具有降低细胞毒性的新烷基磷脂衍生物及其用途
阅读：630发布：2020-06-23
专利汇可以提供具有降低细胞毒性的新烷基磷脂衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供具有降低细胞毒性的新烷基磷脂衍 生物 ，其可用于 治疗 哺乳动物 ，优选人中的各种 疾病 和/或病理生理病症，所述的各种疾病和/或病理生理病症由 微生物 ，尤其是细菌、 真菌 、 原生动物 和/或病毒引起。所述烷基磷脂可用作单一药物或在组合疗法中使用，也可以用于治疗 肿瘤 。，下面是具有降低细胞毒性的新烷基磷脂衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.式(I)烷基磷脂衍生物用于制备治疗或预防哺乳动物中由微 生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物的用途：
其中：
W、X、Y独立地选自：“氧原子、硫原子”；
R1是“-[(CR3R4)m-Z]n-R5”；
R2是“-(CR6R7)p-R8”；
R3和R4各自独立地选自“氢原子；取代或未取代的C1-C12烷基、 取代或未取代的(C1-C12烷基)q-A-(C1-C18烷基)r、-OH、取代或 未取代的-C(O)-(C8-C30烷基)、取代或未取代的-OC(O)-(C8-C30 烷基)、取代或未取代的-NHCO-(C1-C12烷基)、取代或未取代的-N (C1-C12烷基)CO-(C1-C12烷基)”；
或任选地R3和R4一起形成取代或未取代的饱和、部分不饱和或芳 香的具有3、4、5、6、7或8个环原子的杂环体系，其含有至少一个选 自：“氧原子、硫原子”的杂原子；
R5独立地选自：“取代或未取代的C8-C30烷基、取代或未取代的 -C(O)-(C8-C30烷基)、取代或未取代的甾体部分；
R6和R7各自独立地选自“氢原子、-OH、卤原子、-F、-Cl、-Br、 -I、-CN、C1-C6烷基、-CF3、-N3、-NH2、-NO2、-OCF3、-SH”；
或任选地R6和R7一起形成取代或未取代的饱和、部分不饱和或芳 香的具有3、4、5、6或7个碳原子的环体系；
或任选地若p是1，“-(CR6R7)p-”也可以是由R6和R7一起形 成的取代或未取代的饱和、部分不饱和或芳香的具有3、4、5、6或7 个碳原子的环体系；
R8选自：“-VR9R10R11；取代或未取代的杂环”，其中杂环是
(i)5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或芳香的单环碳原子环体系， 其具有至少一个选自：”氮原子、氧原子、硫原子、砷原子”的杂原 子，且条件是至少一个杂原子是季氮原子或季砷原子，或
(ii)7-、8-、9-、10-、11-或12-元饱和、部分不饱和或芳香的双 环碳原子环体系，具有至少一个选自：“氮原子、氧原子、硫原子、 砷原子”的杂原子，且条件是至少一个杂原子是季氮原子或季砷原子， 或
(iii)调理素部分，
其中杂环的两个或更多个环原子可以经由亚烷基-桥另外连接，且 其中杂环若被取代的话，被至少一个R12基团取代，R12基团在两个或 更多个R12基的情况下各自独立地是相同、部分相同或不同的；
R9、R10、R11、R12各自独立地选自：“氢原子、取代或未取代的 C1-C18烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的(C1-C12 烷基)s-B-(C1-C12烷基)t-C-(C1-C12烷基)u、取代或未取代的芳 基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷氧基、-OH、卤素、-F、 -Cl、-Br、-I、＝O、-C(O)O-(C1-C12烷基)、-C(O)O-(C3-C8 环烷基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-C (O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C3-C8环烷基)、-C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基”，且任选地两个取代基R12可以 一起形成取代或未取代的饱和、部分不饱和或芳香的具有3、4、5、6 或7个碳原子的环体系；
Z独立地选自“氧原子；硫原子”；
V独立地选自“氮原子、砷原子”；
A、B、C各自独立地选自“氧原子；硫原子；S(O2)”；
m独立地是1、2或3；
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10且优选是0、1、2， 或3；
p独立地是0、1、2、3、4、5或6，且优选是0、1、2或3；
q、r、s、t、u各自独立为0或1。
2.权利要求1中要求保护的烷基磷脂衍生物的用途，其中根据式 (I)
p是0，
R2是R8，
R8是“取代或未取代的杂环”。
3.权利要求1中要求保护的烷基磷脂衍生物的用途，其中根据式 (I)
p独立地是1、2、3、4、5或6，且优选是2或3；
R8是“取代或未取代的杂环”。
4.权利要求1中要求保护的烷基磷脂衍生物的用途，其中根据式 (I)
p独立地是1、2、3、4、5或6，且优选是2或3；
R8是“-VR9R10R11”。
5.权利要求1至4中任一项要求保护的烷基磷脂衍生物的用途，其 中根据式(I)
R1是R5，
n是0。
6.权利要求1至4中任一项要求保护的烷基磷脂衍生物的用途， 其中根据式(I)
m是2或3，
n是1或2。
7.权利要求1至6中任一项要求保护的用途，其中所述烷基磷脂衍 生物选自：
“化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
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化合物223
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化合物235
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化合物293
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化合物295
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化合物299
化合物300
化合物301
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化合物303
化合物304
化合物305
化合物306
化合物307
化合物308
化合物309
化合物310
化合物311
化合物312
化合物313
化合物314
化合物315
化合物316
化合物317
8.权利要求1至7中任一项要求保护的用途，其中所述微生物是细 菌。
9.权利要求8中要求保护的用途，其中所述细菌是革兰氏阳性细 菌。
10.权利要求8中要求保护的用途，其中所述细菌是革兰氏阴性细 菌。
11.权利要求8至10中任一项要求保护的用途，其中所述细菌选 自“不动杆菌属、放线杆菌属、放线菌属、气单胞菌属、土壤杆菌属、 产碱杆菌属、无形体属、产液菌属、芽孢杆菌属、类杆菌属、双岐杆 菌属、博德特氏菌属、螺旋体属、慢生根瘤菌属、布兰汉氏球菌属、 布鲁氏菌属、巴克纳氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、弯曲杆菌属、二氧 化碳嗜纤维菌属、心杆菌属、马克纳氏柄杆菌属、衣原体属、嗜衣体 属(chlamydophila spp.)、绿菌属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、棒杆 菌属、柯克斯体属、异常球菌属、埃里希体属、艾肯氏菌属、肠杆菌 属、肠球菌属、丹毒丝菌属、埃希氏菌属、弗朗西斯氏菌属、梭杆菌 属、加德纳氏菌属、孪生球菌属、嗜血菌属、螺杆菌属、金氏菌属、 北里孢菌属、克雷伯氏菌属、乳杆菌属、军团菌属、钩端螺旋体属、 利斯特氏菌属、曼氏杆菌属、中慢生根瘤菌属、莫拉菌属、摩根氏菌 属、分枝杆菌属、支原体属、奈瑟菌属、新立克次体属、亚硝化单胞 菌属、诺卡氏菌属、海洋芽孢杆菌属、东方体属、副球菌属、巴斯德 氏菌属、消化链球菌属、邻单胞菌属、卟啉单胞菌属、普雷沃氏菌属、 丙酸杆菌属、变形杆菌属、普罗威登斯菌属、假单胞菌属、Psychobacter spp.、青枯菌属、红细菌属、红球菌属、立克次体属、沙门氏菌属、 沙雷氏菌属、希万氏菌属、志贺氏菌属、螺菌属、葡萄球菌属、嗜麦 芽属、链杆菌属、链球菌属、链霉菌属、聚球藻属、集胞藻属、坦纳 菌属、热厌氧杆菌属、热袍菌属、密螺旋体属、Tropheryma spp.、脲 原体属、韦荣氏菌属、弧菌属、魏格沃菌属、沃巴赫体属、黄色单胞 菌属、木质部小菌属、耶尔辛氏菌属和/或发酵单胞菌属”和优选选自 “类杆菌属、布兰汉菌属、衣原体属、埃希氏菌属、嗜血菌属、克雷 伯氏菌属、分枝杆菌属、支原体属、变形杆菌属、假单胞菌属、沙雷 氏菌属、葡萄球菌属和/或链球菌属”。
12.权利要求8至11中任一项要求保护的用途，其中所述烷基磷脂 衍生物根据权利要求1至7中任一项进行选择，
条件是若R8是“-VR9R10R11”，则V是氮原子，
进一步的条件是若R8是“取代或未取代的杂环”，则“取代或未 取代的杂环”不含有一个或多个砷原子且不含有一个或多个季砷原 子，
且进一步的条件是不包括下述化合物：
13.权利要求8至12中任一项要求保护的用途，其中所述烷基磷脂 衍生物选自：“化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13， 14，15，16，17，18，19，20，34，37，38，62，66，67，89，90，107， 117，144，260，266，301，307和/或化合物314”。
14.权利要求1至7中任一项要求保护的用途，其中所述微生物是 真菌，并选自“犁头霉属、枝顶孢霉属、链格孢属、曲霉菌属、平脐 蠕孢属、念珠菌属、枝孢霉属、枝孢属、球孢菌属、丝兰轮纹斑菌属、 隐球菌属、小克银霉属、弯孢菌属、表皮癣菌属、外瓶霉属、明脐菌 属、产色芽生菌属、镰刀菌属、组织胞浆菌属、Lacazia spp.、毛双 孢属、小球腔菌属、马杜拉分支菌属、小孢子菌属、毛霉属、毛霉菌 目、新龟甲属、赭霉属、Onychocola spp.、拟青霉属、副球孢子菌属、 青霉属、瓶霉属、Pseudallesheria spp.、Pyrenochaeta spp.、根 毛霉属、酒曲菌属、丝孢菌属、黑帚霉、柱霉属、孢子丝菌属、发癣 菌属和/或万吉拉菌属”和优选选自“犁头霉属、曲霉菌属、平脐蠕 孢属、念珠菌属、隐球菌属、小克银霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、拟 青霉属、酒曲菌属和/或丝孢菌属”。
15.权利要求14中要求保护的用途，其中所述烷基磷脂衍生物选 自：“化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15， 16，17，18，19，20和/或化合物22”。
16.权利要求1至7中任一项要求保护的用途，其中所述微生物是 原生动物，并选自“棘阿米巴属、阿米巴属、巴倍虫属、小袋虫属、 隐胞子虫属、环孢子虫属、双核阿米巴属、棘变形虫属、内蜒属、内 阿米巴属、肠上皮细胞微孢子虫属、贾第虫属、哈氏虫属、等孢子球 虫属、Jodamoeba spp.、兰氏鞭毛虫属、利什曼虫属、微孢子虫属、 耐格里属阿米巴、小孢子虫属、草履虫属、拟变形虫属、肺孢子虫属、 疟原虫属、肉孢子虫、四膜虫属、弓形虫属、毛滴虫属和/或锥虫属” 和优选选自“利什曼虫属、疟原虫属、弓形虫属和/或锥虫属”。
17.权利要求1至7中任一项要求保护的用途，其中所述微生物是 病毒，并选自“DNA病毒；dsDNA病毒，ssDNA病毒；RNA病毒； dsRNA病毒；(+)ssRNA病毒；(-)ssRNA病毒；DNA/RNA逆转录 病毒；ssRNA-RT病毒和/或dsDNA-RT病毒”。
18.权利要求17中要求保护的用途，其中所述病毒选自“腺病毒 1、2、3、5、11、21型、腺病毒、α病毒、虫媒病毒、沙粒病毒、博 纳病病毒、布尼亚病毒、卡里西病毒、加州脑炎病毒、科罗拉多蜱热 病毒、冠状病毒牛痘病毒、A型柯萨奇病毒、B型柯萨奇病毒、A-16、 A-24型柯萨奇病毒、B1、B2、B3、B4、B5型柯萨奇病毒、巨细胞病毒 (CMV)、δ病毒、登革病毒、埃博拉病毒、埃可病毒、EEE病毒、肠 道病毒7、70型、泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、丝状病毒、黄病毒属、口 蹄疫病毒、FSME病毒、汉坦病毒汉滩型、Seoul、Dobrava(Belgrade)、 Puumala.Sin Nombre、黑渠港病毒、Bayou、New York-1、汉坦病毒、 肝DNA病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎 病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、单纯疱疹病毒 (HSV)、单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1、HSV-2)、疱疹病毒、HIV、 HIV-1、HIV-2、人乳头状瘤病毒(HPV)、人类T细胞白血病病毒、人 类T细胞白血病病毒I型和II型(HTLV-I、-II)、流感病毒、流感病毒 A型(H5N1)和(H3N2)、A、B、C型流感病毒、日本脑炎病毒、JC 病毒、胡宁病毒、卡波氏肉瘤相关病毒、LaCross病毒、拉沙病毒、慢 病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、马丘波病毒、马伯格氏病毒、 麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、诺瓦克病毒、羊口疮病毒、正粘 病毒、乳多泡病毒、副流感病毒1、2、3型、副流感病毒、副粘病毒1、 2、3、4型、副粘病毒、细小病毒B19、细小病毒、细小核糖核酸病毒、 脊髓灰质炎病毒、痘病毒、狂犬病病毒、Rabies virus、呼肠孤病毒、 呼吸道合胞体病毒、棒状病毒、鼻病毒、轮状病毒、风疹病毒、麻疹 病毒、风疹病毒属、SARS病毒、猿猴病毒40、SLE病毒、披膜病毒、 细环病毒、牛痘病毒、水痘-带状疱疹病毒、天花病毒、Vicia faba endornavirus、WEE病毒、西尼罗河病毒(West Nile virus)和/或 黄热病病毒”。
19.权利要求1至18中任一项要求保护的用途，其中所述疾病和/ 或病理生理病症选自“曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、着色芽生菌病、 球孢子菌病、隐球菌病、皮霉菌病、皮肤癣病、组织胞浆菌病、罗伯 芽生菌病、毛霉菌病、足分枝菌病、真菌性角膜炎、眼真菌病、甲真 菌病、耳真菌病、paracoccidiomycosis、暗色丝孢霉病、毛孢子菌病、 花斑癣、鼻孢子虫病、孢子丝菌病、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、 黑癣、脚癣、甲癣、接合菌病；非洲锥虫病、美洲锥虫病、阿米巴病、 阿米巴性痢疾、阿米巴性角膜炎、阿米巴性脑膜脑炎、阿米巴性阴道 炎、巴贝西虫病、查加斯病、球虫病、隐孢子虫病、皮肤利什曼病、 环孢子虫病、双核阿米巴病、内阿米巴病、贾第鞭毛虫病、等孢球虫 病、贾弟虫病、利什曼病、疟疾、四日性疟疾、间日疟、热带疟疾、 微孢子虫病、粘膜利什曼病、肺孢子虫病、肉孢子虫病、昏睡病、弓 形虫病、毛滴虫病、锥虫病、内脏利什曼病、actimomycosis、急性会 厌炎、急性中耳炎、急性化脓性(脓毒性)关节炎、急性化脓性脑膜 炎、炭疽、阑尾炎、杆菌性痢疾、菌血症、黑死病、界线类麻风、伯 格多弗病、肉毒中毒、乳房脓肿、支气管炎、布鲁氏菌病、淋巴腺鼠 疫、痈、蜂窝织炎、头部破伤风、大脑炎、子宫颈炎、霍乱、结膜炎、 皮肤炭疽、膀胱炎、皮炎、腹泻、脓胸、脑炎、心内膜炎、伤寒、肠 炎、小肠结肠炎、附睾炎、丹毒、erysipelothricosis、表皮剥落、 肺外器官结核病、食物中毒、疖、气性坏疽、胃炎、肠胃炎、胃肠道 (GI)感染、胃肠结核、泌尿生殖器结核、肾小球肾炎、hematogenous 或hymphohematogenous tuberculosis、脓疱病、腹腔感染、喉炎、 瘤型麻风、麻疯病、钩端螺旋体病、利斯特菌病、局限性破伤风、莱 姆病、乳腺炎、类鼻疽、脑膜炎、脑膜脑炎、粟粒性结核、肌坏死、 恶心、坏死性肠炎、新生儿利斯特菌病、新生儿败血症、诺卡菌病、 眼炎、骨髓炎、骨髓炎、中耳炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、 腹膜炎、百日咳、鼠疫、咽炎、瘟疫、肺炎、产后脓毒症、primary listeremia、直肠炎、前列腺炎、产后脓毒症、肺炭疽、肺结核、脓 疱性或大疱性皮肤皮下脓肿、pyleonephritis、脓皮病、兔热病、鼠 咬热、回归热、风湿热、rhinithis、rhomboencephalitis、沙门氏 菌病、输卵管炎、烫伤样皮肤综合征、猩红热、脓毒病、脓毒性关节 炎、脓毒性血栓性静脉炎、败血病、志贺氏菌病、窦炎、皮肤感染、 缝线脓肿、梅毒、破伤风、蜱热/回归热/饥荒热、扁桃腺炎、中毒性 休克综合征、气管支气管炎、密螺旋体病、结核、结核样麻风、结核 性淋巴结炎、结核性脑膜炎、结核性心包炎、结核性腹膜炎、野兔病、 伤寒症、溃疡、布鲁氏菌病、尿道炎、尿路感染(UTIs)、呕吐、伤 口感染、急性发热性呼吸系统疾病(AFRD)、急性出血性结膜炎、急 性出血性膀胱炎、急性咽结膜热(APC)、急性后神经节炎、急性发热 性呼吸疾病(ARD)、AIDS、虫媒病毒性脑炎、无菌性脑膜炎、博纳病 (胸肌痛)、breakbone/dandy fever、细支气管炎、支气管炎、伯基 特淋巴瘤、加利福尼亚脑炎、巨大淋巴结增生、子宫颈癌、水痘、基 孔肯雅病、科罗拉多壁虱热、感冒、结膜炎、牛痘、克雅氏病、义膜 性喉炎、细胞肥大包涵体病、登革热、登革出血热、胸壁痛(胸肌痛)、 东方型马脑炎、埃博拉出血热、埃博拉病毒感染、脑脊髓炎、流行性 角膜结膜炎(EKC)、流行性肾变病肾炎、传染性红斑、致命性家族性 失眠症、第五病、flue、口蹄疫、肠胃炎、geniculate zoster、外生 殖器疱疹、生殖道尖锐湿疣、风疹、Gerstmann--Scheinker disease、龈口炎、汉坦-朝鲜出血热、汉坦病毒出血热、汉坦病毒肺 综合征(HPS)、出血热肾病综合征(HFRS)、甲型肝炎、乙型肝炎、 丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、疱疹性咽峡炎、唇疱疹、带状疱疹、 疱疹性口炎、HIV感染、何杰金氏病、HTLV-I-相关骨髓病、狂犬病、 感染性心肌炎、感染性心包炎、流行性感冒、日本脑炎、丛林(森林) 黄热病、胡宁阿根廷出血热、卡波氏肉瘤、角膜炎、结膜角膜炎、朝 鲜出血热、库鲁病、拉.克罗斯脑炎、喉炎、喉气管支气管炎(1型和2 型)、拉沙出血热、白血病、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、淋巴瘤、砂 粒玻利维亚出血热、马尔堡出血热、马亚罗病、麻疹、脑膜脑炎、传 染性软疣、单核细胞增多症、单核细胞增多症样综合征、多灶性白质 脑病、腮腺炎、鼻咽癌、恶心、新生儿疱疹、流行性肾病、眼部带状 疱疹、睾丸炎、orf、副流感、腮腺炎、咽炎、咽结膜热、胸膜肌痛、 肺炎、脊髓灰质炎、急性骨髓灰白质炎、progressive multifocal leukencephalopathy(PML)、狂犬病、婴儿玫瑰疹、风疹、风疹全脑 炎、硬化性全脑炎、非典型肺炎(SARS)、带状疱疹、掌掴脸颊病(传 染性红斑)、天花、soeola、圣路易斯脑炎、temporal lobe encephalitis、气管支气管炎、传染性海绵状脑病、热带痉挛性瘫痪、 都市黄热病、尿道炎、水痘、疣、呕吐、疣、西方马脑炎、黄热病、 带状疱疹和/或带状疹子及其不同形和亚形”，并优选是选自“锥虫 病，美洲锥虫病、查加斯病，利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、 内脏利什曼病、疟疾、热带疟疾、弓形虫病、急性中耳炎、支气管炎、 皮炎、脑炎、心内膜炎、胃炎、肠胃炎、胃肠道(GI)感染、喉炎、 脑膜炎、中耳炎、心包炎、咽炎、肺炎、脓毒症、窦炎、皮肤感染、 肺结核和/或尿道感染(UTIs)及其不同形和亚形”。
20.权利要求1至7中任一项要求保护的烷基磷脂衍生物用于制备 在哺乳动物中治疗肿瘤的药物的用途。
21.权利要求1至20中任一项要求保护的用途，其中所述哺乳动物 选自“人、家畜、牛、牲畜、宠物、母牛、绵羊、猪、山羊、马、小 马、驴、駃騠、马骡、野兔、兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”， 并优选是人。
22.权利要求1至21中任一项要求保护的用途，其中所述药物包含 至少一种另外的药理学活性物质。
23.权利要求1至22中任一项要求保护的用途，其中在用至少一种 另外的药理学活性物质治疗前和/或期间和/或后施用所述药物。
24.权利要求22至23中任一项要求保护的用途，其中所述至少一 种另外的药理学活性物质选自“苄硝唑(N-苄基-2-硝基咪唑-1-基- 乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5-硝基糠基-idenamino)四氢-1，4- 噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B[(1R，3S，5R，6R，9R，11R，15S， 16R，17R，18S，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R，35S，36R， 37S)-33-[(3-氨基-3，6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5， 6，9，11，17，37-八羟基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂 双环[33.3.1]-三十九烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧 酸]；两性霉素B脂质体，西他马喹(N，N-二乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲 基-8-喹啉基)-1，6-己二胺)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α -D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃 艾杜糖基-(1-3)-β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”。
25.权利要求22至23中任一项要求保护的用途，其中所述烷基磷 脂衍生物选自“米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、哌立福辛(十八烷 基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷酸酯)和/或erucyl磷酸胆碱[(13Z)- 二十二烯磷酸胆碱]”，且所述至少一种另外的药理学活性物质选自 “苄硝唑(N-苄基-2-硝基咪唑-1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4- (5-硝基糠基-idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉 素B[(1R，3S，5R，6R，9R，11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E， 23E，25E，27E，29E，31E，33R，35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6- 二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八 羟基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]-三十 九烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质 体、西他马喹(N，N-二乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6- 己二胺和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基- (1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基-(1-3) -β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”。
26.权利要求22至25中任一项要求保护的用途，其中所述至少一 种烷基磷脂衍生物与至少一种另外的药理学活性物质作为药物试剂盒 施用。
技术领域
本发明涉及具有降低细胞毒性的新烷基磷脂衍生物，其用于治疗 哺乳动物中由微生物，尤其是细菌、真菌、原生动物、和/或病毒引起 的各种疾病和/或病理生理病症。所述烷基磷脂可用作单一药物或用于 联合治疗中，所述烷基磷脂还显示抗肿瘤性质。
背景技术
几十年以来，已经知道作为物质种类的烷基磷脂(APL)具有的性 质并显示出能有利地被开发用于治疗各种医学指征的生物活性。
例如在Drugs of Today，34卷，Suppl.F，1998中给出了对烷基 磷酸胆碱的不同作用及用途的综述。
关于烷基磷脂，其各种用途及相关指征(包括各种标准治疗)的 其他文献包括下述文献。
EP 0 108 565公开了声称具有抗肿瘤性质的烷基磷酸胆碱。 WO 87/03478描述了用作抗癌药物的烷基磷脂。US 5,219,866描述了 十八烷基-[2-(N-甲基哌啶基)-乙基]-磷酸酯在癌症治疗方面是有用 的及其制备方法。US 6,172,050、US 6,479,472和EP 0 579 939都公开 了具体的磷脂衍生物及它们用作治疗剂，尤其是抗肿瘤治疗剂的方法。 US 5,449,798和US 5,958,906涉及含有更高的第五族元素的磷脂衍生 物，据说其用作抗肿瘤药。US 6,093,704描述了在肿瘤姑息治疗中使 用多巴胺受体拮抗剂能减轻烷基磷酸胆碱，如米替福新(miltefosine) 的潜在副作用。WO 2004/012744涉及与抗癌药物组合的烷基磷酸胆碱 的用途。
EP 0 108 565公开了声称具有抗真菌性质等的烷基磷酸胆碱。 Lu等人描述了天然bisphosphocholine irlbacholine及其合成类似物 作为抗真菌剂的用途(Lu Q等人，J.Nat.Prod.1999，62(6)： 824-828)。Ganendren和同事研究具有类似于磷脂底物结构的化合物 作为来自真菌病原体的新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的磷 脂酶的抑制剂(Ganendren R等人，Antimicrob.Agents Chemother. 2004，48(5)：1561-1569)。
Koufaki M等人描述了烷基和烷氧乙基磷脂作为治疗肿瘤的抗肿 瘤药(Koufaki等人，J.Med.Chem.1996，39：2609-2614)。 Konstatinov等人阐明了所选择的烷基磷脂的细胞凋亡作用模式 (Konstatinov等人，Cancer Chemother.Pharmacol.1998，41： 210-216)。Engel等人讨论了作为抗癌药物的哌立福辛(perifosine) 的药理学活性(Engel等人，Drugs of the Future 2000，25(12)： 1257-1260)。WO 00/33917公开了可能含有米替福新或哌立福辛的基 于脂质体的试剂，且其可用于治疗肿瘤。EP 0284395描述了用于降低 血压的新的甘油衍生物和抗高血压药。Andresen和同事研究了合成的 抗癌醚脂的生物活性，所述醚脂具体通过肿瘤组织中磷脂酶A2释放 (Andresen TL等人，J.Med.Chem.2005，48：7305-7314)。
原生动物疾病一直是一个世界性的负担。因为对于大多数这些疾 病，没有可用的治愈性治疗。这类疾病的两个主要成员是利什曼病 (Leishmaniasis)和查加斯病(Chagas disease)。
就每年的死亡人数方面，利什曼病在世界卫生组织的忽略疾病列 表中排名第三。每年仅60000例死亡，疟疾和结核病造成更多的受害者。 据估计世界范围内有三亿五千万人处于危险中，且目前有一千两百万 人被感染。在新旧世界的88个国家中发现该疾病，最多被感染的人生 活在印度、孟加拉国、巴西和苏丹。每年有一百万到一百五十万的新 病例被报道。WHO/TDR报道的DALY负担是860,000/男性和1,200,000/ 女性。
利什曼病由利什曼虫属的原生动物引起，其通过白蛉(白蛉子 (Phlebotomus sp.)和Lutzomyia sp.)传播。该疾病存在两种形式。 内部(internal)利什曼病或内脏利什曼病是最危险的形式，且若不 治疗的话会在6-12个月内导致死亡。称为皮肤利什曼病的另一种形式 导致皮肤损害，且若不治疗的话会导致溃疡。在没有自然复原的情况 下，它会在身体和脸上留疤。未治疗利什曼病的可能并发症包括溃疡 的继发性感染和可能导致脸部皮肤和粘膜部分破坏的粘膜与皮肤形式 的发展。
在旧的(利什曼虫类：杜氏利什曼原虫(L.donovani)、婴儿利 什曼原虫(L.infantum))和新的(查加斯利什曼原虫(L.chagasi)) 世界中发现内脏形式。它影响印度次大陆(印度、孟加拉国和尼泊尔)、 东非部分(苏丹和埃塞俄比亚)和南美部分(巴西和哥伦比亚)。每 年新病例的数是500000并具有高的死亡率。内脏利什曼病与发烧、体 重减轻、脾和肝的肿大有关。如果不进行治疗会导致死亡。
皮肤形式在两个世界中是普遍的。在旧世界中硕大利什曼原虫和 热带利什曼原虫是主要的病原体。硕大利什曼原虫在农村地区发现而 热带利什曼原虫在城市地区发现。主要的国家是阿富汗、巴基斯坦和 整个中东，尤其是伊朗、伊拉克、叙利亚和沙特阿拉伯。
目前，倾向于不对患者进行治疗因为认为伤疤和疼痛的溃疡不危 及生命。然而，目前治疗更有可能引起高危险的副作用，这可以解释 这种观望状态。在新世界中情况更危险。患有皮肤利什曼病的患者可 能发展为粘膜形式，该粘膜形式导致脸部疼痛和毁容性破坏。在中美 和南美均发现了该疾病，集中在委内瑞拉、密鲁、玻利维亚和危地马 拉。
医院中目前的标准治疗不得不在肠道外给予且是高毒性的。AIDS 和其它免疫抑制病症如营养不良增加了危险性。事实上，内脏利什曼 病盛行的很多国家，也是AIDS和营养不良的危险地区。目前的治疗选 择受到限制。50年以来，肠道外锑剂(sodium stiboglucanant，SSG， PentostamTM和meglumine stiboglucanat GlucantimeTM)已经成为利 什曼病的标准治疗。副作用非常严重包括呕吐、恶心、腹泻和厌食。 在整个疗程中必须观察肌酸值并监测ECG值，并要求常规ECG监测。
备选的和二线治疗两性霉素B在没有抗性方面有优势。然而，除了 住院治疗的高成本之外还有更高的药价。副作用与另外的药物诱导的 发烧同样严重且该药物只批准用于内脏利什曼病。另一个克服副作用 的选择是使用两性霉素B脂质体。目前药物巴龙霉素(paromomycin) 正经历临床III期试验，且据报道其在95％的病例中有效并具有普遍好 的可耐受性。所有的治疗都是肠道外的并要求长时间的住院治疗。
与利什曼病相比，查加斯病的情况问题要多得多。查加斯病也称 为美洲锥虫病，由原生动物寄生虫克氏锥虫引起。它在南美和拉丁美 洲的21个国家中是地方性的。目前感染了一千六百万到一千八百万人 且有一亿人处在危险中。该疾病通过吸血昆虫传播，当昆虫吸其受害 者的血时寄生虫通过胃肠途径被传播。
在人中，该疾病开始于急性期，接下来是终身的慢性期。在急性 期时它有时与发烧、淋巴结肿大、肝和脾的肿大以及局部炎症有关。 因为如果诊断的话急性期通常完全不正确，该感染没有被治疗。结果， 查加斯病进入慢性阶段，所述慢性阶段的特征是寄生虫侵入心肌，严 重的局部发炎和慢性心脏病。通常，由于这些心脏病患者活不长。
[关于查加斯病的综合文献：Guzman-Bracho C，Trends Parasitol.2001，17(8)：372-376；Roberts A等人，J.Am.Acad. Nurse Pract.2001，13(4)：152-153；Tarleton RL等人，Parasitol. Today.1999，15(3)：94-99；Anez N等人，Mem.Inst.Oswaldo Cruz 2004，Rio de Janeiro，99(8)：781-787；Second Report of the WHO Expert Committee，WHO technical report series 905，WHO 2002；Behbehani K，Bull World Health Organ.1998，76(Suppl. 2)：64-67；Umezawa ES等人，Lancet.2001，357(9258)：797-799]。
目前治疗选择受到限制。只有两种经批准用于查加斯病的药：苄 硝唑(RadanilTM)和硝呋替莫(Nifurtimox)(LampitTM)。它们非 常毒且它们的用途仅限于疾病的急性期。只有很少的证据报道两种药 物中至少一种在慢性期有一定功效。
目前，选择的药物是苄硝唑，其以5-7mg/kg体重给药60天。 副作用非常严重且要求立即通知医师。报道的非常常见的副作用是抽 搐(突然发作)、麻痹、阵痛、手或脚无力、皮肤的红色斑点、肚子 痛或胃痛、腹泻、恶心和呕吐。罕见的副作用有发烧或感冒、皮肤上 的微小红斑、皮疹、喉咙痛、不正常的出血或瘀伤、慌乱、头晕眼花、 头痛、烦躁不安、暂时性失忆、失眠、注意力集中有困难、不正常的 疲劳或虚弱。
较老的物质硝呋替莫的作用比苄硝唑要小得多。硝呋替莫必需以 8-10mg/kg体重给药50天。已知的副作用是肚子痛或胃痛、头晕眼花、 头痛、食欲不振、恶心、呕吐、体重减轻、皮疹、感冒或喉咙痛、笨 拙或不安定、慌乱、抽搐(突然发作)、性欲或性能力降低、发烧、 健忘、易怒、情绪或精神改变、肌肉虚弱、麻痹、刺痛、疼痛、手或 脚无力、发抖、失眠、失控的来回和/或转动的眼睛运动、不正常的激 动、神经过敏和烦躁不安。
[关于查加斯病(标准)治疗的文献：Coura JR等人，Mem.Inst. Oswaldo.Cruz 2002，Rio de Janeiro，97(1)：3-24；Docampo R， Curr.Pharm.Des.2001，7(12)：1157-1164；Kayser O等人，Pharm. Unserer Zeit.1999，28(4)：177-185；Cerecetto H等人，Curr. Top.Med.Chem.2002，2(11)：1187-1213；Urbina JA，Curr.Opin. Infect.Dis.2001，14(6)：733-741；Paulino M等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2005，5：499-519；Campos RF等人，Rev. Soc.Bras.Med.Trop.2005，38(2)：142-146；Garcia S等人， Antimicrob.Agents Chemother.2005，49(4)：1521-1528；Schenone H等人，Rev.Méd.Chile 2003；131：1089-1090；Marcondes MC 等人，Microbes Infect.2000，2(4)：347-352；Corrales M等 人，Antimicrob.Agents Chemother.2005，49(4)：1556-1560； Urbina JA等人，Int.J.Antimicrob.Agents 2003，21(1)：39-48； Maya JD等人，Biochem.Pharmacol.2003，65(6)：999-1006；Lockman JW等人，Curr.Med.Chem.2005，12(8)：945-959]。
已经报道烷基磷脂在原生动物疾病，尤其是在利什曼病和查加斯 病中的用途。米替福新在治疗利什曼病中已经显示与目前使用的两性 霉素B同样高效。米替福新在几个国家中已经被注册为皮肤和内脏利什 曼病的第一个口服药物。然而，仍然需要改进治疗方案和利什曼病疗 程中的功效。由于该药物长的代谢半衰期和28天的持久疗程(病人可 能不会完全遵循这个疗程)，将会出现抗药性的产生，危险性增加。 在临床前的测试中，烷基磷脂在体内和体外抗克氏锥虫的急性期中也 显示出活性。
[关于利什曼病和查加斯病中APL用途的文献：Croft SL等人，Mol. Biochem.Parasitol.2003，126(2)：165-172；Saraiva VB等人， Antimicrob.Agents Chemother.2002，46(11)：3472-3477；de Castro SL等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004，4： 141-151；Berman J，Expert Opin.Pharmacother.2005，6(8)： 1381-1388；Bhattacharya SK等人，Clin.Infect.Dis.2004，38 (2)：217-221；Jha TK等人，N.Engl.J.Med.1999，341(24)： 1795-1800；Jacobs S，N.Engl.J.Med.2002，347(22)：1737-1738； Sundar S等人，N.Engl.J.Med.2002，347(22)：1739-1746； Sindermann H等人，Clin.Infect.Dis.2004，39(10)：1520-1523； Soto J等人，Clin.Infect.Dis.2004，38(9)：1266-1272；Soto J等人，Clin.Infect.Dis.2001，33(7)：E57-61；Sundar S等 人，Pediatr.Infect.Dis.J.2003，22(5)：434-438；Croft SL 等人，J.Antimicrob.Chemother.1996，38(6)：1041-1047； Santa-Rita RM等人，Acta Trop.2000，75(2)：219-228；Sundar S等人，Lancet.1998，352(9143)：1821-1823；Sundar S等人，Ann. Trop.Med.Parasitol.1999，93(6)：589-597；Sundar S等人， Clin.Infect.Dis.2000，31(4)：1110-1113；Lux H等人，Mol. Biochem.Parasitol.2000，111(1)：1-14；US 5,980,915，US 6,521,879，US 6,506,393；US 2003/0216355；US 2004/0242543； Verma NK等人，Antimicrob.Agents Chemother.2004，48(8)： 3010-3015；Walochnik J等人，Antimicrob.Agents Chemother.2002， 46(3)：695-701；Seifert K等人，Antimicrob.Agents Chemother. 2006，50(1)：73-79]。
对于原生动物疾病，尤其是利什曼病和查加斯病，仅有很少组合 治疗方法被报道。Gupta和他的同事描述picroliv与米替福新组合的功 效(Gupta S等人，Acta Trop.2005，94(1)：41-47)。Santa-Rita 和他的合作者讨论了溶血磷脂类似物和酮康唑(ketoconazole)抗克 氏锥虫的潜在抗增殖增效作用(Santa-Rita RM等人，J.Antimicrob. Chemother.2005，55(5)：780-784)。Lira等人阐明抗增殖溶血 磷脂类似物抗原生动物寄生虫克氏锥虫的作用机理，Lira等人假定由 固醇生物合成抑制剂酮康唑引起体外活性增强(Lira R等人，J. Antimicrob.Chemother.2001，47(5)：537-546)。Araujo和他 的同事显示苄硝唑和酮康唑的组合提高了实验查加斯病的化疗功效 (Araujo MS等人，J.Antimicrob.Chemother.2000，45(6)： 819-824)。
Kanetani/Kanaya F等人描述了长链烷基磷酸胆碱的合成、物化性 质和抗菌性质。作者表明研究的化合物几乎不显示对大肠杆菌和金黄 色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗细菌性质。然而，它 们中的两个展现出对米曲霉(Aspergillus oryzae)的抗真菌作用 (Kanetani/Kanaya F等人，Nippon Kagaku Zasshi 1984，9： 1452-1458)。Berger和他的同事研究了dexadecylphosphocholine对 肿瘤退化和病毒感染的细胞的影响(Berger MR等人，J.Cancer Res. Clin.Oncol.1993，119：541-548)。Ng等人使用一系列的双季铵 盐研究了抗真菌活性与真菌磷脂酶抑制的关系(Ng等人，J.Med.Chem 2006，49：811-816)。Widmer等人描述了十六烷基磷酸胆碱在隐球菌 病的小鼠模型中的杀菌活性(Widmer F等人，Antimicrob.Agents Chemother.2006，50(2)：414-421)。
然而，现有技术中已知的烷基磷脂衍生物及其用途确实显示固有 的缺点。尤其是，抗细菌、真菌、原生动物和/或病毒疾病的标准药物 药剂(APL和其他)暗示几个缺点，如被靶向的微生物的抗性，由施用 的化合物的高毒性引起的严重副作用和长的疗程。
例如在Drugs of Today，34卷，Suppl.F，1998中给出了对烷基 磷酸胆碱的不同作用及用途的综述。
关于烷基磷脂，其各种用途及相关指征(包括各种标准治疗)的 其他文献包括下述文献。
EP 0 108 565公开了声称具有抗肿瘤性质的烷基磷酸胆碱。 WO 87/03478描述了用作抗癌药物的烷基磷脂。US 5,219,866描述了 十八烷基-[2-(N-甲基哌啶基)-乙基]-磷酸酯在癌症治疗方面是有用 的及其制备方法。US 6,172,050、US 6,479,472和EP 0 579 939都公开 了具体的磷脂衍生物及它们用作治疗剂，尤其是抗肿瘤治疗剂的方法。 US 5,449,798和US 5,958,906涉及含有更高的第五族元素的磷脂衍生 物，据说其用作抗肿瘤药。US 6,093,704描述了在肿瘤姑息治疗中使 用多巴胺受体拮抗剂能减轻烷基磷酸胆碱，如米替福新(miltefosine) 的潜在副作用。WO 2004/012744涉及与抗癌药物组合的烷基磷酸胆碱 的用途。
EP 0 108 565公开了声称具有抗真菌性质等的烷基磷酸胆碱。 Lu等人描述了天然bisphosphocholine irlbacholine及其合成类似物 作为抗真菌剂的用途(Lu Q等人，J.Nat.Prod.1999，62(6)： 824-828)。Ganendren和同事研究具有类似于磷脂底物结构的化合物 作为来自真菌病原体的新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的磷 脂酶的抑制剂(Ganendren R等人，Antimicrob.Agents Chemother. 2004，48(5)：1561-1569)。
Koufaki M等人描述了烷基和烷氧乙基磷脂作为治疗肿瘤的抗肿 瘤药(Koufaki等人，J.Med.Chem.1996，39：2609-2614)。 Konstatinov等人阐明了所选择的烷基磷脂的细胞凋亡作用模式 (Konstatinov等人，Cancer Chemother.Pharmacol.1998，41： 210-216)。Engel等人讨论了作为抗癌药物的哌立福辛(perifosine) 的药理学活性(Engel等人，Drugs of the Future 2000，25(12)： 1257-1260)。WO 00/33917公开了可能含有米替福新或哌立福辛的基 于脂质体的试剂，且其可用于治疗肿瘤。EP 0284395描述了用于降低 血压的新的甘油衍生物和抗高血压药。Andresen和同事研究了合成的 抗癌醚脂的生物活性，所述醚脂具体通过肿瘤组织中磷脂酶A2释放 (Andresen TL等人，J.Med.Chem.2005，48：7305-7314)。
原生动物疾病一直是一个世界性的负担。因为对于大多数这些疾 病，没有可用的治愈性治疗。这类疾病的两个主要成员是利什曼病 (Leishmaniasis)和查加斯病(Chagas disease)。
就每年的死亡人数方面，利什曼病在世界卫生组织的忽略疾病列 表中排名第三。每年仅60000例死亡，疟疾和结核病造成更多的受害者。 据估计世界范围内有三亿五千万人处于危险中，且目前有一千两百万 人被感染。在新旧世界的88个国家中发现该疾病，最多被感染的人生 活在印度、孟加拉国、巴西和苏丹。每年有一百万到一百五十万的新 病例被报道。WHO/TDR报道的DALY负担是860,000/男性和1,200,000/ 女性。
利什曼病由利什曼虫属的原生动物引起，其通过白蛉(白蛉子 (Phlebotomus sp.)和Lutzomyia sp.)传播。该疾病存在两种形式。 内部(internal)利什曼病或内脏利什曼病是最危险的形式，且若不 治疗的话会在6-12个月内导致死亡。称为皮肤利什曼病的另一种形式 导致皮肤损害，且若不治疗的话会导致溃疡。在没有自然复原的情况 下，它会在身体和脸上留疤。未治疗利什曼病的可能并发症包括溃疡 的继发性感染和可能导致脸部皮肤和粘膜部分破坏的粘膜与皮肤形式 的发展。
在旧的(利什曼虫类：杜氏利什曼原虫(L.donovani)、婴儿利 什曼原虫(L.infantum))和新的(查加斯利什曼原虫(L.chagasi)) 世界中发现内脏形式。它影响印度次大陆(印度、孟加拉国和尼泊尔)、 东非部分(苏丹和埃塞俄比亚)和南美部分(巴西和哥伦比亚)。每 年新病例的数是500000并具有高的死亡率。内脏利什曼病与发烧、体 重减轻、脾和肝的肿大有关。如果不进行治疗会导致死亡。
皮肤形式在两个世界中是普遍的。在旧世界中硕大利什曼原虫和 热带利什曼原虫是主要的病原体。硕大利什曼原虫在农村地区发现而 热带利什曼原虫在城市地区发现。主要的国家是阿富汗、巴基斯坦和 整个中东，尤其是伊朗、伊拉克、叙利亚和沙特阿拉伯。
目前，倾向于不对患者进行治疗因为认为伤疤和疼痛的溃疡不危 及生命。然而，目前治疗更有可能引起高危险的副作用，这可以解释 这种观望状态。在新世界中情况更危险。患有皮肤利什曼病的患者可 能发展为粘膜形式，该粘膜形式导致脸部疼痛和毁容性破坏。在中美 和南美均发现了该疾病，集中在委内瑞拉、密鲁、玻利维亚和危地马 拉。
医院中目前的标准治疗不得不在肠道外给予且是高毒性的。AIDS 和其它免疫抑制病症如营养不良增加了危险性。事实上，内脏利什曼 病盛行的很多国家，也是AIDS和营养不良的危险地区。目前的治疗选 择受到限制。50年以来，肠道外锑剂(sodium stiboglucanant，SSG， PentostamTM和meglumine stiboglucanat GlucantimeTM)已经成为利 什曼病的标准治疗。副作用非常严重包括呕吐、恶心、腹泻和厌食。 在整个疗程中必须观察肌酸值并监测ECG值，并要求常规ECG监测。
备选的和二线治疗两性霉素B在没有抗性方面有优势。然而，除了 住院治疗的高成本之外还有更高的药价。副作用与另外的药物诱导的 发烧同样严重且该药物只批准用于内脏利什曼病。另一个克服副作用 的选择是使用两性霉素B脂质体。目前药物巴龙霉素(paromomycin) 正经历临床III期试验，且据报道其在95％的病例中有效并具有普遍好 的可耐受性。所有的治疗都是肠道外的并要求长时间的住院治疗。
与利什曼病相比，查加斯病的情况问题要多得多。查加斯病也称 为美洲锥虫病，由原生动物寄生虫克氏锥虫引起。它在南美和拉丁美 洲的21个国家中是地方性的。目前感染了一千六百万到一千八百万人 且有一亿人处在危险中。该疾病通过吸血昆虫传播，当昆虫吸其受害 者的血时寄生虫通过胃肠途径被传播。
在人中，该疾病开始于急性期，接下来是终身的慢性期。在急性 期时它有时与发烧、淋巴结肿大、肝和脾的肿大以及局部炎症有关。 因为如果诊断的话急性期通常完全不正确，该感染没有被治疗。结果， 查加斯病进入慢性阶段，所述慢性阶段的特征是寄生虫侵入心肌，严 重的局部发炎和慢性心脏病。通常，由于这些心脏病患者活不长。
