用作为ALX受体和/或FPRL2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物专利检索-朊病毒生物学专利检索查询-专利查询网

用作为ALX受体和/或FPRL2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物

阅读：643发布：2021-02-19

专利汇可以提供用作为ALX受体和/或FPRL2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及式(I)的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中W、Y、Z、R1及R2如本说明书中所定义；其制备及其作为用于治疗炎症和呼吸道阻塞疾病的医药学活性化合物如ALX受体和/或FPRL2激动剂的用途。，下面是用作为ALX受体和/或FPRL2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(I)化合物或所述化合物的盐，
其中
W表示-CH2CH2-或-CH=CH-；
Y表示键或(C1-C4)烷二基，且R1表示
·芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经卤素单取代；或·苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；或
·芳氧基；或
·环己基或环己烯基，所述基团独立地未经取代或经(C1-C4)烷基单取代；或·(C1-C2)烷基-羰基；或
·(C1-C4)烷氧基-羰基；
或Y与R1一起表示(C4-C6)烷基或氨基-(C4-C6)烷基；
Z表示-C(O)NR3-*或-CH2NR4C(O)-*，
其中星号指示连接于R2的键；
R2表示
·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基、羟基-甲基、R5R6N-CH2-、杂环基-甲基或-CONH2单取代；或
·(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NR5R6、-COOH、-C(O)NR7R8或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基；或
·(C1-C6)烷基，其经以下单取代：
◇(C3-C6)环烷基，该环烷基未经取代或经-NR5R6或羟基单取代；
◇杂环基，该杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷基-羰基或叔丁氧基羰基单取代，和/或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基的取代基单取代或二取代；或
◇芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NHR9、-SO2NH2及苯基组成的群；或·(C3-C5)氟烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素及(C1-C4)烷基的取代基单取代或二取代；或
·杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代；或
·芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群；或
·选自以下的基团：1-氨甲酰基-2-苯基-乙基、1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基、
2-(N-吗啉基)-2-苯基-乙基、2-苯基-乙烯基、2,2-二氯-1-甲基-环丙基；
3
R 表示氢、(C1-C3)烷基或2-甲氧基-乙基；或
2 3
R 及R 与携带其的氮一起形成5至7元环，该环经氨基-(C1-C4)烷基取代；
4
R 表示氢或甲基；
5
R 表示氢、(C1-C3)烷基或叔丁氧基羰基；
6
R 表示氢或(C1-C3)烷基；
7 8
R 及R 彼此独立地表示氢或甲基；或
7 8
R 及R 与携带其的氮一起形成吡咯烷或哌啶环；且
9
R 表示氢或叔丁氧基羰基；
其中
术语“芳基”是指苯基或萘基；
术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如先前所定义；
术语“杂芳基”是指含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10元单环或双环芳族环；
术语“杂环基”是指含有1或2个独立地选自由硫、氧及氮组成的群的杂原子的4至7元饱和单环，其中一或两个与氮原子相邻的亚甲基任选被置换为羰基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中
W表示-CH2CH2-或-CH=CH-；
Y表示键；
1
R 表示芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基及(C1-C2)氟烷基；
3
Z表示-C(O)NR-*，
2
其中星号指示连接于R 的键；
2
R 表示
·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基或吡咯烷-1-基-甲基单取代；或
·(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、羟基、氰
5 6
基、-NRR、-C(O)NH2或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基；
或
·(C1-C5)烷基，其经以下单取代：
◇杂环基，该杂环基未经取代或在氮原子处经甲基或乙基单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基单取代或二取代；或
◇芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基及-CH2NH2组成的群；或
·(C3-C5)氟烷基，其经杂环基单取代；或
·杂环基，其未经取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代；
3
R 表示氢、(C1-C3)烷基或2-甲氧基-乙基；
5
R 表示氢、(C1-C3)烷基或叔丁氧基羰基；且
6
R 表示氢或(C1-C3)烷基。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中Y表示键。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中
1
R 表示芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代或经单取代，其中取代基是选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基及(C1-C2)氟烷基。
5.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中
3 2
Z表示-C(O)NR-*，其中星号指示连接于R 的键。
6.如权利要求4所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中
3 2
Z表示-C(O)NR-*，其中星号指示连接于R 的键。
7.如权利要求6所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中
2
R 表示
(C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基或吡咯烷-1-基-甲基单取代；或
(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、羟基、氰
5 6
基、-NRR、-C(O)NH2或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基；
或
(C1-C5)烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代或在氮原子处经甲基或乙基单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基单取代或二取代；或
(C1-C5)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基及-CH2NH2组成的群；或
(C3-C5)氟烷基，其经杂环基单取代；或
杂环基，其未经取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代。
8.如权利要求6所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中
2
R 表示(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、羟
5 6 7 8
基、氰基、-NRR、-C(O)NRR 或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基。
9.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中
2
R 表示(C1-C5)烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代或在氮原子处经甲基或乙基单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基单取代或二取代。
10.如权利要求6所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，其中
2
R 表示(C1-C5)烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代或在氮原子处经甲基或乙基单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基单取代或二取代。
11.如权利要求6所述的式(I)化合物，其中
2
R 表示(C1-C4)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基及-CH2NH2组成的群。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，所述化合物是选自由以下组成的群：
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(5-氨基-戊基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(哌啶-4-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-异丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(4-氨基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(2-N,N-二甲基-氨基-乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-((3-氨基甲基-苯基)-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(4-哌啶基-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(吡咯烷-3-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2,2-二甲基-3-氨基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(4-(N,N- 二乙基 - 氨基 )- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(3-羟基-丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(2-氨甲酰基-乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(N- 叔丁氧基羰基 - 吡咯
烷-3-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(环戊基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-氨基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-乙氧基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-吡咯烷基-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2,2,2-三氟-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-氟-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-(N-甲基-氨基)-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-四氢呋喃基-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(4-羟基-环己基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-乙基硫基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(5-(N,N- 二乙基 - 氨
基)-戊-2-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(哌啶-3-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(2- 叔丁氧基羰基 - 氨基 - 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(1-羟基-丙-2-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(2- 咪唑烷 -2- 酮 -1- 基 - 乙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(2-甲氧基-乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(2-(1- 甲基 - 吡咯烷 -2- 基 )- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-羟基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N,N-双(2-甲氧基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(氰基-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-1H-吡唑-1-基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-[(4-氨基甲基-苯基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N- 乙基 -N-(2- 二乙基氨基 - 乙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-1H-咪唑-1-基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-([1,4]- 二氧杂环己 -2- 基 - 甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(4-羟基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-氨基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N- 甲基 -N-(2- 二甲基氨基 - 乙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(4- 叔丁氧基羰基 - 氨基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(2-( 甲基 -叔丁氧基羰基 -氨基)- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(2-1H-[1,2,4]- 三唑 -1- 基 - 乙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(呋喃-3-基-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(5-二甲基-氨基-戊基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-二甲基-氨基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-甲氧基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-[(1- 乙基 - 吡咯烷 -2- 基 )- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(3-1H-[1,2,4]- 三唑 -1- 基 - 丙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(N- 叔丁氧基羰基 - 哌
啶-3-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(3-(N- 叔丁氧基羰基 - 氨基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-甲基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -[(2S)-1- 羟基 -4- 甲
基-戊-2-基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-(甲氧基-羰基)-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(2-(4- 氨基磺酰基 - 苯基 )- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基 )-(6R*)-N-(2-(1-乙基-5-甲基-1H- 吡唑-3-基)- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N,N-双(2-甲氧基-乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯
基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(2-(4,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-[(1S)-1-氨甲酰基-乙基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-二乙基-氨基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(戊基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(5- 叔丁氧基羰基 - 氨基 - 戊基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(N-(3- 甲基 - 丁基 )- 哌
啶-4-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2,2-二甲基-3-N-叔丁氧基羰基-氨基-丙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(环丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(己基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基 )-(6R*)-N-(2-(1-乙基-3-甲基-1H- 吡唑-5-基)- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(2- 苯基 -2-(N- 吗啉基 )- 乙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-二乙基-氨基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(N- 叔丁氧基羰基 -吡咯烷-2- 基- 甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-(N-吗啉基)-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-氨甲酰基-环己基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(1-哌啶-1-基-丙-1-酮-2-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(N-苯甲基-哌啶-4-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-甲基-N-己基-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3,3-二甲基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(N-甲基-哌啶-4-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-(N-吗啉基)-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(3-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-叔丁氧基羰基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-{[(3-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯基]-甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-丙基-N-(环丙基甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(N-叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基 - 甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(环己基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(N- 叔丁氧基羰基 - 哌
啶-4-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-[(1S)-1- 氨甲酰基 -2- 苯基 - 乙基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代
丁-2-基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-[(4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基-苯基)-甲
基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(N- 叔丁氧基羰基 - 氮杂环丁烷-3-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基)-(6R*)-N-(2-(N-叔丁氧基羰基-哌啶 -3-基)- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-[(1S)-2- 甲氧基 -1- 苯甲基 - 乙基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基)-(6R*)-N-[(5-甲基 -3-苯基 - 异噁唑-4- 基)- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-氨甲酰基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-甲氧基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(四氢呋喃-2-基-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -[(2- 咪唑烷 -2- 酮 -1- 基 )- 乙基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(环丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-羟基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-(1H-咪唑-1-基)-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(5-(二甲基-氨基)-戊基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(4- 溴苯基 )-(6R*)-N -(3-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(2-(4,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(2- 溴吡啶 -5- 基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-甲氧基苯基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(2- 氯 - 吡啶 -5- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-( 苯并噻唑 -5- 基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 - 甲基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(5- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-戊基-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-[(4- 甲基 - 苯基 )- 甲基 ]-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 甲氧基羰基 - 乙基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(环己基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 甲基 - 环己 -1- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-氧代-己基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 硝基 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(5- 氯 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 氰基 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-( 呋喃 -2- 基 - 甲基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(1-(4- 溴苯基 )- 乙基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 三氟甲氧基苯基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 苯氧基 - 乙基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3-甲基-丁基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-丁基-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 甲基 -呋喃-2- 基 -甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷 -1-基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 甲基- 苯并噻唑 -5- 基 )-(6R*)-N-(4-吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-苯基-乙基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-氧代-戊基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3-(1H- 咪唑 -1- 基 )- 丙基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(2- 氯 - 嘧啶 -5- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3- 溴苯基 - 甲基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-( 苯并噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 叔丁基 - 异噁唑 -3- 基 )-(6R*)-N-(4-吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3-甲基-苯并[d]异噻唑-5-基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(1H-吲哚-5-基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(6- 氟 - 苯并噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-乙基-丁基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-(4- 氯苯基)- 噻唑 -2-基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷-1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-( 苯并 [2,1,3]噁二唑 -4-基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷-1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 叔丁基 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基 )-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(6- 氯 - 苯并噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(1H- 吲哚 -1- 基 )- 乙基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(2- 甲氧基- 苯基)- 乙基 )-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1- 基- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-丙酰基氨基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(5-苯基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-甲
基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丁酰基氨基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴 -苯基)-(6R*)-6-[(2-(2- 氯- 苯基 )- 乙酰基氨基 )- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴 - 苯基 )-(6R*)-6-[(3- 甲氧基 - 丙酰基氨基 )- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-(N,N-二甲基-氨基羰基)-丙酰基-氨基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(2,2-二氯-1-甲基-环丙基羰基)-氨基]-甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(4-甲氧基羰基-丁酰基)-氨基]-甲
基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-(戊酰基氨基-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-(2,5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-氨基]-甲
基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴- 苯基 )-(6R*)-6-{[(3-氨基羰基-丙酰基)- 氨基]- 甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴-苯基)-(6R*)-6-{[(4-甲基-吡啶-3-羰基)- 氨基]- 甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(异丁酰基氨基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴-苯基)-(6R*)-6-{[(N-乙基-哌啶-4-羰基)- 氨基]- 甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴 - 苯基 )-(6R*)-6-[(3- 吡啶 -3- 基 -丙酰基氨基 )- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[N-(3-甲氧基-丙酰基)-N-甲基-氨基]-甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(2-氯-3-氟-苯基-羰基)-氨基]-甲
基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴- 苯基 )-(6R*)-6-[(4-吡咯烷-1- 基- 丁酰基氨基)- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴 - 苯基 )-(6R*)-6-{[( 环戊基 - 羰基 )- 氨基 ]- 甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-(N,N-二甲基-氨基)-乙酰基氨基)-甲
基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[N-(2-(2-氯-苯基)-乙酰基)-N-甲基-氨
基]-甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-N-甲基-氨基]-甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴 - 苯基 )-(6R*)-6-[(2- 环丙基 - 乙酰基氨基 )- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙酰基氨基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴- 苯基 )-(6R*)-6-[(3-1H-吲哚-3- 基- 丙酰基氨基)- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(丁酰基氨基)-甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴 -苯基)-(6R*)-6-[(3-(4- 氟- 苯基 )- 丙酰基氨基 )- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4- 溴 - 苯基 )-(6R*)-6-[(3- 苯基 - 丙烯酰基氨基 )- 甲基]-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基 - 苯基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 甲基 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-乙酰基-噻吩-2-基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5- 乙酰基 -呋喃-2- 基-甲基 )-(6R)-N-(4-吡咯烷-1- 基- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5- 乙酰基 -呋喃-2- 基-甲基 )-(6R)-N-(4-吡咯烷-1- 基- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-乙酰基-噁唑-5-基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(4,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )- 乙基 )-(6R*)-N-(4- 溴苯基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 碘苯基 - 甲基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-(异丁基)-异噁唑-3-基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 溴 - 噻吩 -4- 基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；及
5 6
(5R*)-N-(2- 氟 -4- 溴苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺。
13.如权利要求1所述的式(I)化合物或所述化合物的盐，所述化合物是选自由以下组成的群：
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-二甲基氨基-3-氧代丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(4-氨基-4-氧代丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 )-(6R*)-N-(3-(N- 吡咯烷基 )-3- 氧代丙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(N-哌啶基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(氮杂环丁烷-1-基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(N-吗啉基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基) 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-4-氧代丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴苯基 )-(6R)-N-(2-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-((3R,6S)-6-(吡咯烷-1-基甲基)四氢-2H-吡
喃-3-基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴苯基 )-(6R)-N-( 顺 -4-( 吡咯烷 -1- 基 - 甲基 )- 环己基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-((3R)-氟(N-吡咯烷基))丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-((3S)-氟(N-吡咯烷基))丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(5-(N-吡咯烷基)-戊基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴苯基 )-(6R)-N-( 反 -4-( 吡咯烷 -1- 基 - 甲基 )- 环己基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基)-(6R*)-N-(3-甲基氨基-3-氧代丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-乙酰基-噻唑-5-基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3-氟-4- 甲氧基 -苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 氯 - 苯基 - 甲基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 氟 - 苯基 - 甲基 )-(6R*)-N -(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 三氟甲氧基- 苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 异丙氧基 -苯基 -甲基)-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1-基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴 - 噻唑 -2- 基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-乙酰基-噁唑-4-基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴 - 苯基 - 甲基 )-(6R*)-N -(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-苯基-甲基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-乙酰基-噁唑-2-基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N-(异丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N-(异丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴-苯基-甲基)-(6R*)-N-(异丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴 - 苯基- 甲基 )-(6R*)-N-(3-(1H- 苯并咪唑 -2- 基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 甲氧基 - 吡啶 -5- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N -(2- 溴 - 吡嗪 -5- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 )-(6R*)-N-(4-吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 甲基 - 吡啶 -5- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-( 苯并 [d] 噁唑 -6- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基- 丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 甲基 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4- 吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N-(2-氟-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-((2- 咪唑烷 -2- 酮 )-1- 基 - 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基 -噻唑-2-基 -甲基 )-(6R*)-N-(3- 氨基-3- 氧代丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基 -噻唑-2-基- 甲基 )-(6R*)-N-(4-二乙基氨基- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N-(3-乙氧基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N-(3-(N-吡咯烷基 )-丙
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 溴噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基 -噻唑-2-基- 甲基 )-(6R*)-N-(2-二甲基氨基- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基 -噻唑-2-基- 甲基 )-(6R*)-N-(3-二甲基氨基- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N-((2-咪唑烷-2-酮)-1-基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R*)-N-(4-二乙基氨基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N-(2-氟乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-二乙基氨基-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )- 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-((2- 咪唑烷 -2- 酮 )-1- 基 - 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R*)-N-(2-甲氧基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R*)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-溴吡啶-5-基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-溴吡啶-5-基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴吡啶-2-基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-氯吡啶-5-基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2- 氟苯基 - 甲基 )-(6R)-N-(3- 氨基 -3- 氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2- 溴噻唑 -5- 基 - 甲基 )-(6R)-N-(3- 氨基 -3- 氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2- 氟苯基 - 甲基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N-(3-羟基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-3-氟苯基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2- 氟苯基 - 甲基 )-(6R)-N-(3- 氨基 -3- 氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-2-氟苯基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-3-氯苯基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基 - 噻唑 -2- 基 - 甲基 )-(6R*)-N-(3- 氨基 - 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基 - 噻唑 -2- 基 - 甲基 )-(6R*)-N-( 哌啶 -4- 基 - 甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N-(2-甲基氨基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N-(5-氨基-戊基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4-( 氨基甲基 ) 苯基 - 甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(2,2- 二甲基 -3- 氨基 - 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N-(2-甲基氨基-乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N-(哌啶-4-基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N-(3-氨基-丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(3-( 氨基甲基 ) 苯基 - 甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-( 氨基甲基 ) 苯基 - 甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 溴苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(2,2- 二甲基 -3- 氨基 - 丙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N-(哌啶-4-基-甲基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2- 溴 - 噻唑 -5- 基 - 甲基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-(6R)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2,5- 二氟苯基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2,3- 二氟苯基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 - 甲基 )-(6R)-N-(4-吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2- 氟苯基 - 甲基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N-(5-氨基-戊基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N-(4-氨基-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -3- 氟苯基 - 甲基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(5-氨基-戊基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(哌啶-4-基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(哌啶-4-基-甲基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6 6
(5R)-N-(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R)-N,N-(3-( 氨基甲基 ) 戊 -1,5- 二基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N-(5-氨基-戊基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2,3- 二氟苯基- 甲基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -3,5- 二氟苯基- 甲基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -2,5- 二氟苯基- 甲基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(哌啶-4-基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(异丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R)-N-(4- 叔丁氧基羰基 - 氨基 - 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R)-N-(5- 叔丁氧基羰基 - 氨基 - 戊基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(5-氨基-戊基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(4-氨基-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6 6
(5R)-N-(5- 溴 - 噻唑 -2- 基 )-(6R)-N,N-(3-( 氨基甲基 ) 戊 -1,5- 二基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(哌啶-4-基-甲基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2- 溴 -3- 氟 - 吡啶 -5- 基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-氨基丁基)-(6R*)-N-(4-溴苯基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(5-氨基戊基)-(6R*)-N-(4-溴苯基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-( 环己烯 -1- 基 ) 乙基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 叔丁基 - 环己基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 三氟甲基 - 噻唑-2- 基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2,4,6- 三氟苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2,4- 二甲基苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-[(2-乙酰基-噻唑-4-基)甲基]-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3- 氯 -2- 氟苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 甲基 - 噁唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-[(5-乙酰基-噻唑-2-基)甲基]-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3-乙酰基苯基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 溴 -4- 氟苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3- 溴 -4- 氟苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2,3,5- 三氟苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-氟-3-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3,5- 二甲基苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3- 乙酰基苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3- 二氟甲氧基苯基- 甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3-氟-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙酰基苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-氯-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-氟-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4-氟-3-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-[(2,6- 二氯吡啶-4-基 )甲基]-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2,5- 二甲基苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4,5- 二甲基 - 噻唑 -2- 基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 氯-3,6- 二氟苯基- 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2- 异丙氧基苯基 -甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基-甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3- 氯-4-甲氧基苯基-甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(3,4- 二甲氧基苯基- 甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2,4- 二甲氧基苯基- 甲基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基 )-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(4- 甲氧基苯基 ) 乙基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(4- 溴苯基 ) 乙基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(3,4- 二甲基苯基) 乙基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(4- 甲基苯基 ) 乙基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(4- 氟苯基 ) 乙基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁
基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(2-(2,4- 二甲基苯基) 乙基)-(6R*)-N-(4-(N-吡咯烷基)- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-(4- 乙氧基苯基 - 甲基 )-(6R*)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-(4- 氯苯基 )乙基)-(6R)-N-(2-(4-氨基磺酰基 -苯基)- 乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-(2,4- 二氯苯基 ) 乙基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N-(N-异戊基-哌啶-4-基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -3,5- 二氟苯基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴 -3- 三氟甲基苯基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R*)-N-[(4- 乙酰基- 噻唑-2- 基) 甲基]-(6R*)-N-(2-甲基氨基- 乙基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴苯基 )-(6R)-N-(4-(2,5- 二甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(吡咯烷-1-基)戊基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4- 溴苯基)-(6R)-N-(4-(2-(甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1-基 ) 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(2- 溴 -3- 氟 - 吡啶 -5- 基 )-(6R)-N-(4-(N- 吡咯烷基 )- 丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(2-羟基乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(3-羟基丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(4-羟基丁基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(2-甲基-3-羟基丙-2-基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(4-羟基-环己基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-[(1-羟基-环己基)甲基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5- 溴噻唑 -2- 基 )-(6R)-N-( 反 -4-( 羟基甲基 )- 环己基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5- 溴噻唑 -2- 基 )-(6R)-N-( 顺 -4-( 羟基甲基 )- 环己基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(吡咯烷-3-基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(2-(N-甲基氨基)-乙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(3-(N-甲基氨基)-丙基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(哌啶-3-基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-[(吡咯烷-2-基)-甲基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-[(哌啶-2-基)-甲基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-[(哌啶-3-基)-甲基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(顺-4-(氨基甲基)-环己基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；
5 6
(5R)-N-(4-溴苯基)-(6R)-N-(反-4-(氨基甲基)-环己基)-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺；及
5 6
(5R*)-N-(2- 三氟甲基 - 吡啶 -5- 基 )-(6R*)-N-(4-吡咯烷 -1- 基 - 丁基)-(4S*,7R*)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲酰胺。
14.一种医药组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
15.如权利要求1所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐作为制备用以预防或治疗选自以下的疾病的药物的应用：发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏病状、HIV介导的反转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经性障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症；以及用于调节免疫反应。

说明书全文

用作为ALX受体和/或FPRL2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷

衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及式(I)的桥联螺[2.4]庚烷衍生物及其作为药物的用途。本发明亦关于包括以下的相关方面：制备所述化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的药物组合物及尤其其作为ALX受体和/或FPRL2激动剂的用途。

背景技术

[0002] ALXR(别名脂氧素A4受体、FPRL1、FPR2；已在WO2003/082314中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO：1及氨基酸序列SEQ ID NO：2)为G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR可回应于高浓度的甲酰基-甲硫胺酸-白胺酰基-苯丙胺酸肽介导钙移动。此外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物在转染ALXR的细胞中以高亲和力结合ALXR且促进花生四烯酸产生及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol.Rev.，2006，58，463-487)。已在各种疾病动物模型中评估LXA4的作用；且已证明LXA4具有有效消炎及促消退活性。LXA4或衍生物或稳定类似物展现活体内活性的疾病模型为例如皮肤发炎、背部气囊(dorsal air pouch)、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增生性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊肿性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱发的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病 (GvHD)(Schwab 及Serhan，CurrentOpinion in Pharmacology，2006，414-420)。ALXR亦被鉴别为包括如下的各种肽的功能性受体：朊病毒蛋白片段、源自人类免疫缺陷病毒(HIV)-1LAI病毒株的gp120的肽、及淀粉样蛋白-β1-42(Ab42)(关于综述，参见Le等人，Protein Pept Lett.，2007，14，846-853)，且已提出其以数种重要方式参与阿兹海默氏症(Alzheimer′s Disease，AD)的发病机制(Yazawa等人，FASEB J.，2001，15，2454-2462)。活化巨噬细胞及小神经胶质细胞上的ALXR引发G蛋白介导的信号传导级联，其促进定向细胞迁移、吞噬及介体释放。此等事件可解释以下现象：单核细胞募集于过度产生及积累Ab42的AD脑患病区中的老年斑附近。尽管可认为组织损伤部位处积累白血球为一种旨在清除有害因子(noxious agent)的先天性宿主反应，但经活化的单核吞噬细胞亦释放各种可能对神经元有毒的物质(诸如超氧阴离子)。因此，ALXR会介导AD脑中由Ab42引发的促炎反应且加剧疾病进展。亦已报导humanin(HN)(一种具有神经保护能力的肽)可与单核吞噬细胞及神经元细胞株上的Ab42共有人类ALXR，且已提出HN的神经保护活性可能归因于其竞争性占据ALXR(Ying等人，J.Immunol.，2004，172，7078-7085)。

[0003] FPRL2(别名甲酰肽样受体2、FPR3；已在US2006/0078559中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO：1及氨基酸序列SEQ ID NO：2)为G蛋白偶合受体家族的成员。已在包括以下的各种组织中检测到FPRL2的mRNA：心脏、主动脉、静脉、脾、肺、气管、肝脏、胰脏、肾上腺、子宫颈、直肠、小肠、回肠慢性炎症、胎盘、脊髓、淋巴结、背根神经节、脑桥、大脑脑膜、中央后回、阿兹海默氏症脑额叶及乳腺肿瘤。FPRL2表现于人类单核细胞、巨噬细胞、骨髓树突状细胞、浆细胞样树突状细胞、嗜伊红血球中，但不表现于嗜中性白血球中(Migeotte等人，J.Exp.Med.，2005，201，83-89；Devosee等人，J.Immunol.，2009，4974-4984)。已发现Humanin及其类似物以高亲和力结合FPRL2(Harada等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2004，324，255-261)。已发现Humanin可保护神经元细胞免于多种毒性刺激(toxic insult)。
此包括由引起FAD的三种突变基因以及Aβ介导的神经毒性(Hashimoto等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2001，283，460-468)。亦已报导Humanin对神经元具有防止血清剥夺(Takahashi等人，Neuroreport，2002，13，903-907)及兴奋毒性死亡(Caricasole等人，FASEB J.，2002，1331-1333)的保护活性。亦已证实Humanin可自朊病毒肽诱发的细胞凋亡中拯救出皮层神经元。已进一步证实Humanin可改良小鼠的学习及记忆障碍，从而证明其作为预防或治疗学习或记忆障碍的有益药剂的效用(Mamiya等人，2001，Br.J.Pharmacol.，134，1597-1599)。亦已证实Humanin可保护肌肉细胞且拯救人类脑血管平滑肌细胞以避免Aβ诱发的毒性。此外，已发现FPRL2可识别F2L(一种血红素结合蛋白(HBP)多肽)(Migeotte等人，US2006/0078559)。Migeotte等人(J.Exp.Med.，2005，
201，83-89)提出在细胞受损或细胞死亡之后可自HBP释放出F2L。此后，此分子将会经由FPRL2介导单核细胞及树突状细胞的募集。不成熟及成熟树突状细胞(分别为iDC及mDC)分别迁移至不同解剖学部位(例如抗原(Ag)沉积部位及次级淋巴器官)，以实现其诱发初级Ag特异性免疫反应的作用。iDC及mDC的运输模式是基于其对功能性趋化受体的表现及表现相应配位体(包括趋化因子和/或经典化学引诱物)的活体内位点。由DC表现的FPRL2必须具有功能性且介导DC上的一些已知配位体的作用，此表明FPRL2与其内源配位体的相互作用可能在外周中的Ag吸收及加工以及免疫反应的T细胞激发期期间参与调节DC运输。Kang等人(J.Immunol，2005，175，685-692)证明FPRL2配位体源自幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori)的肽Hp(2-20)及F2L抑制由LPS诱导的源自单核细胞的DC(MoDC)中的IL-12产生，此支持FPRL2参与抑制由LPS促成的MoDC成熟的观点。因此，FPRL2可能参与引发各种基于细胞死亡的发炎性疾病，且可代表治疗方法的一种具吸引力的标靶。

[0004] ALXR激动剂的生物特性包括(但不限于)单核细胞/巨噬细胞/小神经胶质细胞/树突状细胞迁移/活化、嗜中性白血球迁移/活化、调节淋巴细胞活化、增殖及分化、调节发炎、调节细胞激素产生和/或释放、调节促炎性介体产生和/或释放、调节免疫反应。

[0005] FPRL2激动剂的生物特性包括(但不限于)单核细胞/巨噬细胞/小神经胶质细胞迁移/活化、调节淋巴细胞活化、增殖及分化、树突状细胞的成熟及迁移、调节发炎、调节细胞激素产生和/或释放、调节促炎性介体产生和/或释放、调节免疫反应。

[0006] 本发明提供桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其为人类ALX和/或FPRL2受体的非肽激动剂。不同桥联螺[2.4]庚烷衍生物已揭示于WO9502587中。所述化合物适用于预防或治疗对调节ALX受体和/或FPRL2起反应的疾病，诸如发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏病状、HIV介导的反转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经性障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症(尤其为阿兹海默氏症)；另外，其适用于预防或治疗自体免疫疾病及调节免疫反应(尤其为由疫苗接种引发的免疫反应)。

发明内容

[0007] 下文呈现本发明的各种实施例。

[0008] 1)本发明涉及式(I)化合物，

[0009]

[0010] 其中

[0011] W表示-CH2CH2-或-CH＝CH-；

[0012] Y表示一键或(C1-C4)烷二基，且R1表示

[0013] ·芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经卤素单取代；或

[0014] ·苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；或

[0015] ·芳氧基；或

[0016] ·环己基或环己烯基，所述基团独立地未经取代或经(C1-C4)烷基单取代；或[0017] ·(C1-C2)烷基-羰基；或

[0018] ·(C1-C4)烷氧基-羰基；

[0019] 或Y与R1一起表示(C4-C6)烷基或氨基-(C4-C6)烷基；

[0020] Z表示-C(O)NR3-*或-CH2NR4C(O)-*，

[0021] 其中星号指示连接于R2的键；

[0022] R2表示

[0023] ·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基、羟基-甲基、R5R6N-CH2-、杂环基-甲基或-CONH2单取代；或

[0024] ·(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、5 6 7 8
(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR、-COOH、-C(O)NRR 或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基；或

[0025] ·(C1-C6)烷基(优选为(C1-C5)烷基)，其经以下单取代：

[0026] ◇(C3-C6)环烷基，该环烷基未经取代或经-NR5R6或羟基单取代；

[0027] ◇杂环基，该杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷基-羰基或叔丁氧基羰基单取代，和/或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基的取代基单取代或二取代；或

[0028] ◇芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取9
代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NHR、-SO2NH2及苯基组成的群；或

[0029] ·(C3-C5)氟烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代(优选)或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素及(C1-C4)烷基的取代基单取代或二取代；或

[0030] ·杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代；或

[0031] ·芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群；或

[0032] ·选自以下的基团：1-氨甲酰基-2-苯基-乙基、1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基、2-(N-吗啉基)-2-苯基-乙基、2-苯基-乙烯基、2，2-二氯-1-甲基-环丙基；

[0033] R3表示氢、(C1-C3)烷基或2-甲氧基-乙基；或

[0034] R2及R3与携带其的氮一起形成5至7元环，该环经氨基-(C1-C4)烷基取代；

[0035] R4表示氢或甲基；

[0036] R5表示氢、(C1-C3)烷基或叔丁氧基羰基；

[0037] R6表示氢或(C1-C3)烷基；

[0038] R7及R8彼此独立地表示氢或甲基；或

[0039] R7及R8与携带其的氮一起形成吡咯烷或哌啶环；且

[0040] R9表示氢或叔丁氧基羰基；

[0041] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0042] 为了避免有任何疑义，术语“Z表示-C(O)NR3-*，其中星号指示连接于R2的键”是2
指残基R 连接于酰胺部分的氮原子。

[0043] 实施例1)的式(I)化合物的构型使得取代基R1-Y-NH-C(O)-相对邻近基团W(内2
位)，而取代基R-Z-相对邻近环丙基部分(外位)。

[0044] 式I包含式ISt1化合物及式ISt2化合物及其混合物。

[0045]

[0046] 为了避免有任何疑义，式(I)化合物是类似于以下实例而命名：如下结构的对映异构体的混合物

[0047]

[0048] 被命名为(5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0049] 如下结构的纯立体异构体

[0050]

[0051] 被命名为(5R)-N5-(5-乙酰基 -呋喃 -2-基-甲基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；且

[0052] 如下结构的对映异构体的混合物

[0053]* 5 *

[0054] 被命名为(5R)-N-(4-溴-苯基)-(6R)-6-[(3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-丙* *酰基氨基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺。

[0055] 实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体生成或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另外指出，否则双键处的取代基可以(Z)或(E)构型存在。因此式(I)化合物可以立体异构体的混合物形式或优选以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。

[0056] 以下段落提供对本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另外特别阐述的定义提供更宽或更窄的定义，否则前述定义意欲一致地应用于整个说明书及申请专利范围。

[0057] 单独使用或组合使用的术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C6)烷基含有1至6个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。烷基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0058] 若(C1-C4)烷基为芳基、杂芳基或杂环基的取代基，则术语“(C1-C4)烷基”是指如上所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基、乙基及异丁基，且最优选为甲基。

[0059] 若(C1-C6)烷基为杂环基的取代基，则术语“(C1-C6)烷基”是指如上所定义的(C1-C6)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。优选为甲基、乙基及3-甲基-丁-1-基。最优选为3-甲基-丁-1-基。

[0060] 若(C1-C4)烷基为环己基或环己烯基的取代基，则术语“(C1-C4)烷基”是指如上所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基及叔丁基，且最优选为甲基。

[0061] 若“R2”表示“(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)5 6 7 8
烷基硫基、(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR、-COOH、-C(O)NRR 或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基”，则术语“(C1-C6)烷基”是指如上所定义的(C1-C6)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2，
2-二甲基-丙-1-基、3-甲基-丁-1-基、3，3-二甲基-丁-1-基、戊-1-基、戊-2-基、
4-甲基-戊-2-基及己-1-基。最优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基-丙-1-基及戊-1-基。上述(C1-C6)烷基未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、
5 6 7 8
(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR、-COOH、-C(O)NRR 或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基。取代基优选是选自由以下组成的
5 6 7 8
群：氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙基硫基、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NRR。

[0062] 在“R2”表示“(C1-C6)烷基”的另一情况下，该术语是指如上所定义的(C1-C6)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基及正戊基。更优选为正丁基及正戊基，且最优选为正丁基。上述(C1-C6)烷基经以下单取代：(C3-C6)环烷基，该环烷基未经取代或5 6
经-NRR 或羟基单取代；杂环基，该杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷基-羰基或叔丁氧基羰基单取代，和/或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基的取代基单取代或二取代；或芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷
9
基、-CH2NHR、-SO2NH2及苯基组成的群。在优选实施例中，(C1-C6)烷基经杂环基取代，该杂环基未经取代、在氮原子处经甲基或乙基单取代或在碳原子处经氟单取代。在另一优选实施例中，(C1-C6)烷基经芳基或杂芳基取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由卤素、甲基、乙基、-CH2NH2及-SO2NH2组成的群。

[0063] 若“R3”表示“(C1-C3)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C3)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基、乙基及正丙基。最优选为甲基及乙基。

[0064] 若“R5”表示“(C1-C3)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C3)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基、乙基及正丙基。最优选为甲基及乙基。

[0065] 若“R6”表示“(C1-C3)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C3)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基、乙基及正丙基。最优选为甲基及乙基。

[0066] 对Y所用的术语“(C1-C4)烷二基”是指含有1至4个碳原子的碳链，其连接于残1
基R 及如式(I)所示的分子的其余部分的酰胺氮原子。相应的两个残基可连接于烷二基的同一或不同碳原子上。(C1-C4)烷二基的优选实例为甲二基(methandiyl)、乙-1，1-二基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基及丁-1，4-二基。更优选为甲二基及乙-1，2-二基。最优选为甲二基。

[0067] 若“Y与R1一起”表示“(C4-C6)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C4-C6)烷基。所述基团的实例为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。优选为正丁基、
3-甲基-丁基、2-乙基-丁基及正戊基。最优选为正戊基。

[0068] 若“Y与R1一起”表示“氨基-(C4-C6)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C4-C6)烷基的一个氢原子已置换为氨基。所述基团的实例为4-氨基-丁基、5-氨基-戊基及6-氨基-己基。最优选为4-氨基-丁基及5-氨基-戊基。

[0069] 术语“氨基-(C1-C4)烷基”是指如上所定义的(C1-C4)烷基的一个氢原子已置换为氨基。优选实例为氨基-甲基。

[0070] 单独或组合的术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。(C3-C6)环烷基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0071] 若“R2”表示“(C3-C6)环烷基”，则该术语是指如上所定义的(C3-C6)环烷基。所述基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基、环戊基及环己基。最优选5 6
为环戊基及环己基。上述(C3-C6)环烷基未经取代或经羟基、羟基-甲基、RRN-CH2-、杂环基-甲基或-CONH2(优选经羟基或吡咯烷-1-基-甲基)单取代。

[0072] 若“R2”表示“(C1-C6)烷基，其经(C3-C6)环烷基单取代”，则术语“(C3-C6)环烷基”5 6
是指上述基团。优选为环丙基及环己基。上述(C3-C6)环烷基未经取代或经-NRR 或羟基(优选经羟基)单取代。

[0073] 单独使用或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。烷氧基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0074] 若(C1-C4)烷氧基为芳基或杂芳基的取代基，则术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上所定义的(C1-C4)烷氧基。所述基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为甲氧基、乙氧基及异丙氧基。最优选为甲氧基。

[0075] 若“R2”表示“(C1-C6)烷基，其经任选经单取代的(C1-C4)烷氧基单取代”，则术语“任选经单取代的(C1-C4)烷氧基”是指未经取代或经单取代的如上所定义的(C1-C4)烷氧基。所述基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为甲氧基及乙氧基。上述(C1-C4)烷氧基未经取代或经羟基或杂环基单取代，且优选为未经取代或经杂环基单取代。

[0076] 术语“(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基”是指如上所定义的(C1-C2)烷基的一个氢原子已置换为如上所定义的(C1-C2)烷氧基。(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基的实例为甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-甲基及乙氧基-乙基。优选为甲氧基-甲基。

[0077] 单独使用或组合使用的术语“烷基硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(Cx-Cy)烷基硫基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基硫基。举例而言，(C1-C4)烷基硫基含有1至4个碳原子。烷基硫基的代表性实例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基及叔丁基硫基。优选为甲基硫基及乙基硫基。最优选为乙基硫基。

[0078] 单独使用或组合使用的术语“(C1-C2)烷基-羰基”是指(C1-C2)烷基-C(O)-，其中(C1-C2)烷基如先前所定义。(C1-C2)烷基-羰基的代表性实例包括甲基-羰基(乙酰基)及乙基-羰基(丙酰基)。优选为乙酰基。

[0079] 单独使用或组合使用的术语“(C1-C4)烷氧基-羰基”是指(C1-C4)烷氧基-C(O)-，其中(C1-C4)烷氧基如先前所定义。(C1-C4)烷氧基-羰基的代表性实例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、异丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、异丁氧基-羰基、仲丁氧基-羰基及叔丁氧基-羰基。优选为甲氧基-羰基及叔丁氧基-羰基。最优选为甲氧基-羰基。

[0080] 术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基的一或多个(及可能所有的)氢原子已置换为氟。氟烷基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0081] 若(C1-C2)氟烷基为芳基或杂芳基的取代基，则术语“(C1-C2)氟烷基”是指如上所定义的(C1-C2)氟烷基。所述基团的实例为三氟甲基、二氟甲基及2，2，2-三氟乙基。优选为三氟甲基及2，2，2-三氟乙基。最优选为三氟甲基。

[0082] 若“R2”表示“(C3-C5)氟烷基”，则该术语是指如上所定义的(C3-C5)氟烷基。所述基团的实例为2-氟-丙基、2，2-二氟-丙基、2-氟-丁基、2，2-二氟-丁基、3-氟-丁基、3，3-二氟-丁基、2-氟-戊基、2，2-二氟-戊基、3-氟-戊基、3，3-二氟-戊基、4-氟-戊基及4，4-二氟-戊基。优选为3-氟-丁基及3，3-二氟-丁基。最优选为3-氟-丁基。
上述(C3-C5)氟烷基经杂环基单取代。

[0083] 术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基的一或多个(及可能所有的)氢原子已置换为氟。举例而言，(C1-C2)氟烷氧基含有1至2个碳原子，其中1至5个氢原子已置换为氟。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2，2，2-三氟乙氧基。优选为(C1)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。最优选为三氟甲氧基。

[0084] 术语卤素是指氟、氯、溴或碘。

[0085] 若卤素为芳基或杂芳基的取代基，则该术语优选是指氟、氯或溴，且最优选是指氯或溴。

[0086] 若卤素为杂环基的取代基，则该术语最优选是指氟。

[0087] 单独使用或以任何组合使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。优选为苯基。芳基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0088] 若R1表示“芳基”，则该术语是指上述基团(优选为苯基)，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为未经取代、经单取代或二取代且最优选为经单取代或二取代)，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经卤素单取代。取代基优选为独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、三氟甲基及三氟甲氧基(且最优选为选自氟、溴、甲氧基及三氟甲基)。所述芳基的实例为苯基、4-甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-异丙氧基-苯基、4-异丙氧基-苯基、3-乙酰基-苯基、4-乙酰基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、
4-三氟甲氧基-苯基、4-氟-苯基、2，3，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、4-氯-苯基、2，
4-二氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-碘-苯基、3-氯-2-氟-苯基、2-氯-3，6-二氟-苯基、2-溴-4-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-溴-3-氟-苯
基、4-溴-2，3-二氟-苯基、4-溴-2，5-二氟-苯基、4-溴-2，6-二氟-苯基、4-溴-3，
5-二氟-苯基、4-溴-3-氯-苯基、5-甲基-2-甲氧基-苯基、4-溴-2-甲基-苯基、
2-氯-6-氟-3-甲基-苯基、2，3-二氟-4-甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基、3，
5-二氟-4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-溴-4-甲氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、3-氟-5-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基及4-溴-3-三氟甲基-苯基(且优选为4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二氯-苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟-苯基、
4-溴-3-氟-苯基及4-溴-2，6-二氟-苯基)。

[0089] 若R2表示“芳基”，则该术语是指上述基团(优选为苯基)，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为经单取代或二取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群(且优选为选自卤素)。所述芳基的实例为4-溴苯基及2-氯-3-氟苯基。

[0090] 若R2表示“(C1-C6)烷基，其经芳基单取代”，则术语“芳基”是指上述基团(优选苯基)，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为未经取代或经单取9
代且最优选为经单取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NHR、-SO2NH2
9
及苯基组成的群。取代基优选为独立地选自由卤素、-CH2NHR 及-SO2NH2组成的群(且最优选为选自-CH2NH2及-SO2NH2)。所述芳基的实例为4-氟苯基、2-氯苯基、3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基、3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基及4-氨磺酰基-苯基(且优选为3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基及4-氨磺酰基-苯基)。

[0091] 单独使用或组合使用的术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如先前所定义。芳氧基的优选实例为苯氧基。

[0092] 单独使用或以任何组合使用的术语“杂芳基”是指含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10元单环或双环芳族环。所述杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。杂芳基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0093] 若R1表示“杂芳基”，则该术语是指上述基团。对R1所用的优选杂芳基为呋喃基(尤其为呋喃-2-基)、噁唑基(尤其为噁唑-2-基及噁唑-5-基)、异噁唑基(尤其为异噁唑-3-基)、噁二唑基(尤其为[1，2，5]噁二唑基)、噻吩基(尤其为噻吩-2-基及噻吩-3-基)、噻唑基(尤其为噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、噻二唑基(尤其为[1，2，4]噻二唑-5-基及[1，3，4]噻二唑-5-基)、咪唑基(尤其为咪唑-1-基及咪唑-2-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、嘧啶基(尤其为嘧啶-5-基)、吡嗪基(尤其为吡嗪-2-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基及吲哚-5-基)、苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(尤其为苯并噁唑-6-基)、苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基及苯并噻唑-5-基)、苯并异噻唑基(尤其为苯并异噻唑-5-基)及苯并[2，1，3]噁二唑基(尤其为苯并[2，1，3]噁二唑-4-基)。最优选的杂芳基为呋喃基(尤其为呋喃-2-基)、噻唑基(尤其为噻唑-2-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、吡嗪基(尤其
1
为吡嗪-2-基)及苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-5-基)。对R 所用的上述杂芳基未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中苯基未经取代或经卤素单取代。取代基优选为独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、硝基、氰基及苯基，其中苯基未经取代或经卤素单取代。取代基最优选为独立地选自卤素、甲
1
基及乙酰基。对R 所用的所述未经取代、经单取代、二取代或三取代的杂芳基的实例为呋喃-2-基、5-乙酰基-呋喃-2-基(优选)、5-甲基-呋喃-2-基、4-甲基-噁唑-2-基、
2-乙酰基-噁唑-4-基、2-乙酰基-噁唑-5-基、4-乙酰基-噁唑-2-基、5-甲基-异噁唑-3-基、5-异丁基-异噁唑-3-基、5-叔丁基-异噁唑-3-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、
5-溴-噻吩-3-基、5-氯-噻唑-2-基、2-溴-噻唑-5-基、4-溴-噻唑-2-基、5-溴-噻唑-2-基(优选)、4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻唑-2-基、4，5-二甲基-噻唑-2-基、
4-叔丁基-噻唑-2-基、2-乙酰基-噻唑-4-基、2-乙酰基-噻唑-5-基、4-乙酰基-噻唑-2-基、5-乙酰基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、5-硝基-噻唑-2-基、5-氰基-噻唑-2-基、4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基、4-甲基-[1，2，5]噁二唑-3-基、3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基、2-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-5-基、咪唑-1-基、4，5-二甲基-咪唑-2-基(优选)、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2，6-二氯-吡啶-4-基、
5-溴-吡啶-2-基(优选)、5-甲基-吡啶-2-基(优选)、5-三氟甲基-吡啶-2-基、
6-氯-吡啶-3-基(优选)、6-溴-吡啶-3-基(优选)、6-溴-5-氟-吡啶-3-基、6-甲
氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-嘧啶-5-基、5-溴-吡嗪-2-基
(优选)、吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、吲哚-5-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-6-基、苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、6-氯-苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基(优选)、2-甲基-苯并噻唑-5-基、3-甲基-苯并异噻唑-5-基及苯并[2，1，3]噁二唑-4-基。

