包含网状复合材料的医疗器械
阅读：988发布：2021-08-08
专利汇可以提供包含网状复合材料的医疗器械专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及包括多孔网状 复合材料 的具体用于 治疗 和/或诊断目的的医疗器械及其生产方法。具体地，本发明涉及一种包含多孔复合材料的医疗器械，所述材料可通过包括以下步骤的方法获得：提供包含至少一种无机和/或有机成网剂和选自 聚合物 或聚合物混合物的至少一种基体材料的液体混合物；和 凝固 所述混合物。，下面是包含网状复合材料的医疗器械专利的具体信息内容。
1.一种包含多孔复合材料的医疗器械，其中所述复合材料包括至少 一种成网剂和至少一种基体材料，所述基体材料包括至少一种有机聚 合物。
2.权利要求1的器械，其中所述成网剂嵌入在所述基体材料中。
3.权利要求1或2的器械，其中所述复合材料可通过包括下列步骤 的方法获得：
a)提供一种液体混合物，其包含：
i)至少一种成网剂；和
ii)至少一种基体材料，所述基体材料包含至少一种有机聚 合物；和
b)凝固所述混合物。
4.权利要求1～3中任一项的器械，其中所述器械至少部分由所述 复合材料构成。
5.权利要求4的器械，其中所述器械基本完全由所述复合材料构成。
6.权利要求1～5中任一项的器械，其中所述器械包含由所述复合 材料制成的涂层。
7.一种包含涂层的医疗器械，所述涂层包括多孔复合材料，其中 所述复合材料包含至少一种成网剂和至少一种基体材料，所述基体 材料包括至少一种有机聚合物。
8.权利要求7的器械，其中所述成网剂嵌入所述基体材料中。
9.权利要求1～8中任一项的器械，其中所述多孔复合材料具有网状 结构。
10.权利要求6或7的器械，其中所述涂层覆盖所述器械的至少一部 分表面。
11.权利要求1～10中任一项的器械，其中所述成网剂为颗粒形式。
12.权利要求11的器械，其中所述颗粒包括纳米或微米晶体颗粒。
13.权利要求1～12中任一项的器械，其中所述成网剂包含至少两种 粒度级分的相同或不同材料，所述级分在尺寸上相差至少1.1倍。
14.权利要求13的器械，其中所述级分在尺寸上相差至少2倍。
15.权利要求1～10中任一项的器械，其中所述成网剂具有选自管、 纤维或线中的至少一种形式。
16.权利要求1～15中任一项的器械，其中所述成网剂选自无机材料。
17.权利要求16的器械，其中所述成网剂包括以下材料中的至少其 中之一：金属、金属粉末、金属化合物、金属合金、金属氧化物、 氧化硅、沸石、氧化钛、氧化锆、氧化铝或硅酸铝、金属碳化物、 金属氮化物、金属氧氮化物、金属碳氮化物、金属碳氧化物、金属 氧氮化物、金属氮碳氧化物、有机金属盐、无机金属盐、半导体金 属化合物，例如MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、 SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、 CdTe、HgS、HgSe、HgTe、GaAs、GaN、GaP、GaSb、InGaAs、 InP、InN、InSb、InAs、AlAs、AlP、AlSb、AlS、锗、铅或硅； 金属基核壳纳米颗粒、玻璃、玻璃纤维、碳、碳纤维、石墨、烟碳、 焰烟碳、炉烟碳、气相烟碳、碳黑、灯黑、富勒烯，例如C36、C60、 C70、C76、C80、C86、C112、纳米管如MWNT、SWNT、DWNT、 随机取向的纳米管、洋葱状富勒烯、金属富勒烯、笼内含金属富勒 烯或笼内金属富勒烯、滑石、矿物、有机金属化合物或金属醇盐。
18.权利要求16的器械，其中所述成网剂包括磁性、超顺磁性或铁磁 性金属或合金颗粒中的至少一种，包括铁、钴、镍、锰、铁-铂混合 物、铁-铂合金，金属氧化物例如氧化铁、γ-氧化铁、磁铁矿或铁、 钴、镍或锰的铁氧体中的至少一种。
19.权利要求1～15中任一项的器械，其中所述成网剂选自颗粒有机 材料或由有机材料制成的纤维。
20.权利要求19的器械，其中所述有机材料包括聚合物、低聚物或预 聚物；虫胶、棉或织物中的至少一种。
21.权利要求120的器械，其中所述聚合物包括合成的脂肪族或芳香 族聚烯烃的均聚物或共聚物中的至少一种，例如聚乙烯或聚丙烯；或 生物聚合物。
22.权利要求1～20中任一项的器械，其中所述成网剂包括与至少一 种有机材料联合使用的至少一种无机材料。
23.权利要求1～22中任一项的器械，其中所述成网剂包括至少一种 颗粒材料与至少一种具有选自管、纤维或线形式的材料的组合物。
24.权利要求1～23中任一项的器械，其中所述基体材料包括低聚物、 聚合物、共聚物或预聚物、热固性材料、热塑性材料、合成橡胶、 可挤出的聚合物、注射成型聚合物或可模压成型聚合物中的至少一 种。
25.权利要求1～24中任一项的器械，其中所述基体材料包括以下材 料中的至少其中之一：聚(甲基)丙烯酸酯、不饱和聚酯、饱和聚酯、 聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、醇酸树脂、环氧聚合物、环氧树 脂、苯氧基树脂、橡胶胶乳、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰 胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯 乙烯、聚酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚缩醛、纤维素、纤维素衍生物、 醋酸纤维素酯、淀粉、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、 聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯并 噻唑、聚氟烃、聚四氟乙烯、聚苯醚、聚芳基化合物或氰酸酯聚合物。
26.权利要求1～25中任一项的器械，所述器械选自适于插入人体或 动物体内的植入物。
27.权利要求1～25中任一项的器械，其中所述器械包括用于治疗或 诊断目的的医疗器械或植入物，其选自血管内假体、支架、冠状动 脉支架、外周血管支架、外科植入物、矫形植入物、矫形骨假体、 人工关节、骨替代物、脊柱的胸或腰区内的脊椎替代物；人工心脏、 人工心脏瓣膜、皮下植入物、肌肉内植入物、可植入的药物递送装 置、导管、用于导管或其部分的导线、手术器械、外科用针、螺钉、 钉、夹具、U型钉、用于培养活材料的支持物或组织工程支架中的 至少一种。
28.权利要求1～27中任一项的器械，其中所述复合材料还包括至少 一种活性成分，选自生物活性成分、治疗活性成分或用于诊断目的的 试剂中的至少一种。
29.权利要求28的器械，其能够控制释放所述活性成分。
30.权利要求28的器械，其中所述用于诊断目的的试剂包括标记物、 造影剂或不透射线材料中的至少一种。
31.权利要求1～30中任一项的器械，其中所述成网剂或所述基体材 料中的至少一种是标记物、造影剂或不透射线材料。
32.权利要求30或31中的器械，其中所述标记物、造影剂或不透射 线的材料可以通过物理、化学或生物学检测方法检测或产生可检测 的信号。
33.权利要求32的器械，其中所述信号可通过x-射线、核磁共振 (NMR)、计算机断层摄影法、闪烁照相法、单光子发射计算机断层 扫描(SPECT)、超声、射频(RF)或光学相干断层扫描(OCT)中的至 少一种来检测。
34.权利要求30或31的器械，其中所述标记物还具有至少一种对人 体或动物体的生物学或治疗效果。
35.权利要求1～34中任一项的器械，其包括支架、药物洗脱支架、 药物递送植入物或药物洗脱矫形植入物中的至少一种。
36.权利要求1～35中任一项的器械，其还包含至少一种阴离子、阳 离子或两性涂层，选自海藻酸盐、卡拉胶、羧甲基纤维素、聚(甲基) 丙烯酸酯、壳聚糖、聚-L-赖氨酸或磷酸胆碱中的至少一种。
37.权利要求1～36中任一项的器械，其包含微生物、病毒载体、细 胞或活组织中的至少一种。
38.权利要求1～37中任一项的器械，其中所述复合材料包含至少一 种选自填料、表面活性剂、酸、碱、成孔剂、增塑剂、润滑剂、阻燃 剂的其它添加剂。
39.权利要求1～38中任一项的器械，其中所述至少一种成网剂是能 够形成网络状结构的材料。
40.权利要求1～39中任一项的器械，其中所述至少一种成网剂是能 够自取向成为三维结构的材料。
41.权利要求1～42中任一项的器械，其中所述复合材料中的所述成 网剂的总体积和所述基体材料的总体积之间的体积比为20∶80到 80∶20。
42.权利要求1～41中任一项的器械，其中所述复合材料包括成网剂 和基体材料，所述成网剂选自烟碳、富勒烯、碳纤维、二氧化硅、二 氧化钛、金属颗粒、钽颗粒或聚乙烯颗粒中的至少一种；所述基体材 料选自环氧树脂或苯氧基树脂中的至少一种。
43.权利要求42的器械，其中所述复合材料由包含至少一种有机溶剂 的液体混合物获得，所述液体混合物通过不分解所述基体材料的热处 理来除去溶剂而凝固。
44.权利要求1～43中任一项的器械，其中所述多孔复合材料包括至 少一种治疗活性成分，所述治疗活性成分可在生理流体的存在下从所 述复合材料中溶解或萃取。
45.权利要求1～44中任一项的器械，其具有至少1nm的平均孔径。
46.权利要求1～44中任一项的器械，其具有至少5nm的平均孔径。
47.权利要求1～44中任一项的器械，其具有至少10nm的平均孔径。
48.权利要求1～44中任一项的器械，其具有至少100nm的平均孔径。
49.权利要求1～44中任一项的器械，其具有至少400μm的平均孔径。
50.权利要求1～44中任一项的器械，其具有约500nm到1000μm的 平均孔径。
51.权利要求1～44中任一项的器械，其具有约500nm到800μm的 平均孔径。
52.权利要求1～44中任一项的器械，其具有约30％到约80％的平均 孔隙率。
53.前述权利要求中任一项的器械，其用于或与活体一起用于体内或 体外。
54.前述权利要求中任一项的医疗器械的用途，用作体内或体外培养 细胞和/或组织的支持物。
55.权利要求1～53中任一项的医疗器械的用途，用作组织工程支架。
56.权利要求55的用途，其中所述支架用于活体或生物反应器中。
57.权利要求1～53中任一项的医疗器械的用途，用于在人体或动物 体内产生至少一种直接或间接的治疗效果。
技术领域
本发明涉及具体用于治疗和/或诊断目的包括多孔网状复合材 料的医疗器械及其生产方法。具体地，本发明涉及一种包括多孔复 合材料的医疗器械，所述材料可以通过包括下列步骤的方法获得： 提供一种包含至少一种无机和/或有机成网剂的液体混合物和至少 一种选自聚合物或聚合物混合物的基体材料；和固化所述混合物。
背景技术
在生物医学技术的不同应用领域中，多孔材料对可植入材料和 作为药物载体等起着日益重要的作用。
复合物的应用允许组合具有不同物理-化学性质的不同材料，产 生具有全新或至少改进性质的复合材料。因此，与非复合材料相比， 在总重较轻的情况下，复合物可以表现出相同或较高的稳定性、生 物相容性和/或强度。
传统上，多孔复合材料经常通过烧结法制备。将包含纤维、树 枝状或球状形式的前体颗粒的粉末压入模中或挤出，然后经历烧结 过程。在该材料中，材料的刚性、孔径和表面积取决于实际所用粉 末的填充密度、尺寸、形式和颗粒组成。
这些方法的一个缺点可能在于孔径的调整几乎不可控制，并且 机械性质只能被不充分地调整，尤其与孔径、孔隙率或表面积相关。 特别地，烧结过程的参数也可以影响多孔材料的强度、孔径和表面 积。通常，必须随后在附加加工步骤中例如通过气相沉积、电镀或 化学镀来调整孔径，以通过加入其它材料来减小大孔的尺寸，以改 善均匀的孔径分布。但是，这些方法导致这些多孔材料中可用面积 减少。其它方法基于用浆料喷涂预烧结的多孔材料、后续烘干和再 次烧结。这些方法导致材料从浆料中孔扩散进入多孔的烧结结构， 并导致第二加工步骤中沉淀的材料粘性不足，这尤其是由于材料的 不同的热膨胀和收缩系数所引起。
在国际专利申请WO 04/054625中，用粉末状纳米颗粒材料涂 布已经预烧结的多孔材料，随后再烧结。在国际专利申请WO 99/15292中，通过利用粘结剂分散纤维和随后在烧结加工之前、期 间或之后气化该混合物来获得包含多孔纤维的复合结构。
上述方法的另一个缺点在于烧结法通常在高温下进行，因而在 例如用于涂布热稳定性不足的医疗器械时产生问题。例如，由形状 记忆合金制成的支架或由聚合物材料制备的人工心脏瓣膜对极端 温度相当敏感。因此，这些方法的特殊缺点在于以成本高昂的模制 成型工艺将材料加工成稳定的二或三维结构，并且由于材料的脆 性，通常只能形成有限的形式。
此外，根据常规方法加工材料经常需要几个后处理加工步骤， 并且烧结工艺实质上因必须使用的条件而仅限于无机复合物。
复合物的应用允许组合具有不同物理-化学性质的不同材料，产 生具有全新或至少改进性质的复合材料。因此，与非复合材料相比， 在总重较轻的情况下，复合物可以表现出相同或较高的稳定性、生 物相容性和/或强度。
传统上，多孔复合材料经常通过烧结法制备。将包含纤维、树 枝状或球状形式的前体颗粒的粉末压入模中或挤出，然后经历烧结 过程。在该材料中，材料的刚性、孔径和表面积取决于实际所用粉 末的填充密度、尺寸、形式和颗粒组成。
这些方法的一个缺点可能在于孔径的调整几乎不可控制，并且 机械性质只能被不充分地调整，尤其与孔径、孔隙率或表面积相关。 特别地，烧结过程的参数也可以影响多孔材料的强度、孔径和表面 积。通常，必须随后在附加加工步骤中例如通过气相沉积、电镀或 化学镀来调整孔径，以通过加入其它材料来减小大孔的尺寸，以改 善均匀的孔径分布。但是，这些方法导致这些多孔材料中可用面积 减少。其它方法基于用浆料喷涂预烧结的多孔材料、后续烘干和再 次烧结。这些方法导致材料从浆料中孔扩散进入多孔的烧结结构， 并导致第二加工步骤中沉淀的材料粘性不足，这尤其是由于材料的 不同的热膨胀和收缩系数所引起。
在国际专利申请WO 04/054625中，用粉末状纳米颗粒材料涂 布已经预烧结的多孔材料，随后再烧结。在国际专利申请WO 99/15292中，通过利用粘结剂分散纤维和随后在烧结加工之前、期 间或之后气化该混合物来获得包含多孔纤维的复合结构。
上述方法的另一个缺点在于烧结法通常在高温下进行，因而在 例如用于涂布热稳定性不足的医疗器械时产生问题。例如，由形状 记忆合金制成的支架或由聚合物材料制备的人工心脏瓣膜对极端 温度相当敏感。因此，这些方法的特殊缺点在于以成本高昂的模制 成型工艺将材料加工成稳定的二或三维结构，并且由于材料的脆 性，通常只能形成有限的形式。
此外，根据常规方法加工材料经常需要几个后处理加工步骤， 并且烧结工艺实质上因必须使用的条件而仅限于无机复合物。
发明内容
可能需要继续在医疗器械上提供具有改进性质的多孔涂层，尤 其是需要对可在物理化学性质如生物相容性方面适应其单一应用 的特殊需要的材料。此外，可能需要继续使医疗器械上的多孔涂层 或器械自身的结构材料具有另外的功能，例如赋予允许通过成像法 检测涂层器械的发送信号性质。
此外，可能需要包括功能性多孔材料的医疗器械和它们的制造 方法，其可采用成本有效方式生产。
在本发明的几个目的中，一个示例性目的是提供一种功能涂层 医疗器械，其涂层例如是基于与合适的基体材料联合使用的易于改 性的有机和/或无机颗粒。
另一个目的是提供例如改进的医疗器械，其部分由性质可单独 调整适应该器械专门应用的材料构成。
本发明的另一个目的是在涂层中提供例如可调整的、优选自组 织的网状结构性质，在同一材料的基础上，其允许生产任意可能的 二或三维结构的涂层，以及提供一种精细结构，例如单独调整的孔 隙率，优选基本不使材料的化学和/或物理稳定性劣化。
本发明的另一个目的在于例如提供一种医疗器械，其由可用作 涂层的材料以及具有期望性质的本体材料制成。
本发明的另一个目的在于例如提供一种医疗器械，其可整体或 部分由具有期望性质的功能性多孔复合材料生产。
本发明的另一个目的在于例如提供一种生产多孔网状复合材料 的方法，该多孔网状复合材料可由廉价的和性质可大幅变化的原料 以成本有效的方式在少数几个加工步骤中生产。
本发明的另一个目的在于例如提供一种生产由多孔复合材料制 成的医疗器械或该器械上的涂层的方法，该多孔复合材料可允许单 独调整生物相容性、热膨胀系数、电学性质、介电性质、导电性质 或半导电性质和磁性或光学性质及其任意组合。
例如，本发明的这些或其它目的可以通过本发明的一个示例性 实施方案来实现，该实施方案提供包含多孔复合材料的医疗器械， 其中所述复合材料包括至少一种成网剂和至少一种基体材料，该基 体材料包含至少一种有机聚合物。该成网剂可嵌入基体材料中。
在本发明的另一个示例实施方案中，提供一种如上所述的医疗 器械，其中所述复合材料可通过包括下列步骤的方法获得：
a)提供一种液体混合物，其包含：
i)至少一种成网剂；和
ii)至少一种基体材料，其包含至少一种有机聚合物；和
b)固化所述混合物。
在本发明的又一个示例实施方案中，提供一种具有包括多孔复 合材料的涂层的医疗器械，其中所述复合材料包含至少一种成网剂 和至少一种基体材料，该基体材料包含至少一种有机聚合物。
该医疗器械可以部分由复合材料构成，其可基本完全由复合材 料构成，并且其可以例如包含由复合材料制成的涂层，该涂层可以 覆盖该器械的至少部分表面。
在本发明的另一个示例实施方案中，多孔复合材料可以具有多 孔网状结构，其孔径范围是1nm到约400微米，或者，在另一个 示例实施方案中，孔径范围是约500nm到约1000微米。
在本发明的又一个示例实施方案中，该器械可以包含例如纳米 或微米晶体颗粒的颗粒形式的成网剂。
在本发明的另一个实施方案中，包含在该器械中的成网剂可以 为选自管、纤维或线中的至少一种形式。
在本发明的又一个示例实施方案中，包含在上述器械中的成网 剂可以是例如纳米或微米晶体颗粒的颗粒形式，其可以包括至少两 种粒径级分的相同或不同材料，该级分的尺寸相差至少1.1倍或至 少2倍。而且，成网剂可以具有选自管、纤维或线的形式。
在本发明的另一个实施方案中，包含在上述器械中的成网剂可 以包括无机材料，例如金属、金属化合物、金属氧化物、半导体金 属化合物、碳类例如碳纤维、石墨、烟碳、碳黑、富勒烯或纳米管； 或者该成网材料可以包括颗粒状有机材料或由有机材料制成的纤 维，该有机材料为例如聚合物、低聚物或预聚物，例如脂肪族或芳 香族聚烯烃的均聚物或共聚物，例如聚乙烯或聚丙烯；或生物聚合 物。
在本发明的又一个示例实施方案中，包含在上述器械中的成网 剂可以包括与至少一种有机材料联用的至少一种无机材料，或至少 一种颗粒材料与具有选自管、纤维或线形式的至少一种材料的组 合。
在本发明的另一个示例实施方案中，包含在上述器械中的基体 材料可以包括低聚物、聚合物、共聚物或预聚物、热固性材料、热 塑性材料、合成橡胶、可挤出的聚合物、注射成型聚合物或可模压 成型聚合物，例如环氧树脂、苯氧基树脂、醇酸树脂、环氧聚合物、 聚(甲基)丙烯酸酯、不饱和聚酯、饱和聚酯、聚烯烃、橡胶胶乳、 聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚硅氧烷、聚缩醛、纤维素 或纤维素衍生物。
在本发明的又一个示例实施方案中，包含在上述器械中的基体 材料选自适于插入人体或动物体的植入物，例如用于治疗或诊断目 的的医疗器械或植入物，其选自血管内假体、支架、冠状动脉支架 (coronary stent)、外周血管支架(peripheral stent)、外科植入物、矫 形植入物、矫形骨假体、人工关节、骨替代物、脊柱的胸或腰区内 的脊椎替代物；人工心脏、人工心脏瓣膜、皮下植入物、肌肉内植 入物、可植入的药物递送装置、导管、用于导管或其部分的导线、 手术器械、外科用针、螺钉、钉、夹具、U形钉、培养活材料的支 持物或用于组织工程的支架。
在本发明的又一个示例实施方案中，包含在上述器械中的基体 材料可以包括可从该器械内控制释放的活性成分，其选自生物活性 成分，可包括微生物、病毒载体、细胞或活组织，优选在生理流体 存在下可从复合材料溶解或萃取的治疗活性成分，或用于诊断目的 的试剂，例如标记物、造影剂或不透射线材料，其可以通过物理、化 学或生物学方法如x-射线、核磁共振(NMR)、计算机断层摄影法、 闪烁照相法、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、超声、射频(RF) 或光学相干断层扫描(OCT)检测或产生可通过上述方法检测的信 号。
此外，在本发明的示例实施方案中，包含在上述器械中的成网 剂可以选自能够形成网格状结构和/或能够自取向形成三维结构的 材料。
在本发明的又一个示例实施方案中，提供一种如上所述的医疗 器械，其可以是支架、药物洗脱支架、药物递送植入物或药物洗脱 矫形植入物。
在本发明的其它示例实施方案中，该医疗器械的复合材料可以 是选自烟碳、富勒烯、碳纤维、二氧化硅、二氧化钛、金属颗粒、 钽颗粒或聚乙烯颗粒中的至少一种的成网剂；而基体材料可以是选 自环氧树脂或苯氧基树脂中的至少一种。该器械或其部分，尤其是 其涂层可以例如得自包含至少一种有机溶剂的液体混合物，其可以 通过不分解基体材料的热处理除去溶剂而凝固。
在本发明的其它示例实施方案中，提供上述医疗器械作为体内 或体外培养细胞和/或组织的支持物的用途，例如用作组织工程支 架，其中该器械可用于活体或用于生物反应器中。
在本发明的其它示例实施方案中，上述器械的复合材料可以通 过包括凝固步骤的方法生产，该方法可以包括热处理、干燥、冷冻 干燥、施加真空，例如蒸发溶剂或交联，其中交联可以通过化学、 热或辐射引发。
在本发明的其它示例实施方案中，上述器械的复合材料可以通 过以下方法生产：其中凝固可以包括将包含成网剂和基体材料的液 体混合物相分离成固体和液相，或例如在除去溶剂之前或通过除去 溶剂使液体混合物中的固体沉淀，和/或通过交联基体材料的方法。
在本发明的其它示例实施方案中，生产上述器械的复合材料的 过程中所用的相分离或沉淀可以通过增加包含成网剂和基体材料 的液体混合物的粘度来引发，粘度增加可以通过例如交联、固化、 干燥、快速升温、快速降温或快速去除溶剂等引起。
在本发明的优选示例实施方案中，在生产该医疗器械的复合材 料期间，基体材料基本不分解。
在本发明的其它示例实施方案中，在生产上述器械的复合材料 的过程中所用的液体混合物可以包括至少一种交联剂，其可以合适 地选择以使凝固步骤之前液体混合物加工期间的交联基本不导致 体系的粘度变化，和/或交联反应基本只在凝固期间开始。
根据本发明的示例实施方案，发现可由包含通过以下方法生产 的网状多孔结构的复合材料获得改进的医疗器械，该方法提供单独 调节材料的物理化学性质的高灵活性并且易于功能化用于治疗和 诊断领域的几项应用。特别地，发现适于医疗器械的涂层或生产的 复合材料的孔隙率及孔径可利用文中描述的过程选择性调整，例如 通过合适地选择成网剂的量和种类、它们的几何形状和颗粒尺寸， 以及例如通过适当地组合不同颗粒尺寸的成网剂和基体材料来调 整。
特别地，根据本发明可以轻易地实现生物相容性、热膨胀系数， 电学性质、介电性质、导电性质或半导电性质和磁性或光学性质和 /或其它物理化学性质的调节。
此外，发现例如通过适当地选择生产期间的凝固条件，可以选 择性地影响网状复合材料在孔隙率、孔径和形态方面的精细结构。 此外，发现通过组合成网剂和合适的基体材料，可以生产特定用于 医疗器械的复合材料，其机械、电学、热学和光学性质可以选择性 地调节，例如通过液体混合物中成网剂和/或基体材料的固体含量、 溶剂或溶剂混合物的种类、成网剂与基体材料的比例和/或根据材料 的初始粒度和它们的结构与类型来适当选择材料。
不希望局限于任何特殊理论，可以证明例如通过适当地选择液 体混合物中的条件，尤其是凝固时的条件，成网颗粒可以被定向为 固体网络的形式，其基本可确定所形成的复合材料的孔隙率和其它 性质。在本发明的示例实施方案中，可以选择所用的材料和加工条 件，使液体混合物中的固体形成自组织的网络结构，例如在凝固步 骤之前和/或期间的网状结构。一般而言，假定恰当选择的成网剂， 例如不同尺寸的成网剂混合物和/或具有管、纤维或线的成网剂颗粒 的混合物可在液体混合物中具有强烈的自集聚倾向，并且这还可以 通过例如适当选择基体材料、溶剂、以及任选的某些添加剂，形成 特别适用于医疗器械、尤其适用于该器械上的涂层的复合材料。
附图说明
下列详细说明以举例方式给出，但是无意将本发明仅限于所述 的特定实施方案，可以结合附图对其最好地理解，附图中：
图1显示放大50000倍的实施例1的多孔复合材料层。
图2显示实施例2的材料放大20000倍的SEM图像。
图3显示实施例3的涂有多孔复合材料的支架的放大150倍、 1000倍和5000倍(图3a、b和c)的SEM图像。
图4显示实施例4的涂有多孔复合材料的支架的放大150倍、 1000倍和20000倍(图4a、b和c)的SEM图像。
图5显示细胞培养物在实施例5的支架上分别生长120分钟、3 天和5天(图5 a、b和c)的显微镜图像。
图6显示放大100倍的实施例6的骨替代材料。
图7显示实施例7的材料的SEM图像(图7a放大100倍，图 7b放大20000倍)。
图8显示在不同放大倍率下实施例8的材料的图像。
此外，可能需要包括功能性多孔材料的医疗器械和它们的制造 方法，其可采用成本有效方式生产。
在本发明的几个目的中，一个示例性目的是提供一种功能涂层 医疗器械，其涂层例如是基于与合适的基体材料联合使用的易于改 性的有机和/或无机颗粒。
另一个目的是提供例如改进的医疗器械，其部分由性质可单独 调整适应该器械专门应用的材料构成。
本发明的另一个目的是在涂层中提供例如可调整的、优选自组 织的网状结构性质，在同一材料的基础上，其允许生产任意可能的 二或三维结构的涂层，以及提供一种精细结构，例如单独调整的孔 隙率，优选基本不使材料的化学和/或物理稳定性劣化。
本发明的另一个目的在于例如提供一种医疗器械，其由可用作 涂层的材料以及具有期望性质的本体材料制成。
本发明的另一个目的在于例如提供一种医疗器械，其可整体或 部分由具有期望性质的功能性多孔复合材料生产。
本发明的另一个目的在于例如提供一种生产多孔网状复合材料 的方法，该多孔网状复合材料可由廉价的和性质可大幅变化的原料 以成本有效的方式在少数几个加工步骤中生产。
本发明的另一个目的在于例如提供一种生产由多孔复合材料制 成的医疗器械或该器械上的涂层的方法，该多孔复合材料可允许单 独调整生物相容性、热膨胀系数、电学性质、介电性质、导电性质 或半导电性质和磁性或光学性质及其任意组合。
例如，本发明的这些或其它目的可以通过本发明的一个示例性 实施方案来实现，该实施方案提供包含多孔复合材料的医疗器械， 其中所述复合材料包括至少一种成网剂和至少一种基体材料，该基 体材料包含至少一种有机聚合物。该成网剂可嵌入基体材料中。
在本发明的另一个示例实施方案中，提供一种如上所述的医疗 器械，其中所述复合材料可通过包括下列步骤的方法获得：
a)提供一种液体混合物，其包含：
i)至少一种成网剂；和
ii)至少一种基体材料，其包含至少一种有机聚合物；和
b)固化所述混合物。
在本发明的又一个示例实施方案中，提供一种具有包括多孔复 合材料的涂层的医疗器械，其中所述复合材料包含至少一种成网剂 和至少一种基体材料，该基体材料包含至少一种有机聚合物。
该医疗器械可以部分由复合材料构成，其可基本完全由复合材 料构成，并且其可以例如包含由复合材料制成的涂层，该涂层可以 覆盖该器械的至少部分表面。
在本发明的另一个示例实施方案中，多孔复合材料可以具有多 孔网状结构，其孔径范围是1nm到约400微米，或者，在另一个 示例实施方案中，孔径范围是约500nm到约1000微米。
在本发明的又一个示例实施方案中，该器械可以包含例如纳米 或微米晶体颗粒的颗粒形式的成网剂。
在本发明的另一个实施方案中，包含在该器械中的成网剂可以 为选自管、纤维或线中的至少一种形式。
在本发明的又一个示例实施方案中，包含在上述器械中的成网 剂可以是例如纳米或微米晶体颗粒的颗粒形式，其可以包括至少两 种粒径级分的相同或不同材料，该级分的尺寸相差至少1.1倍或至 少2倍。而且，成网剂可以具有选自管、纤维或线的形式。
在本发明的另一个实施方案中，包含在上述器械中的成网剂可 以包括无机材料，例如金属、金属化合物、金属氧化物、半导体金 属化合物、碳类例如碳纤维、石墨、烟碳、碳黑、富勒烯或纳米管； 或者该成网材料可以包括颗粒状有机材料或由有机材料制成的纤 维，该有机材料为例如聚合物、低聚物或预聚物，例如脂肪族或芳 香族聚烯烃的均聚物或共聚物，例如聚乙烯或聚丙烯；或生物聚合 物。
在本发明的又一个示例实施方案中，包含在上述器械中的成网 剂可以包括与至少一种有机材料联用的至少一种无机材料，或至少 一种颗粒材料与具有选自管、纤维或线形式的至少一种材料的组 合。