[关于查加斯病的综合文献：Guzman-Bracho C，Trends Parasitol.2001，17(8)：372-376；Roberts A等人，J.Am.Acad. Nurse Pract.2001，13(4)：152-153；Tarleton RL等人，Parasitol. Today.1999，15(3)：94-99；Anez N等人，Mem.Inst.Oswaldo Cruz 2004，Rio de Janeiro，99(8)：781-787；Second Report of the WHO Expert Committee，WHO technical report series 905，WHO 2002；Behbehani K，Bull World Health Organ.1998，76(Suppl. 2)：64-67；Umezawa ES等人，Lancet.2001，357(9258)：797-799]。
目前治疗选择受到限制。只有两种经批准用于查加斯病的药：苄 硝唑(RadanilTM)和硝呋替莫(Nifurtimox)(LampitTM)。它们非 常毒且它们的用途仅限于疾病的急性期。只有很少的证据报道两种药 物中至少一种在慢性期有一定功效。
目前，选择的药物是苄硝唑，其以5-7mg/kg体重给药60天。 副作用非常严重且要求立即通知医师。报道的非常常见的副作用是抽 搐(突然发作)、麻痹、阵痛、手或脚无力、皮肤的红色斑点、肚子 痛或胃痛、腹泻、恶心和呕吐。罕见的副作用有发烧或感冒、皮肤上 的微小红斑、皮疹、喉咙痛、不正常的出血或瘀伤、慌乱、头晕眼花、 头痛、烦躁不安、暂时性失忆、失眠、注意力集中有困难、不正常的 疲劳或虚弱。
较老的物质硝呋替莫的作用比苄硝唑要小得多。硝呋替莫必需以 8-10mg/kg体重给药50天。已知的副作用是肚子痛或胃痛、头晕眼花、 头痛、食欲不振、恶心、呕吐、体重减轻、皮疹、感冒或喉咙痛、笨 拙或不安定、慌乱、抽搐(突然发作)、性欲或性能力降低、发烧、 健忘、易怒、情绪或精神改变、肌肉虚弱、麻痹、刺痛、疼痛、手或 脚无力、发抖、失眠、失控的来回和/或转动的眼睛运动、不正常的激 动、神经过敏和烦躁不安。
[关于查加斯病(标准)治疗的文献：Coura JR等人，Mem.Inst. Oswaldo.Cruz 2002，Rio de Janeiro，97(1)：3-24；Docampo R， Curr.Pharm.Des.2001，7(12)：1157-1164；Kayser O等人，Pharm. Unserer Zeit.1999，28(4)：177-185；Cerecetto H等人，Curr. Top.Med.Chem.2002，2(11)：1187-1213；Urbina JA，Curr.Opin. Infect.Dis.2001，14(6)：733-741；Paulino M等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2005，5：499-519；Campos RF等人，Rev. Soc.Bras.Med.Trop.2005，38(2)：142-146；Garcia S等人， Antimicrob.Agents Chemother.2005，49(4)：1521-1528；Schenone H等人，Rev.Méd.Chile 2003；131：1089-1090；Marcondes MC 等人，Microbes Infect.2000，2(4)：347-352；Corrales M等 人，Antimicrob.Agents Chemother.2005，49(4)：1556-1560； Urbina JA等人，Int.J.Antimicrob.Agents 2003，21(1)：39-48； Maya JD等人，Biochem.Pharmacol.2003，65(6)：999-1006；Lockman JW等人，Curr.Med.Chem.2005，12(8)：945-959]。
已经报道烷基磷脂在原生动物疾病，尤其是在利什曼病和查加斯 病中的用途。米替福新在治疗利什曼病中已经显示与目前使用的两性 霉素B同样高效。米替福新在几个国家中已经被注册为皮肤和内脏利什 曼病的第一个口服药物。然而，仍然需要改进治疗方案和利什曼病疗 程中的功效。由于该药物长的代谢半衰期和28天的持久疗程(病人可 能不会完全遵循这个疗程)，将会出现抗药性的产生，危险性增加。 在临床前的测试中，烷基磷脂在体内和体外抗克氏锥虫的急性期中也 显示出活性。
[关于利什曼病和查加斯病中APL用途的文献：Croft SL等人，Mol. Biochem.Parasitol.2003，126(2)：165-172；Saraiva VB等人， Antimicrob.Agents Chemother.2002，46(11)：3472-3477；de Castro SL等人，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004，4： 141-151；Berman J，Expert Opin.Pharmacother.2005，6(8)： 1381-1388；Bhattacharya SK等人，Clin.Infect.Dis.2004，38 (2)：217-221；Jha TK等人，N.Engl.J.Med.1999，341(24)： 1795-1800；Jacobs S，N.Engl.J.Med.2002，347(22)：1737-1738； Sundar S等人，N.Engl.J.Med.2002，347(22)：1739-1746； Sindermann H等人，Clin.Infect.Dis.2004，39(10)：1520-1523； Soto J等人，Clin.Infect.Dis.2004，38(9)：1266-1272；Soto J等人，Clin.Infect.Dis.2001，33(7)：E57-61；Sundar S等 人，Pediatr.Infect.Dis.J.2003，22(5)：434-438；Croft SL 等人，J.Antimicrob.Chemother.1996，38(6)：1041-1047； Santa-Rita RM等人，Acta Trop.2000，75(2)：219-228；Sundar S等人，Lancet.1998，352(9143)：1821-1823；Sundar S等人，Ann. Trop.Med.Parasitol.1999，93(6)：589-597；Sundar S等人， Clin.Infect.Dis.2000，31(4)：1110-1113；Lux H等人，Mol. Biochem.Parasitol.2000，111(1)：1-14；US 5,980,915，US 6,521,879，US 6,506,393；US 2003/0216355；US 2004/0242543； Verma NK等人，Antimicrob.Agents Chemother.2004，48(8)： 3010-3015；Walochnik J等人，Antimicrob.Agents Chemother.2002， 46(3)：695-701；Seifert K等人，Antimicrob.Agents Chemother. 2006，50(1)：73-79]。
对于原生动物疾病，尤其是利什曼病和查加斯病，仅有很少组合 治疗方法被报道。Gupta和他的同事描述picroliv与米替福新组合的功 效(Gupta S等人，Acta Trop.2005，94(1)：41-47)。Santa-Rita 和他的合作者讨论了溶血磷脂类似物和酮康唑(ketoconazole)抗克 氏锥虫的潜在抗增殖增效作用(Santa-Rita RM等人，J.Antimicrob. Chemother.2005，55(5)：780-784)。Lira等人阐明抗增殖溶血 磷脂类似物抗原生动物寄生虫克氏锥虫的作用机理，Lira等人假定由 固醇生物合成抑制剂酮康唑引起体外活性增强(Lira R等人，J. Antimicrob.Chemother.2001，47(5)：537-546)。Araujo和他 的同事显示苄硝唑和酮康唑的组合提高了实验查加斯病的化疗功效 (Araujo MS等人，J.Antimicrob.Chemother.2000，45(6)： 819-824)。
Kanetani/Kanaya F等人描述了长链烷基磷酸胆碱的合成、物化性 质和抗菌性质。作者表明研究的化合物几乎不显示对大肠杆菌和金黄 色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗细菌性质。然而，它 们中的两个展现出对米曲霉(Aspergillus oryzae)的抗真菌作用 (Kanetani/Kanaya F等人，Nippon Kagaku Zasshi 1984，9： 1452-1458)。Berger和他的同事研究了dexadecylphosphocholine对 肿瘤退化和病毒感染的细胞的影响(Berger MR等人，J.Cancer Res. Clin.Oncol.1993，119：541-548)。Ng等人使用一系列的双季铵 盐研究了抗真菌活性与真菌磷脂酶抑制的关系(Ng等人，J.Med.Chem 2006，49：811-816)。Widmer等人描述了十六烷基磷酸胆碱在隐球菌 病的小鼠模型中的杀菌活性(Widmer F等人，Antimicrob.Agents Chemother.2006，50(2)：414-421)。
然而，现有技术中已知的烷基磷脂衍生物及其用途确实显示固有 的缺点。尤其是，抗细菌、真菌、原生动物和/或病毒疾病的标准药物 药剂(APL和其他)暗示几个缺点，如被靶向的微生物的抗性，由施用 的化合物的高毒性引起的严重副作用和长的疗程。
发明内容
本发明的目的是提供新烷基磷脂衍生物，其可用于治疗哺乳动物 中由微生物，尤其是细菌、真菌、原生动物、和/或病毒引起的疾病或 病理生理病症。本发明的另一个潜在目的是提供显示抗肿瘤性质且可 用于治疗哺乳动物中肿瘤的新烷基磷脂衍生物。本发明进一步的目的 是提供烷基磷脂衍生物与合适的已知药物的新组合疗法，所述新组合 疗法用于治疗哺乳动物中由微生物，尤其是原生动物引起的疾病或病 理生理病症。
令人吃惊地，本发明的目的一方面通过提供式(I)的烷基磷脂衍 生物得到解决，
其中：
W、X、Y独立地选自：“氧原子、硫原子”；
R1是“-[(CR3R4)m-Z]n-R5”；
R2是“-(CR6R7)p-R8”；
R3和R4各自独立地选自“氢原子；取代或未取代的C1-C12烷基、 取代或未取代的(C1-C12烷基)q-A-(C1-C18烷基)r、-OH、取代或 未取代的-C(O)-(C8-C30烷基)、取代或未取代的-OC(O)-(C8-C30 烷基)、取代或未取代的-NHCO-(C1-C12烷基)、取代或未取代的-N (C1-C12烷基)CO-(C1-C12烷基)”；
或任选地R3和R4一起形成取代或未取代的饱和、部分不饱和或芳 香的具有3、4、5、6、7或8个环原子的杂环体系，其含有至少一个选 自“氧原子、硫原子”的杂原子；
R5独立地选自：“取代或未取代的C8-C30烷基、取代或未取代的 -C(O)-(C8-C30烷基)、取代或未取代的甾体部分”；
R6和R7各自独立地选自“氢原子、-OH、卤原子、-F、-Cl、-Br、 -I、-CN、C1-C6烷基、-CF3、-N3、-NH2、-NO2、-OCF3、-SH”；
或任选地R6和R7一起形成取代或未取代的饱和、部分不饱和或芳 香的具有3、4、5、6或7个碳原子的环体系；
或任选地若p是1，“-(CR6R7)p-”也可以是取代或未取代的饱 和、部分不饱和或芳香的具有3、4、5、6或7个碳原子的环体系，由R6 和R7一起形成；
R8选自：“-VR9R10R11；取代或未取代的杂环”、其中杂环是
(i)5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或芳香的单环碳原子环体系， 其具有至少一个选自”氮原子、氧原子、硫原子、砷原子”的杂原子， 且条件是至少一个杂原子是季氮原子或季砷原子，或
(ii)7-、8-、9-、10-、11-或12-元饱和、部分不饱和或芳香的双 环碳原子环体系，具有至少一个选自：”氮原子、氧原子、硫原子、 砷原子”的杂原子，且条件是至少一个杂原子是季氮原子或季砷原子， 或
(iii)调理素(tropin)部分，
其中杂环的两个或更多个环原子可以经由亚烷基-桥另外连接，且 其中杂环若被取代的话，被至少一个R12基团取代，R12基团在两个或 更多个R12基的情况下各自独立地是相同、部分相同或不同的；
R9、R10、R11、R12各自独立地选自：“氢原子、取代或未取代的 C1-C18烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的(C1-C12 烷基)s-B-(C1-C12烷基)t-C-(C1-C12烷基)u、取代或未取代的芳 基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷氧基、-OH、卤素、-F、 -Cl、-Br、-I、＝O、-C(O)O-(C1-C12烷基)、-C(O)O-(C3-C8 环烷基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-C (O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C3-C8环烷基)、-C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基”，且
任选地两个取代基R12能一起形成取代或未取代的饱和、部分不 饱和或芳香的具有3、4、5、6或7个碳原子的环体系；
Z独立地选自“氧原子；硫原子”；
V独立地选自“氮原子、砷原子”；
A、B、C各自独立地选自“氧原子；硫原子；S(O2)”；
m独立地是1、2或3；
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且优选是0、1、 2，或3；
p独立地是0、1、2、3、4、5或6，且优选是0、1、2或3；
q、r、s、t、u各自独立为0或1；
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
若R1是“-[(CR3R4)m-Z]n-R5”且n≥2，那么对于每个“-[(CR3R4) m-Z]”基团，Z、R3和R4可以相同、部分相同或不同，例如，
“-CH2-O-CHCH3-S-CH2-O-”。
在一个优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物，其 中
p是0，
R2是R8，
R8是“取代或未取代的杂环”，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在另一个优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物， 其中
p独立地是1、2、3、4、5或6，且优选是2或3；
R8是“取代或未取代的杂环”，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在另一个优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物， 其中
p独立地是1、2、3、4、5或6，且优选是2或3；
R8是“-VR9R10R11”，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在进一步优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物， 其中
R1是R5，
N是0，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在另一个优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物， 其中
m是2或3，
n是1或2，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在另一方面，令人吃惊地，本发明的目的可以通过提供选自下述 的新烷基磷脂衍生物得到解决：
“化合物1
化合物2
化合物3
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这些烷基磷脂衍生物(化合物1至317)可用于制备治疗或预防哺 乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物。
为了避免疑问，若上述化合物的化学名称和化学结构由于失误而 不一致，认为化学结构明确的定义化合物。
在一个优选的实施方案中，所有上述一般或明确公开的烷基磷脂 衍生物，包括式(I)和化合物1至317的优选子集，下文中称作本发明 化合物，其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/ 或病理生理病症的药物，其中微生物选自“细菌、真菌、原生动物和 /或病毒”。
除非本说明书或权利要求中另有说明，用于解释上述本发明化合 物的术语总是具有下述含义：
术语“未取代的”指没有取代基的对应基团、原子团或部分。
术语“取代的”指有一个或多个取代基的对应基团、原子团或部 分。其中一个基团有多个取代基，和各个取代基的选择是明确的，取 代基各自独立地被选择且不需要一致。
基于本发明目的，术语“烷基”包括无环和环状饱和、不饱和或 部分不饱和烃，其可以是直链或支链或环状的，或也可以包括作为直 链或支链烃体系一部分的环状烃，且可以含有一个或多个双键和/或三 键。在这方面，C1-C6烷基、C1-C12烷基、C1-C18烷基、C8-C30烷基等 根据上述定义分别具有1至6、1至12、1至18、8至30个碳原子等。
合适烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲 基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸 基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷 基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基、丙烯基(-CH2CH＝CH2； -CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、 辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八烷-9-烯基、二十烯基、二十烷-11- 烯基、(Z)-二十烷-11-烯基、二十二烯基、二十二烷-13-烯基、(Z) -二十二烷-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH2-C CH、-C C-CH3)、 丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛 二烯基.
术语“C3-C8环烷基”表示饱和或部分不饱和的非芳香环烃基/ 基团，含有3至8个碳原子，所述碳原子可以任选地经由烷基连接，其 中烷基具有本文中定义的含义，优选(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)- 烷基基团。所述“C3-C8环烷基”基团可以经由任何环成员连接。
合适环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、环己烯基、环戊烯基、环辛二烯基、环丙基甲基、环己基甲 基、环戊基乙基、环己烯基乙基。
基于本发明目的，术语“甾体部分”指例如描述于K.Peter C. Vollhardt的“Organische Chemie”131页上的基本甾体结构(VCH Weinheim，1.korrigierter Nachdruck，1990，der 1.Auflage 1988， ISBN 3-527-26912-6)。所述“甾体部分”可以经由该部分的任何 原子连接。
术语“芳基”指具有3至14个，优选5至14个碳原子的芳香烃体系。 术语“芳基”也包括其中芳香环是双环或多环饱和的、部分不饱和和/ 或芳香体系一部分的体系，如其中芳香环与本文定义的“芳基”、 “C3-C8环烷基”、“杂芳基”或”杂环基”经由任何需要和可能的 芳基环成员稠合。所述“芳基”可以经由任何环成员连接。“芳基” 的实例尤其是苯基、联苯基、萘基和蒽基，但也可以是茚满基、茚基、 或1，2，3，4-四氢萘基。术语“芳基”也意图包括其中芳基经由C1-C18 烷基，优选C1-C12烷基连接的基团。最优选的是芳基-C1-C4烷基，优 选苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”指5-、6-或7-元环芳香，其中包含至少1个、适 当时也可以是2，3、4或5个杂原子，优选氮、氧和/或硫，其中杂原 子是相同或不同的。氮原子数优选0、1、2、或3，并且氧和硫原子数 独立地是0或1。术语“杂芳基”也包括其中芳香环是双环或多环饱和、 部分不饱和和/或芳香体系一部分的体系，如其中芳香环与本文定义的 “芳基”、“C3-C8环烷基”、“杂芳基”或”杂环基”经由任何需 要和可能的杂芳基环成员稠合。所述“杂芳基”可以经由任何环成 员连接。“杂芳基”的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、 噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、四 唑基、哒嗪基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶 啶基、咔唑基、吩嗪基、酚噁嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。术语“杂芳 基”也意图包括其中杂芳基经由C1-C18烷基，优选C1-C12烷基连接的 基团。最优选的是杂芳基-C1-C4烷基，优选吲哚基-(C1-C4)-烷基， 如1H-吲哚-3-基-甲基或2-(1H-吲哚-3-基)-乙基。
术语“杂环基”指具有3至20，优选5或6至14个环原子的单环或多 环体系，其包括碳原子和1、2、3、4、或5个杂原子，尤其是氮、氧和 /或硫，它们是相同或不同的。环体系是饱和的、单或多不饱和的，但 可以不是芳香的。在由至少两个环组成的环体系下，所述环可以是稠 环或螺环或其他方式连接。所述“杂环基”可以经由任何环成员连接。 术语“杂环基”还包括其中杂环双环或多环饱和、部分不饱和和/或 芳香体系部分的体系，如其中杂环与本文定义的“芳基”、“C3-C8 环烷基”、“杂芳基”或”杂环基”经由任何需要和可能的杂环基成 员稠合。“杂环基”的实例包括吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷 基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基。术 语“杂环基”还意图包括其中杂环基经由C1-C18烷基，优选C1-C12 烷基连接的基团。最优选的是杂环基-C1-C4烷基。
术语“烷氧基”指其中“烷基”、“C3-C8环烷基”、“芳基”、 “杂芳基”、和/或“杂环基”经由氧原子(-O-基)连接的基团，其 中“烷基”、“C3-C8环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“杂环基” 的含义如本文所定义的。
术语“卤素”、“卤原子”或”卤素取代基”(Hal-)指一个， 合适时指多个氟(F，氟代)、溴(Br，溴代)、氯(Cl，氯代)、或 碘(I，碘代)原子。名称“二卤”，“三卤”和“全卤”分别指 两个、三个和四个取代基，其中每个取代基可以独立地选自氟、氯、 溴和碘。“卤素”优选指氟、氯或溴原子。
除非本说明书或权利要求中另有明确说明，与“甾体部分”、“烷 基”(尤其是C1-C6烷基、C1-C12烷基、C1-C18烷基、C8-C30烷基)、 “C3-C8环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“杂环”和 “烷氧基”相关的术语“取代的”，指一个或多个氢原子被独立选自 下述的取代基独立代替/取代：“-NO2、-NO、-CN、-OH，卤素、F、Cl、 Br、I、-NH2、-NHNH2、-N3、-SH、-SO3H、-COOH、-CONH2、-CHO、-CHNOH、 -NH-C(NH2)＝NH、-C(NH2)＝NH、-CF3、-OCF3、-OSO3H、-OP(O)(OH) 2、-P(O)(OH)2、-NH-(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)2、-NH- 芳基、-N(芳基)2、-N-A5A6、-NH-C(NH2)＝N-(C1-C12烷基)，-C (NH2)＝N-(C1-C12烷基)、-NH-C(NH2)＝N-芳基、-C(NH2)＝N-芳 基、-OP(O)(O-(C1-C12烷基))2、-OP(O)(O-芳基)2、-OP(O) (O-杂芳基)2、-OP(O)(O-A7)(O-A8)、-O-芳基、-O-杂芳基、 -O-(C3-C8环烷基)、-O-杂环基、-S-(C1-C12烷基)、-S-芳基、-S- 杂芳基、-S-(C3-C8环烷基)、-S-杂环基、-SO-(C1-C12烷基)、-SO- 芳基、-SO-杂芳基、-SO-(C3-C8环烷基)、-SO-杂环基、-SO2-(C1-C12 烷基)、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-(C3-C8环烷基)、-SO2-杂 环基、-SO3-(C1-C12烷基)、-SO3-芳基、-SO3-杂芳基、-SO3-(C3-C8 环烷基)、-SO3-杂环基、-OC(O)-(C1-C12烷基)、-OC(O)-(C3-C8 环烷基)、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂环基、-OC(O)-杂芳基、-C (O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C3-C8环烷基)、-C(O)-芳基、 -C(O)-杂环基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-(C1-C12烷基)、-C (O)O-(C3-C8环烷基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O) O-杂芳基、-OC(O)NH-(C1-C12烷基)、-OC(O)NH-(C3-C8环烷基)、 -OC(O)NH-芳基、-OC(O)NH-杂芳基、-OC(O)NH-杂环基、-OC(O) N-A1A2、-OC(O)N-杂环基、-C(O)NH-(C1-C12烷基)、-C(O)NH- (C3-C8环烷基)、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-C(O)NH- 杂环基、-C(O)N-A3A4、-C(O)N-杂环基、C1-C12烷基、C3-C8环烷 基、芳基，杂芳基，杂环基”其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、 A9、A10独立地选自“C1-C12烷基、C3-C8环烷基、芳基，杂芳基，杂环 基”。
除非本说明书或权利要求中另有说明，基于本发明目的用于解释 上述的微生物组的术语总是具有下述意义：
术语“细菌”意图包括所有已知的需氧细菌，专性/需要复杂营养 的厌氧细菌和兼性厌氧细菌。这些可以是革兰氏阳性或革兰氏阴性或 难以革兰氏染色(非典型的)，还包括产孢细菌和细菌孢子，可以是 例如放线菌门(Actinobacteria)，产液菌门(Aquificae)，拟杆 菌门/绿菌门(Bacteroidetes/Chlorobi)、衣原体门/疣微菌门 (Chlamydiae/Verrucomicrobia)、绿弯菌门(Chloroflexi)、产 金菌门(Chrysiogenetes)、蓝藻门(Cyanobacteria)、脱铁杆菌门 (Deferribacteres)、异常球菌-栖热菌门(Deinococcus-Thermus)、 网团菌门(Dictyoglomi)、纤维杆菌门/酸杆菌门(Fibrobacteres/ Acidobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)、梭杆菌门(Fusobacteria)、 芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)、硝化螺旋菌门(Nitrospirae)、 杂食细菌门(Omnibacteria)、浮霉菌门(Planctomycetes)、变形 菌门(Proteobacteria)、螺旋体门(Spirochaetes)、热脱硫杆菌 门(Thermodesulfobacteria)、热微菌门(Thermomicrobia)和/或 热袍菌门(Thermotogae)的成员。
所述细菌的实例是不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、放线杆 菌属(Actinobacillus spp.)、放线菌属(Actinomyces spp.)、 气单胞菌属(Aeromonas spp.)、土壤杆菌属(Agrobacterium spp.)、 产碱杆菌属(Alcaligenes spp.)、无形体属(Anaplasma spp.)、 产液菌属(Aquifex spp.)、芽孢杆菌属(Bacillus spp.)、类杆菌 属(Bacteroides spp.)、双岐杆菌属(Bifidobacterium spp.)、 博德特氏菌属(Bordetella spp.)、螺旋体属(Borrelia spp.)、 慢生根瘤菌属(Bradyrhizobium spp.)、布兰汉氏球菌属(Branhamella spp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)、巴克纳氏属(Buchnera spp.)、 伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia spp.)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、二氧化碳嗜纤维菌属(Capnocytophaga spp.)、心杆菌属 (Cardiobacterium spp.)、新月柄杆菌属(Caulobacter spp.)、 衣原体属(Chlamydia spp.)、嗜衣体属(Chlamydophila spp.)、 绿菌属(Chlorobium spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、 梭菌属(Clostridium spp.)、棒杆菌属(Corynebacterium spp.)、 柯克斯体属(Coxiella spp.)、异常球菌属(Deinococcus spp.)、 埃里希体属(Ehrlichia spp.)、艾肯氏菌属(Eikenella spp.)、 肠杆菌属(Enterobacter spp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、 丹毒丝菌属(Erysipelothrix spp.)、埃希氏菌属(Escherichia spp.)、弗朗西斯氏菌属(Francisella spp.)、梭杆菌属 (Fusobacterium spp.)、加德纳氏菌属(Gardnerella spp.)、孪 生球菌属(Gemella spp.)、嗜血菌属(Haemophilus spp.)、螺旋 杆菌属(Heliobacter spp.)、金氏菌属(Kingella spp.)、北里 孢菌属(Kitasatospora spp.)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、 乳杆菌属(Lactobacillus spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、 钩端螺旋体属(Leptospira spp.)、利斯特氏菌属(Listeria spp.)、 曼氏杆菌属(Mannheimia spp.)、中慢生根瘤菌属(Mesorhizobium spp.)、莫拉菌属(Moraxella spp.)、摩根氏菌属(Morganella spp.)、 分枝杆菌属(Mycobacterium spp.)、支原体属(Mycoplasma spp.)、 奈瑟菌属(Neisseria spp.)、新立克次体属(Neorickettsia spp.)、 亚硝化单胞菌属(Nitrosomonas spp.)、诺卡氏菌属(Nocardia spp.)、 海洋芽孢杆菌属(Oceanobacillus spp.)、东方体属(Orientia spp.)、 副球菌属(Paracoccus spp.)、巴斯德氏菌属(Pasteurella spp.)、 消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)、疟原虫属(Plasmodium spp.)、邻单胞菌属(Plesiomonas spp.)、卟啉单胞菌属 (Porphyromonas spp.)、普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)、丙 酸杆菌属(Propionibacterium spp.)、变形杆菌属(Proteus spp.)、 普罗成登斯菌属(Providencia spp.)、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、Psychobacter spp.、青枯菌属(Ralstonia spp.)、红细 菌属(Rhodobacter spp.)、红球菌属(Rhodococcus spp.)、立克 次体属(Rickettsia spp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、沙 雷氏菌属(Serratia spp.)、希万氏菌属(Shewanella spp.)、志 贺氏菌属(Shigella spp.)、螺菌属(Spirillum spp.)、葡萄球菌 属(Staphylococcus spp.)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas spp.)、 链杆菌属(Streptobacillus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、 链霉菌属(Streptomyces spp.)、聚球藻属(Synechococcus spp.)、 集胞藻属(Synechocystis spp.)、坦纳菌属(Tannerella spp.)、 热厌氧杆菌属(Thermoanaerobacter spp.)、热袍菌属(Thermotoga spp.)、密螺旋体属(Treponema spp.)、Tropheryma spp.、脲原 体属(Ureaplasma spp.)、韦荣氏菌属(Veillonella spp.)、弧 菌属(Vibrio spp.)、魏格沃菌属(Wigglesworthia spp.)、沃巴 赫体属(Wolbachia spp.)、黄色单胞菌属(Xanthomonas spp.)、 木质部小菌属(Xylella spp.)、耶尔辛氏菌属(Yersinia spp.)和 /或发酵单胞菌属(Zymomonas spp.)。
所述细菌的进一步实例是鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、伴放 线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、胸膜肺炎 放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、衣氏放线菌 (Actinomyces israelii)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、 根癌土壤杆菌(Agrobacterium tumefaciens)、木糖氧化产碱菌 (Alcaligenes xylosoxidans)、嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、超嗜热菌(Aquifex aeolicus)、炭疽杆菌 (Bacillus anthracis)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、芽 孢杆菌(Bacillus halodurans)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、 脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、杆状巴尔通体(Bartonella bacilliformis)、 汉氏巴尔通体(Bartonella henselae)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、百 日咳杆菌(Bordetella pertussis)、博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)、大豆慢 生根瘤菌(Bradyrhizobium japonicum)、粘膜炎布兰汉球菌 (Branhamella catarrhalis)、流产布鲁氏杆菌(Brucella abortus)、 犬布鲁氏杆菌(Brucella canis)、马尔他布鲁氏杆菌(Brucella melitensis)、猪布鲁氏杆菌(Brucella suis)、蚜虫专性内共生菌 (Buchnera aphidicola)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯 克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、胚胎弯曲杆菌 (Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、 牙龈二氧化碳噬纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、颗粒二氧化 碳噬纤维菌(Capnocytophaga haemolytica)、人心杆菌 (Cardiobacterium hominis)、新月柄杆菌(Caulobacter crescentus)、弧形茎菌(Caulobacter vibrioides)、鼠型沙眼衣 原体(Chlamydia muridarum)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、 鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、豚鼠嗜性衣原体(Chlamydophila caviae)、肺炎 嗜性衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、鹦鹉热嗜性衣原体 (Chlamydophila psittaci)、绿硫菌(Chlorobium tepidum)、弗 氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、丙酮丁醇梭杆菌 (Clostridium acetobutylicum)、肉毒芽胞梭菌(Clostridium botulinum)、难养芽胞梭菌(Clostridium difficile)、诺维氏芽 胞梭菌(Clostridium novyi)、产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风芽胞梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒 杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、Corynebacterium efficiens、 谷氨酸棒状杆菌(Corynebacterium glutamicum)、伯纳特氏立克次 氏体(Coxiella burnetii)、耐辐射奇球菌(Deinococcus radiodurans)、犬埃立克体(Ehrlichia canis)、查菲埃立克体 (Ehrlichia chaffensis)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、 阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、猪红斑丹毒丝菌 (Erysipelothrix rhusiopathiae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、 大肠杆菌O157：H7(Escherichia coli O157：H7)、兔热弗朗西斯 氏菌(Francisella tularensis)、兔热弗朗西斯氏菌兔热亚种 (Francisella tularensis tularensis)、坏死梭杆菌 (Fusobacterium necrophorum)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、麻疹孪 生球菌(Gemella morbillorum)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜 血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺杆菌(Heliobacter pylori)、金氏金氏菌(Kingellakingii)、Kitasatospora griseola、 产气克雷伯菌(Klebsiella aerogenes)、肉芽肿克雷伯氏菌 (Klebsiella granulomatis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、肺炎克雷伯菌臭鼻亚种(Klebsiella pneumoniae ozaenae)、肺炎克雷伯菌肺炎亚种(Klebsiella pneumoniae pneumoniae)、肺炎克雷伯菌鼻硬结亚种(Klebsiella pneumoniae rhinoscleromatis)、鸟乳杆菌(Lactobacillus aviarius)、胚牙 乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、嗜肺性军团菌(Legionella pneumophila)、肾脏钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、野 口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、无害利斯特菌(Listeria innocua)、伊氏利斯特菌(Listeria ivanovii)、伊氏利斯特菌伊 氏亚种(Listeria ivanovii ivanovii)、单核细胞增生利斯特菌 (Listeria monocytogenes)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、百脉根中慢生根瘤菌(Mesorhizobium loti)、粘 膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌摩氏亚种 (Morganella morganii morganii)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、鸟分支 杆菌(Mycobacterium avium)、鸟分支杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium paratuberculosis)、牛分支杆菌(Mycobacterium bovis)、 牛分支杆菌牛型亚种(Mycobacterium bovis bovis)、牛分支杆菌山 羊型亚种(Mycobacterium bovis caprae)、龟分支杆菌 (Mycobacterium chelonae)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、 堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、麻风分支杆菌 (Mycobacterium leprae)、马尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)、海鱼分支杆菌(Mycobacterium marinum)、瘰疬分枝 杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、包皮垢分支杆菌 (Mycobacterium smegmatis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、生殖 器支原体(Mycoplasma genitalium)、人支原体(Mycoplasma hominis)、渗透支原体(Mycoplasma penetrans)、肺炎枝原体 Mycoplasma pneumoniae)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、 脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、腺热新立克次体 (Neorickettsia sennetsu)、欧洲亚硝化单胞菌(Nitrosomonas europaea)、关节炎诺卡菌(Nocardia arthritidis)、星形诺卡菌 (Nocardia asteriodes)、Nocardia cyriacigeorgica、 Oceanobacillus iheyensis、恙虫病东方体(Orientia tsutsugamushi)、Paracoccus zeaxanthinifaciens、溶血巴斯德菌 (Pasteurella haemolytica)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、极小消化链球菌(Peptostreptococcus parvulus)，四 联消化链球菌(Peptostreptococcus tetradius)，阴道消化链球菌 (Peptostreptococcus vaginalis)，类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)，牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)，中 间普雷沃菌(Prevotella intermedia)，产黑色普雷沃菌(Prevotella melaninogenica)、疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、 奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、 弗氏普罗威登斯菌(Providencia friedericiana)、铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、荧光假单胞菌(Pseudomonas flurescens)、恶臭 假单胞菌(Pseudomonas putida)、施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、茄科雷尔氏 菌(Ralstonia solanacearum)、荚膜红细菌(Rhodobacter capsulatus)、马红球菌(Rhodococcus equi)、小蛛立克次体 (Rickettsia akari)、普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)、 立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、斑疹伤寒立克次体 (Rickettsia typhi)、猪霍乱沙门菌(Salmonella choleraesuis)、 肠沙门菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、伤寒沙 门菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)、 粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、奥奈达希瓦菌(Shewanella oneidensis)、腐败希瓦菌(Shewanella putrefaciens)、痢疾志 贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、 索氏志贺菌(Shigella sonnei)、苜蓿中华根瘤菌(苜蓿根瘤菌) (Sinorhizobium meliloti(Rhizobium meliloti))、减少螺菌 (Spirillum minus)、金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、 嗜麦寡养食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、念珠状链杆 菌(Streptobacillus moniliformis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、米勒链球菌 (Streptococcus milleri)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、 肺炎链球菌、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、唾液链球菌 (Streptococcus salivarius)、草绿色链球菌(Streptococcus viridans)、除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)、天蓝色链 霉菌(Streptomyces coelicolor)、吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)、浅青紫链霉菌(Streptomyces lividans)、利尻 链霉菌(Streptomyces rishiriensis)、Synechococcus elongates、 蓝藻聚球藻(Synechococcus leopoliensis)、Tannerella forsynthensis、腾冲嗜热杆菌(Thermoanaerobacter tengcongensis)、海栖热袍菌(Thermotoga maritime)、斑点病密 螺旋体(Treponema carateum)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)、地方性密螺旋体(Treponema endemicum)、苍白密螺 旋体(Treponema pallidum)、Treponema petenue、Tropheryma whipplei、解脲尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)、产碱韦荣氏 球菌产碱亚种(Veillonella alcalescens alcalescens)、小韦荣 氏球菌非典型亚种(Veillonella parvula atypica)、霍乱弧菌 (Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus)、 创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、魏格沃菌(Wigglesworthia glossinidia)、地毯草黄单胞菌(Xanthomonas axonopodis)、野 油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)、嗜麦芽黄单胞菌 (Xanthomonas maltophilia)、苛养木杆菌(Xylella fastidiosa)、 小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌 (Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)和/或运动发酵单胞菌(Zymomonas mobilis)。
