作为DLK抑制剂的吡唑衍生物及其用途
阅读：683发布：2021-04-10
专利汇可以提供作为DLK抑制剂的吡唑衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式0的化合物及其各种实施方案、以及包含式0的化合物的组合物及其各种实施方案。在式0的化合物中，基团R1A、R1B、R1C、R1D、R2、R3、R4、R5和R6具有如本文中所述的含义。本发明还提供使用式0的化合物和包含式0的化合物的组合物作为DLK 抑制剂 并且用于 治疗 神经变性 疾病 和病症的方法。，下面是作为DLK抑制剂的吡唑衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种式0的化合物：
及其盐；其中在式0中
R1A选自由以下各项组成的组：H、-F、-Cl、3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-(X1A)0-
1-OR1A-1、-(X1A)0-1-SR1A-1、-(X1A)0-1-S(O)R1A-1、-(X1A)0-1-S(O)2R1A-1和-(X1A)0-
1-N(R1A-1)2，各个X1A独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-
4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、3-7元环烷基、3-7元环烷基-C1-4烷基-、
3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基-、苯基和苯基-C1-4烷基-，或者与相同氮原子连接的任意两个R1A-1基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
R1B选自由以下各项组成的组：H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-N(CH3)C(O)CH3、C1-
6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；
或者R1A和R1B一起形成氧代基或3至7元杂环烷基，所述3至7元杂环烷基包含1至2个选自N、O和S的杂原子并且其中所述3至7元杂环烷基任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
R1C在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R1D在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、3至7元杂环烷基；
或者R1A和R1D一起形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，其各自任选地被C1-4烷基取代；
R2选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3是N(R3A)2，其中各个R3A独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7元环烷基-(X4)0-1-、3至7元杂环烷基-(X4)0-1-、5至6元杂芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1-、-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A、-(X4)
0-1-S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(＝O)R4A、-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)2、-(X4)0-
1-OC(＝O)R4A、-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2、-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-
4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基任选地被1至3个R3/4cy取代基取代，所述R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12元环烷基-(X3/4)0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/
4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/
4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/
4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/
4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/
4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)
0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
R5是氢、-F、-Cl、-Br或-I；并且
R6选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基-(L)0-1-、C2-
12烯基-(L)0-1-、C2-12炔基-(L)0-1-、3至12元环烷基-(L)0-1-和3至12元杂环烷基-(L)0-
1-，其中L选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，其中R6基团任选地进一步被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至5元环烷基、3至5元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
2.权利要求1的化合物，其是式I的化合物：
及其盐；其中在式I中
R1A选自由以下各项组成的组：3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1、-(X1A)0-1-SR1A-1、-(X1A)0-1-S(O)R1A-1、-(X1A)0-1-S(O)2R1A-1和-(X1A)0-1-N(R1A-1)
2，各个X1A独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、3-7元环烷基、3-7元环烷基-C1-4烷基-、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基-、苯基和苯基-C1-
4烷基-，或者与相同氮原子连接的任意两个R1A-1基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述
3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
R1B选自由以下各项组成的组：H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、NH2、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；
或者R1A和R1B一起形成氧代基或3至7元杂环烷基，所述3至7元杂环烷基包含1至2个选自N、O和S的杂原子并且其中所述3至7元杂环烷基任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
R1C在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R1D在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3是N(R3A)2，其中各个R3A独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7元环烷基-(X4)0-1-、3至7元杂环烷基-(X4)0-1-、5至6元杂芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1-、-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A、-(X4)
0-1-S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(＝O)R4A、-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)2、-(X4)0-
1-OC(＝O)R4A、-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2、-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-
4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基任选地被1至3个R3/4cy取代基取代，所述R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12元环烷基-(X3/4)0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/
4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/
4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/
4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/
4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/
4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)
0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
R5是氢、-F、-Cl、-Br或-I；并且
R6选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基-(L)0-1-、C2-
12烯基-(L)0-1-、C2-12炔基-(L)0-1-、3至12元环烷基-(L)0-1-和3至12元杂环烷基-(L)0-
1-，其中L选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，其中R6基团任选地进一步被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至5元环烷基、3至5元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R5是氢或-F。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1C和R1D在每次出现时各自是氢。
6.权利要求1所述的化合物，其是式Id的化合物：
或其盐。
7.权利要求1所述的化合物，其是式Ie的化合物：
或其盐。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R6是C1-12烷基或3至7元环烷基-(L)0-1，其中L是C1-4亚烷基，并且其中所述C1-12烷基和3至7元环烷基-(L)0-1各自独立地任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R6是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R6是-CH(CH3)2或-CH2CHF2。
11.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R6是3至7元环烷基-(L)0-1，其中L是C1-
4亚烷基；并且其中R6任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
12.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R6选自由以下各项组成的组：
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3是N(R3A)2，并且R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7元环烷基-(X4)0-1-、3至7元杂环烷基-(X4)0-1-、5至6元杂芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1、-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(＝O)R4A、-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)2、-(X4)0-1-OC(＝O)R4A、-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2、-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子；并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基。
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中各个R3A独立地选自由以下各项组成的组：氢和甲基。
15.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3是-NH2。
16.权利要求1所述的化合物，其是式Ii的化合物：
或其盐。
17.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-SR4A和-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)；各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基。
18.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR4A、-SR4A和-C(＝O)N(R4A)(R4A)，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基。
19.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-SC1-6卤代烷基和-C(＝O)N(R4A)(R4A)，并且与相同氮原子连接的两个R4A基团组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子。
20.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-3卤代烷基、-O(C1-3卤代烷基)和-S(C1-3卤代烷基)。
21.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-SCF3和-C(＝O)-(吡咯烷-1-基)。
22.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3和-SCF3。
23.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被1至3个R3/4cy取代基取代，所述R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/
4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12元环烷基-(X3/4)
0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/
4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-
1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/
4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-
1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-
1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
24.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成吡咯基或吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基任选地被1至3个R3/4cy取代基取代，所述R3/
4cy取代基选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12元环烷基-(X3/4)0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-
1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/
4)0-1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/
4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/
4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子；并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
25.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3和R4与所连接的原子和所述式0的化合物的剩余部分一起形成式II的化合物：
其中W是CH或N，或其盐。
26.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3和R4与所连接的原子和所述式0的化合物的剩余部分一起形成式IIe的化合物：
其中W是CH或N，或其盐。
27.权利要求1-12或23-26中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：3至12元环烷基-(X3/4)0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-和苯基-(X3/4)0-1-，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
28.权利要求1-12或23-26中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-和苯基-(X3/4)0-1-，各个X3/4是C1-4亚烷基，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
29.权利要求1-12或23-26中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy取代基是6元杂芳基-(X3/4)0-1-，X3/4是C1-4亚烷基，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
30.权利要求1-12或23-26中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy是吡啶基-(X3/4)
1-，其中X3/4是C1-4亚烷基。
31.权利要求1-12或23-26中任一项所述的化合物，其中R3/4cy是：
32.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1A选自由以下各项组成的组：3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1和-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，其中各个X1A独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-
4亚炔基，R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、3-7元环烷基、3-7元环烷基-C1-4烷基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷基-C1-4烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基、苯基和苯基-C1-4烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R1A-1基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至
5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
33.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1A选自由以下各项组成的组：3至12元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中所述3至12元杂环烷基和5或6元杂芳基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
34.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1A选自由以下各项组成的组：3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1和-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，其中各个X1A独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-
4亚炔基，R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、3-7元杂环烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基-，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
35.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1A选自由以下各项组成的组：3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-OR1A-1和-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、3-7元杂环烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基-，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
36.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1A选自由以下各项组成的组：3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-OR1A-1和-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、3-7元杂环烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基-，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且Rlb是H。
37.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1A选自由以下各项组成的组：3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-OH和-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、3-7元杂环烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基-，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
38.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1A选自由以下各项组成的组：吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷-2-酮基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、 唑烷-2-酮基、哌嗪基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、1，4-氧杂氮杂环庚基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、吡唑基、-OH和-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、3-7元杂环烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基-，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
39.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1A是吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷-2-酮基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、(1R，
4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、 唑烷-2-酮基、哌嗪基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、1，4-氧杂氮杂环庚基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基和吡唑基，其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基选自由以下各项组成的组：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
40.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1B是H，并且R1A是：
41.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1B是H，并且R1A是：
42.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R1B是H，并且R1A是：
43.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中或者R1A和R1B一起形成氧代基。
44.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中或者R1A和R1B一起形成3至7元杂环烷基，所述3至7元杂环烷基包含1至2个选自N、O和S的杂原子并且其中所述3至7元杂环烷基任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
45.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中或者R1A和R1B一起形成氧杂环丁基，其中所述氧杂环丁基任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
46.权利要求1所述的化合物，其选自：
及其盐。
47.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
48.一种用于抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其一部分变性的方法，所述方法包括向所述CNS神经元施用如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其盐。
49.权利要求48所述的方法，其中所述向所述CNS神经元施用在体外进行。
50.权利要求49所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述试剂之后将所述CNS神经元移植或植入到人患者中。
51.权利要求48所述的方法，其中所述CNS神经元存在于人患者中并且所述盐是药用盐。
52.权利要求48-51中任一项所述的方法，其中向所述CNS神经元施用包括施用在药用载体、稀释剂或赋形剂中的所述式0的化合物。
53.权利要求48、51或52所述的方法，其中向所述CNS神经元施用通过选自由下列各项组成的组的施用途径进行：肠胃外、皮下、静脉内、腹膜内、脑内、病灶内、肌内、眼内、动脉内间质输注和植入递送装置。
54.权利要求48-53中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种另外的药物试剂。
55.权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述施用式0的化合物引起JNK磷酸化、JNK活性和/或JNK表达的降低。
56.权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述施用式0的化合物引起cJun磷酸化、cJun活性和/或cJun表达的降低。
57.权利要求48-53中任一项所述的方法，其中所述施用式0的化合物引起p38磷酸化、p38活性和/或p38表达的降低。
58.一种用于抑制或预防患有或者有风险发展为神经变性疾病或病况的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐。
59.一种用于减少或预防患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐。
60.一种用于减少患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐。
61.权利要求58-60中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病况选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、帕金森叠加综合症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、缺血、卒中、颅内出血、脑出血、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、胸廓出口破坏综合征、周围神经病变、卟啉症、多系统萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、额颞叶痴呆、脱髓鞘病、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、格-施-沙综合征(GSS)、致死性家族失眠症(FFI)、牛海绵状脑病、皮克氏病、癫痫、AIDS痴呆综合征、由暴露于选自由重金属、工业溶剂、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤、青光眼、角膜网络状营养不良、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性或干性AMD相关光感受器变性、其它视网膜变性、视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎。
62.权利要求58-60中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病况选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
63.权利要求58-60中任一项所述的方法，其中所述式0的化合物与一种或多种另外的药剂联合施用。
64.如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐，其用于医学治疗。
65.如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制或预防患有或者有风险发展为神经变性疾病或病况的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性。
66.如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少或预防患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的一种或多种症状。
67.如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的进展。
68.权利要求65-67中任一项所述的用途，其中所述神经变性疾病或病况选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、帕金森叠加综合症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、缺血、卒中、颅内出血、脑出血、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、胸廓出口破坏综合征、周围神经病变、卟啉症、多系统萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、额颞叶痴呆、脱髓鞘病、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、格-施-沙综合征(GSS)、致死性家族失眠症(FFI)、牛海绵状脑病、皮克氏病、癫痫、AIDS痴呆综合征、由暴露于选自由重金属、工业溶剂、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤、青光眼、角膜网络状营养不良、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性或干性AMD相关光感受器变性、其它视网膜变性、视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎。
69.权利要求66-67中任一项所述的用途，其中所述神经变性疾病或病况选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
70.如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗中枢神经系统(CNS)神经元变性。
71.如权利要求1-46中任一项所述的式0的化合物或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗神经变性疾病或病况。
72.权利要求70或权利要求71的化合物，其中所述神经变性疾病或病况选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、帕金森叠加综合症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、缺血、卒中、颅内出血、脑出血、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、重症肌无力、肌肉萎缩症、进行性肌萎缩症、原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、胸廓出口破坏综合征、周围神经病变、卟啉症、多系统萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、额颞叶痴呆、脱髓鞘病、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、格-施-沙综合征(GSS)、致死性家族失眠症(FFI)、牛海绵状脑病、皮克氏病、癫痫、AIDS痴呆综合征、由暴露于选自由重金属、工业溶剂、药物和化疗剂组成的组的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤、青光眼、角膜网络状营养不良、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性或干性AMD相关光感受器变性、其它视网膜变性、视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎。
73.权利要求70或71的化合物，其中所述神经变性疾病或病况选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
74.如前文所述的发明。
作为DLK抑制剂的吡唑衍生物及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0004] 发明背景
[0005] 神经元或轴突变性在神经系统的正常发育中发挥关键作用并且是很多神经变性疾病的标志，所述神经变性疾病包括例如肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、青光眼(glaucoma)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和帕金森病(Parkinson’s disease)，以及对脑和脊髓的创伤性损伤。最近的专利公开WO 2011/050192(通过引用并入本文)描述了双亮氨酸拉链激酶(DLK)(也称为MAP3K12)导致神经元细胞死亡的作用。神经变性疾病和损伤对于患者和护理者是毁灭性的，并且还导致巨大的财政负担，仅在美国目前每年的花费超过数千亿美元。对于这些疾病和病症的最新治疗是不足的。
以下事实增加了由这些疾病产生的问题的紧迫性：很多这样的疾病是年龄相关的，并且从而它们的发生率随人口统计学变化而快速增加。对于开发有效治疗神经变性疾病和神经系统损伤的途径(包括例如开发DLK的抑制剂)存在极大的需求。
以下事实增加了由这些疾病产生的问题的紧迫性：很多这样的疾病是年龄相关的，并且从而它们的发生率随人口统计学变化而快速增加。对于开发有效治疗神经变性疾病和神经系统损伤的途径(包括例如开发DLK的抑制剂)存在极大的需求。
[0006] 发明概述
[0007] 在一方面，本发明提供新型化合物。在这样的这样的化合物的第一实施方案(实施方案0；简写为“E0”)中，本发明提供式0的化合物：
[0008]
[0009] 及其盐；其中在式0中
[0010] R1A选自由以下各项组成的组：H、-F、-Cl、3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1、-(X1A)0-1-SR1A-1、-(X1A)0-1-S(O)R1A-1、-(X1A)0-1-S(O)2R1A-1和-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，各个X1A独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基(C1-4heteroalkylene)、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基(C1-6heteroalkyl)、3-7元环烷基、3-7元环烷基-C1-4烷基-、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基-、苯基和苯基-C1-4烷基-，或者与相同氮原子连接的任意两个R1A-1基团任选地组合以形成3至6元杂环(heterocyclic ring)，所述
3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代(oxo)、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代(oxo)、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
[0011] R1B选自由以下各项组成的组：H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-N(CH3)C(O)CH3、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；
[0012] 或者R1A和R1B一起形成氧代基(桥氧基，oxo group)或3至7元杂环烷基，所述3至7元杂环烷基包含1至2个选自N、O和S的杂原子并且其中所述3至7元杂环烷基任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
[0013] R1C在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
[0014] R1D在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、3至7元杂环烷基；
[0015] 或者R1A和R1D一起形成3-7元环烷基或3-7元杂环烷基，其各自任选地被C1-4烷基取代；
[0016] R2选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
[0017] R3是N(R3A)2，其中各个R3A独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
[0018] R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7元环烷基-(X4)0-1-、3至7元杂环烷基-(X4)0-1-、5至6元杂芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1-、-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(＝O)R4A、-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)
2、-(X4)0-1-OC(＝O)R4A、-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2、-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
2、-(X4)0-1-OC(＝O)R4A、-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2、-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
[0019] 或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基任选地被1至3个R3/4cy取代基取代，所述R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12元环烷基-(X3/4)0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/
4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/
4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/
4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/
4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)
0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/
4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/
4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/
4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)
0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
