核受体
核受体是调控蛋白的一个超级家族，其再结构上和功能上与例如 甾族、视黄酸类、维生素D和竞争性激素有关并且是它们的受体(参见， 例如，Evans(1988)Science 240：889-895)。这些蛋白质结合其靶向基 因的启动子中的cis-作用元件并调节配体对该受体的反应中的基因表 达。
核受体可以基于其DNA结合性质进行分类(参见，例如，Evans， 如上和Glass(1994)Endocr.Rev.15：391-407)。例如，一类核受体包括 糖皮质激素，雌激素，雄激素，孕激素和盐皮质激素受体，它们与激 素反应元件(HREs)结合为同型二聚体构成反向重复(参见，例如， Glass，如上)。第二类受体，包括那些由活化受体(PPAR))和蜕皮素激 活，与HREs结合并与普通配偶体形成异型二聚体，视黄酸X受体(即， RXRs，也称作9-顺式视黄酸受体；参见，例如，Levin等(1992)Nature 355：359-361和Heyman等(1992)Cell 68：397-406)。
RXRs在核受体中非常独特，其中它们与DNA结合产物同型二聚体 并且是许多附加受体结合DNA时需要的异型二聚配偶体(参见，例 如，Mangelsdorf等(1995)Cell 83：841-850)。
后者受体，称作第II类核受体亚族，包括许多建立或参与基因表达 的重要调控的受体。它们是三种RXR基因(参见，例如，Mangelsdorf等 (1992)基因Dev.6：329-344)，编码RXRα，-β和-γ，它们全部能够 与任一II类受体异型二聚合，尽管在体内似乎配偶受体优先区分RXR亚 型(参见，例如，Chiba等(1997)Mol.Cell.Biol.17：3013-3020)。在成 年人肝脏内，RXRa是三种RXR中最丰富的(参见，例如，Mangelsdorf 等(1992)Genes Dev.6：329-344)，这表示可能在涉及调节II类核受体的 肝脏功能中具有重要作用。还参见，Wan等(2000)Mol.Cell.Biol 20： 4436-4444。
孤独核受体
在调节蛋白的核受体超级家族中存在配体已知的核受体和缺少已 知配体的核受体。属于后一种的核受体称作孤独核受体。对孤独受体 的活化剂的寻找导致先前未知信号途径的发现(参见，例如，Levin等， (1992)，如上和Heyman等，(1992)，如上)。例如，已有报导参见生理 过程如胆固醇分解代谢的胆酸是法尼碱(farnesoid)X受体(如下)的配 体。
由于已知中间代谢的产物在细菌和酵母中发挥转录调节剂的作 用，这种分离可能在高级生物中发挥类似功能(参见，例如， Tomkins(1975)Science 189：760-763和O′Malley(1989)Endocrinology 125：1119-1120)。例如，在高级真核生物中一种生物合成途径是甲羟 戊酸途径，它导致胆固醇、胆酸、卟啉、多萜醇、泛醌、类胡萝卜素、 视黄酸类、维生素D、甾族激素和法呢基蛋白质。
法尼碱(Farnesoid)X受体
法尼碱X受体(最终分离为RIP14(视黄酸类X受体-相互作用蛋白 质-14)，参见，例如，Seol等(1995)Mol.Endocrinol.9：72-85)是核激 素受体超家族的一员并且主要表达在肝脏、肾脏和肠道内(参见，例如， Seol等，如上和Forman等(1995)Cell 81：687-693)。它作为与视黄酸 类X受体(RXR)的异型二聚体起作用并且结合靶向基因启动中的反应元 件以调节基因转录。法尼碱X受体-RXR异型二聚体以最高的亲和力结 合反向重复-1(IR-1)反应元件，其中同感受体结合六聚体是由一个核 苷酸分开的。法尼碱X受体是相关过程的组成部分，其中该受体在胆酸 (胆固醇代谢的终产物)作用下活化(参见，例如，Makishima等 (1999)Science 284：1362-1365，Parks等(1999)Science 284：1365- 1368，Wang等(1999)Mol.Cell.3：543-553)，起抑制胆固醇分解代谢。 还参见，Urizar等(2000)J.Biol.Chem.275：39313-39317。
核受体和疾病
核受体活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体活性，已经涉及 多种疾病和障碍，包括，但不限于，高血脂症和高胆固醇血症，和其并 发症，包括但不限于冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑 动脉硬化症和黄瘤，(参见，例如，国际专利申请公报WO 00/57915)， 骨质疏松症和维生素缺乏(参见，例如，美国专利6,316,5103)，高脂 蛋白血症(参见，例如，国际专利申请公报WO 01/60818)，高甘油三 酯血症，脂肪代谢障碍，外周闭塞性疾病，局部缺血性中风，高血糖 症和糖尿病(参见，例如，国际专利申请公报WO 01/82917)，与胰岛 素抗性有关的疾病包括疾病状态、病症或障碍的集合，这构成″综合征 X″例如葡萄糖不耐性，血浆甘油三酯的升高和高嘧啶脂蛋白胆固醇浓 度的降低，高血压，高尿酸血症，小稠密子(denser)低密度脂蛋白颗粒， 和较高循环水平的显溶酶原激活剂抑制剂-1，动脉粥样硬化和胆结石 (参见，例如，国际专利申请公报WO 00/37077)，皮肤和粘膜的疾病(参 见，例如，美国专利6,184,215和6,187,814，和国际专利申请公报WO 98/32444)，肥胖，痤疮(参见，例如，国际专利申请公报WO 00/49992)， 和癌症，胆汁郁积，帕金森氏病和阿尔茨海默氏病(参见，例如，国际 专利申请公报WO 00/17334)。
核受体，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体的活性，已经参与生 理过程，包括但不限于，甘油三酯的新陈代谢、分解代谢、转运或吸 收，胆酸的新陈代谢、分解代谢、转运、吸收、再吸收或胆汁组成， 胆固醇的新陈代谢、分解代谢、转运、吸收或再稀释。对胆固醇17α- 羟化酶基因(CYP7A1)转录(参见，例如，Chiang等.(2000)J.Biol.Chem. 275：10918-10924)、HDL代谢(参见，例如，Urizar等.(2000)J.Biol. Chem.275：39313-39317)、高血脂症、胆汁郁积和升高的胆固醇流出 和ATP结合盒式转运蛋白的升高表达(ABC1)(参见，例如，国际专利申 请公报WO 00/78972)的调节也通过法尼碱X受体调控或作用。所以， 需要调节核受体的活性的化合物、组合物和方法，包括法尼碱X受体和 /或孤独核受体。此类化合物适用于涉及核受体活性的疾病或病症的一 种或多种症状的治疗、预防或缓解。
共属于Martin等的美国专利申请60/383,574，标题为″核受体的氮 杂并吲哚和吡啶并吲哚调节剂，″提交于2002年5月24日，和美国专利 申请10/447,302，提交于2003年5月27日，标题为″核受体的氮杂并吲 哚和吡啶并吲哚调节剂″，它们在此全文引入作为参考，公开了结合法 尼碱X受体的新化合物。
本发明人已经鉴定出新类型的对法尼碱X受体具有非常高的亲和 力和体内高效的化合物。意外地，此类化合物有能量再正常和高脂血 症动物模型中同时降低血浆甘油三酯和胆固醇水平。
发明概述
本发明提供用于药物组合物和方法中的调节核受体活性的化合 物。特别是，提供适用于调节法尼碱X受体和/或孤独核受体的组合物 和方法的化合物。在一实施方式中，本文的化合物是法尼碱X受体的激 动剂。在另一实施方式中，本文提供的化合物是法尼碱X受体的拮抗 剂。在另一实施方式中，本文提供的化合物是法尼碱X受体的反向激动 剂、部分激动剂和部分拮抗剂。在某些实施方式中，具有低效价的激 动剂是拮抗剂。在一实施方式中，所提供组合物和方法中使用的化合 物具有式(I)：