细菌分类为“革兰氏阳性”、“革兰氏阴性”或“难以革兰氏染 色的细菌(非典型的)”以及由本领域的技术人员基于其专业知识可 以容易确定的需氧或厌氧状态，例如通过仅代表常规实验的适当染色 和代谢试验。
在本发明中，关于术语“革兰氏阴性”意图包括不能被革兰氏染 色的细菌以及难以革兰氏染色的那些(非典型的)。相反关于细菌的 术语“革兰氏阳性”基于本发明的目的包括所有可以被革兰氏染色和/ 或已知为革兰氏阳性的细菌。
术语“真菌”意图包括真菌界所有已知的单-细胞/单细胞和/或多 细胞成员，如壶菌门(Chytridiomycota)、接合菌门(Zygomycota)、 球囊菌门(Glomeromycota)、子囊菌门(Ascomycota)和/或担子菌 门(Basidiomycota)、及其他粘菌门(Myxomycota)、卵菌门(Oomycota) 和/或Hypochytriomycota。
所述真菌的实例是犁头霉属(Absidia spp.)、枝顶孢霉属 (Acremonium spp.)、链格孢属(Alternaria spp.)、曲霉菌属 (Aspergillus spp.)、平脐蠕孢属(Bipolaris spp.)、念珠菌属 (Candida spp.)、枝孢霉属(Cladophialophora spp.)、枝孢属 (Cladosporium spp.)、球孢菌属(Coccidioides spp.)、丝兰轮 纹斑菌属(Coniothyrium spp.)、隐球菌属(Cryptococcus spp.)、 小克银霉属(Cunninghamella spp.)、弯孢菌属(Curvularia spp.)、 表皮癣菌属(Epidermophyton spp.)、外瓶霉属(Exophiala spp.)、 明脐菌属(Exserohilum spp.)、产色芽生菌属(Fonsecaea spp.)、 镰刀菌属(Fusarium spp.)、组织胞浆菌属(Histoplasma spp.)、 Lacazia spp.、毛双孢属(Lasiodiplodia spp.)、小球腔菌属 (Leptosphaeria spp.)、马杜拉分支菌属(Madurella spp.)、小 孢子菌属(Microsporum spp.)、毛霉属(Mucor spp.)、毛霉菌目 (Mucorales spp.)、新龟甲属(Neotestudina spp.)、赭霉属 (Ochroconis spp.)、Onychocola spp.、拟青霉属(Paecilomyces spp.)、副球孢子菌属(Paracoccidioides spp.)、青霉属(Penicillium spp.)、瓶霉属(Phialophora spp.)、Pseudallesheria spp.、 (Pyrenochaeta spp.)、根毛霉属(Rhizomucor spp.)、酒曲菌属 (Rhizopus spp.)、丝孢菌属(Scedosporium spp.)、黑帚霉 (Scopulariopsis spp.)、柱霉属(Scytalidium spp.)、孢子丝 菌属(Sporothrix spp.)、发癣菌属(Trichophyton spp.)和/或 万吉拉菌属(Wangiella spp.)。
所述真菌进一步的实例是伞状犁头霉(Absidia corymbifera)、 镰状支顶孢菌(Acremonium falciforme)、瑞塞菲支顶孢菌 (Acremonium recifei)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉、 灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)、澳大利亚双极霉(Bipolaris australiensis)、白色念 珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克 鲁斯氏念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、斑替枝孢霉 (Cladophialophora bantiana)、Cladophialophora carrionii、 粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、蔷薇盾壳霉(Coniothyrium fuckelii)、吉特隐球菌(Cryptococcus gattii)、新型隐球菌 (Cryptococcus neoformans)、Cunninghamella bertholletitae、 絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、甄氏外瓶霉(Exophiala jeanselmei)、斯平尼弗外瓶柄霉(Exophiala spinifera)、紧密 着色霉(Fonsecaea compacta)、佩德罗索氏产色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、荚膜组织胞浆菌荚膜变种(Histoplasma capsulatum capsulatum)、荚膜组织胞浆菌杜波氏变种(Histoplasma capsulatum duboisii)、Lacazia loboi、柯柯豆毛色二孢(Lasiodiplodia theobromae)、塞内加尔钓端球体(Leptosphaeria senegalensis)、 灰马杜拉分支菌(Madurella grisea)、足菌肿马杜拉分支菌 (Madurella mycetomatis)、奥杜盎小孢子菌(Microsporum audouinii)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、石膏样小包子菌 (Microsporum gypseum)、罗萨梯新龟甲形菌(Neotestudina rosatii)、奔马性赭粉菌(Ochroconis gallopava)、Onychocola Canadensis、淡紫色拟青霉(Paecilomyces lilacinus)、巴西芽 生菌(Paracoccidioides brasiliensis)、寄生瓶霉菌(Phialophora parasitica)、末期瓶霉菌(Phialophora repens)、疣状瓶霉 (Phialophora verrucosa)、Pseudallesheria boydii、罗梅罗刺 壳孢菌(Pyrenochaeta romeroi)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、尖端足分支霉(Scedosporium apiospermum)、膨胀足分 支霉(Scedosporium inflatum)、多育足分支霉(Scedosporium prolificans)、短柄帚霉(Scopulariopsis brevicaulis)、双间 柱顶孢(Scytalidium dimidiatum)、申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、深红色 发癣菌(Trichophyton rubrum)、许兰毛菌(Trichophyton schoenleinii)、断发癣菌(Trichophyton tonsurans)和/或皮炎 瓶霉菌(Wangiella dermatitidis)。
术语“原生动物(protozoon或protozoa)”意图包括孢子虫纲 (Sporozoa)、簇虫目(Gregarinida)、球虫目(Coccida、 Piroplasminda)、巴倍虫属(Babesia)、微孢子虫门(Microsporidia)、 Giardiinae、毛滴虫目(Trichomonadida)、双滴虫目 (Diplomonadida)、超鞭目(Hypermastigida)、锥虫属 (Trypanosoma)、内阿米巴科(Entamoebidae)、Kinetoplasta、 Tryposomatidea、Tryposomatidae、顶复动物亚门(Apicomplexa)、 Haemosporida、疟原虫科(Plasmodiidae)、根足亚纲(Rhizopoda) 和/或变形虫目(Amoebina)的所有已知的单-细胞/单细胞和/或多细 胞成员。
所述原生动物的实例是棘阿米巴属(Acanthamoeba spp.)、阿米 巴属(Amoeba spp.)、巴倍虫属(Babesia spp.)、小袋虫属 (Balantidium spp.)、隐胞子虫属(Cryptosporidium spp.)、环 孢子虫属(Cyclospora spp.)、双核阿米巴属(Dientamoeba spp.)、 棘变形虫属(Echinamoeba spp.)、内蜒属(Endolimax spp.)、内 阿米巴属(Entamoeba spp.)、肠上皮细胞微孢子虫属(Enterocytozoon spp.)、贾第虫属(Giardia spp.)、哈氏虫属(Hartmanella spp.)、 等孢子球虫属(Isospora spp.)、Jodamoeba spp.、兰氏鞭毛虫属 (Lamblia spp.)、利什曼虫属(Leishmania spp.)、微孢子虫属 (Microsporidium spp.)、耐格里属阿米巴(Naegleria spp.)、 小孢子虫属(Nosema spp.)、草履虫属(Paramecium spp.)、拟变 形虫属(Paramoeba spp.)、肺孢子虫属(Penumocystis spp.)、 疟原虫属(Plasmodium spp.)、肉孢子虫(Sarcocystis spp.)、 四膜虫属(Tetrahymena spp.)、弓形虫属(Toxoplasma spp.)、 毛滴虫属(Trichomonas spp.)和/或锥虫属(Trypanosoma spp.)。
所述原生动物进一步的实例是变形阿米巴(Amoeba proteus)、 果氏巴贝虫(Babesia microti)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、 小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetanensis)、脆双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、微小内 蜒阿米巴(Endolimax nana)、结肠内阿米巴(Entamoeba coli)、 龈内阿米巴(Entamoeba gingivalis)、哈特曼内阿米巴(Entamoeba hartmanni)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、比氏肠 胞虫病(Enterocytozoon bieneusi)、Enterocytozoon cuniculi、 蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、贾第虫(Giardia lamblia intestinalis)、贝氏等孢子球虫(Isospora belli)、Jodamoeba b ütschlii、肠兰伯氏鞭毛虫(Lamblia intestinalis)、巴西利什曼 原虫巴西亚种(Leishmania braziliensis braziliensis)、查加斯 利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、硕大利什曼虫、墨 西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、墨西哥利什曼原虫亚马逊 亚种(Leishmania mexicana amazonensis)、墨西哥利什曼原虫墨 西哥亚种(Leishmania mexicana mexicana)、热带利什曼原虫 (Leishmania tropica)、Viannia利什曼原虫(Leishmania Viannia)、 Viannia利什曼原虫巴西亚种(Leishmania Viannia braziliensis)、 Leishmania Viannia guyanensis、Leishmania Viannia panamensis、 Leishmania Viannia peruviana、福勒氏耐格里阿米巴(Naegleria fowleri)、角膜微孢子虫(Nosema corneum)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫 (Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺 囊虫(Pneumocystis carinii)、Sarcocystis bovihomins、猪-人 肉孢子虫(Sarcocystis suihominis)、利用梨形四膜虫(Tetrahymena pyriformis)、血吸虫童虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫 (Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、 布氏锥虫布氏亚种(Trypanosoma brucei brucei)、布氏冈比亚锥虫 (Trypanosoma bruceigambiense)、布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)、克氏锥虫、克氏锥虫克氏亚种(Trypanosoma cruzi cruzi)、Trypanosoma cruzi marinkellei、马锥虫(Trypanosoma equinum)、马类性病锥虫(Trypanosoma equiperdum)、伊氏锥虫 (Trypanosoma evansi)、提氏锥虫(Trypanosoma theileri)和/ 或活动锥虫(Trypanosoma vivax)。
术语“病毒”或”病毒”意图包括所有已知的DNA病毒、例如dsDNA 病毒(双链DNA)和ssDNA病毒(单链DNA)；RNA病毒、例如dsRNA 病毒(双链RNA)、(+)ssRNA病毒(正单链RNA或mRNA类似物)和(-) ssRNA病毒(负单链RNA)；以及DNA和RNA逆转录病毒(逆转录酶 病毒)、例如ssRNA-RT病毒(单链RNA)和dsDNA-RT病毒(双链DNA)。 这些可以是包衣或未包衣的。
所述病毒的实例是有尾噬菌体目(Caudovirales)、肌尾噬菌体 科(Myoviridae)、短尾噬菌体科(Podoviridae)、长尾噬菌体科 (Siphoviridae)、泡囊病毒科(Ascoviridae)、腺病毒科 (Adenoviridae)、Asfiviridae、杆状病毒科(Baculoviridae)、 覆盖噬菌体科(Corticoviridae)、小纺锤形噬菌体科 (Fuselloviridae)、微滴形噬菌体科(Guttaviridae)、疱疹病毒 科(Herpesviridae)、虹彩病毒科(Iridoviridae)、脂毛噬菌体科 (Lipothrixviridae)、线头病毒科(Nimaviridae)、乳头瘤病毒科 (Papillomaviridae)、藻类DNA病毒科(Phycodnaviridae)、芽生 噬菌体科(Plasmaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、痘病 毒科(Poxviridae)、小杆状噬菌体科(Rudiviridae)、复层噬菌体 科(Tectiviridae)、丝杆状噬菌体科(Inoviridae)、微小噬茵体 科(Microviridae)、双生病毒科(Geminiviridae)、圆环病毒科 (Circoviridae)、矮缩病毒科(Nanoviridae)、细小病毒科 (Parvoviridae)、指环病毒属(Anellovirus)、双节段RNA病毒科 (Birnaviridae)、产黄青霉病毒科(Chrysoviridae)、囊状噬菌体 科(Cystoviridae)、低毒性病毒科(Hypoviridae)、分体病毒科 (Partitiviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、整体病毒科 (Totiviridae)、内源RNA病毒属(Endornavirus)、尼多病毒目 (Nidovirales)、动脉炎病毒科(Arteriviridae)、冠状病毒科 (Coronaviridae)、杆状套病毒科(Roniviridae)、星状病毒科 (Astroviridae)、杆状RNA病毒科(Barnaviridae)、雀麦花叶病毒 科(Bromoviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、长线形病毒科 (Closteroviridae)、豇豆花叶病毒科(Comoviridae)、双顺反子 病毒科(Dicistroviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、线形病毒 科(Flexiviridae)、肝炎病毒科(Hepeviridae)、光滑噬菌体科 (Leviviridae)、黄症病毒科(Luteoviridae)、海洋RNA病毒科 (Marnaviridae)、裸露RNA病毒科(Narnaviridae)、罗达病毒科 (Nodaviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、马铃薯 Y病毒科(Potyviridae)、伴生病毒科(Sequiviridae)、四体病毒 科(Tetraviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、番茄丛矮病毒科 (Tombusviridae)、芜菁花叶病毒科(Tymoviridae)、甜菜坏死黄 脉病毒属(Benyvirus)、樱桃锉叶病毒属(Cheravirus)、真菌传杆 状病毒属(Furovirus)、大麦病毒(Hordeivirus)、悬钩子病毒属 (Idaeovirus)、玉米褪绿斑驳病毒属(Machlomovirus)、甜瓜病毒 属(Ourmiavirus)、花生丛簇病毒属(Pecluvirus)、马铃薯帚顶病 毒属(Pomovirus)、温州蜜柑矮缩病毒属(Sadwavirus)、南方菜豆 花叶病毒属(Sobemovirus)、烟草花叶病毒属(Tobamovirus)、烟 草脆裂病毒属(Tobravirus)、伞形病毒属(Umbravirus)、单分子 负链RNA病毒目(Mononegavirales)、博尔纳病毒科(Bornaviridae)、 纤丝病毒科(Filoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹 状病毒科(Rhabdoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、本扬病 毒科(Bunyaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、丁型肝 炎病毒属(Deltavirus)、蛇形病毒属(Ophiovirus)、纤细病毒属 (Tenuivirus)、巨脉病毒属(Varicosavirus)、变位病毒科 (Metaviridae)、假病毒科(Pseudoviridae)、反转录病毒科 (Retroviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)和/或花椰菜 花叶病毒科(Caulimoviridae)。
所述病毒的进一步实例是腺病毒1、2、3、5、11、21型、腺病毒、 α病毒、虫媒病毒(arbovirus)、沙粒病毒(arenavirus)、博纳病 病毒(borna disease virus)、布尼亚病毒(bunyavirus)、卡里 西病毒(calicivirus)、加州脑炎病毒(California encephalitis virus)、科罗拉多蜱热病毒(Colorado tick fever virus)、冠状 病毒(coronavirus)、牛痘病毒(cowpox virus)、A型柯萨奇病 毒(coxsackie type A virus)、B型柯萨奇病毒(coxsackie type B virus)、A-16、A-24型柯萨奇病毒(coxsackie virus type A-16、 A-24)、B1、B2、B3、B4、B5型柯萨奇病毒(Coxsackie virus type B1、B2、B3、B4、B5)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)(CMV)、 δ病毒(deltavirus)、登革病毒(dengue virus)、埃博拉病毒(Ebola virus)、埃可病毒(echovirus)、EEE病毒、肠道病毒7、70型 (enterovirus type 7、70)、泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus) (EBV)、丝状病毒(filovirus)、黄病毒属(flavivirus)、口蹄 疫病毒(foot and mouth disease virus)、FSME病毒、汉坦病毒汉 滩型(hantavirus type Hantaan)、Seoul、Dobrava(Belgrade)、 Puumala.Sin Nombre、黑渠港病毒、Bayou、New York-1、汉坦病毒 (hantavirus)、肝DNA病毒(hepadnavirus)、甲型肝炎病毒、乙型 肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎 病毒、庚型肝炎病毒、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)(HSV)、 单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1、HSV-2)、疱疹病毒(herpesvirus)、 HIV、HIV-1、HIV-2、人乳头状瘤病毒(human papilloma virus) (HPV)、人类T细胞白血病病毒(human T cell leukemia virus)、 人类T细胞白血病病毒I型和II型(HTLV-I、-II)、流感病毒、流感病 毒A型(H5N1)和(H3N2)、A、B、C型流感病毒、日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)、JC病毒、胡宁病毒(juninvirus)、卡波氏 肉瘤相关病毒(Kaposi′s sarcoma-associated virus)、LaCross病 毒、拉沙病毒(Lassavirus)、慢病毒(lentivirus)、淋巴细胞性 脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus)、马丘 波病毒(machupovirus)、马伯格氏病毒(Marburg virus)、麻疹病 毒(measles virus)、软疣病毒(Molluscum virus)、腮腺炎病毒 (mumps virus)、诺瓦克病毒(Norwalk virus)、羊口疮病毒 (orfvirus)、正粘病毒(orthomyxovirus)、乳多泡病毒 (papovavirus)、副流感病毒1、2、3型(parainfluenza virus type 1、2、3)、副流感病毒(parainfluenza virus)、副粘病毒1、2、3、 4型(paramyxovirus type 1、2、3、4)、副粘病毒(paramyxovirus)、 细小病毒B19(parvovirus B19)、细小病毒(parvovirus)、细小核 糖核酸病毒(picornavirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、痘 病毒(poxvirus)、狂犬病病毒(rabies virus)、Rabies virus、 呼肠孤病毒(reovirus)、呼吸道合胞体病毒(respiratory syncytial virus)、棒状病毒(rhabdovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、轮状 病毒(rotavirus)、风疹病毒(Rubella virus)、麻疹病毒(rubeola virus)、风疹病毒属(rubivirus)、SARS病毒、猿猴病毒40(Simian virus 40)、SLE病毒、披膜病毒(togavirus)、细环病毒(Torque teno virus)、牛痘病毒(vaccinia virus)、水痘-带状疱疹病毒 (varicella zoster virus)、天花病毒(variola virus)、Vicia faba endornavirus、WEE病毒、西尼罗河病毒(West Nile virus) 和/或黄热病病毒(Yellow fever virus)。
基于本发明目的，关于任何微生物的术语“spp.”意图包括给定 类的所有成员，包括物种、亚种和其他。例如术语“锥虫属”意图包 括锥虫类的所有成员，如克氏锥虫、布氏锥虫、布氏锥虫布氏亚种、 和布氏冈比亚锥虫。
基于本发明目的，术语“治疗”还意图包括预防性治疗或缓减。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于制备治疗或预防 哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中所述 微生物是细菌。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于制备治疗或预 防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中所 述微生物是革兰氏阳性细菌。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于制备治疗或预 防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中所 述微生物是革兰氏阴性细菌。
更优选地，本发明化合物可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微 生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中所述微生物是细菌， 优选选自下述革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌：“不动杆菌属、放 线杆菌属、放线菌属、气单胞菌属、土壤杆菌属、产碱杆菌属、无形 体属、产液菌属、芽孢杆菌属、类杆菌属、双岐杆菌属、博德特氏菌 属、螺旋体属、慢生根瘤菌属、布兰汉氏球菌属、布鲁菌属、巴克纳 氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、弯曲杆菌属、二氧化碳嗜纤维菌属、心 杆菌属、新月柄杆菌属、衣原体属、嗜衣体属、绿菌属、柠檬酸杆菌 属、梭菌属、棒杆菌属、柯克斯体属、异常球菌属、埃里希体属、艾 肯氏菌属、肠杆菌属、肠球菌属、丹毒丝菌属、埃希氏菌属、弗朗西 斯氏菌属、梭杆菌属、加德纳氏菌属、孪生菌属、嗜血菌属、螺杆菌 属、金氏菌属、北里孢菌属、克雷伯氏菌属、乳杆菌属、军团菌属、 钩端螺旋体属、利斯特氏菌属、曼氏杆菌属、中慢生根瘤菌属、莫拉 菌属、摩根氏菌属、分枝杆菌属、支原体属、奈瑟菌属、新立克次体 属、亚硝化单胞菌属、诺卡氏菌属、海洋芽孢杆菌属、东方体属、副 球菌属、巴斯德氏菌属、消化链球菌属、邻单胞菌属、卟啉单胞菌属、 普雷沃氏菌属、丙酸杆菌属、变形杆菌属、普罗威登斯菌属、假单胞 菌属、Psychobacter spp.、青枯菌属、红细菌属、红球菌属、立克次 体属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、希万氏菌属、志贺氏菌属、螺菌属、 葡萄球菌属、嗜麦芽属、链杆菌属、链球菌属、链霉菌属、聚球藻属、 集胞藻属、坦纳菌属、热厌氧杆菌属、热袍菌属、密螺旋体属、 Tropheryma spp.、脲原体属、韦荣氏菌属、弧菌属、魏格沃菌属、沃 巴赫体属、黄色单胞菌属、木质部小菌属、耶尔辛氏菌属和/或发酵单 胞菌属”。
甚至更优选地，所述细菌选自“类杆菌属、布兰汉氏球菌属、衣 原体属、埃希氏菌属、嗜血菌属、克雷伯氏菌属、分枝杆菌属、支原 体属、变形杆菌属、假单胞菌属、沙雷氏菌属、葡萄球菌属和/或链球 菌属”。
最优选地，所述细菌选自“脆弱拟杆菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、 肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、大肠杆菌、杜克雷嗜血杆 菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、肉芽肿克雷 伯菌、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌臭鼻亚种、肺炎克雷伯菌肺炎亚 种、肺炎克雷伯菌鼻硬结亚种、非洲分枝杆菌、鸟分支杆菌、鸟分支 杆菌类结核亚种、牛分支杆菌、牛分支杆菌牛型亚种、牛分支杆菌山 羊型亚种、龟分支杆菌、偶发分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝 杆菌、麻风分支杆菌、马尔摩分枝杆菌、海鱼分支杆菌、瘰疬分枝杆 菌、结核分枝杆菌)、溃疡分枝杆菌、生殖器支原体、人支原体、肺 炎枝原体、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、铜绿假单胞菌、产碱假单 胞菌、荧光假单胞菌、恶臭假单胞菌、施氏假单胞菌、粘质沙雷菌、 金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、腐生葡萄球 菌、无乳链球菌、粪链球菌、米勒链球菌、变异链球菌、肺炎链球菌、 化脓链球菌、唾液链球菌和/或草绿色链球菌”。
在甚至更优选的实施方案中，本发明化合物是杀菌的和/或抑菌的 (抑制细菌生长/繁殖)。在本文中，本发明化合物甚至可能对一个或 多个某一细菌属、种类、亚类、株等是杀菌的但只对另一个或其他的 细菌属、种类、亚类、株等是抑菌的，反之亦然。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于制备治疗或预 防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中 微生物是细菌，优选革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，更优选地如 本文举例说明的不同的优选细菌，其中本发明化合物优选是杀菌的和/ 或抑菌的(抑制细菌生长/繁殖)，其中烷基磷脂衍生物选自本文一般 或明确公开的式(I)烷基磷脂衍生物，包括式(I)和化合物1至317 的优选子集，
条件是若R8是“-VR9R10R11”，则V是氮原子，
进一个的条件是若R8是“取代或未取代的杂环”，则“取代或未 取代的杂环”不含一个或多个砷原子且不含一个或多个季砷原子，
且进一步的条件是下述化合物不包括式(I)(包括优选的式(I) 和化合物1至317的优选子集)：
甚至更优选地，对于上述的抗细菌用途，烷基磷脂衍生物选自： “化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、34、37、38、62、66、67、89，90，107，117，144， 260，266，301，307和/或化合物314”。
在进一步优选的实施方案中，本发明化合物可用于药物制备，所述 药物用于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理 病症，其中所述微生物是真菌，选自“犁头霉属、枝顶孢霉属、链格 孢属、曲霉菌属、平脐蠕孢属、念珠菌属、枝孢霉属、枝孢属、球孢 菌属、丝兰轮纹斑菌属、隐球菌属、小克银霉属、弯孢菌属、表皮癣 菌属、外瓶霉属、明脐菌属、产色芽生菌属、镰刀菌属、组织胞浆菌 属、Lacazia spp.、毛双孢属、小球腔菌属、马杜拉分支菌属、小孢 子菌属、毛霉属、毛霉菌目、新龟甲属、赭霉属、、拟青霉属、副球 孢子菌属、青霉属、瓶霉属、Pseudallesheria spp.、Pyrenochaeta spp.、根毛霉属、酒曲菌属、丝孢菌属、黑帚霉、柱霉属、孢子丝菌 属、发癣菌属和/或万吉拉菌属。更优选地，所述真菌选自“犁头霉 属、曲霉菌属、平脐蠕孢属、念珠菌属、隐球菌属、小克银霉属、外 瓶霉属、镰刀菌属、拟青霉属、酒曲菌属和/或丝孢菌属”。最优选地， 所述真菌选自“伞状犁头霉、黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、澳大利亚双 极霉、白色念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯氏念珠菌、近平滑念珠菌、 热带念珠菌、吉特隐球菌、新型隐球菌、Cunninghamella bertholletitae、甄氏外瓶霉、斯平尼弗外瓶柄霉、腐皮镰刀菌、淡 紫色拟青霉、米根霉、尖端足分支霉和/或多育足分支霉。甚至更优选 地，所述烷基磷脂衍生物选自：”化合物1、3、4、5、6、7、8、10、 11、12、13、14、15、18、19、20和/或化合物22”。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于药物制备，所 述药物用于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生 理病症，其中所述微生物是原生动物，选自“棘阿米巴属、阿米巴 属、巴倍虫属、小袋虫属、隐胞子虫属、环孢子虫属、双核阿米巴属、 棘变形虫属、内蜒属、内阿米巴属、肠上皮细胞微孢子虫属、贾第虫 属、哈氏虫属、等孢子球虫属、Jodamoeba spp.、兰氏鞭毛虫属、利 什曼虫属、微孢子虫属、耐格里属阿米巴、小孢子虫属、草履虫属、 拟变形虫属、肺孢子虫属、疟原虫属、肉孢子虫、四膜虫属、弓形虫 属、毛滴虫属和/或锥虫属”。更优选地，所述原生动物选自“利什 曼虫属、疟原虫属、弓形虫属和/或锥虫属”。最优选地，所述原生 动物选自“巴西利什曼原虫巴西亚种、查加斯利什曼原虫、杜氏利什 曼原虫、婴儿利什曼原虫、硕大利什曼虫、墨西哥利什曼原虫、墨西 哥利什曼原虫亚马逊亚种、墨西哥利什曼原虫墨西哥亚种、热带利什 曼原虫、Viannia利什曼原虫、Viannia利什曼原虫巴西亚种、 Leishmania Viannia guyanensis、Leishmania Viannia panamensis、 Leishmania Viannia peruviana、恶性疟原虫、三日疟原虫、卵形疟 原虫、间日疟原虫、血吸虫童虫、布氏锥虫、布氏锥虫布氏亚种、布 氏冈比亚锥虫、布氏罗得西亚锥虫、克氏锥虫、克氏锥虫克氏亚种、 Trypanosoma cruzi marinkellei、马锥虫、马类性病锥虫、伊氏锥 虫、提氏锥虫和/或活动锥虫”。甚至更优选地，所述烷基磷脂衍生 物选自：“化合物1，3，4，5，6，7，8，10，11，12，13，14，15， 18，19和/或化合物20”。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于药物制备，所 述药物用于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生 理病症，其中所述微生物是病毒，选自“DNA病毒；dsDNA病毒， ssDNA病毒；RNA病毒；dsRNA病毒；(+)ssRNA病毒；(-)ssRNA 病毒；DNA/RNA逆转录病毒；ssRNA-RT病毒和/或dsDNA-RT病毒”。 更优选地，本发明化合物可用于药物制备，所述药物用于治疗或预防 哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症，其中所述微生 物是病毒，选自“腺病毒1、2、3、5、11、21型、腺病毒、α病毒、 虫媒病毒、沙粒病毒、博纳病病毒、布尼亚病毒、卡里西病毒、加州 脑炎病毒、科罗拉多蜱热病毒、冠状病毒、牛痘病毒、A型柯萨奇病毒、 B型柯萨奇病毒、A-16、A-24型柯萨奇病毒、B1、B2、B3、B4、B5型柯 萨奇病毒、巨细胞病毒(CMV)、δ病毒、登革病毒、埃博拉病毒、埃 可病毒、EEE病毒、肠道病毒7、70型、泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、丝 状病毒、黄病毒属、口蹄疫病毒、FSME病毒、汉坦病毒汉滩型、Seoul、 Dobrava(Belgrade)、Puumala.Sin Nombre、黑渠港病毒、Bayou、 New York-1、汉坦病毒、肝DNA病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、 丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型 肝炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1、 HSV-2)、疱疹病毒、HIV、HIV-1、HIV-2、人乳头状瘤病毒(HPV)、 人类T细胞白血病病毒、人类T细胞白血病病毒I型和II型(HTLV-I、 -II)、流感病毒、流感病毒A型(H5N1)和(H3N2)、A、B、C型流 感病毒、日本脑炎病毒、JC病毒、胡宁病毒、卡波氏肉瘤相关病毒、 LaCross病毒、拉沙病毒、慢病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、马 丘波病毒、马伯格氏病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、诺瓦 克病毒、羊口疮病毒、正粘病毒、乳多泡病毒、副流感病毒1、2、3 型、副流感病毒、副粘病毒1、2、3、4型、副粘病毒、细小病毒B19、 细小病毒、细小核糖核酸病毒、脊髓灰质炎病毒、痘病毒、狂犬病病 毒、Rabies virus、呼肠孤病毒、呼吸道合胞体病毒、棒状病毒、鼻 病毒、轮状病毒、风疹病毒、麻疹病毒、风疹病毒属、SARS病毒、猿 猴病毒40、SLE病毒、披膜病毒、细环病毒、牛痘病毒、水痘-带状疱 疹病毒、天花病毒)、Vicia faba endornavirus、WEE病毒、西尼罗 河病毒和/或黄热病病毒。”甚至更优选地，所述烷基磷脂衍生物选自：” 化合物1，2，3，4，5，6，7，8，10，11，12，13，14，15，16，18， 19和/或化合物20”。
包括本发明化合物所有立体异构体，无论是以混合物形式或以纯 形式或基本纯的形式。本发明化合物可以在任何碳上有不对称中心。 因此，它们可以以其外消旋形式、纯的对映异构体形式和/或非对映异 构体形式、或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合形式存在。所 述混合物可以具有任何需要的混合比例的立体异构体。
因此，例如，具有一个或多个手性中心的本发明化合物(为外消 旋体或为非对映异构体混合物)可以通过本身已知方法分成其光学纯 的异构体即，对映异构体或非对映异构体。本发明化合物的分离通过 在手性或非手性相上柱分离、或通过从任选的光学活性溶剂中重结晶、 或使用光学活性的酸或碱、或通过用光学活性试剂如，例如光学活性 醇，并随后除去该基团。
本发明化合物可以以“纯”E或Z异构体的双键异构体形式， 或以这些双键异构体的混合物形式存在。
可能的情况下，本发明化合物可以是互变异构体形式。
同样的，本发明化合物可能是任何想要的药物前体形式，如，例 如，酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，在这些情况下实 际生物活性形式仅通过代谢释放。在体内可被转化为提供生物活性剂 的任何化合物(即，本发明化合物)是本发明范围和精神内的药物前 体。
各种形式的前体药物是本领域熟知的，例如描述于：
(i)Wermuth CG等人，Chapter 31：671-696，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press 1996；
(ii)Bundgaard H，Design of Prodruges，Elsevier 1985；和
(iii)Bundgaard H，Chapter 5：131-191，A Textbook of Drug Design and Development，Harwood Academic Publishers 1991。
所述参考文献引入本文作为参考。
进一步了解到化学物质在体内被转变为代谢物，适当时代谢物可 能诱发需要的生物作用-在一些情况下甚至以更明显的形式。
由任何本发明化合物通过代谢在体内转变成的任何生物活性化合 物是本发明范围和精神内的代谢物。
本发明化合物如果含有足够的碱性基团如，例如仲胺或叔胺，可 以与无机或有机酸转变成盐。本发明化合物药学可接受的盐是优选与 下述酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲 苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、 马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酒石酸、苹果酸、扑酸、扁桃酸、 富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬 氨酸。所形成的盐尤其是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化 物、硫酸盐、磷酸酯、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、 甲酸盐、醋酸盐、磺酸基乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、 马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扑酸盐、扁桃酸盐、富 马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷 氨酸盐。本发明化合物形成的盐的化学计量可以是1的整数和非整数 倍。
本发明化合物如果含有足够的酸基团如，例如羧基、磺酸、磷酸 或酚基，可以用无机和有机碱转化成其生理相容的盐。合适无机碱的 实例是铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、和合适有机碱的实例是 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢枞胺、 环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外，本发明化合物形成的盐的化 学计量可以是1整数和非整数倍。
本发明化合物很有可能是例如可通过从溶剂或从水溶液中结晶获 得的溶剂化物形式，尤其是，水合物形式。此外，本发明化合物可能 与1、2、3或任何数量的溶剂分子或水分子结合得到溶剂化物和水合物。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物以其水合物形式获得， 以任何数量的水分子与它们结合/复合，包括整数和非整数比例，例 如1∶0.5；1∶1；1∶1.5；1∶2；1∶2.5；1∶3；1∶3.5；1∶ 4等。
已知形成固体的化学物质以不同的有序状态存在，所述不同的有 序状态指多态形式或改变(modification)。多态物质的各种改变在 物理性质上可能具有很大差异。本发明化合物可以以各种多态形式存 在且某些改变是亚稳定的。认为化合物的所有这些多态形式均属于本 发明。
本发明化合物适于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和 /或病理生理病症，尤其是当所述微生物选自“细菌、真菌、原生动 物和/或病毒”。
基于本发明目的，意在包括哺乳动物中由细菌引起的所有已知疾 病和/或病理生理病症。