在本发明的另一个示例实施方案中，包含在上述器械中的基体 材料可以包括低聚物、聚合物、共聚物或预聚物、热固性材料、热 塑性材料、合成橡胶、可挤出的聚合物、注射成型聚合物或可模压 成型聚合物，例如环氧树脂、苯氧基树脂、醇酸树脂、环氧聚合物、 聚(甲基)丙烯酸酯、不饱和聚酯、饱和聚酯、聚烯烃、橡胶胶乳、 聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚硅氧烷、聚缩醛、纤维素 或纤维素衍生物。
在本发明的又一个示例实施方案中，包含在上述器械中的基体 材料选自适于插入人体或动物体的植入物，例如用于治疗或诊断目 的的医疗器械或植入物，其选自血管内假体、支架、冠状动脉支架 (coronary stent)、外周血管支架(peripheral stent)、外科植入物、矫 形植入物、矫形骨假体、人工关节、骨替代物、脊柱的胸或腰区内 的脊椎替代物；人工心脏、人工心脏瓣膜、皮下植入物、肌肉内植 入物、可植入的药物递送装置、导管、用于导管或其部分的导线、 手术器械、外科用针、螺钉、钉、夹具、U形钉、培养活材料的支 持物或用于组织工程的支架。
在本发明的又一个示例实施方案中，包含在上述器械中的基体 材料可以包括可从该器械内控制释放的活性成分，其选自生物活性 成分，可包括微生物、病毒载体、细胞或活组织，优选在生理流体 存在下可从复合材料溶解或萃取的治疗活性成分，或用于诊断目的 的试剂，例如标记物、造影剂或不透射线材料，其可以通过物理、化 学或生物学方法如x-射线、核磁共振(NMR)、计算机断层摄影法、 闪烁照相法、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、超声、射频(RF) 或光学相干断层扫描(OCT)检测或产生可通过上述方法检测的信 号。
此外，在本发明的示例实施方案中，包含在上述器械中的成网 剂可以选自能够形成网格状结构和/或能够自取向形成三维结构的 材料。
在本发明的又一个示例实施方案中，提供一种如上所述的医疗 器械，其可以是支架、药物洗脱支架、药物递送植入物或药物洗脱 矫形植入物。
在本发明的其它示例实施方案中，该医疗器械的复合材料可以 是选自烟碳、富勒烯、碳纤维、二氧化硅、二氧化钛、金属颗粒、 钽颗粒或聚乙烯颗粒中的至少一种的成网剂；而基体材料可以是选 自环氧树脂或苯氧基树脂中的至少一种。该器械或其部分，尤其是 其涂层可以例如得自包含至少一种有机溶剂的液体混合物，其可以 通过不分解基体材料的热处理除去溶剂而凝固。
在本发明的其它示例实施方案中，提供上述医疗器械作为体内 或体外培养细胞和/或组织的支持物的用途，例如用作组织工程支 架，其中该器械可用于活体或用于生物反应器中。
在本发明的其它示例实施方案中，上述器械的复合材料可以通 过包括凝固步骤的方法生产，该方法可以包括热处理、干燥、冷冻 干燥、施加真空，例如蒸发溶剂或交联，其中交联可以通过化学、 热或辐射引发。
在本发明的其它示例实施方案中，上述器械的复合材料可以通 过以下方法生产：其中凝固可以包括将包含成网剂和基体材料的液 体混合物相分离成固体和液相，或例如在除去溶剂之前或通过除去 溶剂使液体混合物中的固体沉淀，和/或通过交联基体材料的方法。
在本发明的其它示例实施方案中，生产上述器械的复合材料的 过程中所用的相分离或沉淀可以通过增加包含成网剂和基体材料 的液体混合物的粘度来引发，粘度增加可以通过例如交联、固化、 干燥、快速升温、快速降温或快速去除溶剂等引起。
在本发明的优选示例实施方案中，在生产该医疗器械的复合材 料期间，基体材料基本不分解。
在本发明的其它示例实施方案中，在生产上述器械的复合材料 的过程中所用的液体混合物可以包括至少一种交联剂，其可以合适 地选择以使凝固步骤之前液体混合物加工期间的交联基本不导致 体系的粘度变化，和/或交联反应基本只在凝固期间开始。
根据本发明的示例实施方案，发现可由包含通过以下方法生产 的网状多孔结构的复合材料获得改进的医疗器械，该方法提供单独 调节材料的物理化学性质的高灵活性并且易于功能化用于治疗和 诊断领域的几项应用。特别地，发现适于医疗器械的涂层或生产的 复合材料的孔隙率及孔径可利用文中描述的过程选择性调整，例如 通过合适地选择成网剂的量和种类、它们的几何形状和颗粒尺寸， 以及例如通过适当地组合不同颗粒尺寸的成网剂和基体材料来调 整。
特别地，根据本发明可以轻易地实现生物相容性、热膨胀系数， 电学性质、介电性质、导电性质或半导电性质和磁性或光学性质和 /或其它物理化学性质的调节。
此外，发现例如通过适当地选择生产期间的凝固条件，可以选 择性地影响网状复合材料在孔隙率、孔径和形态方面的精细结构。 此外，发现通过组合成网剂和合适的基体材料，可以生产特定用于 医疗器械的复合材料，其机械、电学、热学和光学性质可以选择性 地调节，例如通过液体混合物中成网剂和/或基体材料的固体含量、 溶剂或溶剂混合物的种类、成网剂与基体材料的比例和/或根据材料 的初始粒度和它们的结构与类型来适当选择材料。
不希望局限于任何特殊理论，可以证明例如通过适当地选择液 体混合物中的条件，尤其是凝固时的条件，成网颗粒可以被定向为 固体网络的形式，其基本可确定所形成的复合材料的孔隙率和其它 性质。在本发明的示例实施方案中，可以选择所用的材料和加工条 件，使液体混合物中的固体形成自组织的网络结构，例如在凝固步 骤之前和/或期间的网状结构。一般而言，假定恰当选择的成网剂， 例如不同尺寸的成网剂混合物和/或具有管、纤维或线的成网剂颗粒 的混合物可在液体混合物中具有强烈的自集聚倾向，并且这还可以 通过例如适当选择基体材料、溶剂、以及任选的某些添加剂，形成 特别适用于医疗器械、尤其适用于该器械上的涂层的复合材料。
附图说明
下列详细说明以举例方式给出，但是无意将本发明仅限于所述 的特定实施方案，可以结合附图对其最好地理解，附图中：
图1显示放大50000倍的实施例1的多孔复合材料层。
图2显示实施例2的材料放大20000倍的SEM图像。
图3显示实施例3的涂有多孔复合材料的支架的放大150倍、 1000倍和5000倍(图3a、b和c)的SEM图像。
图4显示实施例4的涂有多孔复合材料的支架的放大150倍、 1000倍和20000倍(图4a、b和c)的SEM图像。
图5显示细胞培养物在实施例5的支架上分别生长120分钟、3 天和5天(图5 a、b和c)的显微镜图像。
图6显示放大100倍的实施例6的骨替代材料。
图7显示实施例7的材料的SEM图像(图7a放大100倍，图 7b放大20000倍)。
图8显示在不同放大倍率下实施例8的材料的图像。
具体实施方式
根据本发明的一个示例方面，可提供一种医疗器械，其包括可 通过文中所述方法得到的网状多孔复合材料。该复合材料可以包括 文中限定的至少一种成网剂和至少一种基体材料，其中成网剂可以 嵌入基体材料中。该器械可基本完全由复合材料构成。在本发明的 一个备选示例实施方案中，该器械可部分由复合材料构成。在另一 个示例实施方案中，提供一种医疗器械，其中该器械可包括由复合 材料制成的涂层，并且其中该涂层可以覆盖该器械的至少一个表面 的至少一部分，或该涂层可以基本完全覆盖该器械的至少一个表面 或全部表面。在示例实施方案中，成网剂和基体材料中的至少一个， 任选二者可以是合成材料，例如非天然来源的材料。生物来源的胞 外基质材料可以排除在本发明某些实施方案的所有组分之外。本发 明的示例实施方案中的复合材料可以是基本非弹性的刚性材料。
在本发明的示例实施方案中，该器械可选自用于治疗和/或诊断 目的的医疗器械，包括用于插入人体或动物体的植入物，例如血管 内假体，支架、冠状动脉支架、外周血管支架；暂时使用的外科和 /或矫形植入物，包括外科用螺钉、板、钉和其它固定装置；永久性 外科或矫形植入物，如骨假体或关节假体，例如人造髋或膝关节、 球窝关节插入物、骨替代物或脊柱的胸或腰区内的脊椎替代物；螺 钉、板、钉、可植入的矫形固定辅助器；脊骨假体和人造器官；心 脏及其部分，包括人工心脏瓣膜、心脏起搏器的外壳、电极；皮下 和/或肌肉内可植入的植入物；活性成分库、微芯片、导管、用于导 管或其部分的导线、手术器械、外科用针、夹具、U型钉等。在本 发明的一些优选示例实施方案中，该医疗器械包括支架、涂层支架、 药物洗脱支架、药物递送植入物或药物洗脱矫形植入物等。同时， 上述任意医疗器械可以包括含有信号发送试剂、标记物或治疗活性 成分的植入物。
如果不是完全由本发明的复合材料制成，则该医疗器械可由几 乎任何材料构成或包括几乎任何材料，尤其是通常生产该植入物的 所有材料。例子包括非晶和/或(部分)结晶碳、固体碳材料、多孔碳、 石墨、碳复合材料、碳纤维；陶瓷，如沸石、硅酸盐、氧化铝、铝 硅酸盐、碳化硅、氮化硅，过渡金属如钛、锆、铪、钒、铌、钽、 铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍的金属碳化物、金属氧化物、金 属氮化物、金属碳氮化物、金属碳氧化物、金属氮氧化物和金属氮 碳氧化物；金属和金属合金，尤其是贵金属如金、银、钌、铑、钯、 锇、铱、铂；钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、 钴、镍、铜的金属和金属合金；钢，尤其是不锈钢；记忆合金如镍 钛诺(nitinol)、镍钛合金；玻璃、石头、玻璃纤维、矿物；天然或 合成骨质，基于碱土金属碳酸盐如碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶的模拟 骨；磷灰石矿物如羟基磷灰石；泡沫材料如聚合物泡沫、泡沫陶瓷 等；在生理条件下可溶解的材料如镁、锌或包含镁和/或锌的合金， 以及上述材料的任意组合物及其与如文中所述多孔复合材料的组 合物。
在本发明的一个示例实施方案中，该医疗器械可以是在生理条 件下可溶解的材料制成的支架，所述材料例如是镁、锌或包含镁和 /或锌的合金。该器械还可以包含复合材料，例如涂层，其是不透射 线的或其包括标记物，例如金属或金属颗粒，例如银或金。植入后， 该涂层可以在生理条件下被快速溶解或从例如支架的器械上剥离， 允许出现暂时标记。该复合材料还可以负载治疗活性成分。
文中所述医疗器械的复合材料的生产方法导致形成复合材料的 网状多孔结构，该结构可以影响复合材料和包括该材料的器械的某 些宏观性质。因此，可以通过参照用于生产本文中所述医疗器械的 方法和材料来最好地解释本发明医疗器械和包括在该医疗器械中 的复合材料的性质。
在制造本发明医疗器械的示例实施方案中，可以制备一种能够 流动的混合物，其包括至少一种成网剂、至少一种选自聚合物或聚 合物混合物的可随后凝固的基体材料。可以通过例如固化、交联、 硬化、干燥等进行凝固，而基本不分解基体材料，这可基本保持其 结构的完整性。该混合物可以包括分散液、悬浮液、乳液或溶液形 式的液体混合物，任选包含溶剂或溶剂混合物。
在本发明的一个示例实施方案中，该混合物可基本不含任何溶 剂，并可使用液体基体材料，其可以是熔融状态的材料，例如基体 材料的熔融物。
在下文中，无论何时使用术语“液体混合物”或“能够流动的 混合物”，都应该理解这些术语是可交换使用的，并且它们可以包 括含有或不含溶剂的任何可流动混合物，而无论其粘度如何，即该 术语也包括高粘度的熔融物、浆液或糊状材料，其包括基本干燥的 可流动粉末或颗粒混合物。
可采用任何常规方式制备该液体混合物，例如通过以任意合适 的顺序将固体组分溶解或分散到至少一种溶剂或至少一种基体材 料中；通过混合干燥状态下的固体，任选随后加入至少一种溶剂； 通过任选在加入至少一种溶剂之前，熔融基体材料并将至少一种成 网剂分散在其中；或通过制备糊料或浆料并随后用至少一种溶剂或 其它组分在溶剂中的分散液将其稀释来制备。
成网剂
在本发明中，术语“成网剂”包括在文中所述条件下可取向成 为网络或网络状结构，用以将液体混合物转化成多孔凝固复合材料 的材料。在本发明的示例实施方案中，成网剂可包括能够自取向或 促进自取向形成网络或网络状结构的材料。本发明含义中的“网络” 或“网络状结构”可以是任意具有空隙例如其中的孔的规则和/或不 规则的三维排列。复合材料的多孔结构可以例如允许或促进生物组 织的向内生长和/或增殖到材料中，并且其能够例如用于储存和释放 活性成分、诊断标记物等。
所述至少一种成网剂可以选自具有任意合适的形式或尺寸的有 机和/或无机材料或其任意混合物。
例如，该成网剂可包括无机材料，例如零价金属、金属粉末、 金属化合物、金属合金、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物、 金属氧氮化物、金属碳氮化物、金属碳氧化物、金属氮氧化物、金 属氮碳氧化物、有机或无机金属盐，包括碱金属和/或碱土金属和/ 或过渡金属的盐，包括碱金属或碱土金属的碳酸盐、硫酸盐、亚硫 酸盐、半导体金属化合物，包括周期表的过渡金属和/或主族金属的 半导体金属化合物；金属基核-壳纳米颗粒、玻璃或玻璃纤维、碳或 碳纤维、硅、氧化硅、沸石、氧化钛、氧化锆、氧化铝、硅酸铝、 滑石、石墨、烟碳、焰烟碳、炉烟碳、气相烟碳、碳黑、灯黑、矿 物、层状硅酸盐或其任意混合物。
也可以使用选自碱金属或碱土金属的盐或化合物的生物可降解 金属基成网剂，例如镁基或锌基化合物等或纳米合金或其任意混合 物。本发明的某些示例实施方案中所用的成网剂可选自镁的盐、氧 化物或合金，其可用于在暴露于体液时可以降解的包括植入物或植 入物上涂层形式的生物可降解涂层或模制体，并且其还可以导致镁 离子和羟基磷灰石的形成。
某些成网剂可以包括但不限于零价金属、金属氧化物或其组合 物的粉末、优选其纳米非晶纳米颗粒，例如选自元素周期表中主族 金属、过渡金属例如铜、金和银、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、 钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱或铂、或选自 稀土金属的金属或金属化合物。可以使用的金属基化合物包括例如 有机金属化合物、金属醇盐、碳颗粒例如烟碳、灯黑、焰烟碳、炉 烟碳、气相烟碳、碳黑或金刚石颗粒等。其它例子包括，可以选自 笼内含金属富勒烯和/或笼内金属富勒烯，其包括稀土金属例如铈、 钕、钐、铕、钇、铽、镝、钬、铁、钴、镍、锰或其混合物例如铁 -铂-混合物或合金的笼内含金属富勒烯和/或笼内金属富勒烯。也可 使用磁性超顺磁或铁磁性的金属氧化物，例如铁氧化物和铁氧体， 例如钴-、镍-、或锰铁氧体。为提供具有磁性超顺磁、铁磁性或发 送信号性质的材料，可以使用磁性金属或合金，如铁氧体，例如γ- 氧化铁、磁铁矿或Co、Ni或Mn的铁氧体。这些材料的例子记载 于国际专利申请WO83/03920、WO83/01738、WO88/00060、 WO85/02772，WO89/03675、WO90/01295和W090/01899以及美国 专利No.4,452,773、4,675,173和4,770,183中。至少一种成网剂可 以包括上文和下文所列举材料的任意组合。
此外，在本发明的其它示例实施方案中，半导电化合物和/或纳 米颗粒可用作成网剂，其包括元素周期系中第II～VI族、第III～ V族或第IV族的半导体。合适的第II～VI族半导体包括例如MgS、 MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、 BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe 或其混合物。第III～V族半导体的例子包括例如GaAs、GaN、GaP、 GaSb、InGaAs、InP、InN、InSb、InAs、AlAs、AlP、AlSb、AlS 或其混合物。第IV族半导体的例子包括锗、铅和硅。而且，也可 以使用任何前述半导体的组合。
在本发明的某些示例实施方案中，可以优选使用配位化合物金 属基纳米颗粒作为成网剂。这些可以包括例如所谓的核/壳结构，其 记载于Peng et al.Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles with Photo stability and Electronic Accessibility，Journal of the American Chemical Siciety (1997，119：7019-7029)。
半导电纳米颗粒可选自上文列出的那些材料，并且它们可具有 直径约1到30nm或优选1到15nm的核，其它半导电纳米颗粒可 以在其上结晶成为约1到50单分子层，或优选约1到15单分子层 的深度。核和壳可存在于上文列出材料的组合物中，包括CdSe或 CdTe核以及CdS或ZnS壳。
在本发明的其它示例实施方案中，可基于它们在伽马辐射到微 波辐射范围的任意波长范围内对辐射的吸收性质，或基于它们发射 辐射的能力，尤其发射在约60nm或更短的波长区内的辐射的能力 来选择成网剂。通过选择合适的成网剂，可以生产具有非线性光学 性质的材料。这些材料包括例如能够阻挡特定波长的IR辐射的材 料，其可适用于标记目的或形成治疗性吸收辐射的植入物。可以选 择成网剂、其粒度及其核与壳的直径以提供发射光子的化合物，使 该辐射在约20nm到1000nm范围内。或者，可以选择在暴露于辐 射时发射不同波长光子的合适化合物的混合物。在本发明的一个示 例实施方案中，可选择不需要淬灭的荧光金属基化合物。
在本发明的示例实施方案中，所述至少一种成网剂可包括碳类， 例如纳米非晶碳类，例如C36、C60、C70、C76、C80、C86、C112 等富勒烯或其任意混合物；此外，多、双或单壁纳米管如MWNT、 DWNT、SWNT、任意取向纳米管，以及所谓的洋葱状富勒烯或金 属富勒烯，或简单的石墨、烟碳、碳黑等。
此外，在制备本发明医疗器械的方法中用作成网剂的材料可包 括有机材料，例如聚合物、低聚物或预聚物；虫胶、棉或纤维；和 其任意组合物。
在本发明的一些示例实施方案中，该成网剂可包括至少一种无 机材料和至少一种有机材料的混合物。
此外，文中提到的成网剂的所有材料可选自颗粒即具有基本球 状或类球状不规则形状的物质，或者纤维。它们可以纳米或微米晶 体颗粒、粉末或纳米线的形式提供。该成网剂可具有约1nm到约 1000μm、优选约1nm到300μm或者更优选约1nm到6μm的平 均粒径。这些粒径通常指文中提到的可用作成网剂的所有材料。
该成网剂可包括相同或不同材料的至少两种颗粒，其颗粒的尺 寸相差至少2倍，或至少3或5倍，有时至少10倍。不希望拘泥 于任何特定理论，相信粒径的差异可以进一步在形成网络结构时促 进成网剂的自取向。
在示例实施方案中，成网剂包括如烟碳、碳黑或灯黑的碳颗粒 与富勒烯或富勒烯混合物的组合物。该碳颗粒可具有从约50到200 nm，例如约90到120nm的平均粒径。在另一个示例实施方案中， 所述至少一种成网剂包括金属氧化物颗粒如二氧化硅、氧化铝、氧 化钛、氧化锆或沸石或其组合物与富勒烯或富勒烯混合物的组合 物。该金属氧化物颗粒可具有约5到150nm，例如约10到100nm 的平均粒径。在一些示例实施方案中，所述至少一种成网剂可包括 至少一种金属粉末与金属氧化物颗粒如二氧化硅、氧化铝、氧化钛、 氧化锆或沸石或其组合的组合物。该金属氧化物颗粒可具有约5到 150nm，例如约10到100nm的平均尺寸，而该金属粉末可具有从 约0.5到10μm，或从约1到5μm的平均尺寸。所有这些成网剂可 与如环氧树脂结合用作基体材料，优选可热固化和/或可交联的苯氧 基树脂。
或者，所述至少一种成网剂也可为由上文提及的任何材料制成 的管、纤维、纤维材料或线，尤其是纳米线的形式。合适的例子包 括碳纤维、纳米管、玻璃纤维、金属纳米线或金属微米线。这些形 式的成网剂可具有约5nm到1000μm，例如约5nm到300μm， 例如约5nm到10μm，或约2nm到20μm的平均长度，和/或从 约1nm到1μm，例如约1nm到500nm，例如5nm到300nm， 或约10nm到200nm的平均直径。
粒度可采用平均粒度的形式提供，其可以通过例如可在 Ankersmid的CIS离子分析仪上测定的激光法如TOT-法(时间转换 法)测定。测定粒度的其它合适方法包括粉末衍射或TEM(透射电子 显微镜)。
在一些示例实施方案中可使用不含溶剂的混合物，其中基体材 料可以是例如液体预聚物或熔融物，即熔融的基体材料，然后其可 通过诸如交联或固化来凝固。
在一些示例实施方案中，成网剂和基体材料不包括纤维或纤维 材料，因此所形成的用于医疗器械中的复合物基本不含纤维。
在其它实施方案中，改性成网剂例如以提高它们在溶剂或混合 材料中的可分散性和可润湿性是有利的，从而产生其它功能性或提 高相容性。如果必要，改性颗粒或纤维的技术对本领域的技术人员 是熟知的，并且可根据所用的各组分和材料的需要采用。例如，可 利用硅烷化合物例如有机硅烷来改性成网剂。合适的有机硅烷和其 它改性剂是例如国际专利申请PCT/EP2006/050622和美国专利申 请No.11/346,983所记载的那些和也可用于本发明实施方案的这些， 以及这些专利和本文中限定用作交联剂的那些物质。
在本发明的示例实施方案中，成网剂可用醇盐、金属醇盐、胶 体颗粒、尤其是金属氧化物等中的至少一种来改性。金属醇盐可具 有通式M(OR)x，其中M是来自当存在水时可例如水解和/或聚合的 金属醇盐的任何金属。R是包括1到约30个碳原子的烷基，其可以 是直链或支链的，并且x的值可等于金属离子的化合价。也可以使 用例如Si(OR)4、Ti(OR)4、Al(OR)3、Zr(OR)3和Sn(OR)4的醇盐。 特别地，R可以是甲基、乙基、丙基或丁基。合适的金属醇盐的其 它例子可包括Ti(异丙氧基)4、Al(异丙氧基)3、Al(仲丁氧基)3、Zr(正 丁氧基)4和Zr(正丙氧基)4。
其它合适的改性剂可选自诸如四烷氧基硅烷的硅醇盐中的至少 一种，其中烷氧基可以是支链或直链的，并可包含1～25个碳原子， 例如四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)或四正丙氧基硅 烷及其低聚物的形式。烷基烷氧基硅烷也适合，其中烷氧基如上文 限定，而烷基可以是含有1～25个碳原子的取代或未取代的支链或 直链烷基，例如甲基三甲氧基硅烷(MTMOS)、甲基三乙氧基硅烷、 乙基三乙氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷、甲基三丙氧基硅烷、甲基 三丁氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、异丁基三 乙氧基硅烷、异丁基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、辛基三甲 氧基硅烷，其可从德国Degussa AG商业购得，甲基丙烯酰氧癸基 三甲氧基硅烷(MDTMS)；芳基三烷氧基硅烷，例如苯基三甲氧基硅 烷(PTMOS)、苯基三乙氧基硅烷，其可从德国Degussa AG商业购 得；苯基三丙氧基硅烷和苯基三丁氧基硅烷、苯基-三-(3-缩水甘油 氧基)-硅烷-氧化物(TGPSO)、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基-三 乙氧基硅烷、2-氨乙基-3-氨丙基三甲氧基硅烷、三氨基官能团丙基 三甲氧基硅烷(DynasylanTRIAMO可从德国Degussa AG商业购 得)、N-(正丁基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基甲基-二乙氧基硅 烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙 氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、3-巯基丙 基三甲氧基硅烷、双酚A-缩水甘油基硅烷；(甲基)丙烯硅烷、苯基 硅烷、低聚或聚合硅烷、环氧硅烷；氟代烷基硅烷，例如具有约1 到20个碳原子的部分或全氟化的直链或支链氟代烷基残基的氟代 烷基三甲氧基硅烷、氟代烷基三乙氧基硅烷，例如十三氟代-1，1，2，2- 四氢辛基三乙氧基硅烷或改性的反应性氟代烷基硅氧烷，其可购自 德国Degussa AG，商品名为DynasylanF8800和F8815；及其任 意混合物。此外，也可使用6-氨基-1-正己醇、2-(2-氨基乙氧基)乙 醇、环己胺、丁酸胆甾醇酯(PCBCR)、1-(3-甲酯基)-丙基-1-苯基酯 或其任意组合物。
应该注意，通常上述改性剂和硅烷也可任选用作交联剂，例如 在凝固步骤中用于固化/硬化液体混合物。
在另一个示例实施方案中，所述至少一种成网剂包括选自聚合 物、低聚物或预聚合的有机材料中的颗粒或纤维。这些颗粒或纤维 可通过生产离散颗粒的常规聚合技术制备，例如在乳液、分散液、 悬浮液或溶液等液体介质中的聚合。此外，这些纤维或颗粒也可通 过聚合材料的挤出、纺丝、造粒、制粉或研磨制得。当成网剂选自 聚合物、低聚物、预聚物、热塑性材料或弹性体的颗粒或纤维时， 这些材料可选自如下文中限定的用于基体材料的均聚物或共聚物。 如果不是颗粒或纤维的形式，则这些聚合物可用作基体材料，或者 如果以颗粒或纤维形式使用，则可用作成网剂。聚合成网剂可选自 高温下可分解的成网剂，并因此可用作复合材料中的成孔剂。例子 包括聚烯烃，如聚乙烯或聚丙烯的颗粒或纤维。
在一个示例实施方案中，成网剂可包括导电聚合物，例如下文 限定用作导电基体材料的聚合物。
在本发明的其它示例实施方案中，所述至少一种成网剂例如可 包括聚合物包封的非聚合物颗粒，其中非聚合物颗粒可选自上文提 及的材料。用于包封非聚合物成网剂颗粒的技术和聚合包括常规使 用的任意合适的聚合反应，例如自由基或非自由基聚合、酶促或非 酶促聚合，例如缩聚反应。成网剂颗粒的包封-根据所用的各个组 分-可导致共价或非共价包封的成网剂颗粒。为了结合基体材料， 包封的成网剂可以分别是聚合物球的形式，尤其是纳米尺寸或微米 球的形式，或者是分散、悬浮或乳化的颗粒或胶囊。本发明中可使 用任意常规的方法来生产聚合物包封的颗粒。因此，所用的合适包 封方法及材料和条件记载于例如国际专利申请PCT/EP2006/060783 和PCT/EP2006/050373和美国专利申请No.11/385,145和 11/339,161中，并且这些方法、材料和程序也可用于本发明的实施 方案中。
合适的包封方法记载于例如澳大利亚专利申请No.AU 9169501，欧洲专利公报No.EP 1205492、EP 1401878、EP 1352915 和EP 1240215，美国专利No.6380281，美国专利公报No. 2004192838，加拿大专利公报No.CA 1336218，中国专利公报No. CN 1262692T，英国专利公报No.GB 949722和德国专利公报No. DE 10037656中；以及在本文引用的其它文件中，例如上述国际专 利申请公报PCT/EP2006/060783和PCT/EP2006/050373中。
包封的成网剂可制成约1nm到500nm的尺寸，或平均尺寸为 约5nm到5μm的微粒形式。成网剂还可以包封在聚合物的微乳液 中。术语“微乳液”可理解为是指包含水相、油或疏水相和一种或 多种表面活性物质的分散液。该乳液可包含合适的油、水、一种或 几种表面活性剂，任选一种或几种助表面活性剂和/或一种或几种疏 水物质。微乳液可包括通过表面活性剂稳定的单体、低聚物或其它 预聚反应物的易于聚合的水乳液，其中乳化液滴的粒度可在约10 nm和500nm之间或更大。
包封的成网剂的微乳液也可由非水介质如甲酰胺、乙二醇或非 极性溶剂制成。预聚反应物可包括热固型材料、热塑性材料、塑料、 合成橡胶、可挤出的聚合物、注射成型聚合物、可模压成型聚合物 等或其混合物，包括其中可使用聚(甲基)丙烯酸类的预聚反应物。