[0094] 若R2表示“杂芳基”，则该术语是指上述基团。对R2所用的优选杂芳基为异噁唑基(尤其为异噁唑-4-基)、吡唑基(尤其为吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基)及吡2
啶基(尤其为吡啶-3-基)。对R 所用的上述杂芳基未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为经单取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群。取代基
2
优选为独立地选自由甲基及苯基组成的群。对R 所用的所述未经取代、经单取代、二取代或三取代的杂芳基的实例为5-苯基-异噁唑-4-基(优选)、1，5-二甲基-吡唑-3-基、
5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基、1-苯基-吡唑-5-基(优选)及4-甲基-吡啶-3-基。

[0095] 若R2表示“(C1-C6)烷基，其经杂芳基单取代”，则术语“杂芳基”是指上述基团。优选杂芳基为呋喃基(尤其为呋喃-3-基)、异噁唑基(尤其为异噁唑-4-基)、噻唑基(尤其为噻唑-4-基)、咪唑基(尤其为咪唑-1-基及咪唑-2-基)、吡唑基(尤其为吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基)、三唑基(尤其为[1，2，4]三唑-1-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、吲哚基(尤其为吲哚-3-基)及苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-2-基)。上述杂芳基未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为未经取代、9
经单取代或二取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NHR、-SO2NH2及苯基组成的群。取代基优选为独立地选自由(C1-C4)烷基及苯基组成的群。所述未经取代、经单取代、二取代或三取代的杂芳基的实例为呋喃-3-基、5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基、
2-甲基-噻唑-4-基、2，5-二甲基-噻唑-4-基、咪唑-1-基(优选)、4，5-二甲基-咪唑-2-基(优选)、吡唑-1-基(优选)、3，5-二甲基-吡唑-1-基(优选)、1-乙基-5-甲基-吡唑-3-基(优选)、5-甲基-吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基-吡唑-5-基、[1，2，4]三唑-1-基(优选)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基(优选)及1-甲基-苯并咪唑-2-基。

[0096] 单独或组合使用的术语“杂环基”是指含有1或2个独立地选自由硫、氧及氮(优选为氧及氮)组成的群的杂原子的4至7元(尤其为4至6元)饱和单环，其中一或两个与氮原子相邻的亚甲基任选被置换为羰基。所述杂环基的实例为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷酮基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啶基、噻唑啶酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌嗪-二酮基、四氢-2H-吡喃基、吗啉基、吗啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉酮基、二氧杂环己基、1，4-二氮杂环庚烷基及1，4-二氮杂环庚烷酮基。优选实例为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、咪唑烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、吗啉基、二氧杂环己基及1，4-二氮杂环庚烷基。杂环基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0097] 若R2表示“(C3-C6)环烷基，其经杂环基-甲基单取代”，则术语“杂环基”是指上述基团。优选杂环基为氮杂环丁烷基(尤其为氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基)及哌啶基(尤其为哌啶-1-基)。最优选为吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基)。

[0098] 若R2表示“杂环基”，则该术语是指上述基团。对R2所用的优选杂环基为氮杂环丁烷基(尤其为氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基(尤其为吡咯烷-3-基)、哌啶基(尤其为哌啶-3-基及哌啶-4-基)及四氢-2H-吡喃基(尤其为四氢-2H-吡喃-3-基)。最优选为吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基及四氢-2H-吡喃-3-基。上述杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代。所述未经取代或经单取代的杂环基的实例为氮杂环丁烷-3-基、1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基(优选)、1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基(优选)、1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基、哌啶-4-基(优选)、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基、1-苯甲基-哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基及6-(吡咯烷-1-基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基。

[0099] 若R2表示“(C1-C6)烷基，其经杂环基单取代”，则术语“杂环基”是指上述基团。优选杂环基为氮杂环丁烷基(尤其为氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基及吡咯烷-2-基)、吡咯烷酮基(尤其为吡咯烷-2-酮-1-基)、四氢呋喃基(尤其为四氢呋喃-2-基)、咪唑烷酮基(尤其为咪唑烷-2-酮-1-基)、哌啶基(尤其为哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基)、哌嗪基(尤其为哌嗪-1-基)、吗啉基(尤其为吗啉-4-基)、二氧杂环己基(尤其为1，4-二氧杂环己-2-基)及1，4-二氮杂环庚烷基(尤其为1，4-二氮杂环庚烷-1-基)。最优选为氮杂环丁烷基(尤其为氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基及吡咯烷-2-基)、四氢呋喃基(尤其为四氢呋喃-2-基)、咪唑烷酮基(尤其为咪唑烷-2-酮-1-基)、哌啶基(尤其为哌啶-1-基、哌啶-2-基及哌啶-4-基)、哌嗪基(尤其为哌嗪-1-基)、吗啉基(尤其为吗啉-4-基)及1，4-二氮杂环庚烷基(尤其为1，4-二氮杂环庚烷-1-基)。上述杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷基-羰基或叔丁氧基羰基单取代和/或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基的取代基单取代或二取代。杂环基优选为未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基(尤其为甲基或乙基)单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自氟、甲基及甲氧基甲基的取代基单取代或二取代。所述未经取代或经取代的杂环基的实例为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟-吡咯烷-1-基(尤其为(R)-3-氟-吡咯烷-1-基及(S)-3-氟-吡咯烷-1-基)、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基、吡咯烷-2-酮-1-基、四氢呋喃-2-基、咪唑烷-2-酮-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、
4-乙基-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、1，4-二氧杂环己-2-基及
4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基。所述未经取代或经单取代的杂环基的优选实例为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基、(S)-3-氟-吡咯烷-1-基、3，
3-二氟-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、四氢呋喃-2-基、咪唑烷-2-酮-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、1，4-二氧杂环己-2-基及4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基。

[0100] 若R2表示“(C1-C6)烷基，其经任选经单取代的(C1-C4)烷氧基单取代，其中取代基为杂环基”，则术语“杂环基”是指上述基团。优选杂环基为氮杂环丁烷基(尤其为氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基)及哌啶基(尤其为哌啶-1-基)。最优选为吡咯烷-1-基。

[0101] 若R2表示“(C3-C5)氟烷基，其经杂环基单取代”，则术语“杂环基”是指上述基团。优选杂环基为氮杂环丁烷基(尤其为氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基及吡咯烷-2-基)、吡咯烷酮基(尤其为吡咯烷-2-酮-1-基)、四氢呋喃基(尤其为四氢呋喃-2-基)、咪唑烷酮基(尤其为咪唑烷-2-酮-1-基)、哌啶基(尤其为哌啶-1-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基)、哌嗪基(尤其为哌嗪-1-基)、吗啉基(尤其为吗啉-4-基)、二氧杂环己基(尤其为1，4-二氧杂环己-2-基)及1，4-二氮杂环庚烷基(尤其为1，4-二氮杂环庚烷-1-基)。更优选杂环基为氮杂环丁烷基(尤其为氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基)及哌啶基(尤其为哌啶-1-基)。最优选为吡咯烷-1-基。上述杂环基未经取代(优选)或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素(尤其为氟)及(C1-C4)烷基(尤其为甲基)的取代基单取代或二取代。

[0102] 如“R2及R3与携带其的氮一起形成5至7元环”中所用的术语“5至7元环”是指选自吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基)、哌啶基(尤其为哌啶-1-基)及氮杂环庚烷基(尤其为氮杂环庚烷-1-基)的杂环。优选为哌啶基(尤其为哌啶-1-基)。具有5至7个成员的环经氨基-(C1-C4)烷基取代。

[0103] 对于式IP化合物，以下定义优选：

[0104] ·单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。
举例而言，(C1-C6)烷基含有1至6个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。烷基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0105] 若(C1-C4)烷基为芳基、杂芳基或杂环基的取代基，则术语“(C1-C4)烷基”是指如上所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基、乙基及异丁基，且最优选为甲基。

[0106] 若(C1-C6)烷基为杂环基的取代基，则术语“(C1-C6)烷基”是指如上所定义的(C1-C6)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。优选为甲基、乙基及3-甲基-丁-1-基。最优选为3-甲基-丁-1-基。

[0107] 若“Y与R1一起”表示“(C4-C6)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C4-C6)烷基。所述基团的实例为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。优选为正丁基、
3-甲基-丁基、2-乙基-丁基及正戊基。最优选为正戊基。

[0108] 若“R2”表示“(C1-C6)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C6)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构戊基及异构己基。优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基-丙-1-基、3-甲基-丁-1-基、3，3-二甲基-丁-1-基、戊-1-基、戊-2-基、4-甲基-戊-2-基及己-1-基。最优选为乙基、正丙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基-丙-1-基及戊-1-基。上述(C1-C6)烷基未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷
5 6 7 8
氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NRR。取代基优选是选自由以下组成的群：氟、三
5 6
氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙基硫基、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NH2。

[0109] 若“R2”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基、乙基、正丙基及正丁基。最优选为正丁基。上述(C1-C4)烷基经以下单取代：(C3-C6)环烷基；杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基或叔丁氧基羰基单取代；或芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷9
基、-CH2NHR、-SO2NH2及苯基组成的群。在一优选实施例中，(C1-C4)烷基经未经取代或在氮原子处经甲基或乙基单取代的杂环基取代。在另一优选实施例中，(C1-C4)烷基经芳基或杂芳基取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由卤素、甲基、乙基、-CH2NH2及-SO2NH2组成的群。

[0110] 若“R3”表示“(C1-C3)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C3)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基、乙基及正丙基。最优选为甲基及乙基。

[0111] 若“R5”表示“(C1-C3)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C3)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基、乙基及正丙基。最优选为甲基及乙基。

[0112] 若“R6”表示“(C1-C3)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C3)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基。优选为甲基、乙基及正丙基。最优选为甲基及乙基。

[0113] ·对Y所用的术语“(C1-C4)烷二基”是指含有1至4个碳原子的碳链，其连接于残1
基R 及如式(I)所示的分子的其余部分的酰胺氮原子。相应的两个残基可连接于烷二基的同一或不同碳原子上。(C1-C4)烷二基的优选实例为甲二基、乙-1，1-二基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基及丁-1，4-二基。更优选为甲二基及乙-1，2-二基。最优选为甲二基。

[0114] ·单独或组合的术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。(C3-C6)环烷基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0115] 若“R2”表示“(C3-C6)环烷基”，则该术语是指如上所定义的(C3-C6)环烷基。所述基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基、环戊基及环己基。最优选为环戊基及环己基。上述(C3-C6)环烷基未经取代或经羟基(优选)或-CONH2单取代。

[0116] 若“R2”表示“(C1-C4)烷基，其经(C3-C6)环烷基单取代”，则术语“(C3-C6)环烷基”是指上述基团。优选的(C3-C6)环烷基为环丙基。

[0117] ·单独使用或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为甲氧基及乙氧基。最优选为甲氧基。

[0118] ·单独使用或组合使用的术语“烷基硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(Cx-Cy)烷基硫基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基硫基。举例而言，(C1-C4)烷基硫基含有1至4个碳原子。烷基硫基的代表性实例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基及叔丁基硫基。优选为甲基硫基及乙基硫基。最优选为乙基硫基。

[0119] ·单独使用或组合使用的术语“(C1-C2)烷基-羰基”是指(C1-C2)烷基-C(O)-，其中(C1-C2)烷基如先前所定义。(C1-C2)烷基-羰基的代表性实例包括甲基-羰基(乙酰基)及乙基-羰基(丙酰基)。优选为乙酰基。

[0120] ·单独使用或组合使用的术语“(C1-C4)烷氧基-羰基”是指(C1-C4)烷氧基-C(O)-，其中(C1-C4)烷氧基如先前所定义。(C1-C4)烷氧基-羰基的代表性实例包括甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、正丙氧基-羰基、异丙氧基-羰基、正丁氧基-羰基、异丁氧基-羰基、仲丁氧基-羰基及叔丁氧基-羰基。优选为甲氧基-羰基及叔丁氧基-羰基。最优选为甲氧基-羰基。

[0121] ·术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基的一或多个(及可能所有的)氢原子已置换为氟。举例而言，(C1-C2)氟烷基含有1至2个碳原子，其中1至5个氢原子已置换为氟。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、二氟甲基及2，2，2-三氟乙基。优选为三氟甲基及2，2，2-三氟乙基。最优选为三氟甲基。

[0122] ·术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x及y各为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基的一或多个(及可能所有的)氢原子已置换为氟。举例而言，(C1-C2)氟烷氧基含有1至2个碳原子，其中1至5个氢原子已置换为氟。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2，2，2-三氟乙氧基。优选为(C1)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。最优选为三氟甲氧基。

[0123] ·术语卤素是指氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，且最优选为氯或溴。

[0124] ·单独使用或以任何组合使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。优选为苯基。优选为苯基。芳基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0125] 若R1表示“芳基”，则该术语是指上述基团(优选为苯基)，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为未经取代、经单取代或二取代且最优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中苯基未经取代或经卤素单取代。取代基优选为独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、三氟甲基及三氟甲氧基(且最优选为选自氟、溴、甲氧基及三氟甲基)。所述芳基的实例为苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰基苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氟-苯基及4-碘苯基(且优选为4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基及4-溴-2-氟-苯基)。

[0126] 若R2表示“芳基”，则该术语是指上述基团(优选为苯基)，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为经单取代或二取代且最优选为经二取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群(且优选为选自卤素)。所述芳基的实例为4-溴苯基及2-氯-3-氟苯基。

[0127] 若R2表示“(C1-C4)烷基，其经芳基单取代”，则术语“芳基”是指上述基团(优选为苯基)，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为未经取代或经单9
取代且最优选为经单取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NHR、-SO2NH2
9
及苯基组成的群。取代基优选为独立地选自由卤素、-CH2NHR 及-SO2NH2组成的群(且最优选为选自-CH2NH2及-SO2NH2)。所述芳基的实例为4-氟苯基、2-氯苯基、3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基、3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基及4-氨磺酰基-苯基(且优选为3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基及4-氨磺酰基-苯基)。

[0128] ·单独使用或组合使用的术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如先前所定义。芳氧基的优选实例为苯氧基。

[0129] ·单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10元单环或双环芳族环。所述杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。杂芳基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0130] 若R1表示“杂芳基”，则该术语是指上述基团。对R1所用的优选杂芳基为呋喃基(尤其为呋喃-2-基)、噁唑基(尤其为噁唑-5-基)、异噁唑基(尤其为异噁唑-3-基)、噻吩基(尤其为噻吩-2-基及噻吩-3-基)、噻唑基(尤其为噻唑-2-基)、噻二唑基(尤其为[1，2，4]噻二唑-5-基)、咪唑基(尤其为咪唑-1-基及咪唑-2-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、嘧啶基(尤其为嘧啶-5-基)、吲哚基(尤其为吲哚-1-基及吲哚-5-基)、苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-2-基)、苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基及苯并噻唑-5-基)、苯并异噻唑基(尤其为苯并异噻唑-5-基)及苯并[2，1，3]噁二唑基(尤其为苯并[2，1，3]噁二唑-4-基)。最优选杂芳基为呋喃基(尤其为呋喃-2-基)、噻唑基(尤其为噻唑-2-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基及吡啶-3-基)及苯并噻唑基1
(尤其为苯并噻唑-5-基)。对R 所用的上述杂芳基未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟-烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中苯基未经取代或经卤素单取代。取代基优选为独立地选自由以下组成的群：
卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷基-羰基、硝基、氰基及苯基，其中苯基未经取代或经卤素单
1
取代。取代基最优选为独立地选自卤素、甲基及乙酰基。对R 所用的所述未经取代、经单取代、二取代或三取代的杂芳基的实例为呋喃-2-基、5-乙酰基-呋喃-2-基(优选)、
5-甲基-呋喃-2-基、2-乙酰基-噁唑-5-基、5-异丁基-异噁唑-3-基、5-叔丁基-异噁唑-3-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-3-基、5-氯-噻唑-2-基、5-溴-噻
唑-2-基(优选)、5-甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、4-乙酰基-噻唑-2-基、
5-硝基-噻唑-2-基、5-氰基-噻唑-2-基、4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基、3-苯基-[1，
2，4]噻二唑-5-基、咪唑-1-基、4，5-二甲基-咪唑-2-基(优选)、5-溴-吡啶-2-基(优选)、5-甲基-吡啶-2-基(优选)、6-氯-吡啶-3-基(优选)、6-溴-吡啶-3-基
(优选)、2-氯-嘧啶-5-基、吲哚-1-基、2-甲基-吲哚-1-基、吲哚-5-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、6-氯-苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基(优选)、2-甲基-苯并噻唑-5-基、3-甲基-苯并异噻唑-5-基及苯并[2，1，3]噁二唑-4-基。

[0131] 若R2表示“杂芳基”，则该术语是指上述基团。对R2所用的优选杂芳基为异噁唑基(尤其为异噁唑-4-基)、吡唑基(尤其为吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基)及吡2
啶基(尤其为吡啶-3-基)。对R 所用的上述杂芳基未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为经单取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群。取代基
2
优选为独立地选自由甲基及苯基组成的群。对R 所用的所述未经取代、经单取代、二取代或三取代的杂芳基的实例为5-苯基-异噁唑-4-基(优选)、1，5-二甲基-吡唑-3-基、
5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基、1-苯基-吡唑-5-基(优选)及4-甲基-吡啶-3-基。

[0132] 若R2表示“(C1-C4)烷基，其经杂芳基单取代”，则术语“杂芳基”是指上述基团。优选杂芳基为呋喃基(尤其为呋喃-3-基)、异噁唑基(尤其为异噁唑-4-基)、噻唑基(尤其为噻唑-4-基)、咪唑基(尤其为咪唑-1-基及咪唑-2-基)、吡唑基(尤其为吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基)、三唑基(尤其为[1，2，4]三唑-1-基)、吡啶基(尤其为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、吲哚基(尤其为吲哚-3-基)及苯并咪唑基(尤其为苯并咪唑-2-基)。上述杂芳基未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选为未经取代、9
经单取代或二取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NHR、-SO2NH2及苯基组成的群。取代基优选为独立地选自由(C1-C4)烷基及苯基组成的群。所述未经取代、经单取代、二取代或三取代的杂芳基的实例为呋喃-3-基、5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基、
2-甲基-噻唑-4-基、2，5-二甲基-噻唑-4-基、咪唑-1-基(优选)、4，5-二甲基-咪唑-2-基(优选)、吡唑-1-基(优选)、3，5-二甲基-吡唑-1-基(优选)、1-乙基-5-甲基-吡唑-3-基(优选)、5-甲基-吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基-吡唑-5-基、[1，2，4]三唑-1-基(优选)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基(优选)及1-甲基-苯并咪唑-2-基。

[0133] ·单独或组合使用的术语“杂环基”是指含有1或2个独立地选自由硫、氧及氮(优选为氧及氮)组成的群的杂原子的4至6元饱和单环，其中一或两个与氮原子相邻的亚甲基任选被置换为羰基。所述杂环基的实例为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷酮基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啶基、噻唑啶酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌嗪-二酮基、吗啉基、吗啉酮基、硫代吗啉基、硫代吗啉酮基及二氧杂环己基。优选实例为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、咪唑烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基及二氧杂环己基。杂环基可未经取代或如明确定义般经取代。

[0134] 若R2表示“杂环基”，则该术语是指上述基团。对R2所用的优选杂环基为氮杂环丁烷基(尤其为氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基(尤其为吡咯烷-3-基)及哌啶基(尤其为哌啶-3-基及哌啶-4-基)。上述杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代。所述未经取代或经单取代的杂环基的实例为1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基(优选)、1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基(优选)、1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基、哌啶-4-基(优选)、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙基-哌啶-4-基、1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基、1-苯甲基-哌啶-4-基及1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基。

[0135] 若R2表示“(C1-C4)烷基，其经杂环基单取代”，则术语“杂环基”是指上述基团。优选杂环基为吡咯烷基(尤其为吡咯烷-1-基及吡咯烷-2-基)、吡咯烷酮基(尤其为吡咯烷酮-1-基)、四氢呋喃基(尤其为四氢呋喃-2-基)、咪唑烷酮基(尤其为咪唑烷-2-酮-1-基)、哌啶基(尤其为哌啶-3-基及哌啶-4-基)、哌嗪基(尤其为哌嗪-1-基)、吗啉基(尤其为吗啉-4-基)及二氧杂环己基(尤其为1，4-二氧杂环己-2-基)。上述杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基(优选)或叔丁氧基羰基单取代。所述未经取代或经单取代的杂环基的实例为吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基、吡咯烷酮-1-基、四氢呋喃-2-基、咪唑烷-2-酮-1-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基及1，4-二氧杂环己-2-基。所述未经取代或经单取代的杂环基的优选实例为吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、四氢呋喃-2-基、咪唑烷-2-酮-1-基、哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基及1，4-二氧杂环己-2-基。

[0136] 2)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其亦为式(IP)化合物，

[0137]

[0138] 其中

[0139] W表示-CH2CH2-或-CH＝CH-；

[0140] Y表示一键或(C1-C4)烷二基，且R1表示

[0141] 芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经卤素单取代；或

[0142] 芳氧基；或

[0143] 环己基，其未经取代或经甲基单取代；或

[0144] (C1-C2)烷基-羰基；或

[0145] (C1-C4)烷氧基-羰基；

[0146] 或Y与R1一起表示(C4-C6)烷基；

[0147] Z表示-C(O)NR3-*或-CH2NR4C(O)-*，

[0148] 其中星号指示连接于R2的键；

[0149] R2表示

[0150] (C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基或-CONH2单取代；或

[0151] (C1-C6)烷基，其未经取代或经氟、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、5 6 7 8
(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NRR 单取代；或

[0152] (C1-C4)烷基，其经以下单取代：(C3-C6)环烷基；杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基或叔丁氧基羰基单取代；或芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单9
取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NHR、-SO2NH2及苯基组成的群；或

[0153] 杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代；或

[0154] 芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群；或

[0155] 选自以下的基团：1-氨甲酰基-2-苯基-乙基、1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基、2-(N-吗啉基)-2-苯基-乙基、1-(1-哌啶羰基)-乙基、2-苯基-乙烯基、2，2-二氯-1-甲基-环丙基；

[0156] R3表示氢、(C1-C3)烷基或2-甲氧基-乙基；

[0157] R4表示氢或甲基；

[0158] R5表示氢、(C1-C3)烷基或叔丁氧基羰基；

[0159] R6表示氢或(C1-C3)烷基；

[0160] R7及R8彼此独立地表示氢或甲基；且

[0161] R9表示氢或叔丁氧基羰基；

[0162] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0163] 3)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中[0164] W表示-CH2CH2-或-CH＝CH-；

[0165] Y表示一键或(C1-C4)烷二基；

[0166] R1表示芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经卤素单取代；

[0167] Z表示-C(O)NR3-*或-CH2NR4C(O)-*，

[0168] 其中星号指示连接于R2的键；

[0169] R2表示

[0170] ·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基、吡咯烷-1-基-甲基或-CONH2单取代；或[0171] ·(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、5 6 7 8
(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR、-C(O)NRR 或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基；或

[0172] ·(C1-C5)烷基，其经以下单取代：

[0173] ◇杂环基，该杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基的取代基单取代或二取代；或

[0174] ◇芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2及-SO2NH2组成的群；或

[0175] ·(C3-C5)氟烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代(优选)或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素及(C1-C4)烷基的取代基单取代或二取代；或

[0176] ·杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代；或

[0177] ·芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群；

[0178] R3表示氢、(C1-C3)烷基或2-甲氧基-乙基；或

[0179] R2及R3与携带其的氮一起形成哌啶环，该环经氨基-(C1-C4)烷基(优选为氨基-甲基)取代；

[0180] R4表示氢或甲基；

[0181] R5表示氢、(C1-C3)烷基或叔丁氧基羰基；

[0182] R6表示氢或(C1-C3)烷基；

[0183] R7及R8彼此独立地表示氢或甲基；或

[0184] R7及R8与携带其的氮一起形成吡咯烷环；

[0185] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0186] 4)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至3)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0187] W表示-CH2CH2-或-CH＝CH-；

[0188] Y表示一键或(C1-C4)烷二基；

[0189] R1表示芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经卤素单取代；

[0190] Z表示-C(O)NR3-*或-CH2NR4C(O)-*，

[0191] 其中星号指示连接于R2的键；

[0192] R2表示

[0193] (C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基或-CONH2单取代；或

[0194] (C1-C6)烷基，其未经取代或经氟、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、5 6 7 8
(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NRR 单取代；或

[0195] (C1-C4)烷基，其经未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基单取代的杂环基单取代；或

[0196] (C1-C4)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2及-SO2NH2组成的群；或

[0197] 杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代；或

[0198] 芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群；

[0199] R3表示氢、(C1-C3)烷基或2-甲氧基-乙基；

[0200] R4表示氢或甲基；

[0201] R5表示氢、(C1-C3)烷基或叔丁氧基羰基；

[0202] R6表示氢或(C1-C3)烷基；且

[0203] R7及R8彼此独立地表示氢或甲基；

[0204] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0205] 5)本发明的另一实施例涉及如实施例1)或3)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0206] W表示-CH2CH2-或-CH＝CH-；

[0207] Y表示一键；

[0208] R1表示芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素(优选为溴)、(C1-C4)烷基(优选为甲基)、(C1-C4)烷氧基(优选为甲氧基)、(C1-C2)烷基-羰基(优选为乙酰基)及(C1-C2)氟烷基(优选为三氟甲基)；

[0209] Z表示-C(O)NR3-*，

[0210] 其中星号指示连接于R2的键；

[0211] R2表示

[0212] ·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基或吡咯烷-1-基-甲基单取代；或

[0213] ·(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基(优5 6
选为乙基硫基)、羟基、氰基、-NRR、-C(O)NH2或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基(优选为甲氧基或乙氧基)，其中取代基是选自羟基及杂环基；或

[0214] ·(C1-C5)烷基，其经以下单取代：

[0215] ◇杂环基，该杂环基未经取代或在氮原子处经甲基或乙基(优选为甲基)单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基单取代或二取代；或

[0216] ◇芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(优选为甲基)及-CH2NH2组成的群；或

[0217] ·(C3-C5)氟烷基，其经杂环基(优选为吡咯烷-1-基)单取代；或

[0218] ·杂环基，其未经取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代；

[0219] R3表示氢、(C1-C3)烷基(优选为甲基或乙基)或2-甲氧基-乙基；

[0220] R5表示氢、(C1-C3)烷基(优选为甲基或乙基)或叔丁氧基羰基；且

[0221] R6表示氢或(C1-C3)烷基(优选为甲基或乙基)；

[0222] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0223] 6)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至5)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0224] W表示-CH2CH2-或-CH＝CH-；

[0225] Y表示一键；

[0226] R1表示芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代或经单取代，其中取代基是选自由以下组成的群：卤素(优选为溴)、(C1-C4)烷基(优选为甲基)、(C1-C4)烷氧基(优选为甲氧基)、(C1-C2)烷基-羰基(优选为乙酰基)及(C1-C2)氟烷基(优选为三氟甲基)；

[0227] Z表示-C(O)NR3-*，

[0228] 其中星号指示连接于R2的键；

[0229] R2表示

[0230] (C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基单取代；或

[0231] (C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基(优选为5 6
甲氧基或乙氧基)、(C1-C4)烷基硫基(优选为乙基硫基)、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NH2；
或

[0232] (C1-C4)烷基，其经未经取代或在氮原子处经甲基单取代的杂环基单取代；或[0233] (C1-C4)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(优选为甲基)及-CH2NH2组成的群；或[0234] 杂环基；

[0235] R3表示氢、(C1-C3)烷基(优选为甲基或乙基)或2-甲氧基-乙基；

[0236] R5表示氢、(C1-C3)烷基(优选为甲基或乙基)或叔丁氧基羰基；且

[0237] R6表示氢或(C1-C3)烷基(优选为甲基或乙基)；

[0238] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0239] 7)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至6)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0240] W表示-CH2CH2-；

[0241] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0242] 8)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至6)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0243] W表示-CH＝CH-；

[0244] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0245] 9)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至8)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0246] Y表示一键；

[0247] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0248] 10)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至4)或7)至8)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0249] Y表示(C1-C4)烷二基(优选为甲二基)；

[0250] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0251] 11)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至4)或7)至10)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0252] R1表示芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷基-羰基、(C1-C2)氟烷基、(C1-C2)氟烷氧基、硝基、氰基及苯基，其中该苯基未经取代或经卤素单取代；

[0253] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0254] 12)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至11)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0255] R1表示芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代或经单取代，其中取代基是选自由以下组成的群：卤素(优选为溴)、(C1-C4)烷基(优选为甲基)、(C1-C4)烷氧基(优选为甲氧基)、(C1-C2)烷基-羰基(优选为乙酰基)及(C1-C2)氟烷基(优选为三氟甲基)；

[0256] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0257] 13)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、2)或7)至10)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0258] R1表示芳氧基(优选为苯氧基)、环己基、4-甲基-环己基、(C1-C2)烷基-羰基(优选为乙酰基)或(C1-C4)烷氧基-羰基(优选为甲氧基-羰基)；

[0259] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0260] 14)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、7)或8)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0261] Y与R1一起表示(C4-C6)烷基或氨基-(C4-C6)烷基；

[0262] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0263] 15)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、2)、7)或8)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0264] Y与R1一起表示(C4-C6)烷基；

[0265] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0266] 16)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、7)或8)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0267] Y与R1一起表示氨基-(C4-C6)烷基；

[0268] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0269] 17)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、7)或8)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0270] Y表示(C1-C2)烷二基(优选为乙-1，2-二基)，且R1表示

[0271] ·芳基，该基团未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素(优选为氟、氯及溴)、(C1-C4)烷基(优选为甲基)及(C1-C4)烷氧基(优选为甲氧基)；或

[0272] ·苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基；

[0273] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0274] 18)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至17)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0275] Z表示-C(O)NR3-*，其中星号指示连接于R2的键；

[0276] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0277] 19)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至4)或7)至17)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0278] Z表示-CH2NR4C(O)-*，其中星号指示连接于R2的键；

[0279] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0280] 20)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0281] R2表示

[0282] (C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基、吡咯烷-1-基-甲基或-CONH2单取代；或[0283] (C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基、5 6 7 8
(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR、-C(O)NRR 或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基；或

[0284] (C1-C5)烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基的取代基单取代或二取代；或

[0285] (C1-C5)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2及-SO2NH2组成的群；或

[0286] (C3-C5)氟烷基，其经杂环基单取代；或

[0287] 杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代；或

[0288] 芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群；

[0289] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0290] 21)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至4)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0291] R2表示

[0292] (C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基或-CONH2单取代；或

[0293] (C1-C6)烷基，其未经取代或经氟、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、5 6 7 8
(C1-C4)烷氧基-羰基、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NRR 单取代；或

[0294] (C1-C4)烷基，其经未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基单取代的杂环基单取代；或

[0295] (C1-C4)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2及-SO2NH2组成的群；或

[0296] 杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基、苯甲基或叔丁氧基羰基单取代；或

[0297] 芳基或杂芳基，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基及苯基组成的群；

[0298] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0299] 22)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0300] R2表示

[0301] (C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基或吡咯烷-1-基-甲基单取代；或

[0302] (C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫基(优选5 6
为乙基硫基)、羟基、氰基、-NRR、-C(O)NH2或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基(优选为甲氧基或氧基)，其中取代基是选自羟基及杂环基；或

[0303] (C1-C5)烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代或在氮原子处经甲基或乙基(优选为甲基)单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基单取代或二取代；或

[0304] (C1-C5)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(优选为甲基)及-CH2NH2组成的群；或[0305] (C3-C5)氟烷基，其经杂环基(优选为吡咯烷-1-基)单取代；或

[0306] 杂环基，其未经取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代；

[0307] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0308] 23)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0309] R2表示

[0310] (C3-C6)环烷基，其未经取代或经羟基单取代；或

[0311] (C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基(优选为5 6
甲氧基或乙氧基)、(C1-C4)烷基硫基(优选为乙基硫基)、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NH2；
或

[0312] (C1-C4)烷基，其经未经取代或在氮原子处经甲基单取代的杂环基单取代；或[0313] (C1-C4)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(优选为甲基)及-CH2NH2组成的群；或[0314] 杂环基；

[0315] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0316] 24)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)、5)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0317] R2表示(C3-C6)环烷基(优选为环戊基或环己基)，其未经取代或经以下单取代：羟基、羟基-甲基、氨基-甲基、吡咯烷-1-基-甲基或-CONH2(且优选为未经取代或经羟基或吡咯烷-1-基-甲基单取代)；

[0318] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0319] 25)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0320] R2表示(C3-C6)环烷基(优选为环戊基或环己基)，其未经取代或经羟基单取代；

[0321] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0322] 26)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0323] R2表示(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫5 6 7 8
基、羟基、氰基、-NRR、-C(O)NRR 或任选经单取代的(C1-C4)烷氧基，其中取代基是选自羟基及杂环基；

[0324] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0325] 27)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0326] R2表示(C1-C6)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、5 6
(C1-C4)烷基硫基、羟基、氰基、-NRR 或-C(O)NH2(优选为氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟
5 6
基、氰基、-NRR 或-C(O)NH2)；

[0327] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0328] 28)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)、5)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0329] R2表示(C2-C5)烷基，其未经取代或经以下单取代：氟、三氟甲基、羟5 6 7 8
基、-NRR、-C(O)NRR、甲氧基、乙氧基或2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基；

[0330] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0331] 29)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0332] R2表示

[0333] (C1-C5)烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代或在氮原子处经(C1-C4)烷基(优选为甲基或乙基)单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基(优选为氟、甲基及甲氧基-甲基)的取代基单取代或二取代；或

[0334] (C1-C5)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由以下组成的群：卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2及-SO2NH2(且优选为选自甲基及-CH2NH2)；

[0335] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0336] 30)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0337] R2表示(C1-C4)烷基，其经未经取代或在氮原子处经甲基单取代的杂环基单取代；或

[0338] (C1-C4)烷基，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(优选为甲基)及-CH2NH2组成的群；

[0339] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0340] 31)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)、5)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0341] R2表示(C1-C5)烷基，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代或在氮原子处经甲基或乙基(优选为甲基)单取代，或在一或两个碳原子处经独立地选自氟、甲基及甲氧基-甲基的取代基单取代或二取代；

[0342] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0343] 32)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0344] R2表示(C1-C4)烷基(优选为甲基或正丁基，且最优选为正丁基)，其经杂环基单取代，该杂环基未经取代(优选)或在氮原子处经甲基单取代；

[0345] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0346] 33)本发明的另一实施例涉及如实施例29)至32)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0347] 杂环基是选自由以下组成的群：氮杂环丁烷基(优选为氮杂环丁烷-1-基)、吡咯烷基(优选为吡咯烷-1-基及吡咯烷-2-基)、四氢呋喃基(优选为四氢呋喃-2-基)、咪唑烷酮基(优选为咪唑烷-2-酮-1-基)、哌啶基(优选为哌啶-1-基、哌啶-2-基及哌啶-4-基)、哌嗪基(优选为哌嗪-1-基)、吗啉基(优选为吗啉-4-基)及1，4-二氮杂环庚烷基(优选为1，4-二氮杂环庚烷-1-基)；

[0348] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0349] 34)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0350] R2表示(C1-C5)烷基(优选为(C1-C3)烷基)，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由卤素、(C1-C4)烷基、-CH2NH2及-SO2NH2组成的群(且优选为选自甲基及-CH2NH2)。

[0351] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0352] 35)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0353] R2表示(C1-C4)烷基(优选为甲基、乙基或正丙基)，其经芳基或杂芳基单取代，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(优选为甲基)及-CH2NH2组成的群；

[0354] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0355] 36)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0356] R2表示(C1-C5)烷基(优选为(C1-C3)烷基)，其经杂芳基单取代，该杂芳基未经取代、经(C1-C4)烷基(优选为甲基)单取代或二取代(优选为未经取代或经二取代)；

[0357] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0358] 37)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)、5)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0359] R2表示(C3-C5)氟烷基，其经杂环基(优选为吡咯烷-1-基)单取代；

[0360] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0361] 38)本发明的另一实施例涉及如实施例37)的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中[0362] (C3-C5)氟烷基是指3-氟丁基(优选)或3，3-二氟丁基；

[0363] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0364] 39)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0365] R2表示杂环基，其未经取代或在氮原子处经(C1-C6)烷基单取代或在碳原子处经吡咯烷-1-基-甲基单取代；

[0366] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0367] 40)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至4)或6)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0368] R2表示杂环基，其未经取代(优选)或在氮原子处经(C1-C6)烷基单取代；

[0369] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0370] 41)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至18)或20)至40)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0371] R3表示氢(优选)、甲基、乙基或2-甲氧基-乙基；

[0372] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0373] 42)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、3)或7)至19)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0374] R2及R3与携带其的氮一起形成哌啶环，该环经氨基-(C1-C4)烷基(优选为氨基-甲基)取代；

[0375] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0376] 43)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至4)、7)至17)或19)至40)中任一者4
的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中R 表示氢；

[0377] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0378] 44)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至23)、26)至28)、41)或43)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0379] R5表示氢、甲基或乙基；

[0380] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0381] 45)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至23)、26)至28)、41)、43)或44)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0382] R6表示氢、甲基或乙基；

[0383] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0384] 46)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至4)、7)至21)、26)、28)、41)或43)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0385] R7及R8表示氢；

[0386] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0387] 47)本发明的另一实施例涉及如实施例1)、2)、7)至19)、41)或43)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中

[0388] R9表示氢；

[0389] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0390] 48)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至47)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中立体生成中心的绝对构型如以上式ISt1中所示；

[0391] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0392] 49)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至47)中任一者的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其中立体生成中心的绝对构型如以上式ISt2中所示；

[0393] 且涉及所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)。

[0394] 50)如实施例1)中所定义的优选式(I)化合物是选自由以下组成的群：

[0395] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0396] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0397] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(哌啶-4-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0398] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-异丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0399] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(4-氨基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0400] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(2-N，N-二甲基-氨基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0401] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-((3-氨基甲基-苯基)-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0402] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(4-哌啶基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0403] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(吡咯烷-3-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0404] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0405] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(4-(N，N-二乙基-氨基)-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0406] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(3-羟基-丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0407] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(2-氨甲酰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0408] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0409] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(环戊基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0410] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-氨基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0411] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-乙氧基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0412] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6(2-吡咯烷基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0413] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2，2，2-三氟-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0414] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-氟-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0415] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(N-甲基-氨基)-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0416] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-四氢呋喃基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0417] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(4-羟基-环己基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0418] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6(2-乙基硫基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0419] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(5-(N，N-二乙基-氨基)-戊-2-基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0420] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(哌啶-3-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0421] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-叔丁氧基羰基-氨基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0422] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(1-羟基-丙-2-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0423] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-咪唑烷-2-酮-1-基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0424] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0425] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(2-甲氧基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0426] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0427] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0428] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-羟基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0429] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6，N6-双(2-甲氧基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0430] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(氰基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0431] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-1H-吡唑-1-基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0432] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(4-氨基甲基-苯基)-甲基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0433] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-乙基-N6-(2-二乙基氨基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0434] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-1H-咪唑-1-基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0435] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-([1，4]-二氧杂环己-2-基-甲基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0436] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(4-羟基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0437] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0438] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-氨基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0439] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-甲基-N6-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0440] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(4-叔丁氧基羰基-氨基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0441] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(甲基-叔丁氧基羰基-氨基)-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0442] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0443] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-1H-[1，2，4]-三唑-1-基-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0444] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(呋喃-3-基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0445] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(5-二甲基-氨基-戊基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0446] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-二甲基-氨基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0447] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-甲氧基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0448] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0449] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-1H-[1，2，4]-三唑-1-基-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0450] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0451] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(N-叔丁氧基羰基-氨基)-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0452] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-甲基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0453] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(2S)-1-羟基-4-甲基-戊-2-基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0454] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(甲氧基-羰基)-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0455] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(4-氨基磺酰基-苯基)-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0456] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0457] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6，N6-双(2-甲氧基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0458] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0459] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(1S)-1-氨甲酰基-乙基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0460] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-二乙基-氨基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0461] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(戊基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0462] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(5-叔丁氧基羰基-氨基-戊基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0463] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0464] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-吡啶-2-基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0465] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6(2，2-二甲基-3-N-叔丁氧基羰基-氨基-丙* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0466] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0467] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6(环丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0468] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0469] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(己基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0470] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-乙* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0471] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-苯基-2-(N-吗啉基)-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0472] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-二乙基-氨基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0473] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0474] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(N-吗啉基)-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0475] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-氨甲酰基-环己基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0476] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(1-哌啶-1-基-丙 -1-酮-2-基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0477] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-苯甲基-哌啶-4-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0478] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-甲基-N6-己基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0479] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3，3-二甲基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0480] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-甲基-哌啶-4-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0481] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(N-吗啉基)-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0482] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0483] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-叔丁氧基羰基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0484] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-{[(3-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯基]-甲* *基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0485] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-丙基-N6-(环丙基甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0486] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基-甲基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0487] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(环己基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0488] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0489] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(1S)-1-氨甲酰基-2-苯基-乙基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0490] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代* *丁-2-基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0491] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基-苯基)-甲* *基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0492] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(N-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0493] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0494] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(1S)-2-甲氧基-1-苯甲基-乙基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0495] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0496] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6(2-氨甲酰基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0497] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-甲氧基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0498] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(四氢呋喃-2-基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0499] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-[(2-咪唑烷-2-酮-1-基)-乙基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0500] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(环丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0501] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-羟基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0502] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(1H-咪唑-1-基)-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0503] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(5-(二甲基-氨基)-戊基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0504] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0505] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0506] (5R*)-N5(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0507] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0508] (5R*)-N5(2-溴吡啶-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0509] (5R*)-N5(4-甲氧基苯基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0510] (5R*)-N5-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0511] (5R*)-N5-(苯并噻唑-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0512] (5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0513] (5R*)-N5-(5-溴-吡啶-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0514] (5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0515] (5R*)-N5-(5-甲基-吡啶-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0516] (5R*)-N5-戊基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0517] (5R*)-N5-[(4-甲基-苯基)-甲基]-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0518] (5R*)-N5-(2-甲氧基羰基-乙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0519] (5R*)-N5-(环己基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0520] (5R*)-N5-(4-甲基-环己-1-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0521] (5R*)-N5-(5-氧代-己基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0522] (5R*)-N5-(5-硝基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0523] (5R*)-N5-(5-氯-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0524] (5R*)-N5-(5-氰基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0525] (5R*)-N5-(呋喃-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0526] (5R*)-N5-(1-(4-溴苯基)-乙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0527] (5R*)-N5-(4-三氟甲氧基苯基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0528] (5R*)-N5-(2-苯氧基-乙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0529] (5R*)-N5-(3-甲基-丁基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0530] (5R*)-N5-丁基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0531] (5R*)-N5-(5-甲基-呋喃-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0532] (5R*)-N5-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0533] (5R*)-N5-(2-苯基-乙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0534] (5R*)-N5-(4-氧代-戊基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0535] (5R*)-N5-(3-(1H-咪唑-1-基)-丙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0536] (5R*)-N5-(2-氯-嘧啶-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0537] (5R*)-N5-(3-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0538] (5R*)-N5-(苯并噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0539] (5R*)-N5-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0540] (5R*)-N5-(3-甲基-苯并[d]异噻唑-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0541] (5R*)-N5-(1H-吲哚-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0542] (5R*)-N5(6-氟-苯并噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0543] (5R*)-N5-(2-乙基-丁基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0544] (5R*)-N5(4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0545] (5R*)-N5-(苯并[2，1，3]噁二唑-4-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基- 丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0546] (5R*)-N5-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0547] (5R*)-N5-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0548] (5R*)-N5(6-氯-苯并噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0549] (5R*)-N5-(3-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-丙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0550] (5R*)-N5-(2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)- 乙基 )-(6R*)-N6-(4-吡咯* *烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0551] (5R*)-N5-(2-(1H-吲哚-1-基)-乙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0552] (5R*)-N5-(2-(2-甲氧基-苯基)-乙基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0553] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-丙酰基氨* *基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0554] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(5-苯基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-甲* *
基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0555] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丁酰基氨* *
基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0556] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基)-甲基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0557] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-甲氧基-丙酰基氨基)-甲基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0558] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-(N，N-二甲基-氨基羰基)-丙酰基-氨* *基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0559] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(2，2-二氯-1-甲基-环丙基羰基)-氨* *基]-甲基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0560] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(4-甲氧基羰基-丁酰基)-氨基]-甲* *
基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0561] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-(戊酰基氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0562] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酰基氨* *基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0563] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-氨基]-甲* *基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0564] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(3-氨基羰基-丙酰基)-氨基]-甲基}-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0565] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(4-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲* *
基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0566] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(异丁酰基氨基)-甲基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0567] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(N-乙基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲* *
基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0568] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-吡啶-3-基-丙酰基氨基)-甲基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0569] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[N-(3-甲氧基-丙酰基)-N-甲基-氨基]-甲* *基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0570] (5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(2-氯-3-氟-苯基-羰基)-氨基]-甲* *
基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0571] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(4-吡咯烷-1-基-丁酰基氨基)-甲基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0572] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲* *基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0573] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(环戊基-羰基)-氨基]-甲基}-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0574] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基)-甲* *基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0575] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-(N，N-二甲基-氨基)-乙酰基氨基)-甲* *基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0576] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[N-(2-(2-氯-苯基)-乙酰基)-N-甲基-氨* *基]-甲基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0577] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-N-甲* *基-氨基]-甲基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0578] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(2-环丙基-乙酰基氨基)-甲基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0579] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙酰基* *氨基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0580] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基氨基)-甲* *
基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0581] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(丁酰基氨基)-甲基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0582] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-(4-氟-苯基)-丙酰基氨基)-甲基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0583] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(3-苯基-丙烯酰基氨基)-甲基]-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0584] (5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨* *基]-甲基}-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺；