所述细菌疾病和/或病理生理病症的实例是actimomycosis、急性 会厌炎(acute epiglottitis)、急性中耳炎(acute otitis media)、 急性化脓性(脓毒性)关节炎(acute purulent(septic)arthritis)、 急性化脓性脑膜炎(acute purulent meningitis)、炭疽(anthrax)、 阑尾炎(appendicitis)、杆菌性痢疾(bacillary dysentery)、 菌血症(bacteremia)、黑死病(black death)、界线类麻风(borderline leprosy)、伯格多弗病(borreliose)、肉毒中毒(botulism)、乳 房脓肿(breast abscesses)、支气管炎(bronchitis)、布鲁氏菌 病(brucellosis)、淋巴腺鼠疫(bubonic plague)、痈(carbuncles)、 蜂窝织炎(cellulitis)、头部破伤风(cephalic tetanus)、大脑 炎(cerebritis)、子宫颈炎(cervicitis)、霍乱(Cholera)、结 膜炎(conjunctivitis)、皮肤炭疽(cutaneous anthrax)、膀胱 炎(cystitis)、皮炎(dermatitis)、痢疾(diarrhea)、脓胸症 (empyema)、脑炎(encephalitis)、心内膜炎(endocarditis)、 伤寒(enteric fever)、肠炎(enteritis)、小肠结肠炎 (enterocolitis)、附睾炎(epididymitis)、丹毒(erysipelas)、 erysipelothricosis、表皮剥落(exfoliation)、肺外器官结核病 (extrapulmonary tubercolosis)、食物中毒(food poisining)、 疖(furuncles)、气性坏疽(gas gangrene)、胃炎(gastritis)、 肠胃炎(gastroenteritis)、胃肠道(GI)感染(gastrointestinal tract(GI)infections)、胃肠结核(gastrointestinal tubercolosis)、泌尿生殖器结核(genitourinary tubercolosis)、 肾小球肾炎(glomerulonephritis)、hematogenous or hymphohematogenous tuberculosis、脓疱病(impetigo)、腹腔感 染(intra-abdominal infections)、喉炎(laryngitis)、瘤型麻 风(lepromatous leprosy)、麻疯病(leprosy)、钩端螺旋体病 (leptospirosis)、利斯特菌病(listeriosis)、局限性破伤风 (Localized tetanus)、莱姆病(Lyme disease)、乳腺炎(mastitis)、 类鼻疽(melioidosis)、脑膜炎(meningitis)、脑膜脑炎 (meningoencephalitis)、粟粒性结核(miliary tubercolosis)、 肌坏死(myonecrosis)、恶心(nausea)、坏死性肠炎(necrotizing enteritis)、新生儿利斯特菌病(neonatal listeriosis)、新生 儿败血症(neonatal sepsis)、诺卡菌病(nocardiosis)、眼炎 (ophthalmitis)、骨髓炎(osteomyelitis)、骨髓炎、中耳炎(otitis media)、耳炎(otitis)、胰腺炎(pancreatitis)、腮腺炎(parotitis)、 心包炎(pericarditis)、腹膜炎(peritonitis)、百日咳(pertussis)、 鼠疫(Pestis)、咽炎(pharyngitis)、瘟疫(plague)、肺炎 (pneumonia)、产后脓毒症(postpartum sepsis)、primary listeremia、直肠炎(proctitis)、前列腺炎(prostatis)、产后 脓毒症(puerperal sepsis)、肺炭疽(pulmonary anthrax)、肺 结核(pulmonary tubercolosis)、脓疱性或大疱性皮肤皮下脓肿 (Pustular or bullous skin subcutaneous abscesses)、 pyleonephritis、脓皮病(pyoderma)、兔热病(Rabbit/Deer Fly Fever)、鼠咬热(rat-bite fever)、回归热(relapsing fever)、 风湿热(rheumatic fever)、rhinithis、rhomboencephalitis、沙 门氏菌病(salmonellosis)、输卵管炎(salpingitis)、烫伤样皮 肤综合征(scalded skin syndrome)、猩红热(scarlet fever)、 脓毒病(sepsis)、脓毒性关节炎(septic arthritis)、脓毒性血 栓性静脉炎(septic thrombophlebitis)、败血病(septicemia)、 志贺氏菌病(shigellosis)、窦炎(sinusitis)、皮肤感染(skin infections)、缝线脓肿(stitch abscesses)、梅毒(syphilis)、 破伤风(tetanus)、蜱热/回归热/饥荒热(tick/recurrent/famine fever)、扁桃腺炎(tonsillitis)、中毒性休克综合征(Toxic shock syndrome)、气管支气管炎(tracheobronchitis)、密螺旋体病 (treponematosis)、结核(tubercolosis)、结核样麻风(tuberculoid leprosy)、结核性淋巴结炎(tuberculous lymphadenitis)、结核 性脑膜炎(tuberculous meningitis)、结核性心包炎(tuberculous pericarditis)、结核性腹膜炎(tuberculous peritonitis)、野 兔病(tularemia)、伤寒症(typhoid fever)、溃疡(ulcus)、布 鲁氏菌病(undulant/Malta/Mediterranean/Gibraltar Fever)、 尿道炎(urethritis)、尿道感染(urinary tract infections)(UTIs)、 呕吐和/或伤口感染(wound infections)及其不同形和亚形。优选地， 哺乳动物中由细菌引起的疾病和/或病理生理病症选自“急性中耳炎、 支气管炎、皮炎、脑炎、心内膜炎、胃炎、肠胃炎、胃肠道(GI)感 染、喉炎、脑膜炎、中耳炎、心包炎、咽炎、肺炎、脓毒病、窦炎、 皮肤感染、肺结核(tuberculosis)和/或尿道感染(UTIs)及其不同 形和亚形”。
基于本发明目的，意图包括哺乳动物中由真菌引起的所有已知疾 病和/或病理生理病症。
所述真菌疾病和/或病理生理病症的实例是曲霉病 (aspergillosis)、芽生菌病(blastomycosis)、念珠菌病 (candidiasis)、着色芽生菌病(chromoblastomycosis)、球孢子 菌病(coccidioidomycosis)、隐球菌病、皮霉菌病(dermatomycosis)、 皮肤癣病(dermatophytosis)、组织胞浆菌病(histoplasmosis)、 罗伯芽生菌病(lobomycosis)、毛霉菌病(mucormycosis)、足分支 菌病(mycetoma)、真菌性角膜炎(mycotic keratitis)、眼真菌病 (oculomycosis)、甲真菌病(onychomycosis)、耳真菌病 (otomycosis)、paracoccidiomycosis、暗色丝孢霉病 (phaeohyphomycosis)、毛孢子菌病(piedra)、花斑癣(pityriasis versicolor)、鼻孢子虫病(rhinosporidiosis)、孢子丝菌病 (sporotrichosis)、须癣(tinea barbae)、头癣(tinea capitis)、 体癣(tinea corporis)、股癣(tinea cruris)、黄癣(tinea favosa)、 黑癣(tinea nigra)、脚癣(tinea pedis)、甲癣(tinea unguium) 和/或接合菌病(zygomycosis)及其不同形和亚形。
基于本发明目的，意图包括哺乳动物中由原生动物引起的所有已 知疾病和/或病理生理病症。
所述原生动物疾病和/或病理生理病症的实例是非洲锥虫病、美洲 锥虫病、阿米巴病(amoebiasis)、阿米巴性痢疾(amoebic dysentery)、 阿米巴性角膜炎(amoebic keratitis)、阿米巴性脑膜脑炎(amoebic meningoencephalitis)、阿米巴性阴道炎(amoebic vaginitis)、 巴贝西虫病(babesiosis)、查加斯病、球虫病(coccidiosis)、隐 孢子虫病(cryptosporidiosis)、皮肤利什曼病、环孢子虫病 (cyclosporiasis)、双核阿米巴病(dientamoebiasis)、内阿米 巴病(entamoebiasis)、贾第鞭毛虫病(giardiasis)、等孢球虫病 (isosporiasis)、贾弟虫病(lambliasis)、利什曼病、疟疾、四 日性疟疾(malaria quartana)、间日疟(malaria tertiana)、热 带疟疾、微孢子虫病(microsporidosis)、粘膜利什曼病、肺孢子虫 病(pneumocystosis)、肉孢子虫病(sarcosporidosis)、昏睡病 (sleeping sickness)、弓形虫病、毛滴虫病(trichomoniasis)、 锥虫病和/或内脏利什曼病及其不同的形和亚形。优选地，哺乳动物中 由原生动物引起的疾病和/或病理生理病症选自“锥虫病、美洲锥虫 病、查加斯病、利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、内脏利什 曼病、疟疾、热带疟疾和/或弓形虫病及其不同形和亚形”。
基于本发明目的，意图包括哺乳动物中由病毒引起的所有已知疾 病和/或病理生理病症。
所述病毒性疾病和/或病理生理病症的实例是急性发热性呼吸系 统疾病(acute febrile respiratory disease)(AFRD)、急性出 血性结膜炎(acute hemorrhagic conjunctivitis)、急性出血性膀 胱炎(acute hemorrhagic cystitis)、急性咽结膜热(acute pharyngoconjunctival fever)(APC)、急性后神经节炎(acute posterior ganglionitis)、急性呼吸道疾病(acute respiratory disease)(ARD)、AIDS、虫媒病毒性脑炎(arbovirus encephalitis)、 无菌性脑膜炎(aseptic meningitis)、博纳病(borna disease)、 流行性胸肌痛(Bornholm disease(pleurodynia))、登革热 (breakbone/dandy fever)、细支气管炎(bronchiolitis)、支气 管炎、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、加利福尼亚脑炎 (California encephalitis)、巨大淋巴结增生(Castleman′s disease)、子宫颈癌(cervical cancer)、水痘(chickenpox)、 基孔肯雅病(Chikungunya disease)、科罗拉多壁虱热(Colorado tick fever)、感冒(common cold)、结膜炎、牛痘(Cowpox)、克雅氏 病(Creutzfeldt-Jakob disease)、义膜性喉炎(Croup)、细胞肥 大包涵体病(cytomegalic inclusion disease)、登革热(dengue)、 登革出血热(dengue hemorrhagic fever)、胸壁痛(Devil′s grip (pleurodynia))、东方型马脑炎(Eastern equine encephalitis)、 埃博拉出血热(Ebola hemorrhagic fever)、埃博拉病毒感染(Ebola virus infection)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、流行性角膜 结膜炎(epidemic keratoconjunctivitis)(EKC)、流行性肾变病 肾炎(epidemic nephrosonephritis)、传染性红斑(erythema infectiosum)、致命性家族性失眠症(fatal familial insomnia)、 第五病(fifth disease)、flue、口蹄疫(hand-foot-mouth disease)、 肠胃炎、geniculate zoster、外生殖器疱疹(genital herpes)、 生殖道尖锐湿疣(genital warts)、风疹(German measles)、 Gerstmann--Scheinker disease、龈口炎 (gingivostomatitis)、汉坦-朝鲜出血热(Hantaan-Korean hemorrhagic fever)、汉坦病毒出血热(hantavirus hemorrhagic fever)、汉坦病毒肺综合征(hantavirus pulmonary syndrome) (HPS)、出血热肾病综合征(hemorrhagic fever with renal syndrome)(HFRS)、甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)、戊型肝 炎(hepatitis E)、疱疹性咽峡炎(herpangina)、唇疱疹(herpes labialis)、带状疱疹(herpes zoster)、疱疹性口炎(herpetic stomatitis)、HIV感染、何杰金氏病(Hodgkin′s disease)、HTLV-I- 相关骨髓病、狂犬病(hydrophobia)、感染性心肌炎(infectious myocarditis)、感染性心包炎(infectious pericarditis)、流行 性感冒(influenza)、日本脑炎(Japanese encephalitis)、丛林 (森林)黄热病(jungle(sylvatic)yellow fever)、胡宁阿根 廷出血热(Junin Argentinian hemorrhagic fever)、卡波氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)、角膜炎(keratitis)、结膜角膜炎 (keratoconjunctivitis)、朝鲜出血热(Korean Hemorrhagic Fever)、库鲁病(kuru)、拉.克罗斯脑炎(LaCrosse encephalitis)、 喉炎、喉气管支气管炎(laryngotracheobronchitis)(1型和2型)、 拉沙热(Lassa hemorrhagic fever)、白血病、淋巴细胞性脉络丛脑 膜炎(lymphocytic choriomeningitis)、淋巴瘤(lymphoma)、砂 粒玻利维亚出血热(Machupo Bolivian hemorrhagic fever)、马尔 堡出血热(Marburg hemorrhagic fever)、马亚罗病(Mayaro disease)、 麻疹(measles)、脑膜脑炎、传染性软疣(Molluscum contagiosum)、 单核细胞增多症(mononucleosis)、单核细胞增多症样综合征 (mononucleosis-like syndrome)、多灶性白质脑病(multifocal leukoencephalopathy)、腮腺炎(mumps)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)、恶心、新生儿疱疹(neonatal herpes)、流行性肾病 (nephropathia epidemica)、眼部带状疱疹(ophthalmic herpes zoster)、睾丸炎(orchitis)、orf、副流感(parainfluenza)、 腮腺炎、咽炎、咽结膜热(pharyngoconjunctival fever)、胸膜痛、 肺炎、脊髓灰质炎(polio)、急性骨髓灰白质炎(poliomyelitis)、 progressive multifocal leukencephalopathy(PML)、狂犬病 (rabies)、婴儿玫瑰疹(roseola infantum)、风疹(rubella)、 风疹全脑炎(rubella panencephalitis)、硬化性全脑炎(sclerosing panencephalitis)、非典型肺炎(severe acute respiratory syndrome)(SARS)、带状疱疹(shingles(zoster))、掌掴脸颊 病(传染性红斑)(slapped cheek disease(erythema infectiosum))、 天花(smallpox)、soeola、圣路易斯脑炎(St.Louis encephalitis)、 temporal lobe encephalitis、气管支气管炎、传染性海绵状脑病 (transmissable spongiform encephalopathies)、热带痉挛性瘫 痪(tropical spastic paraparesis)、都市黄热病(urban yellow fever)、尿道炎、水痘(varicella)、疣(verrucae)、呕吐(vomitting)、 瘤(warts)、西方马脑炎(Western equine encephalitis)、黄热 病(Yellow fever)、带状疮疹(zona)和/或带状疹子(zoster)。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于药物制备，所述 药物用于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理 病症，其中所述疾病和/或病理生理病症选自“曲霉病、芽生菌病、念 珠菌病、着色芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌病、皮霉菌病、皮肤癣、 组织浆菌病、链状芽生菌病、毛霉菌病、足分支菌病、真菌性角膜炎、 眼真菌病、甲真菌病、耳真菌病、暗色丝孢霉病、毛孢子菌病、花斑 糠疹、鼻孢子虫病、孢子丝菌病、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、 黑癣、脚癣、甲癣、接合菌病；非洲锥虫病、美洲锥虫病、阿米巴病、 阿米巴性痢疾、阿米巴性角膜炎、阿米巴性脑膜脑炎、阿米巴性阴道 炎、巴贝西虫病、查加斯病、球虫病、隐孢子虫病、皮肤利什曼病、 环孢子虫病、双核阿米巴病、内阿米巴病、贾第鞭毛虫病、等孢球虫 病、贾弟虫病、利什曼病、疟疾、四日性疟疾、间日疟、热带疟疾、 微孢子虫病、粘膜利什曼病、肺孢子虫病、肉孢子虫病、昏睡病、弓 浆虫病、毛滴虫病、锥虫病、内脏利什曼病、actimomycosis、急性会 厌炎、急性中耳炎、急性化脓性(脓毒性)关节炎、急性化脓性脑膜 炎、炭疽、阑尾炎、细菌性痢疾、菌血症、黑死病、界线类麻风、伯 格多弗病、肉毒中毒、乳房脓肿、支气管炎、布鲁氏菌病、淋巴腺鼠 疫、痈、蜂窝织炎、头部破伤风、大脑炎、子宫颈炎、霍乱、结膜炎、 皮肤炭疽、膀胱炎、皮炎、痢疾、积脓症、脑炎、心内膜炎、伤寒、 肠炎、小肠结肠炎、附睾炎、丹毒、erysipelothricosis、鳞片样脱 皮、肺外器官结核病、食物中毒、疖、气性坏疽、胃炎、肠胃炎、胃 肠道(GI)感染、胃肠结核、泌尿生殖器结核、肾小球肾炎、hematogenous or hymphohematogenous tuberculosis、脓疱病、腹腔感染、喉炎、 瘤型麻风、麻疯病、钩端螺旋体病、利斯特菌病、局限性破伤风、莱 姆病、乳腺炎、类鼻疽、脑膜炎、脑膜脑炎、粟粒性结核、肌坏死、 恶心、坏死性肠炎、新生儿利斯特菌病、新生儿败血症、诺卡菌病、 眼炎、骨髓炎、骨髓炎、中耳炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、 腹膜炎、百日咳、鼠疫、咽炎、瘟疫、肺炎、产后败血症、primary listeremia、直肠炎、前列腺炎、产后败血症、肺炭疽、肺结核、脓 疱性或大疱性皮肤皮下脓肿、pyleonephritis、脓皮病、兔热病、鼠 咬热、回归热、风湿热、rhinithis、rhomboencephalitis、沙门氏菌 病、输卵管炎、烫伤样皮肤综合征、猩红热、脓毒病、脓毒性关节炎、 脓毒性血栓性静脉炎、败血病、志贺氏菌病、窦炎、皮肤感染、缝线 脓肿、梅毒、破伤风、蜱热/回归热/饥馑热、扁桃腺炎、中毒性休克 综合征、气管支气管炎、密螺旋体病、结核、结核样麻风、结核性淋 巴结炎、结核性脑膜炎、结核性心包炎、结核性腹膜炎、野兔病、伤 寒症、溃疡、布鲁氏菌病、尿道炎、尿路感染(UTIs)、呕吐、伤口 感染、急性发热性呼吸系统疾病(AFRD)、急性出血性结膜炎、急性 出血性膀胱炎、急性咽结膜热(APC)、急性后神经节炎、急性呼吸道 疾病(ARD)、AIDS、虫媒病毒性脑炎、无菌性脑膜炎、博纳病、流行 性胸肌痛、登革热、细支气管炎、支气管炎、伯基特淋巴瘤、加利福 尼亚脑炎、巨大淋巴结增生、子宫颈癌、水痘、基孔肯雅病、科罗拉 多壁虱热、感冒、结膜炎、牛痘、克雅氏病、义膜性喉炎、细胞肥大 包涵体病、登革热、登革出血热、胸壁痛(胸肌痛)、东方型马脑炎、 埃博拉出血热、埃博拉病毒感染、脑脊髓炎、流行性角膜结膜炎(EKC)、 流行性肾变病肾炎、传染性红斑、致命性家族性失眠症、第五病、flue、 口蹄疫、肠胃炎、geniculate zoster、外生殖器疱疹、生殖道尖锐湿 疣、风疹、Gerstmann--Scheinker disease、龈口炎、汉 坦-朝鲜出血热、汉坦病毒出血热、汉坦病毒肺综合征(HPS)、出血 热肾病综合征(HFRS)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、 戊型肝炎、疱疹性咽峡炎、唇疱疹、带状疱疹、疱疹性口炎、HIV感染、 何杰金氏病、HTLV-I-相关骨髓病、狂犬病、感染性心肌炎、感染性心 包炎、流行性感冒、日本脑炎、丛林(森林)黄热病、胡宁阿根廷出 血热、卡波氏肉瘤、角膜炎、结膜角膜炎、朝鲜出血热、库鲁病、拉. 克罗斯脑炎、喉炎、喉气管支气管炎(1型和2型)、拉沙出血热、白 血病、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、淋巴瘤、砂粒玻利维亚出血热、马 尔堡出血热、马亚罗病、麻疹、脑膜脑炎、传染性软疣、单核细胞增 多症、单核细胞增多症样综合征、多灶性白质脑病、腮腺炎、鼻咽癌、 恶心、新生儿疱疹、流行性肾病、眼部带状疱疹、睾丸炎、orf、副流 感、腮腺炎、咽炎、咽结膜热、胸肌痛、肺炎、脊髓灰质炎、急性骨 髓灰白质炎、progressive multifocal leukencephalopathy(PML)、 狂犬病、婴儿玫瑰疹、风疹、风疹全脑炎、硬化性全脑炎、非典型肺 炎(SARS)、带状疱疹、掌掴脸颊病(传染性红斑)、天花、soeola、 圣路易斯脑炎、temporal lobe encephalitis、气管支气管炎、传染 性海绵状脑病、热带痉挛性瘫痪、都市黄热病、尿道炎、水痘、疣、 呕吐、疣、西方马脑炎、黄热病、带状疱疹和/或带状疹子及其不同形 和亚形”，且优选选自“锥虫病，美洲锥虫病、查加斯病，利什曼病、 皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、内脏利什曼病、疟疾、热带疟疾、弓 形虫病、急性中耳炎、支气管炎、皮炎、脑炎、心内膜炎、胃炎、肠 胃炎、胃肠道(GI)感染、喉炎、脑膜炎、中耳炎、心包炎、咽炎、 肺炎、脓毒症、窦炎、皮肤感染、肺结核和/或尿道感染(UTIs)及其 不同形和亚形”。
在另一个方面，令人吃惊地，本发明的目的通过提供用于制备药 物的本发明化合物得到解决，所述药物用于治疗哺乳动物中的肿瘤。
基于本发明目的，术语“肿瘤”或“癌”意图包括所有已知的哺 乳动物良性和/或恶性肿瘤，即，各种已知的肿瘤、癌、赘生物和/或 哺乳动物中任何组织和/或器官的溃疡，例如在“Encyclopedic Reference of Cancer，Ed：Manfred Schwab，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2001(ISBN 3-540-66527-7)”中描述的那些。
如上所述，本发明化合物用于治疗或预防哺乳动物中的如本文定 义的疾病和/或病理生理病症。本发明化合物可以给各种哺乳动物种类 (包括人)施用。
基于本发明目的，认为包括所有哺乳动物种类。在一个优选的实 施方案中，所述哺乳动物选自“人、家畜、牛、牲畜、宠物、母牛、 绵羊、猪、山羊、马、小马、驴、駃騠、马骡、野兔、兔、猫、狗、 豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，所述哺乳动物是人。
在本发明的另一方面，本发明化合物与至少一种另外的药理学活 性物质组合使用。
根据组合使用的目的，所述另外的药理学活性物质可以是在治疗 和/或预防上述疾病和/或病理生理病症中有用的其他烷基磷脂衍生物 (本发明化合物和/或已知的烷基磷脂衍生物，如米替福新、哌立福辛 和/或erucylphosphocholine)和/或其他“合适的治疗剂”。本领 域的技术人员基于其专业知识并根据组合使用的目的和靶向的疾病和 /或病理生理病症，可以容易的进行另外的药理学活性物质的选择和组 合。
上面提到的“合适的治疗剂”包括苄硝唑(N-苄基-2-硝基咪唑-1- 基-乙酰胺；CAS注册号：22994-85-0)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5- 硝基糠基-idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物；CAS注册号： 23256-30-6]；两性霉素B[(1R，3S，5R，6R，9R，11R，15S，16R， 17R，18S，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R，35S，36R，37S) -33-[(3-氨基-3，6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6， 9，11，17，37-八羟基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双 环[33.3.1]三十九烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸； CAS注册号：1397-89-3]；两性霉素B脂质体(AmBisomeTM；Gilead Sciences，Inc.，Astellas Pharma US，Inc.)，西他马喹(N，N-二 乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺；CAS注册号： 57695-04-2)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基 -(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基-(1-3) -β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺；CAS注册号： 7542-37-2]且优选地，“合适的治疗剂”选自这些试剂。
上述其他治疗剂，当与本发明化合物组合使用时，可以例如以医 师桌上手册(PDR)中指出的量或以本领域普通技术人员确定的量使用。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物以药物形式用于治疗和/ 或预防上述疾病和/或病理生理病症，其中所述药物包含至少一种另外 的药理学活性物质。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物以药物形式用于治疗 和/或预防上述疾病和/或病理生理病症，其中在用至少一种另外的药 理学活性物质治疗前和/或期间和/或后施用所述药物。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物以药物形式用于治疗和/ 或预防上述疾病和/或病理生理病症，其中所述药物包含至少一种本发 明化合物和至少一种选自下述的另外药理学活性物质：“苄硝唑(N- 苄基-2-硝基咪唑-1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5-硝基糠 基-idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B[(1R， 3S，5R，6R，9R，11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E，23E，25E， 27E，29E，31E，33R，35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6-二脱氧- β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟基 -15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]三十九烷 -19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质体，西他马 喹(N，N-二乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺；CAS 注册号：57695-04-2)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃 葡萄糖基-(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基 -(1-3)-β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”。
更优选地所述疾病和/或病理生理病症选自 “锥虫病、美洲锥虫 病、查加斯病、利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、内脏利什 曼病、疟疾和/或热带疟疾及其不同形式和亚形”。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物以药物形式用于治疗 和/或预防上述疾病和/或病理生理病症，其中在用至少一种另外的药 理学活性物质治疗前和/或期间和/或后施用包括至少一种本发明化合 物的所述药物，所述另外的药理学活性物质选自：“苄硝唑(N-苄基 -2-硝基咪唑-1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5-硝基糠基 -idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B[(1R，3S， 5R，6R，9R，11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E，23E，25E，27E， 29E，31E，33R，35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6-二脱氧-β-D- 吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟基-15，16，18- 三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]三十九烷 -19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质体，西他马 喹(N，N-二乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺；CAS 注册号：57695-04-2)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃 葡萄糖基-(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基 -(1-3)-β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”。
更优选地所述疾病和/或病理生理病症选自 “锥虫病、美洲锥虫 病、查加斯病、利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、内脏利什 曼病、疟疾和/或热带疟疾及其不同形和亚形”。
在另一个方面，令人吃惊地，本发明目的通过以药物形式使用选 自下述的烷基磷脂衍生物得到实现：“米替福新(十六烷基磷酸胆碱)， 哌立福辛(十八烷基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷酸酯)和/或erucyl 磷酸胆碱[(13Z)-二十二烯磷酸胆碱]”，用于治疗或预防在哺乳动 物中由本文不同地方描述的微生物引起的上述疾病和/或病理生理病 症，其中所述药物包含至少一种选自下述的另外药理学活性物质：“苄 硝唑(N-苄基-2-硝基咪唑-1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5- 硝基糠基-idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B [(1R，3S，5R，6R，9R，11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E，23E， 25E，27E，29E，31E，33R，35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6-二 脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟 基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]三十九 烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质体，西他 马喹(N，N-二乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺； CAS注册号：57695-04-2)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D- 吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜 糖基-(1-3)-β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”和烷 基磷脂衍生物选自“米替福新(十六烷基磷酸胆碱)，哌立福辛(十 八烷基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷酸酯)和/或erucyl磷酸胆碱[(13Z) -二十二烯-磷酸胆碱]”。
在另一个方面，令人吃惊地，本发明目的通过以药物形式使用选 自下述的烷基磷脂衍生物得到实现：“米替福新(十六烷基磷酸胆碱)， 哌立福辛(十八烷基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷酸酯)和/或erucyl 磷酸胆碱[(13Z)-二十二烯-磷酸胆碱]”，所述药物用于治疗或预防 在哺乳动物中由本文不同地方描述的微生物引起的上述疾病和/或病 理生理病症，其中所述药物在用至少一种选自下述的另外药理学活性 物质治疗前和/或期间和/或后施用：“苄硝唑(N-苄基-2-硝基咪唑 -1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5-硝基糠基-idenamino) 四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B[(1R，3S，5R，6R，9R， 11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R， 35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基) 氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟基-15，16，18-三甲基-13-氧 代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]三十九烷-19，21，23，25，27，29，31- 七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质体，西他马喹(N，N-二乙基-N′-(6- 甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺；CAS注册号：57695-04-2) 和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4) -O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基-(1-3)-β-D- 呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”。
更优选地所述疾病和/或病理生理病症选自“锥虫病、美洲锥虫 病、查加斯病、利什曼病、皮肤利什曼病、黏膜利什曼病、内脏利什 曼病、疟疾和/或热带疟疾及其不同形和亚形”。
甚至更优选地，所述药物包含米替福新和两性霉素B、两性霉素B 脂质体、西他马喹和/或巴龙霉素，并用于治疗利什曼病、皮肤利什曼 病、黏膜利什曼病和/或内脏利什曼病及其不同形和亚形。
甚至更优选地，所述药物包含米替福新和苄硝唑和/或硝呋替莫， 并用于治疗锥虫病、美洲锥虫病和/或查加斯病及其不同形和亚形。
最优选地，所述药物包含米替福新和苄硝唑并用于治疗锥虫病、 美洲锥虫病和/或查加斯病，尤其是锥虫病、美洲锥虫病和/或查加斯 病的慢性形式，其由克氏锥虫上鞭毛体形式和/或尤其是克氏锥虫无鞭 毛体形式引起。克氏锥虫无鞭毛体代表主要引起疾病慢性过程的克氏 锥虫寄生虫的细胞内形式。克氏锥虫无鞭毛体形式寄居于心肌中，这 导致心肌机能不全和最终心肌病。因此优选对克氏锥虫上鞭毛体和/ 或尤其是克氏锥虫无鞭毛体，尤其是由这些寄生虫形式引起的心肌机 能不全和/或心肌病的治疗或预防。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物或选自“米替福新(十 六烷基磷酸胆碱)、哌立福辛(十八烷基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷 酸酯)和/或erucyl磷酸胆碱[(13Z)-二十二烯-磷酸胆碱]”的烷基 磷脂衍生物以药学试剂盒形式用于治疗和/或预防上述疾病和/或病理 生理病症，其中所述药学试剂盒包含本文所述的至少一种另外的药理 学活性物质。
令人吃惊地，本发明化合物特征在于它们抗各种细菌、真菌、原 生动物和/或病毒以及在治疗各种疾病和/或病理生理病症中改进的作 用和/或改进的功效。由于其惊人强的作用和/或功效，与其他已知的 但活性较低的APL或其他相关治疗剂相比，本发明化合物可以有利地以 更低的剂量施用而同时获得相等或甚至更高的需要的生物效应。此外， 所述剂量降低可以转变为更少或几乎没有医学副作用。
此外，令人吃惊地，本发明化合物的细胞毒性比已知的APL或其他 相关治疗剂低，且如果不是具有更高的效力则为至少相等。因此，本 发明化合物在治疗本文所述的疾病和/或病理生理病症中的使用-甚 至以未降低的剂量-可以导致更低或甚至没有医学副作用。
此外，令人吃惊地，与已知的APL或其他相关治疗剂相比，本发明 化合物较低的胚胎毒性或甚至根本没有胚胎毒性，且如果不是具有更 高的效力则为至少相等。胚胎毒性是物质对胚胎引起伤害/对胚胎有毒 的能力。导致异常的发育或死亡。
此外，令人吃惊地，在治疗本文所述的疾病和/或病理生理病症中， 本发化合物，以及米替福新、哌立福辛和/或erucylphosphocholine 与已知的标准治疗剂(例如苄硝唑、硝呋替莫、两性霉素B、两性霉素 B脂质体和/或巴龙霉素)的组合使用特征在于比单独使用单一治疗剂 的(标准)治疗具有更高的功效。
此外，令人吃惊地，与其单独使用相比，所述组合治疗允许施用 的另外治疗剂(例如苄硝唑、硝呋替莫、两性霉素B、两性霉素B脂质 体和/或巴龙霉素)的剂量降低，且如果不是具有更高的功效则至少为 相等。此外，所述剂量降低可以转变为更低或甚至没有医学副作用。
此外，令人吃惊地，所述组合治疗允许时间显著下降，即更短的 疗程，这从病人的依从性角度和经济健康护理方面是有利的。
本文公开的烷基磷脂衍生化合物和/或适当时另外的药理学活性 物质可以以已知的方式施用。因此施用途径可以是能有效转运活性化 合物到适当或需要的作用位点上的任何途径。例如，口服或非口服， 尤其是局部、经皮、肺部、直肠、阴道内、鼻或肠胃外或通过植入。 优选口服施用。
将本文公开的烷基磷脂衍生化合物和/或适当时另外的药理学活 性物质转变成可以被施用的形式，当合适时与药学可接受的载体或稀 释剂混合，例如在下述文献中描述了合适赋形剂和载体：Zanowiak P， Ullmann′s Encyclicpedia of Industrial Chemistry 2005， Pharmaceutical Dosage Forms，1-33；Spiegel AJ等人，Journal of Pharmaceutical Sciences 1963，52：917-927；Czetsch-Lindenwald H，Pharm.Ind.1961，2：72-74；Fiedler HP，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik和angrenzende Gebiete 2002， Editio Cantor Verlag，p65-68。
口服施用例如以固体形式发生，如片剂、胶囊、凝胶胶囊、包衣 片剂、粒剂或粉剂，但也可以可饮用溶液形式发生。对于口服施用， 本文公开的烷基磷脂衍生化合物与已知和常用的、生理学上可忍受的 赋形剂和载体组合，如，例如阿拉伯树胶、滑石、淀粉、糖(如，例 如甘露醇、甲基纤维素、乳糖)、凝胶、表面活性剂、硬脂酸镁、环 糊精、水性或非水性载体、稀释剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、防腐 剂和调味剂(例如香精油)。也可以将本文公开的烷基磷脂衍生化合 物分散在微粒(如纳米颗粒)组合物中。
非口服施用例如可以通过下述方式发生：静脉内、皮下、肌肉内 注射无菌水溶液或油溶液、悬浮液或乳液，通过植入方式或通过药膏、 霜剂或栓剂。合适的情况下，持续释放形式的施用也是可能的。植入 剂可以包括惰性材料，例如生物可降解聚合物或合成硅树脂如，例如 硅橡胶。阴道内施用是可能的，例如通过阴道环方式。子宫内施用是 可能的例如通过子宫帽或其他合适的宫内避孕器。也可以提供经皮施 用，尤其是通过适合该目的的制剂方式和/或合适的方式如，例如贴剂。
根据疾病和/或病理生理病症的类型和/或严重程度、施用模式、 待治疗受试者的年龄、性别、体重和严重程度，剂量可以在宽范围内 变化。技术人员能够确定“药学有效量”的本文公开的烷基磷脂衍生 化合物和/或另外的药理学活性物质。施用可以以单一剂量或多个单独 剂量进行。
合适的单位剂量是，例如0.001mg-100mg活性成分/kg患者体重， 即至少一种本文公开的烷基磷脂衍生化合物，且如果合适的话，至少 一种另外的药理学活性物质。
化学合成
本文所公开的烷基磷脂衍生化合物的合成是现有技术中详细描述 的方法并为本领域技术人员基于其专业知识所知的方法。在本文中明 确参考下述专利文献及其中引用的文献：EP 0108565A2； WO 87/03478；US 5,980,915；US 6,254,879；US 6,506,393； US 6,172,050；US 6,479,472；US 5,449,798；US 5,958,906。
下面给出了具体首基(head g roup)和尾基的进一步合成细节。 为了避免疑问，明确说明在化学合成部分命名的不同R残基与上面式 (I)和具体的子集定义的那些不一致。因此，它们可以不同或具有相 同的含义。
A)
一些含氮的首基通过胺的烷基化来合成(参见表1和通用方法1)。
表1
通用方法1：
其中R1代表胆碱衍生物且R2代表本文公开的取代和/或未取代烷 基。
将0.3mol胺、150ml CH3CN和催化量的KI置于反应容器中。室 温下将烷氧基溴滴入该混合物中，搅拌15分钟然后加热回流两天。在 真空中浓缩后，从丙酮中结晶出残余物。产量在10-50％间变化。
适当时，也可以使用其它胺烷基化试剂(例如溴化苄或溴化苯乙 基)。
B)
通过甲基化合成其它含氮的首基(参见表2和通用方法2)。
表2
通用方法2：
其中R3代表胆碱衍生物且R4代表本文公开的取代和/或未取代 烷基。
将0.5mol胆碱衍生物和125ml CH3CN置于反应容器中。逐滴加 入0.5mol在125ml CH3CN中的对甲苯磺酸甲酯同时保持反应温度低于 10℃。室温下搅拌30分钟后，再加热该回流混合物30分钟并冷却到室 温。分离所得的固体(“甲苯磺酸盐”)(如果可行的话在惰性气氛 下)，从125ml异丙醇中结晶并真空下在P2O5上干燥。产率在40-60％ 间变化。
或者，甲基卤化物也可以用于甲基化。
C)
其他含氮的首基通过乙基化合成(参见表3和通用方法3)。
表3
通用方法3：
其中R5代表胆碱衍生物且R6代表本文公开的取代和/或未取代烷 基。
将0.5mol胆碱衍生物和125ml CH3CN置于反应容器。逐滴加入0.5 mol在125ml CH3CN中的溴乙烷同时保持反应温度低于10℃。室温下搅 拌30分钟后，再加热该回流混合物30分钟并冷却到室温。分离所得的 固体(“溴化物”)(如果可行的话在惰性气氛下)，从125ml异 丙醇中重结晶并真空下在P2O5上干燥。产率在40-60％间变化。
或者，也可以使用碘乙烷。
D)
可以以下面的例举方式使用与磷酸酯部分相连的各种亲油尾基 (参见表4)。
表4
E)
根据下述通用方法4合成烷基磷脂衍生化合物1-20，其中“甲苯 磺酸盐”表示含氮的首基且“醇”表示亲油尾基。
通用方法4：
在反应容器，将0.1mol POCl3置于50ml氯仿中并在冰浴中冷 却。将0.9mol“醇”和32ml吡啶于100ml CH2Cl2的溶液滴入到POCl3 溶液中同时保持温度在5-12℃之间。在室温下搅拌30分钟后，加入0.12 mol“甲苯磺酸盐”，冷却到10℃并将40ml吡啶滴入到该溶液中。室 温下搅拌混合物2.5个小时。添加15ml水(T＜20℃)并再继续搅拌 30分钟。用200ml H2O∶MeOH(1∶1v/v)、200ml 3％HCl∶MeOH (1∶1v/v)和200ml H2O∶MeOH(1∶1v/v)洗涤混合物。真空下 浓缩有机相(加入异丙醇以减少泡沫)。从200ml甲乙酮中重结晶粗 产物。在150ml EtOH中加热所得的固体，过滤，冷却4个小时至5-7 ℃并再过滤。向滤液中加入85g Amberlite MB3并室温下搅拌3个小时。 过滤后，真空中浓缩澄清的溶液并从200ml甲乙酮中重结晶。如果可 行的话，通过柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3(25％)80∶25∶5)纯 化产物。产率在25-50％间变化。
所有引用的参考和专利内容整体引入本文作为参考。
通过下述实施例更详细地解释本发明，然而本发明并不限制于此。
实施例
I)所选的烷基磷脂衍生化合物的合成/物理化学表征
实施例1：化合物1
磷酸1-苄基-1-甲基-哌啶-4-基酯 十六烷基酯
根据通用方法2对1-苄基-哌啶-4-醇进行甲基化后，根据通用方法 4从十六-1-醇和1-苄基-哌啶-4-醇起始获得3.1g(6％)化合物1。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝7.59(2H，d)，7.47-7.40 (3H，m)，4.78(2H，宽峰-s)，4.55(1H，宽峰-s)，3.86-3.77 (4H，m)，3.56(2H，d)，3.13(3H，s)，2.27(2H，d)，2.13 (2H，t)，1.57(2H，五重峰)，1.31-1.18(26H，m)，0.88(3H， t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 510.4[M+H]，计算值：510.7g/mol
实施例2：化合物2
磷酸十六烷基酯2-(1-甲基-哌啶-1-基)-乙酯
根据通用方法2对2-哌啶-1-基-乙醇进行甲基化后，根据通用方法 4从十六-1-醇和2-哌啶-1-基-乙醇起始获得5.8g(13％)化合物2。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.33(2H，宽峰-s)， 3.89-3.81(4H，m)，3.70(2H，m)，3.57-3.53(2H，m)，3.37 (3H，s)，1.93-1.86(4H，m)，1.74-1.68(2H，m)，1.59(2H， 五重峰)，1.35-1.19(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI-MS：发现：m/z 448.3[M+H]，计算值：448.6g/mol
实施例3：化合物3
磷酸2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-1-基)-乙酯十六烷基酯
根据通用方法1对chinuclidine进行烷基化后，根据通用方法4从 十六-1-醇和1-(2-羟基-乙基)-chinuclidine起始获得2,0g(5％)化 合物3。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.29(2H，宽峰-s)， 3.84(2H，q)，3.73(8H，m)，2.17(1H，m)，1.60(2H，五重 峰)，1.34-1.22(26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 460.5[M+H]，计算值：460.7g/mol