[0020] R5是氢、-F、-Cl、-Br或-I；并且
[0021] R6选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基-(L)0-1-、C2-12烯基-(L)0-1-、C2-12炔基-(L)0-1-、3至12元环烷基-(L)0-1-和3至12元杂环烷基-(L)0-1-，其中L选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，其中R6基团任选地进一步被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至5元环烷基、3至5元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0022] 在这样的化合物的另一个实施方案(实施方案1；简写为“E1”)中，本发明提供式I的化合物：
[0023]
[0024] 及其盐；其中在式I中
[0025] R1A选自由以下各项组成的组：3至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1、-(X1A)0-1-SR1A-1、-(X1A)0-1-S(O)R1A-1-(X1A)0-1-S(O)2R1A-1和-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，各个X1A独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、3-7元环烷基、3-7元环烷基-C1-4烷基-、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烷基-C1-4烷基-、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-4烷基-、苯基和苯基-C1-4烷基-，或者与相同氮原子连接的任意两个R1A-1基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
[0026] R1B选自由以下各项组成的组：氢、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、NH2、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；
[0027] 或者R1A和R1B一起形成氧代基或3至7元杂环烷基，所述3至7元杂环烷基包含1至2个选自N、O和S的杂原子并且其中所述3至7元杂环烷基任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基和3至7元杂环烷基；
[0028] R1C在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
[0029] R1D在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
[0030] R2选自由以下各项组成的组：氢、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
[0031] R3是N(R3A)2，其中各个R3A独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
[0032] R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7元环烷基-(X4)0-1-、3至7元杂环烷基-(X4)0-1-、5至6元杂芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1-、-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(＝O)R4A、-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)
2、-(X4)0-1-OC(＝O)R4A、-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2、-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
2、-(X4)0-1-OC(＝O)R4A、-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2、-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
[0033] 或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂芳基任选地被1至3个R3/4cy取代基取代，所述R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12元环烷基-(X3/4)0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/
4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/
4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/
4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/
4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)
0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/
4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/
4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/
4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)
0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环任选地包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基；
[0034] R5是氢、-F、-Cl、-Br或-I；并且
[0035] R6选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基-(L)0-1-、C2-12烯基-(L)0-1-、C2-12炔基-(L)0-1-、3至12元环烷基-(L)0-1-和3至12元杂环烷基-(L)0-1-，其中L选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，其中R6基团任选地进一步被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至5元环烷基、3至5元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0036] 以下描述本发明的化合物的第一实施方案的另外的实施方案(E)。
[0037] E2E0所述的化合物，其是式Ia、Ib或Ic的化合物：
[0038]
[0039] 或其盐。
[0040] E3 E0、E1或E2所述的化合物，其中R2是氢。
[0041] E4 E0-E3中任一项所述的化合物，其中R5是氢或-F。
[0042] E5 E0-E3中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
[0043] E6 E0-E5中任一项所述的化合物，其中R1C和R1D在每次出现时各自是氢。
[0044] E7 E0所述的化合物，其是式Id或Ie的化合物：
[0045]
[0046] 或其盐。
[0047] E8 E0所述的化合物，其是式If或Ig的化合物：
[0048]
[0049] 或其盐。
[0050] E9 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是C1-12烷基或3至7元环烷基-(L)0-1，其中L是C1-4亚烷基，并且其中所述C1-12烷基和3至7元环烷基-(L)0-1各自独立地任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0051] E10 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0052] E11 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是-CH(CH3)2或-CH2CHF2。
[0053] E12 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是3至7元环烷基-(L)0-1，其中L是C1-4亚烷基；并且其中R6任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0054] E13 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6选自由以下各项组成的组：
[0055]
[0056] E14 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2和-NH2。
[0057] E15 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是C1-12烷基。
[0058] E16 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是C1-6烷基。
[0059] E17 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是-CH(CH3)2。
[0060] E18 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是3至7元环烷基，其中所述3至7元环烷基任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0061] E19 E0-E8中任一项所述的化合物，其中R6是3至7元环烷基，其中所述3至7元环烷基任选地被1至5个R6A取代基取代，所述R6A取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NH2，C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基，C1-3烷基氨基和C1-3二烷基氨基。
[0062] E20 E0-E19中任一项所述的化合物，其中R3是N(R3A)2，并且R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7元环烷基-(X4)0-1-、3至7元杂环烷基-(X4)0-1-、5至6元杂芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1、-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(＝O)R4A、-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)2、-(X4)0-1-OC(＝O)R4A、-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2、-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子；并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基。
[0063] E21 E0-E20中任一项所述的化合物，其中各个R3A独立地选自由以下各项组成的组：氢和甲基。
[0064] E22 E0-E20中任一项所述的化合物，其中R3是-NH2。
[0065] E23 E0所述的化合物，其是式Ii的化合物：
[0066]
[0067] 或其盐。
[0068] E24 E0所述的化合物，其是式Ih、Ii、Ij或Ik的化合物：
[0069]
[0070] 或其盐。
[0071] E25 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-SR4A和-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)，各个X4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基。
[0072] E26 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR4A、-SR4A和-C(＝O)N(R4A)(R4A)，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个R4A-1取代基取代，所述R4A-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基和C1-6二烷基氨基。
[0073] E27 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-SC1-6卤代烷基和-C(＝O)N(R4A)(R4A)，并且与相同氮原子连接的两个R4A基团组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子。
[0074] E28 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-3卤代烷基、-O(C1-3卤代烷基)和-S(C1-3卤代烷基)。
[0075] E29 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-SCF3和-C(＝O)-(吡咯烷-1-基)。
[0076] E30 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3和-SCF3。
[0077] E31 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和-OR4A，其中R4A选自由以下各项组成的组：C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3杂烷基。
[0078] E32 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基和-OR4A，其中R4A选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
[0079] E33 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-3烷基、C1-3卤代烷基和-OR4A，其中R4A选自由以下各项组成的组：C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
[0080] E34 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-6卤代烷基和-O(C1-6卤代烷基)。
[0081] E35 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-3卤代烷基和-O(C1-3卤代烷基)。
[0082] E36 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：CF3、-OCF3、-OCHF2和-OCH2CF3。
[0083] E37 E0-E24中任一项所述的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：CF3、-OCF3和-OCHF2。
[0084] E38 E0-E19中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被1至3个R3/4cy取代基取代，所述R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12元环烷基-(X3/4)
0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/
4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-
1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/
4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-
1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-
1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/
4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-
1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(＝O)R3/
4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-
1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-
1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0085] E39 E0-E19中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成吡咯基或吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基任选地被1至3个R3/4cy取代基取代，所述R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12元环烷基-(X3/4)0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1-、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)
0-1-、-(X3/4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/
4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-
1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子；并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
0-1-、-(X3/4)0-1-C(＝O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2-R3/
4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(＝O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(＝O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-
1-C(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(＝NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(＝O)N(R3/4A)2和-(X3/4)0-1-OC(＝O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(＝O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(＝O)OR3/4A和-(X3/4)-SC(＝O)N(R3/4A)2，各个X3/4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，R3/4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或者与相同氮原子连接的任意两个R3/4A基团任选地组合以形成3至6元杂环，所述3至6元杂环包含1至2个另外的选自N、O和S的杂原子；并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0086] E40 E0-E19中任一项所述的化合物，其中R3和R4与所连接的原子和所述式0的化合物的剩余部分一起形成式II的化合物：
[0087]
[0088] 其中W是CH或N，或其盐。
[0089] E41 E0-E19中任一项所述的化合物，其中R3和R4与所连接的原子和所述式0的化合物的剩余部分一起形成式IIa、IIb或IIc的化合物：
[0090]
[0091] 其中W是CH或N，或其盐。
[0092] E42 E0-E13中任一项所述的化合物，其中R3和R4与所连接的原子和所述式0的化合物的剩余部分一起形成式IId、IIe、IIf或IIg的化合物
[0093]
[0094] 其中W是CH或N，或其盐。
[0095] E43 E0-E13或E38-E42中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：3至12元环烷基-(X3/4)0-1-、3至12元杂环烷基-(X3/4)0-1、5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-和苯基-(X3/4)0-1-，各个X3/4独立地选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基、C1-4卤代亚烷基、C1-4亚杂烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0096] E44 E0-E13或E38-E42中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy取代基选自由以下各项组成的组：5至6元杂芳基-(X3/4)0-1-和苯基-(X3/4)0-1-，各个X3/4是C1-4亚烷基，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0097] E45 E0-E13或E38-E42中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy取代基是6元杂芳基-(X3/4)0-1-，X3/4是C1-4亚烷基，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0098] E46 E0-E13或E38-E42中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy是吡啶基-(X3/4)1-，其中X3/4是C1-4亚烷基。
[0099] E47 E0-E13或E38-E42中任一项所述的化合物，其中R3/4cy是：
[0100]
[0101] E48 E0-E13或E38-E42中任一项所述的化合物，其中各个R3/4cy取代基选自由吡啶基-(X3/4)1组成的组，X3/4是C1-4亚烷基，并且其中R3/4cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R3/4cy-1取代基取代，所述R3/4cy-1取代基选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
[0102] E49 E0-E48中任一项所述的化合物，其中R1A选自由以下各项组成的组：吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1，1-二氧化物(dioxide)、哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷-2-酮基(pyrrolidin-2-only)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、 唑烷-2-酮基(oxazolidin-2-only)、哌嗪基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、1，4-氧杂氮杂环庚基(1，4-oxazepanyl)、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、吡唑基、-OH和-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、3-7元杂环烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基-，并且其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
[0103] E50 E0-E48中任一项所述的化合物，其中R1A是吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷-2-酮基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、(1R，
4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、 唑烷-2-酮基、哌嗪基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、1，4-氧杂氮杂环庚基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基和吡唑基，其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基选自由以下各项组成的组：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、 唑烷-2-酮基、哌嗪基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、1，4-氧杂氮杂环庚基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基和吡唑基，其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基选自由以下各项组成的组：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
[0104] E51 E0-E48中任一项所述的化合物，其中R1B是H，并且R1A是：
[0105]
[0106] E52 E0-E48中任一项所述的化合物，其中R1B是H，并且R1A是：
[0107]
[0108] E53 E0-E48中任一项所述的化合物，其中R1A是吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基。
[0109] E1-E48中任一项所述的化合物，其中R1B是H，并且R1A是：
[0110]
[0111] E54 E0-E48中任一项所述的化合物，其中或者R1A和R1B一起形成氧代基。
[0112] E55 E0-E48中任一项所述的化合物，其中或者R1A和R1B一起形成3至7元杂环烷基，所述3至7元杂环烷基包含1至2个选自N、O和S的杂原子并且其中所述3至7元杂环烷基任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
[0113] E56 E0-E48中任一项所述的化合物，其中或者R1A和R1B一起形成氧杂环丁基，其中所述氧杂环丁基任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、氧代、-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
[0114] E57 E0-E48中任一项所述的化合物，其中R1A是吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、哌嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷-2-酮基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、(1R，
4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、 唑烷-2-酮基、哌嗪基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、1，4-氧杂氮杂环庚基和八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基，其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、 唑烷-2-酮基、哌嗪基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、吡咯烷基、1，4-氧杂氮杂环庚基和八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基，其中R1A基团在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个R1A-2取代基取代，所述R1A-2取代基独立地选自由以下各项组成的组：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氧代和-S(＝O)1-2-C1-6烷基，并且R1b是H。
[0115] E58 E0所述的化合物，其选自：
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138] 及其盐。
[0139] E59 E0所述的化合物，其选自由本文中给出的表A中所展示的化合物组成的组。
[0140] 在另一方面，与不具有二环[3.1.0]己烷基团的相关化合物相比，具有二环[3.1.0]己烷环的所述式0的化合物(包括表A中的化合物)令人惊讶地显示优异的体外和体内代谢特征。
[0141] 在另一方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含式0的化合物或其任何实施方案以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
[0142] 在另一方面，本发明提供一种用于抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其一部分变性的方法，所述方法包括向所述CNS神经元施用式0的化合物或其任何实施方案。
[0143] 在另一方面，本发明提供一种用于抑制或预防患有或者有风险发展为神经变性疾病或病况的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
[0144] 在另一方面，本发明提供一种用于减少或预防患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
[0145] 在另一方面，本发明提供一种用于减少患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
[0146] 在另一方面，本发明提供式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐，其用于医学治疗。
[0147] 在另一方面，本发明提供式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制或预防患有或者有风险发展为神经变性疾病或病况的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性。
[0148] 在另一方面，本发明提供式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少或预防患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的一种或多种症状。
[0149] 在另一方面，本发明提供式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少患有神经变性疾病或病况的患者中的神经变性疾病或病况的进展。
[0150] 在另一方面，本发明提供式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗中枢神经系统(CNS)神经元变性。
[0151] 在另一方面，本发明提供式0的化合物或其任何实施方案或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗神经变性疾病或病况。
[0152] 发明详述
[0153] A.定义
[0154] 除非另有说明，如本文描述的，术语“烷基”，单独或作为另一个取代基的部分，意为具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-8意为一至八个碳)。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、叔丁基、异-丁基、仲-丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、等。术语“烯基”指具有一个以上双键的不饱和烷基基团。类似地，术语“炔基”指具有一个以上的三键的不饱和烷基基团。这样的不饱和烷基基团的实例包括直链和支链基团，包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。术语“环烷基”、“碳环的(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”指具有特定总数的环原子(例如，3至12元环烷基或C3-12环烷基中的3至12个环原子)并且对于3-5元环烷基是完全饱和或在环顶点间具有不多于一个双键，并且对于6元或更多元环烷基是饱和的或在环顶点之间具有不多于两个双键的烃环体系。单环或多环可以被一个或多个氧代基任选取代。术语“环烷基”、“碳环的(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”还包括多环的环体系，其中与分子的剩余部分相连的环基团是如以上所定义的饱和的或部分不饱和的环，并且其中这样的多环体系还可以包括在多环体系内如本文中所定义的稠合芳基环和稠合杂芳基环。如本文使用的，“环烷基”、“碳环的(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”还意指多环(包括稠合和桥连双环、稠合和桥连多环和螺环)烃环体系比如，例如，二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、二环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃、等等。如本文使用的，术语“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“碳环(carbocycle)”和“碳环的(carbocyclic)”意为包括其单和多卤代变体。
[0155] 除非另有说明，术语″杂烷基″单独或与另一个术语组合，意为稳定的直链或支链烃基，由所述数量的碳原子和一至三个选自由O、N、Si和S组成的组的杂原子组成，并且其中所述氮和硫原子可以任选地被氧化并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。所述杂原子O、N和S可以位于杂烷基基团的任何内部位置。所述杂原子Si可以位于杂烷基基团的任何位置，包括所述烷基基团连接于分子的其余部分所在的位置。“杂烷基”可以包含高达三个单位的不饱和，并且还包含单和多卤代变体，或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，比如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
[0156] 术语“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”指具有指定数目的总数的所述环原子和包含一至五个选自N、O和S的杂原子的饱和或部分不饱和环体系基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化，作为环原子(例如，将会具有3至12个环原子并且包括至少一个杂原子的3至12元杂环烷基，其也可以被称为C2-11杂环烷基)。除非另有说明，“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环
(heterocycle)”环体系可以是单环或者稠合、桥连、或螺环的多环(包括稠合双环、桥连双环或螺环)环体系。单环或多环可以被一个或多个氧代基任选取代。术语“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”还包括多环体系，其中与分子的剩余部分相连的环基团是如以上所定义的含有一至五个选自N、O和S的杂原子的饱和的或部分不饱和的环，并且其中这样的多环体系还可以包括在多环体系内如本文中所定义的稠合芳环和稠合杂芳环。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”基团可以通过一个以上环碳或杂原子连接于分子的其余部分。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”环的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、四氢咪唑、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰二胺、哌啶、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、1，4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s，4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，
4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、 唑烷-2-酮、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷等。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”可以包括其单和多卤代的变体。
(heterocycle)”环体系可以是单环或者稠合、桥连、或螺环的多环(包括稠合双环、桥连双环或螺环)环体系。单环或多环可以被一个或多个氧代基任选取代。术语“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”还包括多环体系，其中与分子的剩余部分相连的环基团是如以上所定义的含有一至五个选自N、O和S的杂原子的饱和的或部分不饱和的环，并且其中这样的多环体系还可以包括在多环体系内如本文中所定义的稠合芳环和稠合杂芳环。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”基团可以通过一个以上环碳或杂原子连接于分子的其余部分。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”环的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、四氢咪唑、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰二胺、哌啶、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、1，4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s，4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，
4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、 唑烷-2-酮、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷等。“杂环烷基”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”可以包括其单和多卤代的变体。
[0157] 术语“亚烷基”单独或作为另一个取代基的部分意为源自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-，并且可以是支化的。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1到24个碳原子，其中在本发明中具有10个或更少碳原子的那些基团是优选的。“亚烯基”和“亚炔基”分别指具有双或三键的“亚烷基”的不饱和形式。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”还意为包括单和多卤代的变体。
[0158] 术语″亚杂烷基″单独或作为另一个取代基的部分意为源自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据链末端之一或两者(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。术语“亚杂烷基”还意为包括单和多卤代的变体。
[0159] 术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，并且指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基基团，并且进一步包括其单和多卤代的变体。此外，对于二烷氨基基团，烷基部分可以相同或不同。
[0160] 术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”以其常规意义使用，并且指通过氧原子(“氧基”)、氨基基团(“氨基”)、或硫基与分子的其余部分连接的那些烷基基团，并且进一步包括其单和多卤代的变体。此外，对于二烷氨基基团，烷基部分可以相同或不同。
[0161] 除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的部分，意为氟、氯、溴、或碘原子。此外，术语比如“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基、等等。如在本文中所使用的术语“(卤代)烷基”包括任选卤代的烷基。因此术语“(卤代)烷基”包括烷基和卤代烷基二者(例如，单卤代烷基和多卤代烷基)。
[0162] 除非另有说明，术语“芳基”意为多不饱和，典型地芳香烃环，其可以是单环或稠合在一起的多环(至多三个环)。在一个实施方案中，芳环可以具有6至12个碳原子(即，C6-12芳基)。术语“杂芳基”指除了碳原子以外还含有一至五个选自N、O和S的杂原子的多不饱和的、典型地芳族环，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且所述氮原子任选地被季铵化。在一个实施方案中，杂芳基可以具有5至12环原子(即，5至12元杂芳基)，所述环原子包括碳原子和一至五个选自N、O和S的杂原子，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且所述氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳原子或杂原子连接于分子的其余部分。芳基基团的非限制性实例包括苯基和萘基，同时杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异 唑、异苯并呋喃基、异氮茚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、 唑基、异 唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。
[0165] 如本文使用的，术语″立体异构体″指具有相同化学组成，但就原子或基团的空间排布而言不同的化合物。
[0167] 如本文使用的，在带有下标整数范围的括号中的基团(例如，Xd)的表示(例如，(Xd)0-2)意为所述基团可以具有如由所述整数范围指定的出现次数。例如，(Xd)0-1意为基团Xd可以不存在或可以出现一次。
[0168] “非对映异构体”指具有两个以上手性中心并且其分子互相不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质和反应性。可以在高分辨率分析工序下分离非对映异构体的混合物，比如电泳和层析。