或其药学可接受衍生物；其中：
R1是-C(J)OR14，-C(J)SR14和-C(J)N(R15)R16；
J是O，S或NR17；
R2是氢，卤素或任选取代的烷基；
R3是-C(O)R9；
R4，R5，R6和R7一起选自下面的a)，b)，c)，d)，e)或f)：
a)R4和R5独立地选自氢或卤素；和R6和R7独立地选自卤素，任选 取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环 烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环 基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基， 任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，R21OC(J)R10，R21-N(R25)C(J)R10， 和-R21-SC(J)R10；或R6和R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代 的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚 烷基，任选取代的环亚烷基，任选取代的亚杂环基，任选取代的亚芳 烷基或是任选取代的亚杂芳烷基；
b)R4和R5独立地选自卤素，任选取代的烷基，任选取代的链烯 基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基， 任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选 取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R4和 R5，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷 基，任选取代的亚杂环基，任选取代的亚芳烷基或是任选取代的亚杂 芳烷基；和R6和R7独立地选自氢或卤素；或
c)R4和R6独立地选自氢或卤素；和R5和R7独立地选自卤素，任选 取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环 烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环 基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基， 任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；
d)R4是氢或卤素；R5选自卤素，任选取代的烷基，任选取代的链 烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷 基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基， 任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基， -C(J)R10，-R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10； 和R6和R7独立地选自氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的链烯基， 任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任 选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取 代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R6和 R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷 基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或是任选取代的亚杂 芳烷基；
e)R4和R5独立地选自氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的链 烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷 基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基， 任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基， -C(J)R10，-R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R； 或R4和R5，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取 代的杂环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的 环亚烷基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或任选取代的 杂芳亚烷基；R6是氢或卤素；和R7选自卤素，任选取代的烷基，任选取 代的链烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环 烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的 芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基， -C(J)R10，-R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；
f)R4和R5独立地选自卤素，任选取代的烷基，任选取代的链烯 基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基， 任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选 取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R4和 R5，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷 基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或任选取代的杂芳亚 烷基；和R6和R7独立地选自卤素，任选取代的烷基，任选取代的链烯基， 任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任 选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取 代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10，和-R21-SC(J)R10；或R6和 R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷 基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或任选取代的杂芳亚 烷基；
R8a，R8b，R8c和R8d独立地选自氢，卤素，拟卤素，氰基，叠氮基， 脒基，胍基，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔 基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基， 任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选 取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，R21OR22，R21-SR22-R21-N(R23)(R24)， -R21C(J)R，-R-C(J)OR，-R21-C(J)SR22， -R21-C(J)N(R23)(R24)，-R21-N(R25)S(O)2R26和-R21-S(O)2N(R23)(R)；
R9选自任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的环烷基， 任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
各R10独立选自任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的 链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基， 任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-OR11，-SR11和 -N(R12)(R13)；
R11，R12和R13独立地选自任选取代的烷基，任选取代的链烯基， 任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任 选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取 代的芳烷基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂芳烷基；或R12和R13， 与其所连的氮原子一起，构成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
各R14独立选自任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的 链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基， 任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-OR18，-SR18和 -N(R19)(R20)；
R15和R16独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任 选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选 取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代 的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-OR18，-SR18和-N(R19)(R23)；
或R15和R16，与其所连的氮原子一起，构成任选取代的杂环基环或 任选取代的杂芳基环；
R17是氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基或任选取代的链炔 基；
各R18独立选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取 代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代 的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳 烷基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂芳烷基；
各R19和R20独立选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任 选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选 取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代 的芳烷基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂芳烷基；或
R19和R20，与其所连的氮原子一起，构成任选取代的杂环基或任选 取代的杂芳基；
各R21独立地是直接键或亚烷基；
各R22独立选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取 代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代 的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳 烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-R21-OR32， -R21-SR32，-N(R33)(R34)，-R21-C(J)R32，-R21-C(J)OR32， -R21-C(J)SR32，和-R-C(J)N(R33)(R34)；
R23和R24独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任 选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选 取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代 的芳烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；
或R33和R34，与其所连的氮原子一起，构成任选取代的杂环基或任 选取代的杂芳基；
各R25独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选 取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取 代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的 芳烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；
各R26独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选 取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取 代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的 芳烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；和
各R32独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选 取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取 代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的 芳烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；和
R33和R34独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任 选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选 取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代 的芳烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；或
或R33和R34，与其所连的氮原子一起，构成任选取代的杂环基或任 选取代的杂芳基；
此类化合物可以以高亲和力结合法尼碱X受体并调节其活性。通常 此类化合物的EC50或IC50小于0.5μM，并且在某些实施方式中，小于约 250nM，100nM或50nM。
还感兴趣本文所述化合物的任何药学可接受衍生物，包括盐，酯， 烯醇醚，烯醇酯，溶剂化物，水合物和前药。药学可接受盐，包括， 但不限于，胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因， 胆碱，氨，二乙醇胺和其他羟基烷基胺，乙二胺，N-甲葡糖胺，普鲁 卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并 咪唑，二乙胺和其他烷基胺，哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐， 例如但不限于锂，钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁； 过渡金属盐，例如但不限于锌，铝，和其他金属盐，例如但不限于磷酸 氢钠和磷酸二钠；和还包括，但不限于，无机酸的盐，例如但不限于盐 酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐，乳酸盐，苹果酸 盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，丁酸盐，戊酸盐 和富马酸盐。
本发明还提供通过适当途径和方法配制给药的含有有效浓度的一 种或多种本发明所述化合物，或其药学可接受衍生物的药物组合物，其 给药量可以有效治疗、预防或减轻由核受体活性，包括法尼碱X受体和 /或孤独核受体的活性调节或作用的，或其中涉及核受体活性，包括法 尼碱X受体和/或孤独核受体活性，的疾病或病症的一种或多种症状。 有效量和浓度是指有效减轻疾病或病症的任何症状。
本发明提供治疗、预防或改善由核受体活性，包括法尼碱X受体和 /或孤独核受体活性介导或其中涉及核受体活性，包括法尼碱X受体和/ 或孤独核受体活性的疾病或障碍的一种或多种症状的方法。所述方法 包括治疗、预防或改善高胆固醇血症，高脂蛋白血症，高甘油三酯血 症，脂肪代谢障碍，高血糖症，糖尿病，异常脂血症，动脉粥样硬化， 胆结石病，普通痤疮，痤疮样皮肤病，糖尿病，帕金森氏病，癌症， 阿尔茨海默氏病，炎症，免疫学疾病，脂质障碍，肥胖，特征为微扰 表皮屏障功能的病症，高血脂症，胆汁郁积，外周闭塞性疾病，局部 缺血性中风，表皮或粘膜的混乱分化或过度增殖的病症，或心血管疾病 的一种或多种症状的方法，该方法采用一种或多种本发明提供的化合 物，或其药学可接受衍生物。
本发明提供利用本发明提供的化合物和组合物调节核受体的活 性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体的方法。本发明提供的化合物 和组合物在测定核受体的活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体的 分析中具有活性，包括本发明提供的分析。这些方法包括抑制和上调 核受体的活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体。
本发明还提供通过施用本发明提供的一种或多种化合物或组合物 在需要其的对象中降低胆固醇水平的方法。
本发明提供利用本发明提供的化合物和组合物降低胆固醇代谢的 方法。
本发明还提供通过施用一种或多种本发明提供的化合物和组合物 影响胆固醇、甘油三酯或胆酸水平来治疗、预防或改善疾病或病症的 一种或多种症状的方法。
通过施用所述的本发明化合物和组合物，本发明提供降低血浆胆 固醇水平和直接或间接调节胆固醇新陈代谢、分解代谢、合成、吸收、 再吸收、分泌或排泄的方法。
本发明提供通过施用本发明所述化合物和组合物降低血浆甘油三 酯水平和直接或间接调节甘油三酯新陈代谢、分解代谢、合成、吸收、 再吸收分泌或排泄的方法。
本发明提供通过施用本发明所述化合物和组合物降低胆酸水平和 直接或间接调节胆酸新陈代谢、分解代谢、合成、吸收、再吸收、分 泌、排泄或胆囊组成。
本发明提供利用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防或改善 影响胆固醇、甘油三酯或胆酸水平的疾病或病症的一种或多种症状，或 其任何并发症的方法。
本发明提供用于治疗、预防或改善高血脂症、高胆固醇血症、高 甘油三酯血症、异常脂血症和脂肪代谢障碍的一种或多种症状以及治 疗其并发症的方法。
本发明还提供治疗、预防或改善动脉粥样硬化，动脉粥样硬化病， 动脉粥样硬化病事件和动脉粥样硬化性心血管疾病的一种或多种症状 的方法。
此外，本发明还提供预防或降低动脉粥样硬化病事件的首次发生 或继发的方法，该方法包括施用预防有效量的本发明的化合物或组合 物给处于该事件危险性的患者。该患者可能已经在给药时患有动脉粥 样硬化病，或可能处于发展为该事件的危险下。
另一方面，本发明的方法还可以除去患有动脉粥样硬化病的患者 中组织沉积物中的胆固醇，例如动脉粥样硬化性斑或黄瘤，该患者临 床症状表现例如绞痛，跛行，杂音，患有心肌梗塞或临时行局部缺血 发作的患者，或由血管造影术、声纳术或MRI诊断的疾病。
本发明还提供利用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防或改 善糖尿病的一种或多种症状，以及治疗糖尿病的并发症的方法。
本发明还提供利用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防或改 善胰岛素不敏感或抗性的一种或多种症状以及治疗胰岛素不敏感或抗 性的并发症的方法。
本发明还提供利用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防或改 善高血糖症的一种或多种症状以及治疗高血糖症的并发症的方法。
本发明提供治疗、预防或改善与糖尿病、高血糖症或胰岛素抗性 有关的任何病症的方法，包括导致“综合征X”的疾病状态、病症或障 碍的集合。
此外本发明还提供一种预防或降低患者中的发展性高血糖症、胰 岛素抗性或糖尿病的危险性的方法，该方法包括施用预防有效量的本 发明的化合物或组合物给处于此事件危险性下的患者。
本发明进一步提供通过施用本发明所述化合物或组合物治疗、预 防或改善胆汁郁积的一种或多种症状，以及用于治疗胆汁郁积的并发 症的方法。
所以，本发明提供的化合物或组合物可以用于治疗、预防或改善 肝脏内或肝脏外胆汁郁积的一种或多种症状，包括但不限于，胆汁自 流，产科性胆汁郁积，新生儿胆汁郁积，药物引起的胆汁郁积，丙型 肝炎感染的胆汁郁积，慢性胆汁郁积肝病例如原发性肝胆硬变(PBC) 和原发性硬化胆管炎(PSC)。
本发明还提供通过施用本发明的化合物或组合物治疗肥胖，以及 治疗肥胖的并发症的方法。
本发明还提供利用一种或多种本发明提供的化合物或组合物或其 药学可接受衍生物，联合一种或多种下列物质的联合疗法：抗高脂血 药物，升血浆HDL药物，抗高胆固醇血症药物，胆固醇生物合成抑制 剂(例如HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他 汀，氟伐他汀，托伐他汀和瑞伐他汀)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶 (ACAT)抑制剂，丙丁酚，雷洛昔芬，烟酸，烟酰胺，胆固醇吸收抑 制剂，胆酸螯合剂(例如离子交换树脂，或季胺(例如，考来烯胺或降胆 宁))，低密度脂蛋白受体诱导剂，氯贝特，非诺贝特，苯佐贝特 (benzofibrate)，西伯贝特(cipofibrate)，吉非贝齐，维生素B6，维生素B， 2，抗氧剂维生素，β-阻滞剂，抗糖尿病药物，血管紧张素II拮抗剂， 血管紧张素转化酶抑制剂，血小板凝集抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗 剂，LXRα或β激动剂、拮抗剂或部分激动剂，阿司匹林或fibric acid 衍生物。本发明所述的化合物或组合物，或其药学可接受衍生物，与一 种或多种上述药物同时、之前或之后给药。还提供含有本发明所述化 合物和一种或多种上述药物的药物组合物。
在实施所述的方法中，降有效量的化合物或含有治疗有效浓度的 化合物的组合物，配制为系统给药，包括用于非肠道，口服或静脉内 给药，或用于区域或局部涂覆以治疗核受体，包括法尼碱X受体和/或 孤独核受体，介导的疾病或障碍，或其中涉及核受体活性，包括法尼 碱X受体和/或孤独核受体活性的疾病或障碍，包括，但不限于，高胆固 醇血症，高脂蛋白血症，高甘油三酯血症，脂肪代谢障碍，高血糖症，糖 尿病，异常脂血症，动脉粥样硬化，胆结石病，普通痤疮，痤疮样皮肤 病，糖尿病，帕金森氏病，癌症，阿尔茨海默氏病，炎症，免疫学疾 病，脂质障碍，肥胖，特征为微扰表皮屏障功能的病症，高血脂症， 胆汁郁积，外周闭塞性疾病，局部缺血性中风，表皮或粘膜的混乱分 化或过度增殖的病症，或心血管疾病，施用给表现出这些疾病或障碍的 症状的个体。用量有效改善或消除所述疾病或障碍的一种或多种症 状。
本发明提供制造的物品，其中包括包装材料，存在于包装材料内 的本发明所述化合物或组合物或其药学可接受衍生物，其有效调节核 受体的活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体，或治疗、预防或改 善核受体，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体介导疾病或障碍的一种 或多种症状，或其中涉及核受体活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核 受体活性的疾病或障碍，和指导利用该化合物或组合物或其药学可接 受衍生物调节核受体的活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体，或用 于治疗、预防或改善核受体，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体介导 的疾病或障碍的一种或多种症状，或其中涉及核受体活性，包括法尼 碱X受体和/或孤独核受体活性的疾病或障碍的标签。
附图简述
附图1：影响正常血症小鼠的化合物
图1表示每天用化合物A(图1A)或化合物B(图1B)治疗的雄性 C57BL/6小鼠中的血浆甘油三酯水平，每天口饲剂量为0.1mg/kg/天(实 心三角形)，1.0mg/kg/天(倒置实心三角形)或10mg/kg/天(菱形)共7天 (n＝6/组)与单独载体(实心正方形)对比。
图2：影响饮食诱发的高脂血症LDLR-/-小鼠的化合物
图2A表示随意喂食″Western″饲料(～21％脂肪，0.02％胆固醇 w/w)的雄性LDLR-/-小鼠中，治疗之前2周和治疗期间每天用化合物 C治疗通过口饲施用10mg/kg/天的剂量共7天(n＝9-10/组)(实心三角形) 与载体处理对照(实心正方形)的血浆甘油三酯水平对比。图2B表示在用 化合物C(实心三角形)处理的相同小鼠中的血浆胆固醇水平与载体处理 对照(实心正方形)对比。
图3：化合物C在饮食诱发的高脂血症LDLR-/-小鼠中的长效作 用
图3A显示随意喂食″Western″饲料(～21％脂肪，0.02％胆固醇 w/w)的雄性LDLR-/-小鼠中，治疗之前8周和期间用化合物B通过口 饲施用10mg/kg/天的剂量共6周(n＝12-16/组)的血浆甘油三酯水平与 载体处理的对照(实心正方形)对比。图3B表示在用化合物C(实心三角形) 处理的相同小鼠中的血浆胆固醇水平与载体处理对照(实心正方形)对 比。
发明详述
A.定义
除非另外定义，在此使用的所有技术和科技术语具有发明所属技 术领域的普通技术人员一般所理解的含义。所有专利、专利申请、专 利申请公报和其他文献在此全文引入作为参考。在本发明术语的许多 定义中，该部分中具有流行含义，除非另外说明。
在此使用的，核受体是调节蛋白的超级家族的一员，它们是例如 甾族化合物，视黄酸类，维生素D和甲状腺激素的受体。这些蛋白质结 合其靶向基因的启动子中的cis-作用元件并且调节其配体反应中的基 因表达。核受体可以基于其DNA结合性质分类。例如，糖皮质激素， 雌激素，雄激素，孕激素和盐皮质激素受体与激素反应元件(HREs)自 反向重复开始结合为同型二聚体。另一实例为与普通配偶体视黄酸类X 受体(RXR)结合到HREs形成异型二聚体的受体，包括视黄酸，甲状腺 激素，维生素D3，脂肪酸/过氧物酶体增殖子和蜕皮素所激活的那些，。 在后者中受体是法尼碱X受体。
在此使用的，孤独核受体是具体表达核受体的结构特征的基因产 物，其确定物任何其与假定配体和/或未知天然配体的缔合的公知常 识。在此定义下，孤独核受体包括，不限于，法尼碱X受体，肝脏X受 体(LXRa&)，视黄酸类X受体(RXRα，β&γ)，和过氧物酶体增殖子激活 剂受体(PPARα，β&γ)(参见，Giguere，Endocrine Reviews(1999)，Vol. 20，No.5：pp.689-725)。
在此使用的，法尼碱X受体是指此类受体的哺乳动物形式包括，例 如，可替换接合同工型和天然同工型(参见，例如Huber等，Gene(2002)， Vol.290，pp.：35-43)。代表性法尼碱X受体物种包括，不限于受体的 大鼠(GenBank Accession No.NM-021745)，小鼠(Genbank Accession No.NM009108)，和人类(GenBank Accession No.NM-005123)形式。
在此使用的，化合物的药学可接受衍生物包括盐，酯，烯醇醚， 烯醇酯，乙缩醛，缩酮，原酸酯，半缩醛，半缩酮，酸，碱，溶剂化 物，水合物或其前药。此类衍生物可以很容易由本领域技术人员利用 衍生化的已知方法来制备。制备的化合物可以施用给动物或人体而没 有大的毒性作用并且是药学活性或前药。
药学可接受盐包括，但不限于，胺盐，例如但不限于N，N′-二苄 基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其他羟基烷基胺，乙二 胺，N-甲葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2- 吡咯烷-1-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其他烷基胺，哌嗪和三(羟基 甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂，钾和钠；碱土金属盐， 例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；和其他金属 盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；和还包括，但不限于，无机酸 的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，例如但不限于乙 酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸 盐，丁酸盐，戊酸盐和富马酸盐。药学可接受酯包括，但不限于，酸 性基团的烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基， 环烷基和杂环基酯，包括，但不限于，羧酸类，磷酸类，次膦酸类， 磺酸类，亚磺酸类和烷基硼酸类。药学可接受烯醇醚包括，但不限于， 式C＝C(OR)的衍生物其中R是氢，烷基，链烯基，链炔基，芳基，杂芳 基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基或杂环基。药学可接受烯醇酯包括， 但不限于，式C＝C(OC(O)R)的衍生物其中R是氢，烷基，链烯基，链 炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基或杂环基。药学可 接受溶剂化物和水合物是化合物与一种或多种溶剂或水分子，或1-约 100，或1-约10，或1-约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。
在此使用的，治疗是指其中疾病或病症的一种或多种症状得到改 善或者有益转变的任何方式。治疗还包括本发明组合物的药学应用， 例如用于治疗核受体介导的疾病或病症，或其中涉及核受体活性，包 括法尼碱X受体或孤独核受体活性的疾病或病症。
在此使用的，通过施用特定化合物或药物组合物改善具体疾病的 症状是指可以归功于或与施用该组合物有关的任何减轻效果，无论这 种减轻是永久或临时性，持续或暂时的。
在此使用的，IC50是指具体试验化合物在测定该反应的分析中产生 对最大反应的50％抑制作用时的量、浓度或剂量，例如调节核受体， 包括法尼碱X受体的活性。
在此使用的，EC50是指具体试验化合物在由该具体试验化合物诱 导、引起或强化的特定反应的最大表达的50％下具有剂量依赖性反应 的剂量、浓度或量。
在此使用的，前药是在体内给药时化合物通过一个或多个步骤或 过程代谢或者转化为该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。为了 制备前药，药学活性化合物被修饰为在代谢过程作用下再次生成该活 性化合物。前药可以设计为改变药物的代谢稳定性或转运特征，以掩 蔽副作用或毒性，改善药物的味道或改变药物的其他特征或性质。借 助于药效学过程和药物体内新陈代谢的知识，本领域技术人员一旦知 道药学活性化合物，可以设计化合物的前药(参见，例如，Nogrady(1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392)。
当本发明所述的化合物含有烯属双键或几何不对称的其他中心 时，并且除非另外说明，所述化合物包括E和Z几何异构体。另外，也 包括所有互变异构体。
应理解本发明提供的化合物可以含有手性中心。此类手性中心可 能是(R)或(S)构型，或可以是其混合物。所以，本发明提供的化合物可 以是对映异构纯，或是立体异构或非对映异构混合物。在氨基酸残基 的情况中，此类残基可以是L-或D-型。天然氨基酸残基的构型一般 是L。当没有说明时残基为L型。在此使用的，术语″氨基酸″是指外消 旋，或D-或L-构型的的α-氨基酸。命名氨基酸名称的″d″(例如， dAla，dSer，dVal等)称作氨基酸的D-异构体。命名氨基酸名称的 ″dl″(例如，dlPip)是指氨基酸的L-和D-异构体的混合物。应理解，本 发明所述的化合物的手性中心可以在体内差向异构化。所以，本领域 技术人员应理解对于体内发生差向异构化的化合物，施用其(R)形式的 化合物是等同于施用该化合物的(S)形式。
旋光性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以利用手 性合成子或手性试剂制备，或者利用常规技术拆分，例如反相HPLC。
在此使用的，“基本上纯”是指足够同质以致通过本领域技术人 员用于评估纯度的标准分析方法测定不含有易检测杂质，例如薄层色 谱(TLC)，凝胶电泳，高效液体色谱(HPLC)和质谱(MS)，或足够纯净 以致在检测上进一步提纯不会改变物理和化学性质，例如物质的酶和 生物化学。本领域技术人员懂得制备化学上基本纯的化合物的提纯方 法。然而，化学上基本纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在此 类情况中，可能需要进一步纯化来提高化合物的特定活性。
在此使用的，″烷基″、″链烯基″和″链炔基″是直链或支链烃链， 和如果不说明，含有1-20个碳或2-20个碳，优选1-16个碳或2-16 个碳。在某些实施方式中，具有2-20个碳的链烯基碳链含有1-8个双 键，并且在某些实施方式中，含有2-16个碳的链烯基碳链含有1-5个 双键。具有2-20个碳的链炔基碳链在某些实施方式中含有1-8个叁 键，和具有2-16个碳的链炔基碳链，在某些实施方式中，含有1-5 个叁键。本发明的示例烷基、链烯基和链炔基包括，但不限于，甲基， 乙基，丙基，异丙基，异丁基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基， 新戊基，叔戊基，异己基，烯丙基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。在此使 用的，低级烷基、低级链烯基和低级链炔基是指具有约1或约2个碳至 约6个碳的碳链。
在此使用的，″链(烯)(炔)基″是指含有至少一个双键和至少一个叁 键的烷基。
在此使用的，″亚烷基″是指直链、支链或环状二价脂族烃基，其中 亚烷基经过亚烷基内两个不同的键连接于分子的其余部分。在一实施 方式中亚烷基具有1-约20个碳原子，在另一实施方式中该亚烷基具有 1-12个碳。术语″低级亚烷基″是指具有1-6个碳的亚烷基。在某些实 施方式中，亚烷基是低级亚烷基，包括1-3个碳原子的亚烷基。
在此使用的，″亚烷基″是指二价基团，例如＝CRpRq，其中同碳亚烷 基经亚烷基中同一碳连接于另一基团的原子，形成双键。同碳亚烷基 包括，但不限于，1，1-亚甲基(＝CH2)和1，1-亚乙基(＝CHCH3)。亚烷 基可以任选地被卤素，氰基，硝基，卤素烷基或拟卤素取代基取代。 在此使用的，″芳基亚烷基″是指其中Rp或Rq是芳基的同碳亚烷基；″杂 芳亚烷基″是指其中Rp或Rq是杂芳基的同碳亚烷基；″环亚烷基″是指同 碳亚烷基其中Rp和Rq与其所连的碳一起构成环烷基，或其中至少一个 Rp和Rq是环烷基环；并且″杂同碳亚环基″是指同碳亚烷基其中Rp和Rq 与其所连的碳一起构成杂环基，或其中至少一个Rp和Rq是杂环基环。
在此使用的，″脒基″是指具有式-C(＝NRm)N(Rn)Ro的基团，其中 Rm、Rn和Ro分别独立地是氢或烷基。
在此使用的，″芳烷基″是指式-RaRd的基团，其中Ra是本文定义 的烷基，被本文定义的Rd芳基取代的，例如苄基。烷基和芳基两者可 以任选地按照本发明所述取代。
在此使用的，″芳基″是指含有6-19个碳原子的芳族单环或多环环 系，其中该环系部分或完全饱和。芳基包括，但不限于例如未取代或 取代芴基，未取代或取代的苯基，和未取代或取代的萘基。
在此使用的，″环烷基″是指饱和单-或多-环环系，在某些实施 方式中是指3-10个碳原子，在其他实施方式是指3-6个碳原子；环烯 基和环炔基分别是指含有至少一个双键和至少一个叁键的单-或多环 环系。
环烯基和环炔基，在某些实施方式中，含有3-10个碳原子，并且 环烯基，在另一实施方式中，含有4-7个碳原子，环炔基在其他实施 方式中含有8-10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基的环系可以由一 个环或两个或多个环组成，它可以以稠合、桥接或螺接方式连接在一 起。″环烷(烯)(炔)基″是指含有至少一个双键和至少一个叁键的环烷 基。
在此使用的，″环烷基烷基″是指式-RaRb的基团，其中Ra是本文 定义的烷基和Rb是本文定义的环烷基。烷基和环烷基可以任选地取代 如上。
在此使用的，″胍基″是指具有式-N(Rp)C(＝NRq)NRrRs的基团， 其中Rp，Rq，Rr和Rs分别独立地是氢或烷基。
在此使用的，″杂芳烷基″是指式-RaRe的基团，其中Ra是本文定 义的烷基并且Re是定义如上的杂芳基。烷基和杂环基可以任选地按照 本发明定义取代。
在此使用的，″杂芳基″是指本文定义的单环或多环芳香杂环基， 在某些实施方式中是约5-约15员环，其中一个或多个，在一实施方式 中1-3的环系内的原子是杂原子，也就是说，一个不是碳的成员，包 括但不限于，氮，氧或硫。杂芳基可以任选地稠合苯环。杂芳基包括， 但不限于，呋喃基，咪唑基，嘧啶基，四唑基，噻吩基，吡啶基，吡咯 基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，三唑基，喹啉基和异喹 啉基。
在此使用的，″杂芳基翁″是在一个或多个杂原子上呈正电性的杂 芳基。
在此使用的，″杂环基″是指稳定的3-至18-员环基团，它由碳原 子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。对于本发明的目的，该杂 环基可以是单环、双环、三环或四环环系，它可以包括稠合或桥连环 系；和杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地氧化；该氮原子可以任 选地季铵化；和环基团可以是芳香性的或部分或完全饱和。此类杂环 基的实例包括包括，但不限于，氮杂环庚三烯，吖啶基，苯并咪唑基， 苯并噻唑基，苯并吲哚基，苯并噻二唑基，苯并萘丙呋喃基，苯并恶 唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并dioxinyl，苯并吡喃基，苯并吡喃酮 基，苯并呋喃基，苯并呋喃酮基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并[4，6] 咪唑并[1，2-a]吡啶基；咔唑基，噌啉基，二恶烷基，二苯并呋喃基， 十氢异喹啉基，呋喃基，呋喃酮基，异噻唑基，咪唑基，咪唑啉基， 咪唑烷基，异噻唑烷基，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，吲哚啉基，异 吲哚啉基，吲嗪基，异恶唑基，异恶唑烷基，吗啉基，萘啶基，恶二 唑基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基， 2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂环庚三烯，恶唑基，恶唑烷基，环氧 乙烷基，哌啶基，哌嗪基，4-哌啶酮基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶嗪 基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡咯基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷 基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，喹啉 基，奎宁环基，异喹啉基，噻唑基，噻唑烷基，噻二唑基，三唑基， 四唑基，四氢呋喃基，三嗪基，四氢吡喃基，噻吩基，硫吗啉基，硫 吗啉基亚砜，和硫吗啉砜。
在此使用的，″杂环基烷基″是指式-RaRc的基团，其中Ra是本文 定义的烷基并且Rc是本文定义的杂环基。烷基和杂环基可以任选地按 照本文定义取代。
在此使用的，″芳烷基″是指式-RaRd的基团，其中Ra是定义如上 的烷基并且Rd是本文定义的芳基。烷基和芳基可以取代如本文定义。
在此使用的，″卤代″、″卤素″或″卤化物″是指F，Cl，Br或I。
在此使用的，拟卤化物或拟卤素是指行为上基本上类似于卤化物 的基团。此类化合物可以以与卤化物相同的方式使用并且按照卤化物 的相同方式对待。拟卤化物包括，但不限于，氰化物，氰酸盐，硫氰 酸盐，硒代氰酸，三氟甲氧基，和叠氮化物。
在此使用的，″卤素烷基″是指其中一个或多个氢原子被卤素代替 的烷基。此类基团包括，但不限于，氯甲基，三氟甲基和1-氯-2- 氟乙基。
在此使用的，″腙″是指二价基团，例如＝NNRt，其中连接于另一 基团的碳原子，形成双键，其中Rt是氢或烷基。
在此使用的，″亚氨基″是指二价基团，例如＝NR，其与另一基团 的碳原子连接，形成双键，其中R是氢或烷基。
″任选取代的烷基″、”任选取代的链烯基″和″任选取代的链炔基″ 分别是指被一个或多个取代基取代的本文定义的烷基、链烯基和链炔 基，该取代基独立地选自：硝基，卤素，叠氮基，氰基，环烷基，杂 芳基，杂环基，-ORx，-N(Ry)(Rz)，-SRx，-C(J)Rx，-C(J)ORx， -C(J)N(Ry)(Rz)，-C(J)SRx，-S(O)，Rx(其中t是1或2)，-OC(J)Rx， -OC(J)ORX，-OC(J)N(Ry)(Rz)，-OC(J)SRx，-N(Rx)C(J)RX， -N(RX)C(J)ORx，-N(RX)C(J)N(RY)(RZ)，-N(RX)C(J)SRx，-Si(Rw)3， -N(RX)S(O)2Rw，-N(Rx)S(O)2Rx，-N(Rx)C(J)Rx，-P(O)(Rv)2， -OP(O)(Rv)2，-C(J)N(Rx)S(O)2Rx，-C(J)N(Rx)S(O)2Rx，-C(Rx)＝N(ORx)和-C(Rx)＝NN(Ry)(Rz)，其中各Rx独立地是氢，烷基，链烯基，链炔基， 环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基 或杂芳烷基；Ry和Rz各自独立地氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基， 环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳 烷基；或Ry和Rz与他们所连的氮原子一起构成杂环基或杂芳基；各Rw 独立地是烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂 环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳烷基；各Rv独立地是烷基， 链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基， 芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，羟基，-ORx或-N(Ry)(Rz)；和各J独立 地是O，NRx或S。
“任选取代的芳基”、“任选取代的芳烷基”、“任选取代的环 烷基”、“任选取代的环烷基烷基”、“任选取代的杂芳基”、“任 选取代的杂环基烷基”是指分别是本文定义的芳基，芳烷基，环烷基， 环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基和杂芳烷基，它可以任选 地被一个或多个选自硝基，卤素，叠氮基，氰基，烷基，卤素烷基， 链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，芳基， 芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，-Ru-ORx，-Ru-N(Ry)(Rz)， -Ru-SRx，-Ru-C(J)Rx，-Ru-C(J)ORx，-Ru-C(J)N(Ry)(Rz)， -Ru-C(J)SRx，-Ru-S(O)tRx(其中t是1或2)，-Ru-OC(J)Rx， -Ru-OC(J)ORx，-Ru-OC(J)N(Ry)(Rz)，-Ru-OC(J)SRx， -Ru-N(Rx)C(J)Rx，-Ru-N(Rx)C(J)ORx，-Ru-N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)， -Ru-N(Rx)C(J)SRx，-Ru-Si(Rw)3，-Ru-N(Rx)S(O)2Rw， -Ru-N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)，-Ru-S(O)2N(Ry)(Rz)，-Ru-N(Rx)C(J)Rx， -Ru-P(O)(Rv)2，-Ru-OP(O)(Rv)2，-Ru-C(J)N(Rx)S(O)2Rx， -Ru-C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rx，-Ru-C(Rx)＝N(ORx)和 -Ru-C(Rx)＝NN(Ry)(Rz)的取代基，其中Ru独立地是亚烷基或直接键；各Rv 独立地是烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂 环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，羟基，-ORx或 -N(Ry)(Rz)；各Rw独立地是烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷 基，杂环基，杂环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；各Rx 独立地是氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基， 杂环基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；Ry和Rz各自独立地 是氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环 基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；或者Ry和Rz与其所连的 氮原子一起构成杂环基或杂芳基；和各J是O，NRx或S。
除非在本说明书中另外说明，应理解取代基可以出现在芳基、芳 烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷 基的任何原子上。
任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的芳基可以在 其各环系的饱和碳上另外被氧代、硫代、亚氨基、肟或腙取代。
如本文所用的，“肟”是指二价基团如＝N-OH，它与另一基团 的碳原子连接，构成双键。
如本文所用的，“氧代”是指通过双键键合碳的氧原子。
如本文所用的，拟卤化物或拟卤素是指行为上基本上类似于卤化 物的基团。此类化合物可以以与卤化物相同的方式使用并且按照卤化 物的相同方式对待。拟卤化物包括，但不限于，氰化物，氰酸盐，硫 氰酸盐，硒代氰酸，三氟甲氧基，和叠氮化物。
如本文所用的，“硫代”是指过双键键合碳的硫原子。
当任何指定取代基的数目没有特别规定(例如，卤素烷基)，可能存 在一个或多个取代基。例如，″卤素烷基″可以包括一个或多个相同或不 同的卤素。如另一实例，″C1-3烷氧基苯基″可以包括一个或多个相同 或不同的含有1、2或3个碳的烷氧基。
在此使用的，保护基、氨基酸和其他化合物的缩写，除非另外说 明，具有其普通用法，确定的缩写或IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(参见，(1972)Biochem.11：942-944)。
如果在本文中使用，下列术语具有其在化学文献中可接受的含 义。
AcOH   乙酸
CDI     碳二亚胺
CHCl3  氯仿
conc    浓缩
DBU     1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM     二氯甲烷
DDQ     2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并喹酮
DIEA    二异丙基乙基胺
DMAP    4-(二甲基氨基)吡啶
DME     1，2-二甲氧基乙烷
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
ELSD    蒸发光散射检测器
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇(100％)
Et2O  乙醚
HBTU    1-H-苯并三唑翁，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-六
        氟磷酸盐(1-)，3-氧化物
        O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铵
        (uronium)六氟磷酸盐
Hex     己烷
H2SO4  硫酸
LDA       二(异丙基)胺化锂
MeCN     乙睛
MeOH     甲醇
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
Pd/C   活性炭载钯
TEA       三乙胺
THF       四氢呋喃
TFA       三氟乙酸
B.药物组合物的配制
本发明所述的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种不溶物所 述的核受体活性调节剂，其用于预防、治疗或改善与核受体活性有关 的疾病或病症的一种或多种症状，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体 活性。此类疾病或病症包括，但不限于，高胆固醇血症，高脂蛋白血症， 高甘油三酯血症，脂肪代谢障碍，高血糖症，糖尿病，异常脂血症，动 脉粥样硬化病事件，胆结石病，普通痤疮，痤疮样皮肤病，II型糖尿病， 帕金森氏病，癌症，阿尔茨海默氏病，炎症，免疫学疾病，脂质障碍， 肥胖，特征为微扰表皮屏障功能的病症，高血脂症，胆汁郁积，外周 闭塞性疾病，局部缺血性中风，表皮或粘膜的混乱分化或过度增殖的 病症，和心血管疾病。
本发明所述的其他药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本 发明提供的核受体活性调节剂，其用于预防、治疗或改善不直接与核 受体有关的、但该疾病或障碍的并发症可以用所述的化合物和组合物 治疗的疾病或病症的一种或多种症状。例如，不限于，膀胱纤维变性 一般与核受体活性无关，但可能导致胆汁郁积，它可以用所述的化合 物和组合物治疗。
该组合物含有本发明所述的一种或多种化合物。
化合物优选配制为适当药物制剂，例如用于口服给药的溶液，混 悬液，片剂，可分散片剂，丸剂，胶囊，散剂，缓释制剂或酏剂，或 用于非肠道给药的溶液或混悬液，以及透皮贴近和干粉吸入剂。通常 上述的化合物利用本领域熟知的技术和方法配制为药物组合物(参见， 例如，药学剂型的美国国家标准介绍，第4版1985，126)。
在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或药学可接受衍生物 与适当的药学载体或媒介混合。化合物可以在配制之前衍生为相应的 盐，酯，烯醇醚或酯，酸，碱，溶剂化物，水合物或前药。组合物中 化合物的浓度是指在给药后能够转运治疗、预防或改善与核受体活性 有关或其中涉及核受体活性的疾病或病症的一种或多种症状有效量。 此外疾病或病症包括，但不限于，高胆固醇血症，高脂蛋白血症，高 甘油三酯血症，脂肪代谢障碍，高血糖症，糖尿病，异常脂血症，动脉 粥样硬化病事件，胆结石病，普通痤疮，痤疮样皮肤病，II型糖尿病， 帕金森氏病，癌症，阿尔茨海默氏病，炎症，免疫学疾病，脂质障碍， 肥胖，特征为微扰表皮屏障功能的病症，高血脂症，胆汁郁积，外周 闭塞性疾病，局部缺血性中风，表皮或粘膜的混乱分化或过度增殖的 病症，和心血管疾病。
一般地，所述的组合物配制为单剂量给药。为了配制组合物，将 一定重量份数的化合物溶解、悬浮、分散或混合在所选载体中达到治 疗被减轻或改善的病症的有效年底。
适合本发明化合物给药的药物载体或媒介包括本领域技术人员已 知的适合特定给药方式的载体。
在此，化合物可以作为唯一的药学活性组分配制为组合物或者可 以与其他活性成分联合。脂质体混悬液，包括组织靶向的脂质体，例 如肿瘤靶向脂质体，也可以适合作为药学可接受载体。这些可以按照 本领域技术人员已知的方法制备。例如，脂质体职级可以按照美国专 利4,522,811所述方法制备。简单而言，脂质体例如多层囊(MLV′s)可 以通过使卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)在烧瓶的内侧 干燥来形成。加入存在于无二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的本 发明所述化合物的溶液并且将烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得包囊出 去未包囊的化合物，通过离心沉淀，随后重新悬浮在PBS。
活性化合物以足以对被治疗患者产生治疗功效并且无不良副作用 的量药学可接受载体中。治疗有效浓度可以在经验上按通过测试化合 物在本发明所述的体外和体内系统中和国际专利申请99/27365和 00/25134所述的方法来测定并且随后外推至人的剂量。
活性化合物在药物组合物中的浓度取决于活性化合物的吸收，失 活和排泄速率，化合物的物理化学特性，剂量程序表，和给药量以及 本领域技术人员已知的其他因素。例如，释放足以改善与核受体活性 有关或其中涉及核受体活性的疾病或病症的一种或多种症状的量在此 公开。
通常治疗有效剂量应当使活性成分的血清浓度达到约0.1ng/ml- 约50-100μg/ml。药物组合物通常应当提供约0.001mg-约2000mg化 合物/kg体重/天的剂量。药学剂量单位形式制成能够每剂量单位形式提 供约1mg-约1000mg和优选约10-约500mg疾病活性成分或活性成分 的组合。
活性成分可以给药一次，或者可以分为多个小剂量以一定时间间 隔施用。应理解治疗的精确剂量和持续时间是被治疗疾病的函数并且 可以利用试验方案或通过外推体体内或体外试验数据来测定。注意浓 度和剂量值还可以随被减轻病症的严重程度而改变。进一步理解对于 特定对象，特定剂量方案应当随时间根据个体需要和施药任意的职业 判断或者对组合物给药的监控来调整，并且上述浓度范围仅仅是举例 而不是限定所述组合物的范围或实践。
药学可接受衍生物包括酸，碱，烯醇醚和酯，盐，酯，水合物， 溶剂化物和前药。选择衍生物使其药动学性质优于相应的中性化合 物。所以，有效浓度或量的一种或多种的本发明所述化合物或其药学 可接受衍生物与适当药学载体或媒介混和来形成用于系统、局部或定 位给药的药物组合物。化合物的含量应有效改善，或治疗或预防与核 受体活性有关或其中涉及核受体活性的疾病或病症的一种或多种症 状。活性化合物在组合物中的浓度取决于活性化合物的吸收、灭活、 排泄速率化合物，剂量程序表，给药量，特定制剂以及本领域技术人 员已知的其他因素。
组合物通过适当途径给药，包括经口服、非肠道、直肠。局部和 定位。对于口服给药，目前优选胶囊和片剂。该组合物使液体、半液 体或固体形式并且以适合各种给药途径的方式配制。给药的优选模式 包括非肠道和口服给药模式。口服给药目前最优选。
非肠道、透皮、皮下和局部施用的溶液或混悬液可以包括任何下 列组分：灭菌稀释剂，例如注射用水，盐水溶液，非挥发油，聚乙二 醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂；抗微生物剂，例如苄醇和对羟基 苯甲酸甲酯；抗氧剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙 二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐，柠檬酸盐和磷酸盐；和调整 张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可以封在安瓿、一次性 注射器或单或多剂量的油玻璃、塑料或其他适当材料制成的瓶内。
在其中化合物具有不充分的溶解度时，可以采用增溶化合物的方 法。此类方法对于本领域技术人员来说是已知的，并且包括，但不限 于，使用共溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，例如 TWEEN，或溶剂在碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物，例如化合物 的前药还可以用于配制有效药物组合物。
在混和或加入化合物时，所得混和物可以是溶液、乳液等。所得 混和物的形式取决于多种因素，包括给药的方式和化合物在所选载体 或媒介中的溶解度。有效浓度足以改善被治疗疾病、障碍或病症的症 状并且可以根据经验测定。
以单位形式提供药物组合物用于施用给人体和动物，例如片剂， 胶囊，丸剂，散剂，颗粒剂，灭菌非肠道溶液或混悬液，和口服溶液 或混悬液，和含有适量化合物或其药学可接受衍生物的油-水乳液。 药学治疗活性化合物和其衍生物通常配制并以单位剂型或多剂型施 用。在此使用的单位剂型是指本领域已知的适合人体和动物对象的物 理上离散且单个包装的单元。各单位剂型含有预定量的与所需药学载 体、媒介或稀释剂结合的治疗活性化合物足以产生所需的治疗效果。 单位剂型的实例包括安瓿和注射剂和单个包装的片剂或胶囊。单位剂 型可以以其部分或多次给药。多剂型是包装在一个容器内以排列单位 剂型给药的多个相同单位剂型。多剂型的实例包括片剂或胶囊的小 瓶、大瓶或品脱或加仑的大瓶。所以，多剂型是未包装的多个单位剂 量。
组合物可以与活性成分一起含有：稀释剂例如乳糖，蔗糖，磷酸二 钙，或羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸钙和滑石粉；和 粘合剂例如淀粉，天然树胶，例如阿拉伯胶，明胶，葡萄糖，糖蜜， 聚乙烯吡咯烷酮，纤维素和其衍生物，聚维酮，交联吡咯烷酮和其他 本领域技术人员已知的粘合剂。可以例如通过溶解、分散或混和上述 定义的化合物和任选药学辅剂在载体，例如，水，盐水，葡萄糖水溶 液，甘油，乙二醇类，乙醇等等中来制成液体药学可施用的组合物， 由此形成溶液或混悬液。如果需要，施用的药物组合物还可以含有少 量的无毒辅助物质例如湿润剂、乳化剂或增溶剂，pH缓冲剂等，例如 乙酸盐，柠檬酸钠，环糊精衍生物，脱水山梨糖醇一月桂酸酯，乙酸 三乙醇胺钠，三乙醇胺油酸盐，和其他此类试剂。制备该剂型的实际 方法是本领域技术人员已知的，或者是本领域技术人员理解的；例如， 参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。施用的组合物或制剂在 任何情况中含有一定量的活性化合物，其量足以改善被治疗对象的症 状
可以制备含有0.005％-100％的活性成分并且余量由无毒载体组 成的剂型或组合物。对于口服给药，药学可接受无毒组合物通过掺混 任何常用赋形剂，例如药学级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁， 滑石粉，纤维素衍生物，交联羧甲基纤维素钠，葡萄糖，蔗糖，碳酸 镁或糖精钠来构成。此类组合物包括溶液，混悬液，片剂，胶囊，散 剂和缓释制剂，例如，但不限于，植入和微囊给药体系，和生物可降 解、生物相容的聚合物，例如胶原，乙烯乙酸乙烯酯，聚酐类，聚乙 醇酸，聚原酯，聚乳酸和其他。制备这些组合物的方法是本领域技术 人员已知的。所述的组合物可以含有0.001％-100％活性成分，优选0.1 -85％，通常75-95％。
活性化合物或药学可接受衍生物可以用保护化合物对抗从机体快 速消除的载体一起制备，例如定时释放制剂或包衣。该组合物可以包 括其他活性化合物得到所需性质的组合。本发明所述的化合物或其药 学可接受衍生物，还可以有利地出于治疗或预防目的与其他本领域已 知的其他药理学试剂一起给药，这些药学试剂在治疗上述一种或多种 疾病或临床病症中有价值，例如与核受体活性有关或其中涉及核受体 活性的疾病或病症。应理解此类组合疗法构成本发明组合物和治疗方 法的另一方面。
(a)口服给药的组合物
口服药学剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂，胶囊，颗 粒剂，和大量散剂。口服片剂的类型包括可以肠溶包衣、糖包衣或薄膜 包衣的压制、可咀嚼锭剂和片剂。胶囊可以是硬或软明胶胶囊，而颗 粒剂和散剂可以是与其他本领域技术人员已知的组分组合的非泡腾或 泡腾形式。
在某些实施方式中，制剂是固体剂型，优选胶囊或片剂。片剂， 丸剂，胶囊，锭剂等可以含有任何下列组分，或类似性质的化合物：粘 合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；和矫味剂。
粘合剂的实例包括微晶纤维素，黄芪胶，葡萄糖溶液，阿拉伯胶 浆，明胶溶液，蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石粉，淀粉，硬脂酸镁 或钙，石松子和硬脂酸。稀释剂包括，例如乳糖，蔗糖，淀粉，高岭 土，盐，甘露糖醇和磷酸二钙。助流剂包括，但不限于，胶体二氧化 硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠，羟乙酸淀粉钠淀粉，藻酸，玉 米淀粉，土豆淀粉，皂土，甲基纤维素，琼脂和羧甲基纤维素。着色 剂包括，例如，任何批准合格的水溶性FD和C染料，其混和物；和非水 溶性FD和C染料悬浮在氧化铝水合物上。甜味剂包括蔗糖，乳糖，甘 露糖醇和人造甜味剂例如糖精，和任何数量的喷干矫味剂。矫味剂包括 从植物提取的天然矫味剂，例如水果和产生宜人感觉的化合物的合成 混和物，例如，但不限于薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇一硬 脂酸酯，山梨糖醇一油酸酯，二乙二醇一月桂酸酯和聚氧化乙烯月桂 基醚。催吐涂层包括脂肪酸，脂肪，蜡，紫胶，氨化紫胶和邻苯二甲 酸乙酸纤维素。膜包衣包括羟基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙 二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
如果需要口服给药，所述的化合物应当提供在胃的酸性环境中得 到保护的组合物。例如，该组合物可以配制为肠溶包衣以在胃中维持 其完整性并且在肠内释放活性化合物。该组合物还可以与抗酸或其他 此类组合物混和。
当剂型单位形式是胶囊时，除了上述材料乙烷，可以含有液体载 体例如脂肪油。此外，剂型单位形式可以含有多种其他改变剂型单位 的物理形式的物质，例如，糖和其他肠溶剂的包衣。化合物还可以作 为酏剂，混悬液，糖浆剂，糯米纸囊剂，撒剂，口香糖等的组分给药。 糖浆剂可以除了活性化合物以外含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂， 染料，着色剂和矫味剂。
活性材料还可以与其他不损害所需作用的活性物质混和，或者与 增强所需作用的物质混和，例如抗酸剂，H2阻滞剂，和利尿剂。活性成 分是本发明所述的化合物或其药学可接受衍生物。可以含有较高浓 度，至多约98％重量的活性成分。
包括在片剂中的药学可接受载体是粘合剂，润滑剂，稀释剂，崩 解剂，着色剂，矫味剂，和湿润剂。由于肠溶包衣，肠溶包衣片剂耐受 胃酸的作用并且溶解或崩解在中性或碱性的肠道内。糖包衣的片剂是 压缩的片剂，它涂覆有不同层的药学可接受物质。膜包衣片剂是用聚 合物或适当包衣涂层的压缩片剂。多重压缩片剂是有一种以上次的压 缩循环采用上述药学可接受物质制成的压缩片剂。着色剂还可以用于 上述剂型中。矫味和甜味剂用于压缩片剂、糖包衣多重压缩和可咀嚼 片剂中。矫味和甜味剂由其适用于咀嚼片剂和锭剂的制剂中。
液体口服剂型包括水溶液，乳液，混悬液，溶液和/或有非泡腾颗 粒剂重构的混悬液和由泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。水溶液包括，例 如，酏剂和糖浆剂。乳液是水包油或油包水的。
酏剂是澄清、甜味的水醇制剂。酏剂中使用的药学可接受载体包 括溶剂。糖浆剂是糖的浓缩水溶液，例如，蔗糖，和可以含有防腐剂。 乳液是双相体系，其中一液体以小球形式分散在另一液体中。乳液中 使用的药学可接受载体是非水液体，乳化剂和防腐剂。混悬液使用药 学可接受助悬剂和防腐剂。非泡腾颗粒剂中使用的药学可接受物质重 构为液体口服剂型，包括稀释剂，甜味剂和湿润剂。泡腾颗粒剂中使 用的药学可接受物质，重构为液体口服剂型，包括有机酸和二氧化碳 源。着色剂和矫味剂用于上述所有剂型。
溶剂包括甘油，山梨糖醇，乙基醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘 油，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，苯甲酸，苯甲酸钠和醇。乳液使用的 非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶，阿拉 伯胶，黄芪胶，皂土，和表面活性剂例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸 酯。
助悬剂包括羧甲基纤维素钠，果胶，黄芪胶，Veegum和阿拉伯胶。 稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖，糖浆剂，甘油和人造甜味 剂，例如糖精。湿润剂包括丙二醇一硬脂酸酯，脱水山梨糖醇一油酸 酯，二乙二醇一月桂酸酯和聚氧乙烯硬膏剂醚。有机酸包括柠檬酸和 酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准合 格的水溶液FD和C染料，和其混和物。矫味剂包括从此类植物如水果 提取的天然矫味剂，和产生宜人感情急的化合物的混和物。
对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液 或混悬液优选包封在明胶胶囊中。此类溶液，和其制备和包封方法公 开在美国专利4,328,245；4,409,239；和4,410,545中。对于液体剂型，溶 液，例如，在聚乙二醇中的溶液，可以用足够量的药学可接受液体载 体稀释，例如水，以便容易测定给药。
