1.一种单克隆抗体或其表位结合片段，能够免疫特异性地结合至人类τ蛋白(SEQ ID NO:33)的磷酸化残基396。
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体，由完整抗体组成。
3.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括选自下组的表位结合片段或由其组成：Fv片段(例如单链Fv和二硫键键合的Fv)；Fab样片段，例如Fab片段、Fab’片段和F(ab)2片段；以及结构域抗体，例如单一VH可变结构域或VL可变结构域。
4.根据任何前述权利要求所述的单克隆抗体或其表位结合片段，其中该抗体选自下组，该组由以下抗体组成：亚型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
5.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，它们是人类的或人源化的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，其中所述抗体基本上不能结合至τ蛋白(SEQ ID NO:33)上的磷酸化404残基。
7.一种单克隆抗体或其表位结合片段，包括：
(a)具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的轻链CDR1；
(b)具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链CDR2；
(c)具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链CDR3；
(d)具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链CDR1；
(e)具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链CDR2；以及
(f)具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链CDR3。
8.根据权利要求7所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括SEQ ID NO:8的重链或SEQ ID NO:7的轻链。
9.根据权利要求7所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括SEQ ID NO:8的重链和SEQ ID NO:34的轻链。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括：
(a)具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链CDR1；
(b)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR2；
(c)具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链CDR3；
(d)具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链CDR1；
(e)具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链CDR2；以及
(f)具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链CDR3。
11.根据权利要求10所述的单克隆抗体，包括SEQ ID NO:16的重链和/或SEQ ID NO:15的轻链。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括：
(a)具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链CDR1；
(b)具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的轻链CDR2；
(c)具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链CDR3；
(d)具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链CDR1；
(e)具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链CDR2；以及
(f)具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链CDR3。
13.根据权利要求12所述的单克隆抗体，包括SEQ ID NO:24的重链和/或SEQ ID NO:23的轻链。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括：
(a)具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链CDR1；
(b)具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链CDR2；
(c)具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的轻链CDR3；