[0585] (5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0586] (5R*)-N5-(4-乙酰基-苯基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0587] (5R*)-N5-(5-甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0588] (5R*)-N5-(5-乙酰基-噻吩-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0589] (5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0590] (5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0591] (5R*)-N5(4-三氟甲基-苯基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0592] (5R*)-N5-(2-乙酰基-噁唑-5-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0593] (5R*)-N5(2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基)-(6R*)-N6-(4-溴苯基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0594] (5R*)-N5-(4-碘苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0595] (5R*)-N5-(5-(异丁基)-异噁唑-3-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0596] (5R*)-N5(2-溴-噻吩-4-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；及

[0597] (5R*)-N5(2-氟-4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0598] 或所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)；

[0599] 对于任何以上所列化合物，应了解，未特别指定的立体生成中心可呈绝对(R)构型或绝对(S)构型，且未特别指定的双键可呈(E)构型或(Z)构型。尤其对于以上清单中* * * *提及的具有相对(4S，5R，6R，7R)构型的化合物，应了解亦涵盖具有绝对(4R，5S，6S，7S)构型的相应的对映异构体和/或具有绝对(4S，5R，6R，7R)构型的相应的对映异构体。

[0600] 51)如实施例1)中所定义的其它优选式(I)化合物是选自由以下组成的群：

[0601] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-二甲基氨基-3-氧代丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0602] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(4-氨基-4-氧代丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0603] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-(N-吡咯烷基)-3-氧代丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0604] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(2-氨基-2-氧代乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0605] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0606] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(N-哌啶基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0607] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0608] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吗啉基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0609] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0610] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0611] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-4-氧代丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0612] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0613] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-((3R，6S)-6-(吡咯烷-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0614] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0615] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(顺-4-(吡咯烷-1-基-甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0616] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-((3R)-氟(N-吡咯烷基))丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0617] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-((3S)-氟(N-吡咯烷基))丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0618] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(5-(N-吡咯烷基)-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0619] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(反-4-(吡咯烷-1-基-甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0620] (5R*)-N5-(4-溴苯基)-(6R*)-N6-(3-甲基氨基-3-氧代丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0621] (5R*)-N5-(2-乙酰基-噻唑-5-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0622] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0623] (5R*)-N5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0624] (5R*)-N5-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0625] (5R*)-N5-(3-氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0626] (5R*)-N5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0627] (5R*)-N5-(4-氯-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0628] (5R*)-N5-(4-氟-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0629] (5R*)-N5-(4-三氟甲氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0630] (5R*)-N5-(4-异丙氧基-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0631] (5R*)-N5-(4-溴-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0632] (5R*)-N5-(2-乙酰基-噁唑-4-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0633] (5R*)-N5-(4-溴-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0634] (5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0635] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0636] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0637] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0638] (5R)-N5-(4-溴-苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0639] (5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0640] (5R*)-N5(4-乙酰基-噁唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0641] (5R*)-N5(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(异丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0642] (5R*)-N5(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(异丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0643] (5R*)-N5(4-溴-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(异丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0644] (5R*)-N5(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0645] (5R*)-N5(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0646] (5R*)-N5(4-溴-苯基-甲基)-(6R*)-N6-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0647] (5R*)-N5(2-甲氧基-吡啶-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0648] (5R*)-N5(2-溴-吡嗪-5-基)-(6R*)-N6(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0649] (5R*)-N5(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0650] (5R*)-N5(2-甲基-吡啶-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0651] (5R*)-N5(苯并[d]噁唑-6-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0652] (5R*)-N5(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0653] (5R*)-N5(4-甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0654] (5R*)-N5(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0655] (5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0656] (5R*)-N5(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6(2-氟-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0657] (5R*)-N5(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-((2-咪唑烷-2-酮)-1-基-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0658] (5R*)-N5(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0659] (5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(4-二乙基氨基-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0660] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(3-乙氧基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0661] (5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(3-(N-吡咯烷基)-丙* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0662] (5R*)-N5(5-溴噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0663] (5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(2-二甲基氨基-乙* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0664] (5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(3-二甲基氨基-丙* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0665] (5R*)-N5(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0666] (5R*)-N5-(4- 乙酰基 - 噻唑 -2- 基 - 甲基 )-(6R*)-N6-((2- 咪唑* *烷-2-酮)-1-基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0667] (5R*)-N5(5-溴噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-二乙基氨基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0668] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(2-氟乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0669] (5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-二乙基氨基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0670] (5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0671] (5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0672] (5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-((2-咪唑烷-2-酮)-1-基-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0673] (5R*)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(2-甲氧基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0674] (5R*)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(3-二甲基氨基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0675] (5R)-N5-(2-溴吡啶-5-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0676] (5R)-N5-(2-溴吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0677] (5R)-N5-(5-溴吡啶-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0678] (5R)-N5-(2-氯吡啶-5-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0679] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0680] (5R)-N5-(2-溴噻唑-5-基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0681] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0682] (5R)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0683] (5R)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0684] (5R)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N6-(3-羟基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0685] (5R)-N5-(4-溴-3-氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0686] (5R)-N5-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0687] (5R)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0688] (5R)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0689] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0690] (5R)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0691] (5R)-N5-(5-溴-吡啶-2-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0692] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0693] (5R)-N5-(4-溴-2-甲基苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0694] (5R)-N5-(4-溴-3-氯苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0695] (5R)-N5-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0696] (5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(3-氨基-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0697] (5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0698] (5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(2-甲基氨基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0699] (5R*)-N5(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0700] (5R*)-N5(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0701] (5R*)-N5(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-N6(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0702] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(2-甲基氨基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0703] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(哌啶-4-基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0704] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(3-氨基-丙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0705] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(3-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0706] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0707] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0708] (5R*)-N5(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0709] (5R)-N5-(2-溴-噻唑-5-基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0710] (5R)-N5-(5-甲基-吡啶-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0711] (5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0712] (5R)-N5-(4-溴-2，6-二氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0713] (5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0714] (5R)-N5-(4-溴-2，6-二氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0715] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0716] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0717] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-氨基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0718] (5R)-N5-(4-溴-3-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0719] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0720] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0721] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0722] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6，N6-(3-(氨基甲基)戊-1，5-二基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0723] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0724] (5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0725] (5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0726] (5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0727] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0728] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(异丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0729] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-叔丁氧基羰基-氨基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0730] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(5-叔丁氧基羰基-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0731] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0732] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-氨基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0733] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6，N6-(3-(氨基甲基)戊-1，5-二基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0734] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0735] (5R)-N5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0736] (5R*)-N5-(4-氨基丁基)-(6R*)-N6-(4-溴苯基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0737] (5R*)-N5-(5-氨基戊基)-(6R*)-N6-(4-溴苯基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0738] (5R*)-N5-(2-(环己烯-1-基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0739] (5R*)-N5-(4-叔丁基-环己基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0740] (5R*)-N5-(2-(吡啶-2-基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0741] (5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0742] (5R*)-N5-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0743] (5R*)-N5-(2，4，6-三氟苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0744] (5R*)-N5-(2，4-二甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0745] (5R*)-N5-[(2-乙酰基-噻唑-4-基)甲基]-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0746] (5R*)-N5-(3-氯-2-氟苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0747] (5R*)-N5-(4-甲基-噁唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0748] (5R*)-N5-[(5-乙酰基-噻唑-2-基)甲基]-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0749] (5R*)-N5-(3-乙酰基苯基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0750] (5R*)-N5-(2-溴-4-氟苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0751] (5R*)-N5-(3-溴-4-氟苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0752] (5R*)-N5-(2，3，5-三氟苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0753] (5R*)-N5-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷* *基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0754] (5R*)-N5-(2-氟-3-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0755] (5R*)-N5-(3，5-二甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0756] (5R*)-N5-(3-乙酰基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0757] (5R*)-N5-(3-二氟甲氧基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0758] (5R*)-N5-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0759] (5R*)-N5-(3-氟-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0760] (5R*)-N5-(4-乙酰基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0761] (5R*)-N5-(2-氯-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0762] (5R*)-N5-(2-氟-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0763] (5R*)-N5-(4-氟-3-三氟甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0764] (5R*)-N5-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0765] (5R*)-N5-(2，5-二甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0766] (5R*)-N5-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0767] (5R*)-N5-(2-甲氧基-5-甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0768] (5R*)-N5-(2-氯-3，6-二氟苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0769] (5R*)-N5-(2-异丙氧基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0770] (5R*)-N5-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0771] (5R*)-N5-(3-氯-4-甲氧基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *
基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0772] (5R*)-N5-(3，4-二甲氧基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0773] (5R*)-N5-(2，4-二甲氧基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0774] (5R*)-N5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0775] (5R*)-N5-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0776] (5R*)-N5-(2-(4-溴苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0777] (5R*)-N5-(2-(3，4-二甲基苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0778] (5R*)-N5-(2-(4-甲基苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0779] (5R*)-N5-(2-(4-氟苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0780] (5R*)-N5-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡* *咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0781] (5R*)-N5-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0782] (5R*)-N5-(2-(2，4-二甲基苯基)乙基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁* *基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0783] (5R*)-N5-(4-乙氧基苯基-甲基)-(6R*)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0784] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0785] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0786] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(2-(吡啶-2-基)乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0787] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(2-(4-氨基磺酰基-苯基)-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0788] (5R)-N5-(2-(2，4-二氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0789] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(N-异戊基-哌啶-4-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0790] (5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0791] (5R)-N5-(4-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0792] (5R)-N5-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0793] (5R*)-N5-[(4-乙酰基-噻唑-2-基)甲基]-(6R*)-N6-(2-甲基氨基-乙基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0794] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0795] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(吡咯烷-1-基)戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0796] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0797] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0798] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0799] (5R)-N5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0800] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(2-羟基乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0801] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-羟基丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0802] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-羟基丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0803] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(2-甲基-3-羟基丙-2-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0804] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0805] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-羟基-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0806] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-[(1-羟基-环己基)甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0807] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(反-4-(羟基甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0808] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(顺-4-(羟基甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0809] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(吡咯烷-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0810] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(2-(N-甲基氨基)-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0811] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-(N-甲基氨基)-丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0812] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0813] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-[(吡咯烷-2-基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0814] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-[(哌啶-2-基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0815] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-[(哌啶-3-基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0816] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(氮杂环丁烷-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0817] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(顺-4-(氨基甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0818] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(反-4-(氨基甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；及

[0819] (5R*)-N5-(2-三氟甲基-吡啶-5-基)-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺；

[0820] 或所述化合物的盐(尤其为医药学上可接受的盐)；

[0821] 对于任何以上所列化合物，应了解，未特别指定的立体生成中心可呈绝对(R)构型或绝对(S)构型，且未特别指定的双键可呈(E)构型或(Z)构型。尤其对于以上清单中* * * *提及的具有相对(4S，5R，6R，7R)构型的化合物，应了解亦涵盖具有绝对(4R，5S，6S，7S)构型的相应的对映异构体和/或具有绝对(4S，5R，6R，7R)构型的相应的对映异构体。

[0822] 本发明亦包括经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，所述化合物与式(I)化合物相同，只是其一或多个原子各自已置换为具有相同原子序数但原子质量不同2
于自然界中通常发现的原子质量的原子。经同位素标记、尤其经 H(氘)标记的式(I)化合
2
物及其盐属于本发明的范畴内。用较重同位素 H(氘)取代氢可提高代谢稳定性，从而例如延长活体内半衰期或降低剂量需求，或可减少对细胞色素P450酶的抑制，从而例如改良安全概况。在本发明的一实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅用一或多个氘原子标记。在一个子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所述的方法，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体来制备。

[0823] 术语“医药学上可接受的盐”是指无毒性的无机或有机酸和/或碱加成盐，参考文献例如“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

[0824] 若对化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似者使用复数形式，此亦欲是指单一化合物、盐或其类似者。

[0825] 如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适合用作药物。详言之，式(I)化合物可调节ALX受体和/或FPRL2，亦即其充当ALX受体激动剂和/或FPRL2激动剂，且适用于预防或治疗对活化ALX受体和/或FPRL2起反应的疾病，诸如发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏病状、HIV介导的反转录病毒感染、心血管病症、神经炎症、神经性障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症(尤其为阿兹海默氏症)；另外，其适用于调节免疫反应(尤其为由疫苗接种引发的免疫反应)。式(I)化合物尤其适用于预防或治疗诸如以下的疾病：发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏病状、心血管病症、神经炎症、神经性障碍、疼痛、朊病毒介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症(尤其为阿兹海默氏症)。

[0826] 如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗选自发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏病状的疾病。

[0827] 发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏病状包括(但不限于)以下疾病及病症群中之一者、数者或全部：

[0828] 1)急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺病(COPD或COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；气肿；以及因其它药物疗法(尤其其它吸入药物疗法)所致的气管过度反应性加剧。发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏病状尤其包括COPD、COAD及COLD。

[0829] 2)其它发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏病状包括任何类型或成因的支气管炎。

[0830] 3)其它发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏病状包括任何类型或成因的支气管扩张症及肺尘埃沉着病。

[0831] 4)其它发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏病状包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘。

[0832] 5)在另一实施例中，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗发炎性疾病。发炎性疾病包括以下疾病及病症群中之一者、数者或全部：

[0833] 5a)详言之，发炎性疾病是指嗜中性白血球相关病症，尤其气管的嗜中性白血球相关病症，包括影响气管和/或肺的嗜中性白血球过多症。其它嗜中性白血球相关病症亦包括牙周炎、丝球体肾炎及囊肿性纤维化。

[0834] 5b)其它发炎性疾病包括皮肤病，诸如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松解。

[0835] 5c)其它发炎性疾病亦有关于具有发炎组分的疾病或病状。具有发炎组分的疾病或病状包括(但不限于)影响眼睛的疾病及病状，诸如葡萄膜炎(前部、中间及后部)、白塞氏症候群葡萄膜炎( syndrome uveitis)、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、休格连氏症候群干燥性角膜结膜炎( syndrome keratoconjunctivitis sicca)及春季结膜炎(且尤其为结膜炎、干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎)；影响鼻的疾病，包括鼻炎及过敏性鼻炎(且尤其为过敏性鼻炎)；及发炎性疾病，其中涉及自体免疫反应或其具有自体免疫组分或病因，诸如全身性红斑狼疮、僵直性脊椎炎、白塞氏症候群(syndrome)、休格连氏症候群( syndrome)、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病
(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-琼森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫性发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏症(Crohn′s disease))、内分泌眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎、肺间质性纤维化、牛皮癣性关节炎及丝球体肾炎(且尤其为全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-琼森症候群、特发性口炎性腹泻、自体免疫性发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏症)、内分泌眼病、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎、肺间质性纤维化、牛皮癣性关节炎及丝球体肾炎)。

[0836] 5d)其它发炎性疾病，其中涉及自体免疫反应或其具有自体免疫组分或病因，包括类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺(Hashimoto′sthyroid)及I型或II型糖尿病。

[0837] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗器官或组织移植排斥反应，例如治疗心脏、肺、组合的心肺、肝脏、肾脏、胰脏、皮肤或角膜移植物的接受者，及预防移植物抗宿主疾病(诸如有时在骨髓移植之后发生的移植物抗宿主疾病)，尤其适用于治疗急性或慢性同种异体移植及异种移植排斥反应或移植产生胰岛素的细胞(例如胰岛细胞)。

[0838] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗HIV介导的反转录病毒感染。

[0839] HIV介导的反转录病毒感染包括(但不限于)由HIV-1及HIV-2病毒株(诸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309)所致的疾病及病症群中之一者、数者或全部。

[0840] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗心血管病症。

[0841] 心血管病症是指心血管树(包括心脏)的一或多种疾病病况及依赖器官的疾病。心血管树的疾病病况及依赖器官的疾病包括(但不限于)心肌病症(心肌病或心肌炎)，诸如特发性心肌病、代谢心肌病，其包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、药物诱发的心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病；主要血管(诸如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、肠骨动脉、股动脉及腘动脉)的动脉粥样化病症(大血管疾病)；小血管(诸如视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管(vasa nervorum)、心脏小动脉以及眼睛、肾脏、心脏及中枢与周边神经系统的相关毛细血管床)的中毒性、药物诱发性及代谢性(包括高血压性和/或糖尿病性)病症(微血管疾病)；及主要血管(诸如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、肠骨动脉、股动脉及腘动脉)的动脉粥样化病变的斑块破裂。

[0842] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗神经炎症。神经炎症是指细胞信号传导分子产生；活化神经胶质或神经胶质活化路径及反应、促炎性细胞激素或趋化因子；活化星形胶质细胞或星形胶质细胞活化路径及反应；活化微神经胶质或微神经胶质活化路径及反应、氧化应激相关反应(诸如氧化氮合成酶产生及氧化氮积累)、急性期蛋白；丧失突触素及突触后致密蛋白95(PSD-95)、补体级联组分；丧失或减少突触功能、蛋白激酶活性(例如死亡相关的蛋白激酶活性)；行为缺损；细胞受损(例如神经元细胞受损)；细胞死亡(例如神经元细胞死亡)；和/或淀粉样蛋白斑块的淀粉样蛋白β沉积。

[0843] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗神经性障碍。

[0844] 详言之，神经性障碍包括(但不限于)癫痫症；中风；大脑缺血；大脑性麻痹；复发缓解型多发性硬化症；进行性多发性硬化症；视神经脊髓炎；临床孤立症候群(clinically isolated syndrom)；阿尔珀氏病(Alpers′disease)；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；老年痴呆症；路易体痴呆；蕾特症候群(Rett syndrome)；脊髓创伤；创伤性脑损伤；三叉神经痛；慢性发炎性脱髓鞘多发性神经性障碍；格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)；舌咽神经痛；贝尔氏麻痹(Bell′s palsy)；重症肌无力；肌肉萎缩症；进行性肌萎缩；进行性延髓遗传性肌肉萎缩；椎间盘突出、破裂或脱出症候群；颈椎病(cervical spondylosis)；神经丛病症；胸廓出口受损症候群；周边神经病；轻度认知减退；认知减退；阿兹海默氏症；帕金森氏症(Parkinson′s disease)及亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′s chorea)(且尤其为癫痫症；中风；大脑缺血；大脑性麻痹；复发缓解型多发性硬化症；进行性多发性硬化症；阿尔珀氏病；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；老年痴呆症；路易体痴呆；蕾特症候群；脊髓创伤；创伤性脑损伤；三叉神经痛；舌因神经痛；贝尔氏麻痹；重症肌无力；
肌肉萎缩症；进行性肌萎缩；进行性延髓遗传性肌肉萎缩；椎间盘突出、破裂或脱出症候群；颈椎病；神经丛病症；胸廓出口受损症候群；周边神经病变；轻度认知减退；认知减退；
阿兹海默氏症；帕金森氏症及亨廷顿氏舞蹈病)。

[0845] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗疼痛。疼痛包括(但不限于)神经痛，例如有如下病状：糖尿病性神经性障碍、疱疹后神经痛、三叉神经痛、疼痛性糖尿病多神经性障碍、中风后疼痛、切除术后疼痛、骨髓病性或神经根病性疼痛、非典型颜面疼痛及灼性神经痛样症候群。

[0846] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗朊病毒介导的疾病。朊病毒介导的疾病(亦称作可传播性海绵状脑病(TSE))包括(但不限于)库鲁症(kuru)、格-斯-斯症候群(Gerstmann- -Scheinkersyndrome，GSS)、致命性家族性失眠症(FFI)及库贾氏症(Creutzfeldt-Jakob Disease，CJD)。

[0847] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于治疗淀粉样蛋白介导的病症。淀粉样蛋白介导的病症是定义为由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白质所致或与其相关的疾病及病症。由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白质所致或与其相关的疾病及病症包括(但不限于)阿兹海默氏症(AD)，包括特征为丧失认知记忆能力的疾病或病状，诸如轻度认知障碍(MCI)；路易体痴呆；唐氏症候群(Down′s syndrome)；大脑出血伴淀粉样变性病。在另一实施例中，由淀粉样蛋白或淀粉样蛋白样蛋白质所致或与其相关的疾病及病症包括进行性核上麻痹、淀粉样蛋白轻链淀粉样变性病、家族性淀粉样蛋白神经性障碍、多发性硬化症、库贾氏症、帕金森氏症、HIV相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发作型糖尿病及老年心脏淀粉样变性病(且尤其为进行性核上麻痹、多发性硬化症、库贾氏症、帕金森氏症、HIV相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年发作型糖尿病及老年心脏淀粉样变性病)。

[0848] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于调节免疫反应。

[0849] 调节免疫反应包括(但不限于)基于给予个体至少一种抗原及至少一种如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的组合物的方法。在一些情况下，首先给予含抗原组合物，继而给予至少一种如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的组合物。在其它情况下，最后给予含抗原组合物。不同组合物可同时给药，依序接连给药或按时间分别给药。提供彼等方法及组合物用于治疗性及预防性免疫(亦即，有意激发、增强、强化或调节适应性和/或先天性免疫反应)。特定优势可包括以下中的一或多者：

[0850] 1)相较于仅给予抗原，在给予给予至少一种如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐及抗原之后可加速免疫反应；

[0851] 2)对少量抗原(例如毒素或病原体)或惯常不能诱发强免疫反应的抗原的敏感性提高；及

[0852] 3)更有效的抗肿瘤疗法。

[0853] 此外，如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐适用于预防或治疗囊肿性纤维化、肺纤维化、肺部高血压、创口愈合、糖尿病性肾病，减少移植组织的发炎、由病原生物所致的发炎性疾病。

[0854] 如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐尤其适用于预防或治疗选自以下疾病及病症群中之一者、数者或全部的疾病：

[0855] 1)发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏病状，诸如急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺病(COPD或COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难；及任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘(且尤其为急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；及任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘)；

[0856] 2)发炎性疾病，诸如嗜中性白血球相关病症，尤其气管的嗜中性白血球相关病症，包括影响气管和/或肺的嗜中性白血球过多症；牙周炎；丝球体肾炎；囊肿性纤维化；及皮肤病，诸如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、过敏性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松解；

[0857] 3)具有发炎组分的疾病，诸如影响眼睛的疾病及病状，诸如结膜炎、干燥性角膜结膜炎及春季结膜炎；发炎性疾病，其中涉及自体免疫反应或其具有自体免疫组分或病因；及自体免疫性发炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏症)；

[0858] 4)HIV介导的反转录病毒感染，诸如由HIV-1及HIV-2病毒株(诸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309)所致的疾病及病症；

[0859] 5)神经炎症，其是指细胞信号传导分子产生；活化神经胶质或神经胶质活化路径及反应、促炎性细胞激素或趋化因子；活化星形胶质细胞或星形胶质细胞活化路径及反应；活化微神经胶质或微神经胶质活化路径及反应、氧化应激相关反应，诸如淀粉样蛋白斑块的淀粉样蛋白β沉积；

[0860] 6)神经性障碍，诸如中风、大脑缺血、阿兹海默氏症及帕金森氏症；

[0861] 7)朊病毒介导的疾病(亦称作可传播性海绵状脑病(TSE))，诸如库鲁症、格-斯-斯症候群(GSS)、致命性家族性失眠症(FFI)及库贾氏症(CJD)；

[0862] 8)淀粉样蛋白介导的病症；

[0863] 9)囊肿性纤维化、创口愈合及由病原生物所致的发炎性疾病。

[0864] 本发明亦有关于如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物的用途，其是用于制备用以治疗和/或预防上述疾病的医药组合物。

[0865] 本发明亦有关于如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物的医药学上可接受的盐及医药组合物及调配物。

[0866] 本发明的医药组合物含有至少一种如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂且任选含有载剂和/或稀释剂和/或佐剂。

[0867] 如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作肠内或非经肠给药的药物(例如呈医药组合物形式)。

[0868] 医药组合物的制备可以任何本领域技术人员所熟知的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版 (2005)，第 5 部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由LippincottWilliams & Wilkins出版])，通过使所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐任选与其它治疗上有价值的物质组合且连同适合、无毒性、惰性、治疗兼容性的固体或液体载剂物质及(若需要时)常见医药佐剂一起形成草本制剂投药形式来实现。

[0869] 本发明亦有关于一种预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包含向个体给予医药学活性量的如实施例1)至51)中任一者的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。

[0870] 在适当且合适时，本文中对式I、式IP、式IST1或式IST2的化合物的任何提及应理解为亦指所述化合物的盐(且尤其为医药学上可接受的盐)。对式I化合物指定的优选项在作必要修正的情况下当然适用于式IP化合物、式IST1化合物及式IST2化合物以及式I、式IP、式IST1或式IST2的化合物的盐及医药学上可接受的盐。其适用于作为药物的此等化合物、含有此等化合物作为活性成分的医药组合物或此等化合物用于制备用以治疗本发明疾病的药物的用途。

[0871] 除非关于温度使用，否则在本申请案中置于数值“X”前的术语“约”(或者“大约”)是指自X减去X的10％扩展至X加上X的10％的区间，且优选是指自X减去X的5％扩展至X加上X的5％的区间。在关于温度的特例下，在本申请案中置于温度“Y”前的术语“约”(或者“大约”)是指自温度Y减去10℃扩展至Y加上10℃的区间，且优选是指自Y减去5℃扩展至Y加上5℃的区间。此外，如本文所用的术语“室温”(rt)是指约25℃的温度。

[0872] 式(I)化合物可通过下文提供的方法、实例中提供的方法或类似方法来制备。最优选反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由本领域技术人员利用常规最优化程序来确定。

[0873] 若未另外指出，则通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W、Y及Z是如对于式(I)所定义。所用的其它缩写于实验部分中加以定义。

[0874] 视所用反应条件而定，醇与甲烷磺酰氯的反应可形成相应的氯化物或相应的甲磺酸酯衍生物；在本领域中众所周知，所述反应条件的很小变化已可能对所述反应的结果有影响；应了解，通常两种试剂(氯化物与甲磺酸酯)均可能适用作下述反应的亲电子剂。

[0875] 在一些情况下，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W、Y及Z可能与以下方案中所示的组合不相符，且因此会需要使用保护基(PG)。保护基的使用在本领域中为熟知的(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。出于此论述的目的，将假定所述保护基任选存在于适当位置上。

[0876] A.合成最终产物

[0877] 以下部分A.a)至A.g)描述制备式(I)化合物的通用方法。

[0878] A.a)可在约室温的温度下，在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/DMAP或DCC/HOAt或PyBOP或HATU/2 3
DMAP)，由结构1的羧酸通过与适当的胺RRNH反应来制备式(I)化合物(其中Z表示-C(O)
3
NR-*)。或者，可通过于适合的溶剂(诸如DCE/吡啶(1∶1))中，使用POCl3使结构1的羧
2 3
酸与适当的胺RRNH偶合来制备所述式(I)化合物。或者，可通过经由形成酰氯而使结构
1的羧酸偶合(于诸如甲苯的溶剂中使用标准条件，诸如乙二酰氯及催化量的DMF)来制备所述式(I)化合物。或者，可于适合溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用AlMe3，由结构2的酯(其
10 2 3
中R 表示(C1-C2)烷基)与适当的胺RRNH制备所述式(I)化合物。

[0879]

[0880] 结构1 结构2

[0881] A.b)或者，可在约室温的温度下，在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/DMAP或DCC/HOAt)，由结构3的羧酸与1 3
适当的胺R-Y-NH2制备式(I)化合物(其中Z表示-C(O)NR-*)。或者，可通过于适合的溶
1
剂(诸如DCE/吡啶(1∶1))中，使用POCl3使结构3的羧酸与适当的胺R-Y-NH2偶合来制备所述式(I)化合物。

[0882]

[0883] 结构3

[0884] A.c)或者，可在约室温的温度下，在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/DMAP或DCC/HOAt)，由结构4的胺与适当的羧酸R2COOH制备式(I)化合物(其中Z表示-CH2-NR4C(O)-*)。

[0885]

[0886] 结构4

[0887] A.d)或者，可通过在约室温的温度下，于溶剂(诸如THF)中，使用酸(诸如稀HCl水溶液)脱除结构5的缩酮(其中A表示一键(若Y表示(C1-C4)烷二基时)或芳基或杂1
芳基)的保护基来制备式(I)化合物(其中R 表示或含有(C1-C2)烷基-羰基)。

[0888]

[0889] 结构5

[0890] R11表示(C1-C2)烷基，且Rx表示(C1-C2)烷基，或两个Rx一起形成乙-1，2-二基桥[0891] A.e)或者，可通过于适合的溶剂(诸如THF)中使用例如TBAF脱除结构6的经硅烷基保护的醇(其中A表示一键(若Y表示(C1-C4)烷二基时)或芳基或杂芳基)的保护1
基，继而于适合的溶剂(诸如AcCN)中使用例如MnO2氧化来制备式(I)化合物(其中R 表示或含有(C1-C2)烷基-羰基)。

[0892]

[0893] 结构6

[0894] R11表示(C1-C2)烷基，且SiPG表示适当的硅烷基保护基(诸如TMS、TIPS、TBDMS或TBDPS(优选为TBDMS))

[0895] A.f)或者，可通过在约室温的温度下，于溶剂混合物(诸如二氧杂环己及CH2Cl2)中，使用酸(诸如HCl)脱除相应经保护的胺(诸如经N-叔丁氧基羰基保护的胺)的保护2
基来制备式(I)化合物(其中R 含有一级或二级氨基)。

[0896] A.g)或者，可通过皂化相应酯，继而在范围为0℃至室温的温度下，于适合的溶剂(诸如THF)中，经由混合型酸酐，例如使用氯甲酸乙酯及碱(诸如Et3N)活化所得羧酸，且7 8 2 7 8
随后与适当的胺RRNH反应来制备式(I)化合物(其中R 含有酰氨基(-C(O)NRR))。

[0897] B.合成中间物

[0898] B1.合成螺环化合物

[0899]

[0900] 方案1

[0901] R10表示(C1-C2)烷基

[0902] 可通过于溶剂(诸如水与有机溶剂(诸如THF或EtOH)的混合物)中，使用碱(诸如LiOH或NaOH)皂化结构2的化合物的酯部分来获得结构1的化合物。

[0903] 结构2的化合物(其中W表示-CH＝CH-)可通过以下序列制备(参见方案1)：a)于适合的溶剂(诸如MeOH)中，使螺[2.4]庚-4，6-二烯(根据J.W.Coe等人，Org.Letters 2004，6，1589制备)与市售(E)-丁-2-烯二酸单乙酯之间发生狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction)，得到内型及外型产物的混合物；b)在约室温的温度下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中，在碱(诸如NaHCO3)存在下，使用KI及I2进行碘内酯化，以实现分离异构体(碘内酯1(酯)及碘内酯2(羧酸))；c)在约65℃的温度下，于溶剂(诸如AcOH)中，使用过量锌使所得碘内酯1发生逆碘内酯化；及d)经由在碱(诸如DIPEA、Et3N或吡啶)存在下，且于适合的溶剂(诸如CH2Cl2、THF或丙酮)中形成酰氯(于溶剂(诸如甲苯或CH2Cl2)中使用标准条件(诸如乙二酰氯及催化量的DMF))，或经由在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/DMAP)活化
1 1
羧酸而使所得羧酸与适当的胺R-Y-NH2酰胺偶合。应了解，若取代基R 表示或含有(C1-C2)烷基羰基，则步骤d)中所用胺的相应的酮官能团可保护为缩酮或硅烷基化醇；所得中间物随后可分别转化为结构5或6的化合物(参见下文)。

[0904] 结构2的化合物(其中W表示-CH2-CH2-)可通过以下序列制备(参见方案1)：a)于适合的溶剂(诸如MeOH)中，使螺[2.4]庚-4，6-二烯与市售(E)-丁-2-烯二酸单乙酯之间发生狄尔斯-阿尔德反应，得到内型及外型产物的混合物；b)在约室温的温度下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中，在碱(诸如NaHCO3)存在下，使用KI及I2进行碘内酯化，以实现分离异构体(碘内酯1(酯)及碘内酯2(羧酸))；c)在约65℃的温度下，于溶剂(诸如AcOH)中，使用过量锌使所得碘内酯1发生逆碘内酯化；d)在Pd/C存在下，于适合的溶剂(诸如THF)中，使用环己烯还原双键；及e)经由在碱(诸如DIPEA、Et3N或吡啶)存在下，且于适合的溶剂(诸如CH2Cl2、THF或丙酮)中形成酰氯(于溶剂(诸如甲苯或CH2Cl2)中使用标准条件(诸如乙二酰氯及催化量的DMF))，或经由在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/DMAP)活化羧酸而使所得羧1 1
酸与适当的胺R-Y-NH2酰胺偶合。若取代基R 表示或含有(C1-C2)烷基羰基，则相应的酮官能团可如上所述(结构2的化合物，其中W表示-CH＝CH-)经保护。

[0905] 结构3的化合物(其中W表示-CH＝CH-)可通过以下序列制备(参见方案1)：a)经由在碱(诸如DIPEA)存在下，且于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中形成酰氯(于溶剂(诸如甲苯)中使用标准条件(诸如乙二酰氯及催化量的DMF))，或经由在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/DMAP)活化2 3 2
羧酸而使碘内酯2与适当的胺RRNH(其中若R 含有一级或二级胺官能团，则可能需要保护为例如经N-叔丁氧基羰基保护的胺)酰胺偶合；及b)在约65℃的温度下，于溶剂(诸如AcOH)中，使用过量锌使所得碘内酯3发生逆碘内酯化。

[0906] 结构3的化合物(其中W表示-CH2-CH2-)可通过使用例如氢气，在Pd/C存在下，于适合的溶剂(诸如EtOH或环己烯)中，或在Pd/C存在下，于适合的溶剂(诸如THF)中还原结构3的化合物(其中W表示-CH＝CH-)的双键而制备(参见方案1)。

[0907] 结构4的化合物可通过以下步骤制备：在约65℃的温度下，于适合的溶剂(诸如THF)中，使用还原剂(诸如LiBH4)还原结构2的化合物的酯，继而通过在范围为-78℃至0℃的温度下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，在碱(诸如DIPEA)存在下，使醇与磺酰氯或酸酐衍生物(例如三氟甲烷磺酸酐)反应形成相应磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)，且随后在
4
范围为-78℃至室温的温度下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，与RNH2反应。或者，中间物磺酸酯可在约80℃的温度下，于适合的溶剂(诸如DMF)中，使用叠氮化钠而转化为相应叠氮化物，且随后于适合的溶剂(诸如THF/H2O)中使用Ph3P还原该叠氮化物为胺。

[0908] 可由结构2的羧酸酯(其中R1表示或含有经遮蔽(C1-C2)烷基-羰基(例如硅烷基化醇或经缩醛保护的酮))，通过于溶剂(诸如水与有机溶剂(诸如THF或EtOH)的混合物)中，使用碱(诸如LiOH或NaOH)皂化酯部分，继而在约室温的温度下，在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/2 3
DMAP或DCC/HOAt)使所得羧酸与适当的胺RRNH反应来制备结构5及6的化合物。或者，
1
可于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用AlMe3，由结构2的酯(其中R 表示或含有经遮蔽
2 3
(C1-C2)烷基-羰基)与适当的胺RRNH制备结构5及6的化合物。结构2的化合物(其
1 1
中R 表示或含有经遮蔽(C1-C2)烷基-羰基)可根据方案1，使用适当的胺R-Y-NH2(其中
1
R 表示或含有经遮蔽(C1-C2)烷基-羰基)来制备(参见上文)。

[0909] 或者，可由结构3的化合物，通过在约室温的温度下，在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/DMAP或DCC/1 1
HOAt)，与适当的胺R-Y-NH2(其中R 表示或含有如上所定义的经遮蔽的(C1-C2)烷基-羰基)反应来制备结构5及6的化合物。

[0910]

[0911] 方案2

[0912] R10表示(C1-C2)烷基，且R表示(S)-CH(Me)COOR10

[0913] 可通过于溶剂(诸如水与有机溶剂(诸如THF或EtOH)的混合物)中，使用碱(诸如LiOH或NaOH)皂化结构2的对映异构纯的化合物的酯部分来获得结构1的对映异构纯的化合物。

[0914] 结构2的对映异构纯的化合物(其中W表示-CH＝CH-)可通过以下序列制备(参见方案2)：a)于适合的溶剂(诸如己烷)中，使螺[2.4]庚-4，6-二烯与市售(E)-1，2-双[((1S)-1-乙氧基羰基-乙氧基)-羰基]-乙烯之间发生狄尔斯-阿尔德反应；基于描述环戊二烯与(E)-1，2-双[((1S)-1-乙氧基羰基-乙氧基)-羰基]-乙烯之间的狄尔斯-阿尔德反应的参考文献(G.Helmchen等人，Angew.Chem.Int.Ed.1987，26，1143)确定所得中间物的立体生成中心；b)于适合的溶剂(诸如THF与水的混合物)中，使用碱(诸如LiOH)皂化酯部分；c)在约室温的温度下，在碱(诸如NaHCO3)存在下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中使用KI及I2进行碘内酯化，得到对映异构纯的碘内酯2；d)于适合的溶剂(诸如MeOH)中，使用标准条件(诸如TMSCH2N2)，或经由形成酰氯(于溶剂(诸如甲苯或CH2Cl2)中使用标准条件(诸如乙二酰氯及催化量的DMF))且随后与MeOH反应来酯化所得羧酸；e)在约65℃的温度下，于溶剂(诸如AeOH)中，使用过量锌使所得碘内酯发生逆碘内酯化；及f)经由在碱(诸如DIPEA、Et3N或吡啶)存在下，且于适合的溶剂(诸如CH2Cl2、THF或丙酮)中形成酰氯(于溶剂(诸如甲苯或CH2Cl2)中使用标准条件(诸如乙二酰氯及催化量的DMF))，或经由在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸1
如EDC/HOBt/DMAP)活化羧酸而使所得羧酸与适当的胺R-Y-NH2酰胺偶合。应了解，若取代
1
基R 表示或含有(C1-C2)烷基羰基，则步骤f)中所用胺的相应的酮官能团可保护为缩酮或硅烷基化醇。

[0915] 结构2的对映异构纯的化合物(其中W表示-CH2-CH2-)可通过以下序列制备(参见方案2)：a)于适合的溶剂(诸如MeOH)中，使用标准条件(诸如TMSCH2N2)，或经由形成酰氯(于溶剂(诸如甲苯或CH2Cl2)中使用标准条件(诸如乙二酰氯及催化量的DMF))且随后与MeOH反应来酯化对映异构纯的碘内酯2，得到对映异构纯的碘内酯1；b)在约65℃的温度下，于溶剂(诸如AcOH)中，使用过量锌使所得碘内酯发生逆碘内酯化；c)在Pd/C存在下，于适合的溶剂(诸如THF)中，使用环己烯还原双键；及d)经由在碱(诸如DIPEA、Et3N或吡啶)存在下，且于适合的溶剂(诸如CH2Cl2、THF或丙酮)中形成酰氯(于溶剂(诸如甲苯或CH2Cl2)中使用标准条件(诸如乙二酰氯及催化量的DMF))，或经由在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/1 1
DMAP)活化羧酸而使所得羧酸与适当的胺R-Y-NH2酰胺偶合。应了解，若取代基R 表示或含有(C1-C2)烷基羰基，则步骤d)中所用胺的相应的酮官能团可保护为缩酮或硅烷基化醇。

[0916] 结构3的对映异构纯的化合物(其中W表示-CH＝CH-)可通过以下序列制备(参见方案2)：a)经由在碱(诸如DIPEA)存在下，且于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中形成酰氯(于溶剂(诸如甲苯)中使用标准条件(诸如乙二酰氯及催化量的DMF))，或经由在碱(诸如DIPEA)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用标准酰胺偶合条件(诸如EDC/HOBt/2 3 2
DMAP)活化羧酸而使对映异构纯的碘内酯2与适当的胺RRNH(其中若R 含有一级或二级胺官能团，则可能需要保护为例如经N-叔丁氧基羰基保护的胺)酰胺偶合；及b)在约65℃的温度下，于溶剂(诸如AcOH)中，使用过量锌使所得对映异构纯的碘内酯3发生逆碘内酯化。

[0917] 结构3的对映异构纯的化合物(其中W表示-CH2-CH2-)可通过用例如氢气，在Pd/C存在下，于适合的溶剂(诸如EtOH或环己烯)中，在Pd/C存在下，于适合的溶剂(诸如THF)中还原结构3的对映异构纯的化合物(其中W表示-CH＝CH-)的双键而制备(参见方案2)。

[0918] 结构4的对映异构纯的化合物(其中W表示-CH＝CH-或-CH2-CH2-)可类似于方案1中所述的合成，由结构2的对映异构纯的化合物制备。

[0919] 结构5及6的对映异构纯的化合物(其中W表示-CH＝CH-或-CH2-CH2-)可类似于方案1制备。

[0920] 一般而言，结构1的对映异构纯的化合物可类似于结构1的外消旋化合物的合成，以对映异构纯的碘内酯1或2作为起始物来获得，或通过手性HPLC纯化对映异构体的混合物来获得。

[0921] B2.合成胺R1-Y-NH2

[0922] 若式R1-Y-NH2的胺无法购得，则其可例如通过以下序列制备：a)在碱(诸如Et3N1
及DMAP)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用例如MsCl使醇R-Y-OH转化为相应甲磺酸酯或氯化物；b)在约80℃的温度下，于溶剂(诸如DMF)中使用例如NaN3使甲磺酸酯或氯化物转化为相应叠氮化物；c)在约60℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使用Ph3P及水，或通过于适合的溶剂(诸如MeOH)中，使用金属催化剂(诸如Pd/C)进行氢化来还原叠氮化物部分。以下段落描述一些此等胺的合成。

[0923] 1-(5-氨基甲基-呋喃-2-基)-乙酮可使用以下序列来制备：a)在甲苯-4-磺酸吡啶鎓存在下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中使用3，4-二氢-2H-吡喃保护市售5-羟基甲基-2-糠醛；b)在约0℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使用例如氯化甲基镁甲基化该醛；c)在约45℃的温度下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中使用氧化剂(诸如MnO2)氧化所得二级醇；
d)在约35℃的温度下，于适合的溶剂(诸如MeOH)中使用酸(诸如Amberlyst 15)移除保护基；e)在范围为0℃至室温的温度下，在碱(诸如Et3N及DMAP)存在下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中使用例如Ms-Cl氯化所得醇；f)在约80℃的温度下，于溶剂(诸如DMF)中使用NaN3形成相应叠氮化物；及g)在约60℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使用Ph3P及水还原叠氮化物部分。

[0924] 3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙胺可使用以下序列来制备：a)在催化剂(诸如经活化KF/Al2O3)存在下使市售甲基乙烯基酮与硝基甲烷缩合；b)在约120℃的温度下，于溶剂(诸如甲苯)中用乙二醇及催化剂(诸如p-TsOH)保护所得酮；及c)在H2氛围下，于溶剂(诸如MeOH)中使用金属催化剂(诸如Pd/C)还原硝基。

[0925] 4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁胺可使用以下序列来制备：a)在碱(诸如乙醇钠)存在下使市售乙酰乙酸乙酯与丙烯腈缩合；b)在约100℃的温度下，于溶剂(诸如水)中使用碱(诸如Na2CO3)脱去羧基；c)在约120℃的温度下，于溶剂(诸如甲苯)中用乙二醇及催化剂(诸如p-TsOH)保护所得酮；及d)在约35℃的温度下，于溶剂(诸如Et2O)中使用还原剂(诸如LiAlH4)还原腈。

[0926] [4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲胺可使用以下序列来制备：a)在约-78℃的温度下，于溶剂(诸如乙醚)中使市售2，4-二溴-噻唑与有机锂试剂(诸如正丁基锂)反应，且随后在范围为-78℃至室温的温度下用N，N-二甲基甲酰胺甲酰化；b)在约室温的温度下，于溶剂(诸如MeOH)中用还原剂(诸如NaBH4)还原；c)在碱(诸如咪唑)存在下，于溶剂(诸如二氯甲烷)中用保护基(诸如叔丁基二甲基硅烷基氯)保护醇；d)在约-78℃的温度下，于溶剂(诸如乙醚)中使经保护的醇与有机锂试剂(诸如正丁基锂)反应，且随后在范围为-78℃至室温的温度下用N，N-二甲基乙酰胺乙酰化；e)在约95℃的温度下，在原甲酸三甲酯及催化剂(诸如LiBF4)存在下，于溶剂(诸如乙二醇)中形成缩酮；f)在约室温或0℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中，在标准条件(诸如TBAF)下脱除硅烷基保护基；g)在约0℃的温度下，在碱(诸如Et3N及DMAP)存在下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用试剂(诸如甲烷磺酰基氯)甲磺酰化；h)在约80℃的温度下，于溶剂(诸如DMF)中使用NaN3形成相应叠氮化物；及i)在约60℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使用Ph3P及水还原叠氮化物部分。