另外，液体或半固体口服制剂可以通过溶解或分散活性化合物或 盐在植物油、乙二醇类、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其他 此类载体中，并且浆这些溶液或混悬液包封在硬或软明胶胶囊壳内来 制成。其他适用的制剂包括那些美国专利Re 28,819和4,358,603中公开 的。简单而言，此类制剂包括，但不限于，那些含有本发明所述的化 合物，二烷基化一-或多-烷二醇，包括，但不限于，1，2-二甲氧基 甲烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，四甘醇二甲醚，聚乙二醇-350 -二甲基醚，聚乙二醇-550-二甲基醚，聚乙二醇-750-二甲基醚， 其中350，550和750是指聚乙二醇的近似片剂分子量，和一种或多种抗氧 剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，没食子酸 丙酯，维生素E，氢醌，羟基香豆素，乙醇胺，卵磷脂，脑磷脂，抗坏 血酸，苹果酸，山梨糖醇，磷酸，硫代二丙酸及其酯，和二硫代氨基 甲酸酯。
其他制剂包括，但不限于，水醇溶液，包括药学可接受缩醛。这 些制剂中使用的醇是任何具有一个或多个羟基的药学可接受水可混溶 的溶剂，包括，但不限于，丙二醇和乙醇。缩醛包括，但不限于，低 级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛。
在所有实施方式中，片剂和胶囊制剂可以按照本领域技术人员已 知的方法包衣以改变或延长活性成分的溶解。所以，例如，它们可以 用常规可消化包衣剂包衣，例如水杨酸苯酯，蜡和乙酸邻苯二甲酸纤 维素。
(b)可注射溶液和乳液
本发明还可以考虑非肠道给药，一般特征在于注射，或者经皮下、 肌肉内或静脉内。可注射剂可以制成常规形式，液体溶液或混悬液， 在注射之前在液体内成为溶液或混悬液的固体形式，或成为乳液。适 当的赋形剂是，例如水，盐水，葡萄糖，甘油或乙醇。此外，如果需 要，施用的药物组合物还可以含有少量的无毒辅助物质例如湿润剂或 乳化剂，pH缓冲剂，稳定剂，增溶剂，和其他此类试剂，例如，乙酸 钠，脱水山梨糖醇一月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯和环糊精类。
本发明还考虑植入缓释或长效体系，由此维持恒定的剂量水平(参 见，例如，美国专利3,710,795)。简单而言，本发明提供的化合物分 散在固体内标基质内，例如，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丙酯， 增塑或非增塑性聚氯乙烯，增塑尼龙，增塑聚乙烯对苯二酸酯，天然 橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯基乙酸乙烯 酯共聚物，硅酮橡胶，聚二甲基硅氧烷，硅酮碳酸共聚物，亲水性聚 合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶，胶原，交联聚乙烯醇和 交联部分羟基化减压下乙酸酯，包围在外部的聚合物膜，例如，聚乙 烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙烯基 乙酸酯共聚物，硅酮橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯， 聚氯乙烯，与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物，1，1-二氯乙烯，乙烯和丙 烯，聚对苯二甲酸乙烯酯离子交联聚合物，丁基橡胶氯醚橡胶，乙烯/ 乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，和乙烯/乙烯氧基 乙醇共聚物，它在体液内不溶。在释放控速步骤酯化合物经外部聚合 物膜扩散。含在非肠道组合物内的活性化合物的百分比高度依赖于其 特定性质，以及化合物的活性和对象的需求。
组合物的非肠道给药包括包括静脉内、皮下和肌肉内给药。非肠 道给药的制剂包括注射备用的灭菌溶液，灭菌干燥可溶产物，例如冷 冻干燥散剂，在使用之前即可与溶剂混和，包括皮下注射片剂，注射 备用的灭菌混悬液，在之前之前与载体混和的灭菌干燥不溶性产物和 灭菌乳液。该溶液可以是水或非水。
如果静脉内给药，适当的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水 (PBS)，和含有增稠剂和增溶剂的溶液，例如葡萄糖，聚乙二醇，和聚丙 二醇和其混和物。
非肠道制剂的药学可接受载体包括含水载体，非水载体，抗微生 物剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧剂，局部麻醉剂，助悬剂和分散剂，乳 化剂，多价螯合剂或螯合剂和其他药学可接受物质。
含水载体的实例包括氯化钠注射剂，林格氏注射剂，等渗葡萄糖 注射剂，灭菌水注射剂，葡萄糖和乳酸化林格氏注射剂。非水载体包 括植物来源的非挥发性油，棉籽油，玉米油，芝麻油和花生油。抑制 细菌和抑制真菌浓度的抗微生物剂必须加入到包装在多剂量容器内的 非肠道制剂内，它包括酚类或甲酚类，汞剂，苄基醇，氯丁醇，对羟 基苯甲酸甲酯和丙酯，硫汞撒，苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯 化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧剂包括亚硫酸氢 钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维 素钠，羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇 酯80(TWEEN80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。药学 载体还包括乙醇，聚乙二醇和丙二醇作为水混溶载体并且氢氧化钠， 盐酸、柠檬酸或乳酸用于pH调节。
调整药学活性化合物的浓度从而注射可以提供产生所需药理学效 果的有效量。精确剂量取决于患者或动物的年龄、体重和病症，如本 领域所知的。
单位剂量非肠道制剂包装在安瓿内、小瓶或带针头的注射器内。 所有非肠道给药的制剂必须灭菌，如本领域所知和所实施的。
说明的是，含有活性化合物的灭菌水溶液的静脉内或动脉内输注 是优选的给药方式。其他实施方式是含有注射活性物质灭菌水或油溶 液或混悬液隔间需要产生所需的药理学效果。
注射剂设计为定位和系统给药。通常达到被治疗组织的治疗有效 剂量被配制为含有至少约0.1％ w/w-约90％ w/w或更高的浓度，优选 大于1％ w/w的活性化合物。活性成分可以给药一次，或者分为数个小 剂量以一定时间间隔给药。应理解治疗的精确剂量和持续时间是被治 疗组织的含水并且可以在经验上利用已知的试验方案或者通过由体内 或体外数据外推来测定。注意浓度和剂量值还可以随被治疗个体的年 龄改变。进一步理解对于特定对象，应当根据个体需要和用药者的职 业判断或者对给药制剂的监控来随时间调整特定剂量方案，并且该浓 度范围仅仅是举例而不对所述的制剂的范围和实施构成限定。
化合物可以悬浮在微粒化或其他适当形式中或可以衍生生成更加 可溶的活性产物或产生前药。所得混和物的形式取决于多种因素，包 括给药的方式和化合物在所选载体或媒介中的溶解度。有效浓度足以 改善病症的症状并且可以根据经验测定。
(c)冷冻干燥粉末
本文感兴趣的还有冷冻干燥粉末，它可以重构为给药的溶液、乳 液和其他混和物。它们还可以重构和配制为固体或凝胶。
灭菌、冷冻干燥粉末是通过将本发明提供的化合物或其药学可接 受衍生物溶解在适当溶剂中制成的。该溶剂可以含有提高粉末或重构 溶液的稳定性或其他药理学组分的赋形剂，由粉末制成。可以使用的 赋形剂包括，但不限于，葡萄糖，山梨糖醛，果糖，乙醚糖浆，木糖 醇，甘油，葡萄糖，蔗糖或其他适当试剂。溶剂还可以含有缓冲剂， 例如柠檬酸盐，磷酸钠或钾或其他此类本领域技术人员已知的缓冲 剂，通常约中性的pH。溶液随后灭菌过滤、随后在本领域技术人员已 知的标准条件下冷冻干燥得到所需制剂。通常，所得溶液应分配到小 瓶内用于冷冻干燥。各小瓶应含有单一剂量(10-1000mg，优选100- 500mg)或多个剂量的所述化合物。冷冻干燥粉末可以储存在适当条件 下，例如在4℃至室温下。
冷冻干燥粉末用注射用水重构得到非肠道给药的制剂。对于重 构，约1-50mg，优选5-35mg，更优选约9-30mg的冷冻干燥粉末加 入到每mL的灭菌水或其他适当载体至。精确量取决于所选的化合物。 此量可以根据经验测定。
(d)局部给药
局部混和物按照局部和系统给药所述的制成。所得混和物可以是 溶液，混悬液，乳液等并且配制为霜剂，凝胶，软膏，乳液，溶液， 酏剂，洗剂，混悬液，酊剂，糊剂，泡沫剂，气雾剂，冲洗剂，喷雾 剂，栓剂，绷带，透皮贴剂或任何适合局部给的其他制剂。
化合物或其药学可接受衍生物可以配制为局部给药的气雾剂，例 如通过吸入(参见，例如，美国专利4,044,126，4,414,209，和4,364,923， 其所述气雾剂适合将甾族物质输送治疗炎性疾病，特别是哮喘)。这些 施用到呼吸道的制剂可以是气雾剂或雾化溶液的形式，或成为吹入的 微细粉末，单独或与惰性载体载体例如乳糖混和。在这样的情况中， 制剂的颗粒一般具有小于50微米的直径，优选小于10微米。
化合物可以配制为定位或局部给药，例如局部涂覆到皮肤和粘 膜，例如眼睛中，采用凝胶、霜剂和洗剂的形式或者用于脑池内或脊 柱内涂覆。局部给药可以考虑透皮给药并且也可用于眼部或粘膜给 药，或者吸入疗法。还可以施用活性化合物单独或与其他药学可接受 赋形剂的鼻用溶液。
这些溶液，特别是眼科用的那些溶液，可以用适当的盐配制为0.01 ％-10％等渗溶液，pH约5-7。
(e)其他给药途径的组合物
本发明还可以考虑其他给药途径，例如局部涂覆、透皮贴剂和制 成给药。
透皮贴剂，包括iotophoretic和电泳装置，是本领域技术人员熟知 的。例如，此类贴剂公开在美国专利6,267,983，6,261,595，6,256,533，6, 167,301，6,024,975，6,010715，5,985,317，5,983,134，5,948,433，和5,860, 957中。
直肠给药的药学剂型是用于系统作用的直肠栓剂，胶囊和片剂。 本发明的直肠栓剂是指插入到直肠内在体温下融化或软化释放出一种 或多种药理学或治疗活性成分的固体实体。直肠栓剂使用的药学可接 受物质是基质或载体和提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可 油)，甘油-明胶，碳蜡(聚氧乙二醇)和脂肪酸的一-、二-和甘油三 酯的适当混和物。可以采用不同基质的组合。提高栓剂的熔点的试剂 包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或模制方法来制备。直肠 栓剂的典型重量为约2-3gm。
直肠给药的片剂和胶囊采用药学可接受物质并且通过与口给药制 剂相同的方法制备。
(f)靶向制剂
本发明提供的化合物或其药学可接受衍生物还可以配制为定向被 治疗对象的特定组织、受体或其他基团区域。许多此类定向方法是本 领域技术人员熟知的。所有此类靶向方法在此考虑用于本发明的组合 物。定向方法的非限定实例，参见，例如，美国专利6,316,652，6, 274,552，6,271,359，6,253,872，6,139,865，6,131,570，6,120,751，6,071, 495，6,060,082，6,048,736，6,039,975，6,004,534，5,985,307，5,972,366， 5,900,252，5,840,674，5,759,542和5,709,874。
在一实施方式中，脂质体混悬液，包括组织靶向的脂质体，例如 肿瘤靶向的脂质体，也可以适当作为药学可接受载体。这些可以按照 本领域技术人员熟知的方法制备。例如，脂质体制剂可以按照美国专 利4,522,811所述的制备。简单而言，脂质体例如多层囊(MLV′s)可以 通过使卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)在烧瓶的内侧干 燥来形成。加入存在于无二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的本发 明所述化合物的溶液并且将烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得包囊出去 未包囊的化合物，通过离心沉淀，随后重新悬浮在PBS。
(g)制造的物品
所述的化合物或药学可接受衍生物可以包装为制造物品，其中含 有包装材料、含在包装材料内的本发明化合物或其药学可接受衍生 物，它有效调节核受体的活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体， 或用于治疗、预防或改善核受体，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体， 介导的疾病或病症，或其中涉及核受体活性，包括法尼碱X受体和/或 孤独核受体活性的疾病或病症的一种或多种症状，和标签，该标签指 示化合物或组合物，或其药学可接受衍生物，用于调节核受体的活性， 包括法尼碱X受体和/或孤独核受体，或用于治疗、预防或改善核受体， 包括法尼碱X受体和/或孤独核受体，介导的疾病或病症，或其中涉及核 受体活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体活性的疾病或病症的一 种或多种症状。
本发明提供的制造物品包含包装材料。包装药物产物所用的包装 材料是本领域技术人员熟知的。参见，例如，美国专利5,323,907， 5,052,558和5,033,252。药学包装材料的实例包括，但不限于，鼓泡包 装，大瓶，管，吸入器，泵，包，小瓶，容器，注射器，大瓶和任何 适合所选制剂和给药方式的包装材料。所考虑的多种本发明提供的化 合物和组合物的制剂是对任何疾病或障碍的不同治疗，其中核受体活 性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体活性，牵涉作为症状或病因的 介导物或参与物。
C.化合物活性的评估
标准生理、药理和生物化学方法可以由试验化合物获得以简单出 那些具有调节活性或核受体，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体的生 物化学的化合物。例如包括，例如，生物化学分析例如结合试验，荧 光极化试验，FRET基的共活化募集试验(参见一般地Glickman等，J. Biomolecular Screening，7No.13-10(2002))，以及细胞基础的试验包 括共转染试验，LBD-Gal 4嵌合酶的应用和蛋白质-蛋白质相互作用 试验(参见，Lehmann.等，J.Biol Chem.，272(6)3137-3140(1997)。
高通量筛选系统可商购(参见，例如，Zymark Corp.，Hopkinton， MA；Air Technical Industries，Mentor，OH；Beckman InstrumentsInc.， Fullerton，CA；Precision Systems，Inc.，Natick，MA)，它确保了这些 试验以高通量模式运行。这些体系一般是适合分析的全自动过程，包 括所有样本和试剂的吸移，液体分配定时培养，和监测器内热微量平板 的最终读取。这些构型系统提供了高通量和快速启动以及高度的柔韧 性和专用化。此类系统的制造商提供了不同高通量系统的详细方案。 所以，例如，Zymark Corp.提供了描述筛选体系来检测对基因转录、 配体结合等的检测的技术公告。
不相应洗涤或液体分离步骤的试验优选用于此类高通量筛选体系 朱并且包括生物化学试验例如荧光极化试验(参见例如，Owicki，J.， Biomol Screen 2000 Oct；5(5)：297)闪烁近似试验(SPA)(参见例如， Carpenter等.，Methods Mol Biol 2002；190：31-49)和荧光共振能传递 (FRET)或时间分辩FRET基础的共活化募集试验(Mukherjee等，J Steroid Biochem Mol Biol 2002 Ju1；81(3)：217-25；(Zhou等， MolEndocrinol.1998 Oct；12(10)：1594-604)。通常，例如可以利用全 长度受体进行，或者分离的配体结合结构域(LBD)。在法尼碱X受体的 情况中，LBD含有全长度序列为244-472个氨基酸。
如果可以利用荧光标记的配体，荧光极化试验提供一种通过测定 由于痕量标记配体被化合物替代导致的荧光极化的改变检测化合物域 感兴趣的核受体结合的途径。另外此方法还可以用于监测荧光标记共 活化肽域感兴趣核受体的配体依赖性缔合以检测配体域感兴趣核受体 的结合。
化合物结合受体的性能，或与RXR的异型二聚体复合物，也可以在 同型分析格内利用闪烁接近试验(SPA)通过评估化合物可以竞争掉具 有已知受体亲和力的放射性标记配体的程度来测定。在此方法中，放 射性标记的配体所发射的放射性氮与闪烁剂非常接近时产生除光学信 号，闪烁剂例如时含Ysi-铜的珠粒，该珠粒与核受体结合。如果放射 性标记的化合物被从核受体上替代，与闪烁剂结合的核受体的光发射 量会减少，并且这可以很容易用标准微量平板液体闪烁平板读取器来 检测，例如，Wallac MicroBeta读取器。
还可以通过荧光共振能传递(FRET)和时间分辩FRET法来测定法 尼碱X受体与RXRα的异型二聚合反应，从而监测本发明提供的化合物 结合法尼碱X受体或其他核受体的性能。两种途径取决于能力依赖于仅 仅当供体和接受体非常接近时出现的供体分子传递到接受体分子的事 实。统筹感兴趣的核受体的纯化LBD用生物素标记，随后与化学计量 量的铕标记链霉胍(Wallac Inc.)混合，并且RXRα的纯化LBD用适当荧 光团例如CY5TM标记。等摩尔量的各种改性LBD混合在一起并且使其 平衡至少1小时，随后不同或恒定浓度的样本这以测定其亲和力。平衡 后，用荧光平板读取器定量分析时间分辩荧光信号。化合物的亲和力 可以随后从荧光-化合物所加的浓度的曲线来推断。
此方法还可以用于测定共活化肽与核受体的配体依赖性相互作用 以描述本发明化合物的激动或拮抗剂活性的特征。通常该试验在此情 况中使用重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-核受体配体结合结构域 (LBD)融合蛋白和从共活化肽的受体相互作业结构域衍生序列的合成 生物素化肽，例如甾族受体共活化体1(SRC-1)。通常GST-LBD用铕 螯合剂(供体)经铕靶向的抗-GST抗体标记，和共活化肽用别藻篮蛋白 经链霉胍-生物素键标记。
在核受体的激动剂的存在下，肽募集到携GST-LBD铕和别藻篮 蛋白达到最接近以确保能力从铕螯合剂传递到别藻篮蛋白上。当复合 物用340nm的光激发时铕螯合剂吸收的激发能量传送到别藻篮蛋白部 分在665nm处产生发射。如果铕螯合剂不能与别藻篮蛋白部分非常接 近，则很少或没有能量传递并且铕螯合剂的激发在615nm处产生发 射。所以在665nm激发的光的密度是蛋白质-蛋白质相互作用强度的一 个指标。可以通过测定化合物竞争性抑制(即，IC50)核受体的活性来测 量核受体拮抗剂的活性。
此外许多细胞基础试验方法可以成功地用于筛选试验来鉴定本发 明化合物和特异性。这些方法包括共转染试验，易位试验，互补试验 和基因活化技术的使用来过度表达内源性核受体。
存在共转染试验策略的三种基本变化方案，采用全长度核受体的 共转染试验，采用含有与异源DNA结合结构域融合的感兴趣核受体的 配体结合结构域的嵌段核受体共转染试验，和试验哺乳动物两个杂交 试验体系的试验。
基础共转染试验基于共转染到表达质粒的细胞内以将感兴趣核受 体核受体表达在含有报道基因的报道质粒，该基因的表达是在能够与 该核受体相互作业的DNA序列的控制下。(参见例如美国专利5,071, 773；5,298,429，6,416,957，WO 00/76523)。用核受体的激动剂治疗 转染细胞提高了该受体的转录活性，它反映出报道基因的表达增加， 这可以通过多种标准方法测定。
对于那些发挥与RXR的异型二聚体作用的受体，例如法尼碱X受 体，共转染试验一般包括使用对于感兴趣核受体和RXR两者的表达质 粒。统筹共转染试验需要达到全长度核受体和适当响应元件，由此提 供足够的筛选敏感性和感兴趣受体的特异性。
编码上述蛋白质的下列全长度的基因，适用于共转染研究和描述 本发明所述化合物的性质，包括大鼠法尼碱X受体(GenBank Accession No.NM-021745)，人法尼碱X受体(GenBank Accession No.NM- 005123)，人RXRα(GenBank Accession No.NM-002957)，人 RXRβ(GenBank Accession No.XM-042579)，人RXRγ(GenBank Accession No.XM-053680)，人LXRα(GenBank Accession No.NM- 005693)，人LXR β(GenBank Accession No.NM-007121)，人 PPARα(GenBank Accession No.NM-005036)和人PPARδ(GenBank Accession No.NM006238)。
报道质粒可以用标准分子生物学技术、通过从适当的最小启动子 放置编码报道基因下游的cDNAR来构建。例如荧光素报道质粒可以通 过从疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶启动子置于cDNA编码的萤火虫荧光 素激酶即时下游(位于胸腺嘧啶核苷激酶核苷酸序列的核苷酸残基- 105至+51)，它随后连接于不同的响应元件。
许多共转染表达和报道质粒的方法是本领域技术人员已知的并且 可以用于共转染试验中把质粒引入到适当的细胞类型中。通常此类细 胞不是与报道质粒中所用响应元件相互作用的内源性表达核受体。
许多报道基因体系是已知的并且包括，例如，碱性磷酸酶，Berger， J.，等(1988)Gene 661-10；Kain，S.R.(1997)Methods.Mol.Biol.63 49 -60)，β-半乳糖苷酶(参见，美国专利5,070,012，Dec，3，1991授权给 Nolan等，和Bronstein，I.，等，(1989)J.Chemilum.Biolum.499-111)， 氯霉素乙酰基转移酶(参见Gorman等，Mol Cell Biol.(1982)2 1044- 51)，β-葡萄糖醛酸糖苷酶，过氧化物酶，β-内酰胺酶(美国专利 5,741,657和5,955,604)，催化性抗体，荧光素酶(美国专利5,221,623； 5,683,888；5,674,713；5,650,289；5,843,746)和天然荧光蛋白(Tsien， R.Y.(1998)Annu.Rev.Biochem.67509-44)。
使用含有与异源DNA结合结构域(DBD)的感兴趣核受体的配体结 合结构域(LBD)的嵌合酶扩展了细胞基础试验的多种用途，这是通过直 接活化所述核受体来确定DNA结合结构域所识别的DNA结合元件(参 见W095/18380)。在利用天然DNA结合结构域无法满足的生物反应和筛 选窗的情况，这种试验扩展了细胞基础共转染试验的应用性。
通常该方法类似于所用的基础共转染试验，除了用嵌段构造代替 全长度的核受体。作为全长度核受体，用核受体LBD激动剂处理转染 细胞提高了异源DNA结合结构域的转录活性，其中反应出增加了上述 报道基因的表达。通常对于此类嵌段构造，可以采用来自定义核受体 或来自酵母或细菌衍生的转录调节物的DNA结合结构域，例如GAL 4 和Lex A/Umud超级家族。
用于筛选本发明化合物的第三种细胞基础试验是哺乳动物双杂交 试验，该试验测定核激素受体在配体存在下与辅因子相互作用的性 能。(参见例如，美国专利5,667,973，5,283,173和5,468,614)。该基 本方法产生三种质粒，它们能够使核受体与相互反应的蛋白质相互作 用偶联于转录肝细胞内读出(readout)。第一构造是表达含有反应蛋白 质的融合蛋白质的表达质粒，或含有于GAL4 DNA结合结构域融合的 反应结构域的蛋白质的一部分。第二表达质粒含有编码感兴趣的核受 体的融合强转录活化结构域例如VP16的DNA，和第三构造含有报道质 粒，该质粒含有具有最小启动子和GAL4上游活化序列的报道基因。
一旦所有三种质粒引入到细胞内，在第一构造内编码的GAL4 DNA结合结构域能够使融合蛋白质特异性结合到GAL4位上游的最小 启动子。然而，由于GAL4 DNA结合结构域通常在分离中不具有强转 录性质，报道基因的表达只在低水平时出现。在配体的存在下，核受 体-VP16融合蛋白质可以结合GAL4-反应蛋白融合蛋白质，使强转录 活化物VP16非常接近GAL4结合位点和报道基因的最小启动子区域。该 相互作用显著提高报道基因的转录作用，它可以测定上述多种报道基 因。报道基因的转录由此在反应蛋白质和感兴趣核受体以配体依赖方 式相互作用下驱动。
任何是活化法尼碱X受体的候选物的化合物可以通过这些方法测 试。通常，化合物以数种不同年底测试以最佳化检测受体的机会，并 且如果存在的话进行识别。通常试验以使三份进行并且在小于15％的 试验误差内改变。各试验通常重复三次或更多次并且结果类似。
报道基因的活性一般可以规格化位内部对照并且数据绘制位相对 于未处理细胞的合并活化。阳性对照化合物(激动剂)可以与DMSO一起 作为试验数据规格化的高和低对照。同样地，拮抗剂活性可以通过测 定化合物竞争性抑制激动剂活性的性能来测量。
此外，可以评估化合物和组合物提高或降低已知被法尼碱X受体和 其他体内核受体调控的基因的表达的性能，采用Northern印迹法，RT PCR或低聚核苷酸microarray分析法以分析RNA水平。Western-印迹 分析法可以用于测定被法尼碱X受体靶向基因编码的蛋白质的表达。已 知的由法尼碱X受体调节的基因包括胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)，在 胆固醇转化为胆酸中的限速酶，小异型二聚体配偶体-1(SHP-1)，胆 汁盐输出泵(BSEP，ABCB11)，小管胆酸输出蛋白质，牛磺酸胆酸钠共 转运多肽(NTCP，SLC10A1)和肠道胆酸结合蛋白质(1-BABP)。
存在建立的动物模型用于多种与所述化合物直接相关的疾病并且 这些可以用于进一步描述和反应所述化合物的特性。这些模型体系包 括利用Zucker(fa/fa)大鼠或(db/db)小鼠的糖尿病性脂血异常，利用载脂 蛋白E缺乏小鼠(ApoE-/-)的自发性高血脂症，饮食诱发的高血脂症， 采用低密度脂蛋白受体缺乏小鼠(LDR-/-)和采用用western饲料喂食 (21％脂肪，0.05％胆固醇)的Apo E(-/-)和LDL(-/-)两种小鼠的动脉粥 样硬化。另外法尼碱X受体或LXR动物模型(例如，剔除小鼠)可以用于 进一步体内评估本发明化合物和组合物(参见，例如，Sinal等，Cell， 102：731-744(2000)，Peet，等，Cell，93：693-704(1998))。
D.化合物和组合物的应用方法
还提供本发明化合物和组合物的应用方法。所述方法包括体外和 体内应用化合物和组合物来改变核受体活性，包括法尼碱X受体和/或 孤独核受体活性，和用于治疗、预防或改善由核受体活性，包括法尼 碱X受体和/或孤独核受体活性调节的，或其中涉及核受体活性，包括 法尼碱X受体和/或孤独核受体活性的疾病或障碍的一种或多种症状。 此类化合物或组合物通常载本文所述的一种体外试验中具有法尼碱X 受体激动剂激动剂、部分激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂的活性。
本发明提供一种通过使受体与一种或多种本发明提供的化合物或 组合物接触改变核受体活性，包括法尼碱X受体，和/或孤独核受体活性 的方法。
本发明提供通过施用本发明所述化合物和组合物降低血浆胆固醇 水平和直接或间接调节胆固醇的新陈代谢、分解代谢、合成、吸收、 再吸收、分泌或排泄的方法。本发明提供利用化合物和组合物减少饮 食胆固醇吸收的方法(参见，例如，国际专利申请00/40965)。还提供 利用所述的化合物和组合物提高ATP-结合盒(ABCA1)表达的方法，由 此增加哺乳动物细胞内逆向胆固醇转运(参见，例如，国际专利申请公 报WO 00/78972)。
本发明提供通过施用本发明所述化合物和组合物降低血浆甘油三 酯水平和直接或间接调节甘油三酯的新陈代谢、分解代谢、合成、吸 收、再吸收、分泌或排泄的方法。
本发明提供通过施用本发明所述化合物和组合物降低胆酸水平和 直接或间接调节胆酸的新陈代谢、分解代谢、合成、吸收、再吸收、 分泌、排泄或胆酸池大小或组成的方法。
本发明提供通过施用本发明所述化合物和组合物治疗、预防或改 善影响胆固醇、甘油三酯或胆酸水平的疾病或障碍或其任何并发症的 一种或多种症状。
本发明提供用于治疗、预防或改善高血脂症，高胆固醇血症，异常 脂血症和脂肪代谢障碍的一种或多种症状，并治疗高血脂症，高胆固醇 血症，异常脂血症和脂肪代谢障碍的并发症的方法。
术语″高血脂症″是指血液中存在脂质水平异常升高。高血脂症可 以存在至少三种形式：(1)高胆固醇血症，即，升高的LDL胆固醇水平(等 于和高于120mg/dL)；(2)高甘油三酯血症，即，升高的甘油三酯水平；(等 于和高于150mg/dL)和(3)合并的高血脂症，即，高胆固醇血症和高甘油 三酯血症的组合。
术语″异常脂血症″是指血浆中异常水平的脂蛋白，包括降低和/或 升高水平的脂蛋白(例如，高水平的低密度脂蛋白，(LDL)，极低密度脂 蛋白(VLDL)和降低水平的高密度脂蛋白(HDL)(小于40mg/dL))。
还提供用于治疗、预防或改善动脉粥样硬化、动脉粥样硬化病、 动脉粥样硬化病事件和动脉粥样硬化性心血管疾病的一种或多种症状 的方法。
动脉粥样硬化是堆积在动脉内层的脂肪物质沉积、胆固醇、细胞 废产物、钙和其他堆积物质。这种堆积称作硬化斑。首先影响大和中 等动脉。一些动脉硬化经常在人们变老时出现。
硬化斑可以生长到足以显著减少通过动脉的血流的大小。然而， 对机体的明显损伤也可以在动脉壁变脆和破裂时出现。破裂的动脉粥 样硬化斑可能引起血栓，形成对血流的阻滞或隔断并且转移到基团的 其他部分。如果发生这种情况并且血栓阻断了进入心脏的血管，可能 引起心脏病发作。如果血栓阻断进入脑的血管，可以引起中风。并且 如果减少补充到手臂或腿的血液，可能引起行走困难并且最后坏疽。
所以动脉粥样硬化包括一定范围的由原发性疾病形式导致的血管 疾病和病症。动脉粥样硬化性心血管疾病可以被医学相关领域的医生 识别和理解并且包括下列：血管再造术后的再狭窄，冠心病(也称作冠 状动脉心脏病或局部缺血性心脏病)，脑血管疾病包括局部缺血性中 风，多梗塞性痴呆，和外周血管疾病，包括勃起功能障碍。
可以施用本发明的化合物或组合物来预防或减少潜在冠心病事 件、脑血管和/或间歇跛行的发病率的危险性或复发率。
冠心病事件包括包括心脏病死亡，心肌梗塞和冠状血管再造术。 脑血管事件包括局部缺血或出血性中风(也称作脑血管意外)和暂时性 局部缺血发作。间歇性跛行是外周血管疾病的一种表现。
在此使用的术语″动脉粥样硬化性疾病事件″包括冠心病事件，脑 血管事件和间歇性跛行。已经经历一种或多种非致命性动脉粥样硬化 病事件的人是存在此类事件复发潜在性的人群。
另外，本发明还提供一种预防或降低首次或继发性动脉粥样硬化 病时间发射危险性的方法，该方法包括施用预防有效量的本发明的化 合物或组合物给存在此类事件危险性的患者。该患者可能已经再给药 时患有动脉粥样硬化病，或可能处于发展为该事件的危险下。
发展为动脉粥样硬化病事件的危险因素包括高龄(65和更高)，男 性，动脉粥样硬化病事件的家族病史，高血胆固醇(尤其是LDL或″坏″ 胆固醇高于100mg/dL)，吸烟和接触二手烟，高血压，糖尿病，肥胖和 身体不灵活。
在另一方面，本发明的方法还发挥除去组织沉积物中的胆固醇的 方法，例如患有动脉粥样硬化病表现出临床症状例如绞痛、跛行、杂 音的患者中的动脉粥样硬化斑或黄瘤，患有心肌梗塞或暂时性局部缺 血发作的患者，或通过血管造影术、sonography或MRI诊断的患者。
本发明还提供利用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防或改 善糖尿病的一种或多种症状，以及治疗糖尿病的并发症(参见，例如， 国际专利申请公报WO 01/82917)的方法。
糖尿病，一般称作糖尿病，是指一般特征在于葡萄糖的生成和利 用出现代谢缺陷的疾病或病症，它导致机体内无法维持适当的机体糖 水平(参见，例如，LeRoith，D.等，(eds.)，DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa.U.S.A.1996))。
在II型糖尿病的情况中，该疾病的特征在于胰岛素耐受性，其中胰 岛素丧失了在宽范围浓度下表现其生物作用的能力。对胰岛素响应能 力的耐受性导致肌肉内葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素活化不足， 和脂肪组织内脂肪分解和肝脏内葡萄糖生成和分泌的胰岛素不适当抑 制(参见，例如，Reaven，G.M.，J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.(1998)9： 387-406和Flier，J.Ann Rev.Med.(1983)34：145-60)。所得病症是血 糖升高，称作″高血糖症″。失控高血糖症与死亡率升高和过早有关， 因为形成微血管和大血管疾病的危险性增高，包括视网膜病(损伤或由 于眼内血管损伤导致的视力丧失)；神经病(神经损伤和由于神经系统血 管损伤导致的足部问题)；和肾病(由于肾脏血管损伤导致的肾病)，高 血压，脑血管疾病和冠心病。所以，对葡萄糖内稳态的控制是治疗糖 尿病的一种重要方法。
本发明提供利用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防或改善 胰岛素不灵敏性或耐受性的一种或多种症状以及治疗胰岛素不敏感性 或耐受性的并发症(参见，例如，国际专利申请公报WO 01/82917)的 方法。
本发明提供利用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防或改善 高血糖症的一种或多种症状以及治疗高血糖症的并发症(参见，例如， 国际专利申请公报WO 01/82917)的方法。
胰岛素耐受性已经推假设与簇性高血压、葡萄糖不耐性、高胰岛 素血症、甘油三酯的水平升高和HDL胆固醇降低，以及中心和全身肥 胖有关。胰岛素耐受性与葡萄糖不耐性、血浆甘油三酯升高和高密度 脂蛋白胆固醇浓度降低、高血压、高尿酸血症、小齿低密度脂蛋白颗 粒和高循环水平的纤溶酶原活化剂抑制剂-1之间的关系被称作″综合 症X″(参见，例如，Reaven，G.M.，Physio.Rev.(1995)75：473-486)。 所以，提供治疗、预防或改善任何与糖尿病、高血糖症或胰岛素耐受 性的疾病，包括构成″综合症X″的簇性疾病状态、病症或障碍。
另外本发明还提供一种预防或降低患者中的高血糖症、胰岛素耐 受性或糖尿病恶化的危险性的方法，该方法包括施用预防有效量的本 发明的化合物或组合物存在给此类事件危险性的患者。患者可以已经 肥胖，(BMI等于或大于30.0)，过重(BMI为25.0-30.0)或存在发展为糖 尿病的其他危险性，包括年龄、家族病史和身体不灵活。
本发明还提供通过施用本发明的化合物或组合物用于治疗、预防 或改善胆汁郁积的一种或多种症状，以及用于治疗胆汁郁积的并发症 的方法。胆汁郁积通常由肝内(肝脏内)或肝外(肝脏外)的多种因素引起 并且导致胆酸盐、胆汁色素胆红素和脂质蓄积在血流内而不是被正常 代谢。
肝脏内胆汁郁积特征在于小管被广布阻断或在于损伤机体消除胆 汁的能力的疾病，例如肝炎。肝脏内胆汁郁积还可以由酒精肝疾病、 原发性肝胆硬化、从基团其他部分扩散(转移)的癌症、原发性硬化胆管 炎、胆结石、胆石绞痛和急性胆囊炎引起的。还可以是手术、严重损 伤、胆囊纤维变性、感染和静脉内出血的并发症或由药物引起的。胆 汁郁积还可以是妊娠的并发症并且经常在第二和第三个三个约内恶 化。
肝脏外胆汁郁积最经常由胆总管结石病(胆管结石)、良性胆道狭窄 (一般胆管的非癌性狭窄)，胆管癌(导管癌)和胰腺癌引起的。肝脏外胆 汁郁积可以是许多医药的副作用。
所以，本发明提供的化合物或组合物可以用于治疗、预防或改善 肝脏内或肝脏外胆汁郁积的一种或多种症状，包括但不限于，胆汁自 流，产科性胆汁郁积，新生儿胆汁郁积，药物引起的胆汁郁积，丙型 肝炎感染导致的胆汁郁积，慢性胆汁郁积肝病例如原发性肝胆硬化 (PBC)和原发性硬化胆管炎(PSC)。
本发明还提供治疗肥胖以及治疗肥胖的并发症的方法，该方法通 过施用本发明的化合物或组合物。术语″胖″和″肥胖″是指，按照世界 卫生组织，体重指数(BMI)男子大于27.8kg/m2和女子大于27.3kg/m2 (BMI等于体重(kg)/高度(m2)。
肥胖与多种医学病症有关，包括糖尿病和动脉粥样硬化病事件。(参 见，例如，Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.(1989)11：172-181； 和Knowler，等，Am.J Clin.Nutr.(1991)53：1543-1551)。所以所述的化 合物或组合物可以用于治疗肥胖或其并发症，并且可以按照上述方法 鉴定、配制和给药。
E.组合疗法
本发明还考虑采用一种或多种本发明提供的化合物或组合物或其 药学可接受衍生物，与一种或多种下列物质组合的联合疗法：抗高血脂 药物，升血浆HDL药物，抗高胆固醇血症药物，胆固醇生物合成抑制 剂(例如HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他 汀，氟伐他汀，托伐他汀和瑞伐他汀)，酰基-辅酶A胆固醇酰基转移 酶(ACAT)抑制剂，丙丁酚，雷洛昔芬，烟酸，烟酰胺，胆固醇吸收抑制 剂，胆酸螯合剂(例如离子交换树脂，或季胺(例如，考来烯胺或降胆宁))， 低密度脂蛋白受体诱导剂，氯贝特，非诺贝特，苯佐贝特，西伯贝特， 吉非贝齐，维生素B6，维生素B12，抗氧剂维生素，β-阻滞剂，抗糖尿 病药物，血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血小板凝集 抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗剂，LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激 动剂，阿司匹林或fibric acid衍生物。本发明所述的化合物或组合物， 或其药学可接受衍生物，与一种或多种上述药物同时、之前或之后给 药。药物组合物含有本发明提供的化合物和一种或多种上述药物。
联合疗法包括施用单一药物剂量制剂，其中含有本发明的化合物 和一种或多种附加活性剂，以及施用以其自身独立药物剂量制剂提供 的本发明化合物和各活性剂。例如，本发明的法尼碱X受体激动剂、部 分激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂和HMG-CoA还原酶抑制剂可以以单 一口服剂型组合物施用给患者，例如片剂或胶囊，或各药物以分开的口 服剂型给药职级。当采用分开的制剂时，本发明所述化合物和一种或 多种附加活性药物可以在基本上相同的时间给药，即并行给药或在分 开交错的时间给药，即顺序给药；联合疗法理解为包括所有这些方案。
调节或预防动脉粥样硬化症状的发作或有关并发症的联合疗法的 实例施用一种或多种下列活性剂：抗高脂血症药物；血浆HDL升高 剂；升血浆HDL药物，抗高胆固醇血症药物，胆固醇生物合成抑制剂(例 如HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟 伐他汀，托伐他汀和瑞伐他汀)；HMG-CoA合酶抑制剂，角鲨烯环氧 酶抑制剂，或角鲨烯合酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅 酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如甲亚油酰胺，丙丁酚；烟酸 及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，例如β-顾甾醇；胆酸螯合离子 交换树脂，例如考来烯胺，降胆宁或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍 生物；和LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；贝特类，例如氯贝特，苯扎 贝特，非诺贝特，和吉非贝齐；维生素B6(也称作吡哆醇)和其药学可接 受盐，例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴胺)；维生素B3(也称作烟酸 和烟酰胺，如上)；抗氧剂维生素，例如维生素C和E和β胡萝卜素；β -阻滞剂；LXRα或β激动剂，拮抗剂或部分激动剂，血管紧张素II拮 抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；和a血小板凝集抑制剂，例如血纤蛋 白原受体拮抗剂(即，糖蛋白IIb/IIIa血纤蛋白原受体拮抗剂)和阿司匹 林。
本发明的化合物或组合物优选与胆固醇生物合成抑制剂一起给 药，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂。术语HMG-CoA还原酶抑制剂 包括化合物的所有其药学可接受盐、酯、游离酸和内酯形式，其具有 HMG-CoA还原酶抑制活性并且，因此，此类盐、酯、游离酸和内酯 形式的应用属于本发明的范围内。其他HMG-CoA还原酶抑制剂可以 很容易地利用本领域熟知的试验进行鉴定。例如，适当的试验描述或 公开在美国专利4,231,938和WO 84/02131中。适当HMG-CoA还原酶 抑制剂的实例包括，但不限于，洛伐他汀(MEVACORO；参见，美 国专利4,231,938)；辛伐他汀(ZOCORO；参见，美国专利4,444,784)； 普伐他汀钠(PRAVACHOL；参见，美国专利4,346,227)；氟伐他汀 钠(LESCOL；参见，美国专利5,354,772)；托伐他汀钙(LIPITOR； 参见，美国专利5,273,995)和瑞伐他汀(也称作丝伐他汀；参见，美国 专利5,177,080)。这些和其他可以用于本发明方法中的HMG-CoA还 原酶抑制剂的结构公开在M.Yalpani，″CHolesterol Lowering Drugs，″Chemistry & Industry，pp.85-89(5 February1996)的第87页。 在一实施方式中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他 汀。
HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量信息是本领域技术人员熟知的， 因为数种HMG-CoA还原酶抑制剂在美国上市。特别是，HMG-CoA 还原酶抑制剂的日剂量可以与抗高当初血症治疗所用的那些用量相同 或相似并且公开在Physicians′Desk Reference(PDR)中。例如，参见PDR 的第50版，1996(Medical Economics Co)；特别是，参见题目 ″Hypolipidemics，″小标题为″HMG-CoA还原酶抑制剂，″的第216页及 其参考文献页。优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂的口服剂量是约1 -200mg/天并且更优选约5-160mg/天。然而，剂量应根据特定HMG -CoA还原酶抑制剂的效价和上述其他因素而改变。具有足够高效价的 HMG-CoA还原酶抑制剂可以以次毫克日剂量给药。
例如，辛伐他汀的日剂量可以选自5mg，10mg，20mg，40mg， 80mg和160mg；对于洛伐他汀的日剂量选自10mg，20mg，40mg和 80mg；氟伐他汀钠的日剂量，20mg，40mg和80mg；和普伐他汀钠 的日剂量，10mg，20mg，和40mg。托伐他汀钙的日剂量可以是1mg- 160mg的范围内，并且更特别是5mg-80mg。口服给药可以是每天给 药一次，或者每天分为2、3或4次的分剂量，尽管优选单一日剂量的HMG -CoA还原酶抑制剂。
糖尿病患者四环患有动脉粥样硬化病事件的过早恶化并且心血管 和外周血管疾病的比率高。高血脂症和异常脂血症是这些疾病的重要 沉淀因素。参见，例如，Wilson，J.等(ed.)，Disorders of Lipid Metabolism，Chapter 23，Textbook of Endocrinology，9th Edition，(W. B.Sanders Company，Philadelphia，Pa.U.S.A.1998)。异常脂血症特 征在于血浆脂蛋白水平异常(例如升高水平的LDL，VLDL和降低水平 的HDL)，和已经准时是导致冠心病事件发生率升高和糖尿病对象死亡 的异构主要致病因素(参见，例如，Joslin，E，Ann.Chim.Med.(1927)5： 1061-1079)。流行病学研究从此证实该关联性并且已经证实在糖尿病 对象中的冠心病死亡比非糖尿病对象增加数倍(参见，例如，Garcia， M.J.等，Diabetes(1974)23：105-11(1974)；和Laakso，M.和Lehto，S.， Diabetes Reviews(1997)5(4)：294-315)。
本发明的方法可以根据所需目标疗法有效地与一种或多种其他活 性抗糖尿病药物联合(参见，例如，Turner，N.等Prog.Drug Res.(1998)51： 33-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21：160-178；和DeFronzo， R.等(eds.)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4)。
许多研究已经证实与口服药物的联合疗法的益处(参见，例如， Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84：1165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group：UKPDS 28，Diabetes Care(1998)21：87-92；Bardin，C.W.，(ed.)，CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM，6th Edition(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern. Med.(1994)121：928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)19：16-26； Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)98：443-451；和Iwamoto，Y等，Diabet. Med.(1996)13 365-370；Kwiterovich，P.Am.J. Cardiol(1998)82(12A)：3U-17U)。这些研究表明与糖尿病有关的高血脂 症的调控可以进一步改善糖尿病治疗效果。
所以，本发明的另一联合疗法适合治疗糖尿病和其有关症状、并 发症和障碍，并且包括本发明提供的化合物或组合物与下列联合给 药：例如，磺酰脲类(例如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，醋酸己脲，妥拉磺 脲，格列本脲，格列齐特，glynase，格列美脲，和格列吡嗪)，双胍类(例 如二甲双胍)，噻唑烷二酮类(例如环各列酮，吡格列酮，曲格列酮，和 罗格列酮)；和有关胰岛素敏感性，例如PPARα，PPARβ和PPARγ的选 择性和非选择性活化剂；LXRα或β激动剂、拮抗剂和部分激动剂，脱 氢表雄酮(也称作DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激 素；TNFα-抑制剂；α-糖苷酶抑制剂(例如阿卡糖，miglitol，和伏格 列波糖)，普兰林肽(人激素淀粉不溶素的合成类似物)，其他胰岛素促 分泌剂(例如瑞格列奈，格列喹酮，和纳格列奈)，胰岛素，以及上述治 疗动脉粥样硬化的活性剂。
本发明所述联合疗法的另一实例是本发明提供的化合物或组合物 与化合物或组合物联合给药用于治疗肥胖或肥胖相关疾病，其中所述 的化合物可以有效地与下列联合使用，例如，苯丙醇胺，苯丁胺，安 非拉酮，马吲哚；芬氟拉明，右旋芬氟拉明，酚妥拉明，β3肾上腺素能 受体激动剂；西布茶明，胃肠脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)，LXRα或β 激动剂，拮抗剂和部分激动剂，和leptins。其他用于治疗肥胖或肥胖有 关疾病的药物包括神经肽Y，enterostatin，cholecytokinin，铃蟾肽，糊 精，组胺H3受体激动剂或拮抗剂，多巴胺D2受体激动剂或拮抗剂，黑 素细胞刺激激素，促肾上腺皮质素释放因子，良姜素和γ氨基丁酸 (GABA)。
本发明联合疗法的另一实例是本发明的化合物或组合物联合给药 用于治疗胆汁郁积和其相关症状、并发症和障碍。此类联合给药的化 合物包括例如，Actigall(雄去氧胆酸-UDCA)，皮质激素类，抗感染药 物(利福平，利米定，利复平)，抗病毒药物，维生素D，维生素A，苯 巴比妥，考来烯胺，UV光，抗组胺药，口服鸦片受体拮抗剂和双磷酸 盐，用于治疗、预防或改善肝脏内或肝脏外胆汁郁积的一种或多种症 状。这些药物的剂量信息是本领域技术人员熟知的。
F.优选的实施方式
在一优选的实施方式中，化合物是发明概述中的式(I)的化合物， 其中：
a)R4和R5独立地选自氢或卤素；和R6和R7独立地选自卤素，任选 取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环 烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环 基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基， 任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R21-N(R25)C(J)R10，和-R21-SC(J)R10；或R6和R7，与其所连的碳原子一 起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的环烯基 环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷基，任选取代的亚杂环基， 任选取代的亚芳烷基或任选取代的杂芳亚烷基；
b)R4和R5独立地选自卤素，任选取代的烷基，任选取代的链烯 基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基， 任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选 取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R4和 R5，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷 基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或任选取代的杂芳亚 烷基；和R6和R7独立地选自氢或卤素；或
c)R4和R6独立地选自氢或卤素；和R5和R7独立地选自卤素，任选 取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环 烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环 基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基， 任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；
d)R4是氢或卤素；R5选自卤素，任选取代的烷基，任选取代的 链烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基 烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基， 任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基， -C(J)R10，-R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10； 和R6和R7独立地选自氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的链烯基， 任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任 选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取 代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R6和 R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷 基，任选取代的亚杂环基，任选取代的亚芳烷基或任选取代的杂芳亚 烷基；
e)R4和R5独立地选自氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的链 烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷 基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基， 任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基， -C(J)R10，-R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10； 或R4和R5，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取 代的杂环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的 环亚烷基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或任选取代的 杂芳亚烷基；R6是氢或卤素；和R7选自卤素，任选取代的烷基，任选取 代的链烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环 烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的 芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基， -C(J)R10，-R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；
f)R4和R5独立地选自卤素，任选取代的烷基，任选取代的链烯 基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基， 任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选 取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R4和 R5，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷 基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或任选取代的杂芳亚 烷基；和R6和R7独立地选自卤素，任选取代的烷基，任选取代的链烯基， 任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任 选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取 代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R6和 R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂 环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷 基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或任选取代的杂芳亚 烷基；和R1-3，R8-26和R32-34如发明概述中定义。
在另一优选实施方式中，R4，R5，R6和R7不能全部是氢。
在另一优选实施方式中，该化合物是式(1)的化合物，其中R4和R5 是氢，和R6是任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔基， 任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基，任 选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取 代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；
R7是氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔 基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基， 任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选 取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或
R6和R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选 取代的杂环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代 的环亚烷基，任选取代的亚杂环基，任选取代的芳亚烷基或是任选取 代的亚杂芳烷基。
在另一优选实施方式中，R5是任选取代的烷基，任选取代的链烯 基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基， 任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选 取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；和R4是 氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔基，任选 取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取 代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的 杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R4和R5与其所连的碳原子一 起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的环烯基 环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷基，任选取代的亚杂环基， 任选取代的芳亚烷基或任选取代的杂芳亚烷基；和R6和R7是氢。
在另一优选实施方式中，该化合物是具有式(I)的化合物其中R4， R5，R6和R7选自下面的g)和h)：
g)R4和R5是氢，和R6是任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任 选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选 取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代 的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10， -R21-OC(J)R10，-R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；
R7是氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔 基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基， 任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选 取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或
R6和R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基，任选 取代的杂环基，任选取代的环烯基环，任选取代的亚烷基，任选取代 的环亚烷基，任选取代的亚杂环基，任选取代的亚芳烷基或任选取代 的杂芳亚烷基。
h)R5是任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔 基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基， 任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选 取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；
R4是氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔 基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基， 任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选 取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-C(J)R10，-R21-OC(J)R10， -R21-N(R25)C(J)R10和-R21-SC(J)R10；或R4和R5与其所连的碳原子 一起，构成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的环烯 基环，任选取代的亚烷基，任选取代的环亚烷基，任选取代的亚杂环 基，任选取代的芳亚烷基或任选取代的杂芳亚烷基；和R6和R7是氢；
R8a，R8b，R8c和R8d独立地选自氢，卤素，拟卤素，氰基，叠氮基， 脒基，胍基，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的链炔 基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基， 任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选 取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷基，-R21-OR22，-R21-SR22， -R21-N(R23)(R24)，-R21-C(J)R22，-R21-C(J)OR22， -R21-C(J)SR22， -R21-C(J)N(R23)(R24)，-R21-N(R25)S(O)2R26和 -R21-S(O)2N(R23)(R24)；
R21是亚烷基或直接键；各R22独立选自氢，任选取代的烷基，任选 取代的链烯基，任选取代的链炔基，任选取代的环烷基，任选取代的 环烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代 的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳烷 基，-R21-OR32，-R21-SR32，-R21-N(R33)(R34)，-R21-C(J)R32， -R21-C(J)OR32，-R-C(J)SR32和-R21-C(J)N(R33)(R3a)；
或R23和R24，与其所连的氮原子一起，构成任选取代的杂环基或任 选取代的杂芳基。
G.本发明化合物的制备
本发明提供的合成实施例中的起始原料或者得自商购，或按照文 献方法获得(例如March Advanced Organic Chemistry：Reactions， Mechanisms，and Structure(1992)第4版；Wiley Interscience，New York)。所有商购化合物无需进一步纯化即可使用除非另外说明。质子 (1H)核磁共振(NMR)光谱记录在Bruker Avance 400MHz NMR光谱仪 上。将显著的峰作表并且一般包括：质子数目，和多重态(s，单峰；d， 双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)。化学位移 相对于四甲基硅烷表示为百万分之份数(δ)。低分辩质谱(MS)由电子喷 射电离(ESI)质谱获得，其用反相调节(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)记录 在Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS仪器上。快速色谱用Merck Silic Gel 60(230-400目)按照标准方案进行(Still等，(1978)，J.Org.Chem. 43：2923)。
应理解下列描述中，所绘结构式的取代基和/或变量的组合只有在 该结构在标准条件下得到稳定化合物时允许。
本领域技术人员还应理解在下面所述的方法中中间体化合物的官 能团可能需要用适当的保护基保护。此类官能团包括羟基，氨基，巯 基和羧酸。适当的羟基的保护包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅 烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲 硅烷基)，四氢吡喃基，苄基等。适当的氨基、脒基和胍基的保护包括 叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。适当的巯基的保护基包括-C(O)-R(其 中Ris烷基，芳基或芳烷基)，对甲氧基苄基，三苯甲基等。适合羧酸 的保护基包括烷基，芳基或芳烷基酯。
保护基可以按照本领域技术人员熟知的标准技术和本发明所述的 方法引入或脱除。保护基的使用详细参见Green，T.W.和P.G.M. Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，2nd Ed.，Wiley- Interscience。
在下列路线中，除非另外说明，不同取代基R1-26，和R32-34如发明 概述中定义，X是卤素和Y是O，N或S，和A是S，O或NH。下列合成方 案中R8也对应于发明概述中的R8，他更加具体地称作R8a，R8b，R8c和 R8d。一名本领域普通技术人员很容易针对对于各个取代基确定选择各 反应路线的反应条件。此外，取代基选自上述说明书的内容，并且可 以按照本领域普通技术人员已知的反应路线连接于起始原料、中间体 和/或终产物。
还显然，许多产物存在一种或多种异构体，也就是E/Z异构体、对 映异构体和/或非对映异构体。
下面的反应路线1说明式(I)的化合物的合成。通常，杂芳-3-基 -2-乙基胺(1)与卤代酮(2)(或卤代醛)缩合并且随后进行重排得到氮 杂类化合物(3)，此后它可以与亲电性试剂反应得到式I的产物(4)。特 别是，杂芳-3-基-2-乙基胺1(R4-R8如上)由任选取代的色胺(A＝ NH)，苯并呋喃-3-基(A＝O)和苯并[b]噻吩-3-基-2-乙基胺(A＝S) 组成。例如，卤代酮2可以是氯-或溴代丙酮酸酯(R1＝CO2R和R2＝H) 和亲电性试剂可以是酰基或磺酰氯、氯甲酸盐、异氰酸盐或异硫氰酸 酯(分别是R3＝COR，SO2R，CO2R，CONRR’和CSRR’)。
                    反应路线1