适用于包封成网剂的聚合物的例子包括但不限于：脂肪族或芳 香族的聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯、聚戊烯；聚 丁二烯；聚乙烯类如聚氯乙烯或聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸、聚甲 基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酰基氰基丙烯酸酯；聚丙烯腈、聚 酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；尤其优选的可以是 生物聚合物，例如胶原、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素， 例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素 邻苯二甲酸酯；酪朊、右旋糖苷、多糖、纤朊原、聚(D，L-丙交酯)、 聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚碳酸烷基 酯、聚原酸酯、聚酯、聚羟基戊酸、聚二氧环己酮、对苯二酸乙二 酯、聚马来酸、聚丙醇二酸、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸；聚乙烯醋 酸乙烯酯、硅氧烷、聚(酯聚氨酯)，聚(醚聚氨酯)、聚醚如聚氧化乙 烯、聚氧化丙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(pluronics)、聚丁二醇、 聚乙烯基吡硌烷酮、聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)、虫胶以及这些均 聚物或共聚物的组合物；除了环糊精和其衍生物或类似载体系统之 外。
其它可用的包封材料包括聚(甲基)丙烯酸酯、不饱和聚酯、饱 和聚酯，聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯，醇酸树脂、环氧聚合 物、环氧树脂、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、 聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、 聚酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚缩醛、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚 醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、 聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯并噻唑、聚氟烃、聚苯醚、聚芳基 化合物、氰酸酯聚合物，或前述任意物质的混合物或共聚物。
在本发明的某些示例实施方案中，用于包封成网剂的聚合物可 包括基于单(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、 四丙烯酸酯和五丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯。合适的单(甲基)丙烯 酸酯的例子是丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙 酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2- 羟基丙酯、丙烯酸2，2-二甲基羟基丙酯、丙烯酸5-羟基戊酯、单丙 烯酸二乙二醇酯、单丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单丙烯酸季戊四醇酯、 丙烯酸2，2-二甲基-3-羟基丙酯、甲基丙烯酸5-羟基戊酯、单甲基丙 烯酸二乙二醇酯、单甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单甲基丙烯酸季 戊四醇酯、羟甲基化N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-羟甲基 丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羟甲基甲基丙烯酰 胺、N-乙基-N-羟甲基丙烯酰胺、N，N-二羟甲基-丙烯酰胺、N-羟乙 基丙烯酰胺、N-羟丙基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、丙烯酸缩水 甘油酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯 酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸乙基己酯、丙烯酸辛酯、 丙烯酸叔辛酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-丁氧基乙酯、丙烯 酸2-戊氧基乙酯、丙烯酸氯乙酯、丙烯酸氰基乙酯、丙烯酸二甲氨 基乙酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸甲氧基苄酯、丙烯酸糠酯、丙烯酸四 氢糠酯和丙烯酸苯酯；二(甲基)丙烯酸酯可选自2，2-二(4-甲基丙烯 酰氧苯基)丙烷、二丙烯酸1，2-丁二醇酯、二丙烯酸1，4-丁二醇酯、 二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-环己二醇酯、二甲 基丙烯酸1，10-癸二醇酯、二丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸二丙二醇酯、 二甲基丙烯酸二甲基丙二醇酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、二甲基丙 烯酸四甘醇酯、二丙烯酸1，6-己二醇酯、二丙烯酸新戊酯、二甲基 丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸三丙二醇酯、2，2-二(4-(2-丙烯酰氧乙 氧基)苯基)丙烷、2，2-二(4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧乙氧基)苯基)丙 烷、二(2-甲基丙烯酰氧乙基)N，N-1，9-壬二醇-二氨基甲酸酯、二甲基 丙烯酸酯1，4-环己烷二甲醇酯和二丙烯酸脲低聚物；三(甲基)丙烯 酸酯可选自三(2-羟乙基)异氰脲酸酯-三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基) 异氰脲酸酯-三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷-三甲基丙烯酸酯、三羟甲 基丙烷-三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯酸酯；四(甲基)丙烯酸酯可选 自季戊四醇四丙烯酸酯、二-三羟甲基丙烷-四丙烯酸酯或乙氧基化 季戊四醇-四丙烯酸酯；合适的五(甲基)丙烯酸酯可选自二季戊四醇 -五丙烯酸酯或五丙烯酸酯；以及任何前述物质的混合物、共聚物或 组合物。在本发明的某些示例实施方案中，生物聚合物或丙烯酸树 脂可优选用于包封成网剂，例如用于生物学或医学应用。
包封聚合物反应物可包括可聚合单体、低聚物或合成橡胶，例 如聚丁二烯、聚异丁二烯、聚异戊二烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、 聚氨酯、聚氯丁烯、天然橡胶材料，树胶如阿拉伯树胶、槐豆树胶、 刺梧桐胶(gum caraya)、或硅酮及其混合物、共聚物或任意组合物。 该成网剂可包封在单独的弹性体聚合物中、或热塑性和弹性体聚合 物混合物中、或交替顺序的热塑性和弹性体壳或层中。
用于包封成网剂的聚合反应可包括任意合适的常规聚合反应， 例如自由基或非自由基聚合、酶促或非酶促聚合，包括缩聚反应。 所用的乳液、分散液或悬浮液可以是水、非水、极性或非极性体系。 通过加入合适的表面活性剂，可以根据需要调节乳化或分散液滴的 量和尺寸。
表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子型表面 活性剂或其任意组合物。优选的阴离子表面活性剂可包括但不限于 皂、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基醚磺酸盐、甘 油醚磺酸盐、α-甲酯磺酸盐、磺化脂肪酸、烷基硫酸盐、脂肪醇醚 硫酸盐、甘油醚硫酸盐、脂肪酸醚硫酸盐、羟基混合醚硫酸盐、单 酸甘油酯(醚)硫酸盐、脂肪酸酰胺(醚)硫酸盐、单-和二烷基磺基琥 珀酸盐、单-和二烷基磺基琥珀酰胺酸酯、磺基三甘油脂、酰胺基皂、 醚羧酸和它们的盐，脂肪酸异硫代硫酸盐、脂肪酸肌氨酸盐 (arcosinate)、脂肪酸tauride，N-酰基氨基酸如酰基乳酸盐、酰基 酒石酸盐、酰基谷氨酸盐和酰基天冬氨酸盐、烷基低聚糖苷硫酸盐、 蛋白质脂肪酸的冷凝物，包括基于小麦的植物来源产品；和烷基(醚) 磷酸盐。
在本发明的某些实施方案中，用于包封反应的阳离子表面活性 剂可包括季铵化合物如二甲基二硬脂酰氯化氨、StepantexVL 90 (Stepan)、季铵酯、尤其是季铵化脂肪酸三烷醇氨酯的盐、长链伯 胺盐，季铵化合物如十六烷基三甲基氯化铵(CTMA-Cl)、 DehyquartA(十六烷基三甲基氯化铵，Cognis)或Dehyquart LDB 50(十二烷基二甲基苄基氯化铵，Cognis)。
其它优选表面活性剂可包括卵磷脂、泊洛沙姆(poloxamer)，即 环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物，包括可购自BASF Co.的商品 名为pluronic的那些聚合物，包括pluronicF68NF、购自Sigma Aldrich或Krackeler Scientific Inc.的TWEEN系列的基于醇乙氧 基化物的表面活性剂，等等。
成网剂可在聚合反应开始之前或期间加入，并且可以提供为分 散液、乳液、悬浮液或固溶液或作为合适溶剂或溶剂混合物中的合 适的成网剂溶液或其任意混合物的形式。包封过程可包括聚合反 应，任选使用引发剂、发酵剂或催化剂，其中可进行成网剂在聚合 物胶囊、球体或液滴中的原位包封。可以选择包封混合物中成网剂 的固体含量，以使聚合物胶囊、球体或液滴中的固体含量占聚合物 颗粒内活性成分的约10wt％和约80wt％。
任选地，成网剂也可在聚合反应完成之后以固体形式或液体 形式加入。成网剂可选自能够共价或非共价结合到聚合物球体或液 滴上的那些化合物。可以选择聚合物的液滴尺寸和成网剂的固体含 量，以使成网剂颗粒的固体含量占聚合混合物总重的约5wt％到约 90wt％。
在本发明的一个示例实施方案中，聚合期间成网剂的包封可 在完成第一聚合/包封步骤后通过加入其它单体、低聚物或预聚试剂 来重复至少一次。通过该方式执行至少一个重复的聚合步骤，可以 生产多层涂覆的聚合物胶囊。而且，也可以通过随后加入单体、低 聚物或预聚反应物对具有聚合物胶囊的成网剂涂覆外层，从而包封 结合到聚合物球体或液滴的成网剂。该过程的重复可产生包含成网 剂的多层聚合物胶囊。
上述包封步骤中的任意一步可相互结合。在本发明的优选示 例实施方案中，聚合物包封的成网剂可进一步涂覆释放改性剂。
在本发明的其它实施方案中，成网剂或聚合物包封的成网剂 可进一步包封在囊泡、脂质体或胶团，或外涂层中。适于该目的的 合适表面活性剂包括如上文所述的包封反应中通常所用的表面活 性剂。其它表面活性剂包括具有疏水基团的化合物，该疏水基团可 包括烃残基或硅残基，例如聚硅氧烷链，烃基单体、低聚物和聚合 物，或脂质或磷脂，或其任意组合物，尤其是甘油酯，例如磷脂酰 乙醇胺、磷脂酰胆碱、聚乙交酯、聚交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙 烯基丁醚、聚苯乙烯、环戊二烯基甲基降冰片烯、聚丙烯、聚乙烯、 聚异丁烯、聚硅氧烷，或其它任何类型的表面活性剂。
此外，根据聚合物壳，囊泡、外涂层等中用于包封聚合物包 封的成网剂的表面活性剂可选自亲水表面活性剂或具有亲水残基 的表面活性剂或亲水聚合物，例如合适分子量的聚苯乙烯磺酸、聚 -N-烷基乙烯基吡啶-卤化物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、聚-N-乙 烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、聚环 氧丙烷，多糖如琼脂糖、右旋糖苷、淀粉、纤维素、淀粉酶、支链 淀粉或聚乙二醇或聚乙二酰亚胺。而且，来自疏水或亲水聚合物材 料或脂质聚合物的化合物的混合物也可用于包封囊泡中聚合物包 封的成网剂或用于对聚合物包封的成网剂进一步形成外涂层。
此外，可以通过合适的连接基团或涂层的官能化对包封的成 网剂进行改性。例如，可用有机硅烷化合物或有机官能硅烷来官能 化。用于改性聚合物包封的成网剂的该化合物还在上文中描述。
文中所述的材料中加入聚合物包封的颗粒可被视为-不希望 拘泥于任何特定理论-成网剂的特殊形式。分散或悬浮形式的聚合 物包封的成网剂颗粒的粒度和粒度分布通常与完成的聚合物包封 的颗粒的粒度和粒度分布相当。可在液相中通过如动态光散射法来 鉴定聚合物包封的成网剂的粒度和单分散性。
此外，在本发明方法中用作成网剂的颗粒可包封在生物相容 的、优选生物可降解的聚合物内。例如，可使用文中提到的可用作 基体材料的生物相容性聚合物。这些材料也可直接用作成网剂，如 上文所讨论。
在一些示例实施方案中，pH敏感的聚合物可用于包封成网剂 颗粒或自身用作成网剂颗粒。例如，可使用文中提到的作为可能的 基体材料的pH敏感的聚合物。此外，可使用多糖，例如醋酸纤维 素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤 维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯和壳聚糖。
温敏聚合物或具有热凝胶特性的聚合物也可用于包封成网剂 颗粒或自身用作成网剂颗粒。例子将在基体材料的下文中提到。
所述至少一种成网剂例如聚合物包封的颗粒或用作成网剂的 聚合物可在合适的溶剂中与基体材料结合，然后转变成本发明的多 孔网状复合材料。
基体材料
根据本发明的示例实施方案，所述至少一种成网剂与基体材 料结合，例如嵌入基体材料中，以形成包含在医疗器械中的复合材 料。该复合材料可在存在或不存在合适的溶剂或溶剂混合物的条件 下生产，其中基体材料可与选定的成网剂或其混合物结合以形成多 孔的网状复合材料。
基体材料可包括聚合物、低聚物、单体或预聚物的形式，任 选为合成来源，并且该聚合物可与上文提到的适用于成网剂或在参 考文献中用于包封成网剂的聚合材料以及可合成为预聚合、部分聚 合或聚合的材料或已经作为该材料存在、尤其也是聚合物复合物的 材料相同。聚合物复合物已经可以作为纳米复合物存在或可包含均 匀分散形式的纳米颗粒，以及可从悬浮液、分散液或乳液中凝固的 物质和适于与选定的成网剂形成复合材料的物质。所用的聚合物可 包括热固性材料、热塑性材料、合成橡胶、可挤出的聚合物、注射 成型聚合物、可模压成型聚合物等或其混合物。
此外，可加入在生产复合材料中使用的改善组分相容性的添 加剂，例如偶联剂如硅烷、表面活性剂或填料，即有机或无机填料。
在一个示例实施方案中，用作基体材料的聚合物可包括脂肪 族或芳香族聚烯烃的均聚物、共聚物、预聚物形式和/或低聚物，例 如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯、聚戊烯；聚丁二烯；聚乙 烯类如聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇，聚丙烯酸酯如聚(甲基) 丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯氰基丙烯酸酯、聚丙 烯腈、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；尤其优选 的是如文中进一步限定的生物相容性聚合物；以及聚乙烯醋酸乙烯 酯、硅氧烷；聚(酯聚氨酯)，聚(醚聚氨酯)，聚(酯脲)，聚醚如聚氧 化乙烯、聚氧化丙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(pluronics)、聚丁 二醇；聚乙烯基吡硌烷酮、聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)或虫胶，和 这些物质的组合物。
在其它示例实施方案中，用作基体材料的聚合物可包括不饱 和或饱和聚酯、醇酸树脂、环氧聚合物、环氧树脂、苯氧基树脂、 尼龙、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯 酰胺酰亚胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚乙烯酯、聚 硅氧烷、聚缩醛、醋酸纤维素、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚 醚酮、聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯并噻 唑、聚氟烃、聚苯醚、聚芳基化合物、氰酸酯聚合物，或这些物质 的任意共聚物或混合物。
适用于基体材料的其它聚合物包括丙烯酸类，例如基于单(甲 基)丙烯酸酯、双(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四丙烯酸酯 和五丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯。合适的单(甲基)丙烯酸酯的例子 为丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸 羟丙酯、丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯、丙 烯酸2，2-二甲基羟基丙酯、丙烯酸5-羟基戊酯、单丙烯酸二甘醇酯、 单丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单丙烯酸季戊四醇酯、丙烯酸2，2-二甲 基-3-羟基丙酯、甲基丙烯酸5-羟基戊酯、单甲基丙烯酸二甘醇酯、 单甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单甲基丙烯酸季戊四醇酯、羟甲基 化N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲 基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羟甲 基丙烯酰胺、N，N-二羟甲基-丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、N-羟 丙基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯和甲基丙烯 酸缩水甘油酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁 酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔辛酯、 丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-丁氧基乙酯、丙烯酸2-戊氧基乙酯、 丙烯酸氯乙酯、丙烯酸氰基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸苄 酯、丙烯酸甲氧基苄酯、丙烯酸糠酯、丙烯酸四氢糠酯和丙烯酸苯 酯；二(甲基)丙烯酸酯可选自2，2-二(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、 二丙烯酸1，2-丁二醇酯、二丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4- 丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-环己二醇酯、二甲基丙烯酸1，10-癸二 醇酯、二丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸二丙二醇酯、二甲基丙烯酸二 甲基丙二醇酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、二甲基丙烯酸四甘醇酯、 二丙烯酸1，6-己二醇酯、二丙烯酸新戊酯、二甲基丙烯酸聚乙二醇 酯、二丙烯酸三丙二醇酯、2，2-二(4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)苯基)丙 烷、2，2-二(4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基乙氧基)苯基)丙烷、二(2-甲 基丙烯酰氧基乙基)N，N-1，9-壬二醇-二氨基甲酸酯、1，4-环己烷二羟 甲基-二甲基丙烯酸酯和二丙烯酸氨酯低聚物；三(甲基)丙烯酸酯可 选自三(2-羟乙基)异氰脲酸酯-三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基)异氰脲 酸酯-三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷-三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷- 三丙烯酸酯或季戊四醇-三丙烯酸酯；四(甲基)丙烯酸酯可选自季戊 四醇-四丙烯酸酯、二-三羟甲基丙烷-四丙烯酸酯或乙氧基化季戊四 醇-四丙烯酸酯；合适的五(甲基)丙烯酸酯可选自二季戊四醇-五丙烯 酸酯或五丙烯酸酯；聚丙烯酸酯的例子是聚丙烯酸异冰片酯、聚甲 基丙烯酸异冰片酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、聚丙烯酸2-羧乙 酯、聚丙烯酸乙基己酯、聚丙烯酸2-羟乙酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙 酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、聚甲基丙烯酸2-乙基丁酯、聚甲 基丙烯酸9-蒽基甲酯、聚丙烯酸4-氯苯酯、聚丙烯酸环己酯、聚丙 烯酸二环戊氧基乙酯、聚甲基丙烯酸2-(N，N-二乙氨基)乙酯、聚丙 烯酸二甲氨基戊酯、聚己内酯2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯、聚甲基丙 烯酸糠酯、聚甲基丙烯酸乙二醇酯、聚丙烯酸及前述任意物质的混 合物、共聚物或组合物。
合适的聚丙烯酸酯还包括脂肪族不饱和有机化合物，例如聚 丙烯酰胺和来自不饱和二羧酸和二醇缩合反应的不饱和聚酯，以及 乙烯基衍生物或具有末端双键的化合物。例子包括N-乙烯基吡咯烷 酮、苯乙烯、乙烯萘或乙烯酞酰亚胺。甲基丙烯酰胺衍生物包括N- 烷基-或N-亚烃基取代或未取代的(甲基)丙烯酰胺，如丙烯酰胺、甲 基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯 酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二乙 基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-乙基丙烯酰胺、N- 异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯酰胺、N- 正丙基甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰基吡咯烷、N-甲基丙烯酰基吡咯烷、 N-丙烯酰基哌啶、N-甲基丙烯酰基哌啶、N-丙烯酰基六氢氮杂、 N-丙烯酰基吗啉或N-甲基丙烯酰基吗啉。
用作本发明基体材料的其它合适聚合物包括不饱和与饱和聚 酯，尤其还包括醇酸树脂。聚酯可包括聚合物链，合适的是可用作 单体、低聚物或聚合物的各种数量的饱和或芳香族二元酸和酐、或 环氧树脂，尤其是包括一个或几个环氧乙烷环、一个脂肪族、芳香 族或混合脂肪族-芳香族分子结构元素，或排它的非苯系结构，即具 有或没有如卤素、酯基、醚基、磺酸基、硅氧烷基、硝基或磷酸基 或其任意组合的脂肪族或环脂族结构的那些。
在本发明的优选示例实施方案中，基体材料可包括，如缩水 甘油基-环氧型环氧树脂，例如具有双酚A的二缩水甘油基的环氧 树脂。其它环氧树脂包括氨基衍生的环氧树脂，尤其是四缩水甘油 联苯胺甲烷、三缩水甘油邻氨基苯酚、三缩水甘油间氨基苯酚或三 缩水甘油氨基甲酚和它们的异构体；酚衍生的环氧树脂如双酚A、 双酚F、双酚S、酚-酚醛清漆、甲酚-酚醛清漆或间苯二酚的环氧树 脂，苯氧基树脂，以及脂肪族环氧树脂。此外，可以使用卤代环氧 树脂、多元酚的缩水甘油醚、双酚A的二缩水甘油醚、苯酚-甲醛- 酚醛清漆树脂的缩水甘油醚和间苯二酚的二缩水甘油醚，以及如美 国专利No.3,018,262中所述的其它环氧树脂，该专利在此通过引用 并入本文。这些材料可容易地通过热、辐射或交联而凝固或固化。
环氧树脂尤其可优选与金属或金属氧化物颗粒及其混合物一 起用作成网剂。而且，在其它示例实施方案中，环氧树脂尤其可优 选与碳颗粒和/或富勒烯一起用作成网剂。
在本发明的一些示例实施方案中，基体材料不包括纤维素或 纤维素衍生物，或其可以是基本非弹性的，或基体材料可基本不含 纤维或颗粒。
基体材料的选择不限于上文提到的材料，尤其也可使用上文 提到的源自两种或几种成分的环氧树脂的混合物，以及单一环氧成 分。环氧树脂也可包括可通过辐射如UV射线交联的树脂和环脂族 树脂。
其它基体材料包括聚酰胺，如脂肪族或芳香族聚酰胺和芳族 聚酰胺(nomex)和它们的衍生物，例如尼龙-6(聚己内酰胺)、尼龙 6/6(聚已二酰已二胺)、尼龙6/10、尼龙6/12、尼龙6/T(聚对苯二甲 酰已二胺)、尼龙7(聚庚酰胺)、尼龙8(聚辛内酰胺)、尼龙9(聚壬酰 胺)、尼龙10、尼龙11、尼龙12、尼龙55、尼龙XD6(聚己二酰甲 基亚二甲苯基二胺)、尼龙6/1和聚丙氨酸。
而且，可使用金属亚磷酸盐或聚金属亚磷酸盐以及含无机金 属的聚合物或含有机金属的聚合物，例如金属树枝状大分子、金属 茂聚合物、碳硅烷、聚炔烃、贵金属炔基聚合物、金属卟啉聚合物、 金属茂番聚合物(metallocenophanes)、金属茂硅烷 (metallocenylsilane)-碳硅烷共聚物如单、二嵌段、三嵌段或多嵌段 共聚物，以及聚(金属茂二甲基硅烷)化合物、 carbothiametallocenophanes、聚(carbothiametallocenes)等，其中该 化合物的列举不是穷举性的并且包括其任意组合。
在示例实施方案中，基体材料可包括导电聚合物，例如饱和 与不饱和的聚对二乙烯基苯、聚对苯撑、聚苯胺、聚噻吩、聚(亚乙 二氧基噻吩)、聚二烷基芴、聚吖嗪、聚呋喃、聚吡咯、聚硒吩、聚 对苯硫醚、聚乙炔，及其单体、低聚物或聚合物或任意组合物和与 由上述单体制备的其它单体、低聚物或聚合物或共聚物的混合物。 导电或半导电聚合物可具有1012和1012欧姆·厘米的电阻。例子还包 括包含一个或几个有机基团如烷基或芳基等或无机基团如硅氧烷 或锗等的单体、低聚物或聚合物或其任意混合物。
包含配位金属盐的聚合物也可用作基体材料。该聚合物通常 包括能够配位金属的氧、氮、硫或卤素原子或不饱和C-C键。不排 除其它，该化合物的例子是弹性体，如聚氨酯、橡胶、粘性聚合物 和热塑性材料。用于配位的金属盐包括过渡金属盐，如CuCl2、 CuBr2、CoCl2、ZnCl2、NiCl2、FeCl2、FeBr2、FeBr3、CuI2、FeCl3、 FeI3或FeI2；其它的盐如Cu(NO3)2、金属的乳酸盐、谷氨酸盐、琥 珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、草酸盐、LiBF4和H4Fe(CN)6等。
在本发明的一些示例实施方案中，基体材料可包括生物聚合 物，生物相容的或生物可降解的聚合物，如胶原、白蛋白、明胶、 透明质酸、淀粉，纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯；酪朊、右旋糖酐(dextranes)、 多糖、纤朊原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)、聚乙 交酯、聚羟基丁酸酯、聚碳酸烷基酯、聚原酸酯、聚羟基戊酸、聚 二氧环己酮、聚(对苯二甲酸亚乙酯)、聚马来酸、聚酒石酸、聚酐、 聚磷腈、聚氨基酸；或虫胶。