[0927] [5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲胺可使用以下序列来制备：a)在约-78℃的温度下，在N，N，N′，N′-四甲基-亚乙基二胺存在下，于溶剂(诸如THF)中用有机锂试剂(诸如正丁基锂)锂化市售2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3]二氧戊环，且随后添加DMF；b)在约0℃的温度下，于溶剂(诸如MeOH)中用还原剂(诸如NaBH4)还原；c)在约0℃的温度下，在碱(诸如Et3N及DMAP)存在下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中使用例如Ms-Cl氯化所得醇；d)在约80℃的温度下，于溶剂(诸如DMF)中使用NaN3形成相应叠氮化物；及e)在约60℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使用Ph3P及水还原叠氮化物部分。

[0928] 2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基-甲胺可使用以下序列来制备：a)在约-10℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使市售1，3-噁唑与有机镁试剂(诸如氯化异丙基镁)反应，且随后在范围为-10℃至室温的温度下用N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺乙酰化；b)在范围为0℃至室温的温度下，于溶剂(诸如MeOH)中用还原剂(诸如NaBH4)还原酮；c)在碱(诸如咪唑)存在下，于溶剂(诸如THF)中用保护基(诸如叔丁基二甲基硅烷基氯)保护醇；d)在范围为-78℃至-40℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使经保护的醇与有机锂试剂(诸如叔丁基锂)反应，且随后在范围为-78℃至室温的温度下用N，N-二甲基甲酰胺甲酰化；e)在范围为0℃至室温的温度下，于溶剂(诸如MeOH)中用还原剂(诸如NaBH4)还原醛；f)在约0℃的温度下，在碱(诸如Et3N及DMAP)存在下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用试剂(诸如甲烷磺酰基氯)氯化；g)在约80℃的温度下，于溶剂(诸如DMF)中使用NaN3形成相应叠氮化物；及h)在约60℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使用Ph3P及水还原叠氮化物部分。

[0929] 4-溴-2，3-二氟苯甲基胺可使用以下序列来制备：a)在约-78℃的温度下，在碱(诸如二异丙基氨基锂)存在下，于适合的溶剂(诸如THF)中使市售1，2-二氟苯与三甲基硅烷基氯反应；b)在范围为0℃至58℃的温度下，使用溴源(诸如溴)使所得(2，3-二氟-1，4-伸苯基)-双(三甲基硅烷)转化为相应1，4-二溴-2，3-二氟苯；c)在约-78℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中与有机锂试剂(诸如正丁基锂)反应，且随后例如在范围为-78℃至室温的温度下用固体二氧化碳羧化；d)在范围为0℃至50℃的温度下，于适合的溶剂(诸如THF)中，使用适合的还原剂(诸如硼烷)还原所得羧酸为相应苯甲醇；e)在约0℃的温度下，在碱(诸如Et3N及DMAP)存在下，于溶剂(诸如CH2Cl2)中，使用试剂(诸如甲烷磺酰基氯)甲磺酰化；f)在约80℃的温度下，于溶剂(诸如DMF)中使用NaN3形成相应叠氮化物；及g)在约60℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使用Ph3P及水还原叠氮化物部分。

[0930] B3.合成胺R2-NH2

[0931] 若式R2-NH2的胺无法购得，则其可例如通过以下序列制备：a)在碱(诸如Et3N及2
DMAP)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中使用例如MsCl使醇R-OH转化为相应甲磺酸酯或氯化物，或在碱(诸如咪唑)存在下，于适合的溶剂(诸如CH2Cl2)中使用例如碘及
2
Ph3P使醇R-OH转化为相应碘化物；b)在约80℃的温度下，于溶剂(诸如DMF)中，使用例如NaN3使甲磺酸酯、氯化物或碘化物转化为相应叠氮化物；c)在约60℃的温度下，于溶剂(诸如THF)中使用Ph3P及水，或通过于适合的溶剂(诸如MeOH)中，使用金属催化剂(诸如Pd/C)进行氢化来还原叠氮化物部分。

[0932] 或者，若式R2-NH2的胺(其亦为式R2aCH2-NH2的胺)无法购得，则可通过在范围为0℃至室温的温度下，使用还原剂(诸如LiAlH4)，于适合的溶剂(诸如THF)中，或通过于适
2a
合的溶剂(诸如MeOH)中，使用金属催化剂(诸如Pd/C)进行氢化来还原腈R -CN而制备。

[0933] 每当式(I)化合物是以对映异构体混合物的形式获得时，所述对映异构体均可使用本领域技术人员已知的方法来分离，所述方法例如为：形成非对映异构体盐及进行分离，或在手性固定相(诸如Regis Whelk-O 1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5-10μm)柱)上进行HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，有或无胺(诸如Et3N或二乙胺))与洗脱剂B(己烷)的等度溶剂混合物，流速为0.8mL/min至150mL/min。

[0934] 举例而言，结构2的对映异构纯的化合物可通过手性HPLC分离对映异构体的混5
合物来获得；例如，(5R)-N-(4-溴-苯基)-(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯* 5 *
基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺可通过手性HPLC分离(5R)-N-(4-溴-苯基)-(6R)-6-乙
* *
氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺来获得。所述分离优选使用Daicel ChiralPak AD-H柱，使用EtOH与己烷(15/85)的混合物作为洗脱剂来进行。

具体实施方式

[0935] 实验部分

[0936] 缩写(如本文及以上描述中所用)

[0937] Ac 乙酰基

[0938] AcCN 乙腈

[0939] AcOH 乙酸

[0940] AlMe3 三甲基铝

[0941] aq. 含水的

[0942] atm 氛围

[0943] Boc 叔丁氧基羰基

[0944] bp 沸点

[0945] (n-)Bu 丁基

[0946] BuLi 正丁基锂

[0947] ca. 约

[0948] Cbz 苯甲氧基羰基

[0949] COAD 慢性阻塞性气道疾病

[0950] COLD 慢性阻塞性肺病

[0951] COPD 慢性阻塞性肺病

[0952] DAD 二极管阵列检测器

[0953] DC 树突状细胞

[0954] DCC N，N′-二环己基碳化二亚胺

[0955] PL-DCC 聚合物负载型N，N′-二环己基碳化二亚胺

[0956] DCE 1，2-二氯乙烷

[0957] DIPEA 二异丙基乙基胺

[0958] DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶

[0959] DMEM 杜氏改良伊氏培养基(dulbecco′s modified eagle′s medium)[0960] DMF 二甲基甲酰胺

[0961] DMSO 二甲亚砜

[0962] EA 乙酸乙酯

[0963] EC50 半数最大有效浓度

[0964] EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺

[0965] ELSD 蒸发光散射检测器

[0966] eq. 当量

[0967] ES+ 电喷雾，正电离

[0968] Et 乙基

[0969] Et2O 乙醚

[0970] Et3N 三乙胺

[0971] EtOH 乙醇

[0972] FA 甲酸

[0973] FAD 家族性常染色体显性病

[0974] FC 硅胶快速柱层析

[0975] FLIPR 荧光成像板读取器

[0976] FPRL1 类甲酰肽受体1

[0977] FPRL2 类甲酰肽受体2

[0978] h 小时

[0979] HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐[0980] HBSS 汉克氏平衡盐溶液(hanks′balanced salt solution)

[0981] HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸

[0982] hept 庚烷

[0983] HIV 人类免疫缺陷病毒

[0984] HOBt 羟基苯并三唑

[0985] HOAt 7-氮杂-1-羟基苯并三唑

[0986] HPLC 高效液相层析

[0987] LC-MS 液相层析-质谱

[0988] lem 发射波长

[0989] lex 激发波长

[0990] LPS 脂多醣

[0991] Me 甲基

[0992] MeOH 甲醇

[0993] min 分钟

[0994] mM 毫摩尔

[0995] μM 微摩尔

[0996] mRNA 信使核糖核酸

[0997] MPLC 中压液相层析

[0998] MS 质谱

[0999] Ms 甲烷磺酰基

[1000] nm 纳米

[1001] nM 纳摩尔

[1002] NMR 核磁共振

[1003] OAc 乙酸酯

[1004] org. 有机

[1005] p 对

[1006] p-TsOH 对甲苯磺酸

[1007] PG 保护基

[1008] PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-(N-吡咯烷基)-鳞-六氟磷酸盐

[1009] rf 保留因子

[1010] rpm 每分钟转数

[1011] rt 室温

[1012] sat. 饱和

[1013] SCX 强阳离子交换剂

[1014] TBA 四正丁基铵

[1015] TBAF 氟化四正丁基铵

[1016] TBME 叔丁基甲基酯

[1017] TBDMS 叔丁基-二甲基-硅烷基

[1018] TBDPS 叔丁基-二苯基-硅烷基

[1019] t-Bu 叔丁基

[1020] TFA 三氟乙酸

[1021] THF 四氢呋喃

[1022] TIPS 三异丙基-硅烷基

[1023] TLC 薄层层析

[1024] TMS 三甲基-硅烷基

[1025] tR 保留时间

[1026] UV 紫外线

[1027] Vis 可见光

[1028] I化学方法

[1029] 概要：所有温度是以摄氏度(℃)为单位列出。除非另外指出，否则反应在室温下进行。

[1030] 使用来自Silicycle的 SCX作为SCX材料。

[1031] 使用来自Polymer Laboratories的PL-DCC作为聚合物负载型DCC。

[1032] 使用来自Polymer Laboratories的PL-SO2Cl作为聚合物负载型SO2Cl。

[1033] 用0.2mm板进行分析型薄层层析(TLC)：Merck，硅胶60F254。用0.2mm或0.5mm板进行制备型薄层层析(TLC)：Merck，硅胶60F254。用UV或用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH5％(3mL)及H2O(300mL)的溶液，随后加热来进行检测。

[1034] 使用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200mm)进行快速柱层析(FC)及过滤：用EA、Et2O、庚烷、己烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物洗脱。

[1035] 使用来自International Sorbent Technology的 SPE快速SI II柱，用EA、Et2O、庚烷、己烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物洗脱来进行MPLC。

[1036] LC-MS-条件01(若未另外指定)：分析型：具有Agilent 1100二元泵及DAD的Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS。柱：ZorbaxSB-AQ 5μm，4.6×50mm ID，来自Agilent Technologies。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN；梯度：5％B→95％B，经1分钟。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1037] LC-MS-条件01b(若未另外指定)：分析型：具有Agilent 1100二元泵及DAD的Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS。柱：XbridgeC18 5μM，4.6×50mm ID，来自Waters。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN；梯度：5％B→95％B，经1分钟。流速：4.50mL/min。
检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1038] LC-MS-条件02(若未另外指定)：分析型：具有Agilent 1100二元泵及DAD的Thermo Finnigan MSQ Plus MS。柱：Zorbax SB-AQ5μm，4.6×50mm ID，来自Agilent Technologies。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN；梯度：5％B→95％B，经1分钟。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1039] LC-MS-条件05(若未另外指定)：分析型：Dionex GHP 3200二元泵，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：Sedere Sedex 85，柱：Xbridge C185μM，
4.6×50mm ID，来自Waters，在Dionex TCC-3200腔室中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；
B：AcCN。方法：梯度：5％B→95％B，经1分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1040] LC-MS-条件05b(若未另外指定)：分析型：Dionex GHP 3200二元泵，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Zorbax Extend C181.8μM，4.6×20mm，来自Agilent Technologies，在Dionex TCC-3200腔室中恒温。洗脱剂：A：
H2O+0.04％TFA；B：AcCN。方法：梯度：2％B→95％B，经1.20分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1041] LC-MS-条件05c(若未另外指定)：分析型：Dionex GHP 3200二元泵，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Zorbax SB-AQ 1.8μm，4.6×20mm ID，来自Agilent Technologies，在Dionex TCC-3200腔室中恒温。洗脱剂：A：
H2O+0.04％TFA；B：AcCN。方法：梯度：5％B→95％B，经1分钟。流速：4.5mL/min。检测：
UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1042] LC-MS-条件06(若未另外指定)：分析型：Dionex HPG-3000二元泵，MS：Thermo MSQ MS，DAD：Dionex PDA 3000，ELSD：PolymerLab ELS 2100。柱：Ascentis C182.7μm，3×30mm ID，来自Sigma-Aldrich，在Dionex TCC-3000腔室中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.05％FA；B：AcCN。方法：梯度：5％B→95％B，经1.40分钟。流速：3.0mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1043] LC-MS-条件07(若未另外指定)：分析型。泵：DionexHPG-3200RS，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Xbridge C182.5μM，4.6×30mm ID，来自Waters，在Dionex TCC-3200腔室中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；
B：AcCN。方法：梯度：5％B→95％B，经1.00分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1044] LC-MS-条件07b(若未另外指定)：分析型。泵：DionexHPG-3200RS，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Zorbax SB-Aq 3.5μM，4.6×50mm ID，来自Agilent Technologies，在Dionex TCC-3200腔室中恒温。洗脱剂：A：
H2O+0.04％TFA；B：AcCN。方法：梯度：5％B→95％B，经1.00分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1045] LC-MS-条件07c(若未另外指定)：分析型。泵：Dionex HPG-3200RS，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Atlantis T35μM，4.6×30mm ID，来自Waters，在Dionex TCC-3200腔室中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；
B：AcCN。方法：梯度：5％B→95％B，经1.00分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1046] LC-MS-条件07d(若未另外指定)：分析型。泵：Dionex HPG-3200RS，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Ascentis Express C182.7μm，4.6×30mmID，来自Sigma-Aldrich，在Dionex TCC-3200腔室中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.04％TFA；B：AcCN。方法：梯度：2％B→95％B，经1.20分钟。流速：4.5mL/min。
检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1047] LC-MS-条件04(若未另外指定)：分析型。泵：Dionex HPG-3200RS，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。柱：Xbridge C185μM，4.6×50mm ID，来自Waters，在Dionex TCC-3200腔室中恒温。洗脱剂：A：H2O/NH3(c(NH3)＝13mmol/L)；B：AcCN。方法：梯度：2％B→95％B，经1.20分钟。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1048] LC-MS-条件FA(若未另外指定)：分析型。泵：Waters Acquity二元溶剂管理器，MS：Waters SQ检测器，DAD：Acquity UPLC PDA检测器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm 2.1×50mm ID，来自Waters，在Acquity UPLC柱管理器中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.05％FA；B：AcCN+0.05％FA。方法：梯度：2％B→98％B，经2.00分钟。流速：1.2mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1049] LC-MS-条件TFA(若未另外指定)：分析型。泵：Waters Acquity二元溶剂管理器，MS：Waters SQ检测器，DAD：Acquity UPLC PDA检测器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm 2.1×50mm ID，来自Waters，在Acquity UPLC柱管理器中恒温。洗脱剂：A：H2O+0.05％TFA；B：AcCN+0.05％TFA。方法：梯度：2％B→98％B，经2.00分钟。流速：1.2mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1050] 制备型HPLC：X-Bridge C185μM，50×19mm ID，来自Waters。洗脱剂：A：H2O+0.5％NH4OH；B：AcCN；梯度：10％B→90％B，经5分钟。流速：40.0mL/min。检测：UV/Vis和/或ELSD，及MS，tR以分钟给出。

[1051] 分析型手性HPLC：a)Regis Whelk柱，4.6×250mm，10μm。洗脱剂A：EtOH+0.05％Et3N。洗脱剂B：己烷。流速：1mL/min。b)ChiralPak AD，4.6×250mm，5μm。洗脱剂A：EtOH+0.05％Et3N。洗脱剂B：己烷。流速：1mL/min。c)ChiralCel OD，4.6×250mm，10μm。
洗脱剂A：EtOH+0.1％Et3N。洗脱剂B：己烷。流速：0.8mL/min。检测：UV/Vis，tR以分钟给出。

[1052] 制备型手性HPLC：a)Regis Whelk 01柱，50×250mm。流速：100mL/min。b)ChiralPak AD，20×250mm。流速：10mL/min。c)ChiralCel OD，20μm，50mm×250mm。流速：100mL/min。检测：UV/Vis，tR以分钟给出。

[1053] GC-MS-条件01：Thermo Trace GC Ultra，Thermo DSQ II MS检测器，Thermo TriPlus自动取样器，柱：Zebron ZB-5MS，15m×0.25mm ID，0.25μm膜，柱流速：2.0mL/min，载运气体：氦气，分流比：20，SSL入口温度：200℃，温度梯度：0.0分钟至4.0分钟为60℃至300℃，4.0分钟至5.0分钟为300℃等温，电离：化学电离，使用CH4作为试剂气体。

[1054] NMR：Bruker Avance 400(400MHz)；Varian Mercury 300(300MHz)；化学位移是以相对于所用溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数是以Hz给出。

[1055] 使用来自ThalesNano的作为连续流氢化反应器。

[1056] 以下实例说明本发明，但完全不限制其范畴。

[1057] 通用程序

[1058] 通用程序A：酰胺偶合(1)：

[1059] 在玻璃小瓶中，在惰性氛围(N2)下，向胺(3.0当量)的CH2Cl2溶液(0.3M)中添加DMAP(0.25当量)、EDC·HCl(2.0当量)及DIPEA(1.0-3.0当量，必要时)。随后添加羧酸(1.0当量)的CH2Cl2溶液(0.1M)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾倒于含有硅藻土(来自Separtis的 HM-N)的注射器上，其中该硅藻土已用1M HCl(每公克 1.0mL)处理。用CH2Cl2(3×1mL)洗脱产物，且在减压下移除溶剂。通过FC
或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1060] 通用程序B：酰胺偶合(2)：

[1061] 于玻璃小瓶中，在惰性氛围(N2)下，将羧酸(1.0当量)、胺(3.0当量)及HOAt或HOBt(1.0当量)于CH2Cl2(每0.5mmol HOAt 10mL)中的混合物在PS-DIPEA存在下(必要时)添加至PL-DCC树脂(4.0当量)的CH2Cl2溶液(0.2M)中。在室温下搅拌反应混合物2日。经相分离器注射器，用CH2Cl2(3×1mL)洗涤来过滤反应混合物，且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1062] 通用程序C：酰胺偶合(3)：

[1063] 于玻璃小瓶中，在惰性氛围(N2)下，冷却羧酸(1.0当量)及胺(1.0当量)于DCE/吡啶(1∶1)中的混合物(0.2M)至-10℃。添加POCl3(2.5当量)的DCE/吡啶(1∶1)溶液(1.2M)，且在-10℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾倒于含有硅藻土(来自Separtis的 HM-N)的注射器上，其中该硅藻土已用1M NaOH(每公克
1.0mL)处理。用CH2Cl2(3×2mL)洗脱产物，且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1064] 通用程序D：酰胺偶合(4)：

[1065] 于玻璃小瓶中，在惰性氛围(N2)下，向胺(1.0当量)及羧酸(1.2当量)于CH2Cl2(每毫摩尔酸10mL)中的混合物中添加HOBt(1.25当量)、DMAP(0.25当量)、
EDC·HCl(1.5-2.0当量)及DIPEA(4.0-5.0当量)于CH2Cl2(每毫摩尔HOBt 6mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾倒于含有硅藻土(来自Separtis的HM-N)的注射器上，其中该硅藻土已用1M HCl(每公克 1.0mL)处理。用
CH2Cl2(3×1mL)洗脱产物，且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1066] 通用程序E：酰胺偶合(5)：

[1067] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向羧酸(1.0当量)的CH2Cl2溶液(0.2M)中添加胺(1.0-2.0当量)、EDC·HCl(2.0-3.0当量)、DIPEA(3.0-6.0当量，必要时)及DMAP(0.25当量)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1068] 通用程序F：温瑞伯酰胺化(Weinreb Amidation)：

[1069] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向胺(2.0当量)的CH2Cl2溶液(0.4M)中添加AlMe3(1.0M，于庚烷中，6.0当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时，且随后冷却至0℃。添加酯(1.0当量)的CH2Cl2溶液(0.2M)，且在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。小心地添加饱和NaHCO3水溶液，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1070] 通用程序G：脱除二氧戊环保护基：

[1071] 于玻璃小瓶中，在惰性氛围(N2)下，用1N HCl(2.7当量)处理二氧戊环(1.0当量)于THF中的0.06M溶液，且在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加1N NaOH水溶液，且用EA(3×)萃取产物。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1072] 通用程序H：脱除Boc保护基：

[1073] 于玻璃小瓶中，在惰性氛围(N2)下，将经Boc保护的胺(1.0当量)于CH2Cl2(+1滴MeOH)中的0.06M溶液用4N HCl的二氧杂环己(每毫摩尔胺15mL)溶液处理，且在室温下搅拌反应混合物1小时。随后在减压下浓缩反应混合物，且通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1074] 通用程序I：酰胺偶合(6)：

[1075] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向羧酸(1.0当量)的CH2Cl2溶液(0.2M)中添加HOBt(1.2当量)、DMAP(0.25当量)、EDC·HCl(2.5当量)及DIPEA(4.0当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。随后添加胺(1.0当量)的CH2Cl2溶液(0.2M)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水，分离各层，且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1076] 通用程序J：酰胺偶合(7)：

[1077] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向羧酸(1.0当量)的CH2Cl2溶液(0.1M)中添加乙二酰氯(1.1当量)及数滴DMF。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后添加胺(2.2当量)的CH2Cl2溶液(0.4M)，且在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后添加水及CH2Cl2，分离各层且用CH2Cl2(2×)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1078] 通用程序K：酰胺偶合(8)：

[1079] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将羧酸(1.0当量)、胺(1.0当量)及HOBt(1.2当量)于CH2Cl2(每0.3mmol HOBt 1mL)中的混合物添加至PL-DCC树脂(2.0当量)的CH2Cl2溶液(0.2M)中。在室温下搅拌反应混合物1日。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1080] 通用程序L：酰胺偶合(9)：

[1081] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向羧酸(1.0当量)、胺(1.1当量)及HATU(1.2当量)于THF/DMF 4∶1(每0.2mmol HATU 1mL)中的混合物中添加DIPEA(3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物1日。随后添加水，且用EA(3×)萃取混合物。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1082] 通用程序M：甲酰胺形成：

[1083] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将酯(1.0当量)溶解于THF中(0.2M)，且在室温下用1NNaOH水溶液(2.0当量)处理直至反应完成。将反应混合物倾倒于1NHCl水溶液中且用EA(3×)萃取。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。在0℃下向粗羧酸(1.0当量)及Et3N(1.0当量)于无水THF中的溶液(0.1M)中添加氯甲酸乙酯(1.0当量)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，且随后添加胺(氨水(过量)或MeNH2(1.0当量))。在0℃下搅拌反应混合物直至反应完成，随后在减压下浓缩。使残余物分配于水与CH2Cl2之间，分离各层且用CH2Cl2(2×)萃取水层。
经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1084] 通用程序N：酰胺偶合(10)：

[1085] 在玻璃小瓶中，在惰性氛围(N2)下，向羧酸(1.0当量)的CH2Cl2溶液(0.25M)中添加HOBt(1.20当量)、DMAP(0.25当量)、EDC·HCl(2.5当量)及DIPEA(4.0当量)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。随后添加胺(2.0当量)，且在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加DMF(0.3体积CH2Cl2)及PL-SO2Cl2(1.0当量)，且在室温下搅拌1小时之后，过滤(CH2Cl2)混合物且在减压下浓缩。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1086] 合成中间物

[1087] 螺[2.4]庚-4，6-二烯：

[1088] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，加热氯化苯甲基三乙基铵(18.0g，78mmol)于50％NaOH水溶液(1.2L)中的混合物至45℃。在保持内部温度低于55℃的同时，将环戊二烯(通过在180℃下裂解环戊二烯二聚体而形成，140mL，1.70mol)于1，2-二氯乙烷(122mL，1.55mol)中的已冷却的溶液添加至已搅拌的NaOH溶液中。完成添加(约1.75小时)之后，在50℃下搅拌反应混合物2小时且冷却至室温。分离各层，用1M NaOH洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且过滤。在减压(85-95毫巴)下蒸馏粗棕色
1
液体，且得到呈无色液体状的标题化合物(在80毫巴下沸点＝45-50℃)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.58(m，2H)，6.19(m，2H)，1.71(s，4H)。

[1089] 狄尔斯阿尔德反应-形成(5R＊)-5-乙氧基羰基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺＊＊＊＊[2.4]庚烷]-(6R )-6-甲酸及(6R )-6-乙氧基羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺＊
[2.4]庚烷]-(5R )-5-甲酸：

[1090]

[1091] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用螺[2.4]庚-4，6-二烯(57.6mL，0.57mol)处理(E)-丁-2-烯二酸单乙酯(63.8g，0.44mol)于MeOH(425mL)中的溶液。在此温度下搅拌反应混合物11日。在减压下浓缩混合* *
物，且使粗残余物自EA及戊烷中再结晶。得到呈白色固体状的(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，* *
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(外型产物)。随后在减压下浓缩母液，通过FC(庚烷/丙酮，2-5％丙酮)纯化残余物，且得到呈内型/外型产物混合物(黄色固体)形式的产物。TLC：rf(7∶3庚烷-丙酮)＝0.29。LC-MS-条件02：tR＝0.89分+ 1
钟；[M+H] ＝373.99。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.42(m，1H)，6.24(dd，J＝5.8，2.5Hz，1H)，
4.20(qd，J＝7.3，1.3Hz，2H)，3.74(t，J＝4.0Hz，1H)，2.82(d，J＝4.5Hz，1H)，2.74(br
1
s，1H)，2.69(br s，1H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，0.50(m，4H)(纯异构体)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.40(m，1Ha+1Hb)，6.23(dd，J＝5.8，2.8Hz，1Ha)，6.16(dd，J＝5.8，2.8Hz，1Hb)，
4.18(qd，J＝7.0，1.3Hz，2Ha)，4.12(qd，J＝7.3，2.0Hz，2Hb)，3.73(t，J＝4.3Hz，1Ha)，
3.62(t，J＝4.3Hz，1Hb)，2.92(d，J＝4.5Hz，1Hb)，2.81(d，J＝4.5Hz，1Ha)，2.75(br s，
1Hb)，2.72(br s，1Ha)，2.67(br s，1Ha+1Hb)，1.28(t，J＝7.3Hz，3Ha)，1.25(t，J＝7.0Hz，
3Hb)，0.50(m，4Ha+4Hb)(立体异构体的混合物)。
10

[1092] 碘内酯化-形成(±)-碘内酯1(R ＝Et)及2：

[1093]

[1094] 向6-乙氧基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酸(15.00g，63.5mmol，以上获得的异构体混合物)于CH2Cl2(95mL)中的溶液中添加NaHCO3(5.87g，
69.8mmol)、水(286mL)、KI(39.00g，234.9mmol)及I2(3.55g，11.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加饱和Na2S2O3水溶液使反应淬灭。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤经合并的有机萃取物，随后经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的(±)-碘内酯1(R10＝Et)(乙酯)。TLC：rf(4∶1庚烷-丙酮)＝0.25。LC-MS-条件02：tR＝1.02分钟；[M+H]+＝363.53。

[1095]

[1096] 随后酸化水层(pH＝1)且用EA萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC纯化粗固体，得到呈白色固体状的(±)-碘内酯2(羧酸)。TLC：+
rf(70∶30∶1.1庚烷-丙酮-MeOH)＝0.15。LC-MS-条件02：tR＝0.86分钟；[M+AcCN+H]＝376.49。

[1097] 逆碘内酯化-形成(6R＊)-6-乙氧基羰基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]＊庚烷]-(5R )-5-甲酸：

[1098] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向10
(±)-碘内酯1(R ＝Et)(5.00g，13.8mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中添加锌粉(13.54g，
207.1mmol)。在65℃下搅拌反应混合物2小时，冷却至室温，过滤且分配于水与EA之间。
分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，1∶0-＞1∶1)纯化粗残余物，且得到呈白色固体状的+
标题化合物。TLC：rf(7∶3hept-EA)＝0.18。LC-MS-条件02：tR＝0.89分钟；[M+H] ＝
237.30。

[1099] 酰胺偶合(与4-溴-苯胺)-形成(5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-乙氧基＊＊羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1100] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸
(17.9g，75.6mmol)于无水甲苯(350mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(10.1mL，
113.5mmol)。在回流下搅拌反应混合物40分钟，冷却至室温，在减压下浓缩且在高真空下干燥残余物。

[1101] 向此酰氯于无水CH2Cl2(350mL)中的溶液中添加4-溴苯胺(26.8g，151.3mmol)及DIPEA(38.8mL，151.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加1N HCl，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。用MeOH湿磨粗残余物，且得到呈浅棕色固体状的标题化合物。TLC：rf(7∶3hept-EA)+＝0.46。LC-MS-条件02：tR＝1.09分钟；[M+H] ＝390.30。

[1102] 皂化-形成(5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-羟基羰基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1103] 在80℃下搅拌(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(2.70g，6.92mmol)于EtOH(69mL)及1N NaOH(69mL)中的混合物1小时。随后冷却反应混合物至室温且在减压下移除EtOH。使残余物分配于2N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝+
0.98分钟；[M+H]362.20。

[1104] 酰胺偶合(与β-丙胺酸甲酯盐酸盐)-形成(5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊ 6 ＊＊
)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1105] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* 5 * * *(5R)-N-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚
烷]-5-甲酰胺(200mg，0.55mmol)于无水甲苯(1.7mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(1.1当量)。在室温下搅拌反应混合物90分钟，在减压下浓缩，且使残余物与甲苯(2×)共蒸发。随后将残余物再溶解于CH2Cl2(0.7mL)中，且在室温下添加至β-丙胺酸甲酯盐酸盐(85mg，0.61mmol)及DIPEA(0.28mL，3.0当量)的混合物中。在室温下搅拌反应混合物
20分钟，用CH2Cl2稀释且用1N HCl水溶液洗涤。分离各层且用CH2Cl2(2×)反萃取水层。
用饱和NaHCO3水溶液洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA)纯化粗残余物，且得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(6∶4hept-EA)+
＝0.35。LC-MS-条件02：tR＝0.98分钟；[M+H] ＝446.90。

[1106] (5R＊)-5-羟基羰基-(6R＊)-N6-(4-溴-苯基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺：

[1107] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(±)-碘内酯2(1.00g，2.99mmol)于无水甲苯(17mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.38mL，4.49mmol)。在回流下搅拌反应混合物20分钟，冷却至室温，在减压下浓缩且在高真空下干燥残余物。

[1108] 向此酰氯于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加4-溴苯胺(730mg，4.24mmol)及DIPEA(1.5mL，8.98mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。添加1N HCl，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，7∶3)纯化粗残余物，且得到呈浅橙色泡沫状的纯酰胺。TLC：rf(7∶3hept-EA)＝0.21。LC-MS-条件02：tR＝1.08分钟。于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向以上碘内酯(1.29g，2.64mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中添加锌粉(2.59g，39.64mmol)。在65℃下搅拌反应混合物2小时，冷却至室温，过滤且分配于水与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，4∶6)纯化粗残余物，且得到呈白色泡沫状的标题化合物。TLC：rf(4∶6hept-EA)＝0.43。LC-MS-条件02：tR＝+
0.98分钟；[M+H] ＝362.31。

[1109] 双键还原-形成(6R＊)-6-乙氧基羰基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚＊烷]-(5R )-5-甲酸：

[1110] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在回流* * * *下搅拌(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(2.00g，8.46mmol)、Pd/C 10％(339mg)及环己烯(1.72mL，7.93mmol)于无水THF(31mL)中的已脱氧的悬浮液4小时。经由硅藻土过滤反应混合物且用EtOH洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，且得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(7∶3hept-EA)＝0.26。LC-MS-条+
件02：tR＝0.93分钟；[M+H] ＝239.34。

[1111] 酰胺偶合(与4-溴-苯胺)-形成(5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-乙氧基＊＊羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1112] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(2.00g，
8.46mmol)于无水甲苯(40mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(1.13mL，12.70mmol)。
在回流下搅拌反应混合物40分钟，冷却至室温，在减压下浓缩且在高真空下干燥残余物。

[1113] 向此酰氯于无水CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加4-溴苯胺(3.00g，16.93mmol)及DIPEA(4.35mL，25.40mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加1N HCl，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，7∶3)纯化粗残余物，且得到呈浅棕色固体状的标题化合物。TLC：+
rf(7∶3hept-EA)＝0.46。LC-MS-条件02：tR＝1.13分钟；[M+H] ＝392.30。

[1114] 皂化-形成(5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-羟基羰基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1115] 在80℃下搅拌(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(2.78g，7.09mmol)于EtOH(71mL)及1N NaOH(71mL)中的混合物1小时。随后冷却反应混合物至室温且在减压下移除EtOH。使残余物分配于2N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈橙色粉末状的标题化合物。TLC：rf(7∶3hept-EA)＝+0.18。LC-MS-条件02：tR＝1.01分钟；[M+H] ＝364.30。

[1116] 酰胺偶合(与4-吡咯烷-1-基-丁胺)-形成(±)-碘内酯3(R2＝4-吡咯3
烷-1-基-丁基，且R ＝H)：

[1117] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(±)-碘内酯2(6.92g，20.71mmol)于无水CH2Cl2(42mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(1.96mL，22.78mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，在此之后添加4-(1-(N-吡咯烷基))-丁胺(3.00g，20.71mmol)及DIPEA(3.55mL，20.71mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，用CH2Cl2稀释且用饱和NH4Cl水溶液洗涤。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2/MeOH，95∶5)纯化粗残余物，且得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(95∶5CH2Cl2/+MeOH)＝0.12。LC-MS-条件02：tR＝0.74分钟；[M+H] ＝459.30。

[1118] 逆碘内酯化-形成(5R＊)-5-羟基羰基-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊＊，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺：

[1119] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向2 3
(±)-碘内酯3(R ＝4-吡咯烷-1-基-丁基，且R ＝H)(7.11g，15.51mmol)于乙酸(100mL)中的溶液中添加锌粉(15.21g，232.70mmol)。在65℃下搅拌反应混合物2小时，冷却至室温，过滤，用CH2Cl2洗涤且在减压下浓缩滤液。通过FC(C-18反相二氧化硅，H2O/MeOH，1∶0，随后0∶1)纯化粗残余物，且得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.64+
分钟；[M+H] ＝333.34。

[1120] 酯还原-形成(5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-(羟基甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1121] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* 5 * * *(5R)-N-(4-溴-苯基)-(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚
烷]-5-甲酰胺(10.00g，25.62mmol)于无水THF(120mL)中的溶液中添加LiBH4(2.55g，
64.06mmol)。在65℃下搅拌反应混合物2.5小时且冷却至室温。添加饱和NH4Cl水溶液及EA，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，7∶3)纯化粗残余物，且得到呈白色固体状的标题化合+
物。TLC：rf(7∶3hept-EA)＝0.25。LC-MS-条件02：tR＝0.99分钟；[M+H] ＝348.30。

[1122] 经由三氟甲磺酸酯形成胺-形成(5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-(氨基-甲＊＊基)-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1123] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* 5 * * *(5R)-N-(4-溴-苯基)-(6R)-6-(羟基甲基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚
烷]-5-甲酰胺(1.00g，2.87mmol)于无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.23mL，
7.18mmol)。冷却反应混合物至-78℃，且逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.55mL，3.33mmol)。
在-78℃下搅拌反应混合物1小时。随后添加于二氧杂环己中的NH3(0.5M，15mL，
7.50mmol)，且使反应混合物升温至室温且在此温度下搅拌过夜。添加水，分离各层，且用饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。得到呈橙色固体状的标题化合物。TLC：rf(9∶1∶0.1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)＝0.28。LC-MS-条件02：
+
tR＝0.82分钟；[M+H] ＝347.24。

[1124] 经由三氟甲磺酸酯形成胺-形成(5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(甲基-氨＊＊基)-甲基]-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1125] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* 5 * * *(5R)-N-(4-溴-苯基)-(6R)-6-(羟基甲基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚
烷]-5-甲酰胺(120mg，0.35mmol)于无水CH2Cl2(2.4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.15mL，
0.86mmol)。冷却反应混合物至-78℃，且逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.09mL，0.57mmol)。
在-78℃下搅拌反应混合物1小时。随后添加甲胺(2M，于THF中，1.73mL，3.46mmol)，且使反应混合物升温至室温且在此温度下搅拌1小时30分钟。添加水及EA，分离各层且用饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。得到呈橙色固+
体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.82分钟；[M+H] ＝361.29。

[1126] 1-(5-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酮：

[1127] 于经火焰干燥的圆底烧瓶中，在惰性氛围(N2)下，在保持内部温度低于28℃(水浴)的同时，向5-羟基甲基-2-糠醛(100g，0.79mol)及甲苯-4-磺酸吡啶鎓(10g，0.04mol)于CH2Cl2(1L)中的混合物中添加3，4-二氢-2H-吡喃(150mL，1.62mol)。在室温下搅拌反应混合物5小时。添加水(1L)，分离各层且用水(500mL)洗涤有机层，且蒸发至干燥，得到呈黄色油状的粗5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-甲醛。

[1128] 将粗5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-甲醛(171g)溶解于THF(1L)中且冷却至1C。随后在保持内部温度低于5℃的同时添加氯化甲基镁(3M，于THF中，325mL，0.97mol)。添加之后，在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1L)、TBME(1L)及40％柠檬酸水溶液(200mL)，分离各层且用水(500mL)洗涤有机层，且蒸发至干燥，得到粗1-[5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-基]-乙醇。将粗物质的＝部分(96g，0.43mol)溶解于CH2Cl2(1L)中，且在室温下用MnO2(371g，4.26mol)处理。加热反应混合物至45℃，且在此温度下搅拌24小时。随后经硅藻土过滤混合物，且用CH2Cl2洗涤滤饼。蒸发滤液至干燥，得到呈黄色油状的粗1-[5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-基]-乙酮。

[1129] 将粗1-[5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-基]-乙酮(89g，0.40mol)溶解于MeOH(500mL)中且在室温下用Amberlyst 15(15g)处理。在35℃下搅拌反应混合物1小时，冷却至室温且经硅藻土过滤。添加Et3N(1mL)且蒸发混合物至干燥。用甲基环己烷汽提残余物，且得到呈黄色油状的1-(5-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酮，其在静置时凝固。

[1130] 1-(5-氨基甲基-呋喃-2-基)-乙酮：

[1131] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(2.58mL，18.55mmol)继而DMAP(178mg，1.43mmol)及Ms-Cl(1.33mL，17.13mmol)处理1-(5-羟基甲基-呋喃-2-基)-乙酮(2.00g，14.27mmol)于无水CH2Cl2(29mL)中的溶液。在室温下搅拌3小时之后，用水使反应淬灭。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈棕色油状的粗1-(5-氯甲基-呋喃-2-基)-乙酮。将此粗物质的＝部分(2.33g，14.72mmol)溶解于无水DMF(50mL)中且在80℃下用NaN3(2.90g，44.16mmol)处理24小时。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且用EA(1×)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的粗1-(5-叠氮基甲基-呋喃-2-基)-乙酮。LC-MS-条+
件02：tR＝0.81分钟；[M+AcCN+H] ＝207.50。

[1132] 向粗叠氮化物(500mg，3.03mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Ph3P(聚合物负载型，3.0mmol/g，1.5当量)及水(5mL)。在60℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。随后添加饱和NaHCO3水溶液及EA，分离各层且用EA(1×)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(9∶1CH2Cl2/MeOH)纯化粗残余物，+且得到呈橙色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.27分钟；[M+AcCN+H] ＝181.61。

[1133] 5-硝基-戊-2-酮：

[1134] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向甲基乙烯基酮(2.32mL，28.53mmol)于硝基甲烷(29.6mL)中的溶液中添加经活化KF/Al2O3(323mg，通过于水中混合KF及碱性Al2O3继而浓缩且干燥而制备)。随后使反应混合物升温至室温且在此温度下搅拌18小时。经由中性Al2O3过滤混合物且用CH2Cl2洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物。

[1135] 2-甲基-2-(3-硝基-丙基)-[1，3]二氧戊环：

[1136] 于配备有磁性搅拌棒及迪恩-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将粗5-硝基-戊-2-酮(28.53mmol)溶解于无水甲苯(28mL)中。添加乙二醇(10.2mL，183.02mmol)及p-TsOH(696mg，3.66mmol)，且在120℃下搅拌反应混合物5小时。随后冷却反应混合物至室温且添加饱和NaHCO3水溶液。分离各层且用盐水(2×)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，4∶1)纯化粗残余物，得到呈浅棕色油状的标题化合物。TLC：rf(4∶1hept-EA)＝0.21。

[1137] 3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙胺：

[1138] 在室温下，于大气压氢气下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中，搅拌2-甲基-2-(3-硝基-丙基)-[1，3]二氧戊环(1.80g，10.27mmol)及Pd/C 10％(176mg)于无水MeOH(35mL)中的混合物11小时。随后过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到呈无+色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.25分钟；[M+H] ＝146.41。

[1139] 2-乙酰基-4-氰基-丁酸乙酯：

[1140] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向乙醇钠(由62mg钠于8mL EtOH中制备)中添加乙酰乙酸乙酯(9.7mL，76.1mmol)。随后在40-45℃下逐滴添加丙烯腈(5mL，76.1mmol)，且在此温度下搅拌反应混合物过夜。移除乙醇且用65mL含有3.5mL乙酸的水洗涤残余物，用CH2Cl2稀释且经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。蒸馏粗残余物(在1个大气压下沸点＝95-105℃)，得到标题化合物。TLC：
rf(7∶3hept-EA)＝0.29。

[1141] 5-氧代-己腈：

[1142] 在回流下搅拌2-乙酰基-4-氰基-丁酸乙酯(5.70g，31.1mmol)及Na2CO3(5.52g，52.1mmol)于水(55mL)中的混合物4小时。冷却之后，添加K2CO3(1.9g)且用Et2O(3×)随后用CH2Cl2(4×)萃取反应混合物。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，65∶35)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：
rf(65∶35hept-EA)＝0.21。

[1143] 4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁腈：

[1144] 于配备有磁性搅拌棒及迪恩-斯达克装置的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将5-氧代-己腈(1.69g，15.2mmol)溶解于无水甲苯(10mL)中。添加乙二醇(4.24mL，76.0mmol)及p-TsOH(289mg，1.5mmol)，且在120℃下搅拌反应混合物5小时。随后冷却反应混合物至室温且添加饱和NaHCO3水溶液。分离各层且用CH2Cl2(2×)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.94分钟。

[1145] 4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁胺：

[1146] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁腈(2.23g，14.4mmol)于无水Et2O(2.5mL)中的溶液添加至LiAlH4(1.36g，35.9mmol)于无水Et2O(50mL)中的悬浮液中。在回流下搅拌反应混合物3小时，冷却至室温，且用水(2mL)、15％NaOH水溶液(2mL)及水(4mL)处理。滤出沈淀物且用Et2O洗涤。经Na2SO4干燥滤液，过滤且在减压下浓缩，得到呈淡棕色油状的标+
题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.32分钟；[M+H] ＝160.29。

[1147] 4-溴-噻唑-2-甲醛：

[1148] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用n-BuLi(5.9mL于己烷中的2.5M溶液，14.72mmol)处理市售2，4-二溴-噻唑(3.50g，14.41mmol)于无水Et2O(120mL)中的溶液。在此温度下搅拌反应混合物30分钟。随后添加N，N-二甲基甲酰胺(1.35mL，14.47mmol)且经1小时使混合物升温至室温。通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)使反应淬灭。分离各层且用Et2O(3×50mL)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(10∶1-＞3∶1hept-EA)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.21。LC-MS-条件02：tR＝0.81分钟。

[1149] (4-溴-噻唑-2-基)-甲醇：

[1150] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将4-溴-噻唑-2-甲醛(1.68g，8.75mmol)溶解于MeOH(10mL)中。在0℃下逐份添
加NaBH4(428mg，10.86mmol)，且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(10mL)且用EA(3×20mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。
通过FC(6∶1-＞2∶1hept-EA)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶1hept-EA)＝0.31。LC-MS-条件02：tR＝0.62分钟；[M+H] ＝194.31。

[1151] 4-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑：

[1152] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将(4-溴-噻唑-2-基)-甲醇(1.37g，7.06mmol)溶解于无水CH2Cl2(21mL)中。在0℃下添加叔丁基二甲基硅烷基氯(1.17g，7.77mmol)，继而添加咪唑(985mg，14.47mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加10％K2CO3水溶液(10mL)，分离各层且用CH2Cl2(2×20mL)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.80。

[1153] 1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-4-基]-乙酮：

[1154] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向4-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑(1.94g，6.29mmol)于无水Et2O(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.76mL于己烷中的2.5M溶液，6.92mmol)。随后在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，接着逐滴添加N，N-二甲基乙酰胺(1.17mL，12.58mmol)。经1小时使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌20分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)，分离各层且用Et2O(3×30mL)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20∶1-＞5∶1hept-EA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.51。LC-MS-条件02：tR＝1.11+
分钟；[M+H] ＝272.39。