许多卤代酮2(例如R1和R2＝烷基或芳基)可商购并且可以很容易 通过普通文献方法制备。此外，如下面的反应路线2所示，不同的3- 卤代丙酮酸(6，R2＝H)可以通过用3-卤素丙酮酰氯(5)酯化相应醇 (R1OH)来制备(Teague等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.1995，5，2341 -2346)。
                    反应路线2

如下面的反应路线3所示，高级3-卤代丙酮酸酯6b(例如R2＝烷基) 可以经过氧化性休哈α-羟基酯(7)(Heterocycles 1991，32，693)来制备。 当非氢R2取代可以引入到式I的最终氮杂产物中时(例如4)，下列反应 路线描述了通过省略R2简化了的实例。
                    反应路线3

一些取代的色胺类化合物(11，A＝NH)可商购，虽然许多可以由吲 哚类化合物(8，A＝NH)按照下列反应路线4制备。例如，吲哚类化合物 8可以甲酰化得到醛(9，A＝NH)(Mor等J.Med.Chem.1998，41，3831 -3844)。这些3-甲酰基吲哚类化合物9可以与1-硝基烷烃进行Henry 反应(Rosini Comp.Org.Syn.1991，2，321-340)达到硝基烯烃(10，A＝ NH)，它可以还原(即，催化氢化或氢化锂铝)并且随后用HCl处理达到 色胺盐酸盐11。另外，其他取代的杂芳-3-基-2-乙基胺11(A＝O或S)可以由其相应杂环8合成，即苯并呋喃类和苯并噻吩那里。许多吲 哚类化合物还可以经Fischer吲哚合成法(Smith & March，March′s Advanced Organic Chemistry，5″Ed.，John Wiley和Sons：NY， 2001，pp1453-24)制成。
                    反应路线4

如下面反应路线5所示，也可以制备其他取代的色胺(16)，3-吲 哚基乙睛类(14)用例如Boc(叔丁氧基羰基)保护，随后一-或二烷基化， 此后脱保护可以得到取代的3-吲哚基乙睛类(15)。15与例如氢化锂铝 的反应，随后用HCl处理得到色胺盐酸盐16。所以，例如，一烷基类物 质15(例如R2＝H，R6)可以通过加入1当量的烷基卤化物制成。Gem- 二烷基物质15(R＝R6＝R7)可以由2当量的烷基卤化物制备并且杂-二烷 基物质15(R2＝R6，R7)可以在顺序分别加入1当量的两种烷基卤化物之 后制成。中间体14可以很容易地从芦竹碱(13)制成，它可以商购或由吲 哚类(12)合成(Brown和Carrison，J.Chem.Chem.Soc.1955，77，3839 -3842)。通常，芦竹碱(13)可以用碘甲烷处理形成季铵盐，它可以被 氰化物梯度得到3-吲哚基乙睛类14。苯并呋喃-3-基和苯并[b]噻吩 -3-基乙基胺7(A＝O和S)可以利用方法制备，其中不需要保护和脱保 护步骤。
                    反应路线5

色胺的螺环类似物(18)的制备还可以按照下面的反应路线6所示方 法制备。例如，中间体14可以用苄基溴保护，随后用烷基二卤化物烷 基化，例如1，4-二溴丁烷，得到相应的中间体(17，n＝2)。此后17可 以还原，脱保护(例如应用含在液氨中的钠金属)和用HCl处理得到螺取 代的色胺盐酸盐18。
                    反应路线6

如果下面的反应路线7所示，取代的色胺(21，A＝NH)还可以通过3 -吲哚基乙睛(19，A＝NH)与醛的Knoevenagel缩合反应得到酰基腈 (20，A＝NH)。随后反应，例如Raney镍，并且用HCl处理得到色胺盐 酸盐21。类似的苯并呋喃-3-基和苯并[b]噻吩-3-基乙胺21(A＝O和S)还可以利用相似方法制备。
                    反应路线7

如下面的反应路线8所示，式I化合物中的氮杂环(例如23)可以通 过Pictet-Spengler反应和后续重排来制成。所以，例如，色胺1(A＝NH) 可以与酮例如3-卤代丙酮酸6反应得到β-咔啉中间体(22)，它随后在 碱性条件下加热，即用TEA或在吡啶中，得到氮杂类(23)(Kuehne等 (1985)J.Org.Chem.50：919-924)。23用亲电性试剂，即酰基或磺酰 氯、异氰酸酯和氯甲酸酯，在碱如TEA的存在下的后续处理，得到终 产物24。这些中间体23和产物24可以进一步衍生得到其他式I的化合 物，如后续反应路线所述。此外，氮杂并[4，5-b]苯并呋喃(24，A＝O) 和氮杂并[4，5-b]苯并噻吩类(24，A＝S)可以以类似方式由各个杂芳 -3-基-2-乙基胺1(A＝O和S)制备。
                    反应路线8

另外其他卤代酮25(例如R1＝烷基或芳基)可以经过类似反应程序 生成相应氮杂类(26)，如下面反应路线9所示。
                    反应路线9

如下面反应路线10所示，六氢氮杂并化合物(25)可以通过还原氮 杂类化合物23来合成。例如，四氢氮杂并[4，5-b]吲哚类化合物23 可以用NaBH3CN含有得到六氢氮杂并[4，5-b]吲哚类化合物 25(Kuehne等(1985)J.Org.Chem.50：919-924)，其可以用亲电性试剂 处理，例如酰氯，得到相应氮杂产物(26)。
                    反应路线10

如下面的反应路线11所示，5-酯27可以经过多步反应顺序转化为 5-酰胺(30)。氮杂27可以用不同的胺处理得到相应的酰胺(29)，它可 以随后与亲电性试剂反应，例如酰氯得到相应酰胺(29b)。29b用次氯酸 叔丁酯(Kuehneet a/.(1985)J.Org.Chem.50：919-924)处理，随后可以 生成氮杂产物(30)。
                    反应路线11

一种更通用的修饰5-酯基的方法如下面的反应路线12所示。氮杂 28可以皂化得到各个酸(31)。亲核性试剂RYH(即醇类，酚类，胺，硫 醇类)可以与31偶联，例如采用羰基二咪唑(CDI)，随后用次氯酸叔丁酯 氧化生成氮杂(33)。
                    反应路线12

杂环基可以引入到酸31的5-位。例如，如下面的反应路线13所 示，恶唑啉通过由各氨基醇和酸31形成的酰胺(34)来制成。所得酰胺34 随后可以环化，例如通过用亚硫酰氯处理，随后用强碱处理，得到相 应杂环(36)。中间体(35)的卤代反应和后续脱卤反应(未分离)可以在反 应条件下发生。类似反应可以用于其他杂环，即咪唑啉类和噻唑啉 类。进一步氧化得到相应杂芳族产物，例如恶唑。
                    反应路线13

23的5-酯基可以水解得到5-羧酸(38)。然而，直接水解得到低收 率的38。所以，如下面反应路线14所示，氮杂23转化为3-Boc-保护 的化合物(37)，它可以在标准碱性条件下水解除去Boc得到酸38。
                    反应路线14

如下面的反应路线15所示，氮杂23可以用Lawesson氏试剂 (Curphey等，J.Org.Chem.2002，67，6461-6473)处理得到O-烷基硫 酯(39)，它可以是例如酰化生成氮杂类产物(40)。
                    反应路线15

下面的反应路线16表示了3-烷基/芳基的引入。例如，氮杂23可 以用碱例如NaH处理，并且随后用烷基卤化物(R3X)处理生成3-烷基氮 杂(41)。可以通过与27与烃基硼酸的偶联引入芳基或杂芳基(R3)(Lam 等，Tetrahedron Lett.2001，42，3415-3418)，随后氧化中间体(42)得 到相应氮杂产物(43)。
                    反应路线16

2-取代氮杂类(44)的衍生化如下面反应路线17所示。二酯(44)可 以部分水解得到酸(45)，它可以转化为酰胺(46)，例如利用CDI。中间 体46可以进一步在加入亲电性试剂后被取代，例如酰氯，得到相应的 二酰胺(47)。
                    反应路线17

如下面的反应路线18所示，醇(48)可以通过加入亲电性试剂(即酰 氯，氯甲酸和异氰酸酯)衍生化。例如，48可以在碱的存在下酯化得到 二酯(49)，通过含有二酯-酰胺(50)的化合物可以得到。
                    反应路线18

如下面的反应路线19所示，1-氧代氮杂类(52)可以用作引入其他 官能团的关键中间体。例如，氮杂(51)可以用例如DDQ氧化，生成1 -氧代氮杂52，它可以还原得到相应的醇(53)。53用三氟甲磺酸酐处 理，随后加入亲核性试剂RYH(醇类，硫醇，胺，羟胺和肼类)可以生成 相应的氮杂产物(54)。
                    反应路线19

如下面的反应路线20所示，1-氧代氮杂52可以用例如二甲基苯 基硅烷在TFA中，转化为相应的氮杂(55)。
                    反应路线20

另外，如下面的反应路线21所示，1-氧代氮杂52可以用乙二醇 在酸催化的条件下处理形成环状缩醛(56)。另外52可以用胺、羟胺和肼 处理得到亚胺(57，YR＝NR15)、肟(57，YR＝NOR14)和腙(57，YR ＝NNR15R16)。另外52可以进行Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons 反应(Maercker(1965)Org.React.14：270-490；Wadsworth， Jr.(1977)Org.React.25：73-253)生成外向环亚烷基类(57，例如YR＝ CRR′)。
                    反应路线21

如下面的反应路线22所示，吲哚环上的取代基可以引入，即从相 应芳基溴化物(59)经过Suzuki交叉偶联和芳基胺化反应。溴取代的吲哚 类化合物59可以经吲哚(58)与NBS的直接溴化反应或从商购色胺制 成。这些中间体59可以用于与烃基硼酸Suzuki交叉偶联反应(Miyaura 等，Chem.Rev.1995，956，2457-2483)得到，例如，芳基-取代的产 物(60，R8＝芳基)和在芳基胺化反应(Wolfe等，J.Org.Chem.2000，65， 1144-1157)得到氨基取代的产物(60，R8＝NR28R29)。
                    反应路线22

如下面的反应路线23所示，官能团的其他转化可以在例如氮杂 (61)的吲哚环上进行。在氮杂61的含氧、硫或氮取代基上的保护基， 例如烷基和芳基，可以在适当条件下脱除生成氮杂(62)。62用亲电性 试剂例如氨基甲酰氯处理，可以生成相应氮杂(63)，其中在代表性实 例中取代基R8是C(O)NR32R33。
                    反应路线23

提供下列实施例仅仅出于举例说明的目的并且不限定本发明的范 围。
                      实施例
                      实施例1
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酸的制备

A.将色胺盐酸盐(1.96g，10mmol)、3-溴丙酮酸乙酯(1.67mL， 1.2当量)和脱色炭(0.5g)在绝对乙醇中的混合物在氮气下加热回流过 夜。加入TEA并将该反应混合物加热回流7.5小时。冷却后，过滤除去 炭和用乙醇洗涤。滤液在真空下浓缩并用水(20mL)稀释。随后用 EtOAc(3×30mL)萃取和合并的有机层用盐水洗涤和用MgSO4干燥。蒸 发溶剂和由DCM-己烷重结晶得到该标题化合物(1.17g)。1H- NMR(CDCl3)：δ10.49(1H，br s)，7.79(1H，d)，7.43(1H，d)，7.43(1H， d)，7.06(2H，m)，5.27(1H，br s)，4.29(2H，q)3.58(2H，m)，3.17(2H， m)，1.36(3H，t)；MS(ES)：257(MH+)。
B.以类似方式，但色胺盐酸盐用适当取代的色胺代替，制备下 列化合物：
9-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H -NMR(CDCl3)：δ10.36(1H，brs)，7.80(1H，d)，7.21(1H，d)，6.87(1H， d)，6.75(1H，dd)，5.28(1H，br s)，4.27(2H，q)，3.86(3H，s)，3.62(2H， m)，3.14(2H，t)，1.34(3H，t)；MS(ES)：287(MH+)；
8-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H- NMR(CDCl3)：δ10.50(1H，br s)，7.82(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.03(1H， dd)，6.81(1H，m)，5.30(1H，br s)，4.27(2H，q)，3.61(2H，m)，3.11(2H， t)，1.34(3H，t)；MS(ES)：275(MH+)；
9-氯-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H- NMR(CDCl3)：δ10.56(1H，br s)，7.82(1H，d)，7.35(1H，d)，7.21(1H， d)，7.14(1H，dd)，5.34(1H，br s)，4.26(2H，q)，3.58(2H，m)，3.10(2H， m)，1.34(1H，t)；MS(ES)：290(MH+)；
8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H- NMR(CDCl3)：δ10.51(1H，br s)，7.79(1H，d)，7.28(1H，dd)，6.99(1H， dd)，6.80(1H，m)，4.27(2H，q)，3.59(2H，m)，3.14(2H，m)，1.34(1H， t)；MS(ES)：274(MH+)；
7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H- NMR(CDCl3)：δ10.43(1H，br s)，7.82(1H，d)，7.27(1H，m)，6.98(1H， m)，6.89(1H，d)，5.29(1H，br s)，4.27(2H，q)，3.61(2H，m)，3.17(2H， t)，2.51(3H，s)，1.36(3H，t)；MS(ES)：271(MH+)；
9-羟基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：273(MH+)；
9-溴-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H- NMR(CDCl3)：δ10.37(1H，s)，7.62(1H，d)，7.31(1H，d)，6.96(2H， m)，5.13(1H，s)，4.17(2H，dd)，3.38(2H，m)，2.90(2H，m)，1.13(3H， t)；MS(ESI)：335，337(MH+)；和
7-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：275(MH+)；
7-苄氧基1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和
10-苄氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和 4-苄氧基色胺盐酸盐。
                      实施例2
             3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.向1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸(实施例1，52 mg，0.2mmol)在DCM中的溶液内加入4-氟苯甲酰氯(36μL，0.2mmol) 和TEA(56μL，0.4mmol)并且将该混合物在20℃下振摇过夜。加入三胺 树脂(50mg)并且将混悬液在20℃下振摇2小时。经Florisil柱过滤除去 树脂；蒸发溶剂生成粗产物，其通过用甲醇研制纯化得到该标题化合 物(28mg)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.31(1H，br s)，7.79(1H，s)，7.41(2H， m)，7.36(1H，d)，6.90-7.04(5H，m)，3.99-4.06(4H，m)，3.06(2H， t)，1.02(3H，t)；MS(ES)：379(MH+)。
B.以类似于上述步骤A的方式，但在实施例1B中使用适当取代的 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-9-羟基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)：δ10.57(1H，s)，8.26(1H，m)， 7.83(1H，d)，7.32-7.16(5H，m)，6.88(1H，d)，5.35(1H，s)，4.28(2H， q)，3.62(2H，m)，3.14(2H，m)，1.35(3H，t).MS(ES)：395(MH+)；
7-氟-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
7-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：485(MH+)；和
10-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：485(MH+)。
C.以类似于步骤A的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯用10-苄氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯并且4-氟苯甲酰氯用3，4-二氟苯甲酰氯代替，制备下列化 合物：
10-苄氧基-3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：503(MH+)。
D.以类似于步骤A的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯用5，6，7，12-四氢苯并[2，3]六氢氮杂并[4，5-b]吲哚代 替，制备下列化合物：
(6，7-二氢-12H-苯并[2，3]六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-基) -(4-氟-苯基)-甲酮5，6，7，12-四氢-苯并[2，3]六氢氮杂并[4，5-b] 吲哚。1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(1H，s)，7.70(H，d)，7.61(1H，d)， 7.44(1H，d)，7.25-7.32(2H，m)，7.18(1H，m)，7.10(2H，m)，6.99(1H， m)，6.99(1H，m)，6.76(3H，dd)，5.28(1H，m)，3.63(1H，m)，3.20(2H， m).MS(ES)：437(MH+)。
E.以类似于步骤A的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的酰 氯、氯甲酸酯或异氰酸酯，制备下列化合物：
3-(4-茴香酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.46(1H，br s)，8.04(1H，s)，7.45(1H，d)， 7.30(2H，m)，7.13(1H，m)，6.98-7.06(4H，m)，4.12-4.18(4H，m)， 3.78(3H)，s)3.20(2H，m)，1.15(3H，t)；MS(ES)：779(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.34(1H，br s)，7.81(1H，s)，7.34-7. 37(3H，m)，7.27-7.29(2H，m)，7.20(1H，d)，7.05(1H，m)，6.94(1H， m)，4.09(2H，q)，4.08(2H，t)，3.09(2H，t)，1.02(3H，t)；MS(ES)：395(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂-[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.55(1H，br s)，7.60(2H，m)，7.42 -7.48(3H，m)，7.23(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，6.94(1H，m)， 4.30(4H，m)，3.34(2H，m)，1.35(3H，m)MS(ES)：429(MH+)；
3-苯甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.46(1H，br s)，8.01(1H，s)，7.50(2H，m)， 7.46(2H，m)，7.42(2H，m)，7.34(1H，m)，7.14(1H，m)，7.05(1H， m)，4.19-4.33(4H，m)，3.22(2H，t)，1.13(3H，t)；MS(ES)：361(MH+)；
3-(2，4-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂-[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.49(1H，br s)，7.79(1H，s)， 7.50(2H，m)，7.37(1H，d)，7.19(1H，m)，7.10(1H，m)，7.02(1H， m)，6.93(1H，m)，4.25(2H，q)，4.16(2H，m)，3.24(2H，t)，1.25(3H， t)；MS(ES)：397(MH+)；
3-烟酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； 1H-NMR(CDCl3)：δ10.46(1H，br s)，8.80(2H，m)，7.97(1H，br s)， 7.91(1H，m)，7.51(1H，d)，7.42(2H，m)，7.22(1H，m)，7.12(1H， m)，4.25(4H，m)，3.29(2H，m)，1.22(3H，t)；MS(ES)：362(MH+)；
3-(2-萘酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.48(1H，br s)，8.14(1H，s)，7.66(4H，m)， 7.54(1H，d)，7.48(2H，m)，7.39(2H，m)，7.20(1H，m)，7.11(1H， m)，4.23(4H，m)，3.30(2H，m)，1.21(3H，t)；MS(ES)：411(MH+)；
3-(3-甲苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.53(1H，br s)，8.11(1H，s)，7.52(1H， d)，7.37(5H，m)，7.20(1H，m)，7.11(1H，m)，4.22(4H，m)，3.26(2H， m)，2.41(3H，S)，1.21(3H，t)；MS(ES)：375(MH+)；
3-[2，5-二(三氟甲基)]苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂-[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：旋转异构体(3∶7)δ10， 58(0.3H，br s)，10.41(0.7H，s)，8.67(0.3H，br s)7.93(2H，m)，7.55(1 H，d)，7.50(0.7H，s)，7.34(1.3H，m)，7.22(1.7H，m)，7.12(1H，m)， 4.0-4.40(3.4H，m)，3.85(0.3H，m)，3.69(0.3H，m)，3.29(1.4H，m)， 2.99-3.18(0.6H，m)，1.43(0.9H，m)，1.06(2.1H，t)；MS(ES)：497(MH+)；
3-(4-甲氧基苯氧基羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂-[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.51(1H，br s)，8.37(1H，s)， 7.45(1H，m)，7.20(5H，m)，6.86(2H，m)，4.31(2H，m)，4.08(2H， m)，3.76(3H，br s)，3.20(2H，m)，1.32(3H，m)；MS(ES)：407(MH+)；
3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂-[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.51(1H，br s)，8.15(1H，d)， 8.10(1H，s)，7.46(1H，d)，7.12-7.35(4H，m)7.04(1H，m)，4.33(2H， q)，4.04(2H，t)，3.18(2H，t)，1.34(3H，t)；MS(ES)：444(MH+)；乙 基3-(4-乙基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸；MS(ESI)：393(MH+)；
3-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：367(MH+)；
3-环己烷羰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：367(MH+)；
3-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异恶唑-4-羰基]-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：494(MH+)；
3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：417(MH+)；
3-苯基乙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：375(MH+)；
3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：391(MH+)；
1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸5-乙酯 3-苯基酯；MS(ES)：377(MH+)；
1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸3-(4- 氯苯基)酯5-乙酯MS(ES)：411(MH+)；。
1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸5-乙 酯3-对甲苯基酯；MS(ES)：391(MH+)；
3-苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯MS(ES)：376(MH+)；
3-(4-氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：410(MH+)；
3-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：406(MH+)；
3-对甲苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：390(MH+)；
3-乙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：299(MH+)；
3-(2，3-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(2，5-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(2，6-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(3，5-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(2，3，4-三氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(2，3，6-三氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(2，4，5-三氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：433(MH+)；
3-五氟苯甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯；MS(ES)：451(MH+)；
3-(3，5-双-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：497(MH+)；
3-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：379(MH+)；
3-(3-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：379(MH+)；
3-(2-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：429(MH+)；
3-(3-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：429(MH+)；
3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：429(MH+)；
3-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：362(MH+)；
3-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：386(MH+)；
3-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：406(MH+)；
3-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：420(MH+)；
3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：421(MH+)；
3-(2-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：375(MH+)；
3-(4-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：375(MH+)；
3-(2-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)；
3-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：419(MH+)；
3-(联苯基-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：437(MH+)；
3-(3-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)；和
3-(4-氟磺酰基-苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：443(MH+)。
                      实施例3
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸异丙酯的制备

A.将3-溴代丙酮酸-水合物(3.34g，20mmol)置于烧瓶内和20 ℃下加入1，1-二氯甲基甲基醚(3.7mL，20mmol)。将该混合物在50℃ 下加热并且搅拌，10分钟内得到澄清溶液。连续加热2小时。高真空下 除去溶剂得到3-溴丙酮酰氯(6g，90％纯度1H NMR)并且化合物无需 进一步纯化即可使用。
B.-5℃下向异丙醇滴加3-溴丙酮酰氯(5g)并且将该溶液在20 ℃下搅拌过夜。蒸发溶剂得到3-溴丙酮酸异丙酯(3.5g)，其无需进一 步纯化即可用于下步。
C.该标题化合物按照类似于实施例1A所述的方式利用3-溴丙 酮酸异丙酯在异丙醇制备；1H-NMR(DMSO)：δ10.61(1H，brs)， 7.81(1H，s)，7.67(1H，m)，7.28(2H，m)，6.83(1H，m)，4.96(1H，br s)，3.39(2H，m)，3.27(1H，m)，2.93(2H，m)，1.20(6H，d)；MS(ES)： 271(MH+)。
                      实施例4
     3-苯甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]
             吲哚-5-羧酸异丙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式利用1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯(实施例3)和苯甲酰氯制 备；1H-NMR(CDCl3)：δ10.48(1H，br s)，7.98(1H，s)，7.47(2H，m)， 7.41(2H，m)，7.40(2H，m)，7.30(1H，m)，7.15(1H，m)，6.99(1H， m)，5.04(1H，m)，4.15(2H，t)，3.2(2H，d)，1.10(6H，d)；MS(ES)： 375(MH+)。
B.以类似方式，但苯甲酰氯用适当取代的酰氯、氯甲酸酯、异 氰酸酯或磺酰氯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.43(1H，br s)，7.86(1H，s)， 7.50(2H，m)，7.41(1H，d))，7.26(1H，d)，6.98-7.15(4H，m)，5.02(1H， m)，4.10(2H，t)，3.2(2H，d)，1.09(6H，m)；MS(ES)：393(MH+)；
3-(4-茴香酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 异丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.45(1H，br s)，8.27(1H，s)，7.47(1H， d)，7.22(1H，d)，7.03(1H，m)，6.90(4H，m)，6.77(2H，m)，5.07(1H， m)，3.99(2H，m)，3.11(2H，d)，1.21(6H，d)；MS(ES)：421(MH+)；
3-胡椒基酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异 丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.52(1H，br s)，8.04(1H，s)，7.48(1H， d)，7.33(1H，d)，7.15(1H，m)，7.08(3H，m)，6.82(1H，8.5)，6.02(2H， s)，5.17(1H，m)，4.17(2H，d)，3.11(2H，d)，1.20(6H，d)；MS(ES)： 419(MH+)；
3-苯氧基l羰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异 丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.47(1H，brs)，8.29(1H，s)，7.38(1H， d)，7.23-7.31(3H，m)，7.16(1H，d)，7.06(3H，m)，6.97(1H，m)， 5.10(1H，m)，4.02(2H，m)，3.13(2H，d)，1.24(6H，d)；MS(ES)：391(MH+)；
3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸异丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.41(1H，br s)，8.06(1H， d)，7.92(1H，s)，7.31(1H，d)，7.07-7.21(4H，m)，6.90(1H，m)， 6.97(1H，m)，5.07(1H，m)，3.89(2H，t)，3.04(2H，t)，1.18(6H，d)； MS(ES)：458(MH+)；
3-(4-叔丁基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸异丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.52(1H，br s)，8.43(1H，d)， 7.79(2H，d)，7.56(2H，d)，7.40(1H，d)，7.33(1H，d)，7.15(1H，m)， 7.05(1H，m)，5.23(1H，m)，3.84(2H，t)，3.00(2H，t)，1.41(6H，d)， 1.33(9H，s)；MS(ES)：467(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丙酯；MS(ES)：390(MH+)；
3-(4-氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸异丙酯；MS(ES)：424(MH+)；
3-对甲苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸异丙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-苯基乙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异 丙酯；MS(ES)：389(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸异丙酯；MS(ES)：405(MH+)；
1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸3-(4- 氯苯基)酯5-异丙酯；MS(ES)：425(MH+)；
1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸5-异 丙酯3-对甲苯基酯MS(ES)：405(MH+)；
3-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES)：420(MH+)；
3-壬酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙 酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸异丙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丙酯；MS(ES)：403(MH+)；
3-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸异丙酯；MS(ES)：425(MH+)；
3-(4-氯苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丙酯；MS(ES)：445(MH+)；
3-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸异丙酯；MS(ES)：441(MH+)；
3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸异丙酯；MS(ES)：471(MH+)；
3-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES)：495(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸异丙酯；MS(ES)：443(MH+)；
3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸异丙酯；MS(ES)：405(MH+)；和
3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES)：419(MH+)。
                      实施例5
     3-苯甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]
            吲哚-5-羧酸N-丙基酯的制备

A.以类似于实施例1A所述的方式，但使用3-溴丙酮酸正丙酯和 正丙醇，制备下列化合物：
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正丙酯；1H- NMR(CDCl3)：δ10.41(1H，br s)，7.74(1H，d)，7.35(1H，s)，7.56(1H， d)，7.26(1H，d)，7.09(1H，m)，5.23(1H，br s)，4.11(2H，d)，3.54(2H， br s)，3.12(2H，br s)，1.68(2H，m)，0.95(3H，t)；MS(ES)：271(MH+)。
B.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式通过使用 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正病症(步骤A的化合物) 和苯甲酰氯来制备；1H-NMR(CDCl3)：δ10.55(1H，br s)，8.07(1H， s)，7.52-7.58(4H，m)，7.47(2H，m)，7.33(1H，d)，7.21(1H，m)， 7.12(1H，m)，4.23(2H，t)，4.13(2H，m)，3.28(2H，m)，1.56(2H，m)， 1.40(3H，t)；MS(ES)：375(MH+)
C.以类似方式，但苯甲酰氯用适当取代的酰氯、氯甲酸酯、异 氰酸酯或磺酰氯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸正丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.54(1H，br s)，8.00(1H，s)，7.62(2H， m)，7.53(1H，d)，7.38(1H，d)，7.10-7.24(4H，m)，4.23(2H，t)，4.15(2H， t)，3.28(2H，t)，1.51(2H，m)，0.81(3H，t)；MS(ES)：393(MH+)；
3-(3-茴香酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 正丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.54(1H，br s)，8.09(1H，s)，7.54(1H， d)，7.36(2H，m)，7.20(1H，m)，7.05-7.13(4H，m)，4.22(2H，t)， 4.12(2H，t)，3.84(3H，s)，3.27(2H，t)，1.67(2H，m)，0.80(3H，t)； MS(ES)：405(MH+)；
3-胡椒基酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正 丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.55(lH，br s)，8.09(1H，s)，7.52(1H，d)， 7.38(1H，d)，7.23(1H，m)，7.09-7.14(3H，m)，6.86(1H，d)，6.05(2H， s)，4.22(2H，t)，4.17(2H，t3.26(2H，t)，1.62(2H，m)，0.85(3H，t)； MS(ES)：419(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸丙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-苯基乙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正 丙酯；(MS(ES)：389(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸丙酯；MS(ES)：443(MH+)；
3-(2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸丙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸丙酯；MS(ES)：405(MH+)；
1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸3-苯 基酯5-丙酯；MS(ES)：491(MH+)；
3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸丙酯；MS(ES)：448(MH+)；
3-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸丙酯；MS(ES)：448(MH+)；
3-(4-氯苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸丙酯；MS(ES)：448(MH+)；和
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸正丙酯；MS(ES)：411(MH+)。
                      实施例6
          3(4-氟苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-
     四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸N-丙酯的制备

A.以类似于实施例1A所述的方式制备，但使用6-氟-色胺- HCl和3-溴丙酮酸正丙酯，制备下列化合物：
8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正丙基酯， MS(ESI)：289(MH+)。
B.以类似于实施例2A所述的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯用8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸正丙酯(步骤A的化合物)丙使用适当的酰氯，制备下列化合 物：
3-(4-氟苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸正丙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸正丙酯；MS(ESI)：423(MH+)；和
3-(4-氯苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸正丙酯；MS(ESI)：427(MH+)。
                      实施例7
         3(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-
     四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸正丙酯的制备

A.2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正丙 酯以类似于实施例1A所述的方式使用甲基色胺和3-溴丙酮酸正丙酯 制备；MS(ESI)：285(MH+)。
B.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式但使用2-甲 基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正丙酯(阶段A的化 合物)和4-氟苯甲酰氯制备；MS(ES)：407(MH+)。外消旋样本用10mm ×250mm Chiralcel OD柱和10％iPrOH/己烷等度流动相进行手性分离 得到两种异构体。
C.以上述类似方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的苯甲酰氯代 替，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸正丙酯；MS(ES)：425(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸正丙酯；MS(ES)：423(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸正丙酯；MS(ESI)：419(MH+)；
2-甲基-3-(2-甲苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸正丙酯；MS(ESI)：403(MH+)；和
基3-[2，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正丙酯；MS(ESI)：525(MH+)。
                      实施例8
          3(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-8-氟-
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸正丙酯的制备

A.6-氟-3-(2-硝基丙烯基)-1H-吲哚的制备是通过将6- 氟吲哚-3-甲醛(485mg，2.97mmol)、硝基乙烷(6.0mL)和乙酸铵(250 mg，3.27mmol)混合。将该反应溶液回流2小时。该反应溶液用EtOAc(100 mL)稀释，用H2O(50mL×2)洗涤，分配，用Na2SO4干燥，过滤，和减压 下浓缩得到560mg(86％收率)的6-氟-3-(2-硝基丙烯基)-1H-吲 哚；1H NMR(CDCl3)：δ11.03(1H，br s)，8.41(1H，s)，7.63(1H，dd)， 7.50(1H，s)，7.06(1H，dd)，6.92(1H，t)，2.44(3H，s)；TLC(SiO2平 板，100％ DCM)R，＝0.7。
B.α-甲基-6-氟色胺的制备是通过在0℃下滴加6-氟-3-(2 -硝基丙烯基)-1H-吲哚(560mg，2.54mmol)的无水TH溶液滴加到 LiAIH4(480mg，12.7mmol)在THF(40mL)中的搅拌混合物内。将反应 浆液在N2和0℃-室温下搅拌3.5小时。使该反应溶液再次冷却0℃，之 后滴加H2O以猝灭过量的LiAIH4。该反应混悬液经硅藻土过滤除去Al盐。将滤液在减压下浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，用NaCl洗涤(50mL ×2)，用Na2SO4干燥，过滤和减压下浓缩得到450mg(4-甲基-6-氟 色胺，其为无色油；1H NMR(CDCl3)δ8.30(1H，br s)，7.52(1H，m)， 6.98-7.04(2H，m)，6.87(1H，t)，3.29(1H，m)，2.87(1H，dd)，2.64(1 H，q)，1.25(3H，d)；MS(ESI)：193(MH+)；TLC(SiO2平板，100％ DCM)Rf ＝0.1。
C.2-甲基-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸正丙酯以类似于实施例1A所述的方式制备，但使用α-甲基-6-氟 色胺和3-溴丙酮酸正丙酯；MS(ESI)：303(MH+)。
D.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用2 -甲基-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正丙酯 和4-氟苯甲酰氯；1H NMR(CDCl3)δ10.47(1H，s)，7.96(1H，s)，7.61 -7.65(2H，m)，7.41(1H，m)，7.17(2H，t)，7.05(1H，dd)，6.90(1H， t)，5.63(1H，m)，4.17(2H，m)，4.05(2H，m)，3.38(1H，dd)，3.07(1H， dd)，1.55(2H，m)，1.07(3H，d)，0.77(3H，t)；MS(ES)：425(MH+)。
E.以类似于步骤A-D的方式，但步骤D中的4-氟苯甲酰氯用3，4 -二氟苯甲酰氯代替，制备下列化合物：
3(3，4-二氟苯甲酰基)-2-甲基-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸织布机；MS(ESI)：427(MH+)。
                      实施例9
        3(4-氟苯甲酰基)-2-乙基-1，2，3，6-
    四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸正丙酯的制备