此外，基体材料可选自低聚物或弹性体，如聚丁二烯、聚异 丁烯、聚异戊二烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、氯丁橡胶、 或硅氧烷、及其任意混合物、共聚物和组合物。基体材料也可选自 pH敏感的聚合物，例如聚丙烯酸及其衍生物，例如均聚物如聚氨 基羧酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物；或可选自温敏聚合 物，例如聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸钠-co-n-N-烷基丙烯酰胺)、 聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚 (N-n-丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N，n-二 乙基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰 胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N- 乙基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)。此外，具有热凝胶特性的 合适基体材料包括羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 乙基羟乙基纤维素和pluronics如F-127、L-122、L-92、L81或L61。
在生产医疗器械的过程中，基体材料自身可以是液体形式， 例如液体预聚物、熔融物、聚合物或溶液、分散液、乳液，并且可 以在没有或存在溶剂时与至少一种成网剂混合，或者可以是固体。
液体混合物
为生产该医疗器械，可将至少一种成网剂与基体材料任选在 存在或没有合适溶剂或溶剂混合物的条件下混合以形成能够流动 的混合物，例如溶液、分散液或乳液，或熔融物、浆料、糊料或可 流动的颗粒混合物。液体混合物可以是基本均匀的和/或基本均质 的。但是，大多数情况下，液体混合物的均匀性或同质性不是关键 的。
合适的溶剂可包括水、溶胶或凝胶，或非极性或极性溶剂， 例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁氧基二甘醇、丁氧基乙醇、 丁氧基异丙醇、丁氧基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁基辛醇、 二甘醇、二甲氧基二甘醇、二甲醚、二丙二醇、乙氧基二甘醇、乙 氧基乙醇、乙基己二醇、甘醇、己二醇、1，2，6-己三醇、己醇、己二 醇、异丁氧基丙醇、异戊二醇、甲乙酮、醋酸乙氧基丙酯、3-甲氧 基丁醇、甲氧基二甘醇、甲氧基乙醇、甲氧基异丙醇、甲氧基甲基 丁醇、甲氧基PEG-10、甲缩醛、甲己醚、甲基丙二醇、新戊二醇、 PEG-4、PEG-6、PEG-7、PEG-8、PEG-9、PEG-6-甲醚、戊二甘 醇、PPG-7、PPG-2-丁醇聚醚(buteth)-3、PPG-2丁醚、PPG-3丁醚、 PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-2丙醚、丙二醇、丙二醇、丙二醇 丁醚、丙二醇丙醚、四氢呋喃、三甲基己醇、苯酚、苯、甲苯、二 甲苯，其中的任一种可与分散剂、表面活性剂或其它添加剂和上述 物质的混合物混合。
有时可优选容易除去的溶剂，即可易于挥发的溶剂。例子包 括沸点低于120℃例如低于80℃或甚至低于50℃的溶剂。溶剂或溶 剂混合物可用于促进固体的有效分散，尤其是在优选均匀或均质液 体混合物的情况下。
在某些示例实施方案中所用的溶剂还可选自适于溶解或溶胀 基体材料的溶剂混合物，或在基体材料是复合物或混合物的的情况 下适于溶解或溶胀基体材料的至少一部分或主要成分的溶剂混合 物。在本发明的示例实施方案中可优选基本完全溶解基体材料的溶 剂。
根据本发明的示例实施方案，液体混合物可以是胶体溶液、 固溶液、分散液、悬浮液或乳液的形式，其包括至少一种基体材料 和至少一种成网剂。本领域技术人员可选择基体材料、成网剂、溶 剂和可能的添加剂以生产例如基本稳定和任选均质的分散液、悬浮 液、乳液或溶液。
在凝固之前的液体混合物的应用温度下，优选约25℃下，含 有溶剂的液体混合物例如包含基体材料和成网剂的溶液、分散液、 悬浮液或乳液的动态粘度可比基体材料的粘度低至少约10到99％、 优选20到90％或50到90％。
在可流动混合物不包含溶剂的情况下，可选择液体混合物或 基体材料的温度和/或组成，以使所述温度下，不含任何溶剂的可流 动混合物的动态粘度比基体材料的粘度低至少约10到99％，优选 20到90％或50到90％。同时，这些值分别指的是基本在发生任何 交联或加入交联剂之前的混合物。可通过常规的方法，例如在毛细 管粘度计或在Brookfield仪中测量粘度。
此外，可选择成网剂、溶剂和基体材料的单个组合，以使溶 剂、基体材料或液体混合物润湿选定的成网剂。任选地，可用如上 述合适的添加剂或表面改性剂来改性成网剂以提高它们的可润湿 性，优选基本完全润湿。
此外，至少一种成网剂和基体材料可以特定的重量或体积比 相互组合，例如用以最优化在用于凝固液体混合物的条件下形成的 多孔复合物的结构。两种组分的特定比例可取决于颗粒的分子量、 粒度和比表面积。可选择所用的比例，使得在凝固步骤期间除去溶 剂时或改变基体组分的粘度时可相分离成溶剂相和由基体材料与 成网剂构成的固体相。粘度变化可通过改变温度至较高或较低的值 或通过尤其是在不含溶剂的体系中加入交联剂来实现。
该相分离可通过例如所用组分的自取向来促进固相三维网络 的形成。在本发明的示例实施方案中，成网剂总体积和基体材料总 体积的比例可为约20∶80到70∶30，优选30∶70到60∶40，或50∶50 到60∶40。
在本发明的示例实施方案中，液体混合物中的固含量可最高 达到液体混合物总重的90重量％，优选最高达到80重量％，或低 于液体混合物总重的20重量％，优选低于15重量％，例如低于10 重量％或有时甚至低于5重量％。
添加剂
使用添加剂可进一步改变和调整复合材料的机械、光和热学 性质，其可尤其适于生产定制涂层。因此，在本发明的示例实施方 案中，可在液体混合物中加入其它添加剂。
合适的添加剂的例子包括填料；其它成孔剂、金属和金属粉 末等。无机添加剂和填料的例子包括二氧化硅和氧化铝、铝硅酸盐、 沸石、氧化锆、氧化钛、滑石粉、石墨、碳黑、富勒烯、粘土材料、 层状硅酸盐、硅化物、氮化物、金属粉末，包括过渡金属如铜、金、 银、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、 钌、铑、钯、锇、铱或铂。
其它合适的添加剂为交联剂、增塑剂、润滑剂、阻燃剂、玻 璃或玻璃纤维、绵纤维、棉、织物、金属粉末、金属化合物、硅、 二氧化硅、沸石、氧化钛、氧化锆、氧化铝、硅酸铝、滑石、石墨、 烟碳、层状硅酸盐等。
典型的交联添加剂包括例如有机硅烷，例如四烷氧基硅烷、 烷基烷氧基硅烷和芳基烷氧基硅烷，如上文和国际专利申请 PCT/EP2006/050622和美国专利申请No.11/346,983中所述的那些 添加剂，并且这些添加剂也可用作本发明实施方案中的交联添加 剂。
如果必要，可加入其它用于润湿、分散和/或在空间上稳定组 分的添加剂，或静电稳定剂、流变或触变改性剂，例如德国 Byk-Chemie GmbH出售的商品名为Byk、Disperbyk或 Nanobyk的各种添加剂和分散助剂，或来自其它厂商的等效成分。
液体混合物中可使用乳化剂。合适的乳化剂可选自阴离子、 阳离子、两性离子或非离子型表面活性剂及其任意组合物。阴离子 表面活性剂包括皂、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐如十二烷基磺酸钠 (SDS)等、烯烃磺酸盐、烷基醚磺酸盐、甘油醚磺酸盐、α-甲酯磺酸 盐、磺化脂肪酸、烷基硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、甘油醚硫酸盐、 脂肪酸醚硫酸盐、羟基混合醚硫酸盐、单酸甘油酯(醚)硫酸盐、脂 肪酸酰胺(醚)硫酸盐、单-和二烷基硫代琥珀酸盐、单-和二烷基硫代 琥珀酰胺酸盐、硫代甘油三酯、酰胺皂、醚羧酸和它们的盐、脂肪 酸异硫代硫酸盐、脂肪酸肌氨酸盐(arcosinates)、脂肪酸tauride、 N-酰基氨基酸，如酰基乳酸盐、酰基酒石酸盐、酰基谷氨酸盐和酰 基天冬氨酸盐、烷基低聚糖苷硫酸盐、蛋白质脂肪酸的冷凝物，尤 其是基于小麦的植物来源产品；和烷基(醚)磷酸盐。
阳离子表面活性剂包括季胺化合物，如二甲基二硬脂酰氯化 铵、StepantexVL 90(Stepan)，季铵酯如季铵化脂肪酸三烷醇胺 酯盐、长链伯胺盐，季胺化合物如十六烷基三甲基氯化铵 (CTMA-Cl)、DehyquartA(氯化十六烷基三甲铵，可由Cognis购 得)或DehyquartLDB 50(月桂酰二甲基苄基氯化铵，可由Cognis 购得)。
本领域技术人员可选择所必要的任一种或几种添加剂，以在 液体混合物中生产稳定的分散液、悬浮液或乳液。
对于所用的成网剂，还可使用其它填料来进一步改变尺寸和 孔隙率。在本发明的一些示例实施方案中优选非聚合物填料。非聚 合物填料包括可通过如热处理、洗脱或其它条件除去或降解而不对 材料性质产生不良影响的任何物质。一些填料可溶解于合适的溶剂 中，并可以该方式从最终的材料中除去。此外，也可使用在选定的 热条件下可转变成可溶物质的非聚合物填料。非聚合物填料包括例 如可在例如某些热条件下除去或降解的阴离子、阳离子或非离子型 表面活性剂。填料也可包括无机金属盐，尤其是碱金属和/或碱土金 属的盐，例如碱金属和/或碱土金属的碳酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、 硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、卤化物、硫化物和氧化物。 其它合适的填料可包括有机金属盐，例如碱金属或碱土金属和/或过 渡金属的盐，例如它们的甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、马 来酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、邻 苯二甲酸盐、硬脂酸盐、酚盐、磺酸盐和胺及其混合物。
在本发明的另一示例实施方案中可应用聚合物填料。合适的 聚合物填料可以是上文提到的用作包封聚合物、尤其是球状或胶囊 形式的物质。优选的例子包括饱和的线型或支链的脂肪烃，其可为 均聚物或共聚物，例如聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁 烯、聚戊烯及其共聚物或混合物。此外，由甲基丙烯酸酯或聚硬脂 酸形成的聚合物颗粒以及上文所述的导电聚合物如聚乙炔、聚苯 胺、聚(亚乙基二氧噻吩)、聚二烷基芴、聚噻吩或聚吡咯也可用作 聚合物填料，例如用于提供导电材料。
在上文提到的程序中，可以组合可溶填料和聚合物填料，它 们在例如根据本发明的凝固步骤中所用的热条件下挥发，或可在热 处理期间转化成挥发性化合物。以该方式，通过聚合物填料形成的 孔可与成网剂或其它填料形成的孔结合，以实现各向同性或各向异 性的孔分布，例如分等级的孔径分布。
本领域的技术人员可根据所得复合材料的期望孔隙率和/或 孔径来确定非聚合物填料的合适颗粒度。
材料凝固后可用于除去填料或用于清洗步骤的合适溶剂包括 例如(热)水、稀释或浓缩的无机或有机酸、碱或上文提到的任何溶 剂。合适的无机酸包括例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸以及稀氢氟酸。 合适的碱包括例如氢氧化钠、氨、碳酸盐及有机胺。合适的有机酸 包括例如甲酸、乙酸、三氯甲酸、三氟甲酸、柠檬酸、酒石酸、草 酸及其混合物。
根据溶剂处理的性质和时间，可将填料从网状复合材料中部 分或全部除去。可优选在凝固后完全除去填料。
凝固
凝固步骤通常取决于所用液体混合物的特殊性质和组成。凝 固可通过以下方式进行：例如热处理如加热或冷却；压力变化如抽 真空、冲洗或换气；用包括惰性气体的气体干燥；干燥、冷冻干燥、 喷雾干燥；过滤；或化学或物理固化或硬化，例如使用交联剂，任 选结合热交联或辐射引发的交联，或其任意组合。
优选地，发生凝固时基本不分解基体材料或至少一种成网剂 和基体材料的组合物，即基本没有基体材料的热分解或高温分解。
根据本发明的最终复合材料的期望性质和所用的组分，本领 域的技术人员可使用合适的条件如温度、气压或压力来保证基本完 全凝固。
在本发明的优选示例实施方案中，凝固步骤可包括将液体混 合物相分离成固体相和液体相，例如通过从液体混合物中沉淀固 体。不希望拘泥于任何特殊理论，相信这种相分离或沉淀有助于甚 至促进所形成的复合材料网状结构的发展。结构的这种发展可优选 基本在除去溶剂前进行，例如可在除去至少一种溶剂之前引发相分 离或沉淀。
在本发明示例实施方案的优选凝固步骤中，通过包括除去溶 剂、交联基体材料或增加液体混合物粘度中的至少一种措施来引发 相分离或沉淀。
可通过包括交联、固化、干燥、快速升温、快速降温或快速 除去溶剂中的至少一种措施来引发液体混合物的粘度增加。本发明 上下文中的“快速”指开始应用上述该具体措施后少于5小时，优 选少于1小时之内，或少于30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、 5分钟或甚至少于2分钟或少于1分钟之内。所需的时间期间将通 常取决于液体混合物的质量。
热处理可包括在-78℃到500℃的温度范围内加热或冷却，并 可包括加热或冷冻、冷冻干燥等。
在热处理之前可从液体混合物中除去溶剂。这可通过过滤， 或常规地通过液体混合物的热处理，例如通过在约-200℃到300℃ 的温度范围内，例如在约-100℃到200℃的温度范围内，或在从约 -50℃到150℃的温度范围内，例如约0℃到100℃，或约50℃到80℃ 下的冷却或加热来实现。也可使用室温下或热空气或其它气体流中 的溶剂蒸发。干燥可通过喷雾干燥、冷冻干燥或类似的常规方法来 进行。
凝固处理也可涉及预先除去或未除去溶剂的高温热处理，温 度通常为约20℃到4000℃，或约100℃到约3500℃，或约100℃到 约2000℃，例如约150℃到约500℃，任选在减压或真空下，或存 在惰性气体或反应性气体的情况下进行。
不分解任何组分的凝固可在最高约500℃的温度下进行，但 是，在本发明的一些示例实施方案中，也可优选在凝固期间或之后， 部分或全部碳化、热分解或分解复合材料中的至少一种组分。这通 常可在约150℃到约4000℃的较高温度下完成。而且，这些高温也 可用于期望其它烧结步骤的本发明示例实施方案中。
但是，通常不需要在高温下，即高于500℃的温度下的烧结步 骤，并优选避免涉及物质分解的步骤如高温分解或碳化的步骤。本 发明示例实施方案的凝固步骤可涉及约20℃到500℃，例如约30℃ 到350℃，例如约40℃到300℃，或低于200℃，例如约100℃到190℃ 的温度范围。
凝固步骤还可在不同的气氛如惰性气氛，例如氮气、SF6，或 稀有气体如氩气，或其任意混合物中，或在包括例如氧气、一氧化 碳、二氧化碳或氧化氮的氧化气氛中进行。此外，惰性气氛可与反 应性气体如氢气、氨气、C1-C6饱和脂肪烃，如甲烷、乙烷、丙烷 和丁烷、或其混合物相混合。
在本发明的一些示例实施方案中，凝固步骤中的气氛，尤其 是当热处理液体混合物时，可以是氧化气氛如空气、氧气或富氧的 惰性气体。或者，凝固期间的气氛可基本不含氧气，即氧气含量低 于10ppm，甚至低于1ppm。
也可通过激光应用来凝固，例如通过选择性激光烧结(SLS)或 例如当使用UV或伽马辐射固化交联剂时通过诱导辐射来凝固。
可优选例如通过热处理、交联或通过蒸发溶剂从基于溶剂的 液体混合物中沉淀固体组分。为在所得混合材料中形成例如基本均 质的多孔结构和/或促进液体混合物中颗粒的网络状或网状取向，可 优选低粘度，以及例如在凝固步骤期间快速增加固体相的粘度。这 可以通过从溶剂相中分离固体相实现。这样做时，所施加的温度常 常取决于溶剂和基体材料各自的凝固点或沸点。
在通过增加温度来凝固的情况下，溶剂可具有比基体材料的 熔点低至少约5到约200℃，例如约30到200℃，或约40℃到100 ℃的沸点，以使液体混合物热处理期间和/或除去溶剂期间，基体材 料的粘度不降低，基体材料或成网剂不熔化或不完全热分解。
在本发明的优选示例实施方案中，温度的快速瞬时降低使液 体混合物凝固。这可利用包含或不包含溶剂的液体混合物完成。在 基于溶剂的混合物中，溶剂可具有比基体材料的熔点高至少10到 100℃，优选20到100℃和尤其优选30到60℃的沸点。
通过在优选聚合物的基体材料熔点区内的温度条件下生产分 散液、悬浮液、乳液或溶液，可通过快速降温以致液体混合物粘度 快速增加来形成成网剂的网络。为将成网剂引入基体材料，可通过 真空处理将溶剂相从液体混合物中除去。
可将交联剂加入形成液体混合物的分散液、悬浮液或乳液中。 交联剂可包括例如异氰酸酯、硅烷、二醇、二羧酸、(甲基)丙烯酸 酯，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酸3-(三 甲基甲硅烷基)丙酯、异氟尔酮二异氰酸酯(isophoron diisocyanate)、 多元醇、甘油等。例如，当液体混合物在相对低温如低于100℃下 转变成固体复合材料时，可优选生物相容性交联剂如甘油、二亚乙 基三氨基异氰酸酯和1，6-二异氰酸己烷。
可适当选择交联剂的含量和类型，使得在通过相分离或溶剂 蒸发形成固体复合相之前，液体混合物凝固期间的交联基本不导致 体系的粘度变化。交联可以被中断，还没有交联或只是不完全交联 的基体材料组分可通过用合适的溶剂来处理体系而被溶解或除去， 以改变复合材料的形态和整体结构。
进一步加工
根据具体的期望用途，可以进一步加工包含在医疗器械内或 其上的液体混合物或最终复合材料。
例如，可应用还原或氧化处理步骤，其中利用合适的还原剂 和/或氧化剂，例如氢气、二氧化碳、水蒸气、氧气、空气、一氧化 二氮或氧化酸如硝酸等及其任选的混合物来处理凝固的材料或涂 层，以改变孔径大小和表面性质。用空气活化可以是一个选择，例 如在如约40℃到1000℃，或约70℃到900℃，或约100℃到850℃， 有时约200℃到800℃，或在约700℃的高温下活化。可通过室温下 的还原或氧化或这些处理步骤的组合来改性复合材料。在期望的情 况下，也可使用氧化酸或碱中的沸腾来改变表面和本体性质。
根据所用氧化剂或还原剂的类型、活化温度和持续时间，可 改变孔径大小和孔的结构。可通过洗去复合材料中存在的填料来调 整空隙度，如上文所述。这些填料可包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二 醇、粉末铝、脂肪酸、微晶蜡或其乳液、石蜡、碳酸盐、溶解的气 体或水溶性盐，其可以利用水、溶剂、酸活碱或通过蒸馏或氧化和 /或非氧化的热分解除去。合适的方法记载于例如德国专利DE 103 22 187和/或国际专利申请PCT/EP2004/005277中，并可在此应用。
也可任选通过利用粉末物质如金属粉末、碳黑、酚醛树脂粉 末、纤维，尤其是碳纤维或天然纤维使表面结构化来改变复合材料 的性质。
也可任选使复合材料经历另一任选加工步骤中的所谓CVD 工艺(化学气相沉积)或CVI工艺(化学气相渗透)，以进一步改变表 面结构或孔结构及其性质。为这样做，可用如常规所用的在高温下 释放碳的合适前体气体来处理材料或涂层。此处可优选后续应用金 刚石型碳。也可通过常规方法以该方式沉积其它元素，例如硅。几 乎所有已知的在CVD条件下具有足够挥发性的饱和或不饱和烃类 可用作前体来分裂碳。合适的陶瓷前体包括例如BCl3、NH3、硅烷 如SiH4、四乙氧基甲硅烷(TEOS)、二氯二甲基硅烷(DDS)、甲基三 氯硅烷(MTS)、三氯甲硅烷基二氯甲硼烷(TDADB)、六聚二氯甲基 甲硅氧烷(HDMSO)、AlCl3、TiCl3或其混合物。通过CVD法，可 以通过可控方式降低材料中的孔尺寸，甚至可以完全闭合和/或密封 孔。这使得可以通过定制的方式来调整复合材料的吸附性质以及机 械性质。通过任选在含有烃的混合物中进行的硅烷或硅氧烷CVD， 材料或涂层可通过形成碳化物或碳氧化物来改性，以使它们例如可 抗氧化。
还可通过溅射法或离子注入/离子轰击法来涂布和/或改变根 据该发明生产的材料或器械。可通过常规方法由合适的溅射靶施加 碳、硅和金属和/或金属化合物。例如，通过CVD或PVD进入材料 来引入硅化合物、钛化合物、锆化合物或钽化合物或金属，可以形 成增加稳定性和抗氧化性的碳化物相。
文中所述的复合材料可具有至少1nm，优选至少5nm，更优 选至少10nm或至少100nm，或约1nm到约400μm，优选1nm 到80μm，更优选1nm到约40μm的平均孔径，或在约500nm到 1000μm，优选500nm到约800μm，或500nm到约500μm，或 500nm到约80μm的大孔区内，和具有约30％到约80％的平均孔 隙率。
此外，复合材料可经机械处理以产生多孔表面。例如，表面 层通过合适方法的受控磨损可产生改进的多孔表面层。一个选择是 在超声波浴中清洗和/或磨损，其中可通过各种孔径和硬度的研磨固 体混合物和合适的能量输入及随处理时间变化的合适的超声波浴 频率，以目标方式产生材料中的缺陷和孔隙率。可使用已经加入氧 化铝、硅酸盐、氯酸盐等的超声波水浴，优选氧化铝的分散液。但 是，也可使用其它任何适于超声波浴的溶剂来代替水或与水组合使 用。
此外，通过金属离子、尤其是过渡金属离子和/或非金属离子 的离子注入，可以进一步改变材料的表面性质。例如，通过氮注入 可引入氮化物、氧氮化物、碳氮化物，尤其是过渡金属的氮化物、 氧氮化物、碳氮化物。还可以通过碳的注入进一步改变材料的表面 孔隙率和强度。
可通过例如应用任选多孔的、例如层状或作为外涂层的生物 可降解和/或可再吸收的或非生物可降解的和/或可再吸收的聚合物 来进一步改变复合材料。
此外，通过医疗器械在任意活化步骤之前或之后的任选聚对 二甲苯化，可进一步改变材料的表面性质和孔隙率。可在通常约600 ℃高温下首先用对环芳处理该材料，在材料的表面上形成聚(对二甲 苯)的聚合物膜。然后可任选通过已知方法在随后的碳化步骤中将该 膜转变成碳。
如果必要，可使复合材料经历其它化学和/或物理表面改性。 此处可提供用于除去可能存在的任何残基和杂质的清洗步骤。为 此，可使用酸或溶剂，尤其是氧化酸，但优选在酸或溶剂中沸腾。 一些材料的羧基化可通过在氧化酸中沸腾来实现。也可任选在高温 下任选应用超声波和有机溶剂的洗涤进一步加工网状/器械材料。
可通过常规方法如高压灭菌、环氧乙烷灭菌、压力灭菌或伽 马辐射来对复合材料/器械灭菌。根据本发明，所有上述步骤可与它 们中的任一步和下文所述步骤组合或一起使用。
在应用到衬底或模压或成形之前或之后，通过折叠、压纹、 冲压、挤压、挤出、采集、注射成型等凝固成为本发明复合材料之 前或之后，可通过合适的方式构建器械内或器械上的多孔复合材料 的涂层或本体材料。以这种方式，可将某些规则或不规则类型的结 构引入用根据本发明材料生产的复合涂层中。
可通过常规技术进一步加工复合材料以形成医疗器械或至少 其一部分，例如通过建造模制垫料等或通过在任意医疗器械上形成 涂层。
可采用任意期望的形式生产医疗器械。通过应用多层半成品 模制形状，可由复合材料形成不对称结构。材料可通过应用任意合 适的常规技术形成期望的形式，包括但不限于：铸造工艺如砂型铸 造、壳模铸造、全模工艺、压铸、离心铸造或通过挤压、烧结、注 射成型、压缩成型、吹塑、挤出、压光、熔焊、压焊、旋坯成形、 流铸、干压、烘干、灼烧、长丝缠绕、拉挤、层压、高压釜处理、 固化或编织。
复合材料的涂层可采用液体、浆状或糊状形式应用，例如通 过涂抹、装饰、相转换、分散雾化或熔融涂布、挤出、压铸、流铸、 浸渍，或作为例如凝固前从液体混合物直接获得的热熔融物应用。 在材料已经是固态的情况下，其可通过粉末涂覆、火焰喷雾、烧结 等应用到合适的衬底上以形成医疗器械。可优选浸渍、喷雾、旋涂、 喷墨印刷、刷镀(tampon)和微滴涂覆或3D印刷来将液体混合物涂 覆到衬底上。液体混合物的涂覆可通过如申请人的国际专利申请 PCT/EP2005/000041所记载的高频雾化装置或利用如申请人的国际 专利申请WO 2005/042045所记载的装置的印刷或滚筒涂覆来完 成。这些装置和方法也可用于进一步利用其它任何试剂如治疗或诊 断活性试剂或如下文所述的其它涂层来涂布医疗器械。可以生产具 有复合材料的涂层，例如将液体混合物涂覆到医疗器械上、干燥和 必要时热处理。
此外，可通过将复合材料以制好的分层结构涂覆到器械衬底 上的转移法来获得涂层器械。可以干燥、固化涂层器械，然后例如 可以热处理或进一步加工涂层。也可通过合适的印刷程序如照相凹 版印刷、刮削或刀片印刷、喷雾技术或热分层或湿中湿分层法获得 涂层的医疗器械。可应用多于一层的薄层，例如保证无差错的复合 薄膜。通过应用上述转移法，也可从不同层序列的不同层中形成多 层梯度膜，该膜在凝固后可提供复合材料的密度随位置变化的梯度 材料。
此外，液体混合物可被干燥或热处理，然后通过常规技术如 在球磨机、滚磨机内研磨的常规技术来粉碎。粉碎的复合材料可用 作不同粒化的粉末、扁坯、棒、球、中空球，并且可通过常规技术 加工成各种形式的颗粒或压出物。可使用热压程序使复合材料形成 医疗器械或其部分，如果必要时，可与合适的粘合剂一起使用热压 程序。
其它的加工可能性可以是通过其它通常使用的技术如喷雾热 分解或沉淀来形成粉末，或通过纺丝技术如凝胶纺丝形成纤维。
功能化和用途
通过合适地选择组分和加工条件，可生产具有内在的、直接 或间接诊断和/或治疗效果的医疗器械，其具有生物可侵蚀的或生物 可降解的涂层或在存在生理流体时可溶解或可从器械剥离的涂层 和复合材料。
在本发明的示例实施方案中，医疗器械可包括至少一种用于 治疗和/或诊断目的的活性成分。治疗和/或诊断活性成分可包括在 医疗器械中作为成网剂的至少一部分、基体材料、作为添加剂，或 可以在凝固后应用到医疗器械的复合材料上或复合材料内。
诊断活性成分可以是标记物、造影剂或不透射线的材料，通 常选自具有发送信号性质的材料，例如产生可通过物理、化学或生 物检测法检测的信号的物质。术语“诊断活性成分”、“用于诊断目 的的试剂”和“标记物”在本发明中同义使用。这些材料的合适例 子在上文中作为成网剂被部分提及，其它合适的具有发信性质的诊 断试剂详细记载于申请人的共同待审的美国专利申请 No.11/322,694和国际专利申请PCT/EP2005/013732中，并且可作 为标记物用于本发明的实施方案中。某些基体材料也可具有发信性 质，因此也可用作标记物或造影剂。该器械可被适当地改性以允许 诊断试剂的控制释放。
可如文中所述生产可应用在冠状动脉植入物如支架上的涂 层，其中该涂层包括包封的标记物，例如具有发信性质的金属化合 物，即其产生可通过物理、化学或生物学检测方法如x-射线、核磁 共振(NMR)、计算机断层摄影法、闪烁照相法、单光子发射计算机 断层扫描(SPECT)、超声波、射频(RF)等检测的信号。例如，用作 标记物的金属基成网剂可包封在聚合物壳中并因此不会干扰医疗 器械，例如经常也是金属的植入物材料，这种干扰可导致电腐蚀或 相关问题。涂层植入物可生产为具有包封的标记物，其中涂层永久 性保留在植入物中。在本发明的一个示例实施方案中，植入后，在 生理条件下涂层可从支架上快速溶解或剥离，以允许发生瞬时标 记。
如果使用治疗活性成网剂，则这些成网剂可包封在生物可侵 蚀的或可再吸收的材料内，任选允许活性成分在生理条件下的控制 释放。同时，可以获得涂层或复合材料，其由于定制的孔隙率可渗 入或装入在生理流体的存在下可溶解或萃取的治疗活性成分。这允 许生产提供活性成分控制释放的医疗器械或植入物。例子包括药物 洗脱支架、药物递送植入物、药物洗脱矫形植入物等。
同时，本发明的医疗器械可为任选涂覆的多孔骨和组织移植 物(可侵蚀的和不可侵蚀的)、任选涂覆的多孔植入物和关节植入物 以及多孔的骨科器械如钉、螺钉或板，例如具有增强的移植性质和 治疗功能性，具有可激发的辐射性质，例如用于组织和器官的局部 放射治疗。
其它包括复合材料和/或涂层的医疗器械可基于导电纤维如 碳纳米管，其对电磁辐射具有高反射和吸收性质，因此具有用于例 如电子医疗器械如金属植入物或起搏器和其部分的屏蔽性质。
此外，基于高比表面积和比热导率和各向异性电导率的复合 材料的碳管和纳米纤维可生产用作例如用于微观和宏观应用的激 励器，也可用作用于生产人造肌肉或起动纤维和膜的薄膜材料。