[0169] “对映体”指互为不可重叠镜像的化合物的两个立体异构体。
[0170] 本文使用的立体化学定义和惯例通常按照S.P.Parker，编辑，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，
1994。本发明的化合物可以包含非对称或手性中心，并且因此以不同立体异构体形式存在。
意图是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体，对映体和位阻异构体，以及其混合物比如外消旋混合物，形成本发明的部分。很多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在对光学活性化合物的描述中，使用前缀D和L，或R和S表示分子对其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)指示由化合物导致的偏振光旋转的迹象，以(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们互为镜像。特定立体异构体也可以被称为对映体，并且这样的异构体的混合物常被称为对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中不存在立体选择或立体特异性时发生。术语″外消旋混合物″和″外消旋物″指两个对映体种类的等摩尔混合物，其缺乏光学活性。
1994。本发明的化合物可以包含非对称或手性中心，并且因此以不同立体异构体形式存在。
意图是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体，对映体和位阻异构体，以及其混合物比如外消旋混合物，形成本发明的部分。很多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在对光学活性化合物的描述中，使用前缀D和L，或R和S表示分子对其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)指示由化合物导致的偏振光旋转的迹象，以(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们互为镜像。特定立体异构体也可以被称为对映体，并且这样的异构体的混合物常被称为对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中不存在立体选择或立体特异性时发生。术语″外消旋混合物″和″外消旋物″指两个对映体种类的等摩尔混合物，其缺乏光学活性。
[0171] 如本文使用的，术语″互变异构体″或″互变异构体形式″指通过低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，比如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过成键电子中的一些的再组织的相互转变。
[0172] 如本文使用的，术语“溶剂化物”指一个以上溶剂分子和本发明的化合物的关联或复合体。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”指溶剂分子为水时的配合物。
[0173] 如本文使用的，术语“保护基”指通常用于封闭或保护化合物上特定官能团的取代基。例如，“氨基-保护基”是封闭或保护化合物中氨基官能度的连接于氨基基团的取代基。合适的氨基-保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenylmethylenoxycarbonyl，Fmoc)。类似地，“羟基-保护基”指封闭或保护羟基官能度的羟基基团取代基。合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基″指封闭或保护羧基官能度的羧基基团取代基。常见羧基-保护基包括苯磺酰乙基，氰乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，2-(p-甲苯磺酰)乙基，2-(p-硝基苯亚磺酰基)乙基，2-(二苯膦)-乙基，硝基乙基等。对于保护基团及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，纽约，2006。
[0175] 如本文使用的，术语“药用盐”是指包括取决于在本文描述的化合物上存在的具体取代基，与相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可以通过将这样的化合物的中性形式与足量的纯的或在合适惰性溶剂中的所需碱相接触获得碱加成盐。源自药用无机碱的盐的实例包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠，锌等。源自药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代胺，环胺，天然存在的胺等，比如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因(procaine)，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过将这样的化合物的中性形式与足量的，纯的或在合适惰性溶剂中的所需酸相接触，获得酸加成盐。药用酸加成盐的实例包括源自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸，以及源自相对无毒有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯二甲酸盐，苯磺酸盐、对甲苯基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括的是氨基酸盐比如精氨酸盐等，和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge，S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物既包含碱性官能度，也包含酸性官能度，其允许所述化合物转变为碱加成盐或酸加成盐之一。
[0176] 可以通过将盐与碱或酸相接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质比如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式，但在其他方面，对于本发明的目的而言，所述盐是与化合物的母体形式相当的。
[0177] 除了盐形式之外，本发明提供前药形式的化合物。如本文使用的，术语“前药”指在生理条件下容易经历化学改变以提供本发明的化合物的那些化合物。此外，可以通过化学或生物化学方法在活体外环境中将前药转变为本发明的化合物。例如，当置于具有合适的酶或化学剂的透皮贴剂储层(transdermal patch reservoir)中时，可以将前药缓慢转变为本发明的化合物。
[0178] 本发明的前药包括其中氨基酸残基，或两个以上(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接于本发明化合物的游离氨基，羟基或羧酸基团的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于由三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸并且也包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素、异锁链赖氨素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对-苯甲酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
[0179] 还包括前药的另外的类型。例如，可以将本发明化合物的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，如在Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs(改善的经口药物递送：溶解度限制通过使用前药克服)Advanced Drug Delivery Reviews(先进药物递送综述)，19：115中概述的，通过将羟基基团转变为基团比如但不限于磷酸酯，半琥珀酸酯，二甲氨基乙酸酯，或磷酰基氧基甲氧基羰基基团，可以将包含游离羟基基团的本发明的化合物衍生为前药。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，它们为羟基基团的碳酸酯前药，磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚，其中所述酰基基团可以是任选地用包括但不限于醚、胺和羧酸官能度的基团取代的烷基酯，或其中所述酰基基团是如上文描述的氨基酸酯。这样的类型的前药描述于J.Med.Chem.，(1996)39：10中。更特定的实例包括用比如(C1-6)链烷酰氧基甲基，1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，(C1-6)烷氧基羰氧基甲基，N-(C1-6)烷氧基羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-6)链烷酰基，α-氨基(C1-4)链烷酰基，芳酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基之类的基团替代醇基团的氢原子，其中各个α-氨酰基团独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于去除糖的半羧醛形式的羟基基团产生的基团)。
[0180] 对于前药衍生物的另外的实例，参见，例如，a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，由K.Widder，等人编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and
Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of Prodrugs，″H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug
Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其每个具体地通过引用并入本文。
Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of Prodrugs，″H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug
Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其每个具体地通过引用并入本文。
[0181] 此外，本发明提供本发明的化合物的代谢物。如本文使用的，“代谢物”指指定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。这样的产物可以由例如施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化作用、去酯化作用、酶切等产生。
[0182] 典型地通过制备本发明的化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外地将其施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或施用于人，给予足够的时间用于代谢发生(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样品分离其转化产物，来鉴定代谢产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其它的通过使用能够结合代谢物中尚存的表位的抗体分离)。以常规方式例如，通过MS、LC/MS或NMR分析确定代谢物结构。通常，如本领域技术人员公知的常规药物代谢研究的相同方式进行代谢物的分析。代谢产物，只要它们未另外在体内发现，则对于本发明的化合物的治疗剂量给药，用于诊断测定。
[0183] 本发明的某些化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化形式(包括水合的形式)存在。通常，溶剂化形式与非溶剂化形式相当，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种晶体或无定形形式存在。通常，对于由本发明考虑的用途，所有物理形式都是相当的并且意在在本发明的范围内。
[0184] 本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和个体异构体(例如，单独的对映体)都意在包括在本发明的范围内。
[0185] 本发明的化合物还可以在组成这样的化合物的一个以上原子处包含原子同位素的非天然部分。例如，本发明还包括与本文列举的那些相同的本发明的的同位素标记的变体，但事实上一个以上原子由具有不同于通常认为的实际上原子的主要原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。如详述的任何特定原子或元素的所有同位素被认为在本发明的化合物及其用途的范围内。可以掺入本发明化合物中的典型的同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，比如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明某些同位素标记的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布测定。含氚的(3H)和碳-14(14C)同位素用于方便其制备和可检测性。进一步以更重的同位素比如氘(即，2H)取代可以提供由更好的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)产生的某些治疗优越性并且因此在一些情况下是优选的。正电子发射同位素比如15O、13N、11C和18F用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检测底物受体占用。通常，可以通过用同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂，通过以下类似于所述方案中和/或在本文以下实施例中公开的那些的工艺制备本发明的同位素标记的化合物。
[0186] 术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”既指治疗性处理和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或放慢(减少)不希望有的生理改变或病症，比如，例如，癌症的发展或扩散。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解，疾病或病症程度的减少，疾病或病症的稳定的(即，不恶化)状态，延迟或放慢疾病进程，改善或缓和疾病状态或病症，和减轻(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测。“治疗”还可以意为与如果不接受治疗的预期存活率相比，延长的存活率。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及倾向于患有疾病或病症的那些或要预防疾病或病症要的那些。
[0187] 措辞“治疗有效量”意为(i)治疗或预防特定疾病(disease)、病状(condition)或病症(disorder)，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一个以上症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病、病状或病症的一个以上症状的发病的本发明化合物的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著减少或延迟神经元细胞死亡的本文描述的化学实体的量。
[0188] 如本文使用的，术语“施用”指将神经元或其部分与本文描述的化合物接触。这包括将所述化合物施用于存在神经元或其部分上的受试者，以及将所述抑制剂引入培养神经元或其部分的培养基。
[0189] 如本文使用的，术语“患者”指任何哺乳动物，包括人，高级非人灵长类，啮齿类家畜和农场动物比如牛、马、狗和猫。在一个实施方案中，所述患者是人患者。
[0190] 术语“生物利用度”指施用于患者的给定量的药物的系统利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是表明从施用的剂型到达总循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的测量的绝对术语。
[0191] 如本文使用的，的措辞“预防轴突变性”，“预防神经元变性”，“预防CNS神经元变性”，“抑制轴突变性”，“抑制神经元变性”，“抑制CNS神经元变性”包括(i)在诊断为具有神经变性的疾病或具有发展为神经变性疾病的风险的患者中抑制或保持轴突或神经元变性的能力和(ii)在已经患有神经变性疾病或具有神经变性疾病症状的患者中抑制或预防进一步轴突或神经元变性的能力。预防轴突或神经元变性包括减少或抑制轴突或神经元变性，其可以以完全或部分抑制或神经元或轴突变性为特征。这可以例如通过分析神经生物学功能评估。上文列出的术语也包括体外和活体外方法。进一步地，措辞“预防神经元变性”和“抑制神经元变性”包括就整个神经元或其部分，比如神经元细胞体，轴突和树突而言的这样的抑制。与不接受一种以上本文描述的试剂的对照受试者或群体相比，施用一种以上如本文描述的试剂可以导致受试者或群体中，神经系统病症的一种以上症状，继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病状；由物理的，机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；和视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病(例如，震颤(tremors)，运动迟缓(slowness of movement)，共济失调(ataxia)，平衡丧失(loss of balance)，抑郁(depression)，认知功能下降(decreased cognitive function)，短期记忆丧失(short term memory loss)，长期记忆丧失(long term memory loss)，精神错乱(confusion)，个性改变(changes in personality)，语言障碍(language difficulties)，感官知觉丧失(loss of sensory perception)，接触敏感性(sensitivity to touch)，四肢麻木(numbness in extremities)，肌无力(muscle weakness)，肌麻痹(muscle paralysis)，肌痉挛(muscle cramps)，肌肉痉挛(muscle spasms)，饮食习惯的显著改变，过度恐惧或忧虑，失眠(insomnia)，妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，疲劳，背痛，胸痛，消化问题，头痛，快速心率，头晕，视觉模糊(blurred vision)，视觉阴影或盲区(shadows or missing areas of vision)，视物变形症(metamorphopsia)，彩色视觉损伤(impairment in color vision)，暴露于亮光后视觉功能的减少的恢复，和视觉对比敏感度损失(loss in visual contrast sensitivity))的至少10％的减少(例如，至少15％，
20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或甚至100％的减少)。与在不施用一种以上本文描述的试剂的神经元群体或受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量相比，施用一种以上如本文描述的试剂可以导致在神经元群体中或在受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量至少
10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，
70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％的减少)。与未用一种以上本文描述的化合物治疗的受试者或群体相比，施用一种以上如本文描述的试剂可以导致受试者或受试者群体中发展为神经系统病症；继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，治疗的神经系统病状；由物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；视觉相关神经变性；
记忆丧失；或精神病的可能性的至少10％减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，
40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％减少)。
20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或甚至100％的减少)。与在不施用一种以上本文描述的试剂的神经元群体或受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量相比，施用一种以上如本文描述的试剂可以导致在神经元群体中或在受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量至少
10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，
70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％的减少)。与未用一种以上本文描述的化合物治疗的受试者或群体相比，施用一种以上如本文描述的试剂可以导致受试者或受试者群体中发展为神经系统病症；继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，治疗的神经系统病状；由物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；视觉相关神经变性；
记忆丧失；或精神病的可能性的至少10％减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，
40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％减少)。
[0192] 如本文使用的，术语“神经元”指神经系统细胞，其包括中间细胞体或胞体(soma)，和两种类型的延伸或放射：树突，通常大多数神经元信号通过其传递到细胞体，和轴突，通常大多数神经元信号通过其从细胞体传递到效应细胞，比如靶神经元或肌肉。神经元可以将信息从组织和器官传递入中枢神经系统(传入或感觉神经元)并将信号从中枢神经系统传送至效应细胞(传出或运动神经元)。其它神经元，称为中间神经元，连接中枢神经系统(脑和脊柱)内的神经元。可以接受根据本发明的治疗的神经元类型的某些特定实例包括小脑颗粒神经元，背根神经节神经元，和皮质神经元。
[0193] B.化合物的合成
[0194] 本发明的化合物(包括中间体)可以根据如实施例部分中所述的和如以下以及在方案1和2中所述的通用方法A-X中的任一种来合成。
[0195] 式0的化合物的通用制备
[0196] 用于制备这些化合物的起始物料和试剂通常可获得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或按照文献程序通过本领域技术人员已知的方法制备，例如，如按照文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，
1989，第1-5卷及补充材料；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷中所述的程序制备。
1989，第1-5卷及补充材料；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷中所述的程序制备。
[0197] 以下合成反应方案仅用于举例说明可以合成本发明的化合物和中间体的一些方法，并且可以对这些合成反应方案进行各种改变并且对于参考了本申请中包含的公开内容的本领域技术人员将受到启示。
[0198] 如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等，来分离和纯化合成反应方案的起始物料和中间体。这样的材料可以使用常规方法(包括物理常数和光谱数据)来表征。
[0200] 本发明的化合物(包括中间体)可以通过任意数目的常规方式来制备。仅出于举例说明的目的，例如，本发明的中间体可以根据以下在方案1中概述的方法制备。仅出于举例说明的目的，例如，本文所述的式0的化合物可以根据以下在方案2中概述的方法制备。
[0201] 方案1
[0202]
[0203] 式Ii-3的中间体可以通过以下方式制备：使式Ii-1的酮中间体与式Ii-2的化合物(如以下所定义的)反应，其中：R1C、R2、R6和X1各自对于方案1中所概述的反应I是非干扰基团(包括如针对式0所定义的那些基团)；Ii-2是亲核试剂如例如，但不限于，胺、氢化物、Wittig试剂等。
[0204] 这些转化被很好地记录在化学文献中并且是本领域技术人员所熟悉的并且在多种反应条件下进行。例如，酮中间体Ii-1和式Ii-2的胺中间体可以在溶剂如非质子溶剂包括醇溶剂(例如，甲醇或乙醇)中混合并用还原剂如氰基硼氢化钠处理。在一个实施方案中，在式Ii-1和Ii-3中，X1是卤素(例如，-I、-Br、-Cl)并且在一些实施方案中，X1是-I。
[0205] 方案2
[0206]
[0207] 式0的化合物可以通过将式Ii-4的中间体(包括式Ii-3的中间体)与式Ii-5的中间体偶联来制备，其中
[0208] X1是基团如卤素(例如，I、Br、Cl)、硼酸酯(例如，-B(OR)2试剂，其中R、R2、R6、R1A、R1B、R1C、R1D、R3、R4和R5，当其在式Ii-4、Ii-5和式0中出现时，各自对于方案2中所概述的反应是非干扰基团(包括如针对式0所定义的那些基团)。
[0209] 此转化被很好地记录在化学文献中并且是本领域技术人员所熟悉的并且在多种反应条件下进行。例如，中间体Ii-4(或Ii-3)和中间体Ii-5可以在碱如胺碱或无机碱(例如，碳酸铯)存在下在溶剂如有机溶剂(例如，二 烷)中混合并用偶联剂如催化剂包括钯催化剂(例如，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II))处理。在一个实施方案中，在式Ii-4中，X1是卤素(例如，-I、-Br、-Cl)。在一个实施方案中X1是-I。在一个实施方案中，在式Ii-5中，X2是硼酸酯(例如，-B(OR)2并且有时X2是4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基。
[0210] C.药物组合物和施用
[0211] 除了一个以上的上文提供的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)之外，本发明还提供组合物和药物，所述组合物和药物包含式0或其任何子式的化合物和至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明的组合物可以用于抑制患者(例如，人)中的DLK活性。
[0212] 如本文使用的，术语“组合物”意在包括含有指定量的指定组分的产品，以及由指定量的指定组分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受”其意为载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他组分相容并且对其接受体无害。
[0213] 在一个实施方案中，本发明提供药物组合物(或药物)，所述药物组合物包含式0的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)和药用载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物的组合物(或药物)的制备。在另一个实施方案中，本发明提供式0的化合物和包含式0的化合物或其任何实施方案的组合物向需要其的患者(例如，人患者)的施用。
[0214] 以与良好医疗实践一致的方式配制、剂量给药和施用组合物。在这种情况下考虑的因素包括治疗的特定病症，治疗的特定哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，递送制剂的位点，施用方法，施用的时间安排，和执业医生已知的其它因素。将通过这样的考虑管理要施用化合物的有效量，并且是如预防或治疗不希望的疾病或病症所需的抑制DLK活性所必要的最小量，所述不希望的疾病或病症如例如，神经变性(neurodegeneration)，淀粉样变性(amyloidosis)，神经原纤维缠结的形成(formation of neurofibrillary tangles)，或不希望的细胞生长。例如，这样的量可以低于对正常细胞或整体上哺乳动物有毒的量。
[0215] 在一个实施例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量将在约0.01-100mg/kg的范围内，备选地约例如，0.1至20mg/kg患者体重/天，其中使用的化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，以单次每日剂量或以分开的剂量每日二至六次或以持续释放的形式给予每日剂量。在70kg成人的情况下，总每日剂量将通常为约
7mg至约1,400mg。可以调整该剂量给药方案以提供最适治疗反应。可以以1至4次/日，优选一次或两次/日的方案施用所述化合物。
7mg至约1,400mg。可以调整该剂量给药方案以提供最适治疗反应。可以以1至4次/日，优选一次或两次/日的方案施用所述化合物。
[0216] 本发明的化合物可以以任何方便的施用形式，例如，片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳状液、贴剂等施用。这样的组合物可以包含药物制备中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和另外的无活性试剂。
[0217] 可以以任何合适的方法施用本发明的化合物，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬脑膜上和鼻内，以及，如果需要局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
[0218] 通常根据标准药学实践配制包含式0及其任何实施方案的化合物的组合物为药物组合物。通过将本发明的化合物和稀释剂、载体或赋形剂混合制备典型的制剂。合适的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并详细描述于，例如，Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Science和Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，
2005。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮避剂(opaquing agents)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
2005。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮避剂(opaquing agents)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
[0219] 合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的并且包括材料如糖，蜡，水溶性和/或可膨胀的聚合物，亲水或疏水材料，明胶，油，溶剂，水等。使用的特定载体，稀释剂或赋形剂将依赖于应用本发明化合物的方法和目的。通常根据由本领域技术人员认为对于施用于哺乳动物安全的溶剂(GRAS)选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒水性溶剂，比如水及其它可溶于或易混合于水的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇(例如，PEG 400，PEG 300)，等及其混合物。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮盖剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
[0220] 可接受的稀释剂，载体，赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，并且包括缓冲液比如磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、及其它有机酸缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(比如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯胺，苄索氯铵；苯酚，丁醇或苯甲醇；烷基对羟基苯甲酸酯类比如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间-甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，比如血清白蛋白，明胶，或免疫球蛋白；亲水聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，组氨酸，精氨酸，或赖氨酸；单糖，二糖及其它糖，包括葡萄糖，甘露糖，或糊精；螯合剂比如EDTA；糖比如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨醇；成盐反离子比如钠；金属复合体(例如，Zn-蛋白复合体)；和/或非离子表面活性剂比如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。还可以以胶体药物递送系统(例如，脂质体，白蛋白微球，微乳剂，纳米颗粒和纳米胶囊)或粗滴乳状液(macroemulsion)将本发明的活性药物成分(例如，式0的化合物或其任意实施方案)分别装入例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。这样的技术在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA.中公开。
[0221] 可以制备本发明化合物(例如，式0的化合物或其任何实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括包含式0的化合物或其实施方案的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质为成形的物品形式，例如，膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯，水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-丙烯酸甲酯)，或聚(乙二醇))，聚交酯(美国专利号3,773,919)，L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547，1983)，不能降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)，可降解乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸酯组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，
1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；美国专利4,485,045和4,
544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体为小的(约200-800埃)单层型的，其中脂含量大于约30mol％胆固醇，将选择的部分调整用于最佳治疗。
1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；美国专利4,485,045和4,
544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体为小的(约200-800埃)单层型的，其中脂含量大于约30mol％胆固醇，将选择的部分调整用于最佳治疗。
[0222] 所述制剂包括适于本文详述的施用途径的那些。可以方便地以单位剂型提供所述制剂并且可以通过制药领域公知的任意方法制备所述制剂。技术和制剂一般在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中找到。这样的方法包括将活性成分与构成一个以上助剂的载体关联的步骤。
[0223] 通常通过均一和密切地将活性成分与液体载体，稀释剂或赋形剂或精细划分的固体载体，稀释剂或赋形剂，或它们二者关联，并随后，如果需要，成形产物，以制备所述制剂。通过将本发明的化合物和载体，稀释剂或赋形剂混合制备典型制剂。可以使用常规溶解和混合工艺制备所述制剂。例如，在一个以上的上文描述的赋形剂存在下，将原料药物质(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合体)溶解于合适的溶剂中。将本发明的化合物典型地配制为药物剂型以提供容易控制的药物剂量并从而使患者能够符合处方的方案。
[0224] 在一个实例中，可以通过在环境温度，在合适的pH，并且以所需纯度与生理学上可接受的载体(即，以用于盖伦施用形式的剂量和浓度对接受者无毒的载体)混合制备式0的化合物或其任何实施方案。制剂的pH主要依赖于化合物的特定用途和浓度，但优选范围在约3至约8的任一点。在一个实例中，将式0的化合物或其实施方案配制于pH 5的醋酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式0的化合物或其实施方案为无菌的。可以将化合物储存为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
[0225] 可以将适于口服施用的本发明化合物(例如，式0的化合物或其实施方案)的制剂制备为离散单元比如丸剂，胶囊，扁胶囊剂或片剂，其各自包含预定量的本发明的化合物。
[0226] 可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分，比如粉末或颗粒制备压制的片剂，其中任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分混合物用模具成形制备用模具制作的片剂。可以任选地将片剂包衣或刻痕和任选地配制以提供活性成分从中缓慢或控制释放。
[0227] 可以制备片剂(tablet)，药片(troches)，锭剂，水或油悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，例如，明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服使用。可以根据制造药物组合物领域已知的任何方法制备意在口服使用的本发明化合物(例如，式0的化合物或其实施方案)的制剂并且这样的组合物可以包含包括甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的一种以上试剂，以提供可接受的制剂。可接受与适于制造片剂的无毒的药用赋形剂混合的包含活性成分的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，比如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟崩解和胃肠道中的吸收并且从而提供更长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯自身或与蜡一起。
[0228] 合适的口服施用形式的实例是包含与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明化合物的片剂。首先将粉末成分混合在一起并且随后与PVP溶液混合。可以将产生的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制为片剂形式。可以通过将例如5-400mg的本发明化合物溶解于合适的缓冲液，例如磷酸缓冲液，如果需要，加入张力剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠，制备气溶胶制剂的一个实例。可以例如，使用0.2微米滤器将溶液过滤，以去除杂质和污染物。
[0229] 对于治疗眼或其它外部组织，例如，嘴和皮肤，优选将所述制剂应用为局部软膏或乳霜，所述软膏或乳霜包含例如，0.075至20％w/w量的活性成分。当配制于软膏中时，可以将活性成分与与石蜡或水混溶的软膏基质之一一起使用。备选地，可以将活性成分配制于具有水包油乳霜基质的乳霜中。
[0230] 如果需要，乳霜基质的水相可以包括多元醇，即，具有两个以上羟基基团的醇，比如丙二醇，丁烷1，3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂希望可以包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透的化合物。这样的皮肤穿透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
[0231] 本发明乳状液的油相可以由已知的组分以已知的方式构成。在所述相可以仅包含乳化剂的同时，希望其包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选地，包括与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起的亲水乳化剂。还优选既包括油也包括脂肪。总之，具有或没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳霜制剂的油分散相。适于用于本发明制剂的乳化剂和乳状液稳定剂包括 60， 80，十八醇十六醇混合物，苯甲醇，肉豆寇醇，甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
[0232] 本发明化合物(例如，式0的化合物或其实施方案)的水悬浮液包含与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂包括悬浮剂，比如羧基甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素，聚维酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散或湿润剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述水悬浮液还可以包含一种以上防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种以上着色剂，一种以上调味剂和一种以上甜味剂，比如蔗糖或糖精。
[0233] 本发明化合物(例如，式0的化合物)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，比如无菌可注射水质或油质混悬剂。可以使用上文提到的那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知工艺制备该混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是溶于无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂(比如1，3-丁二醇中的溶液)的无菌可注射溶液或混悬剂或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规可以使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在可注射物的制备中可以类似地使用脂肪酸如油酸。
