经取代的二芳基六氢吡基－吡啶类似物
专利汇可以提供经取代的二芳基六氢吡基－吡啶类似物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种下式(I)的经取代的二芳基六氢吡基－吡啶类似物，其中的各变量为如 说明书 所述。此等化合物为可于体内或体外用以调控特定受体活性的配位子，以及特别适用于 治疗 人类、经驯养的宠物及 家畜 动物中与病理上的受体活化作用相关的病症。本发明亦提供利用此等化合物的医药组成物及方法以治疗此等 疾病 ，以及利用此等配位子进行受体 定位 研究的方法。，下面是经取代的二芳基六氢吡基－吡啶类似物专利的具体信息内容。
1.一种下面通式的化合物或其医药上可接受的盐：
其中：
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，它们各自经0至4个独立地选自R2的 取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N； D、K、J及F独立地为N、CH或为经R1或R10所代表的取代基取代的碳； Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
R1代表0至3个取代基，所述取代基独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)式-Q-M-Ry基团；或
(b)与R1一起形成稠合的、视需要经取代的5-至7-员碳环或杂环的基 团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨 基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；以及
每一个Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C3-C8 碳环)C0-C4烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7- 员杂环，其中各烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，所述取 代基独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基 羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰 基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷硫基、单- 或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或 二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷酰氨基或苯基；限制条件为：若Q为C0 烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式所示的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下面通式：
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中D为N。
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中F为N。
5.如权利要求1至3任一项所述的化合物或盐，其中K为N。
6.如权利要求5所述的化合物或盐，其中J为N。
7.如权利要求1至3任一项所述的化合物或盐，其中J、F及K为CH 或为经R1或R10所代表的取代基取代的碳。
8.如权利要求1至3任一项所述的化合物或盐，其中F为经R1或R10 所代表的取代基取代的碳。
9.如权利要求1至8任一项所述的化合物或盐，其中R10代表：
(a)-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二-(C1-C4 烷基)氨基羰基，这些基团各自经1至4个独立地选自下列的取代基取 代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、 C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员杂环或苯基，这些 基团各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基的取代 基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基，这些基团 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6 烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-4烷基)氨 基的取代基取代。
10.如权利要求1至9项任一项所述的化合物或盐，其中由R1或R10所 代表的一个取代基位于连接点的间位或对位。
11.如权利要求10所述的化合物或盐，其中R10位于连接点的对位。
12.如权利要求11项所述的化合物或盐，其中R1代表一个取代基。
13.如权利要求12所述的化合物或盐，其中R1为卤素、硝基、氰基、 甲基、C1-C4烷氧基羰基、三氟甲基或甲基磺酰基。
14.如权利要求1至13项任一项所述的化合物或盐，其中R3为下面通 式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基；以及
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C4烷酰基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环烷基；
各烷基、烯基、(环烷基)烷基、烷酰基及杂环烷基经0至4个独立地 选自下列的取代基所取代(i)卤素、羟基、氨基、氨基羰基、酮基、-COOH 或氨基磺酰基；或(ii)C1-C4烷基、C5-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烷酰基、C1-C4卤代烷基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基、单-或 二-(C1-C4烷基)氨基羰基C0-C2烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至7-员杂 环)C0-C2烷基，每一个基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、氰 基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二取代基取代。
15.如权利要求14所述的化合物或盐，其中R3为二(C1-C4烷基)氨基， 该基团经0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、 -COOH、氨基磺酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤代 烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷基醚、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4 烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
16.如权利要求14所述的化合物或盐，其中R3为氮杂环丁烷基、吡咯 啶基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡啶基或氮 杂环庚烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨基磺酰基或-COOH；或 (b)C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、 C2-C4烷基醚、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烷酰基氨基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基，这些基团各自经0至4个独立地选自羟基或卤 素的第二取代基取代。
17.如权利要求16所述的化合物或盐，其中R3选自：
18.如权利要求14所述的化合物或盐，其中R3为氢、C1-C6烷基或卤素。
19.如权利要求1至18任一项所述的化合物或盐，其中Ar2为未经取代 的苯基或未经取代的吡啶基。
20.如权利要求1至18任一项所述的化合物或盐，其中Ar2具有至少一 个选自R2的取代基，以及其中每一个R2独立地选自氨基、氰基、卤素、 氨基磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基、 C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰 基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基。
21.如权利要求20所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶 基，这些基团各自经1至3个独立地选自氨基、氰基、卤素、C1-C4烷 基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、 C1-C4烷硫基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基的取代基取代。
22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中Ar2是在连接点的问位或对 位经取代。
23.如权利要求21所述的化合物或盐，其中Ar2是在连接点的间位及对 位经取代。
24.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物具有下面通式：
其中：
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，这些基团各自经0至3个独立地选自氨 基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷 氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4 烷基的取代基取代；
R1a及R1b独立地为氢、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、(C3-C8 环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基；
R4代表0个取代基或一个甲基取代基；以及
R10为：
(a)-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二-(C1-C4 烷基)氨基羰基，这些基团各自经1至4个独立地选自下列的取代基取 代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、 C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员杂环或苯基，这些 基团各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基的取代 基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基，这些基团 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6 烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨 基的取代基取代。
25.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物具有下面通式：
其中：
Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，这些基团各自经0至3个独立地选自氨 基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氨烷基、C1-C4烷氧 基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4 烷基的取代基取代；
R1a及R1b独立地为氢、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、(C3-C8 环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基；
R4代表0个取代基或一个甲基取代基；以及
R10为：
(a)-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二-(C1-C4 烷基)氨基羰基，这些基团各自经1至4个独立地选自下列的取代基取 代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、 C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员杂环或苯基，这些 基团各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基的取代 基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基，这些基团 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6 烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨 基的取代基取代。
26.如权利要求1至25任一项所述的化合物或盐，其中
27.一种下面通式所示的化合物或其医药上可接受的盐
其中：
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自
R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中至少一个为N；
K、J及F独立地为N、CH或为经R1或R10所代表的取代基取代的碳；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
R1代表0至3个取代基，所述取代基独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R1一起形成稠合、视需要经取代的5-至7-员碳环或杂环的基团； 限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨 基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
每一个Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环， 其中各烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，所述取代基独立 地选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨 基磺酰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、 单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；
限制条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-及二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，每一个基团经0 至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，每一个基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟 基、氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的 第二取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
28.如权利要求27所述的化合物或盐，其中该化合物具有下面通式：
29.如权利要求27或28所述的化合物或盐，其中J、F及K为CH或为 经R1或R10所代表的取代基取代的碳。
30.如权利要求27或28所述的化合物或盐，其中F为N。
31.如权利要求27至29任一项所述的化合物或盐，其中K为N。
32.如权利要求31所述的化合物或盐，其中J为N。
33.如权利要求27至29任一项所述的化合物或盐，其中F为经R1或 R10所代表的取代基取代的碳。
34.如权利要求27至33任一项所述的化合物或盐，其中R10代表：
(a)硝基、-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二-(C1-C4 烷基)氨基羰基，这些基团各自经1至4个独立地选自下列的取代基取 代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、 C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员杂环或苯基，这些 基团各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基的取代 基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下面通式基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基，这些基团 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6 烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨 基的取代基取代。
35.如权利要求27至34任一项所述的化合物或盐，其中由R1或R10所 代表的一个取代基位于连接点的问位或对位。
36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R10位于连接点的对位。
37.如权利要求36所述的化合物或盐，其中R1代表一个取代基。
38.如权利要求37所述的化合物或盐，其中R1为卤素、硝基、氰基、 甲基、C1-C4烷氧基羰基、三氟甲基或甲基磺酰基。
39.如权利要求27至38任一项所述的化合物或盐，其中R3为下面通式 的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基；以及
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C4烷酰基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环烷基；
每一个烷基、烯基、(环烷基)烷基、烷酰基及杂环烷基经0至4个独 立地选自下列的取代基所取代(i)卤素、羟基、氨基、氨基羰基、酮基、 -COOH或氨基磺酰基；或(ii)C1-C4烷基、C5-C7环烷基、C1-C4烷氧基、 C2-C4烷酰基、C1-C4卤代烷基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基、单 -或二-(C1-C4烷基)氨基羰基C0-C2烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至7-员杂 环)C0-C2烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二取代基取代。
40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中R3为二(C1-C4烷基)氨基， 其经0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、-COOH、 氨基磺酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4 烷氧基、C2-C4烷基醚、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烷酰基氨 基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
41.如权利要求39所述的化合物或盐，其中R3为氮杂环丁烷基、吡咯 啶基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡啶基或氮 杂环庚烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨基磺酰基或-COOH；或 (b)C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、 C2-C4烷基醚、C5-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烷酰基氨基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基，这些基团各自经0至4个独立地选自羟基或卤 素的第二取代基取代。
42.如权利要求41所述的化合物或盐，其中R3选自：
43.如权利要求39所述的化合物或盐，其中R3为氢、C1-C6烷基或卤素。
44.如权利要求27至43任一项所述的化合物或盐，其中Ar2为未经取 代的苯基或未经取代的吡啶基。
45.如权利要求27至43任一项所述的化合物或盐，其中Ar2具有至少 一个选自R2的取代基，以及其中每一个R2独立地选自氨基、氰基、卤 素、氨基磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、单-及二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4 烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷 基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基。
46.如权利要求45所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶 基，这些基团各自经1至3个独立地选自氨基、氰基、卤素、C1-C4烷 基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、 C1-C4烷硫基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基的取代基取代。
47.如权利要求46所述的化合物或盐，其中Ar2是在连接点的问位或对 位经取代。
48.如权利要求46所述的化合物或盐，其中Ar2是在连接点的间位及对 位经取代。
49.如权利要求27所述的化合物或盐，其中该化合物具有下面通式：
其中：
A、B、E及T独立地为氮或CR2a；
每一个R2a独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、氨 基羰基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4 烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷 基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基，限制条件为至少一个R2a 不为氢；
R1a及R1b独立地为氢、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、(C3-C8 环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基；
R4为氢、甲基、乙基或酮基；
L为C0-C6亚烷基，或者与R5或R6一起形成4-至7-员杂环的C1-C6亚 烷基；以及
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C4烷酰基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环烷基；
各烷基、烯基、(环烷基)烷基、烷酰基及杂环烷基经0至4个独立地 选自下列的取代基所取代(i)卤素、羟基、氨基、氨基羰基、酮基、-COOH 或氨基磺酰基；或(ii)C1-C4烷基、C5-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烷酰基、C1-C4卤代烷基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基、单-或 二-(C1-C4烷基)氨基羰基C0-C2烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至7-员杂 环)C0-C2烷基，每一个取代基经0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二取代基取代；
R10为：
(a)硝基、-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二-(C1-C4 烷基)氨基羰基，这些基团各自经1至4个独立地选自下列的取代基取 代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、 C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员杂环或苯基，这些 基团各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基的取代 基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基，这些基团 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6 烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨 基的取代基取代；以及
Rx于每次出现时独立地选自氢、甲基、氨基或氰基。
50.如权利要求49所述的化合物或盐，其中：
R1a为卤素、氰基、甲基或三氟甲基；
R1b为氢、卤素、氰基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、单-或二-(C1-C4 烷基)氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基羰基、C1-C3烷基磺酰基、单-或 二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、(C3-C8环烷基)氨基羰基或下面通式的基 团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基；
每一个R2a独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基 或C1-C4卤代烷基；以及
R5及R6独立地选自：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C5-C7环烷基)C0-C2烷基或与L连接以形成 4-至7-员杂环的基团；这些基团各自经0至2个独立地选自卤素、羟 基、酮基、-COOH、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷 基)氨基的取代基取代；
或者R5及R6，与它们所键结的N一起形成4-至7-员杂环烷基，该杂环 烷基经0至2个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨 基磺酰基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C2-C4烷基 醚、C1-C4烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷基磺酰 基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基的取代基取代。
51.如权利要求27至50任一项所述的化合物或盐，其中
52.如权利要求49或50所述的化合物或盐，其中该化合物具有下面通 式：
其中R4为氢或甲基。
53.如权利要求52所述的化合物或盐，其中：
R1a为卤素、氰基、甲基或三氟甲基；以及
R1b为氢、卤素、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基) 氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基羰基、C1-C3烷基磺酰基、或单-或二 -(C1-C4烷基)氨基磺酰基；
各R2a独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基或C1-C4卤代烷基。
54.如权利要求53所述的化合物或盐，其中R5及R6与它们所键结的N 一起形成吡咯啶、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷或吗啉环，这些基团各自 经0至2个独立地选自C1-C4烷基或C1-C4羟烷基的取代基取代。
55.一种下面通式的化合物或其医药上可接受的盐：
其中：
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中至少一个为N；
D、K及J独立地为N、CH或为经R1或R10所代表的取代基取代的碳；
F为经R1或R10所代表的取代基取代的碳；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
R1代表0至3个独立地选自下列的取代基：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，所述碳环或杂 环经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry的取代基取代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R1一起形成稠合的、视需要经取代的5-至7-员碳环或杂环的基 团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨 基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
每一个Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环， 其中各烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，所述取代基独立 地选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨 基磺酰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、 单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；
限制条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
56.如权利要求55所述的化合物或盐，其中该化合物具有下面通式：
57.如权利要求55或56所述的化合物或盐，其中R10代表：
(a)-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二-(C1-C4 烷基)氨基羰基，这些基团各自经1至4个独立地选自下列的取代基取 代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、 C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员杂环或苯基，这些 基团各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基的取代 基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基，这些基团 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6 烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨 基的取代基取代。
58.如权利要求55至57任一项所述的化合物或盐，其中由R1或R10所 代表的一个取代基是位于连接点的间位或对位。
59.如权利要求55至57任一项所述的化合物或盐，其中R1代表一个取 代基。
60.如权利要求59所述的化合物或盐，其中R1为卤素、硝基、氰基、 甲基、C1-C4烷氧基羰基、三氟甲基或甲基磺酰基。
61.如权利要求55至60任一项所述的化合物或盐，其中R3为下面通式 的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5或R6一起形成4-至7-员杂环的C1-C6亚 烷基；以及
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C4烷酰基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环烷基；
各烷基、烯基、(环烷基)烷基、烷酰基及杂环烷基经0至4个独立地 选自下列的取代基所取代(i)卤素、羟基、氨基、氨基羰基、酮基、-COOH 或氨基磺酰基；或(ii)C1-C4烷基、C5-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烷酰基、C1-C4卤代烷基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基、单-或 二-(C1-C4烷基)氨基羰基C0-C2烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至7-员杂 环)C0-C2烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二取代基取代。
62.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R3为二(C1-C4烷基)氨基， 该基团经0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、 -COOH、氨基磺酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤代 烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷基醚、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4 烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
63.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R3为氮杂环丁烷基、吡咯 啶基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡啶基或氮 杂环庚烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨基磺酰基或-COOH；或
(b)C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、 C2-C4烷基醚、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4烷酰基氨基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基，这些基团各自经0至4个独立地选自羟基或卤 素的第二取代基取代。
64.如权利要求63所述的化合物或盐，其中R3选自：
65.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R3为氢、C1-C6烷基或卤素。
66.如权利要求55至65任一项所述的化合物或盐，其中Ar2为未经取 代的苯基或未经取代的吡啶基。
67.如权利要求55至65任一项所述的化合物或盐，其中Ar2具有至少 一个R2取代基，以及其中各R2独立地选自氨基、氰基、卤素、氨基磺 酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基、C2-C4 烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基或 单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基。
68.如权利要求67所述的化合物或盐，其中Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶 基，这些基团各自经1至3个独立地选自氨基、氰基、卤素、C1-C4烷 基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、 C1-C4烷硫基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基的取代基取代。
69.如权利要求68所述的化合物或盐，其中Ar2是在连接点的间位或对 位经取代。
70.如权利要求69所述的化合物或盐，其中Ar2是在连接点的间位及对 位经取代。
71.如权利要求61所述的化合物或盐，其中该化合物具有下面通式：
其中：
A、B、E及T独立地为氮或CR2a；
每一个R2a独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺酰基、氨 基羰基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4 烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷 基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基，限制条件为：至少一个 R2a不为氢；
R1a为卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R1b为氢、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、(C3-C8环烷 基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基；
R4为氢、甲基、乙基或酮基；
R10为：
(a)硝基、-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二-(C1-C4 烷基)氨基羰基，这些基团各自经1至4个独立地选自下列的取代基取 代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基或氨基羰基；或
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、 C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员杂环或苯基，这些 基团各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基的取代 基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下面通式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基，这些基团 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6 烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基或单-或二-(C1-C4烷基)氨 基的取代基取代；以及
Rx于每次出现时独立地选自氢、甲基、氨基或氰基。
72.如权利要求71所述的化合物或盐，其中：
R1a为卤素、氰基、甲基或三氟甲基；
R1b为氢、卤素、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基) 氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基羰基、C1-C3烷基磺酰基或单-或二 -(C1-C4烷基)氨基磺酰基、
每一个R2a独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及
R5及R6独立地选自：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C5-C7环烷基)C0-C2烷基或与L连接以形成 4-至7-员杂环的基团；这些基团各自经0至2个独立地选自卤素、羟 基、酮基、-COOH、氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷 基)氨基的取代基取代；
或者R5及R6，与其所键结的N一起形成4-至7-员杂环烷基，该杂环烷 基经0至2个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨基 磺酰基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C2-C4烷基醚、 C1-C4烷氧基羰基、C2-C4烷酰基、C2-C4烷酰基氨基、C1-C4烷基磺酰基或 单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基的取代基取代。
73.如权利要求55至72任一项所述的化合物或盐，其中
74.如权利要求1、27或55中任一项所述的化合物或盐，其中该化合 物在体外辣椒素受体促效作用试验中，当化合物浓度等于IC50时，未 展现可检测出的促效活性。
75.如权利要求74所述的化合物或盐，其中该化合物在体外辣椒素受 体促效作用试验中，当化合物浓度高于IC5010倍时，未展现可检测出 的促效活性。
76.如权利要求75所述的化合物或盐，其中该化合物在体外辣椒素受 体促效作用试验中，当化合物浓度高于IC50100倍时，未展现可检测 出的促效活性。
77.如权利要求1至76项任一项所述的化合物或盐，其中在辣椒素受 体钙移动试验中，该化合物的IC50值为1微莫耳或以下。
78.一种医药组合物，其包括至少一种如权利要求1至76任一项所述 的化合物或盐，以及生理上可接受的载剂或赋形剂。
79.如权利要求78所述的医药组合物，其中将该组合物调配成注射用 液体、气雾剂、乳霜、凝胶、药丸、胶囊剂、糖浆或透皮贴片。
80.一种降低细胞辣椒素受体钙传导的方法，该方法包括将表达辣椒素 受体的细胞与至少一种具有下面通式的化合物或其医药上可接受的盐 接触，从而降低所述辣椒素受体的钙传导，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N； Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合的、视需要经取代的5-至7-员 碳环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
每一个Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环， 其中各烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，所述取代基独立 地选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨 基磺酰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、 单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；