[1155] 2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑：

[1156] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用原甲酸三甲酯(1.46mL，13.29mmol)继而LiBF4(125mg，1.30mmol)处理1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-4-基]-乙酮(1.77g，6.52mmol)于乙二醇(7mL)中的溶液。在95℃下加热反应混合物4小时。添加饱和Na2CO3水溶液(5mL)，且用Et2O(2×20mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20∶1-＞3∶1hept-EA)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.56。LC-MS-条+
件02：tR＝1.11分钟；[M+H] ＝316.36。

[1157] [4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇：

[1158] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用TBAF(6.2mL于THF中的1M溶液，6.20mmol)处理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑(1.30g，4.12mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物5分钟且在室温下搅拌1小时30分钟。随后用EA(10mL)稀释混合物，用盐水(3×10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(5∶1-＞1∶3hept-EA)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶2hept-EA)＝+
0.20。LC-MS-条件02：tR＝0.59分钟；[M+H] ＝202.48。

[1159] [4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲胺：

[1160] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.67mL，4.79mmol)继而DMAP(46mg，0.37mmol)及Ms-Cl(0.37mL，4.67mmol)处理[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇(745mg，3.70mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时30分钟之后，用水(5mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗甲烷磺酸4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基甲酯。将此粗物质的一部分(200mg，0.72mmol)溶解于无水DMF(2.5mL)中且在80℃下用NaN3(50mg，0.76mmol)处理24小时。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗2-叠氮基甲基-4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑。LC-MS-条件+02：tR＝0.82分钟；[M+H] ＝227.46。

[1161] 向粗叠氮化物(160mg，0.71mmol)于THF(4.5mL)中的溶液中添加Ph3P(371mg，1.41mmol)及水(1mL)。在60℃下搅拌反应混合物4小时且冷却至室温。随后添加饱和NaHCO3水溶液及EA，分离各层且用EA(1×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(1∶0-＞9∶1CH2Cl2-MeOH)纯化粗残余物，得到呈黄色油+
状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.37分钟；[M+H] ＝201.54。

[1162] [5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲醇：

[1163] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在-78℃下向市售2-甲基-2-噻吩-2-基-[1，3]二氧戊环(5.00g，28.49mmol)于THF(145.0mL)中的溶液中逐滴添加N，N，N′，N′-四甲基-亚乙基二胺(4.41mL，29.06mmol)，继而添加n-BuLi(18.14mL于己烷中的1.6M溶液，29.06mmol)，其间维持温度在-78℃下。随后在-78℃下搅拌反应混合物2小时，接着逐滴添加DMF(6.74mL，87.22mmol)。移除冷却浴且搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾倒于饱和NaH4Cl水溶液(200mL)中，且用EA(2×200mL)萃取。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-甲醛。LC-MS-条件02：tR+＝0.87分钟；[M+AcCN+H] ＝240.32。在惰性氛围(N2)下，将粗物质溶解于MeOH(51.2mL)中，且在0℃下经20分钟用NaBH4(1.35g，34.19mmol，分五等份)逐份处理。在室温下搅拌反应混合物45分钟。将反应混合物倾倒于水(90mL)中，且用EA(2×225mL)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(50∶50hept-EA)纯化残余物，得到标题化合物。TLC：rf(50∶50hept-EA)＝0.40。LC-MS-条件02：tR＝0.72+
分钟；[M+H] ＝201.46。

[1164] [5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲胺：

[1165] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(4.5mL，32.5mmol)继而DMAP(305mg，2.5mmol)及Ms-Cl(2.3mL，30.0mmol)处理[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲醇(5.00g，25.0mmol)于无水CH2Cl2(46mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时之后，用水(50mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗2-(5-氯甲基-噻吩-2-基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环。将此粗物质的一部分(953mg，4.36mmol)溶解于无水DMF(15mL)中且在80℃下用NaN3(859mg，13.08mmol)处理24小时。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗2-叠氮基甲基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩。LC-MS-条件02：tR＝0.97分+
钟；[M+H] ＝226.50。

[1166] 向粗叠氮化物(150mg，0.67mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加Ph3P(聚合物负载型，1.6mmol/g，2.0当量)及水(2mL)。在60℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。随后添加饱和NaHCO3水溶液及EA，分离各层且用EA(1×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条+件01：tR＝0.50分钟；[M+H] ＝199.99。

[1167] 1-噁唑-2-基-乙酮：

[1168] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在-15℃下(在保持内部温度低于-10℃的同时)，用氯化异丙基镁(24.00mL于THF中的2.0M溶液，48.00mmol)处理市售1，3-噁唑(3.25mL，48.49mmol)于无水THF(34.00mL)中的溶液。在此温度下搅拌反应混合物40分钟。随后在保持内部温度低于-14℃的同时逐滴添加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.12mL，38.79mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温且在此温度下搅拌过夜。通过添加20％NH4Cl水溶液(150mL)使反应淬灭。分离各层且用Et2O(3×100mL)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(6∶4己烷-Et2O)纯化残余物，得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：
rf(6∶4己烷-Et2O)＝0.27。LC-MS-条件02：tR＝0.47分钟。

[1169] 1-噁唑-2-基-乙醇：

[1170] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将1-噁唑-2-基-乙酮(1.76g，15.84mmol)溶解于MeOH(30mL)中。在0℃下逐份添加NaBH4(811mg，20.59mmol)，且在室温下搅拌反应混合物1小时30分钟。添加水(30mL)且在减压下移除MeOH。随后用EA(7×50mL)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。得到呈浅黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.33分钟。

[1171] 2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑：

[1172] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将1-噁唑-2-基-乙醇(1.21g，10.71mmol)溶解于无水THF(50mL)中。在室温下添加叔丁基二甲基硅烷基氯(3.23g，21.43mmol)，继而添加咪唑(1.46g，21.43mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)及EA(100mL)，分离各层且用EA(1×100mL)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(4∶1己烷-Et2O)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(4∶1己烷-Et2O)＝0.39。+
LC-MS-条件02：tR＝1.08分钟；[M+H] ＝228.56。

[1173] 2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-甲醛：

[1174] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑(733mg，3.22mmol)于无水THF(16mL)中的溶液中添加tert-BuLi(2.62mL于戊烷中的1.6M溶液，4.19mmol)。随后在-40℃下搅拌反应混合物1小时，且冷却至-78℃，随后逐滴添加N，N-二甲基甲酰胺(0.49mL，6.44mmol)。经1小时使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌2小时。添加水(30mL)及饱和NH4Cl水溶液(20mL)，分离各层且用EA(2×30mL)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(4∶1hept-EA)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(4∶1hept-EA)＝0.33。LC-MS-条件02：tR＝1.08+分钟；[M+H] ＝256.37。

[1175] 2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基-甲醇：

[1176] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-甲醛(457mg，1.79mmol)溶解于
MeOH(8mL)中。在0℃下逐份添加NaBH4(92mg，2.33mmol)，且在室温下搅拌反应混合物20分钟。添加水(16mL)且在减压下移除MeOH。随后用EA(2×20mL)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。得到呈无色油状的标题化合物。LC-MS-条+
件02：tR＝0.97分钟；[M+H] ＝258.37。

[1177] 2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基-甲胺：

[1178] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用1.2Et3N(0.53mL，3.82mmol)继而DMAP(36mg，0.30mmol)及Ms-Cl(0.30mL，3.73mmol)处理2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基-甲醇(760mg，2.95mmol)于无水CH2Cl2(15mL)中的溶液。在0℃下搅拌直至反应完成之后，用水(50mL)使反应淬灭。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-氯甲基-噁唑。将粗物质(2.95mmol)溶解于无水DMF(15mL)中且在80℃下用NaN3(205mg，3.01mmol)处理40小时。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗5-叠氮基甲基-2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑。LC-MS-条件02：
+
tR＝1.12分钟；[M+H] ＝283.55。

[1179] 向粗叠氮化物(700mg，2.48mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加Ph3P(聚合物负载型，1.6mmol/g，3.0当量)及水(4mL)。在60℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。随后添加饱和NaHCO3水溶液及EA，分离各层且用EA(1×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(1∶0-＞9∶1CH2Cl2-MeOH+2％Et3N)+纯化粗残余物，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.75分钟；[M+H] ＝
257.08。

[1180] (2-溴-噻唑-5-基)-甲醇：

[1181] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将2-溴-噻唑-5-甲醛(10.66g，55.51mmol)溶解于MeOH(150mL)中。在0℃下逐份添
加NaBH4(2.71g，68.91mmol)，且在0℃下搅拌反应混合物1小时。添加水(10mL)且用EA(3×70mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈橙色油状的粗(2-溴-噻唑-5-基)-甲醇。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.25。
+
LC-MS-条件01：tR＝0.56分钟；[M+H] ＝193.81。

[1182] 2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑：

[1183] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将(2-溴-噻唑-5-基)-甲醇(10.65g，54.88mmol)溶解于无水CH2Cl2(150mL)中。在0℃下添加叔丁基二甲基硅烷基氯(9.58g，60.37mmol)，继而添加咪唑(7.66g，112.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水(100mL)，分离各层，且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(1∶0至30∶1hept-EA)纯化残余物，得到呈黄色油状+的标题化合物。TLC：rf(9∶1hept-EA)＝0.46。LC-MS-条件01：tR＝1.13分钟；[M+H]＝309.90。

[1184] 1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-2-基]-乙酮：

[1185] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向n-BuLi(4.3mL于己烷中的2.5M溶液，10.75mmol)于无水Et2O(15mL)中的溶液中添加2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑(3.03g，9.83mmol)于无水Et2O(10mL)中的溶液。随后在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，接着逐滴添加N，N-二甲基乙酰胺(1.9mL，20.43mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)，分离各层且用Et2O(2×30mL)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：rf(2∶1hept-EA)＝0.60。LC-MS-条+
件02：tR＝1.14分钟；[M+H] ＝272.32。

[1186] (2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-5-基)甲醇：

[1187] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用原甲酸三甲酯(0.82mL，7.51mmol)继而LiBF4(70mg，0.74mmol)处理1-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-2-基]-乙酮(1.00g，3.68mmol)于乙二醇(4mL)中的溶液。在95℃下加热反应混合物2日。添加饱和Na2CO3水溶液(5mL)，且用Et2O(3×20mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。在室温下用TBAF(1.1mL于THF中的
1M溶液，1.10mmol)处理于无水THF(10mL)中的粗残余物(硅烷基化/去硅烷基化产物的混合物)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后用EA稀释混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(4∶1-＞1∶2hept-EA)纯化残余物，得到呈浅+
黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.47。LC-MS-条件02：tR＝0.60分钟；[M+H]＝202.46。

[1188] (2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-5-基)甲胺：

[1189] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.35mL，2.50mmol)继而DMAP(24mg，0.19mmol)及 Ms-Cl(0.19mL，2.40mmol)处理(2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-5-基)甲醇(389mg，1.93mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时之后，用水(10mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(1∶1-＞1∶2hept-EA+1％Et3N)纯化，得到呈浅黄色油状的纯甲烷磺酸(2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-5-基)甲酯。将此物质的一部分(140mg，0.50mmol)溶解于无水DMF(1mL)中且在80℃下用NaN3(35mg，
0.53mmol)处理1小时30分钟。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的粗5-(叠氮基甲+
基)-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑。LC-MS-条件01：tR＝0.80分钟；[M+H]＝226.96。

[1190] 向粗叠氮化物(113mg，0.50mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加聚合物负载型Ph3P(262mg，1.00mmol)及水(2mL)。在60℃下搅拌反应混合物1小时，冷却至室温，过滤且在减压下浓缩。将残余物再溶解于CH2Cl2/MeOH 9∶1中，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.48分钟。

[1191] 1-(2-溴-噻唑-5-基)-乙醇：

[1192] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用三甲基铝(15mL于甲苯中的2M溶液，30.00mmol)处理市售2-溴-噻唑-5-甲醛(1.96g，10.00mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液。随后在0℃下搅拌反应混合物45分钟。随后添加CH2Cl2(100mL)，继而添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)。随后用1NHCl(50mL)处理混合物，且用CH2Cl2(150mL)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.38。LC-MS-条件02∶tR＝+
0.70分钟；[M+H] ＝208.38。

[1193] 1-(2-溴-噻唑-5-基)-乙酮：

[1194] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用MnO2(34.47g，356.84mmol)处理1-(2-溴-噻唑-5-基)-乙醇(14.85g，71.37mmol)于CH3CN(160mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应混合物20小时，随后经由硅藻土过滤。在减压下移除溶剂，得到呈黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.54。
LC-MS-条件02：tR＝0.79分钟。

[1195] 2-溴-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑：

[1196] 于配备有磁性搅拌棒及冷凝器的经火焰干燥的圆底烧瓶中，在惰性氛围(N2)下，用原甲酸三甲酯(18mL，164.19mmol)继而LiBF4(1.51g，15.74mmol)处理1-(2-溴-噻唑-5-基)-乙酮(16.22g，78.71mmol)于乙二醇(85mL)中的溶液。在95℃下加热反应混合物2日。添加饱和NaHCO3水溶液，且用Et2O(3×)萃取混合物。用盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20∶1至3∶1hept-EA)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.63。LC-MS-条件02：tR＝+0.89分钟；[M+H] ＝250.24。

[1197] 5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-甲醛：

[1198] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将2-溴-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑(5.00g，20.00mmol)于无水Et2O(40mL)中的溶液添加至n-BuLi(8.40mL于己烷中的2.5M溶液，21.00mmol)中。随后在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，接着逐滴添加DMF(2.5mL，32.29mmol)。在-60℃下搅拌反应混合物1小时。添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)，继而添加1N HCl水溶液(50mL)。
分离各层且用Et2O(5×)萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.50。LC-MS-条件+
01：tR＝0.78分钟；[M+H] ＝199.93。

[1199] [5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇：

[1200] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-甲醛(5.12g，25.70mmol)溶解于MeOH(60mL)中。在0℃下逐份添加NaBH4(1.26g，31.89mmol)，且在0℃下搅拌反应混合物1小时。添加水，且用EA(3×)萃取混合物。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.31。LC-MS-条件02：tR＝+
0.64分钟；[M+H] ＝202.52。

[1201] (5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-2-基)甲胺：

[1202] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.45mL，3.21mmol)继而DMAP(31mg，0.25mmol)及Ms-Cl(0.25mL，3.14mmol)处理[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲醇(500mg，2.48mmol)于无水CH2Cl2(15mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时之后，用水(10mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈棕色油状的粗甲烷磺酸(5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基)甲酯。将此物质溶解于无水DMF(10mL)中，且在80℃下用NaN3(175mg，2.66mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗2-(叠氮基甲基)-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑。LC-MS-条件02：tR＝0.86分钟；+
[M+H] ＝227.47。

[1203] 向粗叠氮化物(565mg，2.50mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加聚合物负载型Ph3P(2.0当量)及水(4mL)。在60℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温，过滤且分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间。分离各层且用EA萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，通过FC(CH2Cl2-MeOH 1∶0至9∶1)纯化之后得到呈+棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.38分钟；[M+H] ＝200.96。

[1204] (4-溴噻唑-2-基)甲胺：

[1205] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.67mL，4.74mmol)继而DMAP(44mg，0.36mmol)及Ms-Cl(0.36mL，4.65mmol)处理(4-溴-噻唑-2-基)-甲醇(695mg，3.58mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时之后，用水(10mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈棕色油状的粗甲烷磺酸(4-溴噻唑-2-基)甲酯。将粗物质溶解于无水DMF(6mL)中且在80℃下用NaN3(257mg，3.91mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗2-(叠氮基甲基)-4-溴噻唑。LC-MS-条件01：tR＝0.83分钟。

[1206] 向粗叠氮化物于THF(12mL)中的溶液中添加聚合物负载型Ph3P(5.16mmol)及水(4mL)。在60℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间，分离各层且用EA萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过+滤且在减压下浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.24分钟；[M+H]＝192.85。

[1207] (E)-2-甲基-3-苯基丙烯酰胺：

[1208] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用氯甲酸乙酯(11.4mL，117mmol)处理α-甲基肉桂酸(19.0g，116mmol)及Et3N(17.1mL，122mmol)于无水THF(500mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，随后添加于THF(150mL)中的氨水(250mL)。在0℃下剧烈搅拌反应混合物30分钟且在室温下搅拌1小时30分钟。随后分离各层，用CH2Cl2(2×)萃取水层，且在减压下浓缩经合并的有机萃取物。
使残余物分配于水与CH2Cl2之间，分离各层且用CH2Cl2(2×)萃取水层。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件01：
+
tR＝0.75分钟；[M+H] ＝162.07。

[1209] (E)-2-(1-苯基丙-1-烯-2-基)噁唑-4-甲酸乙酯：

[1210] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(35.6mL，0.24mol)处理(E)-2-甲基-3-苯基丙烯酰胺(29.4g，
0.18mol)及NaHCO3(68.7g，0.82mol)于THF(500mL)中的悬浮液，且在回流下加热反应混合物20小时。再添加3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(10.0mL，0.68mol)，且在回流下搅拌反应混合物10小时。随后经硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于THF(500mL)中且在0℃下用三氟乙酸酐(78.0mL，0.55mol)逐滴处理。随后在室温下搅拌反应混合物过夜。添加饱和Na2CO3水溶液，且用EA(4×)萃取混合物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(0∶1-＞1∶9EA-Hept)纯化残余物，得到呈棕色油状的+
标题化合物。TLC：rf(1∶9EA-Hept)＝0.13。LC-MS-条件01：tR＝1.02分钟；[M+H] ＝
257.97。

[1211] 2-乙酰基-噁唑-4-甲酸乙酯：

[1212] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将NaIO4(23g，108mmol)于水(150mL)中的溶液缓慢添加至已剧烈搅拌的硅胶(110g)于丙酮(500mL)中的悬浮液中。随后在减压下浓缩混合物，且使块状固体于CH2Cl2中形成浆液，且在减压下蒸发溶剂。添加CH2Cl2(500mL)，且在室温下用(E)-2-(1-苯基丙-1-烯-2-基)噁唑-4-甲酸乙酯(8.3g，32mmol)及水合RuCl3(1.1g，2mmol)处理反应混合物。在室温下于黑暗中搅拌反应混合物60分钟，过滤且在减压下浓缩。通过FC(1∶0至1∶5石油醚-Et2O)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1EA-Hept)＝0.52。+
LC-MS-条件01：tR＝0.70分钟；[M+H] ＝183.99。

[1213] 2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯：

[1214] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用原甲酸三甲酯(10.5mL，96.0mmol)继而LiBF4(0.73g，8.0mmol)处理2-乙酰基-噁唑-4-甲酸乙酯(7.0g，38.0mmol)于乙二醇(42.7mL)中的溶液。在95℃下加热反应混合物直至反应完成。添加0.5M Na2CO3水溶液，且用Et2O萃取混合物。用0.5M Na2CO3水溶液(2×)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条+件01：tR＝0.76分钟；[M+H] ＝227.99。

[1215] (2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑-4-基)甲醇：

[1216] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-4-甲酸乙酯(5.05g，22.2mmol)于无水
THF(80mL)中的冰冷溶液中添加LiAlH4的冰冷溶液(1.0M，于THF中，24.7mL，24.7mmol)。
在0℃下搅拌反应混合物直至反应完成。在0℃下小心地添加水(2.0mL)，继而添加1M NaOH水溶液(2.0mL)及水(2.0mL)。在室温下搅拌所得悬浮液1小时，过滤(+EA)且在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.18。LC-MS-条件05c：tR＝0.22+
分钟；[M+H] ＝186.30。

[1217] (2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑-4-基)甲胺：

[1218] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.24mL，1.68mmol)继而DMAP(16mg，0.13mmol)及 Ms-Cl(0.13mL，1.65mmol)处理(2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑-4-基)甲醇(235mg，1.27mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时之后，用水(10mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈棕色油状的粗甲烷磺酸(2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑-4-基)甲酯。将粗物质溶解于无水DMF(6mL)中且在80℃下用NaN3(93mg，1.41mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的粗4-(叠氮基甲基)-2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噁唑。向粗叠氮化物于THF(6mL)中的溶液中添加聚合物负载型Ph3P(1.2当量)及水(2mL)。在60℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间且分离各层。在减压下浓缩水层，于EtOH中湿磨残余物且滤出固体。经Na2SO4干燥滤液，过滤且在减压下浓缩，得到+
呈橙色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.31分钟；[M+H] ＝185.01。

[1219] (2-溴-噻唑-5-基)甲胺：

[1220] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.60mL，4.23mmol)继而DMAP(39mg，0.32mmol)及Ms-Cl(0.33mL，4.15mmol)处理(2-溴-噻唑-5-基)-甲醇(621mg，3.20mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时之后，用水(10mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈无色油状的粗甲烷磺酸(2-溴噻唑-5-基)甲酯。将粗物质溶解于无水DMF(15mL)中且在80℃下用NaN3(223mg，3.40mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且用水(2×)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗5-(叠氮基甲基)-2-溴噻唑。向粗叠氮化物于THF(12mL)中的溶液中添加聚合物负载型Ph3P(1.2当量)及水(4mL)。在55℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与1N NaOH水溶液/饱和NaHCO3水溶液之间且分离各层。用EA萃取水层，且经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得+到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.16分钟；[M+CH3CN+H] ＝233.91。

[1221] (E)-2-苯乙烯基-噁唑-4-甲酸乙酯：

[1222] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(13.04mL，88.33mmol)处理3-苯基-丙烯酰胺(10.31g，
67.95mmol)及NaHCO3(28.47g，339.73mmol)于THF(260mL)中的悬浮液，且在回流下加热反应混合物15小时。再添加3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(13.04mL，88.33mmol)，且在回流下搅拌反应混合物15小时。随后经硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于THF(30mL)中且在0℃下用三氟乙酸酐(30.0mL，215.83mmol)逐滴处理。随后在室温下搅拌反应混合物过夜。添加饱和Na2CO3水溶液，且用EA(3×150mL)萃取混合物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(1∶9EA-Hept)纯化残余物，得到呈黄色固体状+
的标题化合物。TLC：rf(1∶9EA-Hept)＝0.1。LC-MS-条件02：tR＝1.01分钟；[M+H]＝244.48。

[1223] 2-甲酰基-噁唑-4-甲酸乙酯：

[1224] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将NaIO4(3.21g，15.00mmol)于水(26.0mL)中的溶液缓慢添加至已剧烈搅拌的硅胶(15.0g)于丙酮(60.0mL)中的悬浮液中。随后在减压下浓缩混合物，且使块状固体于CH2Cl2中形成浆液，且在减压下蒸发溶剂。添加CH2Cl2(40.0mL)，且在室温下用(E)-2-苯乙烯基-噁唑-4-甲酸乙酯(1.22g，5.00mmol)及水合RuCl3(82mg，0.15mmol)处理反应混合物。在室温下于黑暗中搅拌反应混合物30分钟，过滤且在减压下浓缩。通过FC(1∶9至1∶2EA-Hept)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(3∶2EA-Hept)＝0.21。LC-MS-条+件02：tR＝0.51分钟；[M+H2O+H] ＝188.50。

[1225] 2-羟基甲基-噁唑-4-甲酸乙酯：

[1226] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将2-甲酰基-噁唑-4-甲酸乙酯(272mg，1.61mmol)溶解于EtOH(5.0mL)中。在0℃下逐份添加NaBH4(112mg，2.84mmol)，且在0℃下搅拌反应混合物1小时。添加饱和NH4Cl水溶液，且用EA(5×10mL)萃取混合物。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.50。LC-MS-条件02：tR＝0.58分钟；+
[M+H] ＝172.03。

[1227] 2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-甲酸乙酯：

[1228] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将2-羟基甲基-噁唑-4-甲酸乙酯(275mg，1.61mmol)溶解于无水CH2Cl2(5.0mL)中。在室温下添加叔丁基二甲基硅烷基氯(510mg，3.22mmol)，继而添加咪唑(221mg，3.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。添加水，分离各层，且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(1∶20至1∶9EA-Hept)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：+
rf(9∶1hept-EA)＝0.15。LC-MS-条件02：tR＝1.10分钟；[M+H]286.38。

[1229] 2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-甲醛：

[1230] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用DiBAL(1.85mL于甲苯中的1M溶液，1.85mmol)处理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-甲酸乙酯(283mg，0.99mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液，且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。添加MeOH(70μL)及H2O(100μL)，且使反应混合物升温至室温。过滤反应混合物且在减压下移除溶剂，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)+＝0.61。LC-MS-条件02：tR＝1.03分钟；[M+H2O+H] ＝260.50。

[1231] 1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基]-乙醇：

[1232] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用三甲基铝(2.50mL于甲苯中的2M溶液，5.00mmol)处理2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-甲醛(223mg，0.92mmol)于CH2Cl2(8.0mL)中的溶液。随后在0℃下搅拌反应混合物45分钟。随后添加饱和NH4Cl水溶液，且用CH2Cl2萃取水层两次且用EA萃取两次。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈无色油状的+标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.32。LC-MS-条件02：tR＝0.97min，[M+H] ＝
258.30。

[1233] 1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基]-乙酮：

[1234] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用MnO2(362mg，3.75mmol)处理1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基]-乙醇(193mg，0.75mmol)于AcCN(5.0mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，随后经由硅藻土过滤。在减压下移除溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶1hept-EA)＝0.69。LC-MS-条件02：tR＝1.04分钟，[M+H] ＝255.84。

[1235] 2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基}-4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑：

[1236] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用原甲酸三甲酯(3.35mL，30.51mmol)继而LiBF4(0.29g，2.99mmol)处理1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噁唑-4-基]-乙酮(3.82g，14.96mmol)于乙二醇(16mL)中的溶液。在95℃下加热反应混合物直至反应完成。添加0.5M Na2CO3水溶液，且用Et2O萃取混合物。
用0.5M Na2CO3水溶液(2×)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈+
棕色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝1.03分钟；[M+H] ＝300.08。

[1237] (4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基)-甲醇：

[1238] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用TBAF(15.2mL于THF中的1M溶液，15.20mmol)处理2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基}-4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑(3.50g，11.69mmol)于无水THF(70mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时。添加饱和NH4Cl水溶液，分离各层且用EA萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(2∶3至1∶0EA-Hept)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.20。LC-MS-条件01：tR＝+
0.45分钟，[M+H] ＝186.00。

[1239] (4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基)甲胺：

[1240] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.23mL，1.64mmol)继而DMAP(15mg，0.12mmol)及Ms-Cl(0.13mL，1.61mmol)处理(4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基)-甲醇(230mg，1.24mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时之后，用水(10mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈无色油状的粗甲烷磺酸(4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑-2-基)甲酯。将粗物质溶解于无水DMF(6mL)中且在80℃下用NaN3(93mg，1.41mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈无色油状的粗2-(叠氮基甲基)-4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑。向粗叠氮化物于THF(9mL)中的溶液中添加聚合物负载型Ph3P(1.4当量)及水(3mL)。在55℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间且分离各层。在减压下浓缩水层，于EtOH中湿磨残余物且滤出固体。经Na2SO4干燥滤液，过滤且在减压下浓缩，+
得到呈橙色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.22分钟；[M+H] ＝185.00。

[1241] 4-氯甲基-噻唑-2-甲酸乙酯：

[1242] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用1，3-二氯丙酮(8.41g，62.95mmol)处理氨基-硫酮基-乙酸乙酯(7.29g，54.74mmol)于甲苯(58mL)中的溶液。在回流下搅拌所得混合物2小时。添加EA(60mL)，且用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(70∶30hept-EA)纯化残余物，得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：rf(4∶1hept-EA)＝0.26。LC-MS-条+件02：tR＝0.89分钟；[M+H] ＝206.45。

[1243] (4-氯甲基-噻唑-2-基)-甲醇：

[1244] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用DiBAL(124mL于THF中的1M溶液，124mmol)处理4-氯甲基-噻唑-2-甲酸乙酯(8.51g，41.38mmol)于THF(413mL)中的溶液，且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。随后使混合物升温至室温且倾倒于罗谢尔氏盐(Rochelle′s salt)溶液中。在搅拌1小时之后，分离各层且用EA萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)+
＝0.29。LC-MS-条件02：tR＝0.59分钟；[M+H] ＝164.08。

[1245] (4-氯甲基-噻唑-2-基)-甲醛：

[1246] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用MnO2(18.60g，192.55mmol)处理(4-氯甲基-噻唑-2-基)-甲醇(4.20g，25.67mmol)于CH3CN(257mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成，且随后经由硅藻土过滤。在减压下移除溶剂，通过FC(hept-EA 4∶1)纯化之后得到呈浅黄色油状的标题化+合物。TLC：rf(4∶1hept-EA)＝0.37。LC-MS-条件02：tR＝0.77分钟，[M+H2O+H] ＝
180.56。

[1247] 1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-乙醇：

[1248] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用三甲基铝(62mL于庚烷中的1M溶液，62.00mmol)处理(4-氯甲基-噻唑-2-基)-甲醛(2.00g，12.37mmol)于CH2Cl2(124mL)中的溶液。随后在0℃下搅拌反应混合物45分钟。随后添加饱和NH4Cl水溶液及1N HCl水溶液，且用CH2Cl2萃取水层两次。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件+
02：tR＝0.66分钟，[M+H] ＝178.54。

[1249] 1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-乙酮：

[1250] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用MnO2(5.94g，61.52mmol)处理1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-乙醇(2.19g，12.31mmol)于CH3CN(122mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成，且随后经由硅藻土过滤。在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.84分钟。

[1251] (2-乙酰基-噻唑-4-基)-甲胺：

[1252] 在65℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用NaN3(1.20g，18.39mmol)处理1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-乙酮(1.08g，6.13mmol)于无水DMF(21mL)中的溶液直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗1-(4-(叠氮基甲基)-噻唑-2-基)-乙酮。向粗叠氮化物(200mg，1.10mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加聚合物负载型Ph3P(2.0当量)及水(2mL)。在60℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间且分离各层。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，通过FC(CH2Cl2-MeOH-Et3N)纯化之后得到呈棕色油状的+标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.26分钟；[M+H] ＝157.04。

[1253] 2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环：

[1254] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用原甲酸三甲酯(2.3mL，21.02mmol)继而LiBF4(204mg，2.13mmol)处理3-溴-苯乙酮(2.11g，10.60mmol)于乙二醇(12mL)中的溶液。在95℃下加热反应混合物18小时。添加饱和Na2CO3水溶液，且用乙醚萃取混合物两次，且经Na2SO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(20∶1hept-EA)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物。
TLC：rf(9∶1hept-EA)＝0.41。LC-MS-条件02：tR＝1.01分钟。

[1255] 3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯甲醛：

[1256] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向2-(3-溴-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环(2.37g，9.74mmol)于THF(20.0mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(4mL于己烷中的2.5M溶液，10.00mmol)。随后在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，接着逐滴添加DMF(1.0mL，12.92mmol)。经1小时使反应混合物升温至室温。添加饱和NH4Cl水溶液，且用Et2O萃取混合物三次。经NaSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈浅黄色油状的粗标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.87分钟。

[1257] [3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-甲醇：

[1258] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯甲醛(1.84g，9.59mmol)于MeOH(20mL)中的冰冷溶液中添加NaBH4(456mg，12.05mmol，分四份)。随后在0℃下搅拌反应混合物1小时。添加水，且用EA萃取混合物两次。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈浅黄色油状的标题化合物。TLC：rf(4∶1hept-EA)＝0.12。
LC-MS-条件02：tR＝0.74分钟。

[1259] (3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基)甲胺：

[1260] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(1.60mL，11.38mmol)继而DMAP(109mg，0.88mmol) 及 Ms-Cl(0.80mL，10.13mmol)处理[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基]-甲醇(1.68g，8.65mmol)于无水CH2Cl2(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌0.5小时之后，用水(10mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(hept-EA9∶1至0∶1)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的纯甲烷磺酸(3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基)甲酯。将此物质的一部分(300mg，1.10mmol)溶解于无水DMF(5mL)中，且在80℃下用NaN3(220mg，
3.35mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗3-(叠氮基甲基)-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯。LC-MS-条件02：tR＝0.99分钟。

[1261] 在室温下，在Pd/C(10％)存在下，使粗叠氮化物(194mg，0.88mmol)于MeOH(5mL)中的混合物氢化直至反应完成。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的+标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.59分钟；[M+H] ＝194.64。

[1262] (4-溴-2，6-二氟苯基)-甲胺：

[1263] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.81mL，5.79mmol)继而DMAP(55mg，0.45mmol)及Ms-Cl(0.37mL，4.71mmol)处理4-溴-2，6-二氟苯甲醇(1.00g，4.48mmol)于无水CH2Cl2(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌
0.5小时且在室温下搅拌1小时之后，用水(10mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗甲烷磺酸(4-溴-2，6-二氟苯基)甲酯。将此物质溶解于无水DMF(6mL)中且在80℃下用NaN3(93mg，1.41mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗1-(叠氮基甲基)-4-溴-2，6-二氟苯。LC-MS-条件
01：tR＝1.00分钟。

[1264] 向粗叠氮化物(330mg，1.33mmol)于THF(12mL)中的混合物中添加聚合物负载型Ph3P(2.0当量)及水(2mL)。在55℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间且分离各层。用EA萃取水层，且经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件+
02：tR＝0.54分钟；[M+CH3CN+H] ＝263.45。

[1265] 4-溴-3-氟苯甲基胺：

[1266] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.16mL，1.14mmol)及氯甲酸乙酯(0.11mL，1.14mmol)处理4-溴-3-氟苯甲酸(250mg，1.14mmol)于无水THF(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，随后添加氨水(3mL)。在0℃下剧烈搅拌反应混合物30分钟，且在室温下搅拌2小时，且随后在减压下浓缩。使残余物分配于水与CH2Cl2之间，分离各层且用CH2Cl2(2×)萃取水层。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(EA-MeOH 1∶0至10∶1)纯化粗残余物，且得到呈浅白色固体状的相应甲酰胺。TLC：rf(9∶1EA-MeOH)＝0.40。+
LC-MS-条件01：tR＝0.73分钟；[M+H] ＝217.83。

[1267] 将此物质的一部分(150mg，0.69mmol)溶解于无水THF(5mL)中，且在0℃下用BH3.Me2S络合物(1.0M，于THF中，1.6mL，1.60mmol)处理。随后使反应混合物升温至50℃，且在此温度下搅拌直至反应完成。冷却混合物至0℃，且添加水继而添加EA。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，+得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝0.33分钟；[M+CH3CN+H] ＝245.12。

[1268] 1，4-二溴-2，3-二氟苯：

[1269] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向二异丙基氨基锂(11.25mmol)于无水THF(8mL)中的溶液中添加1，3-二氟苯(600mg，5.26mmol)及Me3SiCl(1.48mL，11.57mmol)的混合物。在-78℃下搅拌75分钟之后，通过添加1M H2SO4水溶液使反应淬灭。使混合物升温至室温，用TBME稀释且用固体NaCl饱和。
分离各层且用TBME萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈白色固体状的粗(2，3-二氟-1，4-伸苯基)-双(三甲基硅烷)。在0℃下，用溴(1.06mL，20.58mmol)处理此物质(1.33g，5.15mmol)。随后使反应混合物升温至58℃，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后冷却反应混合物至0℃且小心地添加冰冷的饱和NaHCO3溶液。随后用TBME(2×)萃取混合物，且经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，蒸馏(0.05毫巴，90℃)之后得到呈无色油状的1，4-二溴-2，3-二氟苯。LC-MS-条件07：tR＝0.93分钟。

[1270] 4-溴-2，3-二氟苯甲醇：

[1271] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将1，4-二溴-2，3-二氟苯(490mg，1.80mmol)于无水Et2O(6mL)中的溶液添加至n-BuLi(0.72mL于己烷中的2.5M溶液，1.80mmol)中。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，随后添加固体COX。在-78℃下搅拌反应混合物10分钟，且随后升温至室温。随后用EA稀释混合物，且添加1N HCl水溶液。分离各层，且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈浅黄色固体状的粗羧酸。将粗物质(360mg，1.52mmol)溶解于无水THF(7mL)中，且在0℃下用BH3.Me2S络合物(1.0M，于THF中，3.0mL，3.00mmol)处理。随后使反应混合物升温至50℃，且在此温度下搅拌直至反应完成。冷却混合物至0℃，且添加水继而添加EA。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 9∶1至2∶1)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1EA-hept)＝0.50。

[1272] 4-溴-2，3-二氟苯甲基胺：

[1273] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.14mL，1.01mmol)继而DMAP(10mg，0.08mmol)及Ms-Cl(0.06mL，0.82mmol)处理4-溴-2，3-二氟苯甲醇(175mg，0.70mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液。在0℃下搅拌
0.5小时且在室温下搅拌1小时之后，用水(2mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗甲烷磺酸(4-溴-2，3-二氟苯基)甲酯。将此物质溶解于无水DMF(3mL)中且在80℃下用NaN3(46mg，0.71mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈无色油状的粗1-(叠氮基甲基)-4-溴-2，3-二氟苯。LC-MS-条件
07：tR＝0.89分钟。

[1274] 向粗叠氮化物(164mg，0.60mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加聚合物负载型Ph3P(2.0当量)及水(1mL)。在55℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间且分离各层。用EA萃取水层，且经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件+
07：tR＝0.42分钟；[M+CH3CN+H] ＝263.15。

[1275] 4-溴-3，5-二氟苯甲醇：

[1276] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将4-溴-3，5-二氟碘苯(790mg，2.48mmol)于无水Et2O(12mL)中的溶液添加至n-BuLi(0.98mL于己烷中的2.5M溶液，2.45mmol)中。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，随后添加固体CO2。在-78℃下搅拌反应混合物10分钟，且随后升温至室温。随后用EA稀释混合物，且添加1N HCl水溶液。分离各层，且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈浅黄色固体状的粗羧酸。将粗物质(270mg，1.14mmol)溶解于无水THF(6mL)中，且在0℃下用BH3.Me2S络合物(1.0M，于THF中，2.3mL，2.30mmol)处理。随后使反应混合物升温至50℃，且在此温度下搅拌直至反应完成。冷却混合物至0℃，且添加水继而添加EA。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 9∶1至2∶1)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1EA-hept)＝0.53。

[1277] 4-溴-3，5-二氟苯甲基胺：

[1278] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.081mL，0.58mmol)继而DMAP(5mg，0.045mmol)及Ms-Cl(0.037mL，0.47mmol)处理4-溴-3，5-二氟苯甲醇(100mg，0.45mmol)于无水CH2Cl2(3mL)中的溶液。在0℃下搅拌0.5小时且在室温下搅拌0.5小时之后，用水(2mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗甲烷磺酸(4-溴-3，5-二氟苯基)甲酯。将此物质溶解于无水DMF(3mL)中且在80℃下用NaN3(29mg，0.45mmol)处理直至反应完成。
随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗1-(叠氮基甲基)-4-溴-3，5-二氟苯。LC-MS-条件
07：tR＝0.90分钟。

[1279] 向粗叠氮化物(70mg，0.28mmol)于THF(4mL)中的混合物中添加聚合物负载型Ph3P(3.0当量)及水(1mL)。在55℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间且分离各层。用EA萃取水层，且经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件+
07：tR＝0.37分钟；[M+CH3CN+H] ＝263.15。

[1280] 4-溴-2，5-二氟苯甲醇：

[1281] 在-78℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，将1，4-二溴-2，5-二氟苯(600mg，2.21mmol)于无水Et2O(8mL)中的溶液添加至n-BuLi(0.88mL于己烷中的2.5M溶液，2.20mmol)中。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，随后添加固体CO2。在-78℃下搅拌反应混合物10分钟，且随后升温至室温。随后用EA稀释混合物，且添加1N HCl水溶液。分离各层，且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈浅黄色固体状的粗羧酸。将粗物质(530mg，2.24mmol)溶解于无水THF(20mL)中，且在0℃下用BH3.Me2S络合物(1.0M，于THF中，4.5mL，4.50mmol)处理。随后使反应混合物升温至50℃，且在此温度下搅拌直至反应完成。冷却混合物至0℃，且添加水继而添加EA。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 3∶1至1∶1)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1EA-hept)＝0.53。

[1282] 4-溴-2，5-二氟苯甲基胺：

[1283] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用Et3N(0.13mL，0.93mmol)继而DMAP(9mg，0.07mmol)及Ms-Cl(0.06mL，0.75mmol)处理4-溴-2，5-二氟苯甲醇(160mg，0.72mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液。在0℃下搅拌
0.5小时且在室温下搅拌1小时之后，用水(3mL)使反应淬灭。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗甲烷磺酸(4-溴-2，5-二氟苯基)甲酯。将此物质溶解于无水DMF(3mL)中且在80℃下用NaN3(51mg，0.78mmol)处理直至反应完成。随后冷却反应混合物至室温且分配于EA与水之间。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗1-(叠氮基甲基)-4-溴-2，5-二氟苯。LC-MS-条件
07：tR＝0.89分钟。

[1284] 向粗叠氮化物(110mg，0.44mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加聚合物负载型Ph3P(3.0当量)及水(1.5mL)。在55℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与饱和NaHCO3水溶液之间且分离各层。用EA萃取水层，且经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条+件07：tR＝0.40分钟；[M+CH3CN+H] ＝263.14。

[1285] 5-氨基-2-溴-3-氟吡啶：

[1286] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，用N-溴-丁二酰亚胺(1.43g，8.03mmol)处理3-氨基-5-氟吡啶(900mg，8.03mmol)于无水DMF(13mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后使该混合物分配于Et2O与水之间。分离各层，且用水、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 9∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈橙色+固体状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝0.52分钟；[M+H] ＝191.30。

[1287] 4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-1-胺：

[1288] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向三亚甲基亚胺(300mg，5.25mmol)及DBU(0.79mL，5.23mmol)于无水Et2O(4mL)中的溶液中添加4-溴丁腈(0.54mL，5.27mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。过滤混合物且在减压下浓缩。将粗腈再溶解于无水THF(4mL)中，且在0℃下用LiALH4(230mg，6.06mmol)处理。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后添加
1N NaOH水溶液(2mL)，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈浅黄色油状的粗4-(氮杂环丁烷-1-基)+
丁-1-胺。GC-MS-条件01：tR＝1.35分钟；[M+H] ＝129.00。

[1289] 2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙胺盐酸盐：

[1290] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向2-(2-氨基乙氧基)乙醇(536mg，5.00mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(2.6mL，5.20mmol)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，且随后逐滴添加二碳酸二叔丁酯(1.16g，5.20mmol)于THF(3mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。用CH2Cl2稀释混合物，过滤且分离各层。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂。将粗醇再溶解于无水CH2Cl2(20mL)中且用聚苯乙烯上的三苯基膦(5.63mmol)及咪唑(190mg，2.76mmol)处理。向冷却至0℃的此混合物中添加碘(808mg，3.15mmol)。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后过滤混合物，在减压下移除CH2Cl2。将残余物再溶解于EA中，用10％Na2SO3水溶液及盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗碘化物再溶解于CH3CN(15mL)中且用吡咯烷(0.17mL，1.99mmol)及K2CO3(465mg，3.36mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA-丙酮，1∶0∶0-＞0∶0∶1)纯化胺，且随后通过用HCl(4.0M，于二氧杂环己中，10当量)于无水CH2Cl2(3mL)中处理来移除Boc基团。于热EA/丙酮/MeOH+中湿磨之后，得到呈米色固体状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.13分钟；[M+H] ＝
159.11。

[1291] (3R，6S)-6-(吡咯烷-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐：

[1292] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(3R，6S)-6-羟基甲基-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(328mg，1.40mmol，H.S.Overkleeft等人，Eur..J.Org.Chem.2003，2418)、聚苯乙烯上的三苯基膦(6.16mmol)及咪唑(203mg，2.95mmol)于无水CH2Cl2(14mL)中的冰冷溶液中添加碘(891mg，3.48mmol)。
使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后过滤混合物，在减压下移除CH2Cl2。将残余物再溶解于EA中，用10％Na2SO3水溶液及盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。在通过FC纯化之后，将碘化物再溶解于CH3CN(15mL)中且用吡咯烷(1.13mL，13.57mmol)及K2CO3(750mg，5.43mmol)处理。在85℃下搅拌反应混合物直至反应完成，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA-丙酮，1∶0∶0-＞0∶0∶1)纯化胺，且随后通过用HCl(4.0M，于二氧杂环己中，9当量)于无水CH2Cl2(2mL)中处理来移除Boc基团。于热EA/丙酮/MeOH中湿磨之后，得到呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件+
01：tR＝0.15分钟；[M+H] ＝185.06。

[1293] 1-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)乙酮：

[1294] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向1-乙酰基哌嗪(256mg，2.00mmol)及DBU(0.30mL，2.00mmol)于无水Et2O(2mL)中的溶液中添加4-溴丁腈(0.21mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。过滤混合物且在减压下浓缩。在50℃下，在50巴下使用具有阮尼镍筒(Raney Nickel cartridge)(30mm)的 (1mL/min)氢化粗腈于EtOH(10mL)中的0.087mol/L溶液直至反应完成。随后在减压下浓缩溶液，得到呈无色油状的粗1-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)乙+
酮。GC-MS-条件01：tR＝2.94分钟；[M+H] ＝200.40。

[1295] 顺-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷-甲醇：

[1296] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向顺-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷甲酸(417mg，1.50mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加BH3.Me2S络合物(2.0M，于THF中，1.5mL，3.00mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时30分钟。在0℃下再添加BH3.Me2S络合物(2.0M，于THF中，1.0mL，2.00mmol)，继而添加NaBH4(12mg，0.30mmol)。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。小心地添加MeOH以使反应淬灭，在减压下移除挥发物且使残余物与MeOH(2×)共蒸发。通过FC(hept-EA，1∶0-＞3∶2)纯化，得到呈无色油状的纯顺-4-苯甲氧基羰基氨基环+
己烷-甲醇。TLC：rf(1∶2hept-EA)＝0.45。LC-MS-条件01：tR＝0.82分钟；[M+H] ＝
264.07。