该医疗器械可进一步负载有活性成分。活性成分可通过合适 的吸着法如吸附、吸收、物理吸附或化学吸附来装入多孔复合材料 内或材料上；在最简单的情况下，它们可通过用合适溶剂中的活性 成分溶液、活性成分分散液或活性成分悬浮液浸渍医疗器械来装 入。活性成分共价或非共价结合到医疗器械内或医疗器械上可以是 优选的选择，其取决于所用的活性成分和其化学性质。
活性成分可以是生物和/或治疗活性成分以及用于诊断目的 的活性成分，在下文中通称为“活性成分”。该活性成分包括能够 在人或动物有机体内提供直接或间接的治疗、生理和/或药理效果的 治疗活性成分。治疗活性成分可以是药物、前药或甚至靶基团或包 含靶基团的药物。
活性成分可以是晶体、多晶型体或无定形体或其任意组合。 治疗活性成分的例子包括酶抑制剂、激素、细胞因子、生长因子、 受体配体、抗体、抗原、离子结合剂如冠醚和螯合化合物、基本互 补的核酸、包括转录因子的核酸结合蛋白、毒素等。可用于本发明 实施方案的活性成分的其它例子是记载于国际专利申请 PCT/EP2006/050622和美国专利申请No.11/346,983的活性成分、 治疗活性成分和药物。
合适的治疗活性成分可包括例如酶抑制剂、激素、细胞因子、 生长因子、受体配体、抗体、抗原、离子结合剂如冠醚和螯合化合 物、基本互补的核酸、包括转录因子的核酸结合蛋白、毒素等。活 性成分的例子包括例如细胞因子如促红细胞生成素(EPO)、血栓形 成素(TPO)、白细胞介素(包括IL-I到IL-17)、胰岛素、胰岛素样 生长因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因 子(包括TGF-α和TGF-β)、人生长激素、转铁蛋白、低密度脂蛋白、 高密度脂蛋白、瘦蛋白(leptine)、VEGF、PDGF、睫状神经营养因 子、促乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降血钙素、人绒膜促性 腺激素、皮质醇、雌二醇、促滤泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、 促黄体生成激素(LH)、黄体激素、睾酮、包括蓖麻毒蛋白的毒素和 其它活性成分如记载于Physician′s Desk Reference，58th Edition， Medical Economics Data Production Company，Montvale，NJ. 2004和the Merck Index，13th Edition，including those listed on pages Ther-1 to Ther-29中的活性成分。
在本发明的优选示例实施方案中，治疗活性成分可选自用于 治疗肿瘤疾病和细胞或组织变异的药物。合适的治疗剂可包括例如 抗肿瘤药，其包括烃化剂如烷基磺酸盐，例如甲磺酸丁二醇二酯、 英丙舒凡、哌酰硫烷(piposulfane)、氮丙啶如苯佐替派、卡巴醌、 美乌替派、尿烷亚胺；乙撑亚胺和甲基三聚氰胺如六甲蜜胺、三乙 撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺、三羟甲三聚氰胺；所 谓的氮芥类如苯丁酸氮芥、双氯乙基β萘胺、环磷酰胺、雌氮芥、 异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸甲氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新 氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮 芥；亚硝基脲化合物如亚硝脲氮芥、吡葡亚硝脲、福莫司汀、环己 亚硝脲、嘧啶亚硝脲、雷诺氮芥；氮烯咪胺、甘露醇氮芥、二溴甘 露醇、二溴卫矛醇、双溴丙基哌嗪；亚德里亚霉素和顺铂及其衍生 物等，以及前述任意试剂的组合物和/或衍生物。
在本发明的另一个示例实施方案中，治疗活性成分可选自包 括抗病毒剂和抗生素，如阿克拉霉素、放射菌素、氨茴霉素、重氮 丝氨酸、博莱霉素、放线菌素(cuctinomycin)、阿柔比星、嗜癌霉素、 色霉素、放线菌素D(ductinomycin)、道诺红菌素、6-重氮-5-氧 -1-norieucin、亚德里亚霉素、表柔比星、丝裂霉素、 mycophenolsaure、mogalumycin、橄榄霉素、戊糖苷、普卡霉素、 紫菜霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美 司、净司他丁、柔红霉素苯腙、氨基糖苷类或聚烯或大环内酯-抗菌 素等，以及前述任何试剂的组合物和/或衍生物。在本发明的又一个 示例实施方案中，治疗活性成分可包括辐射敏化剂药物、甾族或非 甾族消炎药，或关于血管生成的试剂，如内皮他丁、血管他丁、干 扰素、血小板第四因子(PF4)、凝血栓蛋白、β-变异生长因子、金属 蛋白1、2和3的组织抑制剂(TIMP-1，-2 and-3)、TNP-470、马立 马司他、新伐司他、BMS-275291、COL-3、AG3340、酞胺哌啶酮、 角鲨胺、combrestastatin、SU5416、SU6668、IFN-α、EMD121974、 CAI、IL-12和IM862等，以及前述任何试剂的组合物和/或衍生物。
在本发明的另一个示例实施方案中，治疗活性成分可选自包 括核苷酸的组，其中术语核苷酸还包括其中至少两个核苷酸可相互 共价连接的低聚核苷酸，例如以提供基因治疗或反义效果。核酸可 包括磷酸二酯键，其可包括具有不同主链的类似物。类似物也可包 括主链，例如在Beaucage et al.Tetrahedron 49(10)：1925(1993)和 本文中引用的参考文献；Letsinger，J.Org.Chem.35：3800(1970)； Sprinzl et al.Eur.J.Biochem.81：579(1977)；Letsinger et al.Nucl. Acids Res.14：3487(1986)；Sawai et al，Chem.Lett.805(1984)， Letsinger et al.J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；和Pauwels et al.Chemica Scripta 26：141(1986)中记载的磷酰胺；例如在Mag et al.Nucleic Acids Res.19：1437(1991)和美国专利No.5,644,048中记 载的硫代磷酸酯；例如在Briu et al.J.Am.Chem.Soc.111：2321 (1989)中记载的二硫代磷酸酯，O-甲基磷酰胺化合物(O- methylphosphoroamidit-compounds)(参见Eckstein，Oligo- nucleotides and Analogs：A Practical Approach，Oxford University Press)和例如在Egholm，J.Am.Chem.Soc.114：1895(1992)；Meier et al.Chem.Int.Ed.Engl：31：1008(1992)；Nielsen，Nature， 365：566(1993)；Carlsson et al.Nature 380：207(1996)中记载的肽- 核酸-主链和它们的化合物。其它类似物可包括具有如Denpcy et al. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：6097(1995)中记载的具有离子型主链 或如美国专利No.5,386,023，5,637,684，5,602,240，5,216,141和 4,469,863；Kiedrowshi et al.Angew.Chem.Intl.Ed.English 30：423 (1991)；Letsinger et al.J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)； Letsinger et al.Nucleoside&Nucleotide 13：1597(1994)；chapters 2 and 3，ASC Symposium Series 580，″Carbohydrate Modifications in Antisense Research″，Ed.Y.S.Sanghui and P.Dan Cook； Mesmaeker et al.Bioorganic&Medicinal Chem.Lett.4：395 (1994)；Jeffs et al.J.Biomolecular NMR 34：17(1994)；Tetrahedron Lett.37：743(1996)中记载的非离子型主链和非核糖主链的类似物， 其包括美国专利No.5,235,033和5,034,506中和chapters 6 and 7 of ASC Symposium Series 580，″Carbohydrate Modifications in Antisense Research，″Ed.Y.S.Sanghui and P.Dan Cook中记载的 类似物。具有一个或多个含羧基的(carboxylic sugar)糖的核酸也可 适于本发明示例实施方案中所用的核酸，例如Jenkins et al. Chemical Society Review(1995)，pages 169-176和Rawls，C&E News，2 June 1997，page 36中记载的核酸。除常规的核酸和核酸类 似物之外，也可使用天然存在的核酸和核酸类似物的混合物或核酸 类似物的混合物。
在本发明的另一个示例实施方案中，治疗活性成分可包括一 个或多个金属离子配合物，例如国际专利申请PCT/US95/16377、 PCT/US95/16377、PCT/US96/19900和PCT/US96/15527中记载的 那些试剂，其中该试剂可降低或钝化其目标分子包括诸如酶的蛋白 质的生物活性。
治疗活性成分也可以是抗迁移剂、抗增殖剂或免疫抑制剂、 抗炎剂或re-endotheliating试剂，例如依维莫司、血流谱、西罗莫 司、霉酚酸酯、雷帕霉素、紫杉醇、防线菌素D、血管抑肽、 batimastate、雌甾二醇、VEGF、他汀类药物等，以及它们的衍生 物和类似物。
其它活性成分或活性成分的组分可包括例如肝素、合成的肝 素类似物(如磺达肝素(fondaparinux))、水蛭素、抗凝血酶III、 drotrecogin alpha；溶纤维蛋白如阿替普酶、胞浆素、溶菌素酶、 因子XIIa，尿激酶原、尿激酶、阿尼普酶、链激酶；抗血小板聚集 抑制剂如乙酰水杨酸(即阿司匹林)、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单 抗、葡聚糖；皮质类固醇如阿氯米松、安西缩松、增广倍他米松、 倍氯米松、倍他米松、布地缩松、可的松、氯倍他索、氯可托龙、 地奈德、去羟米松、地塞米松、肤轻松、肤轻松醋酸酯、丙酮缩氟 氢羟龙、氟尼缩松、氟替卡松、氯氟松、halobetasol、氢化可的松、 甲基强的松龙、莫米松、泼尼卡酯、脱氢可的松、强的松龙、氟羟 强的松龙；所谓的非甾体抗炎药(NSAIDs)如环氟拉嗪、二氟苯水杨 酸、依托度酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、对异丁基苯异丙酸、茚 甲新、酮丙酸、酮咯酸、甲氯胺苯酸盐、甲灭酸、美洛昔康、萘丁 美酮、甲氧萘丙酸、奥沙普秦、吡氧噻嗪、双水杨酯、舒林酸、甲 苯酰吡酸、塞来考昔、罗非考昔；细胞抑制剂如生物碱和鬼臼属毒 素如长春碱、长春新碱；烷化剂如亚硝基脲、nitrogen lost analog； 细胞毒素抗生素如道诺红菌素、亚德里亚霉素和其它蒽环类抗生素 和相关物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物如叶酸类似物、嘌呤 类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西紫杉醇、西罗莫司；铂化合物 如卡波铂、顺氯氨铂或奥克赛铂；安吖啶、药薯、伊马替尼、托泊 替康、干扰素-α2a、干扰素-α2b、羟基脲、米替福新、戊糖苷、卟 菲尔钠、阿地白介素、贝沙罗汀、维甲酸；抗雄激素和抗雌激素； 抗心律不齐药，尤其是第I类抗心律不齐药，例如奎尼丁型抗心律 不齐药、奎尼丁、dysopyramide、阿马林、丙缓脉灵重酒石酸盐、 二乙胺羟丙缓脉灵重酒石酸盐；利多卡因型抗心律不齐药，例如普 罗帕酮、氟卡胺(醋酸盐)；第II类抗心律不齐药β受体阻滞剂如美 托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、阿替洛尔； 第III类抗心律不齐药如胺碘酮、索他洛尔；第IV类抗心律不齐药， 例如硫氮酮、戊脉安、戈洛帕米；其它抗心律不齐药如阿糖腺苷、 间羟异丙肾上腺素、异丙托溴铵；用于刺激心肌内血管发生的试剂 如血管内皮生长因子(VEGF)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)、 非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子：FGF-1、FGF-2、VEGF、 TGF；抗生素、单克隆抗体、抗运载蛋白(anticalin)；干细胞、内皮 祖细胞(EPC)；毛地黄糖苷如乙酰基地高辛/甲地高辛、洋地黄毒苷、 地高辛；强心苷如乌本甙、海葱次苷；抗高血压药如CNS活性抗 肾上腺素能物质，例如甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶类 钙通道阻滞剂如硝苯地平、尼群地平；ACE抑制剂：喹普利拉 (quinaprilate)、西拉普利、西拉普利、群多普利、螺普利、咪达普 利、群多普利；血管紧张素II对抗物：坎地沙坦西酯、缬沙坦、替 米沙坦、奥美沙坦酯、依普罗沙坦；周围活性α-受体阻滞剂如哌唑 嗪、乌拉地尔、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管 舒张药如双肼屈嗪、二异丙胺、二氯乙酸盐(dichloracetate)、米诺 地尔、硝普钠；其它抗高血压药如吲达帕胺、双氢麦角碱去铁胺、 氢化麦角碱、甲磺酸盐、西氯他宁、波生坦、氟氢可的松；磷酸二 酯酶抑制剂如米力农、依诺昔酮和抗低血压药例如尤其是肾上腺素 和多巴胺能物质，例如多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲苯 福林、去甲肾上腺素、奥洛福林、多巴胺、米多君、福来君、 ameziniummetil；和部分肾上腺素受体促效剂如氢化麦角胺；纤维 结合素、聚赖氨酸、乙烯醋酸乙烯酯，炎性细胞因子如：TGFβ、 PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-I、 IL-8、IL-6、生长激素；以及粘性物质如氰丙烯酸盐粘结剂、铍、 二氧化硅；和生长因子如红细胞生成素(erythropoietin)，激素如促 皮质素、促性腺素、生长激素、促甲状腺素、去氨加压素、特利加 压素、缩宫素(oxytocin)、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞 林、戈那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林以及调 节肽如生长抑素、奥曲肽；骨和软骨刺激肽、骨形成蛋白(BMPs)， 尤其是重组BMPs如重组人BMP-2(rhBMP-2)、二碳磷酸盐化合物 (例如利塞膦酸盐、氨羟二磷酸二钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸、 clodronsaure、etidronsaure、阿仑磷酸、替鲁膦酸)，氟化物如氟磷 酸二钠、氟化钠；降钙素、dihydrotachystyrol；生长因子和细胞因 子如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维 细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子-b(TGFs-b)、转化生长因子 -a(TGFs-a)、红细胞生成素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰 岛素样生长因子-II(IGF-II)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素 -2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子 -a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激 因子(CSFs)；单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、 纤维蛋白或纤维蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴隐亭、 美西麦角、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇；以及银(离子)、 二氧化钛、抗生素和抗传染药，例如尤其是β-内酰胺类抗生素，例 如β-内酰胺酶敏感的青霉素类如苄青霉素(青霉素G)、苯氧基甲基 青霉素(青霉素V)；抵抗β-内酰胺酶的青霉素类如氨基青霉素，例 如阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林；酰氨基青霉素如美洛西林、哌 拉西林；羧基青霉素、头孢菌素类如头孢唑啉、呋肟头孢菌素酶、 头孢西丁、头孢替安、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯碳头 孢、头孢克肟、cefuroximaxetil、头孢布烯、头孢泊肟酯；氨曲南、 厄他培南(ertapenem)、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂如舒巴坦、舒 他西林甲苯磺酸盐；四环素类如多西环素、米诺环素、四环素、金 霉素、土霉素；氨基糖甙类如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉 素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、大观霉素；大环 内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉 素、交沙霉素；林可酰胺类抗生素如克林霉素、林可霉素；促旋酶 抑制剂如氟喹诺酮类，例如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟 沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星；喹诺酮类如 吡哌酸；磺胺类药物、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺胺林；糖肽抗生素 如万古霉素、替考拉宁；多肽类抗生素如多粘菌素类，例如多粘菌 素E、多粘菌素B；硝基咪唑衍生物如双唑泰栓、替硝唑；氨喹脲 如二氯甲羟喹、甲氟喹、羟氯喹；双胍如氯胍；奎宁生物碱类和二 氨基嘧啶如乙胺嘧啶；氨苯吡啶酮如氯霉素；利福布汀、氨苯砜、 夫西地酸、磷霉素、硝呋太尔、泰利霉素、夫沙芬净、磷霉素、喷 他脒、diisethionate、利福平、牛磺罗定、阿托伐醌、利奈唑胺； 病毒抑制剂如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、肌苷-(二 甲氨丙醇-4-乙酰胺基苯甲酸脂)、缬更昔洛韦、伐昔洛韦；西多福 韦、溴夫定；抗逆转录病毒的活性成分(核苷类似物逆转录酶抑制剂 和衍生物)如拉米夫定、扎西他滨、去羟肌苷、齐多夫定、替诺福韦、 司他夫定、阿巴卡韦；非核苷类似物逆转录酶抑制剂：金刚烷胺、 利巴韦林、扎那米韦、奥塞米韦或拉米夫定，及其任意组合物和混 合物。
在本发明的优选示例实施方案中，活性成分可采用在合适溶 剂或溶剂混合物中的溶液、分散液或悬浮液的形式应用，任选随后 干燥。合适的溶剂在上文中提及。
根据本发明生产的医疗器械可被功能化用于一般如申请人公 开的申请WO 2004/105826和US 2005/0079201中记载的治疗和/或 诊断目的，申请中公开的内容通过引用并入本文。特别地，这些文 献中记载的支架、矫形植入物和特殊实施方案也可与根据本发明的 医疗器械一起应用。
如文中所述根据本发明示例实施方案的医疗器械也可用于或 与活体结合用于体内或体外。为此，本器械可通常在体外接触优选 细胞、病毒载体或微生物的活体或与之一起培养，然后在合适的环 境条件下培养，以促进活体生长或向内生长进入复合材料的多孔结 构。在本发明的示例实施方案中，医疗器械可用作载体，用于体内 或体外培养动物或植物细胞和/或组织，例如选自人或动物的皮肤、 肝、骨、血管等的器官细胞或组织，或微生物、酶等。优选地，该 器械可形成为组织工程支架，任选用于治疗或诊断目的的活体或生 物反应器中，或其任意组合。因此，文中所述医疗器械可用作三维 组织结构(支架)，以在例如形成功能组织的过程中引导细胞的组织、 生长和分化。这样产生的功能组织可用作例如需要用于取代失效的 器官和组织如皮肤、肝、骨、血管等或其部分的组织替代物。
复合材料的平均孔径可通过SEM(扫描电子显微镜)、吸附法 如气体吸附或水银注入孔率法、通过色谱孔隙率测定法确定。孔隙 率和比表面积可通过N2或He吸附技术、例如根据BET法测定。 粒度，例如成网剂的粒度，可通过例如CIS离子分析仪(Ankersmid) 上通过TOT法(时间转换法)、X射线粉末衍射、激光衍射或TEM(透 射电子显微镜术)测定。悬浮液、乳液或分散液中的平均粒度可通过 动态光散射法测定。液体混合物的固含量可通过重量分析法或通过 湿度测量来测定。
现在本发明将通过下列非限制性实施例的方式来进一步说 明。
实施例1
制备烟碳、初级粒度约90到120nm的灯黑(德国Degussa) 和苯基-1-甲基乙酸乙酯中嵌段共聚物的溶液，德国Byk-Chemie)并 加入氧基树脂(BeckopoxEP 401，Cytec)的均质悬浮液。首先，制 备甲乙酮(31g)、3.1g BeckopoxEP 401和0.4g甘油(Sigma Aldrich)(交联剂)的母液。由1.65g灯黑和1.65g分散添加剂 (Disperbyk 2150，2-甲氧基-1-甲乙酮中嵌段共聚物溶液，德国 Byk-Chemie)通过加入部分甲乙酮/BeckopoxEP 401的母液来制 备烟碳糊。随后，通过加入其余的母液，使用Pentraulik溶解器 15分钟将该糊转变成分散液以获得均质的悬浮液。
该悬浮液具有约3.5％的总固含量，其通过湿度测量装置 (Sartorius MA 50)测定。悬浮液中的粒度分布为D50＝150nm，其 通过激光衍射仪Horiba LB 550测定。
分散液被喷涂到钢衬底上，其中平均表面积重量为4g/m2。 喷涂后立即用热空气干燥该层2分钟。然后，在常规的管式炉内于 氮气氛中热处理该样品，其中加热和冷却温度以1.33k/min升至最 高温度Tmax 280℃，然后保持该温度30分钟。用扫描电子显微镜 (SEM)检查该过程所形成的样品。在图1中，显示放大50000倍的 平均孔径为100到200nm的所得多孔复合材料层。
实施例2
由使用与如实施例1中所述相同量的成分制备均匀的分散液。 但是使用1.6g二氧化硅(德国Degussa的Aerosil R972)代替烟碳。 该分散液具有约3.2％的总固含量，并且平均粒度分布为D50＝150 nm。将该分散液以3.3g/m2的平均比表面重量喷涂到钢衬底上并用 热空气干燥2分钟。热处理与实施例1中所述热处理相同。
图2中放大2000倍的扫描电镜照片显示所形成的具有150nm 平均孔径的多孔复合材料。
实施例3
如实施例1中一样制备烟碳、初级粒度约90到120nm的灯 黑(Degussa德国)和富勒烯(Nanom Mix，FCC)和苯氧基树脂 (BeckopoxEP 401，Cytec)的均匀分散液。首先，制备甲乙酮(31g)、 3.1g BeckopoxEP 401(得到约50％的固含量)和作为交联剂的0.4 g甘油(Sigma Aldrich)的母液。由0.9g灯黑、0.75g富勒烯混合物 和1.65g分散添加剂(Disperbyk 2150，德国Byk-Chemie)通过加入 部分甲乙酮/BeckopoxEP 401的母液来制备成网颗粒的糊剂。随 后，通过加入其余的母液和使用Pentraulik溶解器15分钟将糊剂 转变成分散液以获得均质的悬浮液。该悬浮液具有约3.6％(重量) 的总固含量，其通过湿度测量装置(Sartorius MA 50)测定。悬浮液 中的粒度分布为D50＝1μm，其通过激光衍射仪Horiba LB 550测 定。
用MediCoat支架涂覆器(Sono-Tek，美国)将分散液以约3.5 μg/mm2的平均表面积重量喷涂到10个商业购买的冠状动脉支架 (KAON支架，18.5mm，Fortimedix Co.荷兰)上，随后用热风扇 (WAD 101，Weller Co.德国)干燥2分钟。然后，在在常规管式炉 (Linn Co.德国)中在氮气氛中对涂层支架进行热处理，其中加热和 冷却温度以1.33k/min升至最高温度Tmax 280℃，然后保持该温度 30分钟。随后，在对流烘箱中，在80℃下对涂层另外固化2小时； 下文中用扫描电子显微镜检查该支架。图3a、b和c显示放大150、 1000和5000倍的多孔海绵状复合物涂层的SEM照片。
实施例4
热处理后，将如实施例3中制备的一个涂层支架在35℃下、 丙酮和超声波浴中直接进行30分钟的处理，然后干燥并在80℃下、 在对流烘箱中另外固化2小时。图4a、b和c显示放大150、1000 和20000倍的多孔海绵状复合物涂层的SEM照片。
实施例5
用于关节植入物的网状海绵状多孔涂层的制备，该关节植入 物具有与骨组织的海绵状支架结构界面。
使用相同的量和成分，如实施例3中一样制备烟碳、初级粒 度约90到120nm的灯黑(Degussa德国)和富勒烯(Nanom Mix，FCC) 和苯氧基树脂(BeckopoxEP 401，Cytec)的均匀分散液。用分散液 浸渍涂覆20个不锈钢316L的圆柱样品，然后用热风扇(WAD 101， Weller Co.德国)干燥2分钟。然后，在常规管式炉(Linn Co.德国) 内在氮气氛中对涂层样品进行热处理，其中加热和冷却温度以1.33 k/min升至最高温度Tmax 280℃，然后保持该温度30分钟。随后， 样品在35℃下、丙酮和超声波浴中直接进行30分钟的处理，然后 干燥并在在80℃下、在对流烘箱中另外固化2小时。然后，样品在 乙醇(98％)中灭菌，并用1ml包含约106个细胞的平均细胞数的成 骨细胞培养基培养每个样品7天。之前，细胞培养基被重新悬浮在 1ml Calcein AM中并在CO2中孵育30分钟，以进行荧光显微镜活 体染色。120分钟、3天、5天和7天后在显微镜下观察样品。120 分钟后，观察到成骨细胞正常粘附在涂层样品上，在3、5和7天 期间其分别以逐渐增加扰动或有小梁的方向生长。图5a、b和c分 别显示细胞培养物在样品上生长120分钟、3天和5天(图5a、b和 c)的显微镜图像。
实施例6
为制备用作骨替代材料的多孔海绵状复合物，在搅拌下加热 30 g环氧酚醛清漆树脂(D.E.N.438，Dow Chemical)至80℃。在80 ℃下，在搅拌下分散具有约3μm中等粒度的1g钽粉(HC Stark，德 国)和具有约25nm中等粒度的1g TiO2粉末(Aeroxide P25，Degussa AG，德国)，然后加入2ml由10wt％的苯二胺(Acros Organics)、 40wt％的二乙胺(Acros Organics)、1wt％的双氰胺(Acros Organics)、9wt％的乙二胺(Acros Organics)和40wt％的 BeckopoxEX651(Cytec)构成的交联剂溶液。然后，将混合物倒入 模中，并在对流烘箱中于80℃下固化24小时。此后，在200℃的空 气气氛中对模制填料进行热处理。将样品切成两部分，然后用SEM 检查切割区。图6显示其100倍的放大图。测得其平均孔径为约5 μm。