A.通过在步骤A中硝基乙烷用1-硝基丙烷代替，α-乙基色胺以 类似于实施例8的步骤A和B所述方式制备；MS(ESI)：207(MH+)。
B.2-乙基1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正丙酯 以类似于实施例1A所述的方式制备，但色胺盐酸盐用α-乙基色胺并且 3-溴丙酮酸乙酯用3-溴丙酮酸正丙酯代替；MS(ESI)：303(MH+)。
C.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用2-乙基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸正丙酯代替；MS(ESI)：421(MH+)。外 消旋样本进行手性色谱采用Chiralcel OD 10mm×250mm柱和10 ％iPrOH/己烷流动相得到两种异构体。
D.以类似上述丙酯C的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的苯 甲酰氯代替，制备下列化合物：
3(3，4-二氟苯甲酰基)-2-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸正丙酯MS(ESI)：439(MH+)；
3(4-氯苯甲酰基)-2-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸正丙酯MS(ESI)：437(MH+)；和
3(4-甲氧基苯甲酰基)-2-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸正丙酯MS(ESI)：433(MH+)。
                      实施例10
         3-(4-氟苯甲酰基)-9-甲氧基-1，2，3，6-
       四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式通过采用氧基 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸和-氟苯甲酰氯来制 备；1H-NMR(CDCl3)：δ10.42(1H，br s)，7.98(1H，s)，7.62(2H，m)， 7.28(1H，m)，7.16(2H，m)，6.93(1H，d)，6.88(1H，dd)，4.24(4H， m)，3.88(3H，s)，3.23(2H，m)，1.23(3H，t)；MS(ES)：409(MH+)。
B.以类似方式，但4-氟苯甲酰氯用当取代的酰氯、甲酸酯或异 氰酸酯代替，制备下列化合物：
9-甲氧基-3-胡椒基酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：6 10.43(1H，br s)，8.06(1H，s)， 7.27(2H，m)，7.12(2H，m)，6.93(1H，d)，6.86(2H，m)，6.01(2H，s)， 4.25(2H，q)，4.21(2H，t)，3.88(3H，s)，3.21(2H，m)，1.26(3H，t)； MS(ES)：435(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-9-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-苯甲酰基-9-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：390(M+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-9-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：390(MH+)；
3-乙酰基-9-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：329(MH+)；
9-甲氧基-3-(2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：421(MH+)；
9-甲氧基-3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：421(MH+)；
9-甲氧基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：421(MH+)；
9-甲氧基-1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二 羧酸5-乙酯3-苯基酯；MS(ES)：407(MH+)；和
3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-9-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：474(MH+)。
                      实施例11
           9-氟-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-
       四氢氮杂并[4，5-8]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2所述的方式制备，但使用9 -氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸和4-氟苯甲酰氯 乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.57(1H，br s)，8.04(1H，s)，7.62(2H， dd)，7.29(1H，m)，7.16(3H，m)，6.95(1H，m)，4.24(4H，m)，3.20(2H， m)，1.22(3H，t)；MS(ES)：397(MH+)
B.以类似方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的酰氯、氯甲酸酯 或异氰酸酯代替，制备下列化合物：
9-氟-3-(4-甲苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸；1H-NMR(CDCl3)：5 10.57(1H，br s)，8.14(1H，s)，7.49(2H， d)，7.27(3H，m)，7.15(1H，dd)，6.93(1H，m)，4.23(4H，m)，3.19(2H， m)，2.43(3H，s)，1.22(3H)；MS(ES)：393(MH+)；
3-苯甲酰基-9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：379(MH+)；
9-氟-3-(3-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(2，3-二氟苯甲酰基)-9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(2，4-二氟苯甲酰基)-9-氟-1-，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(2，5-二氟苯甲酰基)-9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(3，5-二氟苯甲酰基)-9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：413(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
9-氟-3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
9-氟-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-9-氟-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：423(MH+)；
9-氟-3-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：380(MH+)；
9-氟-3-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：380(MH+)；
9-氟-3-(4-氟磺酰基-苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：461(MH+)；
9-氟-3-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：424(MH+)；
9-氟-1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸 5-乙酯；3-苯基酯；MS(ES)：395(MH+)；和
3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-9-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：463(MH+)。
                      实施例12
          9-氯-3-(3-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用9 -氯-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和3-氟苯甲 酰氯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.61(1H，br s)，8.07(1H，s)，7.46(2H，m)， 7.28(4H，m)，7.14(1H，dd)，4.25(2H，q)，4.19(2H，t)，3.21(2H，t)， 1.22(3H，t)；MS(ES)：413(MH+)。
B.以类似方式，但3-氟苯甲酰氯用适当取代的酰氯、氯甲酸酯 或异氰酸酯代替，制备下列化合物：
9-氯-3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.52(1H，br s)，8.04(1H，s)， 7.55(2H，m)，7.46(3H，m)，7.29(1H，d)，7.14(1H，dd)，4.26(2H， q)，4.19(2H，t)，3.21(2H，t)，1.23(3H，t)；MS(ES)：429(MH+)；
9-氯-3-(2-茴香酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.56(1H，br s)，8.05(1H，br s)， 7.48(2H，m)，7.(1H，dd)，7.26(1H，d)，7.10(2H，m)，6.98(1H，d)， 4.21(2H，br s)，3.90(2H，br s)，3.24(2H，br s)，1.21(3H，br s)；MS(ES)： 425(MH+)；
9-氯-3-(2，5-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
3-苯甲酰基-9-氯-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)；
9-氯-3-(2，3-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH)；
9-氯-3-(2，4-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
9-氯-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
9-氯-3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
9-氯-3-(3，5-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
9-氯-3-(2，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：463(MH+)；
9-氯-3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：425(MH+)；
9-氯-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：425(MH+)；
9-氯-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：413(MH+)；
3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-9-氯-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：439(MH+)；
9-氯-1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸 5-乙酯；3-苯基酯；MS(ES)：410(MH+)；
9-氯-3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：478(MH+)；和
9-氯-3-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：413(MH+)。
                      实施例13
           9-溴-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-
四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用9 -溴-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和4-氟苯甲 酰氯代替；1H-NMR(CDCl3)：δ10.56(1H，s)，7.98(1H，s)，7.56(3H， m)，7.19(1H，m)，7.09(2H，m)，4.17(4H，m)，3.13(2H，m)，1.13(3H， t).MS(ESI)：457，459(MH+)。
B.以类似方式，但4-氟苯甲酰氯用适当的苯甲酰氯代替，制备 下列化合物：
9-溴-3-(3-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ESI)：457，459(MH+)；
9-溴-3-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ESI)：457，459(MH+)；
3-苯甲酰基-9-溴-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ESI)：439，441(MH+)；
9-溴-3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ESI)：473，475(MH+)；和
9-溴-3-(3-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ESI)：473，475(MH+)。
                      实施例14
          3-苯甲酰基-8-甲氧基-1，2，3，6-
     四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用8 -甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和苯甲 酰氯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.41(1H，br s)，7.98(1H，s)，7.56(2H，m)， 7.52(1H，m)，7.46(2H，m)，7.39(1H，d)，6.86(1H，d)，6.79(1H，dd)， 4.22(2H，q)，4.19(2H，t)，3.86(3H，s)，3.23(2H，t)，1.20(3H，t)； MS(ES)：391(MH+)。
B.以上述类似方式，但苯甲酰氯用适当取代的酰氯、氯甲酸酯 和异氰酸酯代替，制备下列化合物：
3-苯甲酰基-8-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；1H-NMR(CDCi3)：10.40(1H，br s)，7.90(1H，s)，7.61(2H， m)，7.40(1H，d)，7.15(2H，m)，6.86(1H，d)，6.79(1H，dd)，4.25(2H， q)，4.19(2H，t)，3.86(3H，s)，3.23(2H，t)，1.23(3H，t)；MS(ES)：408(M+)；
8-甲氧基-3-(2，3，4-三氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂- [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.35(1H，br s)， 7.38(1H，d)，7.26(2H，m)，7.12(1H，m)，7.15(1H，m)，6.85(1H， d)，6.79(1H，dd)，4.25(2H，m)，4.19(2H，t)，3.86(3H，s)，3.23(2H， t)，1.23(3H，t)；MS(ES)：444(M+)；
3-(2，4-二氟苯甲酰基)-8-甲氧基-1，2，3，6四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：427(MH+)；
3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-8-甲氧基-1，2，3，6四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：435(MH+)；
3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-8-甲氧基-1，2，3，6四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：474(MH+)；和
8-甲氧基-1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二 羧酸5乙酯；3-苯基酯；MS(ES)：407(MH+)。
                      实施例15
           8-氟-3-苯甲酰基-1，2，3，6-
     四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用8 -氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和苯甲酰 氯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.57(1H，br s)，8.05(1H，s)，7.55(3H，m)， 7.45(3H，m)，7.05(1H，dd)，6.87(1H，m)，4.22(4H，m)，3.24(2H， t)，1.2(3H，t)；MS(ES)：379(MH+)。
B.以类似方式，但苯甲酰氯用适当取代的酰氯、氯甲酸酯或异 氰酸酯代替，制备下列化合物：
8-氟-3-(3-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.56(1H，br s)，7.99(1H，s)， 7.44(2H，m)，7.32(2H，m)，7.24(1H，m)，7.04(1H，dd)，6.88(1H， m)，4.25(2H，q)，4.19(2H，t)，3.24(2H，m)，1.23(3H，t)；MS(ES)： 397(MH+)；
8-氟-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.46(1H，br s)，7.97(1H，s)， 7.62(2H，m)，7.43(1H，m)，7.17(2H，m)，7.05(1H，dd)，6.88(1H， m)，4.25(2H，q)，4.21(2H，t)，3.24(2H，t)，1.25(3H，t)；MS(ES)：396(M+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.55(1H，br s)，7.93(1H， s)，7.46(2H，m)，7.35(1H，m)，7.25(1H，m)，7.05(1H，dd)，6.88(1 H，m)，4.28(2H，q)，4.19(2H)，3.24(2H，t)，1.25(3H，t)；MS(ES)： 415(MH+)；
3-(4-茴香酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.58(1H，br s)，8.07(1H，s)， 7.59(2H，m)，7.41(1H，m)，7.05(1H，dd)，6.96(2H，m)，6.87(1H， m)，4.26(2H，q)，4.21(2H，t)，3.88(3H，s)，3.23(2H，t)，1.24(3H， t)；MS(ES)：409(MH+)；
8-氟-3-胡椒基酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.57(1H，br s)，8.06(1H，s)，7.4(1H， dd)，7.10(2H，m)，7.04(1H，dd)，6.87(2H，m)，6.06(2H，s)，4.27(2H， q)，4.19(2H，t)，3.22(2H，t)，1.26(3H，t)；MS(ES)：422(M+)；
3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-8-氟-1-，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.60(1H，br s)， 8.21(1H，d)，8.13(1H，s)，7.42(2H，m)，7.27(1H，m)，7.05(1H，d)， 6.87(1H，m).4.39(2H，q)，4.1(2H，m)，3.22(2H，m)，1.41(3H，t)； MS(ES)：462(MH+)；
3-乙酰基-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯；MS(ES)：317(MH+)；
8-氟-3-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(2，3-二氟苯甲酰基)-8-氟-1-，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(2，5-二氟苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(2，6-二氟苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(3，5-二氟苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：413(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
8-氟-3-(2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
8-氟-3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(2，4-二氟苯甲酰基)-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；和
8-氟-1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸 5-乙酯；3-苯基酯；MS(ES)：395(MH+)。
                      实施例16
            3-乙酰基-7-甲基-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式用7-甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和乙酰氯制备；1H- NMR(CDCl3)：δ10.50(1H，br s)，8.12(1H，br s)，7.36(1H，d)，7.01(2H， m)，4.39(2H，q)，4.01(2H，m)，3.16(2H，m)，2.53(3H，s)，2.39(3H， s)，1.43(3H，t)；MS(ES)：313(MH+)。
B.以类似方式，但乙酰氯用适当取代的酰氯、氯甲酸酯和异氰 酸酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-7-甲基-3-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.49(1H，br s)，8.01(1H，s)， 7.61(2H，m)，7.38(1H，d)，7.16(2H，m)，7.02(2H，m)，4.27(2H，q)， 4.21(2H，t)，3.27(2H，t)，2.53(3H，s)，126(3H，t)；MS(ES)：392(MH+)；
3-苯甲酰基-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：375(MH+)；
3-(2-氟苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：393(MH+)；
3-(3-氟苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：393(MH+)；
3-(2，3-二氟苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(2，4-二氟苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(2，5-二氟苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(2，6-二氟苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(3，5-二氟苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：443(MH+)；
3-(2-甲氧基苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(3-甲氧基苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：419(MH+)；
7-甲基-3-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：420(MH+)；
7-甲基-3-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：434(MH+)；
3-(4-甲氧基羰基-苯甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：433(MH+)；
7-甲基-1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧 酸5-乙酯；3-苯基酯；MS(ES)：391(MH+)；和
3-(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-7-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：458(MH+)。
                      实施例17
 3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
             -5，8-二羧酸二乙酯的制备

A.将3-甲酰基-6-吲哚羧酸甲酯(10g，49.2mmol)和乙酸铵(2 g)在硝基甲烷(50mL)中的混悬液加热回流1小时。冷却后，通过过滤收 集固体并且用甲醇洗涤，高真空下干燥得到3-(2′-硝基乙烯基)-6- 羧酸甲酯(11.2g)。所有物质随后进行在乙醇中(100mL)在5％ Pd/C(2g) 的存在下用40psi氢氢化2小时。通过过滤除去催化剂和用乙醇洗涤。 高真空下蒸发溶剂得到甲基色胺-6-羧酸(7.76g)，其无需进一步纯化 即可用于下步。
B.1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5，8-二羧酸二甲酯是上 述实施例1A类似方法的酯交换产物，其中色胺盐酸盐用甲基色胺-6 -羧酸代替。
C.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5，8-二羧酸二乙酯和4-氟苯甲 酰氯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.78(1H，br s)，8.13(2H，m)，7.81(1H， m)，7.63(2H，m)，7.53(1H，d)，7.17(2H，m)，4.39(2H，q)，4.26(4H， m)，3.28(2H，t)，1.42(3H，t)，1.23(3H，t)；MS(ES)：451(MH+)。
                      实施例18
            9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-
       四氢氮杂[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.向9-溴-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 (0.20g，0.60mmol)、(o-甲苯基)3P(0.19g，0.6mmol)和4-甲氧基苯基 硼酸(0.23g，1.5mmol)在DME/EtOH(1∶1，12mL)中的搅拌溶液中室温 下加入2.1mL的1M Na2CO3溶液和Pd(OAc)2(27mg)。该反应混合物在 80℃和N2下加热1小时并且通过LC-MS检测。该溶液用DCM(20mL) 稀释，并且用盐水洗涤。水相用DCM(20mL)萃取2次。合并的有机相 用Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)得到该标题化合物(0.136g)其为浅黄色固体；1H- NMR(CDCl3)：δ10.41(1H，s)，7.73(1H，d)，7.50(3H，m)，7.29(1H， d)，7.21(1H，d)，6.90(2H，m)，5.23(1H，s)，4.20(2H，dd)，3.76.(3H， s)，3.55(2H，m)，3.12(2H，m)，1.26(3H，t)；MS(ESI)：363(MH+)。
B.以类似于实施例2A所述的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯用9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.46(1H，s)， 8.06(2H，m)，7.55(4H，m)，7.08(4H，m)，6.92(2H，m)，4.18(4H， m)，3.79(3H，s)，3.23(2H，m)，1.18(3H，t)；MS(ESI)：485(MH+)。
C.以类似步骤B的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的苯甲酰 氯代替，制备下列化合物：
3-(3-氟苯甲酰基)-9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：485(MH+)；
3-(2-氟苯甲酰基)-9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：485(MH+)；
3-苯甲酰基-9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：467(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：497(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：501(MH+)；
3-(3-氯苯甲酰基)-9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：501(MH+)；和
3-乙酰基-9-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：405(MH+)。
D.以类似于步骤A的方式，但4-甲氧基苯基硼酸用3-甲氧基苯 基硼酸代替，制备下列化合物：
9-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ESI)：363(MH+)。
E.以类似于实施例2A所述的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯用9-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-9-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.52(1H，s)， 7.97(1H，s)，7.65(1H，s)，7.57(2H，m)，7.38(2H，m)，7.11(3H，m)， 6.80(1H，m)，4.18(4H，m)，3.82(3H，s)，3.24(2H，m)，1.18(3H，t)； MS(ESI)：485(MH+)。
F.以类似于上述步骤E的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的 苯甲酰氯代替，制备下列化合物：
3-(3-氟苯甲酰基)-9-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：485(MH+)；
3-(2-氟苯甲酰基)-9-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：485(MH+)；和
3-乙酰基-9-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：405(MH+)。
G.以类似于步骤A的方式，但4-甲氧基苯基硼酸用2-甲氧基苯 基硼酸代替，制备下列化合物：
9-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ESI)：363(MH+)。
H.以类似于实施例2A所述的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯用9-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-9-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.49(1H，s)， 7.97(1H，s)，7.59(3H，m)，7.36(3H，m)，7.27(1H，m)，7.12(2H，m)， 6.98(2H，m)，4.20(4H，m)，3.78(3H，s)，3.34(2H，m)，1.20(3H，t)； MS(ESI)：485(MH+)。
I.以类似于上述步骤的方式H，但4-氟苯甲酰氯用乙酰氯代替， 制备下列化合物：
3-乙酰基-9-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：405(MH+)。
                      实施例19
         3-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-
    四氢氮杂并[4，5-8]I NDOLE-5-羧酸乙酯的制备

A.2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 按照类似于实施例1A所述的方式通过用2-甲基色胺盐酸盐代替色胺 盐酸盐。
B.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用2 -甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和4-氟苯 甲酰氨；1H-NMR(CDCl3)：δ10.44(1H，br s)，8.01(1H，s)，7.63(2H， m)，7.52(1H，d)，7.39(1H，d)，7.24(4H，m)，5.61(1H，br s)，4.22(2H， m)，3.43(1H，dd)，3.10(1H，dd)，1.19(3H，t)，1.06(3H，d)；MS(ES)： 393(MH+)。
C.以上述类似方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的酰氯代替， 制备下列化合物：
3-苯甲酰基-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.44(1H，br s)，8.09(1H，s)，7.59(2H， m)，7.51(4H，m)，7.31(1H，d)，7.19(1H，m)，7.10(1H，m)，5.61(1H， m)，4.18-4.27(2H，m)，3.43(1H，dd)，3.10(1H，d)，1.15(3H，t)， 1.06(3H，d)；MS(ES)：375(MH+)；
3-(氯苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.43(1H，br s)，7.99(1H，s)， 7.54(3H，m)，7.47(2H，m)，7.38(1H，d)，7.20(1H，m)，7.11(1H， m)，5.59(1H，m)，4.15-4.30(2H，m)，3.43(1H，dd)，3.10(1H，dd)， 1.20(3H，t)，1.06(3H，d)；MS(ES)：409(MH+)；和
2-甲基-3-胡椒基酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.45(1H，br s)，8.10(1H，s)， 7.51(1H，d)，7.38(1H，d)，7.15(4H，m)，7.20(1H，d)，6.07(1H，d)， 6.06(1H，d)，5.58(1H，m)，4.17-4.33(2H，m)，3.40(1H，dd)，3.08(1H， dd)，1.20(3H，t)，1.05(3H，d)；MS(ES)：419(MH+)。
                      实施例20
           2-乙基-3-胡椒基酰基-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.3-(2-乙基-2-硝基乙烯基)吲哚(2.5g，11.5mmol，按照文 献方法制备：Young(1958)J.Chem.Soc.：3493-3496)在乙醇中的溶液 在40psi氢气中在10％ Pd/C(0.5g)的存在下氢化16小时。通过过滤除去 催化剂和用乙醇洗涤。除去溶剂并且将粗物质溶于乙醇(5mL)。该溶液 用HCl水溶液(1N，30mL)酸化。溶液用甲苯萃取(3×50mL)。水层在高 真空下浓缩得到2-乙基色胺盐酸盐(0.74g)，它无需进一步纯化即可使 用。
B.2-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 按照类似于实施例1A所述的方式制备，但使用2-乙基色胺盐酸盐。
C.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用2 -乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和胡椒基 酰氯。1H-NMR(CDCl3)：δ10.38(1H，br s)，8.15(1H，s)，7.52(1H，d)， 7.37(1H，d)，7.10(4H，m)，6.88(1H，d)，6.07(1H，d)，6.06(1H，d)， 5.34(1H，m)，4.16-4.33(2H，m)，3.53(1H，dd)，3.00(1H，dd)，1.29 -1.45(2H，m)，1.24(3H，t)，0.81(3H，t)；MS(ES)：433(MH+)。
                      实施例21
 3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                -5-羧酸O-乙酯的制备

A.向1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸(0.51g，2mmol) 乙酯在甲苯(20mL)中的溶液内加入Lawesson试剂(1.45g，3.6mmol)。 所得混悬液在氮气下加热回流24小时。蒸发溶剂得到粗产物，气通过 柱色谱在硅胶上纯化用MeOH-DCM(1∶19)洗脱得到1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-硫代羧酸O-乙酯(27mg)；MS(ES)： 273(MH+)。
B.以类似于上述步骤2A的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯用苄基1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 硫代羧酸O-乙酯代替，制备标题化合物；NMR(CDCl3)：δ9.76(1H，s)， 7.95(1H，s)，7.64(2H，m)，7.54(1H，d)，7.37(1H，d)，7.11-7.24(4H， m)，4.65(2H，m)，4.23(2H，t)，3.27(2H，t)，1.40(3H，t).MS(ES)： 395(MH+)。
                      实施例22
 3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                 -5-羧酸甲酯的制备

A.1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸甲酯以类似于实 施例1A所述的方式制备，但-3-溴丙酮酸乙酯用3-溴丙酮酸甲酯代 替；MS(ES)：243(MH+)。
B.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸甲酯(Kuehne等(l 985)J. Org.Chem.50：919-924)和4-氟苯甲酰氯；1H-NMR(CDCl3)：δ 10.51(1H，br s)，7.99(1H，s)，7.62(2H，m)，7.53(1H，d)，7.23(1H， d)，7.10-7.24(4H，m)，4.22(2H，t)，3.80(3H，s)，3.27(2H，m)； MS(ES)：365(MH+)。
C.以类似步骤B的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当的酰氯、氯甲 酸酯或异氰酸酯代替，制备下列化合物：
3-苯甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸甲 酯；MS(ES)：347(MH+)；
3-乙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸甲酯； MS(ES)：381(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸甲酯；MS(ES)：285(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸甲酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸甲酯；MS(ES)：403(MH+)；
3-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸甲酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸甲酯；MS(ES)：439(MH+)；
3-(2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸甲酯；MS(ES)：377(MH+)；
3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸甲酯；MS(ES)：377(MH+)；和
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸甲酯；MS(ES)：377(MH+)。
                      实施例23
  1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸的制备

A.用Dean-Stark捕集器将1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸甲酯(1.21g，5mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.69g，1.5当量)和二异 丙基乙胺(1.3mL，1.5eq.)在苯中的混合物加热回流48小时。冷却后， 除去溶剂并且将粗产物溶解在DCM中并且通过硅胶短柱，和用DCM洗 脱。蒸发溶剂生成蓝色产物(1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-3，5-二羧酸3-叔丁基酯5-甲酯)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.52(1 H，br s)，8.40(1H，s)，7.47(2H，d)，7.34(1H，m)，7.15(1H，dd)， 7.07(1H，dd)，3.97(2H，t)，3.87(3H，s)，3.14(2H，t)，1.57(9H，s)， 1.52(3H，t)。
B.向1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸 3-叔丁酯5-甲酯(0.293g，0.62mmol)在MeOH(4mL)中的溶液内加入 4N NaOH(2mL)并且将该混合物在氮气下加热5小时。冷却后，该反应 混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。水层用AcOH酸化。通过过滤筹集 沉的并且用水和醚洗涤，在高真空下干燥得到该标题化合物(70mg)；1H -NMR(DMSO-d6)：8 11.40(1H，s)，10.73(1H，br s)，7.83(1H，m)， 7.73(2H，d)，7.38(1H，m)，7.25(1H，m)，6.88(2H，m)，3.45(2H，t)， 3.87(3H，s)，3.2.98(2H，t)，MS(ES)：229(MH+)。
                      实施例24
        3-(4-氟苯甲酰基)-5-(4，5-二氢恶唑-2-基-
       1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚的制备

A.向3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸(176mg，0.50mmol)在DCM(5mL，无水)中的搅拌溶液内加 入CDI(81mg，0.50mmol)。1小时后，将乙醇胺(60μL，1.0mmol)加入 到该反应混和物中并且连续搅拌。2小时后该溶液用CHCl3(100mL)稀 释，用H2O(100mL)和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)和浓缩得到相应的 2-羟基乙基酰胺中间体(0.20g，quant)，其为白色固体，它无需纯化 即可用于下步；MS(ESI)：396(MH+)。
B.向该中间体(175mg，0.44mmol)在CHCl3(4mL，无水)中的搅 拌混悬液内在室温下滴加亚硫酰氯(73L，1.0mmol)。1小时后，该反应 混合物用CHCl3(4mL)吸收并且加入2N NaOH(4mL)和四丁基碘化铵 (5mg)。16小时后，分离有机层，减压下浓缩和通过色谱在硅胶上纯化， 用EtOAc-DCM洗脱(0∶100-25∶75)得到该标题化合物(8mg)，其为黄 色固体；1H-NMR(CDCl3)：δ11.74(1H，s)，7.66(1H，br s)，7.60(2H， m)，7.54(1H，d)，7.42(1H，d)，7.20(1H，app t)，7.14(2H，app t)， 7.11(1H，app t)，4.19-4.28(4H，m)，4.12(2H，m)，3.29(2H，dd)； MS(ESI)：376(MH+)。
C.以类似方式，但乙醇胺用2-氨基-2-甲基丙醇、1-氨基- 2-丙醇，或1-氨基-2-丁醇代替，制备下列化合物：
5-(4，4-二甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)-3-(4-氟苯甲酰基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚；1H-NMR(CDCl3)：δ11.77(1H， s)，7.64(1H，br s)，7.61(2H，m)，7.54(1H，d)，7.44(1H，d)，7.21(1H， app t)，7.08-7.17(3H，m)，4.21(2H，app t)，3.92(2H，s)，3.28(2H， dd)，1.41(6H，s)；MS(ESI)：404(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-5-(5-甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚；MS(ESI)：390(MH+)；和
5-(5-乙基-4，5-二氢恶唑-2-基)-3-(4-氟苯甲酰基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚；MS(ESI)：404(MH+)。
                      实施例25
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-2，5-二羧酸二乙酯的制备

以类似于实施例1A所述的方式，但色胺盐酸盐用适当的色氨酸- 甲酯-HCl代替，制备下列化合物：
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5-二羧酸二乙酯；1H- NMR(CDCl3)：δ10.44(1H，br s)，7.86(1H，d)，7.48(1H，m)，7.33(1 H，d)，7.09(2H，m)，6.10(1H，d)，4.29(4H，m)，4.10(1H，m)，3.84(1H， d)，2.97(1H，dd)，1.33(6H，m)；MS(ES)：329(MH+)；
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2-(R)，5-二羧酸二乙酯； MS(ESI)：329(MH+)；和
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2-(S)，5-二羧酸二乙酯， MS(ESI)：329(MH+)。
                      实施例26
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
             -2，5-二羧酸二乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用实施例25的化合物代替：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5- 二羧酸二乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.21(1H，br s)，8.24(1H，s)， 7.72(2H，m)，7.55(1H，d)，7.33(1H，m)，7.19(3H，m)，7.10(1H， m)，6.23(1H，m)，4.19(2H，m)，4.09(1H，dd)，3.82(2H，q)，3.07(1 H，dd)，1.17(3H，t)，0.73(3H，t)；MS(ES)：451(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2(R)，5 -二羧酸二乙酯；MS(ESI)：451(MH+)；和
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2(S)，5 -二羧酸二乙酯；MS(ESI)：451(MH+)。
B.以类似方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的酰氯代替，制备 下列化合物：
3-苯甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5-二羧酸 二乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.22(1H，br s)，8.30(1H，s)，7.66(2H， m)，7.44(4H，m)，7.32(1H，d)，7.17(1H，m)，6.25(1H，m)，4.16(2H， m)，4.09(1H，dd)，3.82(2H，q)，3.07(1H，dd)，1.12(3H，t)，0.73(3H， t)；MS(ES)：433(MH+)；
3-胡椒基酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5-二羧 酸二乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.44(1H，br s)，8.33(1H，s)，7.52(1 H，d)，7.34(1H，d)，7.25(1H，m)，7.14-7.19(2H，m)，7.11(1H， m)，6.90(1H，d)，6.19(1H，m)，6.08(2H，m)，4.24(2H，m)，4.08(1H， dd)，3.82(2H，q)，3.06(1H，dd)，1.22(3H，t)，0.73(3H，t)；MS(ES)： 477(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 2，5-二羧酸二乙酯；MS(ES)：501(MH+)；
3-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5 二羧酸二乙酯MS(ES)：478(MH+)；
3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 2，5二羧酸二乙酯；MS(ES)：463(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 2，5-二羧酸二乙酯；MS(ES)：463(MH+)；和
3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5二 羧酸二乙酯；MS(ES)：467(MH+)。
                      实施例27
     8-溴-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-2，5-
             二羧酸二乙酯和变型的制备

A.8-溴-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5-二羧酸二 乙酯以磷酸盐实施例1A的方式制备，试验6-溴-DL-色氨酸和溴丙 酮酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.41(1H，s)，7.80(1H，d)，7.38(1H， d)，7.24(1H，d)，7.18(1H，dd)，6.06(1H，s)，4.21(4H，dd)，4.03(1H， m)，3.68(1H，d)，2.88(H，dd)，1.24(6H，m)；MS(ESI)：407，409(MH+)。
B.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用8 -溴-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5-二羧酸二乙酯(步骤A 的化合物)和4-氟苯甲酰氯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.20(1H，s)， 8.20(1H，s)，7.63(2H，m)，7.41(1H，d)，7.32(1H，d)，7.13(3H，m)， 6.14(1H，m)，4.12(2H，m)，3.97(1H，dd)，3.76(1H，m)，2.98(H，dd)， 1.11(3H，t)，0.68(3H，t)；MS(ESI)：529，531(MH+)。
C.以类似步骤B的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当酰氯代替，制 备下列化合物：
8-溴-3-(3-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -2，5-二羧酸二乙酯；MS(ESI)：529，531(MH+)；
8-溴-3-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -2，5二羧酸二乙酯；MS(ESI)：529，531(MH+)；和
3-乙酰基-8-溴-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5二羧 酸二乙酯；MS(ESI)：449，451(MH+)。
                      实施例28
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-2，5-二羧酸5-乙酯的制备

向1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5二羧酸二乙酯(0.48g， 1.46mmol)在MeOH(6mL)中的混悬液内加入4N LiOH水溶液(1mL)并 且将该混悬液在20℃下搅拌2小时。除去溶剂并且将粗产物溶于水(50 mL)。水溶液随后用EtOAc(3×30mL)萃取并且用HOAc酸化。出现沉淀 并且通过过滤收集，用水和EtOAc洗涤，随后高真空下干燥得到该标 题化合物(300mg)；1H-NMR(MeOH-d4)：δ8.06(1H，s)，7.54(1H，dd)， 7.44(1H，dd)，7.12(2H，m)，4.43(3H，m)，3.61(1H，d)，3.41(1H， m)，1.49(3H，t)；MS(ES)：301(MH+)。
                      实施例29
             2-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，6-
       四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

向1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5-二羧酸5-乙酯(45 mg，0.15mmol)在DCM(3mL)中的混悬液内加入CDI(27mg，1.1当 量)。20℃下搅拌1小时后，加入哌啶(23μL，1.5当量.)。该混和物在20 ℃下搅拌过夜并且获得澄清溶液。蒸发溶剂生成粗产物，其通过用 MeOH研制纯化得到该标题化合物(22mg)；1H-NMR(CDCl3)：δ 10.44(1H，br s)，7.95(1H，d)，7.38(2H，d)，7.05-7.13(2H，m)，6.69(1H， d)，4.29(2H，q)，3.98(1H，dd)，3.65-3.73(2H，m)，3.46(1H，m)， 3.31(1H，m)，2.71(1H，dd)，1.58-1.76(6H，m)，1.36(3H，t)；MS(ES)： 368(MH+)。
                      实施例30
        2-乙基氨基甲酰基-3-(4-氟苯甲酰基)-
  1，2，3，6-四氢氮杂-[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.2-乙基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯以磷酸盐实施例29所述的方式制备，但使用乙胺并在色谱 硅胶上纯化用EtOAc-己烷(1∶1)洗脱。
B.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用2 -乙基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸和4 -氟苯甲酰氯乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.21(1H，br s)，8.27(1H， s)，7.71-7.79(3H，m)，7.53(1H，m)，7.36(1H，d)，7.20(1H，m)， 7.11(2H，m)，6.11(1H，d)，5.32(1H，t)，4.21(2H，m)，3.87(1H，dd)， 3.20(1H，dd)，2.86-3.06(2H，m)，1.18(3H，t)，0.57(3H，t)；MS(ES)： 450(MH+)。
                      实施例31
       3-(4-氟苯甲酰基)-2-(4-氟苯甲酰氧基)甲基-
  1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-二羧酸乙酯和   2-(4-氟苯甲酰氧基)甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                -5-二羧酸乙酯的制备