[0234] 可以与载体物质组合以产生单个剂型的活性成分量将根据治疗的宿主和施用的特定模式而不同。例如，意在用于口服施用于人的时间释放制剂可以包含与可以从总组合物的约5至约95％(重量∶重量)变化的合适和方便量的载体物质混合的约1至1000mg的活性物质。可以制备所述药物组合物以容易提供用于施用的可测量的量。例如，意在用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg的活性成分/微升溶液从而可以出现以约30mL/h的速率输注合适的体积。
[0236] 适于局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂，其中在合适的载体，尤其在活性成分的水质溶剂中溶解或悬浮所述活性成分。优选所述活性成分以约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。
[0237] 适于局部施用于口的制剂包括锭剂，其包括溶于调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；软锭剂，其包含溶于惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其包含溶于合适液体载体的活性成分。
[0238] 直肠施用的制剂可以以与合适基质(包括例如可可油或水杨酸酯)一起的栓剂存在。
[0239] 适于肺内或鼻施用的制剂具有例如0.1至500微米的范围内(包括以增量微米比如0.5、1、30微米、35微米等的范围在0.1和500微米之间的粒径)的粒径，其通过由鼻道快速吸入或通过由口吸入施用从而到达肺囊泡。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。可以根据常规方法制备适于气溶胶或干粉施用的制剂并可以与其他治疗剂比如如下文描述的此前用于治疗病症的化合物一起递送。
[0240] 可以以单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿瓶和小瓶包装所述制剂，并可以在冷冻干燥(冻干)条件储存，使用前仅需要立即加入用于注射的无菌液体载体，例如水。从之前描述的类型的无菌粉剂，颗粒剂和片剂制备临时注射液和悬浮液。优选的单位剂量制剂为包含如本文中上文陈述的每日剂量或单位每日子剂量的活性成分的那些，或其合适部分。
[0241] 当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方案提供式0的化合物(或其实施方案)以穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性的增加相关，从而式0的化合物(或其实施方案)可以容易地引入脑。当血脑屏障仍然完整时，对于跨过它的转运分子存在一些本领域已知的方法，包括但不限于物理方法，基于脂的方法，和基于受体和通道的方法。
[0242] 跨血脑屏障转运式0的化合物(或其实施方案)的物理方法包括，但不限于，整体绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障上建立开口。
[0243] 绕过方法包括，但不限于，直接注射于脑(参见，例如，Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406，2002)，间质输注/对流增强的递送(参见，例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，和在脑中移植递送装置(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；和Gliadel WafersTM，Guildford)。
[0244] 在屏障中形成开口的方法包括，但不限于，超声(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，Plenum Press，N.Y.，1989))，和通过例如，缓激肽或透化剂A-7(参见，例如，美国专利号5,112,596，5,268,164，5,506,206和5,686,416)透化。
[0245] 跨血脑屏障转运式0的化合物(或其实施方案)的基于脂的方法包括，但不限于，将式0的化合物(或其实施方案)包裹于脂质体中，所述脂质体与结合血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段偶联(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，和以低密度脂蛋白颗粒(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0131692)包被式0的化合物(或其实施方案)。
[0246] 跨血脑屏障转运式0的化合物(或其实施方案)的基于受体和通道的方法包括，但不限于，使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0065259，2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运体(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式0的化合物(或其实施方案)和调节一个以上转铁蛋白受体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)和将抗体阳离子化(参见，例如，美国专利号5,004,697)。
[0247] 对于脑内使用，在某些实施方案中，可以通过输注于CNS的储液室连续施用所述化合物，而推注注射可以是可接受的。可以将抑制剂施用于脑室或否则引入CNS或脊髓液。可以通过使用留置导管和连续施用手段比如泵进行施用，或可以将其通过移植，例如，脑内移植持续释放载体施用。更具体地说，可以通过长期植入套管或在渗透性微泵的帮助下长期输注来注射抑制剂。可使用皮下泵以通过小管递送蛋白至脑室。可以通过皮肤再注满高度精密的泵并且可以在无外科干预下设置其递送速率。包括皮下泵装置或通过完全移植的药物递送系统连续脑室内输注的合适的施用方案和递送系统的实例是如由Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987描述的用于向阿尔茨海默病患者和帕金森病的动物模型施用多巴胺，多巴胺激动剂，和胆碱能激动剂的那些。
[0248] 以与良好医学实践一致的方式配制、剂量给药和施用在本发明中使用的式0的化合物(或其实施方案)。在这种情况下考虑的因素包括要治疗的特定病症，要治疗的特定哺乳动物，个体患者的临床病状，病症的原因，药剂递送位点，施用方法，施用时间安排，和执业医师已知的其它因素。式0的化合物(或其实施方案)不需要，但任选地与一个以上目前用于预防或治疗考虑中的病症的制剂一起制备。这样的其它制剂的有效量依赖于存在于制剂中的本发明化合物的量，病症或治疗的类型，和上文讨论的其它因素。
[0249] 通常以相同剂量和以如本文描述的施用途径，或本文描述的剂量的约1至99％，或以任何剂量和通过经验上/临床上确定为合适的任何途径使用这些。
[0250] 为了预防或治疗疾病，合适剂量的式0的化合物(或其实施方案)(当单独使用或与其它制剂联合时)将依赖于要治疗的疾病类型，化合物的性质，疾病的严重度和进程，是否施用化合物用于预防或治疗目的，之前的治疗，患者的临床史和对化合物的反应，和主治医师的判断。所述化合物适于单次或经连续治疗施用于患者。依赖于疾病的类型和严重度，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可以是对于向患者施用的起始候选剂量，而不论例如通过一个以上分开施用，或通过连续输注。依赖于上文提到的因素，一个典型的每日剂量范围可以从约1μg kg至100mg/kg或更多。对于经多日或更长重复施用，依赖于病症，通常治疗会持续直到想要的疾病症状抑制出现。式0的化合物(或其实施方案)的一个典型剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以将一个以上剂量的约
0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg，或10mg/kg(或其任意组合)施用于患者。可以间歇性施用此剂量，例如，每周或每三周(例如，从而患者接受约二至约二十，或，例如，约六个剂量的抗体)。可以施用起始更高加载剂量，接着一个以上更低剂量。典型剂量给药方案包括施用约
4mg/kg的起始加载剂量，接着约2mg/kg的化合物的每周维持剂量。然而，可以使用其它剂量给药方案。通过常规技术和测定容易监控此治疗过程。
0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg，或10mg/kg(或其任意组合)施用于患者。可以间歇性施用此剂量，例如，每周或每三周(例如，从而患者接受约二至约二十，或，例如，约六个剂量的抗体)。可以施用起始更高加载剂量，接着一个以上更低剂量。典型剂量给药方案包括施用约
4mg/kg的起始加载剂量，接着约2mg/kg的化合物的每周维持剂量。然而，可以使用其它剂量给药方案。通过常规技术和测定容易监控此治疗过程。
[0251] 依赖于上文提到的因素，其它的典型每日剂量可以在从例如，约1g/kg至高达100mg/kg或更多的范围内(例如，约1μg/kg至1mg/kg，约1μg/kg至约5mg/kg，约1mg kg至
10mg/kg，约5mg/kg至约200mg/kg，约50mg/kg至约150mg/mg，约100mg/kg至约500mg/kg，约
100mg/kg至约400mg/kg，和约200mg/kg至约400mg/kg)。典型地，临床医师将施用化合物直到剂量到达导致治疗的疾病或病症的一种以上症状的改善或最优地消除的剂量。通过常规测定容易监控此治疗过程。本文提供的一种以上药剂可以一起施用或在不同时间施用(例如，在施用第二制剂之前施用一种制剂)。可以使用不同技术向受试者施用一种以上药剂(例如，一种药剂可以口服施用，同时第二药剂通过肌肉内注射或鼻内施用)。可以施用一种以上药剂从而所述一种以上药剂在受试者中同时具有药理学效果。备选地，可以施用一种以上药剂，从而在施用一种以上辅助施用的药剂(例如，1，2，3，或4种辅助施用的药剂)之前，首先施用的药剂的药理学活性失效。
10mg/kg，约5mg/kg至约200mg/kg，约50mg/kg至约150mg/mg，约100mg/kg至约500mg/kg，约
100mg/kg至约400mg/kg，和约200mg/kg至约400mg/kg)。典型地，临床医师将施用化合物直到剂量到达导致治疗的疾病或病症的一种以上症状的改善或最优地消除的剂量。通过常规测定容易监控此治疗过程。本文提供的一种以上药剂可以一起施用或在不同时间施用(例如，在施用第二制剂之前施用一种制剂)。可以使用不同技术向受试者施用一种以上药剂(例如，一种药剂可以口服施用，同时第二药剂通过肌肉内注射或鼻内施用)。可以施用一种以上药剂从而所述一种以上药剂在受试者中同时具有药理学效果。备选地，可以施用一种以上药剂，从而在施用一种以上辅助施用的药剂(例如，1，2，3，或4种辅助施用的药剂)之前，首先施用的药剂的药理学活性失效。
[0252] D.适应征和治疗方法
[0253] 在另一个方面，本发明提供通过将存在于体外或体内环境中的DLK与式0的化合物或其实施方案接触，在体外(例如，神经移植的神经移植物)或体内环境中(例如，患者中)抑制双亮氨酸拉链激酶(DLK)的方法。在这些本发明的方法中，以式0的化合物或其实施方案抑制DLK信号转导或表达，导致下游JNK磷酸化(例如，JNK2和/或JNK3磷酸化减少)，JNK活性(例如，JNK2和/或JNK3活性减少)，和/或JNK表达(例如，JNK2和/或JNK3表达减少)的减少。因此，根据本发明的方法施用一种以上式0的化合物或其实施方案可以导致DLK信号传导级联下游的激酶靶点活性的减少，例如，(i)JNK磷酸化，JNK活性，和/或JNK表达的减少，(ii)cJun磷酸化，cJun活性，和/或cJun表达的减少，和/或(iii)p38磷酸化，p38活性，和/或p38表达的减少。
[0254] 本发明的化合物可以用于抑制神经元或轴突变性的方法。因此，所述抑制剂用于治疗，例如，(i)神经系统病症(例如，神经变性疾病)，(ii)继发于对神经系统外部具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病症，(iii)物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，(iv)疼痛，(v)视觉相关神经变性，(vi)记忆丧失，和(vii)精神病症。一些这些疾病，病症，和损伤的非限制性实例在下文提供。
[0255] 根据本发明可以预防或治疗的神经变性疾病和病症的实例包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)，三叉神经痛(trigeminal neuralgia)，舌咽神经痛(glossopharyngeal neuralgia)，贝尔麻痹(Bell′s Palsy)，重症肌无力(myasthenia gravis)，肌肉萎缩症(muscular dystrophy)，进行性肌萎缩症(progressive muscular atrophy)，原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis)(PLS)，假性延髓麻痹(pseudobulbar palsy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，遗传性肌萎缩(inherited muscular atrophy)，无脊椎动物盘综合征(invertebrate disk
syndromes)(例如，突出的，破裂的，和脱出的盘综合征)，颈椎病(cervical spondylosis)，丛紊乱(plexus disorders)，胸廓出口破坏综合征(thoracic outlet destruction
syndromes)，周围神经病变(peripheral neuropathies)，卟啉症(prophyria)，轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，帕金森叠加综合症
(Parkinson′s-plus disease)(例如，多系统萎缩(multiple system atrophy)，进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)和皮质基底节变性(corticobasal
degeneration))，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，额颞叶痴呆
(frontotemporal dementia)，脱髓鞘病(demyelinating diseases)(例如，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)和多发性硬化(multiple sclerosis))，进行性神经性腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT；也称为遗传性运动与感觉神经病
(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy)(HMSN)，遗传性感觉运动神经病
(Hereditary Sensorimotor Neuropathy)(HSMN)和腓侧肌萎缩(Peroneal Muscular
Atrophy))，朊粒病(prion disease)(例如，克罗依茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)，格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)(GSS)，致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)(FFI)和牛海绵状脑病(bovine
spongiform encephalopathy)(BSE，通常称为疯牛病))，皮克病(Pick′s disease)，癫痫(epilepsy)和AIDS痴呆综合征(AIDS demential complex)(也称为HIV痴呆(HIV
dementia)，HIV脑病(HIV encephalopathy)，和HIV相关痴呆(HlV-associated dementia)。
syndromes)(例如，突出的，破裂的，和脱出的盘综合征)，颈椎病(cervical spondylosis)，丛紊乱(plexus disorders)，胸廓出口破坏综合征(thoracic outlet destruction
syndromes)，周围神经病变(peripheral neuropathies)，卟啉症(prophyria)，轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，帕金森叠加综合症
(Parkinson′s-plus disease)(例如，多系统萎缩(multiple system atrophy)，进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)和皮质基底节变性(corticobasal
degeneration))，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，额颞叶痴呆
(frontotemporal dementia)，脱髓鞘病(demyelinating diseases)(例如，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)和多发性硬化(multiple sclerosis))，进行性神经性腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT；也称为遗传性运动与感觉神经病
(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy)(HMSN)，遗传性感觉运动神经病
(Hereditary Sensorimotor Neuropathy)(HSMN)和腓侧肌萎缩(Peroneal Muscular
Atrophy))，朊粒病(prion disease)(例如，克罗依茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)，格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)(GSS)，致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)(FFI)和牛海绵状脑病(bovine
spongiform encephalopathy)(BSE，通常称为疯牛病))，皮克病(Pick′s disease)，癫痫(epilepsy)和AIDS痴呆综合征(AIDS demential complex)(也称为HIV痴呆(HIV
dementia)，HIV脑病(HIV encephalopathy)，和HIV相关痴呆(HlV-associated dementia)。
[0256] 本发明的方法还可以用于预防和治疗视觉相关神经变性和相关疾病和病症，比如青光眼(glaucoma)，角膜网络状营养不良(lattice dystrophy)，视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性(photoreceptor degeneration associated with wet or dry AMD)，其它视网膜变性(retinal degeneration)，视神经玻璃疣(optic nerve drusen)，视神经病变(optic neuropathy)，和视神经炎(optic neuritis)。可以根据本发明预防和治疗的不同类型青光眼(glaucoma)的非限制性实例包括原发性青光眼
(primary glaucoma)(也称为原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)，慢性开角型青光眼(chronic open-angle glaucoma)，慢性单纯性青光眼(chronic simple glaucoma)和单纯性青光眼(glaucoma simplex))，低眼压性青光眼(low-tension
glaucoma)，原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)(也称为原发性闭角型青光眼(primary closed-angle glaucoma)，狭角性青光眼(narrow-angle glaucoma)，孔阻滞性青光眼(pupil-block glaucoma)，和急性充血性青光眼(acute congestive
glaucoma))，急性闭角型青光眼(acute angle-closure glaucoma)，慢性闭角型青光眼(chronic angle-closure glaucoma)，间歇性闭角型青光眼(intermittent angle-
closure glaucoma)，慢性闭角型开角青光眼(chronic open-angle closure glaucoma)，色素性青光眼(pigmentary glaucoma)，剥脱性青光眼(exfoliation glaucoma)(也称为假性剥脱性青光眼(pseudoexfoliative glaucoma)或囊模性青光眼(glaucoma
capsulare))，发育性青光眼(developmental glaucoma)(例如，原发性先天性青光眼
(primary congenital glaucoma)和婴幼儿型青光眼(infantile glaucoma))，继发性青光眼(secondary glaucoma)(例如，炎性青光眼(inflammatory glaucoma)(例如，葡萄膜炎和Fuchs异色性虹膜睫状体炎(uveitis and Fuchs heterochromic iridocyclitis))，晶状体溶解性青光眼(phacogenic glaucoma)(例如，带有成熟白内障的闭角青光眼(angle-closure glaucoma with mature cataract)，继发于晶状体囊破裂的晶状体过敏性青光眼(phacoanaphylactic glaucoma secondary to rupture of lens capsule)，由于晶状体毒性网堵塞和晶状体不全脱位导致的晶状体溶解性青光眼(phacolytic glaucoma due to phacotoxic meshwork blockage，and subluxation of lens))，继发于眼内出血的青光眼(glaucoma secondary to intraocular hemorrhage)(例如，眼前房出血和溶血性青光眼(hyphema and hemolytic glaucoma)，也称为红细胞破碎青光眼(erythroclastic
glaucoma))，外伤性青光眼(traumatic glaucoma)(例如，房角退缩性青光眼(angle
recession glaucoma)，前房角上外伤性退缩(traumatic recession on anterior
chamber angle)，术后青光眼(postsurgical glaucoma)，无晶状体性瞳孔阻滞(aphakic pupillary block)和睫状环阻塞性青光眼(ciliary block glaucoma))，新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)，药物诱导的青光眼(drug-induced glaucoma)(例如，皮质类固醇诱导的青光眼(corticosteroid induced glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-chymotrypsin glaucoma))，毒性青光眼(toxic glaucoma)和与眼内肿瘤相关的青光眼，视网膜脱落(retinal deatchments)，眼的严重化学烧伤，和虹膜萎缩(iris atrophy)。
(primary glaucoma)(也称为原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)，慢性开角型青光眼(chronic open-angle glaucoma)，慢性单纯性青光眼(chronic simple glaucoma)和单纯性青光眼(glaucoma simplex))，低眼压性青光眼(low-tension
glaucoma)，原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)(也称为原发性闭角型青光眼(primary closed-angle glaucoma)，狭角性青光眼(narrow-angle glaucoma)，孔阻滞性青光眼(pupil-block glaucoma)，和急性充血性青光眼(acute congestive
glaucoma))，急性闭角型青光眼(acute angle-closure glaucoma)，慢性闭角型青光眼(chronic angle-closure glaucoma)，间歇性闭角型青光眼(intermittent angle-
closure glaucoma)，慢性闭角型开角青光眼(chronic open-angle closure glaucoma)，色素性青光眼(pigmentary glaucoma)，剥脱性青光眼(exfoliation glaucoma)(也称为假性剥脱性青光眼(pseudoexfoliative glaucoma)或囊模性青光眼(glaucoma
capsulare))，发育性青光眼(developmental glaucoma)(例如，原发性先天性青光眼
(primary congenital glaucoma)和婴幼儿型青光眼(infantile glaucoma))，继发性青光眼(secondary glaucoma)(例如，炎性青光眼(inflammatory glaucoma)(例如，葡萄膜炎和Fuchs异色性虹膜睫状体炎(uveitis and Fuchs heterochromic iridocyclitis))，晶状体溶解性青光眼(phacogenic glaucoma)(例如，带有成熟白内障的闭角青光眼(angle-closure glaucoma with mature cataract)，继发于晶状体囊破裂的晶状体过敏性青光眼(phacoanaphylactic glaucoma secondary to rupture of lens capsule)，由于晶状体毒性网堵塞和晶状体不全脱位导致的晶状体溶解性青光眼(phacolytic glaucoma due to phacotoxic meshwork blockage，and subluxation of lens))，继发于眼内出血的青光眼(glaucoma secondary to intraocular hemorrhage)(例如，眼前房出血和溶血性青光眼(hyphema and hemolytic glaucoma)，也称为红细胞破碎青光眼(erythroclastic
glaucoma))，外伤性青光眼(traumatic glaucoma)(例如，房角退缩性青光眼(angle
recession glaucoma)，前房角上外伤性退缩(traumatic recession on anterior
chamber angle)，术后青光眼(postsurgical glaucoma)，无晶状体性瞳孔阻滞(aphakic pupillary block)和睫状环阻塞性青光眼(ciliary block glaucoma))，新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)，药物诱导的青光眼(drug-induced glaucoma)(例如，皮质类固醇诱导的青光眼(corticosteroid induced glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-chymotrypsin glaucoma))，毒性青光眼(toxic glaucoma)和与眼内肿瘤相关的青光眼，视网膜脱落(retinal deatchments)，眼的严重化学烧伤，和虹膜萎缩(iris atrophy)。
[0257] 可以根据本发明的方法治疗的疼痛类型的实例包括与以下病症相关的那些：慢性疼痛，纤维肌痛(fibromyalgia)，脊柱痛(spinal pain)，腕管综合征(carpel tunnel syndrome)，源自癌症、关节炎(arthritis)的疼痛，坐骨神经痛(sciatica)，头痛(headaches)，源自外科手术的疼痛，肌肉痉挛，背痛(back pain)，内脏痛(visceral pain)，来自受伤的疼痛，牙痛，神经痛(neuralgia)，比如源自神经的或神经性疼痛，神经感染或损伤，带状疱疹(shingles)，椎间盘脱出(herniated disc)，韧带撕裂(torn
ligament)和糖尿病(diabetes)。
ligament)和糖尿病(diabetes)。
[0258] 对神经系统外具有主要影响的某些疾病和病症可以导致神经系统损伤，其可以根据本发明的方法治疗。此病症的实例包括由例如，糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、肾功能障碍，科罗拉多蜱热(Colorado tick fever)，白喉(diphtheria)，HIV感染，麻风(leprosy)，莱姆病(lyme disease)，结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)，肉样瘤病(sarcoidosis)，干燥综合征(Sjogren syndrome)，梅毒(syphilis)，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，和淀粉样变性(amyloidosis)引起的外周神经病(peripheral neuropathy)和神经痛(neuralgia)。
[0259] 此外，本发明的方法可以用于治疗神经损伤，比如外周神经病变，所述外周神经病变由暴露于毒性化合物(包括重金属(例如，铅，砷和汞)和工业溶剂)，以及药物(包括化疗剂(例如，长春新碱(vincristine)和顺铂(cisplatin))，氨苯砜(dapsone))，HIV药物(例如，齐多夫定(Zidovudine)，地达诺新(Didanosine)，司他夫定(Stavudine)，扎西他宾(Zalcitabine)，利托那韦(Ritonavir)，和安普那韦(Amprenavir))，降胆固醇药物(例如，洛伐他丁(Lovastatin)，吲达帕胺(Indapamid)，和吉非洛齐(Gemfibrozil))，心脏或血压药物(例如，胺碘达隆(Amiodarone)，肼屈嗪(Hydralazine)，哌克昔林(Perhexiline))，和甲硝唑(Metronidazole)。
[0260] 本发明的方法还可以用于治疗由物理，机械，或化学创伤引起的神经系统损伤。因此，所述方法可以用于治疗由物理损伤(与例如，烧伤，创伤，外科手术，和事故相关)，缺血(ischemia)，长期暴露于低温(例如，霜害)引起的外周神经损伤，以及由于例如，卒中(stroke)或颅内出血(intracranial hemorrhage)(比如脑出血(cerebral hemorrhage))导致的中枢神经系统损伤。
[0261] 此外，本发明的方法可以用于预防或治疗记忆丧失如，例如，年龄相关的记忆丧失。可以通过丧失影响和因此根据本发明治疗的记忆类型，包括事件记忆，语义记忆，短时记忆，和长时记忆。可以根据本发明治疗的与记忆丧失相关的疾病和病症的实例，包括轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，化疗，应激，卒中(stroke)和创伤性脑损伤(例如，脑震荡(concussion))。
[0262] 本发明的方法还可以用于治疗精神病，包括例如，精神分裂症(schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)，精神分裂症样(schizopheniform)，分享性精神障碍(shared psychotic
disorder)，精神错乱(psychosis)，偏执型人格障碍(paranoid personality disorder)，分裂样人格障碍(schizoid personality disorder)，边缘型人格障碍(borderline
personality disorder)，反社会人格障碍(anti-social personality disorder)，自恋型人格障碍(narcissistic personality disorder)，强迫性神经失调(obsessive-
compulsive disorder)，妄想(delirium)，痴呆(dementia)，心境障碍(mood disorders)，双相障碍(bipolar disorder)，抑郁(depression)，应激障碍(stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，广场恐怖症(agoraphobia)，社交恐怖症(social phobia)，创伤后的精神失调(post-traumatic stress disorder)，焦虑性障碍(anxiety disorder)，和冲动控制障碍(impulse control disorders)(例如，偷盗癖(kleptomania)，病理性赌博(pathological gambling)，纵火狂(pyromania)，和拔毛发癖(trichotillomania))。
disorder)，精神错乱(psychosis)，偏执型人格障碍(paranoid personality disorder)，分裂样人格障碍(schizoid personality disorder)，边缘型人格障碍(borderline
personality disorder)，反社会人格障碍(anti-social personality disorder)，自恋型人格障碍(narcissistic personality disorder)，强迫性神经失调(obsessive-
compulsive disorder)，妄想(delirium)，痴呆(dementia)，心境障碍(mood disorders)，双相障碍(bipolar disorder)，抑郁(depression)，应激障碍(stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，广场恐怖症(agoraphobia)，社交恐怖症(social phobia)，创伤后的精神失调(post-traumatic stress disorder)，焦虑性障碍(anxiety disorder)，和冲动控制障碍(impulse control disorders)(例如，偷盗癖(kleptomania)，病理性赌博(pathological gambling)，纵火狂(pyromania)，和拔毛发癖(trichotillomania))。
[0263] 除上文描述的体内方法之外，本发明的方法可以用于离体处理神经，其在神经嫁接(nerve grafts)或神经移植(nerve transplants)的情况下可以是有帮助的。因此，本文描述的抑制剂可以用作用于体外培养神经细胞的培养基的组分。
[0264] 因此，在另一个方面，本发明提供抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其部分变性的方法，所述方法包括向CNS神经元施用式0的化合物或其实施方案。
[0265] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的一个实施方案中，所述向CNS神经元施用在体外进行。
[0266] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括在施用所述制剂后将CNS神经元移植(grafting)或植入(implanting)到人患者中。
[0267] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述CNS神经元存在于人患者中。
[0268] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述向CNS神经元施用包括施用在药用载体、稀释剂或赋形剂中的所述式0的化合物或其实施方案。
[0269] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述向CNS神经元施用通过选自由以下组成的组的给药途径进行：肠胃外，皮下，静脉内，腹膜内，脑内，病灶内，肌肉内，眼内，动脉内间质输注和植入的递送装置。
[0270] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括施用一种以上另外的药剂。
[0271] 所述抑制剂可以任选地相互或与已知用于治疗相关疾病或病症的其它制剂组合或联合施用。因此，在ALS的治疗中，例如，抑制剂可以与利鲁唑(Riluzole)(Rilutek)，二甲胺四环素，胰岛素样生长因子1(IGF-1)，和/或甲基钴胺素联合施用。在另一实例中，在帕金森病的治疗中，抑制剂可以与左旋多巴，多巴胺激动剂(例如，溴隐亭，培高利特(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，罗平尼咯(ropinirole)，卡麦角林(cabergoline)，阿朴吗啡(apomorphine)，和麦角乙脲(lisuride))，多巴脱羧酶抑制剂(例如，左旋多巴(levodopa)，苄丝肼(benserazide)，和卡比多巴(carbidopa))，和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline))一起施用。在一个进一步的实例中，在阿尔茨海默病的治疗中，抑制剂可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)，加兰他敏(galantamine)，和利伐斯的明(rivastigmine))和/或NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚(memantine))一起施用。组合治疗可以包括通过如由本领域技术人员确定为合适的，相同或不同途径同时或顺序施用。本发明还包括包含如本文描述的组合的药物组合物和试剂盒。
[0272] 除上文提到的组合之外，包括本发明中的其它组合为不同神经元区域变性的抑制剂的组合。因此，本发明包括(i)抑制神经元细胞体变性和(ii)抑制轴突变性的制剂的组合。例如，发现GSK和转录的抑制剂预防神经元细胞体的变性，同时发现EGFR和p38MAPK的抑制剂预防轴突变性。因此，本发明包括GSK和EGFR(和/或p38MAPK)的抑制剂组合，转录抑制剂和EGF(和/或p38MAPK)的组合和进一步的双亮氨酸拉链支撑激酶(dual leucine zipper-bearing kinase)(DLK)，糖原合成酶激酶3β(GSK3)，p38MAPK，EGFF，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，周期蛋白依赖激酶5(cdk5)，腺苷酸环化酶，c-Jun N-末端激酶(JNK)，BCL2-相关X蛋白(Bax)，离子通道(In channel)，钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶激酶(CaMKK)，G-蛋白，G-蛋白偶联受体，转录因子4(TCF4)和β-联蛋白的抑制剂的组合。用于这些组合的抑制剂可以是如描述于WO 2011/050192的这些靶的文中描述的任一个或其它抑制剂，所述WO 2011/
050192通过引用并入本文。
050192通过引用并入本文。
[0273] 联合治疗可以提供“协同作用”和显示“协同的”，即，当活性成分一起使用时获得的效果好于由分别使用化合物导致的效果的总和。当活性成分：(1)以组合的，单位剂量制剂同时共同制备和施用或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案时，可以获得协同效果。当以交替治疗的方式递送时，当例如，通过以分开的注射器、分开的丸剂或胶囊、或以分开的输注的不同注射顺序施用或递送所述化合物时，可以获得协同效果。通常，在交替治疗过程中，顺序(即，连续)施用各个活性成分的有效剂量，然而在组合治疗中，一起施用有效剂量的两种以上活性成分。
[0274] E.实施例
[0275] 通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不能被认为限制本发明的范围。这些实施例不意在限制本发明的范围，而是向熟练技术人员提供制备和使用本发明的化合物，组合物，和方法的指导。在描述本发明的特定实施方案的同时，熟练技术人员将理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变和改进。
[0276] 可以容易改变描述的实施例中的化学反应以制备很多其它本发明的化合物，并且用于制备本发明化合物的备选方法被认为在本发明的范围内。例如，可以通过对于本领域技术人员显而易见的改进，例如，通过合适地保护干扰基团，通过使用本领域已知的除描述的那些之外的其它合适试剂，和/或通过对反应条件进行常规改进成功地进行未例举的根据本发明的化合物的合成。备选地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为对于制备其它本发明的化合物具有适用性。因此，提供以下实施例以说明但不限制本发明。
[0277] 在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度表示。可商购的试剂从供应商比如Aldrich Chemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge购买，并且除非另有说明，则在未进一步纯化的情况下使用。下文阐述的反应通常在氮或氩正压下或以干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶典型地安装以橡胶隔片(rubber septa)用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿为烘箱干燥和/或加热干燥的。柱层析在具有硅胶柱的Biotage System(制造商：Dyax Corporation)上进行或在硅石SEP 筒(Waters)上进行；或备选地使用具有硅胶柱的ISCO层析系统(制造商：Teledyne ISCO)进行柱层析。在400MHz下操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为参考标准(0ppm)，在氘化的CDCl3，d6-DMSO，CH3OD或d6-丙酮溶液中获得1H NMR谱(以ppm报告)。当报告峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽范围)，dd(双倍双重峰)，dt(双倍三重峰)。耦合常数，当给出时，以Hertz(Hz)报告。
[0278] 如果可能，通过LC/MS监测反应混合物中形成的产物。高压液相色谱-质谱(LCMS)实验在偶联有6140四极质谱仪的Agilent 1200Series LC上进行，使用Supelco Ascentis Express C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在1.4分钟内并在95％保持0.3分钟，或在PE Sciex API 150EX上进行，使用Phenomenex DNYC单个C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在5分钟内并在95％保持1分钟，以确定保留时间(RT)和相关质量离子。
[0279] 用于描述试剂，反应条件，或使用的设备的所有缩写与每年由Journal of Organic Chemistry(美国化学学会杂志)发表的″标准缩写和首字母缩略词(List of
standard abbreviations and acronyms)″中阐述的定义一致。使用结构命名特征
ChemBioDraw Version 11.0或由Accelrys’Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程序获得本发明的具体化合物的化学名称。
standard abbreviations and acronyms)″中阐述的定义一致。使用结构命名特征
ChemBioDraw Version 11.0或由Accelrys’Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程序获得本发明的具体化合物的化学名称。
[0280] 实施例1.制备中间体.