实施例4：化合物4
磷酸十六烷基酯1-甲基-1-苯乙基-哌啶-4-基酯
根据通用方法2对1-苯乙基-哌啶-4-醇进行甲基化后，根据通用方 法4从十六-1-醇和1-苯乙基-哌啶-4-醇起始获得6.3g(12％)化合物4。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝7.34-7.22(5H，m)， 4.49(1H，宽峰-s)，3.80(2H，q)，3.77-3.58(6H，m)，3.29 (3H，s)，3.10(2H，dd)，2.24(2H，m)，2.10(2H，m)，1.59 (2H，五重峰)，1.31-1.19(26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 524.4[M+H]，计算值：524.8g/mol
实施例5：化合物5
磷酸1，1-二乙基-哌啶-4-基酯十八烷基酯
根据通用方法3对1-乙基-哌啶-4-醇进行烷基化后，根据通用方法 4从十八-1-醇和1-乙基-哌啶-4-醇起始获得6.9g(14％)化合物5。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.50(1H，宽峰-s)， 3.81(2H，q)，3.71(2H，m)，3.62(2H，m)，3.51(2H，q)，3.46 (2H，q)，2.25-2.09(4H，m)，1.58(2H，五重峰)，1.38-1.21 (36H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 490.6[M+H]+/计算值：490.8g/mol
实施例6：化合物8
磷酸3-十六烷基氧基-丙酯2-三甲基-铵-乙酯
根据通用方法2对2-二甲基氨基-乙醇进行甲基化后，根据通用方 法4从3-十六烷基氧基-丙-1-醇和2-二甲基氨基-乙醇起始获得9.3g (20％)化合物8。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.32(2H，宽峰-s)， 3.93(2H，q)，3.83(2H，bs)，3.50(2H，t)，3.42(9H，s)， 3.39(2H，t)，1.89(2H，五重峰)，1.54(2H，五重峰)，1.34-1.22 (26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 466.5[M+H]，计算值：466.7g/mol
实施例7：化合物22
磷酸十八烷基酯2-(N，N，N-三甲基-砷)-乙酯
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.28(2H，q)，3.85 (2H，q)，2.94(2H，t)，2.14(9H，s)，1.62(2H，五重峰)， 1.37-1.21(30H，m)，0.90(3H，s)ppm
ESI-MS：发现：m/z 497.3[M+H]，计算值：496.5g/mol
实施例8：化合物89
磷酸十六烷基酯2-(1-甲基-氮杂环庚烷-1-基)-乙酯
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.66(2H，m)，4.06 (2H，q)，4.02(2H，宽峰-s)，3.80(2H，dd)，3.59(2H，dd)， 3.36(3H，s)，2.02-1.90(4H，m)，1.74(4H，m)，1.67(2H，五 重峰)，1.37-1.22(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI-MS：发现：m/z 462.5[M+H]，计算值：461.6g/mol
实施例9：化合物107
磷酸十六烷基酯2-(N-苯基-N，N-二甲基-氨基)-乙酯
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝7.99(2H，d)，7.65 (2H，t)，7.55(1H，t)，4.90(2H，宽峰-s)，4.24(2H，宽峰 -s)，4.02-4.00(6H，m)，3.93(2H，q)，1.57(2H，五重峰)， 1.32-1.22(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI-MS：发现：m/z 470.5[M+H]，计算值：469.64g/mol
其他示例的烷基磷脂衍生化合物的物理化学数据汇集于下表5 中：
表5：示例的烷基磷脂衍生化合物与合成方案和MS数据：
编号 合成方案 [M+H] (计算值) ESI-MS发现的 (M+H)+ 6 2，4 552.8 542.4 7 2，4 548.8 548.5 9 2，4 476.7 476.5 10 2，4 576.8 576.4 11 2，4 522.7 522.5 12 2，4 522.7 522.7 13 2，4 536.7 536.5 14 2，4 558.8 558.4 15 2，4 550.8 550.5 16 2，4 462.7 462.4 17 2，4 516.8 516.5 18 3，4 422.6 422.3 19 4 460.7 460.5 20 2，4 452.6 452.4 22 496.5 497.4 27 538.8 538.8 30 408.6 408.4 33 436.6 436.4 35 448.6 448.4 40 464.7 464.3 41 554.9 554.6 42 406.6 406.2 43 434.6 434.4 47 492.8 492.5 49 462.9 462.3 51 450.7 450.4 55 432.6 432.3 56 450.7 450.4
57 394.5 394.6 60 436.6 436.3 66 450.6 450.4 67 445.6 445.3 68 594.4 594.2 70 436.6 436.4 75 434.6 434.5 76 446.6 446.3 80 490.7 490.5 81 466.7 466.5 93 490.7 490.6 95 459.6 459.5 98 462.7 462.3 99 492.7 492.3 103 474.7 474.5 106 490.7 490.6 107 470.6 470.4 108 464.7 464.3 109 488.7 488.4 112 448.6 448.3 113 476.5 476.5 115 504.7 504.4 116 462.7 462.4 117 460.7 460.4 124 476.7 476.4 133 546.8 546.4 134 532.8 532.5 136 450.7 450.4 138 448.7 448.3 139 504.8 504.5 146 476.7 476.5 154 491.7 491.5 155 478.3 478.3 169 460.7 460.5 171 494.7 494.3 176 488.7 488.5 179 564.8 564.3
192 536.7 536.5 195 538.8 538.5 197 538.8 538.5 204 550.1 550.5 211 564.8 564.6 213 550.8 550.4 215 504.7 504.5 233 614.9 614.4 236 849.1 849.4 243 594.9 594.4 257 875.1 875.5 275 532.8 532.5 296 488.7 488.4 298 576.8 576.3 305 496.7 496.4 309 578.8 578.5 314 436.8 436.5
II)评价对哺乳动物细胞系的细胞毒性的试验
如下评价所选的本发明化合物对不同的哺乳动物细胞系的细胞毒 性。
在用于细胞毒性评价的自动XTT筛选试验中使用人肿瘤细胞系 KB/HeLa(ATCC CCL17，人子宫颈癌)、PC3(ATCC CRL1435，人前列 腺癌)和RKOp21(人结肠腺癌；Schmidt等人，Oncogene 2000，19： 2423-2429)细胞。
为了评价细胞毒性，在自动XTT筛选试验中测试的其它哺乳动物细 胞系是FDCP-1(DSMZ ACC 368，小鼠骨髓)、H9c2(2-1)(ECACC 88092904， 大鼠心脏)、L8(ECACC 95102434，大鼠骨骼肌)、C2C12(ECACC 91031101，小鼠骨骼肌)，CHO(ECACC 85050302，中国仓鼠卵巢)、 NRK-52E(ECACC 87012902，大鼠肾)，NRK-49F(ECACC 86101301， 大鼠肾)、MDCK(ECACC 84121903/ATCC CCL-34，獚猎犬肾)、HepG2 (ATCC HB-8065，人肝细胞癌)、NIH3T3(ATCC CRL-1658，小鼠成 纤维细胞)，HaCaT(德国肿瘤研究中心(DKFZ)，人角化细胞)以 及原代细胞，如原代大鼠肝细胞。
XTT试验定量与细胞存活率和细胞数有关的细胞代谢活性。将测试 化合物(所选的本发明化合物和作为对照的已知物质)以600μM溶于 培养基中，并加入到10个不同浓度(以半对数方式从100μM作为最 高浓度起始)的肿瘤细胞中。
在第二组实验中，采用PC3、RKOp21和SKOV-3(ATCC HTB-77，人 卵巢腺癌)细胞，以10mM的储存浓度将测试化合物和参考化合物溶于 70％乙醇/30％H2O中并在细胞培养基中稀释以产生31.6μM(PC3和 RKOp21)或100μM(SKOV-3)的终浓度。
48小时后通过测量490nm处的吸光率来定量用测试化合物处理过 的细胞的细胞代谢活性(XTT染料的转化)，与未处理的对照细胞进 行比较(100％存活率)。
KB/HeLa和PC3细胞在RPMI 1640培养基(Gibco，Cat.No. 42401-018)中培养，该培养基补充有10％热灭活的胎牛血清(FCS， Biochrom AG，Cat.No.S0115)、2mM L-谷酰胺(Gibco，Cat.No. 25030-24)和2％青霉素-链霉素(PenStrep，Gibco，Cat.No. 15140-122)。RKOp21细胞在DMEM+GlutaMAXTM-I培养基(Gibco， Cat.No.61965-026)中生长，该培养基补充有10％热灭活的胎牛血清 (FCS，Biochrom AG，Cat.No.S0115)、2mM L-谷酰胺(Gibco，Cat.No. 25030-24)、2％青霉素-链霉素(PenStrep，Gibco，Cat.No.15140-122) 和1％1M HEPES(Gibco，Cat.No.15630-056)。所有的细胞在37℃ 下于5％CO2的增湿空气中培养。
实验的第一天从指数生长期的培养物中通过trypsination收获细 胞，根据下面列出的细胞系计数并置于96孔平底微滴定板中：
细胞系 数量/孔 体积/孔 KB/HeLa 2500 125μl PC3 6000 125μl RKOp21 6000 125μl SKOV3 3750 125μl
复原24小时使细胞恢复指数增长后，使用前立即稀释测试化合物 并转移25μl体积到孔中。
持续药物暴露两天后，将50μl新鲜制备的XTT-PMS溶液{PBS中 2％0.386mg/ml PMS(N-甲基-二苯并吡嗪-甲硫酸盐；Sigma，Cat.No. P9625)+在没有酚红的RPMI 1640培养基中98％1mg/ml XTT(2，3-双 (2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑钠盐； Serva，Cat.No.38450)}加入到孔中。为了测量活细胞的比例，在37 ℃，5％CO2，加湿气氛下用XTT-PMS试剂培育细胞3个小时以允许形成 甲盐。通过采用Biomek 2000 ELISA plate reader测量490nm处的 吸光率来定量通过XTT细胞减少产生的可溶甲盐。
与未处理的对照细胞相比计算每个测试化合物的％-抑制(细胞毒 性)。生成抑制曲线并通过使用GraphPad Prism计算IC50值。
在下表6中，显示与现有技术实例(哌立福辛、米替福新)相比所 选的本发明化合物的细胞毒性结果(IC50值)。
表6：哺乳动物RKOp21、KB/HELA和PC3细胞系(许多所选的示例 化合物的IC50值)的细胞毒性测试结果
化合物 RKOp21 [IC 50(μM)] PC3 [IC 50(μM)] KB/HELA [IC 50(μM)] 17 32,47 18,28 16,59 19 ＞100 ＞100 ＞100 20 ＞100 ＞100 ＞100 25 ＞100 12,78 23,91 41 ＞100 ＞100 ＞100 46 ＞100 ＞100 ＞100 48 ＞100 ＞100 ＞100 50 ＞100 ＞100 ＞100 55 ＞100 ＞100 ＞100 59 ＞100 ＞100 ＞100
60 ＞100 ＞100 ＞100 63 ＞100 ＞100 ＞100 67 ＞100 ＞100 ＞100 72 ＞100 ＞100 ＞100 76 68,80 24,99 11,27 82 20,53 45,61 37,73 85 ＞100 32,90 43,66 86 ＞100 ＞100 75,64 91 ＞100 86,79 ＞100 97 89,37 49,44 ＞100 114 ＞100 ＞100 ＞100 116 39,97 50,25 37,72 123 76,62 21,83 39,08 128 ＞100 26,13 13,78 133 ＞100 81,58 ＞100 144 51,14 ＞100 ＞100 145 ＞100 ＞100 ＞100 147 ＞100 ＞100 ＞100 152 ＞100 23,90 32,32 153 ＞100 39,82 38,25 154 77,43 18,25 12,62 159 21,01 37,70 ＞100 172 65,52 29,82 ＞100 173 ＞100 64,47 ＞100 176 67,04 13,41 16,87 180 ＞100 ＞100 ＞100 185 ＞100 30,36 ＞100 190 ＞100 73,27 100,00 200 ＞100 34,52 66,38 203 ＞100 63,12 ＞100
235 ＞100 ＞100 ＞100 237 46,84 ＞100 ＞100 240 ＞100 ＞100 ＞100 256 ＞100 82,00 ＞100 257 25,06 29,68 19,22 258 ＞100 ＞100 ＞100 262 ＞100 31,25 10,10 263 ＞100 ＞100 ＞100 275 44,44 69,15 ＞100 281 95,20 16,57 20,64 282 ＞100 ＞100 ＞100 301 34,43 24,38 20,41 302 ＞100 ＞100 ＞100 306 53,45 18,65 34,31 311 ＞100 ＞100 ＞100 米替福新 18,04 9,39 8,66 哌立福辛 3,31 3,22 2,37
表6中的结果明确证实，与现有技术化合物哌立福辛和米替福新相 比，所选的本发明化合物具有有利的较低的细胞毒性。
在下表7中，显示与现有技术的实例(哌立福辛、米替福新)相比， 所选的本发明化合物在第二组实验中获得的细胞毒性结果(％细胞生 长抑制)。所显示的结果是各个细胞系的单个值以及所有三个测试的 细胞系的平均值。
表7：哺乳动物PC3、RKOp21和SKOV-3细胞系(％抑制，％INH)的 细胞毒性测试结果
化合物 PC3 ％INH[31,6μM] RK0p21 ％INH[31,6μM] SKOV-3 ％INH[100μM] 平均 ％INH 2 50,1 38,8 19,5 36,1 19 16,2 53,4 26,9 32,2 20 13,4 -12,4 -6,1 -1,7 89 50,6 11,3 26,1 29,3 90 55,5 51,9 54,6 54,0 144 14,0 48,0 -3,0 19,7 260 45,2 40,5 56,1 47,3 266 25,8 6,6 8,5 13,6 307 48,4 18,3 53,3 40,0 314 51,6 10,6 33,2 31,8 米替福新 67,4 64,0 74,7 68,7 哌立福辛 80,2 63,0 90,7 78,0
表7中显示的结果明确证实，与现有技术的化合物哌立福辛和米替 福新相比，所选的本发明化合物对所有三个测试的细胞系具有有利的 较低的细胞毒性。
III)评价对哺乳动物细胞系胚胎毒性的测试
在胎儿发育期间化学药品与分化过程的作用可能引起胚胎毒性。 体外胚胎干细胞测试(EST)模型能筛选化合物体外与分化过程相互作 用和干扰分化过程的能力。
因为在器官形成时形成的第一个器官是心脏，已经记载小鼠胚胎 干细胞(D 3多能胚胎干细胞系)在体外分化成心肌细胞。体外分化成 心搏细胞的过程已经被详细表征和高度标准化。在mLIF(小鼠白血病 抑制因子)存在下，D3细胞作为一个连续的细胞系可以维持在未分化 阶段。在没有mLIF存在下，细胞将形成随后自然分化成功能性心肌细 胞的胚胎体，并能通过简单的显微评价观察到心跳。
通过胚胎干细胞测试(EST)进行所选的本发明化合物胚胎毒性的 测定。采用两个永生小鼠细胞系来评价测试化合物的胚胎毒性：3T3成 纤维细胞(ATCC CCL-92；ATCC CRL-1658，ATCC CCL-163)和胚胎 干细胞系D3(ATCC CRL-1934)。
测定胚胎干细胞中的分化和生长抑制并与作为成熟细胞替代品的 3T 3成纤维细胞中的生长抑制相比较。采用三终点来分类EST中测试 化合物的胚胎毒性：在MTT测试(MTT细胞存活率测试盒，Cat.No. 30006，Biotium Inc.，www.biotium.com)中抑制对照50％的胚胎干 细胞和3T3成纤维细胞生长(IC50 D3，IC50 3T3)和抑制50％的胚 胎干细胞分化成自然收缩心肌细胞(ID50)。
通过评定与现有技术APL相关的实验来测定所选的本发明化合 物的胚胎毒性。
IV)抗细菌活性测试
在根据DIN 58940(www.din.de)指导方针的肉汤微稀释试验法 中测定所选的本发明化合物，以确定细菌株对细胞生长抑制的感药性。 该试验法通过在595nm处进行光度测量来定量与液体培养基的浊度一 致的细菌细胞的生长。
根据DIN 58940-5进行MIC测定法。根据DIN 58940-7指导方 针中描述的微稀释法调节体积。
根据水溶解性，本发明化合物以10mg/ml的浓度溶于水或乙醇中。 接下来，进一步在水中稀释储存液至512μg/ml的浓度。在水中进行 下述连续稀释(系数2)得到下述10个测试浓度：256μg/ml、 128μg/ml、64μg/ml、32μg/ml、16μg/ml、8μg/ml、4μg/ml、2μg/ml、 1μg/ml、0.5μg/ml、0.25μg/ml和0.125μg/ml。将本发明稀释的化合 物以100μl的体积转移到微滴定板中。
在取决于细菌株的不同要求和条件的培养基中生长细菌株(列于 表8中)。
表8
测试株 类型 培养基 温度 预培养和接种物 培育时间 A 肺炎链球菌 DSM 20566 (ATCC 33400) 革兰氏 阳性 CASO肉汤 (Heipha Diagnosti ka， Cat.No. 5021000) 需氧37 ℃ +/-2℃ 在CASO肉汤中预 培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h B 肺炎链球菌 DSM 11967 (ATCC 49619) 革兰氏 阳性 CASO肉汤 37℃ +/-2℃ 在CASO肉汤中预 培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h C 屎肠球菌 DSM 20477 (ATCC 19434) 革兰氏 阳性 CASO肉汤 37℃ +/-2℃ 在CASO肉汤中 预培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h D 粘膜炎莫拉 菌 DMS 11994 (ATCC 43617) 革兰氏 阴性 CASO肉汤 5％CO2； 37℃ 在CASO肉汤中预 培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h E 脆弱拟杆菌 DSM 2151 (ATCC 25285) 革兰氏 阴性 CASO肉汤 不震荡- 厌氧； 37℃ +/-2℃ 在CASO肉汤中预 培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h
在合适的液体培养基(参考ATCC网页，www.atcc.org)中生长 细菌的预培养物，然后在对应的液体培养基中接种。将100μl接种物 [调节到app.1x106微生物/ml的量(105-108微生物/ml)]加入到 每个测试化合物浓度中并在合适的条件下培养。
培育前后，通过光度分析确定细菌生长，对应于含生长细菌但不 含化合物的阳性对照和只含培养基的无菌/阴性对照。定义最小抑制药 物浓度(MIC)为稀释系列的最低药物浓度，在该浓度下观察不到光密 度的增加。
表9[(a)-(e)]显示所选的本发明化合物(化合物2，3，67，89， 90，107，260，266，301)与现有技术实例米替福新(十六烷基-磷酸 胆碱)相比对不同的细菌种类的抗菌活性试验的结果(MIC值， μg/mL)。
表9：不同细菌种类(MIC，μg/mL)对所选的烷基磷脂衍生化合 物的感药性
(a)
细菌 A 2 8 89 8 107 8 米替福新 128
(b)
细菌 B 2 8 89 4 107 4 米替福新 128
(c)
细菌 C 107 8 301 8 米替福新 32
(d)
细菌 D 2 4 3 8 67 8 89 4 107 4 260 8 266 8 米替福新 16
(e)
细菌 E 3 128 90 128 107 64 266 128 米替福新 ＞256
在表9中呈现的结果显示与现有技术化合物米替福新(十六烷基- 磷酸胆碱)相比，所选的本发明化合物对不同的革兰氏阳性和革兰氏 阴性细菌具有强的抗菌活性。
V)抗真菌活性测试
通过如下抗真菌感药性测试的方法来评价所选的本发明化合物 的抗真菌活性。
根据美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)关于酵母(NCCLS 文件M27-A，1997)和丝状真菌(NCCLS文件M38-A，2002)的标准肉 汤微稀释法(broth microdilution method)测量本发明化合物对不 同真菌的抗真菌活性。
测试本发明化合物对不同真菌株的体外抗真菌活性(列于表10)。
表10
测试株 形态 来源 ATCC培养基 温度 ATCC A 烟曲霉ATCC 204305 丝状 ATCC 麦芽抽提琼脂 麦芽浸膏20g 葡萄糖20g 胨1g ad aqua dest.1升 25℃ B 烟曲霉322-384 丝状 分离 C 烟曲霉040-200167 丝状 分离 D 白色念珠菌ATCC 10231 酵母 ATCC 酵母霉菌肉汤 25℃ E 白色念珠菌ATCC 90028 酵母 ATCC 酵母霉菌肉汤 35℃ F 白色念珠菌TS3 (Shrikantha等人， Journal of Bacteriology 2000，182 (6)：1580-1591) 酵母 ura 3.的营 养缺陷型株 细胞维持在含有补充 有0.01mM尿苷的改 性Lee’s培养基的琼 脂上。 G 近平滑念珠菌ATCC 22019 酵母 ATCC 酵母霉菌肉汤 35℃ H 新型隐球菌ATCC 90112 酵母 ATCC 酵母霉菌肉汤 24℃ I 新型隐球菌H99 (Ganendren等人， Antimicrobial Agents and Chemo therapy， 酵母 临床分离自 人的脑脊 液； RPMI肉汤培养基
2004，48(5)： 1561-1569) J 吉特隐球菌ATCC 32608 酵母 ATCC 麦芽汁琼脂培养基 麦芽浸膏30g 琼脂，Bacto 15g ad aqua dest 1升； pH 5.5 26℃
ATCC株的培养条件从网址(www.atcc.org)获得。
在实验当天新鲜制备本发明化合物的储存溶液，相当于 1.28mg/10ml培养基。进行连续稀释以获得下述测试浓度：64μg/ml、 32μg/ml、16μg/ml、8μg/ml、4μg/ml、2μg/ml、1μg/ml、0.5μg/ml、 0.25μg/ml和0.125μg/ml。
在适当的培养基中制备106CFU/ml真菌株的接种物并转移到培 养用测试管中用于接种。
使用所述方法确定药物对真菌株的最小抑制浓度(MIC)。定义 MIC为在35℃培养48小时后通过在595nm处的光度测量证实酵母方 案中超过80％可见生长抑制的浓度。对于丝状真菌方案，在35℃下培 养48-72小时后进行MIC测定并定义为产生超过80％可见生长抑制的 浓度。
表11显示与现有技术实例erucylphosphocholine(ErPC)相比， 所选的本发明化合物(化合物1，2，3，5，8，22)抗真菌活性测试的 结果(MIC值，μg/mL)。
表11：不同真菌种类(MICs，μg/mL)对所选的烷基磷脂衍生化 合物的感药性
真菌 1 2 3 5 8 22 ErPC A 2 2 3 6 2 3 ＞64 B 2 2 2 8 2 2 ＞64 C 4 6 4 24 2 3 ＞64 D 2 1 1 2 0,75 0,5 ＞64 E 1 1 1 2 0,75 1 ＞64 F 1,5 1,5 2 2 1 1 64 G 3 2 2 3 0,75 1 64 H 1,5 1,5 1,5 1,5 2 1,5 4 I 2 1 1 2 1,5 6,6 3 J 1 0,75 0,75 0,75 0,75 0,5 1,5
表11中呈现的结果显示与现有技术化合物erucyl磷酸胆碱 (ErPC)相比，所选的本发明化合物具有强的抗真菌活性。
VI)对不同原生动物的体外药物活性测试
如下评价所选的本发明化合物对不同的原生动物的体外活性。
在淀粉诱导24小时后收获鼠科(CD1)腹膜巨噬细胞，并以4x 105mL的浓度分配到96-孔板中。24小时后，用克氏锥虫Tulahuan LAC-Z无鞭毛体(根据Buckner等人，Infection and Immunity 1999， 67(1)：403-409生长和培养)感染细胞。24小时后，将感染的细 胞暴露于测试化合物(本发明化合物和已知现有技术化合物)3天， 并将50μL 500μM CPRG-1％Nonidet P-40加入到每个孔中。在2-5 个小时后在570nm处读板(Buckner等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996，40(11)：2592-2597)。用Msxlfit(IDBS) 计算ED50值。
在37℃，5％CO2，加湿气氛下，将布氏罗得西亚锥虫STIB900血 流形式的锥鞭毛体维持在含15％热灭活胎牛血清的HMI-18培养基 (Hirumi H，Hirumi K，J Parasitol.1989，75(6)：985-989)。 洗涤锥鞭毛体并以2x105mL浓度悬浮于新鲜培养基中。把测试化合物 给予锥鞭毛体并在37℃，5％CO2，湿润气氛下，将板培育72小时。在 72小时时显微评价该板，然后添加阿尔玛蓝(Raz等人，Acta Trop. 1997，68：139-147)。在5至6个小时后，用550nm处的截止滤波器 在EX/EM 530/585nm处读板。用Msxlfit(IDBS)计算ED50值。
根据Trager W和Jensen JB(Science 1976，193：673-675)培 养恶性疟原虫株K1和株3D7寄生虫。根据Korsinczky M等人 (Antimicrobial agents and Chemotherapy 2000，44(8)：2100-2108) 和Fivelman QL等人(Antimicrobial agents and Chemotherapy 2004， 48(11)：4097-4102)，使用3[H]-次黄嘌呤放射同位素法进行测试 化合物的体外药物感药性试验。用Msxlfit(IDBS)计算ED50值。
评价下述原生动物：
A)克氏锥虫(Tulahuan-LACZ amstigotes in PEM，Lorente SO 等人，Antimicrobial agents and Chemotherapy 2004，48(8)： 2937-2950；Buckner等人，Infection and Immunity 1999，67(1)： 403-409；Buckner等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996，40(11)：2592-2597)
B)布氏罗得西亚锥虫(strain STIB900，Lorente SO等人， Antimicrobial agents and Chemotherapy 2004，48(8)：2937-2950； Habtemariam S，BMC Pharmacology 2003，3：6)
C)恶性疟原虫(strain K1，Korsinczky M等人，Antimicrobial agents and Chemotherapy 2000，44(8)：2100-2108；Thaitong S and Beale GH，Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.1981，75：271-273； Trager W and Jensen JB，Science 1976，193：673-675)
D)恶性疟原虫(strain 3D7，Mu等人，PLoS Biology 2005，3(10)： e335)
下表12显示所选的本发明化合物(化合物1，2，3，4，5)对 不同的原生动物的体外活性测试的结果(ED50值，μg/mL)。
表12：不同原生动物的体外药物活性测试结果(许多所选的示例 化合物的ED50值)
化合物 原生动物 ED 50(μg/mL) 1 A 1,71 1 B 18,80 1 C 6,93 1 D 9,97 2 A 0,50 2 B 17,50 2 C 19,36 2 D 2,21 3 A 0,33 3 B 25,03 3 C 8,03 3 D 2,25 4 A 1,93 4 B 12,29 4 C 5,44 4 D 15,32 5 A 1,43 5 B 14,20 5 C 21,26 5 D 16,31 苄硝唑 A 0,22 米替福新 A 0,63
VII)米替福新和苄硝唑对克氏锥虫的体外活性
与分别单独用米替福新或苄硝唑的单一治疗相比，评价米替福新 和苄硝唑在组合疗程中对克氏锥虫株Y的体外活性。
体外测试组合的米替福新和苄硝唑对克氏锥虫株Y上鞭毛体形式 (从圣保罗、巴西的查加斯病人中分离和从Dr.Victor Nussenzweig (Silva，LH.和Nussenzweig，V.；Folia clin.biol.，20：191-207， 1953)获得)。该克氏锥虫株Y也可以ATCC 50832订购，而ATCC株 必需通过小鼠的几个继代移种重新适应以重获所述株的原始分化和毒 性特征。
在补充有10mg血晶素/L和5％热灭活胎牛血清(FCS)的脑心浸 液培养基(BHI，Becton，Dickinson，Cat.No.221812)中无菌培养 上鞭毛体，在28℃下震荡(～80rpm)直到最大10-12代，在培养 物老化之前获得在DE-52柱(Whatman DEAE纤维素离子交换柱，Waco， Cat.No.17050-03或17050-04)上纯化的后循环物(metacyclics)， 并注射到小鼠中。2-4周后，从血液中重新获得寄生虫并放回到无菌 培养物中。
使用以10mg/ml和20mg/ml的浓度溶于甲醇的米替福新和苄硝唑 的储存溶液。在BHI-FCS培养基中以系数2连续稀释储存溶液。对于 苄硝唑，使用下述的测试浓度：80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、 5μg/ml和2.5μg/ml。米替福新的测试浓度是20μg/ml、10μg/ml、 5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/ml和0.625μg/ml。
在200μl终体积的含有米替福新和苄硝唑的BHI-FCS培养基中 培育2x106上鞭毛体。在28℃下培育72小时后，通过用Neubauer chamber直接计算寄生虫的数来确定寄生虫生长。通过线性回归分析 确定50％抑制浓度。
对于体外测试米替福新和苄硝唑的组合抗无鞭毛体/锥鞭毛体形 式，使用化学定义的锥猎蝽亚科(triatomine)人工尿培养基获得上 鞭毛体体外分化成后循环的锥鞭毛体形式。在27℃下在肝浸液胰蛋白 培养基(LIT，Castellani等人，J.Protozool.1967，14(3)：447-451) 中生长并在指数增长结束时含有约100％的上鞭毛体的克氏锥虫培养 物在10℃(10000xg)离心15分钟并悬浮于人工锥猎蝽亚科尿(TAU) (190mM NaCl，8mM磷酸盐缓冲溶液液pH 6.0，17mM KCl，2mM CaCl2， 2mM MgCl2)。在补充有2.5％(v/v)碳酸氢钠1.4％、500U青霉素 /ml、10mM L-脯氨酸的TAU培养基中稀释寄生虫到3-5x106寄生虫 /ml的终浓度，并在27℃下在密闭的培养烧瓶中室温培育2小时。烧 瓶的液体深度不超过10mm并在不搅拌的情况下培养。
在完全RPMI 1640培养基(Difco)中培养从BALB/c小鼠的腹 腔中移出的Excudate细胞，所述培养基含有2mM L-谷酰胺、1mM 丙酮酸钠、10μg/ml庆大霉素、含有非必需氨基酸的最低必需培养基、 10mM HEPES、50μM 2-巯基乙醇和5％FCS。将3x105细胞/ml接种于 24孔板上。以5个寄生虫/巨噬细胞/孔的比例用1.5x106后循 环的锥鞭毛体感染鼠腹膜巨噬细胞。24小时后，除去非内化的寄生虫 并在单独的1ml体积的完全RPMI培养基中、含有10ng/ml LPS和40 U/ml IFN-γ的培养基或含有测试化合物的培养基中培养感染的巨噬 细胞。
在完全RPMI培养基中稀释米替福新和苄硝唑。苄硝唑的测试浓度 是40μg/ml，20μg/ml，10μg/ml，5μg/ml，2.5μg/ml和1.25μg/ml。 对于米替福新，使用下述的测试浓度：40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、 5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/ml和0,625μg/ml。
在37℃和5％CO2中培育后，在感染5、7和10天后在培养上清 液中计数能动的锥鞭毛体。为了评价细胞内无鞭毛体的数量，将巨噬 细胞置于24孔板的13mm2盖玻片上并用1.5x106亚循环的锥鞭毛 体感染。培养3天后，37℃下用磷酸盐缓冲盐(PBS)洗涤单层的感染 巨噬细胞，在甲醇中固定并用吉姆沙染色。通过计数双份培养物中至 少400个巨噬细胞来确定无鞭毛体的数量。读数是每个感染的巨噬细 胞的平均无鞭毛体数。
下表13显示不同浓度的苄硝唑、米替福新和苄硝唑+米替福新 的组合对克氏锥虫株Y的上鞭毛体的体外活性试验的结果。
表13
药物浓度[μg/mL] 上鞭毛体[数量/mL] 苄硝唑 5 455.833 米替福新 1,25 820.000 苄硝唑+米替福新 5+1,25 233.333 苄硝唑 10 358.333 米替福新 2,5 290.000 苄硝唑+米替福新 10+2,5 40.833 苄硝唑 40 190.000 米替福新 1,25 820.000 苄硝唑+米替福新 40+1,25 81.000
表13中显示的结果明确证实，与单一施用的单个药物相比通过施 用不同药物浓度的苄硝唑+米替福新获得强的协同作用。
令人吃惊地，本发明的目的一方面通过提供式(I)的烷基磷脂衍 生物得到解决，
其中：
W、X、Y独立地选自：“氧原子、硫原子”；
R1是“-[(CR3R4)m-Z]n-R5”；
R2是“-(CR6R7)p-R8”；
R3和R4各自独立地选自“氢原子；取代或未取代的C1-C12烷基、 取代或未取代的(C1-C12烷基)q-A-(C1-C18烷基)r、-OH、取代或 未取代的-C(O)-(C8-C30烷基)、取代或未取代的-OC(O)-(C8-C30 烷基)、取代或未取代的-NHCO-(C1-C12烷基)、取代或未取代的-N (C1-C12烷基)CO-(C1-C12烷基)”；
或任选地R3和R4一起形成取代或未取代的饱和、部分不饱和或芳 香的具有3、4、5、6、7或8个环原子的杂环体系，其含有至少一个选 自“氧原子、硫原子”的杂原子；
R5独立地选自：“取代或未取代的C8-C30烷基、取代或未取代的 -C(O)-(C8-C30烷基)、取代或未取代的甾体部分”；
R6和R7各自独立地选自“氢原子、-OH、卤原子、-F、-Cl、-Br、 -I、-CN、C1-C6烷基、-CF3、-N3、-NH2、-NO2、-OCF3、-SH”；
或任选地R6和R7一起形成取代或未取代的饱和、部分不饱和或芳 香的具有3、4、5、6或7个碳原子的环体系；
或任选地若p是1，“-(CR6R7)p-”也可以是取代或未取代的饱 和、部分不饱和或芳香的具有3、4、5、6或7个碳原子的环体系，由R6 和R7一起形成；
R8选自：“-VR9R10R11；取代或未取代的杂环”、其中杂环是
(i)5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或芳香的单环碳原子环体系， 其具有至少一个选自”氮原子、氧原子、硫原子、砷原子”的杂原子， 且条件是至少一个杂原子是季氮原子或季砷原子，或
(ii)7-、8-、9-、10-、11-或12-元饱和、部分不饱和或芳香的双 环碳原子环体系，具有至少一个选自：”氮原子、氧原子、硫原子、 砷原子”的杂原子，且条件是至少一个杂原子是季氮原子或季砷原子， 或
(iii)调理素(tropin)部分，
其中杂环的两个或更多个环原子可以经由亚烷基-桥另外连接，且 其中杂环若被取代的话，被至少一个R12基团取代，R12基团在两个或 更多个R12基的情况下各自独立地是相同、部分相同或不同的；
R9、R10、R11、R12各自独立地选自：“氢原子、取代或未取代的 C1-C18烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的(C1-C12 烷基)s-B-(C1-C12烷基)t-C-(C1-C12烷基)u、取代或未取代的芳 基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷氧基、-OH、卤素、-F、 -Cl、-Br、-I、＝O、-C(O)O-(C1-C12烷基)、-C(O)O-(C3-C8 环烷基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环基、-C (O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C3-C8环烷基)、-C(O)-芳基、 -C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基”，且
任选地两个取代基R12能一起形成取代或未取代的饱和、部分不 饱和或芳香的具有3、4、5、6或7个碳原子的环体系；
Z独立地选自“氧原子；硫原子”；
V独立地选自“氮原子、砷原子”；
A、B、C各自独立地选自“氧原子；硫原子；S(O2)”；
m独立地是1、2或3；
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且优选是0、1、 2，或3；
p独立地是0、1、2、3、4、5或6，且优选是0、1、2或3；
q、r、s、t、u各自独立为0或1；
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
若R1是“-[(CR3R4)m-Z]n-R5”且n≥2，那么对于每个“-[(CR3R4) m-Z]”基团，Z、R3和R4可以相同、部分相同或不同，例如，
“-CH2-O-CHCH3-S-CH2-O-”。
在一个优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物，其 中
p是0，
R2是R8，
R8是“取代或未取代的杂环”，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在另一个优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物， 其中
p独立地是1、2、3、4、5或6，且优选是2或3；
R8是“取代或未取代的杂环”，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在另一个优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物， 其中
p独立地是1、2、3、4、5或6，且优选是2或3；
R8是“-VR9R10R11”，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在进一步优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物， 其中
R1是R5，
N是0，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在另一个优选的实施方案中，提供上式(I)的烷基磷脂衍生物， 其中
m是2或3，
n是1或2，
其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或 病理生理病症的药物。
在另一方面，令人吃惊地，本发明的目的可以通过提供选自下述 的新烷基磷脂衍生物得到解决：
“化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
化合物31
化合物32
化合物33
化合物34
化合物35
化合物36
化合物37
化合物38
化合物39
化合物40
化合物41
化合物42
化合物43
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化合物45
化合物46
化合物47
化合物48
化合物49
化合物50
化合物51
化合物52
化合物53
化合物54
化合物55
化合物56
化合物57
化合物58
化合物59
化合物60
化合物61
化合物62
化合物63
化合物64
化合物65
化合物66
化合物67
化合物68
化合物69
化合物70
化合物71
化合物72
化合物73
化合物74
化合物75
化合物76
化合物77
化合物78
化合物79
化合物80
化合物81
化合物82
化合物83
化合物84
化合物85
化合物86
化合物87
化合物88
化合物89
化合物90
化合物91
化合物92
化合物93
化合物94
化合物95
化合物96
化合物97
化合物98
化合物99
化合物100
化合物101
化合物102
化合物103
化合物104
化合物105
化合物106
化合物107
化合物108
化合物109
化合物110
化合物111
化合物112
化合物113
化合物114
化合物115
化合物116
化合物117
化合物118
化合物119
化合物120
化合物121
化合物122
化合物123
化合物124
化合物125
化合物126
化合物127
化合物128
化合物129
化会物130
化合物131
化合物132
化合物133
化合物134
化合物135
化合物136
化合物137
化合物138
化合物139
化合物140
化合物141
化合物142
化合物143
化合物144
化合物145
化合物146
化合物147
化合物148
化合物149
化合物150
化合物151
化合物152
化合物153
化合物154
化合物155
化合物156
化合物157
化合物158
化合物159
化合物160
化合物161
化合物162
化合物163
化合物164
化合物165
化合物166
化合物167
化合物168
化合物169
化合物170
化合物171
化合物172
化合物173
化合物174
化合物175
化合物176
化合物177
化合物178
化合物179
化合物180
化合物181
化合物182
化合物183
化合物184
化合物185
化合物186
化合物187
化合物188
化合物189
化合物190
化合物191
化合物192
化合物193
化合物194
化合物195
化合物196
化合物197
化合物198
化合物199
化合物200
化合物201
化合物202
化合物203
化合物204
化合物205
化合物206
化合物207
化合物208
化合物209
化合物210
化合物211
化合物212
化合物213
化合物214
化合物215
化合物216
化合物217
化合物218
化合物219
化合物220
化合物221
化合物222
化合物223
化合物224
化合物225
化合物226
化合物227
化合物228
化合物229
化合物230
化合物231
化合物232
化合物233
化合物234
化合物235
化合物236
化合物237
化合物238
化合物239
化合物240
化合物241
化合物242
化合物243
化合物244
化合物245
化合物246
化合物247
化合物248
化合物249
化合物250
化合物251
化合物252
化合物253
化合物254
化合物255
化合物256
化合物257
化合物258
化合物259
化合物260
化合物261
化合物262
化合物263
化合物264
化合物265
化合物266
化合物267
化合物268
化合物269
化合物270
化合物271
化合物272
化合物273
化合物274
化合物275
化合物276
化合物277
化合物278
化合物279
化合物280
化合物281
化合物282
化合物283
化合物284
化合物285
化合物286
化合物287
化合物288
化合物289
化合物290
化合物291
化合物292
化合物293
化合物294
化合物295
化合物296
化合物297
化合物298
化合物299
化合物300
化合物301
化合物302
化合物303
化合物304
化合物305
化合物306
化合物307
化合物308
化合物309
化合物310
化合物311
化合物312
化合物313
化合物314
化合物315
化合物316
化合物317
这些烷基磷脂衍生物(化合物1至317)可用于制备治疗或预防哺 乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物。
为了避免疑问，若上述化合物的化学名称和化学结构由于失误而 不一致，认为化学结构明确的定义化合物。
在一个优选的实施方案中，所有上述一般或明确公开的烷基磷脂 衍生物，包括式(I)和化合物1至317的优选子集，下文中称作本发明 化合物，其可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/ 或病理生理病症的药物，其中微生物选自“细菌、真菌、原生动物和 /或病毒”。
除非本说明书或权利要求中另有说明，用于解释上述本发明化合 物的术语总是具有下述含义：
术语“未取代的”指没有取代基的对应基团、原子团或部分。
术语“取代的”指有一个或多个取代基的对应基团、原子团或部 分。其中一个基团有多个取代基，和各个取代基的选择是明确的，取 代基各自独立地被选择且不需要一致。
基于本发明目的，术语“烷基”包括无环和环状饱和、不饱和或 部分不饱和烃，其可以是直链或支链或环状的，或也可以包括作为直 链或支链烃体系一部分的环状烃，且可以含有一个或多个双键和/或三 键。在这方面，C1-C6烷基、C1-C12烷基、C1-C18烷基、C8-C30烷基等 根据上述定义分别具有1至6、1至12、1至18、8至30个碳原子等。
合适烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲 基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸 基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷 基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基、丙烯基(-CH2CH＝CH2； -CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、 辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八烷-9-烯基、二十烯基、二十烷-11- 烯基、(Z)-二十烷-11-烯基、二十二烯基、二十二烷-13-烯基、(Z) -二十二烷-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH2-C CH、-C C-CH3)、 丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛 二烯基.