A.2-羟基甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯按照类似于实施例1A所述的方式制备，但使用2-羟基甲基色胺 酸盐。
B.该标题化合物以类似于实施例2A所述的方式制备，但使用2- 羟基甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸和4-氟苯甲 酰氯乙酯；31a：1H-NMR(CDCl3)：δ10.46(1H，br s)，8.15(1H，s)， 7.97(2H，m)，7.58(2H，m)，7.53(1H，d)，7.39(1H，d)，7.06-7.24(6H， m)，5.96(1H，m)，4.12-31(4H，m)，3.73(1H，dd)，3.17(1H，dd)， 1.20(3H，t)；MS(ES)：531(MH+)；31b：1H-NMR(CDCl3)：δ10. 42(1H，br s)，8.14(1H，s)，8.05(2H，m)，7.81(1H，d)，7.42(1H，d)， 7.34(1H，m)，7.04-7.22(3H，m)，5.62(1H，m)，4.45(1H，dd)，4.25 -4.35(3H，m)，4.08(1H，m)，3.25(2H，m)，1.35(3H，t)；MS(ES)： 409(MH+)。
                      实施例32
         3-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-
    四氢氮杂并[4，[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.向3-吲哚基乙睛(3.9g，25mmol)在DCM(100mL，无水)中的 搅拌溶液内加入BOC酐(6.5g，30mmol)，DMAP(3.6g，30mmol)和 TEA(4.2mL，30mmol)。2小时后，该反应混合物用DCM(100mL)稀释， 用1N HCl(2×50mL)和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱(硅 胶，6％ EtOAc/Hex)得到(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)乙睛(5.4g， 84％)，其为浅黄色固体；1H-NMR(CDCl3)：δ8.17(1H，br d)，7.64(1H， br s)，7.52(1H，br d)，7.38(1H，app t)，7.30(1H，app t)，3.78(2H， s)，1.68(9H，s)。
B.向(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)乙睛(5.30g，20.7mmol)在 THF(20mL，无水)中的冷却至-78℃搅拌溶液内滴加LiHMDS在 THF(21mL，21mmol)中的1.0M溶液。40分钟后，快速加入碘甲烷(1.3 mL，21mmol)，并且该反应混合物升至室温。15小时后，该反应通过 加入0.2N HCl(100mL)猝灭并且用Et2O(2×100mL)萃取。合并的萃取 液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩和层析(硅胶，6％ EtOAc/Hex)生 成2-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙腈(该标题化合物)(4.0g， 71％)，其为浅黄色油；1H-NMR(CDCl3)：δ8.17(1H，br d)，7.60(2H， m)，7.37(1H，br d)，7.30(1H，app t)，4.10(1H，q)，1.76(3H，d)，1.68(9H， s)。
C.向2-(1-叔丁氧基羰基吲哚-3-基)丙腈(4.00g，14.8mmol) 在DCM(10mL)中的搅拌溶液内小心加入TFA(10mL)。1小时后，该反 应用DCM(40mL)稀释，用水(2×40mL)和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4) 和减压下浓缩得到2-(1H-吲哚-3-基)丙腈(2.5g，99％)，其为浅黄 色固体；1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(1H，d)，7.69(1H，s)，7.65(1H，d)， 7.45(1H，app t)，7.37(1H，app t)，4.12(1H，q)，1.79(3H，d)。
D.向LAH(3.4g，90mmol)在THF(40mL，无水)中的冷却至0℃的 搅拌溶液内加入2-(1H-吲哚-3-基)丙腈(2.5g，14.7mmol)在 THF(40mL，无水)至的溶液。该反应混合物升至室温并且随后加热回 流。1小时后，将该反应混合物冷却至0℃并且小心用湿的THF(5- 10％H2O)猝灭直至停止放出气体。所得混和物腈CeliteTM过滤和浓缩得 到褐色残余物。过滤的试剂用Et2O(100mL)漂洗，将其于残余物合并， 干燥(Na2SO4)和减压下浓缩得到2-(1H-吲哚-3-基)丙基胺(2.1g， 82％)，其为浅琥珀色油；1H-NMR(CDCl3)：δ8.28(1H，br s)，7.61(1H， d)，7.36(1H，d)，7.16(1H，app t)，7.08(1H，app t)，6.96(1H，br s)， 3.41(2H，brs)，3.19(1H，q)，2.95(2H，app d)，1.35(3H，d)。
E.以类似于实施例1A的方式，但色胺盐酸盐用2-(1H-吲哚-3 -基)丙基胺盐酸盐代替，就地与一当量的无水HCl/二恶烷制备，制备1 -甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)： 271(MH+)。
F.以类似于实施例2A的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯用1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯梯度，制备标题化合物；1H-NMR(CDCl3)：δ10.54(1H， br s)，7.97(1H，s)，7.63-7.68(2H，m)，7.58(1H，d)，7.39(1H，d)， 7.09-7.23(4H，m)，5.28(1H，dd)，4.25(2H，m)，3.85(1H，m)，3.18(1H， d)，1.34(3H，d)，1.22(3H，t)；MS(ESI)：393(MH+)。
G.以类似于上述步骤F的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当酰氯代 替，制备下列化合物：
3-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.53(1H，br s)，7.95(1H，br s)， 7.55-7.60(3H，m)，7.46(2H，d)，7.38(1H，d)，7.21(1H，app t)，7.12(1H， app t)，5.26(1H，dd)，4.25(2H，m)，3.85(1H，m)，3.18(1H，d)，1.34(3H， d)，1.22(3H，t)；MS(ESI)：409(MH+)；外消旋样本经过手性分离用 (Chiralcel OD10mm250mm，10％ IPA/Hex流动相)得到两种对映异构 体。
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：411(MH+)；
3-(4-茴香酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ESI)：405(MH+)；和乙基3-胡椒基酰基-1-甲基 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸；MS(ESI)：419(MH+)。
H.以类似于步骤A-E的方式，但在步骤B的(1-叔丁氧基羰基吲 哚-3-基)乙睛的烷基化过程中使用2当量的碘乙烷，制备下列化合物：
1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ESI)：285(MH+)。
I.以类似于实施例2A所述的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯用1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸代替，制备下列化合物：
1，1-二甲基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.82(1H，s)， 7.76(1H，d)，7.65(1H，s)，7.61(2H，dd)，7.54(1H，d)，7.35(2H，app t)，7.09(1H，app t)，6.98(1H，app t)，4.22(2H，q)，3.97(2H，br s)， 1.52(6H，s)，1.17(3H，t)；MS(ESI)：407(MH+)。
J.以类似于步骤I的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的苯甲酰 氯代替，制备下列化合物：
3-(4-氯苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.81(1H，s)， 7.76(1H，d)，7.63(1H，s)，7.51-7.61(5H，m)，7.09(1H，app t)，6.98(1H， app t)，4.22(2H，q)，3.96(2H，br s)，1.52(6H，s)，1.18(3H，t)；MS(ESI)： 423(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：425(MH+)；
3-(4-茴香酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：419(MH+)；和
1，1-二甲基-3-胡椒基酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：433(MH+)。
K.以类似于步骤A-E所述的方式，但在步骤B的(1-叔丁氧基羰 基吲哚-3-基)乙睛的烷基化过程中碘乙烷用溴乙烷代替，制备中间 体1-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。以类 似于步骤F的方式，但1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯用1-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯代替，制备下列化合物：
1-乙基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(DMSO-d6)：8 10.87(1H，s)，7.94(1H，s)， 7.69(2H，m)，7.52(2H，app t)，7.41(2H，app t)，7.08(1H，app t)，7.00(1H， app t)，5.13(1H，d)，4.20(2H，m)，3.56(1H，m)，3.08(1H，d)，1.48(1H， m)，1.14(3H，t)，0.93(3H，t)；MS(ESI)：407(MH+)。
L.以类似于步骤K的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的酰氯 代替，制备下列化合物：
3-(4-氯苯甲酰基)-1-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：423(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：425(MH+)；
3-(4-茴香酰基)-1-乙基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ESI)：419(MH+)；和
1-乙基-3-胡椒基酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ESI)：433(MH+)。
                      实施例33
        7-(3，4-二氟苯甲酰基)-6，7-二氢-5H-10-
        氧杂-7-氮杂-苯并[A]奥-9-羧酸乙酯的制备

A.以类似于上述实施例32步骤D的方式，但2-(1-叔丁氧基羰 基吲哚-3-基)丙腈用3-苯并呋喃基乙睛代替，制备中间体3(2-氨 基乙基)苯并呋喃；MS(ES)：162(MH+)。
B.以类似于上述实施例32步骤E的方式E，但2-(1H-吲哚-3 -基)丙基胺用3(2-氨基乙基)苯并呋喃代替，制备中间体6，7-二氢- 5H-10-氧杂-7-氮杂苯并[a]奥-9-羧酸乙酯；MS(ES)： 258(MH+)。
C.以类似于实施例32步骤F的方式，但使用中间体6，7-二氢- 5H-10-氧杂-7-氮杂苯并[a]奥-9-羧酸乙酯和3，4-二氟苯甲酰 氯，制备标题化合物；1H NMR(CDCl3)：δ7.46-7.53(4H，m)，7.34(2H， m)，7.25(2H，m)，4.33(2H，q)，4.21(2H，t)，3.17(2H，t)，1.32(3H， t).MS(ES)：398(MH+)。
D.以类似于步骤A-C的方式，但在步骤A中3-苯并呋喃基乙睛 用3-苯并噻吩乙睛代替，制备下列化合物：
7-(3，4-二氟苯甲酰基)-6，7-二氢-5H-10-硫杂-7-氮杂- 苯并[a]奥-9-羧酸乙酯；1NMR(CDCl3)：δ8.15(1H，s)，7.84(1H，m)， 7.67(1H，m)，7.50(1H，m)，7.38(3H，m)，7.30(1H，m)，4.24-4.30(3H， m)，3.34(2H，t)，1.27(3H，t)。MS(ES)：414(MH+)。
                      实施例34
            8-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-
   1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                 -5-羧酸乙酯的制备

A.室温下将碘甲烷(15mL)加入6-苄氧基芦竹碱(10g， 35.66mmol)在干燥苯(150mL)中的搅拌溶液内。该混和物在室温下搅拌 30分钟，随后避光放置过夜。固体通过过滤收集，随后在高真空下干 燥生成(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基甲基)三甲基碘化铵(17.5g)。
B.(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-三甲基碘化铵(2.2g， 5mmol)、氰化钠(500mg，10.2mmol)和95％ EtOH(50mL)的混和物在氮 气下回流5小时。真空除去溶剂，并且残余物溶于DCM，和用水洗涤， 随后用硫酸钠干燥，真空蒸发得到白色固体，其由EtOH重结晶生成(6 -苄氧基-1H-吲哚-3-基)-乙睛(1.25g，86％)。MS(ES)： 263(MH+)。
C.(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-乙睛用二碳酸二叔丁基酯 (BOC2O)利用与实施例32A所述相同条件脱保护生成6-苄氧基-3- 氰基甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯；MS(ES)：363(MH+)。
D.6-苄氧基-3-氰基甲基吲哚-1-羧酸叔丁酯的甲基化以 类似于上述实施例32步骤B的方式进行，但在烷基化过程中使用2当量 的碘乙烷得到6-苄氧基-3-(2-氰基(2-丙基)吲哚-1-羧酸叔丁 酯；MS(ES)：391(MH+)。
E.6-苄氧基-3-(氰基(二甲基)甲基)吲哚-1-羧酸叔丁酯以 类似于上述实施例32的步骤C的方式脱保护生成2-(6-苄氧基-1H- 吲哚-3-基)-2-甲基-丙腈；MS(ES)：291(M)-T)。
F.以类似于实施例32的步骤D所述方式，2-(6-苄氧基-1H- 吲哚-3-基)-2-甲基-丙腈用LAH还原得到2-(6-苄氧基-1H- 吲哚-3-基)-2-甲基-丙基胺盐酸盐；MS(ES)：295(MH+)。
G.8-苄氧基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯按照类似于实施例1A所述的方式通过采用就地生成 的2-(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙基胺盐酸盐制 成。
H.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用4 -氟苯甲酰氯；MS(ES)：513(MH+)。
I.以类似于步骤C-H所述的方式，但步骤C酯(6-苄氧基-1H -吲哚-3-基)乙睛用5-苄氧基吲哚-3-乙睛代替，制备下列化合 物：
9-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：513(MH+)。
                      实施例35
           8-二苄基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-
  1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
              -5-羧酸乙酯和变型的制备

A.为了制备8-二苄基氨基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯：室温和氮气下将苄基溴(10mL， 84.2mmol)加入(6-氨基-1H-吲哚-3-基)乙睛(Brown，R.K.； Garrison，R.A.，J.Am.Chem.Soc.(1955)，Vol.77，pp.3839-3842)(5.16 g，30.14mmol)、碳酸钾(10.83g，78.36mmol)、碘化钠(560mg，3.74mmol) 和无水DMF(150mL)的搅拌混和物内。所得混和物在室温下搅拌过夜， 随后倾入水的混和物，和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用氯化铵溶 液洗涤，真空蒸发。残余物通过色谱硅胶上纯化用己烷-乙酸乙酯系 统(85∶15)得到(6-二苄基氨基-1H-吲哚-3-基)-乙睛(8.8g)； MS(ES)：352(MH+)，其按照类似于实施例34C-G所述的方式处理，但 (6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙睛用(6-二苄基氨基-1H-碘-3 -基)乙睛代替。
B.为了制备6-(苄基(甲基)氨基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯：向6-氨基-1H-吲哚-3-基] -乙睛(10.8g，63.1mmol)在DCM-MeOH(4∶1，100mL)中的溶液内加 入苯甲醛(6.8mL，1.05当量)并且将混和物在20℃下搅拌2小鼠。除去 溶剂得到固体，其通过用DCM-己烷(1∶4)研制纯化得到固体(16.3g)， 其无需进一步纯化即可用于下步。
C.向上述固体在DCM(200mL)中的混悬液内加入(Boc)20(20.32 g，1.5当量)和TEA(13.2mL，1.5当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(1g， 7.8mmol)并且将混和物在20℃下搅拌1小鼠。随后用1％盐酸、水、饱 和碳酸氢钠水溶液和水洗涤并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂生成固体， 其无需进一步纯化即可用于下步。
D.向所有上述固体在EtOH-AcOH(10∶3，100mL)中的溶液内加 入NaBH3CN(6g，94mmol)并且将混和物在20℃下搅拌1小鼠。随后用 28％氢氧化铵水溶液简化并且用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层 用水洗涤和用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到6-(苄基氨基)-3-氰基甲基 -吲哚-1-羧酸叔丁酯，其为固体(20.4g).MS(ES)：362(MH+)。
E.0℃和氮气下向6-(苄基氨基)-3-氰基甲基-吲哚-1-羧 酸叔丁酯(20.4g，56.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液内加入碘甲烷 (21.2mL，6当量)和氢化钠(60％，13.54g，6当量)。该反应混合物在0 ℃下搅拌3小时。该反应用氯化铵水溶液猝灭并且混和物用DCM(3×100 mL)萃取。合并的有机层用氯化铵水溶液洗涤并且用MgSO4干燥。蒸发 溶剂生成粗产物，其通过柱色谱在硅胶上纯化用己烷-EtOAc(9∶1)洗 脱生成6-(苄基甲基氨基)-3-(氰基二甲基甲基)吲哚-1-羧酸叔丁 酯，其为固体(10.6g).MS(ES)：404(MH+)。
F.6-(苄基-甲基-氨基)-3-(氰基-二甲基-甲基)-吲哚- 1-羧酸叔丁酯(26.4g，90％，58.9mmol)在DCM-TFA(2∶1，180mL)中 的溶液在20℃下搅拌20小时。蒸发溶剂生成粗产物，将其溶于DCM并 且该溶液用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤并且用MgSO4干燥。蒸发溶 剂生成固体，其用己烷研制生成[6-(苄基-甲基-氨基)-1H-吲哚 -3-基]-乙睛，其为固体(14.3g).MS(ES)：304(MH+)。[6-(苄基-甲 基-氨基)-1H-吲哚-3-基]-乙睛随后以类似于上述步骤34D-H 的方式处理，但使用超过3当量的碘甲烷，得到6-(苄基(甲基)氨基)- 1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。
G.以类似步骤A-F的方式，但(6-氨基-1H-吲哚-3-基)- 乙睛用(5-氨基-1H-吲哚-3-基)乙睛代替，制备下列化合物：
9-二苄基氨基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯。
H.以类似于实施例2A所述的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯用适当化合物代替，制备下列化合物：
8-二苄基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)：602(MH+)；
8-(苄基(甲基)氨基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 526(MH+)；和
9-二苄基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：602(MH+)。
I.以类似于实施例2A的方式，但使用8-(苄基(甲基)氨基)-1，1 -二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和3，4- 二氟苯甲酰氯，制备下列化合物：
3-(苄基(甲基)氨基)-3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，3-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯.MS(ES)： 544(MH+)。
                      实施例36
10-溴-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
    -5-羧酸乙酯和8-溴-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-
       四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

向3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸(0.38g，1mmol)在四氯化碳(10mL)中的溶液内加入N-溴琥珀酰 亚胺(0.28g，1.55mmol)和苯甲酰基过氧化物(10mg)。将混和物在氮气 下加热回流30分钟。冷却后，通过过滤除去固体并且用四氯化碳洗涤。 浓缩滤液浓缩得到粗产物，其通过色谱在硅胶纯化用MeOH-DCM(1∶ 19)洗脱得到36a(1.8mg)和36b.(6.6mg)：36a 1H-NMR(CDCl3)：δ 10.58(1H，s)，8.04(1H，s)，7.62(2H，m)，7.53(1H，d)，7.37(1H，d)， 7.18(3H，m)，4.24(4H，m)，3.23(2H，m)，1.23(3H，t).MS(ES)：457(MH+)； 36b.1H-NMR(CDCl3)：δ10.81(1H，s)，8.11(1H，s)，7.62(2H，m)， 7.31(1H，m)，7.24(1H，m)，7.18(2H，m)，6.98(1H，m)，4.25(2H， q)，4.20(2H，t)，3.78(2H，t)，1.23(3H，t)；MS(ES)：457(MH+)。
                      实施例37
           8-溴-3-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-
1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.室温下向3-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(实施例32F中的化合物)(110mg， 0.28mmol)在6mL的DCM中的溶液内加入NBS(48mg，0.27mmol)。该 反应混合物在室温和N2下搅拌1.5小时并且通过LC-MS检测样本。浓 缩溶液并且通过快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)洗 脱得到该标题化合物(124mg)，其为黄色固体；1H-NMR(CDCl3)：δ 10.54(1H，s)，7.98(1H，d)，7.63(2H，m)，7.50(1H，d)，7.39(1H，m)， 7.16(3H，m)，5.26(1H，dd)，4.22(2H，m)，3.78(1H，m)，3.12(1H， m)，1.28(3H，d)，1.18(3H，t).MS(ESI)：471，473(MH+)
B.以类似方式，但使用过量的NBS，制备下列化合物：
8，10-二溴-3-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：550(MH+)。
C.以类似步骤A的方式，但3-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用3-(4-氟ro苯甲 酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯代替，制备下列化合物：
8-溴-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.81(1H，s)， 7.95(1H，s)，7.73(3H，m)，7.65(1H，d)，7.26(3H，m)，4.36(2H，dd)， 1.72(6H，s)，1.31(3H，t)；MS(ESI)：485，487(MH+)。
                      实施例38
       3-(4-氟苯甲酰基)-8-硝基-1，2，3，6-
    四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.10℃下将硝酸(90％，50μL，1mmol)在乙酸(3mL)中的溶液内 滴加1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(256mg，1mmol) 在乙酸(5mL)中的搅拌溶液。该混和物升至室温并且继续搅拌1.5小时， 随后倾入氢氧化铵和冰的混和物内且用DCM萃取。合并的萃取液用盐 水洗涤，用硫酸钠干燥，和真空蒸发。粗产物通过色谱在硅胶上纯化， 用己烷-EtOAc(75∶25)洗脱得到8-硝基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯(25mg)；1H-NMR(CDCl3)：δ11.52(1H，s)， 8.78(1H，d)，8.43(1H，m)，7.92(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.46(1H，d)， 4.24(2H，q)，3.52(2H，m)，3.07(2H，m)，1.27(3H，t)；MS(ES)：301(MH+)。
B.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用8 -硝基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和4-氟苯 甲酰氯；MS(ES)：424(MH+)。
                      实施例39
        3-(4-氟苯甲酰基)-8-(3-甲氧基苯基)-
 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.室温下向8-溴-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(实施例37A的化合物，70mg， 0.15mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(58mg，0.38mmol)和(o-甲苯基)3P(24 mg，0.077mmol)在甲苯/EtOH(2∶1，3mL)中的搅拌溶液内加入0.55mL 的1M NaHCO3溶液和Pd(OAc)2(7mg)。该反应混合物在80℃和N2下加 热1.5小时并且样本用LC-MS监测。该溶液用DCM(10mL)稀释并且用 盐水洗涤。水相用DCM(10mL)萃取2次。合并的有机相用Na2SO4干燥 和浓缩。粗产物通过快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-30％) 洗脱得到该标题化合物(68mg)其为浅黄色固体；1H-NMR(CDCl3)：δ 10.76(1H，s)，8.20(1H，s)，7.78(4H，m)，7.52(2H，m)，7.42(1H，d)， 7.36(3H，m)，7.04(1H，m)，4.43(4H，m)，4.05(3H，s)，3.45(2H，m)， 1.39(3H，t).MS(ESI)：485(MH+)。
B.以类似方式，但3-甲氧基苯基硼酸用3-呋喃硼酸或4-(2- 氨基乙基)-吗啉代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-8-呋喃-3-基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：445(MH+)；和
3-(4-氟苯甲酰基)-8-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：507(MH+)。
C.以类似于步骤A的方式，但8-溴-3-(4-氟苯甲酰基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用8-溴-3-(4-氟 苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-8-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10. 52(1H，s)，7.92(1H，d)，7.56(4H，m)，7.29(2H，m)，7.17(1H，m)， 7.11(3H，m)，6.81(1H，m)，5.22(1H，dd)，4.20(2H，m)，3.81(4H， m)，3.12(1H，m)，1.28(3H，d)，1.15(3H，t)；MS(ESI)：499(MH+)。
D.以类似于步骤A和B的方式，但8-溴-3-(4-氟苯甲酰基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用8-溴-3-(4-氟 苯甲酰基)-1，1-二甲基-2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-8-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ 10.71(1H，s)，7.85(1H，d)，7.81(1H，s)，7.63(3H，m)，7.35(2H，m)， 7.23(1H，m)，7.20(1H，m)，7.13(2H，m)，6.88(1H，m)，4.26(2H， dd)，3.89(3H，s)，1.68(6H，s)，1.23(3H，t)。MS(ESI)：513(MH+)； 和
3-(4-氟苯甲酰基)-8-呋喃-3-基-1，1-二甲基-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ 10.67(1H，s)，7.81(2H，m)，7.76(1H，t)，7.63(2H，m)，7.48(2H，m)， 7.23(1H，m)，7.13(2H，m)，6.76(1H，m)，4.26(2H，dd)，3.89(3H，s)， 1.62(6H，s)，1.21(3H，t).MS(ESI)：473(MH+)。
                      实施例40
            8-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.室温下向3-(4-氟苯甲酰基)-8-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(48mg，0.10mmol)在2mL 的EtOH中的搅拌溶液内加入0.30mL的1M Na2CO3溶液。该反应混合 物在93℃和N2下回流3.5小时并且样本通过LC-MS监测。该溶液用 DCM(10mL)稀释，用盐水洗涤。水相用DCM(10mL)萃取2次。合并的 有机相用Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过快速色谱在硅胶上纯化，用 EtOAc-己烷(0-30％)洗脱得到该标题化合物(33mg)，其为黄色固 体；1H-NMR(CDCl3)：δ10.46(1H，s)，7.73(1H，d)，7.47(1H，d)，7.37(1H， d)，7.26(2H，m)，7.12(1H，m)，7.00(1H，m)，6.79(1H，m)，5.25(1H， s)，4.21(2H，m)，3.80(3H，s)，3.55(2H，m)，3.11(2H，m)，1.26(3H， t).MS(ESI)：363(MH+)
B.以类似方式，但3-(4-氟苯甲酰基)-8-(3-甲氧基苯基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用实施例39步骤C和 D的化合物代替，制备下列化合物：
8-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：377(MH+)；
8-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：391(MH+)；和
8-呋喃-3-基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：351(MH+)。
C.以类似于实施例2A的方式，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯用8-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯代替并且4-氟苯甲酰氯用3，4-二氟苯甲酰氯 代替，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-8-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：503(MH+)。
D.以类似步骤C的方式，但8-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用8-(3-甲氧基苯基)-1-甲基 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯代替，制备下列化 合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-8-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：517(MH+)。
E.以类似于步骤C的方式，但8-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用8-(3-甲氧基苯基)-1，1- 二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯或8-呋喃 -3-基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯代替，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-8-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：531(MH+)； 和
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-8-呋喃-3-基-1，1-二甲基-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：491(MH+)。
                      实施例41
         3-(4-氟苯甲酰基)-7-羟基-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.7-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯(82mg，0.17mmol)和10％ Pd/C(82mg)和1，4- 环己二烯(0.15mL，1.58mmol)的混合物在50℃下搅拌2小时。过滤除去 催化剂，和真空浓缩滤液。残余物通过色谱在硅胶上纯化用己烷- EtOAc(85∶15)洗脱得到该标题化合物，其为黄色固体(42mg，62％)；1H -NMR(CDCl3)：δ10.56(1H，s)，8.0(1H，s)，7.64-7.59(2H，m)，7.20 -7.11(3H，m)，6.97-6.93(1H，m)，6.61-6.55(1H，m)，5.33(1H， brs)，4.27-4.20(4H，m)，3.26-3.23(2H，m)，1.25(3H，t)；MS(ES)： 395(MH+)。
B.以类似于步骤A所述的方式，但7-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰 基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用10-苄氧基 3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-10-羟基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)。
C.以类似于步骤A所述的方式，但7-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰 基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用8-苄氧基- 3-(4-氟苯甲酰基)1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯、9-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰基)1，1-二甲基-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯或9-二苄基氨基-3-(4 -氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-8-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.45(1H，s)， 7.72(1H，s)，7.66-7.59(3H，m)，7.15-7.10(2H，m)，6.81(1H，d)， 6.66(1H，dd)，4.84(1H，s)，4.24(2H，q)，4.08(2H，brs)，1.59(6H， s)，1.24 93H，t)；MS(ES)：423(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-9-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：423(MH+)；
9-苄基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：512(MH+)；和
9-氨基-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：422(MH+)。
D.为了制备9-氟-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，在-10℃和N2下向 9-氨基-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(实施例41C)(0.024g，0.055mmol)在1.0 mL的MeCN中的搅拌溶液内加入11μL 48％ HBF4水溶液搅拌10分钟。 将9μL的tBuONO(90％，0.066mmol)加入反应混合物并且在-10℃下搅 拌20分钟。该反应混合物在1小时内升至室温并且通过LC-MS监测。 真空除去溶剂，和残余物用Et2O/己烷(1∶1)洗涤1次并且用苯洗涤2次。 高真空下干燥数小时后，得到褐色固体。该固体在1.5mL二甲苯中145 ℃和N2下加热回流1小时并且随后浓缩。粗产物通过快速色谱在硅胶上 纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)洗脱得到该标题化合物(0.012g)，其为 浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ10.68(1H，s)，7.83(1H，s)，7.62(2H， m)，7.44(1H，dd)，7.29(1H，m)，7.13(2H，m)，6.93(1H，m)，4.23(2H， q)，1.56(6H，s)，1.22(3H，t)。MS(ESI)：425(MH+)。
                      实施例42
          3-(4-氟苯甲酰基)-7-甲氧基-1，2，3，6-
        四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.将3-(4-氟苯甲酰基)-7-羟基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯(65mg，0.16mmol)、碳酸钾(54mg， 0.39mmol)、碘甲烷(0.4mL，6.4mmol)和干燥丙酮(5mL)的混合物在60 ℃下搅拌13小时。过滤出碳酸钾固体，真空浓缩滤液。残余物通过色 谱在硅胶上纯化用己烷-EtOAc(90∶10)纯化得到该标题化合物，其为 黄色固体(36mg，55％)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.56(1H，s)，7.98(1H，s)， 7.64-7.59(2H，m)，7.18-7.12(3H，m)，7.03(1H，t)，6.64(1H，d)， 4.28-4.19(4H，m)，3.96(3H，s)，3.26-3.24(2H，m)，1.24(3H，t)； MS(ES)：409(MH+)。
B.以类似方式，但3-(4-氟苯甲酰基)-7-羟基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用3-(4-氟苯甲酰基)-10-羟基 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯代替，制备下列化 合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-10-甲氧基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)。
C.以类似于上述步骤A的方式，但碘甲烷用4-(2-氯乙基)吗啉 盐酸盐代替，制备下列化合物：3-(4-氟苯甲酰基)-7-(2-吗啉-4 -基-乙氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：508(MH+)。
D.以类似于上述步骤A的方式，但甲基化9-氨基-3-(4-氟- 苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯，制备下列化合物：
9-二甲基氨基-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：450(MH+)。
                      实施例43
      3-(4-氟苯甲酰基)-9-(2-吗啉-4-基-乙氧基)
 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯和
  3-(4-氟苯甲酰基)-9-(4-氟苯甲酰氧基)-1，2，3，6-
     四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.9-羟基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 (109mg，0.4mmol)、碳酸钾(280mg，2.0mmol)、碘甲烷(60mg，0.4mmol) 和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(224mg，1.2mmol)在干燥丙酮(10mL)中 的混合物在80℃下搅拌5天。过滤固体，和真空浓缩滤液，随后高真空干 燥数小时，其无需进一步纯化即可用于下步；MS(ES)：386(MH+)。
B.将上述粗产物溶于干燥DCM(15mL)，并且0℃下加入三乙胺 (0.9mL)，随后加入4-氟苯甲酰氯(0.3mL)。所得混和物在室温下搅拌 过夜。真空除去溶剂，残余物通过色谱在硅胶上纯化用DCM-50％ MeOH/DCM(80∶20)洗脱得到该标题化合物43a(52mg)和43b(26 mg)；43a，1H-NMR(CDCl3)：δ10.43(1H，s)，7.97(1H，s)，7.64-7. 60(2H，m)，7.27(1H，m)，7.19-7.09(2H，m)，6.95(1H，d)，6.88(1H， dd)，4.28-4.17(6H，m)，3.78-3.69(5H，m)，3.22-3.20(2H，m)， 2.84(2H，m)，2.66-2.51(4H，m)，1.24(3H，t)；MS(ES)：506(MH+)；43b，1H -NMR(DMSO-d6)：8 11.00(1H，s)，8.24-8.20(2H，m)，8.05- 7.99(1H，m)，7.72-7.68(2H，m)，7.59(1H，d)，7.47-7.30(5H，m)， 6.97(1H，d)，4.23(2H，q)，4.07-4.02(2H，m)，3.18(2H，m)，1.20(3H， t)；MS(ES)：517(MH+)。
C.以类似方式，但4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐用1-(2-氯乙基) 哌啶盐酸盐代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-9-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：506(MH+)。
                      实施例44
  8-二甲基氨基甲酰研究-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基
-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.氮气和0℃下将二甲基氨基甲酰氯(0.2mL，2.17mmol)滴加到3 -(4-氟苯甲酰基)-8-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(199mg，0.47mmol)、4-二甲基氨基吡啶 (DMAP)(20mg)和三乙胺(0.8mL，5.74mmol)在无水DCM(15mL)中的 搅拌溶液内，并且所得混和物在50℃下搅拌5小时。真空除去溶剂，并 且残余物通过色谱在硅胶上纯化，用DCM-20％ MeOH/DCM(90∶10) 洗脱得到该标题化合物(171mg，74％)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.62(1H， s)，7.78(s，1H)，7.74(1H，d)，7.63-7.59(2H，m)，7.16-7.10(3H， m)，6.84(1H，dd)，4.24(2H，q)，4.08(2H，brs)，3.14(3H，s)，3.03(3H， s)，1.59(6H，s)，1.23(3H，t)；MS(ES)：494(MH+)。
B.以类似方式，但二甲基氨基甲酰氯用适当氨基甲酰氯、酰氯 或氯甲酸酯代替，制备下列化合物：
8-三乙基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：522(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(吗啉-4-羰氧基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：536(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(哌啶-1-羰氧基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：534(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(吡咯烷-1-羰氧基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：520(MH+)；
8-二异丙基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：550(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(2-氧代-咪唑烷-1- 羰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 535(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(甲基-苯基-氨基甲酰 氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 556(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-羰 氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 549(MH+)；
8-乙氧基羰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：495(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-苯氧基羰氧基-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：543(MH+)；
8-苄氧基羰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：557(MH+)；
8-乙酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：465(MH+)；和
8-(乙基-异丙基-氨基甲酰氧基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 536(MH+)。
C.以类似于上述步骤A的方式，但3-(4-氟苯甲酰基)-8-羟基 -1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用3 -(4-氟苯甲酰基)-9-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯代替，并且二甲基氨基甲酰氯用1-吡咯烷 羰基氯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-(吡咯烷-1-羰氧基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 520(MH+)。
D.以类似于上述步骤C的方式，但1-吡咯烷羰基氯用4-吗啉羰 基氯或二甲基氨基甲酰氯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-(吗啉-1-羰氧基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：536(MH+)； 和
9-二甲基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 494(MH+)。
E.以类似于步骤A的方式，但3-(4-氟苯甲酰基)-8-羟基- 1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用9- 氨基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯代替和二甲基氨基甲酰氯用甲氧基乙酰氯代替，制备下列化合物：
9-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲 基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)： 494(MH+)。
F.以类似于步骤E的方式，但甲氧基乙酰氯用适当的酰氯或氨 基甲酰氯代替，制备下列化合物：
9-乙酰基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：464(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-9-(4-氟苯甲酰基氨基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)： 544(MH+)；
9-(3，3-二甲基-脲基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)： 493(MH+)；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-[(吗啉-4-羰基)-氨 基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，MS(ESI)： 535(MH+)；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-(2-噻吩-2-基-乙 酰基氨基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ESI)：546(MH+)；和
3-(4-氟-苯甲酰基)-9-(3-异丙基-脲基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，MS(ESI)： 507(MH+)。
G.以类似于步骤A的方式，但3-(4-氟苯甲酰基)-8-羟基- 1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用9- 苄基氨基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯代替，制备下列化合物：9-(1-苄基-3，3-二甲基-脲基)-3 -(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ESI)：583(MH+)。
H.为了制备3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-丙基 氨基甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，将 3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-8-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧酸乙酯(45mg，0.1mmol)，三乙胺(0.1mL) 和丙基异氰酸酯(0.2mL)在干燥DCM(5mL)中的混合物在60℃下回流 搅拌20小时。真空除去溶剂，和残余物通过制备反相HPLC纯化得到该 标题化合物，其随后按照实施例2A所述的方式酰化；1H NMR(CDCl3)： δ10.62(1H，s)，7.76-7.73(2H，m)，7.52-7.47(1H，m)，7.36-7.31(1H， m)，7.24-7.19(1H，m)，7.16(1H，d)，6.86(1H，m)，5.04(1H，t)， 4.26(2H，q)，4.09(2H，brs)，3.25(2H，q)，1.66-1.54(8H，m)，1.25(3H， t)，0.99(3H，t).MS(ES)：526(MH+)。
I.以类似于步骤H的方式，但使用3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-8 -羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧 酸异丙酯和异氰酸异丙基酯，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-异丙基氨基甲酰氧 基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯MS(ES)： 540(MH+)。
J.以类似于步骤H的方式，但用3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-8- 羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧酸 异丙酯和异氰酸4-氟苄基酯制备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(4-氟苄基)氨 基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯 MS(ES)：606(MH+)。
K.以类似于步骤H的方式，但使用3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-8 -羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧 酸异丙酯和异氰酸(S)-α-甲基苄基酯制备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(S)-α-甲基 苄基)氨基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异 丙酯MS(ES)：602(MH+)。
L.以类似于步骤H的方式，但使用3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-8 -羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧 酸乙酯和异氰酸苯基酯制备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-苯基氨基甲酰 氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)： 560(MH+)。
M.以类似于步骤H的方式，但使用3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-8 -羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧 酸乙酯和异氰酸4-氟苄基酯制备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(4-氟苄基)氨 基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 MS(ES)：592(MH+)。
N.以类似于步骤H的方式，但使用3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-8 -羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧 酸乙酯和异氰酸(R)-α-甲基苄基酯制备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(R)-α-甲基 苄基)氨基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯.MS(ES)：588(MH+)。
O.以类似于步骤H的方式，但使用3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-8 -羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧 酸乙酯和异氰酸(S)-α-甲基苄基酯制备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(S)-α-甲基 苄基)氨基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯MS(ES)：588(MH+)。
P.以类似于步骤H的方式H，但使用3-(4-氟-苯甲酰基)-8- 羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧酸 乙酯和异氰酸(S)-α-甲基苄基酯制备下列化合物：
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(S)-α-甲基苄基) 氨基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 MS(ES)：570(MH+)。
Q.以类似于步骤H的方式，但使用3-(4-氟-苯甲酰基)-8- 羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢-氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧 酸乙酯和异氰酸苄酯制备下列化合物：
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-苄基氨基甲酰氧基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)： 556(MH+)。
R.以类似于步骤H的方式，但使用3-(4-氟-苯甲酰基)-8-羟 基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧酸乙 酯和异氰酸2，3-二氢苯并呋喃-5-基酯制备下列化合物：
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(2，3-二氢苯并呋 喃-5-基-氨基甲酰氧基)]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯。MS(ES)：584(MH+)。
S.以类似于步骤H的方式，但使用3-(4-氟-苯甲酰基)-8-羟 基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧酸乙 酯和异硫氰酸苄酯制备下列化合物：
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-苄基氨基甲酰氧基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)： 585(MH+)。
                      实施例45
    8-(3，3-二甲基-脲基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-D)
甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯和
 3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1，3，3-三甲基-脲基)
 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.利用实施例41所述的相同条件，将实施例35B的产物苄基化得 到8-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和8-甲基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)- 1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(约1∶ 1)的混合物。该混和物无需进一步纯化即可用于下步反应。
B.该标题化合物以类似于实施例44A的方式采用8-氨基-3- (4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯和8-甲基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯的混合物制备；45a： MS(ES)：493(MH+)；45b：MS(ES)：507(MH+)。
C.以类似于实施例44H的方式，但使用上述制备的8-甲基氨基 -3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]-吲哚-5-羧酸乙酯和异氰酸异丙基酯制备下列化合物：
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-异丙基 -脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)： 521(MH+)。
D.以类似于实施例44H的方式，但使用以类似于实施例45相似方 式制备的8-甲基氨基-3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧酸乙酯，和异氰酸甲酯制 备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-甲 基-脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。 MS(ES)：493(MH+)。
E.以类似于实施例44H的方式，但使用以类似步骤B的方式制备 的8-甲基氨基-3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]-吲哚-5-羧酸乙酯和2-呋喃基异硫氰酸酯制 备下列化合物：
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-呋 喃-2-基甲基-硫脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯。MS(ES)：575(MH+)。
F.以类似于实施例44H的方式，但使用步骤B制备的8-甲基氨基 -3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]-吲哚-5-羧酸乙酯，和2-呋喃基异硫氰酸酯制备下列化合物：3 -(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-苄基-硫脲基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)： 575(MH+)。
                      实施例46
           3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-
    (1，3，3-三甲基-脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并
      [4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯和8-[(N-2-氯-乙基)
      -N-甲基-氨基]-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基
 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.以类似于实施例41所述的方式，将8-(苄基(甲基)氨基)-3- (4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯苄基化得到8-甲基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二 甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 436(MH+)。
B.8-甲基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6- 四氢六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯与二甲基氨基甲酰氯以 类似于实施例41相同的方式用1，2-二氯乙烷代替DCM作为溶剂进行 反应得到3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(三甲基脲基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。同时，还得到副产 物8-[(2-氯乙基)甲基氨基]-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 498(MH+)。
C.以类似于步骤A和B所述的方式，但在步骤B中8-(苄基(甲基) 氨基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯用8-(苄基(甲基)氨基)-3-(3，4-二氟苯甲酰 基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 代替并且1，2-二氯乙烷用氯仿代替，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(三甲基脲基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。
D.以类似于上述步骤C的方式，但二甲基氨基甲酰氯用适当氨基 甲酰氯或酰氯制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[甲基(吡咯烷-4-羰基) 氨基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 533(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[甲基(吗啉-4-羰基)- 氨基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 549(MH+)；
8-(4-氟苯甲酰基甲基氨基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲 基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 558(MH+)；
3-(4氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-吡啶-2- 基甲基脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：570(MH+)；和
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-吡啶-2- 基-乙基脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。
                      实施例47
       8-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰氧基)-3-
      (4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-
      四氢AZEPI[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.0℃和N2下三光气(58mg，0.195mmol)加入3-(4-氟苯甲酰基) -8-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯(49mg，0.116mmol)和二异丙基乙胺(0.8mL，4.01mmol)在干燥 DCM(10mL)中的搅拌溶液内。所得混和物在室温下搅拌1.5小时，并且 加入N，N-二甲基乙二胺(0.1mL，0.91mmol)。室温下将该混和物搅拌 过夜。真空蒸发溶剂，并且残余物通过制备反相HPLC纯化得到该标题 化合物(18mg)；1H-NMR(CDCl3)：10.63(1H，s)，7.76(2H，m)，7.63 -7.60(2H，m)，7.16-7.11(3H，m)，6.88-6.86(1H，dd)，5.61(1H， t)，4.24(2H，q)，4.10(2H，brs)，3.37(2H，m)，2.48(2H，m)，2.27(6H， s)，1.59(6H，s)，1.24(3H，t)；MS(ES)：537(MH+)。
B.以类似方式，但N，N-二甲基乙二胺用适当取代的醇或胺代 替，制备下列化合物：
8-(2-二甲基氨基乙氧基羰氧基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 538(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(2-吡啶-2-基-乙基 氨基甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：538(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(吡啶-4-基-甲基氨基 甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：557(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(吡啶-2-基-甲基氨基 甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：557(MH+)；
8-环丙基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：506(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(4-吡啶-2-基-哌嗪 -1-羰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：557(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(吡啶-3-基-甲基氨基 甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：557(MH+)；
8-(氮杂环丁烷-1-羰氧基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲 基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 506(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基氨 基甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：564(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-苯乙基氨基甲酰氧基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：570(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(噻吩-2-基甲基氨基甲 酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 557(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(呋喃-2-基甲基氨基甲 酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 546(MH+)；
8-环丁基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；(ES)：520(MH+)；
8-环戊基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；(ES)：534(MH+)；
8-环己基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：548(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(5-甲基吡嗪-2-基甲 基氨基甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：572(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-异丙基氨基甲酰氧基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：508(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-甲基氨基甲酰氧基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：481(MH+)；
8-(3-环丙基-1-甲基脲基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲 基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；)MS(ES)： 519(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-(吡啶-2-基-甲基氨基 甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；)
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-(2-吡啶-2-基-乙基 氨基甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-(噻吩-2-基甲基氨基甲 酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。
C.以类似于步骤A的方式，但3-(4-氟苯甲酰基)-8-羟基- 1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用3- (3，4-二氟苯甲酰基)-8-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯代替并且使用适当的胺，制备下列化合物：
8-环丙基氨基甲酰氧基-3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 524(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-甲基氨基甲酰氧基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：499(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(吡啶-2-基-甲基 氨基甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：575(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-苄基氨基甲酰氧基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)： 574(MH+)；和
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-苯基氨基甲酰氧基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)： 560(MH+)。
                      实施例48
         3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-
        (2-吗啉-4-基-乙氧基)-1，2，3，6-
    四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.将3-(4-氟苯甲酰基)-8-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(85mg，0.2mmol)、碘化钠(30 mg)、碳酸钾(140mg，1.01mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(游离碱，300 mg，2mmol)和丙酮(8mL)的混合物在75℃下加热24小时。过滤出固， 和真空浓缩滤液并且粗产物通过制备反相HPLC制备得到该标题化合 物(11mg)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.51(1H，s)，7.72(1H，s)，7.67(1H， d)，7.66-7.59(2H，m)，7.15-7.10(2H，m)，6.86(1H，d)，6.76(1H， dd)，4.27-4.17(4H，m)，4.08(2H，brs)，3.77(4H，m)，2.88(2H，brs)， 2.65(4H，brs)，1.59(6H，s)，1.25(3H，t)；MS(ES)：536(MH+)。
B.以类似方式，但4-(2-氯乙基)吗啉用1-(2-氯乙基)哌啶、 溴乙酸乙酯或2-溴乙酰胺代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 534(MH+)；
8-乙氧基羰基甲氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 509(MH+)；和
8-氨基甲酰基甲氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 480(MH+)。
C.为了制备3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(3- 羟基-丙氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，将 3-(4-氟苯甲酰基)-8-羟基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]-吲哚-5-羧酸乙酯(46mg，0.11mmol)、二异丙基乙基胺 (0.5mL)和3-溴-1-丙醇(1.4mL)在干燥乙睛(1mL)中的混合物在75 ℃下搅拌10小时。真空除去溶剂，并且残余物通过制备反相HPLC纯 化，其随后以类似于实施例2A的方式酰化。1HNMR(CDCl3)：δ 10.51(1H，s)，7.86(1H，s)，7.82(1H，d)，7.66-7.59(2H，m)，7.15 -7.09(2H，m)，6.87(1H，d)，6.74(1H，m)，4.27-4.15(4H，m)，4.09(2H， brs)，3.90(2H，m)，2.11-2.05(2H，m)，1.60(6H，s)，1.26-1.21(3H， m).MS(ES)：481(MH+)。
                      实施例49
        1-苄基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.2-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙烯腈通过加入3-吲哚基 乙睛(2.02g，12.9mmol)、MeOH(18mL)、苯甲醛(1.60mL，15.5mmol) 和25重量％溶液的甲醇钠在MeOH(3.2mL，14.2mmol)中的溶液到50mL 烧瓶内来制备。该溶液在室温和N2下搅拌16小时。该反应溶液用 DCM(20mL)稀释，加入分子筛(250mg)，和将溶液回流1小时。向该反 应加入饱和NH4Cl(20mL)猝灭。分配有机相，用Na2SO4干燥，过滤， 和减压下浓缩。粗物质层析(SiO2，100％己烷-5％ EtOAc)得到1.4g(44 ％收率)的2-1H-吲哚-3-基-3-苯基-丙烯腈；1H NMR(CDCl3)δ 8.42(1H，br s)，7.97(1H，d)，7.87(2H，m)，7.63(1H，s)，7.60(1H， d)，7.37-7.48(4H，m)，7.25-7.33(2H，m)；TLC(SiO2平板，5∶1己 烷/EtOAc)If＝0.35；MS(ESI)：245(MH+)。
B.β-苄基色胺通过将2-1H-吲哚-3-基-3-苯基丙烯腈 (500mg，2.04mmol)和EtOH(25mL)加入到N2吹气的100mL烧瓶内来制 备。向该溶液加入约2g的Raney-Ni浆液。搅拌的同时向该反应溶液滴 加肼一水合物(2.5mL)。将该反应溶液在65℃下搅拌65℃达4小时。肼 硅藻土垫过滤该浆液除去过量的Raney-Ni。减压下浓缩滤液，粗产物 无需进一步纯化即可使用；MS(ESI)：251(MH+)。
C.1-苄基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯 按照类似于实施例1A所述的方式、通过使用-苄基-色胺制备； MS(ESI)：347(MH+)。
D.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式通过使用1- 苄基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和4-氟苯甲 酰氯制备；1H NMR(CDCl3)δ10.58(1H，s)，8.07(1H，s)，7.62-7.66(2H， m)，7.36(1H，d)，7.13-7.23(9H，m)，6.99(1H，t)，5.25(1H，dd)， 4.26(2H，m)，3.94(1H，d)，2.99(1H，dd)，2.83(1H，dd)，1.22(3H， t)；MS(ESI)：469(MH+)。
E.以类似于步骤A-D的方式，但步骤A中苯甲醛用糠醛代替， 制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1-呋喃-2-基甲基-1，2，3，6四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：459(MH+)。
                      实施例50
              3-(4-氟苯甲酰基)-1-氧代-
 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.室温下向3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸(190mg，0.5mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯 醌(DDQ)(139mg，0.6mmol)的混合物中加入THF-H2O(9∶1，8mL)的混 合液内。该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入附加的DDQ(139mg， 0.6mmol)，并且将该混和物在室温下继续搅拌2小时。真空下除去溶剂， 并且残余物溶于EtOAc和用饱和碳酸氢钠溶液彻底洗涤，并且随后用 盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。残余物通过色谱在 硅胶上纯化用己烷-EtOAc(85∶15)洗脱得到该标题化合物，其为黄色 固体(180mg，92％)；1H-NMR(CDCl3)：δ11.4(1H，s)，8.52-8.48(2H， m)，7.66-7.62(2H，m)，7.48-7.46(1H，m)，7.37-7.31(2H，m)， 7.22-7.17(2H，m)，4.53(2H，s)，4.38(2H，q)，1.35(3H，t)；MS(ES)： 393(MH+)。
B.以类似方式，但使用3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和10-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，制备下列化合物：
10-苄氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1-氧代-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：499(MH+)。
                      实施例51
        1，1-亚乙基二氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-
 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A 3-(4-氟苯甲酰基)-1-氧代-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯(39mg，10.1mmol)和TsOH(10mg)和乙二醇(0.2mL) 在甲苯(10mL)中的溶液在氮气下加热回流过夜。冷却后，该反应用 DCM稀释。随后用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤并且用MgSO4干燥。 蒸发溶剂生成粗产物，气通过柱色谱在硅胶上纯化，用MeOH-DCM(2∶ 98)洗脱得到该标题化合物(7.5mg)；1H-NMR(CDCl3)：δ9.68(1H，s)， 8.24(1H，d)，7.08(2H，m)，7.57(1H，s)，7.41(2H，m)，7.12(2H，m)， 4.77(2H，m)，4.55(2H，m)，4.46(2H，q)，1.46(3H，t).MS(ES)：437(MH+)。
                      实施例52
        3-(4-氟苯甲酰基)-1-羟基-1，2，3，6-
      四氢氮杂[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