[1297] 顺-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己胺：

[1298] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向顺-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷-甲醇(267mg，1.01mmol)、聚苯乙烯上的三苯基膦(3.20mmol)及咪唑(97mg，1.42mmol)于无水CH2Cl2(40mL)中的冰冷溶液中添加碘(416mg，1.62mmol)。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后过滤混合物，用10％Na2SO3水溶液及盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗碘化物再溶解于CH3CN(15mL)中且用吡咯烷(0.32mL，3.86mmol)及K2CO3(533mg，3.86mmol)处理。使反应混合物回流直至反应完成，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，1∶0-＞
1∶1)纯化胺，且随后通过在H2氛围下，于EtOH(20mL)中，用10％Pd/C(116mg)处理来移+
除Cbz基团。得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件04：tR＝0.99分钟；[M+H] ＝
183.35。

[1299] 反-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷-甲醇：

[1300] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向反-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷甲酸(417mg，1.50mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加BH3.Me2S络合物(2.0M，于THF中，1.5mL，3.00mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时30分钟。在0℃下再添加BH3.Me2S络合物(2.0M，于THF中，1.0mL，2.00mmol)，继而添加NaBH4(12mg，0.30mmol)。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。小心地添加MeOH以使反应淬灭，在减压下移除挥发物且使残余物与MeOH(2×)共蒸发。通过FC(hept-EA，1∶0-＞3∶2)纯化，得到呈白色固体状的纯反-4-苯甲氧基羰基氨基环+
己烷-甲醇。TLC：rf(1∶2hept-EA)＝0.35。LC-MS-条件01：tR＝0.82分钟；[M+H] ＝
264.05。

[1301] 反-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己胺：

[1302] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向反-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷-甲醇(292mg，1.11mmol)、聚苯乙烯上的三苯基膦(3.52mmol)及咪唑(107mg，1.55mmol)于无水CH2Cl2(40mL)中的冰冷溶液中添加碘(455mg，1.77mmol)。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后过滤混合物，用10％Na2SO3水溶液及盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗碘化物再溶解于CH3CN(15mL)中且用吡咯烷(0.34mL，4.09mmol)及K2CO3(566mg，4.09mmol)处理。使反应混合物回流直至反应完成，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，1∶0-＞1∶1)纯化胺，且随后通过在H2氛围下，于MeOH(10mL)中，用10％Pd/C(147mg)处理来移+
除Cbz基团。得到呈无色油状的标题化合物。LC-MS-条件07d：tR＝0.97分钟；[M+H] ＝
183.37。

[1303] (R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺：

[1304] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(400mg，3.09mmol)及4-溴丁腈(0.32mL，3.09mmol)于无水CH3CN(16mL)中的溶液中添加K2CO3(2.35g，16.99mmol)，继而添加KI(51mg，0.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。过滤混合物且使滤液分配于水与CH2Cl2之间。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。将粗腈再溶解于无水THF(23mL)中，且在0℃下用LiALH4(214mg，5.47mmol)处理。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后添加1N NaOH水溶液(7mL)，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈无色油状的粗(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺。GC-MS-条件+01：tR＝1.71分钟；[M+H] ＝161.10。

[1305] (S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺：

[1306] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(200mg，1.54mmol)及4-溴丁腈(0.16mL，1.54mmol)于无水CH3CN(8mL)中的溶液中添加K2CO3(1.17g，8.50mmol)，继而添加KI(26mg，0.15mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。过滤混合物且使滤液分配于水与CH2Cl2之间。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。将粗腈再溶解于无水THF(10mL)中，且在0℃下用LiALH4(92mg，2.35mmol)处理。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后添加1N NaOH水溶液(3mL)，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺。GC-MS-条件01：+
tR＝1.70分钟；[M+H] ＝161.10。

[1307] 5-(吡咯烷-1-基)戊-1-胺：

[1308] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，使5-溴戊腈(0.21mL，1.80mmol)、吡咯烷(0.15mL，1.81mmol)、K2CO3(498mg，3.60mmol)及KI(60mg，0.36mmol)于无水CH3CN(15mL)中的混合物回流1小时。过滤混合物且在减压下浓缩。在室温下，在50巴下使用具有阮尼镍筒(30mm)的 (1mL/min)氢化粗腈(59mg，
0.39mmol)于EtOH(8mL)中的0.05mol/L溶液直至反应完成。随后在减压下浓缩溶液，得+
到呈无色油状的粗5-(吡咯烷-1-基)戊-1-胺。LC-MS-条件01：tR＝0.16分钟；[M+H]＝157.19。

[1309] 4-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丁-1-胺：

[1310] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向2，5-二甲基吡咯烷(250mg，2.34mmol)及4-溴丁腈(0.24mL，2.34mmol)于无水CH3CN(12mL)中的溶液中添加K2CO3(1.78g，12.89mmol)，继而添加KI(39mg，0.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。过滤混合物且使滤液分配于水与CH2Cl2之间。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。将粗腈再溶解于无水THF(19mL)中，且在0℃下用LiALH4(176mg，4.50mmol)处理。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后添加1N NaOH水溶液(7mL)，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈黄色油状的粗4-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丁-1-胺。GC-MS-条+件01：tR＝1.75及1.83分钟；[M+H] ＝171.30。

[1311] (4-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯：

[1312] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向4-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸(1.00g，4.77mmol)于无水CH3CN(24mL)中的溶液中添加N，O-二甲基-羟基胺盐酸盐(475mg，4.77mmol)、EDC·HCl(934mg，4.77mmol)、HOBt(658mg，4.77mmol)及N-甲基吗啉(2.68mL，23.86mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后在减压下浓缩混合物。将残余物再溶解于EA中，用水、10％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质溶解于无水THF(20mL)中，且在0℃下用MeMgBr(于Et2O中的3.0M溶液，3.25mL，9.75mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物直至反应完成。随后小心地添加10％KHSO4水溶液，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 3∶2)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(3∶2hept-EA)＝0.38。

[1313] 4-(吡咯烷-1-基)戊-1-胺盐酸盐：

[1314] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向吡咯烷(79mg，1.11mmol)于无水CH3CN(6mL)中的溶液中添加(4-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(291mg，1.44mmol)，继而添加Na(OAc)3BH(680mg，2.88mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后添加饱和NaHCO3水溶液，且用EA(3×)萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2-MeOH-NH3)纯化粗残余物，得到呈无色油状的纯N-叔丁氧基羰基-4-(吡咯烷-1-基)戊-1-胺。LC-MS-条件05c：+
tR＝0.53分钟；[M+H] ＝257.41。在室温下，使用4N HCl的二氧杂环己溶液(10.0当量)于CH2Cl2中脱除Boc之后，得到呈无色油状的标题化合物。

[1315] (2-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯：

[1316] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向4-氨基-1-丁烯(2.00g，25.31mmol)于无水CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(8.45g，37.96mmol)及DIPEA(8.66mL，50.62mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA)纯化粗残余物，且得到呈无色油状的4-(N-叔丁氧基羰基-氨基)-1-丁烯，将其再溶解于无水CH2Cl2(175mL)中，且在室温下用间氯过苯甲酸(1.4当量)处理。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后添加1N NaOH水溶液，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 3∶2)纯化粗残余物，且得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(3∶2hept-EA)＝0.33。

[1317] 3-氟-4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺盐酸盐：

[1318] 在85℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，加热(2-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，8.01mmol)于吡咯烷(2mL)中的溶液直至反应完成。蒸发反应混合物至干燥，得到黄色油状物。将此粗物质的一部分(300mg，1.16mmol)溶解于无水CH2Cl2(34mL)中，且在0℃下用三氟化(二乙基氨基)硫(0.18mL，1.37mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物直至反应完成。随后添加饱和NaHCO3水溶液，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。随后将粗残余物再溶解于无水CH2Cl2(1mL)中，且在室温下用4N HCl的二氧杂环己(1mL)溶液处理。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成，且在减压下移除溶剂，+得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件07b：tR＝0.14分钟；[M+H] ＝161.18。

[1319] 4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丁-1-胺：

[1320] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向2-(甲氧基甲基)吡咯烷(300mg，2.61mmol)及4-溴丁腈(0.31mL，2.99mmol)于无水CH3CN(13mL)中的溶液中添加K2CO3(1.51g，10.94mmol)，继而添加KI(43mg，0.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。过滤混合物且使滤液分配于水与CH2Cl2之间。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。将粗腈再溶解于无水THF(21mL)中，且在0℃下用LiALH4(192mg，5.07mmol)处理。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后添加饱和罗谢尔氏盐水溶液及EA，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈浅黄色油状的粗4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丁-1-胺。+
GC-MS-条件01：tR＝2.1分钟；[M+H] ＝187.20。

[1321] 4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺：

[1322] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(250mg，1.69mmol)及4-溴丁腈(0.17mL，1.69mmol)于无水CH3CN(9mL)中的溶液中添加K2CO3(1.28g，9.29mmol)，继而添加KI(28mg，0.17mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。过滤混合物且使滤液分配于水与CH2Cl2之间。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。将粗腈再溶解于无水THF(8mL)中，且在0℃下用LiALH4(75mg，1.92mmol)处理。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后添加饱和罗谢尔氏盐水溶液及EA，分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈无色油状的粗4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺。GC-MS-条件+01：tR＝1.56分钟；[M+H] ＝179.10。

[1323] (反-4-氨基环己基)甲醇：

[1324] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在Pd/C(10％)存在下氢化反-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷-甲醇(110mg，0.42mmol)于MeOH(5mL)中的溶液直至反应完成。随后过滤混合物且在减压下浓缩。得到呈淡棕色固+体状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝0.11分钟；[M+H] ＝130.24。

[1325] (顺-4-氨基环己基)甲醇：

[1326] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在Pd/C(10％)存在下氢化顺-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷-甲醇(235mg，0.89mmol)于MeOH(5mL)中的溶液直至反应完成。随后过滤混合物且在减压下浓缩。得到呈无色油状+的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝0.12分钟；[M+H] ＝130.26。

[1327] ((顺-4-氨基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：

[1328] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向顺-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷-甲醇(1.53g，5.81mmol)、聚苯乙烯上的三苯基膦(17.43mmol)及咪唑(559mg，8.13mmol)于无水CH2Cl2(150mL)中的冰冷溶液中添加碘(2.38g，9.30mmol)。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后过滤混合物，用10％Na2SO3水溶液及盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗碘化物(1.94g，5.20mmol)再溶解于DMF(15mL)中且用叠氮化钠(358mg，5.46mmol)处理。加热反应混合物至80℃直至反应完成。随后用EA稀释混合物，用盐水(3×)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。向粗叠氮化物(1.50g，5.20mmol)于THF(27mL)中的混合物中添加聚合物负载型Ph3P(2.0当量)及水(9mL)。在55℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与0.5M Na2CO3水溶液之间，且分离各层。用EA(2×)萃取水层，且经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的(顺-4-(氨基甲基)环己基)氨基甲酸苯甲酯。LC-MS-条件07b：tR＝0.57分钟；+
[M+H] ＝263.46。

[1329] 在0℃下，向粗胺(467mg，1.78mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(1.85mL，1.85mmol)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，且随后逐滴添加二碳酸二叔丁酯(412mg，1.85mmol)于THF(3mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。用CH2Cl2稀释混合物，过滤且分离各层。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(hept-EA，1∶0-＞7∶3)纯化粗残余物，且随后通过在H2氛围下，于EA/MeOH1∶1(10mL)中，用10％Pd/C(150mg)处理来移除Cbz基团。得到呈无色+油状的标题化合物。LC-MS-条件07b：tR＝0.52分钟；[M+H] ＝229.46。

[1330] ((反-4-氨基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：

[1331] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向反-4-苯甲氧基羰基氨基环己烷-甲醇(1.32g，5.01mmol)、聚苯乙烯上的三苯基膦(15.04mmol)及咪唑(483mg，7.02mmol)于无水CH2Cl2(150mL)中的冰冷溶液中添加碘(2.06g，8.02mmol)。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。随后过滤混合物，用10％Na2SO3水溶液及盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗碘化物(1.64g，4.39mmol)再溶解于DMF(15mL)中且用叠氮化钠(303mg，4.61mmol)处理。加热反应混合物至80℃直至反应完成。随后用EA稀释混合物，用盐水(3×)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。向粗叠氮化物(1.27g，4.40mmol)于THF(21mL)中的混合物中添加聚合物负载型Ph3P(2.0当量)及水(7mL)。在55℃下搅拌反应混合物直至反应完成，冷却至室温且过滤。使滤液分配于EA与0.5M Na2CO3水溶液之间，且分离各层。用EA(2×)萃取水层，且经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的(反-4-(氨基甲基)环己基)氨基甲酸苯甲酯。LC-MS-条件07b：tR＝0.57分+钟；[M+H] ＝263.46。

[1332] 在0℃下，向粗胺(466mg，1.78mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(1.85mL，1.85mmol)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，且随后逐滴添加二碳酸二叔丁酯(412mg，1.85mmol)于THF(3mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温，且在此温度下搅拌直至反应完成。用CH2Cl2稀释混合物，过滤且分离各层。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC(hept-EA，1∶0-＞7∶3)纯化粗残余物，且随后通过在H2氛围下，于EA/MeOH1∶1(10mL)中，用10％Pd/C(120mg)处理来移除Cbz基团。得到呈白色+固体状的标题化合物。LC-MS-条件07b：tR＝0.51分钟；[M+H] ＝229.47。

[1333] 酰胺偶合(与2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基-甲＊ 5
胺)-形成(5R )-N-(2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基-甲基)-(6R＊ 6 ＊＊
)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1334] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * 6 * *(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺
[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(150mg，0.45mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加HOBt(73mg，
0.54mmol)、EDC·HCl(216mg，1.13mmol)、DMAP(14mg，0.11mmol) 及 DIPEA(0.31mL，
1.81mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基-甲胺(116mg，0.45mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(9∶1CH2Cl2-MeOH+1％NH4OH)纯化粗残余物，得到呈黄色油状的标题化+
合物。LC-MS-条件01：tR＝0.88分钟；[M+H] ＝571.24。

[1335] 酰胺偶合(与2-氨基-5-甲基-噻唑)-形成(5R＊)-N5-(5-甲基-噻＊＊＊
唑-2-基)-(6R )-6-乙氧基羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1336] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(400mg，
1.69mmol)于无水CH2Cl2(9mL)中的溶液中添加EDC·HCl(828mg，4.23mmol)、DMAP(53mg，
0.42mmol)及DIPEA(1.45mL，8.46mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加
2-氨基-5-甲基-噻唑(197mg，1.69mmol)。在室温下搅拌反应混合物2日。添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(1∶1hept-EA)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶1hept-EA)＝0.37。LC-MS-条件02：tR＝0.99分钟；[M+H] ＝333.41。

[1337] 酰胺偶合(与4-溴-苯甲基胺)-形成(5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-6-乙＊＊氧基羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1338] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸
(2.50g，10.58mmol)于无水CH2Cl2(53mL)中的溶液中添加EDC·HCl(5.17g，26.45mmol)、DMAP(330mg，2.64mmol)及DIPEA(9.1mL，52.91mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加4-溴-苯甲基胺盐酸盐(2.40g，10.58mmol)。在室温下搅拌反应混合物2日。添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(3∶2hept-EA)纯化粗残余物，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：
+
rf(3∶2hept-EA)＝0.45。LC-MS-条件02：tR＝1.06分钟；[M+H] ＝404.00。

[1339] 皂化-形成(5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-6-羟基羰基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1340] 在室温下搅拌(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*，*
7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(3.43g，8.48mmol)于EtOH(85mL)及1N NaOH(85mL)中的混合物直至反应完成。在减压下移除EtOH，且使残余物分配于1N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.94分钟；
+
[M+H] ＝376.10。

[1341] 酰胺偶合(与2-氨基-5-溴-噻唑)-形成(5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊＊＊)-6-乙氧基羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1342] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(500mg，
2.12mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.20mL，2.33mmol)。
在室温下搅拌反应混合物30分钟。向所得酰氯的溶液中添加2-氨基-5-溴-噻唑氢溴酸盐(851mg，3.17mmol)及DIPEA(1.45mL，8.47mmol)于无水CH2Cl2(2.5mL)中的溶液。
在室温下搅拌反应混合物2小时。添加1N HCl，分离各层且用EA(2×)萃取水层。用饱和Na2CO3水溶液、盐水依次洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(7∶3hept-EA)纯化粗残余物，得到呈白色泡沫状的标题化合物。TLC：
+
rf(7∶3hept-EA)＝0.30。LC-MS-条件02：tR＝1.05分钟；[M+H] ＝397.25。

[1343] 皂化-形成(5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-6-羟基羰基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1344] 在室温下搅拌(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(1.13g，2.86mmol)于EtOH(29mL)及1N NaOH(29mL)中的混合物直至反应完成。在减压下移除EtOH，且使残余物分配于1N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.93分+
钟；[M+H] ＝369.21。

[1345] 酰胺偶合(与(4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-2-基)甲胺)-形成＊ 5 ＊
(5R )-N-(4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基-甲基)-(6R )-6-乙氧基
＊＊
羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1346] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸
(970mg，4.11mmol)于无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加EDC·HCl(1.97g，10.26mmol)、DMAP(125mg，1.02mmol)及DIPEA(2.81mL，16.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加于无水CH2Cl2(15mL)中的(4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-2-基)甲胺(822mg，4.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(5∶1-＞1∶4hept-EA)纯化粗残余物，+
得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.93分钟；[M+H] ＝419.02。

[1347] 皂化/脱除缩醛保护基-形成(5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊＊＊)-6-羟基羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1348] 在室温下搅拌(5R*)-N5-(4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基-甲* * *基)-(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(1.50g，
3.58mmol)于EtOH(35mL)及1N NaOH(35mL)中的混合物直至反应完成。在减压下移除EtOH，且使残余物分配于2N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的粗羧酸。将此粗物质的一部分(800mg，2.05mmol)溶解于THF(10mL)中，且在室温下用1N HCl水溶液(6mL)处理。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，且用EA(3×)萃取产物。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题+
化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.77分钟；[M+H] ＝347.07。

[1349] 酰胺偶合(与2-氨基-4-乙酰基-噻唑)-形成(5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻＊＊＊
唑-2-基)-(6R )-6-乙氧基羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1350] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(250mg，
1.06mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加EDC·HCl(517mg，2.64mmol)、DMAP(33mg，
0.26mmol)及DIPEA(0.91mL，5.29mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加2-氨基-4-乙酰基-噻唑氢溴酸盐(236mg，1.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。
添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 1∶1)纯化粗残余物，得到呈浅粉色固体状的标题化合+
物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.41。LC-MS-条件02：tR＝0.97分钟；[M+H] ＝361.27。

[1351] 皂化-形成(5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-(6R＊)-6-羟基羰基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1352] 在室温下搅拌(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*，*7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(80mg，0.22mmol)于EtOH(2.2mL)及1N NaOH(2.2mL)中的混合物直至反应完成。在减压下移除EtOH，且使残余物分配于2N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.84+
分钟；[M+H] ＝333.29。

[1353] 酰胺偶合(与4-甲基-1，3-噁唑-2-胺)-形成(5R＊)-N5-(4-甲基-噁＊＊＊
唑-2-基)-(6R )-6-乙氧基羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1354] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(300mg，
1.27mmol)于无水CH2Cl2(6.5mL)中的溶液中添加EDC·HCl(621mg，3.17mmol)、DMAP(40mg，
0.32mmol)及DIPEA(1.09mL，6.35mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加
4-甲基-1，3-噁唑-2-胺(138mg，1.27mmol)。在室温下搅拌反应混合物36小时。添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(1∶4hept-EA)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶4hept-EA)＝0.53。LC-MS-条件02：tR＝0.88分钟；[M+H] ＝317.50。

[1355] 酰胺偶合(与2-氨基-4，5-二甲基-噻唑)-形成(5R＊)-N5-(4，5-二甲基-噻＊＊＊唑-2-基)-(6R )-6-乙氧基羰基-(4S ，7R )-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1356] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向* * * *(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(238mg，
1.01mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加EDC·HCl(493mg，2.52mmol)、DMAP(31mg，
0.26mmol)及DIPEA(0.86mL，5.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加2-氨基-4，5-二甲基-噻唑盐酸盐(169mg，1.01mmol)。在室温下搅拌反应混合物36小时。添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(3∶2hept-EA)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物。TLC：
+
rf(3∶2hept-EA)＝0.25。LC-MS-条件02：tR＝1.00分钟；[M+H] ＝347.51。

[1357] 狄尔斯阿尔德反应-形成(5R，6R)-5，6-双[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]：

[1358] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(E)-1，2-双[((1S)-1-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-乙烯(7.40g，22.7mmol)于正己烷(76mL)中的溶液中添加螺[2.4]庚-4，6-二烯(3.14g，34.0mmol)。在此温度下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩混合物，且通过FC(hept/EA，9∶1)纯化粗残余物。得到呈浅黄色油状的标题化合物。TLC：rf(9∶1hept-EA)＝0.25。LC-MS-条件02：tR＝1.12分钟；+ 1
[M+H] ＝409.00。H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.44(dd，J＝5.5，3.0Hz，1H)，6.32(dd，J＝5.5，
2.8Hz，1H)，5.12(q，J＝7.1Hz，1H)，5.06(q，J＝7.1Hz，1H)，4.28-4.14(m，4H)，3.76(app.t，J ＝ 4.0Hz，1H)，2.92(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.80(m，1H)，1.55-1.47(m，6H)，
1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，0.70(m，1H)，0.56-0.44(m，3H)。

[1359] 皂化-形成(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R，6R)-5，6-双甲酸：

[1360] 向(5R，6R)-5，6-双[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷](9.51g，23.28mmol)于THF/H2O(1∶1，232mL)中的溶液中添加LiOH(3.91g，93.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加1N HCl以调节反应混合物的pH值为pH＝3，分离各层且用EA(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化+合物。TLC：rf(9∶1CH2Cl2/MeOH)＝0.31。LC-MS-条件02：tR＝0.72分钟；[M+AcCN+H]＝250.18。

[1361] 碘内酯化-形成对映异构纯的碘内酯2：

[1362]

[1363] 向(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R，6R)-5，6-双甲酸(5.60g，22.32mmol)于CH2Cl2(33mL)中的溶液中添加NaHCO3(2.06g，24.56mmol)、水(100mL)、KI(1.37g，82.60mmol)及I2(6.80g，26.79mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。通过添加饱和Na2S2O3水溶液使反应淬灭。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(EA)纯化粗泡沫，得到呈白色固体状的对映异构纯的碘内酯2。TLC：rf(EA)＝0.33。

[1364] 酯化-形成对映异构纯的碘内酯1(R10＝Me)：

[1365]

[1366] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向对映异构纯的碘内酯2(5.00g，14.96mmol)于无水MeOH(75mL)中的溶液中添加TMSCH2N2(2.0M，于己烷中，37.0mL，74.83mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，在减压下浓缩且通过10
FC(hept-EA，4∶1)纯化，得到呈白色固体状的对映异构纯的碘内酯1(R ＝Me)。TLC：
rf(4∶1hept-EA)＝0.18。

[1367] 逆碘内酯化-形成(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸：

[1368] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向对映异10
构纯的碘内酯1(R ＝Me)(2.86g，8.21mmol)于乙酸(29mL)中的溶液中添加锌粉(8.06g，
123.23mmol)。在65℃下搅拌反应混合物4小时，冷却至室温，过滤且分配于水与EA之间。
分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，1∶1)纯化粗残余物，且得到呈无色油状的标题化合物。
TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.41。

[1369] 酰胺偶合(与4-溴-苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1370] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(80mg，0.36mmol)于无水甲苯(2mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.048mL，0.54mmol)。
在回流下搅拌反应混合物40分钟，冷却至室温，在减压下浓缩且在高真空下干燥残余物。

[1371] 向此酰氯于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加4-溴苯胺(96mg，0.54mmol)及DIPEA(0.18mL，1.08mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加1N HCl，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(3∶2hept-EA)纯化粗残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物。TLC：+
rf(3∶2hept-EA)＝0.50。LC-MS-条件02：tR＝1.06分钟；[M+H] ＝376.20。

[1372] 酰胺偶合(与1-(5-氨基甲基-呋喃-2-基)-乙酮)-形成(5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚
烷]-5-甲酰胺：

[1373] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(200mg，0.90mmol)于无水CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加EDC·HCl(440mg，2.25mmol)、DMAP(28mg，
0.22mmol)及DIPEA(0.46mL，2.70mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加
1-(5-氨基甲基-呋喃-2-基)-乙酮(125mg，0.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(4∶6hept-EA)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物。
+
TLC：rf(4∶6hept-EA)＝0.21。LC-MS-条件02：tR＝0.89分钟；[M+H] ＝344.49。

[1374] (5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1375] 向(5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(210mg，0.61mmol)于EtOH(6.1mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(6.1mL，6.10mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜且在减压下浓缩。使残余物分配于1N HCl与EA之间，分离各层且用EA(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色泡沫状的标题化合物。TLC：rf(9∶1CH2Cl2/+
MeOH)＝0.38。LC-MS-条件02：tR＝0.79分钟；[M+H] ＝329.94。

[1376] (5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1377] 在室温下搅拌(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-乙氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(由外消旋化合物使用手性HPLC制备，500mg，1.28mmol)及1N NaOH水溶液(13mL)于EtOH(13mL)中的混合物过夜。随后在减压下浓缩反应混合物，且分配于2M HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件+
02：tR＝0.97分钟；[M+H] ＝362.20。

[1378] 双键还原-形成(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸：

[1379] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在回流下搅拌(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(220mg，0.99mmol)、Pd/C 10％(44mg)及环己烯(0.20mL，1.98mmol)于无水THF(2.5mL)中的已脱氧的悬浮液2小时。经由硅藻土过滤反应混合物且用THF洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，且得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：rf(2∶3hept-EA)＝0.48。

[1380] 酰胺偶合(与4-溴-苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1381] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(220mg，0.98mmol)于无水甲苯(5mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.13mL，1.47mmol)。在回流下搅拌反应混合物40分钟，冷却至室温，在减压下浓缩且在高真空下干燥残余物。

[1382] 向此酰氯于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加4-溴苯胺(261mg，1.47mmol)及DIPEA(0.50mL，2.94mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加1N HCl，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，4∶1)纯化粗残余物，且得到呈白色泡沫状的标题化合物。+
TLC∶rf(4∶1hept-EA)＝0.35。LC-MS-条件02：tR＝1.10分钟；[M+H] ＝378.22。

[1383] 酰胺偶合(与1-(5-氨基甲基-呋喃-2-基)-乙酮)-形成(5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚
烷]-5-甲酰胺：

[1384] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(200mg，0.89mmol)于无水CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加EDC·HCl(436mg，2.23mmol)、DMAP(28mg，
0.22mmol)及DIPEA(0.46mL，2.68mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加
1-(5-氨基甲基-呋喃-2-基)-乙酮(124mg，0.89mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。添加水，分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(4∶6hept-EA)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物。
+
TLC：rf(4∶6hept-EA)＝0.35。LC-MS-条件01：tR＝0.88分钟；[M+H] ＝346.05。

[1385] (5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1386] 向(5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(110mg，0.32mmol)于EtOH(3.2mL)中的溶液中添加
1N NaOH水溶液(3.2mL，3.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜且在减压下浓缩。使残余物分配于1N HCl与EA之间，分离各层且用EA(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色泡沫状的标题化合物。TLC：rf(9∶1CH2Cl2/+
MeOH)＝0.38。LC-MS-条件02：tR＝0.82分钟；[M+H] ＝332.37。

[1387] 酰胺偶合 ( 与 2- 氨基 -5- 溴 - 噻唑 )- 形成 (5R)-N5-(5- 溴 - 噻唑-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1388] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(1.11g，5.00mmol)于无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.48mL，5.50mmol)。
在室温下搅拌反应混合物30分钟，在减压下浓缩且在高真空下干燥残余物。

[1389] 向2-氨基-5-溴-噻唑单氢溴化物(1.34g，5.00mmol)于无水THF(10mL)中的悬浮液中添加酰氯于无水THF(10mL)中的溶液，继而添加Et3N(1.4mL，10.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EA稀释且用盐水洗涤。分离各层且用EA(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1)纯化粗残余物，且得到呈浅黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.60。LC-MS-条件+01：tR＝0.98分钟；[M+H] ＝382.92。

[1390] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1391] 向(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(2.14g，5.58mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(11mL，22.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后用Et2O洗涤混合物，酸化水层且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在+减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.88分钟；[M+H]＝368.87。

[1392] 酰胺偶合 ( 与 5- 氨基 -2- 溴 - 吡啶 )- 形成 (5R)-N5-(2- 溴 - 吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1393] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(222mg，1.00mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.10mL，1.13mmol)。
在室温下搅拌反应混合物30分钟，且添加5-氨基-2-溴-吡啶(265mg，1.50mmol)及DIPEA(0.70mL，4.00mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物20分钟，用EA稀释且用1N HCl水溶液洗涤。分离各层且用EA(2×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1-＞3∶1)纯化粗残余+
物，且得到呈无色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.95分钟；[M+H] ＝376.97。

[1394] (5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1395] 向(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(323mg，0.86mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(1.7mL，3.40mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1N HCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.87分钟；+
[M+H] ＝362.93。

[1396] 酰胺偶合(与4-溴-3-氟苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-3-氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1397] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(111mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDC·HCl(244mg，1.25mmol)及DMAP(12mg，
0.10mmol)。冷却混合物至0℃，且添加4-溴-3-氟苯胺(95mg，0.50mmol)于无水
CH2Cl2(1mL)中的溶液，继而添加DIPEA(0.35mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用1NHCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈无色固体状的标题化合+
物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝0.55。LC-MS-条件02：tR＝1.07分钟；[M+H] ＝393.86。

[1398] 酰胺偶合(与4-溴-2-氟苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1399] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(59mg，0.26mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDC·HCl(129mg，0.66mmol)及DMAP(6mg，
0.05mmol)。冷却混合物至0℃，且添加4-溴-2-氟苯胺(50mg，0.26mmol)于无水
CH2Cl2(1mL)中的溶液，继而添加DIPEA(0.18mL，1.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用1NHCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈黄色油状的标题化合物。
+
LC-MS-条件02：tR＝1.07分钟；[M+H] ＝393.65。

[1400] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1401] 向(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(20mg，0.05mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(0.5mL，0.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后在减压下浓缩混合物，使残余物分配于2N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。+
LC-MS-条件02：tR＝0.97分钟；[M+H] ＝380.22。

[1402] 酰胺偶合(与4-溴 -2-甲基苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2- 甲基苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1403] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(111mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDC·HCl(244mg，1.25mmol)及DMAP(12mg，
0.10mmol)。冷却混合物至0℃，且添加4-溴-2-甲基苯胺(93mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(1mL)中的溶液，继而添加DIPEA(0.35mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用1NHCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈黄色油状的标题化合物。
+
LC-MS-条件02：tR＝1.06分钟；[M+H] ＝389.98。

[1404] (5R)-N5-(4-溴-2-甲基苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1405] 向(5R)-N5-(4-溴-2-甲基苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(93mg，0.24mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(1.0mL，1.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后在减压下浓缩混合物，使残余物分配于2N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅棕色泡沫状的标题化+合物。LC-MS-条件02：tR＝0.97分钟；[M+H] ＝376.26。

[1406] 酰胺偶合 ( 与 5- 氨基 -2- 氯吡啶 )- 形成 (5R)-N5-(2- 氯 - 吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1407] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(111mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDC·HCl(244mg，1.25mmol)及DMAP(12mg，
0.10mmol)。冷却混合物至0℃，且添加4-溴-3-氟苯胺(66mg，0.50mmol)于无水
CH2Cl2(1mL)中的溶液，继而添加DIPEA(0.35mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用1NHCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈白色泡沫状的标题化+
合物。LC-MS-条件02：tR＝0.96分钟；[M+H] ＝333.27。

[1408] 酰胺偶合 ( 与 2- 氨基 -5- 溴吡啶 )- 形成 (5R)-N5-(5- 溴 - 吡啶-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1409] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(111mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDC·HCl(244mg，1.25mmol)及DMAP(12mg，
0.10mmol)。冷却混合物至0℃，且添加2-氨基-5-溴吡啶(86mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(1mL)中的溶液，继而添加DIPEA(0.35mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用1NHCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈黄色油状的标题化合物。
+
LC-MS-条件02：tR＝1.03分钟；[M+H] ＝376.72。

[1410] (5R)-N5-(5-溴-吡啶-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1411] 向(5R)-N5-(5-溴-吡啶-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(29mg，0.08mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(0.5mL，0.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后在减压下浓缩混合物，使残余物分配于2N HCl与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.94分钟。

[1412] 酰胺偶合( 与2- 氨基 -5-甲基吡啶 )-形成 (5R)-N5-(5- 甲基- 吡啶-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1413] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(222mg，1.00mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加2-氨基-5-甲基吡啶(109mg，1.00mmol)、EDC·HCl(489mg，2.50mmol)及DMAP(25mg，0.20mmol)。冷却混合物至0℃，且添加DIPEA(0.70mL，4.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用
1N HCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至
2∶1)纯化粗残余物，且得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(2∶1hept-EA)＝0.43。
+
LC-MS-条件02：tR＝0.79分钟；[M+H] ＝313.40。

[1414] (5R)-N5-(5-甲基-吡啶-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1415] 向(5R)-N5-(5-甲基-吡啶-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(56mg，0.18mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(0.4mL，0.80mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1N HCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.71分钟；+
[M+H] ＝298.61。

[1416] 酰胺偶合(与4-溴-2，5-二氟苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1417] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(111mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDC·HCl(244mg，1.25mmol)及DMAP(12mg，
0.10mmol)。冷却混合物至0℃，且添加4-溴-2，5-二氟苯胺(104mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(1mL)中的溶液，继而添加DIPEA(0.35mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用1N HCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至3∶1)纯化粗残余物，且得到呈黄色油状的标题化合+
物。LC-MS-条件02：tR＝1.09分钟；[M+H] ＝412.39。

[1418] (5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1419] 向(5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(170mg，0.41mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(0.8mL，0.80mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1NHCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物。+
LC-MS-条件02：tR＝1.00分钟；[M+H] ＝398.40。

[1420] 酰胺偶合(与4-溴-2，6-二氟苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2，6-二氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1421] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(200mg，0.90mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加3滴DMF及乙二酰氯(0.09mL，1.02mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1422] 向4-溴-2，6-二氟苯胺(187mg，0.90mmol)于吡啶(1.1mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至3∶1)纯化粗残余物，且得到呈无色油状的标题化合物。TLC：
+
rf(2∶3hept-EA)＝0.40。LC-MS-条件02：tR＝1.03分钟；[M+H] ＝411.86。

[1423] (5R)-N5-(4-溴-2，6-二氟苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1424] 向(5R)-N5-(4-溴-2，6-二氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(240mg，0.58mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(1.1mL，1.10mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1NHCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且+
在减压下浓缩，得到呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.94分钟；[M+H]＝398.02。

[1425] 酰胺偶合(与4-溴-2，3-二氟苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1426] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(150mg，0.67mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加3滴DMF及乙二酰氯(0.07mL，0.77mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1427] 向4-溴-2，3-二氟苯胺(140mg，0.67mmol)于吡啶(0.8mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.63。LC-MS-条件02：tR＝1.08+分钟；[M+H] ＝411.93。

[1428] (5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1429] 向(5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(260mg，0.63mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(1.2mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1N HCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.99分钟；+
[M+H] ＝398.38。

[1430] 酰胺偶合(与4-溴-3，5-二氟苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1431] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(111mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDC·HCl(244mg，1.25mmol)及DMAP(12mg，
0.10mmol)。冷却混合物至0℃，且添加4-溴-3，5-二氟苯胺(109mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(1mL)中的溶液，继而添加DIPEA(0.35mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用1N HCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈黄色油状的标题化合+
物。LC-MS-条件01：tR＝1.06分钟；[M+H] ＝411.90。

[1432] 酰胺偶合(与4-溴-3-(三氟甲基)苯胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1433] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(111mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加EDC·HCl(244mg，1.25mmol)及DMAP(12mg，
0.10mmol)。冷却混合物至0℃，且添加4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(120mg，0.50mmol)于无水CH2Cl2(1mL)中的溶液，继而添加DIPEA(0.35mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层且用1N HCl水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈无色油状的标题+
化合物。LC-MS-条件02：tR＝1.11分钟；[M+H] ＝443.88。

[1434] 酰胺偶合(与4-溴-2-氟苯甲基胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1435] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(150mg，0.67mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加3滴DMF及乙二酰氯(0.07mL，0.77mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1436] 向4-溴-2-氟苯甲基胺盐酸盐(162mg，0.67mmol)于吡啶(0.80mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓+缩，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.99分钟；[M+H] ＝407.94。

[1437] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1438] 向(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(250mg，0.61mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(2.9mL，2.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1NHCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且+
在减压下浓缩，得到呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.94分钟；[M+H]＝394.00。

[1439] 酰胺偶合(与4-溴-3-氟苯甲基胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-3-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1440] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(80mg，0.36mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加3滴DMF及乙二酰氯(0.04mL，0.41mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1441] 向4-溴-3-氟苯甲基胺(90mg，0.44mmol)于吡啶(0.43mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 1∶1至1∶2)纯化，得到呈无色油状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝+0.84分钟；[M+H] ＝408.01。

[1442] 酰胺偶合(与4-溴-2，3-二氟苯甲基胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1443] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(120mg，0.54mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加3滴DMF及乙二酰氯(0.05mL，0.62mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1444] 向4-溴-2，3-二氟苯甲基胺(120mg，0.54mmol)于吡啶(0.64mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 9∶1至1∶1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 +
hept-EA)＝0.65。LC-MS-条件07：tR＝0.86分钟；[M+H] ＝426.05。

[1445] (5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1446] 向(5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(120mg，0.28mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加
1N NaOH水溶液(1.3mL，1.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1N HCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝0.77+
分钟；[M+H] ＝411.93。

[1447] 酰胺偶合(与4-溴-3，5-二氟苯甲基胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1448] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(55mg，0.25mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加2滴DMF及乙二酰氯(0.025mL，0.28mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1449] 向4-溴-3，5-二氟苯甲基胺(55mg，0.25mmol)于吡啶(0.24mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.65。LC-MS-条件07：tR＝+0.85分钟；[M+H] ＝426.08。

[1450] (5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1451] 向(5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(80mg，0.19mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加
1N NaOH水溶液(1.5mL，1.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1NHCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝0.75分+
钟；[M+H] ＝412.08。

[1452] 酰胺偶合(与4-溴-2，5-二氟苯甲基胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1453] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(90mg，0.40mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加2滴DMF及乙二酰氯(0.04mL，0.46mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1454] 向4-溴-2，5-二氟苯甲基胺(90mg，0.40mmol)于吡啶(0.39mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 hept-EA)＝0.65。LC-MS-条件07：tR＝+0.86分钟；[M+H] ＝426.08。

[1455] (5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1456] 向(5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(170mg，0.40mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加
1N NaOH水溶液(1.6mL，1.60mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1N HCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝0.76+
分钟；[M+H] ＝412.08。

[1457] 酰胺偶合(与5-氨基-2-溴-3-氟吡啶)-形成(5R)-N5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1458] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(120mg，0.54mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加2滴DMF及乙二酰氯(0.054mL，0.61mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1459] 向5-氨基-2-溴-3-氟吡啶(103mg，0.54mmol)于吡啶(0.64mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(3mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 9∶1至4∶1)纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物。TLC：rf(2∶3 +
hept-EA)＝0.51。LC-MS-条件07：tR＝0.86分钟；[M+H] ＝395.30。

[1460] 酰胺偶合(与2-(4-氯苯基)乙基胺)-形成(5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1461] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(800mg，3.60mmol)于无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.33mL，3.96mmol)。
在室温下搅拌反应混合物30分钟，且添加2-(4-氯苯基)乙基胺(857mg，5.40mmol)及DIPEA(2.5mL，14.40mmol)于无水CH2Cl2(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用CH2Cl2稀释且用1N HCl水溶液洗涤。分离各层且用CH2Cl2(2×)萃取水层。用Na2CO3水溶液及盐水依次洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，4∶1至1∶1)纯化粗残余物，且得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶1 +
hept-EA)＝0.55。LC-MS-条件01：tR＝1.00分钟；[M+H] ＝360.03。

[1462] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1463] 向(5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(550mg，1.53mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(7.5mL，7.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后在减压下浓缩混合物，且使残余物分配于EA与2N HCl水溶液之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状+的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.91分钟；[M+H] ＝346.00。

[1464] 酰胺偶合(与2-(2，4-二氯苯基)乙基胺)-形成(5R)-N5-(2-(2，4-二氯苯基)乙基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1465] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(110mg，0.50mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(188mg，0.50mmol)及DIPEA(0.13mL，0.75mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，且添加2-(2，4-二氯苯基)乙基胺(94mg，0.50mmol)于无水DMF(2.5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用EA稀释且用水洗涤。分离各层且经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1至3∶2)纯化粗残余物，且得到呈无色油状的标题化合物。LC-MS-条+
件01：tR＝1.03分钟；[M+H] ＝394.02。

[1466] (5R)-N5-(2-(2，4-二氯苯基)乙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1467] 向(5R)-N5-(2-(2，4-二氯苯基)乙基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(170mg，0.43mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(2mL，2.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后在减压下浓缩混合物，且使残余物分配于EA与2N HCl水溶液之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色泡沫状+
的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.97分钟；[M+H] ＝380.36。

[1468] 酰胺偶合(与4-溴-2-氟苯甲基胺)-形成(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1469] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(160mg，0.71mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加3滴DMF及乙二酰氯(0.07mL，0.81mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1470] 向4-溴-2-氟苯甲基胺盐酸盐(171mg，0.71mmol)于吡啶(0.84mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓+缩，得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝1.06分钟；[M+H] ＝410.67。

[1471] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1472] 向(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(290mg，0.71mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(2.8mL，2.80mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1N HCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件01：tR＝0.93分钟；+
[M+H] ＝395.95。

[1473] 酰胺偶合 ( 与 2- 氨基 -5- 溴 - 噻唑 )- 形成 (5R)-N5-(5- 溴 - 噻唑-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1474] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(4.70g，20.9mmol)于无水CH2Cl2(80mL)中的溶液中添加10滴DMF及乙二酰氯(2.2mL，25.1mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1475] 向2-氨基-5-溴-噻唑单氢溴化物(5.67g，21.1mmol)于吡啶(5mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(80mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1)纯化粗残余物，且得到呈浅黄色固体状的标题化合物。TLC：+
rf(2∶1 hept-EA)＝0.38。LC-MS-条件07c：tR＝0.98分钟；[M+H] ＝385.12。

[1476] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1477] 向(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(2.90g，7.53mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(15mL，30.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后用Et2O洗涤混合物，酸化水层且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈淡棕色固体状的标题化合物。LC-MS-条件07c：tR＝0.84分钟；+
[M+H] ＝371.11。

[1478] 酰胺偶合 ( 与 5- 氨基 -2- 溴 - 吡啶 )- 形成 (5R)-N5-(2- 溴 - 吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1479] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(2.55g，11.37mmol)于无水CH2Cl2(60mL)中的溶液中添加10滴DMF及乙二酰氯(1.20mL，
13.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1480] 向5-氨基-2-溴-吡啶(1.97g，11.37mmol)于吡啶(2.75mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(60mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，1∶0-＞1∶1)纯化粗残余物，且得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：+
rf(2∶1 hept-EA)＝0.44。LC-MS-条件07：tR＝0.84分钟；[M+H] ＝379.04。

[1481] (5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1482] 向(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(3.81g，10.05mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(20mL，40.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后将混合物倾倒于1N HCl水溶液中且用EA(3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS-条件07：tR＝0.72分钟；+
[M+H] ＝365.22。

[1483] 酰胺偶合(与5-氨基-2-溴-3-氟吡啶)-形成(5R)-N5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[1484] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(121mg，0.54mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加2滴DMF及乙二酰氯(0.054mL，0.61mmol)。
在室温下搅拌反应混合物60分钟且在减压下浓缩。

[1485] 向5-氨基-2-溴-3-氟吡啶(103mg，0.54mmol)于吡啶(0.64mL)中的悬浮液中添加酰氯于丙酮(3mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EA稀释且用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。经MgSO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA 9∶1至4∶1)纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物。TLC：rf(2∶3 +
hept-EA)＝0.52。LC-MS-条件07：tR＝0.91分钟；[M+H] ＝397.18。

[1486] 酰胺偶合(与β-丙胺酸甲酯盐酸盐)-形成对映异构纯的碘内酯3(R2＝2-甲3
氧基羰基-乙基，且R ＝H)：

[1487] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向对映异构纯的碘内酯2(3.40g，10.18mmol)于无水甲苯(32mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(1.11mL，12.58mmol)。在室温下搅拌反应混合物60分钟，在减压下浓缩，且使残余物与甲苯(2×)共蒸发。随后将残余物再溶解于CH2Cl2(32mL)中，且在室温下添加β-丙胺酸甲酯盐酸盐(1.59g，11.19mmol)及DIPEA(5.37mL，30.53mmol)。在室温下搅拌反应混合物25分钟，用CH2Cl2稀释且用饱和NH4Cl水溶液洗涤。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，5∶1-＞1∶1)纯化粗残余物，且得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物。TLC：+
rf(95∶5hept-EA)＝0.38。LC-MS-条件02：tR＝0.87分钟；[M+H] ＝420.00。