术语“C3-C8环烷基”表示饱和或部分不饱和的非芳香环烃基/ 基团，含有3至8个碳原子，所述碳原子可以任选地经由烷基连接，其 中烷基具有本文中定义的含义，优选(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)- 烷基基团。所述“C3-C8环烷基”基团可以经由任何环成员连接。
合适环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、环己烯基、环戊烯基、环辛二烯基、环丙基甲基、环己基甲 基、环戊基乙基、环己烯基乙基。
基于本发明目的，术语“甾体部分”指例如描述于K.Peter C. Vollhardt的“Organische Chemie”131页上的基本甾体结构(VCH Weinheim，1.korrigierter Nachdruck，1990，der 1.Auflage 1988， ISBN 3-527-26912-6)。所述“甾体部分”可以经由该部分的任何 原子连接。
术语“芳基”指具有3至14个，优选5至14个碳原子的芳香烃体系。 术语“芳基”也包括其中芳香环是双环或多环饱和的、部分不饱和和/ 或芳香体系一部分的体系，如其中芳香环与本文定义的“芳基”、 “C3-C8环烷基”、“杂芳基”或”杂环基”经由任何需要和可能的 芳基环成员稠合。所述“芳基”可以经由任何环成员连接。“芳基” 的实例尤其是苯基、联苯基、萘基和蒽基，但也可以是茚满基、茚基、 或1，2，3，4-四氢萘基。术语“芳基”也意图包括其中芳基经由C1-C18 烷基，优选C1-C12烷基连接的基团。最优选的是芳基-C1-C4烷基，优 选苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”指5-、6-或7-元环芳香，其中包含至少1个、适 当时也可以是2，3、4或5个杂原子，优选氮、氧和/或硫，其中杂原 子是相同或不同的。氮原子数优选0、1、2、或3，并且氧和硫原子数 独立地是0或1。术语“杂芳基”也包括其中芳香环是双环或多环饱和、 部分不饱和和/或芳香体系一部分的体系，如其中芳香环与本文定义的 “芳基”、“C3-C8环烷基”、“杂芳基”或”杂环基”经由任何需 要和可能的杂芳基环成员稠合。所述“杂芳基”可以经由任何环成 员连接。“杂芳基”的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、 噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、四 唑基、哒嗪基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶 啶基、咔唑基、吩嗪基、酚噁嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。术语“杂芳 基”也意图包括其中杂芳基经由C1-C18烷基，优选C1-C12烷基连接的 基团。最优选的是杂芳基-C1-C4烷基，优选吲哚基-(C1-C4)-烷基， 如1H-吲哚-3-基-甲基或2-(1H-吲哚-3-基)-乙基。
术语“杂环基”指具有3至20，优选5或6至14个环原子的单环或多 环体系，其包括碳原子和1、2、3、4、或5个杂原子，尤其是氮、氧和 /或硫，它们是相同或不同的。环体系是饱和的、单或多不饱和的，但 可以不是芳香的。在由至少两个环组成的环体系下，所述环可以是稠 环或螺环或其他方式连接。所述“杂环基”可以经由任何环成员连接。 术语“杂环基”还包括其中杂环双环或多环饱和、部分不饱和和/或 芳香体系部分的体系，如其中杂环与本文定义的“芳基”、“C3-C8 环烷基”、“杂芳基”或”杂环基”经由任何需要和可能的杂环基成 员稠合。“杂环基”的实例包括吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷 基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基。术 语“杂环基”还意图包括其中杂环基经由C1-C18烷基，优选C1-C12 烷基连接的基团。最优选的是杂环基-C1-C4烷基。
术语“烷氧基”指其中“烷基”、“C3-C8环烷基”、“芳基”、 “杂芳基”、和/或“杂环基”经由氧原子(-O-基)连接的基团，其 中“烷基”、“C3-C8环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“杂环基” 的含义如本文所定义的。
术语“卤素”、“卤原子”或”卤素取代基”(Hal-)指一个， 合适时指多个氟(F，氟代)、溴(Br，溴代)、氯(Cl，氯代)、或 碘(I，碘代)原子。名称“二卤”，“三卤”和“全卤”分别指 两个、三个和四个取代基，其中每个取代基可以独立地选自氟、氯、 溴和碘。“卤素”优选指氟、氯或溴原子。
除非本说明书或权利要求中另有明确说明，与“甾体部分”、“烷 基”(尤其是C1-C6烷基、C1-C12烷基、C1-C18烷基、C8-C30烷基)、 “C3-C8环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“杂环”和 “烷氧基”相关的术语“取代的”，指一个或多个氢原子被独立选自 下述的取代基独立代替/取代：“-NO2、-NO、-CN、-OH，卤素、F、Cl、 Br、I、-NH2、-NHNH2、-N3、-SH、-SO3H、-COOH、-CONH2、-CHO、-CHNOH、 -NH-C(NH2)＝NH、-C(NH2)＝NH、-CF3、-OCF3、-OSO3H、-OP(O)(OH) 2、-P(O)(OH)2、-NH-(C1-C12烷基)、-N(C1-C12烷基)2、-NH- 芳基、-N(芳基)2、-N-A5A6、-NH-C(NH2)＝N-(C1-C12烷基)，-C (NH2)＝N-(C1-C12烷基)、-NH-C(NH2)＝N-芳基、-C(NH2)＝N-芳 基、-OP(O)(O-(C1-C12烷基))2、-OP(O)(O-芳基)2、-OP(O) (O-杂芳基)2、-OP(O)(O-A7)(O-A8)、-O-芳基、-O-杂芳基、 -O-(C3-C8环烷基)、-O-杂环基、-S-(C1-C12烷基)、-S-芳基、-S- 杂芳基、-S-(C3-C8环烷基)、-S-杂环基、-SO-(C1-C12烷基)、-SO- 芳基、-SO-杂芳基、-SO-(C3-C8环烷基)、-SO-杂环基、-SO2-(C1-C12 烷基)、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-(C3-C8环烷基)、-SO2-杂 环基、-SO3-(C1-C12烷基)、-SO3-芳基、-SO3-杂芳基、-SO3-(C3-C8 环烷基)、-SO3-杂环基、-OC(O)-(C1-C12烷基)、-OC(O)-(C3-C8 环烷基)、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂环基、-OC(O)-杂芳基、-C (O)-(C1-C12烷基)、-C(O)-(C3-C8环烷基)、-C(O)-芳基、 -C(O)-杂环基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-(C1-C12烷基)、-C (O)O-(C3-C8环烷基)、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂环基、-C(O) O-杂芳基、-OC(O)NH-(C1-C12烷基)、-OC(O)NH-(C3-C8环烷基)、 -OC(O)NH-芳基、-OC(O)NH-杂芳基、-OC(O)NH-杂环基、-OC(O) N-A1A2、-OC(O)N-杂环基、-C(O)NH-(C1-C12烷基)、-C(O)NH- (C3-C8环烷基)、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-C(O)NH- 杂环基、-C(O)N-A3A4、-C(O)N-杂环基、C1-C12烷基、C3-C8环烷 基、芳基，杂芳基，杂环基”其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、 A9、A10独立地选自“C1-C12烷基、C3-C8环烷基、芳基，杂芳基，杂环 基”。
除非本说明书或权利要求中另有说明，基于本发明目的用于解释 上述的微生物组的术语总是具有下述意义：
术语“细菌”意图包括所有已知的需氧细菌，专性/需要复杂营养 的厌氧细菌和兼性厌氧细菌。这些可以是革兰氏阳性或革兰氏阴性或 难以革兰氏染色(非典型的)，还包括产孢细菌和细菌孢子，可以是 例如放线菌门(Actinobacteria)，产液菌门(Aquificae)，拟杆 菌门/绿菌门(Bacteroidetes/Chlorobi)、衣原体门/疣微菌门 (Chlamydiae/Verrucomicrobia)、绿弯菌门(Chloroflexi)、产 金菌门(Chrysiogenetes)、蓝藻门(Cyanobacteria)、脱铁杆菌门 (Deferribacteres)、异常球菌-栖热菌门(Deinococcus-Thermus)、 网团菌门(Dictyoglomi)、纤维杆菌门/酸杆菌门(Fibrobacteres/ Acidobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)、梭杆菌门(Fusobacteria)、 芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)、硝化螺旋菌门(Nitrospirae)、 杂食细菌门(Omnibacteria)、浮霉菌门(Planctomycetes)、变形 菌门(Proteobacteria)、螺旋体门(Spirochaetes)、热脱硫杆菌 门(Thermodesulfobacteria)、热微菌门(Thermomicrobia)和/或 热袍菌门(Thermotogae)的成员。
所述细菌的实例是不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、放线杆 菌属(Actinobacillus spp.)、放线菌属(Actinomyces spp.)、 气单胞菌属(Aeromonas spp.)、土壤杆菌属(Agrobacterium spp.)、 产碱杆菌属(Alcaligenes spp.)、无形体属(Anaplasma spp.)、 产液菌属(Aquifex spp.)、芽孢杆菌属(Bacillus spp.)、类杆菌 属(Bacteroides spp.)、双岐杆菌属(Bifidobacterium spp.)、 博德特氏菌属(Bordetella spp.)、螺旋体属(Borrelia spp.)、 慢生根瘤菌属(Bradyrhizobium spp.)、布兰汉氏球菌属(Branhamella spp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)、巴克纳氏属(Buchnera spp.)、 伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia spp.)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、二氧化碳嗜纤维菌属(Capnocytophaga spp.)、心杆菌属 (Cardiobacterium spp.)、新月柄杆菌属(Caulobacter spp.)、 衣原体属(Chlamydia spp.)、嗜衣体属(Chlamydophila spp.)、 绿菌属(Chlorobium spp.)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter spp.)、 梭菌属(Clostridium spp.)、棒杆菌属(Corynebacterium spp.)、 柯克斯体属(Coxiella spp.)、异常球菌属(Deinococcus spp.)、 埃里希体属(Ehrlichia spp.)、艾肯氏菌属(Eikenella spp.)、 肠杆菌属(Enterobacter spp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、 丹毒丝菌属(Erysipelothrix spp.)、埃希氏菌属(Escherichia spp.)、弗朗西斯氏菌属(Francisella spp.)、梭杆菌属 (Fusobacterium spp.)、加德纳氏菌属(Gardnerella spp.)、孪 生球菌属(Gemella spp.)、嗜血菌属(Haemophilus spp.)、螺旋 杆菌属(Heliobacter spp.)、金氏菌属(Kingella spp.)、北里 孢菌属(Kitasatospora spp.)、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、 乳杆菌属(Lactobacillus spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、 钩端螺旋体属(Leptospira spp.)、利斯特氏菌属(Listeria spp.)、 曼氏杆菌属(Mannheimia spp.)、中慢生根瘤菌属(Mesorhizobium spp.)、莫拉菌属(Moraxella spp.)、摩根氏菌属(Morganella spp.)、 分枝杆菌属(Mycobacterium spp.)、支原体属(Mycoplasma spp.)、 奈瑟菌属(Neisseria spp.)、新立克次体属(Neorickettsia spp.)、 亚硝化单胞菌属(Nitrosomonas spp.)、诺卡氏菌属(Nocardia spp.)、 海洋芽孢杆菌属(Oceanobacillus spp.)、东方体属(Orientia spp.)、 副球菌属(Paracoccus spp.)、巴斯德氏菌属(Pasteurella spp.)、 消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)、疟原虫属(Plasmodium spp.)、邻单胞菌属(Plesiomonas spp.)、卟啉单胞菌属 (Porphyromonas spp.)、普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)、丙 酸杆菌属(Propionibacterium spp.)、变形杆菌属(Proteus spp.)、 普罗成登斯菌属(Providencia spp.)、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、Psychobacter spp.、青枯菌属(Ralstonia spp.)、红细 菌属(Rhodobacter spp.)、红球菌属(Rhodococcus spp.)、立克 次体属(Rickettsia spp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、沙 雷氏菌属(Serratia spp.)、希万氏菌属(Shewanella spp.)、志 贺氏菌属(Shigella spp.)、螺菌属(Spirillum spp.)、葡萄球菌 属(Staphylococcus spp.)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas spp.)、 链杆菌属(Streptobacillus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、 链霉菌属(Streptomyces spp.)、聚球藻属(Synechococcus spp.)、 集胞藻属(Synechocystis spp.)、坦纳菌属(Tannerella spp.)、 热厌氧杆菌属(Thermoanaerobacter spp.)、热袍菌属(Thermotoga spp.)、密螺旋体属(Treponema spp.)、Tropheryma spp.、脲原 体属(Ureaplasma spp.)、韦荣氏菌属(Veillonella spp.)、弧 菌属(Vibrio spp.)、魏格沃菌属(Wigglesworthia spp.)、沃巴 赫体属(Wolbachia spp.)、黄色单胞菌属(Xanthomonas spp.)、 木质部小菌属(Xylella spp.)、耶尔辛氏菌属(Yersinia spp.)和 /或发酵单胞菌属(Zymomonas spp.)。
所述细菌的进一步实例是鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、伴放 线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、胸膜肺炎 放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、衣氏放线菌 (Actinomyces israelii)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、 根癌土壤杆菌(Agrobacterium tumefaciens)、木糖氧化产碱菌 (Alcaligenes xylosoxidans)、嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、超嗜热菌(Aquifex aeolicus)、炭疽杆菌 (Bacillus anthracis)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、芽 孢杆菌(Bacillus halodurans)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、 脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、杆状巴尔通体(Bartonella bacilliformis)、 汉氏巴尔通体(Bartonella henselae)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、百 日咳杆菌(Bordetella pertussis)、博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)、大豆慢 生根瘤菌(Bradyrhizobium japonicum)、粘膜炎布兰汉球菌 (Branhamella catarrhalis)、流产布鲁氏杆菌(Brucella abortus)、 犬布鲁氏杆菌(Brucella canis)、马尔他布鲁氏杆菌(Brucella melitensis)、猪布鲁氏杆菌(Brucella suis)、蚜虫专性内共生菌 (Buchnera aphidicola)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯 克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、胚胎弯曲杆菌 (Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、 牙龈二氧化碳噬纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、颗粒二氧化 碳噬纤维菌(Capnocytophaga haemolytica)、人心杆菌 (Cardiobacterium hominis)、新月柄杆菌(Caulobacter crescentus)、弧形茎菌(Caulobacter vibrioides)、鼠型沙眼衣 原体(Chlamydia muridarum)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、 鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、豚鼠嗜性衣原体(Chlamydophila caviae)、肺炎 嗜性衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、鹦鹉热嗜性衣原体 (Chlamydophila psittaci)、绿硫菌(Chlorobium tepidum)、弗 氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、丙酮丁醇梭杆菌 (Clostridium acetobutylicum)、肉毒芽胞梭菌(Clostridium botulinum)、难养芽胞梭菌(Clostridium difficile)、诺维氏芽 胞梭菌(Clostridium novyi)、产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风芽胞梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒 杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、Corynebacterium efficiens、 谷氨酸棒状杆菌(Corynebacterium glutamicum)、伯纳特氏立克次 氏体(Coxiella burnetii)、耐辐射奇球菌(Deinococcus radiodurans)、犬埃立克体(Ehrlichia canis)、查菲埃立克体 (Ehrlichia chaffensis)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、 阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、猪红斑丹毒丝菌 (Erysipelothrix rhusiopathiae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、 大肠杆菌O157：H7(Escherichia coli O157：H7)、兔热弗朗西斯 氏菌(Francisella tularensis)、兔热弗朗西斯氏菌兔热亚种 (Francisella tularensis tularensis)、坏死梭杆菌 (Fusobacterium necrophorum)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、麻疹孪 生球菌(Gemella morbillorum)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜 血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺杆菌(Heliobacter pylori)、金氏金氏菌(Kingellakingii)、Kitasatospora griseola、 产气克雷伯菌(Klebsiella aerogenes)、肉芽肿克雷伯氏菌 (Klebsiella granulomatis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、肺炎克雷伯菌臭鼻亚种(Klebsiella pneumoniae ozaenae)、肺炎克雷伯菌肺炎亚种(Klebsiella pneumoniae pneumoniae)、肺炎克雷伯菌鼻硬结亚种(Klebsiella pneumoniae rhinoscleromatis)、鸟乳杆菌(Lactobacillus aviarius)、胚牙 乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、嗜肺性军团菌(Legionella pneumophila)、肾脏钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、野 口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、无害利斯特菌(Listeria innocua)、伊氏利斯特菌(Listeria ivanovii)、伊氏利斯特菌伊 氏亚种(Listeria ivanovii ivanovii)、单核细胞增生利斯特菌 (Listeria monocytogenes)、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、百脉根中慢生根瘤菌(Mesorhizobium loti)、粘 膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌摩氏亚种 (Morganella morganii morganii)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、鸟分支 杆菌(Mycobacterium avium)、鸟分支杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium paratuberculosis)、牛分支杆菌(Mycobacterium bovis)、 牛分支杆菌牛型亚种(Mycobacterium bovis bovis)、牛分支杆菌山 羊型亚种(Mycobacterium bovis caprae)、龟分支杆菌 (Mycobacterium chelonae)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、 堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、麻风分支杆菌 (Mycobacterium leprae)、马尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)、海鱼分支杆菌(Mycobacterium marinum)、瘰疬分枝 杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、包皮垢分支杆菌 (Mycobacterium smegmatis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、生殖 器支原体(Mycoplasma genitalium)、人支原体(Mycoplasma hominis)、渗透支原体(Mycoplasma penetrans)、肺炎枝原体 Mycoplasma pneumoniae)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、 脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、腺热新立克次体 (Neorickettsia sennetsu)、欧洲亚硝化单胞菌(Nitrosomonas europaea)、关节炎诺卡菌(Nocardia arthritidis)、星形诺卡菌 (Nocardia asteriodes)、Nocardia cyriacigeorgica、 Oceanobacillus iheyensis、恙虫病东方体(Orientia tsutsugamushi)、Paracoccus zeaxanthinifaciens、溶血巴斯德菌 (Pasteurella haemolytica)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、极小消化链球菌(Peptostreptococcus parvulus)，四 联消化链球菌(Peptostreptococcus tetradius)，阴道消化链球菌 (Peptostreptococcus vaginalis)，类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)，牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)，中 间普雷沃菌(Prevotella intermedia)，产黑色普雷沃菌(Prevotella melaninogenica)、疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、 奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、 弗氏普罗威登斯菌(Providencia friedericiana)、铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、荧光假单胞菌(Pseudomonas flurescens)、恶臭 假单胞菌(Pseudomonas putida)、施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、茄科雷尔氏 菌(Ralstonia solanacearum)、荚膜红细菌(Rhodobacter capsulatus)、马红球菌(Rhodococcus equi)、小蛛立克次体 (Rickettsia akari)、普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)、 立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、斑疹伤寒立克次体 (Rickettsia typhi)、猪霍乱沙门菌(Salmonella choleraesuis)、 肠沙门菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)、副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi)、伤寒沙 门菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)、 粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、奥奈达希瓦菌(Shewanella oneidensis)、腐败希瓦菌(Shewanella putrefaciens)、痢疾志 贺菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、 索氏志贺菌(Shigella sonnei)、苜蓿中华根瘤菌(苜蓿根瘤菌) (Sinorhizobium meliloti(Rhizobium meliloti))、减少螺菌 (Spirillum minus)、金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、 嗜麦寡养食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、念珠状链杆 菌(Streptobacillus moniliformis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、米勒链球菌 (Streptococcus milleri)、变异链球菌(Streptococcus mutans)、 肺炎链球菌、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、唾液链球菌 (Streptococcus salivarius)、草绿色链球菌(Streptococcus viridans)、除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)、天蓝色链 霉菌(Streptomyces coelicolor)、吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)、浅青紫链霉菌(Streptomyces lividans)、利尻 链霉菌(Streptomyces rishiriensis)、Synechococcus elongates、 蓝藻聚球藻(Synechococcus leopoliensis)、Tannerella forsynthensis、腾冲嗜热杆菌(Thermoanaerobacter tengcongensis)、海栖热袍菌(Thermotoga maritime)、斑点病密 螺旋体(Treponema carateum)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)、地方性密螺旋体(Treponema endemicum)、苍白密螺 旋体(Treponema pallidum)、Treponema petenue、Tropheryma whipplei、解脲尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)、产碱韦荣氏 球菌产碱亚种(Veillonella alcalescens alcalescens)、小韦荣 氏球菌非典型亚种(Veillonella parvula atypica)、霍乱弧菌 (Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus)、 创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、魏格沃菌(Wigglesworthia glossinidia)、地毯草黄单胞菌(Xanthomonas axonopodis)、野 油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)、嗜麦芽黄单胞菌 (Xanthomonas maltophilia)、苛养木杆菌(Xylella fastidiosa)、 小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌 (Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)和/或运动发酵单胞菌(Zymomonas mobilis)。
细菌分类为“革兰氏阳性”、“革兰氏阴性”或“难以革兰氏染 色的细菌(非典型的)”以及由本领域的技术人员基于其专业知识可 以容易确定的需氧或厌氧状态，例如通过仅代表常规实验的适当染色 和代谢试验。
在本发明中，关于术语“革兰氏阴性”意图包括不能被革兰氏染 色的细菌以及难以革兰氏染色的那些(非典型的)。相反关于细菌的 术语“革兰氏阳性”基于本发明的目的包括所有可以被革兰氏染色和/ 或已知为革兰氏阳性的细菌。
术语“真菌”意图包括真菌界所有已知的单-细胞/单细胞和/或多 细胞成员，如壶菌门(Chytridiomycota)、接合菌门(Zygomycota)、 球囊菌门(Glomeromycota)、子囊菌门(Ascomycota)和/或担子菌 门(Basidiomycota)、及其他粘菌门(Myxomycota)、卵菌门(Oomycota) 和/或Hypochytriomycota。
所述真菌的实例是犁头霉属(Absidia spp.)、枝顶孢霉属 (Acremonium spp.)、链格孢属(Alternaria spp.)、曲霉菌属 (Aspergillus spp.)、平脐蠕孢属(Bipolaris spp.)、念珠菌属 (Candida spp.)、枝孢霉属(Cladophialophora spp.)、枝孢属 (Cladosporium spp.)、球孢菌属(Coccidioides spp.)、丝兰轮 纹斑菌属(Coniothyrium spp.)、隐球菌属(Cryptococcus spp.)、 小克银霉属(Cunninghamella spp.)、弯孢菌属(Curvularia spp.)、 表皮癣菌属(Epidermophyton spp.)、外瓶霉属(Exophiala spp.)、 明脐菌属(Exserohilum spp.)、产色芽生菌属(Fonsecaea spp.)、 镰刀菌属(Fusarium spp.)、组织胞浆菌属(Histoplasma spp.)、 Lacazia spp.、毛双孢属(Lasiodiplodia spp.)、小球腔菌属 (Leptosphaeria spp.)、马杜拉分支菌属(Madurella spp.)、小 孢子菌属(Microsporum spp.)、毛霉属(Mucor spp.)、毛霉菌目 (Mucorales spp.)、新龟甲属(Neotestudina spp.)、赭霉属 (Ochroconis spp.)、Onychocola spp.、拟青霉属(Paecilomyces spp.)、副球孢子菌属(Paracoccidioides spp.)、青霉属(Penicillium spp.)、瓶霉属(Phialophora spp.)、Pseudallesheria spp.、 (Pyrenochaeta spp.)、根毛霉属(Rhizomucor spp.)、酒曲菌属 (Rhizopus spp.)、丝孢菌属(Scedosporium spp.)、黑帚霉 (Scopulariopsis spp.)、柱霉属(Scytalidium spp.)、孢子丝 菌属(Sporothrix spp.)、发癣菌属(Trichophyton spp.)和/或 万吉拉菌属(Wangiella spp.)。
所述真菌进一步的实例是伞状犁头霉(Absidia corymbifera)、 镰状支顶孢菌(Acremonium falciforme)、瑞塞菲支顶孢菌 (Acremonium recifei)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉、 灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)、澳大利亚双极霉(Bipolaris australiensis)、白色念 珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克 鲁斯氏念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、斑替枝孢霉 (Cladophialophora bantiana)、Cladophialophora carrionii、 粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、蔷薇盾壳霉(Coniothyrium fuckelii)、吉特隐球菌(Cryptococcus gattii)、新型隐球菌 (Cryptococcus neoformans)、Cunninghamella bertholletitae、 絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、甄氏外瓶霉(Exophiala jeanselmei)、斯平尼弗外瓶柄霉(Exophiala spinifera)、紧密 着色霉(Fonsecaea compacta)、佩德罗索氏产色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、荚膜组织胞浆菌荚膜变种(Histoplasma capsulatum capsulatum)、荚膜组织胞浆菌杜波氏变种(Histoplasma capsulatum duboisii)、Lacazia loboi、柯柯豆毛色二孢(Lasiodiplodia theobromae)、塞内加尔钓端球体(Leptosphaeria senegalensis)、 灰马杜拉分支菌(Madurella grisea)、足菌肿马杜拉分支菌 (Madurella mycetomatis)、奥杜盎小孢子菌(Microsporum audouinii)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、石膏样小包子菌 (Microsporum gypseum)、罗萨梯新龟甲形菌(Neotestudina rosatii)、奔马性赭粉菌(Ochroconis gallopava)、Onychocola Canadensis、淡紫色拟青霉(Paecilomyces lilacinus)、巴西芽 生菌(Paracoccidioides brasiliensis)、寄生瓶霉菌(Phialophora parasitica)、末期瓶霉菌(Phialophora repens)、疣状瓶霉 (Phialophora verrucosa)、Pseudallesheria boydii、罗梅罗刺 壳孢菌(Pyrenochaeta romeroi)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、尖端足分支霉(Scedosporium apiospermum)、膨胀足分 支霉(Scedosporium inflatum)、多育足分支霉(Scedosporium prolificans)、短柄帚霉(Scopulariopsis brevicaulis)、双间 柱顶孢(Scytalidium dimidiatum)、申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、深红色 发癣菌(Trichophyton rubrum)、许兰毛菌(Trichophyton schoenleinii)、断发癣菌(Trichophyton tonsurans)和/或皮炎 瓶霉菌(Wangiella dermatitidis)。
术语“原生动物(protozoon或protozoa)”意图包括孢子虫纲 (Sporozoa)、簇虫目(Gregarinida)、球虫目(Coccida、 Piroplasminda)、巴倍虫属(Babesia)、微孢子虫门(Microsporidia)、 Giardiinae、毛滴虫目(Trichomonadida)、双滴虫目 (Diplomonadida)、超鞭目(Hypermastigida)、锥虫属 (Trypanosoma)、内阿米巴科(Entamoebidae)、Kinetoplasta、 Tryposomatidea、Tryposomatidae、顶复动物亚门(Apicomplexa)、 Haemosporida、疟原虫科(Plasmodiidae)、根足亚纲(Rhizopoda) 和/或变形虫目(Amoebina)的所有已知的单-细胞/单细胞和/或多细 胞成员。
所述原生动物的实例是棘阿米巴属(Acanthamoeba spp.)、阿米 巴属(Amoeba spp.)、巴倍虫属(Babesia spp.)、小袋虫属 (Balantidium spp.)、隐胞子虫属(Cryptosporidium spp.)、环 孢子虫属(Cyclospora spp.)、双核阿米巴属(Dientamoeba spp.)、 棘变形虫属(Echinamoeba spp.)、内蜒属(Endolimax spp.)、内 阿米巴属(Entamoeba spp.)、肠上皮细胞微孢子虫属(Enterocytozoon spp.)、贾第虫属(Giardia spp.)、哈氏虫属(Hartmanella spp.)、 等孢子球虫属(Isospora spp.)、Jodamoeba spp.、兰氏鞭毛虫属 (Lamblia spp.)、利什曼虫属(Leishmania spp.)、微孢子虫属 (Microsporidium spp.)、耐格里属阿米巴(Naegleria spp.)、 小孢子虫属(Nosema spp.)、草履虫属(Paramecium spp.)、拟变 形虫属(Paramoeba spp.)、肺孢子虫属(Penumocystis spp.)、 疟原虫属(Plasmodium spp.)、肉孢子虫(Sarcocystis spp.)、 四膜虫属(Tetrahymena spp.)、弓形虫属(Toxoplasma spp.)、 毛滴虫属(Trichomonas spp.)和/或锥虫属(Trypanosoma spp.)。
所述原生动物进一步的实例是变形阿米巴(Amoeba proteus)、 果氏巴贝虫(Babesia microti)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、 小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetanensis)、脆双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、微小内 蜒阿米巴(Endolimax nana)、结肠内阿米巴(Entamoeba coli)、 龈内阿米巴(Entamoeba gingivalis)、哈特曼内阿米巴(Entamoeba hartmanni)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、比氏肠 胞虫病(Enterocytozoon bieneusi)、Enterocytozoon cuniculi、 蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、贾第虫(Giardia lamblia intestinalis)、贝氏等孢子球虫(Isospora belli)、Jodamoeba b ütschlii、肠兰伯氏鞭毛虫(Lamblia intestinalis)、巴西利什曼 原虫巴西亚种(Leishmania braziliensis braziliensis)、查加斯 利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、硕大利什曼虫、墨 西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、墨西哥利什曼原虫亚马逊 亚种(Leishmania mexicana amazonensis)、墨西哥利什曼原虫墨 西哥亚种(Leishmania mexicana mexicana)、热带利什曼原虫 (Leishmania tropica)、Viannia利什曼原虫(Leishmania Viannia)、 Viannia利什曼原虫巴西亚种(Leishmania Viannia braziliensis)、 Leishmania Viannia guyanensis、Leishmania Viannia panamensis、 Leishmania Viannia peruviana、福勒氏耐格里阿米巴(Naegleria fowleri)、角膜微孢子虫(Nosema corneum)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫 (Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卡氏肺 囊虫(Pneumocystis carinii)、Sarcocystis bovihomins、猪-人 肉孢子虫(Sarcocystis suihominis)、利用梨形四膜虫(Tetrahymena pyriformis)、血吸虫童虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫 (Trichomonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、 布氏锥虫布氏亚种(Trypanosoma brucei brucei)、布氏冈比亚锥虫 (Trypanosoma bruceigambiense)、布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)、克氏锥虫、克氏锥虫克氏亚种(Trypanosoma cruzi cruzi)、Trypanosoma cruzi marinkellei、马锥虫(Trypanosoma equinum)、马类性病锥虫(Trypanosoma equiperdum)、伊氏锥虫 (Trypanosoma evansi)、提氏锥虫(Trypanosoma theileri)和/ 或活动锥虫(Trypanosoma vivax)。
术语“病毒”或”病毒”意图包括所有已知的DNA病毒、例如dsDNA 病毒(双链DNA)和ssDNA病毒(单链DNA)；RNA病毒、例如dsRNA 病毒(双链RNA)、(+)ssRNA病毒(正单链RNA或mRNA类似物)和(-) ssRNA病毒(负单链RNA)；以及DNA和RNA逆转录病毒(逆转录酶 病毒)、例如ssRNA-RT病毒(单链RNA)和dsDNA-RT病毒(双链DNA)。 这些可以是包衣或未包衣的。
所述病毒的实例是有尾噬菌体目(Caudovirales)、肌尾噬菌体 科(Myoviridae)、短尾噬菌体科(Podoviridae)、长尾噬菌体科 (Siphoviridae)、泡囊病毒科(Ascoviridae)、腺病毒科 (Adenoviridae)、Asfiviridae、杆状病毒科(Baculoviridae)、 覆盖噬菌体科(Corticoviridae)、小纺锤形噬菌体科 (Fuselloviridae)、微滴形噬菌体科(Guttaviridae)、疱疹病毒 科(Herpesviridae)、虹彩病毒科(Iridoviridae)、脂毛噬菌体科 (Lipothrixviridae)、线头病毒科(Nimaviridae)、乳头瘤病毒科 (Papillomaviridae)、藻类DNA病毒科(Phycodnaviridae)、芽生 噬菌体科(Plasmaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、痘病 毒科(Poxviridae)、小杆状噬菌体科(Rudiviridae)、复层噬菌体 科(Tectiviridae)、丝杆状噬菌体科(Inoviridae)、微小噬茵体 科(Microviridae)、双生病毒科(Geminiviridae)、圆环病毒科 (Circoviridae)、矮缩病毒科(Nanoviridae)、细小病毒科 (Parvoviridae)、指环病毒属(Anellovirus)、双节段RNA病毒科 (Birnaviridae)、产黄青霉病毒科(Chrysoviridae)、囊状噬菌体 科(Cystoviridae)、低毒性病毒科(Hypoviridae)、分体病毒科 (Partitiviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、整体病毒科 (Totiviridae)、内源RNA病毒属(Endornavirus)、尼多病毒目 (Nidovirales)、动脉炎病毒科(Arteriviridae)、冠状病毒科 (Coronaviridae)、杆状套病毒科(Roniviridae)、星状病毒科 (Astroviridae)、杆状RNA病毒科(Barnaviridae)、雀麦花叶病毒 科(Bromoviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、长线形病毒科 (Closteroviridae)、豇豆花叶病毒科(Comoviridae)、双顺反子 病毒科(Dicistroviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、线形病毒 科(Flexiviridae)、肝炎病毒科(Hepeviridae)、光滑噬菌体科 (Leviviridae)、黄症病毒科(Luteoviridae)、海洋RNA病毒科 (Marnaviridae)、裸露RNA病毒科(Narnaviridae)、罗达病毒科 (Nodaviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、马铃薯 Y病毒科(Potyviridae)、伴生病毒科(Sequiviridae)、四体病毒 科(Tetraviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、番茄丛矮病毒科 (Tombusviridae)、芜菁花叶病毒科(Tymoviridae)、甜菜坏死黄 脉病毒属(Benyvirus)、樱桃锉叶病毒属(Cheravirus)、真菌传杆 状病毒属(Furovirus)、大麦病毒(Hordeivirus)、悬钩子病毒属 (Idaeovirus)、玉米褪绿斑驳病毒属(Machlomovirus)、甜瓜病毒 属(Ourmiavirus)、花生丛簇病毒属(Pecluvirus)、马铃薯帚顶病 毒属(Pomovirus)、温州蜜柑矮缩病毒属(Sadwavirus)、南方菜豆 花叶病毒属(Sobemovirus)、烟草花叶病毒属(Tobamovirus)、烟 草脆裂病毒属(Tobravirus)、伞形病毒属(Umbravirus)、单分子 负链RNA病毒目(Mononegavirales)、博尔纳病毒科(Bornaviridae)、 纤丝病毒科(Filoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹 状病毒科(Rhabdoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、本扬病 毒科(Bunyaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、丁型肝 炎病毒属(Deltavirus)、蛇形病毒属(Ophiovirus)、纤细病毒属 (Tenuivirus)、巨脉病毒属(Varicosavirus)、变位病毒科 (Metaviridae)、假病毒科(Pseudoviridae)、反转录病毒科 (Retroviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)和/或花椰菜 花叶病毒科(Caulimoviridae)。