(d)具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链CDR1；
(e)具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链CDR2；以及
(f)具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链CDR3。
15.根据权利要求14所述的单克隆抗体，包括SEQ ID NO:32的重链和/或SEQ ID NO:31的轻链。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，其中该重链选自下组，该组由以下各项组成：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:32、和SEQ ID NO:35，并且该轻链选自下组，该组由以下各项组成：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:
15、SEQ ID NO:23、和SEQ ID NO:36。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括(a)重链CDR1，其包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下各项组成：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:20、和SEQ ID NO:28；
(b)重链CDR2，其包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下各项组成：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:21、和SEQ ID NO:29；以及
(c)重链CDR3，其包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下各项组成：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:22、和SEQ ID NO:30；以及
(d)轻链CDR3，其包含选自下组的氨基酸序列，该组由以下各项组成：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:19、和SEQ ID NO:27。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括：
(a)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链CDR1；
(b)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链CDR2；
(c)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链CDR3；以及
(d)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链CDR3。
19.一种单克隆抗体或其表位结合片段，对于过度磷酸化τ蛋白的、包含磷酸化丝氨酸的氨基酸基序具有选择性，该磷酸化丝氨酸距离酪氨酸残基两个残基。
20.根据权利要求19所述的单克隆抗体或其表位结合片段，其中该氨基酸基序具有以下序列：
-Y-X-S(磷酸化)-P-
其中Y是酪氨酸，X是天然存在的氨基酸，P是脯氨酸，并且S(磷酸化)是具有磷酸化羟基侧链的丝氨酸。
21.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，包括Fc区。
22.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，进一步包括用于增加试剂体内半衰期的部分。
23.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其表位结合片段，根据以下测试准则它们展现出免疫特异性地结合至包含磷酸化残基396的人类τ蛋白：i)该抗体基本上不结合至非磷酸化τ蛋白；ii)该抗体基本上不结合至当396非磷酸化时在404处磷酸化的τ蛋白；iii)该抗体结合至在396处磷酸化的τ蛋白；以及iv)该抗体结合至当396和404两者均磷酸化时的τ蛋白。
24.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其表位结合片段，针对双磷酸化肽而被引发，该双磷酸化肽包含覆盖2N4Rτ蛋白的残基386-410的TDHGAEIVYK{p}SPVVSGDT{p}SPRHL(SEQ ID NO:37)之内的至少18个连续氨基酸残基，例如至少20个连续氨基酸残基。
25.根据权利要求24所述的单克隆抗体或其表位结合片段，针对双磷酸化肽而被引发，该双磷酸化肽包含18-40个例如18-30个、例如20-30个连续氨基酸残基，这些连续氨基酸残基包含覆盖2N4Rτ蛋白的残基386-410的TDHGAEIVYK{p}SPVVSGDT{p}SPRHL(SEQ ID NO:37)。