将3-(4-氟苯甲酰基)-1-氧代-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯(784mg，2mmol)在EtOH(11mL)和AcOH(3mL)中 的混悬液加入NaBH3CN(500mg，8mmol)并且在20℃下搅拌该混和物过 夜。随后用28％氢氧化铵碱化和用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤 并用MgSO4干燥。蒸发溶剂生成粗产物，气通过柱色谱在硅胶上纯化 并且用MeOH-DCM(1∶19)洗脱得到该标题化合物(450mg)；1H- NMR(CDCl3)：δ9.61(1H，s)，8.41(1H，m)，7.41(1H，m)，7.25-7.36(5H， m)，7.05(2H，m)，4.93(1H，m)，4.57(1H，d)，4.42(3H，m)，3.85(1H， m)，1.35(3H，d).MS(ES)：395(MH+)。
                      实施例53
      1-乙基硫烷基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-
       四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.0℃下向3-(4-氟苯甲酰基)-1-羟基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(60mg，0.3mmol)在DCM(2mL)中的溶液 内加入三氟甲磺酸酐(50mL，0.6mmol)并且将该混和物在0℃下搅拌1 小时。加入乙硫醇(34mL，0.9mmol)并且在20℃下将该反应混合物搅拌 过夜。加入水并且分离有机层。水层用DCM萃取。合并的有机层用水 洗涤并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂生成粗产物，其通过柱色谱在硅胶 上纯化，用MeOH-DCM(1∶19)洗脱得到该标题化合物(2 mg)；1NMR(CDCl3)：δ8.59(1H，s)，8.77(1H，d)，7.54(2H，m)，7.36(1H)， 7.19(1H，m)，7.06(2H，m)，6.73(1H，s)，4.41(2H，m)，4.21-4.30(3H， m)，2.59-2.69(2H，m)，1.28(3H，t)，1.19(3H，t)。MS(ES)：439(MH+)。
B.以类似方式，但乙硫醇用正丙胺代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1-丙基氨基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：436(MH+)。
                      实施例54
     3-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                 -5-羧酸乙酯的制备

0℃向1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(0.15g， 0.6mmol)在DMF(2mL)中的溶液内加入氢化钠(60％，28mg， 0.7mmol)MeI(38L，0.7mmol)的溶液。0℃下将混和物搅拌30分钟。将 水加入到反应混合物，其随后用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤并 且用硫酸镁干燥。蒸发溶剂生成粗产物，其通过柱色谱在硅胶上纯化， 用MeOH-DCM(5∶95)洗脱并且随后进一步通过制备HPLC纯化得到 该标题化合物(86mg)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.50(1H，s)，8.26(1H，m)， 7.77(1H，s)，7.40(1H，d)，7.31(1H，d)，7.05(2H，m)，5.35(1H，s)， 4.28(2H，q)，3.54(2H，t)，3.26(3H，s)，3.14(2H，m)，1.36(3H，t)。 MS(ES)：271(MH+)。
                      实施例55
       3-苄基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                 -5-羧酸乙酯的制备

A.0℃氮气下将氢化钠(60％在矿物油中，320mg，8mmol)加入到 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(520mg，2mmol)在无 水DMF(8mL)中的搅拌溶液内，并且将所得混和物在室温下搅拌30分 钟。0℃下随后苄基溴(345mg，2mmol)滴加到上述混和物。所得混和 物在室温下搅拌6小时。0℃下将氯化铵溶液小心加入到该该反应猝 灭。混和物用DCM萃取。合并的萃取液用饱和氯化铵溶液、水和盐水 洗涤，用硫酸钠干燥，和真空蒸发得到褐色油，其通过色谱在硅胶上 纯化硅胶用EtOAc-己烷(5∶95)洗脱得到该标题化合物(421mg)；1H- NMR(CDCl3)：δ10.53(1H，s)，7.96(1H，s)，7.41-7.25(7H，m)，7.08 -6.99(2H，m)，4.57(2H，s)，4.33-4.27(2H，q)，3.48(2H，m)，3.01(2H， m)，1.36(3H，t)；MS(ES)：347(MH+)。
B.以上述类似步骤A的方式，但苄基溴用适当取代的卤代烷烃或 卤素醚，制备下列化合物：
3-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：315(MH+)；和
3，6-双-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：373(MH+)；
3-(3-氟丙基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：317(MH+)；
3-环己基甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：353(MH+)；和
3，6-双-环己基甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：449(MH+)；
3-吡啶-2-基甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：348(MH+)；
3-(2-吗啉-4-基乙基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：370(MH+)；
3-吡啶-3-基甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：348(MH+)。
                      实施例56
        3-(4-氟苯甲酰基)-6-甲基-3-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

在-78℃将LDA(1.2mmol)加入3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(实施例2A的化合物：378mg， 1mmol)在THF的溶液内搅拌并且将该反应混合物缓慢升至0℃并且在0 ℃下搅拌30分钟。加入MeI(125mL，2mmol)并且在20℃下搅拌1小时。 该反应混合物用水猝灭。分离有机层和水层用DCM萃取。合并的有机 层用水洗涤并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂生成粗产物，其用色谱在硅 胶上纯化用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱得到该标题化合物(27mg)。1H- NMR(CDCl3)：δ(1H，s)，7.54-7.60(3H，m)，7.32(1H，d)，7.25(1H， m)，7.14-7.17(3H，m)，4.14-4.28(4H，m)，3.61(3H，s)，3.17(2H， m)，1.25(3H，t)；MS(ES)：392(M+)，415(MNa+)。
                      实施例57
   3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1，6-三甲基-1，2，3，6-
   四氢氮杂并[4，5B]吲哚-5-羧酸乙酯和1，1，3，6-
      四甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                 -5-羧酸乙酯的制备

0℃下3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸(21mg，0.05mmol)在DMF(2mL)中加入 NaH(60％，4mg，2当量)并且将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。 加入碘乙烷并且将该反应混合物0℃下搅拌15分钟，用水/AcOH猝灭。 该混和物用DCM稀释并且用水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂生成粗 产物，其通过色谱在硅胶上纯化，用MeOH-DCM(1∶19)洗脱得到57a(2 mg)和57b(5mg)；57a：1NMR(CDCl3)：δ7.85(1H，d)，7.46(2H，m)， 7.33(2H，m)，7.24(2，m)，7.12(1H，m)，4.20(2H，q)，4.00(2H，s)， 3.56(3H，s)，1.63(6H，s)，1.39(3H，t).MS(ES)：439(MH+)； 57b：1NMR(CDCl3)：δ7.81(1H，)，7.71(1H，，7.24(1，m)，7.11(1H，m)， 7.00(1H，m)，4.24(2H，q)，3.40(3H，s)，3.19(3H，s)，1.62(6H，s)，1.27(3H， t).MS(ES)：313(MH+)。
                      实施例58
    1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                  -5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物以类似于Kuehne等(J.Org.Chem.1985，50，919 -924)和欧洲专利EP 064 317 B1所述的方式制备；MS(ES)： 259(MH+)。
B.以类似于实施例2A的方式制备，但1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯用1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯代替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(1H，m)，7.31-7.52(4H，m)， 6.96-7.19(4H，m)，3.96-4.33(6H，m)，3.67(2H，m)，3.14(1H，m)， 2.94(1H，m)，1.15-1.36(3H，m)；MS(ES)：381(MH+)。
C.以类似于步骤B的方式，但4-氟苯甲酰氯用适当取代的酰 氯、异氰酸酯或氯甲酸酯代替，制备下列化合物：
3-苯甲酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：363(MH+)；
3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：363(MH+)；
3-苯基乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：377(MH+)；
3-(3-苯基-丙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：391(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：391(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
3-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：393(MH+)；
3-胡椒基酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：407(MH+)；
3-(4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：408(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：393(MH+)；
3-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：444(MNa+)；
3-(4-甲氧基羰基-苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：421(MH+)；
3-(4-氯苯氧基羰基)1，4，5，6-四氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸酯5-乙酯；MS(ES)：435(MNa+)；
3-(4-氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：434(MNa+)；和
3-对甲苯基氨基甲酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：392(MH+)。
D.以类似于上述步骤B的方式，但使用以类似步骤A的方式制备 的3，4-二氟苯甲酰氯和1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ESI)：427(MH+)。
                      实施例59
        N-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并
            [4，5-B]吲哚-5-甲酰胺的制备

A.将1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸(1.29g， 5mmol；欧洲专利.EP 064 317B1)和甲胺盐酸盐(0.67g，10mmol)加入 到甲基胺在THF(2M，15mL)中的溶液内并且该混悬液在80℃和氮气 下在密封管内搅拌72小时。蒸发溶剂得到粗产物，其通过色谱在硅胶 纯化用MeOH-DCM(1∶9-1∶4)洗脱得到该标题化合物(0.8g)；1H- NMR(CDCl3)：δ8.46(1H，br s)，8.24(1H，s)，7.48(1H，d)，)，7.30(1H， d)，7.16(1H，m)，7.10(1H，m)，3.70(1H，d)，3.66(1H，dd)，3.46(1H， dd)，3.08(2H，m)，2.87(2H，m)，2.73(3H，d)，1.9(1H，br s)；MS(ES)： 244(MH+)。
B.以类似方式，但甲基胺和其盐酸盐用乙胺和其盐酸盐代替， 制备下列化合物：
N-乙基1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-甲酰胺；1H- NMR(CDCl3)：δ8.70(1H，br s)，8.37(1H，br s)，7.48(1H，d)，7.47(1H， d)，7.14(1H，m)，7.08(1H，m)，3.64-3.68(2H，m)，3.44(1H，m)， 3.20(2H，m)，3.08(2H，m)，1.08(3H，t)；MS(ES)：258(MH+)。
                      实施例60
        N-甲基3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-
        六氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-甲酰胺的的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用N -甲基1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-甲酰胺和4-氟苯甲 酰氯；1H-NMR(CDO3)：δ9.49(1H，br s)，7.35(3H，m)，7.24(1H，m)， 7.14(4H，m)，4.30(2H，m)，4.19(1H，m)，3.69(2H，m)，3.07(1H， m)，2.91(1H，m)，2.78(3H，br s)；MS(ES)：366.2(MH+)。
B.以类似方式，上述N-甲基1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-甲酰胺用N-乙基1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -甲酰胺代替得到N-乙基3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-甲酰胺。
                      实施例61
     N-甲基3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并
             [4，5-B]吲哚-5-甲酰胺的制备

A.向N-甲基3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-甲酰胺和TEA在DCM中的溶液内于0℃下加入叔丁 基氯(57mL，0.5mmol)在DCM中的冷却(0℃)溶液。该反应混合物在0 ℃下搅拌1.5小时。加入冷水洗涤该溶液。分离有机层并且水层用DCM 萃取。合并的有机层用水洗涤并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂生成粗产 物，其通过色谱在硅胶上纯化用MeOH-DCM洗脱得到该标题化合物 (14mg)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.04(1H，br s)，7.57(2H，m)，7.52(1H， d)，7.37(1H，d)，7.24(1H，m)，7.12(4H，m)，5.9(1H，br s)，4.15(2H， t)，3.27(2H，t)，2.92(3H，d)；MS(ES)：378(MH+)。
B.以类似方式，但N-甲基3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6- 六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-甲酰胺用N-乙基1，2，3，4，5，6-六氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-甲酰胺代替，制备下列化合物：
N-乙基3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-甲酰胺；1H-NMR(CDCl3)：δ10.05(1H，br s)，7.57(2H，m)， 7.52(1H，d)，7.37(1H，d)，7.21(1H，m)，7.12(5H，m)5.88(1H，br s)， 4.15(2H，t)，3.27(2H，t)，3.40(2H，m)，1.19(3H，t)；MS(ES)：378(MH+)。
                      实施例62
3-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-B]吲哚
                -5-羧酸乙酯的的制备

A.将1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(520 mg，2mmol)、醋酸铜(728mg，4mmol)、苯基硼酸(490mg，4mol)和吡 啶(0.35mL，4mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物室温下搅拌3天。 该混和物经硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液并且随后通过色谱在硅胶上 纯化，用EtOAc-己烷(7∶93)洗脱得到该标题化合物(53mg)；1H- NMR(CDCl3)：δ8.66(1H，s)，7.42(1H，d)，7.26-7.18(4h，m)，7.10 -7.00(2H，m)，7.69(2H，m)，6.67(1H，t)，5.22(1H，m)，4.40-4.18(3H， m)，4.04-4.01(1H，m)，3.98-3.88(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)， 3.22-3.15(1H，m)，3.08-3.02(1H，m)，1.27(3H，t)；MS(ES)： 335(MH+)。
B.以类似如实施例1A所述的方式利用步骤A衍生的3-苯基- 1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，制备下列化合 物：
3-苯基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：333(MH+)。
C.以类似步骤A的方式，但苯基硼酸用3-甲氧基苯基硼酸代 替，制备下列化合物：
3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：365(MH+)。
                      实施例63
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-B]吲哚
               -5-羧酸苄基酰胺的制备

A.向1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(0.46 g，1.8mmol)在DCM(6mL)中的溶液加入4-氟苯甲酰氯(0.26mL，1.2 当量)和TEA(0.38mL，1.5当量)并且将该混和物在20℃下搅拌1小时。 蒸发溶剂生成粗产物，其通过柱色谱在硅胶上纯化，用MeOH-DCM(1∶ 9)洗脱得到3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；(543mg，80％)MS(ES)：381(MH+)。
B.向3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯(543mg，1.42mmol)在1，4-二恶烷(8mL)中的 溶液内加入氢氧化钠水溶液(114mg在2mL的水中)。该混和物在20℃下 搅拌1小时。高真空下除去溶剂得到粗产物，将其再次溶于水中并且用 AcOH酸化。通过过滤收集固体并且用水洗涤，在高真空下干燥生成3 -(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸(421mg，84％)；MS(ES)：353(MH+)。
C.向3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-六氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸(176mg，0.5mmol)在DCM(3mL)中的混合物内加入 羰基二咪唑(97mg，0.6mol)并且将混和物在20℃下搅拌1小时。加入苄 基胺(109L，1mmol)并且将该混和物搅拌过夜。通过过滤收集固体并且 用DCM洗涤，在高真空下干燥得到该标题化合物(90mg)；93％ MS(ES)： 442(MH+)。
D.以类似于实施例61的方式，但N-甲基3-(4-氟苯甲酰基)- 1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-甲酰胺用3-(4-氟苯甲 酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸苄基酰胺代 替，制备下列化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸苄基酰胺；1H-NMR(CDCl3)：δ10.13(1H，s)，7.45(3H，m)，7.37(1H， d)，7.30(3H，m)，7.22(4H，m)，7.12(4H，m)，6.16(1H，s)，4.53(1H， d)，4.15(2H，t)，3.27(2H，t)；MS(ES)：440(MH+)。
E.下列化合物以类似于步骤A-D的方式制备，但在步骤中使用 适当的胺、肼、醇、酚或硫醇：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环丁基酰胺；1H-NMR(CDCl3)：δ10.00(1H，s)，7.58(2H，m)，7.51(1 H，d)，7.36(1H，d)，7.09-7.24(5H，m)，6.04(1H，m)，4.45(1H，q)， 4.14(2H，t)，3.26(2H，t)，2.40(2H，m)，1.86(2H，m)，1.76(2H，m)； MS(ES)：404(MH+)；
[3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-基] 哌啶-1-基-甲酮；MS(ES)：418(MH+)；
[3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-基] 吗啉-4-基-甲酮；MS(ES)：420(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸(1-甲基-1H-苯并怒族-2-基)酰胺；MS(ES)：479(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸丙基酰胺；MS(ES)：392(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸叔丁基酰胺；MS(ES)：406(MH+)；
[3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-基] -(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；MS(ES)：433(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环己基酰胺；MS(ES)：432(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸吡啶-2-基酰胺；MS(ES)：427(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸(2-二甲基氨基-乙基)酰胺；MS(ES)：421(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丙基酰胺；MS(ES)：392(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸二甲基酰胺；MS(ES)：378(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环己基甲基酰胺；MS(ES)：446(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸(吡啶-2-基甲基)酰胺；MS(ES)：441(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸烯丙基酰胺；MS(ES)：390(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环丙基酰胺MS(ES)：390(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸(2-氟-乙基)酰胺；MS(ES)：396(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸(2-甲氧基乙基)酰胺；MS(ES)：408(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环丙基甲基酰胺；MS(ES)：404(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丁基酰胺；MS(ES)：406(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸叔丁基酰胺；MS(ES)：406(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸苯基酰胺；MS(ES)：426(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺；MS(ES)：432(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸噻唑-2-基酰胺；MS(ES)：433(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环戊基酰胺；MS(ES)：418(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环丁酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.50(1H，s)，8.03(1H，s)，7.63(2H， m)，7.52(1H，d)，7.28(1H，d)，7.15-7.22(3H，m)，7.11(1H，dd)， 5.10(1H，m)，4.21(2H，t)，3.27(2H，t)，1.96(2H，m)，1.81(2H，m)， 1.66(2H，m)；MS(ES)：405(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸仲丁酯；MS(ES)：407(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸2-二甲基氨基乙酯；MS(ES)：422(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸1-甲基-烯丙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸2-甲氧基乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸2，2-二甲基丙酯；MS(ES)：421(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丁酯；MS(ES)：407(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸3-二甲基氨基丙酯；MS(ES)：436(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸丁酯；MS(ES)：407(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环戊基酯；MS(ES)：419(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环己基酯；MS(ES)：433(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸烯丙酯；MS(ES)：391(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸1-乙基烯丙酯；MS(ES)：419(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸苯基酯；MS(ES)：427(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸苄酯；MS(ES)：444(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-硫 代羧酸S-乙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.13(1H，s)，7.99(1H，s)， 7.64(2H，m)，7.53(1H，d)，7.37(1H，d)，7.10-7.24(4H，m)，4.23(2H， t)，3.28(2H，t)，2.94(2H，m)，1.63(3H，t)；MS(ES)：395(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-硫 代羧酸S-丙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-硫 代羧酸S-异丙酯；MS(ES)：395(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-硫 代羧酸叔丁酯；MS(ES)：423(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-硫 代羧酸S-仲丁基酯；MS(ES)：423(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-硫 代羧酸S-异丁基酯；MS(ES)：423(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-硫 代羧酸-叔丁基酯；MS(ES)：423(MH+)；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸N，N-二甲基酰肼；1H-NMR(CDCl3)：δ9.88(1H，s)，7.58(2H，m)， 7.51(1H，d)，7.37(1H，d)，7.23(1H，m)，7.09-7.16(4H，m)，6.62(1H， s)，4.14(2H，t)，3.25(2H，t)，2.62(6H，s)；MS(ES)：393(MH+)；和
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸(2，2，2-三氟亚乙基)酰肼；1H-NMR(CDCl3)：δ9.65(1H，s)， 9.39(1H，s)，8.15(1H，s)，7.51-7.57(3H，m)，7.45(1H，m)，7.23(1 H，d)，7.12-7.19(4H，m)，4.16(2H，t)，3.27(2H，t)；MS(ES)：445(MH+)。
F.以类似于步骤A-D所述的方式，但1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用2-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯代替；并且苄基胺用环丁基胺代替，制备下列 化合物：
3-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸环丁基酰胺；1H-NMR(CDCl3)：δ9.93(1H，s)，7.58(2H， m)，7.49(1H，d)，7.35(1H，d)，7.09-7.23(5H，m)，5.92(1H，d)， 5.45(1H，s)，4.45(2H，m)，3.34(1H，dd)，3.12(1H，dd)，2.40(2H， m)，1.72-1.89(4H，m)，1.08(3H，d)；MS(ES)：418(MH+)。
G.以类似于步骤F的方式，但步骤A中4-氟苯甲酰氯用3，4-二 氟苯甲酰氯代替，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸环丁基酰胺；1H-NMR(CDCl3)：δ9.90(1H，s)， 7.47(2H，m)，7.36(1H，d)，7.25-7.33(6H，m)，7.22(1H，m)，7.10(2H， m)，5.94(1H，d)，5.42(1H，s)，4.46(2H，m)，3.34(1H，dd)，3.12(1H， dd)，2.42(2H，m)，1.88(2H，m)，1.76(2H，m)，1.09(3H，d)；MS(ES)： 436(MH+)。
H.以类似于步骤A-D所述的方式，但步骤A中1，2，3，4，5，6-六氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯用1-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯代替，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸环丁基酰胺；1H-NMR(CDCl3)：89.99(1H，s)， 7.56(1H，d)，7.49(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)， 7.11(1H，m)，7.05(1H，br s)，5.97(1H，m)，5.09(1H，br s)，4.45(2H， m)，3.75(1H，m)，3.24(1H，d)，2.40(2H，m)，1.86(2H，m)，1.76(2H， m)，1.35(3H，d)；MS(ES)：436(MH+)。
I.以类似于上述步骤H的方式，但步骤D的环丁胺用异丙醇代 替，制备下列化合物：
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸异丙酯；1H-NMR(CDCl3)：δ10.54(1H，s)，7.58(1H， d)，7.52(1H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.19-7.31(5H，m)，7.12(1H， m)，5.26(1H，dd)，5.14(1H，m)，3.85(2H，m)，3.18(1H，d)，1.33(3H， d)，1.23(3H，d)，1.20(3H，d)；MS(ES)：425(MH+)。
                      实施例64
   3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-
    四氢氮杂并[4，5-B吲哚-5-羧酸异丙酯的制备

A.将3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氢 -六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯皂化，用CDI和异丙醇转化 为相应异丙酯，和随后按照实施例63步骤D所述方法氧化得到该标题化 合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.83(1H，s)，7.76(1H，d)，7.71(1H， app t)，7.64(1H，s)，7.52-7.61(2H，m)，7.40(1H，m)，7.08(1H， app t)，6.98(1H，app t)，5.05(1H，sept)，1.52(6H，s)，1.18(6H，d)； MS(ESI)：439(MH+)。
B.以类似方式，皂化3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯，用CDI和适当的 胺转化为相应羧酰胺，并且随后按照实施例63所述的方法氧化得到下 列化合物：
环丁基3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 -[4，5-b]吲哚-5-羧酰胺；MS(ESI)：450(MH+)；和
异丁基3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 -[4，5-b]吲哚-5-羧酰胺；MS(ESI)：438(MH+)。
C.以类似方式，9-氟-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，4，5，6-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯皂化，用CDI和 异丙胺转化为为相应的羧酰胺，并且随后氧化得到9-氟-3-(4-氟- 苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂-[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丙基酰胺MS(ESI)：438(MH+)。
                      实施例65
  3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-四亚甲基-1，2，3，6-
     四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.将3-吲哚基乙睛(5g，32mmol)、triton B(40％ inMeOH，0.5 g)、苄基溴(7.8mL，2eq.)和NaOH水溶液(50％，12.6mL)的混和物在 20℃下搅拌2小时。加入水。通过过滤收集固体并且用水和己烷洗涤和 高真空下干燥生成[1-苄基-1H-吲哚-3-基]乙睛(6.97g)。MS(ES)： 247(MH+)。
B.向氢化钠(60％，2.26g，56mmol)的混悬液内滴加1-苄基-1H -吲哚-3-基乙睛(5.7g，22mmol)和1，4-二溴丁烷(2.6ml)在DMSO- 乙醚(10ml∶80mL)中的溶液并且将混和物在20℃下搅拌5小时。加入水 和己烷。通过过滤收集固体并且用水和己烷洗涤得到1-(1-苄基-1H -吲哚-3-基)环戊烷甲腈(5.3g)。MS(ES)：301(MH+)。
C.C-[1-(1H-吲哚-3-基)环戊基]甲基胺以类似于实施例32 D所述的方式制备，但使用1-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-环戊烷 甲腈；MS(ES)：305(MH+)。
D.向液体氨(60mL)在无水THF(20mL)中的溶液内分次加入金 属钠(1.64g，71mmol)。将C-[1-(1H-吲哚-3-基)环戊基]甲基胺 (3.58g，11.8mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加到上述溶液并在-33℃ 下回流1.5小时。该反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭。向氨内吹入 氮气，加入更多的水并且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且 用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到C-[1-(1H-吲哚-3-基)环戊基]甲基 胺，其为白色固体(2.5g)；MS(ES)：215(MH+)。
E.1，1-四亚甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯按照类似于实施例1A所述的方式通过施用C-[1-(1H-吲哚- 3-基)环戊基]甲基胺制备；MS(ES)：311(MH+)。
F.该标题化合物按照类似于实施例2A所述的方式制备，但使用 1，1-四亚甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；.1NMR(CDCl3)：δ10.74(1H，s)，7.74(1H，m)，7.49(1H，m)，7.40(1 H，d)，7.34(1H，m)，7.21(2H，m)，7.08(1H，m)，4.27(2H，q)，3.50 -4.60(2H，br s)，2.46(2H，m)，2.05(4H，m)，1.69(2H，m)，1.25(2H， t).MS(ES)：451(MH+)。
                      实施例66
 3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-三亚甲基-1，2，3，6-
  四氢-氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

该标题化合物以类似于实施例65和实施例32所述的方式制备，但 使用1，3-二丙烷代替碘甲烷。1HNMR(CDCl3)：δ10.62(1H，s)， 8.04(1H，d)，7.74(1H，d)，7.51-7.13(6H，m)，4.30-4.24(2H，q)， 3.04(2H，brs)，2.41-2.21(2H，m)，2.07-2.01(2H，m)，1.25(3H， 3H).MS(ES)：437(MH+)。
                      实施例67
   3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二亚甲基-1，2，3，6-
     四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