[1488] 逆碘内酯化-形成(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺：

[1489] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向对映异2 3
构纯的碘内酯3(R ＝2-甲氧基羰基-乙基，且R ＝H)(3.21g，7.66mmol)于乙酸(15mL)中的溶液中添加锌粉(0.60g，9.20mmol)。在65℃下搅拌反应混合物2小时，冷却至室温，过滤且用EA冲洗滤饼。用水洗涤滤液，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(hept-EA，
1∶1-＞1∶2)纯化粗残余物，且得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝0.27。
+
LC-MS-条件02：tR＝0.71分钟；[M+H] ＝294.00。

[1490] 酰胺偶合(与4-吡咯烷-1-基-丁胺)-形成对映异构纯的碘内酯3(R2＝4-吡3
咯烷-1-基-丁基，且R ＝H)：

[1491] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向对映异构纯的碘内酯2(1.59g，4.76mmol)于无水CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加数滴DMF及乙二酰氯(0.45mL，5.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，在此之后添加4-(1-(N-吡咯烷基))-丁胺(0.69g，4.76mmol)及DIPEA(0.81mL，4.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用CH2Cl2稀释且用饱和NH4Cl水溶液洗涤。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过FC(CH2Cl2/MeOH，9∶1)纯化粗残余物，且得到呈浅黄色油状的标题化合物。TLC：rf(9∶1 CH2Cl2/MeOH)＝+
0.22。LC-MS-条件01：tR＝0.68分钟；[M+H] ＝458.65。

[1492] 逆碘内酯化-形成(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺：

[1493] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向对映异2 3
构纯的碘内酯3(R ＝4-吡咯烷-1-基-丁基，且R ＝H)(1.29g，2.81mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中添加锌粉(276mg，4.22mmol)。在65℃下搅拌反应混合物0.5小时，冷却至室温，过滤，用EA洗涤且在减压下浓缩滤液。通过FC(C-18反相二氧化硅，H2O/MeOH，1∶0，随后
0∶1)纯化粗残余物，且得到呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS-条件02：tR＝0.64分+
钟；[M+H] ＝333.54。

[1494] 双键还原-形成(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺：

[1495] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，在回6
流下搅拌(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(500mg，1.70mmol)、Pd/C 10％(181mg)及环己烯(0.80mL，
7.80mmol)于无水THF(15mL)中的已脱氧的悬浮液16小时。经由硅藻土过滤反应混合物且用THF洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，且得到呈无色油状的标题化合物。TLC：rf(EA)＝+
0.37。LC-MS-条件02：tR＝0.77分钟；[M+H] ＝296.26。

[1496] 酰胺偶合( 与 4- 溴- 苯甲基胺 )-形成 (5R)-N5-(4- 溴苯基 - 甲6
基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1497] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(59mg，0.20mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加于无水CH2Cl2(0.5mL)中的4-溴-苯甲基胺(39mg，0.20mmol)，继而添加EDC·HCl(98mg，0.50mmol)及DMAP(5mg，0.04mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.14mL，0.80mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅棕色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶2 +
hept-EA)＝0.31。LC-MS-条件02：tR＝0.92分钟；[M+H] ＝461.08。

[1498] 酰胺偶合 ( 与 2- 氨基 -5- 溴吡啶 )- 形成 (5R)-N5-(5- 溴吡6
啶-2-基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺：

[1499] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加于无水CH2Cl2(0.5mL)中的2-氨基-5-溴吡啶(58mg，0.30mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，
0.75mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶1 hept-EA)＝0.37。LC-MS-条件02：tR＝0.96分钟；[M+H] ＝448.40。

[1500] 酰胺偶合 ( 与 5- 氨基 -2- 氯吡啶 )- 形成 (5R)-N5-(2- 氯吡6
啶-5-基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺：

[1501] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加5-氨
基-2-氯吡啶(44mg，0.33mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，0.75mmol)及DMAP(7mg，
0.06mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物。TLC：rf(1∶1hept-EA)＝+
0.13。LC-MS-条件02：tR＝0.88分钟；[M+H] ＝404.06。

[1502] 酰胺偶合(与4-溴-2-氟-苯甲基胺盐酸盐)-形成(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯6
基-甲基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺：

[1503] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯
基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加
4-溴-2-氟-苯甲基胺盐酸盐(72mg，0.30mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，0.74mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSOX干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶2hept-EA)＝0.42。LC-MS-条件02：tR＝0.96分钟；[M+H] ＝479.10。

[1504] 酰胺偶合(与(2-溴噻唑-5-基)甲基胺)-形成(5R)-N5-[(2-溴噻唑-5-基)6
甲基]-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺：

[1505] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加于无水CH2Cl2(0.5mL)中的(2-溴-噻唑-5-基)甲胺(58mg，0.30mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，
0.75mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶2 hept-EA)＝0.21。LC-MS-条件02：tR＝0.85分钟；[M+H] ＝467.57。

[1506] 酰胺偶合( 与 4- 甲氧基 - 苯胺 )-形成 (5R)-N5-(4- 甲氧基 - 苯6
基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1507] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯
基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加于无水CH2Cl2(0.5mL)中的4-甲氧基-苯胺(41mg，0.33mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，
0.75mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶2 hept-EA)＝0.37。LC-MS-条件02：tR＝0.90分钟；[M+H] ＝399.02。

[1508] 酰胺偶合( 与 4- 溴- 苯甲基胺 )-形成 (5R)-N5-(4- 溴苯基 - 甲6
基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1509] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加于无
水CH2Cl2(0.5mL)中的4-溴-苯甲基胺(64mg，0.33mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，
0.75mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。
+
TLC：rf(1∶2 hept-EA)＝0.39。LC-MS-条件02：tR＝0.97分钟；[M+H] ＝462.80。

[1510] 酰胺偶合 ( 与 5- 氨基 -2- 氯吡啶 )- 形成 (5R)-N5-(2- 氯吡6
啶-5-基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺：

[1511] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加于无
水CH2Cl2(1mL)中的5-氨基-2-氯吡啶(44mg，0.33mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，
0.75mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈淡棕色固体状的标题化合物。
+
LC-MS-条件02：tR＝0.92分钟；[M+H] ＝406.25。

[1512] 酰胺偶合(与4-溴-2-氟-苯甲基胺盐酸盐)-形成(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯6
基-甲基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺：

[1513] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围6
(N2)下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加
4-溴-2-氟-苯甲基胺盐酸盐(80mg，0.33mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，0.75mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)。随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。TLC：
+
rf(1∶2hept-EA)＝0.45。LC-MS-条件02：tR＝0.98分钟；[M+H] ＝481.00。

[1514] 酰胺偶合( 与 4- 甲氧基 - 苯胺 )-形成 (5R)-N5-(4- 甲氧基 - 苯6
基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1515] 在室温下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)6
下，向(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺(88mg，0.30mmol)于无水CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加4-甲氧基-苯胺(41mg，0.33mmol)，继而添加EDC·HCl(147mg，0.75mmol)及DMAP(7mg，0.06mmol)。
随后在0℃下逐滴添加DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水，分离各层，且用1N HCl水溶液(2×)、盐水依次洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物。TLC：rf(1∶2hept-EA)＝0.45。
+
LC-MS-条件02：tR＝0.93分钟；[M+H] ＝401.28。

[1516] 实例的制备

[1517] 实例1：

[1518] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1519] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及5-(叔丁氧基羰基-氨基)-戊胺作为起始物。

[1520] LC-MS-条件05c：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝446.12。

[1521] 实例2：

[1522] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1523] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(1-(N-吡咯烷基))-丁胺作为起始物。

[1524] LC-MS-条件02：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝486.21。

[1525] 实例3：

[1526] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(哌啶-4-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1527] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-(4-氨基)-哌啶作为起始物。

[1528] LC-MS-条件05c：tR＝0.54分钟；[M+H]+＝444.00。

[1529] 实例4：

[1530] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-异丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1531] 按照通用程序A，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及异丁胺作为起始物。

[1532] LC-MS-条件05c：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝417.18。

[1533] 实例5：

[1534] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(4-氨基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1535] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(叔丁氧基羰基-氨
基)-丁胺作为起始物。

[1536] LC-MS-条件05c：tR＝0.54分钟；[M+H]+＝432.05。

[1537] 实例6：

[1538] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(2-N，N-二甲基-氨基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1539] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(二甲基氨基)-乙基胺作为起始物。

[1540] LC-MS-条件02：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝432.24。

[1541] 实例7：

[1542] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-((3-氨基甲基-苯基)-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1543] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯甲基胺作为起始物。

[1544] LC-MS-条件05c：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝479.90。

[1545] 实例8：

[1546] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(4-哌啶基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1547] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-4-(氨基-甲基)-哌啶作为起始物。

[1548] LC-MS-条件05c：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝458.00。

[1549] 实例9：

[1550] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(吡咯烷-3-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1551] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(±)-1-叔丁氧基羰基-3-氨基-吡咯烷作为起始物。

[1552] LC-MS-条件05c：tR＝0.54分钟；[M+H]+＝429.97。

[1553] 实例10：

[1554] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1555] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-3-氨基-2，2-二甲基-丙胺作为起始物。

[1556] LC-MS-条件05c：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝446.08。

[1557] 实例11：

[1558] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(4-(N，N-二乙基-氨基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1559] 按照通用程序A，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(二乙基氨基)-丁胺作为起始物。

[1560] LC-MS-条件05b：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝488.28。

[1561] 实例12：

[1562] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(3-羟基-丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1563] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基-1-丙醇作为起始物。

[1564] LC-MS-条件02：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝418.92。

[1565] 实例13：

[1566] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(2-氨甲酰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1567] 按照通用程序E，以(5R)-N5(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及β-丙胺酰胺盐酸盐作为起始物。

[1568] LC-MS-条件02：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝432.20。

[1569] 实例14：

[1570] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1571] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(±)-3-氨基-N-叔丁氧基羰基-吡咯烷作为
起始物。

[1572] LC-MS-条件05c：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝530.03。

[1573] 实例15：

[1574] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(环戊基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1575] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及环戊胺作为起始物。

[1576] LC-MS-条件05b：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝429.15。

[1577] 实例16：

[1578] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1579] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-3-氨基-丙胺作为起始物。

[1580] LC-MS-条件05c：tR＝0.53分钟；[M+H]+＝417.99。

[1581] 实例17：

[1582] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-乙氧基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1583] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-乙氧基丙基胺作为起始物。

[1584] LC-MS-条件05b：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝447.17。

[1585] 实例18：

[1586] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-吡咯烷基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1587] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-叔丁氧基羰基-2-(氨基-甲基)-吡咯烷作为起始物。

[1588] LC-MS-条件05c：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝444.06。

[1589] 实例19：

[1590] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2，2，2-三氟-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1591] 按照通用程序A，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2，2，2-三氟-乙基胺作为起始物。

[1592] LC-MS-条件05b：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝443.07。

[1593] 实例20：

[1594] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-氟-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1595] 按照通用程序A，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氟-乙基胺作为起始物。

[1596] LC-MS-条件05b：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝407.10。

[1597] 实例21：

[1598] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(N-甲基-氨基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1599] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-N-甲基-2-氨基-乙基胺作为起始物。

[1600] LC-MS-条件05c：tR＝0.54分钟；[M+H]+＝418.17。

[1601] 实例22：

[1602] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-四氢呋喃基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1603] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-四氢呋喃基-甲胺作为起始物。

[1604] LC-MS-条件05b：tR＝1.10分钟；[M+H]+＝445.31。

[1605] 实例23：

[1606] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(4-羟基-环己基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1607] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及反-4-氨基-环己醇盐酸盐作为起始物。

[1608] LC-MS-条件05：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝459.20。

[1609] 实例24：

[1610] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-乙基硫基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1611] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-乙基硫基-乙基胺作为起始物。

[1612] LC-MS-条件05b：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝449.20。

[1613] 实例25：

[1614] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(5-(N，N-二乙基-氨基)-戊-2-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1615] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(N，N-二乙基-氨基)-1-甲基-丁胺作为
起始物。

[1616] LC-MS-条件05b：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝502.11。

[1617] 实例26：

[1618] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(哌啶-3-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1619] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(±)-N-叔丁氧基羰基-(3-氨基)-哌啶作为起始物。

[1620] LC-MS-条件05c：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝444.01。

[1621] 实例27：

[1622] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-叔丁氧基羰基-氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1623] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-叔丁氧基羰基-氨基-乙基胺作为起始物。

[1624] LC-MS-条件05c：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝504.02。

[1625] 实例28：

[1626] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(1-羟基-丙-2-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1627] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及D，L-2-氨基-1-丙醇作为起始物。

[1628] LC-MS-条件05：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝419.07。

[1629] 实例29：

[1630] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-咪唑烷-2-酮-1-基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1631] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-咪唑烷-2-酮-1-基-乙基胺作为起始物。

[1632] LC-MS-条件05b：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝472.98。

[1633] 实例30：

[1634] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1635] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1-(N-吡咯烷基))-丙胺作为起始物。

[1636] LC-MS-条件05b：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝472.10。

[1637] 实例31：

[1638] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(2-甲氧基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1639] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-甲氧基-乙基胺作为起始物。

[1640] LC-MS-条件02：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝418.98。

[1641] 实例32：

[1642] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1643] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙胺作为起始物。

[1644] LC-MS-条件05b：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝519.28。

[1645] 实例33：

[1646] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1647] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基胺作为起始物。

[1648] LC-MS-条件05b：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝472.17。

[1649] 实例34：

[1650] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-羟基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1651] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氨基-乙醇作为起始物。

[1652] LC-MS-条件02：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝405.26。

[1653] 实例35：

[1654] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6，N6-双(2-甲氧基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1655] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及双(2-甲氧基-乙基)-胺作为起始物。

[1656] LC-MS-条件05b：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝477.20。

[1657] 实例36：

[1658] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(氰基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1659] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及氨基-乙腈作为起始物。

[1660] LC-MS-条件05b：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝400.09。

[1661] 实例37：

[1662] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-1H-吡唑-1-基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1663] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-1H-吡唑-1-基-丙胺作为起始物。

[1664] LC-MS-条件05b：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝469.15。

[1665] 实例38：

[1666] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(4-氨基甲基-苯基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1667] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯甲基胺作为起始物。

[1668] LC-MS-条件05c：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝480.04。

[1669] 实例39：

[1670] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-乙基-N6-(2-二乙基氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1671] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-乙基-2-(N，N-二乙基-氨基)-乙基胺作
为起始物。

[1672] LC-MS-条件05b：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝488.21。

[1673] 实例40：

[1674] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-1H-咪唑-1-基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1675] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1H-咪唑-1-基)-丙胺作为起始物。

[1676] LC-MS-条件05b：tR＝0.54分钟；[M+H]+＝469.20。

[1677] 实例41：

[1678] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-([1，4]-二氧杂环己-2-基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1679] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及[1，4]-二氧杂环己-2-基-甲胺作为起始物。

[1680] LC-MS-条件05b：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝460.97。

[1681] 实例42：

[1682] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(4-羟基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1683] 按照通用程序E，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基-丁醇作为起始物。

[1684] LC-MS-条件05：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝433.21。

[1685] 实例43：

[1686] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1687] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺作为起始物。

[1688] LC-MS-条件05b：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝501.10。

[1689] 实例44：

[1690] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1691] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-2-氨基-乙基胺作为起始物。

[1692] LC-MS-条件05c：tR＝0.53分钟；[M+H]+＝404.06。

[1693] 实例45：

[1694] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-甲基-N6-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1695] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-甲基-2-(N，N-二甲基-氨基)-乙基胺作
为起始物。

[1696] LC-MS-条件05b：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝446.17。

[1697] 实例46：

[1698] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(4-叔丁氧基羰基-氨基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1699] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-叔丁氧基羰基-氨基-丁胺作为起始物。

[1700] LC-MS-条件05c：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝532.07。

[1701] 实例47：

[1702] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(甲基-叔丁氧基羰基-氨基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1703] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-N-甲基-2-氨基-乙基胺作为起始物。

[1704] LC-MS-条件05c：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝517.63。

[1705] 实例48：

[1706] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1707] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(N-吡咯烷基)-乙基胺作为起始物。

[1708] LC-MS-条件05b：tR＝0.54分钟；[M+H]+＝458.14。

[1709] 实例49：

[1710] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-1H-[1，2，4]-三唑-1-基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1711] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-1H-[1，2，4]-三唑-1-基-乙基胺作为起始物。

[1712] LC-MS-条件05：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝456.13。

[1713] 实例50：

[1714] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(呋喃-3-基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1715] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及呋喃-3-基-甲胺作为起始物。

[1716] LC-MS-条件05b：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝441.18。

[1717] 实例51：

[1718] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(5-二甲基-氨基-戊基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1719] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及5-二甲基-氨基-戊胺作为起始物。

[1720] LC-MS-条件02：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝474.32。

[1721] 实例52：

[1722] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-二甲基-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1723] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-二甲基-氨基-丙胺作为起始物。

[1724] LC-MS-条件02：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝446.09。

[1725] 实例53：

[1726] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-甲氧基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1727] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-甲氧基-丙胺作为起始物。

[1728] LC-MS-条件02：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝432.99。

[1729] 实例54：

[1730] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1731] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲胺作为起始物。

[1732] LC-MS-条件05b：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝472.12。

[1733] 实例55：

[1734] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-1H-[1，2，4]-三唑-1-基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1735] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-1H-[1，2，4]-三唑-1-基-丙胺作为起始物。

[1736] LC-MS-条件05b：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝470.22。

[1737] 实例56：

[1738] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1739] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(±)-3-氨基-N-叔丁氧基羰基-哌啶作为起
始物。

[1740] LC-MS-条件05c：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝544.06。

[1741] 实例57：

[1742] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-(N-叔丁氧基羰基-氨基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1743] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-叔丁氧基羰基-氨基-丙胺作为起始物。

[1744] LC-MS-条件05c：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝517.58。

[1745] 实例58：

[1746] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-甲基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1747] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-甲基-丁胺作为起始物。

[1748] LC-MS-条件05b：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝431.13。

[1749] 实例59：

[1750] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(2S)-1-羟基-4-甲基-戊-2-基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1751] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(2S)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇作为起始物。

[1752] LC-MS-条件05：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝461.21。

[1753] 实例60：

[1754] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(甲氧基-羰基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1755] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及β-丙胺酸甲酯盐酸盐作为起始物。

[1756] LC-MS-条件02：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝446.94。

[1757] 实例61：

[1758] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(4-氨基磺酰基-苯基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1759] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(4-氨基磺酰基-苯基)-乙基胺作为起始
物。

[1760] LC-MS-条件05b：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝544.03。

[1761] 实例62：

[1762] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1763] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基
胺作为起始物。

[1764] LC-MS-条件05：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝497.14。

[1765] 实例63：

[1766] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6，N6-双(2-甲氧基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1767] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及双(2-甲氧基-乙基)-胺作为起始物。LC-MS-条件+02：tR＝1.02分钟；[M+H] ＝477.24。

[1768] 实例64：

[1769] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1770] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺作为起始物。

[1771] LC-MS-条件05b：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝483.00。

[1772] 实例65：

[1773] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(1S)-1-氨甲酰基-乙基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1774] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(2S)-2-氨基-丙酰胺作为起始物。

[1775] LC-MS-条件02：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝431.92。

[1776] 实例66：

[1777] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-二乙基-氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1778] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-二乙基-氨基-乙基胺作为起始物。

[1779] LC-MS-条件05b：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝460.09。

[1780] 实例67：

[1781] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(戊基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1782] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及戊胺作为起始物。

[1783] LC-MS-条件05b：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝431.10。

[1784] 实例68：

[1785] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(5-叔丁氧基羰基-氨基-戊基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1786] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及5-叔丁氧基羰基-氨基-戊胺作为起始物。

[1787] LC-MS-条件05c：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝546.04。

[1788] 实例69：

[1789] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1790] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基-1-异戊基-哌啶作为起始物。

[1791] LC-MS-条件05b：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝514.10。

[1792] 实例70：

[1793] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-吡啶-2-基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1794] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-吡啶-2-基-乙基胺作为起始物。

[1795] LC-MS-条件02：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝465.93。

[1796] 实例71：

[1797] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2，2-二甲基-3-N-叔丁氧基羰基-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1798] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2，2-二甲基-3-叔丁氧基羰基-氨基-丙胺作为起始物。

[1799] LC-MS-条件05c：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝546.02。

[1800] 实例72：

[1801] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1802] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-苯基-2H-吡唑-3-基胺作为起始物。

[1803] LC-MS-条件05b：tR＝1.15分钟；[M+H]+＝503.04。

[1804] 实例73：

[1805] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(环丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1806] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺(1.0当量)的DMF溶液(0.2M)中添加环丙胺(1.5当量)、PyBOP(1.5当
量)及DIPEA(3.0当量)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后使反应混合物分配于水与EA之间。分离各层且用EA(3×)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1807] LC-MS-条件02：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝401.13。

[1808] 实例74：

[1809] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1810] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及丁胺作为起始物。

[1811] LC-MS-条件02：tR＝1.07分钟；[M+H]+＝416.25。

[1812] 实例75：

[1813] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(己基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1814] 按照通用程序A，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及己基胺作为起始物。

[1815] LC-MS-条件05b：tR＝1.25分钟；[M+H]+＝445.11。

[1816] 实例76：

[1817] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1818] 按照通用程序A，以(5R*)-N5(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-乙基
胺作为起始物。

[1819] LC-MS-条件05b：tR＝1.04分钟；[M+H]+＝497.09。

[1820] 实例77：

[1821] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-苯基-2-(N-吗啉基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1822] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-苯基-2-(N-吗啉基)-乙基胺作为起始物。

[1823] LC-MS-条件05b：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝550.09。

[1824] 实例78：

[1825] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-二乙基-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1826] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-二乙基氨基-丙胺作为起始物。

[1827] LC-MS-条件05b：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝474.07。

[1828] 实例79：

[1829] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1830] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基-甲胺作为起始物。

[1831] LC-MS-条件05c：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝544.06。

[1832] 实例80：

[1833] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(N-吗啉基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1834] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(N-吗啉基)-乙基胺作为起始物。

[1835] LC-MS-条件05b：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝474.05。

[1836] 实例81：

[1837] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-氨甲酰基-环己基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1838] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及顺-2-氨基-环己烷-甲酸酰胺作为起始物。

[1839] LC-MS-条件05b：tR＝1.05分钟；[M+H]+＝486.06。

[1840] 实例82：

[1841] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(1-哌啶-1-基-丙-1-酮-2-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1842] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氨基-1-哌啶-1-基-丙-1-酮作为起始
物。

[1843] LC-MS-条件05b：tR＝1.13分钟；[M+H]+＝500.08。

[1844] 实例83：

[1845] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-苯甲基-哌啶-4-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1846] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基-N-苯甲基-哌啶作为起始物。

[1847] LC-MS-条件05b：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝534.24。

[1848] 实例84：

[1849] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-甲基-N6-己基-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1850] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-甲基-己基胺作为起始物。

[1851] LC-MS-条件05b：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝459.15。

[1852] 实例85：

[1853] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3，3-二甲基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1854] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3，3-二甲基-丁胺作为起始物。

[1855] LC-MS-条件05b：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝445.13。

[1856] 实例86：

[1857] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-甲基-哌啶-4-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1858] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基-N-甲基-哌啶作为起始物。

[1859] LC-MS-条件05b：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝458.11。

[1860] 实例87：

[1861] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-(N-吗啉基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1862] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(N-吗啉基)-丙胺作为起始物。

[1863] LC-MS-条件05b：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝488.15。

[1864] 实例88：

[1865] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1866] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙胺作为起始
物。

[1867] LC-MS-条件05b：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝483.05。

[1868] 实例89：

[1869] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-叔丁氧基羰基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1870] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-叔丁氧基羰基-丙胺作为起始物。

[1871] LC-MS-条件05b：tR＝1.21分钟；[M+H]+＝503.06。

[1872] 实例90：

[1873] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-{[(3-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1874] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯甲基胺作为起始物。

[1875] LC-MS-条件05c：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝580.00。

[1876] 实例91：

[1877] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-丙基-N6-(环丙基甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1878] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-(环丙基-甲基)-丙胺作为起始物。

[1879] LC-MS-条件05b：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝457.16。

[1880] 实例92：

[1881] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1882] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-4-(氨基-甲基)-哌啶作为起始物。

[1883] LC-MS-条件05c：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝558.03。

[1884] 实例93：

[1885] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(环己基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1886] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及环己基胺作为起始物。

[1887] LC-MS-条件05b：tR＝1.22分钟；[M+H]+＝443.05。

[1888] 实例94：

[1889] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1890] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基-N-叔丁氧基羰基-哌啶作为起始物。

[1891] LC-MS-条件05c：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝544.04。

[1892] 实例95：

[1893] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(1S)-1-氨甲酰基-2-苯基-乙基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1894] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酰胺作为起始物。

[1895] LC-MS-条件05b：tR＝1.08分钟；[M+H]+＝508.04。

[1896] 实例96：

[1897] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(2S)-3，3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1898] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(2S)-2-氨基-3，3，N-三甲基-丁酰胺作为起始物。

[1899] LC-MS-条件05b：tR＝1.11分钟；[M+H]+＝488.11。

[1900] 实例97：

[1901] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基-苯基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1902] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)-苯甲基胺作为起始物。

[1903] LC-MS-条件05c：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝580.03。

[1904] 实例98：

[1905] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(N-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1906] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基-N-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷作为起始物。

[1907] LC-MS-条件05c：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝516.07。

[1908] 实例99：

[1909] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1910] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(N-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-乙基胺作为起始物。

[1911] LC-MS-条件05b：tR＝1.25分钟；[M+H]+＝572.15。

[1912] 实例100：

[1913] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(1S)-2-甲氧基-1-苯甲基-乙基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1914] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(1S)-1-苯甲基-2-甲氧基-乙基胺作为起始物。

[1915] LC-MS-条件05b：tR＝1.19分钟；[M+H]+＝509.01。

[1916] 实例101：

[1917] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1918] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲胺作为
起始物。

[1919] LC-MS-条件05b：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝531.77。

[1920] 实例102：

[1921] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-氨甲酰基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1922] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基丙酰胺作为起始物。

[1923] LC-MS-条件05b：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝433.63。

[1924] 实例103：

[1925] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-甲氧基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1926] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-甲氧基-丙胺作为起始物。

[1927] LC-MS-条件05b：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝435.12。

[1928] 实例104：

[1929] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(四氢呋喃-2-基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1930] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及四氢呋喃-2-基-甲胺作为起始物。

[1931] LC-MS-条件05b：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝447.12。

[1932] 实例105：

[1933] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-[(2-咪唑烷-2-酮-1-基)-乙基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1934] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-咪唑烷-2-酮-1-基-乙基胺作为起始物。

[1935] LC-MS-条件05b：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝475.14。

[1936] 实例106：

[1937] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(环丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1938] 于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向5
(5R*)-N-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚
烷]-5-甲酰胺(1.0当量)的DMF溶液(0.1M)中添加环丙胺(1.0当量)、HATU(1.5当量)、DMAP(0.25当量)及DIPEA(5.0当量)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。随后使反应混合物分配于饱和NH4Cl水溶液与CH2Cl2之间。分离各层且用CH2Cl2(3×)萃取水层。
经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC或HPLC纯化残余物，得到所需化合物。

[1939] LC-MS-条件02：tR＝1.03分钟；[M+H]+＝403.00。

[1940] 实例107：

[1941] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-羟基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1942] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基-丙醇作为起始物。

[1943] LC-MS-条件05：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝421.07。

[1944] 实例108：

[1945] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-(1H-咪唑-1-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1946] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1H-咪唑-1-基)-丙胺作为起始物。

[1947] LC-MS-条件05b：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝471.18。

[1948] 实例109：

[1949] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(5-(二甲基-氨基)-戊基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1950] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及5-二甲基-氨基-戊胺作为起始物。

[1951] LC-MS-条件05b：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝476.20。

[1952] 实例110：

[1953] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1954] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(N-吡咯烷基)-丙胺作为起始物。

[1955] LC-MS-条件05b：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝474.20。

[1956] 实例111：

[1957] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1958] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺作为起始物。

[1959] LC-MS-条件05b：tR＝0.50分钟；[M+H]+＝503.22。

[1960] 实例112：

[1961] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1962] 按照通用程序A，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺作为起始物。

[1963] LC-MS-条件05b：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝485.20。

[1964] 实例113：

[1965] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1966] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(1-(N-吡咯烷基))-丁胺作为起始物。

[1967] LC-MS-条件02：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝487.96。

[1968] 实例114：

[1969] (5R＊)-N5-(2-溴吡啶-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1970] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-2-溴-吡啶作为起始物。

[1971] LC-MS-条件05：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝487.04。

[1972] 实例115：

[1973] (5R＊)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1974] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-甲氧基-苯基胺作为起始物。

[1975] LC-MS-条件05c：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝438.29。

[1976] 实例116：

[1977] (5R＊)-N5-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1978] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-2-氯-吡啶作为起始物。

[1979] LC-MS-条件05：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝443.15。

[1980] 实例117：

[1981] (5R＊)-N5-(苯并噻唑-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1982] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-苯并噻唑作为起始物。

[1983] LC-MS-条件05：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝465.18。

[1984] 实例118：

[1985] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1986] 按照通用程序E，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及对溴苯甲基胺盐酸盐作为起始物。

[1987] LC-MS-条件05：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝500.17。

[1988] 实例119：

[1989] (5R＊)-N5-(5-溴-吡啶-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1990] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-5-溴-吡啶作为起始物。

[1991] LC-MS-条件05：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝487.16。

[1992] 实例120：

[1993] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1994] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-5-溴-噻唑作为起始物。

[1995] LC-MS-条件05：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝493.03。

[1996] 实例121：

[1997] (5R＊)-N5-(5-甲基-吡啶-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[1998] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-5-甲基-吡啶作为起始物。

[1999] LC-MS-条件05c：tR＝0.40分钟；[M+H]+＝423.32。

[2000] 实例122：

[2001] (5R＊)-N5-戊基-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2002] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及戊胺作为起始物。

[2003] LC-MS-条件05c：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝401.96。

[2004] 实例123：

[2005] (5R＊)-N5-[(4-甲基-苯基)-甲基]-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2006] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-甲基-苯甲基胺作为起始物。

[2007] LC-MS-条件05：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝435.88。

[2008] 实例124：

[2009] (5R＊)-N5-(2-甲氧基羰基-乙基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2010] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-甲氧基羰基-乙基胺作为起始物。

[2011] LC-MS-条件05c：tR＝0.45分钟；[M+H]+＝417.83。

[2012] 实例125：

[2013] (5R＊)-N5-(环己基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2014] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及环己基-甲胺作为起始物。

[2015] LC-MS-条件05c：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝428.38。

[2016] 实例126：

[2017] (5R＊)-N5-(4-甲基-环己-1-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2018] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-甲基-环己基胺作为起始物。

[2019] LC-MS-条件05c：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝428.39。

[2020] 实例127：

[2021] (5R＊)-N5-(5-氧代-己基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2022] 按照通用程序E，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-(2-甲
基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丁胺作为起始物。

[2023] LC-MS-条件02：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝430.02。

[2024] 实例128：

[2025] (5R＊)-N5-(5-硝基-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2026] 按照通用程序C，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-5-硝基-噻唑作为起始物。

[2027] LC-MS-条件05：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝460.09。

[2028] 实例129：

[2029] (5R＊)-N5-(5-氯-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2030] 按照通用程序C，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-5-氯-噻唑作为起始物。

[2031] LC-MS-条件05：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝449.13。

[2032] 实例130：

[2033] (5R＊)-N5-(5-氰基-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2034] 按照通用程序C，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-5-氰基-噻唑作为起始物。

[2035] LC-MS-条件05：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝440.23。

[2036] 实例131：

[2037] (5R＊)-N5-(呋喃-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2038] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及呋喃-2-基-甲胺作为起始物。

[2039] LC-MS-条件05c：tR＝0.47分钟；[M+H]+＝412.32。

[2040] 实例132：

[2041] (5R＊)-N5-(1-(4-溴苯基)-乙基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2042] 按照通用程序E，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及1-(4-溴苯基)-乙基胺作为起始物。

[2043] LC-MS-条件05：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝513.73。

[2044] 实例133：

[2045] (5R＊)-N5-(4-三氟甲氧基苯基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2046] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-三氟甲氧基-苯胺作为起始物。

[2047] LC-MS-条件05：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝492.15。

[2048] 实例134：

[2049] (5R＊)-N5-(2-苯氧基-乙基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2050] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-苯氧基-乙基胺作为起始物。

[2051] LC-MS-条件05c：tR＝0.53分钟；[M+H]+＝452.30。

[2052] 实例135：

[2053] (5R＊)-N5-(3-甲基-丁基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2054] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及异戊胺作为起始物。

[2055] LC-MS-条件05c：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝401.97。

[2056] 实例136：

[2057] (5R＊)-N5-丁基-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2058] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及丁胺作为起始物。

[2059] LC-MS-条件05c：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝388.38。

[2060] 实例137：

[2061] (5R＊)-N5-(5-甲基-呋喃-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2062] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(5-甲基-呋喃-2-基)-甲胺作为起始物。

[2063] LC-MS-条件05c：tR＝0.50分钟；[M+H]+＝426.33。

[2064] 实例138：

[2065] (5R＊)-N5-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2066] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-2-甲基-苯并噻唑作为起始物。

[2067] LC-MS-条件05：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝479.17。

[2068] 实例139：

[2069] (5R＊)-N5-(2-苯基-乙基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2070] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-苯基-乙基胺作为起始物。

[2071] LC-MS-条件05c：tR＝0.53分钟；[M+H]+＝436.32。

[2072] 实例140：

[2073] (5R＊)-N5-(4-氧代-戊基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2074] 按照通用程序E，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-(2-甲
基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙胺作为起始物。

[2075] LC-MS-条件02：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝416.47。

[2076] 实例141：

[2077] (5R＊)-N5-(3-(1H-咪唑-1-基)-丙基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2078] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-1H-咪唑-1-基-丙胺作为起始物。

[2079] LC-MS-条件05c：tR＝0.32分钟；[M+H]+＝440.36。

[2080] 实例142：

[2081] (5R＊)-N5-(2-氯-嘧啶-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2082] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-2-氯-嘧啶作为起始物。

[2083] LC-MS-条件05：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝444.13。

[2084] 实例143：

[2085] (5R＊)-N5-(3-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2086] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-溴-苯甲基胺作为起始物。

[2087] LC-MS-条件05：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝499.62。

[2088] 实例144：

[2089] (5R＊)-N5-(苯并噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2090] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-苯并噻唑作为起始物。

[2091] LC-MS-条件05：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝465.18。

[2092] 实例145：

[2093] (5R＊)-N5-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2094] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-氨基-5-叔丁基-异噁唑作为起始物。

[2095] LC-MS-条件05：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝455.21。

[2096] 实例146：

[2097] (5R＊)-N5-(3-甲基-苯并[d]异噻唑-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2098] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-3-甲基-苯并异噻唑作为起始物。

[2099] LC-MS-条件05：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝479.19。

[2100] 实例147：

[2101] (5R＊)-N5-(1H-吲哚-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2102] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-1H-吲哚作为起始物。

[2103] LC-MS-条件05：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝447.17。

[2104] 实例148：

[2105] (5R＊)-N5-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2106] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-6-氟-苯并噻唑作为起始物。

[2107] LC-MS-条件05：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝483.10。

[2108] 实例149：

[2109] (5R＊)-N5-(2-乙基-丁基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2110] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-乙基-丁胺作为起始物。

[2111] LC-MS-条件05：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝416.28。

[2112] 实例150：

[2113] (5R＊)-N5-(4-(4-氯苯基)-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2114] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-4-(4-氯苯基)-噻唑作为起始物。

[2115] LC-MS-条件05：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝525.10。

[2116] 实例151：

[2117] (5R＊)-N5-(苯并[2，1，3]噁二唑-4-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2118] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-氨基-苯并[2，1，3]噁二唑作为起始物。

[2119] LC-MS-条件05：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝450.19。

[2120] 实例152：

[2121] (5R＊)-N5-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2122] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-4-叔丁基-噻唑作为起始物。

[2123] LC-MS-条件05：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝471.19。

[2124] 实例153：

[2125] (5R＊)-N5-(3-苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2126] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-3-苯基-[1，2，4]噻二唑作为起始物。

[2127] LC-MS-条件05：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝492.17。

[2128] 实例154：

[2129] (5R＊)-N5-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2130] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氨基-6-氯-苯并噻唑作为起始物。

[2131] LC-MS-条件05：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝499.01。

[2132] 实例155：

[2133] (5R＊)-N5-(3-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)- 丙基 )-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2134] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-(2-甲基-1H-吲
哚-1-基)-丙胺作为起始物。

[2135] LC-MS-条件05：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝503.30。

[2136] 实例156：

[2137] (5R＊)-N5-(2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2138] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基胺作为起始物。

[2139] LC-MS-条件05：tR＝0.48分钟；[M+H]+＝490.19。

[2140] 实例157：

[2141] (5R＊)-N5-(2-(1H-吲哚-1-基)-乙基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2142] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(1H-吲哚-1-基)-乙基胺作为起始物。

[2143] LC-MS-条件05：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝475.19。

[2144] 实例158：

[2145] (5R＊)-N5-(2-(2-甲氧基-苯基)-乙基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2146] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺作为起始物。

[2147] LC-MS-条件05：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝466.22。

[2148] 实例159：

[2149] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-丙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2150] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-丙酸作为起始物。

[2151] LC-MS-条件05：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝497.18。

[2152] 实例160：

[2153] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(5-苯基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2154] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及5-苯基-异噁唑-4-甲酸作为起始物。

[2155] LC-MS-条件05：tR＝1.09分钟；[M+H]+＝518.11。

[2156] 实例161：

[2157] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丁酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2158] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸作为起始物。

[2159] LC-MS-条件05：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝499.65。

[2160] 实例162：

[2161] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(2-(2-氯-苯基)-乙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2162] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(2-氯-苯基)-乙酸作为起始物。

[2163] LC-MS-条件05：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝499.18。

[2164] 实例163：

[2165] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(3-甲氧基-丙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2166] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-甲氧基-丙酸作为起始物。

[2167] LC-MS-条件05：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝433.13。

[2168] 实例164：

[2169] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(3-(N，N-二甲基-氨基羰基)-丙酰基-氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2170] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N，N-二甲基-丁二酰胺酸作为起始物。

[2171] LC-MS-条件05：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝474.17。

[2172] 实例165：

[2173] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(2，2-二氯-1-甲基-环丙基羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2174] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2，2-二氯-1-甲基-环丙烷甲酸作为起始物。

[2175] LC-MS-条件05：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝497.04。

[2176] 实例166：

[2177] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(4-甲氧基羰基-丁酰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2178] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及戊二酸单甲酯作为起始物。

[2179] LC-MS-条件05：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝475.14。

[2180] 实例167：

[2181] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-(戊酰基氨基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2182] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及戊酸作为起始物。

[2183] LC-MS-条件05：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝431.20。

[2184] 实例168：

[2185] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(2-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2186] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酸作为起始物。

[2187] LC-MS-条件05：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝499.54。

[2188] 实例169：

[2189] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2190] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-苯基-2H-吡唑-3-甲酸作为起始物。

[2191] LC-MS-条件05：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝517.14。

[2192] 实例170：

[2193] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(3-氨基羰基-丙酰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2194] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及丁二酰胺酸作为起始物。

[2195] LC-MS-条件05：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝446.14。

[2196] 实例171：

[2197] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(4-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2198] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-甲基-烟碱酸作为起始物。

[2199] LC-MS-条件05：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝466.20。

[2200] 实例172：

[2201] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(异丁酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2202] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及异丁酸作为起始物。

[2203] LC-MS-条件05：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝417.18。

[2204] 实例173：

[2205] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(N-乙基-哌啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2206] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-乙基-哌啶-4-甲酸作为起始物。

[2207] LC-MS-条件05：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝486.20。

[2208] 实例174：

[2209] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(3-吡啶-3-基-丙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2210] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-吡啶-3-基-丙酸作为起始物。

[2211] LC-MS-条件05：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝480.16。

[2212] 实例175：

[2213] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[N-(3-甲氧基-丙酰基)-N-甲基-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2214] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(甲基-氨基)-甲基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-甲氧基-丙酸作为起始物。

[2215] LC-MS-条件05：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝447.15。

[2216] 实例176：

[2217] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(2-氯-3-氟-苯基-羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2218] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氯-3-氟-苯甲酸作为起始物。

[2219] LC-MS-条件05：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝503.04。

[2220] 实例177：

[2221] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(4-吡咯烷-1-基-丁酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2222] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-吡咯烷-1-基-丁酸作为起始物。

[2223] LC-MS-条件05：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝486.23。

[2224] 实例178：

[2225] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2226] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸作为起始物。

[2227] LC-MS-条件05：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝468.91。

[2228] 实例179：

[2229] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(环戊基-羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2230] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及环戊甲酸作为起始物。

[2231] LC-MS-条件05：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝443.15。

[2232] 实例180：

[2233] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2234] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(2-甲基-噻唑-4-基)-乙酸作为起始物。

[2235] LC-MS-条件05：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝485.96。

[2236] 实例181：

[2237] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(2-(N，N-二甲基-氨基)-乙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2238] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及二甲基氨基-乙酸作为起始物。

[2239] LC-MS-条件05：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝432.13。

[2240] 实例182：

[2241] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[N-(2-(2-氯-苯基)-乙酰基)-N-甲基-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2242] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(甲基-氨基)-甲基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(2-氯-苯基)-乙酸作为起始物。

[2243] LC-MS-条件05：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝513.13。

[2244] 实例183：

[2245] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-N-甲基-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰
胺：

[2246] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-[(甲基-氨基)-甲基]-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1，5-二甲基-1H-吡
唑-3-甲酸作为起始物。

[2247] LC-MS-条件05：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝483.27。

[2248] 实例184：

[2249] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(2-环丙基-乙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2250] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及环丙基-乙酸作为起始物。

[2251] LC-MS-条件05：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝429.20。

[2252] 实例185：

[2253] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2254] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙酸作为起始物。

[2255] LC-MS-条件05：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝533.12。

[2256] 实例186：

[2257] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2258] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸作为起始物。

[2259] LC-MS-条件05：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝518.20。

[2260] 实例187：

[2261] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(丁酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2262] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及丁酸作为起始物。

[2263] LC-MS-条件02：tR＝1.02分钟；[M+H]+＝417.45。

[2264] 实例188：

[2265] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(3-(4-氟-苯基)-丙酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2266] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(4-氟-苯基)-丙酸作为起始物。

[2267] LC-MS-条件05：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝497.16。

[2268] 实例189：

[2269] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-[(3-苯基-丙烯酰基氨基)-甲基]-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2270] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-苯基-丙烯酸作为起始物。

[2271] LC-MS-条件05：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝477.13。

[2272] 实例190：

[2273] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基)-(6R＊)-6-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺：

[2274] 按照通用程序D，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-6-(6R*)-(氨基-甲基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸作为起始物。

[2275] LC-MS-条件05：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝502.99。

[2276] 实例191：

[2277] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2278] 按照通用程序I，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻唑-2-基]-甲胺作为起始物。

[2279] LC-MS-条件01：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝471.17。

[2280] 实例192：

[2281] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-苯基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2282] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及1-(4-氨基-苯基)-乙酮作为起始物。

[2283] LC-MS-条件02：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝450.55。

[2284] 实例193：

[2285] (5R＊)-N5-(5-甲基-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2286] 按照通用程序F，以(5R*)-N5-(5-甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(1-(N-吡咯烷基))-丁胺作为起始物。

[2287] LC-MS-条件02：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝429.17。

[2288] 实例194：

[2289] (5R＊)-N5-(5-乙酰基-噻吩-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2290] 按照通用程序I，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噻吩-2-基]-甲胺作为起始物。

[2291] LC-MS-条件02：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝470.48。

[2292] 实例195：

[2293] (5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2294] 按照通用程序J，以(5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(1-(N-吡咯烷基))-丁胺作为起始物。

[2295] LC-MS-条件02：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝454.27。

[2296] 实例196：

[2297] (5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2298] 按照通用程序J，以(5R)-N5-(5-乙酰基-呋喃-2-基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(1-(N-吡咯烷基))-丁胺作为起始物。

[2299] LC-MS-条件02：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝456.18。

[2300] 实例197：

[2301] (5R＊)-N5-(4-三氟甲基-苯基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2302] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-氨基三氟甲苯作为起始物。

[2303] LC-MS-条件01：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝476.13。

[2304] 实例198：

[2305] (5R＊)-N5-(2-乙酰基-噁唑-5-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2306] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围5
(N2)下，向(5R*)-N-(2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-噁唑-5-基-甲
6
基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺(1.0当量)的THF溶液(0.05M)中添加TBAF于THF中的1M溶液(1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。用EA稀释反应混合物，用盐水(3×)洗涤，经MgSO4
5
干燥，过滤且在减压下移除溶剂，以得到(5R*)-N-(2-(1-羟基-乙基)-噁唑-5-基-甲
6
基)-(6R*)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺。将粗物质溶解于AcCN(0.06M)中，且在50℃下用MnO2(5.5当量)处理。一旦反应完成之后，过滤混合物且在减压下浓缩。通过HPLC纯化，得到标题化合物。

[2307] LC-MS-条件01：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝455.23。

[2308] 实例199：

[2309] (5R＊)-N5-(2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基)-(6R＊)-N6-(4-溴苯基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2310] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-溴-苯基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基胺作为起始物。