限制条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基以及与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述化合物为如权利要求1中所 述的化合物。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述化合物为如权利要求27所述 的化合物。
83.如权利要求80所述的方法，其中所述化合物为如权利要求55所述 的化合物。
84.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞是在动物体内进行接触。
85.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞为神经细胞。
86.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞为泌尿道上皮细胞。
87.如权利要求80所述的方法，其中在接触时，所述化合物或盐是存 在于动物的体液中的。
88.如权利要求87所述的方法，其中所述化合物或盐在动物血液中的 浓度为1微莫耳或以下。
89.如权利要求84所述的方法，其中所述动物为人类。
90.如权利要求84所述的方法，其中所述化合物或盐是经口给药。
91.一种在体外抑制香草样配位体与辣椒素受体结合的方法，该方法包 括将辣椒素受体与至少一种具有下面通式的化合物或其医药上可接受 的盐，在一定条件下以足以检测地抑制香草样配位体与辣椒素受体结 合的量进行接触，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合的、视需要经取代的5-至7-员 碳环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
各Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4烷基、 (4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环，其中各 烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，该取代基独立地选自羟 基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰 基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单- 或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；限制 条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述化合物为如权利要求1所述 的化合物。
93.如权利要求91所述的方法，其中所述化合物为如权利要求27所述 的化合物。
94.如权利要求91所述的方法，其中所述化合物为如权利要求55所述 的化合物。
95.一种在病患体内抑制香草样配位体与辣椒素受体结合的方法，该方 法包括将表达辣椒素受体的细胞与至少一种具有下面通式的化合物或 其医药上可接受的盐，以足以在体外检测地抑制香草样配位体与表达 经克隆的辣椒素受体的细胞结合的量进行接触，从而抑制患者体内香 草样配位体与辣椒素受体结合，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合、视需要经取代的5-至7-员碳 环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
每一个Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环， 其中各烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，该取代基独立地 选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨 基磺酰基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、 单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；
限制条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
96.如权利要求95所述的方法，其中所述化合物为如权利要求1所述 的化合物。
97.如权利要求95所述的方法，其中所述化合物为如权利要求27所述 的化合物。
98.如权利要求95所述的方法，其中所述化合物为如权利要求55所述 的化合物。
99.如权利要求95所述的方法，其中所述化合物在患者血液中存在的 浓度为1微莫耳或以下。
100.一种治疗患者对辣椒素受体调控作用有反应的病症的方法，该方 法包括对患者给药治疗有效量的具有下面通式的化合物或其医药上可 接受的盐，从而减轻患者的病症，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合、视需要经取代的5-至7-员碳 环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
每一个Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环， 其中各烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，所述取代基独立 地选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨 基磺酰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、 单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；
限制条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述化合物为如权利要求1所 述的化合物。
102.如权利要求100所述的方法，其中所述化合物为如权利要求27所 述的化合物。
103.如权利要求100所述的方法，其中所述化合物为如权利要求55所 述的化合物。
104.如权利要求100所述的方法，其中所述患者是患有(i)暴露于辣椒 素，(ii)因暴露于热而造成的灼伤或刺激，(iii)因暴露于光而造成 的灼伤或刺激，(iv)因暴露于催泪瓦斯、空气污染物或胡椒喷雾而造 成的灼伤、支气管收缩或刺激，或(v)因暴露于酸而造成的灼伤或刺激。
105.如权利要求100所述的方法，其中所述病症为气喘或慢性阻塞性 肺部疾病。
106.一种治疗患者疼痛的方法，该方法包括对遭受疼痛的患者给药治 疗有效量的至少一种具有下面通式的化合物或其医药上可接受的盐， 从而减轻病患的疼痛，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N； Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合、视需要经取代的5-至7-员碳 环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
各Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4烷基、 (4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环，其中各 烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自 羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰 基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单- 或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；限制 条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C2-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述化合物为如权利要求1所 述的化合物。
108.如权利要求106所述的方法，其中所述化合物为如权利要求27所 述的化合物。
109.如权利要求106所述的方法，其中所述化合物为如权利要求55所 述的化合物。
110.如权利要求106所述的方法，其中所述化合物在患者血液中的浓 度为1微莫耳或以下。
111.如权利要求106所述的方法，其中所述患者是患有神经性疼痛。
112.如权利要求106所述的方法，其中所述患者是患有选自下列的病 症：乳房切除后疼痛症候群、残肢疼痛(stump pain)、幻觉肢体疼痛、 口部神经病变性疼痛、牙痛、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)、糖尿病性神经病变、反射性交感神经失养症(reflex sympathetic dystrophy)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、骨 关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛(fibromyalgia)、居杨-巴贺症候群 (Guillain-Barre syndrome)、感觉异常性股痛(meralgia paresthetica)、舌痛症(burning-mouth syndrome)、双侧末梢 (bilateral peripheral)神经病变、灼热痛(causalgia)、神经炎、神 经元炎、神经痛、AIDS-相关的神经病变、MS-相关的神经病变、脊椎 神经伤害-相关的疼痛、手术相关的疼痛、骨胳肌肉疼痛、背痛、头痛、 偏头痛、咽喉痛、阵痛、痔疮(hemorrhoid)、消化不良(dyspepsia)、 恰克氏(Charcot’s)疼痛、肠道内气体胀痛、经痛、癌症、受到毒物 (venom)侵害、肠道激躁症候群、发炎性肠道疾病或创伤。
113.如权利要求106所述的方法，其中所述患者是人类。
114.一种治疗患者搔痒症的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量 的具有下面通式的化合物或其医药上可接受的盐，从而减轻患者的搔 痒，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry的基团的取代基 取代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合、视需要经取代的5-至7-员碳 环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
每一个Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环， 其中各烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，该取代基独立地 选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨 基磺酰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、 单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；
限制条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
每一个R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
115.一种治疗患者咳嗽或打嗝的方法，该方法包括对患者给药治疗有 效量的具有下面通式的化合物或其医药上可接受的盐，从而减轻患者 咳嗽或打嗝，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合的、视需要经取代的5-至7-员 碳环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
各Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4烷基、 (4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环，其中各 烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，该取代基独立地选自羟 基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰 基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单- 或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；限制 条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
各R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
116.一种治疗患者尿失禁或膀胱过动症的方法，该方法包括对患者给 药治疗有效量的具有下面通式的化合物或其医药上可接受的盐，从而 减轻患者的尿失禁或膀胱过动症，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合的、视需要经取代的5-至7-员 碳环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O),mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
各Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4烷基、 (4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环，其中各 烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自 羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰 基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单- 或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基；限制 条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
各R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中，(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
117.一种促进肥胖患者减轻体重的方法，该方法包括对患者给药治疗 有效量的具有下面通式的化合物或其医药上可接受的盐，从而促进患 者减轻体重，
其中：
Ar1为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各自经R10以及0至4个独立 地选自R1的取代基取代；
Ar2为苯基或6-员芳香族杂环，这些基团各在经0至4个独立地选自 R2的取代基取代；
X、Y及Z独立地为CRx或N，限制条件为：X、Y及Z中的至少一个为N；
Rx于每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基或单- 或二-(C1-C4烷基)氨基；
各R1独立地选自：
(a)卤素、氰基或硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，该碳环或杂环 经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基或式-Q-M-Ry基团的取代基取 代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；或
(c)与R1所代表的取代基一起形成稠合的、视需要经取代的5-至7-员 碳环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨 基羰基的基团；
每一个Q独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、 S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、C(＝NH)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝NH)、 N(Rz)S(O)m、S(O)mN(Rz)或N[S(O)mRz]S(O)m；其中m于每次出现时独立 地选自0、1或2；以及Rz于每次出现时独立地选自氢、C1-C8烷基或与 Ry一起形成视需要经取代的4-至7-员杂环的基团；
每一个Ry独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基、(C3-C8碳环)C0-C4 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成4-至7-员杂环， 其中各烷基、碳环及杂环经0至4个取代基所取代，所述取代基独立 地选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨 基磺酰基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基羰基、 单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或苯基； 限制条件为：若Q为C0烷基且M不存在时，Ry不为氢；
各R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺酰基、硝 基或氨基羰基；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6卤 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C1-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷酰氧基、C3-C6烷酮、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6 烷基)氨基磺酰基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，这些基团各自经 0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、 -COOH或酮基的取代基取代；或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，这些基团经 0至3个独立地选自卤素、酮基或C1-C6烷基的取代基取代；
R3选自：
(i)氢或卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基或苯基C0-C2 烷基；或
(iii)下面通式的基团：
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6 亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、 C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6 烷基或与L连接以形成4-至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰 基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各自经0至4个独立地选自下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、氨基磺酰基、酮基、硝基或氨 基羰基；或
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单-或二-(C1-C6烷 基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰 基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4-至 7-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的第二 取代基取代；以及
R4代表0至2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或酮基的取代 基。
118.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐为经放射 线标记的。
119.如权利要求27所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐为经放射 线标记的。
120.如权利要求55所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐为经放射 线标记的。
121.一种用于鉴别与辣椒素受体结合的试剂的方法，该方法包括：
(a)在允许如权利要求118至120任一项所述的经放射线标记的化合物 或盐与辣椒素受体结合的条件下，将辣椒素受体与所述经放射线标记 的化合物或盐接触，从而产生结合的、经标记的化合物；
(b)在测试剂不存在下，检测相应于结合的、经标记的化合物量的讯号；
(c)将结合的、经标记的化合物与测试剂接触；
(d)在测试剂存在下检测相应于结合的、经标记的化合物量的讯号；以 及
(e)检测步骤(d)测得的讯号的减少量，与步骤(b)测得的讯号相比，进 而鉴别出与辣椒素受体结合的试剂。
122.一种测定样本中是否存在辣椒素受体的方法，该方法包括下列步 骤：
(a)将样本与如权利要求1、27或55任一所述的化合物或盐在允许该 化合物或盐与辣椒素受体结合的条件下进行接触；以及
(b)检测与辣椒素受体结合的化合物的程度，进而可决定样本中是否存 在着辣椒素受体。
123.如权利要求122所述的方法，其中所述化合物为经放射线标记的， 以及其中的检测步骤包括：
(i)将未结合的化合物与结合的化合物分离；以及
(ii)检测样本中是否存在着结合的化合物。
124.一种经包装的医药制剂，该制剂包括：
(a)装在容器中的如权利要求78所述的医药组合物；以及
(b)使用所述组合物治疗疼痛的说明书。
125.一种经包装的医药制剂，该制剂包括：
(a)装在容器中的如权利要求78所述的医药组合物；以及
(b)使用该组合物治疗咳嗽或打嗝的说明书。
126.一种经包装的医药制剂，该制剂包括：
(a)装在容器中的如权利要求78所述的医药组合物；以及
(b)使用该组合物治疗肥胖的说明书。
127.一种经包装的医药制剂，该制剂包括：
(a)装在容器中的如权利要求78所述的医药组合物；以及
(b)使用该组合物治疗尿失禁或膀胱过动症的说明书。
128.一种如权利要求1至77任一项所述的化合物或盐在制备对辣椒素 受体调控作用有反应的病症的药物中的用途。
129.如权利要求128所述的用途，其中所述病症为疼痛、气喘、慢性 阻塞性肺部疾病、咳嗽、打嗝、肥胖、尿失禁或膀胱过动症、暴露于 辣椒素、因暴露于热而造成的灼伤或刺激、因暴露于光而造成的灼伤 或刺激、灼伤、因暴露于催泪瓦斯、空气污染物或胡椒喷雾而造成的 支气管收缩或刺激、或因暴露于酸而造成的灼伤或刺激。
130.如权利要求1所述的化合物或盐，其中该化合物为：
2-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}- 烟碱酸乙酯；
2-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}- 烟碱酰氨；
2-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}- 烟碱酸；
[2-(6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-二甲基-氨；
3-氯-2-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡-1-基}-异烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸甲酯；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
(5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}吡啶-3-基)-甲醇；
(5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基甲基)-甲基-氨；
C-(5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)甲氨；
(5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
(5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
(5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基甲基)-二甲基-氨；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸甲酯；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-烟碱酸；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基 -哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基 -哌嗪-1-基}-烟碱酸；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲 基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-3-(R)- 甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基 -哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪 -1-基}-5-甲基-烟碱酸；
(6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
(6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪 -1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-乙酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
5-氯-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
5-氯-6-{4-[6-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
5-氯-6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-3-(R)- 甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪 -1-基}-5-甲基-烟碱酰氨；
5-氯-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-间-甲苯基-嘧 啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
(5-氯-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-氯-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-问-甲苯基-嘧 啶-4-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-氯-6-{4-[6-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-氯-6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
5-氯-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-间-甲苯基-嘧 啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(5-氯-吡啶-3-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-哌嗪 -1-基}-烟碱酸乙酯；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-间-甲苯基-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸乙酯；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-间-甲苯基- 嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-吡啶-4-基- 嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸乙酯；
6-{4-[2-二甲氨基-6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1- 基}-5-甲基-烟碱酸乙酯；
(5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-问-甲苯基- 嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-吡啶-4-基- 嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
(6-{4-[2-二甲氨基-6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪 -1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-间-甲苯基- 嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-吡啶-4-基- 嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
(5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-哌嗪 -1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-间-甲苯基-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-哌嗪 -1-基}-烟碱酸；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-间-甲苯基-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-烟碱酸；
6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1- 基}-烟碱酸乙酯；
6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
6-{4-[2-二甲氨基-6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1- 基}-5-甲基-烟碱酸；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
6-{4-[2-二甲氨基-6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1- 基}-5-甲基-烟碱酰氨；
6-[4-(2-二甲氨基-6-苯基-嘧啶-4-基)-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基]-5- 甲基-烟碱酰氨；
6-[4-(2-二甲氨基-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-3-(R)-甲基-哌嗪-1- 基]-5-甲基-烟碱酰氨；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1- 基}-烟碱酰氨；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-哌嗪 -1-基}-烟碱酰氨；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-间-甲苯基-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
5-甲基-6-{4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]-哌嗪-1- 基}-5-甲基吡啶-3-甲胍(carboximidamide)；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-乙酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧 啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
2-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 哌嗪-1-基}-嘧啶-5-羧酸酰氨；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-乙腈；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-乙酸；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
(6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-乙酸；
N-环丙基-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酰氨；
N-环丁基-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基] 哌嗪-1-基}-5-甲基烟碱酰氨；
N-环戊基-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1- 基}-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1- 基}-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1- 基}-5-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)烟碱酰氨；
N-(3-乙氧基丙基)-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧 啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-甲基烟碱酰氨；
N-苯甲基-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基] 哌嗪-1-基}-5-甲基烟碱酰氨；
N-(4-氟苯甲基)-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶 -4-基]哌嗪-1-基}-5-甲基烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1- 基}-N-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基烟碱酰氨；
N-[3-(二甲氨基)丙基]-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基) 嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-甲基烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1- 基}-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1- 基}-5-甲基-N-(2-噻吩基甲基)烟碱酰氨；
N-(2-乙氧基乙基)-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧 啶-4-基]哌嗪-1-基}-5-甲基烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1- 基}-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)烟碱酰氨；
N-苯甲基-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基] 哌嗪-1-基}-N，5-二甲基烟碱酰氨；
4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6-{4-[-3-甲基-5-(吡咯啶 -1-基羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶；
4-(4-氟苯基)-6-{4-[3-甲基-5-(哌啶-1-基羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1- 基}-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
4-[(6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪 -1-基}-5-甲基吡啶-3-基)羰基]吗啉；
4-(4-氟苯基)-6-(4-{3-甲基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基} 哌嗪-1-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
1-[(6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪 -1-基}-5-甲基吡啶-3-基)羰基]氮杂环庚烷；
4-[(6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪 -1-基}-5-甲基吡啶-3-基)羰基]硫代吗啉；
4-(4-氟苯基)-6-(4-{3-甲基-5-[(2-甲基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基} 哌嗪-1-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
N-环己基-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基] 哌嗪-1-基}-N，5-二甲基烟碱酰氨；
4-(4-氟苯基)-6-(4-{3-甲基-5-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基} 哌嗪-1-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
4-(4-氟苯基)-6-(4-{3-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基} 哌嗪-1-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
4-(4-氟苯基)-6-[4-(5-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-甲 基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
4-(4-{5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基吡啶-2-基}哌嗪-1- 基)-6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
4-(4-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-3-甲基吡啶-2-基}哌嗪-1- 基)-6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
4-(4-氟苯基)-6-(4-{3-甲基-5-[(2-甲基吡咯啶-1-基)羰基]吡啶-2- 基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
N-[2-(二甲氨基)乙基]-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基) 嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-N，5-二甲基烟碱酰氨；
N-[3-(二甲氨基)丙基]-6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基) 嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}-N，5-二甲基烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1- 基}-N，5-二甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)烟碱酰氨；
1-[(6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌嗪 -1-基}-5-甲基吡啶-3-基)羰基]-N，N-二甲基吡咯啶-3-氨；
N-{1-[(6-{4-[6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]哌 嗪-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)羰基]吡咯啶-3-基}乙酰氨；
4-(4-氟苯基)-6-(4-{5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-3-甲基吡啶-2- 基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
4-(4-{5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-3-甲基吡啶-2-基}哌嗪-1- 基)-6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-吡啶-2-羧酸；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-吡啶-2-羧酸酰氨；
(5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
2-(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-丙-2-醇；
1-(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-乙醇；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-烟碱酰氨；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-羟甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
2-(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-乙酰氨；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(异丙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲 基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-羟甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-(2-(S)-羟甲基-吡咯啶 -1-基)-甲酮；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-羟甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(异丙基-甲基-氨基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-羟甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4- 基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(异丙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-哌 嗪-1-基}-烟碱酸；
6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(异丙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-哌 嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
4-(4-氟-苯基)-6-[2-(R)-甲基-4-(3-甲基-5-恶唑-2-基-吡啶-2- 基)-哌嗪-1-基]-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶；
5-氯-6-{4-[2-(2-(S)-羟甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
4-(4-氟-苯基)-6-{2-(R)-甲基-4-[3-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-吡啶 -2-基]-哌嗪-1-基}-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶；
5-氯-6-{4-[2-(2-(S)-羟甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯基-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
5-氯-N-(2-羟基-乙基)-6-{4-[2-(2-(S)-羟甲基-吡咯啶-1-基)-6-苯 基-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
5-氯-N-(2-羟基-乙基)-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-(R)-甲基-吡咯啶 -1-基)-6-苯基-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-6-对-甲苯基- 嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酸；
4-(4-氟-苯基)-6-{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-吡啶-2-基] -2-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(S)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
N-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-{3-(R)-甲基-4-[6-(6-甲基-吡啶-3- 基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-烟碱酰氨；
6-{4-[2-(4-氟-苯基)-6-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
(5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-3-(R)- 甲基-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-2-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-烟碱酸乙酯；
6-{4-[2-(3-氯-苯基)-6-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
6-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶 -4-基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-哌 嗪-1-基}-5-三氟甲基-烟碱酸；
6-{4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-三氟甲基-烟碱酸；
6-{4-[5’-氯-6-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-[2，3’]联吡啶基-4- 基]-3-(R)-甲基-哌嗪-1-基}-5-甲基-烟碱酸；
2-[6-((3R)-4-{6-(4-氟苯基)-2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶 基}-3-甲基-1-哌嗪基)-5-甲基-3-吡啶基]乙醇；
2-{[6-((3R)-4-{6-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(2R)-2-甲基-1-吡咯啶 基]-4-嘧啶基}-3-甲基-1-哌嗪基)-5-甲基-3-吡啶基]氧基}乙醇；
2-{[5-氯-6-((3R)-4-{6-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯啶 -1-基]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氧基}乙醇；
2-{[6-((3R)-4-{6-(4-氟苯基)-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯啶-1-基]嘧 啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基]氧基}乙醇；
2-[5-氯-6-((3R)-4-{6-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1- 基]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙醇；
2-[5-氯-6-((3R)-4-{6-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1- 基]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基乙氨；或
2-[5-氯-6-((3R)-4-{6-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1- 基]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基乙氨。
131.如权利要求27项所述的化合物或盐，其中该化合物为： 4-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-[4-(3-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧 啶-2-基}-吗啉；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-[4-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1- 基]-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-[4-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1- 基]-2-(4-丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶；或
4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-[4-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1- 基]-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶。
技术领域
本发明大体而言为关于具有有用的药理特性的经取代的二芳基六 氢吡_基-吡啶类似物。本发明进一步关于利用此等化合物治疗与辣椒 素(capsaicin)受体活化作用有关的病症，以鉴别其它可与辣椒素受体 结合的药剂，以及作为用于检测及定位辣椒素受体的探针。
发明背景
神经性的疼痛包含无刺激下疼痛讯号的传送，且典型地为由神经 系统的伤害所造成。多数例子中，此等疼痛经认为为因末梢系统受伤 (例如，直接伤害或全身性疾病)后末梢及中枢神经系统的敏化作用而 发生的。由原本的伤害或疾病过程所引起的神经性疼痛典型地为强烈 的灼热感、中弹感及紧绷感而有时疼痛感较弱。
现行对神经性疼痛的疗法大部分为无效的。鸦片类，例如吗啡， 为有效的止痛剂，但因其不良的副作用使其效用受到限制，所述副作 用例如身体上的成瘾性以及戒断性质，以及呼吸抑制、心情改变、及 降低肠道运动性而伴随便秘、恶心、呕吐，以及改变内分泌及自主神 经系统。此外，神经性疼痛对习知的类鸦片(opioid)止痛剂疗法经常 为非-反应性或仅部份反应性的。采用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂K他 命或α(2)-肾上腺素促效剂可乐定(clonidine)的疗法可减轻急性或 慢性疼痛，而减少类鸦片的消耗，但此等药剂经常因其副作用而有不 良的耐受力。
使用辣椒素的局部治疗已用于治疗慢性及急性疼痛，包含神经性 疼痛。辣椒素为一种来自茄科(其包含辣椒)植物的刺激性物质且显示 出可选择性地作用于经认为可调控疼痛的小直径输入神经纤维 (afferent fiber)(δ(A-delta)及c纤维)。对辣椒素的反应特征为持 续性活化末梢组织中的伤害性受体，最后末梢的伤害性受体对一或多 种刺激失去敏感度。动物研究中显示，辣椒素可藉由打开钙及钠的阳 离子选择性信道而触发C纤维膜去极化作用。
类似的反应亦可由辣椒素的结构类似物所引起，所述类似物具有 共有的类香草(vanilloid)部分。其中一种类似物为树脂毒 (resiniferatoxin，RTX)，为大戟属植物的天然产物。类香草受体(VR) 一词为经创造为描述辣椒素的神经膜识别位置及此等相关的刺激化合 物。所述辣椒素反应可由另一辣椒素类似物，辣椒素受体阻断剂 (capsazepine)，产生竞争抑制(因而予以拮抗)，以及亦可由非-选择 性阳离子信道阻断剂钌红予以抑制，其会结合至VR而不具有适度的亲 和性(典型地具有不低于140μM的Ki值)。
大鼠及人类的类香草受体已自背根神经节(dorsal root ganglion) 细胞中选殖出。已鉴别的第一型类香草受体已知为类香草受体类型1 (VR1)，而本文中「VR1」及「辣椒素受体」一词为交互使用以表示大 鼠及/或人类的此类型受体，以及哺乳动物的同源物。VR1于疼痛感觉 中的角色已利用缺乏此受体的小鼠予以证实，所述小鼠无法展现出由 类香草-唤起的疼痛行为且对热及发炎显示出较弱的反应。VR1为一种 具有开启临界值的非选择性阳离子信道，所述临界值对升高的温度、 低pH值、及辣椒素受体促效剂产生降低反应。所述辣椒素受体信道的 开启通常为因为表现所述受体的神经元及其它附近的神经元释出发炎 性胜肽，而增加疼痛反应。当辣椒素造成最初的活化作用后，所述辣 椒素受体经由cAMP-相依性蛋白质激酶的磷酸化作用而经历快速的去 敏化作用。
由于所述辣椒素于末梢组织中使伤害性受体去敏化的能力，已将 VR1促效性类香草化合物作为局部麻醉剂。然而，促效剂的应用本身可 能造成灼热的疼痛，而限制了此治疗用途。近来，已有报告指出VR1 拮抗剂，包含某些非类香草化合物，亦可用于治疗疼痛(参见，例如， PCT国际申请案公开号WO02/08221、WO03/062209、WO04/054582、 WO04/055003、WO04/055004、WO04/056774、WO05/007646、WO 05/007648、WO05/007652、WO05/009977、WO05/009980及WO 05/009982)。
因此，需要一种可与VR1作用，但不会引起VR1促效性类香草化 合物的最初疼痛感的化合物以用于治疗慢性及急性疼痛，包含神经性 疼痛，以及其它与辣椒素受体调控作用反应有关的病症。本发明可满 足此需求，且可提供其它相关优点。
发明内容
式I
以及此等化合物的医药上可接受的盐类。式I中：
Ar1为苯基或6-员的芳香族杂环，各自经R10以及0至4个其它取代 基取代(例如，独立地选自R1的取代基)；
Ar2为苯基或6-员的芳香族杂环，各自视需要经取代(例如，具有0 至4个独立地选自R2的取代基)；
X、Y及Z各独立地视需要为经取代的碳(例如，CRx)或N，限制条件为 X、Y及Z中的至少一者为N；
Rx于每次出现时为独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、氨基、氰基以 及单-及二-(C1-C4烷基)氨基；
每一个R1独立地选自：
(a)卤素、氰基及硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；以及
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，所述碳 环或杂环视需要经取代(例如，经0至4个独立地选自卤素、 氰基、硝基及式-Q-M-Ry的基团的取代基取代)；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；以及
(c)与R1所示的取代基一起形成稠合、视需要经取代的5-至7- 员碳环或杂环的基团；
限制条件为：R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷醯基、C3-C6 烷酮、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、 C1-C6烷基磺醯基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基或单-或二 -(C1-C6烷基)氨基羰基的基团；
每一个Q为独立地选自C0-C4亚烷基；
每一个M独立地不存在或选自O，C(＝O)(亦即， )，OC(＝O)(亦即， )，C(＝O)O(亦即， )，O-C(＝O)O(亦即， )，S(O)m (亦即，-S-， 或 )，N(Rz)(亦即， )，C(＝O)N(Rz)(亦 即， )，C(＝NH)N(Rz)(亦即， )，N(Rz)C(＝O)(亦即， )，N(Rz)C(＝NH)(亦即， )，N(Rz)S(O)m(例如， )，
S(O)mN(Rz)(例如， )以及N[S(O)mRz]S(O)m(例如， )；
其中m于每次出现时独立地选自0、1及2；以及Rz于每次出现时 独立地选自氢、C1-C8烷基或与Ry一起形成视需要经取代的4-至 7-员杂环的基团；
各Ry独立地为氢、C1-C8卤烷基、视需要经取代的C1-C8烷基、视需要 经取代的C2-C8烯基、视需要经取代的(C3-C8碳环)C0-C4烷基、视需 要经取代的(4-至7-员杂环)C0-C4烷基、或与Rz一起形成视需要经 取代的4-至7-员杂环(例如，某些具体实施例中各烷基、碳环及 杂环为经0至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自羟基、 卤素、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、氨基羰基、氨基磺醯基、 C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷醯基、C1-C6烷基磺 醯基、C1-C8烷氧基、C1-C8羟烷基、C1-C8烷硫基、单-及二-(C1-C6 烷基)氨基羰基、C1-C6烷酮氨基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基磺醯 基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基及苯基)；限制条件为：若Q为单 一共价键(亦即，C0烷基)且M不存在时，Ry不为氢；
各R2为：
(a)独立地选自(i)羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基磺醯 基、硝基及氨基羰基；及(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4 烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基 醚、C2-C6烷醯基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷醯氧基、C3-C6 烷酮、单-及二-(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、(4-至7-员杂 环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺醯基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基 磺醯基、以及单-及二-(C1-C6烷基)氨基羰基，各视需要经取 代，(例如，经0至4个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨 基、氨基羰基、氨基磺醯基、-COOH及酮基的取代基取代)； 或
(b)与邻近的R2一起形成稠合的5-至13-员碳环或杂环基，其可 视需要经取代(例如，经0至3个独立地选自卤素、酮基及 C1-C6烷基的取代基取代)；
R3选自：
(i)氢及卤素；
(ii)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤烷基及苯基C0-C2 烷基；以及
(iii)下式的基团：
或
其中：
L为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或R7一起形成4-至7-员杂环 的C1-C6亚烷基；
W为O、CO、S、SO或SO2；
R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷 基)C0-C4烷基、C2-C6烷醯基、C1-C6烷基磺醯基、苯基C0-C6 烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L连接以形成4- 至7-员杂环的基团；或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环的基团；以及
R7为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C2-C6 烷醯基、苯基C0-C6烷基、(4-至7-员杂环)C0-C6烷基或与L 连接以形成4-至7-员杂环的基团；
其中(ii)及(iii)各视需要经取代(例如，经0至4个独立地选自 下列的取代基取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、氨基磺醯基、 氨基羰基及酮基；以及
(2)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C2烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷醯基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷醯基氨 基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺 醯基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基、单-及二-(C1-C6 烷基)氨基羰基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基以及(4-至7- 员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自可经0至4个独立地 选自卤素、羟基、氰基、酮基、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基及C1-C4卤烷基的第二取代基所取代)；以及
R4代表0至2个取代基(例如，独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤 烷基以及酮基的取代基)。
某些态样中，本文提供的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物 为VR1调控物且其于辣椒素受体结合试验中所展现的Ki不大于1微莫 耳、500毫微莫耳、100毫微莫耳、50毫微莫耳、10毫微莫耳或1毫 微莫耳以及/或于测定辣椒素受体的促效或拮抗活性的体外试验中其 EC50或IC50值不大于1微莫耳、500毫微莫耳、100毫微莫耳、50毫微 莫耳、10毫微莫耳或1毫微莫耳。某些具体实施例中，此等VR1调控 物为VR1拮抗剂且于辣椒素受体活化作用的体外试验中当浓度等于 IC50、为IC50的10倍或100倍时展现出无法检测的促效活性。
某些态样中，本文所述的化合物为以可检测的标识予以标记(例 如，经放射性标记或萤光素共轭)。
其它态样中，本发明进一步提供医药组成物，其包括至少一种本 文所提供的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物与生理上可接受 的载剂或赋形剂的组合。
另一态样中，为提供降低细胞辣椒素受体的钙传导的方法，所述 方法包括将表现辣椒素受体的细胞(例如，神经细胞)与至少一种本文 所述的VR1调控物接触。此接触可于活体内或体外进行。
再者，本发明提供用于抑制类香草配位子与辣椒素受体结合的方 法。某些此态样中，所述抑制作用可于体外发生。此方法包括于某些 条件及于一足以检测出可抑制类香草配位子与辣椒素受体结合的量或 浓度下，将辣椒素受体与至少一种本文所述的VR1调控物接触。其它 此等态样中，所述辣椒素受体为于病患体内。此方法包括使病患体内 的可表现辣椒素受体的细胞与至少一种本文所述的VR1调控物接触， 其中所述调控物的量或浓度足以于体外检测出可抑制类香草配位子结 合至可表现经选殖的辣椒素受体的细胞，因此可于病患体内抑制所述 类香草配位子与辣椒素受体结合。
本发明进一步提供治疗病患的与辣椒素受体调控作用反应有关的 病症的方法，包括对病患投予治疗上有效量的至少一种本文所述的VR1 调控物。
其它态样中，本发明提供用于治疗病患疼痛的方法，包括对遭受 疼痛的病患投予治疗上有效量的至少一种经取代的二芳基六氢吡_基 -吡啶类似物。
再者本发明提供用于治疗病患的搔痒、尿失禁(urinary incontinence)、膀胱过动症(overactive bladder)、咳嗽及/或打嗝 的方法，包括对遭受前述一或多种病症的病忠投予治疗上有效量的至 少一种经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物。
本发明进一步提供促进肥胖病患体重减轻的方法，包括对肥胖病 患投予治疗上有效量的至少一种经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类 似物。
再者，本发明提供用于鉴别可与辣椒素受体结合的药剂的方法， 包括：(a)于可允许本文所述的经标记的化合物与辣椒素受体结合的条 件下，将辣椒素受体与所述化合物接触，因而产生经结合、经标记的 化合物；(b)于测试剂不存在下，检测所述相对于经结合、经标记的化 合物量的讯号；(c)将经结合、经标记的化合物与测试剂接触；(d)于 测试剂存在下，检测所述相对于经结合、经标记的化合物量的讯号； 以及(e)与步骤(b)所检测到的讯号相比，检测步骤(d)所检测到的讯 号的减少量。
于其它态样中，本发明提供可测定样本中是否存在辣椒素受体的 方法，包括(a)于允许本文中所述的化合物与辣椒素受体接触的条件 下，将样本与所述化合物接触；以及(b)检测可表示所述化合物与辣椒 素受体的结合程度的讯号。
本发明亦提供经包装的医药制剂，包括：(a)置于容器中的本文所 述的医药组成物；以及(b)将所述组成物用于治疗一或多种与辣椒素受 体调控作用反应有关的病症，例如疼痛、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、 咳嗽、打嗝及/或肥胖的使用说明。
又另一态样中，本发明提供用于制备本文所揭示的化合物，包含 中间产物，的方法。
经由参照下列详细说明可明了本发明的此等及其它态样。
具体实施方式
专门用语
通常本文为使用标准命名法叙述化合物。至于具有不对称中心的 化合物，应了解(除非另行说明)本发明为包括其所有光学异构物及混 合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可能产生Z-及E-形式，而除非 另行说明，本发明为包括所述化合物的所有异构物形式。当一化合物 具有各种互变异构体时，所指名的化合物非限于任一特定的互变异构 体，而为包括所有互变异构体。本文中某些化合物为利用含有变量(例 如，R3、Ar1、Z)的通式予以说明。除非另行指名，此等式中的各变量 为独立于任何其它变量而加以界定，且式中出现一次以上的任何变量 为依各事件而独立地界定。
本文中使用的「经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物」一词包 括式I的所有化合物(包含本文所提供的其它化学式的化合物，以及任 何镜像异构物、消旋物及立体异构物)及此等化合物的医药上可接受的 盐类。其中核心环 为吡啶基、嘧啶基或三_基(例如， 或 )的化合物为具体地包含于所 述经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物的界定中。
本文所指的化合物的「医药上可接受的盐类」为一种酸或碱盐， 通常此技术中为考虑适合与人类或动物的组织接触而不具有过度毒性 或致癌性的盐类，且较佳为不会造成刺激、过敏反应、或其它问题或 并发症者。此等盐类包含碱性残基(例如氨类)的无机及有机酸盐类， 以及酸性残基(例如羧酸)的碱金属或有机盐类。特定的医药盐类包含， 但非限于，酸类(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、羟乙酸、反丁烯 二酸、硫酸、氨基磺酸、磺氨酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、 乙二磺酸、2-羟乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙醯氧苯甲酸、柠檬酸、 酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸氨酸、抗坏血酸、朴酸(pamoic)、 琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟丁烯二酸醯氨、氢碘酸、 苯乙酸)的盐类，烷酸(例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH其中n为0至4) 的盐类等。类似地，医药上可接受的阳离子包含，但非限于，钠、钾、 钙、铝、锂及铵。熟于此技术者可认可本文所提供的所述化合物的另 一医药上可接受的盐类，包含Remington’s Pharmaceutical Science， 17thed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中 所列举者。通常，医药上可接受的酸或碱盐可由含有碱性或酸性部分 的母化合物经由任何习知的化学方法予以合成。简言的，此等盐类可 藉由将所述游离酸或碱形式的此等化合物与化学计量上的适当的碱或 酸于水中或于有机溶剂中，或于两者的混合物中反应而得；通常较佳 为使用非水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
应明了式I的各化合物可配制为水合物、溶剂化物或非-共价复合 物。此外，各种结晶型及多型物为包含于本发明的范畴中，如同式I 的化合物的前药。「前药」为一种化合物，其于结构上可能无法完全符 合本文所提供的化合物的要求，但可于投予至病患后于活体内经修饰， 而产生式I，或本文所提供的其它化学式的化合物。例如，前药可为本 文所提供的化合物的醯化衍生物。前药可包含其中羟基、氨或硫氢基 与任何基团键结的化合物，当所述化合物投予至哺乳动物受者后，分 别切断所述键结而形成游离的羟基、氨基或硫氢基。前药的实例包含， 但非限于，本文所提供的化合物中醇及氨官能性基团的乙酸盐、甲酸 盐、磷酸盐及苯甲酸盐衍生物。本文所提供的化合物的前药可藉由修 饰所述化合物中所存在的官能性基团而予以制备，此方式所制得前药 为于活体内进行切割而产生所述母化合物。
如本文中所使用者(除下述的「烷氨基」及「烷氨基烷基」中所使 用者外)，「烷基」为指直链或分枝链的饱和脂肪族烃。烷基包含具有1 至8个碳原子的基团(C1-C8烷基)、具有1至6个碳原子的基团(C4-C6 烷基)以及具有1至4个碳原子的基团(C1-C4烷基)，例如甲基、乙基、 丙基、异丙基、正-丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、2-戊基、异 戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基以及3-甲基戊基。「C0-Cn烷基」 为指单一共价键(C0)或具有1至n个碳原子的烷基；例如「C0-C4烷基」 为指单一共价键(C0)或C1-C4烷基；「C0-C8烷基」为指单一共价键或C1-C8 烷基。某些例子中，特别指出所述烷基的取代基。例如，「C1-C4羟基烷 基」为指具有至少一个羟基取代基的C1-C4烷基。
「亚烷基」为指二价烷基，所述烷基如上述所界定者。C0-C4亚烷 基为指单一共价键或具有1至4个碳原子的亚烷基；以及C0-C6亚烷基 为指单一共价键或具有1至6个碳原子的亚烷基。
「烯基」为指直链或分枝链的烯属烃基，其包括至少一个不饱和 的碳-碳双键。烯基包含C2-C8烯基、C2-C6烯基及C2-C4烯基，其分别具 有2至8、2至6或2至4个碳原子，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。
「炔基」为指直链或分枝链的炔属烃基，其具有一或多个不饱和的碳- 碳键，其中至少一个为三键。炔基包含C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4 炔基，其分别具有2至8、2至6或2至4个碳原子。
「环烷基」为指包括一或多个饱和及/或部分饱和环的基团其中所 有的环成员为碳，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、金刚烷基、十氢萘基、八氢-茚基、及前述的部分饱和变异物， 例如环己烯基。环烷基不包括芳香族环或杂环。某些环烷基为C3-C8环 烷基，其中所述基团包含具有3至8个环成员的单环。「(C3-C8环烷基) C0-C4烷基」为指经由单一共价键或C1-C4亚烷基连接的C3-C8环烷基。
本文所使用的「烷氧基」，为指经由氧桥连接的上述烷基。烷氧基 包含C1-C6烷氧基以及C1-C4烷氧基，其分别具有1至6或1至4个碳原 子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、第二-丁氧基、 第三-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧 基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、以及3-甲基戊氧基为代表性的烷 氧基。类似地，「烷硫基」为指经由硫桥连接的上述烷基。
本文中所使用的「酮基」为指酮基(C＝O)。酮基为非芳香族碳原子 的取代基，可将-CH2-变成-C(＝O)-。
类似地，「亚氨基」为式C＝N的基团。「亚氨基烷基」为指经亚氨 类(例如式 的基团)取代的上述烷基。
「烷醯基」为指醯基(例如，-(C＝O)-烷基)，其中碳原子为直链或 分枝链的烷基排列且此处的连接为经由所述酮基的碳。烷醯基具有指 定的碳原子数，其酮基的碳为包含于所计算的碳原子数内。例如C2烷 醢基为具有式-(C＝O)CH3的乙醯基。烷醯基包含，例如，C2-C8烷醯基、 C2-C6烷醯基以及C2-C4烷醯基，其分别具有2至8、2至6或2至4个 碳原子。「C1烷醯基」为指-(C＝O)H，其(与C2-C8烷醯基一起)为包含于 「C1-C8烷醯基」中。
「烷酮」为酮基，其中碳原子为直链或分枝链烷基排列。「C3-C8 烷酮」、「C3-C6烷酮」及「C3-C4烷酮」分别为指具有3至8、6或4个碳 原子的烷酮。C3烷酮具有结构-CH2-(C＝O)-CH3。
类似地，「烷基醚」为指直链或分枝链的醚取代基(亦即，经烷氧 基取代的烷基)。烷基醚基团包含C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C4烷 基醚，其分别具有2至8、6或4个碳原予。C2烷基醚具有结构-CH2-O-CH3。
「烷氧基羰基」为指经由酮基(-(C＝O)-)桥连接的烷氧基(亦即， 具有一般结构-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧基羰基包含C1-C8、C1-C6及 C1-C4烷氧基羰基，其于所述基团的烷基部分分别具有1至8、6或4个 碳原子(亦即，酮基桥的碳不包含于所指定的碳原子数中)。「C1烷氧基 羰基」为指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基为指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或 -C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
本文所使用的「烷醯氧基」为指经由氧桥连接的烷醯基(亦即，具 有一般结构-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷醯氧基包含C2-C8、C2-C6及C2-C4 烷醯氧基，其具有2至8、6或4个碳原子。「C2烷醯氧基」为指 -O-C(＝O)CH3。
本文所使用的「烷醯氨基」为指经由氨基连接的烷醯基(亦即，具 有一般结构-N(R)-C(＝O)-烷基的基团)，其中R为氢或C1-C6烷基。烷 醯氨基包含C2-C8、C2-C6及C2-C4烷醯氨基，其分别具有2至8、6或4 个碳原子。
「烷基磺醯基」为指式-(SO2)-烷基的基团，其中所述硫原子为附 接点。烷基磺醯基包含C1-C6烷基磺醯基及C1-C4烷基磺醯基，其分别具 有1至6或1至4个碳原子。甲基磺醯基为具代表性的烷基磺醯基。
「C1-C4卤烷基磺醯基」为具有1至4个碳原子的烷基磺醯基且经至少 一个卤素取代(例如，三氟甲基磺醯基)。
「烷基磺醯基氨基」为指式-N(R)-(SO2)-烷基的基团，其中R为氢 或C1-C6烷基以及所述氮原子为附接点。烷基磺醯基氨基包含C1-C6烷基 磺醯基氨基及C1-C4烷基磺醯基氨基，其分别具有1至6或1至4个碳 原子。甲基磺醯基氨基为具代表性的烷基磺醯基氨基。
「氨基磺醯基」为指式-(SO2)-NH2的基团，其中所述硫原子为附接 点。「单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基」为指符合式-(SO2)-NR2的基团， 其中所述硫原子为附接点，以及其中一个R为C1-C8烷基以及另一个R 为氢或独立地选自C1-C6烷基。
「烷氨基」为指式-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级氨， 其中各烷基可相同或不同。此界定中，各烷基可为直链、分枝链或环 状者(包含(C3-C8环烷基)C0-C4烷基)。此等基团包含，例如，单-及二 -(C1-C8烷基)氨基，其中各C1-C8烷基可相同或不同，以及单-及二-(C1-C6 烷基)氨基与单-及二-(C1-C4烷基)氨基。
「烷氨基烷基」为指经由亚烷基连接的烷氨基(亦即，具有一般结 构-亚烷基-NH-烷基或-亚烷基-N(烷基)(烷基)的基团)其中各烷基独 立地选自烷基、环烷基及(环烷基)烷基。烷氨基烷基包含，例如，单- 及二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单-及二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基 及单-及二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基。「单-或二-(C1-C6烷基)氨基 C0-C8烷基」为指经由单一共价键或C1-C8亚烷基连接的单-或二-(C1-C6 烷基)氨基。下列为具代表性的烷氨基烷基；
应了解「烷氨基」及「烷氨基烷基」中的「烷基」的定义与其它含烷 基的基团中所指的「烷基」的定义为不同的，因为前者的界定中包含 环烷基及(环烷基)烷基(例如，(C3-C8环烷基)C0-C4烷基)。
类似地，「烷氨基烷氧基」为指经由烷氧基连接的烷氨基(亦即， 具有一般式-O-烷基-NH-烷基或-O-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)其中 各烷基为独立地经选择。此等基团包含，例如，单-及二-(C1-C6烷基) 氨基C1-C4烷氧基，例如
「氨基羰基」为指醯氨基(亦即，-(C＝O)NH2)。「单-或二-(C1-C6烷 基)氨基羰基C0-C4烷基」为一氨基羰基，其中一或两个氢原子为由C1-C6 烷基取代，且这些基团经由单一共价键连接(亦即，单-或二-(C1-C6烷 基)氨基羰基)或经由C1-C4亚烷基连接(亦即，-(C0-C4烷 基)-(C＝O)N(C1-C8烷基)2)。若两个氢原子皆经取代，所述C1-C6烷基可 相同或不同。
「卤素」为指氟、氯、溴或碘。
「卤烷基」为指经独立地选自1或多个卤素的烷基(例如，「C1-C8 卤烷基」具有1至8个碳原子；「C1-C6卤烷基」具有1至6个碳原子)。 卤烷基的实例包含，但非限于，单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三 -氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或 五-氯乙基；以及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤烷基为三 氟甲基及二氟甲基。「卤烷氧基」为指经由氧桥连接的上述界定的「卤 烷基」。「C1-C8卤烷氧基」具有1至8个碳原子。
破折号(「-」)，非用于两字母或符号间者为指取代基的附接点。 例如，-CONH2为经由碳原子附接。
「碳环」或「碳环基」包括至少一个全部由碳-碳键形成的环(本 文中为指碳环基环)，以及不包含杂环。除非特别指明，碳环中的各环 可独立地为饱和、部分饱和或芳香族环，且如所指示视需要经取代。 碳环通常具有1至3个稠合、侧接(pendant)或螺环；某些具体实施例 中碳环具有一个环或两个稠合环。典型地，各环包含3至8个环成员(亦 即，C3-C8)；于某些具体实施例中为列举C5-C7环。包括稠合、侧接或 螺环的碳环典型地包含9至14个环成员。某些具代表性的碳环为上述 的环烷基。其它碳环为芳基(亦即，包含至少一个芳香族碳环，可具有 或不具有一或多个其它芳香族及/或环烷基环)。此等芳基碳环包含， 例如，苯基、萘基(例如，1-萘基及2-萘基)、弗基、氢茚基及1，2，3，4- 四氢-萘基。
本文所列举的某些碳环为C6-C10芳基C0-C8烷基(亦即，可经由单一 共价键或C1-C8亚烷基连接的包括至少一个芳香族环的6-至10-员碳环 基团)。此等基团包含，例如，苯基及氢茚基，以及经由C1-C8亚烷基(较 佳为经由C1-C4亚烷基)连接的前述任一基团。经由单一共价键或C1-C6 亚烷基连接的苯基为指定为苯基C0-C6烷基(例如，苯甲基、1-苯基-乙 基、1-苯基-丙基及2-苯基-乙基)。
「杂环」或「杂环基」具有1至3个稠合、侧接或螺环，其中至 少一者为杂环(亦即，一或多个环原子独立地选自O、S及N的杂原子， 其余环原子仍为碳)。若存在有其它环，可为杂环或碳环。典型地，杂 环包括1、2、3或4个杂原子；于某些具体实施例中各杂环中每个环 具有1或2个杂原子。各杂环通常包含3至8个环成员(某些具体实施 例中为列举具有4或5至7个环成员的环)且包括稠合、侧接或螺环的 杂环典型地包含9至M个环成员。某些杂环包含硫原子作为环成员； 某些具体实施例中，所述硫原子经氧化成SO或SO2。杂环可视需要经 各种取代基(如所指定者)取代。除非另行说明，杂环可为杂环烷基(亦 即，各环为饱和或部分饱和者)或杂芳基(亦即，所述基团中至少一个 环为芳香族环)，例如5-至10-员杂芳基(其可为单环或双环)或6-员杂 芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。N-连接的杂环基为经由构成结构的氮 原子进行连接。
杂环基包含，例如，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮 基(azocinyl)、 苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异 唑基、苯并呋 喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并 唑基、苯并噻唑 基、苯并四唑基、 基(chromanyl)、 烯基(chromenyl)、 啉基 (cinnolinyl)、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基 (dihydrofuro[2，3-b]tetrahydrofuranyl)、二氢异喹啉基、二氢四氢 呋喃基、1，4-二氧-8-氮杂-螺[4.5]癸基、二噻_基、呋喃基、呋吖基 (furazanyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基(indazolyl)、 假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基(indolinyl)、吲_基(indolizinyl)、 吲哚基(indolyl)、异苯并呋哺基、异 基、异吲唑基、异吲哚啉基、 异吲哚基、异噻唑基、异 唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基 (naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、 二唑基、 唑啶基 (oxazolidinyl)、 唑基、呔_基(phthalazinyl)、六氢吡_基、六 氢吡啶基、六氢吡啶酮基(piperidonyl)、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤 基、哌喃基(pyranyl)、吡_基(pyrazinyl)、吡唑啶基 (pyrazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嗒 _基(pyridazinyl)、吡啶并咪唑基(pyridoimidazolyl)、吡啶并 唑 基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、吡 咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯基、喹唑啉 基、喹啉基、喹喏啉基(quinoxalinyl)、 啶基(quinuclidinyl)、四 氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二_基、噻二唑基、噻唑基、 噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)、噻吩并 唑基(thienooxzolyl)、 噻吩并咪唑基(thienoimidazolyl)、噻吩基、苯硫基、硫代吗啉基及 其中硫原子经氧化的变异物、三_基、及经1至4个上述取代基取代 的任一前述基团。
「杂环C0-C8烷基」为指经由单一共价键或C1-C8亚烷基连接的杂环 基。(4-至7-员杂环)C0-C8烷基为指经由单一共价键或具有1至8个碳 原子的亚烷基连接的具有4至7个环成员的杂环基(例如，单环或双 环)。「(6-员杂芳基)C0-C6烷基」为指经由直接键或C1-C6烷基连接的 杂芳基。
某些杂环为4-至12-员、5-至10-员、3-至7-员、4-至7-员、或 5-至7-员的基团，其包含1个杂环或2个稠合、侧接或螺环，其可视 需要而经取代。4-至10-员杂环烷基包含，例如，六氢吡啶基、六氢吡 _基、吡咯啶基、氮杂环庚烷基、1，4-二氧-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、 N-吗啉基、硫代N-吗啉基及1，1-二酮基-硫代吗啉-4-基。此等基团可 如所示经取代。代表性的芳香族杂环为氮 基、吡啶基、嘧啶基、咪唑 基、四唑基及3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
本文所使用的「取代基」为指与有兴趣的分子中的原子共价键结 的分子部分。例如，环的取代基可为与环成员原子(较佳为碳或氮原子) 共价键结的部分，例如卤素、烷基、卤烷基或其它基团。芳香族基的 取代基通常为与环碳原子共价键结者。「取代作用」为指将分子结构中 的氢原子以取代基置换，如此未超过所述经指定的原子的价数，因此 所述取代作用可产生化学上稳定的化合物(亦即，可经单离、特征化、 及测试其生物活性的化合物)。
「视需要经取代」的基团为指所述基团可未经取代或于一或多个 可利用的位置，典型地为1、2、3、4或5个位置，经除了氢以外的一 或多个适当的基团(其可相同或不同)所取代。视需要的取代作用亦可 以「经0至X个取代基取代」表示，其中X为可能的取代基的最大数 目。某些视需要经取代的基团为经0至2、3或4个独立地挑选的取代 基所取代(亦即，所述基团可未经取代或经高达所指定的最大取代基数 目所取代)。
本文中「VR1」及「辣椒素受体」可交互使用并为指类型1类香草 受体。除非另行说明，此等名词包括大鼠及人类的VR1受体(例如， GenBank编号AF327067、AJ277028及NM_018727；某些人类VR1 cDNA 的序列及编码的氨基酸序列为于美国专利第6,482,611中提供)，以及 于其它物种中发现的其同源物。
「VR1调控物」，于本文中亦称为「调控物」，为一种化合物，其可 调控VR1活化作用及/或经VR1-调节的讯号传导。本文中具体提供的 VR1调控物为式I的化合物及其医药可接受的盐类。某些较佳的VR1 调控物不为类香草。VR1调控物可为VR1促效剂或拈抗剂。若对VR1 的Ki小于1微莫耳，较佳为小于500毫微莫耳、100毫微莫耳、10毫 微莫耳或1毫微莫耳，则调控物会以高亲和力进行结合。本文中测定 对VR1的Ki的代表性试验为提供于实施例5。
若检测到一调控物可抑制类香草配位子结合至VR1及/或VR1-调 节的讯号传导(利用，例如，实施例6所提供的代表性试验)，则将所 述调控物视为「拮抗剂」；通常，此等拮抗剂可抑制VR1的活化作用， 其于实施例6所提供的试验中IC50值小于1微莫耳，较佳为小于500 毫微莫耳，以及更佳为小于100毫微莫耳、10毫微莫耳或1毫微莫耳。 VR1拮抗剂包含中性拮抗剂及反向促效剂(inverse agonist)。
VR1的「中性拮抗剂」为指一种化合物，其可抑制类香草配位子对 VR1的活性，但不会显著改变所述受体的基本活性(basal activity)(亦即，如实施例6所述的于类香草配位子不存在时进行的 钙移动试验，VR1的活性降低不超过10％，更佳为不超过5％，以及甚至 又更佳为不超过2％；最佳为检测不到活性的降低)。VR1的中性拮抗剂 亦可抑制类香草配位子与VR1结合。
VR1的「反向促效剂」为指一种化合物，其于所添加的类香草配位 子不存在时可将VR1的活性降低至低于其基本活性。VR1的反向促效剂 亦可抑制类香草配位子对VR1的活性及/或类香草配位子与VR1的结 合。VR1的基本活性，以及因VR1拮抗剂存在而造成VR1活性的降低， 可经由如实施例6所述的钙移动试验进行测定。
本文中所使用的「辣椒素受体促效剂」或「VR1促效剂」为指一种 化合物，其可将所述受体的活性提高至基本活性以上的程度(亦即，增 强VR1的活化作用及/或VR1-调节的讯号传导)。辣椒素受体促效剂的 活性可利用实施例6提供的代表性试验进行测定。通常，于实施例6 所提供的试验中，此等促效剂的EC50值为小于1微莫耳，较佳为小于 500毫微莫耳，以及更佳为小于100毫微莫耳或10毫微莫耳。
「类香草」为指辣椒素或任何辣椒素类似物，其包括具有两个氧 原子的苯基环，其中所述两个氧原子与邻环的碳原子(其中一个碳原子 为位于与所述苯基环键结的第三部分的连接点的对位)键结。若类香草 以不大于10μM的Ki(如本文所述进行测定)与VR1结合，则所述类香 草为「类香草配位子」。类香草配位子促效剂包含辣椒素、奥伐尼 (olvanil)、N-花生四烯酸醯基-多巴氨(N-arachidonoyl-dopamine)以 及树脂毒(RTX)。类香草配位子拮抗剂包含辣椒氮呼(capsazepin)及碘 -树脂毒。
「治疗有效量」(或剂量)为指投予至病患后可对病患产生可察觉 的效益的量(例如，对正在治疗的病症提供可察觉的舒缓作用)。此等 舒缓作用可利用任何适当的标准予以检测，包含一或多种症状(例如疼 痛)的减轻。治疗有效量或剂量通常会于体液(例如血液、血浆、血清、 CSF、滑液、淋巴液、细胞间隙液、泪液或尿液)中产生一定浓度的化 合物，所述浓度足以改变类香草配位子与VR1于体外的结合(利用实施 例5提供的试验)及/或VR1调节的讯号传导(利用实施例6提供的试 验)。应了解，根据投予何种化合物的指示于投予单一剂量后才显见对 病忠产生的可察觉的效益，或依照预定的疗法在重复投予所述治疗有 效剂量后才产生的可察觉的效益。
「病忠」为指经本文所提供的化合物治疗的任何个体。病忠包含 人类，以及其它动物，如陪伴动物(例如，狗及猫)以及家畜。病患可 能感受到与辣椒素受体调控作用反应有关的病症的一或多种症状(例 如，疼痛、暴露于类香草配位子、痒、尿失禁、膀胱过动症、呼吸疾 病、咳嗽及/或打嗝)，或未感受到此等症状(亦即，对具有发展出此等 症状风险的病患给予预防性治疗)。
经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物
如上述，本发明提供经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物，其 具有多种用途，包含用于治疗疼痛(例如，神经性或末梢神经调节的疼 痛)；暴露于辣椒素；暴露于酸、热、光、催泪瓦斯、空气污染物(例 如，烟烟)、致病因子(包含病毒、细菌及酵母菌)、胡椒喷雾或相关试 剂；呼吸病症例如气喘或慢性阻塞性肺部疾病；搔痒；尿失禁或膀胱 过动症；咳嗽或打嗝；及/或肥胖。此等化合物亦可用于进行体外试验 (例如，受体活性的试验)，作为检测及定位VR1的探针以及作为配位 子结合及VR1-调节的讯号传导试验的标准物。
本文所提供的某些化合物可以毫微莫耳(亦即，次微莫耳)浓度、 次毫微莫耳浓度、或以100微微莫耳、20微微莫耳、10微微莫耳、或 5微微莫耳以下的浓度，可检测地调控辣椒素与VR1的结合。此等调控 物较佳不为类香草。某些调控物为VR1拮抗剂且于实施例6所述的试 验中不具有可检测到的促效活性。较佳的VR1调控物复可以高亲和力 与VR1结合。
某些具体实施例中，经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物可进 一步符合式II：
式II
其中：
D、K、J及F独立地为N、CH或经R1或R10所代表的取代基取代的碳；
R1代表0至3个独立地选自下列的取代基：
(a)卤素、氰基及硝基；
(b)式-Q-M-Ry的基团；以及
(c)与R10一起形成稠合的5-至7-员碳环或杂环的基团，所述碳 环或杂环为经0至4个独立地选自卤素、氰基、硝基及式 -Q-M-Ry基团的取代基取代；
R10代表一个选自下列的取代基：
(a)式-Q-M-Ry的基团；以及
(b)与R1一起形成稠合、视需要经取代的5-至7-员碳环或杂环的 基团；
因此，R10不为羟基、氨基或未经取代的选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷醯基、C3-C6烷酮、 C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷 基磺醯基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基或单-或二-(C1-C6烷基) 氨基羰基的基团；
其余变量为如式I所述。
某些具体实施例中，式I的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似 物符合式IIa-IIf所示的-或多者，其中除了下列所界定者外，各变 量为如式II所指示：
式IIa 式IIb
式IIc 式IId
式IIe 式IIf
其中式IIe及IIf：
R1a及R1b独立地为氢、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基、 (C3-C8环烷基)氨基羰基或下式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基；以及 R10为：
(a)-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷醯基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或 二-(C1-C4烷基)氨基羰基，各自经1至4个独立地选自下列 的取代基取代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基及氨基羰基；以及
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷 氧基羰基、C2-C4烷醯基、单-及二-(C1-C8烷基)氨基、 苯基及4-至7-员杂环，各自经0至4个独立地选自卤 素、C1-C4烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下式的基团：
(其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基)， 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨 基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C4烷醯基、C2-C4 烷醯基氨基及单-及二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
式IIa-IIf的某些具体实施例中，Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基， 这些基团各自可经1至3个独立地选自氨基、氰基、卤素、C1-C4烷基、 C1-C4卤烷基、C1-C4氨烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷硫基、 及单-及二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基的取代基取代；以及R4代表0个 取代基或一个甲基取代基。
又一具体实施例中，式I的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似 物可进一步符合式III：
式III
其中R1、K、J及F为如为式II所述以及其余变量为如式I所述。
某些具体实施例中，式III的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类 似物可进一步符合式IIIa-IIId所示的一或多者，其中各变量为如式 III所指示：
式IIIa 式IIIb
式IIIc 式 IIId
某些式III的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物可进一步符 合式IIIe或IIIf：
式IIIe 式IIIf
其中：
A、B、E及T独立地为氮或CR2a；
R1a及R1b独立地为氢、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基、 (C3-C8环烷基)氨基羰基或下式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基；
各R2a独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺醯基、氨基羰 基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4卤烷氧基、单-及二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基、 C2-C4烷醯基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4卤烷基磺 醯基及单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺醯基，限制条件为至少一个 R2a不为氢；
R4为氢、甲基、乙基或酮基；
R10为：
(a)硝基、-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6 烷醯基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或 二-(C1-C4烷基)氨基羰基，各自经1至4个独立地选自下列 的取代基取代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基及氨基羰基；以及
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷 氧基羰基、C2-C4烷醯基、单-及二-(C1-C8烷基)氨基、 苯基及4-至7-员杂环，各自经0至4个独立地选自卤 素、C1-C4烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下式的基团：
(其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基)， 各自经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨 基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C4烷醯基、C2-C4 烷醯基氨基及单-及二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；
Rx于每次出现时独立地选自氢、甲基、氨基及氰基；以及其余变量为 如式III所述。
某些式IIIe的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物可进一步 符合式IIIg，其中R4为氢或甲基且其余变量为如式IIIe所述：
式IIIg
式IIIe、IIIf及IIIg的某些具体实施例中：
R1a为卤素、氰基、甲基或三氟甲基；
R1b为氢、卤素、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、单-或二-(C1-C4烷 基)氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基羰基、C1-C3烷基磺醯基、或单 -或二-(C1-C4烷基)氨基磺醯基；以及
各R2a独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及 C1-C4卤烷基。
式IIIe及IIIg的某些具体实施例中，R5及R6独立地选自：
(i)氢；以及
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C5-C7环烷基)C0-C2烷基以及与L连接 以形成4-至7-员杂环的基团；各自经0至2个独立地选自 卤素、羟基、酮基、-COOH、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-C4 烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4 烷基磺醯基及单-及二-(C1-C6烷基)氨基的取代基取代；
或者R5及R6与其所键结的N一起形成4-至7-员杂环烷基，所述杂环烷 基为经0至2个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、 氨基磺醯基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C2-C4 烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C2-C4烷醯基、C2-C4烷醯基氨基、C1-C4 烷基磺醯基、及单-及二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基的取代基取代。 又一具体实施例中，式I的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似 物可进一步符合式IV：
式IV
其中：
F为经R1或R10所代表的取代基取代的碳；
R10为如式III所述；
以及其余变量为如式II所述。
某些式IV的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物可进一步符 合式IVa，其中的变量为如式IV所述：
式IVa
某些式IV的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物可进一步符 合式IVb或式IVc：
式IVb 式IVc
其中：
A、B、E及T独立地为氮或CR2a；
R1a为卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 烷基磺醯基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基；
R1b为氢、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基磺醯基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺醯基、(C3-C8环烷 基)氨基羰基或下式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基；
各R2a独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺醯基、氨基羰 基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4卤烷氧基、单-及二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基、 C2-C4烷醯基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4卤烷基磺 醯基及单-及二-(C1-C4烷基)氨基磺醯基，且至少一个R2a不为氢；
R4为氢、甲基、乙基或酮基；
R10为如式IIIe及式IIIf所述；
Rx于每次出现时独立地选自氢、甲基、氨基及氰基；以及其余变量为 如式IV所述。
式IVa及式IVb的某些具体实施例中：
R1a为卤素、氰基、甲基或三氟甲基；
R1b为氢、卤素、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、单-或二-(C1-C4烷 基)氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基羰基、C1-C3烷基磺醯基、或单 -或二-(C1-C4烷基)氨基磺醯基；
各R2a独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及 C1-C4卤烷基；以及
R5与R6独立地选自：
(i)氢；以及
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C5-C7环烷基)C0-C2烷基以及与L连接 以形成4-至7-员杂环的基团；各自经0至2个独立地选自 卤素、羟基、酮基、-COOH、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-C4 烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4 烷基磺醯基及单-及二-(C1-C6烷基)氨基的取代基取代；
或者R5及R6与其所键结的N一起形成4-至7-员杂环烷基，所述杂环烷 基为经0至2个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、 氨基磺醯基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C2-C4 烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C2-C4烷醯基、C2-C4烷醯基氨基、C1-C4 烷基磺醯基、及单-及二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基的取代基取代。
再者式I的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物又可符合式 V、VI、VII或式VIII中的一者：
式V 式VI
式VII 式VIII
其中：
D、K、G、J及F独立地为N、CH或经R1或R10所代表的取代基取代的碳；
R1为如II所述；
R10为如III所述；
以及其余变量为如式I所述。
上述结构式的某些具体实施例中，各变量如下：
Ar1、R1、R1a、R1b、R1c、及R10
某些Ar1基团符合下式：
或 其中各变量为 如上述。某些具体实施例中，D为N；其它具体实施例中，J、F、K及/ 或G为N；又其它具体实施例中，D及F皆为N。其它具体实施例中，K 为N或K及J皆为N。另一具体实施例中，J、F、K及/或G为视需要 经取代的碳(例如，J、F及K为视需要经取代的碳)。某些化合物中，F 为经取代的碳(亦即，一个由R1或R10所代表的取代基为位于附接点的 邻位)及/或一个由R1或R10所代表的取代基为位于附接点的间或对位， 其中所述附接点为附接六氢吡_环。
某些取代基可符合式Q-M-Ry。应了解若Q为C0及M为单一共价键， 则Ry为(经由单一共价键)直接连接至Ar1核心环。
上述式中的R10代表Ar1的一个取代基，也就是说，如上述所界定 的R10部分，为共价键结至Ar1的任何环碳原子，例如某些式中指定为D、 K、G、J或F位置的碳原子。式II的某些化合物及其子结构式中，R10 代表：
(a)-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷醯基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二 -(C1-C4烷基)氨基羰基，各自经1至4个独立地选自下列的取代 基取代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基及氨基羰基；以及
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷氧基 羰基、C2-C4烷醯基、单-及二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员 杂环及苯基，各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基及 C1-C6烷氧基的取代基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下式的基团：
(其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基)，各自 经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、 C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基 磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C4烷醯基、C2-C4烷醯基氨基及单- 及二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
其它结构式的某些化合物中，R10代表：
(a)硝基、-COOH、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷醯 基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或单-或二 -(C1-C4烷基)氨基羰基，各自经1至4个独立地选自下列的取代 基取代：
(i)卤素、羟基、-COOH、氰基、氨基及氨基羰基；以及
(ii)C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷氧基 羰基、C2-C4烷醯基、单-及二-(C1-C8烷基)氨基、4-至7-员 杂环及苯基，各自经0至4个独立地选自卤素、C1-C4烷基 及C1-C6烷氧基的取代基取代；或
(c)(C3-C8环烷基)氨基羰基或下式的基团：
(其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基)，各自 经0至4个独立地选自羟基、-COOH、氰基、氨基、氨基羰基、 C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基 磺醯基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C4烷醯基、C2-C4烷醯基氨基及单- 及二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
代表性的R10基团包含，例如，硝基、氨基羰基、-COOH、C1-C4烷氧基 羰基、羟基C1-C4烷基(例如，羟甲基)、氨基C1-C4烷基(例如，氨基甲 基)、氰基C1-C4烷基(例如，氰基甲基)、羧基C1-C4烷基(例如，羧甲基)、 单-及二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基以及单-及二-(C1-C4烷基)氨基 C1-C4烷氧基。其它代表性的R10基团包含(C3-C8环烷基)氨基羰基及单- 及二-(C1-C4烷基)氨基羰基，这些基团经C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基C2-C6 烷基醚、单-或二-(C1-C4烷基)氨基所取代，视需要经取代的5-至7- 员杂环烷基(例如，四氢呋喃基或硫苯基)、及/或视需要经取代的苯基。 其它代表性的R10基团包含下式的基团：
其中 代表视需要经取代的吖丁啶基、吡咯啶基、六氢 吡啶基、六氢吡_基、吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚烷基。
上述式中的R1最多代表三个Ar1的视需要的取代基(除了R10外)。 某些具体实施例中，R1代表一个取代基(亦即，Ar1为二-取代)。代表性 的R1基团包含，例如，卤素、硝基、氰基、甲基、C1-C4烷氧基羰基、 三氟甲基及甲基磺醯基。
变量R1a及R1b于含有此等变量的结构式中，通常为如上所述。某 些化合物中，R1a及R1b独立地为氢、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6 卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺 醯基、(C3-C8环烷基)氨基羰基或下式的基团：
其中 代表4-至7-员、N-连接的杂环烷基。另一具体实 施例中，R1a为硝基、-COOH、卤素、氰基、甲基或三氟甲基；另一具体 实施例中，R1a为卤素、氰基、甲基或三氟甲基。
Ar2、R2及R2a
上述结构式的某些经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物中，Ar2 为视需要经取代的苯基、吡啶基(亦即，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶 基)或嘧啶基。其它化合物中，Ar2为9-至12-员双环芳基或杂芳基， 其视需要如上述经取代。某些具体实施例中，Ar2为未经取代的苯基或 未经取代的吡啶基。其它具体实施例中，Ar2经0至3个或1至3个独 立地选自上述R2的取代基所取代。某些此等化合物中，Ar2具有至少一 个取代基(R2)且各R2独立地选自氨基、氰基、卤素、氨基磺醯基、C1-C4 烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4氨烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、C1-C4卤烷氧基、单及二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基、C2-C4烷 醯基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4卤烷基磺醯基及单及 二-(C1-C4烷基)氨基磺醯基。Ar2的代表性取代基包含氨基、氰基、卤 素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4氨烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧 基、C1-C4烷硫基及单及二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基。某些此等化合 物中，Ar2为于附接点的间位及/或对位经取代，其中所述附接点为指 附接至核心环的处。也就是说，此等化合物中若Ar2为苯基，所述苯基 为于3-位置经单-取代、于4-位置经单-取代、或于3-及4-位置经二- 取代。代表性的Ar2基团包含苯基、吡啶基及嘧啶基，各自经0至3个 或1至3个本文所述的取代基取代。
某些Ar2基团中，一个R2会与相邻的R2一起形成稠合的碳环或杂 环。代表性的此等基团包含，例如，下列双环基团，视需要如本文所 述经取代：
及 以及前述各变量，其中所述 稠合环可包含一或多个额外的双键，例如：
及
当变量R2a存在时，通常为如上所述；某些具体实施例中，各R2a 独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、氨基磺醯基、氨基羰基、 -COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基、C1-C4卤烷氧基、单-及二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基、C2-C4烷醯 基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4卤烷基磺醯基及单-及 二-(C1-C4烷基)氨基磺醯基。另一此等化合物中，各R2a独立地选自氢、 卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基及C1-C4烷氧基。又另一此 等化合物中，A为CH或CR2a，以及各R2a独立地选自氰基、卤素、C1-C4 烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基及单-及二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基。 其它此等化合物中，A、B、E及T中的至少一者为N。某些Ar2基团具 有下式：
其中B及E及R2为如上所述。
R3
R3的定义中，变量「L」为界定为C0-C6亚烷基，或者与R5、R6或 R7一起形成4-至7-员杂环的C1-C6亚烷基。如此所形成的任何杂环中， 至少一个存在于L中的碳原子亦为环原子，且与R5、R6或R7的构成原 子共价键结。所得的杂环可为杂环烷基(例如，四氢呋喃基、吗啉基、 六氢吡啶基或六氢吡_基)或杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基或四氢呋喃 基。包括此等杂环的R3基包含，例如：
及
于本文所提供的各种结构式的某些具体实施例中，R3为下式的基 团：
其中：
L为C0-C3亚烷基；以及 R5及R6为：
(a)独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C0-C4 烷基、C2-C4烷醯基及与L连接以形成4-至7-员杂环的基团； 或
(b)彼此连接以形成4-至12-员杂环烷基； 其中各烷基、烯基、(环烷基)烷基、烷醯基及杂环烷基为经0至4 个独立地选自下列的取代基所取代(i)卤素、羟基、氨基、氨基羰 基、酮基、-COOH及氨基磺醯基；以及(ii)C1-C4烷基、C5-C7环烷 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷醯基、C1-C4卤烷基、单-及二-(C1-C4烷 基)氨基C0-C2烷基、单-及二-(C1-C4烷基)氨基羰基C0-C2烷基、苯 基C0-C4烷基及(4-至7-员杂环)C0-C2烷基，各取代基为经0至4 个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4 卤烷基的第二取代基取代。
某些此等化合物中，R5及R6独立地选自：
(i)氢；以及
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C5-C7环烷基)C0-C2烷基及与L连接以 形成4-至7-员杂环的基团；各自经0至2个独立地选自卤 素、羟基、酮基、-COOH、氨基羰基、氨基磺醯基、C1-C4烷 基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷 基磺醯基及单-及二-(C1-C6烷基)氨基的取代基取代；
或者R5及R6与其所键结的N一起形成4-至7-员杂环烷基，所述杂 环烷基为经0至2个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基 羰基、氨基磺醯基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷 基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C2-C4烷醯基、C2-C4烷醯基氨 基、C1-C4烷基磺醯基、及单-及二-(C1-C4烷基)氨基C0-C2烷基的取 代基取代。
此等R3基团包含，例如，单-及二-(C1-C4烷基)氨基，其经0至4 个独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、-COOH、氨基磺醯 基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、 C2-C4烷基醚、C2-C4烷醯基、C1-C4烷基磺醯基、C2-C4烷醯基氨基及单- 及二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。具代表性的此等基团包含： 及
其它R3基团中，R5及R6与其所键结的N一起形成吡咯啶、六氢吡 _、六氢吡啶、吖丁啶或吗啉环，各自经0至2个独立地选自C1-C4烷 基及C1-C4羟烷基的取代基取代。
又另一R3基团包含苯基及4-至7-员杂环，各可经0至4个独立地 选自(a)卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨基磺醯基及-COOH； 以及(b)C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C2-C4烯基、(C5-C7环烷基)C0-C2烷基、 C1-C4烷氧基、C2-C4烷基醚、C2-C4烷醯基、C1-C4烷基磺醯基、C2-C4烷醯 基氨基、单-及二-(C1-C4烷基)氨基、单-及二-(C1-C4烷基)氨基羰基、 单-及二-(C1-C4烷基)氨基磺醯基、苯基C0-C4烷基及(4-至7-员杂 环)C0-C4烷基的取代基取代，各取代基为经0至4个独立地选自卤素、 羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基及C1-C4卤烷基的第二取代基取代。某 些此等R3基团包含氮杂环庚烷基、吡咯啶基、吗啉基、硫代吗啉基、 六氢吡啶基、六氢吡_基、四氢吡啶基及氮杂环庚烷基，各可经0至4 个独立地选自：(a)卤素、羟基、氨基、酮基、氨基羰基、氨基磺醯基 及-COOH；以及(b)C1-C4烷基、C2-C4烯基、C5-C7环烷基、C1-C4卤烷基、 C1-C4烷氧基、C2-C4烷基醚、C2-C4烷醯基、C1-C4烷基磺醯基、C2-C4烷醯 基氨基及单-及二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代，各取代基为经0至 4个独立地选自羟基及卤素的第二取代基取代。此等R3基团的代表性 实例包含杂环：
及
以及经取代的杂环，例如：
包含其镜像异构物
其它此等R3基团包含 苯基、吡啶基、嘧啶基、吡_基、嗒_基、咪唑基、噻吩基、 唑基 及四氢呋喃基，这些基团各自可经0至4个独立地选自卤素、羟基、 氨基、氨基羰基、氨基磺醯基、-COOH、C1-C4烷基、C5-C7环烷基、C2-C4 烷基醚、C1-C4烷氧基、C2-C4烷醯基、C1-C4卤烷基及单-及二-(C1-C4烷 基)氨基的取代基取代。某些具体实施例中，R3不为-NH2。也就是说， 若R3为式： 且L为单一共价键，则R5及R6中的至少一者不为 氢。
又一具体实施例中，R3为 某些此等化合物中，L为C0-C3 亚烷基；以及R7为C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C5-C7环烷基)C0-C4烷基、 C2-C4烷醯基、苯基C0-C6烷基或(6-员杂芳基)C0-C4烷基，这些基团各自 可经0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、氨基羰基、氨基磺醯基、 -COOH、C1-C4烷基、C5-C7环烷基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷氧基、C2-C4烷 醯基、C1-C4卤烷基及单-及二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。此等R3 基团包含，例如，苯甲氧基及C1-C6烷氧基，各视需要经卤素、甲基、 甲氧基或三氟甲基取代。
又另一具体实施例中，R3为氢、C1-C6烷基或卤素。
上述结构式的另一具体实施例中，R3为C1-C4烷基、C3-C7环烷基或 C1-C4卤烷基，这些基团各自可经0至4个独立地选自卤素、羟基、氰 基、酮基、氨基羰基、氨基磺醯基、-COOH、C3-C7环烷基、苯基及4- 至7-员杂环的取代基取代。
R4
于某些本文提供的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物中，R4 代表0个取代基或一个甲基、乙基或酮基；某些具体实施例中此等取 代基为与键结至核心的氮原子相邻，如下所示：
某些具体实施例中(例如式V、VI、VII或VIII所示)，甲基或乙基所 附接的碳为掌性碳原子，其中所述基团
分别为 或
其它具体实施例中，R4代表单一个酮基取代基。
X、Y及Z
如上述，X、Y及Z独立地为CRx或N，且X、Y及Z中的至少一者 为N。某些具体实施例中，各Rx独立地选自氢、氟、甲基、氨基及氰 基；各Rx独立地选自氢、甲基、氨基及氰基；各Rx独立地选自氢及甲 基；或各Rx为氢。某些代表性的化合物中，Z为N(例如，X及Y为CH)。 本文所提供的其它化合物中，X为N(例如，Y及Z为CH)。另一化合 物中Z及X为N、X及Y为N或Z及Y为N。又另一化合物中，X、Y及 Z各为N。
本文所提供的具代表性的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似 物包含，但非限于，实施例1-3中具体说明者。应了解本文列举的特 定化合物仅为具代表性者，而非用于限制本发明的范畴。再者，如上 述，本文提供的所有化合物可呈游离碱、医药可接受的盐类或其它形 式，例如水合物。
本发明的某些态样中，本文提供的经取代的二芳基六氢吡_基-吡 啶类似物可检测出地改变(调控)VR1的活性，其中所述活性为利用体外 VR1功能性试验(例如钙移动试验)、背根神经节试验或活体内疼痛舒缓 试验进行测定。至于此活性的初始筛选，可采用VR1配位子结合试验。 参照本文的「VR1配位子结合试验」为指标准的体外受体结合试验，例 如实施例5所提供者，以及「钙移动试验」(本文中亦称为「讯号传导 试验」)可如实施例6所述般进行。简言的，为评估与VR1的结合，可 进行竞争试验，其中VR1制备物为与可结合VR1(例如，辣椒素受体促 效剂，如RTX)的经标记(例如，125I或3H)的化合物及未经标记的测试化 合物一起培养。于本文所提供的试验中，所使用的VR1较佳为哺乳动 物的VR1，更佳为人类或大鼠的VR1。所述受体可为经过重组而表现者 或天然表现者。VR1制备物可为，例如，得自HEK293或CHO细胞的膜 制备物，这些基团经过重组而表现人类的VR1。相对于所述测试化合物 不存在时的标记结合量，与可检测出地调控类香草配位子与VR1结合 的化合物培养后，发现VR1制备物的标记结合量会增加或减少。所述 增加或减少可如本文所述用于决定对VR1的Ki。通常，此试验中以可 减少对VR1制备物的标记结合量的化合物为佳。
如上述，某些经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物为VR1拮抗 剂。此等化合物的IC50可利用标准的体外VR1-调节的钙移动试验，如 实施例6提供者，进行测定。简言的，将表现辣椒素受体的细胞与有 兴趣的化合物以及细胞内钙浓度的指示剂(例如，膜渗透性的钙敏性染 剂(membrane permeable calcium sensitivity dye)，例如Fluo-3或 Fura-2(两者皆可购得，例如，购自Molecular Probes，Eugene，OR)， 当与Ca++结合后各会产生萤光讯号)接触。此接触较佳为于含有所述化 合物及指示剂溶液的一者或两者的缓冲液或培养基中与细胞进行一或 多次培养。接触的时间维持在足以使所述染剂进入细胞(例如，1至2 小时)。洗涤所述细胞或进行过滤俾移除过量的染剂，然后与类香草受 体促效剂(例如，辣椒素、RTX或奥伐尼)接触，典型地其浓度等于EC50 的浓度，以及测量萤光反应。当将经过促效剂接触的细胞与属于VR1 拮抗剂的化合物接触后，与测试化合物不存在时细胞与促效剂接触的 结果相比，通常所述萤光反应会减少至少20％，较佳为至少50％，以及 更佳为至少80％。本文所提供的VR1拮抗剂的IC50较佳为小于1微莫耳， 小于100nM，小于10nM或小于1nM。某些具体实施例中，本文所提供 的VR1拮抗剂于辣椒素受体促效作用(agonism)的体外试验中，当化合 物浓度等于IC50时未展现可检测到的促效活性。某些此等拮抗剂于辣 椒素受体促效作用的体外试验中，当化合物浓度高于IC50的100倍以 上时未展现可检测到的促效活性。
其它经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物可为辣椒素受体促 效剂。辣椒素受体促效剂的活性通常为如实施例6所述予以测定。当 细胞与1微莫耳的化合物(其为VR1促效剂)接触后，所述萤光反应通 常会增加，其增加量为当细胞与100nM的辣椒素接触后所观察到的增 加量的至少30％。本文所提供的VR1促效剂的EC50较佳为小于1微莫耳， 小于100nM或小于10nM。
VR1的调控活性亦可，或者，利用如实施例9所提供的经培养的背 根神经节试验及/或实施例10所提供的活体内疼痛舒缓试验进行评估。 本文提供的VR1调控物较佳为于本文实施例6及10所提供的一或多种 功能性试验中对VR1活性具有统计上显著性的特定作用。
某些具体实施例中，本文提供的VR1调控物实质上不会调控配位 子与其它细胞表面受体的结合，例如EGF受体酪氨酸激酶或烟碱性乙 醯胆碱受体。也就是说，此等调控物实质上不会抑制细胞表面受体的 活性，例如人类表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶或烟碱性乙醯胆碱 受体(例如，此等受体的IC50或IC40较佳为大于1微莫耳，以及最佳为 大于10微莫耳)。较佳地，调控物于浓度为0.5微莫耳、1微莫耳、或 较佳为10微莫耳时不会检测到抑制EGF受体的活性或烟碱性乙醯胆碱 受体的活性。用于测定细胞表面受体活性的试验可由商业上购得，以 及包含购自Panvera(Madison，WI)的酪氨酸激酶试验套组。
某些具体实施例中，较佳的VR1调控物为非-镇静的。也就是说， VR1调控物的剂量(所述剂量为于测定疼痛舒缓的动物模式(例如本文 实施例10中提供的模式)中足以提供止痛的最低剂量的两倍)于动物模 式的镇静作用试验中(利用Fitzgerald等人(1988)Toxicology 49 (2-3)：433-9所述的方法)仅造成瞬间(亦即，镇静作用持续的时间不 超过疼痛舒缓持续时间的1/2)或较佳为不具统计显著性的镇静作用。 较佳为足以提供止痛的最低剂量五倍的剂量不会产生具有统计显著性 的镇静作用。更佳为，本文提供的VR1调控物在静脉内剂量小于 25mg/kg(较佳为小于10mg/kg)或口服剂量小于140mg/kg(较佳为小于 50mg/kg，更佳为小于30mg/kg)时不会产生镇静作用。
若需要，本文提供的化合物可针对某些医药特性进行评估，包含， 但非限于，口服生物利用率(较佳的化合物为其口服生物利用可达所述 化合物的治疗上有效浓度的程度，其口服剂量为小于140mg/kg，较佳 为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg，甚至更佳为小于10mg/kg，又 更佳为小于1mg/kg以及最佳为小于0.1mg/kg)、毒性(较佳的化合物为 当以治疗有效量投予至对象时为非毒性的)、副作用(当对一对象投予 所述化合物的治疗上有效量时，较佳的化合物所产生的副作用相当于 安慰剂)、血清蛋白质结合以及体外与活体内的半生期(较佳的化合物 所展现的活体内半生期为Q.I.D.的剂量，较佳为T.I.D.的剂量，更佳 为B.I.D.的剂量，以及最佳为每日一次的剂量)。此外，不同的渗透力 的血脑屏障(blood brain barrier)可能需要VR1调控物以经由调控 CNS VR1的活性来治疗疼痛，因此上述的每日总口服剂量可提供此等调 控作用达到治疗上有效的程度，而较佳为用于治疗由周围神经所调节 的疼痛的VR1调控物为低脑浓度的(亦即，此剂量不会提供足以显著调 控VR1活性的所述化合物的脑(例如，CSF)浓度)。可采用此技术中所 熟知的例行试验来评估此等特性，以及鉴别为达特定用途的优异的化 合物。例如，用于预测生物利用率的试验包含运送通过人类肠细胞单 层，包含Caco-2细胞单层。一化合物于人体内的血脑屏障渗透力可根 据经给予所述化合物(例如，静脉投予)的实验动物体内所述化合物的 脑浓度而预测出来。血清蛋白质结合可由白蛋白结合试验予以预测。 化合物的半生期与化合物的服用频率成反比。化合物的体外半生期可 由本文实施例7所述的微粒体半生期的试验予以预测。
如上述，本文所提供的较佳的化合物为非毒性的。一般，应了解 「非毒性」为相对观念且为指任何已经美国食品及药物检验局(FDA)认 可而可投予至哺乳动物(较佳为人类)的物质，或与已建立的标准一致， 为指可由FDA认可而可投予至哺乳动物(较佳为人类)的物质。此外， 极佳的非毒性化合物通常可符合一或多个下列标准：(1)实质上不会抑 制细胞中的ATP产生；(2)不会显著延长心脏QT间期；(3)不会造成实 质的肝肿大，或(4)不会造成实质的肝脏酵素释放。
如本文中所使用，实质上不会抑制细胞中的ATP产生的化合物为 可符合本文中实施例8所述的标准的化合物。也就是说，如实施例8 所述，经100μM的此等化合物处理的细胞，其所展现的ATP浓度至少 为于未经处理的细胞中所检测到的50％。又更佳的具体实施例中，此等 细胞所展现的ATP浓度至少为于未经处理的细胞中所检测到的ATP浓 度的80％。
不会显著延长心脏QT间期的化合物为指一种化合物，其以投予后 所产生的血清浓度等于所述化合物的EC50或IC50的剂量投予至天竺鼠、 迷你猪或狗体内而不会造成统计上具有显著性的心脏QT间期的延长。 某些较佳的具体实施例中，非口服或口服的剂量为0.01、0.05、0.1、 0.5、1、5、10、40或50mg/kg时不会造成统计上具有显著性的心脏 QT间期的延长。「统计上具有显著性」为指利用统计上显著性的标准参 数试验(例如学生T测试)测得的结果，当所述结果以p＜0.1的程度或 较佳为以p＜0.05的程度偏离对照组时称为显著性。
不会造成实质的肝肿大的化合物为指，若以投予后所产生的血清 浓度等于所述化合物的EC50或IC50的剂量持续投予至实验用囓齿动物 (例如，小鼠或大鼠)达5至10天而造成肝脏对体重比的增加不超过相 对应的对照组的100％者。又较佳的具体实施例中，此剂量不会造成超 过相对应的对照组的75％或50％的肝肿大。若使用非-囓齿类的哺乳动 物(例如，狗)，此等剂量应不会使肝脏对体重比的增加超过相对应的 对照组的50％，较佳为不超过25％，以及更佳为不超过10％。此等试验 中较佳的非口服或口服剂量包含0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、 40或50mg/kg。
类似地，不会促进实质的肝脏酵素释放的化合物为指，若以投予 后所产生的血清浓度等于所述化合物对VR1的EC50或IC50的两倍最小剂 量投予至实验用囓齿动物而不会提高其ALT、LDH或AST的血清浓度超 过相对应的经仿真处理的对照组的100％者。又较佳的具体实施例中， 此剂量不会将此血清浓度提高至超过相对应的对照组的75％或50％。或 者，不会促进实质的肝脏酵素释放的化合物为指，于体外的肝细胞试 验中，化合物浓度(于培养基或其它此等于体外与肝细胞接触及培养的 溶液)等于所述化合物的EC50或IC50时不会造成此等肝脏酵素于培养基 中达到可检测到的释放的程度，即不超出相对应的经仿真处理的对照 组细胞于培养基中所得的基值浓度。又较佳的具体实施例中，当此化 合物的浓度为所述化合物的EC50或IC50的五倍，及较佳为10倍时，不 会造成此等肝脏酵素于培养基中可检测到的释放高于基值。
其它具体实施例中，某些较佳的化合物于浓度等于所述化合物对 VR1的EC50或IC50时，不会抑制或引起微粒体细胞色素P450的酵素活 性，例如CYP1A2的活性、CYP2A6的活性、CYP2C9的活性、CYP2C19 的活性、CYP2D6的活性、CYP2E1的活性或CYP3A4的活性。
某些较佳的化合物于浓度等于所述化合物的EC50或IC50时为非致 断性(clastogenic)的(例如，利用小鼠红血球前驱细胞微核试验、Ames 微核试验、螺旋微核试验等进行测定)。其它具体实施例中，某些较佳 的化合物于此等浓度下不会引起姊妹染色体(sister chromatid)的互 换(例如，于中国仓鼠卵细胞中)。
为达检测的目的，后文中将予以详细说明，本文所提供的VR1调 控物可经同位素标记或放射线标记。例如，化合物可具有一或多个经 相同元素的原子所取代的原子，所述原子的原子量或质量数与自然界 中所发现的原子量或质量数不同。可存在于本文所提供的化合物中的 同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如2H、3H、 11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl。此外，以重同位素 (例如氘，亦即2H)取代时可因其代谢稳定性较大而提供某些治疗上的 优点，例如增加活体内的半生期或降低所需的剂量，因此于某些情形 下较佳。
制备经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物
一般可利用标准合成方法制备所述经取代的二芳基六氢吡_基- 吡啶类似物。起始物为自供货商购得，例如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)，或利用已确立的方法将商业上购得的前驱物进 行合成。经由实例，可使用与下列任何反应图所示者类似的合成途径， 以及有机合成化学的技术中已知的合成方法。下列反应图中的各个变 量为指与本文提供的化合物说明中一致的任何基团。
反应图中，「还原作用」为指将硝基官能还原为氨基官能的过程、 将酯官能转为醇的过程或将醯氨转为氨基的过程。硝基的还原作用可 由有机合成技术中所熟知的多种方式进行，包含，但非限于，催化性 氢化作用、以SnCl2进行的还原作用以及以三氯化钛进行的还原作用。 酯基的还原作用典型地为利用金属氢化物试剂进行，包含，但非限于， 氢化二异丁基-铝(DIBAL)、氢化锂铝(LAH)、及硼氢化钠。醯氨的还原 作用可方便地以试剂进行包含，但非限于，二硼烷以及氢化锂铝(LAH)。 至于还原方法的综述可参见：Hudlicky，M.Redictions in Organic Chemistry，ACS Monograph 188，1996。
反应图中，「水解」为指将一受质或反应物与水反应。更具体地， 「水解」为指将酯或腈官能转换为羧酸。此过程可由有机合成技术中 所熟知的各种酸类及碱类予以催化。
反应图中，「催化剂」为指适合的过渡金属催化剂例如，但非限于， 肆(三苯基膦)钯(O)或乙酸钯(II)。此外，所述催化剂系统可包含配位 子，例如，但非限于，2-(二环己基膦)双苯基及三-第三-丁基膦，且 亦可包含碱，例如K3PO4、Na2CO3或第三-丁氧化钠或第三-丁氧化钾。 过渡金属-催化的反应可于周围温度或提高的温度下利用各种惰性溶 剂进行，所述惰性溶剂包含，但非限于，甲苯、二 烷、DMF、N-甲基 吡咯烷酮、乙二醇、二甲基醚、二甘醇二甲醚(diglyme)及乙腈。当与 适当的金属-芳基试剂组合使用时，过渡金属-催化的(杂)芳基/芳基偶 合反应可用于制备包含于一般结构1D及1E(反应图1)、与2C(反应图 2)、4E(反应图4)、5B(反应图5)、6-F(反应图6)、8B及8D(反应图 8)、9C(反应图9)、及10C(反应图10)中的化合物。一般采用的试剂/ 催化剂组合包含芳基硼酸/钯(O)(Suzuki反应；Miyaura及Suzuki (1995)Chemical Reviews 95：2457)以及芳基三烷基锡烷/钯 (0)(stille反应；T.N.Mitchell，(1992)Synthesis 9：803-815)， 芳基锌/钯(0)及芳基格里纳(Grignard)/镍(II)。此外，金属-催化的 (杂)芳基/氨偶合反应(Buchwald-Hartwig交叉偶合反应；J.F. Hartwig，Angew．Chem．Int.Ed.37：2046-2067(1998))可用于制备 包含于一般结构7F(反应图7)、9E(反应图9)、及10E(反应图10)中的 化合物。反应图2、8、及13中所使用的「转金属化作用 (transmetalation)」为指一或多种上述提及的金属-催化的交叉偶合 反应，其适用于将(杂)芳基卤化物与醇类或氨类偶合。某些转金属化 作用的反应条件包含所述Stille反应及Suzuki反应。
反应图11、14、及15中，R8与R9通常为如本文式工的R5与R6所 述。反应图11中，R20为任何适当的离去基，例如Br、Cl、I、OTf、 甲磺酸根或甲苯磺酸根。
下列反应图及本文他处中所使用的某些定义包含：
BINAP (rac)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基
CDCl3 氘化氯仿
δ 化学偏移
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIBAL 氢化二异丁基铝
DIEA N，N-二异丙基乙基氨
DMA N，N-二甲基乙醯氨
DMF 甲基甲醯氨
DMSO 二甲亚碱
DPPF 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
Et3N 三乙氨
EtOAc 酸乙酯
EtOH 醇
h 小时
1H NMR 质子核磁共振
HOAc 酸
HPLC 高压液相层析
Hz 赫兹
KOAc 酸钾
LCMS 液相层析/质谱
MS 质谱
(M+1) 质量+1
m-CPBA 间-氯过苯甲酸
MeOH 甲醇
min 分钟
MsCl 甲磺醯氯
NaNHCN 氰氨化钠
n-BuLi 正-丁基锂
t-Bu 第三丁基
Tf -SO2CF3
Pd2(dba)3 叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)钯(0)
PhNEt2 二乙基-苯基-氨，亦称为N，N-二乙基苯氨
PPh3 三苯基膦
Selectfluor_ 1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮阳离子双环
[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)
t-BuOK 第三-丁氧化钾
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
反应图1
反应图2
反应图3
反应图4
反应图5
反应图6
反应图7
反应图8
反应图9
反应图10
反应图11
反应图12
反应图13
反应图14
反应图15
反应图16
反应图17
反应图18
反应图19
反应图20
某些具体实施例中，本文提供的化合物可包含一或多个不对称碳 原子，因此所述化合物存有不同的立体异构形式。此等形式可为，例 如，消旋物或光学活性形式。如上述，所有立体异构物皆包含于本发 明中。但其可能需要得到单一镜像异构物(亦即，光学活性形式)。制 备单一镜像异构物的标准方法包含不对称合成法及消旋物的解析作 用。消旋物的解析作用可藉由，例如，习知方法，例如于解析剂存在 下进行结晶作用，或利用例如掌性HPLC管柱进行层析而达成。
经放射线标记的化合物可利用包括至少一个原子为放射线同位素 的前驱物予以合成而得。各放射线同位素较佳为碳(例如，14C)、氢(例 如，3H)、硫(例如，35S)或碘(例如，125I)。经氚标记的化合物亦可于氚 化的乙酸中经由铂-催化的交换、于氚化的三氟乙酸中进行酸-催化的 交换、或利用所述化合物作为受质以氚气进行非均相-催化的交换而予 以催化性地制备。此外，某些前驱物可适当地利用氚气进行氚-卤素交 换、以氚气还原不饱和键、或利用硼氚化钠还原。经放射线标记的化 合物的制备可由放射线同位素供货商专门代客合成放射线标记的探针 化合物而方便地进行。
医药组成物
本发明亦提供包括一或多种本文所提供的化合物的医药组成物， 且所述组成物包括至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂。医药组成 物可包括，例如，一或多种的水、缓冲液(例如，中性缓冲液或磷酸缓 冲液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚碸、碳水化合物(例如，葡萄 糖、甘露糖、蔗糖或聚葡萄糖)、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基 酸例如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂例如EDTA或麸氨基硫(glutathione) 及/或防腐剂。此外，本文提供的医药组成物中亦可包含其它活性成分 (但不必要)。
医药组成物可因应任何适当的投予方式而加以调配，包含，例如， 局部、口服、经鼻、直肠或非口服投予。本文中所使用的非口服包含 皮下、皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊髓、颅内、脊髓膜内、 及腹腔内注射，以及任何类似的注射或输注技术。某些具体实施例中， 适合口服使用的组成物较佳。此等组成物包含，例如，锭剂、片剂、 菱形锭剂、水溶液或油性悬浮液、分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶 囊、或者糖浆或万能药。又其它具体实施例中，本发明的组成物可调 配成冻乾物。某些情形下(例如，治疗皮肤病症，如灼伤或痒)为以局 部投予的配方为佳。于治疗尿失禁及膀胱过动症的情形下较佳者为直 接投予至膀胱(囊内注射)的调配物。
欲用于口服的组成物可进一步包括一或多种成分，例如甜味剂、 调味剂、着色剂及/或防腐剂俾提供诱人及可口的制剂。锭剂所包含的 活性成分为与适用于制造锭剂的生理上可接受的赋形剂混合。此等赋 形剂包含，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙 或磷酸钠)、粒化及分解剂(例如，玉米淀粉或藻酸)、黏结剂(例如， 淀粉、明胶或阿拉伯胶)以及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。 所述锭剂可未经包覆或藉由已知技术予以包覆俾于消化道中延迟分解 及吸收，因而可提供长时间的持续作用。例如，可采用延时材料(time delay material)例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的配方亦可呈硬明胶胶囊的形式，其中所述活性成分为 与惰性固体稀释剂混合(例如，碳酸钙、磷酸钠或高岭土)，或呈软明 胶胶囊的形式，其中所述活性成分为与水或油介质混合(例如，花生油、 液态石蜡或橄榄油)。
水性悬浮液包含与适当赋形剂混合的活性物质，所述赋形剂例如 悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻 酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶以及阿拉伯胶)；以及分散剂或润湿剂 (例如，天然的磷酯如卵磷脂、环氧化物与脂肪酸的缩合产物如硬脂酸 聚氧乙烯酯、环氧乙烷与长链脂肪族醇类的缩合产物如十七烷乙烯氧 鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸类 的部分酯类及己糖醇类的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或环 氧乙烷与衍生自脂肪酸类的部分酯类及己糖醇酸酐类的缩合产物如聚 乙烯去水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液亦包括一或多种防腐剂，例如 对-羟苯甲酸乙酯或对-羟苯甲酸正-丙酯、一或多种着色剂、一或多种 调味剂、及/或一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液藉由将活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、 芝麻油或耶子油)或矿物油(例如液态石蜡)中而予以调配。所述油性悬 浮液可包含增稠剂，例如蜜蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如前述 的甜味剂，及/或调味剂俾提供可口的口服制剂。此等悬浮液可经由添 加抗-氧化剂(例如抗坏血酸)而加以防腐。
可分散的粉末及颗粒适合经由加入水而制成水性悬浮液，其提供 的活性成分为与分散剂或润湿剂、悬浮剂及一或多种防腐剂混合。适 合的分散剂或润湿剂及悬浮剂为列举如上述提及者。亦可含有其它赋 形剂，例如甜味剂、调味剂及着色剂。
医药组成物亦可调配呈水包油的乳液。所述油相可为植物油(例 如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液体石蜡)或其混合物。适合的 乳化剂包含天然的树胶(例如，阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然的磷酯类(例 如，大豆卵磷脂、以及衍生自脂肪酸类及己糖醇的酯类或部分酯类)、 酸酐类(例如，去水山梨醇单油酸酯)以及衍生自脂肪酸类及己糖醇的 部分酯类与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯去水山梨醇单油酸 酯)。乳液亦可包括一或多种甜味剂及/或调味剂。
糖浆及酏药可与甜味剂调配，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。 此等调配物亦可包括一或多种缓和剂、防腐剂、调味剂及/或着色剂。
局部投予的调配物典型地包括与活性剂组合的局部载剂，可具有 或不具有其它选择性成分。适合的局部载剂及其它成分为此技术中已 知者，且应了解载剂的选择为根据特定物理形式及递送模式。局部载 剂包含水；有机溶剂类例如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇 类(例如，丁二醇、异戊二烯二醇或丙二醇)；脂肪族醇类(例如，羊毛 脂)；水与有机溶剂的混合物及有机溶剂的混合物例如醇及甘油；脂质 为主的物质，例如脂肪酸、醯基甘油酯(包含油类，例如矿物油、以及 天然来源或合成的脂肪)、磷酸甘油酯类、鞘脂类及蜡；蛋白质为主的 物质，例如胶原及明胶；硅为主的物质(非-挥发性及挥发性两种)；以 及烃为主的物质，例如微囊海绵(microsponge)及聚合物基质。组成物 可进一步包含一或多种用于改善经施用的调配物的安定性或功效的成 分，例如安定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂(gelling agent)、 防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透性加强剂、保湿剂及持续释放物质。此 等成分的实例为详述于Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press，London 1993)以及Martin(ed.)， Remington’s Pharmaceutical Sciences。调配物可包括微胶囊，例 如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊、微脂粒、白蛋白微球、微乳剂、奈米 颗粒或奈米胶囊。
局部调配物可制成各种任何物理形式，包含，例如，固体、糊状 物、乳霜、泡沫、乳状液、凝胶、粉末、水性液体及乳液。此等医药 可接受的形式的物理外观及黏度为由所述调配物中的乳化剂及黏度调 整剂的含量来决定。固体通常为结实且非-可倾倒性的，以及一般为调 配为条状或棒状，或特定型式；固体可为不透明或透明的，以及视需 要包含溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、香料、染剂/着色剂、防腐剂 及其它可增加或加强最终产物的功效的活性成分。乳霜及乳状液通常 为彼此相似的，主要的不同处在于其黏度；乳状液及乳霜两者可为不 透明、半透明或透明的，以及经常包含乳化剂、溶剂、及黏度调整剂， 以及保湿剂、软化剂、香料、染剂/着色剂、防腐剂及其它可增加或加 强最终产物的功效的活性成分。凝胶可于黏度范围下予以制备，自浓 稠或高黏度至稀薄或低黏度。这些调配物，与乳状液及乳霜相似，亦 可包含溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、香料、染剂/着色剂、防腐剂 及其它可增加或加强最终产物的功效的活性成分。液体比乳霜、乳状 液、或凝胶更稀薄且经常不含乳化剂。液体的局部施用产物经常含有 溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、香料、染剂/着色剂、防腐剂及其它 可增加或加强最终产物的功效的活性成分。
适用于局部施用的调配物中的乳化剂包含，但非限于，离子性乳 化剂、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、非-离子性乳化剂如聚氧乙烯 油酸酯、PEG-40硬脂酸酯、聚乙二醇-12十六十八醇(ceteareth-12)、 聚乙二醇-20十六十八醇、聚乙二醇-30十六十八醇、聚乙二醇-十六 十八醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯及甘油硬脂酸酯。适 合的黏度调整剂包含，但非限于，保护胶体(protective colloid)或 非-离子性树胶，例如羟乙基纤维素、三仙胶、硅酸镁铝、二氧化硅、 微晶蜡、蜜蜡、石蜡、及棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组成物可藉由添加胶凝 剂而形成，所述胶凝剂例如甲壳素(chitosan)、甲基纤维素、乙基纤 维素、聚乙烯醇、聚季铵盐类(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟 丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(carbomer)或氨化的甘草酸 盐。适合的界面活性剂包含，但非限于，非离子性、两性、离子性及 阴离子性界面活性剂。例如，于局部使用的调配物中可采用一或多种 硅氧聚合体(dimethicone copolyol)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、 聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂醯氨DEA、椰子醯氨DEA、以及 椰子醯氨MEA、油脂甜菜碱(oleyl betaine)、椰子醯氨基丙基磷脂醯 PG-二甲基氯化铵(dimonium chloride)、及十二酯硫酸铵。适合的防 腐剂包含，但非限于，抗微生物剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基 苯甲酸丙酯、己二烯酸、苯甲酸、及甲醛，以及物理性安定剂与抗氧 化剂，例如维生素E、抗坏血酸钠/坏血酸钠及没食子酸丙酯。适合的 保湿剂包含，但非限于，乳酸及其它羟酸类及其盐类、甘油、丙二醇、 及丁二醇。适合的软化剂包含羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆 固醇、矿脂、新戊酸异硬脂酯(isostearyl neopentanoate)及矿物油。 适合的香料及着色剂包含，但非限于，FD&C Red No.40及FD&C Yellow No.5。其它于局部使用的调配物中可包含的适合的添加剂成分包含， 但非限于，研磨料(abrasive)、吸收剂、抗-结剂(anti-caking agent)、 抗-发泡剂、抗-静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、醇及草本萃取物，例 如甘菊萃取物)、黏结剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、膜形成剂(film forming agent)、调节剂(conditioning agent)、推进剂(propellant)、 遮光剂(opacifying agent)、pH调整剂及保护剂(protectant)。
适合凝胶调配物的局部载剂的实例为：羟丙基纤维素(2.1％)； 70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨醇酯80(1.9％)。 适合泡沫调配物的局部载剂的实例为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)； 季铵盐52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去离子 水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比皆为重量百分比。
局部用组成物的典型的递送模式为包含利用手指涂擦；利用物理 性涂抹器涂擦，例如布、纸巾、海绵、棉花棒或刷子；喷涂(包含喷雾、 气雾或泡沫喷涂)；滴管施用；喷洒；浸渍；及冲洗。亦可使用经控制 释放的载剂。
医药组成物可制备成无菌注射水溶液或油质悬浮液。本文提供的 化合物，根据所使用的载剂及浓度，可悬浮或溶解于所述载剂中。此 等组成物可根据已知技术，利用上述适合的分散剂、润湿剂及/或悬浮 剂而予以调配。可采用的可接受的载剂及溶剂为水、1，3-丁二醇、林 格氏(Ringer’s)溶液及等张的氯化钠溶液。此外，可使用无菌、固定 油类(fixed oils)作为溶剂或悬浮介质。为了此用途可使用任何温和 的固定油，包含合成性单-或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用 于制备注射用组成物，以及可将佐剂，例如局部麻醉剂、防腐剂及/或 缓冲剂溶解于所述载剂中。
医药组成物亦可调配成栓剂(例如，用于直肠投予)。此等组成物 可经由将所述药物与适合的非-刺激性赋形剂混合而制备，所述非-刺 激性赋形剂于普通温度下为固体但于直肠温度下为液体，因而可于直 肠中溶化而释出药物。适合的赋形剂包含，例如，可可脂及聚乙二醇 类。
医药组成物可调配成持续释放或经控制的释放的调配物(亦即，调 配物(例如胶囊)投予后可产生缓慢释放的调控物)。此等调配物通常为 利用已知技术予以制备以及经由，例如，口服、直肠、或皮下植入的 方式投予，或于所欲的标的位置植入的方式投予。此等调配物中所使 用的载体具有生物兼容性，以及亦可具有生物可降解性；较佳地所述 调配物可提供以相对恒定浓度进行释放的调控物。持续释放调配物中 调控物的含量为根据，例如，植入位置、释放速率及所期望的持续释 放时间以及欲治疗或预防的病症的性质。
除了或连同上述投予模式外，本文提供的化合物可方便地添加于 食物或饮水中(例如，投予至非-人类动物，包含陪伴动物(例如狗及猫) 及家畜)。所述化合物可调配成动物的饲料及饮水组成物俾使动物随着 其饮食而摄取适量的组成物。所述组成物亦可方便地呈现为预混物组 成物以添加于饲料或饮水中。
化合物通常为投予治疗上的有效量。较佳的全身性剂量为不高于 每日每公斤体重50mg(例如，每日每公斤体重约0.001mg至约50mg 的范围)，口服剂量通常约高于静脉内剂量(例如，每日每公斤体重约 0.01mg至约40mg的范围)的5至20倍。
与载体物质组合以产生单一剂量单位的活性成分量为根据，例如 欲治疗的病患及特定投药模式。剂量单位通常含有约10μg至约500mg 的活性成分。理想的剂量可利用例行的测试，及此技术熟知的程序而 确立。
医药组成物可经包装俾用于治疗与VR1调控有关的病症(例如，治 疗暴露于类香草配位子或其它刺激物、疼痛、痒、肥胖或尿失禁)。经 包装的医药组成物通常包含(i)持有医药组成物的容器，所述医药组成 物包括至少一种本文所述的VR1调控物以及(ii)指名所含的组成物为 用于治疗病患中与VR1调控有关的病症的用法说明(例如，卷标或包装 附页)。
用法
本文提供的VR1调控物可于体外及活体内，各种状态下改变辣椒 素受体的活性及/或活化作用。某些态样中，VR1拮抗剂可于体外或活 体内抑制类香草配位子促效剂(例如辣椒素及/或RTX)与辣椒素受体的 结合。通常，此等方法包括于水溶液中存在有类香草配位子及其它适 合配位子与辣椒素受体结合的条件下，将辣椒素受体与一或多种本文 所提供的VR1调控物接触的步骤。通常VR1调控物存在的浓度足以于 体外改变类香草配位子与VR1的结合(采用实施例5提供的分析法)及/ 或VR1-调节的讯号传导(采用实施例6提供的分析法)。辣椒素受体可 存在于溶液或悬浮液中(例如，存在于经单离的膜或细胞制备物中)， 或存在于培养或经单离的细胞中。某些具体实施例中，辣椒素受体为 由病患的神经细胞表现，以及所述水溶液为体液。较佳地，对动物投 予一或多种VR1调控物时，其投予量为使所述动物的至少一种体液中 的VR1调控物为以治疗上的有效浓度存在，所述有效浓度为1微莫耳 或以下；较佳为500毫微莫耳或以下；更佳为100毫微莫耳或以下， 50毫微莫耳或以下，20毫微莫耳或以下，10毫微莫耳或以下。例如， 此等化合物可以治疗上的有效剂量投予，所述剂量为小于20mg/kg体 重，较佳为小于5mg/kg以及，某些实例中，小于1mg/kg。
本文亦提供调控方法，较佳为降低细胞的辣椒素受体的讯号-传导 活性(亦即，钙传导)。此调控可经由于适合调控物与受体结合的条件 下，将辣椒受体(于体外或活体内)与一或多种本文提供的VR1调控物 接触而达成。通常VR1调控物存在的浓度足以于体外改变类香草配位 子与VR1的结合及/或VR1-调节的讯号传导，如本文所述。所述受体可 存在于溶液或悬浮液中、存在于培养或经单离的细胞制备物中或存在 于病患的细胞中。例如，所述细胞可为于动物活体内接触的神经细胞。 或者，所述细胞可为于动物活体内接触的上皮细胞，例如膀胱上皮细 胞(泌尿上皮细胞)或气管上皮细胞。讯号传导活性的调控可藉由检测 钙离子的传导作用(亦称为钙移动或钙流动作用)而予以评估。或者， 讯号传导活性的调控可藉由检测所述经一或多种本文提供的调控物治 疗的病患其症状的改变(例如，疼痛、灼热感、支气管收缩、发炎、咳 嗽、打嗝、搔痒、尿失禁或膀胱过动症)而予以评估。
本文提供的VR1调控物较佳为以口服或局部投予的方式投予至病 患(例如，人类)，且调控VR1讯号-传导活性时存在于所述动物的至少 一种体液中。此等方法中所使用的较佳的VR1调控物于体外为以1毫 微莫耳或以下，较佳为以100微微莫耳或以下，更佳为以20微微莫耳 或以下的浓度调控VR1讯号-传导活性，以及于活体内的体液(例如血 液)为以1微莫耳或以下，500毫微莫耳或以下，或100毫微莫耳或以 下的浓度调控VR1讯号-传导活性。
本发明进一步提供治疗与VR1调控反应有关的病症的方法。本发 明内容中，「治疗」包括疾病-修饰处理及症状性处理两者，其中任一 者皆可预防(亦即，症状发作前，为预防、延迟或减轻症状的严重性) 或治疗(亦即，症状发作后，为减轻症状的严重性及/或持续时间)。不 论类香草配位子的局部存在量，若一病症其特征为辣椒素受体活性失 当，及/或若辣椒素活性的调控造成病症或其症状的减轻则为「与VR1 调控反应有关」的病症。此等病症包含，例如，由暴露于VR1-活化性 刺激、疼痛、呼吸失调(例如咳嗽、气喘、慢性阻塞性肺部疾病、慢性 支气管炎、囊肿纤维症及鼻炎，包含过敏性鼻炎，例如季节性及长年 性鼻炎，以及非-过敏性鼻炎)、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、打嗝及 肥胖造成的症状，如下文的详细说明。此等病症可利用此技术中已确 立的标准予以诊断及监控。病忠可包含人类、经豢养的陪伴动物及家 畜，其剂量如上述。
治疗方案为依据所使用的化合物及欲治疗的特定病症而异；然而， 于治疗大部分的病症方面，投药频率较佳为每日四次或以下。通常， 投药次数以每日2次较佳，每日1次更佳。为治疗急性疼痛，需要可 快速达到有效浓度的单一剂量。然而，应了解，任何特定病患的特定 剂量浓度及治疗方案为依据各种因素，包含所采用的特定化合物的活 性、年龄、体重、健康情形、性别、饮食、投药次数、投药途径、及 排泄率、药物组合及欲进行治疗的特定疾病的严重程度。通常，较佳 为采用足以提供有效治疗的最低剂量。一般为使用适合欲治疗或预防 的病症的医疗或兽医标准以监测病患的治疗功效。
遭受因暴露于辣椒素受体-活化性刺激而产生症状的病患，包含因 热、光、催泪瓦斯或酸造成灼痛感的个体及其黏膜经暴露(例如，经由 摄取、吸入或眼接触)于辣椒素(例如，辣椒或胡椒喷雾)或相关刺激物， 例如酸、催泪瓦斯、感染剂或空气污染物的个体。造成的症状(其可利 用VR1调控物，尤其为本文提供的拮抗剂进行治疗)包含，例如，疼痛、 支气管收缩及发炎。
可利用本文提供的VR1调控物治疗的疼痛可为慢性或急性疼痛， 包含，但非限于，末梢神经-调节的疼痛(尤其为神经病变性疼痛)。本 文提供的化合物可用于治疗，例如，乳房切除后疼痛症候群、残肢疼 痛(stump pain)、幻觉肢体疼痛、口部神经病变性疼痛、牙痛(齿痛)、 假牙痛(denture pain)、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)、糖尿病神经病变、化疗-引起的神经病变、反射性交感神 经失养症(reflex sympathetic dystrophy)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛(fibromyalgia)、 居杨-巴贺症候群(Guillain-Barre syndrome)、感觉异常性股痛 (meralgia paresthetica)、舌痛症(burning-mouth syndrome)及/或 与神经及根部伤害(root damage)相关的疼痛，包含与末梢神经失调(例 如，神经压迫及臂神经丛撕裂(brachial plexus avulsion)、截肢、 末梢神经病变，包含双侧末梢(bilateral peripheral)神经病变、三 叉神经痛、非典型颜面痛、神经根伤害、及蛛网膜炎(arachnoiditis)) 有关的疼痛。其它神经病变性疼痛病症包含灼热痛(causalgia)(反射 性交感神经失养症-RSD，末梢神经的二次伤害)、神经炎(包含，例如， 坐骨神经炎、末梢神经炎、多神经炎、视神经炎、发热后神经炎 (postfebrile neuritis)、移动性神经炎(migrating neuritis)、节 段性神经炎及贡博氏(Gombault’s)神经炎)、神经元炎、神经痛(例如， 上述提及者，颈臂(ceryicobrachial)神经痛、颅部神经痛、膝状神经 痛(geniculate neuralgia)、舌咽神经痛(glossopharyngial neuralgia)、偏头痛性神经痛(migranous neuralgia)、特发性神经痛 (idiopathic neuralgia)、肋间神经痛(intercostal neuralgia)、乳 房神经痛、颚关节神经痛、摩顿氏神经痛(Morton’s neuralgia)、鼻 睫神经痛(nasociliary neuralgia)、枕神经痛(occipital neuralgia)、红斑性肢痛(red neuralgia)、史拉德氏神经痛(Sluder’s neuralgia)、脾颚(splenopalatine)神经痛、眶上神经痛 (supraorbital neuralgia)及翼管神经痛(vidian neuralgia))、手术 相关的疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌膜疼痛症候群、AIDS-相关的神经病变、 MS-相关的神经病变、中枢神经系统疼痛(例如，由脑干伤害、坐骨神 经痛、及僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)造成的疼痛)、以及 脊骨疼痛，包含脊椎神经伤害-相关的疼痛。头痛，包含涉及末梢神经 活动的头痛，亦可如本文所述予以治疗。此等疼痛包含，例如，静脉 窦、丛集性(亦即，偏头痛性神经痛)及紧张性头痛、偏头痛、颞颚关 节(temporomandibular)疼痛及上颚窦(maxillary sinus)疼痛。例如， 一旦病忠感觉到偏头痛的预兆即可经由投予本文提供的化合物予以预 防。如本文所述的可治疗的其它病症包含恰克氏(Charcot’s)疼痛、 肠道内气体疼痛、耳痛、心痛、肌肉痛、眼痛、口颜疼痛(例如，牙痛)、 腹痛、妇科疼痛(例如，经痛、月经困难、与膀胱炎有关的疼痛、阵痛、 慢性骨盆痛、慢性前列腺炎及子宫内膜异位)、急性及慢性背痛(例如， 下背痛)、痛风、愈合痛(scar pain)、痔疮痛(hemorrhoidal pain)、 消化不良痛(dyspeptic pain)、咽喉痛、神经根疼痛、「非-疼痛」的 神经病变、复杂性区域疼痛症候群、同宗(homotopic)疼痛及异宗 (heterotopic)疼痛-包含与癌症相关的疼痛，经常称为癌症疼痛(例 如，骨癌病患的疼痛)、与受毒物侵害(例如，经蛇咬伤、蜘蛛咬伤、 或昆虫叮咬)相关的疼痛(及发炎)以及与伤口相关的疼痛(例如，手术 后的疼痛、外阴切开术的疼痛、割伤的疼痛、骨骼肌肉疼痛、擦伤及 骨折、以及灼伤的疼痛，尤其为与初级痛觉过敏相关)。如本文所述的 其它可治疗的疼痛病症包含与上述呼吸失调、自体免疫疾病、免疫不 全失调、热潮红、发炎性肠道疾病、肠道激躁症候群及/或发炎性肠道 疾病相关的疼痛。VR1调控物亦可用于治疗沮丧及胃食道逆流性疾病 (gastroesophageal reflux disease，GERD)，包含与GERD相关的疼 痛。
某些态样中，本文提供的VR1调控物可用于治疗力学性疼痛 (mechanicai pain)。如本文所使用，「力学性疼痛」为指除了头痛外 的疼痛，其不为神经病变性疼痛或由暴露于热、冷或外在化学刺激所 造成的疼痛。力学性疼痛包含物理性创伤(除了热或化学性灼伤或其它 刺激性及/或暴露于有害化学物的疼痛外)，例如手术后疼痛及由割伤 造成的疼痛、擦伤及骨折；牙痛；假牙痛；神经根疼痛；骨关节炎； 风湿性关节炎；纤维肌痛；感觉异常性股痛；背痛；癌症-相关的疼痛； 咽喉痛；腕道症候群；及由骨折、阵痛、痔疮、肠道气体、消化不良、 及月经造成的疼痛。
可治疗的搔痒症包含牛皮癣的搔痒、血液透析造成的搔痒、水引 起的搔痒(aquagenic pruritus)、及与前庭疼痛发炎(vulvar Vestibulitis)相关的痒、接触性皮肤炎、昆虫叮咬及皮肤过敏。如本 文所述可治疗的尿道病症包含尿失禁(包含溢漏性尿失禁、急迫性尿失 禁及应力性尿失禁)、以及过动或不稳定的膀胱病症(包含膀胱神经性 逼尿肌反射过度(detrusor hyper-reflexia)、脊源性逼尿肌反射过度 及膀胱过敏症(bladder hypersensitivity))。某些此等治疗方法中， VR1调控物为经由导管或类似的装置进行投予，因而直接将VR1调控物 注射至膀胱中。本文提供的化合物亦可作为止咳剂(anti-tussive agent)(以预防、减轻或抑制咳嗽)与用于治疗打嗝，以及于肥胖病忠 中促进减重。
其它态样中，本文提供的VR1调控物可应用于组合疗法俾治疗涉 及由疼痛及/或发炎构成的病症。此等病症包含，例如，已知具有发炎 反应的自体免疫失调及病理性自体免疫反应，包含，但非限于，关节 炎(尤其为风湿性关节炎)、牛皮癣、克隆氏症(Crohn’s disease)、 红斑性狼疮、肠道激躁症候群、组织移植的排斥、以及经移植的器官 的超急性排斥。其它此等病症包含创伤(例如，头或脊椎的伤害)、心- 及脑-血管疾病以及某些传染病。
组合疗法中，VR1调控物为与止痛剂及/或抗-发炎剂一起投予至病 患。所述VR1调控物与止痛剂及/或抗-发炎剂可存在于相同的医药组 成物中，或以任何顺序分开投予。抗-发炎剂包含，例如，非-类固醇 的抗-发炎药物(NSAID)、非专一性及环氧化酶-2(COX-2)专一性环氧 化酶酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤(methotrexate)、 肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体、以及介 白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAID的实例包含，但非限于，布洛芬 (ibuprofen)(例如，ADVILTM、MOTRINTM)、氟比洛芬 (flurbiprofen)(ANSAIDTM)、萘普生(naproxen)或萘普生钠(例如， NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如， CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的 组合(例如，ARTHROTECTM)、舒林酸(sulindac)(CLINORILTM)、奥沙普秦 (oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、吡罗昔 康(piroxicam)(FELDENETM)、引朵美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、 依托度酸(etodolac)(LODINETM)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium) (NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如，ORUDISTM、ORUVAILTM)、钠萘 丁美酮(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine) (AZULFIDINETM)、托美丁钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、以及羟 氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。另一类NSAID为由抑制环 氧化酶(COX)酵素的化合物所组成的。NSAID进一步包含水杨酸类，例 如乙醯基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱及水杨酸镁 (TRILISATETM)、以及双水杨酯(salsalate)(DISALCIDTM)，以及皮质类 固醇，例如可体松(CORTONETM乙酸)、地塞米松(dexamethasone)(例如， DECADRONTM)、甲泼尼龙(methylprednisolone)(MEDROLTM)、泼尼龙 (prednisolone)(PRELONETM)、泼尼龙磷酸钠(PEDIAPREDTM)、以及泼尼 松(prednisone)(例如，PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。 再者抗-发炎剂包含美洛昔康(meloxicam)、罗菲可西保(rofecoxib)、 西乐保(celecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、 伐地考昔(valdecoxib)及替考昔布(tilicoxib)。
此组合疗法中VR1调控物的适合的剂量通常为如上所述。抗-发炎 剂的投予剂量及方法可由，例如，制造商的用法说明或医师药师药品 使用手册(physician’s desk reference)提供。某些具体实施例中， VR1调控物与抗-发炎剂组合投药时需降低产生有效作用所需的抗-发 炎剂的剂量(亦即，减少最少量的治疗有效量)。因此，本发明的组合 疗法中所述抗-发炎剂的剂量较佳为低于未与VR1拮抗剂组合投予时制 造商对投予抗-发炎剂所提建议的最大剂量。更佳地，此剂量为小于最 大剂量的3/4，又更佳为小于最大剂量的1/2，以及极佳为小于最大剂 量的1/4，而最佳剂量为小于当未与VR1拮抗剂组合投予时制造商对投 予抗-发炎剂所提建议的最大剂量的10％。同样地，应了解所述组合中 需达到所欲效果的VR1拮抗剂成分的剂量可能受到所述组合中的抗-发 炎剂成分的剂量及功效的影响。
某些较佳的具体实施例中，VR1调控物与抗-发炎剂的组合投药为 由于相同包装中包有一或多种VR1调控物与一或多种抗-发炎剂而达 成，其可存在于所述包装中的独立的容器内或以一或多种VR1拮抗剂 与一或多种抗-发炎剂的混合物存在于同一个容器中。较佳的混合物为 调配成口服投予(例如，药丸、胶囊、锭剂等)。某些具体实施例中， 所述包装包括印有指示的卷标，其指出所述一或多种VR1调控物与一 或多种抗-发炎剂为一起服用俾治疗发炎疼痛的病症。
其它态样中，本文提供的VR1调控物可与一或多种其它的疼痛舒 缓药物组合。某些此等药物亦为抗-发炎剂，且如上所述。其它的此等 药物为止痛剂，包含麻醉剂，其典型地作用于一或多种类鸦片受体亚 型(例如，μ、κ及/或δ)，较佳地作为促效剂或部分促效剂。此等药 剂包含鸦片、鸦片衍生物及类鸦片，以及其医药可接受的盐类及水合 物。于较佳的具体实施例中，麻醉止痛剂的特定实例包含，阿芬太尼 (alfentanil)、阿法普鲁汀(alphaprodine)、安尼勒立汀 (anileridine)、培集屈密特(bezitramide)、似普罗啡 (buprenorphine)、美妥芬诺(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙 醯基二氢吗啡(diacetyldihydromorphine)、二乙醯基吗啡 (diacetylmorphine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、狄芬诺西莱 (diphenoxylate)、乙基吗啡(ethylmorphine)、吩坦尼(fentanyl)、 海洛因(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮 (hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左美沙芬 (levomethorphan)、左佛芬(levorphane)、左啡诺(levorphanol)、美 配利啶(meperidine)、美他左辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、 美速芳(methorphan)、美托邦(metopon)、吗啡(morphine)、纳布芬 (nalbuphine)、鸦片(opium)萃取物、鸦片液萃取物(opium fluid extract)、粉末状鸦片、颗粒状鸦片、生鸦片、鸦片的酊剂、可待因 酮(oxycodone)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、复方樟脑酊 (paregoric)、潘他唑新(pentazocine)、配西汀(pethidine)、吩那唑 新(phenazocine)、匹米诺定(piminodine)、普帕西芬(propoxyphene)、 消旋甲吗泛(racemethorphan)、消旋吗泛(racemorphan)、索芬他尼 (sulfentanyl)、蒂巴因(thebaine)及前述药剂的医药上可接受的盐类 及水合物。
麻醉止痛剂的其它实例包含，乙醯托啡因(acetorphine)、乙醯二 氢可待因(acetyldihydrocodeine)、乙醯美沙多(acetylmethadol)、 丙烯普鲁汀(allylprodine)、阿法乙醯美沙多 (alphracetylmethadol)、阿法美普鲁汀(alphameprodine)、阿法美沙 多(alphamethadol)、苯才西汀(benzethidine)、苯甲基吗啡 (benzylmorphine)、贝他乙醯美沙多(betacetylmethadol)、贝他美普 鲁汀(betameprodine)、贝他美沙多(betamethadol)、贝他普鲁汀 (betaprodine)、克罗尼他净(clonitazene)、甲基溴可待因(codeine methylbromide)、N-氧化可待因(codeine-N-oxide)、赛普诺啡 (cyprenorphine)、二氢去氧吗啡(desomorphine)、右旋吗拉密特 (dextromoramide)、狄安普鲁密特(diampromide)、二乙氨二噻吩丁烯 (diethylthiambutene)、二氢吗啡(dihydromorphine)、狄门诺沙多 (dimenoxadol)、狄美菲坦诺(dimepheptanol)、二甲氨二噻吩丁烯 (dimethylthiamubutene)、吗福啉二苯丁酸乙酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘浓(dipipanone)、托蒂巴醇(drotebanol)、乙醇 (ethanol)、甲乙氨二噻吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、爱托尼他 净(etonitazene)、爱托啡因(etorphine)、爱托失立汀(etoxeridine)、 佛莱西汀(furethidine)、氢吗啡诺(hydromophinol)、羟基配西汀 (hydroxypethidine)、酚哌丙酮(ketobemidone)、左旋吗拉密特 (levomoramide)、左旋吩纳西吗泛(levophenacylmorphan)、甲基去氧 吗啡(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡(methyldihydromorphine)、 吗啡立汀(morpheridine)、甲基普罗密特吗啡(morphine methylpromide)、甲基磺氨吗啡(morphine methylsulfonate)、N-氧 化吗啡(morphine-N-oxide)、泌罗分(myrophin)、纳洛酮(naloxone)、 纳替异己酮(naltyhexone)、烟醯可待因(nicocodeine)、烟醯吗啡 (nicomorphine)、原乙醯美沙多(noracymethadol)、左旋原吗泛 (norlevorphanol)、原美沙东(normethadone)、原吗啡(normorphine)、 原匹潘浓(norpipanone)、潘他唑卡因(pentazocaine)、芬纳多松 (phenadoxone)、吩喃普鲁密特(phenampromide)、吩诺吗泛 (phenomorphan)、吩诺配立汀(phenoperidine)、匹立屈密特 (piritramide)、福可汀(pholcodine)、普亥他若(proheptazoine)、 普鲁配立汀(properidine)、普匹喃(propiran)、消旋吗拉密特 (racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、屈美配立汀(trimeperidine)及 其医药上可接受的盐类及水合物。
再者特定的代表性止痛剂包含，例如，乙醯氨苯酚(扑热息痛)； 阿司匹林及其它上述的NSAID；NR2B拮抗剂；缓动素(bradykinin)拮 抗剂；抗偏头痛剂；抗癫痫药(anticonvulsant)例如奥卡西平 (oxcarbazepine)及卡玛西平(carbamazepine)；抗忧郁药(例如TCA、 SSRI、SNRI、物质P拮抗剂等)；脊椎麻醉剂；加巴喷丁(gabapentin)； 气喘治疗(例如β2-肾上腺素受体促效剂；白三烯素(leukotriene)D4 拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast)))；TALWIN_Nx及DEMEROL_(所 述两者可自Sanofi Winthrop Pharmaceuticals；Ne York，NY购得)； LEVO-DROMORAN_；BUPRENEX_(Reckitt & Coleman Pharmaceuticals， Inc.；Richmond，VA)；MSIR_(Purdue Pharma L.P.；Norwalk，CT)； DILAUDID_(Knoll Pharmaceutical Co.；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE_； SUFENTA_(Janssen Pharmaceutica Inc.；Titusville，NJ)；PERCOCET_， NUBAIN_及NUMORPHAN_(皆可自Endo Pharmaceuticals Inc.；Chadds Ford，PA购得)HYDROSTAT_IR，MS/S及MS/L(皆可自Richwood Pharmaceutical Co.Inc；Florence，KY购得)，ORAMORPH_SR及 ROXICODONE_(两者皆可自Roxanne Laboratories；Columbus OH购得) 以及STADOL_(Bristol-Myers Squibb；New York，NY)。又其它止痛剂 包含CB2-受体促效剂，例如AM1241，以及可与α2δ次单元结合的化 合物，例如Neurontin(加巴喷丁)及普瑞巴林(pregabalin)。
可与本文提供的VR1调控物组合使用的具代表性的抗偏头痛剂包 含CGRP拮抗剂、麦角氨(ergotamine)及5-HT1促效剂，例如舒马曲坦 (sumatripan)、纳拉曲坦(naratritan)、若马曲坦(zolmatriptan)及 利扎曲坦(rizatriptan)。
又另一态样中，本文提供的VR1调控物可与一或多种白三烯素受 体拮抗剂(例如，可抑制半胱氨酸白三烯素CysLT1受体的药剂)组合使 用。CysLT1拮抗剂包含Montelulast(SINGULAIR_；Merk & Co.，Inc.)。 此等组合可用于治疗肺部失调例如气喘。
为了治疗或预防咳嗽，本文提供的VR1调控物可与其它用于治疗 此病症的药物组合使用，例如抗生素、抗-发炎剂、胱氨酸白三烯素 (cystinyl leukotriene)、组织氨拮抗剂、皮质类固醇、类鸦片物质、 NMDA拮抗剂、质子帮浦抑制物、痛敏肽(nociceptin)、神经激素 (neurokinin)(NK1、NK2及NK3)以及缓动素(bradykinin)(BK1及BK2) 受体拮抗剂、大麻碱类(cannabinoids)、Na+-依赖型信道及大传导性的 Ca+2-依赖型K+-信道活化物的阻断剂。特定的药剂包含右溴苯那敏 (dexbrompheniramine)加上伪麻黄碱(pseudoephedrine)、氯雷他定 (loratadine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、异丙托品(ipratropium)、 沙丁氨醇(albuterol)、倍氯米松(beclomethasone)、吗啡、可待因、 福尔可定(pholcodeine)及右美沙芬(dextromethorphan)。
本发明进一步提供用于治疗尿失禁的组合疗法。此态样中，本文 提供的VR1调控物可与其它用于治疗此病症的药物组合使用，例如雌 激素替代疗法、黄体固酮同类物、电刺激、钙信道阻断剂、镇痉剂、 胆碱激素(cholinergic)拮抗剂、抗蕈毒(antimuscarinic)药物、三环 抗忧郁剂、SNRI、β肾上腺素受体促效剂、磷酸二酯酶抑制剂、钾信 道开启剂、痛敏肽/孤啡肽(orphanin)FQ(OP4)促效剂、神经激素(NK1 及NK2)拮抗剂、P2X3拮抗剂、肌肉营养药物(musculotrophic)及荐神 经调控作用。特定的药剂包含奥昔布宁(oxybutinin)、依美洛宁 (emepronium)、托特罗定(tolterodine)、黄酮哌酯(flavoxate)、氟 比洛芬、托特罗定(tolterodine)、双环氨(dicyclomine)、丙哌维林 (propiverine)、丙氨太林(propantheline)、双环氨(dicyclomine)、 米帕明(imipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、1- 去氨基-8-D-精氨酸增压素、蕈毒受体拮抗剂例如 Tolterodine(DETROL_；Pharmacia Corporation)以及抗胆碱激素剂例 如Oxybutynin(DITROPAN_；Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.， Raritan，NJ)。
此组合疗法中VR1的适合的剂量一般为如上述。其它疼痛舒缓药 物的投予剂量及方法可由，例如，制造商的用法说明或医师药师药品 使用手册提供。某些具体实施例中，VR1调控物与一或多种其它疼痛药 物组合投药时需降低产生有效作用所需的各治疗剂的剂量(例如，一或 两者药剂的剂量可小于上述最大剂量或制造商建议剂量的3/4，1/2， 1/4或10％)。
为了使用组合疗法，上述的医药组成物可包括一或多种其它的上 述药剂。某些组成物中所述其它药剂为止痛剂。本文亦提供经包装的 医药制剂，其于相同包装中包括一或多种VR1调控物以及一或多种其 它药剂(例如，止痛剂)。此等经包装的医药制剂一般包含(i)持有医药 组成物的容器，所述医药组成物包括至少一种本文所述的VR1调控物； (ii)持有医药组成物的容器，所述医药组成物包括至少一种上述的其 它药剂(例如疼痛舒缓及/或抗-发炎药剂)以及；(iii)用法说明(例如， 卷标或包装附页)，说明所述组成物为同时、分开或依序服用，俾治疗 或预防病患的与VR1调控反应有关的病症(例如其中疼痛及/或发炎为 主要症状的病症)。
作为VR1促效剂的化合物可进一步用于，例如，群体控制(作为催 泪瓦斯的替代物)或个人防护(例如，喷雾调配物)或作为治疗因辣椒素 受体失去敏感度所造成的疼痛、痒、尿失禁或膀胱过动症的药剂。通 常，用于群体控制或个人防护的化合物为根据习知的催泪瓦斯或胡椒 喷雾技术予以调配及使用。
于独立的态样中，本发明提供本文所提供的化合物于体外及活体 内的各种非-医药用途。例如，此等化合物可经标记而作为用以检测及 定位辣椒素受体(例如存在于细胞制备物或组织切片、其制备物或片段 的样本中)的探针。此外，本文提供的包括适合的反应基团(例如芳基 羰基、硝基或叠氮基)的化合物可用于进行受体结合位置的光亲和性标 记研究。此外，本文提供的化合物可于受体活性试验中作为阳性对照 物，于测定候选药剂与辣椒素受体结合的能力中作为标准物，或于正 电子发射断层摄影术(positron emission tomography，PET)成像或单 光子发射计算机断层摄影术(single photon emission computerized tomography，SPECT)中作为放射性显迹物。此等方法可用于特征化活 对象体内的辣椒素受体。例如，利用各种已知的技术(例如，如上述， 以诸如氚的放射性核种予以放射性标记)将VR1调控物予以标记，然后 与样本培养一段适合的培养时间(例如，由第一次试验的结合时间决 定)。培养后，移除未结合的化合物(例如，藉由洗涤)，以及利用适合 所采用的标记的任何方法来检测所述经结合的化合物(例如，以自动放 射显影术或闪烁计数检测放射线标记的化合物；分光法可用于检测冷 光基团及萤光基团)。至于对照组，含有经标记的化合物及较多量(例 如10倍以上)未经标记的化合物的相符合的样本可以相同方式处理。 当测试样本中存在的可检测标记量大于对照组时表示所述样本中存有 辣椒素受体。检测试验，包含于经培养的细胞或组织样本中辣椒素受 体的受体自动放射显影术(受体绘图)，可如Kuhar于Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York中 第8.1.1至8.1.9节所述般进行。
本文提供的化合物亦可用于各种已知的细胞分离方法。例如，将 调控物连接至组织培养盘的内部表而或其它支持物上，以作为亲和性 配位子俾固定且因而可于体外单离出辣椒素受体(例如，表现单离受体 的细胞)。于一较佳具体实施例中，连接至萤光标识(例如萤光素)的调 控物为与细胞接触，然后藉由萤光活化细胞分选(fluorescence activated cell sorting，FACS)进行分析(或单离)。
本文提供的VR1调控物可进一步用于鉴别其它可与辣椒素受体结 合的药剂的试验中。通常，此等试验为标准的竞争结合试验，其中经 结合、标记的VR1调控物为由测试化合物所取代。简言的，此等试验 为如下述进行：(a)如本文所述，于允许VR1调控物与辣椒素受体结合 的条件下，将辣椒素受体与放射性标记的VR1调控物接触，因此产生 经结合、标记的VR1调控物；(b)于测试剂不存在下检测相当于所述VR1 调控物的经结合、标记量的讯号；(c)将经结合、标记的VR1调控物与 测试剂接触；(d)于测试剂存在下检测相当于所述VR1调控物的经结合 标记量的讯号；以及(e)与步骤(b)所检测的讯号相比，步骤(d)中所检 测到的讯号减少。
下列实施例为供说明的用而非用于限制本发明。除非另行说明， 否则所有试剂及溶剂为标准的商业级且不需进一步纯化即可使用。利 用例行的修饰，可改变所述起始物以及采用其它步骤俾产生本文提供 的其它化合物。
[实施例]
下列实施例中的质谱数据为电喷洒MS，由利用配有Waters 600 帮浦(Waters Corp.，Milford，MA)、Waters 996光电二极管数组检测 器、Gilson 215自动取样器(Gilson，Inc.Middleton，WI)、以及Gilson 841微注射器的Micromass Time-of-Flight LCT(Micromass，Beverly MA)阳性离子模式而得。使用具有OpenLynx处理的MassLynx(Advanced Chemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版软件收集及分 析数据。MS条件如下：毛细电压＝3.5kV；锥电压(cone voltage)＝30V， 去溶剂及来源温度分别＝350℃及120℃；质量范围＝181-750扫描时间 为0.22秒且内部扫描延迟为0.05分钟。
将1微升体积的样本注入50×4.6mm Chromolith Speed ROD RP-18e管柱(Merck KGaA，Darmstadt，Germany)，以及以6毫升/分钟 流速的2相线性梯度进行洗提。利用计数220-340nm UV范围的总吸收 值检测样本。洗提条件为：移动相A-95/5/0.05水/MeOH/TFA；移动 相B-5/95/0.025水/MeOH/TFA。使用下列梯度(注射至注射循环为2.2 分钟)：
梯度： 时间(分钟) ％B
0 10
0.5 100
1.2 100
1.21 10
实施例1
制备代表性的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物
此实施例说明代表性的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物 的制备。
A. (5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基)-乙酸
1. (5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基)-乙腈
于冰冷却的(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1- 基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基)甲醇(136mg，0.282mmol) 与Et3N(79μL，0.564mmol)于DCM的溶液中滴加MsCl(33μL， 0.422mmol)。移除冰浴及于室温下搅拌1小时。以3倍体积的DCM稀 释，以盐水洗涤，将有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。将粗甲磺 酸盐溶于DMSO，加入138mg的NaCN以及于60℃加热直到TLC显示无 起始物残留。以水稀释以及将水层以EtOAc萃取。将所述有机萃取物 以水(2×)接着以盐水(1×)洗涤，脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩而得 粗产物。利用快速层析法进行纯化可得纯的标题化合物。
2. (5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基)-乙酸
将(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基)-乙腈(50mg，0.098mmol)于12M HCl的溶液加热4小时。于减压下浓缩所述混合物然后置于真空中移除 残留的HCl。加入少量的水以及以DCM萃取所得的白色沉淀物。将DCM 脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。加入乙醚一起研磨所得的残质而得呈 淡黄色固体的标题化合物。
B. 5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-烟碱酸
1. 4-(3-氯-5-乙氧基羰基-吡啶-2-基)-六氢吡_-1-羧酸第三丁酯
将5，6-二氯-烟碱酸乙酯(TCI America)(4.43g，0.02mol)、六氢 吡_-1-羧酸第三丁酯(4.13g，0.022mol)及DIEA(5.2mL，0.03mol)于 DMA的溶液于110℃加热5小时。使反应混合物于水及EtOAc间分层。 将EtOAc层以水(1×)及盐水(1×)洗涤，脱水(Na2SO4)以及于减压下浓 缩而得呈橙色油的标题化合物。
2. 5-氯-6-六氢吡_-1-基-烟碱酸乙酯
将4-(3-氯-5-乙氧基羰基-吡啶-2-基)-六氢吡_-1-羧酸第三丁 酯(7.78g，0.021mol)的溶液溶于二 烷，然后加入4M HCl/二 烷 (12mL)的溶液。于50℃搅拌2小时，然后加入额外的4M HCl/二 烷 (5mL)以及再搅拌1小时。将混合物于冰中冷却，收集沉淀物且以乙醚 洗涤。藉由EtOAc与10％NaOH溶液间的分层制备游离碱。将有机层脱 水(Na2SO4)以及于减压下浓缩而得所述标题化合物。
3. 2，4-二氯-6-(4-氟苯基)嘧啶
于氮气氛围下将4一氟溴苯(8.75g，0.05mol)溶于无水乙醚(80mL) 以及冷却至-78℃。滴加1.6M n-BuLi(34mL，0.055mol)以及于-78℃ 搅拌45分钟。将2，4-二氯嘧啶(7.45g，0.05mol)溶于Et2O(100mL)且 滴加至反应混合物中以及将反应混合物温热至-30℃且于此温度下搅 拌30分钟接着于0℃下搅拌30分钟。将反应混合物以溶于THF(5.0mL) 的HOAc(3.15mL，0.055mol)与水(0.5mL，0.027mol)淬熄。于所述反应 混合物中滴加DDQ(11.9g，0.053mol)的THF(40mL)溶液。将反应混合 物移至室温且于室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃以及加 入3.0N aq.NaOH(35mL)且搅拌30分钟。自反应混合物中倒出有机层 且以Et-2O(3×100mL)洗涤所述棕色固体。结合有机层，以饱和NaCl 溶液洗涤数次以及以MgSO4脱水。进行过滤及于真空下蒸发而得棕色固 体。藉由快速层析法使用5％EtOAc/己烷纯化所述粗产物而得呈白色固 体的标题产物。
4. 5-氯-6-{4-[2-氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-基}-烟 碱酸乙酯
0℃下，于2，4-二氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶(2.82g，0.12mol)及 NaHCO3(1.95g，0.023mol)于EtOH的混合物中加入5-氯-6-六氢吡_-1- 基-烟碱酸乙酯(3.44g，0.013mol)。移除冰浴以及于室温下搅拌16小 时。于减压下浓缩以及于EtOAc与盐水间分层。将有机层脱水(Na2SO4) 以及于减压下浓缩而得所述标题化合物。
5.5-氯-6-{4-[ 6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-烟碱酸乙酯
将5-氯-6-{4-[2-氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1- 基}-烟碱酸乙酯(1.19g，0.0025mol)与2-甲基吡咯啶(2.5mL，0.025mol) 于DMA的混合物于120℃加热14小时。使所述反应混合物于EtOAc与 水间分层。有机层以水(1×)及盐水(1×)洗涤，然后脱水(Na2SO4)以及 于减压下浓缩。经由硅胶垫(2时深×3时直径)以700mL的30％EtOAc/ 己烷洗提而过滤所述粗产物。于减压下浓缩得呈灰白色泡沫的标题化 合物。
6. 5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-烟碱酸
于5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-六氢吡_-1-基}-烟碱酸乙酯(427mg，0.813mmol)于THF的溶 液中滴加水直到模糊朦胧几乎持续存在。于所述混合物中加入 LiOH.H2O(350mg，8.13mmol)接着加入少量的EtOH。将所述混合物于55 ℃加热2小时，然后于减压下浓缩。于残质中加入少量的水，接着加 入8.13mmol的HCl(3M溶液)。将最终pH值调整为4且经由过滤收集 所述灰白色固体。将所述固体以水洗涤且干燥而得所述标题化合物。
C. (5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基甲基)-二甲基-氨
1.(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇
将5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-六氢吡_-1-基}-烟碱酸乙酯(595mg，1.13mmol，由上述实施 例1-B的步骤5所制备)溶于DCM以及利用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。 滴加氢化二异丁基铝(4.53mL，1N于己烷)且于-78℃持续搅拌1小时。 加入过量的Na2SO4.10H2O，于-78℃搅拌5分钟然后移除冷却浴而恢复 至室温。将混合物经由硅藻土过滤以DCM洗涤然后于减压下浓缩。所 得的油利用快速层析法(30至50％EtOAc/己烷洗提液)纯化而得呈白色 泡沫的标题化合物。
2. 甲烷磺酸5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)- 嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基甲酯
于冰冷却的(5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1- 基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基)-甲醇(136mg， 0.282mmol)与Et3N(79μL，0.564mmol)于DCM的溶液中滴加MsCl(33 μL，0.422mmol)。移除冰浴以及于室温下搅拌1小时。以3倍体积的 DCM稀释，以盐水洗涤，将有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩而得 所述标题甲磺酸盐。
3. (5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基甲基)-二甲基-氨
将甲烷磺酸5-氯-6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1- 基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-基}-吡啶-3-基甲酯与过量的二甲氨(1M 于THF)于密封的管中以80℃加热2小时。于减压下浓缩然后于EtOAc 与10％NaOH溶液间分层。将有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。 利用快速层析法(10∶90∶1/MeOH∶DCM∶NH4OH洗提液)纯化所得的残 质而得所述标题化合物。
D. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸
1. 4，6-二氯-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶
将2，4，6-三氯嘧啶(23.5g，0.13mol)溶解于无水MeOH(220mL)， 以及加入固体的碳酸氢钠(28.3g，0.33mol)。冷却至0℃以及滴加2- 甲基吡咯啶(12g，0.14mol)。使其于室温下搅拌16小时。过滤掉过量 的碳酸氢钠，且于减压下蒸发。藉由SiO2快速层析法，利用50∶1的 己烷∶EtOAc，增加至30∶1的己烷∶Et0Ac进行纯化，得呈白色固体的 标题化合物。
2. 4-氯-6-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-嘧啶
于氮气下将4，6-二氯-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶(2.25g， 9.74mmol)、4-氟苯基硼酸(10.23mmol)、Pd(PPh3)4(562mg，0.487mmol)、 以及2M的磷酸钾溶液(9.74mL)于二 烷(35mL)的混合物于80℃下加 热16小时。蒸发所述混合物及加入水(50mL)。以EtOAc(3×50mL)萃取， 脱水(Na2S04)，以及蒸发。藉由SiO2快速层析法，以9∶1的己烷∶EtOAc 洗提，进行纯化，得呈油状的标题化合物。
3. 1-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-六氢吡_
将2，5-二溴-3-甲基-吡啶(Chontech Inc.)(2.0g，7.97mmol)、 (R)-2-甲基-六氢吡_(3.2g，31.9mmol)于DMA的溶液于130℃加热16 小时。使反应混合物于水与EtOAc间分层。将EtOAc层以水(1×)及盐 水(1×)洗涤，脱水(Na2SO4)，以及于减压下浓缩而得呈固体的标题化 合物。
4. 4-[4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-六氢吡_-1- 基]-6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)嘧啶
将4-氯-6-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶(1.30g， 4.44mmol)、1-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-六氢吡_ (1.2g，4.44mmol)、及NaHCO3(0.71g，8.46mmol)于EtOH中的混合物 于50℃加热20小时。于减压下浓缩以及于EtOAc与盐水间分层。将有 机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由快速层析法以EtOAc-己烷 (1∶4)洗提，纯化所述残质而得呈白色固体的标题化合物。
5. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱腈
于4-[4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-六氢吡_-1- 基]-6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶(700mg，1.33mmol) 与Zn(CN)2(94mg，0.799mmol)于DMF的混合物中加入Pd(PPh3)4(77mg， 0.067mmol)。以干燥的N2净化所述反应混合物10分钟。将搅拌的反应 混合物于80℃加热一整夜，冷却至室温以及使其于水与EtOAc间分层。 将溶液脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由快速管柱以EtOAc-己烷 (1∶1)洗提，纯化所述残质而得呈白色固体的标题化合物。
6. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸
将6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱腈(100mg，0.212mmol) 于12M HCl的溶液于90℃加热4小时。于减压下浓缩所述混合物。加 入少量的水，将pH值调整至6至7，以及收集所得的白色沉淀物而得 呈灰白色固体的标题化合物。
E. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基烟碱醯氨
于6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸(70mg，0.142mmol) 于DCM的溶液中加入草醯氯(3当量)以及1滴DMF。于室温下搅拌所述 溶液1小时，浓缩，以及溶解于DCM。将所述溶液于冰-浴中冷却，于 溶液中通入NH315分钟，以及于室温下搅拌2小时。以水洗涤。将所 述溶液脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由快速管柱层析法以 DCM-MeOH(9∶1)洗提，纯化所述残质而得呈灰白色固体的标题化合物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(m，3H，CH(CH3))；1.70(m，1H， CH2CH2)；1.91(m，1H，CH2CH2)；2.05(m，2H，CH2CH2)；2.39(s，3H， Ar-CH3)；3.05(m，1H)；3.19(m，1H)；3.38(m，1H)；3.68(m，4H)； 4.35(m，2H)；4.70(m，1H)；5.84(br，2H，NH2)；6.24(s，1H，Ar-H)； 7.10(m，2H)；7.90(d，1H，J＝2.0Hz)；8.01(m，2H)；8.52(s， 1H)。
F. (6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇
1. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸甲酯
将6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸(120mg，0.245mmol) 与2滴溶于MeOH中浓缩的H2SO4的溶液回流4小时。冷却至室温，浓 缩，以及于NaHCO3与EtOAC间分层。将所述溶液脱水(Na2SO4)，于减压 下浓缩。藉由快速管柱层析法以EtOAC-己烷(1∶4)洗提，纯化所述残 质而得呈油状的标题酯。
2. (6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇
将6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸甲酯(78mg， 0.155mmol)溶解于DCM以及利用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加氢化 二异丁基铝(0.619mL，1M于己烷)以及于-78℃持续搅拌1小时。加入 过量的Na2SO4·10H2O以及于-78℃搅拌5分钟然后移除冷却浴使其恢复 至室温。将所述混合物经由硅藻土过滤以DCM洗涤，然后于减压下浓 缩。藉由快速层析法(30至50％EtOAc/己烷洗提液)纯化所得的油而得 呈白色泡沫的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(m，3H，CH3)；1.40(m，3H，CH3)； 1.69(m，1H，CH2CH2)；1.90(m，1H，CH2CH2)；2.05(m，2H，CH2CH2)； 2.36(s，3H，Ar-CH3)；3.00(m，1H)；3.08(m，1H)；3.37(m，2H)； 3.48(m，1H)；3.68(m，2H)；4.34(m，2H)；4.69(s，2H，CH2OH)； 4.71(m，1H)；6.24(s，1H，Ar-H)；7.10(m，2H)；7.48(d，1H，J ＝2.0Hz)；8.00(m，2H)；8.11(s，1H)。
G. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-六氢 吡_-1-基}-5-甲基-烟碱醯氨
于冷却的6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱腈(100mg，0.219mmol)于EtOH (30mL)的溶液中通入HCl气体15分钟。将所述溶液保持于5℃下24 小时以及于减压下浓缩。加入30ml的EtOH，冷却至0℃，以及于所述 溶液中通入NH3气体20分钟。将所述反应混合物保持于室温下48小时。 于减压下浓缩以及藉由硅胶塞以DCM∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗提， 纯化所述残质而得呈灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19-1.25(m，3H，CH(CH3))；1.58-1.62 (m，1H，CH2CH2)；1.75-1.84(m，1H，CH2CH2)；1.93-2.01(m，2H， CH2CH2)；2.22(s，3H，Ar-CH3)；3.26(br，4H，pip-H)；3.58(br，5H)； 4.24(br，1H)；5.70(m，2H)；6.15(s，1H，Ar-H)；7.95(m，2H)； 8.10(s，1H)；8.72(s，1H)；8.98(br，3H，C(＝NH)NH2)。
实施例2
合成其它具代表性的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物
A. [2-(6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-二甲基-氨
1. 1-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-六氢吡_
1-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-六氢吡_为藉由将1g的2-氯-3- 甲基-5-硝基-吡啶(Maybridge Chemical Company Ltd.)与六氢吡_(5g) 于DMA的溶液以110℃加热16小时而制备。于EtOAc与水间分层以及 将有机层以水(2×)洗涤。将有机层以Na2SO4脱水且浓缩而得粗产物。 经由快速层析以MeOH∶DCM∶NH4OH(9∶90∶1)洗提进行纯化而得所述 标题化合物。
2. 4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-[4-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-六氢吡_ -1-基]-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶
将4-氯-6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶(210mg， 0.718mmol)、1-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-六氢吡_ (1.2g，4.44mmol)、及DIEA(185mg，1.44mmol)于DMA的混合物于120 ℃加热16小时。于减压下浓缩以及于EtOAc与盐水间分层。将有机层 脱水(Na2SO4)且于减压下浓缩。经由快速管柱以EtOAc-己烷(1∶4)洗 提俾纯化所述残质而得呈黄色固体的标题化合物。
3. 6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]7-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基氨
将4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-[4-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-六氢 吡_-1-基]-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶(300mg，0.59mmol)与 SnCl2-2H2O(529mg，2.95mmol)于EtOAc的混合物于80C加热16小时。 冷却至室温且于EtOAc与1N NaOH间分层。以水洗涤，将溶液脱水 (Na2SO4)，以及于减压下浓缩。经由快速管柱以EtOAc洗提俾纯化所述 残质而得呈淡黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(t，3H，J＝6.4Hz，CH3)；1.69(m， 1H，CH2CH2)；1.91(m，1H，CH2CH2)；2.06(m，2H，CH2CH2)；2.28(s， 3H，Ar-CH3)；3.10(m，4H)；3.47(br，2H，NH2)；3.68(m，4H)；3.77 (m，4H)；4.34(m，1H)；6.25(s，1H，Ar-H)；6.88(d，J＝2.0Hz， 1H)；7.18(m，1H)；7.70(d，1H，J＝3.2Hz)；7.89(m，1H)；8.07 (m，1H)。
4. 6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-醇
于经冷却的6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1- 基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基氨(146mg， 0.30mmol)于10％H2SO4的溶液(0℃)中加入溶于3mL H2O的NaNO2(22mg， 0.32mmol)溶液以及于0℃搅拌30分钟。温热至室温以及于90℃加热1 小时。冷却至室温，将pH值调整为7，以及以EtOAc萃取。以盐水洗 涤，将溶液脱水(Na2SO4)，以及于减压下浓缩。经由快速管柱层析法以 EtOAc∶己烷(1∶1)洗提俾纯化所述残质而得所述标题化合物。
5. [2-(6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-二甲基-氨
于冷却的(2-氯-乙基)-二甲基-氨盐酸盐(116mg，0.81mmol)于DMF 的混合物中加入Cs2CO3(526mg，1.62mmol)且于0℃搅拌30分钟。加入 6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-醇(78mg，0.16mmol)及NaI(29mg， 0.16mmol)。于室温下搅拌所述混合物1小时然后于45℃搅拌2小时。 使其于EtOAc与水间分层。以盐水洗涤，将溶液脱水(Na2SO4)，以及于 减压下浓缩。经由快速管柱层析法以DCM∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗 提，纯化所述残质而得所述标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.29(t，3H，J＝6.3Hz，CH3)；1.69(m， 1H，CH2CH2)；1.91(m，1H，CH2CH2)；2.05(m，2H，CH2CH2)；2.32(s， 3H，Ar-CH3)；2.33(s，6H，N(CH3)2)；2.71(t，J＝5.7Hz，2H)；3.13 (m，4H)；3.64(m，4H)；3.80(m，4H)；4.06(t，J＝5.7Hz，2H)； 4.34(m，1H)；6.25(s，1H，Ar-H)；7.10(d，J＝2.7Hz，1H)；7.18 (m，1H)；7.89(m，2H)；8.04(m，1H)。
B. 5-甲基-6-{4-[2-甲基吡咯啶-1-基]-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基}-六 氢吡_-1-基}-烟碱酸乙酯
1. 4，6-二氯2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶
将2，4，6-三氯嘧啶(23.5g，0.13mol)溶解于无水MeOH(220mL)， 以及加入固体的碳酸氢钠(28.3g，0.33mol)。冷却至0℃以及滴加2- 甲基吡咯啶(12g，0.14mol)。使其于室温下搅拌16小时。过滤移除过 量的碳酸氢钠，以及于减压下蒸发。藉由SiO2液体层析法，利用50∶ 1的己烷∶EtOAc，增加至30∶1的己烷∶EtOAc，进行纯化，而得呈白 色固体的标题化合物。
2. 4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-六氢吡_-1-羧酸第三丁酯
将2，5-二溴-3-甲基-吡啶(Chontech Inc.)(12.6g，50.3mmol)、 六氢吡_-1-羧酸第三丁酯(11.7g，62.9mmol)以及DIEA(13.3g， 102.0mmol)于DMA的溶液于130℃加热36小时。使深棕色的反应混合 物于水与EtOAc间分层。将EtOAc层以水(1×)及盐水(1×)洗涤，脱 水(Na2SO4)，以及于减压下浓缩而得粗产物。经由快速层析法以9∶1 的己烷∶EtOAc，增加至3∶1的己烷∶EtOAc洗提，进行纯化而得呈固 体的标题化合物。
3. 4-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-六氢吡_-1-羧酸第三丁酯
氮气下，于密封的体外，将4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-六氢吡 _-1-羧酸第三丁酯(5.0g，14.0mmol)、Zn(CN)2(989mg，8.4mmol)及 Pd(PPh3)4(970mg，0.84mmol)于无水DMF(50mL)的溶液于80℃加热16 小时。使反应混合物于水与EtOAc间分层。将EtOAc层以水(1×)及盐 水(1×)洗涤，脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩而得所述标题化合物， 且立即用于下一反应。
4. 5-甲基-6-六氢吡_-1-烟碱酸
处理4-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-六氢吡_-1-羧酸第三丁酯 (5g)与浓HCl(75mL)的混合物。使其于室温下搅拌5分钟或直到气体停 止释出，然后于密封的体外以90℃加热4小时。使混合物蒸发，以乙 醚研磨，以及收集固体的5-甲基-6-六氢吡_-1-基-烟碱酸。
5. 5-甲基-6-氢吡_-1-基-烟碱酸乙酯
将羧酸(5g)置于无水EtOH(100mL)中以及于HCl(g)冒泡10分钟， 然后于密封的体外以60℃加热16小时。使所述混合物蒸发，加入1M NaOH(100mL)，以及以EtOAc(3×50mL)萃取。予以脱水(Na2SO4)及蒸发 而得呈棕褐色油的标题化合物。
6. 6-{4-[6-氯-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-六氢吡_-1-基]-5-甲基-烟 碱酸乙酯
将5-甲基-6-六氢吡_-1-基-烟碱酸乙酯(2.0g，8.0mmol)、4，6- 二氯-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)嘧啶(1.9g，8.2mmol)、以及碳酸氢钠 (1.4g，16.0mmol)于EtON(50mL)中的混合物加热16小时。使所述混 合物蒸发以及直接置于硅胶管柱。以3∶1的己烷∶EtOAc洗提而得呈 白色泡沫状固体的标题化合物。
7. 5-甲基-6-{4-[2-甲基吡咯啶-1-[-6-吡啶-4-基-嘧啶-4-基}-六 氢吡_-1-基}-烟碱酸乙酯
将6-{4-[6-氯-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-六氢吡_-1-基]-5-甲基 -烟碱酸乙酯(300mg，0.7mmol)、4-三-正-丁基锡吡啶(526mg，1.4mmol) 以及Pd(PPh3)4(39mg，0.03mol)于甲苯(15mL)的混合物于110℃加热16 小时。使其冷却至室温，过滤移除催化剂，以及加入水(10mL)。以 EtOAc(3×10mL)萃取，脱水(Na2SO4)及蒸发。利用快速层析法(9∶1的 己烷/EtOAc)进行纯化而得纯的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：8.78(s，1H)，8.70(d，2H)，8.00(s，1H)，7.92 (d，2H)，6.38(s，1H)，4.40(quart，2H)，3.81(mult，4H)，3.75 (mult，1H)，3.41(mult，4H)，2.40(s，3H)，2.10(m，2H)，1.62 (m，2H)，1.60(m，2H)。
C. 6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸乙酯
1. 2-异丙基-4-三甲基锡-吡啶
于含有Na(25％于甲苯，10g，104mmol)的DME(100mL)冷悬浮液(0 ℃)中滴加溶于DME(20mL)的氯化三甲基锡(9.4g，47.4mmol)溶液。将 所述混合物于0℃下搅拌3小时接着加入含有4-氯-2-异丙基-吡啶 (Comins & Mantlo(1985)J.Org.Chem.50：4410-4411)(4.9g， 31.6mmol)的DME(20mL)冷溶液(0℃)。将所述混合物于0℃下搅拌2小 时以及温热至室温。过滤，将滤液浓缩，以及以乙醚稀释所述残质。 过滤且浓缩滤液。蒸馏所述残质(bp 75至80℃于1mm Hg)得呈浅色油 的标题化合物。
2. 6-{4-[6-(2-异丙基-吡啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸乙酯
利用类似于实施例2-B的步骤7所使用的程序，将6-{4-[6-氯 -2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-六氢吡_-1-基]-5-甲基-烟碱酸乙酯与 2-异丙基-4-三甲基锡-吡啶反应而得所述标题化合物。
D. 4-{6-(3-氯-4-氟-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-六氢吡_ -1-基]-吡啶-2-基}-吗啉
1. 2-氯-6-吗啉基-4-基-吡啶-4-基氨
于150℃下搅拌含有4-氨基-2，6-二氯吡啶(3.3g)的吗啉(15mL)溶 液4小时，将其浓缩，于H20与EtOAc间分层，以Na2SO4脱水，以及于 真空下浓缩。藉由快速层析法(2∶3的己烷/EtOAc)进行纯化而得所述 标题化合物。
2. 2-(3-氯-4-氟-苯基)-6-吗啉基-4-基-吡啶-4-基氨
于氮气下，对经除气的3-氯-4-氟苯基硼酸(849mg，4.87mmol)、 2-氯-6-吗啉基-4-基-吡啶-4-基氨(800mg，3.74mmol)、以及2M K3PO4(7.5mmol)于二 烷(15mL)的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.23mmol)。 将所述混合物于80℃下搅拌16小时，浓缩，以EtOAc萃取。以Na2SO4 脱水，于真空下浓缩，以及藉由快速层析法(1∶1的己烷/EtOAc)进行 纯化而得所述标题化合物。
3. 4-{4-溴-6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-基}-吗琳
于冰冷却的含有2-(3-氯-4-氟-苯基)-6-吗啉基-4-基-吡啶-4-基 氨(250mg，0.81mmol)的75％H2SO4(10mL)溶液中滴加溶于3mL H2O的 NaNO2(56mg，0.81mmol)溶液。将所述混合物于0℃下搅拌30分钟。加 入CuBr(135mg，0.93mmol)以及48％HBr(2mL)。将所述混合物于0℃下 搅拌15分钟然后于60℃下搅拌30分钟。冷却至室温，中和至pH值为 8，以EtOAc萃取，以Na2SO4脱水，及于真空下浓缩。藉由快速层析法 (3∶1的己烷/EtOAc)进行纯化而得所述标题化合物。
4.5-氯-6-{4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-4-基]-六氢 吡_-1-基}-烟碱酸乙酯
于氮气下，对经除气的4-{4-溴-6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2- 基}-吗啉(50mg，0.135mmol)、5-氯-6-六氢吡_-1-基-烟碱酸乙酯 (0.162mmol)、以及1M(THF)t-BuOK(0.162mmol)于甲苯(3mL)的混合 物中加入Pd2(dba)3(0.0054mmol)及BINAP(0.0067mmol)。将所述混合 物于80℃下搅拌16小时，浓缩，以EtOAc萃取。以Na2SO4脱水，于真 空下浓缩，以及藉由制备性TLC(3∶1的己烷/EtOAc)进行纯化而得所 述标题化合物。
E. 4-{4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-六氢吡_ -1-基]-吡啶-2-基}-吗啉
1. 2，3-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶
于氮气下，对经除气的3-氯-4-氟苯基硼酸(77mg，0.44mmol)、4- 溴-2，6-二氯-吡啶(Talik及Plazek(1959)Rocz.Chem. 33：387-392)(100mg，0.44mmol)、以及2M Na2CO3(0.55mmol)于DME(4mL) 的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.026mmol)。将所述混合物于80℃下搅拌 16小时，浓缩，以EtOAc萃取。以Na2SO4脱水，于真空下浓缩，以及 藉由制备性TLC(9∶1的己烷/EtOAc)进行纯化而得所述标题化合物。
2. 4-[6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-吗啉
于80℃下搅拌含有2，6-二氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶(100mg) 的吗啉(2mL)溶液3小时，浓缩，于H2O与EtOAc间分层，以Na2SO4脱 水，以及于真空下浓缩。藉由制备性TLC(3∶1的己烷/EtOAc)进行纯 化而得所述标题化合物。
3. 5-氯-6-{4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-2-基]-六氢 吡_-1-基}-烟碱酸乙酯
于氮气下，对经除气的4-[6-氯-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2- 基]-吗啉(50mg，0.153mmol)、5-氯-6-六氢吡_-1-基-烟碱酸乙酯 (0.183mmol)、以及1M(THF)t-BuOK(0.183mmol)于甲苯(3mL)的混合 物中加入Pd2(dba)3(0.006mmol)及BINAP(0.008mmol)。将所述混合物 于80℃下搅拌16小时，浓缩，以EtOAc萃取。以Na2SO4脱水，于真空 下浓缩，以及藉由制备性TLC(3∶1的己烷/EtOAc)进行纯化而得所述 标题化合物。
F. (6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-乙酸
1. 4-[2-氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-羧 酸第三丁酯
将2，4-二氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶(2.8g，11.52mmol)、3-(R)-甲 基-六氢吡_-1-羧酸第三丁酯(2.42g，12.1mmol)、及K2CO3(3.2g， 23.0mmol)于DMA的混合物于60℃下加热16小时。以水稀释，以EtOAc 萃取，以及以盐水洗涤。将有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉 由快速管柱，以EtOAc-己烷(1∶4)洗提，纯化所述残质而得呈白色固 体的标题化合物。
2. 4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-羧酸第三丁酯
将4-[2-氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-六氢吡_ -1-羧酸第三丁酯(5.0g，12.3mmol)、2-(R)-甲基-吡咯啶氢溴酸盐 (Nijhuis等人，(1989)J.Org.Chem.54：216-220)(3.0g，16.0mmol)、 及K2CO3(5.2g，37.8mmol)于DMA的混合物于120℃下加热16小时。以 水稀释，以EtOAc萃取，以及以盐水洗涤。将有机层脱水(Na2SO4)以及 于减压下浓缩。藉由快速管柱，以EtOAc-己烷(1∶4)洗提，纯化所述 残质而得呈白色固体的标题化合物。
3. 4-(4-氟-苯基)-6-(2-(R)-甲基-六氢吡_-1-基)-2-(2-(R)-甲基- 吡咯啶-1-基)-嘧啶
将含有4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶 -4-基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-羧酸第三丁酯(4.5g，9.88mmol)的4M HCl-二 烷(50mL)搅拌40分钟。将其浓缩以及于EtOAc与饱和NaHCO3 间分层。将有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩而得所述标题化合 物。
4. 4-[4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-六氢吡_-1- 基]-6-(4-氟-苯甚)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶
将4-(4-氟-苯基)-6-(2-(R)-甲基-六氢吡_-1-基)-2-(2-(R)- 甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶(400mg，1.13mmol)、2，5-二溴-3-甲基-吡啶 (367mg，1.46mmol)、及DIEA(218mg，1.69mmol)于DMA的混合物于 135℃下加热96小时。以水稀释，以EtOAc萃取，以及以盐水洗涤。 将有机层脱水(Na2S04)以及于减压下浓缩。藉由快速管柱层析法，以 EtOAc-己烷(1∶10)洗提，纯化所述残质而得呈白色固体的标题化合物。
5. (6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基)-乙酸第三丁酯
于二环己基醯氨锂中加入含有乙酸第三丁酯(62μL，0.46mmol)的 甲苯(2mL)溶液。于室温下搅拌10分钟，然后加入4-[4-(5-溴-3-甲基 -吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-六氢吡_-1-基]-6-(4-氟-苯 基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶(200mg，0.38mmol)、 Pd2(dba)3(3.5mg，1％)及P(t-bu)3(0.8mg，1％)。将所述悬浮液进行除 气5分钟以及于室温下搅拌16小时。以EtOAc稀释，以盐水洗涤，将 有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。利用快速层析法以EtOAc-己烷 (1∶4)洗提进行纯化而得所述标题酯。
6. (6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-乙酸
将含有(6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧 啶-4-基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-3-基)-乙酸第 三丁酯(210mg，0.375mmol)与1mL TFA的DCM(10mL)溶液于室温下搅 拌16小时。将其浓缩及于EtOAc与饱和的NaHCO3间分层。将有机层脱 水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。利用快速层析法以MeOH-DCM(1∶19)洗 提进行纯化而得所述标题化合物。
G. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-2-羧酸
1. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯
于6-羟基-5-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(Admczyk等人(2002) Tetrahedron 58：6951-6963)(167mg，1.0mmol)于CHCl3(15mL)的冷溶 液(0℃)中滴加入三氟乙酸酐(423mg，1.5mmol)接着加入TEA(202mg， 2.0mmol)。搅拌所述混合物1小时。以CHCl3稀释，以饱和的NaHCO3 洗涤，将有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。将残质与4-(4-氟- 苯基)-6-(2-(R)-甲基-六氢吡_-1-基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1- 基)-嘧啶(426mg，1.2mmol)及DIEA(129mg，1.0mmol)于DMA中混合。 于100℃下加热所述混合物16小时。以水稀释，以EtOAc萃取，以及 以盐水洗涤。将有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由快速管柱 以EtOAc-己烷(1∶5)洗提，纯化所述残质而得所述标题化合物。
2. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-2-羧酸
于6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(300mg， 0.595mmol)于THF的溶液中滴加水，直到模糊朦胧几乎持续存在。于 所述混合物中加入LiOH.H2O(50mg，1.2mmol)。将所述混合物于50℃加 热2小时，然后于减压下浓缩。于残质中加入少量的水。将最终pH值 调整为6且经由过滤收集所述灰白色固体。将所述固体以水洗涤且干 燥而得所述标题化合物。
H. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-2-羧酸醯氨
于6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-吡啶-2-羧酸(84mg， 0.142mmol)于DCM的溶液中加入草醯氯(3当量)以及1滴DMF。于室温 下搅拌所述溶液1小时，浓缩，以及溶解于DCM。将所述溶液于冰-浴 中冷却，于溶液中通入NH3 15分钟，以及于室温下搅拌2小时。以水 洗涤。将所述溶液脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由快速管柱层析 法以DCM-MeOH(9∶1)洗提，纯化所述残质而得呈灰白色固体的标题化 合物。
I. 5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-六氢吡 _-1-基}-烟碱酸乙酯
1. 5-氯-6-(3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基)-烟碱酸乙酯
将(R)-2-甲基-六氢吡_(0.07mol)、5，6-二氯-烟碱酸乙酯(TCI America)(10.1g，0.046mol)及碳酸钾(31.7g，0.23mol)于DMA的溶液 于110℃加热48小时。冷却所述溶液，以及使其于EtOAc与盐水间分 层。将所述层分离且将水层以EtOAc(1×)萃取。以10％NaOH(4×)洗 涤经合并的有机层，脱水(Na2SO4)，以及于减压下浓缩而得一油，其于 静止时结晶。
2. 5-氯-6-[4-(6-氯-嘧啶-4-基)-3(R)-甲基-六氢吡_-1-基]-烟碱酸 乙酯
将5-氯-6-(3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基)-烟碱酸乙酯(338mg， 1.2mmol)、4，6-二氯嘧啶(179mg，1.2mmol)及碳酸钾(328mg，2.4mmol) 于DMA的溶液于80℃加热16小时。使其于EtOAc与盐水间分层然后将 所述层分离且将有机层以10％NaOH(3×)洗涤接着以盐水洗涤。予以脱 水(Na2SO4)及于减压下浓缩而得所述标题化合物。
3. 5-氯-6-{4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-(R)-甲基-六氢吡 _-1-基}-烟碱酸乙酯
将氮气泡通入5-氯-6-[4-(6-氯-嘧啶-4-基)-3-(R)-甲基-六氢吡 _-1-基]-烟碱酸乙酯(226mg，0.57mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(99mg， 0.57mmol)、K3PO4(2M水常溶液，570μL)及Pd(PPh3)4(33mg，0.03mmol) 于二 烷的混合物达10分钟。于氮气氛下将所述混合物于80℃加热 16小时。冷却所述混合物以及使其于EtOAc与水间分层。将有机层脱 水(Na2SO4)及于减压下浓缩而得粗产物。以制备性薄板层析法(2×2mm 厚)采用40％EtOAc/己烷作为洗提液，纯化所述残质而得呈泡沫状的标 题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(m，6H，2×CH3)，3.16(m，1H)， 3.31(dd，1H，J＝11Hz)，3.51(m，1H)，4.12(d，1H，J＝12.8)， 4.21(d，1H，J＝13Hz)，4.39(m，3H)，4.77(Brs，1H)，6.82(s， 1H)，7.25(m，1H)，7.89(m，1H)，8.07(d，1H，J＝7Hz)，8.18 (s，1H)，8.71(s，1H)，8.79(s，1H)。
J. 1’-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-丙基-六氢吡_-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-甲基-5-硝基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶 基
1. 4-[2-氯-6-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-羧酸第三 丁酯
0℃下，于2，4-二氯-6-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶(0.12mol)与 NaHCO3(1.95g，0.023mol)于EtOH的混合物中加入六氢吡_-1-羧酸第 三丁酯(0.013mol)。移除冰浴且于室温下搅拌16小时。于减压下浓缩 以及于EtOAc与盐水间分层。将有机层脱水(Na2SO4)及于减压下浓缩而 得所述标题化合物。
2. 4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-丙基-六氢吡_-1-基)-嘧啶-4-基]- 六氢吡_-1-羧酸第三丁酯
将4-[2-氯-6-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-羧酸 第三丁酯(2.5g，5.9mmol)、N-丙基六氢吡_(5.9mmol)及DIEA (11.7mmol)于DMA的溶液于100℃加热16小时。予以冷却，使其于10％ NaOH与EtOAc间分层以及另外以NaOH溶液(3×)洗涤所述有机层。将 有机层脱水(Na2SO4)及于减压下浓缩而得所述标题化合物。
3. 4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-六氢吡_-1-基-2-(4-丙基-六氢吡_-1 基)-嘧啶
将4-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-丙基-六氢吡_-1-基)-嘧啶-4- 基]-六氢吡_-1-羧酸第三丁酯(2.0g)溶解于二 烷然后加入溶于二 烷(15mL)的4M HCl溶液。形成沉淀物后予以激烈搅拌2小时。收集 所述固体且以乙醚洗涤然后藉由于10％NaOH溶液与DCM间分层使所述 物质游离盐基化。分离所述有机层，脱水(Na2SO4)及浓缩而得呈灰白色 固体的标题化合物。
4. 1’-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(4-丙基-六氢吡_-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-甲基-5-硝基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶 基
将4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-六氢吡_-1-基-2-(4-丙基-六氢吡_ -1-基)-嘧啶(300mg，0.72mmol)、2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶(149mg， 0.86mmol)及DIEA(186mg，1.44mmol)于DMA(4mL)的混合物于110℃加 热16小时。予以冷却，使其于10％NaOH与EtOAc间分层以及另外以 NaOH溶液(3×)洗涤所述有机层。将有机层脱水(Na2SO4)及于减压下浓 缩而得所述标题化合物。
K. 3’-氯-4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4- 基]-3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1’2’]联吡_基-5’-羧酸
1. 4-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-甲基-六氢吡_-1-基)-嘧啶-2-基]-3-甲 基-吗啉
此化合物为采用(R)-3-甲基吗啉(WO02/064096)以类似于实施例 2F的步骤3制备4-(4-氟-苯基)-6-(2-甲基-六氢吡_-1-基)-2-(2-甲 基-吡咯啶-1-基)-嘧啶的程序而予以制备。
2. 6’-氨基-3’-氯-4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)- 嘧啶-4-基]-3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡_基-5’-羧酸甲 酯
将4-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-甲基-六氢吡_-1-基)-嘧啶-2- 基]-3-(R)-甲基-吗啉与1.1当量的溶于异丙醇的3-氨基-5，6-二氯- 吡_-2-羧酸甲酯(Cragoe等人，J.Med.Chem.，1967，10.66-75) 的混合物于85℃加热12小时。于减压下浓缩所述混合物，然后于10％ NaOH与EtOAc间分层。将有机层脱水(Na2SO4)及于减压下浓缩而得所述 标题化合物。
3. 6’-溴-3’-氯-4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧 啶-4-基]-3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡_基-5’-羧酸甲酯
于经冷却(5℃)且搅拌均匀的溶于48％HBr(75mL)的6’-氨基 -3’-氯-4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4- 基]-3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡_基-5’-羧酸甲酯(10g) 与冰醋酸(120mL)的混合物中以45分钟的时间加入溴的乙酸(6∶1)溶 液(16mL)。于此混合物中加入含有NaNO2(8.3g)的水溶液(18mL)同时使 温度维持低于8℃。添加完成后，搅拌所述混合物30分钟然后经由添 加100mL的30％NaHSO3去除过量的溴。藉由滴加20％NaOH中和所述溶 液使pH值为8然后以EtOAc萃取。以稀释的NH4OH洗涤所述有机萃取 物，脱水(Na2SO4)及于减压下浓缩而得所述标题化合物。
4. 3’-氯-4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡_基-5’-羧酸甲酯
于1气压的氢气下，将含有6’-溴-3’-氯-4-[6-(4-氟-苯 基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2’]联吡_基-5’-羧酸甲酯(3g)的具有5％钯碳(300mg)的 100mL THF溶液搅拌数天。经由硅藻土过滤所述混合物且于减压下浓 缩。使残质于饱和的NaHCO3溶液与EtOAc间分层。将有机层脱水(Na2SO4) 及于减压下浓缩。利用快速管柱层析法以EtOAc/己烷的梯度溶剂系统 洗提，进行纯化而得所述标题化合物。
5. 3’-氯-4-[6-(4-氟-苯基)-2-(3-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡_基-5’-羧酸
将混合有10％NaOH(6mL)及EtOH(20mL)的3’-氯-4-[6-(4-氟- 苯基)-2-(3-(R)-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2’]联吡_基-5’-羧酸甲酯(500mg)的溶液于室温下搅拌 16小时。以6N HCl使所述混合物的pH值为4以及以EtOAc萃取所述 溶液。将有机层脱水(Na2SO4)及于减压下浓缩而得所述标题化合物。
L. 2-{4-[6-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 六氢吡_-1-基}-嘧啶-5-羧酸醯氨
1. 2-{4-[6-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 六氢吡_-1-基}-5-溴嘧啶
氮气下，将5-溴-2-氯嘧啶(Lancaster Chemicais，565mg)、4-(3- 氯-4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-6-六氢吡_-1-基-嘧啶 (1000mg)、DIEA(500mg)及DMA(5mL)的溶液于110℃加热3小时。以 EtOAc(15mL)稀释，以水洗涤(3×10mL)，脱水(Na2SO4)，以及蒸发。 藉由硅胶层析法，以1∶1的己烷∶EtOAc洗提，进行纯化而得所述标 题化合物。
2. 2-{4-[6-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]- 六氢吡_-1-基}-嘧啶-5-碳腈
于瓶口与空气相通的圆底烧瓶中，将2-{4-[6-(3-氯-4-氟苯 基)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-基]-六氢吡_-1-基}-5-溴嘧啶 (478mg)与CuCN(270mg)于DMF的混合物于150℃加热16小时。使其冷 却，以EtOAc(15mL)稀释，以水洗涤(3×10mL)，脱水(Na2SO4)，以及蒸 发。藉由硅胶层析法，以3∶1的己烷∶EtOAc洗提，进行纯化而得所 述标题化合物。
M. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-氯-烟碱酸
1. 4，6-二氯-2-(2-(S)-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶
将2，4，6-三氯嘧啶(23.5g，0.13mol)溶于无水MeOH(220mL)，以 及加入固体的碳酸氢钠(28.3g，0.33mol)。冷却至0℃以及滴加2-(S)- 甲基吡咯啶(12g，0.14mol)。于室温下搅拌16小时。过滤移除过量的 碳酸氢钠，以及于减压下蒸发。藉由SiO2快速层析法，使用50∶1的 己烷∶EtOAc，增加至30∶1的己烷∶EtOAc进行纯化，得呈白色固体 的标题化合物。
2. 4-氯-6-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(S)-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶
于氮气下，将4，6-二氯-2-(2-(S)-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶(2.25g， 9.74mmol)、4-氟苯基硼酸(10.23mmol)、Pd(PPh3)4(562mg，0.487mmol)、 以及2M的磷酸钾溶液(9.74mL)于二 烷(35mL)的混合物于80℃下加 热16小时。蒸发所述混合物及加入水(50mL)。以EtOAc(3×50mL)萃取， 脱水(Na2SO4)，以及蒸发。藉由SiO2快速层析法，以9∶l的己烷：EtOAc 洗提，进行纯化，得呈油状的标题化合物。
3. 1-(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-六氢吡_
将2，5-二溴-3-氯-吡啶(Chontech Inc.)(2.0g)以及(R)-2-甲基- 六氢吡_(3.2g，31.9mmol)于DMA的溶液于130℃加热16小时。使反 应混合物于水与EtOAc间分层。将EtOAc层以水(1×)及盐水(1×)洗 涤，脱水(Na2SO4)，以及于减压下浓缩而得呈固体的标题化合物。
4. 4-[4-(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-六氢吡_-1-基]-6-(4- 氟-苯基)-2-(2-(S)-甲基-吡咯啶-1-基)嘧啶
将4-氯-6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-甲基-吡咯啶-1基)-嘧啶 (1.30g，4.44mmol)、1-(5-溴-3-氯-毗啶-2-基)-3-(R)-甲基-六氢吡 _(1.2g)、及NaHCO3(0.71g，8.46mmol)于EtOH中的混合物于50℃加 热20小时。于减压下浓缩以及于EtOAc与盐水间分层。将有机层脱水 (Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由快速管柱以EtOAc-己烷(1∶4)洗提， 纯化所述残质而得呈白色固体的标题化合物。
5. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧碇-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-氯-烟碱腈
于4-[4-(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-六氢吡_-1- 基]-6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶(700mg)与 Zn(CN)2(94mg)于DMF的混合物中加入Pd(PPh3)4(77mg，0.067mmol)。 以干燥的N2净化所述反应混合物10分钟。将搅拌的反应混合物于80 ℃加热-整夜，冷却至室温以及使其于水与EtOAc间分层。将溶液脱 水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由快速管柱以EtOAc-己烷(1∶1)洗提， 纯化所述残质而得呈白色固体的标题化合物。
6. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-氯-烟碱酸
将6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-(S)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-氯-烟碱腈(100mg)于12M HCl的 溶液于90℃加热4小时。于减压下浓缩所述混合物。加入少量的水， 将pH值调整至6至7，以及收集所得的白色沉淀物而得呈灰白色固体 的标题化合物。
N. 3.2-(5-氯-6-((R)-4-(6-(3-氯-4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基吡咯啶 -1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基六氢吡_-1-基)吡啶-3-基)-N N-二甲基乙 氨
1. 2-(5-氯-6-((R)-4-(6-(3-氯-4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基吡咯啶-1- 基)嘧啶-4-基)-3-甲基六氢吡_-1-基)吡啶-3-基)乙腈
此标题化合物为利用类似于实施例1-A1所使用的程序由(5-氯 -6-((R)-4-(6-(3-氯-4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶 -4-基)-3-甲基六氢吡_-1-基)吡啶-3-基)甲醇予以制备。
2. 2-(5-氯-6-((R)-4-(6-(3-氯-4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基吡咯啶-1- 基)嘧啶-4-基)-3-甲基六氢吡_-1-基)吡啶-3-基)乙醛
于-78℃下，以10分钟的时间，于含有2-(5-氯-6-((R)-4-(6-(3- 氯-4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基六氢 吡_-1-基)吡啶-3-基)乙腈(120mg，0.22mmol)的搅拌的二氯甲烷溶液 中加入氢化二异丁基铝(1M于己烷，333μL)。当起始物耗尽时，加入 过量的Na2SO4.10H2O且搅拌1小时，同时将反应混合物移至周遭温度。 将混合物经由硅藻土过滤以DCM洗涤。于减压下浓缩且无须进一步纯 化即可使用。
3. 2-(5-氯-6-((R)-4-(6-(3-氯-4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基吡咯啶-1- 基)嘧啶-4-基)-3-甲基六氢吡_-1-基)吡啶-3-基)-N，N-二甲基乙氨
于含有2-(5-氯-6-((R)-4-(6-(3-氯-4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基 吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基六氢吡_-1-基)吡啶-3-基)乙醛 (64mg，0.118mmol)的DCE溶液中加入二甲氨(3.87M于THF，40μL)接 着加入1滴HOAc。搅拌所述混合物一整夜，然后以DCM稀释以及以10％ NaOH溶液洗涤(2x)。于减压下浓缩以及加入EtOAc，接着加入HCl于 乙醚的溶液。予以浓缩以及以新鲜的EtOAc研磨所述盐酸盐而得所述 标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(d，3H，J＝6.23Hz，CH3)，1.39 (d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.68(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m， 5H)，2.68(s，6H，N(CH3)2)，2.9-3.1(m，4H)，3.65(m，1H)，3.63-3.9 (m，4H)，4.34(m，2H)，4.67(brs，1H)，6.20(s，1H)，7.18(t， 1H)，7.55(s，1H)，7.88(m，1H)，8.06(s，2H).
