

实施例143

2-(氟甲基)-6-(4-(4-邻-甲苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(50mg，0.26 mmol)和1-丁-3-炔基-4-邻-甲苯基-1H-吡唑(50mg，0.24mmol，实施 例142(A))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱 法(DCM/MeOH 98∶2)提纯，得到23mg(72μmol，30％)的2-(氟甲 基)-6-(4-(4-邻-甲苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为黄色固体，纯度 81％。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

LCMS(RT)：4.43min；MS(ES+)得到m/z：320.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.37(s，3H)，3.07(t，J＝6.9，2H)，4.44 (t，J＝6.9，2H)，5.40-5.53(m，2H)，7.17-7.25(3H)，7.27-7.32(m，1H)， 7.32-7.43(2H)，7.65(s，1H)，7.68(s，1H)，7.68-7.72(m，1H)。

实施例144

2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(49mg，0.26 mmol)和1-丁-3-炔基-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑(50mg，0.23mmol，实施 例140(A))制备标题化合物。反应时间：13小时。粗残留物由急骤色 谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯，得到29mg(88μmol，38％)的2-(氟甲 基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

LCMS(RT)：4.29min；MS(ES+)得到m/z：324.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝6.9，2H)，4.42(t，J＝6.9，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.03-7.18(2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.38-7.45(3H)， 7.66-7.71(m，1H)，7.73(s，1H)，7.77(s，1H)。

实施例145

6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

145(A) 6-氟-2-甲基-喹喔啉

将2-氧代-丙醛(0.19mL，1.20mmol)和4-氟-苯-1，2-二胺(150 mg，1.19mmol)在水(1.3mL)中的溶液置于微波管中并在150W下加 热1分钟。然后反应混合物用水稀释，然后用AcOEt萃取两次。有机 相用水，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到154mg(0.95mmol，80％)的6- 氟-2-甲基-喹喔啉。

LCMS(RT)：3.24min；MS(ES+)得到m/z：163.2。

145(B) 6-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-喹喔啉

根据实施例118(A)的一般方法，从6-氟-2-甲基-喹喔啉(100mg， 0.62mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到66mg(0.24mmol，39％)的6-氟-2-(4-三甲基硅烷基- 丁-3-炔基)-喹喔啉为橙色油。

LCMS(RT)：5.34min；MS(ES+)得到m/z：273.3。

145(C) 2-丁-3-炔基-6-氟-喹喔啉

根据实施例108(B)的一般方法，从6-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3- 炔基)-喹喔啉(298mg，1.09mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 94∶6至90∶10)提纯，得到90mg(0.45mmol， 41％)的2-丁-3-炔基-6-氟-喹喔啉为黄色液体。

LCMS(RT)：3.89min；MS(ES+)得到m/z：201.2。

145(D) 6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

根据实施例108(C)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(43mg， 0.22mmol)和2-丁-3-炔基-6-氟-喹喔啉(45mg，0.22mmol)制备标题化 合物。微波条件：120℃下15分钟。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 3∶2)提纯，得到45mg(0.15mmol，65％)的6-氟-2-(4-(6-(氟甲 基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉为桔黄色固体，纯度85％。

LCMS(RT)：4.21min；MS(ES+)得到m/z：310.3。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.05(t，J＝7.3，2H)，3.36(t，J＝7.3，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.39(d，J＝7.8，1H)，7.49-7.55(m， 1H)，7.65-7.71(2H)，8.10(dd，J＝5.8和9.2，1H)，8.82(s，1H)。

实施例146

4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

146(A) 4-氯-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从3-氯苯-1，2-二胺(1.00g，7.01 mmol)制备标题化合物，得到4-氯-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(975mg， 6.35mmol，91％)为深色固体。

146(B) 2-(丁-3-炔基)-4-氯-2H-苯并[d][1，2，3l三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-氯-1H-苯并[d][1，2，3]三唑 (504mg，3.28mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 93∶7)提纯，得到60mg(0.29mmol，10％)的2-(丁-3-炔基)-4- 氯-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 97∶3)＝0.3。

146(C) 4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(25mg，0.16mmol)和2-(丁 -3-炔基)-4-氯-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(30mg，0.15mmol)制备标题化合 物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提 纯，得到12mg(42μmol，29％)的4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H- 苯并[d][1，2，3]三唑为桔黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.05。

LCMS(RT)：3.96min；MS(ES+)得到m/z：283.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.32(t，J＝7.5，2H)，5.03(t，J＝7.5，2H)， 7.21(ddd，J＝1.1，4.9和7.6，1H)，7.31-7.38(2H)，7.41(d，J＝7.3，1H)， 7.59-7.65(m，1H)，7.80(dd，J＝0.5和8.5，1H)，8.55(dd，J＝0.5和4.9，1 H)。

实施例147

4-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(30mg，0.16 mmol)和2-(丁-3-炔基)-4-氯-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(30mg，0.15 mmol，实施例146(B))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留 物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到16mg(51μmol，35％) 的4-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑 为棕色油。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：4.44min；MS(ES+)得到m/z：315.1，317.2。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.32(t，J＝7.4，2H)，5.03(t，J＝7.4，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.27-7.35(2H)，7.40-7.43(2H)，7.69-7.72(m，1H)， 7.80(d，J＝8.5，1H)。

实施例148

6，7-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

148(A) 6，7-二氟-2-甲基-喹喔啉

根据实施例145(A)的一般方法，从4，5-二氟代-苯-1，2-二胺(400 mg，2.77mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 7∶3)提纯，得到333mg(1.85mmol，67％)的6，7-二氟-2-甲基- 喹喔啉。

LCMS(RT)：3.56min；MS(ES+)得到m/z：181.1。

148(B) 6，7-二氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-喹喔啉

根据实施例118(A)的一般方法，从6，7-二氟-2-甲基-喹喔啉(333 mg，1.85mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到233mg(0.85mmol，46％)的6，7-二氟-2-(4-三 甲基硅烷基-丁-3-炔基)-喹喔啉为橙色油。

LCMS(RT)：5.59min；MS(ES+)得到m/z：291.3。

148(C) 2-丁-3-炔基-6，7-二氟-喹喔啉

根据实施例108(B)的一般方法，从6，7-二氟-2-(4-三甲基硅烷基- 丁-3-炔基)-喹喔啉(233mg，0.85mmol)制备标题化合物。粗残留物由 急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到80mg(0.37mmol，52％) 的2-丁-3-炔基-6，7-二氟-喹喔啉为桔黄色固体。

LCMS(RT)：4.19min；MS(ES+)得到m/z：219.1。

148(D) 6，7-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

根据实施例108(C)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(70mg， 0.37mmol)和2-丁-3-炔基-6，7-二氟-喹喔啉(80mg，0.37mmol)制备标 题化合物。微波条件：120℃下15分钟。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 3∶2)提纯，得到16mg(50μmol，14％)的6，7-二氟-2-(4-(6-(氟 甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉为黄色固体(mp：134.9-138.5℃)。

LCMS(RT)：4.44min；MS(ES+)得到m/z：328.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.04(t，J＝7.32H)，3.35(t，J＝7.3，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.39(d，J＝7.8，1H)，7.67-7.72(m， 1H)，7.78-7.88(2H)，8.82(s，1H)。

实施例149

4-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

149(A) 4-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑

将2-氟-6-硝基-苯甲醛(180mg，1.06mmol)添加到4-三甲基硅烷 基-丁-3-炔基胺(200mg，1.40mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中，然后 反应混合物在Dean-Stark中在回流下搅拌30分钟。在蒸发溶剂后， 将粗产物溶于亚磷酸三乙基酯(1mL)中，反应混合物在80℃下搅拌4 小时。在蒸发后，粗产物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 92.5∶7.5)提纯， 得到4-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑(142mg，0.59mmol， 52％)为黄色油。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.3。

LCMS(RT)：5.01min；MS(ES+)得到m/z：261.1。

149(B) 2-丁-3-炔基-4-氟-2H-吲唑

根据实施例108(B)的一般方法，从4-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3- 炔基)-2H-吲唑(142mg，0.59mmol)制备标题化合物，得到104mg(0.55 mmol)的2-丁-3-炔基-4-氟-2H-吲唑。

149(C) 4-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(0.12g，0.61 mmol)和2-丁-3-炔基-4-氟-2H-吲唑(104mg，0.55mmol)制备标题化合 物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提 纯，得到60mg(0.20mmol，36％)的4-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基) 丁-3-炔基)-2H-吲唑为棕色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 1∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：4.04min；MS(ES+)得到m/z：298.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.18(t，J＝6.9，2H)，4.68(t，J＝6.9，2H)， 5.41-5.54(m，2H)，6.71(dd，J＝7.5和10.4，1H)，7.19-7.25(m，1H)， 7.26-7.29(m，1H)，7.42(d，J＝7.9，1H)，7.50(d，J＝8.7，1H)，7.68-7.73(m， 1H)，8.14(s，1H)。

实施例150

4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

150(A) 4-氯-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例149(A)的一般方法，从2-氯-6-硝基-苯甲醛(210mg， 1.13mmol)和4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基胺(210mg，1.50mmol)制备标 题化合物。粗产物由急骤色谱法提纯(环己烷/AcOEt 92.5∶7.5)，得到 4-氯-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑(134mg，0.48mmol，43％) 为黄色油。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.3。

LCMS(RT)：5.21min；MS(ES+)得到m/z：277.1。

150(B) 2-丁-3-炔基-4-氯-2H-吲唑

根据实施例108(B)的一般方法，从4-氯-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3- 炔基)-2H-吲唑(134mg，0.48mmol)制备标题化合物，得到99mg(0.48 mmol)的2-丁-3-炔基-4-氯-2H-吲唑。

150(C) 4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(42mg，0.27mmol)和2- 丁-3-炔基-4-氯-2H-吲唑(50mg，0.24mmol)制备标题化合物。反应时 间：8小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 1∶1)提纯，得到12 mg(43μmol，17％)的4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑为棕色 固体。

Rf(环己烷/AcOEt 1∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：3.91min；MS(ES+)得到m/z：282.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.18(t，J＝6.9，2H)，4.69(t，J＝6.9，2H)， 7.08(d，J＝7.1，1H)，7.20-7.25(2H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.60-7.65(2H)， 8.16(s，1H)，8.57(d，J＝4.3，1H)。

实施例151

6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

151(A) 6-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例149(A)的一般方法，从4-氟-2-硝基-苯甲醛(180mg， 1.06mmol)和4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基胺(200mg，1.40mmol)制备 标题化合物。粗产物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)，得到6-氟 -2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑(310mg，1.06mmol)。

151(B) 2-丁-3-炔基-6-氟-2H-吲唑

根据实施例108(B)的一般方法，从6-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3- 炔基)-2H-吲唑(310mg，1.13mmol)制备标题化合物，得到93mg(0.49 mmol，43％)的2-丁-3-炔基-6-氟-2H-吲唑为橙色油。

151(C) 6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(100mg，0.54 mmol)和2-丁-3-炔基-6-氟-2H-吲唑(93mg，0.49mmol)制备标题化合 物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提 纯，得到40mg(0.13mmol，27％)的6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基) 丁-3-炔基)-2H-吲唑为棕色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 1∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：3.93min；MS(ES+)得到m/z：298.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.17(t，J＝6.9，2H)，4.65(t，J＝6.9，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，6.88-6.93(m，1H)，7.26(d，J＝7.8，1H)，7.28-7.32(m， 1H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.67-7.72(m，1H)，8.05(s， 1H)。

实施例152

4-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(51mg，0.27 mmol)和2-丁-3-炔基-4-氯-2H-吲唑(50mg，0.24mmol，实施例150(B)) 制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 3∶2)提纯，得到54mg(0.17mmol，70％)的4-氯-2-(4-(6-(氟甲 基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑为棕色固体。

Rf(环己烷/AcOEt1∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：4.29min；MS(ES+)得到m/z：314.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.18(t，J＝6.9，2H)，4.69(t，J＝6.9，2H)， 5.41-5.54(m，2H)，7.08(d，J＝7.2，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.26-7.30(m， 1H)，7.42(d，.1＝7.8，1H)，7.62(d，J＝8.7，1H)，7.68-7.72(m，1H)，8.15(s， 1H)。

实施例153

5，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

153(A) 5，6-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从4，5-二氟苯-1，2-二胺(420mg， 2.91mmol)制备标题化合物，得到5，6-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(361 mg，2.33mmol，80％)为深色固体。

153(B) 2-(丁-3-炔基)-5，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从5，6-二氟-1H-苯并[d][1，2，3]三 唑(389mg，2.51mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到244mg(1.18mmol，52％)的2-(丁-3-炔 基)-5，6-二氟-2H-苯并[d ][1，2，3]三唑为白色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.4。

153(C) 5，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(50mg，0.32mmol)和2-(丁 -3-炔基)-5，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(60mg，0.29mmol)制备标题 化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1) 提纯，得到54mg(0.19mol，66％)的5，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体(M.P.＝131-132℃)。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：3.85min；MS(ES+)得到m/z：285.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.28(t，J＝7.4，2H)，4.95(t，J＝7.4，2H)， 7.20-7.23(m，1H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.58-7.64(3H)，8.55(d，J＝4.3， 1H)。

实施例154

5，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(50mg，0.32 mmol)和2-(丁-3-炔基)-5，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(60mg，0.29 mmol，实施例153(B))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留 物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到29mg(92μmol，32％) 的5，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑为灰色固体(M.P.＝104-105℃)。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：4.28min；MS(ES+)得到m/z：317.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.28(t，J＝7.4，2H)，4.95(t，J＝7.4，2H)， 5.40-5.53(m，2H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.57-7.63 (2H)，7.68-7.73(m，1H)。

实施例155

7-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

155(A) 7-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例149(A)的一般方法，从3-氟-2-硝基-苯甲醛(0.2g，1.2 mmol)和4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基胺(0.22g，1.5mmol)制备标题化合 物。粗产物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 92.5∶7.5)提纯，得到7-氟-2-(4- 三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-2H-吲唑(117mg，0.45mmol)为黄色油。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：4.83min；MS(ES+)得到m/z：261.1。

155(B) 2-丁-3-炔基-7-氟-2H-吲唑

根据实施例108(B)的一般方法，从7-氟-2-(4-三甲基硅烷基-丁-3- 炔基)-2H-吲唑(134mg，0.48mmol)制备标题化合物，得到99mg (0.48mmol)的2-丁-3-炔基-7-氟-2H-吲唑。

155(C) 7-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-氟甲基吡啶(93mg，0.49mmol) 和2-丁-3-炔基-7-氟-2H-吲唑(84mg，0.45mmol)制备标题化合物。反 应时间：6小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提纯，得 到17mg(57μmol，13％)的7-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔 基)-2H-吲唑为棕色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 1∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：3.83min；MS(ES+)得到m/z：298.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.17(t，J＝6.9，2H)，4.66(t，J＝6.9，2H)， 5.40-5.54(m，2H)，7.07-7.13(m，1H)，7.23(dd，J＝1.9和9.1，1H)，7.26(d， J＝7.8，1H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.67-7.71(2H)，8.01(s，1H)。

实施例156

4-氯-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

根据实施例108(C)的一般方法，从3-溴-1-甲基-1H-吡唑(70mg， 0.43mmol)和2-丁-3-炔基-4-氯-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(89mg，0.43 mmol，实施例146(B))制备标题化合物。微波条件：粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3)提纯，得到12mg(42μmol，10％)的4-氯 -2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为棕色 半固体。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

LCMS(RT)：3.93min；MS(ES+)得到m/z：286.1，288.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.27(t，J＝7.6，2H)，3.88(s，3H)，5.00 (t，J＝7.6，2H)，6.31(d，J＝2.2，1H)，7.28(d，J＝2.2，1H)，7.32(dd，J＝7.4 和8.5，1H)，7.41(dd，J＝0.7和7.4，1H)，7.79(dd，J＝0.7和8.5，1H)。

实施例157

6-(4-(4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-胺

根据实施例1的一般方法，从6-溴-吡啶-2-基胺(60mg，0.35mmol) 和2-丁-3-炔基-4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(72mg，0.35mmol， 实施例135(B))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤 色谱法(DCM/AcOEt 1∶1)提纯，得到65mg(0.22mmol，63％)的 6-(4-(4，6-二氟-2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-胺为棕 色固体。

Rf(DCM/AcOEt 1∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：2.63min；MS(ES+)得到m/z：300.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.27(t，J＝7.5，2H)，4.45-4.53(br.s， 2H)，4.97(t，J＝7.5，2H)，6.45(d，J＝8.3，1H)，6.75(d，J＝7.3，1H)， 6.88-6.95(m，1H)，7.31(dd，J＝2.0和8.3，1H)，7.37(dd，J＝7.3和8.3， 1H)。

实施例158

2-(4-(2H-笨并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-6-甲基吡啶-3-胺

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-甲基-吡啶-3-基胺(80mg，0.43 mmol)和2-丁-3-炔基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(73mg，0.43mmol，实施 例109(D))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱 法(DCM/AcOEt 1∶1)提纯，得到53mg(0.19mmol，45％)的2-(4-(2H- 苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-6-甲基吡啶-3-胺为棕色固体。

Rf(DCM/AcOEt 1∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：2.33min；MS(ES+)得到m/z：278.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.40(s，3H)，3.31(t，J＝6.7，2H)， 4.10-4.18(br.s，2H)，5.02(t，J＝6.7，2H)，6.87-6.91(2H)，7.41(dd，J＝3.1 和6.6，2H)，7.87(dd，J＝3.1和6.6，2H)。

实施例159

2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

159(A) 1-丁-3-炔基-3-苯基-1H-吡唑

根据实施例109(D)的一般方法，从3-苯基-1H-吡唑(617mg，4.28 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1) 提纯，得到140mg(0.71mmol，25％)的1-丁-3-炔基-3-苯基-1H-吡唑。

159(B) 2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从140mg(0.71mmol)的1-丁-3-炔基-3- 苯基-1H-吡唑制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到44mg(0.16mmol，22％)的2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-1- 基)丁-1-炔基)吡啶为黄色固体。

LCMS(RT)：3.84min；MS(ES+)得到m/z：274.1。

Rf(DCM/MeOH 97∶3)＝0.2。

实施例160

4-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

160(A) 4-硝基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从3-硝基-苯-1，2-二胺(2.50g，16.3 mmol)制备标题化合物，得到4-硝基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(2.65g， 16.1mmol)为深色固体。

160(B) 2-丁-3-炔基-4-硝基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-硝基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑 (1.35g，8.20mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 95∶5至90∶10)提纯，得到191mg(0.88mmol，12％)的2-丁-3- 炔基-4-硝基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.1。

160(C) 4-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(76mg，0.48mmol)和2- 丁-3-炔基-4-硝基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(95mg，0.44mmol)制备标题 化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1) 提纯，得到40mg(0.14mmol，31％)的4-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为橙色油。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：3.47min；MS(ES+)得到m/z：294.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.12(t，J＝6.9，2H)，5.37(t，J＝6.9，2H)， 7.18-7.22(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.59-7.64(m， 1H)，8.38(dd，J＝0.9和7.8，1H)，8.45(dd，J＝0.9和8.2，1H)，8.49-8.53 (m，1H)。

实施例161

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4-硝基-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(92mg，0.48 mmol)和2-丁-3-炔基-4-硝基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(95mg，0.44 mmol，实施例，160(B))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残 留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到59mg(0.18mol， 42％)的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4-硝基-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑为橙色油。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：3.97min；MS(ES+)得到m/z：326.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.12(t，J＝6.8，2H)，5.37(t，J＝6.8，2H)， 5.36(m，2H)，7.24(d，J＝7.7，1H)，7.39(d，J＝7.7，1H)，7.50-7.56(m，1H)， 7.67-7.72(m，1H)，8.38(dd，J＝0.9和7.8，1H)，8.46(dd，J＝0.9和8.2，1 H)。

实施例162

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑-4-胺

根据实施例62(A)的一般方法，从4-硝基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(40mg，0.14mmol，实施例160(C))制备标 题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯，得到7mg (27μmol，19％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑 -4-胺为桔黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.03。

LCMS(RT)：2.62min；MS(ES+)得到m/z：264.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.22(t，J＝6.7，2H)，4.00-4.30(br.s， 2H)，5.12(t，J＝6.7，2H)，6.72(dd，J＝0.5和7.3，1H)，7.12-7.18(2H)， 7.20-7.24(m，1H)，7.56(d，J＝8.4，1H)，7.57-7.62(m，1H)，8.55(d，J＝4.3， 1H)。

实施例163

4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

163(A) 4-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从3-甲基-苯-1，2-二胺(1.95g，16.0 mmol)制备标题化合物，得到4-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(1.76g， 13.2mmol，83％)为深色固体。

163(B) 2-丁-3-炔基-4-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑 (418mg，3.14mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到255mg(1.38mmol，48％)的2-丁-3-炔基-4- 甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.2。

163(C) 4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(66mg，0.42mmol)和2- 丁-3-炔基-4-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(70mg，0.38mmol)制备标题 化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1) 提纯，得到50mg(0.19mmol，50％)的4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色半固体。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

LCMS(RT)：3.73min；MS(ES+)得到m/z：263.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.67(s，3H)，3.30(t，J＝7.5，2H)，5.00(t， J＝7.5，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(ddd，J＝1.1，4.9和7.6，1H)， 7.27-7.31(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.69(d，J＝8.6， 1H)，8.55(d，J＝4.3，1H)。

实施例164

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(73mg，0.39 mmol)和2-丁-3-炔基-4-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(65mg，0.35 mmol，163(B))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急 骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到65mg(0.22mmol，63％)的 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑 为黄色半固体。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.7。

LCMS(RT)：4.22min；MS(ES+)得到m/z：295.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.67(s，3H)，3.30(t，J＝7.5，2H)，5.00(t， J＝7.5，2H)，5.40-5.53(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.27-7.31(2H)，7.41 (d，J＝7.8，1H)，7.67-7.72(2H)。

实施例165

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-5-甲基-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

165(A) 5-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从4-甲基-苯-1，2-二胺(2.02g， 16.5mmol)制备标题化合物，得到5-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑(2.05 g，15.4mmol，93％)。

165(B) 2-丁-3-炔基-5-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从5-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑 (418mg，3.14mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到135mg(0.73mmol，26％)的2-丁-3-炔基-5- 甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

165(C) 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-5-甲基-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(73mg，0.39 mmol)和2-丁-3-炔基-5-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(65mg，0.35mmol) 制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到40mg(0.14mmol，39％)的2-(4-(6-(氟 甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-5-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固 体。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.1。

LCMS(RT)：4.20min；MS(ES+)得到m/z：295.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.50(s，3H)，3.28(t，J＝7.5，2H)，4.96(t， J＝7.5，2H)，5.40-5.53(m，2H)，7.23(dd，J＝1.4和8.8，1H)，7.29(d，J＝7.7， 1H)，7.40(d，J＝7.8，1H)，7.60-7.62(m，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.76(d， J＝8.8，1H)。

实施例166

5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(66mg，0.42mmol)和2- 丁-3-炔基-5-甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(70mg，0.38mmol，实施例 165(B))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到36mg(0.14mmol，37％)的5-甲基 -2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为桔黄色固体。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.05。

LCMS(RT)：3.72min；MS(ES+)得到m/z：263.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.50(s，3H)，3.28(t，J＝7.5，2H)，4.96 (t，J＝7.5，2H)，7.19-7.25(2H)，7.34(d，J＝7.8，1H)，7.59-7.64(2H)，7.76 (d，J＝8.8，1H)，8.55(d，J＝4.5，1H).

实施例167

6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-N-甲基吡啶-2-胺

167(A) (6-溴-吡啶-2-基)-甲基-胺

在0℃下将NaH(150mg，3.80mmol，60％)添加到6-溴-吡啶-2- 基胺(300mg，1.73mmol)在DMF中的溶液中，随后添加碘代甲烷 (3.47mL，6.94mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水 淬灭。水相用Et2O萃取。有机相用水，盐水洗涤，在MgSO4上干燥， 过滤和蒸发。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 95∶5)提纯，得到 90mg(0.48mmol，28％)的(6-溴-吡啶-2-基)-甲基-胺。

LCMS(RT)：3.45min；MS(ES+)得到m/z：189.1。

167(B) 6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-N-甲基吡啶 -2-胺

根据实施例1的一般方法，从(6-溴-吡啶-2-基)-甲基-胺(105mg， 0.56mmol)和2-丁-3-炔基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(96mg，0.56mmol， 实施例109(D))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物用C18 急骤色谱法(水至水/乙腈3∶2)提纯，得到22mg(80μmol，14％)的 6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-N-甲基吡啶-2-胺为白色 固体(M.P.＝150-154℃)。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

LCMS(RT)：2.47min；MS(ES+)得到m/z：278.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.89(d，J＝5.4，3H)，3.26(t，J＝7.5，2H)， 4.56-4.67(br.s，1H)，4.97(t，J＝7.5，2H)，6.32(d，J＝8.4，1H)，6.67(d， J＝7.2，1H)，7.32-7.41(3H)，7.86(dd，J＝3.0和6.6，2H)。

实施例168

2-(4-(3-(4-氟苯基)异_唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

168(A) 5-溴甲基-3-(4-氟-苯基)-异_唑

根据实施例119(B)的一般方法，从[3-(4-氟-苯基)-异_唑-5-基]- 甲醇(200mg，1.03mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到250mg(0.98mmol，94％)的5-溴甲基-3-(4- 氟-苯基)-异_唑。

168(B) 3-(4-氟-苯基)-5-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-异_唑

根据实施例107(B)的一般方法，从5-溴甲基-3-(4-氟-苯基)-异_唑 (100mg，0.39mmol)制备标题化合物，得到3-(4-氟-苯基)-5-(4-三甲基 硅烷基-丁-3-炔基)-异_唑(110mg，0.38mmol，98％)为棕色油。

168(C) 5-丁-3-炔基-3-(4-氟-苯基)-异_唑

根据实施例108(B)的一般方法，从3-(4-氟-苯基)-5-(4-三甲基硅烷 基-丁-3-炔基)-异_唑(110mg，0.38mmol)制备标题化合物。粗残留物 由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到55mg(0.25mmol，67％) 的5-丁-3-炔基-3-(4-氟-苯基)-异_唑为白色固体。

168(D) 2-(4-(3-(4-氟苯基)异_唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(40mg，0.26mmol)和5- 丁-3-炔基-3-(4-氟-苯基)-异_唑(55mg，0.26mmol)制备标题化合物。 反应时间：2小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1至7∶3) 提纯得到19mg(65μmol，25％)的2-(4-(3-(4-氟苯基)异_唑-5-基)丁-1- 炔基)吡啶为白色固体(M.P.＝83-84℃)。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

LCMS(RT)：4.15min；MS(ES+)得到m/z：293.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.90(t，J＝7.2，2H)，3.15(t，J＝7.2，2H)， 6.45(s，1H)，7.09-7.17(2H)，7.21(ddd，J＝1.2，5.1和7.5，1H)，7.36(d， J＝8.1，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.74-7.82(2H)，8.55(d，J＝4.8，1H)。

实施例169

N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基)乙酰胺

169(A) 6-(4-苯并三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基胺

根据实施例1的一般方法，从6-溴-吡啶-2-基胺(960mg，5.55mmol) 和2-丁-3-炔基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(950mg，5.55mmol，实施例109 (D))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/AcOEt 1∶1)提纯，得到0.45g(1.71mmol，31％)的6-(4-苯并三 唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基胺为棕色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

LCMS(RT)：2.47min；MS(ES+)得到m/z：264.2。

169(B) N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基) 乙酰胺

将乙酸酐(34.9mg，0.34mmol)在DCM中的溶液添加到6-(4-苯并 三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基胺(90mg，0.34mmol)和Et3N(52μl， 0.38mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2 小时，然后蒸发溶剂。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提纯， 得到68mg(0.22mmol，65％)的N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基) 丁-1-炔基)吡啶-2-基)乙酰胺为白色固体(M.P.＝93-94℃)。

Rf(环己烷/AcOEt 3∶2)＝0.2。

LCMS(RT)：3.62min；MS(ES+)得到m/z：306.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.15(s，3H)，3.27(t，J＝7.5，2H)，4.97 (t，J＝7.5，2H)，7.06(dd，J＝0.6和7.5，1H)，7.38(dd，J＝3.3和6.6，2H)， 7.57-7.64(m，1H)，7.86(dd，J＝3.0和6.6，2H)，8.13(d，J＝8.4，1H)， 8.15-8.20(br.s，1H)。

实施例170

6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-N-乙基吡啶-2-胺

170(A) (6-溴-吡啶-2-基)-乙基-胺

根据实施例167(A)的一般方法，从6-溴-吡啶-2-基胺(500mg，2.89 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 95∶5) 提纯，得到280mg(1.39mmol，48％)的(6-溴-吡啶-2-基)-乙基-胺为无 色液体。

LCMS(RT)：3.97min；MS(ES+)得到m/z：202.1。

170(B) 6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-N-乙基吡啶 -2-胺

根据实施例1的一般方法，从(6-溴-吡啶-2-基)-乙基-胺(100mg， 0.50mmol)和2-丁-3-炔基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(0.13g，0.75mmol， 实施例109(D))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3)提纯，得到35mg(0.12mmol，24％)的 6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)-N-乙基吡啶-2-胺为棕色 固体(M.P.＝73-78℃)。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

LCMS(RT)：2.77min；MS(ES+)得到m/z：292.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.23(t，J＝7.2，3H)，2.88(s，1H)，2.95 (s，1H)，3.26(t，J＝7.5，2H)，4.97(t，J＝7.5，2H)，6.31(dd，J＝0.6和8.4，1 H)，6.66(dd，J＝0.6和7.5，1H)，7.33(d，J＝7.5，1H)，7.38(dd，J＝0.6和 6.6，2H)，7.87(dd，J＝3.0和6.6，2H)。

实施例171

2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

171(A) 1-丁-3-炔基-5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑

根据实施例109(D)的一般方法，从5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑(694 mg，4.28mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到126mg(0.59mmol，21％)的1-丁-3-炔基-5-(4- 氟-苯基)-1H-吡唑。

171(B) 2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从360mg(1.68mmol)的1-丁-3-炔基 -5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到51mg(0.17mmol，10％)的2-(4-(5-(4- 氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为黄色固体。

LCMS(RT)：3.85min；MS(ES+)得到m/z：292.0。

Rf(DCM/MeOH 97∶3)＝0.1。

实施例172

2-(1-氟-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

172(A) 1-喹喔啉-2-基-丁-3-炔-1-醇

向镁(229mg，9.41mmol)，氯化汞(13mg，47μmol)和少量碘晶 体在Et2O(1.5mL)中的混合物中，将炔丙基溴(0.53mL，5.88mmol) 在Et2O(4.5mL)中的溶液慢慢地添加进去，维持回流状态。反应混 合物搅拌1小时，然后被添加到喹喔啉-2-甲醛(500mg，3.16mmol) 在THF(2mL)中的溶液中。所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在 室温下搅拌30分钟，然后倾倒在饱和NH4Cl溶液上。水相用Et2O萃 取。水相用水，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸发。粗残留物 用C18急骤色谱法(H2O/乙腈100∶0到80∶20)提纯，得到90mg(0.45 mmol，14％)的1-喹喔啉-2-基-丁-3-炔-1-醇为黄色油。

LCMS(RT)：2.41min；MS(ES+)得到m/z：199.1。

172(B) 4-吡啶-2-基-1-喹喔啉-2-基-丁-3-炔-1-醇

根据实施例1的一般方法，从2-碘-吡啶(72mg，0.35mmol)和1- 喹喔啉-2-基-丁-3-炔-1-醇(70mg，0.35mmol)制备标题化合物。反应时 间：14小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2至DCM/MeOH 9∶1)提纯，得到60mg(0.22mmol，62％)的4-吡啶-2-基-1-喹喔啉-2- 基-丁-3-炔-1-醇。

LCMS(RT)：2.47min；MS(ES+)得到m/z：276.1。

172(C) 2-(1-氟-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉

在-78℃下将DAST(19μl，0.15mmol)滴加到4-吡啶-2-基-1-喹喔 啉-2-基-丁-3-炔-1-醇(30mg，0.11mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液 中。反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，添加0℃的水来淬灭，然后用 DCM萃取两次。有机相用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。 粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 1∶1)提纯，得到10mg(36μmol， 33％)的2-(1-氟-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉为桔黄色半固体，纯度 70％。

LCMS(RT)：3.55min；MS(ES+)得到m/z：278.0。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.20-3.56(2H)，5.90-6.11(m，1H)， 7.17-7.22(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.77-7.83(2H)， 8.07-8.18(2H)，8.50-8.55(m，1H)，9.15(s，1H)。

实施例173

N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基)甲基磺 酰胺

173(A) N-甲基磺酰基-N-[6-(4-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基-丁-1-炔 基)-吡啶-2-基]-甲基磺酰胺

将甲烷磺酰氯(98mg，0.85mmol)在DCM中的溶液添加到6-(4- 苯并三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.38mmol，实施例 169(A))和Et3N(0.12mL，0.85mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。 反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发溶剂。粗残留物由急骤色 谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提纯，得到140mg(0.33mmol，88％)的N- 甲基磺酰基-N-[6-(4-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]- 甲基磺酰胺为白色固体。

LCMS(RT)：4.00min；MS(ES+)得到m/z：420.1。

173(B) N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基) 甲基磺酰胺

将NaOH(130mg，3.30mmol)在水中的溶液(3M)添加到N-甲基 磺酰基-N-[6-(4-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-甲基 磺酰胺(140mg，0.33mmol)在THF(3mL)中的溶液中。反应混合物 在室温下搅拌4小时。水相用DCM萃取。有机相用水洗涤，在Na2SO4 上干燥，过滤和蒸发。添加二异丙醚，粗产物进行研制，过滤并干燥， 得到70mg(0.20mmol，62％)的N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基) 丁-1-炔基)吡啶-2-基)甲基磺酰胺，为白色粉末(M.P.＝65-68℃)。

LCMS(RT)：3.75min；MS(ES+)得到m/z：342.1。

实施例174

2-(4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶和2-(4-(5-甲基 -4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

174(A) 1-丁-3-炔基-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑和1-丁-3-炔基-3-甲基 4-苯基-1H-吡唑

根据实施例109(D)的一般方法，从5-甲基-4-苯基-1H-吡唑(515 mg，3.25mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 4∶1)提纯，得到255mg(1.21mmol，42％)的1-丁-3-炔基-5- 甲基-4-苯基-1H-吡唑和1-丁-3-炔基-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑。

174(B) 2-(4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶和 2-(4-(5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从255mg(1.21mmol)的1-丁-3-炔基-5- 甲基-4-苯基-1H-吡唑和1-丁-3-炔基-3-甲基-4-苯基-1H-吡唑制备标题 化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯得到 33mg(0.11mol，10％)的2-(4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基) 吡啶和2-(4-(5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为橙色油。

LCMS(RT)：3.80min；MS(ES+)得到m/z：288.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，3.01(t， J＝6.9，2H)，3.02(t，J＝6.9，2H)，4.34(t，J＝6.9，2H)，4.38(t，6.9，2H)， 7.20-7.25(2H)，7.28-7.40(12H)，7.57-7.63(4H)，8.55-8.57(2H)。

实施例175

N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基)甲酰胺

将乙酸酐(0.75mL)和甲酸(0.32mL)的溶液在60℃下加热3小时。 反应混合物被冷却到室温，经过15分钟将6-(4-苯并三唑-2-基-丁-1- 炔基)-吡啶-2-基胺(70mg，0.27mmol，169(A))添加进去，反应混合 物在室温下搅拌1天。在蒸发溶剂后，粗残留物用二异丙醚研磨，过 滤并干燥，得到25mg(86μmol，32％)的N-(6-(4-(2H-苯并[d][1，2，3] 三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶-2-基)甲酰胺为棕色固体。

LCMS(RT)：3.38min；MS(ES+)得到m/z：292.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.31(t，J＝7.2，2H)，5.00(t，J＝7.2，2H)， 7.31-7.44(3H)，7.49(dd，J＝0.6和8.1，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.84-7.91 (2H)，9.34(s，1H)。

实施例176

4-氯-2-(4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

根据实施例108(C)的一般方法，从4-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑(85 mg，0.49mmol)和2-丁-3-炔基-4-氯-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(100mg， 0.49mmol，实施例146(B))制备标题化合物。微波条件：100℃下15 分钟。粗残留物用C18急骤色谱法提纯，得到8.0mg(27μmol，5％) 的4-氯-2-(4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑为棕色半固体。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.2。

LCMS(RT)：2.55min；MS(ES+)得到m/z：300.2，302.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.33(s，3H)，3.24(t，J＝7.5，2H)，3.52(s， 3H)，4.96(t，J＝7.5，2H)，6.90(s，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.39(dd，J＝0.9 和7.2，1H)，7.77(dd，J＝0.9和8.4，1H)。

实施例177

4，5-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

177(A) 4，5-二甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例127(A)的一般方法，从3，4-二甲基-苯-1，2-二胺(500 mg，3.67mmol)制备标题化合物，得到4，5-二甲基-1H-苯并[d][1，2，3] 三唑(520mg，3.53mmol，95％)为棕色固体。

177(B) 2-丁-3-炔基-4，5-二甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4，5-二甲基-1H-苯并[d][1，2，3] 三唑(520mg，3.53mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到131mg(0.66mmol，20％)的2-丁-3-炔基 -4，5-二甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.5。

177(C) 4，5-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(65mg，0.41mmol)和2- 丁-3-炔基-4，5-二甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(75mg，0.38mmol)制备 标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯，得到65mg(0.23mmol，63％)的4，5-二甲基-2-(4-(吡啶-2- 基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑为橙色油。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

LCMS(RT)：4.05min；MS(ES+)得到m/z：277.1。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.39(s，3H)，2.57(s，3H)，3.27(t，J＝7.5， 2H)，4.96(t，J＝7.5，2H)，7.19-7.25(2H)，7.34(d，J＝8.1，1H)，7.58(d， J＝8.7，1H)，7.58-7.63(m，1H)，8.55(d，J＝5.1，1H)。

实施例178

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4，5-二甲基-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(79mg，0.41 mmol)和2-丁-3-炔基-4，5-二甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(75mg，0.38 mmol，177(B))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急 骤色谱法(DCM/MeOH 98∶2)提纯，得到46mg(0.15mmol，40％)的 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4，5-二甲基-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑为橙色油。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

LCMS(RT)：4.48min；MS(ES+)得到m/z：309.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.40(s，3H)，2.58(s，3H)，3.27(t， J＝7.5，2H)，4.95(t，J＝7.5，2H)，5.40-5.55(m，2H)，7.20(d，J＝8.7，1H)， 7.29(d，J＝7.8，1H)，7.40(d，J＝8.0，1H)，7.58(d，J＝8.7，1H)，7.66-7.72 (m，1H)。

实施例179

2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

179(A) 4-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑

将叠氮化钠(4.28g，65.8mmol)添加到(E)-1-氟-4-(2-硝基-乙烯基)- 苯(1.00g，5.98mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中，该溶液在室温下 搅拌14小时，然后将反应混合物倾倒在水上。水相用AcOEt萃取。 有机相用NaHCO3饱和溶液，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和 蒸发，得到300mg(1.84mmol，31％)的4-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑。

179(B) 1-丁-3-炔基-4-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑 (306mg，1.87mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 95∶5至90∶10)提纯，得到80mg(0.37mmol，21％)的1-丁-3- 炔基-4-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.1。

179(C) 2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(65mg，0.41mmol)和1- 丁-3-炔基-4-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑(80mg，0.37mmol)制备标题化 合物。反应时间：13小时。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98.5∶1.5)提纯，得到28mg(96μmol，26％)的2-(4-(4-(4-氟苯 基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为棕色固体(M.P.＝ 120-122℃)。

Rf(DCM/MeOH 98.5∶1.5)＝0.1。

LCMS(RT)：3.45min；MS(ES+)得到m/z：293.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.10(t，J＝6.7，2H)，4.68(t，J＝6.7，2H)， 7.07-7.14(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.34(d，J＝7.8，1H)，7.61-7.65(m， 1H)，7.81(dd，J＝5.1和8.7，2H)，7.97(s，1H)，8.58(d，J＝4.5，1H)。

实施例180

2-(4-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例108(C)的一般方法，从2，6-二氯吡啶(150mg，1.01 mmol)和2-丁-3-炔基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(0.17g，1.00mmol，实施 例109(D))制备标题化合物。微波条件：120℃下15分钟。粗残留物 由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到15mg(53μmol，5％)的 2-(4-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：4.32min；MS(ES+)得到m/z：283.1，285.1。

实施例181

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-3-甲基喹喔啉

18(A) 2-甲基-3-(4-三甲基硅烷基-丁-3-炔基)-喹喔啉

根据实施例118(A)的一般方法，从2，3-二甲基-喹喔啉(300mg， 1.90mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到200mg(0.74mmol，39％)的2-甲基-3-(4-三甲基硅烷 基-丁-3-炔基)-喹喔啉为橙色油。

LCMS(RT)：5.12min；MS(ES+)得到m/z：269.1。

181(B) 2-丁-3-炔基-3-甲基-喹喔啉

根据实施例108(B)的一般方法，从2-甲基-3-(4-三甲基硅烷基-丁 -3-炔基)-喹喔啉(143mg，0.53mmol)制备标题化合物。粗残留物由急 骤色谱法(环己烷/AcOEt 94∶6至90∶10)提纯，得到20mg(0.10mmol， 19％)的2-丁-3-炔基-3-甲基-喹喔啉为桔黄色液体。

LCMS(RT)：3.59min；MS(ES+)得到m/z：197.1。

181(C) 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-3-甲基喹喔啉

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)-吡啶(24mg，0.13 mmol)和2-丁-3-炔基-3-甲基-喹喔啉(25mg，0.13mmol)制备标题化合 物。反应时间：14小时。粗残留物由制备性色谱板(Et2O/戊烷7∶3)提 纯，得到6.4mg(21μmol，13％)的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔 基)-3-甲基喹喔啉为黄色固体。

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.73(s，3H)，3.04(t，J＝7.1，2H)，3.29(t， J＝7.1，2H)，5.30-5.49(m，2H)，7.23(d，J＝7.7，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)， 7.59-7.65(3H)，7.91-7.98(2H)。

实施例182

2-(4-(6-(1-氟乙基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

182(A) 1-[6-(4-苯并三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-乙酮

根据实施例1的一般方法，从1-(6-溴-吡啶-2-基)-乙酮(500mg， 2.66mmol)和2-丁-3-炔基-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(455mg，2.66mmol， 实施例109(D))制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤 色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到380mg(1.36mmol，51％)的 1-[6-(4-苯并三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-乙酮为白色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.3。

LCMS(RT)：4.14min；MS(ES+)得到m/z：279.0。

182(B) 1-[6-(4-苯并三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-乙醇

在0℃下将NaBH4(99mg，1.6mmol)添加到1-[6-(4-苯并三唑-2- 基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-乙酮(380mg，1.31mmol)在MeOH(5mL) 中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，添加0℃的水来淬灭， 然后用DCM萃取两次。有机相用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和 蒸发。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提纯得到202mg (0.69mmol，53％)的1-[6-(4-苯并三唑-2-基-丁-1-炔基)-吡啶-2-基]-乙 醇为无色油。

182(C) 2-(4-(6-(1-氟乙基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3] 三唑

根据实施例172(C)的一般方法，从1-[6-(4-苯并三唑-2-基-丁-1- 炔基)-吡啶-2-基]-乙醇(100mg，0.34mmol)制备标题化合物。粗残留 物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到50mg(0.17mmol， 50％)的2-(4-(6-(1-氟乙基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑为无色油。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：4.28min；MS(ES+)得到m/z：295.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.65(dd，J＝6.3和24.6，3H)，3.30(t， J＝7.5，2H)，4.99(t，J＝7.5，2H)，5.53-5.76(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)， 7.36-7.43(3H)，7.63-7.70(m，1H)，7.84-7.91(2H)。

实施例183

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异喹啉-1(2H)-酮

183(A) 2-丁-3-炔基-2H-异喹啉-1-酮

根据实施例109(D)的一般方法，从2H-异喹啉-1-酮(200mg，1.38 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提 纯，得到125mg(0.63mmol，46％)的2-丁-3-炔基-2H-异喹啉-1-酮。

Rf(DCM/MeOH 99∶1)＝0.2。

LCMS(RT)：3.47min；MS(ES+)得到m/z：198.1。

183(B) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异喹啉-1(2H)-酮

根据实施例1的一般方法，从2-溴吡啶(100mg，0.63mmol)和2- 丁-3-炔基-2H-异喹啉-1-酮(120mg，0.63mmol)制备标题化合物。反应 时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到 17mg(62μmol，10％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异喹啉-1(2H)-酮 为白色固体(M.P.＝85-90℃)。

LCMS(RT)：3.25min；MS(ES+)得到m/z：275.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.98(t，J＝6.6，2H)，4.25(t，J＝6.6，2H)， 6.50(d，J＝7.5，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.32(d，J＝7.8，1H)，7.42-7.55 (3H)，7.57-7.71(2H)，8.44(d，J＝8.1，1H)，8.55(d，J＝4.8，1H)。

实施例184

2，6-二甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

在0℃下将2，6-二甲氧基-苯甲酰氯(81mg，0.41mmol)添加到甲 基-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-胺(50mg，0.31mmol)和DIEA(69μl， 0.41mmol)在氯仿(2mL)中的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌10分 钟，在室温下搅拌14小时，添加水来淬灭，然后用氯仿萃取两次。有 机相用NaHCO3饱和溶液，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和蒸 发。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 95∶5)提纯，得到2，6-二甲氧 基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺(12mg，37μmol， 12％)。

LCMS(RT)：3.00min；MS(ES+)得到m/z：325.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.02(t，J＝7.5，2H)，3.34(t，J＝7.5，2H)， 7.17-7.21(m，1H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.43(d，J＝8.4，1H)，7.49-7.54(m， 1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.81(d，J＝8.1，1H)，8.08(d， J＝8.4，1H)，8.12(d，J＝8.4，1H)，8.55

实施例185

2，6-二氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例186的一般方法，从2，6-二氟-苯甲酰氯(51μl，0.41 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 95∶5)提 纯，得到38mg(13μmol，40％)的2，6-二氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基) 丁-3-炔基)苯甲酰胺。

LCMS(RT)：3.22min；MS(ES+)得到m/z：301.1。

实施例186

N-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

186(A) N-(2-氟苯基)戊-4-炔酰胺

根据实施例34(A)的一般方法，从2-氟-苯胺(566mg，5.10mmol) 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM)提纯得到710mg (3.71mmol，73％)的N-(2-氟苯基)戊-4-炔酰胺为白色固体。

LCMS(RT)：3.33min；MS(ES+)得到m/z：192.1。

Rf(DCM)＝0.2。

186(B) (2-氟-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例34(B)的一般方法，从N-(2-氟苯基)戊-4-炔酰胺(700 mg，3.66mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到1.08g(3.71mmol，100％)的(2-氟-苯基)-戊-4- 炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯为无色油。

LCMS(RT)：4.75min；MS(ES+)得到m/z：192.1。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

186(C) (2-氟-苯基)-(5-吡啶-2-基-戊-4-炔酰基)-氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(136mg，0.86mmol)和(2- 氟-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.86mmol)制备标 题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到240 mg(0.65mmol，76％)的(2-氟-苯基)-(5-吡啶-2-基-戊-4-炔酰基)-氨基甲 酸-叔丁基酯为白色固体。

LCMS(RT)：4.60min；MS(ES+)得到m/z：369.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

186(D) N-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据实施例34(D)的一般方法，从(2-氟-苯基)-(5-吡啶-2-基-戊-4- 炔酰基)-氨基甲酸-叔丁基酯(240mg，0.65mmol)制备标题化合物。在 后处理之后，粗残留物用二异丙醚/戊烷1∶1洗涤，得到120mg(0.45 mmol，69％)的N-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺为米色粉末 (M.P.＝82-84℃)。

LCMS(RT)：3.10min；MS(ES+)得到m/z：269.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.75(t，J＝6.9，2H)，2.87(t，J＝6.9，2H)， 7.00-7.16(3H)，7.20(ddd，J＝1.2，5.1和7.8，1H)，7.37(d，J＝7.8，1H)， 7.57-7.66(m，1H)，7.67-7.77(m，1H)，8.24-8.35(m，1H)，8.53(d，J＝4.8， 1H)。

实施例187

N-(3-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

187(A) N-(3-氟苯基)戊-4-炔酰胺

根据实施例34(A)的一般方法，从3-氟-苯胺(566mg，5.10mmol) 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM)提纯，得到660mg (3.45mmol，68％)的N-(3-氟苯基)戊-4-炔酰胺为白色固体。

LCMS(RT)：3.53min；MS(ES+)得到m/z：192.1。

Rf(DCM)＝0.2。

187(B) (3-氟-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例34(B)的一般方法，从N-(3-氟苯基)戊-4-炔酰胺(660 mg，3.45mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 9∶1)提纯，得到1.00g(3.43mmol)的(3-氟-苯基)-戊-4-炔酰基- 氨基甲酸叔丁基酯为无色油。

LCMS(RT)：4.68min；MS(ES+)得到m/z：191.1。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

187(C) (3-氟-苯基)-(5-吡啶-2-基-戊-4-炔酰基)-氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(137mg，0.86mmol)和(3- 氟-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.86mmol)制备标 题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到190mg(0.52mmol，60％)的(3-氟-苯基)-(5-吡啶-2-基- 戊-4-炔酰基)-氨基甲酸叔丁基酯为白色固体。

LCMS(RT)：4.48min；MS(ES+)得到m/z：369.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

187(D) N-(3-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据实施例34(D)的一般方法，从(3-氟-苯基)-(5-吡啶-2-基-戊-4- 炔酰基)-氨基甲酸叔丁基酯(190mg，0.52mmol)制备标题化合物。在 后处理之后，粗残留物用戊烷洗涤，得到125mg(0.47mmol，90％) 的N-(3-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺为米色粉末(M.P.＝ 110-114℃)。

LCMS(RT)：3.40min；MS(ES+)得到m/z：269.1。

实施例188

N-(4-氟-2-甲基-苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

188(A) N-(4-氟-2-甲基-苯基)戊-4-炔酰胺

根据实施例34(A)的一般方法，从4-氟-2-N-甲基苯胺(638mg， 5.10mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM)提纯，得 到510mg(2.49mmol，49％)的N-(4-氟-2-甲基-苯基)戊-4-炔酰胺为白 色固体。

Rf(DCM)＝0.2。

188(B) (4-氟-2-甲基-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例34(B)的一般方法，从N-(4-氟-2-甲基-苯基)戊-4-炔酰 胺(500mg，2.63mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到790mg(2.59mmol)的(4-氟-2-甲基-苯基)-戊 -4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯为无色油。

Rf(环己烷/AcOEt 9∶1)＝0.3。

188(C) (4-氟-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-2-基-戊-4-炔酰基)-氨基甲酸叔 丁基酯

根据实施例1的一般方法，从2-溴-吡啶(129mg，0.82mmol)和(4- 氟-2-甲基-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.82mmol) 制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 4∶1)提纯，得到190mg(0.50 mmol，61％)的(4-氟-2-甲基-苯 基)-(5-吡啶-2-基-戊-4-炔酰基)-氨基甲酸叔丁基酯为白色固体。

LCMS(RT)：4.78min；MS(ES+)得到m/z：382.4。

188(D) N-(4-氟-2-甲基-苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据实施例34(D)的一般方法，从(4-氟-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-2- 基-戊-4-炔酰基)-氨基甲酸叔丁基酯(220mg，0.58mmol)制备标题化合 物。在后处理之后，粗残留物用戊烷洗涤，得到85mg(0.30mmol， 52％)的N-(4-氟-2-甲基-苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺为米色粉末 (M.P.＝110-114℃)。

LCMS(RT)：3.13min；MS(ES+)得到m/z：283.1。

实施例189

2，6-二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

189(A) 2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

根据实施例109(D)的一般方法，从4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1- 醇(3.20g，22.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺(3.50g，23.8mmol)制备标题 化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到3.1g (11mmol，51％)的2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二 酮为白色固体。

189(B) 2-(丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

根据实施例108(B)的一般方法，从2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔 基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.10g，11.4mmol)制备标题化合物。粗残留物 由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到985mg(4.94mmol，43％) 的2-(丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮为白色固体。

189(C) 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(336mg，1.77 mmol，实施例190(E))和2-(丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(320mg，1.61 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 75∶25) 提纯，得到320mg(1.04mmol，65％)的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基) 丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮为白色固体。

LCMS(RT)：3.97min；MS(ES+)得到m/z：309.1。

189(D) 4-(6-(氟基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺

将水合肼(1.0mL，5.2mmol)添加到2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(320mg，1.04mmol)在EtOH(3mL)中的 溶液中，然后反应混合物在50℃下搅拌4小时。混合物被冷却，添加 DCM和水相进行萃取。有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤，在Na2SO4 上干燥，过滤和浓缩，得到117mg(0.66mmol，63％)的4-(6-(氟甲基) 吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺为白色固体。

189(E) 2，6-二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例184的一般方法，从4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1- 胺(39mg，0.22mmol)和2，6-二氯苯甲酰基氯(60mg，0.28mmol)制备 标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3)提纯，得到 21mg(0.06mmol，27％)的2，6-二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3- 炔基)苯甲酰胺为黄色油。

LCMS(RT)：3.72min；MS(ES+)得到m/z：351.0，3.53.0。

实施例190

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

190(A) (1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇

在0℃将1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛(473mg，2.95mmol)在 MeOH(0.3M，10mL)中的溶液冷却，然后以几个小部分添加 NaBH4(559mg，14.80mmol)。在0℃下90min后，反应混合物用饱和 NaHCO3淬灭，然后用Et2O萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤， 然后在MgSO4上干燥。溶剂在减压下被除去而获得418mg的1-甲基 -1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(产率：87％)，为白色固体。

粗产物无需更进一步提纯就可用于下一步。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.19

190(B) 2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

将1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(418mg，2.58mmol)部分地 溶于DCM(2mL)。在室温下将亚硫酰氯(12.90mmol，0.935mL)作为 一个部分添加到所得悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌90分钟。溶 剂在减压下除去，得到黄色固体。将固体倒入饱和NaHCO3，然后用 Et2O萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后在MgSO4上干 燥。溶剂在减压下被除去，粗产物由急骤色谱法(预填装25g硅胶柱， DCM/MeOH从100/0到97/3作为洗脱剂)提纯获得380mg的2-(氯甲 基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(产率：81％)，为白色-粉红色固体。Rf (DCM/MeOH：95/5)＝0.50

190(C) 1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例67(D)的一般方法，从三甲基(丙-1-炔基)硅烷(283mg， 2.52mmol)和2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(380mg，2.10mmol) 制备标题化合物。粗产物在预填装25g硅胶柱(DCM/MeOH从100/0 到98/2作为洗脱剂)上提纯，获得317mg的1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅 烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(产率：59％)，为红色固体。

Rf(DCM/MeOH：98/2)＝0.37

LCMS(RT)：3.25min；MS(ES+)得到m/z：257.2

190(D) 2-(丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

根据描述在实施例38(D)中的规程，1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(317mg，1.23mmol)的转化获得146mg的 2-(丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(产率：64％)，为黄色-桔黄色固 体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：99/1作为洗脱 剂)提纯。

LCMS(RT)：0.65-1.93min；MS(ES+)得到m/z：185

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.29

190(E) 2-溴-6-(氟甲基)吡啶

在-78℃下将(6-溴吡啶-2-基)甲醇(5g，27mmol)在无水DCM(60 mL)中的溶液滴加到DAST(13g，80mmol)在无水DCM(50mL)中的 冷溶液中。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小 时。为了完成反应，将附加5mL的DAST在-60℃下缓慢地添加进去， 然后反应混合物在室温下保持一夜。反应用水淬灭，有机层用DCM 萃取，在MgSO4上干燥和蒸发。

用硅胶色谱法(预填装85g硅胶柱，环己烷/AcOEt：90/10作为洗 脱剂)提纯，获得4.50g的2-溴-6-(氟甲基)吡啶(产率：89％)为浅黄色 油，它在0℃下结晶。

LCMS(RT)：3.42min；MS(ES+)得到m/z：191，192

Rf(环己烷/AcOEt：90/10)＝0.4

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.60-7.50(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)， 5.55-5.25(d，2H)

190(F) 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑

在干燥微波管中加入处于悬浮状态的CuI(7.55mg，0.039mmol) 和三乙胺(1.45mL，10.30mmol)。然后在氮气氛中，添加2-溴-6-(氟 甲基)吡啶(151mg，0.79mmol)，PdCl2(PPh3)2(27.80mg，0.039 mmol)和聚合物结合的三苯膦(41.6mg，0.158mmol)。悬浮液在室 温下搅拌几分钟，最终将在1.1mL DMF中的2-(丁-3-炔基)-1-甲基 -1H-苯并[d]咪唑(146mg，0.792mmol)添加进去，反应混合物在室温 下搅拌30分钟。

反应混合物在微波辐射下在120℃下搅拌和加热15分钟。在过滤 除去聚合物结合的三苯膦之后，三乙胺在减压下浓缩，然后将残留物 溶于DCM。有机层用饱和NaHCO3，H2O和饱和盐水洗涤。有机层 在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：从100/0到 98.5/1.5作为洗脱剂)提纯，获得127mg的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基) 丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑为黄色固体(mp＝95.3-96.3℃)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.13

LCMS(RT)：2.41min；MS(ES+)得到m/z：294

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.80-7.65(m，2H)，7.45-7.20(m，5H)， 5.60-5.38(d，2H)，3.80(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)。

实施例191

7-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪 唑

191(A) 2-氯-N-甲基-6-硝基苯胺

将2-氟-3-硝基氯苯(3.0g，17mmol)溶于EtOH(6mL)中，在0℃ 下滴加40％甲胺水溶液(6mL)，混合物经过升至室温过夜。混合物在 10分钟内变成暗橙色沉淀物。固体通过过滤被离析出来，用水(2×10 mL)漂洗，然后在干燥器中在真空下干燥而获得3g的2-氯-N-甲基-6- 硝基苯胺(产率：90％)，为桔黄色结晶固体。

Rf(环己烷/EtOAc：80/20)＝0.52

LCMS(RT)：4.29min

191(B)6-氯-N1-甲基苯-1，2-二胺

将2-氯-N-甲基-6-硝基苯胺(1.5g，8.0mmol)溶于EtOH(15mL) 和H2O(15mL)的混合物中。添加铁粉(2.2g，40mmol)，随后添加乙 酸(0.55mL，9.6mmol)。反应由TLC监测，在30min后，反应完成。 反应混合物经由赛力特硅藻土垫片进行过滤，滤液由饱和NaHCO3(10 mL)中和。产物用EtOAc(2×10mL)萃取，有机层用盐水洗涤(10mL)， 在MgSO4上干燥和浓缩到干燥，获得920mg的6-氯-N1-甲基苯-1，2- 二胺(产率：73％)为棕褐色油。

Rf(环己烷/EtOAc：70/30)＝0.51

LCMS(RT)：2.18min

191(C) 7-氯-2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

将6-氯-N1-甲基苯-1，2-二胺(800mg，5mmol)和2-氯乙酸(700 mg，8mmol)溶于2N HCl(5.7mL)。所得溶液在90℃下加热18小时。 水层由3N NaOH中和。在用EtOAc(3×10mL)萃取后，有机层用水(10 mL)，盐水(10mL)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。溶剂在减压下除去 和所得粗产物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：70/30 作为洗脱剂)提纯，获得478mg的7-氯-2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑(产率：40％)为粉红色固体

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.35

LCMS(RT)：3.70min；MS(ES+)得到m/z：217

191(D) 7-氯-1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d] 咪唑

在-78℃下向三甲基(丙-1-炔基)硅烷(0.21mL，1.4mmol)在THF(4 mL)中的溶液添加2.5M正丁基锂的己烷(0.56mL，1.3mmol)溶液。 在-78℃下经过90分钟后，将7-氯-2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 (250mg，1.2mmol)在THF(2mL)中的溶液添加进去。混合物从紫色 变成桔黄色，然后变成棕褐色。反应在-78℃下在1小时之后用水淬灭， 溶剂蒸干，获得338mg的7-氯-1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔 基)-1H-苯并[d]咪唑(产率：100％)，为棕色油性固体。产物无需进一 步就可用于下一步。

LCMS(RT)：4.43min；MS(ES+)得到m/z：291

191(E) 2-(丁-3-炔基)-7-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

根据描述在实施例38(D)中的规程，7-氯-1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅 烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(338mg，1.16mmol)的转化获得116 mg的2-(丁-3-炔基)-7-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(产率：45％)，为橙 棕色油状固体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从80/20到 70/30作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：2.68min；MS(ES+)得到m/z：219

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.17

191(F) 7-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑

根据实施例190(F)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(30mg， 0.16mmol)和2-(丁-3-炔基)-7-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(35mg，0.16 mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到99/1作为洗脱剂)提纯，获得43mg的浅棕 色固体。所得固体研制到异丙醚中，得到6mg的7-氯-2-(4-(6-(氟甲基) 吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(产率10％)为白色固体。

LCMS(RT)：3.25min；MS(ES+)得到m/z：328

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.30

实施例192

7-氯-1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

在含有碘化铜(1mg，0.0055mmol)和三乙胺(0.50mL，0.1mmol) 的干反应管中添加2-碘吡啶(22mg，0.11mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.4 mg，0.0055mmol)。获得黄色悬浮液，在室温下搅拌几分钟之后，将 2-(丁-3-炔基)-7-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物191(E)，24mg， 0.11mmol)在三乙胺(0.2mL)中的溶液添加进去。反应颜色立即变成黑 色。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌3小时。三乙 胺在减压下浓缩，然后将残留物溶于DCM中。有机层用饱和NH4Cl、 水和盐水洗涤。溶剂在减压下被除去，粗产物由急骤色谱法系统(预填 装硅胶柱2g，DCM/MeOH：98/2作为洗脱剂)提纯，获得2mg g的 7-氯-1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(产率：6％)为 棕色固体。

LCMS(RT)：2.84min；MS(ES+)得到m/z：296

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.30

实施例193

4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑

193(A) 3，5-二氟-N-甲基-2-硝基苯胺

将1，3，5-三氟-2-硝基苯(3.0g，16.90mmol)溶于EtOH(29.7mL) 中，在0℃下将40％甲胺水溶液(1.44mL，17.80mmol)滴加进去。在 20分钟内，颜色从嫩黄色变成桔黄色沉淀物。在室温下经过4小时之 后，添加0.66mL的甲胺(9mmol)。为了完成反应，在室温下2小时 之后将另外0.26mL(3.6mmol)的甲胺添加进去。在20分钟之内得以 完成。将水(75mL)添加到反应混合物中，固体由过滤被离析出来，用 水(2×10mL)洗涤并在高真空下干燥，获得2.64g的3，5-二氟-N-甲基-2- 硝基苯胺(产率：83％)为桔黄色固体。

Rf(环己烷/EtOAc：70/30)＝0.57

LCMS(RT)：4.13min

193(B)3，5-二氟-N1-甲基苯-1，2-二胺

根据实施例191(B)的一般方法，从3，5-二氟-N-甲基-2-硝基苯胺 (1.5g，8mmol)制备标题化合物，获得933mg的3，5-二氟-N1-甲基苯 -1，2-二胺(产率：74％)，为深紫色油状液体。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.66

193(C) 2-(氯甲基)-4，6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例191(C)的一般方法，从3，5-二氟-N1-甲基苯-1，2-二胺 (1.50g，9.50mmol)和2-氯乙酸(1.3g，14mmol)制备标题化合物。粗 残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：70/30作为 洗脱剂)提纯，获得443mg的2-(氯甲基)-4，6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑(产率：22％)为紫色固体。

LCMS(RT)：3.46min；MS(ES+)得到m/z：217

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.43

193(D) 4，6-二氟-1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯 并[d]咪唑

根据实施例191(D)的一般方法，从2-(氯甲基)-4，6-二氟-1-甲基 -1H-苯并[d]咪唑(440mg，2.03mmol)和三甲基(丙-1-炔基)硅烷(274 mg，2.44mmol)制备标题化合物。获得4，6-二氟-1-甲基-2-(4-(三甲基 甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(539mg，产率91％)为棕色油， 它无需任何提纯就可用于下一步。

LCMS(RT)：4.67min；MS(ES+)得到m/z：293

193(E) 2-(丁-3-炔基)-4，6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

根据描述在实施例38(D)中的规程，4，6-二氟-1-甲基-2-(4-(三甲基 甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(539mg，1.84mmol)的转化获得 126mg的2-(丁-3-炔基)-4，6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(产率：31％) 为桔黄色固体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从80/20到 70/30)提纯。

LCMS(RT)：3.22min；MS(ES+)得到m/z：221

193(F) 4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H- 苯并[d]咪唑

根据实施例190(F)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(109mg， 0.57mol)和2-(丁-3-炔基)-4，6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(126mg， 0.57mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶 柱，DCM/MeOH：从100/0到99/1作为洗脱剂)提纯，获得43mg的 浅棕色固体。将所得固体溶于二_烷中，然后将0.5N HCl二_烷溶液 (0.14mL，0.07mmol)添加进去。形成绿色固体，它通过过滤被收集， 然后用AcOEt洗涤。将羟基氯化物盐溶于MeOH中，由饱和NaHCO3 中和。水层用AcOEt萃取两次。有机层在MgSO4上干燥和在减压下 除去溶剂，获得9mg的4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔 基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(产率：5％)，为紫色油性固体(mp＝ 103℃-104℃)。

LCMS(RT)：3.68min；MS(ES+)得到m/z：330

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.36

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.70-7.60(t，1H)，7.40-7.30(d，1H)， 7.30-7.20(d，1H)，6.80-6.60(m，2H)，5.46-5.31(d，2H)，3.68(s，3H)， 3.18-3.12(m，2H)，3.02-2.95(m，2H)。

实施例194

1-异丙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

194(A) N-异丙基-2-硝基苯胺

在0℃下向1-氟-2-硝基苯(4.406g，31.22mmol)在EtOH(32mL) 中的溶液中添加异丙胺(2.97mL，32.80mmol)。混合物立即地从浅黄 色变成鲜橙色。它在室温下搅拌一夜。将另外1当量的异丙胺(2.97 mL，32.80mmol)添加进去，在搅拌3小时之后，添加2当量异丙胺 (6mL，64mmol)，所得溶液在室温下保持一夜。反应混合物被浓缩 和添加另一当量的异丙胺(2.97mL)，随后添加EtOH(2mL)。为了完 成，反应在50℃下加热2小时。混合物蒸干，然后溶于EtOAc(25mL) 中，有机相用水(3×10mL)洗涤。水相用EtOAc(10mL)再萃取，合并 的有机层用盐水洗涤和在Na2SO4上干燥。溶剂在减压下蒸发获得5.24 g的N-异丙基-2-硝基苯胺(产率：93％)，为桔黄色液体

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.67

LCMS(RT)：4.58min

194(B)N1-异丙基苯-1，2-二胺

根据实施例191(B)的一般方法，从N-异丙基-2-硝基苯胺(5.24g， 29.1mmol)制备标题化合物，获得3.88g的N1-异丙基苯-1，2-二胺(产 率：89％)为棕褐色液体。

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.36

LCMS(RT)：1.68min；MS(ES+)得到m/z：151

194(C) 2-(氯甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例191(C)的一般方法，从N1-异丙基苯-1，2-二胺(3.88g， 25.82mmol)和2-氯乙酸(3.70g，39mmol)制备标题化合物。粗残留物 用硅胶色谱法(预填装85g硅胶柱，环己烷/AcOEt：70/30作为洗脱剂) 提纯，获得2.05g的2-(氯甲基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(产率：38％) 为浅棕色油。

LCMS(RT)：2.88min；MS(ES+)得到m/z：209

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.27

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.74-7.64(m，1H)，7.55-7.45(m，1H)， 7.25-7.16(m，2H)，4.80-4.70(m，3H)，1.64-1.55(d，6H)。

194(D) 1-异丙基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪 唑

根据实施例191(D)的一般方法，从2-(氯甲基)-1-异丙基-1H-苯并 [d]咪唑(500mg，2.4mmol)和三甲基(丙-1-炔基)硅烷(323mg，2.88 mmol)制备标题化合物。获得1-异丙基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔 基)-1H-苯并[d]咪唑(680mg，产率：100％)为棕色油，它无需任何提 纯就可用于下一步。

LCMS(RT)：3.27min；MS(ES+)得到m/z：285

194(E) 2-(丁-3-炔基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑

根据描述在实施例38(D)中的规程，1-异丙基-2-(4-(三甲基甲硅烷 基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(680mg，2.39mmol)的转化获得84mg 的2-(丁-3-炔基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(产率：17％)为桔黄色固体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从80/20到 70/30)提纯。

LCMS(RT)：2.32min；MS(ES+)得到m/z：213

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.75-7.63(m，1H)，7.54-7.43(m，1H)， 7.27-7.15(m，2H)，4.70-4.63(m，1H)，3.14-3.00(m，2H)，2.81-2.74(m， 2H)，1.92(s，1H)，1.66-1.55(d，6H)。

194(F) 1-异丙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例192(A)的一般方法，从2-碘吡啶(81mg，0.39mmol) 和2-(丁-3-炔基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(84mg，0.39mmol)制备标 题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装5g硅胶柱，DCM/MeOH： 从100/0到96/4作为洗脱剂)提纯，获得47mg的1-异丙基-2-(4-(吡啶 -2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑为浅棕色油(产率：41％)。

LCMS(RT)：2.42min；MS(ES+)得到m/z：290

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55-8.45(d，1H)，7.80-7.05(m，7H)， 4.80-4.57(m，1H)，3.30-2.92(m，4H)，1.69-1.50(d，6H)。

实施例195

1-苯乙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

195(A) 2-硝基-N-苯乙基苯胺

在0℃下向1-氟-2-硝基苯(4.4g，31.2mmol)在EtOH(32mL)中的 溶液中添加2-苯基乙胺(4.11mL，32.8mmol)。混合物立即地从浅黄 色变成鲜橙色，它在室温下搅拌一夜。添加另一当量的2-苯基乙胺 (4.11mL，32.8mmol)，混合物被加热至50℃保持一夜。添加水(20 mL)，所得桔黄色固体被过滤而获得6.99g的2-硝基-N-苯基乙基苯胺 (产率：92％)，为桔黄色晶体固体。

LCMS(RT)：4.95min；MS(ES+)得到m/z：243

195(B)N1-苯乙基苯-1，2-二胺

根据实施例191(B)的一般方法，从2-硝基-N-苯乙基苯胺(6.99g， 28.9mmol)制备标题化合物，获得5.66g的N1-苯乙基苯-1，2-二胺(产 率：92％)为棕色油性固体。

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.41

LCMS(RT)：3.03min；MS(ES+)得到m/z：213

195(C) 2-(氯甲基)-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例191(C)的一般方法，从N1-苯乙基苯-1，2-二胺(2.57g， 12.11mmol)和2-氯乙酸(1.70g，18mmol)制备标题化合物。粗残留物 用硅胶色谱法(预填装70g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从80/20到70/30 作为洗脱剂)提纯，获得2.02g的2-(氯甲基)-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑 (产率：61％)为白色结晶固体。

LCMS(RT)：3.88min；MS(ES+)得到m/z：271

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.18

195(D) 1-苯乙基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪 唑

根据实施例191(D)的一般方法，从2-(氯甲基)-1-苯乙基-1H-苯并 [d]咪唑(500mg，1.8mmol)和三甲基(丙-1-炔基)硅烷(249mg，2.22 mmol)制备标题化合物。获得1-苯乙基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔 基)-1H-苯并[d]咪唑(639mg，产率：100％)为棕色油，它无需提纯就 可用于下一步。

LCMS(RT)：3.90min；MS(ES+)得到m/z：347

195(E) 2-(丁-3-炔基)-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑

根据描述在实施例38(D)中的规程，1-苯乙基-2-(4-(三甲基甲硅烷 基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(639mg，1.84mmol)的转化获得62mg 的2-(丁-3-炔基)-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑(产率12％)为桔黄色油性固 体。

在硅胶色谱分析仪(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：70/30)上 提纯。

LCMS(RT)：3.07min；MS(ES+)得到m/z：275

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.70-7.63(m，1H)，7.28.7.12(m，6H)， 7.27-7.15(m，2H)，4.35-4.25(t，2H)，3.08-2.95(t，2H)，2.65-2.55(m，4H)， 1.90(s，1H)。

195(F) 1-苯乙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例192(A)的一般方法，从2-碘吡啶(46mg，0.22mmol) 和2-(丁-3-炔基)-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑(62mg，0.22mmol)制备标 题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装5g硅胶柱，DCM/MeOH： 从100/0到96/4作为洗脱剂)提纯，获得20mg的1-苯乙基-2-(4-(吡啶 -2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑为浅棕色油(产率：25％)。

LCMS(RT)：3.00min；MS(ES+)得到m/z：352

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.50-8.45(d，1H)，7.72-7.65(m，1H)， 7.58-7.48(t，1H)，7.31-7.10(m，8H)，6.93-6.86(m，2H)，4.37-4.25(t，2H)， 3.08-2.95(t，2H)，2.86-2.68(m，4H)。

实施例196

1-苄基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

196(A) N-苄基-2-硝基苯胺

根据实施例195(A)的一般方法，从苯基甲胺(3.51g，32.78mmol) 和1-氟-2-硝基苯(4.40g，31.22mmol)制备标题化合物。获得6.65g的 N-苄基-2-硝基苯胺(产率：93％)为桔黄色结晶固体，它无需进一步提 纯就可使用。

LCMS(RT)：3.70min；MS(ES+)得到m/z：229

196(B)N1-苄基苯-1，2-二胺

根据实施例191(B)的一般方法，从N-苄基-2-硝基苯胺(6.65g，29.1 mol)制备标题化合物，获得4.66g的N1-苄基苯-1，2-二胺(产率：80％) 为棕色油，它无需进一步提纯就可用于下一步。

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.45

LCMS(RT)：2.83min；MS(ES+)得到m/z：199

196(C) 1-苄基-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例191(C)的一般方法，从N1-苄基苯-1，2-二胺(2.93g， 14.78mmol)和2-氯乙酸(2.10g，22mmol)制备标题化合物。粗残留物 用硅胶色谱法(预填装70g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从80/20到70/30 作为洗脱剂)提纯，获得2.34g的1-苄基-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(产 率：61％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.87min；MS(ES+)得到m/z：257

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.28

196(D) 1-苄基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例191(D)的一般方法，从1-苄基-2-(氯甲基)-1H-苯并[d] 咪唑(500mg，1.9mmol)和三甲基(丙-1-炔基)硅烷(262mg，2.34mmol) 制备标题化合物。获得1-苄基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H- 苯并[d]咪唑(647mg，产率：100％)为棕色油，它无需提纯就可用于下 一步。

LCMS(RT)：3.83min；MS(ES+)得到m/z：333

196(E) 1-苄基-2-(丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

根据描述在实施例38(D)中的规程，1-苄基-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(647mg，1.94mmol)的转化获得41mg的 1-苄基-2-(丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(产率：8％)为桔黄色油性固体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从80/20到 70/30)提纯。

LCMS(RT)：2.80min；MS(ES+)得到m/z：261

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.75-7.63(m，1H)，7.30.7.10(m，7H)， 7.00-6.95(m，1H)，5.30(s，2H)，3.05-2.95(t，2H)，2.70-2.80(t，2H)，1.92 (s，1H)

196(F) 1-苄基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例192(A)的一般方法，从2-碘吡啶(38mg，0.18mmol) 和1-苄基-2-(丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(49mg，0.18mmol)制备标题 化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装2g硅胶柱，DCM/MeOH： 从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得15mg的1-苄基-2-(4-(吡啶-2- 基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑为黄色油性固体(产率：23％)。

LCMS(RT)：2.90min；MS(ES+)得到m/z：338

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.50(d，1H)，7.70-7.65(d，1H)， 7.55-7.44(t，1H)，7.25-7.05(m，8H)，7.00-6.88(m，2H)，5.30(s，2H)， 3.14-3.07(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)。

实施例197

5-氟-1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

197(A) 4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺

将1，4-二氟-2-硝基苯(2.63g，16.53mmol)溶于EtOH(9mL)中， 在0℃下将40％甲胺水溶液(9mL)滴加进去，混合物升温至室温保持 一夜。将75mL的水添加到反应混合物中，桔黄色固体被过滤和用水 (2×10mL)洗涤，获得2.78g的4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺(产率：99％) 为桔黄色晶体固体。

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.34

LCMS(RT)：4.03min；MS(ES+)得到m/z：171

197(B)4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺

根据实施例191(B)的一般方法，从4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺(1.5g， 8.8mmo1)制备标题化合物，获得1.08g的4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺(产 率：88％)为棕色油，它无需提纯就可用于下一步。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.61

LCMS(RT)：0.84min；MS(ES+)得到m/z：141

197(C) 2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例191(C)的一般方法，从4-氟-N1-甲基苯-1，2-二胺(2.5g， 17.84mmol)和2-氯乙酸(2.50g，27mmol)制备标题化合物。粗残留物 用硅胶色谱法(预填装70g硅胶柱，环己烷/AcOEt：60/40作为洗脱剂) 提纯，获得277mg的2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(产率： 8％)为半固体。

LCMS(RT)：2.88min；MS(ES+)得到m/z：199

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.29

197(D) 5-氟-1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d] 咪唑

根据实施例191(D)的一般方法，从2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-1H-苯 并[d]咪唑(270mg，1.36mmol)和三甲基(丙-1-炔基)硅烷(183mg，1.63 mmol)制备标题化合物。粗残留物无需任何提纯就可用于下一步。5- 氟-1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(373mg， 产率：100％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.37min；MS(ES+)得到m/z：275

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.36

197(E) 2-(丁-3-炔基)-5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑

根据描述在实施例38(D)中的规程，5-氟-1-甲基-2-(4-(三甲基甲硅 烷基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑(373mg，1.35mmol)的转化获得73 mg的2-(丁-3-炔基)-5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(产率26％)为桔黄色 固体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从80/20到 70/30)提纯。

LCMS(RT)：1.85min；MS(ES+)得到m/z：203

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.40-6.95(m，3H)，3.70(s，3H)， 3.10-3.00(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，1.95(m，1H)。

197(F) 5-氟-1-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑

根据实施例192(A)的一般方法，从2-碘吡啶(74mg，0.36mmol) 和2-(丁-3-炔基)-5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(73mg，0.36mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装2g硅胶柱，DCM/MeOH： 从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得28mg的5-氟-1-甲基-2-(4-(吡 啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑为桔黄色油性固体(产率：27％)。

LCMS(RT)：2.35min；MS(ES+)得到m/z：280

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.37

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.50(d，1H)，7.62-7.50(t，1H)， 7.33-7.25(m，2H)，7.18-7.05(m，2H)，7.00-6.90(t，1H)，3.70(s，3H)， 3.22-3.11(m，2H)，3.02-2.95(m，2H)。

实施例198

1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)吡啶-2(1H)-酮

198(A) (4-溴丁-1-炔基)三甲基硅烷

在-78℃下向3-丁炔-1-醇(4g，57mmol)在THF中的溶液(0.7M， 80mL)中添加2.1N正丁基锂己烷(52mL，110mmol)溶液。在-78℃ 下1小时后，反应混合物用三甲基氯硅烷(13g，120mmol)处理，所 得混合物经过2小时升至室温。反应混合物用水淬灭，用Et2O萃取， 然后浓缩。浓缩物用3N HCl处理，用Et2O(3×)萃取，用饱和含NaHCO3 水溶液(3×)和NaCl(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。粗产物稀释 在THF(50mL)中，溶液被冷却到-78℃，之后将26mL的2.1N正丁 基锂己烷(52mmol)溶液添加进去。在-78℃下1小时之后，将对-甲苯 磺酰氯(12g，63mmol)THF溶液(35mL)添加进去。反应混合物在室 温下搅拌一夜。反应混合物用水处理，随后用醚萃取，用饱和NaHCO3 水溶液洗涤，用NaCl洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。将粗产物溶于含有 LiBr(5g，57mmol)的丙酮(100mL)中，反应混合物在室温下搅拌5 小时。将反应混合物被倾倒在水中。用戊烷(4×)萃取，用饱和NaHCO3 水溶液和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到7.50g的4-溴丁-1- 炔基)三甲基硅烷(产率：64％)为棕色油，它无需进一步提纯就可用于 下一步。

198(B) 1-(丁-3-炔基)吡啶-2(1H)-酮

将4-溴丁-1-炔基)三甲基硅烷(700mg，3mmol)，吡啶-2-醇(300 mg，3mmol)和K2CO3(900mg，6mmol)倾倒在丙酮(4.2mL)中，所 得混合物在微波中在150℃下加热7min。溶剂被蒸发和粗产物溶解在 DCM中和有机层用水洗涤。粗残留物用硅胶色谱法(预填装5g硅胶 柱，DCM/MeOH：99/1作为洗脱剂)提纯，获得33mg的1-(丁-3-炔 基)吡啶-2(1H)-酮为棕色油(产率：5％)。

LCMS(RT)：2.20min；MS(ES+)得到m/z：148

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.19

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.35-7.25(m，2H)，6.55-6.45(d，1H)， 6.15-6.05(t，1H)，4.00-3.93(t，2H)，2.58-2.64(m，2H)，1.95-1.90(t，1H)。

198(C) 1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)吡啶-2(1H)-酮

根据实施例192(A)的一般方法，从2-碘吡啶(50mg，0.2mmol) 和1-(丁-3-炔基)吡啶-2(1H)-酮(33mg，0.2mmol)制备标题化合物。粗 残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH：从100/0到 97/3作为洗脱剂)提纯，获得10mg的1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)吡啶 -2(1H)-酮为黄色油(产率：20％)。

LCMS(RT)：2.22min；MS(ES+)得到m/z：225

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55-8.45(m，1H)，7.62-7.50(t，1H)， 7.41-7.12(m，4H)，6.55-6.45(m，1H)，6.10-6.05(t，1H)，4.10-4.05(t，2H)， 2.90-2.80(t，2H)

实施例199

3-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

199(A) 4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇

向CuI(301mg，1.58mmol)在TEA(40mL)中的悬浮液中添加2- 溴吡啶(5g，31.6mmol)，随后添加Pd2Cl2(PPh3)2(1.11g，1.58mmol) 得到橙黄色悬浮液。在N2氛围中冷却至0℃之后，添加3-丁炔-1-醇 (2.28g，31.6mmol)。所得反应混合物变成黑色，它在70℃下搅拌一 夜。反应混合物在0℃下用水淬灭，在低压下除去TEA，有机层使用 DCM萃取3次，用氨水，水，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和 浓缩。粗残留物用硅胶色谱法(预填装250g硅胶柱，DCM/MeOH： 从99/1到95/5作为洗脱剂)提纯，获得3.60g的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-醇为棕色油(产率：77％)。

LCMS(RT)：1.58min；MS(ES+)得到m/z：148

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.23

199(B) 4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基甲磺酸酯

向4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.60g，24mmol)在无水二氯甲烷(30 mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(4.40mL，32mmol)。混合物在4℃冷 却，添加甲烷磺酰氯(2.50mL，32mmol)，反应在室温下搅拌一夜。 反应混合物然后被倾倒在冰/水(100mL)上，搅拌5分钟。向混合物中 添加已冷却至4℃的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，混合物搅拌30分 钟，然后用DCM萃取。合并的有机级分在MgSO4上干燥，过滤和在 压力下浓缩，获得4.60g的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基甲磺酸酯(产率：83％) 为棕色油，它无需进一步提纯就可用于下一步。

LCMS(RT)：2.43min；MS(ES+)得到m/z：226

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.6

199(C) N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺

将4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基甲磺酸酯(2.90g，12.87mmol)溶于40％ 甲胺水溶液(20mL)，在氮气氛围中在45℃下搅拌3小时。反应混合 物用冰冷却，用水淬灭，然后用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，在 MgSO4上干燥和浓缩。粗残留物用硅胶色谱法(预填装70g硅胶柱， DCM/MeOH：从90/10到90/10，含1％的TEA，作为洗脱剂)提纯， 获得817mg N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺(产率：39％)为棕色油。

LCMS(RT)：0.65min；MS(ES+)得到m/z：161

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55-8.52(m，1H)，7.58-7.68(t，1H)， 7.43-7.38(d，1H)，7.23-7.18(d，1H)，2.90-2.82(t，2H)，2.70-2.63(t，2H)， 2.48(s 3H)。

199(D) 3-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

将N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺(50mg，0.31mmol)溶于DCM (2mL)，在室温下添加DIEA(67μl，0.41mmol)。所得混合物被冷却到 0℃，之后添加3-甲氧基苯甲酰氯(69mg，0.41mmol)。在室温下搅拌 一夜后，混合物用水淬灭和用DCM萃取。DCM级分用水(10mL)， 饱和NaHCO3(2×10mL)，水(10mL)，盐水(10mL)洗涤。溶剂被除去 和粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH：从100/0 到95/5作为洗脱剂)提纯，获得58mg的3-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶 -2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺(产率：63％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.17min；MS(ES+)得到m/z：295

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝57/43比率： 8.56-8.44(m，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.36-7.08(m，2H)，6.96-6.80(m， 3H)，3.80-3.65(s，3H和m，2H，构象异构体A)，3.75-3.40(t，2H，构象 异构体B)，3.10-2.98(2s，3H，构象异构体A和B)，2.85-2.70(t，2H， 构象异构体A)，2.65-2.50(t，2H，构象异构体B)

实施例200

3-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和3-氟苯甲酰氯(64mg，0.41mmol)制备标 题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH： 从100/0到97/3作为洗脱剂)提纯，获得34mg的3-氟-N-甲基-N-(4-(吡 啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率：39％)。

LCMS(RT)：3.21min；MS(ES+)得到m/z：283

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.22

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝60/40比率： 8.55-8.45(d，1H)，7.62-7.50(t，1H)，7.35-7.22(m，2H)，7.18-6.95(m， 4H)，3.78-3.63(s，2H，构象异构体A)，3.60-3.50(s，2H，构象异构体 B)，3.10-2.95(2s，3H构象异构体A+B)，2.85-2.70(s，2H，构象异构体 A)，2.68-2.50(s，2H，构象异构体B)

实施例201

N-甲基-2-苯基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)乙酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和2-苯乙酰氯(60mg，0.41mmol)制备标题 化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH： 从100/0到97/3作为洗脱剂)提纯，获得64mg的N-甲基-2-苯基 -N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)乙酰胺为棕色油(产率：74％)。

LCMS(RT)：3.15min；MS(ES+)得到m/z：279

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝63/37比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.62-7.52(t，1H)，7.38-7.12(m，7H)，3.80(s，2H，构 象异构体B)，3.70(s，2H，构象异构体A)，3.65-3.55(m，2H)，3.10(s， 3H，构象异构体A)，2.95(s，3H，构象异构体B)，2.70(t，2H，构象异 构体A)，-2.53(t，2H，构象异构体B)

实施例202

N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(80mg，0.41mmol) 制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到97/3作为洗脱剂)提纯，获得63mg的N- 甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺为棕色油(产 率：61％)。

LCMS(RT)：3.57min；MS(ES+)得到m/z：333

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝65/35比率： 8.55-8.45(d，1H)，7.65-7.10(m，7H)，3.90-.3.60(m，2H，构象异构体 A)，3.45-3.20(m，2H，构象异构体B)，3.10(s，3H，构象异构体B)， 2.85(s，3H，构象异构体A)，2.80-2.70(m，2H，构象异构体A)， 2.60-2.50(m，2H，构象异构体B).

实施例203

4-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(100mg，0.62mmol)和4-氟苯甲酰氯(99mg，0.62mmol)制备标 题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH： 98/2作为洗脱剂)提纯，获得103mg的4-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基) 丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率：58％)。

LCMS(RT)：3.03min；MS(ES+)得到m/z：283

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.41

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55-8.45(m，1H)，7.65-7.58(m，1H)， 7.48-7.32(m，3H)，7.23-7.18(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，3.85-3.50(m， 2H)，3.10(s，3H)，2.90-2.60(m，2H)。

实施例204

2-氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(100mg，0.62mmol)和2-氯苯甲酰氯(109mg，0.62mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：98/2作为洗脱剂)提纯，获得118mg的2-氯-N-甲基 -N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率：63％)。

LCMS(RT)：3.20min；MS(ES+)得到m/z：299

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.42

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝59/41比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.65-7.58(t，1H)，7.43-7.15(m，6H)，3.95-3.40(m， 2H)，3.20(s，3H，构象异构体B)，2.95(s，3H，构象异构体A)， 2.90-2.83(m，2H，构象异构体A)，2.68-2.60(m，2H，构象异构体B)。

实施例205

3-氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(100mg，0.62mmol)和3-氯苯甲酰氯(109mg，0.62mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：98/2作为洗脱剂)提纯，获得112mg的3-氯-N-甲基 -N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率：60％)。

LCMS(RT)：3.35min；MS(ES+)得到m/z：299

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.42

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝63/37比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.60-7.50(t，1H)，7.40-7.10(m，6H)，3.90-3.70(m， 2H，构象异构体A)，3.60-3.50(m，2H，构象异构体B)，3.05(s，3H)， 2.90-2.80(m，2H，构象异构体A)，2.75-2.60(m，2H，构象异构体B)。

实施例206

4-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(100mg，0.62mmol)和4-氟代苯-1-磺酰氯(121mg，0.62mmol) 制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：98/2作为洗脱剂)提纯，获得32mg的4-氟-N-甲基 -N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺为黄色油(产率：16％)。

LCMS(RT)：3.70min；MS(ES+)得到m/z：319

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55-8.45(m，1H)，7.85-7.75(t，2H)， 7.60-7.50(t，1H)，7.30(d，1H)，7.20-7.00(m，3H)，3.30-3.20(t，2H)，2.80 (s，3H)，2.70-2.60(m，2H)。

实施例207

2-氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和2-氯苯-1-磺酰氯(79mg，0.37mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得37mg的2-氯 -N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺为棕色油(产率：35％)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.51

LCMS(RT)：3.78min；MS(ES+)得到m/z：335

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55-8.45(m，1H)，8.15-8.05(d，1H)， 7.68-7.60(t，1H)，7.55-7.35(m，4H)，7.23-7.15(m，1H)，3.60-3.50(t，2H)， 3.00(s，3H)，2.80-2.70(t，2H)。

实施例208

2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯甲酰胺

208(A) 4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇

根据实施例199(A)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(化合物 190(E)，3.50g，18mmol)和3-丁炔-1-醇(1.3g，18mmol)制备标题 化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装85g硅胶柱，DCM/MeOH： 从100/0到97/3作为洗脱剂)提纯，获得2.60g的4-(6-(氟甲基)吡啶-2- 基)丁-3-炔-1-醇为桔黄色固体(产率：79％)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.31

LCMS(RT)：2.52min；MS(ES+)得到m/z：180

208(B) 4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基甲磺酸酯

根据实施例199(B)的一般方法，从4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3- 炔-1-醇(2.60g，15mmol)和甲烷磺酰氯(1.50mL，19mmol)制备标题 化合物，获得2.90g的4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基甲磺酸酯(产 率：78％)为浅黄色油，它无需进一步提纯就可用于下一步。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.60

LCMS(RT)：3.28min；MS(ES+)得到m/z：258

208(C) 4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基-N-甲基丁-3-炔-1-胺

根据实施例199(C)的一般方法，从4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3- 炔基甲磺酸酯(2.90g，11mmol)和40％N-甲胺水溶液(20mL)制备标 题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装70g硅胶柱，DCM/MeOH： 从90/10到90/10有1％TEA，作为洗脱剂)提纯，获得324mg的 4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基丁-3-炔-1-胺，为浅色油(产率：15％)。

LCMS(RT)：0.65-71.83min；MS(ES+)得到m/z：193

208(D) 2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯甲酰 胺

根据实施例199(D)的一般方法，从4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲 基丁-3-炔-1-胺(70mg，0.36mmol)和2-氯苯甲酰氯(76mg，0.44mmol) 制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得37mg的2-氯 -N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯甲酰胺为棕色油(产 率31％)。

LCMS(RT)：3.82min；MS(ES+)得到m/z：331

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.25

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝61/39比率： 7.75-7.65(t，1H)，7.45-7.23(m，6H)，5.60-5.35(2d，2H，构象异构体 A+B)，3.95-3.70(m，2H，构象异构体A)，3.50-3.40(m，2H，构象异构 体B)，3.20(s，3H，构象异构体B)，2.95(s，3H，构象异构体A)， 2.90-2.82(t，2H，构象异构体A)，2.70-2.60(t，2H，构象异构体B)

实施例209

2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯磺酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲 基丁-3-炔-1-胺(70mg，0.36mmol)和2-氯苯-1-磺酰氯(92mg，0.44 mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， 环己烷/AcOEt：70/30作为洗脱剂)提纯，获得41mg的2-氯-N-(4-(6-(氟 甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯磺酰胺为黄色油(产率：31％)。

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.26

LCMS(RT)：4.30min；MS(ES+)得到m/z：367

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.10(d，1H)，7.75-7.65(t，1H)， 7.52-7.30(m，5H)，5.53-5.38(d，2H)，3.60-3.50(t，2H)，3.00(s，3H)， 2.80-2.70(t，2H)。

实施例210

2，6-二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲 基丁-3-炔-1-胺(180mg，0.93mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(255mg，1.22 mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得18.5mg的2，6- 二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯甲酰胺为黄色油 (产率：5％)。

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.26

LCMS(RT)：3.93和4.04min；MS(ES+)得到m/z：365

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝90/10比率： 7.75-7.65(t，1H)，7.48-7.20(m，5H)，5.60-5.35(2d，2H，构象异构体 A+B)，3.80-3.70(t，2H，构象异构体A)，3.50-3.40(t，2H，构象异构体 B)，3.22(s，3H，构象异构体B)，2.98(s，3H，构象异构体A)，2.95-2.85 (t，2H，构象异构体A)，2.75-2.65(t，2H，构象异构体B)

实施例211

N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和苯甲酰氯(53mg，0.37mmol)制备标题化合 物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH：从100/0 到98/2作为洗脱剂)提纯，获得30mg的N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3- 炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率：36％)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.31

LCMS(RT)：2.92min；MS(ES+)得到m/z：265

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝59/41比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.60-7.50(t，1H)，7.40-7.10(m，7H)，3.80-3.60(m， 2H，构象异构体A)，3.55-3.40(m，2H，构象异构体B)，3.15-3.10(2s， 3H)，2.85-2.70(m，2H，构象异构体A)，2.65-2.50(m，2，构象异构体 B).

实施例212

N，2-二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和2-甲基苯甲酰氯(58mg，0.37mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得32.5mg的N，2- 二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率：37％)。

LCMS(RT)：3.15min；MS(ES+)得到m/z：279

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.33

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝59/41比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.60-7.50(t，1H)，7.30-7.10(m，6H)，3.90-3.70(m， 2H，构象异构体A)，3.40-3.30(t，2H，构象异构体B)，3.15(s，3H，构 象异构体B)，2.90(s，3H，构象异构体A)，2.85-2.75(t，2H，构象异构 体A)，2.60-2.50(t，2H，构象异构体B)，2.25-2.15(2s，3H，构象异构 体A+B)

实施例213

2-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和2-氟苯甲酰氯(59mg，0.37mmol)制备标 题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，DCM/MeOH： 从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得28mg的2-氟-N-甲基-N-(4-(吡 啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率：32％)。

LCMS(RT)：3.00min；MS(ES+)得到m/z：283

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.33

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝57/43比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.70-7.60(t，1H)，7.45-7.30(m，3H)，7.25-7.05(m， 3H)，3.88-3.75(t，2H，构象异构体A)，3.55-3.45(t，2H，构象异构体 B)，3.20(s，3H，构象异构体B)-3.00(s，3H，构象异构体A)，2.90-2.80 (t，2H，构象异构体A)，2.70-2.60(t，2H，构象异构体B)。

实施例214

N，4-二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和4-甲基苯甲酰氯(58mg，0.37mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得31mg的N，4- 二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率：36％)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.35

LCMS(RT)：3.28min；MS(ES+)得到m/z：279

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝58/42比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.70-7.60(t，1H)，7.40-7.15(m，6H)，3.85-3.70(m， 2H，构象异构体A)，3.65-3.50(m，2H，构象异构体B)，3.10(s，3H)， 2.92-2.80(m，2H，构象异构体A)，2.78-2.60(m，2H，构象异构体B)， 2.35(s，3H)。

实施例215

N，3-二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和3-甲基苯甲酰氯(58mg，0.37mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得25mg的N，3- 二甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为浅黄色油(产率：29％)。

LCMS(RT)：3.37min；MS(ES+)得到m/z：279

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.36

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝55/45比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.60-7.50(t，1H)，7.35-7.10(m，6H)，3.80-3.70(m， 2H，构象异构体A)，3.55-3.40(m，2H，构象异构体B)，3.10-3.00(s， 3H，构象异构体A+B)，2.80-2.70(m，2H，构象异构体A)，2.65-2.50 (m，2H，构象异构体B)，2.25(s，3H)

实施例216

2-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和2-甲氧基苯甲酰氯(69mg，0.41mmol)制 备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得71mg的2-甲 氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为绿色-棕色油(产 率：77％)。

LCMS(RT)：3.08min；MS(ES+)得到m/z：295

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.39

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝50/50比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.68-7.58(t，1H)，7.42-7.18(m，4H)，7.00-6.88(m， 2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.50-3.40(m，1H)，3.20(s，3H，构象异构体A)， 2.95(s，3H，构象异构体B)，2.90-2.80(t，2H，构象异构体A)， 2.70-2.60(t，2H，构象异构体B)。

实施例217

2，3-二氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和2，3-二氟苯甲酰氯(72mg，0.41mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得67mg的2，3- 二氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率： 71％)。

LCMS(RT)：3.32min；MS(ES+)得到m/z：301

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.28

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝60/40比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.60-7.50(t，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.20-7.00(m， 4H)，3.80-3.70(t，2H，构象异构体A)，3.50-3.40(t，2H，构象异构体 B)，3.15(s，3H，构象异构体B)，2.95(s，3H，构象异构体A)，2.80-2.70 (t，2H，构象异构体A)，2.65-2.50(t，2H，构象异构体B)。

实施例218

2，6-二氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(85mg，0.41mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得47mg的2，6- 二氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺为棕色油(产率： 45％)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.38

LCMS(RT)：3.53min；MS(ES+)得到m/z：333

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2种构象异构体A/B＝71/29比率： 8.55-8.45(m，1H)，7.60-7.50(t，1H)，7.30-7.10(m，5H)，3.80-3.70(t，2H， 构象异构体A)，3.40-3.30(t，2H，构象异构体B)，3.15(s，3H，构象异 构体B)，2.90(s，3H，构象异构体A)，2.85-2.75(t，2H，构象异构体 A)，2.70-2.60(t，2H，构象异构体B)。

实施例219

N，3，5-三甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异_唑-4-磺酰胺

根据实施例199(D)的一般方法，从N-甲基-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔 -1-胺(50mg，0.31mmol)和3，5-二甲基异_唑-4-磺酰氯(79mg，0.41 mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱， DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得17mg的N，3，5- 三甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异_唑-4-磺酰胺为棕色油(产率： 17％)。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.42

LCMS(RT)：3.47min；MS(ES+)得到m/z：320

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.60-8.50(d，1H)，7.70-7.60(t，1H)， 7.40-7.30(d，1H)，7.30-7.15(m，1H)，3.50-3.40(t，2H)，2.93(s，3H)， 2.80-2.70(t，2H)，2.65(s，3H)，2.40(s，3H)。

实施例220

N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑-2-胺

220(A) 4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺

向2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(化合物3(B)，6.81 g，34mmol)在乙醇中的溶液中(20mL，0.3M)添加6.6mL的水合肼 25％。反应混合物在50℃下加热4小时。形成所期待的产物，原料完 全地消耗。反应混合物用饱和NaHCO3洗涤两次，有机层干燥，滤液 和浓缩。

由急骤反相色谱法(C18柱，填料35g，用H2O/乙腈：95/5作为洗 脱剂)提纯，获得814mg的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺(产率：82％)为 黄色固体。

220(B) N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑-2-胺

将4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺(640mg，4.40mmol)，2-氯苯并[d] 噻唑(373mg，2.2mmol)和DIEA(452μL，2.64mmol)倾倒在DMF(2.2 mL)中，所得溶液在120℃下加热两天。溶剂在减压下被除去，粗产物 用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：70/30作为洗脱剂) 提纯，获得582mg的N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑-2-胺(产 率：95％)为棕色油。

LCMS(RT)：3.09min；MS(ES+)得到m/z：280

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.30

实施例221

1-甲基-3-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

221(A) 2-(5-氯戊-1-炔基)吡啶

根据实施例190(F)的一般方法，从2-溴吡啶(948mg，6.0mmol) 和5-氯戊-1-炔(620mg，6.0mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶 色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从100/0到80/20作为洗 脱剂)提纯，获得655mg的2-(5-氯戊-1-炔基)吡啶为黄色油(产率： 61％)。

LCMS(RT)：3.56min；MS(ES+)得到m/z：180

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.30

221(B) 1-甲基-3-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)- 酮

将2-(5-氯戊-1-炔基)吡啶(59mg，0.33mmol)，1-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-2(3H)-酮(44mg，0.3mmol)和K2CO3(70mg，0.51mmol)倾倒 在DMF(0.45mL)中，所得混合物在50℃下加热一夜。混合物用硅胶 色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM 100％为洗脱剂)提纯，获得40mg 的1-甲基-3-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮为黄 色油(产率：43％)。

LCMS(RT)：3.29min；MS(ES+)得到m/z：292

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55-8.54(d，1H)，7.63-7.60(m，1H)， 7.37-7.35(d，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.12-7.07(m，3H)，6.97-6.95(m， 1H)，4.07-4.04(t，2H)，3.41(s，3H)，2.54-2.51(t，2H)，2.13-2.07(m， 2H)。

实施例222

2-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

222(A) 2-溴-4，5-二甲基噻唑

在0℃下将溴(272μl，5.30mmol)滴加到4，5-二甲基噻唑(200mg， 1.77mmol)在氯仿(5mL)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌5小 时。将硫代硫酸钠溶液添加到反应混合物中，水相用DCM萃取。有 机相用水，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。粗残留物由 急骤色谱法(戊烷/Et2O 95∶5)提纯，得到250mg(1.30mmol，74％)的 2-溴-4，5-二甲基噻唑。

222(B) 2-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三 唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-4，5-二甲基噻唑(100mg，0.52 mmol)和2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(89mg，0.52mmol，实 施例109(D))制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到25mg(89μmol，17％)的2-(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)丁-3- 炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为黄色固体(M.P.＝96-98℃)。

LCMS(RT)：4.50min；MS (ES+)得到m/z：283.1

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.3。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.31(s，3H)，2.34(s，3H)，3.29(t， J＝7.5，2H)，4.96(t，J＝7.5，2H)，7.39(dd，J＝3.0和6.3，2H)，7.86(dd， J＝3.0和6.3，2H)。

实施例223

6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶

223(A) 三甲基(4-(环氧乙烷-2-基)丁-1-炔基)硅烷

向三甲基(丙-1-炔基)硅烷(3g，26.7mmol)在无水THF(100mL)中 的已在-72℃下冷却的搅拌溶液中一滴一滴地添加2.5N正丁基锂己烷 溶液(10.5mL，26.2mmol)。所得混合物在-75℃下搅拌1小时30分钟。 然后将2-(氯甲基)环氧乙烷(2.42g，26.2mmol)在无水THF(2mL)中 的溶液慢慢地添加进去。所得混合物在-72℃下搅拌1小时30分钟， 然后升至室温保持另外1小时。反应混合物用水淬灭和用乙醚萃取。 有机相在MgSO4上干燥，过滤和在减压下浓缩，获得4.50g三甲基 (4-(环氧乙烷-2-基)丁-1-炔基)硅烷(产率：100％)为黄色油，它无需进 一步提纯就可用于下一步。

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.61

223(B) 1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-醇

在0℃下向三甲基(4-(环氧乙烷-2-基)丁-1-炔基)硅烷(4.5g，27 mmol)在THF(90mL)中的含有乙酸(4.81g，80.21mmol)的搅拌溶液 中添加无水LiBr(3.71g，42.78mmol)。反应混合物在室温下搅拌一夜。 反应用饱和NaCl淬灭，然后用Et2O萃取。有机相用已用NaCl饱和 的1M K2CO3溶液洗涤一次，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和 浓缩。粗残留物用硅胶色谱法(预填装70g硅胶柱，从环己烷100％ 到DCM 100％作为洗脱剂)提纯，获得2.5g的1-溴-6-(三甲基甲硅烷 基)己-5-炔-2-醇(产率：38％)为黄色油。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.95-3.80(m，1H)，3.65-3.30(m，2H)， 2.38-2.20(m，3H)，1.75-1.65(m，2H)，0.05(s，9H)。

223(C) 1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-酮

将1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-醇(2.85g，10mmol)溶于丙 酮(13mL)。

琼斯(Jone′s)试剂的制备：将1.2克的CrO3溶于浓H2SO4(1.2mL) 中。添加5mL的H2O。所得混合物被搅拌10分钟，直到CrO3完全 地溶解得到桔红色溶液为止。

将琼斯试剂慢慢地添加到1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-醇在 丙酮中的溶液中；颜色变成绿色，绿棕色，然后变成棕褐色。添加琼 斯试剂，直到保留暗褐色为止。反应由TLC(DCM 100％)监测，Rf＝ 0.75

添加异丙醇淬灭过量的琼斯试剂，产物用DCM萃取。有机相用 水洗涤洗涤两次，在MgSO4上干燥，过滤和在减压下浓缩，获得1.85 g产物，它是1-氯-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-酮和1-溴-6-(三甲基 甲硅烷基)己-5-炔-2-酮(按1/1比率)的混合物，为黄色油(产率：75％)。 产物在没有进一步提纯的情况下立即用于下一步。

Rf(DCM：100％)＝0.75

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)α-氯酮/α-溴酮1/1比率的混合物-： 4.04(s，2H，α-氯酮)，3.84(s，2H，α-溴酮)，2.90-2.70(m，2H，α-氯酮+ α-溴酮)，2.50-2.40(t，α-氯酮+α-溴酮)，0.03(s，9H，α-氯酮+α-溴酮)。

223(D) 6-氟-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

向1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-酮(2.50g，10.11mmol)在 EtOH(8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(350mg，2.53mmol)和5-氟 吡啶-2-胺(567mg，5.06mmol)。混合物在80℃下加热一夜。混合物 被浓缩，将残留物溶于EtOAc，有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干 燥，过滤和在减压下浓缩。粗残留物用硅胶色谱法(预填装70g硅胶 柱，从DCM/MeOH：100/0到96/4作为洗脱剂)提纯，获得400mg 的6-氟-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率： 30％)为橙棕色固体。

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.38

LCMS(RT)：3.05min；MS(ES+)得到m/z：261

223(E) 2-(丁-3-炔基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，6-氟-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(400mg，1.53mmol)的转化获得220mg 的2-(丁-3-炔基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：76％)为黄色油。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：98/2作为洗脱 剂)提纯。

LCMS(RT)：0.63-1.61min；MS(ES+)得到m/z：189

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.37

223(F) 6-氟-2-(4-(6-氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶

根据实施例190(F)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(220mg， 1.10mol)和2-(丁-3-炔基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(220mg，1.14mmol) 制备标题化合物。粗残留物用C18色谱法(预填装35g硅胶柱， H2O/CH3CN从95/5到55/45作为洗脱剂)提纯，获得155mg的6-氟 -2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率： 46％)，为白色粉末(mp＝140-141.8℃)。

LCMS(RT)：2.49min；MS(ES+)得到m/z：298

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.32

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.65-8.60(m，1H)，7.80-7.70(m，2H)， 7.50-7.40(m，1H，7.38-7.30(m，1H)，7.25-7.10(m，1H)，5.41-2.25(d， 2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.80-2.75(m，2H)。

实施例224

6-氟-2-(4-(2-(氟甲基)噻唑-4-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

224(A) 4-溴噻唑-2-甲醛

在-78℃下向2，4-二溴噻唑(730mg，3.0mmol)在无水Et2O(15mL) 中的溶液中添加正丁基锂己烷(1.4mL，3.6mmol)溶液，然后所得溶 液在相同温度下搅拌30分钟。在-78℃下添加DMF(0.46mL，6mmol)， 在-78℃下搅拌30分钟之后，反应混合物慢慢地经过2小时升至室温。 添加环己烷，所得混合物通过短的硅胶饼填料，用环己烷/AcOEt 70/30 洗脱，得到462mg的4-溴噻唑-2-甲醛(产率：80％)，它直接用于下一 步。

224(B) (4-溴噻唑-2-基)甲醇

在室温下向4-溴噻唑-2-甲醛(462mg，2.40mmol)在甲醇(24mL) 中的溶液中添加硼氢化钠(140mg，3.60mmol)，然后所得混合物在相 同温度下搅拌1小时。添加EtOAc(3mL)和环己烷(6mL)，让混合物 通过短的硅胶饼填料并用EtOAc 100％洗涤，得到390mg的(4-溴噻 唑-2-基)甲醇(产率：83％)为米色油，它慢慢地结晶。

LCMS(RT)：2.43min；MS(ES+)得到m/z：194

224(C) 4-溴-2-(氟甲基)噻唑

在-78℃下将(4-溴噻唑-2-基)甲醇(390mg，2.0mmol)在7mL无水 DCM中的溶液滴加到DAST(0.738mL，6.0mmol)在无水DCM(5.5 mL)中的溶液中。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅 拌1小时。反应用水淬灭，有机层用DCM萃取，在MgSO4上干燥， 过滤和蒸发。

粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：95/5 作为洗脱剂)提纯，获得84 mg的4-溴-2-(氟甲基)噻唑为黄色油(产率： 21％)。

LCMS(RT)：3.38min；MS(ES+)得到m/z：197

224(D) 6-氟-2-(4-(2-(氟甲基)噻唑-4-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶

根据实施例190(F)的一般方法，从4-溴-2-(氟甲基)噻唑(84mg， 0.43mmol)和2-(丁-3-炔基)-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物223(E)， 80mg，0.43mmol)制备标题化合物。粗残留物用C18色谱法(预填装 35g硅胶柱，H2O/CH3CN：从100/0到80/20作为洗脱剂)提纯，获得 65mg的6-氟-2-(4-(2-(氟甲基)噻唑-4-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 (产率：47％)为米色粉末(mp＝82-84℃)。

LCMS(RT)：2.54min；MS(ES+)得到m/z：304

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.32

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.06-8.01(t，1H)，7.72-7.65(m，1H)， 7.62-7.44(m，2H)，7.16-7.10(t，1H)，5.64-5.54(d，2H)，3.15-3.12(t，2H)， 2.92-2.89(t，2H)。

实施例225

8-溴-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

225(A) 8-溴-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据实施例223(D)的一般方法，从3-溴吡啶-2-胺(280mg，1.60 mmol)和1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-酮(化合物223(C)，870 mg，3.5mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g 硅胶柱，DCM/MeOH：从100/0到98/2作为洗脱剂)提纯，获得315mg 的8-溴-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率： 61％)为黄色油。

225(B) 8-溴-2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，8-溴-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(315mg，0.98mmol)的转化获得241mg 的8-溴-2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：98％)为黄色油。

LCMS(RT)：0.76min；MS(ES+)得到m/z：250

225(C) 8-溴-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a] 吡啶

根据实施例190(F)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(180 mg，0.97mmol)和8-溴-2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(242mg， 0.97mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅 胶柱，环己烷/AcOEt：从100/0到60/40作为洗脱剂)提纯，获得36mg 的8-溴-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产 率：10％)为黄色油。

LCMS(RT)：2.58min；MS(ES+)得到m/z：358

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.08-8.04(d，1H)，7.73-7.67(t，1H)， 7.62(s，1H)，7.45-7.41(d，1H)，7.41-7.37(d，1H)，7.34-7.31(d，1H)， 6.67-6.62(t，1H)，3.15-3.25(t，2H)，3.00-2.90(t，2H)。

实施例226

8-(苄氧基)-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡 啶

226(A) 8-(苄氧基)-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶

根据实施例223(D)的一般方法，从3-(苄氧基)吡啶-2-胺(274mg， 1.37mmol)和1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-酮(化合物223(C)， 750mg，3.0mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装 25g硅胶柱，DCM/MeOH：从98/2到95/5作为洗脱剂)提纯，获得 331mg的8-(苄氧基)-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a] 吡啶(产率：69％)为黄色油。LCMS(RT)：3.68min；MS(ES+)得到 m/z：349

226(B) 8-(苄氧基)-2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，8-溴-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(331mg，0.95mmol)的转化获得183mg 的8-(苄氧基)-2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：70％)为黄色油。

LCMS(RT)：2.58min；MS(ES+)得到m/z：277

226(C) 8-(苄氧基)-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并 [1，2-a]吡啶

根据实施例190(F)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(82mg， 0.43mmol)和8-(苄氧基)-2-(丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(119mg， 0.43mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶 柱，环己烷/AcOEt：从100/0到60/40作为洗脱剂)提纯，获得10mg 的8-(苄氧基)-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

(产率：6％)米色固体(Mp＝92-94℃)

LCMS(RT)：3.01min；MS(ES+)得到m/z：386

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.75-7.65(m，2H)，7.55-7.30(m，8H)， 6.60-6.50(t，1H)，6.45-6.35(d，1H)，5.55-5.40(d，2H)，5.35(s，2H)， 3.19-3.14(t，2H)，2.96-2.91(t，2H)。

实施例227

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-8-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶

向8-溴-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 (化合物171(C)，301mg，0.84mmol)和苯基代硼酸(50mg，1.3 mmol)在脱气DME(4.2mL)中的溶液中添加1.32mL的2M K3PO4的 溶液(在使用之前脱气)。在室温下和N2氛围中搅拌5分钟后，将 Pd(PPh3)4(190mg，0.17mmol)作为一个部分添加进去。所得混合物 在80℃下加热4小时。混合物冷却至室温，然后稀释在AcOEt中。 有机层用饱和NaCl洗涤两次，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。粗产 物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt 60/40作为洗脱 剂)提纯，获得137mg的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-8-苯基 -咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：46％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.19min；MS(ES+)得到m/z：356

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.80-8.40(d，1H)，8.40-8.00(m，2H)， 7.72-7.66(t，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.23(m，6H)，6.87-6.81(t，1H)， 5.52-5.41(d，2H)，3.19-3.16(t，2H)，2.96-2.93(t，2H)。

实施例228

6，8-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

228(A) 6，8-二氟-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶

根据实施例223(D)的一般方法，从3，5-二氟吡啶-2-胺(492mg， 3.78mmol)和1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5-炔-2-酮(化合物223(C)， 1.87mg，7.56mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装 25g硅胶柱，从DCM/环己烷：70/30到DCM/MeOH：95/5作为洗脱 剂)提纯，获得517mg的6，8-二氟-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)- 咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：49％)为棕色油。

LCMS(RT)：4-43min；MS(ES+)得到m/z：279

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.80(s，1H)，7.45(d，1H)，7.81-7.72(t， 1H)，3.00-2.90(t，2H)，2.65-2.50(t，2H)，0.05(s，9H)。

228(B) 2-(丁-3-炔基)-6，8-二氟-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据描述在实施例38(D)中的规程，6，8-二氟-2-(4-(三甲基甲硅烷 基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(517mg，1.86mmol)的转化获得363 mg的2-(丁-3-炔基)-6，8-二氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(产率：95％)为黄色油。

LCMS(RT)：2.55min；MS(ES+)得到m/z：207

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.80(s，1H)，7.50(s，1H)，6.84-6.70(t， 1H)，3.00-2.90(t，2H)，2.65-2.50(t，2H)，1.90(s，1H)。

228(C) 6，8-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

在干燥烧瓶中添加CuI(16.9mg，0.08mmol)和TEA(5mL)，随 后添加2-碘吡啶(363mg，1.77mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(82mg，0.088 mmol)。在5分钟的搅拌之后获得黄色悬浮液。向该悬浮液中添加2-(丁 -3-炔基)-6，8-二氟-咪唑并[1，2-a]吡啶(365mg，1.77mmol)，反应混合 物变成黑色。在室温下搅拌4小时后，TEA被蒸发；粗产物溶于DCM， 在赛力特硅藻土上过滤。有机层用2N氨水，盐水洗涤，在MgSO4上 干燥，蒸发溶剂，得到棕色固体(588mg)。粗产物用硅胶色谱法(预填 装25g硅胶柱，DCM/AcOEt：从100/0至95/5作为洗脱剂)提纯，获 得293mg的6，8-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。 在C18上进行第二次提纯(使用H2O/CH3CN：从80/20到70/30作为 洗脱剂)，获得146mg的标题化合物，为被PPh3O污染的棕色粉末。 将固体溶于0.1N HCl水溶液(20mL)l中，水相用DCM(3×10mL) 洗涤两次。水层用饱和NaHCO3中和，然后在醚(3×10mL)中萃取。 有机层用水(10mL)，盐水(10mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥。蒸发 溶剂，获得124mg的6，8-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a] 吡啶(产率：25％)为白色固体(mp＝130-131℃)。

LCMS(RT)：2.67min；MS(ES+)得到m/z：284

Rf(DCM/MeOH：96/4)＝0.23

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.50-8.40(d，1H)，7.90-7.80(m，1H)， 7.60-7.50(m，2H)，7.35-7.25(d，1H)，7.18-7.08(m，1H)，6.86-6.72(t， 1H)，3.15-3.00(t，2H)，2.90-2.80(t，2H)。

实施例229

2-(4-(4-甲基噻唑-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

229(A) 2-溴-4-甲基噻唑

在-10℃下将亚硝酸钠(378mg，5.47mmol)在水(2.25mL)中的溶液 添加到4-甲基-噻唑-2-基胺(500mg，4.38mmol)，磷酸(4.50mL)和硝 酸(2.25mL)的混合物中。在-10℃下搅拌反应混合物45分钟后，它被 倾倒在CuSO4(1.37g，5.47mmol)和溴化钠(1.13g，10.9mmol)的溶液 上。然后溶液在室温下搅拌30分钟，在50℃下搅拌3小时，然后用 NaOH(2M)溶液中和。水相用DCM萃取。有机相用水，盐水洗涤， 在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。粗残留物由急骤色谱法(戊烷/醚95∶5) 提纯得到250mg(1.40mmol，32％)的2-溴-4-甲基噻唑为橙色油。

LCMS(RT)：3.62min；MS(ES+)得到m/z：179.1。

229(B) 2-(4-(4-甲基噻唑-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑

根据实施例1的一般方法，从2-溴-4-甲基噻唑(100mg，0.56mmol) 和2-(丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑(96mg，0.56mmol，实施例 109(D))制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1) 提纯，得到40mg(0.15mmol，27％)的2-(4-(4-甲基噻唑-2-基)丁-3-炔 基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑为白色固体(M.P.＝78-80℃)。

LCMS(RT)：4.05min；MS(ES+)得到m/z：269.1

Rf(环己烷/AcOEt 7∶3)＝0.3。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.44(s，3H)，3.31(t，J＝7.5，2H)，4.98 (t，J＝7.5，2H)，6.85(s，1H)，7.39(dd，J＝3.3和6.3，2H)，7.87(dd，J＝3.3 和6.3，2H)。

实施例230

(3-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

230(A) 3-氟-2-碘吡啶

向2-氯-3-氟吡啶(400mg，3mmol)在二_烷中的溶液(6mL，0.5M) 中作为一个部分添加三甲基氯硅烷(652mg，6mmol)和碘化钠(2.20g， 15mmol)。所得混合物在80℃下搅拌一夜。反应混合物被浓缩获得660 mg的3-氟-2-碘吡啶(产率：98％)为黄色油，它无需进一步提纯就可用 于下一步。

230(B) (3-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

在N2氛围中在含有悬浮的碘化铜(28mg，0.148mol)和三乙胺 (8.30mL，59.20mmol)的干反应管中添加3-氟-2-碘吡啶(660mg， 2.96mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(104mg，0.148mmol)。获得黄色悬浮液。 在室温下搅拌5分钟后，在N2氛围中将2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑(化 合物8(A)，510mg，3mmol)在三乙胺(0.2mL)中的溶液添加进去。 反应的颜色立即变成黑色。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在N2 氛围中加热一夜。三乙胺在减压被除去，粗产物由急骤色谱法提纯(预 填充柱50g，环己烷/AcOEt：60/40作为洗脱剂)，随后由C18色谱法 (预填充柱15g，H2O/CH3CN从80/20到40/600作为洗脱剂)提纯，获 得120mg的2-(4-(3-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑(产率：15％) 为白色粉末(mp＝86-88℃)。

LCMS(RT)：4.06min；MS(ES+)得到m/z：267

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.39-8.36(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)， 7.53-7.49(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.27-7.22(m， 1H)，3.35-3.32(t，2H)，3.15-3.12(t，2H)。

实施例231

2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

231(A) 4-碘-2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯

向4-碘-2-甲基-1H-咪唑(162mg，0.78mmol)在THF中的含有 DIEA(0.33mL，1.95mmol)和DMAP(47mg，0.039mmol)的溶液 (2.6mL，0.3M)(在0℃的冰浴中冷却)中添加氯甲酸乙酯(211mg， 1.95mmol)在THF中的溶液(2mL，1M)。反应混合物在50℃下加热 48小时，然后浓缩。将残留物溶于DCM中，有机层用饱和NaCl洗 涤，在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发。粗产物由急骤色谱法(预填充柱 10g，DCM/MeOH：97/3作为洗脱剂)提纯，获得208mg的4-碘-2- 甲基-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯(95％)。

LCMS(RT)：3.69min；MS(ES+)得到m/z：281

231(B) 4-(4-(苯并[d]_唑-2-基)丁-1-炔基)-2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸 乙基酯

根据描述在实施例38(E)中的Sonogashira偶联的一般规程，4-碘 -2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯(686mg，2.45mmol)的转化获得369 mg的4-(4-(苯并[d]_唑-2-基)丁-1-炔基)-2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸乙基 酯(产率：46％)为米色粉末。

粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：50/50 作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：4.18min；MS(ES+)得到m/z：324

Rf(环己烷/AcOEt：50/50)＝0.35

231(C) 2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

将2.0N的NaOH溶液滴加到4-(4-(苯并[d]_唑-2-基)丁-1-炔 基)-2-甲基-1H-咪唑-1-羧酸乙基酯(369mg，1.14mmol)在EtOH(5.7 mL)中的溶液中，混合物在80℃下加热一夜。乙醇在减压下被浓缩， 然后添加水，水层用DCM萃取。再合并的有机层用饱和NaCl洗涤 一次，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。

粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：97/3 作为洗脱剂)提纯，获得102mg的2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔 基)苯并[d]_唑(产率：35％)为米色粉末(mp＝152-154℃)。

LCMS(RT)：2.46min；MS(ES+)得到m/z：252

Rf(DCM/MeOH：95/5)＝0.4

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.70-7.67(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)， 7.34-7.27(m，2H)，7.03(s，1H)，3.25-3.22(t，2H)，3.03-3.00(t，2H)，2.38 (s，3H)。

实施例232

5-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)戊-4-炔酰胺

232(A) (4-氟-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例34(B)的一般方法，从N-(4-氟苯基)戊-4-炔酰胺(400 mg，2.09mmol，34(A))制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得到505mg(1.73mmol，83％)的(4-氟-苯基)- 戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯为无色油。

LCMS(RT)：4.72min；MS(ES+)得到m/z：192.1。

232(B) [5-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔酰基]-(4-氟-苯基)-氨基甲 酸叔丁基酯

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(180mg，0.95 mmol，实施例190(E))和(4-氟-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔丁基酯 (276mg，0.95mmol)制备标题化合物。反应时间：3小时。粗残留物 由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯得到300mg(0.75mmol，79％) 的[5-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔酰基]-(4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁基 酯为白色固体。

LCMS(RT)：4.90min；MS(ES+)得到m/z：301.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

232(C) 5-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)戊-4-炔酰胺

根据实施例34(D)的一般方法，从[5-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4- 炔酰基]-(4-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.75mmol)制备标题 化合物。在后处理之后，粗残留物用二异丙醚洗涤，得到120mg(0.40 mmol，53％)的5-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)戊-4-炔酰胺为米 色粉末(M.P.＝110℃)。

LCMS(RT)：3.77min；MS(ES+)得到m/z：301.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.68(t，J＝6.9，2H)，2.88(t，J＝6.9，2H)， 5.46(d，J＝46.8，2H)，6.95-7.04(2H)，7.32(d，J＝8.1，1H)，7.40(d，J＝7.5， 1H)，7.43-7.52(3H)，7.67-7.74(m，1H)。

实施例233

2-(4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]_唑

在干燥微波管中放入悬浮的CuI(19mg，0.1mmol)和三乙胺(3.79 mL，27mmol)。然后在氮气氛中，添加4-溴-1，2-二甲基-1H-咪唑 (350mg，2.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(70mg，0.1mmol)，和聚合物结 合的三苯膦(130mg，0.4mmol)。悬浮液在室温下搅拌几分钟，最终 将2-(丁-3-炔基)苯并[d]_唑(化合物43(A)，340mg，2.0mmol)在0.4 mL的DMF中的溶液添加进去，反应混合物在室温下搅拌30分钟。

搅拌反应混合物并在微波辐射下在120℃下加热25分钟。在经过 过滤除去聚合物结合的三苯膦之后，三乙胺在减压下被浓缩，然后将 残留物溶于DCM。有机层用饱和NaHCO3，H2O和盐水洗涤。有机 层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。

用C18色谱法(预填装35g C18柱，H2O/CH3CN从100/0到60/40 作为洗脱剂)提纯，获得28mg的2-(4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3- 炔基)苯并[d]_唑(产率：5％)为米色粉末(mp＝117-119℃)。LCMS (RT)：2.53min；MS(ES+)得到m/z：266

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.69-7.67(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)， 7.32-7.27(m，2H)，6.89(s，1H)，3.54(s，3H)，3.28-3.22(t，2H)，3.04-2.98 (t，2H)，2.36(s，3H)。

实施例234

2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1-酮

234(A) 2-(溴甲基)苯甲酸甲基酯

将2-甲基苯甲酸甲酯(250mg，1.66mmol)，NBS(296mg，1.66 mmol)和过氧化二苯甲酰(403mg，1.66mmol)的溶液在回流下搅拌一 天。在由急骤色谱法提纯之后，获得350mg(1.53mmol，92％)的2-(溴 甲基)苯甲酸甲酯，为无色油。

234(B) 2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1-酮

将(4-三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-胺(215mg，1.52mmol)，2-(溴甲 基)苯甲酸甲酯(349mg，1.52mmol)和Et3N(0.42mL，3.04mmol)置 于微波管中并在100℃下加热10分钟。蒸发溶剂，粗残留物溶于DCM。 有机相用水，盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，得到250mg (0.97mmol，64％)的2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1-酮 为无色油。

234(C) 2-(-3-炔基)异吲哚啉-1-酮

根据实施例108(B)的一般方法，从2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔 基)异吲哚啉-1-酮(250mg，0.97mmol)制备标题化合物。粗残留物由 急骤色谱法(环己烷/AcOEt 3∶2)提纯得到85mg(0.46mmol，47％)的 2-(丁-3-炔基)异吲哚啉-1-酮为无色油。

LCMS(RT)：3.03min；MS(ES+)得到m/z：186.1。

234(D) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1-酮

根据实施例1的一般方法，从2-碘吡啶(94mg，0.46mmol)和2-(丁 -3-炔基)异吲哚啉-1-酮(85mg，0.46mmol)制备标题化合物。反应条件： 在室温下14小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 1∶1至0∶1) 提纯得到45mg(0.17mmol，37％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲 哚啉-1-酮为白色固体(M.P.＝94-98℃)。

LCMS(RT)：2.90min；MS(ES+)得到m/z：263.2。

Rf(AcOEt)＝0.3。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.83(t，J＝6.6，2H)，3.89(t，J＝6.6，2H)， 4.60(d，J＝6.6，2H)，7.14-7.24(m，1H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.40-7.55 (3H)，7.56-7.67(m，1H)，7.84(d，J＝6.9，1H)，8.48-8.60(m，1H)。

实施例235

4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基2-氯苯甲酸酯

235(A) 4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇

在干燥微波管中加入悬浮的CuI(49.5mg，0.26mmol)和三乙胺 (9.85mL，70.20mmol)。然后在氮气氛中，添加2-溴吡啶(822mg， 5.2mmol)，PdCl2(PPh3)2(182mg，0.26mmol)，和聚合物结合的三 苯膦(350mg，1.0mmol)。悬浮液在室温下搅拌几分钟，最终将丁-3- 炔-1-醇(364mg，5.20mmol)在0.5mL的DMF中的溶液添加进去， 反应混合物在室温下搅拌30分钟。

反应混合物在微波辐射下在120℃下搅拌和加热10分钟。在过滤 除去聚合物结合的三苯膦之后，三乙胺在减压下浓缩，然后将残留物 溶于DCM。有机层用饱和NaHCO3，H2O和盐水洗涤。有机层在 Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。

用硅胶色谱法(预填装50g硅胶柱，DCM/MeOH：98/2作为洗脱 剂)提纯，获得620mg的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇(产率：81％)为黄 色油。

LCMS(RT)：1.76min；MS(ES+)得到m/z：148

235(B) 4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基2-氯苯甲酸酯

向2-氯苯甲酸(330mg，2.10mmol)，4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇 (310mg，2.1mmol)在DCM(7mL)中的溶液相继添加EDCI.HCl(600 mg，3.2mmol)和DMAP(13mg，0.105mmol)。所得混合物然后在 环境温度下被搅拌一夜。反应混合物被浓缩。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：80/20作为洗 脱剂)提纯，获得260mg的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基2-氯苯甲酸酯(产率： 43％)为黄色油。

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.30

LCMS(RT)：4.19min；MS(ES+)得到m/z：286

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98-7.95(d， 1H)，7.67-7.61(t，1H)，7.56-7.52(d，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.24-7.18 (m，1H)，4.55-4.52(t，2H)，2.95-2.93(t，2H)。

实施例236

4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基3-氯苯甲酸酯

根据描述在实施例235(B)中的规程，3-氯苯甲酸(330mg，2.10 mmol)的转化获得350mg的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基3-氯苯甲酸酯(产 率：58％)为黄色油。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：80/20作为洗 脱剂)提纯。

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.30

LCMS(RT)：4.53min；MS(ES+)得到m/z：286

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.58-8.55(d，1H)，7.91-7.87(d，1H)， 7.66-7.60(t，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.35-7.30(t，1H)，7.24-7.19(m，1H)， 4.57-4.54(t，2H)，2.96-2.93(t，2H)。

实施例237

5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯

237(A) 戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯

根据描述在实施例235(B)中的规程，在戊-4-炔酸(590mg，6.0 mmol)和3-氯苯酚(771mg，6.0mmol)之间的反应获得1.19g的3-氯 苯基戊-4-炔甲酸酯(产率：95％)为无色油。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：90/10作为洗 脱剂)提纯

Rf(环己烷/AcOEt：90/10)＝0.30

LCMS(RT)：4.68min；MS(ES+)没有检测到MH+

237(B) 5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯

在干燥微波管中加入悬浮的CuI(26.7mg，0.14mmol)和三乙胺 (5.30mL，37.80mmol)。然后在氮气氛中，添加2-碘吡啶(574mg， 2.80mmol)，PdCl2(PPh3)2(98mg，0.14mmol)，和聚合物结合的三苯 膦(190mg，0.56mmol)。悬浮液在室温下搅拌几分钟，最终将戊-4- 炔甲酸3-氯苯基酯(580mg，2.80mmol)在0.2mL的DMF中的溶液添 加进去，然后反应混合物在室温下搅拌30分钟。

反应混合物在微波辐射下在120℃下搅拌和加热8分钟。在过滤除 去聚合物结合的三苯膦之后，三乙胺在减压下被浓缩，将残留物溶于 DCM。有机层用饱和NaHCO3，H2O和盐水洗涤。有机层在Na2SO4 上干燥，过滤和浓缩。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：80/20作为洗 脱剂)提纯，获得210mg的5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯(产率： 26％)为黄色油。

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.30

LCMS(RT)：4.33min；MS(ES+)得到m/z：286

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.59-8.56(d，1H)，7.66-7.61(t，1H)， 7.42-7.38(d，1H)，7.34-7.17(m，4H)，7.06-7.02(d，1H)，2.95-2.86(m， 4H)。

实施例238

5-(3-氟吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯

根据描述在实施例237(B)中的规程，在戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯 (580mg，2.80mmol)和2-氯-3-氟吡啶(370mg，2.80mmol)之间的反 应获得111mg的5-(3-氟吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯(产率：13％) 为黄色油。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：80/20作为洗 脱剂)提纯。

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.32

LCMS(RT)：4.61min；MS(ES+)得到m/z：304

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.42-8.38(m，1H)，7.45-7.40(t，1H)， 7.34-7.17(m，4H)，7.07-7.03(m，1H)，2.95(s，4H)。

实施例239

5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯

239(A) 戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯

根据描述在实施例235(B)中的规程，在戊-4-炔酸(590mg，6.0 mmol)和2-氯苯酚(771mg，6.0mmol)之间的反应获得1.09g的戊-4- 炔甲酸2-氯苯基酯(产率：87％)为无色油。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：90/10作为洗 脱剂)提纯

Rf(环己烷/AcOEt：90/10)＝0.30

LCMS(RT)：4.41min；MS(ES+)没有检测到MH+。

239(B) 5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯

根据描述在实施例237(B)中的规程，在戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯 (420mg，2.00mmol)和2-碘吡啶(410mg，2.00mmol)之间的反应获得 208mg的5-(3-氟吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯(产率：36％)为黄 色油。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从90/10至 80/20作为洗脱剂)提纯

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.32

LCMS(RT)：4.21min；MS(ES+)得到m/z：286

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.59-8.55(d，1H)，7.66-7.61(t，1H)， 7.47-7.43(d，1H)，7.42-7.38(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.24-7.16(m， 3H)，3.03-2.98(m，2H)，2.96-2.90(m，2H)。

实施例240

5-(2-甲基噻唑-4-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯

240(A) 4-溴-2-甲基噻唑

在-78℃下向2，4-二溴噻唑(1.00g，4.10mmol)在无水Et2O(14mL) 中的溶液中滴加2.1mL的2.5M正丁基锂己烷(5.30mmol)溶液。混合 物在-78℃下搅拌2小时。然后将三氟甲烷磺酸甲基酯(673mg，4.10 mmol)在THF(2mL)中的溶液在-78℃下滴加进去，所得混合物在 -78℃下搅拌30分钟。反应混合物慢慢地升至室温。反应用冰浴在-10℃ 冷却，用水淬灭。两层被分离；水层用二乙醚萃取。合并的有机层在 Na2SO4上干燥，过滤和在中等压力700毫巴、浴温35℃下浓缩，因为 溴噻唑是非常挥发性。产物由急骤色谱法(二氧化硅40-60，填料70g， 戊烷/Et2O：95/5作为洗脱剂)提纯，获得420mg的4-溴-2-甲基噻唑(产 率：57％)为无色油。

Rf(戊烷/Et2O：95/5)＝0.32

LCMS(RT)：3.29min；MS(ES+)得到m/z：179

240(B) 4-碘-2-甲基噻唑

在-78℃下向4-溴-2-甲基噻唑(418mg，2.35mmol)在无水Et2O(3 mL)中的溶液中滴加0.14mL的2.5M正丁基锂己烷(2.80mmol)溶 液。混合物在-78℃下搅拌1小时。然后将二碘乙烷(1.30g，4.70mmol) 在0.4mL的Et2O中的溶液在-78℃下滴加进去，所得混合物在-78℃ 下搅拌30分钟。反应然后经过2小时的时间慢慢地升至室温。反应用 冰浴在-10℃冷却，用水淬灭。两层被分离，水层用Et2O萃取。合并 的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和在中等压力下浓缩。

用硅胶色谱法(预填装10g硅胶柱，戊烷/Et2O：95/5作为洗脱剂) 提纯，获得240mg的4-碘-2-甲基噻唑(产率45％)为无色油。

LCMS(RT)：3.49min；MS(ES+)得到m/z：225

240(C) 5-(2-甲基噻唑-4-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯

根据描述在实施例237(B)中的规程，在戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯(化 合物160(A)，290mg，1.40mmol)和4-碘-2-甲基噻唑(315mg，1.40 mmol)之间的反应获得145mg的5-(2-甲基噻唑-4-基)戊-4-炔甲酸2- 氯苯基酯(产率：34％)为黄色油。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从90/10至 80/20作为洗脱剂)提纯

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.32

LCMS(RT)：4.61min；MS(ES+)得到m/z：306

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.47-7.43(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)， 7.23-7.15(m，3H)，3.00-2.95(m，2H)，2.92-2.87(m，2H)。

实施例241

2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑

根据实施例190(F)的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(266 mg，1.40mmol)和2-(丁-3-炔基)苯并[d]噻唑(化合物35(A)，260 mg，1.40mmol)制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装25 g硅胶柱，环己烷/AcOEt：从100/0到80/20作为洗脱剂)提纯，获得 160mg的2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑(产率： 38％)为米色粉末(mp＝74-76℃)。

LCMS(RT)：4.38min；MS(ES+)得到m/z：297

Rf(环己烷/AcOEt：80/20)＝0.30

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.03-7.99(d，1H)，7.89-7.85(d，1H)， 7.73-7.67(t，1H)，7.51-7.45(t，1H)，7.42-7.32(m，3H)，5.52-5.43(d，2H)， 3.49-3.44(t，2H)，3.09-3.04(t，2H)。

实施例242

2-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

242(A) 5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-1-醇

在干燥微波管中加入悬浮的CuI(57mg，0.30mmol)和三乙胺 (10.10mL，72mmol)。然后在氮气氛中，添加2-溴吡啶(948mg，6.0 mmol)，PdCl2(PPh3)2(211mg，0.30mmol)和聚合物结合的三苯膦 (310mg，1.20mmol)。悬浮液在室温下搅拌5分钟，最终将戊-4-炔-1- 醇(500mg，6.0mmol)在DMF(8.60mL)中的溶液添加进去，反应混 合物在室温下搅拌30min。反应混合物在微波条件下和在120℃下搅 拌和加热20分钟。三乙胺在减压下被浓缩；将残留物溶于DCM。有 机层用NaHCO3，H2O和饱和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥， 过滤和浓缩。

由急骤色谱法(填料50g，二氧化硅40-60，DCM/AcOEt：从100/0 至50/50作为洗脱剂)提纯，获得702mg的5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-1-醇 (产率：72％)为无色油。

LCMS(RT)：1.94min；MS(ES+)得到m/z：162

Rf(DCM/AcOEt：50/50)＝0.30

242(B) 2-(5-溴戊-1-炔基)吡啶

将溴(3.45g，21.4mmol)添加到三苯基膦(8.30g，30.7mmol)在 DCM(40mL)中的已冷却到-5℃的溶液中。烧瓶加以保护避光，在5 分钟之后形成白色沉淀物。将5-(吡啶-2-基)戊-4-炔-1-醇(3g，18.6 mmol)在DCM(10mL)中的溶液以一定速率添加进去，使得在加料结 束之后反应温度达到5℃。反应溶液被冷却到-10℃，然后搅拌5小时。 颜色变成深绿色。LCMS表明反应没有完全。由于没有出现沉淀，3/4 的溶剂在低压下被除去和混合物冷却至-10℃，由于没有出现沉淀，混 合物被浓缩以除去3/4的溶剂，然后在电冰箱中冷却一夜。没有沉淀 出现；反应混合物然后被调和在饱和NaHCO3中，然后用DCM萃取。 有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，滤液和浓缩。

粗产物由急骤填充色谱法在DCM/MeOH 99.5∶0.5中提纯，获得 1.20g的被三苯基膦污染的2-(5-溴戊-1-炔基)吡啶。该化合物无需进一 步提纯就可用于下一步。

242(C) 2-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

将2-(5-溴戊-1-炔基)吡啶(118mg，0.525mmol)，异吲哚啉-1，3-二 酮(74mg，0.5mmol)和碳酸钾(140mg，1mmol)溶于丙酮(1mL)中。 所得混合物在微波中在150℃下加热15min。反应用水淬灭，然后在 减压下蒸发丙酮。水层用DCM萃取，有机层用饱和盐水洗涤一次， 在MgSO4上干燥，滤液和浓缩。由急骤色谱法提纯(填充15g，二氧 化硅40-60，环己烷/AcOEt 50/50)获得30mg的2-(5-(吡啶-2-基)戊-4- 炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(产率：20％)为米色粉末(mp＝127-129℃)。

LCMS(RT)：3.46min；MS(ES+)得到m/z：291

Rf(环己烷/AcOEt：50/50)＝0.35

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.54-8.49(d，1H)，7.86-7.83(m，2H)， 7.72-7.67(m，2H)，7.62-7.56(t，1H)，7.33-7.29(d，1H)，7.19-7.14(m， 1H)，3.90-3.84(t，2H)，2.57-2.52(t，2H)，2.10-2.02(m，2H)。

实施例243

2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮

243(A) 6-(吡啶-2-基)己-5-炔-1-醇

在干燥微波管中加入悬浮的CuI(76mg，0.4mmol)和三乙胺 (14.60mL，104mmol)。然后在氮气氛中，添加2-溴吡啶(1.26g， 8.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(281mg，0.40mmol)和聚合物结合的三苯 膦(530mg，1.60mmol)。悬浮液在室温下搅拌5分钟，最终将己-5- 炔-1-醇(790mg，8.0mmol)在11.5mL的DMF中的溶液添加进去， 然后反应混合物在室温下搅拌30min。

反应混合物在微波辐射下和在120℃下搅拌和加热20分钟。在过 滤除去聚合物结合的三苯膦之后，该三乙胺在减压下被浓缩，然后将 残留物溶于DCM。有机层用饱和NaHCO3，H2O和饱和盐水洗涤。 有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。

用硅胶色谱法(预填装50g硅胶柱，DCM/AcOEt：从100/0到50/50 作为洗脱剂)提纯，获得1.32g的6-(吡啶-2-基)己-5-炔-1-醇(产率：94％) 为无色油。

Rf(DCM/AcOEt：50/50)＝0.30

LCMS(RT)：2.09min；MS(ES+)得到m/z：176

243(B) 2-(6-溴己-1-炔基)吡啶

根据实施例242(A)的一般方法，从6-(吡啶-2-基)己-5-炔-1-醇(1.30 g，7.50mmol)制备标题化合物，获得138mg的2-(6-溴己-1-炔基)吡 啶(产率：8％)为无色油。

粗残留物用硅胶色谱法(预填装70g硅胶柱，环己烷/AcOEt：50/50 作为洗脱剂)提纯。

LCMS(RT)：3.94min；MS(ES+)得到m/z：239

Rf(环己烷/AcOEt：50/50)＝0.40

243(C) 2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基) 2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮

根据实施例242(B)的一般方法，从2-(6-溴己-1-炔基)吡啶(138mg， 0.578mmol)和2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮(80mg，0.55mmol)制备标题化 合物。

粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM/MeOH：98/2 作为洗脱剂)提纯，获得35mg的2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)2，3-二氮 杂萘-1(2H)-酮(产率：21％)为黄色油。

LCMS(RT)：3.48min；MS(ES+)得到m/z：304

Rf(DCM/MeOH：98/2)＝0.30

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55-8.52(d，1H)，8.47-8.42(d，1H)， 8.18(s，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.72-7.68(d，1H)，7.63-7.58(t，1H)， 7.39-7.35(d，1H)，7.20-7.15(m，1H)，4.32-4.29(t，2H)，2.54-2.51(t，2H)， 2.07-2.04(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)。

实施例244

N-(4-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

244(A) N-(4-氯苯基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例12(A)中的规程，4-氯苯胺(650mg，5.10 mmol)的转化获得820mg的N-(4-氯苯基)戊-4-炔酰胺(产率：77％)， 为棕色固体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM 100％为洗脱剂)提纯

Rf(100％DCM)＝0.35

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.60(s，1H)，7.40-6.90(m，4H)，2.60-2.40 (m，4H)，1.95(s，1H)。

244(B) 4-氯苯基(戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例34(B)的一般方法，从N-(4-氯苯基)戊-4-炔酰胺(820 mg，3.95mmol)和(BOC)2O(1.03g，4.74mmol)制备标题化合物。粗 残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM 100％为洗脱剂)提纯， 获得1.13g的4-氯苯基(戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯为无色油(产 率：94％)。

Rf(100％DCM)＝0.63

LCMS(RT)：4.90min；MS(ES+)得到m/z：MH+-Boc：208

244(C) 4-氯苯基(5-(吡啶-2-基)戊-4-酰基)氨基甲酸叔丁基酯

向CuI(7.7mg，0.041mmol)在三乙胺(2.28mL)中的溶液中添加 2-溴吡啶(129mg，0.82mmol)和(PPh3)2PdCl2(28.7mg，0.041 mmol)。反应混合物被冷却到0℃和添加4-氯苯基(戊-4-炔酰基)氨基 甲酸叔丁基酯(250mg，0.82mmol)。反应混合物升温至室温，然后在 70℃下加热回流3小时。蒸发三乙胺，添加水和水相用DCM萃取两 次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。粗残留物由急骤色谱法(预 填装25g硅胶柱，环己烷/AcOEt：70/30作为洗脱剂)提纯，获得172 mg(产率：55％)的4-氯苯基(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁 基酯为黄色油。

Rf(环己烷/AcOEt：70/30)＝0.18

LCMS(RT)：4.83min；MS(ES+)得到m/z：385

244(D) N-(4-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例34(D)中的规程，4-氯苯基(5-(吡啶-2-基)戊-4- 炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯(172mg，0.45mmol)的转化获得67mg的 N-(4-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺(产率：53％)为白色粉末(mp＝ 110-111℃)。

粗产物用含有戊烷/异丙醚50/50的混合物研制两次，获得所需的 化合物，为白色粉末。

LCMS(RT)：3.63min；MS(ES+)得到m/z：285

1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.55(s，1H)，7.70-7.50(m，3H)， 7.40-7.20(t，2H)，7.18-7.05(m，2H)，7.00-6.90(m，1H)，2.85-2.75(t，2H)， 2.68-2.58(t，2H)。

实施例245

N-(3-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

245(A) N-(3-氯苯基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例12(A)中的规程，3-氯苯胺(650mg，5.10mmol) 的转化获得630mg的N-(3-氯苯基)戊-4-炔酰胺(产率：59％)为棕色固 体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM 100％为洗脱剂)提纯

Rf(100％DCM)＝0.26

245(B) 3-氯苯基(戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例34(B)的一般方法，从N-(3-氯苯基)戊-4-炔酰胺(630 mg，3.03mmol)和(BOC)2O(795mg，3.64mmol)制备标题化合物。粗 残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，100％DCM为洗脱剂)提纯， 获得824mg的3-氯苯基(戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯为无色油(产 率：88％)。

LCMS(RT)：4.93min；MS(ES+)得到m/z：MH+-Boc：208

Rf(100％DCM)＝0.57

245(C) 3-氯苯基(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例244(C)的一般方法，从3-氯苯基(戊-4-炔酰基)氨基甲 酸叔丁基酯(250mg，0.82mmol)和2-溴吡啶(129mg，0.82mmol)制备 标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己烷 /AcOEt 70/30作为洗脱剂)提纯，获得226mg的3-氯苯基(戊-4-炔酰基) 氨基甲酸叔丁基酯为棕色油(产率：72％)。

LCMS(RT)：4.87min；MS(ES+)得到m/z：385

Rf(环己烷/AcOet：70/30)＝0.18

245(D) N-(3-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例34(D)中的规程，3-氯苯基(5-(吡啶-2-基)戊-4- 炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯(226mg，0.58mmol)的转化获得140mg的 N-(3-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺(产率：84％)为米色粉末(mp＝ 167.8-168.8℃)。

粗产物用含有戊烷/异丙醚50/50的混合物研制，获得所需的化合 物，为米色粉末。

LCMS(RT)：3.58min；MS(ES+)得到m/z：285

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.50(d，1H)，7.70-7.10(m，8H)，2.85-2.72 (t，2H)，2.65-2.55(t，2H)。

实施例246

N-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

246(A) N-(2，4-二氟苯基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例12(A)中的规程，2，4-2-氟苯胺(658mg，5.10 mmol)的转化获得630mg的N-(2，4-二氟苯基)戊-4-炔酰胺(产率：59％) 为棕色固体。

用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，DCM 100％为洗脱剂)提纯

Rf(100％DCM)＝0.35

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.30-8.10(m，1H)，7.40(s，1H)，6.90-6.70 (m，2H)，2.50(s，4H)，1.98(s，1H)。

246(B) 2，4-二氟苯基(戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例34(B)的一般方法，从N-(2，4-二氟苯基)戊-4-炔酰胺 (630mg，3.01mmol)和(BOC)2O(789mg，3.61mmol)制备标题化合物。 粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，100％DCM为洗脱剂) 提纯，获得924mg的2，4-二氟苯基(戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯为 无色油(产率：99％)。

LCMS(RT)：4.82min；MS(ES+)得到m/z：MH+-Boc：210)

Rf(100％DCM)＝0.63

246(C) 2，4-二氟苯基(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例244(C)的一般方法，从2，4-二氟苯基(戊-4-炔酰基)氨 基甲酸叔丁基酯(250mg，0.82mmol)和2-溴吡啶(129mg，0.82mmol) 制备标题化合物。粗残留物用硅胶色谱法(预填装25g硅胶柱，环己 烷/AcOEt：70/30为洗脱剂)提纯，获得193mg的2，4-二氟苯基(5-(吡 啶-2-基)戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯为棕色油(产率：61％)。

LCMS(RT)：4.72min；MS(ES+)得到m/z：387

Rf(环己烷/AcOet：70/30)＝0.18

246(D) N-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺

根据描述在实施例34(D)中的规程，2，4-二氟苯基(5-(吡啶-2-基) 戊-4-炔酰基)氨基甲酸叔丁基酯(193mg，0.50mmol)的转化获得123 mg的N-(2，4-二氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺(产率86％)，米色粉 末(mp＝132-133.2℃)。

粗产物用含有戊烷/异丙醚50/50的混合物研制两次，获得所需的 化合物，为米色粉末。

LCMS(RT)：3.20min；MS(ES+)得到m/z：287.

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.50(d，1H)，8.30-8.10(m.1H)，7.70-7.10 (m，4H)，6.90-6.70(m，2H)，2.90-2.80(t，2H)，2.70-2.60(t，2H)。

实施例247

2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺

根据实施例184的一般方法，从4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1- 胺(39mg，0.22mmol，实施例189(D))和2-氯苯甲酰氯(50mg，0.28 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3) 提纯得到13.5mg(43μmol，19％)的2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基) 丁-3-炔基)苯甲酰胺为无色油。

LCMS(RT)：3.52min；MS(ES+)得到m/z：317.1，319.1。

实施例248

2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

根据实施例184的一般方法，从4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔-1- 胺(39mg，0.22mmol，实施例189(D))和2-氯苯磺酰氯(60mg，0.28 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3) 提纯得到14.4mg(41μmol，19％)的2-氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基) 丁-3-炔基)苯磺酰胺为橙色油。

LCMS(RT)：3.92min；MS(ES+)得到m/z：353.1，355.1。

实施例249

2-(4-(4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3- 三唑(150mg，0.70mmol，实施例254(B))和2-溴吡啶(122mg，0.77 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提 纯得到84mg(0.29mmol，41％)的2-(4-(4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-2- 基)丁-1-炔基)吡啶为黄色固体(M.P.＝83.5-84.5℃)。

LCMS(RT)：4.07min；MS(ES+)得到m/z：293.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2.

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.16(t，J＝7.2，2H)，4.71(t，J＝7.2，2H)， 7.08-7.16(2H)，7.21(ddd，J＝1.2，4.8和7.8，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)， 7.58-7.65(m，1H)，7.73-7.78(2H)，7.81(s，1H)，8.55(d，J＝4.5，1H)。

实施例250

2-(氟甲基)-6-4-(4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3- 三唑(150mg，0.70mmol，实施例254(B))和2-溴-6-(氟甲基)吡啶(146 mg，0.77mmol，实施例190(E))制备标题化合物。粗残留物由急骤色 谱法(DCM/MeOH 99.5∶0.5至99∶1)提纯得到101mg(0.31mmol，45％) 的2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶为 黄色固体(M.P.＝84-86℃)。

LCMS(RT)：4.44min；MS(ES+)得到m/z：325.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.3.

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.16(t，J＝7.5，2H)，4.71(t，J＝7.5，2H)， 5.36-5.54(m，2H)，7.08-7.16(2H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.40(d，J＝7.8， 1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.73-7.79(2H)，7.81(s，1H)。

实施例251

2-氯-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

251(A) 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

根据实施例1的一般方法，从2-碘吡啶(453mg，2.21mmol)和2-(丁 -3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(400mg，2.01mmol，实施例189(B))制备 标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 70∶30)提纯，得到 250mg(0.90mmol，45％)的2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3- 二酮。

LCMS(RT)：3.43min；MS(ES+)得到m/z：277.1。

251(B) 4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺

根据实施例189(D)的一般方法，从2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)异 吲哚啉-1，3-二酮(250mg，0.90mmol)制备标题化合物，得到32mg (0.22mmol，24％)的4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺为白色固体。

251(C) 2-氯-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺

根据实施例184的一般方法，从4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-胺(16mg， 0.11mmol)和2-氯苯-1-磺酰氯(30mg，0.14mmol)制备标题化合物。 粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 7∶3)提纯，得到11.2mg(35 μmol，32％)的2-氯-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯磺酰胺为棕色油。 LCMS(RT)：3.48min；MS(ES+)得到m/z：321.1，323.1。

实施例252

5-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-2-甲基-苯基)戊-4-炔酰胺

252(A) [5-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔酰基]-(4-氟-2-甲基-苯基)- 氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例1的一般方法，从2-溴-6-(氟甲基)吡啶(150mg，0.79 mmol，实施例190(E))和(4-氟-2-甲基-苯基)-戊-4-炔酰基-氨基甲酸叔 丁基酯(241mg，0.79mmol，188(B))制备标题化合物。反应时间：3 小时。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到260mg (0.63mmol，79％)的[5-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔酰基]-(4-氟-2-甲 基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯为白色固体。Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝ 0.2。

252(B) 5-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-2-甲基-苯基)戊-4-炔酰胺

根据实施例34(D)的一般方法，从[5-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4- 炔酰基]-(4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(260mg，0.63mmol)制 备标题化合物。在后处理之后，粗残留物用二异丙醚洗涤，得到190mg (0.60mmol，97％)的5-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-2-甲基-苯基)戊 -4-炔酰胺为白色粉末(M.P.＝122-125℃)。

LCMS(RT)：3.08min；MS(ES+)得到m/z：315.1。

1NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.23(s，3H)，2.72(t，J＝7.5，2H)，2.90(t， J＝7.5，2H)，5.36-5.54(m，2H)，6.84-6.94(2H)，7.32(d，J＝7.5，1H)，7.40 (d，J＝7.5，1H)，7.60-7.79(2H).。

实施例253

5-(4-氟-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-1H-吡啶-2-酮

253(A) 5-溴-1-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-1H-吡啶-2-酮

根据实施例109(D)的一般方法，从4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇(700 mg，4.76mmol，实施例3(A))和5-溴-1H-吡啶-2-酮(870mg，5.00mmol) 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯，得 到334mg(1.10mmol，23％)的5-溴-1-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-1H-吡 啶-2-酮。

253(B) 5-(4-氟-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-1H-吡啶-2-酮

根据实施例83的一般方法，从5-溴-1-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-1H- 吡啶-2-酮(50mg，0.16mmol)和4-氟苯基代硼酸(35mg，0.25mmol) 制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 9∶1)提纯得到 18mg(57μmol，34％)的5-(4-氟-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-丁-3-炔基)-1H- 吡啶-2-酮。LCMS(RT)：4.66min；MS(ES+)得到m/z：319.2。

实施例254

2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

254(A) 4-(4-氟笨基)-2H-1，2，3-三唑

根据实施例179(A)的一般方法，从(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯 (2.00g，12.0mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 4∶1)提纯，得到1.08g(6.62mmol，55％)的4-(4-氟苯 基)-2H-1，2，3-三唑为桔黄色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.1。

254(B) 1-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑和2-(丁-3-炔 基)-4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑 (1.08g，6.62mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 95∶5至80∶20)提纯，得到200mg(0.92mmol，14％)的1-(丁-3- 炔基)-4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑为黄色固体和300mg(1.40mmol， 21％)的2-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑为桔黄色固体。

1-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑：

LCMS(RT)：3.57min；MS(ES+)得到m/z：216.1.

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.1。

2-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三唑：

LCMS(RT)：4.20min；MS(ES+)得到m/z：216.1.

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.5。

254(C) 2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔 基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从1-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3- 三唑(100mg，0.47mmol)和2-溴-6-(氟甲基)吡啶(97mg，0.51mmol， 实施例190(E))制备标题化合物。反应时间：2小时。粗残留物由急骤 色谱法(DCM/MeOH 98.5∶1.5)提纯，得到32mg(0.10mmol，21％)的 2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为黄 色固体(M.P.＝100-103℃)。

LCMS(RT)：3.90min；MS(ES+)得到m/z：325.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.10(t，J＝6.6，2H)，4.67(t，J＝6.6，2H)， 5.37-5.55(m，2H)，7.08-7.15(2H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.42(d，J＝8.1， 1H)，7.67-7.74(m，1H)，7.77-7.83(2H)，7.93(s，1H)。

实施例255

8-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

255(A) 8-氯-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据实施例223(D)的-般方法，从1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5- 炔-2-酮(4.96g，20.1mmol，实施例223(C))和3-氯吡啶-2-胺(1.29g， 10.0mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到2.00g(7.22mmol，72％)的8-氯-2-(4-(三甲基甲硅烷基) 丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶为棕色固体。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：0.14(s，12H)，2.66(t，J＝6.9，2H)，3.06 (t，J＝7.2，2H)，6.69(t，J＝7.2，1H)，7.21(d，J＝7.5，1H)，7.53(s，1H)，7.99 (d，J＝6.6，1H)。

255(B) 2-(丁-3-炔基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据实施例108(B)的一般方法，从8-氯-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁 -3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(2.00g，7.22mmol)制备标题化合物。将粗 残留物调和在Et2O中，过滤和浓缩，得到1.09mg(5.31mmol，74％) 的2-(丁-3-炔基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶为黄色固体。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.97(t，J＝2.7，1H)，2.66(t，J＝7.2， 2H)，3.07(t，J＝6.9，2H)，6.69(t，J＝6.9，1H)，7.21(d，J＝7.2，1H)，7.54(s， 1H)，8.0(d，J＝6.9，1H)。

255(C) 8-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡 啶(500mg，2.44mmol)和2-溴吡啶(405mg，2.57mmol)制备标题化合 物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯，得到293 mg(1.04mmol，43％)的8-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并 [1，2-a]吡啶为白色固体(M.P.＝106-107℃)。

LCMS(RT)：2.22min；MS(ES+)得到m/z：282.1，284.0。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.92(t，J＝7.2，2H)，3.18(t，J＝7.2，2H)， 6.65-6.71(m，1H)，7.15-7.24(2H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，7.57-7.63(2H)， 8.01(d，J＝7.2，1H)，8.52-8.56(m，1H)。

实施例256

8-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-8-氯-咪唑并[1，2-a]吡 啶(500mg，2.44mmol，实施例255(B))和2-溴-6-(氟甲基)吡啶(487 mg，2.57mmol，实施例190(E))制备标题化合物。粗残留物由急骤色 谱法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到420mg(1.34mmol，55％)的8-氯 -2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为微黄色固 体(M.P.＝73-74.5℃)。

LCMS(RT)：2.57min；MS(ES+)得到m/z：314.1，316.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.92(t，J＝7.2，2H)，3.18(t，J＝7.2，2H)， 5.36-5.55(m，2H)，6.66-6.73(m，1H)，7.22(dd，J＝0.9和7.8，1H)，7.32(d， J＝8.1，1H)，7.37(d，J＝7.8，1H)，7.57(s，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.00(dd， J＝0.9和6.6，1H)。

实施例257

2-(4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

257(A) 4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑

根据实施例179(A)的一般方法，从(E)-1-氟-4-(2-硝基丙-1-烯基) 苯(1.01g，5.60mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己 烷/AcOEt 4∶1)提纯，得到407mg(2.30mmol，41％)的4-(4-氟苯基)-5- 甲基-2H-1，2，3-三唑为微黄色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.05。

257(B) 2-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑和1-(丁 -3-炔基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3- 三唑(407mg，2.30mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环 己烷/AcOEt 95∶5至80∶20)提纯得到265mg(1.16mmol，51％)的2-(丁 -3-炔基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑为无色油和87mg(0.38 mmol，17％)的1-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑为白 色固体。

2-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑：

LCMS(RT)：4.32min；MS(ES+)得到m/z：230.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.4。

1-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑：

LCMS(RT)：3.63min；MS(ES+)得到m/z：230.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.1。

257(C) 2-(4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基) 吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基 -2H-1，2，3-三唑(265mg，1.16mmol)和2-溴吡啶(201mg，1.27mmol) 制备标题化合物。反应时间：2小时。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到306mg(1.00mmol，86％)的2-(4-(4-(4- 氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶为棕色油。

LCMS(RT)：4.19min；MS(ES+)得到m/z：307.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.46(s，3H)，3.12(t，J＝7.2，2H)，4.63 (t，J＝7.2，2H)，7.08-7.16(2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.36(dd，J＝0.9和7.5， 1H)，7.58-7.67(3H)，8.52-8.56(m，1H)。

实施例258

2-(4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从1-(丁-3-炔基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基 -1H-1，2，3-三唑(87mg，0.38mmol，实施例257(B))和2-溴吡啶(66mg， 0.42mmol)制备标题化合物。反应时间：2小时。粗残留物由急骤色谱 法(DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到68mg(0.22mmol，58％)的2-(4-(4-(4- 氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为白色粉末(M.P.＝ 130-131℃)。

LCMS(RT)：3.56min；MS(ES+)得到m/z：307。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.53(s，3H)，3.11(t，J＝7.2，2H)，4.57 (t，J＝7.2，2H)，7.09-7.17(2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.34(d，J＝7.8，1H)， 7.59-7.70(3H)，8.55(d，J＝4.5，1H)。

实施例259

2-(4-(4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

259(A) 4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑

根据实施例179(A)的一般方法，从(E)-1-氯-2-(2-硝基乙烯基)苯 (2.06g，11.2mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 4∶1)提纯得到1.05g(5.85mmol，52％)的4-(2-氯苯 基)-2H-1，2，3-三唑为桔黄色固体。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.1。

259(B) 2-(丁-3-炔基)-4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑和1-(丁-3-炔 基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑

根据实施例109(D)的一般方法，从4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑 (1.05g，5.85mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(环己烷 /AcOEt 95∶5至80∶20)提纯，得到660mg(2.85mmol，50％)的2-(丁-3- 炔基)-4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑为黄色油和400mg(1.73mmol，30％) 的1-(丁-3-炔基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑为黄色油。

2-(丁-3-炔基)-4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑：

LCMS(RT)：4.47min；MS(ES+)得到m/z：232.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.4。

1-(丁-3-炔基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑：

LCMS(RT)：3.86min；MS(ES+)得到m/z：232.1。

Rf(环己烷/AcOEt 4∶1)＝0.2。

259(C) 2-(4-(4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3- 三唑(200mg，0.86mmol)和2-溴吡啶(150mg，0.95mmol)制备标题化 合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 98.5∶1.5)提纯，得到120mg (0.39mmol，45％)的2-(4-(4-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-1-炔基) 吡啶为棕色油。

LCMS(RT)：4.34min；MS(ES+)得到m/z：309.1，311.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.3。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.18(t，J＝7.5，2H)，4.75(t，J＝7.5，2H)， 7.21(ddd，J＝1.2，4.8和7.5，1H)，7.28-7.39(3H)，7.45-7.48(m，1H)， 7.58-7.65(m，1H)，7.85-7.88(m，1H)，8.14(s，1H)，8.55(d，J＝4.8，1H)。

实施例260

2-(4-(4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶

根据实施例1的一般方法，从1-(丁-3-炔基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3- 三唑(200mg，0.86mmol，实施例259(B))和2-溴吡啶(150mg，0.95 mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM/MeOH 99∶1)提 纯，得到93.4mg(0.30mmol，35％)的2-(4-(4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三 唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶为黄色油。

LCMS(RT)：3.74min；MS(ES+)得到m/z：309.1，311.1。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.2。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.12(t，J＝6.6，2H)，4.70(t，J＝6.6，2H)， 7.20-7.25(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.34-7.44(3H)，7.59-7.66(m，1H)， 8.24(dd，J＝1.8和7.5，1H)，8.40(s，1H)，8.56(d，J＝4.8，1H)。

实施例261

6，8-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a]吡 啶

261(A) 6，8-二氟-2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a] 吡啶

根据实施例223(D)的一般方法，从1-溴-6-(三甲基甲硅烷基)己-5- 炔-2-酮(2.0g，8.1mmol，实施例223(C))和3，5-二氟吡啶-2-胺(0.56g， 4.30mmol)制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法(DCM 100％至 DCM/MeOH 99∶1)提纯，得到200mg(2.02mmol，18％)的6，8-二氟 -2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶为棕色固体。

261(B) 2-(丁-3-炔基)-6，8-二氟H-咪唑并[1，2-a]吡啶

根据实施例108(B)的一般方法，从6，8-二氟-2-(4-(三甲基甲硅烷 基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶(200mg，2.02mmol)制备标题化合 物。将粗残留物调和在乙醚中，过滤和浓缩，得到150mg(0.73mmol， 100％)的2-(丁-3-炔基)-6，8-二氟H-咪唑并[1，2-a]吡啶，为棕色固体。

261(C) 6，8-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并 [1，2-a]吡啶

根据实施例1的一般方法，从2-(丁-3-炔基)-6，8-二氟H-咪唑并 [1，2-a]吡啶(150mg，0.73mmol)和2-溴-6-(氟甲基)吡啶(200mg，1.05 mmol，实施例190(E))制备标题化合物。粗残留物由急骤色谱法 (DCM/MeOH 99∶1至98∶2)提纯，得到110mg(0.35mmol，48％)的6，8- 二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶为黄 色固体(M.P.＝113-114℃)。

LCMS(Tr)：3.28min；MS(ES+)得到m/z：316.2。

Rf(DCM/MeOH 98∶2)＝0.1。

1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.92(t，J＝7.2，2H)，3.14(t，J＝7.8，2H)， 5.46(d，J＝46.8，2H)，6.83-6.89(m，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.38(d， J＝7.5，1H)，7.58(d，J＝3.0，1H)，7.70(t，J＝7.5，1H)，7.89(m，1H)。

制剂实施例

本发明制剂处方的典型实施例如下：

1)片剂

实施例256的化合物    5-50mg

磷酸二钙             20mg

乳糖                 30mg

滑石粉               10mg

硬脂酸镁             5mg

马铃薯淀粉           加至200mg

在本实施例中，可以用相同量的所述实施例1-261中的任一实施 例替代实施例256的化合物。

2)混悬液：

制备用于口服给药的含水混悬液，使得每1毫升含有1-5mg上 述实施例之一、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨 醇和加至1ml的水。

3)注射剂

通过将1.5％重量的本发明活性组分在10％体积的丙二醇和水中 搅拌，制备肠胃外组合物。

4)软膏剂

实施例256的化合物    5-1000mg

硬脂醇          3g

羊毛脂          5g

白凡士林        15g

水    加至      100g

在本实施例中，可以用相同量的上述实施例1-261中的任何一个 代替化合物256。

合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。显然，所述的发明可 以由本领域中的那些技术人员在许多方面进行变化。