[2311] LC-MS-条件05c：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝483.20。

[2312] 实例200：

[2313] (5R＊)-N5-(4-碘苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2314] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-碘-苯甲基胺盐酸盐作为起始物。

[2315] LC-MS-条件06：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝547.75。

[2316] 实例201：

[2317] (5R＊)-N5-(5-( 异丁基)- 异噁唑-3- 基-甲基)-(6R＊ )-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2318] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及1-(5-异丁基-异噁
唑-3-基)-甲胺作为起始物。

[2319] LC-MS-条件06：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝468.89。

[2320] 实例202：

[2321] (5R＊)-N5-(2-溴-噻吩-4-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2322] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2-溴噻吩-4-基)-甲胺作为起始物。

[2323] LC-MS-条件06：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝506.49。

[2324] 实例203：

[2325] (5R＊)-N5-(2-氟-4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2326] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-溴-2-氟苯甲基胺盐酸盐作为起始物。

[2327] LC-MS-条件06：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝517.75。

[2328] 实例204：

[2329] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-二甲基氨基-3-氧代丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2330] 按照通用程序J，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基-N，N-二甲基丙酰胺作为起始物。

[2331] LC-MS-条件FA：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝460.11。

[2332] 实例205：

[2333] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(4-氨基-4-氧代丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2334] 按照通用程序J，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基丁酰胺盐酸盐作为起始物。

[2335] LC-MS-条件FA：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝446.08。

[2336] 实例206：

[2337] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-(N-吡咯烷基)-3-氧代丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2338] 按照通用程序J，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐酸盐
作为起始物。

[2339] LC-MS-条件FA：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝486.11。

[2340] 实例207：

[2341] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(2-氨基-2-氧代乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2342] 按照通用程序J，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氨基乙酰胺盐酸盐作为起始物。

[2343] LC-MS-条件FA：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝418.04。

[2344] 实例208：

[2345] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2346] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2347] LC-MS-条件TFA：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝529.20。

[2348] 实例209：

[2349] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(N-哌啶基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2350] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(哌啶-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2351] LC-MS-条件TFA：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝500.14。

[2352] 实例210：

[2353] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2354] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2355] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝472.12。

[2356] 实例211：

[2357] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吗啉基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2358] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(N-吗啉)丁-1-胺作为起始物。

[2359] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝502.19。

[2360] 实例212：

[2361] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2362] 按照通用程序K，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2363] LC-MS-条件TFA：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝529.19。

[2364] 实例213：

[2365] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2366] 按照通用程序K，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2367] LC-MS-条件TFA：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝515.17。

[2368] 实例214：

[2369] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-4-氧代丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2370] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基-1-(吡咯烷-1-基)丁-1-酮盐酸盐作为起始物。

[2371] LC-MS-条件FA：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝500.13。

[2372] 实例215：

[2373] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2374] 按照通用程序K，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙胺盐酸盐作为起始物。

[2375] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝502.15。

[2376] 实例216：

[2377] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-((3R，6S)-6-(吡咯烷-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2378] 按照通用程序K，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(3R，6S)-6-(吡咯烷-1-基甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐作为起始物。

[2379] LC-MS-条件TFA：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝528.20。

[2380] 实例217：

[2381] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2382] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)乙酮作为起始物。

[2383] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝543.15。

[2384] 实例218：

[2385] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(顺-4-(吡咯烷-1-基-甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2386] 按照通用程序L，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及顺-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己胺作为起始物。

[2387] LC-MS-条件TFA：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝526.25。

[2388] 实例219：

[2389] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-((3R)-氟(N-吡咯烷基))丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2390] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2391] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝504.18。

[2392] 实例220：

[2393] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-((3S)-氟(N-吡咯烷基))丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2394] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2395] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝504.16。

[2396] 实例221：

[2397] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(5-(N-吡咯烷基)-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2398] 按照通用程序K，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及5-(吡咯烷-1-基)戊-1-胺作为起始物。

[2399] LC-MS-条件TFA：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝500.14。

[2400] 实例222：

[2401] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(反-4-(吡咯烷-1-基-甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2402] 按照通用程序L，以(5R)-N5-(4-溴-苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及反-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己胺作为起始物。

[2403] LC-MS-条件TFA：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝526.19。

[2404] 实例223：

[2405] (5R＊)-N5-(4-溴苯基)-(6R＊)-N6-(3-甲基氨基-3-氧代丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2406] 按照通用程序N，以(5R*)-N5-(4-溴-苯基)-(6R*)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及甲基胺作为起始物。

[2407] LC-MS-条件FA：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝446.10。

[2408] 实例224：

[2409] (5R＊)-N5-(2-乙酰基-噻唑-5-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2410] 按照通用程序I，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-5-基)甲胺作为起始物。

[2411] LC-MS-条件TFA：tR＝0.48分钟；[M+H]+＝471.25。

[2412] 实例225：

[2413] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2414] 按照通用程序K，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-吡咯烷-1-基-丁胺作为起始物。

[2415] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝493.09。

[2416] 实例226：

[2417] (5R＊)-N5-(2，6- 二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R＊ )-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2418] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2，6-二氟-4-甲氧基苯甲基胺作为起始物。

[2419] LC-MS-条件TFA：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝488.26。

[2420] 实例227：

[2421] (5R＊)-N5-(2，3- 二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R＊ )-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2422] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2，3-二氟-4-甲氧基苯甲基胺作为起始物。

[2423] LC-MS-条件FA：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝488.28。

[2424] 实例228：

[2425] (5R＊)-N5-(3-氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2426] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-氟-4-甲氧基苯甲基胺作为起始物。

[2427] LC-MS-条件TFA：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝470.28。

[2428] 实例229：

[2429] (5R＊)-N5-(3，5- 二氟-4-甲氧基-苯基-甲基)-(6R＊ )-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2430] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3，5-二氟-4-甲氧基苯甲基胺作为起始物。

[2431] LC-MS-条件FA：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝488.29。

[2432] 实例230：

[2433] (5R＊)-N5-(4-氯-苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2434] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-氯苯甲基胺作为起始物。

[2435] LC-MS-条件FA：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝456.24。

[2436] 实例231：

[2437] (5R＊)-N5-(4-氟-苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2438] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-氟苯甲基胺作为起始物。

[2439] LC-MS-条件FA：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝440.27。

[2440] 实例232：

[2441] (5R＊)-N5-(4-三氟甲氧基-苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2442] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-三氟甲氧基苯甲基胺作为起始物。

[2443] LC-MS-条件FA：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝506.26。

[2444] 实例233：

[2445] (5R＊)-N5-(4-异丙氧基-苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[2446] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-异丙氧基苯甲基胺作为起始物。

[2447] LC-MS-条件FA：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝480.33。

[2448] 实例234：

[2449] (5R＊)-N5-(4-溴-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2450] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(4-溴噻唑-2-基)甲胺作为起始物。

[2451] LC-MS-条件TFA：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝507.12。

[2452] 实例235：

[2453] (5R＊)-N5-(2-乙酰基-噁唑-4-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2454] 按照通用程序I，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噁唑-4-基)甲胺作为起始物。

[2455] LC-MS-条件TFA：tR＝0.47分钟；[M+H]+＝455.33。

[2456] 实例236：

[2457] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2458] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺作为起始物。

[2459] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝486.17。

[2460] 实例237：

[2461] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2462] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺作为起始物。

[2463] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝479.09。

[2464] 实例238：

[2465] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2466] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始
物。

[2467] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝495.19。

[2468] 实例239：

[2469] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2470] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基丙酰胺盐酸盐作为起始物。

[2471] LC-MS-条件FA：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝441.06。

[2472] 实例240：

[2473] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2474] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基丙酰胺盐酸盐作为起始物。

[2475] LC-MS-条件FA：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝439.04。

[2476] 实例241：

[2477] (5R)-N5-(4-溴-苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2478] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2479] LC-MS-条件FA：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝446.11。

[2480] 实例242：

[2481] (5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2482] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基丙酰胺盐酸盐作为起始物。

[2483] LC-MS-条件FA：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝433.07。

[2484] 实例243：

[2485] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噁唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2486] 按照通用程序I，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-噁唑-2-基)甲胺作为起始物。

[2487] LC-MS-条件TFA：tR＝0.43分钟；[M+H]+＝455.23。

[2488] 实例244：

[2489] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(异丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2490] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及异丁胺作为起始物。

[2491] LC-MS-条件FA：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝402.18。

[2492] 实例245：

[2493] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(异丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2494] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及异丁胺作为起始物。

[2495] LC-MS-条件FA：tR＝1.10分钟；[M+H]+＝424.06。

[2496] 实例246：

[2497] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(异丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2498] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及异丁胺作为起始物。

[2499] LC-MS-条件FA：tR＝1.10分钟；[M+H]+＝431.12。

[2500] 实例247：

[2501] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2502] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺作为起始物。

[2503] LC-MS-条件FA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝504.18。

[2504] 实例248：

[2505] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2506] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺作为起始物。

[2507] LC-MS-条件FA：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝526.05。

[2508] 实例249：

[2509] (5R＊)-N5-(4-溴-苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2510] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-1-胺作为起始物。

[2511] LC-MS-条件FA：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝533.15。

[2512] 实例250：

[2513] (5R＊)-N5-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[2514] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及6-甲氧基吡啶-3-胺作为起始物。

[2515] LC-MS-条件TFA：tR＝0.48分钟；[M+H]+＝439.27。

[2516] 实例251：

[2517] (5R＊)-N5-(2-溴-吡嗪-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[2518] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-溴吡嗪-2-胺作为起始物。

[2519] LC-MS-条件TFA：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝488.15。

[2520] 实例252：

[2521] (5R＊)-N5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[2522] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-(三氟甲基)吡啶-2-胺作为起始物。

[2523] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝477.26。

[2524] 实例253：

[2525] (5R＊)-N5-(2-甲基-吡啶-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[2526] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及6-甲基吡啶-3-胺作为起始物。

[2527] LC-MS-条件TFA：tR＝0.40分钟；[M+H]+＝423.28。

[2528] 实例254：

[2529] (5R＊)-N5-(苯并[d]噁唑-6-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[2530] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及苯并[d]噁唑-6-胺作为起始物。

[2531] LC-MS-条件TFA：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝449.26。

[2532] 实例255：

[2533] (5R＊)-N5-(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[2534] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺作为起始物。

[2535] LC-MS-条件TFA：tR＝0.47分钟；[M+H]+＝427.25。

[2536] 实例256：

[2537] (5R＊)-N5-(4-甲基-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[2538] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-甲基噻唑-2-胺作为起始物。

[2539] LC-MS-条件TFA：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝429.24。

[2540] 实例257：

[2541] (5R＊)-N5-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑 -2-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[2542] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺作为起始物。

[2543] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝484.21。

[2544] 实例258：

[2545] (5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2546] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(N-吡咯烷基)-丁胺作为起始物。

[2547] LC-MS-条件TFA：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝487.20。

[2548] 实例259：

[2549] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(2-氟-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2550] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氟乙胺作为起始物。

[2551] LC-MS-条件FA：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝414.02。

[2552] 实例260：

[2553] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-((2-咪唑烷-2-酮)-1-基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2554] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮作为起始物。

[2555] LC-MS-条件FA：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝480.05。

[2556] 实例261：

[2557] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2558] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基丙酰胺盐酸盐作为起始物。

[2559] LC-MS-条件FA：tR＝0.54分钟；[M+H]+＝417.14。

[2560] 实例262：

[2561] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-二乙基氨基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2562] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(二乙基氨基)丁基胺作为起始物。

[2563] LC-MS-条件TFA：tR＝0.46分钟；[M+H]+＝473.30。

[2564] 实例263：

[2565] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-乙氧基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2566] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-乙氧基-丙胺作为起始物。

[2567] LC-MS-条件FA：tR＝1.03分钟；[M+H]+＝461.12。

[2568] 实例264：

[2569] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-(N-吡咯烷基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2570] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(3-氨基丙基)吡咯烷作为起始物。

[2571] LC-MS-条件TFA：tR＝0.44分钟；[M+H]+＝457.22。

[2572] 实例265：

[2573] (5R＊)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2574] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪作为起始物。

[2575] LC-MS-条件TFA：tR＝0.53分钟；[M+H]+＝508.14。

[2576] 实例266：

[2577] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2578] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-二甲基氨基-乙基胺作为起始物。

[2579] LC-MS-条件TFA：tR＝0.43分钟；[M+H]+＝417.18。

[2580] 实例267：

[2581] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-二甲基氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2582] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-二甲基氨基-1-丙胺作为起始物。

[2583] LC-MS-条件TFA：tR＝0.43分钟；[M+H]+＝431.24。

[2584] 实例268：

[2585] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2586] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(3-氨基丙基)-4-甲基-哌嗪作为起始物。

[2587] LC-MS-条件TFA：tR＝0.40分钟；[M+H]+＝486.22。

[2588] 实例269：

[2589] (5R＊ )-N5-(4- 乙酰基 -噻唑-2- 基 - 甲基 )-(6R＊ )-N6-((2-咪唑烷-2-酮)-1-基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2590] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮作为起始物。

[2591] LC-MS-条件FA：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝458.19。

[2592] 实例270：

[2593] (5R＊)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-二乙基氨基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2594] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(二乙基氨基)丁基胺作为起始物。

[2595] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝495.13。

[2596] 实例271：

[2597] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(2-氟乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2598] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氟乙基胺盐酸盐作为起始物。

[2599] LC-MS-条件FA：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝421.08。

[2600] 实例272：

[2601] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-二乙基氨基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2602] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(二乙基氨基)丁基胺作为起始物。

[2603] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝502.16。

[2604] 实例273：

[2605] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2606] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(3-氨基丙基)-4-甲基-哌嗪作为起始物。

[2607] LC-MS-条件TFA：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝515.21。

[2608] 实例274：

[2609] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2610] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-二甲基氨基-乙基胺作为起始物。

[2611] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝446.16。

[2612] 实例275：

[2613] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-((2-咪唑烷-2-酮)-1-基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2614] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮作为起始物。

[2615] LC-MS-条件FA：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝487.12。

[2616] 实例276：

[2617] (5R＊)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(2-甲氧基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2618] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-甲氧基-乙基胺作为起始物。

[2619] LC-MS-条件FA：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝426.04。

[2620] 实例277：

[2621] (5R＊)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(3-二甲基氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2622] 按照通用程序B，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-二甲基氨基-1-丙胺作为起始物。

[2623] LC-MS-条件TFA：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝453.10。

[2624] 实例278：

[2625] (5R)-N5-(2-溴吡啶-5-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2626] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基丙酰胺盐酸盐作为起始物。

[2627] LC-MS-条件FA：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝435.10。

[2628] 实例279：

[2629] (5R)-N5-(2-溴吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2630] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(2-溴-吡啶-5-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(1-(N-吡咯烷基))丁基胺作为起始物。

[2631] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝489.17。

[2632] 实例280：

[2633] (5R)-N5-(5-溴吡啶-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2634] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(5-溴吡啶-2-基)-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2635] LC-MS-条件FA：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝433.08。

[2636] 实例281：

[2637] (5R)-N5-(2-氯吡啶-5-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2638] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(2-氯吡啶-5-基)-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2639] LC-MS-条件FA：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝389.14。

[2640] 实例282：

[2641] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2642] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2643] LC-MS-条件FA：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝464.06。

[2644] 实例283：

[2645] (5R)-N5-(2-溴噻唑-5-基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2646] 按照通用程序M，以(5R)-N5-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2647] LC-MS-条件FA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝453.01。

[2648] 实例284：

[2649] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2650] 按照通用程序I，以(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-溴-2-氟苯甲基胺盐酸盐作为起始物。

[2651] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝518.13。

[2652] 实例285：

[2653] (5R)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2654] 按照通用程序I，以(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-氨基-苯甲醚作为起始物。

[2655] LC-MS-条件TFA：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝438.25。

[2656] 实例286：

[2657] (5R)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2658] 按照通用程序I，以(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-溴-苯甲基胺作为起始物。

[2659] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝500.10。

[2660] 实例287：

[2661] (5R)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N6-(3-羟基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2662] 在室温下用1N NaOH水溶液(4.0 当量)处理(5R)-N5-(4-甲氧基-苯6
基)-(6R)-N-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺的THF溶液(0.09M)直至反应完成。将反应混合物倾倒于2N HCl水溶液中且用EA(3×)萃取。经MgSO4干燥经合并的有机萃取物，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈棕色油状的标题化合物。

[2663] LC-MS-条件FA：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝385.15。

[2664] 实例288：

[2665] (5R)-N5-(4-溴-3-氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2666] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(4-溴-3-氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2667] LC-MS-条件TFA：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝504.13。

[2668] 实例289：

[2669] (5R)-N5-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2670] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2671] LC-MS-条件TFA：tR＝0.54分钟；[M+H]+＝443.21。

[2672] 实例290：

[2673] (5R)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2674] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(4-甲氧基-苯基)-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2675] LC-MS-条件FA：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝384.19。

[2676] 实例291：

[2677] (5R)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2678] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2679] LC-MS-条件FA：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝448.11。

[2680] 实例292：

[2681] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2682] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2683] LC-MS-条件FA：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝466.10。

[2684] 实例293：

[2685] (5R)-N5-(4-甲氧基苯基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2686] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(4-甲氧基-苯基)-(6R)-N6(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2687] LC-MS-条件FA：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝386.20。

[2688] 实例294：

[2689] (5R)-N5-(5-溴-吡啶-2-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2690] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴-吡啶-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2691] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝487.16。

[2692] 实例295：

[2693] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2694] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2695] LC-MS-条件TFA：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝504.16。

[2696] 实例296：

[2697] (5R)-N5-(4-溴-2-甲基苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2698] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-2-甲基苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2699] LC-MS-条件TFA：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝500.14。

[2700] 实例297：

[2701] (5R)-N5-(4-溴-3-氯苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2702] 按照通用程序L，以(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-溴-3-氯苯胺作为起始物。

[2703] LC-MS-条件TFA：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝520.16。

[2704] 实例298：

[2705] (5R)-N5-(2-氯-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2706] 按照通用程序M，以(5R)-N5-(2-氯吡啶-5-基)-(6R)-N6-(2-甲氧基羰基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺及NH4OH作为起始物。

[2707] LC-MS-条件FA：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝391.15。

[2708] 实例299：

[2709] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2710] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺作为起始物。

[2711] LC-MS-条件TFA：tR＝0.41分钟；[M+H]+＝403.18。

[2712] 实例300：

[2713] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R＊)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2714] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-叔丁氧基羰基-4-(氨基甲基)哌啶作为起始物。

[2715] LC-MS-条件TFA：tR＝0.45分钟；[M+H]+＝443.20。

[2716] 实例301：

[2717] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(2-甲基氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2718] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-N-甲基亚乙基二胺作为起始物。

[2719] LC-MS-条件TFA：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝425.03。

[2720] 实例302：

[2721] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2722] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-溴-2-氟苯甲基胺盐酸盐作为起始物。

[2723] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝453.04。

[2724] 实例303：

[2725] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2726] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯作为起始物。

[2727] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝487.09。

[2728] 实例304：

[2729] (5R＊)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2730] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-丙胺作为起始物。

[2731] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝453.09。

[2732] 实例305：

[2733] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(2-甲基氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2734] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-N-甲基亚乙基二胺作为起始物。

[2735] LC-MS-条件TFA：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝432.18。

[2736] 实例306：

[2737] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(哌啶-4-基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2738] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶作为起始物。

[2739] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝458.17。

[2740] 实例307：

[2741] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2742] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺作为起始物。

[2743] LC-MS-条件TFA：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝432.06。

[2744] 实例308：

[2745] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(3-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2746] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-3-(氨基甲基)苯作为起始物。

[2747] LCMS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝494.17。

[2748] 实例309：

[2749] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(氨基甲基)苯基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2750] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯作为起始物。

[2751] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝494.12。

[2752] 实例310：

[2753] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(2，2-二甲基-3-氨基-丙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2754] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-(叔丁氧基羰基-氨基)-2，2-二甲基-丙胺作为起始物。

[2755] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝460.13。

[2756] 实例311：

[2757] (5R＊)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2758] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-(4-溴苯基-甲基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-叔丁氧基羰基-4-(氨基甲基)哌啶作为起始物。

[2759] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝472.16。

[2760] 实例312：

[2761] (5R)-N5-(2-溴-噻唑-5-基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2762] 按照通用程序I，以(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2-溴-噻唑-5-基)甲胺作为起始
物。

[2763] LC-MS-条件TFA：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝507.13。

[2764] 实例313：

[2765] (5R)-N5-(5-甲基-吡啶-2-基)-(6R)-N6-(3-氨基-3-氧代丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2766] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(5-甲基-吡啶-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基丙酰胺盐酸盐作为起始物。

[2767] LC-MS-条件FA：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝369.19。

[2768] 实例314：

[2769] (5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2770] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2771] LC-MS-条件TFA：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝522.17。

[2772] 实例315：

[2773] (5R)-N5-(4-溴-2，6-二氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2774] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-2，6-二氟苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2775] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝522.17。

[2776] 实例316：

[2777] (5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2778] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2779] LC-MS-条件TFA：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝522.14。

[2780] 实例317：

[2781] (5R)-N5-(4-溴-2，6-二氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2782] 按照通用程序E，以(5R)-5-羟基羰基-(6R)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(4-溴-2，6-二氟苯基)-甲胺作为起始物。

[2783] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝536.12。

[2784] 实例318：

[2785] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2786] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始
物。

[2787] LC-MS-条件TFA：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝520.20。

[2788] 实例319：

[2789] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2790] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，5-戊二胺作为起始物。

[2791] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝478.13。

[2792] 实例320：

[2793] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-氨基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2794] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，4-丁二胺作为起始物。

[2795] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝464.12。

[2796] 实例321：

[2797] (5R)-N5-(4-溴-3-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2798] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(4-溴-3-氟苯基-甲基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2799] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝518.16。

[2800] 实例322：

[2801] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2802] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，5-戊二胺作为起始物。

[2803] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝453.05。

[2804] 实例323：

[2805] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2806] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶作为起始物。

[2807] LC-MS-条件TFA：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝451.10。

[2808] 实例324：

[2809] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2810] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(氨基甲基)-1-叔丁氧基羰基-哌啶作为起始物。

[2811] LC-MS-条件TFA：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝465.16。

[2812] 实例325：

[2813] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6，N6-(3-(氨基甲基)戊-1，5-二基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2814] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)哌啶作为起始物。

[2815] LC-MS-条件TFA：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝465.07。

[2816] 实例326：

[2817] (5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2818] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(4-溴-2-氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，5-戊二胺作为起始物。

[2819] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝480.12。

[2820] 实例327：

[2821] (5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2822] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(4-溴-2，3-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2823] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝536.17。

[2824] 实例328：

[2825] (5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2826] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2827] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝536.12。

[2828] 实例329：

[2829] (5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2830] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(4-溴-2，5-二氟苯基-甲基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2831] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝536.22。

[2832] 实例330：

[2833] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2834] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶作为起始物。

[2835] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝453.04。

[2836] 实例331：

[2837] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(异丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2838] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及异丁胺作为起始物。

[2839] LC-MS-条件FA：tR＝1.15分钟；[M+H]+＝426.08。

[2840] 实例332：

[2841] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-叔丁氧基羰基-氨基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2842] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，4-丁二胺作为起始物。

[2843] LC-MS-条件FA：tR＝1.16分钟；[M+H]+＝541.09。

[2844] 实例333：

[2845] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(5-叔丁氧基羰基-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2846] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，5-戊二胺作为起始物。

[2847] LC-MS-条件FA：tR＝1.20分钟；[M+H]+＝555.12。

[2848] 实例334：

[2849] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(5-氨基-戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2850] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，5-戊二胺作为起始物。

[2851] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝455.11。

[2852] 实例335：

[2853] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-氨基-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2854] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，4-丁二胺作为起始物。

[2855] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝441.10。

[2856] 实例336：

[2857] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6，N6-(3-(氨基甲基)戊-1，5-二基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2858] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)哌啶作为起始物。

[2859] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝467.15。

[2860] 实例337：

[2861] (5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-4-基-甲基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2862] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-叔丁氧基羰基-4-(氨基甲基)哌啶作为起始物。

[2863] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝467.12。

[2864] 实例338：

[2865] (5R)-N5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2866] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2867] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝505.12。

[2868] 实例339：

[2869] (5R＊)-N5-(4-氨基丁基)-(6R＊)-N6-(4-溴苯基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2870] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-溴-苯基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，4-丁二胺作为起始物。

[2871] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝432.12。

[2872] 实例340：

[2873] (5R＊)-N5-(5-氨基戊基)-(6R＊)-N6-(4-溴苯基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2874] 按照通用程序A，接着按照H，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-溴-苯基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-1，5-戊二胺作为起始物。

[2875] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝446.14。

[2876] 实例341：

[2877] (5R＊)-N5-(2-(环己烯-1-基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2878] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(1-环己烯基)乙基胺作为起始物。

[2879] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝440.36。

[2880] 实例342：

[2881] (5R＊)-N5-(4-叔丁基-环己基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2882] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-叔丁基环己基胺作为起始物。

[2883] LC-MS-条件TFA：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝470.39。

[2884] 实例343：

[2885] (5R＊)-N5-(2-(吡啶-2-基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2886] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(2-氨基乙基)吡啶作为起始物。

[2887] LC-MS-条件TFA：tR＝0.35分钟；[M+H]+＝437.27。

[2888] 实例344：

[2889] (5R＊)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2890] 按照通用程序E，以(5R*)-N5-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2891] LC-MS-条件TFA：tR＝0.50分钟；[M+H]+＝457.26。

[2892] 实例345：

[2893] (5R＊)-N5-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2894] 按照通用程序C，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-三氟甲基-噻唑-2-基胺作为起始物。

[2895] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝483.20。

[2896] 实例346：

[2897] (5R＊)-N5-(2，4，6-三氟苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2898] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2，4，6-三氟苯甲基胺作为起始物。

[2899] LC-MS-条件TFA：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝476.24。

[2900] 实例347：

[2901] (5R＊)-N5-(2，4-二甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2902] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2，4-二甲基苯甲基胺作为起始物。

[2903] LC-MS-条件TFA：tR＝0.649分钟；[M+H]+＝450.31。

[2904] 实例348：

[2905] (5R＊)-N5-[(2-乙酰基-噻唑-4-基)甲基]-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2906] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基 -螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2-乙酰基-噻
唑-4-基)-甲胺作为起始物。

[2907] LC-MS-条件TFA：tR＝0.49分钟；[M+H]+＝471.23。

[2908] 实例349：

[2909] (5R＊)-N5-(3-氯-2-氟苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2910] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-氯-2-氟苯甲基胺作为起始物。

[2911] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝474.23。

[2912] 实例350：

[2913] (5R＊)-N5-(4-甲基-噁唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2914] 按照通用程序F，以(5R*)-N5-(4-甲基-噁唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2915] LC-MS-条件TFA：tR＝0.46分钟；[M+H]+＝413.25。

[2916] 实例351：

[2917] (5R＊)-N5-[(5-乙酰基-噻唑-2-基)甲基]-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2918] 按照通用程序I，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻唑-2-基)甲胺作为起始物。

[2919] LC-MS-条件TFA：tR＝0.46分钟；[M+H]+＝471.23。

[2920] 实例352：

[2921] (5R＊)-N5-(3-乙酰基苯基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2922] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及1-(3-氨基苯基)乙酮作为起始物。

[2923] LC-MS-条件TFA：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝450.28。

[2924] 实例353：

[2925] (5R＊)-N5-(2-溴-4-氟苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2926] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-溴-4-氟苯甲基胺盐酸盐作为起始物。

[2927] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝518.18。

[2928] 实例354：

[2929] (5R＊)-N5-(3-溴-4-氟苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2930] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-溴-4-氟苯甲基胺盐酸盐作为起始物。

[2931] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝518.21。

[2932] 实例355：

[2933] (5R＊)-N5-(2，3，5-三氟苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2934] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2，3，5-三氟苯甲基胺作为起始物。

[2935] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝476.26。

[2936] 实例356：

[2937] (5R＊)-N5-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2938] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲胺盐酸盐作为起始物。

[2939] LC-MS-条件TFA：tR＝0.48分钟；[M+H]+＝428.26。

[2940] 实例357：

[2941] (5R＊)-N5-(2-氟-3-三氟甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2942] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基胺作为起始物。

[2943] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝508.25。

[2944] 实例358：

[2945] (5R＊)-N5-(3，5-二甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2946] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3，5-二甲基苯甲基胺作为起始物。

[2947] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝450.31。

[2948] 实例359：

[2949] (5R＊)-N5-(3-乙酰基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2950] 按照通用程序I，接着按照G，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯基)甲胺作为起始物。

[2951] LC-MS-条件TFA：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝464.28。

[2952] 实例360：

[2953] (5R＊)-N5-(3-二氟甲氧基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2954] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-(二氟甲氧基)苯甲基胺作为起始物。

[2955] LC-MS-条件TFAP：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝488.27。

[2956] 实例361：

[2957] (5R＊)-N5-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2958] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺作为起始物。

[2959] LC-MS-条件TFA：tR＝0.40分钟；[M+H]+＝453.25。

[2960] 实例362：

[2961] (5R＊)-N5-(3-氟-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2962] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基胺作为起始物。

[2963] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝508.27。

[2964] 实例363：

[2965] (5R＊)-N5-(4-乙酰基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2966] 按照通用程序I，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及1-(4-(氨基甲基)苯基)乙酮作为起始物。

[2967] LC-MS-条件TFA：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝464.24。

[2968] 实例364：

[2969] (5R＊)-N5-(2-氯-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2970] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氯-5-(三氟甲基)苯甲基胺作为起始物。

[2971] LC-MS-条件TFA：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝524.22。

[2972] 实例365：

[2973] (5R＊)-N5-(2-氟-5-三氟甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2974] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氟-5-(三氟甲基)苯甲基胺作为起始物。

[2975] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝508.24。

[2976] 实例366：

[2977] (5R＊)-N5-(4-氟-3-三氟甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2978] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基胺作为起始物。

[2979] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝508.26。

[2980] 实例367：

[2981] (5R＊)-N5-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基]-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2982] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2，6-二氯吡啶-4-基)甲胺作为起始物。

[2983] LC-MS-条件TFA：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝491.18。

[2984] 实例368：

[2985] (5R＊)-N5-(2，5-二甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2986] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2，5-二甲基苯甲基胺作为起始物。

[2987] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝450.30。

[2988] 实例369：

[2989] (5R＊)-N5-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2990] 按照通用程序F，以(5R*)-N5-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(6R*)-6-乙氧基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[2991] LC-MS-条件TFA：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝443.25。

[2992] 实例370：

[2993] (5R＊)-N5-(2-甲氧基-5-甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2994] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲胺盐酸盐作为起始物。

[2995] LC-MS-条件TFA：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝466.32。

[2996] 实例371：

[2997] (5R＊)-N5-(2-氯-3，6-二氟苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[2998] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氯-3，6-二氟苯甲基胺作为起始物。

[2999] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝492.20。

[3000] 实例372：

[3001] (5R＊)-N5-(2-异丙氧基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3002] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及(2-异丙氧基苯基)甲胺作为起始物。

[3003] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝480.31。

[3004] 实例373：

[3005] (5R＊)-N5-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3006] 按照通用程序A，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-氯-6-氟-3-甲基苯甲基胺作为起始物。

[3007] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝488.27。

[3008] 实例374：

[3009] (5R＊)-N5-(3-氯-4-甲氧基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3010] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-氯-4-甲氧基苯甲基胺盐酸盐作为起始物。

[3011] LC-MS-条件FA：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝486.24。

[3012] 实例375：

[3013] (5R＊)-N5-(3，4-二甲氧基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3014] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3，4-二甲氧基苯甲基胺作为起始物。

[3015] LC-MS-条件FA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝482.32。

[3016] 实例376：

[3017] (5R＊)-N5-(2，4-二甲氧基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3018] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2，4-二甲氧基苯甲基胺作为起始物。

[3019] LC-MS-条件FA：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝482.30。

[3020] 实例377：

[3021] (5R＊)-N5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3022] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺作为起始物。

[3023] LC-MS-条件TFA：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝496.30。

[3024] 实例378：

[3025] (5R＊)-N5-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3026] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(4-甲氧基苯基)乙基胺作为起始物。

[3027] LC-MS-条件TFA：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝466.32。

[3028] 实例379：

[3029] (5R＊)-N5-(2-(4-溴苯基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3030] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-溴苯乙基胺作为起始物。

[3031] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝514.23。

[3032] 实例380：

[3033] (5R＊)-N5-(2-(3，4-二甲基苯基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3034] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3，4-二甲基苯乙基胺盐酸盐作为起始物。

[3035] LC-MS-条件TFA：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝464.28。

[3036] 实例381：

[3037] (5R＊)-N5-(2-(4-甲基苯基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3038] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2-(对甲苯基)乙基胺作为起始物。

[3039] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝450.33。

[3040] 实例382：

[3041] (5R＊)-N5-(2-(4-氟苯基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3042] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-氟苯乙基胺作为起始物。

[3043] LC-MS-条件TFA：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝454.29。

[3044] 实例383：

[3045] (5R ＊)-N5-(2-( 苯并 [d][1，3] 二氧杂环戊烯 -5-基 ) 乙基 )-(6R6
＊)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，
6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3046] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3，4-亚甲基二氧基苯乙基胺盐酸盐作为起始物。

[3047] LC-MS-条件TFA：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝480.28。

[3048] 实例384：

[3049] (5R＊)-N5-(2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3050] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及3-溴-4-甲氧基苯乙基胺作为起始物。

[3051] LC-MS-条件TFA：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝544.22。

[3052] 实例385：

[3053] (5R＊)-N5-(2-(2，4-二甲基苯基)乙基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3054] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及2，4-二甲基苯乙基胺作为起始物。

[3055] LC-MS-条件TFA：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝464.32。

[3056] 实例386：

[3057] (5R＊)-N5-(4-乙氧基苯基-甲基)-(6R＊)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3058] 按照通用程序N，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及4-乙氧基苯甲基胺作为起始物。

[3059] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝466.32。

[3060] 实例387：

[3061] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3062] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[3063] LC-MS-条件TFA：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝470.25。

[3064] 实例388：

[3065] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(2-二甲基氨基-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3066] 按照通用程序D，以(5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-二甲基氨基-乙基胺作为起始物。

[3067] LC-MS-条件TFA：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝416.21。

[3068] 实例389：

[3069] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(2-(吡啶-2-基)乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3070] 按照通用程序D，以(5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(2-氨基乙基)吡啶作为起始物。

[3071] LC-MS-条件FA：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝450.21。

[3072] 实例390：

[3073] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(2-(4-氨基磺酰基-苯基)-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3074] 按照通用程序D，以(5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺作为起始物。

[3075] LC-MS-条件FA：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝528.16。

[3076] 实例391：

[3077] (5R)-N5-(2-(2，4-二氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3078] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(2-(2，4-二氯苯基)乙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[3079] LC-MS-条件TFA：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝504.22。

[3080] 实例392：

[3081] (5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-N6-(N-异戊基-哌啶-4-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3082] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(2-(4-氯苯基)乙基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基胺盐酸盐作为起始物。

[3083] LC-MS-条件TFA：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝498.30。

[3084] 实例393：

[3085] (5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3086] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(4-溴-3，5-二氟苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[3087] LC-MS-条件TFA：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝522.13。

[3088] 实例394：

[3089] (5R)-N5-(4-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3090] 在0℃下，于配备有磁性搅拌棒的经火焰干燥的圆底烧瓶中且在惰性氛围(N2)下，向二异丙基氨基锂(3.4当量)于THF中的新鲜制备的溶液(0.3M)中添加5 6
(5R)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-(6R)-N-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺的0.1M溶液。在0℃下搅拌反应混合物直至反应完成。添加水(3.0当量)，且在室温下搅拌混合物15小时，用EA稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂。通过FC纯化，得到标题化合物。

[3091] LC-MS-条件TFA：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝493.15。

[3092] 实例395：

[3093] (5R)-N5-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3094] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(4-溴-3-三氟甲基苯基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[3095] LC-MS-条件TFA：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝554.16。

[3096] 实例396：

[3097] (5R＊)-N5-[(4-乙酰基-噻唑-2-基)甲基]-(6R＊)-N6-(2-甲基氨基-乙基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3098] 按照通用程序B，接着按照H，以(5R*)-N5-[(4-乙酰基-噻唑-2-基)甲基]-(6R*)-6-羟基羰基-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-N-甲基亚乙基二胺作为起始物。

[3099] LC-MS-条件TFA：tR＝0.42分钟；[M+H]+＝403.19。

[3100] 实例397：

[3101] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3102] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[3103] LC-MS-条件TFA：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝514.19。

[3104] 实例398：

[3105] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(吡咯烷-1-基)戊基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3106] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)戊-1-胺盐酸盐作为起始物。

[3107] LC-MS-条件TFA：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝500.16。

[3108] 实例399：

[3109] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3110] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氟-4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺盐酸盐作为起始物。

[3111] LC-MS-条件TFA：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝504.15。

[3112] 实例400：

[3113] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3114] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[3115] LC-MS-条件TFA：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝530.20。

[3116] 实例401：

[3117] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，甲酸盐：

[3118] 按照通用程序E，以(5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[3119] LC-MS-条件TFA：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝522.14。

[3120] 实例402：

[3121] (5R)-N5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R)-N6-(4-(N-吡咯烷基)-丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3122] 按照通用程序F，以(5R)-N5-(2-溴-3-氟-吡啶-5-基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-(吡咯烷-1-基)丁-1-胺作为起始物。

[3123] LC-MS-条件TFA：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝507.17。

[3124] 实例403：

[3125] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(2-羟基乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3126] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及乙醇胺作为起始物。

[3127] LC-MS-条件FA：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝414.03。

[3128] 实例404：

[3129] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-羟基丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3130] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基丙-1-醇作为起始物。

[3131] LC-MS-条件FA：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝428.03。

[3132] 实例405：

[3133] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-羟基丁基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3134] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及4-氨基丁-1-醇作为起始物。

[3135] LC-MS-条件FA：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝442.06。

[3136] 实例406：

[3137] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(2-甲基-3-羟基丙-2-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3138] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氨基-2-甲基丙-1-醇作为起始物。

[3139] LC-MS-条件FA：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝442.06。

[3140] 实例407：

[3141] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3142] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-(2-氨基乙氧基)乙醇作为起始物。

[3143] LC-MS-条件FA：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝458.05。

[3144] 实例408：

[3145] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(4-羟基-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3146] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及反-4-氨基-环己醇盐酸盐作为起始物。

[3147] LC-MS-条件FA：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝468.06。

[3148] 实例409：

[3149] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-[(1-羟基-环己基)甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3150] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐作为起始物。

[3151] LC-MS-条件FA：tR＝1.08分钟；[M+H]+＝482.08。

[3152] 实例410：

[3153] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(反-4-(羟基甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3154] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(反-4-氨基环己基)甲醇作为起始物。

[3155] LC-MS-条件FA：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝482.09。

[3156] 实例411：

[3157] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(顺-4-(羟基甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3158] 按照通用程序I，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及(顺-4-氨基环己基)甲醇作为起始物。

[3159] LC-MS-条件FA：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝482.08。

[3160] 实例412：

[3161] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(吡咯烷-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3162] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷盐酸盐作为起始物。

[3163] LC-MS-条件07：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝439.41。

[3164] 实例413：

[3165] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(2-(N-甲基氨基)-乙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3166] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-叔丁氧基羰基-N-甲基亚乙基二胺作为起始物。

[3167] LC-MS-条件07：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝427.16。

[3168] 实例414：

[3169] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(3-(N-甲基氨基)-丙基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3170] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯作为起始物。

[3171] LC-MS-条件07：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝441.16。

[3172] 实例415：

[3173] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(哌啶-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3174] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基-N-叔丁氧基羰基-哌啶作为起始物。

[3175] LC-MS-条件07：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝453.20。

[3176] 实例416：

[3177] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-[(吡咯烷-2-基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3178] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氨基甲基-N-叔丁氧基羰基-吡咯烷作为起始物。

[3179] LC-MS-条件07：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝453.20。

[3180] 实例417：

[3181] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-[(哌啶-2-基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3182] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及2-氨基甲基-N-叔丁氧基羰基-哌啶作为起始物。

[3183] LC-MS-条件07：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝467.23。

[3184] 实例418：

[3185] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-[(哌啶-3-基)-甲基]-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3186] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基甲基-N-叔丁氧基羰基-哌啶作为起始物。

[3187] LC-MS-条件07：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝467.22。

[3188] 实例419：

[3189] (5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-N6-(氮杂环丁烷-3-基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3190] 按照通用程序I，接着按照H，以(5R)-N5-(5-溴噻唑-2-基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及3-氨基-N-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷作为起始物。

[3191] LC-MS-条件07：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝425.15。

[3192] 实例420：

[3193] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(顺-4-(氨基甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3194] 按照通用程序L，接着按照H，以(5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及((顺-4-氨基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯作为起始物。

[3195] LC-MS-条件07b：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝472.07。

[3196] 实例421：

[3197] (5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-N6-(反-4-(氨基甲基)-环己基)-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺：

[3198] 按照通用程序L，接着按照H，以(5R)-N5-(4-溴苯基)-(6R)-6-羟基羰基-(4S，7R)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5-甲酰胺及((反-4-氨基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯作为起始物。

[3199] LC-MS-条件07b：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝472.09。

[3200] 实例422：

[3201] (5R＊)-N5-(2-三氟甲基-吡啶-5-基)-(6R＊)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S＊，7R＊)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-5，6-二甲酰胺，盐酸盐：

[3202] 按照通用程序B，以(5R*)-5-羟基羰基-(6R*)-N6-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-(4S*，7R*)-[4，7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-6-甲酰胺及5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶作为起始物。

[3203] LC-MS-条件TFA：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝477.20。

[3204] II.生物测定

[3205] 活体外测定

[3206] 根据以下实验方法测定式(I)化合物的ALX受体及FPRL2促效活性。

[3207] 实验方法：

[3208] 细胞内钙测量：

[3209] 使表现重组人类ALX受体及G蛋白Gα16的细胞(HEK293-hALXR-Gα16)于生长培养基(GM)中生长至80％汇合。用细胞解离缓冲液(Invitrogen，13151-014)使细胞自培养皿脱落，且通过在室温下以1′000rpm离心5分钟收集于检测缓冲液(AB)(等份的汉克氏BSS(Hank′s BSS，Gibco，14065-049)及无酚红的DMEM(Gibco，11880-028))中。在37℃、5％CO2下于补充有1μMFluo-4(AM)(Invitrogen，F14202)及20mM HEPES(Gibco，
15630-056)的AB中培育60分钟之后，洗涤细胞且再悬浮于AB中。随后将其以每孔70μl中50′000个细胞的密度接种于384孔FLIPR检测板(Greiner，781091)上，且通过以
1′000rpm离心1分钟而沉降。以于DMSO中10mM的浓度配制测试化合物的储备溶液，且用AB连续稀释至活化剂量反应曲线所需的浓度。使用WKYMVm(Phoenix Peptides)作为参考激动剂。根据制造商的标准说明书操作FLIPR384或FLIPR Tetra仪器(Molecular Devices)，添加4μl已以10mM溶解于DMSO中且在实验之前用检测缓冲液稀释以得到所需最终浓度的测试化合物。在添加测试化合物之前及之后监测lex＝488nm及lem＝540nm下的荧光变化。在减去基线之后输出继化合物添加之后高于基值的发射峰值。在减去基线值(添加AB)之后，相对于高对照值(WKYMVm化合物，10nM最终浓度)校正数值。

[3210] 使表现重组人类FPRL2及G蛋白Gα16的细胞(HEK293-hFPRL2-Gα16)于生长培养基(GM)中生长至80％汇合。用细胞解离缓冲液(Invitrogen，13151-014)使细胞自培养皿脱落，且通过在室温下以1′000rpm离心5分钟收集于检测缓冲液(AB)(相等份数的汉克氏BSS(Gibco，14065-049)及无酚红的DMEM(Gibco，11880-028))中。在37℃、5％CO2下于补充有1μMFluo-4(AM)(Invitrogen，F14202)及20mM HEPES(Gibco，15630-056)的AB中培育60分钟之后，洗涤细胞且再悬浮于AB中。随后将其以每孔70μl中50′000个细胞的密度接种于384孔FLIPR检测板(Greiner，781091)上，且通过以1′000rpm离心1分钟而沉降。以于DMSO中10mM的浓度配制测试化合物的储备溶液，且用AB连续稀释至活化剂量反应曲线所需的浓度。使用Glyl4-Humanin(用甘胺酸置换位置14的丝胺酸的Humanin肽，Phoenix Peptides)作为参考激动剂。根据制造商的标准说明书操作FLIPR384或FLIPR Tetra仪器(Molecular Devices)，添加4μl已以10mM溶解于DMSO中且在实验之前用检测缓冲液稀释以得到所需最终浓度的测试化合物。在添加测试化合物之前及之后监测lex＝488nm及lem＝540nm下的荧光变化。在减去基线之后输出继化合物添加之后高于基值的发射峰值。在减去基线值(添加AB)之后，相对于高对照值(GLY14-Humanin化合物，100nM最终浓度)校正数值。

[3211] 例示化合物的促效活性呈现于表1中。

[3212] 表1

[3213]

[3214]

[3215]

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[3217]

[3218]

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[3220]

[3221]

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