实施例7
将1.87g苯氧基树脂(Beckopox EP 401(Cytex))置于研钵中， 然后按比例加入0.635g具有约3μm中等粒度的钽颗粒(H.C. Stark)，研磨该混合物形成基本均匀的糊剂。
单独地，将0.626g具有约21nm中等粒度的二氧化钛颗粒 (Aeroxide P25，Degussa，德国)与1.268g分散助剂(Dysperbyk P- 104，Byk Chemie，德国)合并，研磨形成糊剂，并加入4.567g甲乙 酮稀释形成分散液。将分散液与在苯氧基树脂中的钽颗粒均匀糊剂 合并，并加入0.649g乙酸乙氧基丙酯、0.782g甘油(交联剂)以及 0.057g聚乙烯颗粒(Microscrub，平均粒度约150μm，Impag Company)和0.126g聚环氧乙烷(MW 300,000，Sigma Aldrich)。在 存在3个直径1cm的钢珠的情况下，在摆动磨机(Retsch)中以25 kHz的频率使所形成的混合物匀化2分钟。利用移液管将所形成的 分散液滴入由钛制成的圆坯中，并在约50℃下在常规空气对流烘箱 中干燥30分钟。然后，在约300℃下在氮气氛中对样品进行热处理 以完全固化树脂。如图7a和b中所示，所形成的材料显示具有约 100到200μm孔径的微孔。扫描电子显微镜显示与微孔组合的更小 的网状海绵状结构，其产生分等级的孔隙率，如图7a(放大100倍) 和7b(20000倍)所示。
实施例8
如上文实施例7中所述，生产含有钽的糊剂，但是使用 Dysperbyk180(Byk Chemie，Germany)作为分散助剂，并与含二 氧化钛的分散液相混合，如实施例7中所述。然后，分别加入0.649 g乙酸乙氧基丙酯、0.782g甘油(交联剂)和0.057g聚乙烯颗粒 (Microscrub，约150μm的中等粒度，可由Impag Company购得) 和0.126g聚环氧乙烷(MW 300,000，Sigma Aldrich)作为成孔剂 (porogene)。在存在3个直径1cm的钢珠的情况下，在摆动磨机 (Retsch)中以25kHz的频率使所形成的混合物匀化2分钟。利用移 液管将所形成的分散液滴入由钛制成的圆坯中，并在50℃下在常规 空气对流烘箱中干燥30分钟。样品显示具有约100μm孔径的微孔 表面，如图8a所示。图8b显示其100倍放大图；其清楚地显示在 微多孔结构的精细结构复合材料中同时存在微孔。
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已经详细描述了本发明的几个示例实施方案，因此可以理解 上文所述的本发明不限于上述说明书中列举的具体细节，因为许多 显而易见的变化是可能的而不违背本发明的精神或范围。本发明的 实施方案在文中公开，或从详细的说明书和图中明显可知，或包括 在详细的说明书和图中。以举例方式给出的详细说明无意于将本发 明仅限于所述的特殊实施方案。
前述应用和文中或在其诉讼期间引用的所有文件(“申请引用文 件”)和申请引用文件中引用或参考的所有文件、文中所引用或参考的 所有文件、参考文献和出版物(“本文引用文件”)和本文引用文件中 所引用和参考的所有文件，以及文中或通过引用并入本文的任何文件 中提到产品的任何制造说明书、说明书、产品规格说明书和产品目录 均通过引用并入本文，并且可在本发明的实施中使用。该申请中任何 文件的引用或确认并不意味着承认该文件可用作本发明的现有技术。 注意，在本公开、尤其是权利要求中，术语如“包含”(″comprises″、 ″comprised″和″comprising″)等可具有最宽的可能含义；例如它们可 以指“包括”(″includes，″″included，″″including″)等含义；术语如“基 本由...构成”(consisting essentially of and″consists essentially of)可具 有美国专利法所赋予的最宽的可能含义，例如它们允许包含未明显列 出的要素，但是排除现有技术中发现的要素或影响本发明基本特性或 新颖性的要素。
在本发明的示例实施方案中，该器械可选自用于治疗和/或诊断 目的的医疗器械，包括用于插入人体或动物体的植入物，例如血管 内假体，支架、冠状动脉支架、外周血管支架；暂时使用的外科和 /或矫形植入物，包括外科用螺钉、板、钉和其它固定装置；永久性 外科或矫形植入物，如骨假体或关节假体，例如人造髋或膝关节、 球窝关节插入物、骨替代物或脊柱的胸或腰区内的脊椎替代物；螺 钉、板、钉、可植入的矫形固定辅助器；脊骨假体和人造器官；心 脏及其部分，包括人工心脏瓣膜、心脏起搏器的外壳、电极；皮下 和/或肌肉内可植入的植入物；活性成分库、微芯片、导管、用于导 管或其部分的导线、手术器械、外科用针、夹具、U型钉等。在本 发明的一些优选示例实施方案中，该医疗器械包括支架、涂层支架、 药物洗脱支架、药物递送植入物或药物洗脱矫形植入物等。同时， 上述任意医疗器械可以包括含有信号发送试剂、标记物或治疗活性 成分的植入物。
如果不是完全由本发明的复合材料制成，则该医疗器械可由几 乎任何材料构成或包括几乎任何材料，尤其是通常生产该植入物的 所有材料。例子包括非晶和/或(部分)结晶碳、固体碳材料、多孔碳、 石墨、碳复合材料、碳纤维；陶瓷，如沸石、硅酸盐、氧化铝、铝 硅酸盐、碳化硅、氮化硅，过渡金属如钛、锆、铪、钒、铌、钽、 铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍的金属碳化物、金属氧化物、金 属氮化物、金属碳氮化物、金属碳氧化物、金属氮氧化物和金属氮 碳氧化物；金属和金属合金，尤其是贵金属如金、银、钌、铑、钯、 锇、铱、铂；钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、 钴、镍、铜的金属和金属合金；钢，尤其是不锈钢；记忆合金如镍 钛诺(nitinol)、镍钛合金；玻璃、石头、玻璃纤维、矿物；天然或 合成骨质，基于碱土金属碳酸盐如碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶的模拟 骨；磷灰石矿物如羟基磷灰石；泡沫材料如聚合物泡沫、泡沫陶瓷 等；在生理条件下可溶解的材料如镁、锌或包含镁和/或锌的合金， 以及上述材料的任意组合物及其与如文中所述多孔复合材料的组 合物。
在本发明的一个示例实施方案中，该医疗器械可以是在生理条 件下可溶解的材料制成的支架，所述材料例如是镁、锌或包含镁和 /或锌的合金。该器械还可以包含复合材料，例如涂层，其是不透射 线的或其包括标记物，例如金属或金属颗粒，例如银或金。植入后， 该涂层可以在生理条件下被快速溶解或从例如支架的器械上剥离， 允许出现暂时标记。该复合材料还可以负载治疗活性成分。
文中所述医疗器械的复合材料的生产方法导致形成复合材料的 网状多孔结构，该结构可以影响复合材料和包括该材料的器械的某 些宏观性质。因此，可以通过参照用于生产本文中所述医疗器械的 方法和材料来最好地解释本发明医疗器械和包括在该医疗器械中 的复合材料的性质。
在制造本发明医疗器械的示例实施方案中，可以制备一种能够 流动的混合物，其包括至少一种成网剂、至少一种选自聚合物或聚 合物混合物的可随后凝固的基体材料。可以通过例如固化、交联、 硬化、干燥等进行凝固，而基本不分解基体材料，这可基本保持其 结构的完整性。该混合物可以包括分散液、悬浮液、乳液或溶液形 式的液体混合物，任选包含溶剂或溶剂混合物。
在本发明的一个示例实施方案中，该混合物可基本不含任何溶 剂，并可使用液体基体材料，其可以是熔融状态的材料，例如基体 材料的熔融物。
在下文中，无论何时使用术语“液体混合物”或“能够流动的 混合物”，都应该理解这些术语是可交换使用的，并且它们可以包 括含有或不含溶剂的任何可流动混合物，而无论其粘度如何，即该 术语也包括高粘度的熔融物、浆液或糊状材料，其包括基本干燥的 可流动粉末或颗粒混合物。
可采用任何常规方式制备该液体混合物，例如通过以任意合适 的顺序将固体组分溶解或分散到至少一种溶剂或至少一种基体材 料中；通过混合干燥状态下的固体，任选随后加入至少一种溶剂； 通过任选在加入至少一种溶剂之前，熔融基体材料并将至少一种成 网剂分散在其中；或通过制备糊料或浆料并随后用至少一种溶剂或 其它组分在溶剂中的分散液将其稀释来制备。
成网剂
在本发明中，术语“成网剂”包括在文中所述条件下可取向成 为网络或网络状结构，用以将液体混合物转化成多孔凝固复合材料 的材料。在本发明的示例实施方案中，成网剂可包括能够自取向或 促进自取向形成网络或网络状结构的材料。本发明含义中的“网络” 或“网络状结构”可以是任意具有空隙例如其中的孔的规则和/或不 规则的三维排列。复合材料的多孔结构可以例如允许或促进生物组 织的向内生长和/或增殖到材料中，并且其能够例如用于储存和释放 活性成分、诊断标记物等。
所述至少一种成网剂可以选自具有任意合适的形式或尺寸的有 机和/或无机材料或其任意混合物。
例如，该成网剂可包括无机材料，例如零价金属、金属粉末、 金属化合物、金属合金、金属氧化物、金属碳化物、金属氮化物、 金属氧氮化物、金属碳氮化物、金属碳氧化物、金属氮氧化物、金 属氮碳氧化物、有机或无机金属盐，包括碱金属和/或碱土金属和/ 或过渡金属的盐，包括碱金属或碱土金属的碳酸盐、硫酸盐、亚硫 酸盐、半导体金属化合物，包括周期表的过渡金属和/或主族金属的 半导体金属化合物；金属基核-壳纳米颗粒、玻璃或玻璃纤维、碳或 碳纤维、硅、氧化硅、沸石、氧化钛、氧化锆、氧化铝、硅酸铝、 滑石、石墨、烟碳、焰烟碳、炉烟碳、气相烟碳、碳黑、灯黑、矿 物、层状硅酸盐或其任意混合物。
也可以使用选自碱金属或碱土金属的盐或化合物的生物可降解 金属基成网剂，例如镁基或锌基化合物等或纳米合金或其任意混合 物。本发明的某些示例实施方案中所用的成网剂可选自镁的盐、氧 化物或合金，其可用于在暴露于体液时可以降解的包括植入物或植 入物上涂层形式的生物可降解涂层或模制体，并且其还可以导致镁 离子和羟基磷灰石的形成。
某些成网剂可以包括但不限于零价金属、金属氧化物或其组合 物的粉末、优选其纳米非晶纳米颗粒，例如选自元素周期表中主族 金属、过渡金属例如铜、金和银、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、 钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱或铂、或选自 稀土金属的金属或金属化合物。可以使用的金属基化合物包括例如 有机金属化合物、金属醇盐、碳颗粒例如烟碳、灯黑、焰烟碳、炉 烟碳、气相烟碳、碳黑或金刚石颗粒等。其它例子包括，可以选自 笼内含金属富勒烯和/或笼内金属富勒烯，其包括稀土金属例如铈、 钕、钐、铕、钇、铽、镝、钬、铁、钴、镍、锰或其混合物例如铁 -铂-混合物或合金的笼内含金属富勒烯和/或笼内金属富勒烯。也可 使用磁性超顺磁或铁磁性的金属氧化物，例如铁氧化物和铁氧体， 例如钴-、镍-、或锰铁氧体。为提供具有磁性超顺磁、铁磁性或发 送信号性质的材料，可以使用磁性金属或合金，如铁氧体，例如γ- 氧化铁、磁铁矿或Co、Ni或Mn的铁氧体。这些材料的例子记载 于国际专利申请WO83/03920、WO83/01738、WO88/00060、 WO85/02772，WO89/03675、WO90/01295和W090/01899以及美国 专利No.4,452,773、4,675,173和4,770,183中。至少一种成网剂可 以包括上文和下文所列举材料的任意组合。
此外，在本发明的其它示例实施方案中，半导电化合物和/或纳 米颗粒可用作成网剂，其包括元素周期系中第II～VI族、第III～ V族或第IV族的半导体。合适的第II～VI族半导体包括例如MgS、 MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、 BaTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe 或其混合物。第III～V族半导体的例子包括例如GaAs、GaN、GaP、 GaSb、InGaAs、InP、InN、InSb、InAs、AlAs、AlP、AlSb、AlS 或其混合物。第IV族半导体的例子包括锗、铅和硅。而且，也可 以使用任何前述半导体的组合。
在本发明的某些示例实施方案中，可以优选使用配位化合物金 属基纳米颗粒作为成网剂。这些可以包括例如所谓的核/壳结构，其 记载于Peng et al.Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles with Photo stability and Electronic Accessibility，Journal of the American Chemical Siciety (1997，119：7019-7029)。
半导电纳米颗粒可选自上文列出的那些材料，并且它们可具有 直径约1到30nm或优选1到15nm的核，其它半导电纳米颗粒可 以在其上结晶成为约1到50单分子层，或优选约1到15单分子层 的深度。核和壳可存在于上文列出材料的组合物中，包括CdSe或 CdTe核以及CdS或ZnS壳。
在本发明的其它示例实施方案中，可基于它们在伽马辐射到微 波辐射范围的任意波长范围内对辐射的吸收性质，或基于它们发射 辐射的能力，尤其发射在约60nm或更短的波长区内的辐射的能力 来选择成网剂。通过选择合适的成网剂，可以生产具有非线性光学 性质的材料。这些材料包括例如能够阻挡特定波长的IR辐射的材 料，其可适用于标记目的或形成治疗性吸收辐射的植入物。可以选 择成网剂、其粒度及其核与壳的直径以提供发射光子的化合物，使 该辐射在约20nm到1000nm范围内。或者，可以选择在暴露于辐 射时发射不同波长光子的合适化合物的混合物。在本发明的一个示 例实施方案中，可选择不需要淬灭的荧光金属基化合物。
在本发明的示例实施方案中，所述至少一种成网剂可包括碳类， 例如纳米非晶碳类，例如C36、C60、C70、C76、C80、C86、C112 等富勒烯或其任意混合物；此外，多、双或单壁纳米管如MWNT、 DWNT、SWNT、任意取向纳米管，以及所谓的洋葱状富勒烯或金 属富勒烯，或简单的石墨、烟碳、碳黑等。
此外，在制备本发明医疗器械的方法中用作成网剂的材料可包 括有机材料，例如聚合物、低聚物或预聚物；虫胶、棉或纤维；和 其任意组合物。
在本发明的一些示例实施方案中，该成网剂可包括至少一种无 机材料和至少一种有机材料的混合物。
此外，文中提到的成网剂的所有材料可选自颗粒即具有基本球 状或类球状不规则形状的物质，或者纤维。它们可以纳米或微米晶 体颗粒、粉末或纳米线的形式提供。该成网剂可具有约1nm到约 1000μm、优选约1nm到300μm或者更优选约1nm到6μm的平 均粒径。这些粒径通常指文中提到的可用作成网剂的所有材料。
该成网剂可包括相同或不同材料的至少两种颗粒，其颗粒的尺 寸相差至少2倍，或至少3或5倍，有时至少10倍。不希望拘泥 于任何特定理论，相信粒径的差异可以进一步在形成网络结构时促 进成网剂的自取向。
在示例实施方案中，成网剂包括如烟碳、碳黑或灯黑的碳颗粒 与富勒烯或富勒烯混合物的组合物。该碳颗粒可具有从约50到200 nm，例如约90到120nm的平均粒径。在另一个示例实施方案中， 所述至少一种成网剂包括金属氧化物颗粒如二氧化硅、氧化铝、氧 化钛、氧化锆或沸石或其组合物与富勒烯或富勒烯混合物的组合 物。该金属氧化物颗粒可具有约5到150nm，例如约10到100nm 的平均粒径。在一些示例实施方案中，所述至少一种成网剂可包括 至少一种金属粉末与金属氧化物颗粒如二氧化硅、氧化铝、氧化钛、 氧化锆或沸石或其组合的组合物。该金属氧化物颗粒可具有约5到 150nm，例如约10到100nm的平均尺寸，而该金属粉末可具有从 约0.5到10μm，或从约1到5μm的平均尺寸。所有这些成网剂可 与如环氧树脂结合用作基体材料，优选可热固化和/或可交联的苯氧 基树脂。
或者，所述至少一种成网剂也可为由上文提及的任何材料制成 的管、纤维、纤维材料或线，尤其是纳米线的形式。合适的例子包 括碳纤维、纳米管、玻璃纤维、金属纳米线或金属微米线。这些形 式的成网剂可具有约5nm到1000μm，例如约5nm到300μm， 例如约5nm到10μm，或约2nm到20μm的平均长度，和/或从 约1nm到1μm，例如约1nm到500nm，例如5nm到300nm， 或约10nm到200nm的平均直径。
粒度可采用平均粒度的形式提供，其可以通过例如可在 Ankersmid的CIS离子分析仪上测定的激光法如TOT-法(时间转换 法)测定。测定粒度的其它合适方法包括粉末衍射或TEM(透射电子 显微镜)。
在一些示例实施方案中可使用不含溶剂的混合物，其中基体材 料可以是例如液体预聚物或熔融物，即熔融的基体材料，然后其可 通过诸如交联或固化来凝固。
在一些示例实施方案中，成网剂和基体材料不包括纤维或纤维 材料，因此所形成的用于医疗器械中的复合物基本不含纤维。
在其它实施方案中，改性成网剂例如以提高它们在溶剂或混合 材料中的可分散性和可润湿性是有利的，从而产生其它功能性或提 高相容性。如果必要，改性颗粒或纤维的技术对本领域的技术人员 是熟知的，并且可根据所用的各组分和材料的需要采用。例如，可 利用硅烷化合物例如有机硅烷来改性成网剂。合适的有机硅烷和其 它改性剂是例如国际专利申请PCT/EP2006/050622和美国专利申 请No.11/346,983所记载的那些和也可用于本发明实施方案的这些， 以及这些专利和本文中限定用作交联剂的那些物质。
在本发明的示例实施方案中，成网剂可用醇盐、金属醇盐、胶 体颗粒、尤其是金属氧化物等中的至少一种来改性。金属醇盐可具 有通式M(OR)x，其中M是来自当存在水时可例如水解和/或聚合的 金属醇盐的任何金属。R是包括1到约30个碳原子的烷基，其可以 是直链或支链的，并且x的值可等于金属离子的化合价。也可以使 用例如Si(OR)4、Ti(OR)4、Al(OR)3、Zr(OR)3和Sn(OR)4的醇盐。 特别地，R可以是甲基、乙基、丙基或丁基。合适的金属醇盐的其 它例子可包括Ti(异丙氧基)4、Al(异丙氧基)3、Al(仲丁氧基)3、Zr(正 丁氧基)4和Zr(正丙氧基)4。
其它合适的改性剂可选自诸如四烷氧基硅烷的硅醇盐中的至少 一种，其中烷氧基可以是支链或直链的，并可包含1～25个碳原子， 例如四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)或四正丙氧基硅 烷及其低聚物的形式。烷基烷氧基硅烷也适合，其中烷氧基如上文 限定，而烷基可以是含有1～25个碳原子的取代或未取代的支链或 直链烷基，例如甲基三甲氧基硅烷(MTMOS)、甲基三乙氧基硅烷、 乙基三乙氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷、甲基三丙氧基硅烷、甲基 三丁氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、异丁基三 乙氧基硅烷、异丁基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、辛基三甲 氧基硅烷，其可从德国Degussa AG商业购得，甲基丙烯酰氧癸基 三甲氧基硅烷(MDTMS)；芳基三烷氧基硅烷，例如苯基三甲氧基硅 烷(PTMOS)、苯基三乙氧基硅烷，其可从德国Degussa AG商业购 得；苯基三丙氧基硅烷和苯基三丁氧基硅烷、苯基-三-(3-缩水甘油 氧基)-硅烷-氧化物(TGPSO)、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基-三 乙氧基硅烷、2-氨乙基-3-氨丙基三甲氧基硅烷、三氨基官能团丙基 三甲氧基硅烷(DynasylanTRIAMO可从德国Degussa AG商业购 得)、N-(正丁基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基甲基-二乙氧基硅 烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙 氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、3-巯基丙 基三甲氧基硅烷、双酚A-缩水甘油基硅烷；(甲基)丙烯硅烷、苯基 硅烷、低聚或聚合硅烷、环氧硅烷；氟代烷基硅烷，例如具有约1 到20个碳原子的部分或全氟化的直链或支链氟代烷基残基的氟代 烷基三甲氧基硅烷、氟代烷基三乙氧基硅烷，例如十三氟代-1，1，2，2- 四氢辛基三乙氧基硅烷或改性的反应性氟代烷基硅氧烷，其可购自 德国Degussa AG，商品名为DynasylanF8800和F8815；及其任 意混合物。此外，也可使用6-氨基-1-正己醇、2-(2-氨基乙氧基)乙 醇、环己胺、丁酸胆甾醇酯(PCBCR)、1-(3-甲酯基)-丙基-1-苯基酯 或其任意组合物。
应该注意，通常上述改性剂和硅烷也可任选用作交联剂，例如 在凝固步骤中用于固化/硬化液体混合物。
在另一个示例实施方案中，所述至少一种成网剂包括选自聚合 物、低聚物或预聚合的有机材料中的颗粒或纤维。这些颗粒或纤维 可通过生产离散颗粒的常规聚合技术制备，例如在乳液、分散液、 悬浮液或溶液等液体介质中的聚合。此外，这些纤维或颗粒也可通 过聚合材料的挤出、纺丝、造粒、制粉或研磨制得。当成网剂选自 聚合物、低聚物、预聚物、热塑性材料或弹性体的颗粒或纤维时， 这些材料可选自如下文中限定的用于基体材料的均聚物或共聚物。 如果不是颗粒或纤维的形式，则这些聚合物可用作基体材料，或者 如果以颗粒或纤维形式使用，则可用作成网剂。聚合成网剂可选自 高温下可分解的成网剂，并因此可用作复合材料中的成孔剂。例子 包括聚烯烃，如聚乙烯或聚丙烯的颗粒或纤维。
在一个示例实施方案中，成网剂可包括导电聚合物，例如下文 限定用作导电基体材料的聚合物。
在本发明的其它示例实施方案中，所述至少一种成网剂例如可 包括聚合物包封的非聚合物颗粒，其中非聚合物颗粒可选自上文提 及的材料。用于包封非聚合物成网剂颗粒的技术和聚合包括常规使 用的任意合适的聚合反应，例如自由基或非自由基聚合、酶促或非 酶促聚合，例如缩聚反应。成网剂颗粒的包封-根据所用的各个组 分-可导致共价或非共价包封的成网剂颗粒。为了结合基体材料， 包封的成网剂可以分别是聚合物球的形式，尤其是纳米尺寸或微米 球的形式，或者是分散、悬浮或乳化的颗粒或胶囊。本发明中可使 用任意常规的方法来生产聚合物包封的颗粒。因此，所用的合适包 封方法及材料和条件记载于例如国际专利申请PCT/EP2006/060783 和PCT/EP2006/050373和美国专利申请No.11/385,145和 11/339,161中，并且这些方法、材料和程序也可用于本发明的实施 方案中。
合适的包封方法记载于例如澳大利亚专利申请No.AU 9169501，欧洲专利公报No.EP 1205492、EP 1401878、EP 1352915 和EP 1240215，美国专利No.6380281，美国专利公报No. 2004192838，加拿大专利公报No.CA 1336218，中国专利公报No. CN 1262692T，英国专利公报No.GB 949722和德国专利公报No. DE 10037656中；以及在本文引用的其它文件中，例如上述国际专 利申请公报PCT/EP2006/060783和PCT/EP2006/050373中。
包封的成网剂可制成约1nm到500nm的尺寸，或平均尺寸为 约5nm到5μm的微粒形式。成网剂还可以包封在聚合物的微乳液 中。术语“微乳液”可理解为是指包含水相、油或疏水相和一种或 多种表面活性物质的分散液。该乳液可包含合适的油、水、一种或 几种表面活性剂，任选一种或几种助表面活性剂和/或一种或几种疏 水物质。微乳液可包括通过表面活性剂稳定的单体、低聚物或其它 预聚反应物的易于聚合的水乳液，其中乳化液滴的粒度可在约10 nm和500nm之间或更大。
包封的成网剂的微乳液也可由非水介质如甲酰胺、乙二醇或非 极性溶剂制成。预聚反应物可包括热固型材料、热塑性材料、塑料、 合成橡胶、可挤出的聚合物、注射成型聚合物、可模压成型聚合物 等或其混合物，包括其中可使用聚(甲基)丙烯酸类的预聚反应物。
适用于包封成网剂的聚合物的例子包括但不限于：脂肪族或芳 香族的聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯、聚戊烯；聚 丁二烯；聚乙烯类如聚氯乙烯或聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸、聚甲 基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酰基氰基丙烯酸酯；聚丙烯腈、聚 酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；尤其优选的可以是 生物聚合物，例如胶原、白蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素， 例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素 邻苯二甲酸酯；酪朊、右旋糖苷、多糖、纤朊原、聚(D，L-丙交酯)、 聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚碳酸烷基 酯、聚原酸酯、聚酯、聚羟基戊酸、聚二氧环己酮、对苯二酸乙二 酯、聚马来酸、聚丙醇二酸、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸；聚乙烯醋 酸乙烯酯、硅氧烷、聚(酯聚氨酯)，聚(醚聚氨酯)、聚醚如聚氧化乙 烯、聚氧化丙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(pluronics)、聚丁二醇、 聚乙烯基吡硌烷酮、聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)、虫胶以及这些均 聚物或共聚物的组合物；除了环糊精和其衍生物或类似载体系统之 外。
其它可用的包封材料包括聚(甲基)丙烯酸酯、不饱和聚酯、饱 和聚酯，聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯，醇酸树脂、环氧聚合 物、环氧树脂、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、 聚酯酰亚胺、聚酯酰胺酰亚胺酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、 聚酚、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚缩醛、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚 醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚醚酮、 聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯并噻唑、聚氟烃、聚苯醚、聚芳基 化合物、氰酸酯聚合物，或前述任意物质的混合物或共聚物。