所述病毒的进一步实例是腺病毒1、2、3、5、11、21型、腺病毒、 α病毒、虫媒病毒(arbovirus)、沙粒病毒(arenavirus)、博纳病 病毒(borna disease virus)、布尼亚病毒(bunyavirus)、卡里 西病毒(calicivirus)、加州脑炎病毒(California encephalitis virus)、科罗拉多蜱热病毒(Colorado tick fever virus)、冠状 病毒(coronavirus)、牛痘病毒(cowpox virus)、A型柯萨奇病 毒(coxsackie type A virus)、B型柯萨奇病毒(coxsackie type B virus)、A-16、A-24型柯萨奇病毒(coxsackie virus type A-16、 A-24)、B1、B2、B3、B4、B5型柯萨奇病毒(Coxsackie virus type B1、B2、B3、B4、B5)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)(CMV)、 δ病毒(deltavirus)、登革病毒(dengue virus)、埃博拉病毒(Ebola virus)、埃可病毒(echovirus)、EEE病毒、肠道病毒7、70型 (enterovirus type 7、70)、泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus) (EBV)、丝状病毒(filovirus)、黄病毒属(flavivirus)、口蹄 疫病毒(foot and mouth disease virus)、FSME病毒、汉坦病毒汉 滩型(hantavirus type Hantaan)、Seoul、Dobrava(Belgrade)、 Puumala.Sin Nombre、黑渠港病毒、Bayou、New York-1、汉坦病毒 (hantavirus)、肝DNA病毒(hepadnavirus)、甲型肝炎病毒、乙型 肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎 病毒、庚型肝炎病毒、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)(HSV)、 单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1、HSV-2)、疱疹病毒(herpesvirus)、 HIV、HIV-1、HIV-2、人乳头状瘤病毒(human papilloma virus) (HPV)、人类T细胞白血病病毒(human T cell leukemia virus)、 人类T细胞白血病病毒I型和II型(HTLV-I、-II)、流感病毒、流感病 毒A型(H5N1)和(H3N2)、A、B、C型流感病毒、日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)、JC病毒、胡宁病毒(juninvirus)、卡波氏 肉瘤相关病毒(Kaposi′s sarcoma-associated virus)、LaCross病 毒、拉沙病毒(Lassavirus)、慢病毒(lentivirus)、淋巴细胞性 脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus)、马丘 波病毒(machupovirus)、马伯格氏病毒(Marburg virus)、麻疹病 毒(measles virus)、软疣病毒(Molluscum virus)、腮腺炎病毒 (mumps virus)、诺瓦克病毒(Norwalk virus)、羊口疮病毒 (orfvirus)、正粘病毒(orthomyxovirus)、乳多泡病毒 (papovavirus)、副流感病毒1、2、3型(parainfluenza virus type 1、2、3)、副流感病毒(parainfluenza virus)、副粘病毒1、2、3、 4型(paramyxovirus type 1、2、3、4)、副粘病毒(paramyxovirus)、 细小病毒B19(parvovirus B19)、细小病毒(parvovirus)、细小核 糖核酸病毒(picornavirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、痘 病毒(poxvirus)、狂犬病病毒(rabies virus)、Rabies virus、 呼肠孤病毒(reovirus)、呼吸道合胞体病毒(respiratory syncytial virus)、棒状病毒(rhabdovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、轮状 病毒(rotavirus)、风疹病毒(Rubella virus)、麻疹病毒(rubeola virus)、风疹病毒属(rubivirus)、SARS病毒、猿猴病毒40(Simian virus 40)、SLE病毒、披膜病毒(togavirus)、细环病毒(Torque teno virus)、牛痘病毒(vaccinia virus)、水痘-带状疱疹病毒 (varicella zoster virus)、天花病毒(variola virus)、Vicia faba endornavirus、WEE病毒、西尼罗河病毒(West Nile virus) 和/或黄热病病毒(Yellow fever virus)。
基于本发明目的，关于任何微生物的术语“spp.”意图包括给定 类的所有成员，包括物种、亚种和其他。例如术语“锥虫属”意图包 括锥虫类的所有成员，如克氏锥虫、布氏锥虫、布氏锥虫布氏亚种、 和布氏冈比亚锥虫。
基于本发明目的，术语“治疗”还意图包括预防性治疗或缓减。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于制备治疗或预防 哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中所述 微生物是细菌。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于制备治疗或预 防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中所 述微生物是革兰氏阳性细菌。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于制备治疗或预 防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中所 述微生物是革兰氏阴性细菌。
更优选地，本发明化合物可用于制备治疗或预防哺乳动物中由微 生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中所述微生物是细菌， 优选选自下述革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌：“不动杆菌属、放 线杆菌属、放线菌属、气单胞菌属、土壤杆菌属、产碱杆菌属、无形 体属、产液菌属、芽孢杆菌属、类杆菌属、双岐杆菌属、博德特氏菌 属、螺旋体属、慢生根瘤菌属、布兰汉氏球菌属、布鲁菌属、巴克纳 氏菌属、伯克霍尔德氏菌属、弯曲杆菌属、二氧化碳嗜纤维菌属、心 杆菌属、新月柄杆菌属、衣原体属、嗜衣体属、绿菌属、柠檬酸杆菌 属、梭菌属、棒杆菌属、柯克斯体属、异常球菌属、埃里希体属、艾 肯氏菌属、肠杆菌属、肠球菌属、丹毒丝菌属、埃希氏菌属、弗朗西 斯氏菌属、梭杆菌属、加德纳氏菌属、孪生菌属、嗜血菌属、螺杆菌 属、金氏菌属、北里孢菌属、克雷伯氏菌属、乳杆菌属、军团菌属、 钩端螺旋体属、利斯特氏菌属、曼氏杆菌属、中慢生根瘤菌属、莫拉 菌属、摩根氏菌属、分枝杆菌属、支原体属、奈瑟菌属、新立克次体 属、亚硝化单胞菌属、诺卡氏菌属、海洋芽孢杆菌属、东方体属、副 球菌属、巴斯德氏菌属、消化链球菌属、邻单胞菌属、卟啉单胞菌属、 普雷沃氏菌属、丙酸杆菌属、变形杆菌属、普罗威登斯菌属、假单胞 菌属、Psychobacter spp.、青枯菌属、红细菌属、红球菌属、立克次 体属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、希万氏菌属、志贺氏菌属、螺菌属、 葡萄球菌属、嗜麦芽属、链杆菌属、链球菌属、链霉菌属、聚球藻属、 集胞藻属、坦纳菌属、热厌氧杆菌属、热袍菌属、密螺旋体属、 Tropheryma spp.、脲原体属、韦荣氏菌属、弧菌属、魏格沃菌属、沃 巴赫体属、黄色单胞菌属、木质部小菌属、耶尔辛氏菌属和/或发酵单 胞菌属”。
甚至更优选地，所述细菌选自“类杆菌属、布兰汉氏球菌属、衣 原体属、埃希氏菌属、嗜血菌属、克雷伯氏菌属、分枝杆菌属、支原 体属、变形杆菌属、假单胞菌属、沙雷氏菌属、葡萄球菌属和/或链球 菌属”。
最优选地，所述细菌选自“脆弱拟杆菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、 肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、大肠杆菌、杜克雷嗜血杆 菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、肉芽肿克雷 伯菌、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌臭鼻亚种、肺炎克雷伯菌肺炎亚 种、肺炎克雷伯菌鼻硬结亚种、非洲分枝杆菌、鸟分支杆菌、鸟分支 杆菌类结核亚种、牛分支杆菌、牛分支杆菌牛型亚种、牛分支杆菌山 羊型亚种、龟分支杆菌、偶发分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝 杆菌、麻风分支杆菌、马尔摩分枝杆菌、海鱼分支杆菌、瘰疬分枝杆 菌、结核分枝杆菌)、溃疡分枝杆菌、生殖器支原体、人支原体、肺 炎枝原体、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、铜绿假单胞菌、产碱假单 胞菌、荧光假单胞菌、恶臭假单胞菌、施氏假单胞菌、粘质沙雷菌、 金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、腐生葡萄球 菌、无乳链球菌、粪链球菌、米勒链球菌、变异链球菌、肺炎链球菌、 化脓链球菌、唾液链球菌和/或草绿色链球菌”。
在甚至更优选的实施方案中，本发明化合物是杀菌的和/或抑菌的 (抑制细菌生长/繁殖)。在本文中，本发明化合物甚至可能对一个或 多个某一细菌属、种类、亚类、株等是杀菌的但只对另一个或其他的 细菌属、种类、亚类、株等是抑菌的，反之亦然。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于制备治疗或预 防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症的药物，其中 微生物是细菌，优选革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，更优选地如 本文举例说明的不同的优选细菌，其中本发明化合物优选是杀菌的和/ 或抑菌的(抑制细菌生长/繁殖)，其中烷基磷脂衍生物选自本文一般 或明确公开的式(I)烷基磷脂衍生物，包括式(I)和化合物1至317 的优选子集，
条件是若R8是“-VR9R10R11”，则V是氮原子，
进一个的条件是若R8是“取代或未取代的杂环”，则“取代或未 取代的杂环”不含一个或多个砷原子且不含一个或多个季砷原子，
且进一步的条件是下述化合物不包括式(I)(包括优选的式(I) 和化合物1至317的优选子集)：
甚至更优选地，对于上述的抗细菌用途，烷基磷脂衍生物选自： “化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、34、37、38、62、66、67、89，90，107，117，144， 260，266，301，307和/或化合物314”。
在进一步优选的实施方案中，本发明化合物可用于药物制备，所述 药物用于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理 病症，其中所述微生物是真菌，选自“犁头霉属、枝顶孢霉属、链格 孢属、曲霉菌属、平脐蠕孢属、念珠菌属、枝孢霉属、枝孢属、球孢 菌属、丝兰轮纹斑菌属、隐球菌属、小克银霉属、弯孢菌属、表皮癣 菌属、外瓶霉属、明脐菌属、产色芽生菌属、镰刀菌属、组织胞浆菌 属、Lacazia spp.、毛双孢属、小球腔菌属、马杜拉分支菌属、小孢 子菌属、毛霉属、毛霉菌目、新龟甲属、赭霉属、、拟青霉属、副球 孢子菌属、青霉属、瓶霉属、Pseudallesheria spp.、Pyrenochaeta spp.、根毛霉属、酒曲菌属、丝孢菌属、黑帚霉、柱霉属、孢子丝菌 属、发癣菌属和/或万吉拉菌属。更优选地，所述真菌选自“犁头霉 属、曲霉菌属、平脐蠕孢属、念珠菌属、隐球菌属、小克银霉属、外 瓶霉属、镰刀菌属、拟青霉属、酒曲菌属和/或丝孢菌属”。最优选地， 所述真菌选自“伞状犁头霉、黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、澳大利亚双 极霉、白色念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯氏念珠菌、近平滑念珠菌、 热带念珠菌、吉特隐球菌、新型隐球菌、Cunninghamella bertholletitae、甄氏外瓶霉、斯平尼弗外瓶柄霉、腐皮镰刀菌、淡 紫色拟青霉、米根霉、尖端足分支霉和/或多育足分支霉。甚至更优选 地，所述烷基磷脂衍生物选自：”化合物1、3、4、5、6、7、8、10、 11、12、13、14、15、18、19、20和/或化合物22”。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于药物制备，所 述药物用于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生 理病症，其中所述微生物是原生动物，选自“棘阿米巴属、阿米巴 属、巴倍虫属、小袋虫属、隐胞子虫属、环孢子虫属、双核阿米巴属、 棘变形虫属、内蜒属、内阿米巴属、肠上皮细胞微孢子虫属、贾第虫 属、哈氏虫属、等孢子球虫属、Jodamoeba spp.、兰氏鞭毛虫属、利 什曼虫属、微孢子虫属、耐格里属阿米巴、小孢子虫属、草履虫属、 拟变形虫属、肺孢子虫属、疟原虫属、肉孢子虫、四膜虫属、弓形虫 属、毛滴虫属和/或锥虫属”。更优选地，所述原生动物选自“利什 曼虫属、疟原虫属、弓形虫属和/或锥虫属”。最优选地，所述原生 动物选自“巴西利什曼原虫巴西亚种、查加斯利什曼原虫、杜氏利什 曼原虫、婴儿利什曼原虫、硕大利什曼虫、墨西哥利什曼原虫、墨西 哥利什曼原虫亚马逊亚种、墨西哥利什曼原虫墨西哥亚种、热带利什 曼原虫、Viannia利什曼原虫、Viannia利什曼原虫巴西亚种、 Leishmania Viannia guyanensis、Leishmania Viannia panamensis、 Leishmania Viannia peruviana、恶性疟原虫、三日疟原虫、卵形疟 原虫、间日疟原虫、血吸虫童虫、布氏锥虫、布氏锥虫布氏亚种、布 氏冈比亚锥虫、布氏罗得西亚锥虫、克氏锥虫、克氏锥虫克氏亚种、 Trypanosoma cruzi marinkellei、马锥虫、马类性病锥虫、伊氏锥 虫、提氏锥虫和/或活动锥虫”。甚至更优选地，所述烷基磷脂衍生 物选自：“化合物1，3，4，5，6，7，8，10，11，12，13，14，15， 18，19和/或化合物20”。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于药物制备，所 述药物用于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生 理病症，其中所述微生物是病毒，选自“DNA病毒；dsDNA病毒， ssDNA病毒；RNA病毒；dsRNA病毒；(+)ssRNA病毒；(-)ssRNA 病毒；DNA/RNA逆转录病毒；ssRNA-RT病毒和/或dsDNA-RT病毒”。 更优选地，本发明化合物可用于药物制备，所述药物用于治疗或预防 哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理病症，其中所述微生 物是病毒，选自“腺病毒1、2、3、5、11、21型、腺病毒、α病毒、 虫媒病毒、沙粒病毒、博纳病病毒、布尼亚病毒、卡里西病毒、加州 脑炎病毒、科罗拉多蜱热病毒、冠状病毒、牛痘病毒、A型柯萨奇病毒、 B型柯萨奇病毒、A-16、A-24型柯萨奇病毒、B1、B2、B3、B4、B5型柯 萨奇病毒、巨细胞病毒(CMV)、δ病毒、登革病毒、埃博拉病毒、埃 可病毒、EEE病毒、肠道病毒7、70型、泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、丝 状病毒、黄病毒属、口蹄疫病毒、FSME病毒、汉坦病毒汉滩型、Seoul、 Dobrava(Belgrade)、Puumala.Sin Nombre、黑渠港病毒、Bayou、 New York-1、汉坦病毒、肝DNA病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、 丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型 肝炎病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1、 HSV-2)、疱疹病毒、HIV、HIV-1、HIV-2、人乳头状瘤病毒(HPV)、 人类T细胞白血病病毒、人类T细胞白血病病毒I型和II型(HTLV-I、 -II)、流感病毒、流感病毒A型(H5N1)和(H3N2)、A、B、C型流 感病毒、日本脑炎病毒、JC病毒、胡宁病毒、卡波氏肉瘤相关病毒、 LaCross病毒、拉沙病毒、慢病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、马 丘波病毒、马伯格氏病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、诺瓦 克病毒、羊口疮病毒、正粘病毒、乳多泡病毒、副流感病毒1、2、3 型、副流感病毒、副粘病毒1、2、3、4型、副粘病毒、细小病毒B19、 细小病毒、细小核糖核酸病毒、脊髓灰质炎病毒、痘病毒、狂犬病病 毒、Rabies virus、呼肠孤病毒、呼吸道合胞体病毒、棒状病毒、鼻 病毒、轮状病毒、风疹病毒、麻疹病毒、风疹病毒属、SARS病毒、猿 猴病毒40、SLE病毒、披膜病毒、细环病毒、牛痘病毒、水痘-带状疱 疹病毒、天花病毒)、Vicia faba endornavirus、WEE病毒、西尼罗 河病毒和/或黄热病病毒。”甚至更优选地，所述烷基磷脂衍生物选自：” 化合物1，2，3，4，5，6，7，8，10，11，12，13，14，15，16，18， 19和/或化合物20”。
包括本发明化合物所有立体异构体，无论是以混合物形式或以纯 形式或基本纯的形式。本发明化合物可以在任何碳上有不对称中心。 因此，它们可以以其外消旋形式、纯的对映异构体形式和/或非对映异 构体形式、或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合形式存在。所 述混合物可以具有任何需要的混合比例的立体异构体。
因此，例如，具有一个或多个手性中心的本发明化合物(为外消 旋体或为非对映异构体混合物)可以通过本身已知方法分成其光学纯 的异构体即，对映异构体或非对映异构体。本发明化合物的分离通过 在手性或非手性相上柱分离、或通过从任选的光学活性溶剂中重结晶、 或使用光学活性的酸或碱、或通过用光学活性试剂如，例如光学活性 醇，并随后除去该基团。
本发明化合物可以以“纯”E或Z异构体的双键异构体形式， 或以这些双键异构体的混合物形式存在。
可能的情况下，本发明化合物可以是互变异构体形式。
同样的，本发明化合物可能是任何想要的药物前体形式，如，例 如，酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，在这些情况下实 际生物活性形式仅通过代谢释放。在体内可被转化为提供生物活性剂 的任何化合物(即，本发明化合物)是本发明范围和精神内的药物前 体。
各种形式的前体药物是本领域熟知的，例如描述于：
(i)Wermuth CG等人，Chapter 31：671-696，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press 1996；
(ii)Bundgaard H，Design of Prodruges，Elsevier 1985；和
(iii)Bundgaard H，Chapter 5：131-191，A Textbook of Drug Design and Development，Harwood Academic Publishers 1991。
所述参考文献引入本文作为参考。
进一步了解到化学物质在体内被转变为代谢物，适当时代谢物可 能诱发需要的生物作用-在一些情况下甚至以更明显的形式。
由任何本发明化合物通过代谢在体内转变成的任何生物活性化合 物是本发明范围和精神内的代谢物。
本发明化合物如果含有足够的碱性基团如，例如仲胺或叔胺，可 以与无机或有机酸转变成盐。本发明化合物药学可接受的盐是优选与 下述酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲 苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、 马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酒石酸、苹果酸、扑酸、扁桃酸、 富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬 氨酸。所形成的盐尤其是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化 物、硫酸盐、磷酸酯、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、 甲酸盐、醋酸盐、磺酸基乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、 马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扑酸盐、扁桃酸盐、富 马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷 氨酸盐。本发明化合物形成的盐的化学计量可以是1的整数和非整数 倍。
本发明化合物如果含有足够的酸基团如，例如羧基、磺酸、磷酸 或酚基，可以用无机和有机碱转化成其生理相容的盐。合适无机碱的 实例是铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、和合适有机碱的实例是 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢枞胺、 环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外，本发明化合物形成的盐的化 学计量可以是1整数和非整数倍。
本发明化合物很有可能是例如可通过从溶剂或从水溶液中结晶获 得的溶剂化物形式，尤其是，水合物形式。此外，本发明化合物可能 与1、2、3或任何数量的溶剂分子或水分子结合得到溶剂化物和水合物。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物以其水合物形式获得， 以任何数量的水分子与它们结合/复合，包括整数和非整数比例，例 如1∶0.5；1∶1；1∶1.5；1∶2；1∶2.5；1∶3；1∶3.5；1∶ 4等。
已知形成固体的化学物质以不同的有序状态存在，所述不同的有 序状态指多态形式或改变(modification)。多态物质的各种改变在 物理性质上可能具有很大差异。本发明化合物可以以各种多态形式存 在且某些改变是亚稳定的。认为化合物的所有这些多态形式均属于本 发明。
本发明化合物适于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和 /或病理生理病症，尤其是当所述微生物选自“细菌、真菌、原生动 物和/或病毒”。
基于本发明目的，意在包括哺乳动物中由细菌引起的所有已知疾 病和/或病理生理病症。
所述细菌疾病和/或病理生理病症的实例是actimomycosis、急性 会厌炎(acute epiglottitis)、急性中耳炎(acute otitis media)、 急性化脓性(脓毒性)关节炎(acute purulent(septic)arthritis)、 急性化脓性脑膜炎(acute purulent meningitis)、炭疽(anthrax)、 阑尾炎(appendicitis)、杆菌性痢疾(bacillary dysentery)、 菌血症(bacteremia)、黑死病(black death)、界线类麻风(borderline leprosy)、伯格多弗病(borreliose)、肉毒中毒(botulism)、乳 房脓肿(breast abscesses)、支气管炎(bronchitis)、布鲁氏菌 病(brucellosis)、淋巴腺鼠疫(bubonic plague)、痈(carbuncles)、 蜂窝织炎(cellulitis)、头部破伤风(cephalic tetanus)、大脑 炎(cerebritis)、子宫颈炎(cervicitis)、霍乱(Cholera)、结 膜炎(conjunctivitis)、皮肤炭疽(cutaneous anthrax)、膀胱 炎(cystitis)、皮炎(dermatitis)、痢疾(diarrhea)、脓胸症 (empyema)、脑炎(encephalitis)、心内膜炎(endocarditis)、 伤寒(enteric fever)、肠炎(enteritis)、小肠结肠炎 (enterocolitis)、附睾炎(epididymitis)、丹毒(erysipelas)、 erysipelothricosis、表皮剥落(exfoliation)、肺外器官结核病 (extrapulmonary tubercolosis)、食物中毒(food poisining)、 疖(furuncles)、气性坏疽(gas gangrene)、胃炎(gastritis)、 肠胃炎(gastroenteritis)、胃肠道(GI)感染(gastrointestinal tract(GI)infections)、胃肠结核(gastrointestinal tubercolosis)、泌尿生殖器结核(genitourinary tubercolosis)、 肾小球肾炎(glomerulonephritis)、hematogenous or hymphohematogenous tuberculosis、脓疱病(impetigo)、腹腔感 染(intra-abdominal infections)、喉炎(laryngitis)、瘤型麻 风(lepromatous leprosy)、麻疯病(leprosy)、钩端螺旋体病 (leptospirosis)、利斯特菌病(listeriosis)、局限性破伤风 (Localized tetanus)、莱姆病(Lyme disease)、乳腺炎(mastitis)、 类鼻疽(melioidosis)、脑膜炎(meningitis)、脑膜脑炎 (meningoencephalitis)、粟粒性结核(miliary tubercolosis)、 肌坏死(myonecrosis)、恶心(nausea)、坏死性肠炎(necrotizing enteritis)、新生儿利斯特菌病(neonatal listeriosis)、新生 儿败血症(neonatal sepsis)、诺卡菌病(nocardiosis)、眼炎 (ophthalmitis)、骨髓炎(osteomyelitis)、骨髓炎、中耳炎(otitis media)、耳炎(otitis)、胰腺炎(pancreatitis)、腮腺炎(parotitis)、 心包炎(pericarditis)、腹膜炎(peritonitis)、百日咳(pertussis)、 鼠疫(Pestis)、咽炎(pharyngitis)、瘟疫(plague)、肺炎 (pneumonia)、产后脓毒症(postpartum sepsis)、primary listeremia、直肠炎(proctitis)、前列腺炎(prostatis)、产后 脓毒症(puerperal sepsis)、肺炭疽(pulmonary anthrax)、肺 结核(pulmonary tubercolosis)、脓疱性或大疱性皮肤皮下脓肿 (Pustular or bullous skin subcutaneous abscesses)、 pyleonephritis、脓皮病(pyoderma)、兔热病(Rabbit/Deer Fly Fever)、鼠咬热(rat-bite fever)、回归热(relapsing fever)、 风湿热(rheumatic fever)、rhinithis、rhomboencephalitis、沙 门氏菌病(salmonellosis)、输卵管炎(salpingitis)、烫伤样皮 肤综合征(scalded skin syndrome)、猩红热(scarlet fever)、 脓毒病(sepsis)、脓毒性关节炎(septic arthritis)、脓毒性血 栓性静脉炎(septic thrombophlebitis)、败血病(septicemia)、 志贺氏菌病(shigellosis)、窦炎(sinusitis)、皮肤感染(skin infections)、缝线脓肿(stitch abscesses)、梅毒(syphilis)、 破伤风(tetanus)、蜱热/回归热/饥荒热(tick/recurrent/famine fever)、扁桃腺炎(tonsillitis)、中毒性休克综合征(Toxic shock syndrome)、气管支气管炎(tracheobronchitis)、密螺旋体病 (treponematosis)、结核(tubercolosis)、结核样麻风(tuberculoid leprosy)、结核性淋巴结炎(tuberculous lymphadenitis)、结核 性脑膜炎(tuberculous meningitis)、结核性心包炎(tuberculous pericarditis)、结核性腹膜炎(tuberculous peritonitis)、野 兔病(tularemia)、伤寒症(typhoid fever)、溃疡(ulcus)、布 鲁氏菌病(undulant/Malta/Mediterranean/Gibraltar Fever)、 尿道炎(urethritis)、尿道感染(urinary tract infections)(UTIs)、 呕吐和/或伤口感染(wound infections)及其不同形和亚形。优选地， 哺乳动物中由细菌引起的疾病和/或病理生理病症选自“急性中耳炎、 支气管炎、皮炎、脑炎、心内膜炎、胃炎、肠胃炎、胃肠道(GI)感 染、喉炎、脑膜炎、中耳炎、心包炎、咽炎、肺炎、脓毒病、窦炎、 皮肤感染、肺结核(tuberculosis)和/或尿道感染(UTIs)及其不同 形和亚形”。
基于本发明目的，意图包括哺乳动物中由真菌引起的所有已知疾 病和/或病理生理病症。
所述真菌疾病和/或病理生理病症的实例是曲霉病 (aspergillosis)、芽生菌病(blastomycosis)、念珠菌病 (candidiasis)、着色芽生菌病(chromoblastomycosis)、球孢子 菌病(coccidioidomycosis)、隐球菌病、皮霉菌病(dermatomycosis)、 皮肤癣病(dermatophytosis)、组织胞浆菌病(histoplasmosis)、 罗伯芽生菌病(lobomycosis)、毛霉菌病(mucormycosis)、足分支 菌病(mycetoma)、真菌性角膜炎(mycotic keratitis)、眼真菌病 (oculomycosis)、甲真菌病(onychomycosis)、耳真菌病 (otomycosis)、paracoccidiomycosis、暗色丝孢霉病 (phaeohyphomycosis)、毛孢子菌病(piedra)、花斑癣(pityriasis versicolor)、鼻孢子虫病(rhinosporidiosis)、孢子丝菌病 (sporotrichosis)、须癣(tinea barbae)、头癣(tinea capitis)、 体癣(tinea corporis)、股癣(tinea cruris)、黄癣(tinea favosa)、 黑癣(tinea nigra)、脚癣(tinea pedis)、甲癣(tinea unguium) 和/或接合菌病(zygomycosis)及其不同形和亚形。
基于本发明目的，意图包括哺乳动物中由原生动物引起的所有已 知疾病和/或病理生理病症。
所述原生动物疾病和/或病理生理病症的实例是非洲锥虫病、美洲 锥虫病、阿米巴病(amoebiasis)、阿米巴性痢疾(amoebic dysentery)、 阿米巴性角膜炎(amoebic keratitis)、阿米巴性脑膜脑炎(amoebic meningoencephalitis)、阿米巴性阴道炎(amoebic vaginitis)、 巴贝西虫病(babesiosis)、查加斯病、球虫病(coccidiosis)、隐 孢子虫病(cryptosporidiosis)、皮肤利什曼病、环孢子虫病 (cyclosporiasis)、双核阿米巴病(dientamoebiasis)、内阿米 巴病(entamoebiasis)、贾第鞭毛虫病(giardiasis)、等孢球虫病 (isosporiasis)、贾弟虫病(lambliasis)、利什曼病、疟疾、四 日性疟疾(malaria quartana)、间日疟(malaria tertiana)、热 带疟疾、微孢子虫病(microsporidosis)、粘膜利什曼病、肺孢子虫 病(pneumocystosis)、肉孢子虫病(sarcosporidosis)、昏睡病 (sleeping sickness)、弓形虫病、毛滴虫病(trichomoniasis)、 锥虫病和/或内脏利什曼病及其不同的形和亚形。优选地，哺乳动物中 由原生动物引起的疾病和/或病理生理病症选自“锥虫病、美洲锥虫 病、查加斯病、利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、内脏利什 曼病、疟疾、热带疟疾和/或弓形虫病及其不同形和亚形”。
基于本发明目的，意图包括哺乳动物中由病毒引起的所有已知疾 病和/或病理生理病症。
所述病毒性疾病和/或病理生理病症的实例是急性发热性呼吸系 统疾病(acute febrile respiratory disease)(AFRD)、急性出 血性结膜炎(acute hemorrhagic conjunctivitis)、急性出血性膀 胱炎(acute hemorrhagic cystitis)、急性咽结膜热(acute pharyngoconjunctival fever)(APC)、急性后神经节炎(acute posterior ganglionitis)、急性呼吸道疾病(acute respiratory disease)(ARD)、AIDS、虫媒病毒性脑炎(arbovirus encephalitis)、 无菌性脑膜炎(aseptic meningitis)、博纳病(borna disease)、 流行性胸肌痛(Bornholm disease(pleurodynia))、登革热 (breakbone/dandy fever)、细支气管炎(bronchiolitis)、支气 管炎、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、加利福尼亚脑炎 (California encephalitis)、巨大淋巴结增生(Castleman′s disease)、子宫颈癌(cervical cancer)、水痘(chickenpox)、 基孔肯雅病(Chikungunya disease)、科罗拉多壁虱热(Colorado tick fever)、感冒(common cold)、结膜炎、牛痘(Cowpox)、克雅氏 病(Creutzfeldt-Jakob disease)、义膜性喉炎(Croup)、细胞肥 大包涵体病(cytomegalic inclusion disease)、登革热(dengue)、 登革出血热(dengue hemorrhagic fever)、胸壁痛(Devil′s grip (pleurodynia))、东方型马脑炎(Eastern equine encephalitis)、 埃博拉出血热(Ebola hemorrhagic fever)、埃博拉病毒感染(Ebola virus infection)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、流行性角膜 结膜炎(epidemic keratoconjunctivitis)(EKC)、流行性肾变病 肾炎(epidemic nephrosonephritis)、传染性红斑(erythema infectiosum)、致命性家族性失眠症(fatal familial insomnia)、 第五病(fifth disease)、flue、口蹄疫(hand-foot-mouth disease)、 肠胃炎、geniculate zoster、外生殖器疱疹(genital herpes)、 生殖道尖锐湿疣(genital warts)、风疹(German measles)、 Gerstmann--Scheinker disease、龈口炎 (gingivostomatitis)、汉坦-朝鲜出血热(Hantaan-Korean hemorrhagic fever)、汉坦病毒出血热(hantavirus hemorrhagic fever)、汉坦病毒肺综合征(hantavirus pulmonary syndrome) (HPS)、出血热肾病综合征(hemorrhagic fever with renal syndrome)(HFRS)、甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)、戊型肝 炎(hepatitis E)、疱疹性咽峡炎(herpangina)、唇疱疹(herpes labialis)、带状疱疹(herpes zoster)、疱疹性口炎(herpetic stomatitis)、HIV感染、何杰金氏病(Hodgkin′s disease)、HTLV-I- 相关骨髓病、狂犬病(hydrophobia)、感染性心肌炎(infectious myocarditis)、感染性心包炎(infectious pericarditis)、流行 性感冒(influenza)、日本脑炎(Japanese encephalitis)、丛林 (森林)黄热病(jungle(sylvatic)yellow fever)、胡宁阿根 廷出血热(Junin Argentinian hemorrhagic fever)、卡波氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)、角膜炎(keratitis)、结膜角膜炎 (keratoconjunctivitis)、朝鲜出血热(Korean Hemorrhagic Fever)、库鲁病(kuru)、拉.克罗斯脑炎(LaCrosse encephalitis)、 喉炎、喉气管支气管炎(laryngotracheobronchitis)(1型和2型)、 拉沙热(Lassa hemorrhagic fever)、白血病、淋巴细胞性脉络丛脑 膜炎(lymphocytic choriomeningitis)、淋巴瘤(lymphoma)、砂 粒玻利维亚出血热(Machupo Bolivian hemorrhagic fever)、马尔 堡出血热(Marburg hemorrhagic fever)、马亚罗病(Mayaro disease)、 麻疹(measles)、脑膜脑炎、传染性软疣(Molluscum contagiosum)、 单核细胞增多症(mononucleosis)、单核细胞增多症样综合征 (mononucleosis-like syndrome)、多灶性白质脑病(multifocal leukoencephalopathy)、腮腺炎(mumps)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)、恶心、新生儿疱疹(neonatal herpes)、流行性肾病 (nephropathia epidemica)、眼部带状疱疹(ophthalmic herpes zoster)、睾丸炎(orchitis)、orf、副流感(parainfluenza)、 腮腺炎、咽炎、咽结膜热(pharyngoconjunctival fever)、胸膜痛、 肺炎、脊髓灰质炎(polio)、急性骨髓灰白质炎(poliomyelitis)、 progressive multifocal leukencephalopathy(PML)、狂犬病 (rabies)、婴儿玫瑰疹(roseola infantum)、风疹(rubella)、 风疹全脑炎(rubella panencephalitis)、硬化性全脑炎(sclerosing panencephalitis)、非典型肺炎(severe acute respiratory syndrome)(SARS)、带状疱疹(shingles(zoster))、掌掴脸颊 病(传染性红斑)(slapped cheek disease(erythema infectiosum))、 天花(smallpox)、soeola、圣路易斯脑炎(St.Louis encephalitis)、 temporal lobe encephalitis、气管支气管炎、传染性海绵状脑病 (transmissable spongiform encephalopathies)、热带痉挛性瘫 痪(tropical spastic paraparesis)、都市黄热病(urban yellow fever)、尿道炎、水痘(varicella)、疣(verrucae)、呕吐(vomitting)、 瘤(warts)、西方马脑炎(Western equine encephalitis)、黄热 病(Yellow fever)、带状疮疹(zona)和/或带状疹子(zoster)。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于药物制备，所述 药物用于治疗或预防哺乳动物中由微生物引起的疾病和/或病理生理 病症，其中所述疾病和/或病理生理病症选自“曲霉病、芽生菌病、念 珠菌病、着色芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌病、皮霉菌病、皮肤癣、 组织浆菌病、链状芽生菌病、毛霉菌病、足分支菌病、真菌性角膜炎、 眼真菌病、甲真菌病、耳真菌病、暗色丝孢霉病、毛孢子菌病、花斑 糠疹、鼻孢子虫病、孢子丝菌病、须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、 黑癣、脚癣、甲癣、接合菌病；非洲锥虫病、美洲锥虫病、阿米巴病、 阿米巴性痢疾、阿米巴性角膜炎、阿米巴性脑膜脑炎、阿米巴性阴道 炎、巴贝西虫病、查加斯病、球虫病、隐孢子虫病、皮肤利什曼病、 环孢子虫病、双核阿米巴病、内阿米巴病、贾第鞭毛虫病、等孢球虫 病、贾弟虫病、利什曼病、疟疾、四日性疟疾、间日疟、热带疟疾、 微孢子虫病、粘膜利什曼病、肺孢子虫病、肉孢子虫病、昏睡病、弓 浆虫病、毛滴虫病、锥虫病、内脏利什曼病、actimomycosis、急性会 厌炎、急性中耳炎、急性化脓性(脓毒性)关节炎、急性化脓性脑膜 炎、炭疽、阑尾炎、细菌性痢疾、菌血症、黑死病、界线类麻风、伯 格多弗病、肉毒中毒、乳房脓肿、支气管炎、布鲁氏菌病、淋巴腺鼠 疫、痈、蜂窝织炎、头部破伤风、大脑炎、子宫颈炎、霍乱、结膜炎、 皮肤炭疽、膀胱炎、皮炎、痢疾、积脓症、脑炎、心内膜炎、伤寒、 肠炎、小肠结肠炎、附睾炎、丹毒、erysipelothricosis、鳞片样脱 皮、肺外器官结核病、食物中毒、疖、气性坏疽、胃炎、肠胃炎、胃 肠道(GI)感染、胃肠结核、泌尿生殖器结核、肾小球肾炎、hematogenous or hymphohematogenous tuberculosis、脓疱病、腹腔感染、喉炎、 瘤型麻风、麻疯病、钩端螺旋体病、利斯特菌病、局限性破伤风、莱 姆病、乳腺炎、类鼻疽、脑膜炎、脑膜脑炎、粟粒性结核、肌坏死、 恶心、坏死性肠炎、新生儿利斯特菌病、新生儿败血症、诺卡菌病、 眼炎、骨髓炎、骨髓炎、中耳炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、 腹膜炎、百日咳、鼠疫、咽炎、瘟疫、肺炎、产后败血症、primary listeremia、直肠炎、前列腺炎、产后败血症、肺炭疽、肺结核、脓 疱性或大疱性皮肤皮下脓肿、pyleonephritis、脓皮病、兔热病、鼠 咬热、回归热、风湿热、rhinithis、rhomboencephalitis、沙门氏菌 病、输卵管炎、烫伤样皮肤综合征、猩红热、脓毒病、脓毒性关节炎、 脓毒性血栓性静脉炎、败血病、志贺氏菌病、窦炎、皮肤感染、缝线 脓肿、梅毒、破伤风、蜱热/回归热/饥馑热、扁桃腺炎、中毒性休克 综合征、气管支气管炎、密螺旋体病、结核、结核样麻风、结核性淋 巴结炎、结核性脑膜炎、结核性心包炎、结核性腹膜炎、野兔病、伤 寒症、溃疡、布鲁氏菌病、尿道炎、尿路感染(UTIs)、呕吐、伤口 感染、急性发热性呼吸系统疾病(AFRD)、急性出血性结膜炎、急性 出血性膀胱炎、急性咽结膜热(APC)、急性后神经节炎、急性呼吸道 疾病(ARD)、AIDS、虫媒病毒性脑炎、无菌性脑膜炎、博纳病、流行 性胸肌痛、登革热、细支气管炎、支气管炎、伯基特淋巴瘤、加利福 尼亚脑炎、巨大淋巴结增生、子宫颈癌、水痘、基孔肯雅病、科罗拉 多壁虱热、感冒、结膜炎、牛痘、克雅氏病、义膜性喉炎、细胞肥大 包涵体病、登革热、登革出血热、胸壁痛(胸肌痛)、东方型马脑炎、 埃博拉出血热、埃博拉病毒感染、脑脊髓炎、流行性角膜结膜炎(EKC)、 流行性肾变病肾炎、传染性红斑、致命性家族性失眠症、第五病、flue、 口蹄疫、肠胃炎、geniculate zoster、外生殖器疱疹、生殖道尖锐湿 疣、风疹、Gerstmann--Scheinker disease、龈口炎、汉 坦-朝鲜出血热、汉坦病毒出血热、汉坦病毒肺综合征(HPS)、出血 热肾病综合征(HFRS)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、 戊型肝炎、疱疹性咽峡炎、唇疱疹、带状疱疹、疱疹性口炎、HIV感染、 何杰金氏病、HTLV-I-相关骨髓病、狂犬病、感染性心肌炎、感染性心 包炎、流行性感冒、日本脑炎、丛林(森林)黄热病、胡宁阿根廷出 血热、卡波氏肉瘤、角膜炎、结膜角膜炎、朝鲜出血热、库鲁病、拉. 克罗斯脑炎、喉炎、喉气管支气管炎(1型和2型)、拉沙出血热、白 血病、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、淋巴瘤、砂粒玻利维亚出血热、马 尔堡出血热、马亚罗病、麻疹、脑膜脑炎、传染性软疣、单核细胞增 多症、单核细胞增多症样综合征、多灶性白质脑病、腮腺炎、鼻咽癌、 恶心、新生儿疱疹、流行性肾病、眼部带状疱疹、睾丸炎、orf、副流 感、腮腺炎、咽炎、咽结膜热、胸肌痛、肺炎、脊髓灰质炎、急性骨 髓灰白质炎、progressive multifocal leukencephalopathy(PML)、 狂犬病、婴儿玫瑰疹、风疹、风疹全脑炎、硬化性全脑炎、非典型肺 炎(SARS)、带状疱疹、掌掴脸颊病(传染性红斑)、天花、soeola、 圣路易斯脑炎、temporal lobe encephalitis、气管支气管炎、传染 性海绵状脑病、热带痉挛性瘫痪、都市黄热病、尿道炎、水痘、疣、 呕吐、疣、西方马脑炎、黄热病、带状疱疹和/或带状疹子及其不同形 和亚形”，且优选选自“锥虫病，美洲锥虫病、查加斯病，利什曼病、 皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、内脏利什曼病、疟疾、热带疟疾、弓 形虫病、急性中耳炎、支气管炎、皮炎、脑炎、心内膜炎、胃炎、肠 胃炎、胃肠道(GI)感染、喉炎、脑膜炎、中耳炎、心包炎、咽炎、 肺炎、脓毒症、窦炎、皮肤感染、肺结核和/或尿道感染(UTIs)及其 不同形和亚形”。
在另一个方面，令人吃惊地，本发明的目的通过提供用于制备药 物的本发明化合物得到解决，所述药物用于治疗哺乳动物中的肿瘤。
基于本发明目的，术语“肿瘤”或“癌”意图包括所有已知的哺 乳动物良性和/或恶性肿瘤，即，各种已知的肿瘤、癌、赘生物和/或 哺乳动物中任何组织和/或器官的溃疡，例如在“Encyclopedic Reference of Cancer，Ed：Manfred Schwab，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2001(ISBN 3-540-66527-7)”中描述的那些。
如上所述，本发明化合物用于治疗或预防哺乳动物中的如本文定 义的疾病和/或病理生理病症。本发明化合物可以给各种哺乳动物种类 (包括人)施用。
基于本发明目的，认为包括所有哺乳动物种类。在一个优选的实 施方案中，所述哺乳动物选自“人、家畜、牛、牲畜、宠物、母牛、 绵羊、猪、山羊、马、小马、驴、駃騠、马骡、野兔、兔、猫、狗、 豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，所述哺乳动物是人。
在本发明的另一方面，本发明化合物与至少一种另外的药理学活 性物质组合使用。
根据组合使用的目的，所述另外的药理学活性物质可以是在治疗 和/或预防上述疾病和/或病理生理病症中有用的其他烷基磷脂衍生物 (本发明化合物和/或已知的烷基磷脂衍生物，如米替福新、哌立福辛 和/或erucylphosphocholine)和/或其他“合适的治疗剂”。本领 域的技术人员基于其专业知识并根据组合使用的目的和靶向的疾病和 /或病理生理病症，可以容易的进行另外的药理学活性物质的选择和组 合。
上面提到的“合适的治疗剂”包括苄硝唑(N-苄基-2-硝基咪唑-1- 基-乙酰胺；CAS注册号：22994-85-0)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5- 硝基糠基-idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物；CAS注册号： 23256-30-6]；两性霉素B[(1R，3S，5R，6R，9R，11R，15S，16R， 17R，18S，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R，35S，36R，37S) -33-[(3-氨基-3，6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6， 9，11，17，37-八羟基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双 环[33.3.1]三十九烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸； CAS注册号：1397-89-3]；两性霉素B脂质体(AmBisomeTM；Gilead Sciences，Inc.，Astellas Pharma US，Inc.)，西他马喹(N，N-二 乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺；CAS注册号： 57695-04-2)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基 -(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基-(1-3) -β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺；CAS注册号： 7542-37-2]且优选地，“合适的治疗剂”选自这些试剂。
上述其他治疗剂，当与本发明化合物组合使用时，可以例如以医 师桌上手册(PDR)中指出的量或以本领域普通技术人员确定的量使用。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物以药物形式用于治疗和/ 或预防上述疾病和/或病理生理病症，其中所述药物包含至少一种另外 的药理学活性物质。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物以药物形式用于治疗 和/或预防上述疾病和/或病理生理病症，其中在用至少一种另外的药 理学活性物质治疗前和/或期间和/或后施用所述药物。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物以药物形式用于治疗和/ 或预防上述疾病和/或病理生理病症，其中所述药物包含至少一种本发 明化合物和至少一种选自下述的另外药理学活性物质：“苄硝唑(N- 苄基-2-硝基咪唑-1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5-硝基糠 基-idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B[(1R， 3S，5R，6R，9R，11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E，23E，25E， 27E，29E，31E，33R，35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6-二脱氧- β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟基 -15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]三十九烷 -19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质体，西他马 喹(N，N-二乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺；CAS 注册号：57695-04-2)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃 葡萄糖基-(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基 -(1-3)-β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”。