26.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其表位结合片段，具有超过年龄匹配健康对照的、对于来自AD患病患者的磷酸化τ蛋白(pτ)的特异性，从而使得所述单克隆抗体或其表位结合片段具有对于来自AD患病患者的磷酸化τ蛋白(pτ)超过对于来自年龄匹配健康对照的τ蛋白的大于50倍的特异性差异，例如，与健康对照材料相比，对于AD疾病材料的特异性具有大于100倍的增加，上述是在基于ELISA的测定中，使用磷酸化-和多聚体-特异性设置
1ELISA在来自AD和来自健康对照受试者的脑匀浆中检测磷酸化τ蛋白(pτ)(SEQ ID NO:
33)。
27.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其表位结合片段，具有对于AD患病τ蛋白的特异性，从而使得所述单克隆抗体或其表位结合片段具有对于AD超过对于年龄匹配健康对照的大于50倍的特异性差异，例如，与健康对照材料相比，对于AD疾病材料的特异性具有大于
100倍的增加，上述是在基于ELISA的测定中，使用磷酸化-和多聚体-特异性设置1ELISA在来自AD和来自健康对照受试者的脑匀浆中检测磷酸化τ蛋白(pτ)(SEQ ID NO:33)。
28.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其表位结合片段，针对以下双磷酸化肽而被引发：
覆盖2N4Rτ蛋白的残基386-410的TDHGAEIVYK{p}SPVVSGDT{p}SPRHL(SEQ ID NO:37)，能够免疫特异性地结合至人类τ蛋白(SEQ ID NO:33)的磷酸化残基396。
29.如权利要求1-28中任一项定义的抗体或其表位结合片段，其已经在细胞系中被产生或制造，该细胞系例如是人类细胞系、哺乳动物非人类细胞系、昆虫细胞系、酵母细胞系或细菌细胞系。
30.根据权利要求29所述的抗体或其表位结合片段，产生于CHO细胞系、HEK细胞系、BHK-21细胞系、鼠类细胞系(如骨髓瘤细胞系)、纤维肉瘤细胞系、PER.C6细胞系、HKB-11细胞系、CAP细胞系和HuH-7人类细胞系中。
31.根据权利要求1所述的单克隆抗体或其表位结合片段，其中所述单克隆抗体是由杂交瘤表达，该杂交瘤是通过用人类病理性τ蛋白和非病理性τ蛋白筛选杂交瘤以分离以下克隆来分离的，这些克隆i)免疫特异性地针对磷酸化表位S396并且ii)特异性地识别来自人类阿尔茨海默病脑的过度磷酸化τ蛋白，其中所述抗体或其表位结合片段能够在病理性人类τ蛋白和非病理性人类τ蛋白之间区分。
32.根据前述权利要求中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段，其中该抗体或其表位结合片段进一步包括可检测部分。
33.根据权利要求32所述的单克隆抗体或其表位结合片段，其中该可检测部分是荧光标记、化学发光标记、顺磁性标记、放射性同位素标记或酶标记。
34.一种包含根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其表位结合片段的制品，其中所述制品基本上不含天然产生的抗体，这些天然产生的抗体不能结合至τ蛋白或不实质性地改变该制品的抗-τ蛋白功能，其中所述功能选自下组，该组由以下各项组成：
(i)基本上不能结合至非磷酸化τ蛋白；
(ii)基本上不能结合至在S404处磷酸化且在S396处非磷酸化的τ蛋白；
(iii)能够结合至在S396处磷酸化的τ蛋白；
(iv)能够结合在S396和S404两者处均磷酸化的τ蛋白；
(v)能够选择性地在磷酸化τ蛋白残基S396和S404之间区分，使得该制品基本上不能结合该磷酸化404残基或使得该制品优先结合至S396；
(vi)能够结合来自人类阿尔茨海默病脑的过度磷酸化τ蛋白；
(vii)能够在病理性人类τ蛋白和非病理性人类τ蛋白之间区分；和/或
(viii)当如在实例中描述的与来自转基因小鼠的经免疫耗减的rTg4510提取物一起使用时，能够特异性地将过度磷酸化τ蛋白64kDa和70kDa条带减少至少90％，同时没有将
55kDaτ蛋白条带减少多于10％。
35.一种包含根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其表位结合片段的制品，其中相对于天然存在的抗τ蛋白抗体的结构，所述抗体或所述其表位结合片段在其氨基酸序列方面具有结构改变，其中所述结构改变导致所述抗体或所述片段展现出相对于由所述天然存在的抗τ蛋白抗体展现出的功能而言改变的功能，其中所述功能选自下组，该组由以下各项组成：
(i)基本上不能结合至非磷酸化τ蛋白；
(ii)基本上不能结合至在S404处磷酸化且在S396处非磷酸化的τ蛋白；
(iii)能够结合至在S396处磷酸化的τ蛋白；
(iv)能够结合至在S396和S404两者处均磷酸化的τ蛋白；
(v)能够选择性地在磷酸化τ蛋白残基S396和S404之间区分，使得所述抗体或所述片段基本上不能结合该磷酸化404残基或使得所述抗体或所述片段优先结合至S396；
(vi)能够结合来自人类阿尔茨海默病脑的过度磷酸化τ蛋白；
(vii)能够在病理性人类τ蛋白和非病理性人类τ蛋白之间区分；和/或
(viii)当如在此所述的与来自转基因小鼠的经免疫耗减的rTg4510提取物一起使用时，能够特异性地将过度磷酸化τ蛋白64kDa和70kDa条带减少至少90％，同时没有将55kDaτ蛋白条带减少多于10％。
36.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至31中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段、或者根据权利要求34至35中任一项所述的制品，以及药学上可接受的载体。