在本发明的某些示例实施方案中，用于包封成网剂的聚合物可 包括基于单(甲基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、 四丙烯酸酯和五丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯。合适的单(甲基)丙烯 酸酯的例子是丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙 酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2- 羟基丙酯、丙烯酸2，2-二甲基羟基丙酯、丙烯酸5-羟基戊酯、单丙 烯酸二乙二醇酯、单丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单丙烯酸季戊四醇酯、 丙烯酸2，2-二甲基-3-羟基丙酯、甲基丙烯酸5-羟基戊酯、单甲基丙 烯酸二乙二醇酯、单甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单甲基丙烯酸季 戊四醇酯、羟甲基化N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-羟甲基 丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羟甲基甲基丙烯酰 胺、N-乙基-N-羟甲基丙烯酰胺、N，N-二羟甲基-丙烯酰胺、N-羟乙 基丙烯酰胺、N-羟丙基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、丙烯酸缩水 甘油酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯 酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸乙基己酯、丙烯酸辛酯、 丙烯酸叔辛酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-丁氧基乙酯、丙烯 酸2-戊氧基乙酯、丙烯酸氯乙酯、丙烯酸氰基乙酯、丙烯酸二甲氨 基乙酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸甲氧基苄酯、丙烯酸糠酯、丙烯酸四 氢糠酯和丙烯酸苯酯；二(甲基)丙烯酸酯可选自2，2-二(4-甲基丙烯 酰氧苯基)丙烷、二丙烯酸1，2-丁二醇酯、二丙烯酸1，4-丁二醇酯、 二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-环己二醇酯、二甲 基丙烯酸1，10-癸二醇酯、二丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸二丙二醇酯、 二甲基丙烯酸二甲基丙二醇酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、二甲基丙 烯酸四甘醇酯、二丙烯酸1，6-己二醇酯、二丙烯酸新戊酯、二甲基 丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸三丙二醇酯、2，2-二(4-(2-丙烯酰氧乙 氧基)苯基)丙烷、2，2-二(4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧乙氧基)苯基)丙 烷、二(2-甲基丙烯酰氧乙基)N，N-1，9-壬二醇-二氨基甲酸酯、二甲基 丙烯酸酯1，4-环己烷二甲醇酯和二丙烯酸脲低聚物；三(甲基)丙烯 酸酯可选自三(2-羟乙基)异氰脲酸酯-三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基) 异氰脲酸酯-三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷-三甲基丙烯酸酯、三羟甲 基丙烷-三丙烯酸酯或季戊四醇三丙烯酸酯；四(甲基)丙烯酸酯可选 自季戊四醇四丙烯酸酯、二-三羟甲基丙烷-四丙烯酸酯或乙氧基化 季戊四醇-四丙烯酸酯；合适的五(甲基)丙烯酸酯可选自二季戊四醇 -五丙烯酸酯或五丙烯酸酯；以及任何前述物质的混合物、共聚物或 组合物。在本发明的某些示例实施方案中，生物聚合物或丙烯酸树 脂可优选用于包封成网剂，例如用于生物学或医学应用。
包封聚合物反应物可包括可聚合单体、低聚物或合成橡胶，例 如聚丁二烯、聚异丁二烯、聚异戊二烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、 聚氨酯、聚氯丁烯、天然橡胶材料，树胶如阿拉伯树胶、槐豆树胶、 刺梧桐胶(gum caraya)、或硅酮及其混合物、共聚物或任意组合物。 该成网剂可包封在单独的弹性体聚合物中、或热塑性和弹性体聚合 物混合物中、或交替顺序的热塑性和弹性体壳或层中。
用于包封成网剂的聚合反应可包括任意合适的常规聚合反应， 例如自由基或非自由基聚合、酶促或非酶促聚合，包括缩聚反应。 所用的乳液、分散液或悬浮液可以是水、非水、极性或非极性体系。 通过加入合适的表面活性剂，可以根据需要调节乳化或分散液滴的 量和尺寸。
表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子型表面 活性剂或其任意组合物。优选的阴离子表面活性剂可包括但不限于 皂、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基醚磺酸盐、甘 油醚磺酸盐、α-甲酯磺酸盐、磺化脂肪酸、烷基硫酸盐、脂肪醇醚 硫酸盐、甘油醚硫酸盐、脂肪酸醚硫酸盐、羟基混合醚硫酸盐、单 酸甘油酯(醚)硫酸盐、脂肪酸酰胺(醚)硫酸盐、单-和二烷基磺基琥 珀酸盐、单-和二烷基磺基琥珀酰胺酸酯、磺基三甘油脂、酰胺基皂、 醚羧酸和它们的盐，脂肪酸异硫代硫酸盐、脂肪酸肌氨酸盐 (arcosinate)、脂肪酸tauride，N-酰基氨基酸如酰基乳酸盐、酰基 酒石酸盐、酰基谷氨酸盐和酰基天冬氨酸盐、烷基低聚糖苷硫酸盐、 蛋白质脂肪酸的冷凝物，包括基于小麦的植物来源产品；和烷基(醚) 磷酸盐。
在本发明的某些实施方案中，用于包封反应的阳离子表面活性 剂可包括季铵化合物如二甲基二硬脂酰氯化氨、StepantexVL 90 (Stepan)、季铵酯、尤其是季铵化脂肪酸三烷醇氨酯的盐、长链伯 胺盐，季铵化合物如十六烷基三甲基氯化铵(CTMA-Cl)、 DehyquartA(十六烷基三甲基氯化铵，Cognis)或Dehyquart LDB 50(十二烷基二甲基苄基氯化铵，Cognis)。
其它优选表面活性剂可包括卵磷脂、泊洛沙姆(poloxamer)，即 环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物，包括可购自BASF Co.的商品 名为pluronic的那些聚合物，包括pluronicF68NF、购自Sigma Aldrich或Krackeler Scientific Inc.的TWEEN系列的基于醇乙氧 基化物的表面活性剂，等等。
成网剂可在聚合反应开始之前或期间加入，并且可以提供为分 散液、乳液、悬浮液或固溶液或作为合适溶剂或溶剂混合物中的合 适的成网剂溶液或其任意混合物的形式。包封过程可包括聚合反 应，任选使用引发剂、发酵剂或催化剂，其中可进行成网剂在聚合 物胶囊、球体或液滴中的原位包封。可以选择包封混合物中成网剂 的固体含量，以使聚合物胶囊、球体或液滴中的固体含量占聚合物 颗粒内活性成分的约10wt％和约80wt％。
任选地，成网剂也可在聚合反应完成之后以固体形式或液体 形式加入。成网剂可选自能够共价或非共价结合到聚合物球体或液 滴上的那些化合物。可以选择聚合物的液滴尺寸和成网剂的固体含 量，以使成网剂颗粒的固体含量占聚合混合物总重的约5wt％到约 90wt％。
在本发明的一个示例实施方案中，聚合期间成网剂的包封可 在完成第一聚合/包封步骤后通过加入其它单体、低聚物或预聚试剂 来重复至少一次。通过该方式执行至少一个重复的聚合步骤，可以 生产多层涂覆的聚合物胶囊。而且，也可以通过随后加入单体、低 聚物或预聚反应物对具有聚合物胶囊的成网剂涂覆外层，从而包封 结合到聚合物球体或液滴的成网剂。该过程的重复可产生包含成网 剂的多层聚合物胶囊。
上述包封步骤中的任意一步可相互结合。在本发明的优选示 例实施方案中，聚合物包封的成网剂可进一步涂覆释放改性剂。
在本发明的其它实施方案中，成网剂或聚合物包封的成网剂 可进一步包封在囊泡、脂质体或胶团，或外涂层中。适于该目的的 合适表面活性剂包括如上文所述的包封反应中通常所用的表面活 性剂。其它表面活性剂包括具有疏水基团的化合物，该疏水基团可 包括烃残基或硅残基，例如聚硅氧烷链，烃基单体、低聚物和聚合 物，或脂质或磷脂，或其任意组合物，尤其是甘油酯，例如磷脂酰 乙醇胺、磷脂酰胆碱、聚乙交酯、聚交酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙 烯基丁醚、聚苯乙烯、环戊二烯基甲基降冰片烯、聚丙烯、聚乙烯、 聚异丁烯、聚硅氧烷，或其它任何类型的表面活性剂。
此外，根据聚合物壳，囊泡、外涂层等中用于包封聚合物包 封的成网剂的表面活性剂可选自亲水表面活性剂或具有亲水残基 的表面活性剂或亲水聚合物，例如合适分子量的聚苯乙烯磺酸、聚 -N-烷基乙烯基吡啶-卤化物、聚(甲基)丙烯酸、聚氨基酸、聚-N-乙 烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基醚、聚乙二醇、聚环 氧丙烷，多糖如琼脂糖、右旋糖苷、淀粉、纤维素、淀粉酶、支链 淀粉或聚乙二醇或聚乙二酰亚胺。而且，来自疏水或亲水聚合物材 料或脂质聚合物的化合物的混合物也可用于包封囊泡中聚合物包 封的成网剂或用于对聚合物包封的成网剂进一步形成外涂层。
此外，可以通过合适的连接基团或涂层的官能化对包封的成 网剂进行改性。例如，可用有机硅烷化合物或有机官能硅烷来官能 化。用于改性聚合物包封的成网剂的该化合物还在上文中描述。
文中所述的材料中加入聚合物包封的颗粒可被视为-不希望 拘泥于任何特定理论-成网剂的特殊形式。分散或悬浮形式的聚合 物包封的成网剂颗粒的粒度和粒度分布通常与完成的聚合物包封 的颗粒的粒度和粒度分布相当。可在液相中通过如动态光散射法来 鉴定聚合物包封的成网剂的粒度和单分散性。
此外，在本发明方法中用作成网剂的颗粒可包封在生物相容 的、优选生物可降解的聚合物内。例如，可使用文中提到的可用作 基体材料的生物相容性聚合物。这些材料也可直接用作成网剂，如 上文所讨论。
在一些示例实施方案中，pH敏感的聚合物可用于包封成网剂 颗粒或自身用作成网剂颗粒。例如，可使用文中提到的作为可能的 基体材料的pH敏感的聚合物。此外，可使用多糖，例如醋酸纤维 素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤 维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯和壳聚糖。
温敏聚合物或具有热凝胶特性的聚合物也可用于包封成网剂 颗粒或自身用作成网剂颗粒。例子将在基体材料的下文中提到。
所述至少一种成网剂例如聚合物包封的颗粒或用作成网剂的 聚合物可在合适的溶剂中与基体材料结合，然后转变成本发明的多 孔网状复合材料。
基体材料
根据本发明的示例实施方案，所述至少一种成网剂与基体材 料结合，例如嵌入基体材料中，以形成包含在医疗器械中的复合材 料。该复合材料可在存在或不存在合适的溶剂或溶剂混合物的条件 下生产，其中基体材料可与选定的成网剂或其混合物结合以形成多 孔的网状复合材料。
基体材料可包括聚合物、低聚物、单体或预聚物的形式，任 选为合成来源，并且该聚合物可与上文提到的适用于成网剂或在参 考文献中用于包封成网剂的聚合材料以及可合成为预聚合、部分聚 合或聚合的材料或已经作为该材料存在、尤其也是聚合物复合物的 材料相同。聚合物复合物已经可以作为纳米复合物存在或可包含均 匀分散形式的纳米颗粒，以及可从悬浮液、分散液或乳液中凝固的 物质和适于与选定的成网剂形成复合材料的物质。所用的聚合物可 包括热固性材料、热塑性材料、合成橡胶、可挤出的聚合物、注射 成型聚合物、可模压成型聚合物等或其混合物。
此外，可加入在生产复合材料中使用的改善组分相容性的添 加剂，例如偶联剂如硅烷、表面活性剂或填料，即有机或无机填料。
在一个示例实施方案中，用作基体材料的聚合物可包括脂肪 族或芳香族聚烯烃的均聚物、共聚物、预聚物形式和/或低聚物，例 如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯、聚戊烯；聚丁二烯；聚乙 烯类如聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇，聚丙烯酸酯如聚(甲基) 丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯氰基丙烯酸酯、聚丙 烯腈、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；尤其优选 的是如文中进一步限定的生物相容性聚合物；以及聚乙烯醋酸乙烯 酯、硅氧烷；聚(酯聚氨酯)，聚(醚聚氨酯)，聚(酯脲)，聚醚如聚氧 化乙烯、聚氧化丙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(pluronics)、聚丁 二醇；聚乙烯基吡硌烷酮、聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)或虫胶，和 这些物质的组合物。
在其它示例实施方案中，用作基体材料的聚合物可包括不饱 和或饱和聚酯、醇酸树脂、环氧聚合物、环氧树脂、苯氧基树脂、 尼龙、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酯酰亚胺、聚酯 酰胺酰亚胺、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酚、聚乙烯酯、聚 硅氧烷、聚缩醛、醋酸纤维素、聚砜、聚苯砜、聚醚砜、聚酮、聚 醚酮、聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚苯并咪唑、聚苯并唑、聚苯并噻 唑、聚氟烃、聚苯醚、聚芳基化合物、氰酸酯聚合物，或这些物质 的任意共聚物或混合物。
适用于基体材料的其它聚合物包括丙烯酸类，例如基于单(甲 基)丙烯酸酯、双(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四丙烯酸酯 和五丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯。合适的单(甲基)丙烯酸酯的例子 为丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸 羟丙酯、丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯、甲基丙烯酸3-氯-2-羟基丙酯、丙 烯酸2，2-二甲基羟基丙酯、丙烯酸5-羟基戊酯、单丙烯酸二甘醇酯、 单丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单丙烯酸季戊四醇酯、丙烯酸2，2-二甲 基-3-羟基丙酯、甲基丙烯酸5-羟基戊酯、单甲基丙烯酸二甘醇酯、 单甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、单甲基丙烯酸季戊四醇酯、羟甲基 化N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲 基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-羟甲 基丙烯酰胺、N，N-二羟甲基-丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、N-羟 丙基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、丙烯酸缩水甘油酯和甲基丙烯 酸缩水甘油酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁 酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔辛酯、 丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-丁氧基乙酯、丙烯酸2-戊氧基乙酯、 丙烯酸氯乙酯、丙烯酸氰基乙酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸苄 酯、丙烯酸甲氧基苄酯、丙烯酸糠酯、丙烯酸四氢糠酯和丙烯酸苯 酯；二(甲基)丙烯酸酯可选自2，2-二(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、 二丙烯酸1，2-丁二醇酯、二丙烯酸1，4-丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4- 丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-环己二醇酯、二甲基丙烯酸1，10-癸二 醇酯、二丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸二丙二醇酯、二甲基丙烯酸二 甲基丙二醇酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、二甲基丙烯酸四甘醇酯、 二丙烯酸1，6-己二醇酯、二丙烯酸新戊酯、二甲基丙烯酸聚乙二醇 酯、二丙烯酸三丙二醇酯、2，2-二(4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)苯基)丙 烷、2，2-二(4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基乙氧基)苯基)丙烷、二(2-甲 基丙烯酰氧基乙基)N，N-1，9-壬二醇-二氨基甲酸酯、1，4-环己烷二羟 甲基-二甲基丙烯酸酯和二丙烯酸氨酯低聚物；三(甲基)丙烯酸酯可 选自三(2-羟乙基)异氰脲酸酯-三甲基丙烯酸酯、三(2-羟乙基)异氰脲 酸酯-三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷-三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷- 三丙烯酸酯或季戊四醇-三丙烯酸酯；四(甲基)丙烯酸酯可选自季戊 四醇-四丙烯酸酯、二-三羟甲基丙烷-四丙烯酸酯或乙氧基化季戊四 醇-四丙烯酸酯；合适的五(甲基)丙烯酸酯可选自二季戊四醇-五丙烯 酸酯或五丙烯酸酯；聚丙烯酸酯的例子是聚丙烯酸异冰片酯、聚甲 基丙烯酸异冰片酯、聚丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、聚丙烯酸2-羧乙 酯、聚丙烯酸乙基己酯、聚丙烯酸2-羟乙酯、聚丙烯酸2-苯氧基乙 酯、聚甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、聚甲基丙烯酸2-乙基丁酯、聚甲 基丙烯酸9-蒽基甲酯、聚丙烯酸4-氯苯酯、聚丙烯酸环己酯、聚丙 烯酸二环戊氧基乙酯、聚甲基丙烯酸2-(N，N-二乙氨基)乙酯、聚丙 烯酸二甲氨基戊酯、聚己内酯2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯、聚甲基丙 烯酸糠酯、聚甲基丙烯酸乙二醇酯、聚丙烯酸及前述任意物质的混 合物、共聚物或组合物。
合适的聚丙烯酸酯还包括脂肪族不饱和有机化合物，例如聚 丙烯酰胺和来自不饱和二羧酸和二醇缩合反应的不饱和聚酯，以及 乙烯基衍生物或具有末端双键的化合物。例子包括N-乙烯基吡咯烷 酮、苯乙烯、乙烯萘或乙烯酞酰亚胺。甲基丙烯酰胺衍生物包括N- 烷基-或N-亚烃基取代或未取代的(甲基)丙烯酰胺，如丙烯酰胺、甲 基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯 酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二乙 基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、N-甲基-N-乙基丙烯酰胺、N- 异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯酰胺、N- 正丙基甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰基吡咯烷、N-甲基丙烯酰基吡咯烷、 N-丙烯酰基哌啶、N-甲基丙烯酰基哌啶、N-丙烯酰基六氢氮杂、 N-丙烯酰基吗啉或N-甲基丙烯酰基吗啉。
用作本发明基体材料的其它合适聚合物包括不饱和与饱和聚 酯，尤其还包括醇酸树脂。聚酯可包括聚合物链，合适的是可用作 单体、低聚物或聚合物的各种数量的饱和或芳香族二元酸和酐、或 环氧树脂，尤其是包括一个或几个环氧乙烷环、一个脂肪族、芳香 族或混合脂肪族-芳香族分子结构元素，或排它的非苯系结构，即具 有或没有如卤素、酯基、醚基、磺酸基、硅氧烷基、硝基或磷酸基 或其任意组合的脂肪族或环脂族结构的那些。
在本发明的优选示例实施方案中，基体材料可包括，如缩水 甘油基-环氧型环氧树脂，例如具有双酚A的二缩水甘油基的环氧 树脂。其它环氧树脂包括氨基衍生的环氧树脂，尤其是四缩水甘油 联苯胺甲烷、三缩水甘油邻氨基苯酚、三缩水甘油间氨基苯酚或三 缩水甘油氨基甲酚和它们的异构体；酚衍生的环氧树脂如双酚A、 双酚F、双酚S、酚-酚醛清漆、甲酚-酚醛清漆或间苯二酚的环氧树 脂，苯氧基树脂，以及脂肪族环氧树脂。此外，可以使用卤代环氧 树脂、多元酚的缩水甘油醚、双酚A的二缩水甘油醚、苯酚-甲醛- 酚醛清漆树脂的缩水甘油醚和间苯二酚的二缩水甘油醚，以及如美 国专利No.3,018,262中所述的其它环氧树脂，该专利在此通过引用 并入本文。这些材料可容易地通过热、辐射或交联而凝固或固化。
环氧树脂尤其可优选与金属或金属氧化物颗粒及其混合物一 起用作成网剂。而且，在其它示例实施方案中，环氧树脂尤其可优 选与碳颗粒和/或富勒烯一起用作成网剂。
在本发明的一些示例实施方案中，基体材料不包括纤维素或 纤维素衍生物，或其可以是基本非弹性的，或基体材料可基本不含 纤维或颗粒。
基体材料的选择不限于上文提到的材料，尤其也可使用上文 提到的源自两种或几种成分的环氧树脂的混合物，以及单一环氧成 分。环氧树脂也可包括可通过辐射如UV射线交联的树脂和环脂族 树脂。
其它基体材料包括聚酰胺，如脂肪族或芳香族聚酰胺和芳族 聚酰胺(nomex)和它们的衍生物，例如尼龙-6(聚己内酰胺)、尼龙 6/6(聚已二酰已二胺)、尼龙6/10、尼龙6/12、尼龙6/T(聚对苯二甲 酰已二胺)、尼龙7(聚庚酰胺)、尼龙8(聚辛内酰胺)、尼龙9(聚壬酰 胺)、尼龙10、尼龙11、尼龙12、尼龙55、尼龙XD6(聚己二酰甲 基亚二甲苯基二胺)、尼龙6/1和聚丙氨酸。
而且，可使用金属亚磷酸盐或聚金属亚磷酸盐以及含无机金 属的聚合物或含有机金属的聚合物，例如金属树枝状大分子、金属 茂聚合物、碳硅烷、聚炔烃、贵金属炔基聚合物、金属卟啉聚合物、 金属茂番聚合物(metallocenophanes)、金属茂硅烷 (metallocenylsilane)-碳硅烷共聚物如单、二嵌段、三嵌段或多嵌段 共聚物，以及聚(金属茂二甲基硅烷)化合物、 carbothiametallocenophanes、聚(carbothiametallocenes)等，其中该 化合物的列举不是穷举性的并且包括其任意组合。
在示例实施方案中，基体材料可包括导电聚合物，例如饱和 与不饱和的聚对二乙烯基苯、聚对苯撑、聚苯胺、聚噻吩、聚(亚乙 二氧基噻吩)、聚二烷基芴、聚吖嗪、聚呋喃、聚吡咯、聚硒吩、聚 对苯硫醚、聚乙炔，及其单体、低聚物或聚合物或任意组合物和与 由上述单体制备的其它单体、低聚物或聚合物或共聚物的混合物。 导电或半导电聚合物可具有1012和1012欧姆·厘米的电阻。例子还包 括包含一个或几个有机基团如烷基或芳基等或无机基团如硅氧烷 或锗等的单体、低聚物或聚合物或其任意混合物。
包含配位金属盐的聚合物也可用作基体材料。该聚合物通常 包括能够配位金属的氧、氮、硫或卤素原子或不饱和C-C键。不排 除其它，该化合物的例子是弹性体，如聚氨酯、橡胶、粘性聚合物 和热塑性材料。用于配位的金属盐包括过渡金属盐，如CuCl2、 CuBr2、CoCl2、ZnCl2、NiCl2、FeCl2、FeBr2、FeBr3、CuI2、FeCl3、 FeI3或FeI2；其它的盐如Cu(NO3)2、金属的乳酸盐、谷氨酸盐、琥 珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、草酸盐、LiBF4和H4Fe(CN)6等。
在本发明的一些示例实施方案中，基体材料可包括生物聚合 物，生物相容的或生物可降解的聚合物，如胶原、白蛋白、明胶、 透明质酸、淀粉，纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯；酪朊、右旋糖酐(dextranes)、 多糖、纤朊原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)、聚乙 交酯、聚羟基丁酸酯、聚碳酸烷基酯、聚原酸酯、聚羟基戊酸、聚 二氧环己酮、聚(对苯二甲酸亚乙酯)、聚马来酸、聚酒石酸、聚酐、 聚磷腈、聚氨基酸；或虫胶。
此外，基体材料可选自低聚物或弹性体，如聚丁二烯、聚异 丁烯、聚异戊二烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、氯丁橡胶、 或硅氧烷、及其任意混合物、共聚物和组合物。基体材料也可选自 pH敏感的聚合物，例如聚丙烯酸及其衍生物，例如均聚物如聚氨 基羧酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其共聚物；或可选自温敏聚合 物，例如聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸钠-co-n-N-烷基丙烯酰胺)、 聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚 (N-n-丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N，n-二 乙基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰 胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N- 乙基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)。此外，具有热凝胶特性的 合适基体材料包括羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 乙基羟乙基纤维素和pluronics如F-127、L-122、L-92、L81或L61。
在生产医疗器械的过程中，基体材料自身可以是液体形式， 例如液体预聚物、熔融物、聚合物或溶液、分散液、乳液，并且可 以在没有或存在溶剂时与至少一种成网剂混合，或者可以是固体。
液体混合物
为生产该医疗器械，可将至少一种成网剂与基体材料任选在 存在或没有合适溶剂或溶剂混合物的条件下混合以形成能够流动 的混合物，例如溶液、分散液或乳液，或熔融物、浆料、糊料或可 流动的颗粒混合物。液体混合物可以是基本均匀的和/或基本均质 的。但是，大多数情况下，液体混合物的均匀性或同质性不是关键 的。
合适的溶剂可包括水、溶胶或凝胶，或非极性或极性溶剂， 例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁氧基二甘醇、丁氧基乙醇、 丁氧基异丙醇、丁氧基丙醇、正丁醇、叔丁醇、丁二醇、丁基辛醇、 二甘醇、二甲氧基二甘醇、二甲醚、二丙二醇、乙氧基二甘醇、乙 氧基乙醇、乙基己二醇、甘醇、己二醇、1，2，6-己三醇、己醇、己二 醇、异丁氧基丙醇、异戊二醇、甲乙酮、醋酸乙氧基丙酯、3-甲氧 基丁醇、甲氧基二甘醇、甲氧基乙醇、甲氧基异丙醇、甲氧基甲基 丁醇、甲氧基PEG-10、甲缩醛、甲己醚、甲基丙二醇、新戊二醇、 PEG-4、PEG-6、PEG-7、PEG-8、PEG-9、PEG-6-甲醚、戊二甘 醇、PPG-7、PPG-2-丁醇聚醚(buteth)-3、PPG-2丁醚、PPG-3丁醚、 PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-2丙醚、丙二醇、丙二醇、丙二醇 丁醚、丙二醇丙醚、四氢呋喃、三甲基己醇、苯酚、苯、甲苯、二 甲苯，其中的任一种可与分散剂、表面活性剂或其它添加剂和上述 物质的混合物混合。
有时可优选容易除去的溶剂，即可易于挥发的溶剂。例子包 括沸点低于120℃例如低于80℃或甚至低于50℃的溶剂。溶剂或溶 剂混合物可用于促进固体的有效分散，尤其是在优选均匀或均质液 体混合物的情况下。
在某些示例实施方案中所用的溶剂还可选自适于溶解或溶胀 基体材料的溶剂混合物，或在基体材料是复合物或混合物的的情况 下适于溶解或溶胀基体材料的至少一部分或主要成分的溶剂混合 物。在本发明的示例实施方案中可优选基本完全溶解基体材料的溶 剂。