该标题化合物按照类似于实施例66所述的方式制备，但使用1，2- 二氯乙烷代替1，3-二溴丙烷。1HNMR(CDCl3)：δ10.52(1H，s)， 7.96(1H，d)，7.54-7.47(2H，d)，7.38-7.36(2H，m)，7.29-7.24(1H， m)，7.18-7.14(1H，m)，7.05-7.01(1H，m)，4.27(2H，q)，4.02(2H， s)，1.67(2H，brs)，1.26(3H，m)，1.08(2H，brs).MS(ES)：423(MH+)。
                      实施例68
  3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二亚甲基-1，2，3，6-
     四氢-氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸异丙酯的制备

该标题化合物以类似于66所述的方式制备，但在适当合成点使用 异丙基溴丙酮酸酯代替溴丙酮酸乙酯。1HNMR(CDCl3)：δ10.55(1H， s)，7.96(1H，d)，7.55-7.48(2H，d)，7.39-7.36(2H，m)，7.29-7.25(1H， m)，7.18-7.14(1H，m)，7.05-7.01(1H，m)，5.17-5.11(1H，m)， 4.03(2H，s)，1.66(2H，brs)，1.27-1.21(3H，m)，1.08(2H，brs)。MS(ES)： 437(MH+)。
                      实施例69
9-氟-3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-
  四氢-氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸异丙基酯的制备

A.0℃和N2下向二甲基胺(Aldrich，40％水溶液，15.6mL， 123.4mmol)和甲醛(Aldrich，37％水溶液，8.1mL，108.9mmol)在60mL 乙酸中的冷冻溶液内加入在5mL乙酸中的5-氟吲哚(Lancaster，10.0 g，72.6mmol)。该反应混合物升至室温并且搅拌3小时并且通过LC- MS检测。将溶液倾入冰水(200mL)并且用50％ NaOH碱化。该混和物 用Et2O(3×250mL)萃取，用Na2SO4干燥和浓缩。高真空干燥数小时 后，得到粗产物(16.3g，＞100％)，其为白色固体。产物无需进一步纯 化即可用于下步。MS(ESI)：193(MH+)。
B.室温下步骤A的产物(72.6mmol)在300mL EtOH中用碘甲烷 (Aldrich，5.0mL，80.0mmol)处理并且在黑暗和N2下放置16小时。室温 下加入氰化钠(Aldrich，7.1g，145.2mmol)，随后该反应混合物在90.5 ℃和N2下加热回流10小时。真空除去溶剂，并且将残余物溶于 EtOAc(300mL)。有机相用盐水x1和水x1溴代，用Na2SO4干燥，和浓缩。 得到褐色油状粗产物吲哚乙睛(16.8g，＞100％)。产物无需进一步纯化 即可用于下步。MS(ESI)：175(MH+)。
C.步骤B的吲哚乙睛(72.6mmol)在300mL CH2Cl2中用 DMAP(Aldrich，36mmol)、三乙胺(Aldrich，49.6mL，362mmol)和 (Boc)2O(Aldrich，31.6g，145mmol)在室温和N2下处理15小时。有机相 用盐水x1洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过快速色谱在硅胶上 纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)洗脱得到相应Boc-吲哚乙睛(13.98 g，从50氟吲哚的4步收率为70％)，其为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ 8.12(1H，b)，7.67(1H，s)，7.17(1H，dd)，7.09(1H，m)，3.74(2H，s)， 1.67(9H，s).MS(ESI)：275(MH+)。
D.步骤C的冷冻Boc-吲哚乙睛(5.0g，18.2mmol)和碘甲烷 (Aldrich，6.8mL，109.4mmol)在100mL DMF中用NaH(Aldrich，60％， 5.1g，127.6mmol)在-10℃和氩气下处理30分钟。该反应用24mL的饱 和NH4Cl水溶液在-10℃下处理并且用100mL乙醚稀释。稀相用乙醚 萃取(100×2)。有机相用盐水x1洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。分离顶部 的油层。底部的粗产物(褐色膜)无需进一步纯化即可使用。顶部油层通 过快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)洗脱得到所需化 合物，其为白色膜。1H-NMR(CDCl3)：δ8.12(1H，b)，7.55(1H，s)， 7.45(1H，dd)，7.09(1H，m)，1.82(6H，s)，1.67(9H，s).MS(ESI)： 303(MH+)。
E.步骤D的粗化合物(18.2mmol)在10mL CH2Cl2中用 TFA(Aldrich，10.0mL，130mmol)在室温和N2下处理3小时。该反应混 合物用50mL EtOAc和30mL水稀释并且用固体NaHCO3中和。水相 用EtOAc(80×2)萃取。有机层用盐水x1洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。 粗产物通过快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)洗脱得 到α-Me2-吲哚乙睛(3.50g，95％收率)，其为褐色油。1H- NMR(CDCl3)：δ8.24(1H，s)，7.46(1H，dd)，7.30(1H，m)，7.17(1H， d)，6.97(1H，m)，1.81(6H，s).MS(ESI)：203(MH+)。
F.步骤E的α-Me2-吲哚乙睛(3.67g，18.2mmol)在150mL醚中 用LAH(Aldrich，2.0g，52.7mmol)在0℃和N2下处理10分钟。该反应混 合物在41.5℃下加热回流1小时并且随后冷却至0℃。该反应用25mL MeOH和20mL的10％ Rochelle盐溶液在0℃下猝灭。水相用EtOAc(50× 4)萃取。有机相用盐水x1和水x1洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。高真空 干燥数小时后，得到粗产物(3.45g，89％收率)，其为浅黄色固体。色 胺无需进一步纯化即可使用。1H-NMR(CDCl3)：δ8.50(1H，s)，7.40(1 H，dd)，7.21(1H，m)，6.97(1H，d)，6.91(1H，m)，2.95(2H，s)，1.35(6H， s).MS(ESI)：207(MH+)。
G.步骤F得到的粗色胺(9.69mmol)、HCl(Aldrich，4M在二恶烷 中，2.7mL，10.7mmol)和炭(Aldrich，2.0g)在60mLiPrOH中的溶液用 溴丙酮酸异丙基酯(就地制备，5.26g，25.2mmol)在室温和Ar下处理10 分钟。该反应混合物在91℃下加热回流16小时，随后冷却至室温。真 空除去溶剂。向上述残余物中，室温下加入21mL吡啶。该反应混合物 在105℃和Ar下加热回流16小时，和随后真空除去溶剂。加入 MeOH(50mL)，并且将溶液过滤和浓缩。粗产物通过快速色谱在硅胶 上纯化，用CH2Cl2-己烷(0-80％)洗脱得到吲哚氮杂产物(1.34g， 43.5％收率)，其为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ11.01(1H，s)， 7.87(1H，d)，7.39(1H，d)，7.19(1H，m)，6.78(1H，m)，5.32(1H，s)， 5.15(1H，m)，3.27(2H，s)，1.52(6H，s)，1.29(6H，d).MS(ESI)：317(MH+)。
H.步骤G的吲哚氮杂(1.0g，3.16mmol)和DIPEA(Aldrich，0.99 mL，5.69mmol)在30mL 1，2-二氯乙烷中的溶液用3，4-二氟苯甲酰氯 (Aldrich，0.61mL，4.74mmol)在室温和N2处理10分钟。该反应混合物 在70℃下加热回流5小时并且随后用1mL的MeOH室温下处理。用50 mL DCM稀释，用盐水x1洗涤并且真空除去溶剂。粗产物通过快速色 谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)洗脱得到该标题化合物 (1.43g，99％收率)，其为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ10.69(1H，s)， 7.77(1H，s)，7.48(1H，m)，7.42(1H，dd)，7.33(1H，m)，7.28(1H， m)，7.20(1H，m)，6.92(1H，m)，5.13(1H，m)，4.03(2H，b)，1.56(6H， s)，1.20(6H，d).MS(ESI)：457(MH+)。
I.以类似上述方式，但3，4-二氟苯甲酰氯用4-氟苯甲酰氯代替 制备下列化合物：
9-氟-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯.MS(ESI)：439(MH+)。
J.以类似方式，但步骤G中溴丙酮酸异丙酯用3-溴丙酮酸乙酯 代替，制备下列化合物：
9-氟-3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ESI)：443(MH+)。
K.以类似步骤J的方式，但另外在步骤H中3，4-二氟苯甲酰氯用 4-氟苯甲酰氯代替制备下列化合物：
9-氟-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯.MS(ESI)：425(MH+)。
L.以类似步骤K的方式，但4-氟苯甲酰氯用环己烷羰氯代替制 备下列化合物：
9-氟-3-环己烷羰基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ESI)：413(MH+)。
                      实施例70
   3-(4-乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并
          [4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.用自动吸移管向1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 (250μl的0.2M溶液(～13mg)，0.05mmol)在THF中的溶液内加入4-乙 氧基苯甲酰氯(500μl的0.2M溶液(～18mg)，0.1mmol)和TEA(28pL， 0.2mmol)。将该混合物在55℃下振摇过夜且使用循环油浴。加入三胺树 脂(～30mg)并且在20℃下将混悬液振摇0.5小时。腈反应柱过滤除去树 脂。蒸发溶剂生成粗产物，其通过HPLC-MS纯化得到化合物(～0.5 mg，基于ELSD校准曲线估计重量)；MS(ES)：405(MH+)。
B.下列化合物乙这种方式用适当取代的酰氯制备：
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：379(MH+)；
3-(4-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)；
3-(4-乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(4-乙基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：389(MH+)；
3-(4-丙基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：403(MH+)；
3-(2-苯氧基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：391(MH+)；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)；405(MH+)；
3-(2-甲氧基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：329(MH+)；
3-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：389(MH+)；
3-(3-甲氧基羰基丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：371(MH+)；
3-(4-氯丁酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯；MS(ES)：361(MH+)；
3-壬酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：397(MH+)；
3-(2-氯-2-苯基-乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：451(MH+)；
3-环丙烷羰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：325(MH+)；
3-环戊烷羰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：353(MH+)；
3-环己烷羰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：367(MH+)；
3-(3-环戊基丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：381(MH+)；
3-(呋喃-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：351(MH+)；
3-(2-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：406(MH+)；
3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯MS(ES)：405(MH+)；
3-(2-苄氧基-乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(3-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：406(MH+)；
3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：405(MX)；
3-(2-苯基丁酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：403(MH+)；
3-(2-甲基丁酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：341(MH+)；
3-(2-氯吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：396(MH+)；
3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(2-氯丁酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯；MS(ES)：361(MH+)；
3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：417(MH+)；
3-(2-苯基硫烷基-乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：407(MH+)；
3-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：367(MH+)；
3-丙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：313(MH+)；
3-(3，5-双-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：533(MH+)；
3-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-苯磺酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：403(MH+)；
3-(萘-2-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(3-氯-4-氟苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：449(MH+)；
3-(2-氯苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
3-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：465(MH+)；
3-(4-异丙基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：439(MH+)；
3-(3-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：375(MH+)；
3-(3-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)；
3-(2，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：429(MH+)；
3-(2-氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)；
3-苯甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：361(MH+)；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(2，5-二氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：386(MH+)；
3-苯基乙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：375(MH+)；
3-(4-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：375(MH+)；
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：391(MH+)；
3-(2，5-双-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：497(MH+)；
3-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-异恶唑-4-羰基]- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：494(MH+)；
3-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(4-氯甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(3-氯甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：381(MH+)；
1，6-二氢-2H-六氢氮杂并[4，5-b]吲哚-3，5-二羧酸3-苄 基酯；5-乙酯；MS(ES)：391(MH+)；
3-(2-苯基环丙烷羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：401(MH+)；
3-(4-氨基磺酰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：440(MH+)；
3-(3-氟-4-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(2-溴苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：439(MH+)；
3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：425(MH+)；
3-[3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：455(MH+)；
3-(3-乙氧基羰基丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：385(MH+)；
3-(2-乙酰氧基-2-苯基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：433(MH+)；0
3-(2-乙酰氧基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：357(MH+)；
3-(4-丁氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：433(MH+)；
3-(甲基(苯基)氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：390(MH+)；
3-(2-氯-2，2-二苯基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：485(MH+)；
3-(2-甲酰氧基-2-苯基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：419(MH+)；
3-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(4-丁基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：417(MH+)；
3-(6-氯吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：396(MH+)；
3-(3-二氯甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：443(MH+)；
3-(4-戊基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
3-(3-苯基丙烯酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：387(MH+)；
3-三乙基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：356(MH+)；
3-(2-碘苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：487(MH+)；
3-二苯基乙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯；MS(ES)：451(MH+)；
3-(4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-羰 基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 437(MH+)；
3-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：445(MH+)；
3-(3-甲基苯并呋喃-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(4-苯基偶氮苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：465(MH+)；
3-(3-溴苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：439(MH+)；
3-(4-叔丁基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：417(MH+)；
3-(2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：391(MH+)；
3-(4-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-丙烯酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：311(MH+)；
3-(3-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：386(MH+)；
3-(3，4-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：429(MH+)；
3-(4-甲氧基羰基丁酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：385(MH+)；
3-(2-乙基己酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：383(MH+)；
3-(2，6-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：429(MH+)；
3-(萘-1-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯；MS(ES)：411(MH+)；
3-(2-氟-3-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(3-氟-5-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(2-乙酰氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：419(MH+)；
3-(2-乙酰氧基-2-甲基丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：385(MH+)；
3-(3，5，5-三甲基己酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：397(MH+)；
3-[2-(4-氯苯氧基)-吡啶-3-羰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：488(MH+)；
3-(2-萘-1-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：425(MH+)；
3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：445(MH+)；
3-(2，5-二氯噻吩-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：435(MH+)；
3-(2H-色烯-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：415(MH+)；
3-(呋喃-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：351(MH+)；
3-(噻吩e-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：367(MH+)；
3-(2，2′-二苯硫基-5-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：449(MH+)；
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：403(MH+)；
3-(2，3-二氢苯并[1，4]二恶英-6-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：419(MH+)；
3-(2-苄基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：497(MH+)；
3-(3，4-二甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：389(MH+)；
3-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙烯酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：471(MH+)；
3-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：389(MH+)；
3-(2-氯吡啶-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：396(MH+)；
3-(2，6-二氟-3-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：442(MH+)；
3-(2-甲基-3-苯基丙烯酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：401(MH+)；
3-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：514(MH+)；
3-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：453(MH+)；
3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：426(MH+)；
3-[1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：503(MH+)；
3-(5-氯-4-甲氧基噻吩e-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：431(MH+)；
3-(5-苯基-[1，3，4]恶二唑-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：429(MH+)；
3-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：421(MH+)；
3-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并(4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：419(MH+)；
3-(4-吡唑-1-基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：427(MH+)；
3-(2-丙基硫烷基吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：436(MH+)；
3-(2-噻吩-2-基噻唑-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：450(MH+)；
3-(6-苯氧基吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：454(MH+)；
3-(5-苯基恶唑-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：428(MH+)；
3-(4，6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：468(MH+)；
3-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：416(MH+)；
3-(喹喔啉-6-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯MS(ES)：413(MH+)；
3-(5-苯基噻吩-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：443(MH+)；
3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-(4-噻吩-2-基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：443(MH+)；
3-(2-苯基噻唑-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：444(MH+)；
3-(4-甲基-2-吡嗪-2-基噻唑-5-羰基)-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：460(MH+)；
3-(2-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：427(MH+)；
3-(2-苯基硫烷基吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：470(MH+)；
3-(2-对甲苯氧吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：468(MH+)；
3-[5-(2-甲基噻唑-4-基)-异恶唑-3-羰基]-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：449(MH+)；
3-(5-溴吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：440(MH+)；
3-[3-(5-乙基-[1，3，4]-恶二唑-2-基)-苯磺酰基]-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：479(MH+)；
3-[4-(3-三氟甲基吡唑-1-基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：495(MH+)；
3-(5，3′-二甲基-[3，5′]二-恶唑基-4′-羰基)-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：447(MH+)；
3-[2-(4-氯苯基硫烷基)吡啶-3-羰基]-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：504(MH+)；
3-(2-苯氧基吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并(4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：454(MH+)；
3-[3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)噻吩-2-羰基]-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：507(MH+)；
3-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-羰基]-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：475(MH+)；
3-(2-对甲苯基硫烷基吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：484(MH+)；
3-(2，5-二氯吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：430(MH+)；
3-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：421(MH+)；
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：471(MH+)；
3-(5-吡啶-2-基噻吩-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：444(MH+)；
3-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：442(MH+)；
3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：441(MH+)；
3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：458(MH+)；
3-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：435(MH+)；
3-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：417(MH+)；
3-(3-甲基-5-苯基异恶唑-4-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：442(MH+)；
3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-羰基)-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：433(MH+)；
3-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]-噻唑-4-羰基)-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：442(MH+)；
3-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：441(MH+)；
3-(5-噻吩-2-基吡啶-3-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：444(MH+)；
3-(3-甲基丁酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：341(MH+)；
3-(3，3-二甲基丁酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：355(MH+)；
3-异丁酰氯-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；MS(ES)：327(MH+)；
3-丁酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：327(MH+)；
3-(2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：341(MH+)；
3-(3-氯-2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：375(MH+)；
3-(2-氯丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸 乙酯；MS(ES)：347(MH+)；
3-(金刚烷-1-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：419(MH+)；
3-二甲基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：328(MH+)；
3-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：403(MH+)；
3-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：440(MH+)；和3-(吡啶-3-羰基)-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：362(MH+)。
                      实施例71
         3-(4-甲基-3-硝基苯磺酰基)-1，2，3，6-
       四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例70所述的方式制备，但使用 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和4-甲基-3-硝基 苯磺酰氯(～3.4mg)；MS(ES)：456(MH+)。
B.下列化合物以这种方式采用适当取代的磺酰氯制成：
3-(3，5-二甲基异恶唑-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：416(MH+)。
3-(2-氰基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：422(MH+)；
3-(3-氯-2-甲基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：445(MH+)；
3-(4-丁基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：453(MH+)；
3-(4-甲基-3-硝基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；456(MH+)；
3-(联苯基-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：473(MH+)；3-(2，5-二氯苯磺酰基)-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：465(MH+)；
3-(3，5-二甲基异恶唑-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：416(MH+)；
3-(2-氰基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：422(MH+)；
3-(3-氯-2-甲基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：445(MH+)；
3-(4-丁基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：453(MH+)；
3-(4-甲基-3-硝基苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：456(MH+)；
3-(联苯基-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：473(MH+)；和
3-(2，5-二氯苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：465(MH+)。
                      实施例72
    3-(4-N-丁氧基羰基-苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.该标题化合物按照类似于实施例71所述的方式制备，但使用 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯和4-(羰丁氧基) 苯基异氰酸酯(～2.0mg)；MS(ES)：476(MH+)。
B.下列化合物以这种方式采用适当取代的异氰酸酯制成：
3-(2-氟-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：462(MH+)；
3-(2-苄基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：466(MH+)；
3-(3-氟苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：408(MH+)；
3-(2-溴苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：454(MH+)；
3-(3-苯氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：468(MH+)；
3-(2，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：458(MH+)；
3-(4-丁氧基羰基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：476(MH+)；
3-(2，3-二氢苯并[1，4]二恶烯-6-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：434(MH+)；
3-(4-甲基硫烷基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：422(MH+)；
3-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：436(MH+)；
3-(2，5-二甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：490(MH+)；
3-(2-氯乙基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：362(MH+)；
3-(4-甲基苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(2-丙基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：418(MH+)；
3-(2-乙基-6-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：418(MH+)；
3-(3-甲基苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(2-氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：410(MH+)；
3-(2，3，4-三氟苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：430(MH+)；
3-(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：462(MH+)；
3-五氟苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：466(MH+)；
3-(2-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：434(MH+)；
3-(3-氰基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：401(MH+)；
3-(二苯甲基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：466(MH+)；
3-(4-氟苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：394(MH+)；
3-(2，4-二甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(4-甲氧基苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：420(MH+)；
3-(2-氯-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：478(MH+)；
3-(2-苯氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：468(MH+)；
3-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：420(MH+)；
3-苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：376(MH+)；
3-(3-氯-2-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：424(MH+)；
3-(2-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：444(MH+)；
3-对甲苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：390(MH+)；
3-(2-氯苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：424(MH+)；
3-(4-丁氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：448(MH+)；
3-(2，6-三乙基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：432(MH+)；
3-(4-异丙基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：418(MH+)；
3-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：444(MH+)；
3-(3，5-二甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(联苯基-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：452(MH+)；
3-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：408(MH+)；
3-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：428(MH+)；
3-(2-异丙基-6-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：432(MH+)；
3-(4-苯氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：468(MH+)；
3-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：406(MH+)；
3-(2-氯-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：478(MH+)；
3-(1-甲氧基羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：462(MH+)；
3-(2-氟-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：462(MH+)；
3-(1-萘-1-基乙基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：454(MH+)；
3-(萘-1-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：426(MH+)；
3-(二氢茚基-5-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：416(MH+)；
3-苄基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：390(MH+)；
3-(3，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：412(MH+)；
3-(4-乙基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(2，5-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：412(MH+)；
3-(3，4-二甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(2-氟苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：394(MH+)；
3-(4-thoxy苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：420(MH+)；
3-(3-氯丙基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：376(MH+)；
3-(2-乙氧基羰基乙基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：400(MH+)；
3-(3-氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：410(MH+)；
3-戊基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：370(MH+)；
3-(2-异丙基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：418(MH+)；
3-(3-乙酰基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：418(MH+)；
3-(3，4-二氯苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：458(MH+)；
3-(2-氟-5-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：408(MH+)；
3-(1-萘-1-基乙基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：454(MH+)；
3-(丁氧基羰基甲基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：414(MH+)；
3-(4-叔丁基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：432(MH+)；
3-(乙氧基羰基甲基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：386(MH+)；
3-(3-甲基硫烷基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：422(MH+)；
3-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：406(MH+)；
3-(噻吩-3-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：382(MH+)；
3-(3，5-二甲基is恶唑-4-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)；
3-(2-丁氧基羰基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：476(MH+)；
3-(2-乙基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(3-乙氧基羰基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：448(MH+)；
3-丁基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；MS(ES)：356(MH+)；
3-(4-氟苄基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：408(MH+)；
3-(2-氟-6-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：462(MH+)；
3-(3-乙基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(3-甲苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：390(MH+)；
3-(4-苄基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：466(MH+)；
3-苯乙基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(2-乙氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：420(MH+)；
3-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：444(MH+)；
3-(3-氟-4-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：408(MH+)；
3-(联苯基-4-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：452(MH+)；
3-(2，6-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：412(MH+)；
3-(4-乙氧基羰基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：448(MH+)；
3-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：424(MH+)；
3-(2，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：436(MH+)；
3-(3，5-二氯苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：444(MH+)；
3-(2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：446(MH+)；
3-o-甲苯基氨基甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：390(MH+)；
3-(1-甲氧基羰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：414(MH+)；
3-(6-氟-4H-苯并[1，3]二恶烯-8-基氨基甲酰基)-1，2，3，6- 四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：452(MH+)；
3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基氨基甲酰基)- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：448(MH+)；
3-(4-溴苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：454(MH+)；
3-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：517(MH+)；
3-(2，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：436(MH+)；
3-(9H-芴-9-基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：464(MH+)；
3-94-氯-2-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：424(MH+)；和
3-(4-溴-3-甲基苯基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：468(MH+)。
                      实施例73
        3-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-
      四氢氮杂并[4，5-B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备

A.用自动吸移管向2-溴-5-甲氧基苯甲酸(240L，0.25M在1.0 MDIEA的DMF中)中的溶液加入(120μL的0.50M溶液，～23mg)HBTU 和1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(80μL的0.25M溶 液(～5mg)，0.02mmol)在DMF中中的溶液。将该混合物在20℃下振摇 过夜。蒸发溶剂生成粗产物，将其溶于EtOAc并且通过水处理纯化。 随后蒸发溶剂生成粗产物，其进一步用离子交换(250mg SCX)处理。化 合物通过HPLC-MS进一步纯化得到化合物(～2.75mg，基于ELSD校 准曲线估计重量)；MS(ES)：469(MH+)。
B.下列化合物以这种方式采用适当取代的羧酸制成：
3-[2-(4-吡啶-4-基甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：474(MH+)；
3-[2-(4-萘-1-基甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：523(MH+)；
3-{2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]乙酰基} -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)： 510(MH+)；
3-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢咪唑-1-基)乙酰基]-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：395(MH+)；
3-{2-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1，2，3，6-四氢氮 杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：487(MH)；
3-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-乙酰基}-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：441(MH+)；
3-[2-(1，2-二甲基-丙基氨基)-乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：384(MH+)；
3-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：396(MH+)；
3-(2-苄基氨基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：404(MH+)；
3-(2-哌啶-1-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：382(MH+)；
3-(2-吗啉-4-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：384(MH+)；
3-(2-甲基-3-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：443(MH+)；
3-[2-(2-溴苯基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：453(MH+)；
3-乙酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯； MS(ES)：299(MH+)；
3-(2，4-二甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：389(MH+)；
3-(4-苄基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯；MS(ES)：451(MH+)；
3-(2，5-二甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚- 5-羧酸乙酯；MS(ES)：389(MH+)；
3-(5-氯-2-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(2-溴-4-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：453(MH+)；
3-[1-(4-氯苯基)-环丙烷羰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：435(MH+)；
3-(苯并呋喃-2-羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：401(MH+)；
3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：435(MH+)；
3-(4-对甲苯基丁酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：417(MH+)；
3-(2-溴-6-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：453(MH+)；
3-[3-(3-溴苯基)丙烯酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：465(MH+)；
3-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b] 吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：469(MH+)；
3-(2，3-二氯苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：429(MH+)；
3-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：421(MH+)；
3-(3-硝基-5-三氟甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：474(MH+)；
3-(2-氯-3-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(2-溴-3-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：453(MH+)；
3-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：405(MH+)；
3-(4-甲氧基羰基-3-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：464(MH+)；
3-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；
3-(2-p-甲苯基-丙酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：403(MH+)；
3-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸乙酯；MS(ES)：465(MH+)；
3-(5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：436(MH+)；
3-(2-溴-5-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：453(MH+)；
3-(4-dhloro-2-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；MS(ES)：409(MH+)；和
3-(4-乙酰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；MS(ES)：403(MH+)。
                      实施例74
       时间分辩荧光共振能量转移(TR-FRET)试验
该TR-FRET试验通过在384孔分析平板内将8nM的GST-法尼碱 X受体-LBD(含有谷胱甘肽-S-转移酶框架融化到法尼碱X受体配体 结合结构域，(人法尼碱X受体的氨基酸244-471))、8nM的铕标记抗 GST抗体(Wallac/PE Life Seiences Cat#；AD0064)、16nM生物素-SRC -1肽[5′-生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2]、 20nM APC-SA[别藻蓝蛋白共轭链霉抗生物素](Wallac/PE Life Sciences，Cat#；AD0059A)在FRET使用缓冲液(20mMK H2PO4/K2HPO4(pH7.3)，150mMNaCl，2mM CHAPS，2mM EDTA， 1mM DTT)中在试验化合物的存在下室温下培养2-4小时来进行。利用 LJL分析仪采用标准操作说明和条件收集数据并且在615nm和665nm的 发生波长下在65μs的延长后和330nm的激发波长下读数。
                      实施例75
                     共转染试验
用于测定法尼碱X受体活性的基本共转染试验如下。将CV-1非洲 绿猴肾细胞铺板24小时，随后转染达到约70-80％融合。细胞用下列 表达运载体转运，CMX-法尼碱X受体(全长人法尼碱X受体)，CMX- RXRα(全长人RXR)，Luc12((ECREx7-Tk-荧光素酶)荧光素酶报道基 因构造。(参见WO 00/76523，Venkateswaran等，(2000)J.Biol.Chem. 275 14700-14707)。ACMX-β-半乳糖苷酶表达运载体用作转染对 照。所用的转染试剂是DOTAP(Boehringer Mannheim)。将细胞用 DOTAP/DNA混和物培养5小时，之后收获细胞并铺板在96孔或384孔平 板上，平板含有适当浓度的试验化合物。该试验继续持续18-20小时， 此后用溶胞缓冲液(1％ triton X 100，10％甘油，5mM二硫苏糖醇， 1mM EGTA，25mM麦黄酮，pH7.8)溶解细胞并且在荧光素酶试验缓 冲液(0.73mM ATP，22.3mM麦黄酮，0.11mM EGTA，0.55mM荧光素， 0.15mM辅酶A，0.5mM HEPES，10mM硫酸镁)的存在下在标准发 光计平板读数器(PE Biosystems，NorthStar Reader)上，采用推荐的操 作说明和调节测定荧光素酶活性。
                      实施例76
                      体内研究
通用方法
年轻成年雄性小鼠(～8周龄)购自常规销售商并且分组圈养(3-4/ 笼)并且随意获得饲料和水，在温度和光学控制的动物区内(06:00小时 光照，18:00小时关灯)。化合物每天通过口饲管在清晨给药(～08:00 点)，终体积未0.1ml/小鼠，并且化合物的首次剂量在第0天给药。轻轻 搅拌使化合物溶解在PEG400∶Tween80(4∶1)中达到至少数小时并且一 般在开始给药之前过夜。当必要时，将溶液短时超声以完全溶解化合 物。
血样(～0.15ml/小鼠)得自非禁食异氟烷麻醉小鼠的给药后3小时的 眶后静脉窦。将血液收集到肝素涂层的管内，并且将血浆离心后回收。 血浆总胆固醇和甘油三酯水平通过色度酶商购试验来测定，它适合于 96孔平板格。血浆HDL胆固醇(HDL-C)用沉淀剂通过除去血浆中的非 -HDL-C来测定，并且随后测定参与HDL-C馏分中的血浆胆固醇水 平。从首次给药之前24小鼠获得的血样中的血浆甘油三酯浓度用于将 小鼠分组，由此研究前组之间的甘油三酯水平在开始给药方案之前等 同。
这些试验的代表性数据如图1，2和3所示，表示了化合物A(3-(3，4 -二氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5- 羧酸乙酯)，化合物B(3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6 -四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯)和化合物C(3-(3，4-二氟 苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸异丙酯)的作用。
化合物在正常脂血(Normolipidemic)小鼠中的作用
雄性C57BL/6小鼠(Harlan SpragueDawley，San Diego，CA)随意 消耗标准试验饲料(～4.5％脂肪w/w)并且用化合物A(图1A)或化合物 B(图1B)每天通过口饲管以0.1、1.0或10mg/kg/天的剂量处理7天(n＝6/ 组)。
图1表示用化合物A(图1A)或化合物B(图1B)每天通过口饲管处理7 天(n＝6/组)的C57BL/6小鼠中与单用载体(实心正方形)相比的血浆甘油 三酯水平，处理的剂量为0.1(实心三角形)，1.0(向下实心三角形)或10 mg/kg/天(正方形)。
令人惊奇地该剂量范围内交叉，两种化合物在研究第7天明显降低 血浆甘油三酯～25-30％(在治疗天内*p＜0.05相对于载体处理的对 照)。即使在最低试验剂量(0.1mg/kg)该化合物意外地具有显著降低血 浆甘油三酯水平的性能。
化合物饮食引起的高脂血症LDLR-/-小鼠中的作用化合物
在用化合物处理之前2周和治疗过程中，雄性LDLR-/-小鼠(JAX Mice，Bar Harbor，ME)随意消耗纯化的″Western″饲料(～21％脂肪， 0.02％胆固醇w/w)，化合物C每天通过口饲管以10mg/kg/天处理7天 (n＝9-10/组)。
结果(图2)证实，在研究第7天，该化合物使血浆甘油三酯浓度降低 至引入高蒸发饲料之前观察到的水平。令人惊奇地，尽管连续消耗高 脂肪、胆固醇补充饲料，化合物C还可以在研究第7天明显降低血浆总 胆固醇水平～40％(图2B，在处理天内*p＜0.05相对于载体处理的对 照)。
在利用接受饮食引入8周的相同小鼠模型(n＝12-16/组)的单独研 究中，LDLR-/-小鼠用化合物B以10mg/kg/天的剂量处理6周。令人惊 奇地，化合物B随着时间进程还同时降低血浆甘油三酯和胆固醇浓度， 磷酸盐从化合物C观察到的(图3A和B)。尽管连续消耗″Western″饲料， 每天施用化合物C导致血浆脂质曲线在整个研究的6周内缓慢正常化。
总之数据证实所述的化合物在调节正常动物和高血脂症动物模型 的血浆甘油三酯和胆固醇两者时具有意外的高效价和功效。所以此类 化合物被具有开发治疗剂的巨大潜能和在本发明所述多种方法的特定 用途。
                实施例74和75的结果
法尼碱X受体/ECREx7共转染试验(实施例74)和TR-FRET试验 (实施例75)可以用于建立效价的EC50/IC50值和功效的百分活性或抑制 率。功效定义为化合物相对于高对照(鹅去氧胆酸，CDCA)或低对照 (DMSO/载体)活性。剂量反应曲线是由8个点曲线得到并且浓度差异为 1/2 LOG单位。各点表示384孔平板的4孔数据的平均值。数据的曲线用 公式产生：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
所以EC50/IC50定义为激动剂或拮抗剂产生其在顶部(最大)和底部 (基线)值制剂的半数反应时的浓度。给出的EC50/IC50值时至少3个独立 试验的平均值。激动剂的相对功效或％对照的测定是通过对比鹅去氧 胆酸获得的最大反应，它分辩是在各剂量反应试验值测定。
对于拮抗剂试验，将CDCA加入到384孔平板的各孔内激发反应。 各拮抗剂的％抑制率由此是CDCA活性抑制作用的一个量度。在此实施 例中，100％抑制率将表示CDCA的活性已经降低至基线水平，它被定 义为在只有DMSO存在下试验的活性。
大多数本发明公开和测试的化合物在至少一个上述试验至具有活 性(EC50或IC50小于10μM)。大多数所示的活性低于1μx。例如，经共植 入试验测定，下列示例化合物具有激动剂活性并且EC50小于μM和大于 100％功效：
3(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚 -5-羧酸正丙酯；
3-(3-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸乙酯；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧 酸环丁基酰胺；
和
3(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-8-氟-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸正丙酯。
经过一种或多种上述体外试验测定，下列示例化合物具有激动剂 活性并且EC50小于250nM和大于100％功效：
3-(4-氟苯甲酰基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2，5- 二羧酸二乙酯；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
9-氟-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
9-氟-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯；
9-氟-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯；
9-氟-3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
9-氟-3-环己烷羰基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸乙酯；
9-氟-3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢 氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙基酰胺；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5 -b]吲哚-5-羧酸异丙基酰胺；
3-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲 哚-5-羧酸环丁基酰胺；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-四亚甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-三亚甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二亚甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二亚甲基-1，2，3，6-四氢氮杂 并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯；
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并 [4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯；和
3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5- b]吲哚-5-羧酸异丙酯。
通过一种或多种上述体外试验测定，下列示例化合物具有拮抗剂 活性并且IC50小于250nM和100％抑制率，或部分激动活性并且小于 200nM EC50或IC50和10-30％功效和70-90％抑制率：
8-(3-环丙基-1-甲基脲基)-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲 基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-吡啶-2- 基甲基脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-异丙基氨基甲酰氧基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
8-环丙基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(噻吩-2-基甲基氨基甲 酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
9-(1-苄基-3，3-二甲基-脲基)-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1 -二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
8-环己基氨基甲酰氧基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(5-甲基吡嗪-2-基甲 基氨基甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(2-吡啶-2-基-乙基 氨基甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(吡啶-2-基-甲基氨基 甲酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和
3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(吡啶-3-基甲基氨基甲 酰氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-苯基氨基甲酰 氧基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(2，3-二氢苯并呋 喃-5-基-氨基甲酰氧基)]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5 -羧酸乙酯；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-苄基氨基甲酰氧基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-苄基氨基甲酰氧基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(4-氟苄基)氨 基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(R)-α-甲基 苄基)氨基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；
3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(S)-α-甲基 苄基)氨基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-[1-(S)-α-甲基苄基) 氨基甲酰氧基]-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-甲基- 脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-8-(1-甲基-3-异丙基 -脲基)-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
9-(乙酰基-甲基-氨基)-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基 -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-苯基乙酰基氨基- 1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二甲基-9-(3-甲基-丁酰基氨基) -1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；
9-[苄基-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-氨基]-3-(4-氟-苯甲 酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙 酯；
9-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-3-(4-氟-苯甲酰基)-1，1-二 甲基-1，2，3，6-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和
9-二甲基氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四 氢氮杂并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯。