免疫治疗方法
阅读：604发布：2020-06-04
专利汇可以提供免疫治疗方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及免疫 治疗 方法，更具体地，本发明涉及利用免疫调节剂来实现免疫反应的1型T辅助细胞(TH1)或2型T辅助细胞(TH2)分支的变化，从而对TH1或TH2介导的 疾病 进行治疗。具体地，本发明涉及一种改变个体中特异性免疫应答的方法，包括：i)给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的 抗原 ，其中所述免疫反应被下调；和ii)随后给个体施用有效量的免疫调节剂，其中所述免疫调节剂含免疫原形式的所述抗原。，下面是免疫治疗方法专利的具体信息内容。
1.抗原在制备用于治疗有需要的个体中的TH2相关疾病的试剂盒中的用途，其中所述治疗包括：
i)给有需要的个体口服施用有效量的免疫治疗形式的抗原，其中针对所述疾病的免疫反应被下调；和
ii)随后，当免疫治疗的效果仍存在时，给个体施用有效量的免疫调节剂，所述免疫调节剂含有免疫原形式的所述抗原和TH2佐剂，其中所述佐剂通常诱导作为所述免疫治疗形式的抗原的靶的TH反应类型。
2.权利要求1的用途，其中所述口服施用是舌下施用。
3.权利要求1所述的用途，其中所述抗原的免疫原形式将通过皮下施用，所述免疫治疗形式经舌下施用。
4.权利要求1-3中任何一项所述的用途，其中抗原是选自屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)、粉 尘 螨 (Dermatophagoides farinae)、和 热 带 尘 螨 (Blomia tropicalis))的一种螨。
5.权利要求1-3中任何一项所述的用途，其中所述抗原是花粉或草变应原。
6.权利要求1-5中任何一项所述的用途，其中TH2佐剂选自明矾，百日咳毒素，乳酰岩藻五糖III和磷酸聚合物或其组合组成的组。
7.权利要求1-6中任何一项所述的用途，其中所述疾病选自由变应性特应性疾病，变应性哮喘，特应性皮炎和过敏性鼻炎组成的组。
8.免疫调节剂在制备治疗易患TH-2相关疾病的个体所患的所述疾病的药物中的用途，其中所述个体已经预先通过口服施用免疫治疗形式和剂量的抗原进行治疗，其已降低了所述个体内与所述疾病相关的T辅助细胞免疫反应。
9.权利要求8的用途，其中所述口服施用是舌下施用。
10.权利要求8所述的用途，其中所述抗原的免疫原形式将通过皮下施用，所述免疫治疗形式经舌下施用。
11.权利要求8-10中任何一项所述的用途，其中抗原是选自屋尘螨、粉尘螨、和热带尘螨的一种螨。
12.权利要求8-10中任何一项所述的用途，其中所述抗原是花粉或草变应原。
13.权利要求8-12中任何一项所述的用途，其中TH2佐剂选自由明矾，百日咳毒素，乳酰岩藻五糖III和磷酸聚合物或其组合组成的组。
14.权利要求8-13中任何一项所述的用途，其中所述疾病选自由变应性特应性疾病，变应性哮喘，特应性皮炎和过敏性鼻炎组成的组。
免疫治疗方法
[0002] 本发明涉及利用免疫调节剂来实现免疫反应的1型T辅助细胞(TH1)或2型T辅助细胞(TH2)分支中的变化，从而对TH1或TH2介导的疾病进行治疗。具体地本发明涉及利用只含有特异性抗原的免疫调节剂，或者既含有特异性抗原又含有佐剂的免疫调节剂来实现TH1或TH2免疫反应中的变化。
[0003] 发明背景
[0004] 强烈极化的TH1和TH2反应不但在保护方面起不同的作用，而且还会加速不同的免疫病理反应。实际上，认为许多疾病涉及由免疫反应中主要与细胞介导的免疫相关的TH1支路，或者由主要驱动抗体产生的TH2支路引起的病理的或不适当的免疫反应。在WO97/26883中讨论了免疫反应各方面的相互影响和重要性，包括TH1和TH2细胞的细胞因TM子之间的相互作用。虽然wo97/26883具体涉及被称为Ribarivin 的具体的抗病毒化合物的效果，但是它仍然解释说明了药物化合物对免疫系统的一些复杂和不可预见的效果。
[0005] 免疫系统的TH2支路通常通过B细胞产生的抗体特别是IgE来针对防止细胞外的病原体，例如寄生虫；而TH1支路通常通过自然杀伤细胞、细胞毒T淋巴细胞和活化的巨噬细胞的活性以及这些细胞分泌的细胞因子来针对胞内病原体，例如病毒。认为TH2产生包括IL-3，IL-4，IL-5和IL-13的细胞因子，这些细胞因子能促进IgE抗体的产生，并参与嗜酸性粒细胞(例如，接受伊红染色的白细胞)的募集，增殖，分化，维持和存活以及其它类型细胞功能的调节。
[0006] 已经公知TH1和TH2反应是通过“交叉调整”被控制的。例如，TH1细胞因子可积极抑制TH2细胞的生长和分化，反之亦然(例如，参见Zhang，2001，J.Ex.Med.194：165-172；Murphy，1996，J.Ex.Med.183：901-913；O′Garra，1998，Immunity.8：275-283)。
[0007] 失控的TH1型反应涉及器官特异性自身免疫，例如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，甲状腺炎(thyroditis)，克隆氏病(Crohn’s disease)，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(experimental autoimmuneuveoretinitis)(Dubey et al.，1991，Eur.Cytokine Network，2：147-152)，实验性自身免疫性脑炎(experimental autoimmune encephalitis)(Beraud et al.，1991，CellImmunol.133：379-389)，胰岛素依赖性糖尿病 (insulin dependent diabetesmellitus)(Hahn et al.，1987，Eur.J.Immunol.18：2037-2042)以及接触性皮炎(contact dermatitis)(Kapsenberg et al.，Immunol Today，
12：392-395)和一些慢性炎性疾病(chronic inflammatory disorder)。由TH1细胞产生的主要炎性细胞因子是IFN r(例如，参见Romragnani，ed，TH1 and TH2 Cells in Health andDisease.Chem.Immunol.，Karger，Basel，63，pp.158-170and 187-203(1996))。
12：392-395)和一些慢性炎性疾病(chronic inflammatory disorder)。由TH1细胞产生的主要炎性细胞因子是IFN r(例如，参见Romragnani，ed，TH1 and TH2 Cells in Health andDisease.Chem.Immunol.，Karger，Basel，63，pp.158-170and 187-203(1996))。
[0008] 相反，失 控 的TH2型 反 应 导致 触 发 变 应性 特 应 性疾 病(allergic atopicdisorder)(针 对 普 通 的 环 境 变 应 原 )，诸 如 变 应 性 哮 喘 (allergic asthma)(Walkeret al.，1992，Am.Rev.Resp.Dis.148：109-115) 和 特 应 性 皮 炎(atopicdermatitis)(van der Heijden et al.，1991，J.Invest.Derm.97：389-394)。TH2型反应也优选在某些原发的免疫缺陷，诸如高-IgE综合症(hyper-IgEsyndrome)(Del Prete et al.，1989，J.Clin.Invest.84：1830-1835)和Omenn′s综合症(Schandene et al.，1993，Eur.J.Immunol.23：56-60)中诱导。其它与过度TH2型反应相关联的情况有湿疹，牛皮癣，变应性鼻炎和枯草热(例如，参见Romragnani，supra)。
[0009] 因此，很明显调节上述疾病状态中涉及的TH1或TH2反应将具有治疗益处。具体是，如果可能在调整与具体疾病相关联的免疫反应的强度的同时控制免疫反应中的TH1/TH2平衡将具有重要的益处。
[0010] 着眼前述事实，发明人意外地发现了能选择性减弱宿主抗原特异性TH1或TH2反应，并因此减轻或克服TH1或TH2相关疾病状况的方法。
[0011] 发明概述
[0012] 因此，一方面，本发明提供了一种改变个体中的特异性免疫应答的方法，包括：
[0013] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原，其中所述免疫反应被下调；和
[0014] ii).随后以免疫原形式给个体施用有效量的含有所述抗原的免疫调节剂。
[0015] 优选地，免疫调节剂还包含TH1或TH2佐剂，其中佐剂通常诱导是免疫治疗的靶的TH反应类型。
[0016] 优选地，免疫治疗被靶向特异性免疫应答。
[0017] 在一个实施方案中，免疫治疗形式的抗原的有效量包含一或多个剂量的抗原。在另一个实施方案中，免疫治疗形式的抗原的有效量进一步含有设计为用来调节特异性免疫应答的物质。
[0018] 优选地，特异性免疫应答的改变是减少与正在治疗的疾病的表达相关的TH反应成分。
[0019] 在一个实施方案中，对特异性免疫应答的改变是将反应中的TH1成分转换成TH2成分，或者将TH2成分转换成TH1成分。
[0020] 在另一个实施方案中，对特异性免疫应答的改变是将反应的TH1和TH2成分的的比例颠倒，这样，未经治疗的病人体内包含高水平的TH1细胞因子产生和低水平TH2细胞因子产生的免疫反应将被转换成包含高水平TH2细胞因子产生和低水平TH1细胞因子产生的免疫反应，反之亦然。
[0021] 第二方面，本发明提供了一种治疗TH1相关疾病的方法，包括：
[0022] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原；和
[0023] ii).随后以免疫原形式给个体施用有效量的含有所述抗原的免疫调节剂，其中相对于施用所述免疫调节剂之前的特异性TH1反应来说，个体内的抗原特异性TH1反应降低。
[0024] 优选地，免疫调节剂还包含TH1佐剂。
[0025] 第三方面，本发明提供了一种治疗TH2相关疾病的方法，包括：
[0026] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原；和
[0027] ii).随后给个体施用有效量的免疫调节剂，所述免疫调节剂含有免疫原形式的所述抗原，其中相对于施用所述免疫调节剂之前的特异性TH2反应而言，个体中的抗原特异性TH2反应降低。
[0028] 优选地，免疫调节剂还包含TH2佐剂。
[0029] 第四方面，本发明提供了一种治疗与混合的TH1和TH2免疫反应相关联的疾病的方法，包括：
[0030] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原；和
[0031] ii).随后以免疫原形式给个体施用有效量的含有所述抗原且能加强TH1和TH2免疫的免疫调节剂，其中相对于施用所述免疫调节剂之前的特异性TH1和TH2反应来说，个体中随后出现的抗原特异性TH1和TH2反应降低。
[0032] 优选地，免疫调节剂还包含能加强TH1和TH2免疫的佐剂，或者包含以TH1和TH2佐剂混合物形式存在的佐剂，其中相对于施用所述免疫调节剂之前的特异性TH1和TH2反应来说，个体中随后出现的抗原特异性TH1和TH2反应降低。
[0033] 在另一个实施方案中，免疫治疗是以免疫治疗形式施用有效量的一种或多种抗原，其中抗原与对需要的个体的病理性TH2免疫的表达有关。具体是，如果疾病是TH1相关疾病，抗原将主要是TH1特异性抗原。
[0034] 第五方面，本发明提供了一种治疗疾病的方法，包括：
[0035] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原，其中对所述疾病的免疫反应被下调；和
[0036] ii).随后以免疫调节形式给个体施用有效量的含有所述抗原的免疫调节剂。
[0037] 优选地，免疫调节剂还包含TH1或者TH2佐剂，其中佐剂通常诱导作为免疫治疗形式抗原目标靶的一类TH反应。
[0038] 在一个实施方案中，所述疾病是TH1相关疾病。具体地，TH1相关疾病选自类风湿性关节炎，多发性硬化，甲状腺炎，克隆氏病，系统性红斑狼疮，实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎，实验性自身免疫性脑炎，胰岛素依赖型糖尿病，接触性皮炎和慢性炎性疾病组成的组。
[0039] 在另一个实施方案中，所述疾病是TH2相关疾病。具体地，TH2相关疾病选自变应性特应性疾病，变应性哮喘，特应性皮炎，高-IgE综合症，Omenn′s综合症和过敏性鼻炎组成的组。
[0040] TH1或TH2佐剂可以是任何已知的分别特异性针对TH1或TH2反应的佐剂。例如：TH2佐剂可以选自铝，白喉毒素(pertussis toxin)，乳酰岩藻五糖(lacto fucopentaose)III和磷酸聚合物(phosphopolymer)或其组合组成的组。
[0041] 引发显著的TH1型反应而使用的优选佐剂可以选自完全弗氏佐剂，单磷酸脂质A(monophosphoryl lipid A)，3-脱氧酰基单磷酸脂质A(3-de-O-acylatedmonophosphoryl lipid A)(3D-MPL)，铝盐，包含CpG的寡核苷酸，免疫刺激性DNA序列，皂甙，Montanide ISA720，SAF，ISCOMS，MF-59，SBAS-3，SBAS-4，Detox，RC-529，氨基烷基氨基葡萄糖苷4-磷酸酯(aminoalkylglucosaminide 4-phosphate)和LbeIF4A组成的组。
[0044] i).一种或多种TH1抗原；或
[0045] ii).一种或多种TH1或TH2佐剂；或
[0046] iii).它们的组合；和
[0048] 第七方面，本发明提供了一种免疫治疗的方法，包括：
[0049] i).给需要的个体多次(shot)施用抗原；
[0050] ii).以少于五次独立的(individual shot)给药，对所述个体施用与一种或多种TH1和/或TH2佐剂组合的所述抗原。
[0051] 优选地，与TH1和/或TH2佐剂结合的所述抗原的独立施用次数少于三次。更优选地，与TH1和/或TH2佐剂结合的所述抗原的独立施用次数是一次。
[0052] 第八方面，本发明提供利用免疫调节剂来制备治疗TH1相关疾病或TH2相关疾病的药物的用途，其中所述的免疫调节剂包含免疫调节形式的抗原。
[0053] 优选地，免疫调节剂还包含至少一种与增强所述疾病相关型T辅助细胞反应有关的佐剂。
[0054] 因此，第九方面，本发明提供了利用免疫调节剂来制备治疗易患TH-1或TH-2相关疾病的个体中的所述疾病的药物中的用途，其中，预先以能降低所述个体内与所述疾病相关的T辅助细胞免疫反应的抗原的免疫治疗形式和剂量对所述个体进行治疗，所述免疫调节剂包含至少一种与增强所述疾病相关型T辅助细胞反应有关的佐剂和免疫原形式的所述抗原。
[0055] 第十方面，本发明提供了含有至少一种免疫原形式的抗原和至少一种佐剂的免疫调节剂，其中佐剂通常诱导与所述抗原引起的疾病相关联的一类TH反应。
[0056] 在下面的说明书中更详细地介绍了本发明的上述各方面和其它方面的内容。
[0057] 本发明还涉及：
[0058] 1.一种改变个体中的特异性免疫应答的方法，包括：
[0059] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原，其中所述免疫反应被下调；和
[0060] ii).随后给个体施用有效量的免疫调节剂，所述免疫调节剂含有免疫原形式的所述抗原。
[0061] 2.项1所述的方法，其中免疫调节剂还包含TH1或者TH2佐剂，其中所述佐剂通常诱导作为免疫治疗的靶的TH反应类型。
[0062] 3.项1或2所述的方法，其中免疫治疗被靶向特异性免疫应答。
[0063] 4.项1-3任何一项所述的方法，其中步骤i)中的有效量是免疫治疗形式的所述抗原的一或多个剂量。
[0064] 5.项1-4任何一项所述的方法，其中免疫治疗形式的所述抗原还含有被设计为用来调节特异性免疫应答的物质。
[0065] 6.项1-5任何一项所述的方法，其中对特异性免疫应答的改变是与正在治疗的疾病的表达相关联的TH反应成分的减少。
[0066] 7.项1-5任何一项所述的方法，其中对特异性免疫应答的改变是将反应的TH1成分转换成TH2成分，或者将TH2成分转换成TH1成分。
[0067] 8.项1-5任何一项所述的方法，其中对特异性免疫应答的改变是将反应的TH1和TH2成分的比例颠倒。
[0068] 9.项8所述的方法，其中未经治疗的个体中包含高水平TH1细胞因子生成和低水平TH2细胞因子生成的免疫反应将在治疗后被逆转。
[0069] 10.项8所述的方法，其中未经治疗的个体中包含高水平TH2细胞因子生成和低水平TH1细胞因子生成的免疫反应将在治疗后被逆转。
[0070] 11.一种治疗TH1相关疾病的方法，包括：
[0071] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原；和
[0072] ii).随后给个体施用有效量的免疫调节剂，所述免疫调节剂含有免疫原形式的所述抗原，其中相对于施用所述免疫调节剂之前的特异性TH1反应而言，个体中的抗原特异性TH1反应被降低。
[0073] 12.项11所述的方法，其中所述免疫调节剂还包含TH1佐剂。
[0074] 13.一种治疗TH2相关疾病的方法，包括：
[0075] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原；和
[0076] ii).随后给个体施用有效量的免疫调节剂，所述免疫调节剂含有免疫原形式的所述抗原，其中相对于施用所述免疫调节剂之前的特异性TH2反应而言，个体中的抗原特异性TH2反应被降低。
[0077] 14.项13所述的方法，其中免疫调节剂还包含TH2佐剂。
[0078] 15.一种治疗与混合的TH1和TH2免疫反应相关联的疾病的方法，包括：
[0079] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原；和
[0080] ii).随后给个体施用有效量的免疫调节剂，所述免疫调节剂含有能加强TH1和TH2免疫性的免疫原形式的所述抗原，其中相对于施用所述免疫调节剂之前的特异性TH1和TH2反应而言，个体中随后出现的抗原特异性TH1和TH2反应降低。
[0081] 16.项15所述的方法，其中步骤i)中的免疫治疗形式的抗原是经舌下施用的抗原。
[0082] 17.项15或16所述的方法，其中步骤ii)中的免疫调节剂是经胃肠外施用的剂型。
[0083] 19.项15-18任何一项所述的方法，其中所述免疫调节剂还包含能加强TH1和TH2免疫性的佐剂或TH1和TH2佐剂的混合物，其中相对于施用所述免疫调节剂之前的特异性TH1和TH2反应而言，个体中随后出现的抗原特异性TH1和TH2反应被降低。
[0084] 20.项1所述的方法，其中所述免疫治疗是给需要的个体施用有效量的一或多种免疫治疗形式的抗原，其中所述抗原与病理性TH2免疫的表达有关。
[0085] 21.项21所述的方法，其中所述个体患TH1相关疾病，所述免疫治疗形式的抗原主要是TH1特异性抗原。
[0086] 22.一种治疗疾病的方法，包括：
[0087] i).给需要的个体施用有效量的免疫治疗形式的抗原，其中所述疾病的免疫反应被下调；和
[0088] ii).随后给个体施用有效量的免疫调节剂，所述免疫调节剂含有免疫调节形式的所述抗原。
[0089] 23.项22所述的方法，其中所述免疫调节剂还包含TH1或者TH2佐剂，其中佐剂通常诱导作为免疫治疗形式的抗原的靶的TH反应类型。
[0090] 24.项22所述的方法，其中所述疾病是TH1相关疾病，其选自类风湿性关节炎，多发性硬化，甲状腺炎，克隆氏病，系统性红斑狼疮，实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎，实验性自身免疫性脑炎，胰岛素依赖型糖尿病，接触性皮炎和慢性炎性疾病组成的组。
[0091] 25.项22所述的方法，其中所述疾病是TH2相关疾病，其选自变应性特应性疾病，变应性哮喘，特应性皮炎，高-IgE综合症，Omenn′s综合症和过敏性鼻炎组成的组。
[0092] 26.项2所述的方法，其中TH2佐剂选自铝，白喉毒素，乳酰岩藻五糖III和磷酸聚合物或其组合组成的组。
[0093] 27.项2所述的方法，其中TH1佐剂选自完全弗氏佐剂，单磷酸脂质，3-脱氧酰基单磷酸脂质A(3D-MPL)，铝盐，包含CpG的寡核苷酸，免疫刺激性DNA序列，皂甙，Montanide ISA 720，SAF，ISCOMS，MF-59，SBAS-3，SBAS-4，Detox，RC-529，氨基烷基氨基葡萄糖苷4-磷酸酯和LbeIF4A组成的组。
[0094] 28.项1-27任何一项所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
[0095] 29.项28所述的方法，其中所述哺乳动物是狗，猫，家畜动物，灵长类动物或马。
[0096] 30.项28所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
[0097] 31.用于改变需要的个体中的TH1或TH2反应表型的试剂盒，包括：
[0098] i).一种或多种TH1抗原；或
[0099] ii).一种或多种TH1或TH2佐剂；
[0100] iii).它们的组合；和
[0101] iv).使用说明书。
[0102] 32.一种免疫治疗的方法，包括：
[0103] i).给需要的个体多次施用抗原；
[0104] ii).以少于五次独立的给药，对所述个体施用与一种或多种TH1和/或TH2佐剂组合的所述抗原。
[0105] 33.项32所述的方法，其中与TH1和/或TH2佐剂组合的所述抗原的独立给药次数少于三次。
[0106] 34.项32所述的方法，其中与TH1和/或TH2佐剂组合的所述抗原的独立给药次数为一次。
[0107] 35.免疫调节剂在制备治疗TH1相关疾病或TH2相关疾病的药物中的用途，其中所述的免疫调节剂包含免疫调节形式的抗原。
[0108] 36.项35所述的用途，其中所述免疫调节剂还包含至少一种与增强所述疾病相关型T辅助细胞反应有关的佐剂。
[0109] 37.免疫调节剂在制备治疗易患TH-1或TH-2相关疾病的个体所患的所述疾病的药物中的用途，其中所述个体已经预先用能降低所述个体内与所述疾病相关的T辅助细胞免疫反应的抗原的免疫治疗形式和剂量治疗，其中所述免疫调节剂还包含至少一种与增强所述疾病相关型T辅助细胞反应有关的佐剂和免疫原形式的所述抗原。
[0110] 38.项37所述的用途，其中所述免疫治疗形式被靶向特异性免疫应答。
[0111] 39.项37所述的用途，其中对特异性免疫应答的改变是与待治疗的疾病的表达相关联的TH反应成分的减少。
[0112] 40.项37所述的用途，其中对特异性免疫应答的改变是将反应的TH1成分转换成TH2成分，或者将TH2成分转换成TH1成分。
[0113] 41.项37所述的用途，其中对特异性免疫应答的改变是将反应中TH1和TH2成分的比例颠倒。
[0114] 42.项37所述的用途，其中未经治疗的个体中包含高水平TH1细胞因子生成和低水平TH2细胞因子生成的免疫反应将在治疗后被逆转。
[0115] 43.项37所述的用途，其中未经治疗的个体中包含高水平TH2细胞因子生成和低水平TH1细胞因子生成的免疫反应将在治疗后被逆转。
[0116] 44.项37所述的用途，其中所述疾病是TH1相关疾病，其选自类风湿性关节炎，多发性硬化，甲状腺炎，克隆氏病，系统性红斑狼疮，实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎，实验性自身免疫性脑炎，胰岛素依赖型糖尿病，接触性皮炎和慢性炎性疾病组成的组。
[0117] 45.项37所述的用途，其中所述疾病是TH2相关疾病，其选自变应性特应性疾病，变应性哮喘，特应性皮炎，高-IgE综合症，Omenn′s综合症和过敏性鼻炎组成的组。
[0118] 46.项37所述的用途，其中TH2佐剂选自铝，白喉毒素，乳酰岩藻五糖III和磷酸聚合物或其组合组成的组。
[0119] 47.项37所述的用途，其中TH1佐剂选自完全弗氏佐剂，单磷酸脂质，3-脱氧酰基单磷酸脂质A(3D-MPL)，铝盐，包含CpG的寡核苷酸，免疫刺激性DNA序列，皂甙，Montanide ISA 7370，SAF，ISCOMS，MF-59，SBAS-3，SBAS-4，Detox，RC-5379，氨基烷基氨基葡萄糖苷4-磷酸酯和LbeIF4A组成的组。
[0120] 48.项35-47任何一项所述的用途，其中所述个体是哺乳动物。
[0121] 49.项48所述的用途，其中所述哺乳动物是狗，猫，家畜动物，灵长类动物或马。
[0122] 50.项48所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
[0123] 51.包含至少一种免疫原形式的抗原和至少一种佐剂的免疫调节剂，其中所述佐剂通常诱导与所述抗原引起的疾病相关的TH反应类型。
[0125] 图1显示TH2免疫的选择性耐受。
[0126] 图2显示TH1免疫的选择性耐受。
[0127] 图3显示总体OVA特异性TH细胞免疫的非选择性耐受。
[0128] 图4显示OVA致敏的小鼠的脱敏。
[0129] 图5显示用免疫治疗形式的OVA(舌下)处理，但没有用调节性免疫原性(modifiying immunogenic)注射处理的对照小鼠中的IgE。
[0130] 图6显示用免疫治疗性(舌下)的OVA处理并在免疫治疗后用混合的调节性免疫原性OVA ip注射处理的的小鼠中的IgE。
[0131] 图7显示用免疫治疗性(舌下)的OVA处理并在免疫治疗后用铝中的Th2调节性免疫原性OVA注射处理的小鼠中的IgE。
[0132] 发明详述
[0133] 在详细描述本发明之前，应该理解本发明并不特别限制于举例说明的免疫调节剂，抗原，佐剂或方法，而是显然可以发生变化。也应该理解这里使用的术语只是为了描述本发明的具体实施方案，并无意限制本发明，只有附加的权利要求才能限定本发明的范围。
[0134] 所有在这里引用的出版物，专利和专利申请，不论在上文还是在下文中，在此全部引入作为参考。然而，引用这里提到的出版物只是为了描述和公开出版物中报道的可能与本发明有联系且可能在本发明中使用的操作规程，试剂和载体。在本发明之前的这些公开都不被认为是对本发明内容的在先公开。
[0135] 此外，除非另有说明，本发明实施过程中使用了本领域技术人员使用了传统的免疫学方法，化学和药理学方法。本领域熟练技术人员已经熟知这些方法，所述方法在文献中也有充分的解释。例如，参见Coligan，Dunn，Ploegh，Speicher and Wingfield″Current protocols in Protein Science″(1999)Volume Iand II(John Wiley & Sons Inc.)和Bailey，J.E.and Ollis，D.F.，BiochemicalEngineering Fundamentals，McGraw-Hill Book Company，NY，1986。
[0136] 必须指出，在这里和附加的权利要求中，单数形式“该”和“所述”包括复数，除非上下文清楚地规定有其它含义。因此，例如“蛋白质”包括许多这种蛋白质，参考词“佐剂”指一或多种佐剂，等等。除非另外定义，否则这里使用的全部技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同。虽然任何与这里描述的材料和方法类似或等效的材料和方法都可用于实施或检测本发明，但在这里仍描述了优选的材料和方法。
[0137] 本发明涉及一种影响，改变或增强个体体内特异性免疫应答的方法。这里使用的术语“特异性免疫应答”指受试者或个体对特定攻击的反应，也就是说，当用具体抗原攻击时，个体是否具有显著的TH1细胞或显著的TH2细胞反应。当提到TH1或TH2细胞时，术语“优选地”，“主要”，“基本上”及其它诸如此类的术语表示由一种具体TH细胞类型产生的细胞因子比另一种TH细胞类型产生的细胞因子更有优势。例如，术语“主要是TH1细胞”或等效术语指个体内由TH1细胞产生的细胞因子例如IFN-γ与TH2细胞因子例如，IL-3，IL-4，IL-5和IL-13相比更有优势。
[0138] 这里使用的关于特异性免疫应答的术语“增强(enhance)”或“增强的(enhanced)”表示与特定TH细胞类型有关的一种或多种细胞因子总量的变化。例如，术语“增强的TH1细胞”或等效术语指个体内由TH1细胞产生的细胞因子例如IFN-γ比正常情况更多，或IFN-γ比任何TH2相关细胞因子更多。例如，观察到的TH1相关细胞因子相对于TH2相关细胞因子的数量增加可以证明这一点。或者相对于正常存在的TH2相关细胞因子的量，TH1相关细胞因子的量增加。
[0139] 这里使用的所有术语“改变或改变的”，“影响或受影响的”或“相对与...改变”都暗示或表明，与使用本发明的方法之前的特异性免疫应答相比，个体的特异性免疫应答已经被改变。例如，如果在使用这里公开的方法之前，个体具有优势型TH1相关的细胞因子，在使用这里的方法后，TH2相关细胞因子将变得占优势，或者至少非常接近TH1相关细胞因子的水平，则“相对于”TH2细胞，TH1细胞已经被本发明的方法“改变”或“影响”。
[0140] 术语“受试者”或“个体”在这里可交换使用，指脊索亚门(subphylumcordata)的任何成员，包括但不限于人类和其它灵长类动物，包括非人类灵长类动物，例如黑猩猩及其它猿和猴；农场动物，例如牛，绵羊，猪，山羊和马；养驯的哺乳动物，例如狗和猫；实验动物，包括啮齿类动物，例如小鼠，大鼠和豚鼠；鸟，包括养驯鸟，野生鸟和比赛用鸟，例如鸡，火鸡及其它鸡形目的鸟，鸭，鹅等等。该术语并不表示具体的年龄。因此，既覆盖了成年个体，也覆盖了新生个体。这里描述的方法意图用于任何上述脊椎动物种类，因为所有这些脊椎动物的免疫系统以相似的方式起作用。
[0141] 因此，这里提供了对哺乳动物的治疗，所述哺乳动物例如人类，以及那些在经济上和/或社会上对人类具有价值的哺乳动物，例如除人类以外的食肉动物(例如猫和狗)，猪类(猪(pig)，肥猪(hog)和野猪)，反刍动物(例如牛，公牛，羊，长颈鹿，鹿，山羊，野牛和骆驼)和马。也提供对鸟的治疗，所述鸟类包括那些濒危鸟类，动物园中饲养的鸟，禽类更具体包括对养驯的禽，例如家禽，如火鸡，小鸡，鸭，鹅，珍珠鸡(guinea fowl)等，因为它们也对人类具有经济价值。因此，也提供对家畜的治疗，包括但不限于对养驯的猪类(猪和肥猪)，反刍动物，马，家禽等等的治疗。
[0142] 在一个实施方案中，个体患有TH1或TH2相关疾病。这里使用的术语″TH1相关疾病″指由TH1细胞介导的疾病，或者指与TH1细胞相关性抗原特异性细胞因子的生成水平相对于TH2相关细胞因子的所述水平升高有关。这样的疾病包括但不局限于器官特异性自身免疫，例如类风湿性关节炎，多发性硬化，甲状腺炎，克隆氏病，系统性红斑狼疮，实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(Dubey et al.，1991，Eur.Cytokine Network 2：147-152)，实验性自身免疫性脑炎(EAE)(Beraud et al.，1991，Cell Immunol.133：379-389)和胰岛素依赖型糖尿病(Hahn et al.，1987，Eur.J.Immunol.18：2037-2042)，以及接触性皮炎(Kapsenberg et al.，Immunol Today 12：392-395)和一些慢性炎性疾病。
[0143] 这里使用的术语“TH2相关疾病”指由TH2细胞介导的疾病，或者与抗原诱导的TH2细胞因子的生成相对于TH1细胞因子的升高有关。这样的疾病包括，但不局限于导致触发变应性特应性疾病(针对普通的环境变应原)的TH2型反应，所述疾病例如变应性哮喘(Walker et al.，1992，Am.Rev.Resp.Dis.148：109-115)和特应性皮炎(van der Heijden et al.，1991，J.Invest.Derm.97：389-394)。
[0144] 患有TH1或TH2相关疾病的个体通常分别具有升高的TH1或TH2细胞因子生成水平。用这里公开的方法“治疗”这些个体时，起始步骤涉及“正在进行免疫治疗”或者“最近已经经过免疫治疗”的个体，其中所述免疫治疗至少包括以“免疫治疗剂”形式给个体或受试者“施用”一或多剂量的“有效量”的TH1或TH2抗原。
[0145] 通常，这里使用的术语“进行治疗”，“治疗”等等意味着影响个体或受试者，他们的组织或细胞以获得所需的药理学效应和/或生理效应。效果可以是完全或部分预防TH1或TH2相关疾病或它们的症状和体征的预防性效果，和/或完全或部分治愈TH1或TH2相关疾病的治疗性效果。这里使用“进行治疗”覆盖在脊椎动物，哺乳动物，具体是人中对TH1或TH2相关疾病进行的任何治疗或预防，包括：(a)防止对TH1或TH2相关疾病易感，但还没有被诊断出患有这些疾病的受试者体内TH1或TH2相关疾病的发生；(b)抑制TH1或TH2相关疾病，即阻止它的发展；或(c)减轻或改善TH1或TH2相关疾病的症状，也就是使TH1或TH2相关疾病的症状消退。
[0146] 术语“正在进行免疫治疗”指个体因为一种疾病或病症正在接受治疗，治疗的目的是为了克服或减轻这种疾病或状况的症状。具体地，免疫治疗是为了耐受或下调个体的特异性免疫应答，而施用与这种疾病或病症有关的抗原。然而，也应理解，可以在施用抗原时，或在施用抗原之前或之后施用其它的免疫治疗。
[0147] 在一个实施方案中，免疫治疗是施用“免疫治疗形式”的抗原。抗原的“免疫治疗形式”是包含抗原，随时间能下调(脱敏)对抗原的免疫反应的形式或配制剂。
[0148] 已经提议几种免疫治疗形式。(例如参见Smits的美国专利6,488,937；Bruttmann et al的美国专利5,244,663；Melillo的GB-A-2099698；Moran的EP-A-0135022，Glenis et al，Clinical Allergy，1986，Vol.16，483-491；Mailing，H.J.，(ed.)，Immunotherapy Position Paper，Allergy(Supp.)6，43：9-33(1988)，所有这些在此全部被引入作为参考。)[0149] 常见的免疫治疗形式涉及将剂量逐渐增加的抗原注射到个体体内，通常达到最大耐受剂量(不引起主要的变态反应的剂量)，可以采用不同的注射间隔以试图获得抗抗原的IgG抗体保护，并增加特异性抑制T淋巴细胞对抗原超敏反应应答的活性。
[0150] 免疫治疗形式的抗原的浓度和量取决于具有抗原超敏反应的个体特有的许多因素。因此用滴定法对受试者进行滴定测定以确定合适的剂量是必需的。可以用本领域熟知的多种标准技术来实施这一过程。
[0151] 术语“最近已经经过免疫治疗”指与上述免疫治疗类型相同的免疫治疗，但也指任何随后处理的时机。例如，本发明的方法最好施用给仍然受免疫治疗效果影响的个体。因此，术语“最近”指免疫治疗效果仍然存在的时间点。
[0152] 术语TH1或TH2抗原的“有效量”指足以对TH1或TH2特异性免疫应答产生影响的TH1或TH2抗原的量。例如，在一个实施方案中，抗原是TH1特异性抗原，当施用“有效量”时将下调特异性免疫应答。当用于免疫治疗形式时，术语“有效量”包括一或多剂量的具体抗原。
[0153] “抗原”是被抗体或T细胞抗原受体识别和特异性结合的物质。抗原可包括肽，蛋白质，糖蛋白和多糖，其一部分和组合。抗原可以是自然界中发现的，也可以是合成的。术语“抗原”也指任何免疫原性的部分或者试剂，通常是能在个体内引发免疫反应的高分子。该术语可用来指单个大分子，或者指抗原大分子的同源或异源群体。“抗原”在这里使用时通常被用来指半抗原，有机或无机物，蛋白质分子或其包含一个或多个表位的部分。为了实现本发明，可以从任何已知的病毒，细菌，寄生虫或真菌病原体，植物，人工或天然产生的无机或有机材料中获得或得到抗原。该术语也意图包括任何多种肿瘤特异性抗原和与自身免疫疾病有关的抗原。此外，为了实现本发明，“抗原”包括具有修饰的蛋白质，例如对天然序列进行删除，添加和替换(通常在自然界中是保守的)后得到的蛋白质，只要经修饰的蛋白质保持了足够的免疫原性。这些修饰可能是有意的，例如通过定点诱变产生的修饰，也可能是偶然的，例如由于产生抗原的宿主发生突变而产生的修饰。
[0154] 在本发明的各个方面，抗原包含一个或多个T细胞表位。“T细胞表位”通常指肽结构的能够诱导T细胞反应的那些特征。在这方面，本领域已经接受T细胞表位包含在MHC分子的肽结合裂缝中呈现延伸构象的线性肽决定簇(Unanue et al.，1987，Science，236：551-557)。这里使用的T细胞表位通常是具有至少大约7个氨基酸残基的肽，优选至少8-18个氨基酸残基或更多氨基酸残基的肽。采用许多公知的试验方法可以确定具体抗原促进细胞介导的免疫反应的能力，例如，可通过淋巴组织增生(淋巴细胞活化)试验，CTL细胞毒细胞试验或者通过测定致敏的受试者体内抗原特异性T淋巴细胞来确定。例如，参见Erickson et al.，1993，J.Immunol.151：4189-4199和Doe et al.(1994)Eur.J.Immunol.24：2369-2376。
[0155] 在本发明的其它方面，抗原包含一个或多个B细胞表位。“B细胞表位”通常指抗原上结合特异抗体分子的位点。利用本领域已经公知的技术很容易完成对能引发抗体反应的表位的鉴定。例如，参见Geysen et al.，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：3998-4002(快速合成肽，确定给定抗原上的免疫原性表位位置的一般方法)；美国专利4,708,871(鉴定和化学合成抗原表位的程序)；和Geysen et al.，1986，Molecular Immunology，23：709-715(鉴定对给定抗体具有高亲和力的肽的技术)。
[0156] 这里使用的术语“TH1相关抗原”或“TH2相关抗原”指上面定义的抗原，但这些抗原与优势型TH1或TH2特异性免疫应答的生成特异性相关。例如，室内尘螨的主要变应原--der P1在个体体内产生优势型TH2反应，而流感嗜血杆菌的P6外膜蛋白在个体体内产生优势型TH1反应。确定抗原是否在个体内产生优势型TH1或TH2反应是本领域人员已知的。下面是在本发明中可能有用的抗原列表。
[0157] 在本发明的方法中治疗变态反应有用的抗原。有价值的抗原包括动物的抗原，包括螨(例如屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)、粉尘螨(Dermatophagoides farinae)、热带尘螨(Blomia tropicalis))的抗原，例如变应原(allergen)der p1(Scobie et al.，1994，Biochem.Soc.Trans.22：448S；Yssel etal.，1992，J.Immunol.148：738-745)，der p2(Chua et al.，1996，Clin.Exp.Allergy，26：829-837)，der p3(Smith & Thomas，1996，Clin.Exp.Allergy，26：571-579)，der p5，der p V(Lin et al.，1994，J.Allergy Clin.Immunol.94：989-996)，der p6(Bennett & Thomas，1996，Clin.Exp.Allergy，26：1150-1154)，der p 7(Shen et al.，1995，Clin.Exp.Allergy，25：416-422)，der f2(Yuuki et al.，1997，Int.Arch.Allergy Immunol.112：44-48)，der f3(Nishiyama et al.(1995)FEBS Lett.377：62-66)，der f7(Shen et al.(1995)Clin.Exp.Allergy
25：1000-1006)；Mag 3(Fujikawa et al.(1996)Mol.Immunol.33：311-319)。有价值的抗原也可以是屋尘螨(house dust mite)变应原Tyr p2(Eriksson et al.(1998)Eur.J.Biochem.251：443-447)，Lep d1(Schmidt et al.(1995)FEBS Lett.370：11-14)，谷胱苷肽S转移酶(O′Neill et al.(1995)Immunol Lett.48：103-107)；与谷胱苷肽S转移酶同源的25，589Da、219个氨基酸的多肽(O′Neill et al.(1994)Biochim.Biophys.Acta.1219：521-528)；Blo t 5(Arruda et al.(1995)Int.Arch.Allergy Immunol.107：
456-457)；蜜蜂毒素磷脂酶(bee venomphospholipase)A2(Carballido et al.(1994)J.Allergy Clin.Immunol.93：758-767；Jutel et al.(1995)J.Immunol.154：4187-4194)；
牛皮肤/皮屑(dander)抗原BDA11(Rautiainen et al.(1995)J.Invest.Dermatol.105：
660-663)和BDA20(Mantyjarvi et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.97：1297-1303)；
主要马变应原Equ c1(Gregoire et al.(1996)J.Biol.Chem.271：32951-32959)；棘爪蚂蚁(Jumper ant)M.pilosula变应原Myr p I以及其同源变应原多肽Myr p2(Donovan et al.(1996)Biochem.Mol.Biol.Int.39：877-885)；热带尘螨的1-13，14，16kD的变应原(Caraballo et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：573-579)；蟑螂变应原Bla g Bd90K(Helm et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：172-80)和Bla g 2(Arruda et al.(1995)J.Biol.Chem.270：19563-19568)；蟑螂Cr-PI变应原(Wu et al.(1996)J.Biol.Chem.271：17937-17943)；火蚁毒液(fire ant venom)抗原Sol i 2(Schmidt et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：82-88)；昆虫摇蚊(Chironomus)thummi主要变应原Chi t 1-9(Kipp et al.(1996)Int.Arch.Allergy Immunol.110：348-353)；狗变应原Can f 1或猫变应原Fel d 1(Ingram et al.(1995)J.Allergy Clin.Immunol.96：
449-456)；白蛋白，例如可以来源于马，狗或猫(Goubran Botros et al.(1996)Immunology
88：340-347)；分子量为22kD，25kD或60kD的鹿变应原(Spitzauer et al.(1997)Clin.Exp.Allergy 27：196-200)；20kd的奶牛主要抗原(Ylonen et al.(1994)J.Allergy Clin.Immunol.93：851-858)。
25：1000-1006)；Mag 3(Fujikawa et al.(1996)Mol.Immunol.33：311-319)。有价值的抗原也可以是屋尘螨(house dust mite)变应原Tyr p2(Eriksson et al.(1998)Eur.J.Biochem.251：443-447)，Lep d1(Schmidt et al.(1995)FEBS Lett.370：11-14)，谷胱苷肽S转移酶(O′Neill et al.(1995)Immunol Lett.48：103-107)；与谷胱苷肽S转移酶同源的25，589Da、219个氨基酸的多肽(O′Neill et al.(1994)Biochim.Biophys.Acta.1219：521-528)；Blo t 5(Arruda et al.(1995)Int.Arch.Allergy Immunol.107：
456-457)；蜜蜂毒素磷脂酶(bee venomphospholipase)A2(Carballido et al.(1994)J.Allergy Clin.Immunol.93：758-767；Jutel et al.(1995)J.Immunol.154：4187-4194)；
牛皮肤/皮屑(dander)抗原BDA11(Rautiainen et al.(1995)J.Invest.Dermatol.105：
660-663)和BDA20(Mantyjarvi et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.97：1297-1303)；
主要马变应原Equ c1(Gregoire et al.(1996)J.Biol.Chem.271：32951-32959)；棘爪蚂蚁(Jumper ant)M.pilosula变应原Myr p I以及其同源变应原多肽Myr p2(Donovan et al.(1996)Biochem.Mol.Biol.Int.39：877-885)；热带尘螨的1-13，14，16kD的变应原(Caraballo et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：573-579)；蟑螂变应原Bla g Bd90K(Helm et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：172-80)和Bla g 2(Arruda et al.(1995)J.Biol.Chem.270：19563-19568)；蟑螂Cr-PI变应原(Wu et al.(1996)J.Biol.Chem.271：17937-17943)；火蚁毒液(fire ant venom)抗原Sol i 2(Schmidt et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：82-88)；昆虫摇蚊(Chironomus)thummi主要变应原Chi t 1-9(Kipp et al.(1996)Int.Arch.Allergy Immunol.110：348-353)；狗变应原Can f 1或猫变应原Fel d 1(Ingram et al.(1995)J.Allergy Clin.Immunol.96：
449-456)；白蛋白，例如可以来源于马，狗或猫(Goubran Botros et al.(1996)Immunology
88：340-347)；分子量为22kD，25kD或60kD的鹿变应原(Spitzauer et al.(1997)Clin.Exp.Allergy 27：196-200)；20kd的奶牛主要抗原(Ylonen et al.(1994)J.Allergy Clin.Immunol.93：851-858)。
[0158] 花粉和草变应原也是有用的抗原。这样的变应原包括，例如：Hor v9(Astwood and Hill(1996)Gene 182：53-62，Lig v1(Batanero et al.(1996)Clin.Exp.Allergy 26：1401-1410)；Lol p 1(Muller et al.(1996)Int.Arch.AllergyImmunol.109：352-355)，Lol p II(Tamborini et al.(1995)Mol.Immunol.32：505-513)，Lol pVA，Lol pVB(Ong et al.(1995)Mol.Immunol.32：295-302)，Lol p 9(Blaher et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：124-132)；Par J I(Costa et al.(1994)FEBS Lett.341：182-186；
Sallusto et al.(1996)J.AllergyClin.Immunol.97：627-637)，Par j 2.0101(Duro et al.(1996)FEBS Lett.399：295-298)；Bet v1(Faber et al.(1996)J.Biol.Chem.271：
19243-19250)，Bet v2(Rihs et al.(1994)Int.Arch.Allergy Immunol.105：190-194)；
Dac g3(Guerin-Marchand et al.(1996)Mol.Immunol.33：797-806)；Phl p 1(Petersen etal.(1995)J.Allergy Clin.Immunol.95：987-994)，Phl p 5(Muller et al.(1996)Int.Arch.Allergy Immunol.109：352-355)，Phl p 6(Petersen et al.(1995)Int.Arch.Allergy Immunol.108：55-59)；Cry j I(Sone et al.(1994)Biochem.Biophys.Res.Commun.199：619-625)，Cry j II(Namba et al.(1994)FEBS Lett.353：124-128)；Cor a 1(Schenk etal.(1994)Eur.J.Biochem.224：717-722)；cynd1(Smith et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：331-343)，cyn d7(Suphiogluet al.(1997)FEBS Lett.402：
167-172)；Pha a 1和Pha a 5的同种型(Suphioglu and Singh(1995)Clin.Exp.Allergy
25：853-865)；Cha o 1(Suzuki etal.(1996)Mol.Immunol.33：451-460)；来源于如梯牧草(timothy grass)或白桦花粉的profilin(Valenta et al.(1994)Biochem.Biophys.Res.Commun.199：106-118)；P0149(Wu et al.(1996)Plant Mol.Biol.32：1037-1042)；Ory s1(Xuet al.(1995)Gene 164：255-259)；以及Amb a V和Amb t 5(Kim et al.(1996)Mol.Immunol.33：873-880；Zhu et al.(1995)J.Immunol.155：5064-5073)。
Sallusto et al.(1996)J.AllergyClin.Immunol.97：627-637)，Par j 2.0101(Duro et al.(1996)FEBS Lett.399：295-298)；Bet v1(Faber et al.(1996)J.Biol.Chem.271：
19243-19250)，Bet v2(Rihs et al.(1994)Int.Arch.Allergy Immunol.105：190-194)；
Dac g3(Guerin-Marchand et al.(1996)Mol.Immunol.33：797-806)；Phl p 1(Petersen etal.(1995)J.Allergy Clin.Immunol.95：987-994)，Phl p 5(Muller et al.(1996)Int.Arch.Allergy Immunol.109：352-355)，Phl p 6(Petersen et al.(1995)Int.Arch.Allergy Immunol.108：55-59)；Cry j I(Sone et al.(1994)Biochem.Biophys.Res.Commun.199：619-625)，Cry j II(Namba et al.(1994)FEBS Lett.353：124-128)；Cor a 1(Schenk etal.(1994)Eur.J.Biochem.224：717-722)；cynd1(Smith et al.(1996)J.Allergy Clin.Immunol.98：331-343)，cyn d7(Suphiogluet al.(1997)FEBS Lett.402：
167-172)；Pha a 1和Pha a 5的同种型(Suphioglu and Singh(1995)Clin.Exp.Allergy
25：853-865)；Cha o 1(Suzuki etal.(1996)Mol.Immunol.33：451-460)；来源于如梯牧草(timothy grass)或白桦花粉的profilin(Valenta et al.(1994)Biochem.Biophys.Res.Commun.199：106-118)；P0149(Wu et al.(1996)Plant Mol.Biol.32：1037-1042)；Ory s1(Xuet al.(1995)Gene 164：255-259)；以及Amb a V和Amb t 5(Kim et al.(1996)Mol.Immunol.33：873-880；Zhu et al.(1995)J.Immunol.155：5064-5073)。
[0159] 真菌变应原包括，但不局限于草本枝孢霉(Cladosporium herbarum)的变应原Cla h III(Zhang et al.(1995)J.Immunol.154：710-717)；来源于basidiomycete Psilocybe cubensis 的 真 菌 cyclophilin Psi c 2，(Homer et al.(1995)Int.Arch.Allergy Immunol.107：298-300)；从草本枝孢霉的cDNA文库中克隆的hsp 70(Zhang et al.(1996)Clin Exp Allergy 26：88-95)；点青霉菌(Penicillium notatum)的68kD变应原(Shen et al.(1995)Clin.Exp.Allergy 26：350-356)；醛脱氢酶(ALDH)(Achatz et al.(1995)Mol Immunol.32：213-227)；烯醇酶(Achatz et al.(1995)Mol.Immunol.32：213-227)；YCP4(Id.)；酸性核糖体蛋白P2(Id.)。
[0160] 在一个实施方案中，抗原是在植物或食物中表达的重组抗原。例如是克隆到香蕉或酸乳细菌中的螨抗原Der P1。
[0161] 可以在本领域技术人员已经公知的动物模型中筛选最佳抗原。用于多种情形的合适的模型例子包括胶原诱导的关节炎，人干燥综合征的NFS/sld小鼠模型；最近被确定为人类细胞骨架蛋白模似物的120kD的器官特异性自身抗原(a-胞影蛋白(Haneji et al.，1997，Science，276：604)604)，人类SLE的新西兰黑/白F1杂交鼠模型，人类糖尿病的小鼠模型NOD小鼠，会自然地出现自身免疫和淋巴组织增生疾病的fas/fas配体突变小鼠(Watanabe-Fukunaga et al.，1992，Nature，356：314)，实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，其中脊髓碱性蛋白导致出现与人多发性硬化相似的疾病。
[0162] 一旦诊断出个体患有TH1或TH2相关疾病，而且已经鉴定出有用的TH1或TH2抗原或抗原组合，就可以以免疫治疗形式给个体施用“有效量”的抗原。
[0163] 术语“施用”，“正在施用”，“已施用”在这里可交换地使用。可以以包含常规无毒的可药用的载体，佐剂和赋形剂的单位剂量制剂形式口服施用抗原，施用方式包括经舌下施用，局部施用或经肠胃外施用。这里使用的术语经肠胃外施用包括皮下注射，气雾剂，静脉内，肌肉内，鞘内，颅内施用，经直肠或阴道注射或输注。优选地，通过施用含有抗原，以及与抗原相容的可药用的载体或稀释剂的组合物来施用抗原。在制备这种组合物时，可以利用任何常规的可药用的载体。
[0164] 载体材料可以是适合口服的有机或无机惰性载体物质。合适的载体包括水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，植物油，聚亚烷基二醇(polyalkylene-glycol)，凡士林等等。此外，药学上的活性制剂可以包含其它的药学活性成分。另外，可以参照药学上配药的习惯作法加入添加剂，例如调味剂，防腐剂，稳定剂，乳化剂，缓冲剂等等。
[0165] 当口服施用抗原时，通常每隔一定时间施用一次，方便的情况是在进餐时间施用或一天施用一次。已经确定当口服或局部施用药物时，以不出现或只出现轻微副作用的剂量来施用抗原是有效的。因此通常优选口服或局部施用抗原。
[0166] 抗原制剂可以被制备成任何常规制剂形式，包括：(a)用于口服，经直肠或阴道施用的固体形式，例如，片剂，胶囊(例如硬或软的明胶胶囊)，药丸，囊剂(sachet)，粉剂，颗粒剂等等；和(b)用于局部施用的制剂，例如溶液，悬浮液，软膏剂，霜剂，凝胶剂，微粒化的粉剂，喷雾剂，气雾剂等等；(c)也可以制备用于经静脉内施用的液体制剂。药物制剂可以是灭菌的，和/或可以包含防腐剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，改变渗透压的盐和/或缓冲剂。
[0167] 为了局部施用抗原制剂到皮肤或粘膜上，优选将上述的抗原制剂制备成软膏剂，酊剂，霜剂，凝胶，溶液，洗剂，喷雾剂，吸入气雾剂和干粉剂，悬浮液等等。实际上，在本发明中可以使用任何常规的抗原制剂。在优选方法中使用的含有本发明抗原的抗原制剂是以软膏剂，凝胶，霜剂，洗剂，喷雾剂，吸入气雾剂或干粉剂形式存在的制剂。可以通过将上述的抗原制剂与通常被用于这种制剂的无毒的，无治疗活性的固体或液体载体混合来制备可局部施用到皮肤上的药物制剂。以抗原制剂的总重量为基础，这些制剂通常包含0.01-5.0％重量的抗原，优选包含0.1-1.0％重量的抗原。
[0168] 在制备如上所述的局部制剂时，可以使用配制局部制剂时常用的添加剂，例如防腐剂，增稠剂，芳香剂等等。另外，常规抗氧化剂或常规抗氧化剂的混合物可以合并到包含上述活性剂的局部制剂中。可以在这些制剂中使用的常规抗氧化剂包括N-甲基生育酚胺，生育酚，丁羟基茴香醚，丁羟甲苯，乙氧喹等等。包含抗原制剂的基于霜剂的本发明所用药物配制剂由包含脂肪醇(fatty acid alcohol)，半固体石油碳氢化合物，乙二醇和乳化剂的水乳剂组成。
[0169] 符合本发明要求的包含抗原制剂的软膏剂包含半固体石油碳氢化合物和抗原的溶剂分散体的混合物。可用于本发明的包含抗原制剂的霜剂组分优选包含由保湿剂，粘度稳定剂和水的水相，脂肪醇，半固体石油碳氢化合物和乳化剂的油相，以及含有分散在水性稳定剂缓冲溶液中的抗原制剂的相形成的乳状液。稳定剂可被加到局部用药的制剂中。依照本发明可以使用任何常规的稳定剂。在油相中，脂肪醇组分起稳定剂的作用。这些脂肪醇组分来源于包含至少14个碳原子的长链饱和脂肪酸的还原。
[0170] 在 Drugs and Pharmaceutical Sciences，Marcel Dekker，New York，72：547-574(1996)中描述了气雾剂配制剂。此外，可以通过干粉吸入来递送抗原制剂。在Pharmaceutical Technology，June 1997，pp.117-125中描述了这种配制剂和装置。
[0171] 治疗方案将随给药的方式或类型，疾病和使用的抗原的种类而变化。然而，通常依据上述因素，每天，每周或每月对个体进行监控，以确定他们的特异性免疫应答状态。连续施用抗原，直到特异性免疫应答下调。在这之后，以免疫原形式给个体施用相同抗原。
[0172] “免疫原形式”的抗原是包含抗原的形式或配制剂，其产生抗原免疫性。这种形式包括但不局限于单独的抗原，结合一种或多种TH1或TH2相关佐剂的抗原，与部分例如与半抗原结合或偶联的抗原。
[0173] 这里使用的术语“以免疫原形式施用的的抗原(an antigen administered inimmunogenic form)”指相对于抗原的免疫治疗形式所用的给药类型或给药途径而言的给药类型或给药途径。例如，在本发明的一个实施方案中，通过皮下给药来施用免疫原形式的抗原，而可通过舌下给药来施用使个体脱敏的相同抗原(免疫治疗形式)。
[0174] 在一个优选实施例中，免疫原形式的抗原包含和适当的TH1或TH2佐剂在一起的抗原，其中佐剂通常与诱导是免疫治疗的靶的一类TH反应有关的物质。
[0175] 通常，术语佐剂指被加入到免疫原性试剂中的物质，当受体宿主暴露于这种混合物时，该物质能非特异性地在受体宿主体内增强或加强针对该免疫原试剂的免疫反应。然而，当在这里使用时，术语“佐剂”指“TH1佐剂”或者“TH2佐剂”。通常，TH1佐剂或免疫刺激剂诱导TH1细胞因子(例如IFNγ)的产生增加。TH2佐剂诱导TH2细胞因子(例如IL-4)的产生增加。
[0176] 用来引发显著地TH1型反应的优选佐剂包括：例如，完全弗氏佐剂，单磷酸脂质A，优选3-脱氧酰化单磷酸脂质A(3D-MPL)和铝盐的组合。从RibiImmunoChem Research Inc.(Hamilton，Mont.；参见美国专利4,436,727；4,877,611；4,866,034和4,912,094)可以获得MPL佐剂。包含CpG的寡核苷酸(其中CpG二核苷酸是未甲基化的)也诱导优势型TH1反应。这种寡核苷酸为大家所熟知，例如在WO96/02555，WO99/33488，美国专利6,008,200和5,856,462已描述。例如，Sato et al.，Science 273：352，1996也描述了免疫刺激性DNA序列，美国专利6,514,948公开了免疫刺激性核苷酸序列(ISS)。另一种优选的TH1佐剂是皂甙，优选QS21(Aquila，美国)，QS21可单独使用，或者和其它佐剂组合使用。例如一种增强的(enhanced)系统包括单磷酸脂质A和皂甙衍生物的组合，例如WO94/00153中描述的QS21和3D-MPL的组合，或者WO96/33739中描述的致反应力较小的混合物，在该混合物中用胆固醇对QS21进行了淬灭。其它优选的配制剂包含水包油乳剂和生育酚。在WO95/17210中描述了包含存在于水包油乳剂中的QS21，3D-MPL和生育酚的效力特别强的佐剂剂型。依据它诱导专门的TH1免疫反应的能力，可以预料可利用巴西利什曼原虫核醣体抗原(braziliensis ribosoma antigen)(LbeIF4A)和其变体作为佐剂。
[0177] 其它优选的佐剂包括Montanide ISA 720(Seppic，法国)，SAF(Chiron，Calif.，美国)，ISCOMS(CSL)，MF-59(Chiron)，SBAS系列佐剂(例如SBAS-2或SBAS-4，可以从SmithKline Beecham，Rixensart，比利时获得)，Detox(Corixa，Hamilton，Mont.)，RC-529(Corixa，Hamilton，Mont.)和其它的氨基烷基氨基葡萄糖苷4-磷酸酯(aminoalkyl glucosaminide4-phosphate)(AGPs)，例如在美国专利6,113,918和6,355,257中描述的那些佐剂，在此将他们的公开内容全部引入作为参考。
[0178] 用来引发优势型TH2型反应的优选佐剂包括，例如，磷酸聚合物(Guy etal.1998，Vaccine 16：850-856.)和铝(例如氢氧化铝，磷酸铝)。
[0179] 其它有用的佐剂包括霍乱毒素，类霍乱原前体(procholeragenoid)，霍乱毒素B亚单位和真菌多糖，包括但不限于裂裥菌素(schizophyllan)，胞壁酰二肽(muramyl dipeptide)，胞壁酰二肽衍生物，佛波醇酯(phorbol ester)，微球(microsphere)，非幽门螺杆菌的细菌溶菌产物，大肠杆菌的不稳定的毒素，嵌段聚合物，皂甙和ISCOMs。另外的佐剂，本领域普通技术人员可以参考，例如，Azuma，1992，Vaccine，vol.10，1000(1992)；Pockley & Montgomery，1991，Immunology，vol.73，19-23；Adam & Lederer ″ Muramyl peptides asImmunomodulators ″ ISI Atlas of Science 205(1988)；Clements et al.1988，Vaccine，vol.6，269；Ben Ahmeida et al.，1993，Vaccine，vol.11，1302和Gupta，et al.，1993，Vaccine，vol.11，290-308。
[0180] 在一个实施方案中，抗原和/或佐剂被合并到单一免疫调节剂中。这里使用的术语“免疫调节剂”指包含至少一种TH1或TH2抗原的制剂。在一个实施方案中，免疫调节剂更进一步包含至少一种TH1和/或TH2佐剂。TH1和/或TH2佐剂的使用取决于待治疗的疾病或状况是否是TH1或TH2相关疾病。
[0181] 给个体施用的免疫调节剂的量被称作“有效量”。在这里使用的术语“有效量”指本发明中免疫原形式的一种或多种抗原的量，其能产生治疗反应。例如，在本发明中，治疗反应将是TH1或TH2相关疾病的临床症状的改善。免疫调节剂的“有效量”将引起TH1或TH2特异性免疫应答的逆转。逆转是反应的有效变化，例如从优势型TH1型反应转变成优势型TH2型反应，反之亦然。逆转可能是由于一种TH细胞类型的选择性增强超过了另一种表型的选择性增强，或者由于一种TH细胞类型的选择性下调超过了另一种TH细胞类型的选择性下调而引起的。
[0182] 明显地，具体的“有效量”将随待治疗的具体疾病，病人的身体状况，待治疗的个体的种类，治疗的持续时间，协同治疗的性质(如果有的话)，使用的具体配方和免疫调节剂的结构而变化。
[0183] 就前述的抗原制剂而言，免疫调节剂可以和合适的“药物载体”，例如递送本发明的免疫调节剂到待治疗的个体体内的可药用的溶剂，悬浮剂或者赋形剂联用。载体可以是液体或者固体，并依据计划的给药方式对其进行选择。
[0184] 在一个实施方案中，可以以试剂盒形式来提供抗原，佐剂和/或免疫调节剂，其中试剂盒包括TH1或TH2抗原，和/或TH1或TH2佐剂和任何附加药物，递送抗原或者佐剂到个体组织的装置，以及确定抗原或者佐剂对治疗个体的生物效应的试剂。
[0185] 在整个说明书中，除非上下文另外要求，否则单词“包含”或者其变体，将被理解为包括所述整数或整数的组，但不排除任何其它的整数或整数的群。
[0186] 将只参考下列的非限制性例子来更进一步地描述本发明。但是应理解，下面的例子只是作例证，无论如何不应将其作为对上述发明普遍性的限制。特别是，本发明详细描述了使用具体的TH1，TH2抗原和佐剂的情况，但显而易见地，应理解这里的发现不局限于这些抗原或者佐剂。
[0187] 实施例1 TH2免疫的选择性耐受
[0188] 从动物资源中心(Murdoch大学，西澳大利亚)购买无特定病原体的C57BL/6J和BALB/c小鼠，在有屏障物的条件下圈养在Telethon Institute forChild Health Research。动物维持在温度和灯光可控的环境中，并将其饲养在低-尘铺垫物上。用酸化水和高压灭菌的不含OVA的食物丸粒饮食饲喂动物。每天上午9点和下午5点监控怀孕晚期的雌性动物以确定分娩日期。出生日被指定为第0天。新生动物定义为出生24h的动物。6-8周大小的成年鼠就可以使用。所有的动物实验都经研究所动物道德和实验委员会批准，该委员会遵守澳大利亚国家健康和医学研究委员会制定的法规。
[0189] 用溶解在PBS中的浓度为100mg/ml的3x1mg的OVA(V级；Sigma，MO，USA)或PBS连续3天通过胃插管饲喂成年小鼠。4周以后，腹腔注射存在于在4毫克氢氧化铝佐剂中的100μg的OVA攻击这些鼠，在体外用1mg/ml的OVA刺激11天后引流的淋巴结细胞，按照每份制造商的说明(所有这些都来源于Pharmingen；San Diego，USA)通过捕获ELISA测定培养上清液中的IFNγ和IL-5。利用Assayzap通用计算软件，可以将培养上清液中的IFNγ和IL-5浓度内插到已知量的重组IFNγ和IL-5标准曲线的直线段。结果用pg/ml表示，IFNγ的ELISA测定法的灵敏度是15pg/ml，IL-5的所述测定法的灵敏度是40pg/ml。
[0190] 图1显示从多个6只鼠组成的组中获得的平均数±SEM表示的结果，其不成对的学生t检验进行比较。利用用于MacIntosh计算机的第2版的Instat软件程序(Graphpad software，San Diego，USA)对结果进行了分析。当p值＜0.05.时，认为差异是有显著的。结果表明TH2免疫的选择性耐受，如用氢氧化铝中的OVA进行攻击之后OVA饲喂的小鼠在体外产生的TH2细胞因子IL-5减少，同时伴随TH1细胞因子IFN-γ的产生增加所示。
[0191] 实施例2 TH1免疫的选择性耐受
[0192] 如上述实施例1所述，用3x1mg的OVA或PBS连续3天饲喂成年小鼠。但是，在4周后，经腹腔利用存在于完全弗氏佐剂中的100μg的OVA攻击所述小鼠。再一次，在体外用1mg/ml的OVA刺激11天后引流的淋巴结细胞，依据实施例1的描述测定培养上清液中的细胞因子。图2显示TH1免疫的选择性耐受，如用完全弗氏佐剂中的OVA进行攻击之后OVA饲喂的小鼠在体外产生的TH1细胞因子IFN-γ减少，同时伴随TH2细胞因子IL-5的产生增加所示。
[0193] 实施例3 总体OVA特异性TH细胞免疫的非选择性耐受
[0194] 如上述实施例1和2所示，用3x1mg OVA或者PBS连续3天饲喂成年鼠。但是，在4周以后，经腹腔利用存在于PBS中的100μg可溶性OVA攻击所述小鼠。再一次，在体外用1mg/ml的OVA刺激11天后引流的淋巴结细胞，如上所述测定培养上清液中的细胞因子。
图3显示总体OVA特异性TH细胞免疫的非选择性耐受，如用不含佐剂的可溶性OVA进行攻击之后动物中IL-5和IFN-g体外生成平行下降所示。
图3显示总体OVA特异性TH细胞免疫的非选择性耐受，如用不含佐剂的可溶性OVA进行攻击之后动物中IL-5和IFN-g体外生成平行下降所示。
[0195] 实施例4 OVA致敏的鼠的脱敏
[0196] 在第0天通过用TH2选择性佐剂氢氧化铝(AH)中的1μg的OVA进行ip免疫，使三组鼠对OVA敏感。然后在第7，9，14，16，21，23，28，30和31天给其中一组(C组)重复皮下注射25μg OVA，其目的是使其TH2依赖性IgE反应脱敏(免疫治疗方案)。第二组改为接受重复PBS注射(B组)，第三组不接受更进一步的治疗直到第32天(A组)。在第32天，用存在于AH中的另外剂量的OVA ip攻击所有3组。随后在第31天和51天，对所有动物进行取血进行抗OVA IgE测定。
[0197] 在图4中可以看出C组被脱敏(耐受的)，如它们不能增加针对OVA/AH攻击的继发IgE反应。相反，A组和B组显示出强烈的继发IgE反应，如第51天IgE抗体滴度出现大约3倍的增加所示。
[0198] 这些数据为在变应原的脱敏型注射过程(免疫治疗方案)之后，利用存在于TH2偏离型(TH2-skewing)佐剂中的相同变应原攻击对OVA“过敏的”动物将导致TH2依赖的IgE反应的脱敏/耐受这一理论提供了证据。“免疫治疗方案”模拟了目前治疗过敏患者的变应疾病时所用的治疗类型。我们猜测在“免疫治疗方案”结束时添加变应原/AH攻击，将会起到和“加强注射”一样的功能，通过有选择地指导对免疫反应的TH2分支的耐受过程而增加IgE反应下调的效率。
[0199] 实施例5 舌下给药治疗
[0200] 如实施例4所述，在第0天经腹腔施用4mg铝(TH2选择性佐剂)中的1μg的OVA(抗原)使小鼠致敏。这样就有效地建立对OVA“过敏的”鼠。
[0201] 在试验的数周之内，从第7，14，21和28天开始，每天舌下给予小鼠5剂OVA(一共20剂)。每剂是存在于10ml PBS中的100μg的OVA。对照鼠只接受相同剂量的PBS。通常这些代表“免疫治疗”步骤的处理步骤被描述为免疫治疗，其中给予动物多剂产生变应反应的抗原，并期望它们逐渐丧失对抗原的敏感性。
[0202] 在第37天鼠被分成三组：
[0203] 1).“对照组”。这些鼠接受“常规的免疫治疗”，其中治疗包括舌下施用OVA进行免疫治疗。
[0204] 2).这些鼠接受“新的”治疗方案，以免疫治疗形式舌下给药(第32天结束)，接着在第37天以免疫原形式给药。免疫原形式给药是腹腔注射100μgPBS中的OVA(即可溶性IgE攻击组)；和
[0205] 3).这些鼠接受“新的”治疗方案，以免疫治疗形式舌下给药(第32天结束)，接着在第37天以免疫原形式给药，免疫原形式给药是腹腔注射100μg4mg铝(TH2佐剂)中的OVA(即IgE铝攻击组)。
[0206] 在第75，158和206天，小鼠进一步经腹腔注射接受PBS中的100μg OVA，进行加强免疫。
[0207] 然后利用皮肤致敏的24h潜伏期，通过在大鼠中进行的PCA测试(Ovary& Kojima，1975，International Arch.Allergy & Appl.Immunol.，48：16)滴定小鼠血清中的抗OVA IgE抗体水平。简而言之就是，将血清样品在PBS中连续稀释，将50μl的等分试样经皮内注射到雄性WAG大鼠的背侧皮肤中。用含有1％Evans蓝色染料的PBS中的4mg/ml的OVA经静脉内攻击，24小时后引发PCA反应。十五分钟以后，检查皮肤蓝色病变的发展情况。产生直径为5mm的蓝色病变的血清的最高稀释度的倒数作为PCA滴度。从多次注射存在于铝中的OVA的小鼠收集的血清作为阳性对照。从多次注射PBS的小鼠收集的血清作为阴性对照。
[0208] 图5到7显示在标明的时间处所取的血清的PCA滴度。“S.L OVA”是接受舌下施用的OVA的鼠，“S.L.PBS”接受舌下施用的PBS的鼠(也用黑色和白色长条表示)。
[0209] 这些结果显示：
[0210] 1.S.L.PBS和S.L.OVA之间的显著差异仅见于在第37天只用OVA(PBS或铝中)攻击的小鼠中。
[0211] 2.所述差异在延长的时间过程里仍保持显著，即使未攻击组和攻击组的对照(S.L.PBS)的最终滴度相同也是如此。
[0212] 3.给予S.L.OVA，然后进行攻击的小鼠的IgE滴度比未被攻击的SL组的所述滴度低。
[0213] 4.用OVA和铝攻击的S.L.治疗的小鼠中的滴度是所有组中最低的。
[0214] 这些资数据证明了在舌下免疫治疗(脱敏作用)后，用抗原/佐剂进行肠胃外治疗能增强脱敏过程的效率的理论。换句话说，在免疫治疗后，用抗原/佐剂进行治疗能“加强”脱敏过程。
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