[0281] 合成3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0282] 步骤1：合成3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶。
[0283]
[0284] 向2-硝基吡啶-3-醇(5g，35.69mmol)和2，2-二氯-2-氟乙酸钠(8.16g，53.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(15mL)中的搅拌溶液中缓慢加入碳酸钾(9.86g，71.38mmol)。将反应混合物加热至105℃达20h。在冷却后，将反应混合物用水(150mL)稀释，并将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，74％)。将残余物在未经进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(dd，J1＝4.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.18(dd，J1＝4.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.45(t，J＝72.0Hz，1H)。
[0285] 步骤2：合成3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺。
[0286]
[0287] 向3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，2.63mmol)和氯化铵(4.22g，78.9mmol)在乙醇(40mL)和水(30mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(7.34g，131.51mmol)。将反应混合物加热至90℃达1h。在冷却后，将反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液在真空中浓缩至干。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(3x 70mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，55％)。将残余物在未经进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.90(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.6Hz，
1H)，7.28(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.07(t，J＝74.0Hz，1H)，6.53(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，6.01(s，2H)。
1H)，7.28(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.07(t，J＝74.0Hz，1H)，6.53(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，6.01(s，2H)。
[0288] 步骤3：合成5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺。
[0289]
[0290] 在0℃用3min向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，14.36mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.61g，14.65mmol)。将反应混合物在相同温度再搅拌20min并且随后在真空中浓缩至干。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将所得的残余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，得到5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，
93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.16(t，J＝73.6Hz，1H)，6.34(s，2H)。
93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.16(t，J＝73.6Hz，1H)，6.34(s，2H)。
[0291] 步骤4：合成3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0292]
[0293] 向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，13.39mmol)在1，4-二 烷(60mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.74g，14.73mmol)、三环己基膦(525mg，1.87mmol)、乙酸钾(3.28g，33.47mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(490mg，0.53mmol)。将反应混合物用氮气吹洗2min并加热至110℃达16h并且随后在真空中浓缩至干。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将所得的残余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，25％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，得到3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g，34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03(s，1H)，
7.33(s，1H)，7.11(t，J＝73.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，1.25(s，12H)。
7.33(s，1H)，7.11(t，J＝73.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，1.25(s，12H)。
[0294] 合成5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺。
[0295] 步骤1：合成3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶。
[0296]
[0297] 向氢化钠(856mg，21.41mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的搅拌溶液中加入2-硝基吡啶-3-醇(2g，14.28mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌30min之后，在50℃再加热30min，之后冷却至20℃。逐滴加入CF2Br2(4.49g，21.41mmol)并将所得的混合物在20℃搅拌18h。然后逐滴加入CF2Br2(8.99g，42.83mmol)并将混合物在20℃再搅拌18h。将反应混合物缓慢猝灭到饱和氯化铵水溶液中(30mL)并用乙酸乙酯(2x
50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将所得的残余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物(890mg，23％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.53-8.51(m，1H)，7.99-7.97(m，
1H)，7.72-7.69(m，1H)。
50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将所得的残余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物(890mg，23％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.53-8.51(m，1H)，7.99-7.97(m，
1H)，7.72-7.69(m，1H)。
[0298] 步骤2：合成2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶。
[0299]
[0300] 将3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(500mg，1.86mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃，然后加入四氟硼酸银(796mg，4.09mmol)。将所得的混合物缓慢温热至20℃并且将其搅拌18h。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，并将混合物过滤。将滤液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残余物在未经进一步纯化的情况下直接用于下一步骤(300mg，78％)：LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+。
[0301] 步骤3：合成3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺。
[0302]
[0303] 向2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶(370mg，1.78mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵水溶液(951mg，17.78mmol，在10mL的水中)和铁粉(993mg，17.78mmol)。将反应混合物加热至70℃达2h。在冷却后，将反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液在真空中浓缩至干。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残余物在未经进一步纯化的情况下直接用于下一步骤(250mg，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.93-7.91(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，6.35(brs，2H)。
[0304] 步骤4：合成5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺。
[0305]
[0306] 在20℃向3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(300mg，1.68mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(450mg，2.53mmol)。将反应混合物在相同温度再搅拌5min并且随后在真空中浓缩至干。将所得的残余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物(220mg，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75-7.74(m，1H)，6.68(brs，2H)。
[0307] 步骤5：合成5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺。
[0308]
[0309] 向5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(220mg，0.856mmol)在二 烷(5mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(261mg，1.03mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(63mg，0.0856mmol)和乙酸钾(252mg，2.57mmol)。将反应混合物用氮气吹洗2min并加热至80℃达2h并且随后在真空中浓缩至干。将所得的残余物通过柱色谱法(硅胶，100-200目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物(220mg，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.45(m，1H)，6.86(br s，2H)，1.27(s，12H)。
[0310] 合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。
[0311] 步骤1：合成5-溴-2-甲基吡啶-3-胺。
[0312]
[0313] 向5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(8.0g，37mmol)在4∶1乙醇/水(250mL)中的溶液中加入铁(16.5g，295mmol)和氯化铵(15.8g，295mmol)。将混合物在80℃搅拌3h。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(6.8g，99％粗收率)，其未经进一步纯化。
[0314] 步骤2：合成N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺。
[0315]
[0316] 向5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(3.2g，17。mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入吡啶(2.03g，25.7mmol)和乙酸酐(2.63g，25.7mmol)。将混合物在80℃搅拌16h。将混合物倒入水(80mL)中并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将有机层在真空中浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(15→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(3.1g，80％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.48(s，1H)，8.32(s，1H)，7.09(br s.1H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H)。
[0317] 步骤3：合成1-(6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)乙酮。
[0318]
[0319] 将N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(2.8g，12mmol)和乙酸钾(3.59g，36.6mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在80℃在氮气下加热。30min后，加入2-甲基-2-硝基丙烷(3.77g，36.6mmol)和乙酸酐(3.73g，36.6mmol)，并将所得的混合物在80℃再搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用水(50mL)稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。
将收集的有机萃取物在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(5→10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到1-(6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)乙酮(1.4g，48.％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.90(s，1H)，8.75(s，1H)，8.32(s，1H)，2.79(s，3H)。
将收集的有机萃取物在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(5→10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到1-(6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)乙酮(1.4g，48.％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.90(s，1H)，8.75(s，1H)，8.32(s，1H)，2.79(s，3H)。
[0320] 步骤4：合成6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。
[0321]
[0322] 在27℃向1-(6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基)乙酮(1.4g，5.9mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.71g，18mmol)在水(5mL)中的溶液。5h后，将反应用盐酸(2mol/L，10mL)中和，并将所得的混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将收集的有机萃取物在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(15→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(1.0g，86％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：10.46(brs，1H)，8.58(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(s，1H)。
[0323] 步骤5：合成6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。
[0324]
[0325] 向6-溴-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.60g，3.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冰冷溶液中加入氢化钠(60％，488mg，12.2mmol)。30min后，将2-(1-氯乙基)吡啶(1.73g，12.2mmol)加入至反应混合物，并将所得的悬浮液温热至27℃。17h后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机萃取物在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(6→15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-
1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(450mg，49％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝304.6。
1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(450mg，49％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝304.6。
[0326] 步骤6：合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。
[0327]
[0328] 将6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(240mg，0.80mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(222mg，0.875mmol)、三环己基膦(11mg，0.040mmol)、乙酸钾(156mg，1.59mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(37mg，0.040mmol)在无水二 烷(5mL)中的溶液中在110℃加热2h。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到粗制的1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4，4，5，
5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(300mg)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LRMS(ESI)：[MH]+＝351.1。
5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(300mg)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LRMS(ESI)：[MH]+＝351.1。
[0329] 合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
[0330] 步骤1：合成1-(吡啶-2-基)乙醇。
[0331]
[0332] 向1-(吡啶-2-基)乙酮(11g，91mmol)在甲醇(120mL)中的冰冷溶液中缓慢加入硼氢化钠(8.58g，227mmol)。在完成添加后，将混合物温热至25℃。16h后，将反应用水(100mL)稀释，并将混合物在真空中浓缩。将所得的水溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(10→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到1-(吡啶-2-基)乙醇(10.3g，92％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.20(m，1H)，4.93-4.88(m，1H)，4.39(br s，1H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)。
[0333] 步骤2：合成2-(1-氯乙基)吡啶。
[0334]
[0335] 向1-(吡啶-2-基)乙醇(4.5g，36mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的冰冷溶液中缓慢加入亚硫酰二氯(20mL)。然后将混合物温热至20℃。2h后，将反应在真空中浓缩，并将所得的残余物用水(40mL)和二氯甲烷(60mL)稀释。将溶液用饱和碳酸钠水溶液中和。将有机层用饱和氯化钠水溶液(3×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的2-(1-氯乙基)吡啶(5.0g，97％收率)。将产物在未经进一步纯化的情况下使用。
[0336] 步骤3：合成6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
[0337]
[0338] 向6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(7.0g，35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的冰冷悬浮液中缓慢加入氢化钠(2.12g，88.28mmol，60％，在矿物油中)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。在0℃30min后，缓慢加入2-(1-氯乙基)吡啶(5.0g，35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。然后将混合物温热至室温。16h后，将饱和氯化铵水溶液(20mL)缓慢加入至反应混合物，并将所得的溶液在真空中浓缩。将所得的残余物通过急骤柱色谱法(10→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(6.0g，56％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.61(d，J＝4.4Hz，1H)，8.47(d，J＝
2.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，6.81-6.76(m，2H)，5.66-
5.61(m，1H)，2.00(d，J＝7.2Hz，3H)。
2.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，6.81-6.76(m，2H)，5.66-
5.61(m，1H)，2.00(d，J＝7.2Hz，3H)。
[0339] 步骤4：合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
[0340]
[0341] 将6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(5.5g，18mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.85g，19.1mmol)、乙酸钾(3.57g，36.4mmol)、三环己基膦(255mg，0.91mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(333mg，
0.36mmol)在无水二 烷(50mL)中的溶液加热至回流达2h。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到粗制的1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(4.6g，72％粗收率)LRMS(ESI)：[MH+-
82]267.9，将其在未经进一步纯化的情况下使用。
0.36mmol)在无水二 烷(50mL)中的溶液加热至回流达2h。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到粗制的1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(4.6g，72％粗收率)LRMS(ESI)：[MH+-
82]267.9，将其在未经进一步纯化的情况下使用。
[0342] 实施例2.通用方法
[0343] 通用方法A
[0344] 制备5-(1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(1-异丙基-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺。
[0345]
[0346] 步骤1：合成叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷。
[0347]
[0348] 向4-羟基环戊烯(50.0g，0.594mol)和咪唑(80.9g，1.19mol)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的冰冷溶液中缓慢加入氯化叔丁基二苯基硅烷(180g，0.65mmol)。将反应混合物温热至室温。16h后，将反应混合物用水(1L)和乙酸乙酯(500mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机物相继用水(3×300mL)和饱和氯化钠水溶液(2×200mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(15∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷(188g，98％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.69-7.66(m，4H)，7.43-7.38(m，6H)，5.63-5.60(m，2H)，4.58-
4.53(m，1H)，2.46-2.38(m，4H)，1.61(s，9H)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.69-7.66(m，4H)，7.43-7.38(m，6H)，5.63-5.60(m，2H)，4.58-
4.53(m，1H)，2.46-2.38(m，4H)，1.61(s，9H)。
[0349] 步骤2：合成3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯。
[0350]
[0351] 在室温用8h，向叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二苯基硅烷(0.100kg，310mmol)和乙酸铑二聚体(1.37g，3.10mmol)在无水二氯甲烷(1.2L)中的搅拌溶液中加入2-重氮基乙酸乙酯(63.68mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液。再过12h后。将反应混合物通过Celite过滤。浓缩滤液，得到粗制的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(140g)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。
[0352] 步骤3：合成3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺。
[0353]
[0354] 向3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(70.0g，171mmol)在乙醇(400mL)中的溶液中缓慢加入氢氧化钠(20.56g，513.94mmol)在水(100mL)中的溶液。20h后，将反应混合物浓缩并将所得的残余物用水(200mL)稀释。将水溶液通过逐滴加入3M盐酸水溶液调节至pH＝3。将含水混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸，为黄色固体(53g)。向粗制的酸在二氯甲烷(600mL)中的冰冷悬浮液中加入羰基二咪唑(25.5g，158mmol)。2h后，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(32g，0.33mmol)。3h后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。通过急骤柱色谱法(6∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(37g，60％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.63-7.61(m，4H)，7.42-7.33(m，6H)，4.33-4.31(m，1H)，3.74(s，2H)，3.57(s，1H)，3.21(s，2H)，3.10(s，1H)，2.21-2.18(m，1H)，2.00-1.80(m，6H)，1.06-1.01(m，9H)。
[0355] 步骤4：合成1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)乙酮。
[0356]
[0357] 向3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(37g，87mmol)在无水四氢呋喃(500mL)中的冰冷溶液中逐滴加入甲基溴化镁(87mL，262mmol，3.0M，在二乙醚中)。3h后，将饱和氯化铵水溶液加入至反应混合物。将所得的水溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-
6-基)乙酮，为浅褐色固体(30.0g，91％)将其在未经进一步纯化的情况下使用。
6-基)乙酮，为浅褐色固体(30.0g，91％)将其在未经进一步纯化的情况下使用。
[0358] 步骤5：合成4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯。
[0359]
[0360] 在-78℃在氮气下向1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)乙酮(27g，71mmol)在无水四氢呋喃(300mL)中的溶液中缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(106mL，106mmol，1M在四氢呋喃中)。0.5h后，加入草酸二乙酯(15.63g，107.0mmol)，并将反应混合物温热至室温。6h后，将反应混合物用3M盐酸水溶液猝灭直至溶液达到pH～3。将混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯，为橙色固体(40g)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS：[M+H]+479.0，[M+Na]+501.0，[M+Na+CH3CN]+542.0。
[0361] 步骤6：合成5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
[0362]
[0363] 在室温向4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(0.40kg，84mmol)在乙醇(500mL)中的溶液中加入N-异丙肼盐酸盐(9.7g，84mmol)。16h后，加入三乙胺，并将所得的混合物在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(9％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化残余物，得到5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(19.5g，45％)，为无色油状物。LRMS：[M+H]+＝
517.1。
517.1。
[0364] 步骤7：合成5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸。
[0365]
[0366] 在室温向5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(19.5g，37.7mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(6.30g，151mmol)在水(50mL)中的溶液。6h后，将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的水溶液用水(10mL)稀释。加入2M盐酸水溶液直至溶液达到pH～3。将含水混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(18g，92％)，为褐黄色固体。
[0367] 步骤8：合成(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸苄酯。
[0368]
[0369] 在500mL三颈烧瓶中装入5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(26g，53mmol)、二异丙基乙胺(14mL，0.080mol)、苄醇(17.26g，159.6mmol)和无水甲苯(300mL)。将反应混合物用氮气吹洗2min并加热至100℃。
将叠氮磷酸二苯酯(17.2mL，79.85mmol)逐滴加入至反应混合物，并将反应保持在100℃。
16h后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得的残余物通过急骤柱色谱法(20∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸苄酯，为黄色油状物(28g，89％)。LRMS：[M+H]+594.0。
将叠氮磷酸二苯酯(17.2mL，79.85mmol)逐滴加入至反应混合物，并将反应保持在100℃。
16h后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得的残余物通过急骤柱色谱法(20∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸苄酯，为黄色油状物(28g，89％)。LRMS：[M+H]+594.0。
[0370] 步骤9：合成5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
[0371]
[0372] 向(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸苄酯(28g，47mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中加入10％碳载钯(2.8g)。将反应混合物在室温在1atm的氢气下搅拌。16h后，将反应混合物通过Celite过滤。
将滤液在真空中浓缩，得到粗制的5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡比唑-3-胺，将其溶解在乙腈(200mL)中。在室温加入4-甲基苯磺酸一水合物(22.34g，117.5mmol)在水(25mL)中的溶液。在室温30min后，将反应混合物冷却至0℃。将亚硝酸钠(5.4g，78mmol)和碘化钠(1174g，78.31mmol)在水(25mL)中的溶液中逐滴加入至反应混合物。
将滤液在真空中浓缩，得到粗制的5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡比唑-3-胺，将其溶解在乙腈(200mL)中。在室温加入4-甲基苯磺酸一水合物(22.34g，117.5mmol)在水(25mL)中的溶液。在室温30min后，将反应混合物冷却至0℃。将亚硝酸钠(5.4g，78mmol)和碘化钠(1174g，78.31mmol)在水(25mL)中的溶液中逐滴加入至反应混合物。
[0373] 30min后，将饱和亚硫酸钠水溶液加入至反应，并将所得的含水混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(3-5％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化残余物，得到5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑，为无色油状物(11.2g，50％)。LRMS：[M+H]+570.9。
[0374] 步骤10：合成6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇。
[0375]
[0376] 将5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(11.2g，19.7mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(63g，391mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液在70℃加热6h。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至溶液达到pH＝7。将所得的含水混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(5∶1石油醚/乙酸乙酯)的纯化，得到粗制的6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇，为浅黄色油状物(6.6g，
100％)。LRMS：[M+H]+332.9。
100％)。LRMS：[M+H]+332.9。
[0377] 步骤11：合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮。
[0378]
[0379] 在室温向6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(6.0g，18mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin
periodinane)(11.5g，27.1mmol)。2h后，将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)相继加入至反应混合物。将非均相溶液搅拌0.5h。将有机层分离并将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(5∶1石油醚/乙酸乙酯)的纯化，得到(1R，5S，6r)-6-(3-碘-
1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮，为白色固体(3.5g)。LRMS：[M+H]+330.7；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.03(s，1H)，4.59-4.49(m，1H)，2.78-2.72(m，2H)，2.42(s，1H)，
2.37(s，1H)，1.89(t，J＝3.6Hz，2H)，1.49(s，6H)，1.33(t，J＝3.2Hz，1H)。(1R，5S，6s)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(1.5g)也被分离，为白色固体。
periodinane)(11.5g，27.1mmol)。2h后，将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)相继加入至反应混合物。将非均相溶液搅拌0.5h。将有机层分离并将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(5∶1石油醚/乙酸乙酯)的纯化，得到(1R，5S，6r)-6-(3-碘-
1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮，为白色固体(3.5g)。LRMS：[M+H]+330.7；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.03(s，1H)，4.59-4.49(m，1H)，2.78-2.72(m，2H)，2.42(s，1H)，
2.37(s，1H)，1.89(t，J＝3.6Hz，2H)，1.49(s，6H)，1.33(t，J＝3.2Hz，1H)。(1R，5S，6s)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(1.5g)也被分离，为白色固体。
[0380] 步骤12：合成4-((1R，3r，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉和4-((1R，3s，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉。
[0381]
[0382] 将(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(1.5g，4.5mmol)、吗啉(1.98g，22.7mmol)、氰基硼氢化钠(857mg，13.6mmol)乙酸(25μL)在无水甲醇(50mL)中的溶液在60℃在氮气下加热。16h后，将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物用乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(50％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，得到4-((1R，3r，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉和4-((1R，3s，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉的混合物，为白色固体(1.6g，88％收率)。
[0383] 步骤13：合成5-(1-异丙基-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0384] 和
[0385] 5-(1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0386] 将4-((1R，3r，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉和4-((1R，3s，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉(1.6g，3.99mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)-吡啶-2-胺(1.45g，3.99mmol)、碳酸铯(2.6g，8.0)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(146mg，0.20mmol)在5∶1二 烷/水(30mL)中的混合物用氮气吹洗。将反应混合物在90℃加热2h。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释然后通过Celite过滤。将滤液浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯→100％乙酸乙酯)纯化，得到5-(1-异丙基-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，为白色固体(340mg，19％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝
452.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.32(s，1H)，7.81(s，1H)，5.95(s，1H)，4.71(br s，2H)，
4.64(m，1H)，3.73-3.71(m，4H)，2.92(m，1H)，2.45(m，4H)，2.28(m，2H)，1.81(m，1H)，1.69-
1.65(m，4H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)
452.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.32(s，1H)，7.81(s，1H)，5.95(s，1H)，4.71(br s，2H)，
4.64(m，1H)，3.73-3.71(m，4H)，2.92(m，1H)，2.45(m，4H)，2.28(m，2H)，1.81(m，1H)，1.69-
1.65(m，4H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)
[0387] 和
[0388] 5-(1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，为白色固体(206mg，11％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝452.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s，1H)，7.79(s，1H)，5.98(s，1H)，4.70(br s，2H)，
4.59(m，1H)，3.73(m，4H)，2.45(m，4H)，2.36(m，1H)，2.22(m，2H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)，
1.55-1.50(m，7H)。
4.59(m，1H)，3.73(m，4H)，2.45(m，4H)，2.36(m，1H)，2.22(m，2H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)，
1.55-1.50(m，7H)。
[0389] 通用方法A也用于制备5-(1-异丙基-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0390]
[0391] 和5-(1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-比唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0392]
[0393] 将粗制的4-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-吗啉(6.2g，15mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.22g，18.1mmol)、碳酸铯(9.82g，30.2mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(554mg，0.76mmol)在10∶1二 烷/水(200mL)中的混合物用氮气排空并吹洗(3×)。将反应混合物在90℃加热3h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并通过Celite过滤。将滤液浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到5-(1-异丙基-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]-己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-
2-胺(1.61g)，为白色固体。LRMS(ESI)：[MH]+＝435.9；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.47(s，
1H)，8.09(s，1H)，6.12(s，1H)，4.76-4.74(m，1H)，3.69-3.67(m，4H)，2.95(m，1H)，2.47(m，
4H)，2.33(m，2H)，1.81(m，1H)，1.69-1.61(m，4H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)；
2-胺(1.61g)，为白色固体。LRMS(ESI)：[MH]+＝435.9；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.47(s，
1H)，8.09(s，1H)，6.12(s，1H)，4.76-4.74(m，1H)，3.69-3.67(m，4H)，2.95(m，1H)，2.47(m，
4H)，2.33(m，2H)，1.81(m，1H)，1.69-1.61(m，4H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)；
[0394] 和5-(1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]-己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700mg)，为白色固体。LRMS(ESI)：[MH]+＝435.9；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.53(s，1H)，8.09(s，1H)，6.00(s，1H)，4.92(br s，2H)，4.64-4.57(m，1H)，3.73-3.71(m，4H)，2.45(m，4H)，2.35-2.33(m，1H)，2.24-2.19(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.68(m，2H)，1.55-1.51(m，7H)。
[0395] 通用方法B
[0396] 制备3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺。
[0397]
[0398] 步骤1：合成3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-亚甲基二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑。
[0399]
[0400] 在-78℃向甲基三苯基溴化 (1.62g，4.54mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.82mL，4.54mmol，2.5M，在己烷中)。将混合物温热至0℃达1h并冷却至-78℃，之后加入(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(1.0g，3.0mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将混合物温热至0℃。4h后，将饱和氯化铵水溶液加入至反应并将所得的混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(10→20％乙酸乙酯，在石油醚中)的纯化产生3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-亚甲基二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑(0.40g，40％粗收率)，为黄色固体。
[0401] 步骤2：合成3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丙烷]-6-基)-1H-吡唑。
[0402]