37.一种对根据权利要求1至31中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段进行编码的或者对其组成链进行编码的核酸。
38.根据权利要求1至31中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段、根据权利要求
34至35中任一项所述的制品、或根据权利要求36所述的药物组合物，其用于治疗。
39.根据权利要求1至33中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段、根据权利要求
34至35中任一项所述的制品、或根据权利要求36所述的药物组合物，其用于对τ蛋白病变进行治疗、诊断或成像。
40.根据权利要求1至31中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段、或根据权利要求34至35中任一项所述的制品或药物组合物、或根据权利要求36所述的组合物，其用于治疗选自下组的τ蛋白病变，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病；嗜银颗粒痴呆(AGD)；精神病，特别是因AD导致的精神病或患有AD的患者中的精神病；患有路易体痴呆症的患者的精神病症状；进行性核上性麻痹(PSP)；额颞痴呆(FTD或其变体)；TBI(急性或慢性创伤性脑损伤)；皮质基底节变性(CBD)；皮克病；原发性年龄相关性τ蛋白病变(PART)；神经原纤维缠结为主型老年性痴呆；拳击员痴呆；慢性创伤性脑病；中风；中风恢复；与帕金森病相关的神经变性；与染色体关联的帕金森综合征；利缇可-伯蒂格病(关岛型帕金森病-痴呆复合征)；神经节胶质瘤和神经节细胞瘤；脑膜血管瘤病；脑炎后帕金森综合征；亚急性硬化性全脑炎；
亨廷顿氏病；铅中毒脑病；结节性硬化症；哈勒沃登-施帕茨病以及脂褐质沉积症。
41.根据权利要求1至31中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段、或根据权利要求34至35中任一项所述的制品、或根据权利要求36所述的药物组合物，其用于制造用于对τ蛋白病变进行治疗、诊断或成像的药剂。
42.根据权利要求41所述的单克隆抗体或其表位结合片段、或制品或药物组合物、或组合物，其中该药剂是用于治疗阿尔茨海默病、嗜银颗粒痴呆(AGD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、因AD导致的精神病或患有AD的患者中的精神病、以及患有路易体痴呆的患者的精神病症状。
43.一种在受试者中对阿尔茨海默病或其他τ蛋白病变进行治疗、诊断或成像的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求1-37中任一项所述的单克隆抗体或其表位结合片段、根据权利要求34至35中任一项所述的制品、或根据权利要求36所述的药物组合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中该治疗是慢性的。
45.根据权利要求44所述的方法，其中该慢性治疗是持续至少2周，例如至少持续1个月、6个月、1年或更久。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
47.一种试剂盒，该试剂盒包含根据权利要求1-31中任一项所述的抗体或其片段、根据权利要求34至35中任一项所述的制品、或根据权利要求36所述的药物组合物，其用于治疗。
48.如权利要求1至33所述的单克隆抗体或其表位结合片段，或包含所述抗体或片段的制品或药物组合物，其用于检测或测量所述τ蛋白在受试者的脑中的存在或量。
49.如权利要求48所述的单克隆抗体或其表位结合片段、制品或药物组合物，其中所述检测或测量包括对结合至所述τ蛋白的所述抗τ蛋白抗体进行体内成像。
50.如权利要求48或49所述的单克隆抗体或其表位结合片段、制品或药物组合物，其中所述检测或测量包括对结合至所述τ蛋白的所述抗τ蛋白抗体或所述其片段进行离体成像。
51.一种将过度磷酸化τ蛋白从缠结中去除的方法，所述缠结包含过度磷酸化τ蛋白，所述方法包括使过度磷酸化τ蛋白与抗体接触从而导致该缠结耗减90％的过度磷酸化τ蛋白，所述抗体对于具有磷酸化残基396的或如权利要求1至31中任一项定义的τ蛋白具有选择性。
52.一种延迟患者中的阿尔茨海默病的进展的方法，所述方法包括通过给予对于如权利要求1至31中任一项定义的、具有磷酸化残基396的τ蛋白有选择性的抗体从而减少或衰减所述患者中的病理性τ蛋白的积累。
53.一种通过用于产生高特异性、高亲和力抗体的方法而产生的抗体，这些高特异性、高亲和力抗体对于包含磷酸化S396残基的病原性过度磷酸化τ蛋白具有免疫特异性，其中所述方法包括以下步骤：
(A)将免疫原注入哺乳动物中，由此免疫所述哺乳动物，所述免疫原包含双磷酸化肽，该双磷酸化肽包含18-40个例如18-30个、例如20-30个连续氨基酸残基，这些连续氨基酸残基包含覆盖2N4Rτ蛋白的残基386-410的TDHGAEIVYK{p}SPVVSGDT{p}SPRHL(SEQ ID NO:37)；
(B)将对所述哺乳动物的所述免疫重复进行两次或更多次；
(C)针对高特异性、高亲和力抗体的存在对来自所述经重复免疫的哺乳动物的血清样品进行筛选，这些高特异性、高亲和力抗体能够结合包含磷酸化S396残基的病原性过度磷酸化τ蛋白、但是基本上很少能够结合非病原性τ蛋白；并且
(D)回收所述高特异性、高亲和力抗体。