更优选地所述疾病和/或病理生理病症选自 “锥虫病、美洲锥虫 病、查加斯病、利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、内脏利什 曼病、疟疾和/或热带疟疾及其不同形式和亚形”。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物以药物形式用于治疗 和/或预防上述疾病和/或病理生理病症，其中在用至少一种另外的药 理学活性物质治疗前和/或期间和/或后施用包括至少一种本发明化合 物的所述药物，所述另外的药理学活性物质选自：“苄硝唑(N-苄基 -2-硝基咪唑-1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5-硝基糠基 -idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B[(1R，3S， 5R，6R，9R，11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E，23E，25E，27E， 29E，31E，33R，35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6-二脱氧-β-D- 吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟基-15，16，18- 三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]三十九烷 -19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质体，西他马 喹(N，N-二乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺；CAS 注册号：57695-04-2)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃 葡萄糖基-(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基 -(1-3)-β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”。
更优选地所述疾病和/或病理生理病症选自 “锥虫病、美洲锥虫 病、查加斯病、利什曼病、皮肤利什曼病、粘膜利什曼病、内脏利什 曼病、疟疾和/或热带疟疾及其不同形和亚形”。
在另一个方面，令人吃惊地，本发明目的通过以药物形式使用选 自下述的烷基磷脂衍生物得到实现：“米替福新(十六烷基磷酸胆碱)， 哌立福辛(十八烷基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷酸酯)和/或erucyl 磷酸胆碱[(13Z)-二十二烯磷酸胆碱]”，用于治疗或预防在哺乳动 物中由本文不同地方描述的微生物引起的上述疾病和/或病理生理病 症，其中所述药物包含至少一种选自下述的另外药理学活性物质：“苄 硝唑(N-苄基-2-硝基咪唑-1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5- 硝基糠基-idenamino)四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B [(1R，3S，5R，6R，9R，11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E，23E， 25E，27E，29E，31E，33R，35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6-二 脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟 基-15，16，18-三甲基-13-氧代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]三十九 烷-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质体，西他 马喹(N，N-二乙基-N′-(6-甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺； CAS注册号：57695-04-2)和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D- 吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜 糖基-(1-3)-β-D-呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”和烷 基磷脂衍生物选自“米替福新(十六烷基磷酸胆碱)，哌立福辛(十 八烷基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷酸酯)和/或erucyl磷酸胆碱[(13Z) -二十二烯-磷酸胆碱]”。
在另一个方面，令人吃惊地，本发明目的通过以药物形式使用选 自下述的烷基磷脂衍生物得到实现：“米替福新(十六烷基磷酸胆碱)， 哌立福辛(十八烷基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷酸酯)和/或erucyl 磷酸胆碱[(13Z)-二十二烯-磷酸胆碱]”，所述药物用于治疗或预防 在哺乳动物中由本文不同地方描述的微生物引起的上述疾病和/或病 理生理病症，其中所述药物在用至少一种选自下述的另外药理学活性 物质治疗前和/或期间和/或后施用：“苄硝唑(N-苄基-2-硝基咪唑 -1-基-乙酰胺)；硝呋替莫[3-甲基-4-(5-硝基糠基-idenamino) 四氢-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物]；两性霉素B[(1R，3S，5R，6R，9R， 11R，15S，16R，17R，18S，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R， 35S，36R，37S)-33-[(3-氨基-3，6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基) 氧基]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羟基-15，16，18-三甲基-13-氧 代-14，39-二氧杂双环[33.3.1]三十九烷-19，21，23，25，27，29，31- 七烯-36-羧酸]；两性霉素B脂质体，西他马喹(N，N-二乙基-N′-(6- 甲氧基-4-甲基-8-喹啉基)-1，6-己二胺；CAS注册号：57695-04-2) 和/或巴龙霉素[O-2-氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4) -O-[O-2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-吡喃艾杜糖基-(1-3)-β-D- 呋喃核糖基-(1-5)]-2-脱氧-D-链霉胺]”。
更优选地所述疾病和/或病理生理病症选自“锥虫病、美洲锥虫 病、查加斯病、利什曼病、皮肤利什曼病、黏膜利什曼病、内脏利什 曼病、疟疾和/或热带疟疾及其不同形和亚形”。
甚至更优选地，所述药物包含米替福新和两性霉素B、两性霉素B 脂质体、西他马喹和/或巴龙霉素，并用于治疗利什曼病、皮肤利什曼 病、黏膜利什曼病和/或内脏利什曼病及其不同形和亚形。
甚至更优选地，所述药物包含米替福新和苄硝唑和/或硝呋替莫， 并用于治疗锥虫病、美洲锥虫病和/或查加斯病及其不同形和亚形。
最优选地，所述药物包含米替福新和苄硝唑并用于治疗锥虫病、 美洲锥虫病和/或查加斯病，尤其是锥虫病、美洲锥虫病和/或查加斯 病的慢性形式，其由克氏锥虫上鞭毛体形式和/或尤其是克氏锥虫无鞭 毛体形式引起。克氏锥虫无鞭毛体代表主要引起疾病慢性过程的克氏 锥虫寄生虫的细胞内形式。克氏锥虫无鞭毛体形式寄居于心肌中，这 导致心肌机能不全和最终心肌病。因此优选对克氏锥虫上鞭毛体和/ 或尤其是克氏锥虫无鞭毛体，尤其是由这些寄生虫形式引起的心肌机 能不全和/或心肌病的治疗或预防。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物或选自“米替福新(十 六烷基磷酸胆碱)、哌立福辛(十八烷基-1，1-二甲基-哌啶-4-基-磷 酸酯)和/或erucyl磷酸胆碱[(13Z)-二十二烯-磷酸胆碱]”的烷基 磷脂衍生物以药学试剂盒形式用于治疗和/或预防上述疾病和/或病理 生理病症，其中所述药学试剂盒包含本文所述的至少一种另外的药理 学活性物质。
令人吃惊地，本发明化合物特征在于它们抗各种细菌、真菌、原 生动物和/或病毒以及在治疗各种疾病和/或病理生理病症中改进的作 用和/或改进的功效。由于其惊人强的作用和/或功效，与其他已知的 但活性较低的APL或其他相关治疗剂相比，本发明化合物可以有利地以 更低的剂量施用而同时获得相等或甚至更高的需要的生物效应。此外， 所述剂量降低可以转变为更少或几乎没有医学副作用。
此外，令人吃惊地，本发明化合物的细胞毒性比已知的APL或其他 相关治疗剂低，且如果不是具有更高的效力则为至少相等。因此，本 发明化合物在治疗本文所述的疾病和/或病理生理病症中的使用-甚 至以未降低的剂量-可以导致更低或甚至没有医学副作用。
此外，令人吃惊地，与已知的APL或其他相关治疗剂相比，本发明 化合物较低的胚胎毒性或甚至根本没有胚胎毒性，且如果不是具有更 高的效力则为至少相等。胚胎毒性是物质对胚胎引起伤害/对胚胎有毒 的能力。导致异常的发育或死亡。
此外，令人吃惊地，在治疗本文所述的疾病和/或病理生理病症中， 本发化合物，以及米替福新、哌立福辛和/或erucylphosphocholine 与已知的标准治疗剂(例如苄硝唑、硝呋替莫、两性霉素B、两性霉素 B脂质体和/或巴龙霉素)的组合使用特征在于比单独使用单一治疗剂 的(标准)治疗具有更高的功效。
此外，令人吃惊地，与其单独使用相比，所述组合治疗允许施用 的另外治疗剂(例如苄硝唑、硝呋替莫、两性霉素B、两性霉素B脂质 体和/或巴龙霉素)的剂量降低，且如果不是具有更高的功效则至少为 相等。此外，所述剂量降低可以转变为更低或甚至没有医学副作用。
此外，令人吃惊地，所述组合治疗允许时间显著下降，即更短的 疗程，这从病人的依从性角度和经济健康护理方面是有利的。
本文公开的烷基磷脂衍生化合物和/或适当时另外的药理学活性 物质可以以已知的方式施用。因此施用途径可以是能有效转运活性化 合物到适当或需要的作用位点上的任何途径。例如，口服或非口服， 尤其是局部、经皮、肺部、直肠、阴道内、鼻或肠胃外或通过植入。 优选口服施用。
将本文公开的烷基磷脂衍生化合物和/或适当时另外的药理学活 性物质转变成可以被施用的形式，当合适时与药学可接受的载体或稀 释剂混合，例如在下述文献中描述了合适赋形剂和载体：Zanowiak P， Ullmann′s Encyclicpedia of Industrial Chemistry 2005， Pharmaceutical Dosage Forms，1-33；Spiegel AJ等人，Journal of Pharmaceutical Sciences 1963，52：917-927；Czetsch-Lindenwald H，Pharm.Ind.1961，2：72-74；Fiedler HP，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik和angrenzende Gebiete 2002， Editio Cantor Verlag，p65-68。
口服施用例如以固体形式发生，如片剂、胶囊、凝胶胶囊、包衣 片剂、粒剂或粉剂，但也可以可饮用溶液形式发生。对于口服施用， 本文公开的烷基磷脂衍生化合物与已知和常用的、生理学上可忍受的 赋形剂和载体组合，如，例如阿拉伯树胶、滑石、淀粉、糖(如，例 如甘露醇、甲基纤维素、乳糖)、凝胶、表面活性剂、硬脂酸镁、环 糊精、水性或非水性载体、稀释剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、防腐 剂和调味剂(例如香精油)。也可以将本文公开的烷基磷脂衍生化合 物分散在微粒(如纳米颗粒)组合物中。
非口服施用例如可以通过下述方式发生：静脉内、皮下、肌肉内 注射无菌水溶液或油溶液、悬浮液或乳液，通过植入方式或通过药膏、 霜剂或栓剂。合适的情况下，持续释放形式的施用也是可能的。植入 剂可以包括惰性材料，例如生物可降解聚合物或合成硅树脂如，例如 硅橡胶。阴道内施用是可能的，例如通过阴道环方式。子宫内施用是 可能的例如通过子宫帽或其他合适的宫内避孕器。也可以提供经皮施 用，尤其是通过适合该目的的制剂方式和/或合适的方式如，例如贴剂。
根据疾病和/或病理生理病症的类型和/或严重程度、施用模式、 待治疗受试者的年龄、性别、体重和严重程度，剂量可以在宽范围内 变化。技术人员能够确定“药学有效量”的本文公开的烷基磷脂衍生 化合物和/或另外的药理学活性物质。施用可以以单一剂量或多个单独 剂量进行。
合适的单位剂量是，例如0.001mg-100mg活性成分/kg患者体重， 即至少一种本文公开的烷基磷脂衍生化合物，且如果合适的话，至少 一种另外的药理学活性物质。
化学合成
本文所公开的烷基磷脂衍生化合物的合成是现有技术中详细描述 的方法并为本领域技术人员基于其专业知识所知的方法。在本文中明 确参考下述专利文献及其中引用的文献：EP 0108565A2； WO 87/03478；US 5,980,915；US 6,254,879；US 6,506,393； US 6,172,050；US 6,479,472；US 5,449,798；US 5,958,906。
下面给出了具体首基(head g roup)和尾基的进一步合成细节。 为了避免疑问，明确说明在化学合成部分命名的不同R残基与上面式 (I)和具体的子集定义的那些不一致。因此，它们可以不同或具有相 同的含义。
A)
一些含氮的首基通过胺的烷基化来合成(参见表1和通用方法1)。
表1
通用方法1：
其中R1代表胆碱衍生物且R2代表本文公开的取代和/或未取代烷 基。
将0.3mol胺、150ml CH3CN和催化量的KI置于反应容器中。室 温下将烷氧基溴滴入该混合物中，搅拌15分钟然后加热回流两天。在 真空中浓缩后，从丙酮中结晶出残余物。产量在10-50％间变化。
适当时，也可以使用其它胺烷基化试剂(例如溴化苄或溴化苯乙 基)。
B)
通过甲基化合成其它含氮的首基(参见表2和通用方法2)。
表2
通用方法2：
其中R3代表胆碱衍生物且R4代表本文公开的取代和/或未取代 烷基。
将0.5mol胆碱衍生物和125ml CH3CN置于反应容器中。逐滴加 入0.5mol在125ml CH3CN中的对甲苯磺酸甲酯同时保持反应温度低于 10℃。室温下搅拌30分钟后，再加热该回流混合物30分钟并冷却到室 温。分离所得的固体(“甲苯磺酸盐”)(如果可行的话在惰性气氛 下)，从125ml异丙醇中结晶并真空下在P2O5上干燥。产率在40-60％ 间变化。
或者，甲基卤化物也可以用于甲基化。
C)
其他含氮的首基通过乙基化合成(参见表3和通用方法3)。
表3
通用方法3：
其中R5代表胆碱衍生物且R6代表本文公开的取代和/或未取代烷 基。
将0.5mol胆碱衍生物和125ml CH3CN置于反应容器。逐滴加入0.5 mol在125ml CH3CN中的溴乙烷同时保持反应温度低于10℃。室温下搅 拌30分钟后，再加热该回流混合物30分钟并冷却到室温。分离所得的 固体(“溴化物”)(如果可行的话在惰性气氛下)，从125ml异 丙醇中重结晶并真空下在P2O5上干燥。产率在40-60％间变化。
或者，也可以使用碘乙烷。
D)
可以以下面的例举方式使用与磷酸酯部分相连的各种亲油尾基 (参见表4)。
表4
E)
根据下述通用方法4合成烷基磷脂衍生化合物1-20，其中“甲苯 磺酸盐”表示含氮的首基且“醇”表示亲油尾基。
通用方法4：
在反应容器，将0.1mol POCl3置于50ml氯仿中并在冰浴中冷 却。将0.9mol“醇”和32ml吡啶于100ml CH2Cl2的溶液滴入到POCl3 溶液中同时保持温度在5-12℃之间。在室温下搅拌30分钟后，加入0.12 mol“甲苯磺酸盐”，冷却到10℃并将40ml吡啶滴入到该溶液中。室 温下搅拌混合物2.5个小时。添加15ml水(T＜20℃)并再继续搅拌 30分钟。用200ml H2O∶MeOH(1∶1v/v)、200ml 3％HCl∶MeOH (1∶1v/v)和200ml H2O∶MeOH(1∶1v/v)洗涤混合物。真空下 浓缩有机相(加入异丙醇以减少泡沫)。从200ml甲乙酮中重结晶粗 产物。在150ml EtOH中加热所得的固体，过滤，冷却4个小时至5-7 ℃并再过滤。向滤液中加入85g Amberlite MB3并室温下搅拌3个小时。 过滤后，真空中浓缩澄清的溶液并从200ml甲乙酮中重结晶。如果可 行的话，通过柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3(25％)80∶25∶5)纯 化产物。产率在25-50％间变化。
所有引用的参考和专利内容整体引入本文作为参考。
通过下述实施例更详细地解释本发明，然而本发明并不限制于此。
实施例
I)所选的烷基磷脂衍生化合物的合成/物理化学表征
实施例1：化合物1
磷酸1-苄基-1-甲基-哌啶-4-基酯 十六烷基酯
根据通用方法2对1-苄基-哌啶-4-醇进行甲基化后，根据通用方法 4从十六-1-醇和1-苄基-哌啶-4-醇起始获得3.1g(6％)化合物1。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝7.59(2H，d)，7.47-7.40 (3H，m)，4.78(2H，宽峰-s)，4.55(1H，宽峰-s)，3.86-3.77 (4H，m)，3.56(2H，d)，3.13(3H，s)，2.27(2H，d)，2.13 (2H，t)，1.57(2H，五重峰)，1.31-1.18(26H，m)，0.88(3H， t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 510.4[M+H]，计算值：510.7g/mol
实施例2：化合物2
磷酸十六烷基酯2-(1-甲基-哌啶-1-基)-乙酯
根据通用方法2对2-哌啶-1-基-乙醇进行甲基化后，根据通用方法 4从十六-1-醇和2-哌啶-1-基-乙醇起始获得5.8g(13％)化合物2。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.33(2H，宽峰-s)， 3.89-3.81(4H，m)，3.70(2H，m)，3.57-3.53(2H，m)，3.37 (3H，s)，1.93-1.86(4H，m)，1.74-1.68(2H，m)，1.59(2H， 五重峰)，1.35-1.19(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI-MS：发现：m/z 448.3[M+H]，计算值：448.6g/mol
实施例3：化合物3
磷酸2-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-1-基)-乙酯十六烷基酯
根据通用方法1对chinuclidine进行烷基化后，根据通用方法4从 十六-1-醇和1-(2-羟基-乙基)-chinuclidine起始获得2,0g(5％)化 合物3。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.29(2H，宽峰-s)， 3.84(2H，q)，3.73(8H，m)，2.17(1H，m)，1.60(2H，五重 峰)，1.34-1.22(26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 460.5[M+H]，计算值：460.7g/mol
实施例4：化合物4
磷酸十六烷基酯1-甲基-1-苯乙基-哌啶-4-基酯
根据通用方法2对1-苯乙基-哌啶-4-醇进行甲基化后，根据通用方 法4从十六-1-醇和1-苯乙基-哌啶-4-醇起始获得6.3g(12％)化合物4。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝7.34-7.22(5H，m)， 4.49(1H，宽峰-s)，3.80(2H，q)，3.77-3.58(6H，m)，3.29 (3H，s)，3.10(2H，dd)，2.24(2H，m)，2.10(2H，m)，1.59 (2H，五重峰)，1.31-1.19(26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 524.4[M+H]，计算值：524.8g/mol
实施例5：化合物5
磷酸1，1-二乙基-哌啶-4-基酯十八烷基酯
根据通用方法3对1-乙基-哌啶-4-醇进行烷基化后，根据通用方法 4从十八-1-醇和1-乙基-哌啶-4-醇起始获得6.9g(14％)化合物5。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.50(1H，宽峰-s)， 3.81(2H，q)，3.71(2H，m)，3.62(2H，m)，3.51(2H，q)，3.46 (2H，q)，2.25-2.09(4H，m)，1.58(2H，五重峰)，1.38-1.21 (36H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 490.6[M+H]+/计算值：490.8g/mol
实施例6：化合物8
磷酸3-十六烷基氧基-丙酯2-三甲基-铵-乙酯
根据通用方法2对2-二甲基氨基-乙醇进行甲基化后，根据通用方 法4从3-十六烷基氧基-丙-1-醇和2-二甲基氨基-乙醇起始获得9.3g (20％)化合物8。
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.32(2H，宽峰-s)， 3.93(2H，q)，3.83(2H，bs)，3.50(2H，t)，3.42(9H，s)， 3.39(2H，t)，1.89(2H，五重峰)，1.54(2H，五重峰)，1.34-1.22 (26H，m)，0.88(3H，t)ppm
ESI-MS：发现：m/z 466.5[M+H]，计算值：466.7g/mol
实施例7：化合物22
磷酸十八烷基酯2-(N，N，N-三甲基-砷)-乙酯
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.28(2H，q)，3.85 (2H，q)，2.94(2H，t)，2.14(9H，s)，1.62(2H，五重峰)， 1.37-1.21(30H，m)，0.90(3H，s)ppm
ESI-MS：发现：m/z 497.3[M+H]，计算值：496.5g/mol
实施例8：化合物89
磷酸十六烷基酯2-(1-甲基-氮杂环庚烷-1-基)-乙酯
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝4.66(2H，m)，4.06 (2H，q)，4.02(2H，宽峰-s)，3.80(2H，dd)，3.59(2H，dd)， 3.36(3H，s)，2.02-1.90(4H，m)，1.74(4H，m)，1.67(2H，五 重峰)，1.37-1.22(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI-MS：发现：m/z 462.5[M+H]，计算值：461.6g/mol
实施例9：化合物107
磷酸十六烷基酯2-(N-苯基-N，N-二甲基-氨基)-乙酯
1H-NMR(600MHz，CDCl3-d1，300K)：δ＝7.99(2H，d)，7.65 (2H，t)，7.55(1H，t)，4.90(2H，宽峰-s)，4.24(2H，宽峰 -s)，4.02-4.00(6H，m)，3.93(2H，q)，1.57(2H，五重峰)， 1.32-1.22(26H，m)，0.88(3H，s)ppm
ESI-MS：发现：m/z 470.5[M+H]，计算值：469.64g/mol
其他示例的烷基磷脂衍生化合物的物理化学数据汇集于下表5 中：
表5：示例的烷基磷脂衍生化合物与合成方案和MS数据：
编号 合成方案 [M+H] (计算值) ESI-MS发现的 (M+H)+ 6 2，4 552.8 542.4 7 2，4 548.8 548.5 9 2，4 476.7 476.5 10 2，4 576.8 576.4 11 2，4 522.7 522.5 12 2，4 522.7 522.7 13 2，4 536.7 536.5 14 2，4 558.8 558.4 15 2，4 550.8 550.5 16 2，4 462.7 462.4 17 2，4 516.8 516.5 18 3，4 422.6 422.3 19 4 460.7 460.5 20 2，4 452.6 452.4 22 496.5 497.4 27 538.8 538.8 30 408.6 408.4 33 436.6 436.4 35 448.6 448.4 40 464.7 464.3 41 554.9 554.6 42 406.6 406.2 43 434.6 434.4 47 492.8 492.5 49 462.9 462.3 51 450.7 450.4 55 432.6 432.3 56 450.7 450.4
57 394.5 394.6 60 436.6 436.3 66 450.6 450.4 67 445.6 445.3 68 594.4 594.2 70 436.6 436.4 75 434.6 434.5 76 446.6 446.3 80 490.7 490.5 81 466.7 466.5 93 490.7 490.6 95 459.6 459.5 98 462.7 462.3 99 492.7 492.3 103 474.7 474.5 106 490.7 490.6 107 470.6 470.4 108 464.7 464.3 109 488.7 488.4 112 448.6 448.3 113 476.5 476.5 115 504.7 504.4 116 462.7 462.4 117 460.7 460.4 124 476.7 476.4 133 546.8 546.4 134 532.8 532.5 136 450.7 450.4 138 448.7 448.3 139 504.8 504.5 146 476.7 476.5 154 491.7 491.5 155 478.3 478.3 169 460.7 460.5 171 494.7 494.3 176 488.7 488.5 179 564.8 564.3
192 536.7 536.5 195 538.8 538.5 197 538.8 538.5 204 550.1 550.5 211 564.8 564.6 213 550.8 550.4 215 504.7 504.5 233 614.9 614.4 236 849.1 849.4 243 594.9 594.4 257 875.1 875.5 275 532.8 532.5 296 488.7 488.4 298 576.8 576.3 305 496.7 496.4 309 578.8 578.5 314 436.8 436.5
II)评价对哺乳动物细胞系的细胞毒性的试验
如下评价所选的本发明化合物对不同的哺乳动物细胞系的细胞毒 性。
在用于细胞毒性评价的自动XTT筛选试验中使用人肿瘤细胞系 KB/HeLa(ATCC CCL17，人子宫颈癌)、PC3(ATCC CRL1435，人前列 腺癌)和RKOp21(人结肠腺癌；Schmidt等人，Oncogene 2000，19： 2423-2429)细胞。
为了评价细胞毒性，在自动XTT筛选试验中测试的其它哺乳动物细 胞系是FDCP-1(DSMZ ACC 368，小鼠骨髓)、H9c2(2-1)(ECACC 88092904， 大鼠心脏)、L8(ECACC 95102434，大鼠骨骼肌)、C2C12(ECACC 91031101，小鼠骨骼肌)，CHO(ECACC 85050302，中国仓鼠卵巢)、 NRK-52E(ECACC 87012902，大鼠肾)，NRK-49F(ECACC 86101301， 大鼠肾)、MDCK(ECACC 84121903/ATCC CCL-34，獚猎犬肾)、HepG2 (ATCC HB-8065，人肝细胞癌)、NIH3T3(ATCC CRL-1658，小鼠成 纤维细胞)，HaCaT(德国肿瘤研究中心(DKFZ)，人角化细胞)以 及原代细胞，如原代大鼠肝细胞。
XTT试验定量与细胞存活率和细胞数有关的细胞代谢活性。将测试 化合物(所选的本发明化合物和作为对照的已知物质)以600μM溶于 培养基中，并加入到10个不同浓度(以半对数方式从100μM作为最 高浓度起始)的肿瘤细胞中。
在第二组实验中，采用PC3、RKOp21和SKOV-3(ATCC HTB-77，人 卵巢腺癌)细胞，以10mM的储存浓度将测试化合物和参考化合物溶于 70％乙醇/30％H2O中并在细胞培养基中稀释以产生31.6μM(PC3和 RKOp21)或100μM(SKOV-3)的终浓度。
48小时后通过测量490nm处的吸光率来定量用测试化合物处理过 的细胞的细胞代谢活性(XTT染料的转化)，与未处理的对照细胞进 行比较(100％存活率)。
KB/HeLa和PC3细胞在RPMI 1640培养基(Gibco，Cat.No. 42401-018)中培养，该培养基补充有10％热灭活的胎牛血清(FCS， Biochrom AG，Cat.No.S0115)、2mM L-谷酰胺(Gibco，Cat.No. 25030-24)和2％青霉素-链霉素(PenStrep，Gibco，Cat.No. 15140-122)。RKOp21细胞在DMEM+GlutaMAXTM-I培养基(Gibco， Cat.No.61965-026)中生长，该培养基补充有10％热灭活的胎牛血清 (FCS，Biochrom AG，Cat.No.S0115)、2mM L-谷酰胺(Gibco，Cat.No. 25030-24)、2％青霉素-链霉素(PenStrep，Gibco，Cat.No.15140-122) 和1％1M HEPES(Gibco，Cat.No.15630-056)。所有的细胞在37℃ 下于5％CO2的增湿空气中培养。
实验的第一天从指数生长期的培养物中通过trypsination收获细 胞，根据下面列出的细胞系计数并置于96孔平底微滴定板中：
细胞系 数量/孔 体积/孔 KB/HeLa 2500 125μl PC3 6000 125μl RKOp21 6000 125μl SKOV3 3750 125μl
复原24小时使细胞恢复指数增长后，使用前立即稀释测试化合物 并转移25μl体积到孔中。
持续药物暴露两天后，将50μl新鲜制备的XTT-PMS溶液{PBS中 2％0.386mg/ml PMS(N-甲基-二苯并吡嗪-甲硫酸盐；Sigma，Cat.No. P9625)+在没有酚红的RPMI 1640培养基中98％1mg/ml XTT(2，3-双 (2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑钠盐； Serva，Cat.No.38450)}加入到孔中。为了测量活细胞的比例，在37 ℃，5％CO2，加湿气氛下用XTT-PMS试剂培育细胞3个小时以允许形成 甲盐。通过采用Biomek 2000 ELISA plate reader测量490nm处的 吸光率来定量通过XTT细胞减少产生的可溶甲盐。
与未处理的对照细胞相比计算每个测试化合物的％-抑制(细胞毒 性)。生成抑制曲线并通过使用GraphPad Prism计算IC50值。
在下表6中，显示与现有技术实例(哌立福辛、米替福新)相比所 选的本发明化合物的细胞毒性结果(IC50值)。
表6：哺乳动物RKOp21、KB/HELA和PC3细胞系(许多所选的示例 化合物的IC50值)的细胞毒性测试结果
化合物 RKOp21 [IC 50(μM)] PC3 [IC 50(μM)] KB/HELA [IC 50(μM)] 17 32,47 18,28 16,59 19 ＞100 ＞100 ＞100 20 ＞100 ＞100 ＞100 25 ＞100 12,78 23,91 41 ＞100 ＞100 ＞100 46 ＞100 ＞100 ＞100 48 ＞100 ＞100 ＞100 50 ＞100 ＞100 ＞100 55 ＞100 ＞100 ＞100 59 ＞100 ＞100 ＞100
60 ＞100 ＞100 ＞100 63 ＞100 ＞100 ＞100 67 ＞100 ＞100 ＞100 72 ＞100 ＞100 ＞100 76 68,80 24,99 11,27 82 20,53 45,61 37,73 85 ＞100 32,90 43,66 86 ＞100 ＞100 75,64 91 ＞100 86,79 ＞100 97 89,37 49,44 ＞100 114 ＞100 ＞100 ＞100 116 39,97 50,25 37,72 123 76,62 21,83 39,08 128 ＞100 26,13 13,78 133 ＞100 81,58 ＞100 144 51,14 ＞100 ＞100 145 ＞100 ＞100 ＞100 147 ＞100 ＞100 ＞100 152 ＞100 23,90 32,32 153 ＞100 39,82 38,25 154 77,43 18,25 12,62 159 21,01 37,70 ＞100 172 65,52 29,82 ＞100 173 ＞100 64,47 ＞100 176 67,04 13,41 16,87 180 ＞100 ＞100 ＞100 185 ＞100 30,36 ＞100 190 ＞100 73,27 100,00 200 ＞100 34,52 66,38 203 ＞100 63,12 ＞100
235 ＞100 ＞100 ＞100 237 46,84 ＞100 ＞100 240 ＞100 ＞100 ＞100 256 ＞100 82,00 ＞100 257 25,06 29,68 19,22 258 ＞100 ＞100 ＞100 262 ＞100 31,25 10,10 263 ＞100 ＞100 ＞100 275 44,44 69,15 ＞100 281 95,20 16,57 20,64 282 ＞100 ＞100 ＞100 301 34,43 24,38 20,41 302 ＞100 ＞100 ＞100 306 53,45 18,65 34,31 311 ＞100 ＞100 ＞100 米替福新 18,04 9,39 8,66 哌立福辛 3,31 3,22 2,37
表6中的结果明确证实，与现有技术化合物哌立福辛和米替福新相 比，所选的本发明化合物具有有利的较低的细胞毒性。
在下表7中，显示与现有技术的实例(哌立福辛、米替福新)相比， 所选的本发明化合物在第二组实验中获得的细胞毒性结果(％细胞生 长抑制)。所显示的结果是各个细胞系的单个值以及所有三个测试的 细胞系的平均值。
表7：哺乳动物PC3、RKOp21和SKOV-3细胞系(％抑制，％INH)的 细胞毒性测试结果
化合物 PC3 ％INH[31,6μM] RK0p21 ％INH[31,6μM] SKOV-3 ％INH[100μM] 平均 ％INH 2 50,1 38,8 19,5 36,1 19 16,2 53,4 26,9 32,2 20 13,4 -12,4 -6,1 -1,7 89 50,6 11,3 26,1 29,3 90 55,5 51,9 54,6 54,0 144 14,0 48,0 -3,0 19,7 260 45,2 40,5 56,1 47,3 266 25,8 6,6 8,5 13,6 307 48,4 18,3 53,3 40,0 314 51,6 10,6 33,2 31,8 米替福新 67,4 64,0 74,7 68,7 哌立福辛 80,2 63,0 90,7 78,0
表7中显示的结果明确证实，与现有技术的化合物哌立福辛和米替 福新相比，所选的本发明化合物对所有三个测试的细胞系具有有利的 较低的细胞毒性。
III)评价对哺乳动物细胞系胚胎毒性的测试
在胎儿发育期间化学药品与分化过程的作用可能引起胚胎毒性。 体外胚胎干细胞测试(EST)模型能筛选化合物体外与分化过程相互作 用和干扰分化过程的能力。
因为在器官形成时形成的第一个器官是心脏，已经记载小鼠胚胎 干细胞(D 3多能胚胎干细胞系)在体外分化成心肌细胞。体外分化成 心搏细胞的过程已经被详细表征和高度标准化。在mLIF(小鼠白血病 抑制因子)存在下，D3细胞作为一个连续的细胞系可以维持在未分化 阶段。在没有mLIF存在下，细胞将形成随后自然分化成功能性心肌细 胞的胚胎体，并能通过简单的显微评价观察到心跳。
通过胚胎干细胞测试(EST)进行所选的本发明化合物胚胎毒性的 测定。采用两个永生小鼠细胞系来评价测试化合物的胚胎毒性：3T3成 纤维细胞(ATCC CCL-92；ATCC CRL-1658，ATCC CCL-163)和胚胎 干细胞系D3(ATCC CRL-1934)。
测定胚胎干细胞中的分化和生长抑制并与作为成熟细胞替代品的 3T 3成纤维细胞中的生长抑制相比较。采用三终点来分类EST中测试 化合物的胚胎毒性：在MTT测试(MTT细胞存活率测试盒，Cat.No. 30006，Biotium Inc.，www.biotium.com)中抑制对照50％的胚胎干 细胞和3T3成纤维细胞生长(IC50 D3，IC50 3T3)和抑制50％的胚 胎干细胞分化成自然收缩心肌细胞(ID50)。
通过评定与现有技术APL相关的实验来测定所选的本发明化合 物的胚胎毒性。
IV)抗细菌活性测试
在根据DIN 58940(www.din.de)指导方针的肉汤微稀释试验法 中测定所选的本发明化合物，以确定细菌株对细胞生长抑制的感药性。 该试验法通过在595nm处进行光度测量来定量与液体培养基的浊度一 致的细菌细胞的生长。
根据DIN 58940-5进行MIC测定法。根据DIN 58940-7指导方 针中描述的微稀释法调节体积。
根据水溶解性，本发明化合物以10mg/ml的浓度溶于水或乙醇中。 接下来，进一步在水中稀释储存液至512μg/ml的浓度。在水中进行 下述连续稀释(系数2)得到下述10个测试浓度：256μg/ml、 128μg/ml、64μg/ml、32μg/ml、16μg/ml、8μg/ml、4μg/ml、2μg/ml、 1μg/ml、0.5μg/ml、0.25μg/ml和0.125μg/ml。将本发明稀释的化合 物以100μl的体积转移到微滴定板中。
在取决于细菌株的不同要求和条件的培养基中生长细菌株(列于 表8中)。
表8
测试株 类型 培养基 温度 预培养和接种物 培育时间 A 肺炎链球菌 DSM 20566 (ATCC 33400) 革兰氏 阳性 CASO肉汤 (Heipha Diagnosti ka， Cat.No. 5021000) 需氧37 ℃ +/-2℃ 在CASO肉汤中预 培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h B 肺炎链球菌 DSM 11967 (ATCC 49619) 革兰氏 阳性 CASO肉汤 37℃ +/-2℃ 在CASO肉汤中预 培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h C 屎肠球菌 DSM 20477 (ATCC 19434) 革兰氏 阳性 CASO肉汤 37℃ +/-2℃ 在CASO肉汤中 预培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h D 粘膜炎莫拉 菌 DMS 11994 (ATCC 43617) 革兰氏 阴性 CASO肉汤 5％CO2； 37℃ 在CASO肉汤中预 培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h E 脆弱拟杆菌 DSM 2151 (ATCC 25285) 革兰氏 阴性 CASO肉汤 不震荡- 厌氧； 37℃ +/-2℃ 在CASO肉汤中预 培养24-48h； 100μl接种物调 节到106微生物 /ml 24h+/-4h
在合适的液体培养基(参考ATCC网页，www.atcc.org)中生长 细菌的预培养物，然后在对应的液体培养基中接种。将100μl接种物 [调节到app.1x106微生物/ml的量(105-108微生物/ml)]加入到 每个测试化合物浓度中并在合适的条件下培养。
培育前后，通过光度分析确定细菌生长，对应于含生长细菌但不 含化合物的阳性对照和只含培养基的无菌/阴性对照。定义最小抑制药 物浓度(MIC)为稀释系列的最低药物浓度，在该浓度下观察不到光密 度的增加。
表9[(a)-(e)]显示所选的本发明化合物(化合物2，3，67，89， 90，107，260，266，301)与现有技术实例米替福新(十六烷基-磷酸 胆碱)相比对不同的细菌种类的抗菌活性试验的结果(MIC值， μg/mL)。
表9：不同细菌种类(MIC，μg/mL)对所选的烷基磷脂衍生化合 物的感药性
(a)
细菌 A 2 8 89 8 107 8 米替福新 128
(b)
细菌 B 2 8 89 4 107 4 米替福新 128
(c)
细菌 C 107 8 301 8 米替福新 32
(d)
细菌 D 2 4 3 8 67 8 89 4 107 4 260 8 266 8 米替福新 16
(e)
细菌 E 3 128 90 128 107 64 266 128 米替福新 ＞256
在表9中呈现的结果显示与现有技术化合物米替福新(十六烷基- 磷酸胆碱)相比，所选的本发明化合物对不同的革兰氏阳性和革兰氏 阴性细菌具有强的抗菌活性。
V)抗真菌活性测试
通过如下抗真菌感药性测试的方法来评价所选的本发明化合物 的抗真菌活性。
根据美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)关于酵母(NCCLS 文件M27-A，1997)和丝状真菌(NCCLS文件M38-A，2002)的标准肉 汤微稀释法(broth microdilution method)测量本发明化合物对不 同真菌的抗真菌活性。
测试本发明化合物对不同真菌株的体外抗真菌活性(列于表10)。
表10
测试株 形态 来源 ATCC培养基 温度 ATCC A 烟曲霉ATCC 204305 丝状 ATCC 麦芽抽提琼脂 麦芽浸膏20g 葡萄糖20g 胨1g ad aqua dest.1升 25℃ B 烟曲霉322-384 丝状 分离 C 烟曲霉040-200167 丝状 分离 D 白色念珠菌ATCC 10231 酵母 ATCC 酵母霉菌肉汤 25℃ E 白色念珠菌ATCC 90028 酵母 ATCC 酵母霉菌肉汤 35℃ F 白色念珠菌TS3 (Shrikantha等人， Journal of Bacteriology 2000，182 (6)：1580-1591) 酵母 ura 3.的营 养缺陷型株 细胞维持在含有补充 有0.01mM尿苷的改 性Lee’s培养基的琼 脂上。 G 近平滑念珠菌ATCC 22019 酵母 ATCC 酵母霉菌肉汤 35℃ H 新型隐球菌ATCC 90112 酵母 ATCC 酵母霉菌肉汤 24℃ I 新型隐球菌H99 (Ganendren等人， Antimicrobial Agents and Chemo therapy， 酵母 临床分离自 人的脑脊 液； RPMI肉汤培养基
2004，48(5)： 1561-1569) J 吉特隐球菌ATCC 32608 酵母 ATCC 麦芽汁琼脂培养基 麦芽浸膏30g 琼脂，Bacto 15g ad aqua dest 1升； pH 5.5 26℃
ATCC株的培养条件从网址(www.atcc.org)获得。
在实验当天新鲜制备本发明化合物的储存溶液，相当于 1.28mg/10ml培养基。进行连续稀释以获得下述测试浓度：64μg/ml、 32μg/ml、16μg/ml、8μg/ml、4μg/ml、2μg/ml、1μg/ml、0.5μg/ml、 0.25μg/ml和0.125μg/ml。
在适当的培养基中制备106CFU/ml真菌株的接种物并转移到培 养用测试管中用于接种。
使用所述方法确定药物对真菌株的最小抑制浓度(MIC)。定义 MIC为在35℃培养48小时后通过在595nm处的光度测量证实酵母方 案中超过80％可见生长抑制的浓度。对于丝状真菌方案，在35℃下培 养48-72小时后进行MIC测定并定义为产生超过80％可见生长抑制的 浓度。
表11显示与现有技术实例erucylphosphocholine(ErPC)相比， 所选的本发明化合物(化合物1，2，3，5，8，22)抗真菌活性测试的 结果(MIC值，μg/mL)。
表11：不同真菌种类(MICs，μg/mL)对所选的烷基磷脂衍生化 合物的感药性
真菌 1 2 3 5 8 22 ErPC A 2 2 3 6 2 3 ＞64 B 2 2 2 8 2 2 ＞64 C 4 6 4 24 2 3 ＞64 D 2 1 1 2 0,75 0,5 ＞64 E 1 1 1 2 0,75 1 ＞64 F 1,5 1,5 2 2 1 1 64 G 3 2 2 3 0,75 1 64 H 1,5 1,5 1,5 1,5 2 1,5 4 I 2 1 1 2 1,5 6,6 3 J 1 0,75 0,75 0,75 0,75 0,5 1,5
表11中呈现的结果显示与现有技术化合物erucyl磷酸胆碱 (ErPC)相比，所选的本发明化合物具有强的抗真菌活性。
VI)对不同原生动物的体外药物活性测试
如下评价所选的本发明化合物对不同的原生动物的体外活性。
在淀粉诱导24小时后收获鼠科(CD1)腹膜巨噬细胞，并以4x 105mL的浓度分配到96-孔板中。24小时后，用克氏锥虫Tulahuan LAC-Z无鞭毛体(根据Buckner等人，Infection and Immunity 1999， 67(1)：403-409生长和培养)感染细胞。24小时后，将感染的细 胞暴露于测试化合物(本发明化合物和已知现有技术化合物)3天， 并将50μL 500μM CPRG-1％Nonidet P-40加入到每个孔中。在2-5 个小时后在570nm处读板(Buckner等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996，40(11)：2592-2597)。用Msxlfit(IDBS) 计算ED50值。
在37℃，5％CO2，加湿气氛下，将布氏罗得西亚锥虫STIB900血 流形式的锥鞭毛体维持在含15％热灭活胎牛血清的HMI-18培养基 (Hirumi H，Hirumi K，J Parasitol.1989，75(6)：985-989)。 洗涤锥鞭毛体并以2x105mL浓度悬浮于新鲜培养基中。把测试化合物 给予锥鞭毛体并在37℃，5％CO2，湿润气氛下，将板培育72小时。在 72小时时显微评价该板，然后添加阿尔玛蓝(Raz等人，Acta Trop. 1997，68：139-147)。在5至6个小时后，用550nm处的截止滤波器 在EX/EM 530/585nm处读板。用Msxlfit(IDBS)计算ED50值。
根据Trager W和Jensen JB(Science 1976，193：673-675)培 养恶性疟原虫株K1和株3D7寄生虫。根据Korsinczky M等人 (Antimicrobial agents and Chemotherapy 2000，44(8)：2100-2108) 和Fivelman QL等人(Antimicrobial agents and Chemotherapy 2004， 48(11)：4097-4102)，使用3[H]-次黄嘌呤放射同位素法进行测试 化合物的体外药物感药性试验。用Msxlfit(IDBS)计算ED50值。
评价下述原生动物：
A)克氏锥虫(Tulahuan-LACZ amstigotes in PEM，Lorente SO 等人，Antimicrobial agents and Chemotherapy 2004，48(8)： 2937-2950；Buckner等人，Infection and Immunity 1999，67(1)： 403-409；Buckner等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1996，40(11)：2592-2597)
B)布氏罗得西亚锥虫(strain STIB900，Lorente SO等人， Antimicrobial agents and Chemotherapy 2004，48(8)：2937-2950； Habtemariam S，BMC Pharmacology 2003，3：6)
C)恶性疟原虫(strain K1，Korsinczky M等人，Antimicrobial agents and Chemotherapy 2000，44(8)：2100-2108；Thaitong S and Beale GH，Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.1981，75：271-273； Trager W and Jensen JB，Science 1976，193：673-675)
D)恶性疟原虫(strain 3D7，Mu等人，PLoS Biology 2005，3(10)： e335)
下表12显示所选的本发明化合物(化合物1，2，3，4，5)对 不同的原生动物的体外活性测试的结果(ED50值，μg/mL)。
表12：不同原生动物的体外药物活性测试结果(许多所选的示例 化合物的ED50值)
化合物 原生动物 ED 50(μg/mL) 1 A 1,71 1 B 18,80 1 C 6,93 1 D 9,97 2 A 0,50 2 B 17,50 2 C 19,36 2 D 2,21 3 A 0,33 3 B 25,03 3 C 8,03 3 D 2,25 4 A 1,93 4 B 12,29 4 C 5,44 4 D 15,32 5 A 1,43 5 B 14,20 5 C 21,26 5 D 16,31 苄硝唑 A 0,22 米替福新 A 0,63
VII)米替福新和苄硝唑对克氏锥虫的体外活性
与分别单独用米替福新或苄硝唑的单一治疗相比，评价米替福新 和苄硝唑在组合疗程中对克氏锥虫株Y的体外活性。
体外测试组合的米替福新和苄硝唑对克氏锥虫株Y上鞭毛体形式 (从圣保罗、巴西的查加斯病人中分离和从Dr.Victor Nussenzweig (Silva，LH.和Nussenzweig，V.；Folia clin.biol.，20：191-207， 1953)获得)。该克氏锥虫株Y也可以ATCC 50832订购，而ATCC株 必需通过小鼠的几个继代移种重新适应以重获所述株的原始分化和毒 性特征。
在补充有10mg血晶素/L和5％热灭活胎牛血清(FCS)的脑心浸 液培养基(BHI，Becton，Dickinson，Cat.No.221812)中无菌培养 上鞭毛体，在28℃下震荡(～80rpm)直到最大10-12代，在培养 物老化之前获得在DE-52柱(Whatman DEAE纤维素离子交换柱，Waco， Cat.No.17050-03或17050-04)上纯化的后循环物(metacyclics)， 并注射到小鼠中。2-4周后，从血液中重新获得寄生虫并放回到无菌 培养物中。
使用以10mg/ml和20mg/ml的浓度溶于甲醇的米替福新和苄硝唑 的储存溶液。在BHI-FCS培养基中以系数2连续稀释储存溶液。对于 苄硝唑，使用下述的测试浓度：80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、 5μg/ml和2.5μg/ml。米替福新的测试浓度是20μg/ml、10μg/ml、 5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/ml和0.625μg/ml。
在200μl终体积的含有米替福新和苄硝唑的BHI-FCS培养基中 培育2x106上鞭毛体。在28℃下培育72小时后，通过用Neubauer chamber直接计算寄生虫的数来确定寄生虫生长。通过线性回归分析 确定50％抑制浓度。
对于体外测试米替福新和苄硝唑的组合抗无鞭毛体/锥鞭毛体形 式，使用化学定义的锥猎蝽亚科(triatomine)人工尿培养基获得上 鞭毛体体外分化成后循环的锥鞭毛体形式。在27℃下在肝浸液胰蛋白 培养基(LIT，Castellani等人，J.Protozool.1967，14(3)：447-451) 中生长并在指数增长结束时含有约100％的上鞭毛体的克氏锥虫培养 物在10℃(10000xg)离心15分钟并悬浮于人工锥猎蝽亚科尿(TAU) (190mM NaCl，8mM磷酸盐缓冲溶液液pH 6.0，17mM KCl，2mM CaCl2， 2mM MgCl2)。在补充有2.5％(v/v)碳酸氢钠1.4％、500U青霉素 /ml、10mM L-脯氨酸的TAU培养基中稀释寄生虫到3-5x106寄生虫 /ml的终浓度，并在27℃下在密闭的培养烧瓶中室温培育2小时。烧 瓶的液体深度不超过10mm并在不搅拌的情况下培养。
在完全RPMI 1640培养基(Difco)中培养从BALB/c小鼠的腹 腔中移出的Excudate细胞，所述培养基含有2mM L-谷酰胺、1mM 丙酮酸钠、10μg/ml庆大霉素、含有非必需氨基酸的最低必需培养基、 10mM HEPES、50μM 2-巯基乙醇和5％FCS。将3x105细胞/ml接种于 24孔板上。以5个寄生虫/巨噬细胞/孔的比例用1.5x106后循 环的锥鞭毛体感染鼠腹膜巨噬细胞。24小时后，除去非内化的寄生虫 并在单独的1ml体积的完全RPMI培养基中、含有10ng/ml LPS和40 U/ml IFN-γ的培养基或含有测试化合物的培养基中培养感染的巨噬 细胞。
在完全RPMI培养基中稀释米替福新和苄硝唑。苄硝唑的测试浓度 是40μg/ml，20μg/ml，10μg/ml，5μg/ml，2.5μg/ml和1.25μg/ml。 对于米替福新，使用下述的测试浓度：40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、 5μg/ml、2.5μg/ml、1.25μg/ml和0,625μg/ml。
在37℃和5％CO2中培育后，在感染5、7和10天后在培养上清 液中计数能动的锥鞭毛体。为了评价细胞内无鞭毛体的数量，将巨噬 细胞置于24孔板的13mm2盖玻片上并用1.5x106亚循环的锥鞭毛 体感染。培养3天后，37℃下用磷酸盐缓冲盐(PBS)洗涤单层的感染 巨噬细胞，在甲醇中固定并用吉姆沙染色。通过计数双份培养物中至 少400个巨噬细胞来确定无鞭毛体的数量。读数是每个感染的巨噬细 胞的平均无鞭毛体数。
下表13显示不同浓度的苄硝唑、米替福新和苄硝唑+米替福新 的组合对克氏锥虫株Y的上鞭毛体的体外活性试验的结果。
表13
药物浓度[μg/mL] 上鞭毛体[数量/mL] 苄硝唑 5 455.833 米替福新 1,25 820.000 苄硝唑+米替福新 5+1,25 233.333 苄硝唑 10 358.333 米替福新 2,5 290.000 苄硝唑+米替福新 10+2,5 40.833 苄硝唑 40 190.000 米替福新 1,25 820.000 苄硝唑+米替福新 40+1,25 81.000
表13中显示的结果明确证实，与单一施用的单个药物相比通过施 用不同药物浓度的苄硝唑+米替福新获得强的协同作用。
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