4. 2-(5-氯-6-((R)-4-(6-(3-氯-4-氟苯基)-5-氟2-((R)-2-甲基吡 咯啶-1-基)嘧啶-4-基)3-甲基六氢吡_-1-基)吡啶-3-基)-N，N-二甲 基乙氨
于含有2-(5-氯-6-((R)-4-(6-(3-氯-4-氟苯基)-2-((R)-2-甲基 吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-3-甲基六氢吡_-1-基)吡啶-3-基)-N，N-二 甲基乙氨(50mg，0.087mmol)的乙腈溶液中加入SELECTFLUOR_(93mg， 0.26mmol)。将所述混合物于微波反应器中以150℃加热10分钟，冷却 至室温，浓缩，以及于EtOAc与饱和的NaHCO3溶液间分层。于减压下 浓缩且以快速层析法纯化而得所述标题化合物。
0. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸
1. 1-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-六氢吡_
将2，5-二溴-3-甲基-吡啶(Chontech Inc.，Waterford，CT，2.0 g，7.97mmol)、(R)-2-甲基-六氢吡_(ChemPacific Corp.， Baltimore，MD，3.2g，31.9mmol)和DMA溶液于130℃加热16小时， 在水和EtOAc中间分层。以水(1×)、卤水(1×)清洗EtOAc层，脱 水(Na2SO4)，在减压下浓缩得到1-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(R)- 甲基-六氢吡_固体。
2. 2，4-二氯-6-(4-苯基)嘧啶
氮气下，将4-氟溴苯(8.75g，0.05moles)溶解在无水乙醚(80mL) 并降温到-78℃，滴加1.6Mn-BuLi(34mL，0.055moles)并于-78℃ 中搅拌45分钟，将2，4-二氯嘧啶(7.45g，0.05moles)溶解在Et2O (100mL)中，滴加至反应液。加热反应液至-30℃，在此温度下搅拌30 分钟的后，在于0℃搅拌30分钟，以AcOH(3.15mL，0.055moles) 抑制反应液，加水(0.5mL，0.027moles)溶解THF(5.0mL)，滴加 THF(40mL)和DDQ(11.9g，0.053moles)在反应液中。将反应液置 于室温下并于室温下搅拌30分钟，冷却反应液至0℃，加入3.0N aq. NaOH(35mL)后，搅拌30分钟。从反应液中轻轻倒出有机层(organic layer)并利用Et2O(3×100mL)清洗棕色固体，收集有机层，以饱 和NaCl清洗数次，并以MgSO4干燥，过滤并在真空的下挥发以得到足 量的棕色固体。以5％EtOAc/己烷和快速管柱色层分析(flash column chromatography)纯化，以得到所述标题化合物的白色固体。
3. 4-[4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)2-(R)-甲基-六氢吡_-1-基]-2- 氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶
将DMA中的2，4-二氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶(6.0g，24.7mmol)、 1-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(R)-甲基-六氢吡_(7.0g，25.9 mmol)以及K2CO3(6.8g，49.4mmol)加热至60℃达16小时，在EtOAc 和水的间分层，将有机层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由15％ EtOAc/己烷快速硅胶凝体管柱洗提(flash silica gel column eluting) 纯化，于减压下浓缩得到所述标题化合物。
4. 4-[4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)2-(R)-甲基-六氢吡_-1- 基]-6-(4-氟-苯基)-2-(2-(R)-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶
将4-[4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-六氢吡_-1- 基]-2-氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶(7.7g，16.2mmol)，(R)-2-甲基吡咯 啶氢溴酸[如Nijhuis et.al.(1989)J.Org.Chem.54(1)：209所 述的准备](3.5g，21.1mmol)以及K2CO3(5.1g，37.3mmol)在 DMA中，加热至110℃达16小时，在EtOAc以及水的间分层，将有机 层脱水(Na2SO4)以及于减压下浓缩。藉由10％EtOAc/己烷快速硅胶凝体 管柱洗提(flash silica gel column eluting)纯化，于减压下浓缩得 到所述标题化合物。
5. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱腈
将4-[4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-2-(R)-甲基-六氢吡_-1- 基]-6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶(700mg，1.33 mmol)以及Zn(CN)2(94mg，0.799mmol)混合在DMF中，加入Pd(PPh3)4 (77mg，0.067mmol)，纯化反应液10分钟并以N2脱水。加热至80℃ 并搅拌所述反应液，冷却至室温，在水和EtOAc中分层，将溶液脱水 (Na2SO4)，于减压下浓缩。利用EtOAc-己烷(1∶1)快速管柱洗提以纯化 残余物得到所述标题化合物的白色固体。
6. 6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱酸
将6-{4-[6-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4- 基]-3-(R)-甲基-六氢吡_-1-基}-5-甲基-烟碱腈(100mg，0.212mmol) 在12M的HCl中加热至90℃达3小时。于减压下浓缩，加上少量的 水，调整pH值至6-7，收集产出的白色沉淀物，得到所述标题化合物 的灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.24(m，6H，2×CH3))； 1.61(m，1H，)；1.84(m，1H)；1.98(m，2H)；2.34(s，3H， Ar-CH3)；2.91(m，1H)；3.08(m，1H)；3.26(m，2H)；3.56(m， 2H)；3.74(m，1H)；4.21(m，1H)；4.35(m，1H)；4.74(m，1H)； 6.57(s，1H)；7.26(m，2H)；7.91(d，1H，J＝3Hz)；8.15(m， 2H)；8.60(d，1H，J＝3Hz)。
实施例3
其它具代表性的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物
利用例行的修饰作用，可改变起始物以及采用其它步骤俾产生本 文提供的其它化合物。表I及II所列举的化合物为利用此等方法制备。 表I中标示「IC50」的字段内的「*」代表如实施例6所述而测定的IC50。 值为1微莫耳或更小。表I中的质谱数据(标示「MS」的字段)为以上 述方式得到且以M+1的方式提供。滞留时间为以分钟表示。
表I
具代表性的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物
表II
其它具代表性的经取代的二芳基六氢吡_基-吡啶类似物
实施例4
经VR1-转染的细胞及细胞膜制备物
此实施例说明如何制备经VR1-转染的细胞及含有VR1的细胞膜制 备物俾用于辣椒素结合试验(实施例5)。
将可编码完整长度的人类辣椒素受体的cDNA(美国专利第 6,482,611号的SEQ ID NO：1、2或3)次选殖至质体pBK-CMV(Stratagene， La Jolla，CA)俾于哺乳动物细胞中重组表现。
利用标准方法，将人类胚胎肾脏(HEK293)细胞以可编码完整长度 的人类辣椒素受体的pBK-CMV表现构筑体转染。将经转染的细胞于含 有G418(400μg/ml)的培养基中培养两个星期以进行挑选，可得一群 安定的经转染的细胞。藉由系列稀释自此细胞群中单离出独立的选殖 株而得到为于后续实验中使用的选殖的稳定的细胞株。
至于放射性配位子结合实验，将细胞接种于T175细胞培养烧瓶中 且其培养基不含抗生素，使细胞生长至约90％的选殖率(confluency)。 然后以PBS洗涤所述烧瓶且将细胞收集于含有5mM EDTA的PBS中。经 由温和的离心使细胞沉淀且储存于-80℃直到进行试验。
藉由组织均质机的帮助，于冰-冷却的HEPES均质缓冲液(5mM KCl 5，5.8mM NaCl，0.75mM CaCl2，2mM MgCl2，320mM蔗糖，以及10mM HEPES pH7.4)中破坏前述经冷冻的细胞。首先将组织均浆物以1000×g(4℃) 离心10分钟俾移除细胞核碎片及残骸，然后将第一次离心所得的上清 液再以35,000×g(4℃)离心30分钟，而得部分纯化的细胞膜部分。于 进行试验前将细胞膜再悬浮于HEPES均质缓冲液中。将此细胞膜均浆 物的一等份(aliquot)经由Bradford方法(BIO-RAD Protein Assay Kit，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)以测定蛋白质浓度。
实施例5
辣椒素受体结合试验
此实施例说明辣椒素受体结合的代表性试验，其可用于测定化合 物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和力。
利用[3H]树脂毒(resiniferatoxin，RTX)的结合力研究实质上为如 Szallasi及Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262：883-888 所述般进行。此实验方法中，可于结合反应终止后添加牛α1酸性糖蛋 白(每管100μg)以降低非-专一性的RTX结合。
[3H]RTX(37Ci/mmol)为合成且得自Chemical Synthesis and Analysis Laboratory，National Cancer Institute-Frederick Cancer Research and Development Center，Frederick，MD。[3H]RTX亦可由 商业上购得(例如，Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway， NJ)。
将实施例4的细胞膜均浆物如前述般进行离心且再悬浮于蛋白质 浓度为333μg/ml的均质缓冲液中。将结合试验混合物安置于冰上且 包含[3H]RTX(比活性为2200mCi/ml)、2μl的非-放射活性的测试化合 物、0.25mg/ml的牛血清白蛋白(Cohn fraction V)、以及5×104至1 ×105个经VR1-转染的细胞。将最终体积以前述冰-冷却的HEPES均质 缓冲液(pH7.4)调整至500μl(针对竞争结合试验)或1,000μl(针对 饱和结合试验)。非-专一性结合为由1μM非-放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)存在时进行测定。至于饱和结合，利用1至2 次稀释，使添加的[3H]RTX的浓度范围为7至1,000pM。典型地，各饱 和结合曲线中为采集11个浓度点。
竞争结合试验为于60pM的[3H]RTX与各种浓度的测试化合物存在 下进行。藉由将所述试验混合物移至37℃的水浴中开始进行结合反应 而于60分钟的培养期间后将试管置于冰上冷却以终止反应。藉由 WALLAC玻璃纤维滤纸(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)以过滤方式 将细胞膜-结合的RTX自游离的、以及任何α1酸性糖蛋白-结合的RTX 中分离，所述滤纸于使用前预先以1.0％PEI(聚乙烯亚氨)浸渍2小时。 将滤纸干燥一整夜然后于加入WALLAC BETA SCINT闪烁液后以WALLAC 1205 BETA PLATE计数器进行计算。
平衡结合参数为藉由计算机程序FIT P(Biosoft，Ferguson，MO) 的帮助将别构Hill方程式(allosteric Hill equation)符合测量値而 得，如Szallasi等人(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266：678-683 所述。此试验中，本文提供的化合物对辣椒素受体普遍地展现小于1 μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM的Ki値。
实施例6
钙移动试验
此实施例说明代表性的钙移动试验俾用于评估测试化合物的促效 及拮抗活性。
将经表现质体转染因而可表现人类辣椒素受体的细胞(如实施例4 所述者)接种于FALCON黑色壁、透明底的96孔盘(#3904， BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)且使其生长至70-90％的选殖 率。去除96孔盘中的培养基且于各孔中加入FLUO-3 AM钙敏性染剂 (calcium sensitive dye)(Molecular Probes，Eugene，OR)(染剂溶 液：1mg FLUO-3 AM，440μL DMSO以及440μL存在于DMSO的20％普 鲁罗尼酸(pluronic acid)，以1∶250稀释于克博司-林杰HEPES (Krebs-Ringer HEPES，KRH)缓冲液(25mM HEPES，5mM KCl，0.96mM NaH2PO4，1mM MgSO4，2mM CaCl2，5mM葡萄糖，1mM丙磺舒(probenecid)， pH7.4)，每孔加入50μL经稀释的溶液)。将培养盘以铝箔纸覆盖以 及于含有5％CO2的环境下以37℃培养1-2小时。培养后去除孔盘中的 染剂，且将细胞以KRH缓冲液洗涤一次，以及再悬浮于KRH缓冲液中。 (测定辣椒素的EC50)
为测量测试化合物于可表现辣椒素或其它类香草促效剂的辣椒素 受体的细胞中对促进或拮抗钙移动反应的能力，首先需测定其促效辣 椒素的EC50。于各含有细胞的培养盘孔(如上述所制备)中额外加入20 μl的KRH缓冲液以及1μl的DMSO。藉由FLIPR仪器自动地将100μl 含有辣椒素的KRH缓冲液转移至各孔中。利用FLUOROSKAN ASCENT (Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(萤光影像盘读取系统 (fluorometric imaging plate reader system)；Molecular Devices， Sunnyvale，CA)仪器监测由辣椒素引起的钙移动作用。将施用促效剂 后30至60秒间取得的数据用于产生8-点浓度反应曲线，最终的辣椒 素浓度为1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software， Reading，PA)将所述数据套用至下列方程式：
y＝a*(1/(1+(b/x)c))
俾决定所述反应的50％的刺激性浓度(excitatory concentration)(EC50)。此方程式中，y为最大萤光讯号，x为促效剂 或拮抗剂的浓度(此例中为辣椒素)，a为Emax，b相当于EC50値以及c 为Hill为数。
(测定促效剂的活性)
将测试化合物溶解于DMSO，于KRH缓冲液中稀释，以及立即添加 至上述所制备的细胞中。亦于相同的96-孔盘的细胞中加入100nM辣椒 素(约EC90浓度)以作为阳性对照组。所述试验孔中测试化合物的最终 浓度为0.1nM至5μM间。
测试化合物作为辣椒素受体的促效剂的能力为由测量所述可表现 辣椒素受体的细胞的萤光反应而决定，而所述反应为由所述化合物所 引起且为化合物浓度的函数。如上述套用此数据而得EC50，其通常为小 于1微莫耳，较佳为小于100nM，以及更佳为小于10nM。各测试化合 物的有效程度亦为经由计算所述由测试化合物的浓度(典型地为1μM) 所引起的反应相对于由100nM辣椒素所引起的反应而决定。此数値， 称为讯号百分比(Percent of Signal，POS)，为由下列方程式计算而 得：
POS＝100*测试化合物反应/100nM辣椒素反应
此分析可提供作为人类辣椒素受体促效剂的测试化合物的效力及 功效两者的定量性评估。人类辣椒素受体的促效剂通常于浓度小于100 μM，或较佳为浓度小于1μM，或最佳为浓度小于10nM时可引起可检 测到的反应。一促效剂于1μM的浓度下对人类辣椒素受体的有效程度 较佳为大于30POS，更佳为大于80POS。某些促效剂实质上不具有拮 抗活性，如下述的试验中当化合物浓度低于4nM，较佳为浓度低于10 μM以及最佳为浓度低于或等于100μM时不具有可检测的拮抗活性所 证实。
(测定拮抗活性)
将测试化合物溶解于DMSO，于20μl的KRH缓冲液中稀释，使所 述测试化合物于所述试验孔中的最终浓度为1μM至5μM，以及将经稀 释的测试化合物加入至上述制备的细胞中。将含有经制备的细胞与测 试化合物的96孔盘于黑暗中、室温下培养0.5至6小时。重点为所述 培养时间不可连续超过6小时。于测定萤光反应前，藉由FLIPR仪器 自动地将100μl含有辣椒素的KRH缓冲液(浓度为上述测定的EC50的 两倍)转移至96孔盘的各孔中，使最终样本体积为200μl且最终的辣 椒素浓度等于EC50。测试化合物于所述试验孔中的最终浓度为1μM至 5μM。辣椒素受体的拮抗剂于浓度为10微莫耳或以下，较佳为1微莫 耳或以下时，与相对的对照组(亦即，于测试化合物不存在下将细胞以 两倍的辣椒素EC50浓度处理)相比，可使此反应降低至少约20％，较佳 为至少约50％，以及最佳为至少80％。相对于含有辣椒素而不含有拮抗 剂所得的反应，欲降低50％的反应时所需的拮抗剂的浓度为所述拮抗剂 的IC50，且较佳为小于1微莫耳、100毫微莫耳、10毫微莫耳或1毫微 莫耳。
某些较佳的VR1调控物为拮抗剂，其实质上不具有促效活性，如 上述的试验中当化合物浓度低于4nM，较佳为浓度低于10μM以及最佳 为浓度低于或等于100μM时不具有可检测的促效活性所证实。
实施例7
微粒体的体外半生期
此实施例为利用代表性的肝脏微粒体半生期试验说明化合物的半 生期数値(t 1/2値)的评估。
自XenoTech LLC(Kansas City，KS)取得一些人类肝脏微粒体。此 等肝脏微粒体亦可得自In Vitro Technologies(Baltimore，MD)或 Tissue Transformation Technologies(Edison，NJ)。准备六组测试 反应，各含有25μl的微粒体、5μl的100μM测试化合物溶液、以及 399μl的0.1M磷酸缓冲液(19mL 0.1M NaH2PO4、81mL 0.1M Na2HPO4， 以H3PO4将pH调整为7.4)。第七组反应制备为阳性对照组，其包含25 μl的微粒体、399μl的0.1M磷酸缓冲液、以及5μl的100μM的具 有已知的代谢性质的化合物(例如，DIAZEPAM或CLOZAPINE)溶液。将 各反应于39℃预培养10分钟。
共因子混合物(CoFactor Mixture)为于4mL的100mM MgCl2中稀释 16.2mg的NADP以及45.4mg的葡萄糖-6-磷酸而制备。葡萄糖-6-磷酸 去氢酶溶液为经由将214.3μl的葡萄糖-6-磷酸去氢酶悬浮液(Roche Molecular Biochemicals；Indianapolis，IN)于1285.7μl的蒸馏水 中稀释而制备。于6组测试反应中的5组反应及阳性对照组中加入71 μl的起始反应混合物(Starting Reaction Mixture)(3mL的共因子混 合物；1.2mL的葡萄糖-6-磷酸去氢酶溶液)。于第六组测试反应中加入 71μl的100mM MgCl2，其为作为阴性对照组。于各时间点(0、1、3、5 及10分钟)，使用移液管自各反应混合物中取出75μl加至含有75μl 冰冷却的乙腈的96-孔深孔盘的各孔中。使样本进行涡流旋转且以3500 rpm(Sorval T 6000D离心机，H1000B转子)离心10分钟。自各反应 中取75μl的上清液转移至含有150μl的0.5μM化合物溶液的96- 孔盘的各孔中，所述化合物溶液具有已知的LCMS分布(内标准)。进行 各样本的LCMS分析且将未代谢的测试化合物的量计量为AUC，标绘出 化合物浓度vs.时间的图表，而外推出测试化合物的t1/2値。
本文提供的较佳化合物于体外的人类肝脏微粒体所展现出的t1/2 値为大于10分钟且小于4小时，较佳为30分钟至1小时。
实施例8
MDCK毒性试验
此实施例为利用狗肾细胞(Madin Darby canine kidney，MDCK)的 细胞毒性试验说明化合物毒性的评估。
于透明底的96-孔盘(PACKARD，Meriden，CT)的各孔中加入1μL 的测试化合物，使此试验中化合物的最终浓度为10微莫耳、100微莫 耳或200微莫耳。将不含测试化合物的溶剂加入至作为对照组的各孔 中。
依照ATCC生产信息窗体(ATCC production information sheet) 中的指示，将MDCK细胞，ATCC编号CCL-34(American Type Culture Collection，Manassas，VA)，维持于无菌条件下。将接合的细胞层以 胰蛋白酶处理，收集细胞，以及以温的(37℃)培养基(VITACELL Minimum Essential Medium Eagle，ATCC目录编号30-2003)将细胞稀释成浓度 为0.1×106细胞/ml。除了五个标准曲线对照组的孔外，其含有100μ L温的培养基而不含细胞，将100μl的经稀释的细胞加入至各孔中。 然后将所述孔盘于37℃、95％O2、5％CO2下以持续摇动方式培养2小时。 培养后，各孔中加入50μL的哺乳动物细胞的溶胞产物溶液(得自 PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP检测套组)，将各孔以 PACKARD TOPSEAL贴纸覆盖，且于适当的摇荡器上以约700rpm使所述 孔盘摇动2分钟。
相对于未经处理的细胞，产生毒性的化合物将会使ATP的产量减 少。一般为使用ATP-LITE-M冷光ATP检测套组，根据制造商的指示测 量经处理及未经处理的MDCK细胞中ATP的产量。将PACKARD ATP-LITE-M试剂与室温平衡。平衡后，将冻乾的受质溶液于5.5mL的 受质缓冲液(得自套组中)中还原。将冻乾的ATP标准溶液于去离子水 中还原而得10mM的母液。至于所述五个对照组的孔，将10μL的系列 稀释的PACKARD标准品加入至各标准曲线对照组的孔中，而于连续的 各孔中产生200nM、100nM、50nM、25nM及12.5nM的最终浓度。于所 有孔中加入PACKARD受质溶液(50μL)，然后将孔盘覆盖，且于适当的 摇荡器上以约700rpm使所述孔盘摇动2分钟。将白色的PACKARD贴 纸黏贴于各孔盘的底部以及将孔盘以铝箔纸包覆使其处于黑暗下且放 置于黑暗处10分钟。然后利用冷光计数器(例如，PACKARD TOPCOUNT 微孔盘闪烁及冷光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)于22℃下测量 冷光，且由所述标准曲线计算ATP浓度。将经测试化合物处理的细胞 中的ATP浓度与未经处理的细胞所测得的ATP浓度进行比较。经10μM 的较佳测试化合物处理的细胞所展现出的ATP浓度至少为未经处理的 细胞的80％，较佳为至少为90％。当使用浓度为100μM的测试化合物 时，经较佳的测试化合物处理的细胞所展现出的ATP浓度至少为于未 经处理的细胞中所测得者的50％，较佳为至少为80％。
实施例9
背根神经节细胞试验
此实施例说明代表性的背根神经节细胞试验，以评估化合物的VR1 拮抗或促效活性。
利用标准方法(Aguayo and White(1992)Brain Research 570：61-67)自初生的大鼠中切取DRG，将其分离且培养。于培养48小 时后，将细胞洗涤一次以及与钙敏性染剂Fluo 4 AM(2.5-10μg/ml； TefLabs，Austin，TX)一起培养30至60分钟。然后将细胞洗涤一次。 于细胞中加入辣椒素使得细胞内钙浓度呈VR1相依性增加，所述钙浓 度为以萤光计测量Fluo-4萤光的改变而予以监测。收集60-180秒的 数据俾决定所述最大萤光讯号。
至于拮抗试验，于细胞中加入各种浓度的化合物。然后将萤光讯 号标绘成化合物浓度的函数，以鉴定为达到抑制50％的经辣椒素-活化 的反应所需的浓度，即IC50。辣椒素受体拮抗剂较佳为具有1微莫耳、 100毫微莫耳、10毫微莫耳或1毫微莫耳以下的IC50。
至于促效试验，于细胞中加入各种浓度的化合物而不加入辣椒素。 可作为辣椒素受体促效剂的化合物会使细胞内钙浓度呈VR-1相依性增 加，所述钙浓度为以萤光计测量Fluo-4萤光的改变而予以监测。所述 EC50，或为达到经辣椒素-活化的反应的最大讯号的50％所需的浓度，较 佳为低于1微莫耳、100毫微莫耳或低于10毫微莫耳。
实施例10
用于测定疼痛舒缓的动物模式
此实施例为说明评估所述经由提供化合物以舒缓疼痛的程度的代 表性方法。
A.疼痛舒缓测试
下列方法可用于评估疼痛的舒缓。
(触感痛(mechanical allodynia))
实质上触感痛(一种对无害刺激的异常反应)为如Chaplan等人 (1994)J.Neurosci.Methods 53：55-63与Tal及Eliav(1998)Pain 64(3)：511-518所述进行评估。将一系列各种硬度的足底纤维(von Frey filaments)(典型地连续为8至14)以刚好可弯曲所述纤维的力量 施用至后脚爪的脚底表面。将所述纤维维持于此位置不超过3秒或直 到大鼠表现出阳性触感痛反应。阳性触感痛反应包括抬起受作用的脚 爪接着立即舔舐或抖动所述脚爪。施用所述各个纤维的次序及频率为 利用迪克逊上-下法(Dixon up-down method)予以决定。测试开始时为 使用所述系列中的中等程度的毛发，接着分别根据起始纤维所得的阴 性或阳性反应以连续方式施用向上或向下程度的纤维。
与未经处理或以载剂处理的对照组大鼠相比，若经化合物处理的 大鼠需要较高硬度强度的足底纤维刺激才能激起阳性触感痛反应时， 此等化合物可有效撤销或预防类-触感痛的症状。或者，此外，可于投 药前后对动物进行慢性疼痛的测试。此试验中，与经处理前以所述纤 维引起的反应或与具有慢性疼痛但未经处理或经载剂处理的动物相 比，具有效果的化合物为于处理后，使所述为引起反应所需的纤维硬 度增加者。测试化合物为于疼痛发作前或发作后投予。若测试化合物 为于疼痛发作后投予，于投予后10分钟至3小时进行测试。
(机械痛觉过敏(mechanical hyperalgesia))
实质上为如Koch等人(1996)Analgesia 2(3)：157-164所述进行机 械痛觉过敏(一种对疼痛刺激所产生的夸大反应)的测试。将大鼠置于 具有温热的、穿孔的金属层板的笼子的个别区间中。于轻刺后脚爪的 脚底表面后，测量后脚爪的收回时间(亦即，所述动物将其脚爪放回层 板前的举起的时间)。
若所述缩短的后脚爪收回时间具有统计上的显著性，则所述化合 物可降低机械痛觉过敏。测试化合物为于疼痛发作前或发作后投予。 若测试化合物为于疼痛发作后投予，于投予后10分钟至3小时进行测 试。
(热觉过敏(thermal hyperalgesia))
实质上为如Hargreaves等人(1988)Pain.32(1)：77-88所述评估 热觉过敏(一种对不愉快的热刺激所产生的夸大反应)。简言的，对动 物的后脚爪的脚底表面持续施加辐射热源。收回时间(亦即，所述动物 移动其脚爪前施加热的时间)，亦称为热阈或热潜伏，决定所述动物的 后脚爪对热的敏感度。
若所述增加的后脚爪收回时间(亦即，对反应的热阈或热潜伏增长) 具有统计上的显著性，则所述化合物可降低热觉过敏。测试化合物为 于疼痛发作前或发作后投予。若测试化合物为于疼痛发作后投予，于 投予后10分钟至3小时进行测试。
B.疼痛模式
可利用下列任一方法引起疼痛，以测试化合物的止痛效果。通常， 本文提供的化合物在减低疼痛方面可产生统计上显著性的结果，所述 结果为利用雄性SD大鼠与至少一种下列模式经由至少一种前述的测试 方法所测得者。
(急性发炎疼痛模式)
实质上，急性发炎疼痛为如Field等人(1997)Br.J.Pharmacol. 121(8)：1513-1522所述利用红藻胶(carrageenan)模式引起。将100 至200μl的1至2％的红藻胶溶液注射至大鼠的后脚爪。注射后三至四 小时，利用上述方法测试所述动物对热及机械刺激的敏感度。于测试 前或于注射红藻胶前，对动物投予测试化合物(0.01至50mg/kg)。所 述化合物可经口投予或经由任何非口服的途径投予，或局部投予至所 述脚爪。可舒缓此疼痛模式的化合物于触感痛及/或热觉过敏方面可产 生统计上显著性的结果。
(慢性发炎疼痛模式)
慢性发炎疼痛可利用下列方法中的一种引起：
1.实质上如Bertorelli等人(1999)Br.J.Pharmacol. 128(6)：1252-1258，以及Stein等人(1998)Pharmacol. Biochem.Behav.31(2)：455-51所述，将200μl的茀氏 完全佐剂(Complete Freund Adjuvant)(0.1mg的经热杀死 以及干燥的肺结核分支杆菌)注射至大鼠的后脚：100μl注 射至背面以及100μl注射至脚底表面。
2.实质上如Abbadie等人(1994)J.Neurosci.14 (10)：5865-5871所述将150μl的CFA(1.5mg)注射至大鼠 的胫跗骨关节(tibio-tarsal joint)。
于所述两方法中注射CFA前，自各实验动物取得所述动物的后脚 爪对机械及热刺激的基础敏感度。
注射CFA后，对大鼠进行上述的热觉过敏、触感痛及机械痛觉过 敏测试。为证实症状的发展，于注射CFA后的5、6及7天检验所述大 鼠。第7天时，将动物以测试化合物、吗啉或载剂处理。吗啉的口服 剂量为1至5mg/kg时适合作为阳性对照组。典型地，为使用0.01至 50mg/kg剂量的测试化合物。化合物可于测试前以单一药丸投予或于测 试前数日每日投予一或二或三次。药物可经口投予或经由任何非口服 途径投予，或者局部施用于所述动物。
结果为以最大潜在功效百分比(Percent Maximum Potential Efficacy，MPE)表示。0％MPE为指载剂的止痛效果，100％MPE为指动 物恢复至CFA前的基础敏感度。可舒缓此疼痛模式的化合物可导致至 少30％的MPE。
慢性神经性疼痛模式
实质上，慢性神经性疼痛为如Bennett及Xie(1988)Pain 33：87-107所述，对大鼠的坐骨神经造成慢性压迫性损伤(chronic constriction injury，CCI)所引起。将大鼠麻醉(例如，腹腔内注射 50至65mg/kg剂量的戊巴比妥视需要投予额外剂量)。将各后腿侧面的 毛剔除且予以消毒。利用无菌技术，于后腿侧面的中段大腿部位制造 切口。将股二头肌直接切开而暴露出坐骨神经。于各动物的一后腿上， 离坐骨神经约1至2mm附近打四个松散的结。另一侧的坐骨神经未打 结且未进行操作。将肌肉以连续缝合方式缝合以及皮肤以缝合夹或缝 线缝合。如上述评估大鼠的触感痛、机械痛觉过敏及热觉过敏。
当测试前立即投予单一药丸(0.01至50mg/kg，口服，非口服或局 部投予)或于测试前数日每日投予一或二或三次时，可舒缓此疼痛模式 的化合物于减轻触感痛、机械痛觉过敏及/或热觉过敏方面具有统计上 的显著性。
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