[0403] 在20℃向3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-亚甲基二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑(150mg，0.46mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入间氯过苯甲酸(237mg，1.37mmol)。16h后，将饱和亚硫酸钠水溶液加入至反应，并将所得的混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。
将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备型薄层色谱法(11％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丙烷]-6-基)-1H-吡唑(0.090g，57％收率)。
将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备型薄层色谱法(11％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丙烷]-6-基)-1H-吡唑(0.090g，57％收率)。
[0404] 步骤3：合成3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑。
[0405]
[0406] 将三甲基氧化硫碘(86mg，0.40mmol)在2-甲基丙-2-醇(3mL)和叔丁醇钾(44mg，0.39mmol)中的溶液温热至50℃。1h后，加入3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丙烷]-6-基)-1H-吡唑(45mg，0.13mmol)，并将反应混合物保持在50℃。16h后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并将所得的溶液用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备型薄层色谱法(25％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑(55mg，59％收率)。
[0407] 步骤4：合成3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺。
[0408] 在氮气下向装有在5∶1 1，4-二 烷/水(2.5mL)的3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑(55mg，0.15mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(83mg，
0.38mmol)和碳酸铯(48mg，0.31mmol)的微波小瓶中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在100℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC(碱)纯化，得到3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(34mg，56％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝391.2；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：
8.25(s，1H)，7.71(s，1H)，6.55(t，JHF＝73.6Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.71(br s，2H)，4.64(m，
1H)，4.48(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(t，J＝8.0Hz，2H)，2.56(d，J＝14.4Hz，2H)，2.09-2.05(m，
2H)，1.70(m，1H)，1.62(m，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)。
0.38mmol)和碳酸铯(48mg，0.31mmol)的微波小瓶中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在100℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC(碱)纯化，得到3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(34mg，56％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝391.2；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：
8.25(s，1H)，7.71(s，1H)，6.55(t，JHF＝73.6Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.71(br s，2H)，4.64(m，
1H)，4.48(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(t，J＝8.0Hz，2H)，2.56(d，J＝14.4Hz，2H)，2.09-2.05(m，
2H)，1.70(m，1H)，1.62(m，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0409] 通用方法C
[0410] 制备(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基二环[3.1.0]己烷-3-醇。
[0411]
[0412] 步骤1：合成(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮。
[0413]
[0414] 在氮气下向装有在5∶1 1，4-二 烷/水(3mL)中的(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环-[3.1.0]己烷-3-酮(0.10g，0.30mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(95mg，0.33mmol)和碳酸铯(197mg，0.606mmol)的微波小瓶中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(22mg，
0.030mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在120℃加热20min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型薄层色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到(1R，
5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环
[3.1.0]己烷-3-酮(120mg)，为褐色固体。LRMS(ESI)：[MH]+＝363.0。
0.030mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在120℃加热20min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型薄层色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到(1R，
5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环
[3.1.0]己烷-3-酮(120mg)，为褐色固体。LRMS(ESI)：[MH]+＝363.0。
[0415] 步骤2：合成(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基二环[3.1.0]己烷-3-醇。
[0416] 在-78℃在氮气下向(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(0.060g，0.17mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入甲基锂(1.0mL，1.6mmol，1.6M)。1.5h后，将水(15mL)加入至反应，并将所得的混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(碱)纯化，得到(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基二环[3.1.0]己烷-3-醇(3mg，5％收率)，为白色固体。LRMS(ESI)：[MH]+＝379.17。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.22(s，
1H)，7.69(s，1H)，6.53(t，JHF＝73.6Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.70(br s，2H)，4.66(m，1H)，
2.35(m，1H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.70(m，1H)，1.63(m，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，
1.38(s，3H)。
1H)，7.69(s，1H)，6.53(t，JHF＝73.6Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.70(br s，2H)，4.66(m，1H)，
2.35(m，1H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.70(m，1H)，1.63(m，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，
1.38(s，3H)。
[0417] 通用方法D
[0418] 制备5-(1-环丁基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(1-环丁基-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0419]
[0420] 步骤1-合成3-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-氧代丙腈
[0421]
[0422] 向各自含有在无水四氢呋喃(2L)和乙腈(193mL，3.67mol)中的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.300kg，734mmol)的3份冰冷溶液中各自逐份加入叔丁醇钾(98.9g，881mmol)。将所得的混合物温热至25℃。12h后，将反应合并并倒入冰水(3L)中，并将所得的混合物利用12M盐酸酸化至pH＝1同时保持溶液在0-10℃。将所得的混合物用乙酸乙酯(2×3L)萃取，并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(1L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(石油醚→5∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物(300g，34％收率)。1H NMR(1.3∶1C3异构体比，*表示次要的异构体峰，400MHz，CDCl3，)：δ：7.26-7.64(m，20H)，4.35*(m，1H)，3.96(m，1H)，3.59*(s，2H)，3.42(s，
2H)，2.72*(m，1H)，1.91-2.08(m，15H)，1.51(m，1H)，1.09*(s，9H)，1.03(s，9H)。
2H)，2.72*(m，1H)，1.91-2.08(m，15H)，1.51(m，1H)，1.09*(s，9H)，1.03(s，9H)。
[0423] 步骤2-合成5-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-胺
[0424]
[0425] 将各自含有在2-丙醇(2L)中的3-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-氧代丙腈(0.250kg，619mmol)和一水合肼(60.2mL，1.24mol)的四份反应溶液加热至80℃达2h。将4份反应合并并浓缩。将粗制的残余物溶解在二氯甲烷(8L)中，并将所得的溶液用饱和氯化钠水溶液(1L)洗涤。将收集的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到黄色固体(833g，80％粗收率)。将粗制的产物在未经进一步纯化的情况下使用。
[0426] 步骤3-合成5-((1R，5S，6r)-
[0427] -3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1H-吡唑
[0428]
[0429] 向各自含有在乙腈(3L)中的5-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-胺(0.300kg，718mmol)的2份冰冷溶液中各自加入在水(1L)中的4-甲基苯磺酸水合物(542g，2.16mol)。30min后，在0℃经由添加漏斗将在水(600mL)中的亚硝酸钠(149g，2.16mol)逐滴加入至各反应。30min后，将在水(600mL)中的碘化钠(323g，2.16mol)逐滴加入至各反应。将所得的深色反应混合物温热至25℃达30min。将2份反应合并并浓缩。将水溶液用乙酸乙酯(2×4L)萃取，并将收集的有机物浓缩。通过急骤柱色谱法(石油醚→10∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到褐色油状物，将其与甲醇(400mL)一起研磨。过滤得到产物，为灰白色固体。将滤液通过制备型HPLC纯化，得到另外的产物。将合并的产物溶解在二氯甲烷中并浓缩，得到棕褐色固体(203g，27％收率)。1H NMR(1.3∶1C3异构体比，*表示次要的异构体峰，400MHz，CDCl3，)：δ：7.26-7.64(m，20H)，6.04*(s，1H)，5.86(s，1H)，4.37*(m，1H)，3.98(m，1H)，2.42*(m，1H)，1.91-2.12(m，10H)，1.57*(m，2H)，1.50(m，2H)，1.39*(m，1H)，1.26(m，1H)，1.06*(s，9H)，1.03(s，9H)；LCMS：[MH]+＝529.1。
[0430] 步骤4-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇
[0431]
[0432] 将5-((1R，5S，6r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1H-吡唑(2.0g，3.8mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(6.17mL，37.8mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在70℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释直至pH 7-8。将水溶液用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(二氯甲烷→在二氯甲烷中的6％甲醇+0.6％氢氧化铵水溶液)纯化，得到标题化合物(1.1g，
100％收率)。LCMS：[MH]+＝291.1。
100％收率)。LCMS：[MH]+＝291.1。
[0433] 步骤5-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮
[0434]
[0435] 在室温向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(0.97g，3.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入戴斯-马丁高碘烷(1.56g，3.68mmol)。2h后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)稀释。将非均相溶液剧烈搅拌30min直至有机相变清澈。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(二氯甲烷→在二氯甲烷中的2.5％甲醇+0.25％氢氧化铵水溶液)纯化，得到标题产物(0.60g，62％收率)。LCMS：[MH]+＝288.9。
[0436] 步骤6-合成4-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉
[0437]
[0438] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(0.60g，2.1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中相继加入吗啉(1.82mL，20.8mmol)、氰基硼氢化钠(206mg，3.12mmol)和乙酸(1.4mL，25mmol)。将溶液在110℃利用微波照射加热15min。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释。将所得的溶液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(二氯甲烷→在二氯甲烷中的5％甲醇+0.5％氢氧化铵水溶液)纯化，得到产物(0.30g，40％收率)。LCMS：[MH]+＝360.0。
[0439] 步骤7-合成4-((1R，5S，6r)-6-(1-环丁基-3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉
[0440]
[0441] 将4-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉(0.50g，1.4mmol)、溴环丁烷(0.39mL，4.2mmol)和碳酸铯(0.50g，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在120℃加热30min。将反应混合物用水(10mL)稀释，并将所得的混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(二氯甲烷→在二氯甲烷中的5％甲醇+0.5％氢氧化铵水溶液)纯化，得到标题化合物(210mg，37％收率)。LCMS：[MH]+＝414.1。
[0442] 步骤8-合成5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0443] 在氮气下向4-((1R，5S，6r)-6-(1-环丁基-3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)吗啉(88mg，0.30mmol)、(3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(76mg，0.35mmol)和碳酸铯(77mg，0.32mmol)在1，4-二 烷(3mL)和水(0.3mL)中的溶液加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(49mg，0.059mmol)。将混合物在100℃在微波照射下加热15min。将反应用水(10mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
[0444] 5-(1-环丁基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺：(30mg，31％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75-7.59(m，1H)，6.55(t，J＝73.6Hz，1H)，6.00(d，J＝0.7Hz，1H)，4.91-4.77(m，1H)，4.71(s，2H)，3.80-3.67(m，4H)，2.87-2.67(m，2H)，2.52-2.31(m，8H)，2.29-2.16(m，2H)，2.00-1.73(m，4H)，1.71-1.60(m，2H)，1.57-1.46(m，1H)。LCMS：[MH]+＝446.2。
[0445] 5-(1-环丁基-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺：(27mg，28％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.16(t，J＝73.9Hz，1H)，6.20(d，J＝0.6Hz，1H)，6.10(s，
2H)，5.02-4.81(m，1H)，3.56(t，J＝4.6Hz，4H)，2.84-2.71(m，1H)，2.63-2.53(m，3H)，2.41-
2.30(m，6H)，2.14-2.05(m，2H)，1.97-1.86(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，
1.61-1.52(m，2H)。LCMS：[MH]+＝446.2。
2H)，5.02-4.81(m，1H)，3.56(t，J＝4.6Hz，4H)，2.84-2.71(m，1H)，2.63-2.53(m，3H)，2.41-
2.30(m，6H)，2.14-2.05(m，2H)，1.97-1.86(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，
1.61-1.52(m，2H)。LCMS：[MH]+＝446.2。
[0446] 通用方法E
[0447]
[0448] 制备5-(5-((1R，3s，5S，6r)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺和5-(5-((1R，3r，5S，6r)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0449] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮
[0450]
[0451] 在氮气下向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(350mg，1.22mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(398mg，1.46mmol)在甲苯/乙醇/水(5mL/1.5mL/0.5mL)中的溶液加入磷酸三钾(776mg，
3.66mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(277mg，0.378mmol)。将混合物在
95℃搅拌16h。将混合物通过Celite过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(20％-50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到黄色固体(346mg，88％收率)。LCMS：[MH]+＝
323.1。
3.66mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(277mg，0.378mmol)。将混合物在
95℃搅拌16h。将混合物通过Celite过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(20％-50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到黄色固体(346mg，88％收率)。LCMS：[MH]+＝
323.1。
[0452] 步骤2-合成(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮
[0453]
[0454] 将(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(0.100g，0.155mmol)、2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(66mg，0.31mmol)和碳酸铯(151mg，0.465mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在室温搅拌5h。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机物浓缩，得到粗制的残余物，将其通过制备型薄层色谱法(25％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物，为白色固体(80mg，66％收率)。LCMS：[MH]+＝387.0。
[0455] 步骤3-合成5-(5-((1R，5S，6r)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0456] 向(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(0.080mg，0.21mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入1，4-氧杂氮杂环庚烷(42mg，0.41mmol)和氰基硼氢化钠(39mg，0.62mmol)。将混合物在50℃搅拌。6h后，将反应在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。
[0457] 5-(5-((1R，3s，5S，6r)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺：(7.7mg，7.9％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，6.35-6.02(m，1H)，6.06(s，1H)，
5.03(br s，2H)，4.53-4.43(m，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)，2.82-
2.74(m，1H)，2.73-2.67(m，4H)，2.42-2.17(m，2H)，1.92-1.81(m，4H)，1.72-1.66(m，2H)，
1.57(t，J＝2.8Hz，1H)。LCMS：[MH]+＝472.1。
5.03(br s，2H)，4.53-4.43(m，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)，2.82-
2.74(m，1H)，2.73-2.67(m，4H)，2.42-2.17(m，2H)，1.92-1.81(m，4H)，1.72-1.66(m，2H)，
1.57(t，J＝2.8Hz，1H)。LCMS：[MH]+＝472.1。
[0458] 5-(5-((1R，3r，5S，6r)-3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺：(4.6mg，4.7％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(d，J＝1.2Hz，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，6.34-6.02(m，1H)，6.01(s，1H)，5.03(br s，2H)，4.55-4.45(m，2H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.73(t，J＝4.8Hz，2H)，
3.35-3.25(m，1H)，2.74-2.65(m，4H)，2.33-2.23(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.82(t，J＝
3.0Hz，1H)，1.70-1.61(m，4H)。LCMS：[MH]+＝472.1。
3.35-3.25(m，1H)，2.74-2.65(m，4H)，2.33-2.23(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.82(t，J＝
3.0Hz，1H)，1.70-1.61(m，4H)。LCMS：[MH]+＝472.1。
[0459] 通用方法F
[0460] 合成5-(1-异丙基-5-(2-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(外向-反式对映异构体)
[0461]
[0462] 步骤1-合成3-碘-1-异丙基-5-(3-氧杂三环[4.1.0.02，4]庚-7-基)-1H-吡唑(外向-顺式对映异构体)
[0463]
[0464] 向(±)-外-5-(二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(6.0g，19mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的冰冷溶液中逐份加入间氯过氧苯甲酸(6.2g，
28mmol)。将反应混合物温热至20℃。16h后，将反应混合物过滤，并将滤液相继用饱和亚硫酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液(15％，100mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(300-400目，中性氧化铝，100％石油醚至在石油醚中的10％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为黄色固体(3.5g，56％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
330.8。
28mmol)。将反应混合物温热至20℃。16h后，将反应混合物过滤，并将滤液相继用饱和亚硫酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液(15％，100mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(300-400目，中性氧化铝，100％石油醚至在石油醚中的10％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为黄色固体(3.5g，56％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
330.8。
[0465] 步骤2-合成(±)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-2-醇
[0466]
[0467] 向3-碘-1-异丙基-5-(3-氧杂三环[4.1.0.02，4]庚-7-基)-1H-吡唑(0.500g，1.52mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的冰冷溶液中逐份加入三乙基硼酸氢锂(10mL，1M，在THF中)。将反应混合物温热至20℃。1h后，将反应混合物冷却至0℃并用饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释。将所得的混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将收集的有机物在真空中浓缩。
通过急骤柱色谱法(17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物，为无色油状物(460mg，
91％收率)。
通过急骤柱色谱法(17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物，为无色油状物(460mg，
91％收率)。
[0468] 步骤3-合成(±)-外-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-2-酮
[0469]
[0470] 在20℃向(±)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-2-醇(470mg，1.4mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(1.19g，
2.22mmol)。16h后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液稀释。加入碳酸钠直至溶液达到pH＞7。将混合物用二氯甲烷(2×10mL)萃取，并将收集的有机物在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法(17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到白色固体(230mg，49％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝330.8。
2.22mmol)。16h后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液稀释。加入碳酸钠直至溶液达到pH＞7。将混合物用二氯甲烷(2×10mL)萃取，并将收集的有机物在真空中浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法(17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到白色固体(230mg，49％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝330.8。
[0471] 步骤4-合成(±)-外-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-2-酮
[0472]
[0473] 将(±)-外-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-2-酮(100mg，0.3mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.10g，0.36mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(20mg，0.03mol)和碳酸铯(200mg，0.6mmol)在5∶1 1，4-二 烷/水(0.6mL)中的混合物用氮气吹洗1min。将反应混合物密封在微波小瓶中并通过微波照射在110℃加热15min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型薄层色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物(84mg，76％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝365.0。
[0474] 步骤5-合成5-(1-异丙基-5-(2-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(外向反式对映异构体)
[0475] 将(±)-外向-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-2-酮(0.070g，0.19mmol)、吗啉(84mg，0.96mmol)、氰基硼氢化钠(36mg，0.57mol)和乙酸(50μL)在甲醇(5mL)中的混合物在70℃加热1h。将反应在真空中浓缩，并将所得的残余物用乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀释。将有机层收集并在真空中浓缩。
通过制备型薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到外消旋混合物(0.060g，63％收率)，将其通过手性SFC分离。
通过制备型薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到外消旋混合物(0.060g，63％收率)，将其通过手性SFC分离。
[0476] 对映异构体1：外向-反-5-(1-异丙基-5-((2-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，为白色固体(11mg，11％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝436.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.10(s，1H)，5.96(s，1H)，4.95(s，2H)，4.72(m，1H)，3.74(m，4H)，2.90(s，1H)，2.63-2.55(m，4H)，2.05-1.85(m，5H)，1.70(m，2H)，1.56-
1.51(m，6H)。
1.51(m，6H)。
[0477] 对映异构体2：外向-反式-5-(1-异丙基-5-(2-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，为白色固体(14mg，14％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
436.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.10(s，1H)，5.98(s，1H)，4.96(s，2H)，4.73(m，1H)，3.75(m，4H)，2.92(s，1H)，2.63-2.55(m，4H)，2.05-1.85(m，5H)，1.72(m，2H)，1.58-
1.52(m，6H)。
436.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.10(s，1H)，5.98(s，1H)，4.96(s，2H)，4.73(m，1H)，3.75(m，4H)，2.92(s，1H)，2.63-2.55(m，4H)，2.05-1.85(m，5H)，1.72(m，2H)，1.58-
1.52(m，6H)。
[0478] 通用方法G
[0479] 制备5-(1-异丙基-5-((1′R，2r，5′S，6′r)-1-(氧杂环丁烷-3-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷]-6′-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0480]
[0481] 步骤1-合成(S)-N-((1R，5S，6R)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0482]
[0483] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(3.0g，9.1mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g，18mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中逐滴加入异丙醇钛(IV)(10g，36mmol)。将反应在70℃加热20h。将水(100mL)加入至反应，并将所得的混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(3×50mL)清洗。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(0→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到黄色固体(2.75g，40％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：
5.99(s，1H)，4.52-4.56(m，1H)，3.50(m，1H)，3.14-3.15(m，1H)，3.01-3.11(m，1H)，2.73-
2.80(m，1H)，1.83-1.87(m，1H)，1.74-1.80(m，1H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H)，1.19-1.31(m，
10H)。
5.99(s，1H)，4.52-4.56(m，1H)，3.50(m，1H)，3.14-3.15(m，1H)，3.01-3.11(m，1H)，2.73-
2.80(m，1H)，1.83-1.87(m，1H)，1.74-1.80(m，1H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H)，1.19-1.31(m，
10H)。
[0484] 步骤2-合成2-((1R，3r，5S，6S)-3-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)乙酸乙酯
[0485]
[0486] 在氮气氛下在40-50℃向活化的锌(25g，38mmol)在四氢呋喃(240mL)中的悬浮液中逐滴加入氯三甲基硅烷(5.17g，47.6mmol)。将反应混合物在45℃搅拌15min，之后以保持回流的速率加入2-溴乙酸乙酯(53g，320mmol)。在完成添加后，将反应温度保持在60-65℃达2h直至反应混合物的颜色变为浅橙色。将反应冷却至-10℃，之后逐滴加入在四氢呋喃(10mL)中的(S)-N-((1R，5S，6R)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.75g，6.35mmol)。将反应在-10℃搅拌3h，之后温热至24℃。16h后，将反应用饱和氯化铵水溶液(150mL)稀释，并将混合物用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将收集的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(5∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(2.15g，65％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.90(s，1H)，4.81(s，1H)，4.51-4.57(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.20(m，1H)，2.64(m，1H)，2.49(m，1H)，2.27(m，1H)，
2.09-2.14(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，1.63-1.64(m，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)，1.23-1.28(m，12H)。
2.09-2.14(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，1.63-1.64(m，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)，1.23-1.28(m，12H)。
[0487] 步骤3-合成N-((1R，3r，5S，6S)-3-(2-羟基乙基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0488]
[0489] 向2-((1R，3r，5S，6S)-3-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)乙酸乙酯(2.15g，4.12mmol)在四氢呋喃(40mL)中的冰冷溶液中加入硼氢化锂(450mg，21mmol)。在0℃搅拌5h后，将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释。将所得的混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将收集的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、饱和氯化钠水溶液(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(1.75g，88％收率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝480.1。
通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(1.75g，88％收率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝480.1。
[0490] 步骤4-合成2-((1R，3r，5S，6S)-3-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)乙基甲磺酸酯
[0491]
[0492] 向(S)-N-((1R，3r，5S，6S)-3-(2-羟基乙基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.74g，3.63mmol)和三乙胺(3.67g，36.3mmol)在二氯甲烷(35mL)中的冰冷溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.10g，18.3mmol)。30min后，将反应在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(1.28g，63％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝557.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.92(s，1H)，
4.73-4.79(m，1H)，4.51-4.54(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.84(s，1H)，3.05(s，3H)，2.56(m，
1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.27-2.31(m，1H)，1.96-2.13(m，4H)，1.63-1.67(m，2H)，1.44-1.47(m，6H)，1.26(s，9H)。
4.73-4.79(m，1H)，4.51-4.54(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.84(s，1H)，3.05(s，3H)，2.56(m，
1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.27-2.31(m，1H)，1.96-2.13(m，4H)，1.63-1.67(m，2H)，1.44-1.47(m，6H)，1.26(s，9H)。
[0493] 步骤5-合成(1′R，2r，5′S，6′S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷]
[0494]
[0495] 向2-((1R，3r，5S，6S)-3-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)乙基甲磺酸酯(1.28g，2.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的冰冷溶液中加入氢化钠(185mg，4.62mmol，在矿物油中的60％分散液)。在
0℃1h后，将过量的氢化钠用水(20mL)猝灭。将所得的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
通过急骤柱色谱法(30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到白色固体(750mg，71％收率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝462.0。
0℃1h后，将过量的氢化钠用水(20mL)猝灭。将所得的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
通过急骤柱色谱法(30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到白色固体(750mg，71％收率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝462.0。
[0496] 步骤6-合成(1′R，2r，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷]
[0497]
[0498] 向(1′R，2r，5′S，6′S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷](0.750g，1.63mmol)在乙醇(10mL)中的冰冷溶液中加入在乙酸乙酯中的4M HCl(10mL)。在0℃1.5h后，将反应在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将非均相溶液过滤，并将固体相继用水(2×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)清洗。将收集的白色固体在真空中干燥(460mg，
79％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝357.8。
79％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝357.8。
[0499] 步骤7-合成(1′R，2r，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷]
[0500]
[0501] 向(1′R，2r，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷](110mg，0.31mmol)、3-氧杂环丁酮(133mg，1.85mmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入异丙醇钛(IV)(356mg，1.23mmol)。将反应在60℃加热2h，之后冷却至25℃。加入氰基硼氢化钠(116mg，1.85mmol)，并将反应在60℃加热。16h后，将反应用水(10mL)稀释，并将所得的悬浮液过滤。将固体用乙酸乙酯(3×10mL)清洗。将滤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(65mg，51％收率)。LCMS(ESI)：
[MH]+＝413.8。
[MH]+＝413.8。
[0502] 步骤8-合成5-(1-异丙基-5-((1′R，2r，5′S，6′r)-1-(氧杂环丁烷-3-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷]-6′-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺[0503] 在氮气下向(1′R，2r，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷](0.060g，0.15mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.050g，0.17mmol)和碳酸铯(114mg，0.35mmol)在5∶1 1，4-二 烷/水(1.8mL)中的混合物中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)。将所得的混合物在105℃通过微波照射加热30min。将反应混合物过滤，并将固体用乙酸乙酯(3×15mL)清洗。将收集的滤液在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱法(在乙酸乙酯中的1％甲醇)以及之后的制备型HPLC纯化，得到黄色固体(33mg，50％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝464.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.30(s，1H)，7.81(s，1H)，5.96(s，1H)，4.78-4.68(m，2H)，4.67-4.59(m，5H)，4.05-4.00(m，1H)，3.44-3.40(m，2H)，2.27-2.19(m，4H)，1.59(m，4H)，1.54-1.52(d，J＝8Hz，6H)，1.39(m，1H)。
[0504] 通用方法H
[0505]
[0506] 制备5-(1-异丙基-5-((1′R，5′S，6′r)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-二环[3.1.0]己烷]-6′-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0507] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-甲醛
[0508]
[0509] 在氮气下向3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丙烷]-6-基)-1H-吡唑(1.5g，4.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的冰冷溶液中加入三氟化硼二乙醚合物(9mL)。将冷却浴移除。16h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。将所得的混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(5％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到黄色油状物(510mg，34％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝344.9。
[0510] 步骤2-合成((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3，3-二基)二甲醇
[0511]
[0512] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-甲醛(250mg，0.72mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入50％wt/wt氢氧化钾溶液(2.6mL)和多聚甲醛(950mg)。将反应在75℃在氮气下加热。7h后，将反应冷却至0℃并用水(100mL)稀释。
将混合物的pH用2M盐酸水溶液调至～7。将所得的混合物用乙酸乙酯(4×25mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物(150mg，55％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝377.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.90(s，1H)，4.56-4.62(m，1H)，
3.62(d，J＝5.2Hz，4H)，1.98-2.03(dd，J＝14.6Hz，5.0Hz，2H)，1.64-1.67(m，4H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H)，1.40-1.41(m，1H)。
将混合物的pH用2M盐酸水溶液调至～7。将所得的混合物用乙酸乙酯(4×25mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物(150mg，55％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝377.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.90(s，1H)，4.56-4.62(m，1H)，
3.62(d，J＝5.2Hz，4H)，1.98-2.03(dd，J＝14.6Hz，5.0Hz，2H)，1.64-1.67(m，4H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H)，1.40-1.41(m，1H)。
[0513] 步骤3-合成((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3，3-二基)二(亚甲基)二(三氟甲磺酸酯)
[0514]
[0515] 在-78℃向((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3，3-二基)二甲醇(75mg，0.20mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(450mg，
1.6mmol)和吡啶(0.090g，2.4mmol)。将冷却浴移除并使反应混合物温热至室温。16h后，将反应在真空中浓缩，得到褐色油状物(160mg)。LCMS(ESI)：[MH]+＝640.7。
1.6mmol)和吡啶(0.090g，2.4mmol)。将冷却浴移除并使反应混合物温热至室温。16h后，将反应在真空中浓缩，得到褐色油状物(160mg)。LCMS(ESI)：[MH]+＝640.7。
[0516] 步骤4-合成(1′R，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-二环[3.1.0]己烷]
[0517]
[0518] 将((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3，3-二基)二(亚甲基)二(三氟甲磺酸酯)(130mg，0.20mmol)、2-甲氧基乙胺(46mg，0.61mmol)、二异丙基乙胺(105mg，0.81mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液在66℃加热2h。将反应用水(10mL)稀释，并将所得的混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化铵水溶液(10mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱法(在乙酸乙酯中的9％甲醇)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(25mg，30％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝415.8。
[0519] 步骤5-合成5-(1-异丙基-5-((1′R，5′S，6′r)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-二环[3.1.0]己烷]-6′-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0520] 在氮气下向(1′R，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮杂环丁烷-3，3′-二环[3.1.0]己烷](35mg，0.084mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27mg，0.093mmol)和碳酸铯
(0.060g，0.19mmol)在1，4-二 烷(9mL)和水(1.8mL)中的混合物中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6mg，0.008mmol)。将混合物利用微波照射加热至110℃达20min。
将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱法(在乙酸乙酯中的12.5％甲醇)纯化，得到黄色固体(24.5mg，60％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝450.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.11(s，1H)，6.03(s，1H)，5.08(s，2H)，
4.51-4.57(m，1H)，3.82(t，J＝4.4Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.26(t，J＝4.2Hz，2H)，2.20-2.24(m，2H)，1.71(s，2H)，1.51(d，J＝7.2Hz，6H)，1.26-1.29(m，6H)，0.98(s，1H)。
(0.060g，0.19mmol)在1，4-二 烷(9mL)和水(1.8mL)中的混合物中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6mg，0.008mmol)。将混合物利用微波照射加热至110℃达20min。
将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩。通过制备型薄层色谱法(在乙酸乙酯中的12.5％甲醇)纯化，得到黄色固体(24.5mg，60％收率)。LRMS(ESI)：[MH]+＝450.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.11(s，1H)，6.03(s，1H)，5.08(s，2H)，
4.51-4.57(m，1H)，3.82(t，J＝4.4Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.26(t，J＝4.2Hz，2H)，2.20-2.24(m，2H)，1.71(s，2H)，1.51(d，J＝7.2Hz，6H)，1.26-1.29(m，6H)，0.98(s，1H)。
[0521] 通用方法I
[0522] 制备6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-2-醇(外顺对映异构体)
[0523]
[0524] 将(±)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-2-醇(30mg，90.3μmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(39mg，0.14mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6mg，0.009mmol)和碳酸铯(59mg，0.18mmol)在1，4-二 烷(0.5mL)和水(0.1mL)中的溶液用氮气吹洗。将反应混合物通过微波照射加热至110℃达20min。将混合物浓缩，并将所得的残余物用乙酸乙酯(2mL)稀释，并将溶液过滤。将滤液浓缩。通过制备型HPLC纯化以及之后的手性SFC分离，得到标题化合物：
[0525] 对映异构体1(白色固体，2.4mg，7％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，6.07(s，1H)，4.97(s，2H)，4.63-4.56(m，1H)，4.47-4.46(d，J＝4.8Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.96-1.94(m，1H)，1.80-1.74(m，4H)，1.54-1.52(m，6H)，1.43(m，1H)LCMS：
[MH]+＝367.0。
[MH]+＝367.0。
[0526] 对映异构体2(白色固体，2.8mg，8％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，6.07(s，1H)，4.97(s，2H)，4.61-4.56(m，1H)，4.47-4.46(d，J＝4.4Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.80-1.74(m，4H)，1.54-1.52m，6H)，1.43(m，1H)LCMS：[MH]+＝367.0。
[0527] 通用方法J
[0528] 制备(±)-5-(1-异丙基-5-(4-甲基八氢-2H-环丙[4，5]环戊二烯并[1，2-b][1，4]嗪-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0529]
[0530] 步骤1-(±)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(甲基氨基)-外向-二环[3.1.0]己烷-2-醇
[0531]
[0532] 将装有3-碘-1-异丙基-5-(3-氧杂三环[4.1.0.02，4]庚-7-基)-1H-吡唑(外向-顺式对映异构体)(3.9g，12mmol)、甲胺甲醇溶液(10mL)和乙醇(10mL)的反应容器密封并在80℃加热。16h后，将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将所得的残余物用二氯甲烷(30mL)稀释，并将溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱(在石油醚(petroleum)中的25％乙酸乙酯→在乙酸乙酯中的5％甲醇)纯化，得到粗制的标题化合物，为橙色油状物(2.2g，56％纯度，通过LCMS测量)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+＝362.0。
[0533] 步骤2-(±)-2-氯-N-(2-羟基-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-外向-二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
[0534]
[0535] 在-48℃在氮气下向(±)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(甲基氨基)-外向-二环[3.1.0]己烷-2-醇(2.2g，3.4mmol，56％纯度)、三乙胺(690mg，6.8mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的溶液加入在二氯甲烷(1mL)中的2-氯乙酰氯(390mg，3.4mmol)。2h后，将反应混合物用水(50mL)稀释。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物(660mg，44％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝437.8。
[0536] 步骤3-(±)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基六氢-2H-环丙[4，5]环戊二烯并[1，2-b][1，4] 嗪-3(6bH)-酮
[0537]
[0538] 向(±)-2-氯-N-(2-羟基-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-外向-二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-甲基乙酰胺(0.10g，0.23mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中加入叔丁醇钾(39mg，0.35mmol)。1h后，将反应混合物浓缩。通过制备型薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物(50mg)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+＝401.9[0539] 步骤4-(±)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基六氢-2H-环丙[4，5]环戊二烯并[1，2-b][1，4] 嗪-3(6bH)-酮
[0540]
[0541] 将(±)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基六氢-2H-环丙[4，5]环戊二烯并[1，2-b][1，4] 嗪-3(6bH)-酮(0.050g，0.12mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(54mg，0.19mmol)、碳酸铯(78mg，0.24mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(9mg，0.01mmol)在1.4-二 烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物用氮气吹洗。将混合物通过微波照射加热至110℃达30min。将反应在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到白色固体
(40mg，77％收率)。
(40mg，77％收率)。
[0542] 步骤5：(±)-5-(1-异丙基-5-(4-甲基八氢-2H-环丙[4，5]环戊二烯并[1，2-b][1，4] 嗪-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0543] 向(±)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基六氢-2H-环丙[4，5]环戊二烯并[1，2-b][1，4] 嗪-3(6bH)-酮(0.040g，0.092mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液加入硼烷四氢呋喃络合物(5mL，5mmol)。将反应混合物在70℃在氮气下加热2h。加入甲醇并将所得的溶液在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到非对映异构体的1.5∶1混合物(15mg，39％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝401.91H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.52(d，J＝3.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.13(s，1H)，6.31(s，0.6H)，6.22(s，0.4H)，4.85-
4.82(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.85-3.70(m，1.6H)，3.50-3.45(m，0.4H)，3.40-3.30(m，
0.6H)，3.20-3.17(m，0.4H)，2.90-2.85(m，0.6H)，2.79-2.65(m，3.4H)，2.60(s，1H)，2.37-
2.36(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.55-1.52(m，6H)。
4.82(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.85-3.70(m，1.6H)，3.50-3.45(m，0.4H)，3.40-3.30(m，
0.6H)，3.20-3.17(m，0.4H)，2.90-2.85(m，0.6H)，2.79-2.65(m，3.4H)，2.60(s，1H)，2.37-
2.36(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.55-1.52(m，6H)。
[0544] 通用方法K
[0545] 制备(±)-3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((3aS，3bR，4S，4aR，5aR)-2-甲基八氢-1H-环丙[3，4]环戊二烯并[1，2-c]吡咯-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0546]
[0547] 步骤1-合成(±)-(3aS，3bR，4S，4aR)-4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基八氢-1H-环丙[3，4]环戊二烯并[1，2-c]吡咯
[0548]
[0549] 向三甲胺(10mL，甲醇溶液)在甲醇(10mL)中的冰冷溶液中加入30％过氧化氢(10mL)。将反应混合物温热至室温达16h。将溶剂在真空中除去，得到粗制的氧化三甲胺(9.5g)，为白色固体。
[0550] 在氮气下向氧化三甲胺(717mg，9.55mmol)和5-((1S，5R，6S)-二环[3.1.0]己-2-烯-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(2.0g，6.4mmol)在四氢呋喃(10mL)中的冰冷溶液中加入二异丙基氨基化锂(28mmol)。在0℃1h后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到褐色油状物(110mg，4.7％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝372.2。
[0551] 步骤2-合成(±)-3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((3aS，3bR，4S，4aR，5aR)-2-甲基八氢-1H-环丙[3，4]环戊二烯并[1，2-c]吡咯-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0552] 将(±)-(3aS，3bR，4S，4aR)-4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基八氢-1H-环丙[3，4]环戊二烯并[1，2-c]吡咯(0.10g，0.27mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(92mg，0.32mmol)、碳酸铯(176mg，0.540mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(20mg，0.03mmol)在5∶1 1，4-二 烷/水(6mL)中的混合物用氮气吹洗。将反应混合物在80℃在氮气下加热。2h后，将反应混合物浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(15mg，13％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝404.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s，1H)，8.11(s，1H)，7.69(s，1H)，6.85(t，J＝73.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.75-4.70(m，1H)，3.50-3.74(m，2H)，3..32-3.29(m，
2H)，3.18-3.16(m，1H)，2.92(s，3H)，2.90-2.80(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，1.86-1.75(m，
3H)，1.63(t，J＝6.4Hz，1H)，1.53(m，6H)
2H)，3.18-3.16(m，1H)，2.92(s，3H)，2.90-2.80(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，1.86-1.75(m，
3H)，1.63(t，J＝6.4Hz，1H)，1.53(m，6H)
[0553] 通用方法L
[0554] 制备5-(5-((1R，5S，6r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0555]
[0556] 步骤1-合成((1R，5S，6r)-3-氟-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)甲醇
[0557]
[0558] 向3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丙烷]-6-基)-1H-吡唑(172mg，0.500mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冰冷溶液中加入三乙胺三氢氟酸盐(1mL)。2h后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将所得的混合物用10∶1二氯甲烷/甲醇(2×15mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩，得到粗制的((1R，5S，6r)-3-氟-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)甲醇，为油状物
(210mg)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+＝344.9。
(210mg)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+＝344.9。
[0559] 步骤2-合成5-((1R，5S，6r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
[0560]
[0561] 向((1R，5S，6r)-3-氟-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)甲醇(210mg，0.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的冰冷溶液中加入氢化钠(46mg，1.2mmol，60％在矿物油中)并且之后加入碘甲烷(830mg，5.8mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。
将水加入至反应混合物，并将所得的混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩。通过急骤柱色谱法(9％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物，为油状物(200mg，92％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝379.1。
将水加入至反应混合物，并将所得的混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤并浓缩。通过急骤柱色谱法(9％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物，为油状物(200mg，92％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝379.1。
[0562] 步骤3-5-(5-((1R，5S，6r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0563] 向5-((1R，5S，6r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(180mg，0.48mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(151mg，0.524mmol)和碳酸铯(310mg，0.95mmol)在5∶1二 烷/水(5mL)中的溶液加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(35mg，0.048mmol)。将混合物用氮气吹洗并通过微波照射加热至110℃达30min。将反应在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物，为黄色固体(54mg，27％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝413.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.56(s，1H)，8.38(s，1H)，7.51(br s，2H)，6.07(s，1H)，
4.59(t，J＝6.4Hz，1H)，3.47-3.41(m，2H)，3.39(s，3H)，2.49-2.34(m，2H)，2.08-1.94(m，
2H)，1.83(m，2H)，1.48(d，J＝6.8Hz，6H)，1.39(m，1H)。
4.59(t，J＝6.4Hz，1H)，3.47-3.41(m，2H)，3.39(s，3H)，2.49-2.34(m，2H)，2.08-1.94(m，
2H)，1.83(m，2H)，1.48(d，J＝6.8Hz，6H)，1.39(m，1H)。
[0564] 通用方法M
[0565] 制备1-(((1R，3r，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
[0566]
[0567] 步骤1-合成1-(((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
[0568]
[0569] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(0.40g，1.5mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的冰冷溶液中加入氢化钠(0.180g，
4.52mmol，60％在矿物油中)。将反应混合物温热至室温。1h后，将反应混合物冷却至0℃之后加入2，2-二甲基氧杂环丙烷(180mg，15mmol)。将反应混合物温热至室温达16h。将反应混合物用水稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(300mg)将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+＝405.1。
4.52mmol，60％在矿物油中)。将反应混合物温热至室温。1h后，将反应混合物冷却至0℃之后加入2，2-二甲基氧杂环丙烷(180mg，15mmol)。将反应混合物温热至室温达16h。将反应混合物用水稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(300mg)将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+＝405.1。
[0570] 步骤2-合成1-(((1R，3r，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
[0571] 向1-(((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(96mg，0.24mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(74.7mg，0.261mmol)和碳酸铯(155mg，0.475mmol)在5∶1二烷/水(2mL)中的溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(17mg，
0.024mmol)。将混合物用氮气吹洗，并通过微波照射加热至100℃达15min。将反应在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体(5mg，5％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝437.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.13(t，J＝72Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.02(t，J＝5.6Hz，1H)，3.21(s，2H)，
2.20-2.06(m，5H)，1.69(m，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，1.20(s，6H)。
0.024mmol)。将混合物用氮气吹洗，并通过微波照射加热至100℃达15min。将反应在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体(5mg，5％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝437.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.13(t，J＝72Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.02(t，J＝5.6Hz，1H)，3.21(s，2H)，
2.20-2.06(m，5H)，1.69(m，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，1.20(s，6H)。
[0572] 通用方法N
[0573] 制备3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0574]
[0575] 步骤1-合成(Z)-1，4-二氯丁-2-烯
[0576]
[0577] 用40min向(Z)-丁-2-烯-1，4-二醇(150g，1.7mol)的冰冷溶液中加入亚硫酰氯(250mL)。将所得的混合物温热至20℃。16h后，将反应混合物用水(500mL)稀释，并将所得的混合物用乙酸乙酯萃取(2L)。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到产物，为褐色油状物(180g，84％收率)。
[0578] 步骤2-合成环戊-3-烯-1，1-二甲酸二乙酯
[0579]
[0580] 向丙二酸二乙酯(75.01g，468.3mmol)在四氢呋喃(1.5L)中的冰冷溶液中逐份加入氢化钠(28.1g，1.17mmol)。1h后，在0℃用40min加入在四氢呋喃(500mL)中的(Z)-1，4-二氯丁-2-烯(75.0g，468mmol)。1h后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(500mL)稀释，并将所得的混合物用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(石油醚)纯化，得到产物，为黄色油状物(85g，86％收率)。
[0581] 步骤3-合成环戊-3-烯-1，1-二基二甲醇
[0582]
[0583] 用30min向氢化铝锂(25.54g，672.8mmol)在四氢呋喃(2L)中的冰冷悬浮液中加入环戊-3-烯-1，1-二甲酸二乙酯(42.0g，198mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。将反应混合物温热至26℃。2h后，将反应相继用水(26mL)、3M氢氧化钠水溶液(26mL)和水(78mL)稀释。将混合物在0℃搅拌15min并过滤。将滤液浓缩，得到产物，为无色油状物(45g，89％收率)。
[0584] 步骤4-合成(1-(羟基甲基)环戊-3-烯-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
[0585]
[0586] 向环戊-3-烯-1，1-二基二甲醇(44.0g，343mmol)、三乙胺(34.7g，343mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.19g，34.3mmol)在二氯甲烷(2L)中的冰冷溶液中逐份加入甲苯磺酰氯(58.9g，309mmol)。将反应混合物温热至26℃。16h后，将混合物浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物，为褐色固体(34g，35％收率)。
[0587] 步骤5-合成2-氧杂螺[3.4]辛-6-烯
[0588]
[0589] 将氢化钠(8.66g，361mmol)在四氢呋喃(1.5L)和(1-(羟基甲基)环戊-3-烯-1-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(34g，60.21mmol)中的悬浮液在60℃加热16h。将反应用饱和氯化铵水溶液稀释，并将所得的溶液用二氯甲烷(2×2L)萃取。将收集的有机物浓缩，并将所得的油状物蒸馏，得到无色油状物(3g，20％收率)。
[0590] 步骤6-合成螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酸乙酯
[0591]
[0592] 在100℃用16h向2-氧杂螺[3.4]辛-6-烯(1.0g，9.2mmol)和硫酸铜(145mg，0.907mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入2-重氮乙酸乙酯(2.64g，22.7mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。将反应混合物浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物，为褐色油状物(1.5g，84％收率)。
[0593] 步骤7-合成螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酸
[0594]
[0595] 向螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酸乙酯(1.5g，7.6mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入在水(5mL)中的氢氧化钠(917mg，22.9mmol)。16h后，将反应混合物浓缩，并将所得的残余物用水(20mL)溶解。将所得的溶液用乙酸乙酯(15mL)萃取。将水层用1M HCl水溶液酸化至pH＝3，并将水溶液用二氯甲烷(20mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到白色固体(0.80g，62％收率)。
[0596] 步骤8-合成N-甲氧基-N-甲基螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺[0597]
[0598] 在15℃向螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酸(0.70g，4.2mmol)在二氯甲烷(21mL)中的溶液加入羰基二咪唑(1.35g，8.33mmol)。30min后，一次性加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(487mg，4.99mmol)。16h后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并将所得的混合物用饱和氯化钠水溶液(2×20mL)洗涤。将收集的有机物浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到产物，为白色固体(0.30g，34％收率)。
[0599] 步骤9-合成1-(螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)乙酮
[0600]
[0601] 向N-甲氧基-N-甲基螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-甲酰胺(0.30g，1.4mmol)在四氢呋喃(15mL)中的冰冷溶液中逐份加入甲基溴化镁(1mL，3M，在四氢呋喃中)。1h后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将收集的有机物浓缩，得到产物，为褐色油状物(220mg，93％收率)。
[0602] 步骤10-合成3，3-二(甲硫基)-1-(螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)丙-2-烯-1-酮
[0603]
[0604] 向1-(螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)乙酮(0.20g，1.2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的冰冷溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(2.5mL，1M在THF中)。30min后，逐滴加入二硫化碳(91.6mg 1.20mmol)。30min后，逐滴加入碘甲烷(976mg
2.65mmol)。将混合物温热至20℃达1h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(5×10mL)萃取。将收集的有机物浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到黄色固体(270mg，83％收率)。
2.65mmol)。将混合物温热至20℃达1h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(5×10mL)萃取。将收集的有机物浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，得到黄色固体(270mg，83％收率)。
[0605] 步骤11-合成(E)-3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(甲硫基)-1-(螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)丙-2-烯-1-酮
[0606]
[0607] 向3，3-二(甲硫基)-1-(螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)丙-2-烯-1-酮(250mg，924mmol)在6∶1四氢呋喃/水(3.5mL)中的溶液加入3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(317mg，1.11mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(353mg，1.85mmol)、碳酸铯(602mg，1.85mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(65mg，
92mmol)。将反应混合物在110℃利用微波照射加热1.5h。将反应混合物浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到产物，为白色固体(0.080g，23％)。
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(317mg，1.11mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(353mg，1.85mmol)、碳酸铯(602mg，1.85mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(65mg，
92mmol)。将反应混合物在110℃利用微波照射加热1.5h。将反应混合物浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到产物，为白色固体(0.080g，23％)。
[0608] 步骤12-合成3-(二氟甲氧基)-5-(5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0609]
[0610] 将(E)-3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(甲硫基)-1-(螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)丙-2-烯-1-酮(0.080g，0.21mmol)在乙醇(2mL)中的溶液加入一水合肼(2mL)。将反应混合物在100℃利用微波照射加热1h。将反应混合物浓缩，得到产物(200mg)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。
[0611] 步骤13-合成3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0612] 将粗制的3-(二氟甲氧基)-5-(5-(螺[二环[3.1.0]己烷-3，3′-氧杂环丁烷]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(0.20g，0.21mmol)、2-溴丙烷(78mg，0.63mmol)和碳酸铯(561mg，1.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在110℃加热1.5h。将反应混合物浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物，为黄色固体(5mg，两步6％收率)LCMS(ESI)：[MH]+＝391。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13(s，1H)，7.66(s，1H)，7.38-7.01(t，1H)，6.57(brs，1H)，6.29(s，2H)，4.62-4.56(m，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，2.76(m，1H)，2.44-2.37(m，2H)，2.05-2.02(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40-1.39(m，6H)。
[0613] 通用方法O
[0614] 制备3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R，5S，6r)-3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0615]
[0616] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-3-((二甲基氨基)甲基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇
[0617]
[0618] 将3-碘-1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-氧杂环丙烷]-6-基)-1H-吡唑(138mg，0.401mmol)、二甲胺盐酸盐(97mg，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(155mg，1.20mmol)在乙醇(4mL)中的溶液在80℃搅拌。2h后，将反应混合物浓缩，并将所得的残余物在二氯甲烷(5mL)和水(5mL)之间分配。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产物，为褐色固体(150mg，96％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝390.0。
[0619] 步骤2-合成1-((1R，5S，6r)-3-氟-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-N，N-二甲基甲胺
[0620]
[0621] 向(1R，5S，6r)-3-((二甲基氨基)甲基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(0.070g，0.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的冰冷溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(87mg，0.54mmol)。2h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释，并将所得的溶液用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为褐色固体(150mg，57％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝391.8。
[0622] 步骤3-合成3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R，5S，6r)-3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0623] 将1-((1R，5S，6r)-3-氟-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-N，N-二甲基甲胺(0.050g，0.13mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(40mg，0.14mmol)和碳酸铯(104.32mg，0.32mmol)在5∶1 1，4-二 烷/水(2.5mL)中的混合物加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(9.4mg，0.013mmol)。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物(2.7mg，10％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.24(s，1H)，7.71(s，1H)，6.56(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.78-
4.63(m，3H)，2.73-2.71(m，2H)，2.58-2.52(m，7H)，2.10-2.02(m，3H)，1.90(s，2H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)，1.26(s，1H)。LCMS(ESI)：[MH]+＝423.9。
(9.4mg，0.013mmol)。将反应混合物通过微波照射加热至100℃达30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物(2.7mg，10％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.24(s，1H)，7.71(s，1H)，6.56(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.78-
4.63(m，3H)，2.73-2.71(m，2H)，2.58-2.52(m，7H)，2.10-2.02(m，3H)，1.90(s，2H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)，1.26(s，1H)。LCMS(ESI)：[MH]+＝423.9。
[0624] 通用方法P
[0625] 制备N-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
[0626]
[0627] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基二环[3.1.0]己烷-3-胺
[0628]
[0629] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(150mg，0.45mmol)在甲醇(4mL)中的溶液加入甲胺盐酸盐(167mg，1.35mmol)、乙酸(135mg，
2.25mmol)并且之后加入氰基硼氢化钠(142mg，2.25mmol)。在氮气氛下将混合物在50℃搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将收集的有机物在真空中浓缩，得到粗制的产物，为黄色油状物(75mg)将其在未经进一步纯化的情况下使用。
2.25mmol)并且之后加入氰基硼氢化钠(142mg，2.25mmol)。在氮气氛下将混合物在50℃搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将收集的有机物在真空中浓缩，得到粗制的产物，为黄色油状物(75mg)将其在未经进一步纯化的情况下使用。
[0630] 步骤2-合成N-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
[0631]
[0632] 向粗制的(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基二环[3.1.0]己烷-3-胺(75mg，0.22mmol)和三乙胺(67mg，0.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中加入乙酰氯(34mg，0.44mmol)。30min后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并将所得的溶液用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将收集的有机物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到产物，为黄色油状物(0.060g，71％收率)。
[0633] 步骤3-合成N-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
[0634] 在氮气下向N-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-N-甲基乙酰胺(0.060g，0.15mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(52mg，0.18mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)在5∶1 1，4-二 烷/水(2.5mL)中的溶液加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(14mg，
0.02mmol)。将反应混合物通过微波照射加热至110℃达30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体(17mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，6.17(s，1H)，4.84-4.81(m，2H)，2.92-
2.78(m，3H)，2.38-2.31(m，2H)，2.18-2.08(m，3H)，1.81-1.68(m，5H)，1.54(d，J＝6.4Hz，
6H)。
0.02mmol)。将反应混合物通过微波照射加热至110℃达30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体(17mg，27％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.50(s，1H)，8.10(s，1H)，6.17(s，1H)，4.84-4.81(m，2H)，2.92-
2.78(m，3H)，2.38-2.31(m，2H)，2.18-2.08(m，3H)，1.81-1.68(m，5H)，1.54(d，J＝6.4Hz，
6H)。
[0635] 通用方法Q
[0636] 制备3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-甲氧基二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0637]
[0638] 步骤1-合成3-碘-1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-甲氧基二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑
[0639]
[0640] 向氢化钠(11mg，0.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的冰冷溶液中加入(1R，3s，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(0.050g，
0.15mmol)。10min后，加入碘甲烷(64mg，0.45mmol)，并将所得的混合物温热至12℃。16h后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并将所得的溶液用饱和氯化钠水溶液(5×20mL)洗涤。将收集的有机物浓缩，得到产物，为黄色油状物(0.040g，77％收率)。
0.15mmol)。10min后，加入碘甲烷(64mg，0.45mmol)，并将所得的混合物温热至12℃。16h后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并将所得的溶液用饱和氯化钠水溶液(5×20mL)洗涤。将收集的有机物浓缩，得到产物，为黄色油状物(0.040g，77％收率)。
[0641] 步骤2-合成3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-甲氧基二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0642] 在氮气下向3-碘-1-异丙基-5-((1R，3s，5S，6r)-3-甲氧基二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑(52mg，0.15mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(52mg，0.18mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)在5∶1 1，4-二 烷/水(2mL)中的溶液加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)。将反应混合物通过微波照射加热至110℃达30min。将反应混合物浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物，为黄色固体(13mg，25％收率)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝379.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.14(s，1H)，7.71(s，1H)，6.87(t，J＝73.2Hz，1H)，6.12(s，
1H)，4.76-4.70(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.31(s，3H)，2.42-2.37(m，2H)，1.84-1.79(m，
2H)，1.69(m，2H)，1.57(m，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)。
1H)，4.76-4.70(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.31(s，3H)，2.42-2.37(m，2H)，1.84-1.79(m，
2H)，1.69(m，2H)，1.57(m，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0643] 通用方法R
[0644] 制备(1R，3r，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-甲腈和(1R，3s，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-甲腈
[0645]
[0646] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-甲腈
[0647]
[0648] 在-70℃，用3min向甲苯磺酰基甲基异氰(141mg，0.72mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液加入叔丁醇钾(1.5mL，1.5mmol)。15min后，将(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(150mg，0.45mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入至反应。1.5h后，加入甲醇(6mL)，并将所得的混合物加热至回流。30min后，将反应溶液用饱和氯化铵水溶液(15mL)稀释，并将所得的混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的18％乙酸乙酯)纯化，得到产物(115mg，75％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝342.0。
[0649] 步骤2-合成(1R，3r，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-甲腈和(1R，3s，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-甲腈
[0650] 在氮气下将装有在5∶1 1，4-二 烷/水(2.5mL)中的(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-甲腈(150mg，0.44mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(139mg，0.48mmol)和碳酸铯(359mg，
1.1mmol)的微波小瓶中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(32mg，
0.044mmol)。将小瓶密封并通过微波照射加热至100℃达30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物：
1.1mmol)的微波小瓶中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(32mg，
0.044mmol)。将小瓶密封并通过微波照射加热至100℃达30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物：
[0651] 非对映异构体1(16mg，14％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.54(s，1H)，8.11-8.10(m，1H)，6.05(s，1H)，4.96(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，2.57-2.46(m，3H)，2.31-2.28(m，
2H)，1.81-1.80(m，2H)，1.59-1.51(m，7H)。
2H)，1.81-1.80(m，2H)，1.59-1.51(m，7H)。
[0652] 非对映异构体2(32mg，28％收率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.56(m，1H)，8.12(m，1H)，6.03(s，1H)，4.95(s，2H)，4.67-4.63(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.38-2.37(m，4H)，
2.12-2.10(m，1H)，1.83(m，2H)，1.58-1.55(m，6H)。LCMS：[MH]+＝376.2。
2.12-2.10(m，1H)，1.83(m，2H)，1.58-1.55(m，6H)。LCMS：[MH]+＝376.2。
[0653] 通用方法S
[0654] 制备5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-4′-甲基螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-吗啉]-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0655]
[0656] 步骤1-合成2-氯-N-(((1R，5S，6r)-3-羟基-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
[0657]
[0658] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3((甲基氨基)甲基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(360mg，0.96mmol)和二异丙基乙胺(248mg，1.92mmol)在二氯甲烷
(10mL)中的冰冷溶液中加入2-氯乙酰氯(129mg，1.15mmol)。2h后，将反应混合物用水(8mL)稀释，并将所得的溶液用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到产物(290mg，67％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝451.8。
(10mL)中的冰冷溶液中加入2-氯乙酰氯(129mg，1.15mmol)。2h后，将反应混合物用水(8mL)稀释，并将所得的溶液用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到产物(290mg，67％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝451.8。
[0659] 步骤2-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4′-甲基螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-吗啉]-5′-酮
[0660]
[0661] 向2-氯-N-(((1R，5S，6r)-3-羟基-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(290mg，0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的冰冷溶液中加入氢化钠(77mg，1.9mmol)。2h后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释，并将所得的溶液用2-甲氧基-2-甲基丙烷(3×15mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的66％乙酸乙酯)纯化，得到产物(150mg，57％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝415.9。
[0662] 步骤3-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4′-甲基螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-吗啉]
[0663]
[0664] 将(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4′-甲基螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-吗啉]-5′-酮(124mg，0.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入硼烷(3mL，1M，在四氢呋喃中)。将反应混合物在氮气下回流2h。将反应混合物冷却至0℃，并且相继加入甲醇(3mL)以及之后的2M HCl水溶液(2mL)。将所得的混合物回流1h。冷却至室温后，将反应混合物加入10％氢氧化钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，并将收集的有机物浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到产物(150mg，57％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝401.8。
[0665] 步骤4-合成5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-4′-甲基螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-吗啉]-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0666] 在氮气下向装有在5∶1 1，4-二 烷/水(2.5mL)中的(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4′-甲基螺[二环[3.1.0]己烷-3，2′-吗啉](0.110g，0.274mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(86.9mg，
0.302mmol)和碳酸铯(223mg，0.685mmol)的微波小瓶加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.020mg，0.027mmol)。将小瓶盖上盖，并将混合物在100℃通过微波照射加热
30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物(31mg，36％收率)：LCMS(ESI)：[MH]+＝436.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.20(s，2H)，8.45(s，1H)，8.30(s，2H)，8.14(s，1H)，5.97(s，1H)，5.64(s，2H)，4.63-4.60(m，1H)，3.90(s，
2H)，2.81-2.75(m，4H)，2.53(s，3H)，2.33-2.29(m，2H)，2.06(s，3H)，1.67(s，2H)，1.51(d，J＝6.0Hz，6H)。
0.302mmol)和碳酸铯(223mg，0.685mmol)的微波小瓶加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.020mg，0.027mmol)。将小瓶盖上盖，并将混合物在100℃通过微波照射加热
30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物(31mg，36％收率)：LCMS(ESI)：[MH]+＝436.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.20(s，2H)，8.45(s，1H)，8.30(s，2H)，8.14(s，1H)，5.97(s，1H)，5.64(s，2H)，4.63-4.60(m，1H)，3.90(s，
2H)，2.81-2.75(m，4H)，2.53(s，3H)，2.33-2.29(m，2H)，2.06(s，3H)，1.67(s，2H)，1.51(d，J＝6.0Hz，6H)。
[0667] 通用方法T
[0668] 制备3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R，3r，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺和3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R，3s，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0669]
[0670] 步骤1-合成(1R，3r，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇和(1R，3s，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇[0671]
[0672] 在氮气氛下向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(25g，76mmol)在9∶1四氢呋喃/水(3L)中的冰冷溶液中缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(115mL，115mmol)。将反应混合物保持在＜10℃。6h后，将2M HCl水溶液(150mL)加入至反应混合物，并将所得的溶液在真空中浓缩。将所得的残余物溶解在水(400mL)中，并将水溶液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的16％乙酸乙酯)纯化，得到(1R，3r，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(17g，67％收率)和(1R，3s，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-二环[3.1.0]己烷-3-醇(6g，23％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝333.0。
[0673] 步骤2-合成5-((1R，3s，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
[0674]
[0675] 在15℃向(1R，3r，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(0.050g，0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(2mL)。16h后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物。将混合物进一步用水(15mL)稀释，并将所得的溶液用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗制的产物，为褐色固体(40mg)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)[MH]+＝334.7。
[0676] 合成5-((1R，3r，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑[0677]
[0678] 遵循用于制备5-((1R，3s，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑的程序，(1R，3s，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(0.050mg，0.15mmol)的反应，得到粗制的标题化合物，为褐色固体(50mg，80％纯度)。
LCMS(ESI)[MH]+＝334.7。
LCMS(ESI)[MH]+＝334.7。
[0679] 步骤3-合成3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R，3s，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0680] 在氮气下向装有在5∶1 1，4-二 烷/水(2mL)中的5-((1R，3s，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(0.040g，0.12mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(41mg，0.14mmol)和碳酸铯(120mg，0.36mmol)的微波小瓶中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(9mg，
0.01mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在120℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将所得的溶液相继用水(2×5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体(8mg，18％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝367.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，6.87(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.13(s，1H)，
5.13-5.09(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，2.37-2.13(m，4H)，1.78(s，2H)，1.52-1.48(m，7H)。
0.01mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在120℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将所得的溶液相继用水(2×5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体(8mg，18％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝367.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，6.87(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.13(s，1H)，
5.13-5.09(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，2.37-2.13(m，4H)，1.78(s，2H)，1.52-1.48(m，7H)。
[0681] 合成3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R，3r，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
[0682] 遵循用于制备3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R，3s，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的程序，5-((1R，3r，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(50mg，80％纯度)的反应，得到标题化合物，为白色固体(9mg，16％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝367.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.14(d，J＝2Hz，1H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，6.87(t，JHF＝73.2Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.26-5.11(m，1H)，
4.73-4.68(m，1H)，2.29-2.20(m，4H)，1.81-1.76(m，3H)，1.52-1.48(m，6H)。
4.73-4.68(m，1H)，2.29-2.20(m，4H)，1.81-1.76(m，3H)，1.52-1.48(m，6H)。
[0683] 通用方法U
[0684] 制备5-(5-((1R，5S，6r)-3，3-二氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0685]
[0686] 步骤1-合成5-((1R，5S，6r)-3，3-二氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
[0687]
[0688] 遵循用于制备5-((1R，3r，5S，6r)-3-氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑的程序，(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(45mg，0.12mmol)的反应，得到粗制的产物，为褐色固体(45mg，68％)，将其在未经进一步纯化的情况下使用。LCMS(ESI)：[MH]+352.8。
[0689] 步骤2-合成5-(5-((1R，5S，6r)-3，3-二氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0690] 在氮气下向装有在5∶1 1，4-二 烷/水(2mL)中的5-((1R，5S，6r)-3，3-二氟二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(45mg，0.12mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(43mg，0.15mmol)和碳酸铯(97mg，
0.3mmol)的微波小瓶中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(13mg，
0.018mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在120℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将有机溶液相继用水(2×5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体(6mg，13％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝385.4；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.14(d，J＝2Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.87(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.72-
4.66(m，1H)，2.57-2.31(m，4H)，1.83-1.77(m，3H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)
0.3mmol)的微波小瓶中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(13mg，
0.018mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在120℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将有机溶液相继用水(2×5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体(6mg，13％收率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝385.4；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.14(d，J＝2Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.87(t，JHF＝73.6Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.72-
4.66(m，1H)，2.57-2.31(m，4H)，1.83-1.77(m，3H)，1.51(d，J＝6.8Hz，6H)
[0691] 通用方法V
[0692] 制备5-(5-((1R，3s，5S，6r)-3-((2，2-二氟乙基)氨基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺和5-(5-((1R，3r，5S，6r)-3-((2，2-二氟乙基)氨基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0693]
[0694] 步骤1-合成N-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0695]
[0696] 将(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-酮(440mg，1.3mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(322mg，2.66mmol)和异丙醇钛(IV)
(1.51g，5.32mmol)在四氢呋喃(13mL)中的溶液在70℃加热。3h后，将反应混合物冷却至-60℃，之后逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(5mL)。将反应混合物温热至20℃。16h后，将反应混合物用水稀释，并将所得的悬浮液过滤。将滤液浓缩并用乙酸乙酯(60mL)稀释。将所得的溶液用饱和氯化钠水溶液(3×8mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到产物，为黄色油状物(320mg，56％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝435.8。
(1.51g，5.32mmol)在四氢呋喃(13mL)中的溶液在70℃加热。3h后，将反应混合物冷却至-60℃，之后逐滴加入三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(5mL)。将反应混合物温热至20℃。16h后，将反应混合物用水稀释，并将所得的悬浮液过滤。将滤液浓缩并用乙酸乙酯(60mL)稀释。将所得的溶液用饱和氯化钠水溶液(3×8mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到产物，为黄色油状物(320mg，56％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝435.8。
[0697] 步骤2-合成N-(2，2-二氟乙基)-N-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0698]
[0699] 向N-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(230mg，0.53mmol)在四氢呋喃(10mL)中的冰冷溶液中加入氢化钠(106mg，2.65mmol)。1h后，逐滴加入2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(340mg，1.6mmol)，并将所得的混合物温热至20℃达16h。将甲醇加入至反应混合物，并将所得的混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并将溶液用饱和氯化钠水溶液(2×8mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为无色油状物(256mg，95％)。LCMS(ESI)[MH]+＝367.1。
[0700] 步骤3-合成(1R，5S，6r)-N-(2，2-二氟乙基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-胺
[0701]
[0702] 在20℃将N-(2，2-二氟乙基)-N-((1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，0.7mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入在甲醇中的4M盐酸。3h后，将溶液在真空中浓缩，并将所得的残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中。将有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗制的产物，为褐色固体(150mg，54％粗收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝395.9。
[0703] 步骤4-合成5-(5-((1R，3s，5S，6r)-3-((2，2-二氟乙基)氨基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺和5-(5-((1R，3r，5S，6r)-3-((2，2-二氟乙基)氨基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0704] 在氮气下，向装有在5∶1 1，4-二 烷/水(2mL)中的(1R，5S，6r)-N-(2，2-二氟乙基)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-胺(0.030g，0.075mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23mg，0.08mmol)和碳酸铯(0.050g，0.15mmol)的微波小瓶加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在110℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机溶液相继用水(2×5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到产物，为白色固体。
[0705] 非对映异构体1(6.5mg，12％)：LCMS(ESI)：[MH]+＝430.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.49(m，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.05-5.74(m，1H)，4.78-4.72(m，1H)，3.06-2.88(m，3H)，2.37-2.32(m，2H)，1.72-1.66(m，5H)，1.50(d，J＝7.2Hz，6H)[0706] 非对映异构体2(5.1mg，9.4％)：LCMS(ESI)：[MH]+＝430.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.48(s，1H)，8.10(s，1H)，6.12(s，1H)，6.01-5.72(m，1H)，4.78-4.73(m，1H)，3.43-
3.40(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.34-2.25(m，3H)，1.78-1.67(m，4H)，1.51(d，J＝6.8Hz，
6H)
3.40(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.34-2.25(m，3H)，1.78-1.67(m，4H)，1.51(d，J＝6.8Hz，
6H)
[0707] 通用方法W
[0708]
[0709] 制备以下化合物：
[0710] 5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0711] 5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0712] 5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3r，5S，6s)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0713] 步骤1-合成1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3，3-二(甲硫基)丙-2-烯-1-酮
[0714]
[0715] 在-40℃用30min，向1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)乙酮(10g，26mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(79.24mL，79.24mmol，1.0在四氢呋喃)。将混合物温热至0℃达30min，之后逐滴加入二硫化碳(2.2g，29mmol)。10min后，将冷却浴移除，并将混合物在20℃搅拌30min。将反应冷却至-40℃，并加入碘甲烷(15g，105mmol)。10min后，将反应混合物温热至20℃达18h。加入甲醇(5mL)，并将所得的溶液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的30％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为黄色油状物(12g，80％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝483.0。
[0716] 步骤2-合成(E)-3-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(甲硫基)丙-2-烯-1-酮
[0717]
[0718] 将装有在10∶1四氢呋喃/水(22mL)中的1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3，3-二(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(2.0g，4.1mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟-甲氧基)-吡啶-2-胺(1.89g，6.23mmol)、((噻吩-2-羰基)氧基)铜(1.58g，8.29mmol)、碳酸铯(2.7g，8.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(957mg，0.83mmol)的微波小瓶用氮气吹洗3min。将反应混合物密封并通过微波照射在100℃加热1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(在石油醚中的40％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为黄色油状物(0.70g，26％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝613.1。
[0719] 步骤3-合成5-(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0720]
[0721] 将(E)-3-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(0.70g，1.1mmol)和一水合肼(5mL)在乙醇(5mL)中的溶液密封在微波容器中并在100℃通过微波照射加热1h。将反应混合物浓缩，并将所得的残余物通过急骤柱色谱法(在石油醚中的60％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为白色固体(0.50g，76％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝579.1。
[0722] 步骤4-合成5-(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0723]
[0724] 在20℃向装有在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的5-(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.40g，0.35mmol)和碳酸铯(0.68g，2.1mmol)的圆底烧瓶中加入溴甲基环丙烷(0.28mg，2.1mmol)。
16h后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(3×
10mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的30％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为橙色油状物(0.30g，69％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝633.1。
16h后，将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(3×
10mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的30％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为橙色油状物(0.30g，69％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝633.1。
[0725] 步骤5-合成6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇
[0726]
[0727] 将5-(5-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)二环[3.1.0]己烷-6-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.30g，0.47mmol)在四氢呋喃(2mL)和三乙胺三氢氟酸盐(2mL)中的溶液加热至60℃达16h。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将所得的混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的50％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为固体(140mg，75％收率)。LCMS(ESI)[MH]+＝394.9。
[0728] 步骤6-合成6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基甲磺酸酯
[0729]
[0730] 向6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-醇(140mg，0.35mmol)和三乙胺(72mg，0.71mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷溶液中加入在二氯甲烷(1mL)中的甲磺酰氯(45mg，110mmol)。在0℃1h后，将反应混合物用水稀释，并将所得的溶液用二氯甲烷(20mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(在石油醚中的80％乙酸乙酯)纯化，得到产物，为无色油状物(110mg，66％收率)。LCMS：[MH]+＝472.8。
[0731] 步骤7-合成5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3s，5S，
6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3r，5S，6s)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-
3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺和5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3r，5S，6s)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-
3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0732] 将6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)二环[3.1.0]己烷-3-基甲磺酸酯(110mg，0.23mmol)在吗啉(1mL)中的溶液在160℃通过微波照射加热1.5h。将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺(3mL)稀释并过滤。将滤液浓缩，并将所得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。
[0733] 立体异构体1：5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3s，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(7mg，7％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝463.9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.33(s，1H)，7.80(s，1H)，5.96(s，1H)，4.71(s，2H)，4.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.72(s，4H)，2.89-2.87(m，1H)，2.46(br s，4H)，2.25-2.20(m，2H)，1.89(s，1H)，1.73-1.66(m，4H)，1.32(m，1H)，0.61(m，2H)，0.43(m，2H)
[0734] 立体异构体2：5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3r，5S，6s)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.6mg，6％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝463.9。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.00(s，1H)，7.39(s，1H)，5.90(s，1H)，4.92(s，2H)，
3.88-3.77(m，6H)，3.04(br s，1H)，2.56(br s，4H)，2.31(br s，2H)，1.90(s，1H)，1.67(br s，4H)，1.14(br s，1H)，0.48(d，J＝7.2Hz，2H)，0.16(d，J＝4.4Hz，2H)
3.88-3.77(m，6H)，3.04(br s，1H)，2.56(br s，4H)，2.31(br s，2H)，1.90(s，1H)，1.67(br s，4H)，1.14(br s，1H)，0.48(d，J＝7.2Hz，2H)，0.16(d，J＝4.4Hz，2H)
[0735] 立体异构体3：5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，3r，5S，6r)-3-吗啉代二环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(6.2mg，6％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝464.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.32(s，1H)，7.80(s，1H)，6.00(s，1H)，4.81(br s，2H)，
4.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.76(s，4H)，2.51(br s，4H)，2.41-2.39(m，1H)，2.25-2.20(m，2H)，
1.92-1.90(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)，1.57(s，1H)，1.32(br s，1H)，0.61(d，J＝7.6Hz，2H)，
0.43(d，J＝4.4Hz，2H)。
4.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.76(s，4H)，2.51(br s，4H)，2.41-2.39(m，1H)，2.25-2.20(m，2H)，
1.92-1.90(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)，1.57(s，1H)，1.32(br s，1H)，0.61(d，J＝7.6Hz，2H)，
0.43(d，J＝4.4Hz，2H)。
[0736] 通用方法X
[0737] 制备5-(1-异丙基-5-((1′R，2r，5′S，6′r)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷]-6′-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0738]
[0739] 步骤1-合成(1R，2r，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷]
[0740]
[0741] 将(1′R，2r，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷](0.070g，0.20mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(54mg，0.39mmol)、碳酸钾(54mg，0.39mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的悬浮液在60℃加热2h。将反应用水(12mL)稀释，并将所得的混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备型薄层色谱法(在乙酸乙酯中的11％甲醇)纯化，得到产物，为黄色固体(65mg，80％)。LCMS：[M+H]+415.8。
[0742] 步骤2-合成5-(1-异丙基-5-((1′R，2r，5′S，6′r)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷]-6′-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0743] 在氮气下，向装有在5∶1 1，4-二 烷/水(1.8mL)中的(1′R，2r，5′S，6′r)-6′-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮杂环丁烷-2，3′-二环[3.1.0]己烷](0.060g，0.14mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(53mg，0.17mmol)和碳酸铯(113mg，0.347mmol)的微波小瓶加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在110℃加热30min。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩，并将所得的残余物通过制备型薄层色谱法(在乙酸乙酯中的17％甲醇)纯化并且之后通过制备型HPLC纯化，得到产物，为固体(21mg，32％)。LCMS：[M+H]+466.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：
8.31(s，1H)，7.80(s，1H)，5.96(s，1H)，4.75(s，2H)，4.61-4.68(m，1H)，3.40(t，J＝5.6Hz，
2H)，3.34(s，3H)，3.21(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝5.8Hz，2H)，2.24(m，1H)，2.16-2.21(m，3H)，1.88(m，2H)，1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)，1.40(t，J＝3.0Hz，1H)。
8.31(s，1H)，7.80(s，1H)，5.96(s，1H)，4.75(s，2H)，4.61-4.68(m，1H)，3.40(t，J＝5.6Hz，
2H)，3.34(s，3H)，3.21(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝5.8Hz，2H)，2.24(m，1H)，2.16-2.21(m，3H)，1.88(m，2H)，1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)，1.40(t，J＝3.0Hz，1H)。
[0744] 实施例3.化合物
[0745] 表A中公开的化合物遵循以上在实施例2中所述的通用方法A-X来制备，在需要获得表A中的化合物时改变所述方法中的起始反应物对于本领域技术人员来说是已知的。
[0746] 表A
[0747]
[0748]
[0749]
[0750]
[0751]
[0752]
[0753]
[0754]
[0755]
[0756]
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[0811]
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[0815]
[0816]
[0817]
[0818]
[0819]
[0820]
[0821]
[0822]
[0823]
[0824]
[0825]
[0826]
[0827]
[0828]
[0829]
[0830]
[0831]
[0832]
[0833]
[0834]
[0835]
[0836]
[0837]
[0838]
[0839]
[0840]
[0841]
[0842]
[0843]
[0844]
[0845]
[0846]
[0847]
[0848] 实施例4. DLK TR-FRET抑制测定：在384孔OptiPlate(Perkin Elmer)中，将包含溶于激酶反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01％Triton X-100，0.01％牛γ-球蛋白，2mM DTT，10mM MgCl2和1mM EGTA)中的5nM N-末端GST-标签标记的DLK(催化结构域氨基酸1-520)(Carna Bioscience)，40nM N-末端HIS-标签标记的MKK4K131M底物，和30μM ATP的DLK激酶反应物(20μL)，和从20μM开始1∶3系列稀释的测试化合物在环境温度下孵育60分钟。为了猝灭激酶反应和检测磷酸化的MKK4，将包含溶于检测缓冲液(25mM Tris pH 7.5，100mM NaCl，100mM EDTA，0.01％Tween-20和200mM KF)的2nM标记有铕穴状化合物(Europium cryptate)的抗磷酸化MKK4(Cisbio)和23nM标记有D2的抗HIS(Cisbio)的15μL的TR-FRET抗体混合物添加于所述反应混合物。将检测混合物在环境温度孵育3小时并以EnVision多标签平板读数器(Perkin-Elmer)、使用来自Perkin-Elmer的LANCE/DELFIA Dual Enh标签(激发滤光片：UV2(TRF)320和发射滤光片：APC 665和Europium 615)检测TR-FRET。如列于表A中的式0的化合物以微摩(μM)的Kis抑制DLK激酶，如由以下表B所提供的。
[0849] 表B
[0850]
[0851]
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