根据本发明的示例实施方案，液体混合物可以是胶体溶液、 固溶液、分散液、悬浮液或乳液的形式，其包括至少一种基体材料 和至少一种成网剂。本领域技术人员可选择基体材料、成网剂、溶 剂和可能的添加剂以生产例如基本稳定和任选均质的分散液、悬浮 液、乳液或溶液。
在凝固之前的液体混合物的应用温度下，优选约25℃下，含 有溶剂的液体混合物例如包含基体材料和成网剂的溶液、分散液、 悬浮液或乳液的动态粘度可比基体材料的粘度低至少约10到99％、 优选20到90％或50到90％。
在可流动混合物不包含溶剂的情况下，可选择液体混合物或 基体材料的温度和/或组成，以使所述温度下，不含任何溶剂的可流 动混合物的动态粘度比基体材料的粘度低至少约10到99％，优选 20到90％或50到90％。同时，这些值分别指的是基本在发生任何 交联或加入交联剂之前的混合物。可通过常规的方法，例如在毛细 管粘度计或在Brookfield仪中测量粘度。
此外，可选择成网剂、溶剂和基体材料的单个组合，以使溶 剂、基体材料或液体混合物润湿选定的成网剂。任选地，可用如上 述合适的添加剂或表面改性剂来改性成网剂以提高它们的可润湿 性，优选基本完全润湿。
此外，至少一种成网剂和基体材料可以特定的重量或体积比 相互组合，例如用以最优化在用于凝固液体混合物的条件下形成的 多孔复合物的结构。两种组分的特定比例可取决于颗粒的分子量、 粒度和比表面积。可选择所用的比例，使得在凝固步骤期间除去溶 剂时或改变基体组分的粘度时可相分离成溶剂相和由基体材料与 成网剂构成的固体相。粘度变化可通过改变温度至较高或较低的值 或通过尤其是在不含溶剂的体系中加入交联剂来实现。
该相分离可通过例如所用组分的自取向来促进固相三维网络 的形成。在本发明的示例实施方案中，成网剂总体积和基体材料总 体积的比例可为约20∶80到70∶30，优选30∶70到60∶40，或50∶50 到60∶40。
在本发明的示例实施方案中，液体混合物中的固含量可最高 达到液体混合物总重的90重量％，优选最高达到80重量％，或低 于液体混合物总重的20重量％，优选低于15重量％，例如低于10 重量％或有时甚至低于5重量％。
添加剂
使用添加剂可进一步改变和调整复合材料的机械、光和热学 性质，其可尤其适于生产定制涂层。因此，在本发明的示例实施方 案中，可在液体混合物中加入其它添加剂。
合适的添加剂的例子包括填料；其它成孔剂、金属和金属粉 末等。无机添加剂和填料的例子包括二氧化硅和氧化铝、铝硅酸盐、 沸石、氧化锆、氧化钛、滑石粉、石墨、碳黑、富勒烯、粘土材料、 层状硅酸盐、硅化物、氮化物、金属粉末，包括过渡金属如铜、金、 银、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、 钌、铑、钯、锇、铱或铂。
其它合适的添加剂为交联剂、增塑剂、润滑剂、阻燃剂、玻 璃或玻璃纤维、绵纤维、棉、织物、金属粉末、金属化合物、硅、 二氧化硅、沸石、氧化钛、氧化锆、氧化铝、硅酸铝、滑石、石墨、 烟碳、层状硅酸盐等。
典型的交联添加剂包括例如有机硅烷，例如四烷氧基硅烷、 烷基烷氧基硅烷和芳基烷氧基硅烷，如上文和国际专利申请 PCT/EP2006/050622和美国专利申请No.11/346,983中所述的那些 添加剂，并且这些添加剂也可用作本发明实施方案中的交联添加 剂。
如果必要，可加入其它用于润湿、分散和/或在空间上稳定组 分的添加剂，或静电稳定剂、流变或触变改性剂，例如德国 Byk-Chemie GmbH出售的商品名为Byk、Disperbyk或 Nanobyk的各种添加剂和分散助剂，或来自其它厂商的等效成分。
液体混合物中可使用乳化剂。合适的乳化剂可选自阴离子、 阳离子、两性离子或非离子型表面活性剂及其任意组合物。阴离子 表面活性剂包括皂、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐如十二烷基磺酸钠 (SDS)等、烯烃磺酸盐、烷基醚磺酸盐、甘油醚磺酸盐、α-甲酯磺酸 盐、磺化脂肪酸、烷基硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、甘油醚硫酸盐、 脂肪酸醚硫酸盐、羟基混合醚硫酸盐、单酸甘油酯(醚)硫酸盐、脂 肪酸酰胺(醚)硫酸盐、单-和二烷基硫代琥珀酸盐、单-和二烷基硫代 琥珀酰胺酸盐、硫代甘油三酯、酰胺皂、醚羧酸和它们的盐、脂肪 酸异硫代硫酸盐、脂肪酸肌氨酸盐(arcosinates)、脂肪酸tauride、 N-酰基氨基酸，如酰基乳酸盐、酰基酒石酸盐、酰基谷氨酸盐和酰 基天冬氨酸盐、烷基低聚糖苷硫酸盐、蛋白质脂肪酸的冷凝物，尤 其是基于小麦的植物来源产品；和烷基(醚)磷酸盐。
阳离子表面活性剂包括季胺化合物，如二甲基二硬脂酰氯化 铵、StepantexVL 90(Stepan)，季铵酯如季铵化脂肪酸三烷醇胺 酯盐、长链伯胺盐，季胺化合物如十六烷基三甲基氯化铵 (CTMA-Cl)、DehyquartA(氯化十六烷基三甲铵，可由Cognis购 得)或DehyquartLDB 50(月桂酰二甲基苄基氯化铵，可由Cognis 购得)。
本领域技术人员可选择所必要的任一种或几种添加剂，以在 液体混合物中生产稳定的分散液、悬浮液或乳液。
对于所用的成网剂，还可使用其它填料来进一步改变尺寸和 孔隙率。在本发明的一些示例实施方案中优选非聚合物填料。非聚 合物填料包括可通过如热处理、洗脱或其它条件除去或降解而不对 材料性质产生不良影响的任何物质。一些填料可溶解于合适的溶剂 中，并可以该方式从最终的材料中除去。此外，也可使用在选定的 热条件下可转变成可溶物质的非聚合物填料。非聚合物填料包括例 如可在例如某些热条件下除去或降解的阴离子、阳离子或非离子型 表面活性剂。填料也可包括无机金属盐，尤其是碱金属和/或碱土金 属的盐，例如碱金属和/或碱土金属的碳酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、 硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、卤化物、硫化物和氧化物。 其它合适的填料可包括有机金属盐，例如碱金属或碱土金属和/或过 渡金属的盐，例如它们的甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、马 来酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、邻 苯二甲酸盐、硬脂酸盐、酚盐、磺酸盐和胺及其混合物。
在本发明的另一示例实施方案中可应用聚合物填料。合适的 聚合物填料可以是上文提到的用作包封聚合物、尤其是球状或胶囊 形式的物质。优选的例子包括饱和的线型或支链的脂肪烃，其可为 均聚物或共聚物，例如聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁 烯、聚戊烯及其共聚物或混合物。此外，由甲基丙烯酸酯或聚硬脂 酸形成的聚合物颗粒以及上文所述的导电聚合物如聚乙炔、聚苯 胺、聚(亚乙基二氧噻吩)、聚二烷基芴、聚噻吩或聚吡咯也可用作 聚合物填料，例如用于提供导电材料。
在上文提到的程序中，可以组合可溶填料和聚合物填料，它 们在例如根据本发明的凝固步骤中所用的热条件下挥发，或可在热 处理期间转化成挥发性化合物。以该方式，通过聚合物填料形成的 孔可与成网剂或其它填料形成的孔结合，以实现各向同性或各向异 性的孔分布，例如分等级的孔径分布。
本领域的技术人员可根据所得复合材料的期望孔隙率和/或 孔径来确定非聚合物填料的合适颗粒度。
材料凝固后可用于除去填料或用于清洗步骤的合适溶剂包括 例如(热)水、稀释或浓缩的无机或有机酸、碱或上文提到的任何溶 剂。合适的无机酸包括例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸以及稀氢氟酸。 合适的碱包括例如氢氧化钠、氨、碳酸盐及有机胺。合适的有机酸 包括例如甲酸、乙酸、三氯甲酸、三氟甲酸、柠檬酸、酒石酸、草 酸及其混合物。
根据溶剂处理的性质和时间，可将填料从网状复合材料中部 分或全部除去。可优选在凝固后完全除去填料。
凝固
凝固步骤通常取决于所用液体混合物的特殊性质和组成。凝 固可通过以下方式进行：例如热处理如加热或冷却；压力变化如抽 真空、冲洗或换气；用包括惰性气体的气体干燥；干燥、冷冻干燥、 喷雾干燥；过滤；或化学或物理固化或硬化，例如使用交联剂，任 选结合热交联或辐射引发的交联，或其任意组合。
优选地，发生凝固时基本不分解基体材料或至少一种成网剂 和基体材料的组合物，即基本没有基体材料的热分解或高温分解。
根据本发明的最终复合材料的期望性质和所用的组分，本领 域的技术人员可使用合适的条件如温度、气压或压力来保证基本完 全凝固。
在本发明的优选示例实施方案中，凝固步骤可包括将液体混 合物相分离成固体相和液体相，例如通过从液体混合物中沉淀固 体。不希望拘泥于任何特殊理论，相信这种相分离或沉淀有助于甚 至促进所形成的复合材料网状结构的发展。结构的这种发展可优选 基本在除去溶剂前进行，例如可在除去至少一种溶剂之前引发相分 离或沉淀。
在本发明示例实施方案的优选凝固步骤中，通过包括除去溶 剂、交联基体材料或增加液体混合物粘度中的至少一种措施来引发 相分离或沉淀。
可通过包括交联、固化、干燥、快速升温、快速降温或快速 除去溶剂中的至少一种措施来引发液体混合物的粘度增加。本发明 上下文中的“快速”指开始应用上述该具体措施后少于5小时，优 选少于1小时之内，或少于30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、 5分钟或甚至少于2分钟或少于1分钟之内。所需的时间期间将通 常取决于液体混合物的质量。
热处理可包括在-78℃到500℃的温度范围内加热或冷却，并 可包括加热或冷冻、冷冻干燥等。
在热处理之前可从液体混合物中除去溶剂。这可通过过滤， 或常规地通过液体混合物的热处理，例如通过在约-200℃到300℃ 的温度范围内，例如在约-100℃到200℃的温度范围内，或在从约 -50℃到150℃的温度范围内，例如约0℃到100℃，或约50℃到80℃ 下的冷却或加热来实现。也可使用室温下或热空气或其它气体流中 的溶剂蒸发。干燥可通过喷雾干燥、冷冻干燥或类似的常规方法来 进行。
凝固处理也可涉及预先除去或未除去溶剂的高温热处理，温 度通常为约20℃到4000℃，或约100℃到约3500℃，或约100℃到 约2000℃，例如约150℃到约500℃，任选在减压或真空下，或存 在惰性气体或反应性气体的情况下进行。
不分解任何组分的凝固可在最高约500℃的温度下进行，但 是，在本发明的一些示例实施方案中，也可优选在凝固期间或之后， 部分或全部碳化、热分解或分解复合材料中的至少一种组分。这通 常可在约150℃到约4000℃的较高温度下完成。而且，这些高温也 可用于期望其它烧结步骤的本发明示例实施方案中。
但是，通常不需要在高温下，即高于500℃的温度下的烧结步 骤，并优选避免涉及物质分解的步骤如高温分解或碳化的步骤。本 发明示例实施方案的凝固步骤可涉及约20℃到500℃，例如约30℃ 到350℃，例如约40℃到300℃，或低于200℃，例如约100℃到190℃ 的温度范围。
凝固步骤还可在不同的气氛如惰性气氛，例如氮气、SF6，或 稀有气体如氩气，或其任意混合物中，或在包括例如氧气、一氧化 碳、二氧化碳或氧化氮的氧化气氛中进行。此外，惰性气氛可与反 应性气体如氢气、氨气、C1-C6饱和脂肪烃，如甲烷、乙烷、丙烷 和丁烷、或其混合物相混合。
在本发明的一些示例实施方案中，凝固步骤中的气氛，尤其 是当热处理液体混合物时，可以是氧化气氛如空气、氧气或富氧的 惰性气体。或者，凝固期间的气氛可基本不含氧气，即氧气含量低 于10ppm，甚至低于1ppm。
也可通过激光应用来凝固，例如通过选择性激光烧结(SLS)或 例如当使用UV或伽马辐射固化交联剂时通过诱导辐射来凝固。
可优选例如通过热处理、交联或通过蒸发溶剂从基于溶剂的 液体混合物中沉淀固体组分。为在所得混合材料中形成例如基本均 质的多孔结构和/或促进液体混合物中颗粒的网络状或网状取向，可 优选低粘度，以及例如在凝固步骤期间快速增加固体相的粘度。这 可以通过从溶剂相中分离固体相实现。这样做时，所施加的温度常 常取决于溶剂和基体材料各自的凝固点或沸点。
在通过增加温度来凝固的情况下，溶剂可具有比基体材料的 熔点低至少约5到约200℃，例如约30到200℃，或约40℃到100 ℃的沸点，以使液体混合物热处理期间和/或除去溶剂期间，基体材 料的粘度不降低，基体材料或成网剂不熔化或不完全热分解。
在本发明的优选示例实施方案中，温度的快速瞬时降低使液 体混合物凝固。这可利用包含或不包含溶剂的液体混合物完成。在 基于溶剂的混合物中，溶剂可具有比基体材料的熔点高至少10到 100℃，优选20到100℃和尤其优选30到60℃的沸点。
通过在优选聚合物的基体材料熔点区内的温度条件下生产分 散液、悬浮液、乳液或溶液，可通过快速降温以致液体混合物粘度 快速增加来形成成网剂的网络。为将成网剂引入基体材料，可通过 真空处理将溶剂相从液体混合物中除去。
可将交联剂加入形成液体混合物的分散液、悬浮液或乳液中。 交联剂可包括例如异氰酸酯、硅烷、二醇、二羧酸、(甲基)丙烯酸 酯，例如甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酸3-(三 甲基甲硅烷基)丙酯、异氟尔酮二异氰酸酯(isophoron diisocyanate)、 多元醇、甘油等。例如，当液体混合物在相对低温如低于100℃下 转变成固体复合材料时，可优选生物相容性交联剂如甘油、二亚乙 基三氨基异氰酸酯和1，6-二异氰酸己烷。
可适当选择交联剂的含量和类型，使得在通过相分离或溶剂 蒸发形成固体复合相之前，液体混合物凝固期间的交联基本不导致 体系的粘度变化。交联可以被中断，还没有交联或只是不完全交联 的基体材料组分可通过用合适的溶剂来处理体系而被溶解或除去， 以改变复合材料的形态和整体结构。
进一步加工
根据具体的期望用途，可以进一步加工包含在医疗器械内或 其上的液体混合物或最终复合材料。
例如，可应用还原或氧化处理步骤，其中利用合适的还原剂 和/或氧化剂，例如氢气、二氧化碳、水蒸气、氧气、空气、一氧化 二氮或氧化酸如硝酸等及其任选的混合物来处理凝固的材料或涂 层，以改变孔径大小和表面性质。用空气活化可以是一个选择，例 如在如约40℃到1000℃，或约70℃到900℃，或约100℃到850℃， 有时约200℃到800℃，或在约700℃的高温下活化。可通过室温下 的还原或氧化或这些处理步骤的组合来改性复合材料。在期望的情 况下，也可使用氧化酸或碱中的沸腾来改变表面和本体性质。
根据所用氧化剂或还原剂的类型、活化温度和持续时间，可 改变孔径大小和孔的结构。可通过洗去复合材料中存在的填料来调 整空隙度，如上文所述。这些填料可包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二 醇、粉末铝、脂肪酸、微晶蜡或其乳液、石蜡、碳酸盐、溶解的气 体或水溶性盐，其可以利用水、溶剂、酸活碱或通过蒸馏或氧化和 /或非氧化的热分解除去。合适的方法记载于例如德国专利DE 103 22 187和/或国际专利申请PCT/EP2004/005277中，并可在此应用。
也可任选通过利用粉末物质如金属粉末、碳黑、酚醛树脂粉 末、纤维，尤其是碳纤维或天然纤维使表面结构化来改变复合材料 的性质。
也可任选使复合材料经历另一任选加工步骤中的所谓CVD 工艺(化学气相沉积)或CVI工艺(化学气相渗透)，以进一步改变表 面结构或孔结构及其性质。为这样做，可用如常规所用的在高温下 释放碳的合适前体气体来处理材料或涂层。此处可优选后续应用金 刚石型碳。也可通过常规方法以该方式沉积其它元素，例如硅。几 乎所有已知的在CVD条件下具有足够挥发性的饱和或不饱和烃类 可用作前体来分裂碳。合适的陶瓷前体包括例如BCl3、NH3、硅烷 如SiH4、四乙氧基甲硅烷(TEOS)、二氯二甲基硅烷(DDS)、甲基三 氯硅烷(MTS)、三氯甲硅烷基二氯甲硼烷(TDADB)、六聚二氯甲基 甲硅氧烷(HDMSO)、AlCl3、TiCl3或其混合物。通过CVD法，可 以通过可控方式降低材料中的孔尺寸，甚至可以完全闭合和/或密封 孔。这使得可以通过定制的方式来调整复合材料的吸附性质以及机 械性质。通过任选在含有烃的混合物中进行的硅烷或硅氧烷CVD， 材料或涂层可通过形成碳化物或碳氧化物来改性，以使它们例如可 抗氧化。
还可通过溅射法或离子注入/离子轰击法来涂布和/或改变根 据该发明生产的材料或器械。可通过常规方法由合适的溅射靶施加 碳、硅和金属和/或金属化合物。例如，通过CVD或PVD进入材料 来引入硅化合物、钛化合物、锆化合物或钽化合物或金属，可以形 成增加稳定性和抗氧化性的碳化物相。
文中所述的复合材料可具有至少1nm，优选至少5nm，更优 选至少10nm或至少100nm，或约1nm到约400μm，优选1nm 到80μm，更优选1nm到约40μm的平均孔径，或在约500nm到 1000μm，优选500nm到约800μm，或500nm到约500μm，或 500nm到约80μm的大孔区内，和具有约30％到约80％的平均孔 隙率。
此外，复合材料可经机械处理以产生多孔表面。例如，表面 层通过合适方法的受控磨损可产生改进的多孔表面层。一个选择是 在超声波浴中清洗和/或磨损，其中可通过各种孔径和硬度的研磨固 体混合物和合适的能量输入及随处理时间变化的合适的超声波浴 频率，以目标方式产生材料中的缺陷和孔隙率。可使用已经加入氧 化铝、硅酸盐、氯酸盐等的超声波水浴，优选氧化铝的分散液。但 是，也可使用其它任何适于超声波浴的溶剂来代替水或与水组合使 用。
此外，通过金属离子、尤其是过渡金属离子和/或非金属离子 的离子注入，可以进一步改变材料的表面性质。例如，通过氮注入 可引入氮化物、氧氮化物、碳氮化物，尤其是过渡金属的氮化物、 氧氮化物、碳氮化物。还可以通过碳的注入进一步改变材料的表面 孔隙率和强度。
可通过例如应用任选多孔的、例如层状或作为外涂层的生物 可降解和/或可再吸收的或非生物可降解的和/或可再吸收的聚合物 来进一步改变复合材料。
此外，通过医疗器械在任意活化步骤之前或之后的任选聚对 二甲苯化，可进一步改变材料的表面性质和孔隙率。可在通常约600 ℃高温下首先用对环芳处理该材料，在材料的表面上形成聚(对二甲 苯)的聚合物膜。然后可任选通过已知方法在随后的碳化步骤中将该 膜转变成碳。
如果必要，可使复合材料经历其它化学和/或物理表面改性。 此处可提供用于除去可能存在的任何残基和杂质的清洗步骤。为 此，可使用酸或溶剂，尤其是氧化酸，但优选在酸或溶剂中沸腾。 一些材料的羧基化可通过在氧化酸中沸腾来实现。也可任选在高温 下任选应用超声波和有机溶剂的洗涤进一步加工网状/器械材料。
可通过常规方法如高压灭菌、环氧乙烷灭菌、压力灭菌或伽 马辐射来对复合材料/器械灭菌。根据本发明，所有上述步骤可与它 们中的任一步和下文所述步骤组合或一起使用。
在应用到衬底或模压或成形之前或之后，通过折叠、压纹、 冲压、挤压、挤出、采集、注射成型等凝固成为本发明复合材料之 前或之后，可通过合适的方式构建器械内或器械上的多孔复合材料 的涂层或本体材料。以这种方式，可将某些规则或不规则类型的结 构引入用根据本发明材料生产的复合涂层中。
可通过常规技术进一步加工复合材料以形成医疗器械或至少 其一部分，例如通过建造模制垫料等或通过在任意医疗器械上形成 涂层。
可采用任意期望的形式生产医疗器械。通过应用多层半成品 模制形状，可由复合材料形成不对称结构。材料可通过应用任意合 适的常规技术形成期望的形式，包括但不限于：铸造工艺如砂型铸 造、壳模铸造、全模工艺、压铸、离心铸造或通过挤压、烧结、注 射成型、压缩成型、吹塑、挤出、压光、熔焊、压焊、旋坯成形、 流铸、干压、烘干、灼烧、长丝缠绕、拉挤、层压、高压釜处理、 固化或编织。
复合材料的涂层可采用液体、浆状或糊状形式应用，例如通 过涂抹、装饰、相转换、分散雾化或熔融涂布、挤出、压铸、流铸、 浸渍，或作为例如凝固前从液体混合物直接获得的热熔融物应用。 在材料已经是固态的情况下，其可通过粉末涂覆、火焰喷雾、烧结 等应用到合适的衬底上以形成医疗器械。可优选浸渍、喷雾、旋涂、 喷墨印刷、刷镀(tampon)和微滴涂覆或3D印刷来将液体混合物涂 覆到衬底上。液体混合物的涂覆可通过如申请人的国际专利申请 PCT/EP2005/000041所记载的高频雾化装置或利用如申请人的国际 专利申请WO 2005/042045所记载的装置的印刷或滚筒涂覆来完 成。这些装置和方法也可用于进一步利用其它任何试剂如治疗或诊 断活性试剂或如下文所述的其它涂层来涂布医疗器械。可以生产具 有复合材料的涂层，例如将液体混合物涂覆到医疗器械上、干燥和 必要时热处理。
此外，可通过将复合材料以制好的分层结构涂覆到器械衬底 上的转移法来获得涂层器械。可以干燥、固化涂层器械，然后例如 可以热处理或进一步加工涂层。也可通过合适的印刷程序如照相凹 版印刷、刮削或刀片印刷、喷雾技术或热分层或湿中湿分层法获得 涂层的医疗器械。可应用多于一层的薄层，例如保证无差错的复合 薄膜。通过应用上述转移法，也可从不同层序列的不同层中形成多 层梯度膜，该膜在凝固后可提供复合材料的密度随位置变化的梯度 材料。
此外，液体混合物可被干燥或热处理，然后通过常规技术如 在球磨机、滚磨机内研磨的常规技术来粉碎。粉碎的复合材料可用 作不同粒化的粉末、扁坯、棒、球、中空球，并且可通过常规技术 加工成各种形式的颗粒或压出物。可使用热压程序使复合材料形成 医疗器械或其部分，如果必要时，可与合适的粘合剂一起使用热压 程序。
其它的加工可能性可以是通过其它通常使用的技术如喷雾热 分解或沉淀来形成粉末，或通过纺丝技术如凝胶纺丝形成纤维。
功能化和用途
通过合适地选择组分和加工条件，可生产具有内在的、直接 或间接诊断和/或治疗效果的医疗器械，其具有生物可侵蚀的或生物 可降解的涂层或在存在生理流体时可溶解或可从器械剥离的涂层 和复合材料。
在本发明的示例实施方案中，医疗器械可包括至少一种用于 治疗和/或诊断目的的活性成分。治疗和/或诊断活性成分可包括在 医疗器械中作为成网剂的至少一部分、基体材料、作为添加剂，或 可以在凝固后应用到医疗器械的复合材料上或复合材料内。
诊断活性成分可以是标记物、造影剂或不透射线的材料，通 常选自具有发送信号性质的材料，例如产生可通过物理、化学或生 物检测法检测的信号的物质。术语“诊断活性成分”、“用于诊断目 的的试剂”和“标记物”在本发明中同义使用。这些材料的合适例 子在上文中作为成网剂被部分提及，其它合适的具有发信性质的诊 断试剂详细记载于申请人的共同待审的美国专利申请 No.11/322,694和国际专利申请PCT/EP2005/013732中，并且可作 为标记物用于本发明的实施方案中。某些基体材料也可具有发信性 质，因此也可用作标记物或造影剂。该器械可被适当地改性以允许 诊断试剂的控制释放。
可如文中所述生产可应用在冠状动脉植入物如支架上的涂 层，其中该涂层包括包封的标记物，例如具有发信性质的金属化合 物，即其产生可通过物理、化学或生物学检测方法如x-射线、核磁 共振(NMR)、计算机断层摄影法、闪烁照相法、单光子发射计算机 断层扫描(SPECT)、超声波、射频(RF)等检测的信号。例如，用作 标记物的金属基成网剂可包封在聚合物壳中并因此不会干扰医疗 器械，例如经常也是金属的植入物材料，这种干扰可导致电腐蚀或 相关问题。涂层植入物可生产为具有包封的标记物，其中涂层永久 性保留在植入物中。在本发明的一个示例实施方案中，植入后，在 生理条件下涂层可从支架上快速溶解或剥离，以允许发生瞬时标 记。
如果使用治疗活性成网剂，则这些成网剂可包封在生物可侵 蚀的或可再吸收的材料内，任选允许活性成分在生理条件下的控制 释放。同时，可以获得涂层或复合材料，其由于定制的孔隙率可渗 入或装入在生理流体的存在下可溶解或萃取的治疗活性成分。这允 许生产提供活性成分控制释放的医疗器械或植入物。例子包括药物 洗脱支架、药物递送植入物、药物洗脱矫形植入物等。
同时，本发明的医疗器械可为任选涂覆的多孔骨和组织移植 物(可侵蚀的和不可侵蚀的)、任选涂覆的多孔植入物和关节植入物 以及多孔的骨科器械如钉、螺钉或板，例如具有增强的移植性质和 治疗功能性，具有可激发的辐射性质，例如用于组织和器官的局部 放射治疗。
其它包括复合材料和/或涂层的医疗器械可基于导电纤维如 碳纳米管，其对电磁辐射具有高反射和吸收性质，因此具有用于例 如电子医疗器械如金属植入物或起搏器和其部分的屏蔽性质。
此外，基于高比表面积和比热导率和各向异性电导率的复合 材料的碳管和纳米纤维可生产用作例如用于微观和宏观应用的激 励器，也可用作用于生产人造肌肉或起动纤维和膜的薄膜材料。
该医疗器械可进一步负载有活性成分。活性成分可通过合适 的吸着法如吸附、吸收、物理吸附或化学吸附来装入多孔复合材料 内或材料上；在最简单的情况下，它们可通过用合适溶剂中的活性 成分溶液、活性成分分散液或活性成分悬浮液浸渍医疗器械来装 入。活性成分共价或非共价结合到医疗器械内或医疗器械上可以是 优选的选择，其取决于所用的活性成分和其化学性质。
活性成分可以是生物和/或治疗活性成分以及用于诊断目的 的活性成分，在下文中通称为“活性成分”。该活性成分包括能够 在人或动物有机体内提供直接或间接的治疗、生理和/或药理效果的 治疗活性成分。治疗活性成分可以是药物、前药或甚至靶基团或包 含靶基团的药物。
活性成分可以是晶体、多晶型体或无定形体或其任意组合。 治疗活性成分的例子包括酶抑制剂、激素、细胞因子、生长因子、 受体配体、抗体、抗原、离子结合剂如冠醚和螯合化合物、基本互 补的核酸、包括转录因子的核酸结合蛋白、毒素等。可用于本发明 实施方案的活性成分的其它例子是记载于国际专利申请 PCT/EP2006/050622和美国专利申请No.11/346,983的活性成分、 治疗活性成分和药物。
合适的治疗活性成分可包括例如酶抑制剂、激素、细胞因子、 生长因子、受体配体、抗体、抗原、离子结合剂如冠醚和螯合化合 物、基本互补的核酸、包括转录因子的核酸结合蛋白、毒素等。活 性成分的例子包括例如细胞因子如促红细胞生成素(EPO)、血栓形 成素(TPO)、白细胞介素(包括IL-I到IL-17)、胰岛素、胰岛素样 生长因子(包括IGF-1和IGF-2)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因 子(包括TGF-α和TGF-β)、人生长激素、转铁蛋白、低密度脂蛋白、 高密度脂蛋白、瘦蛋白(leptine)、VEGF、PDGF、睫状神经营养因 子、促乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降血钙素、人绒膜促性 腺激素、皮质醇、雌二醇、促滤泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、 促黄体生成激素(LH)、黄体激素、睾酮、包括蓖麻毒蛋白的毒素和 其它活性成分如记载于Physician′s Desk Reference，58th Edition， Medical Economics Data Production Company，Montvale，NJ. 2004和the Merck Index，13th Edition，including those listed on pages Ther-1 to Ther-29中的活性成分。
在本发明的优选示例实施方案中，治疗活性成分可选自用于 治疗肿瘤疾病和细胞或组织变异的药物。合适的治疗剂可包括例如 抗肿瘤药，其包括烃化剂如烷基磺酸盐，例如甲磺酸丁二醇二酯、 英丙舒凡、哌酰硫烷(piposulfane)、氮丙啶如苯佐替派、卡巴醌、 美乌替派、尿烷亚胺；乙撑亚胺和甲基三聚氰胺如六甲蜜胺、三乙 撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺、三羟甲三聚氰胺；所 谓的氮芥类如苯丁酸氮芥、双氯乙基β萘胺、环磷酰胺、雌氮芥、 异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸甲氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新 氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮 芥；亚硝基脲化合物如亚硝脲氮芥、吡葡亚硝脲、福莫司汀、环己 亚硝脲、嘧啶亚硝脲、雷诺氮芥；氮烯咪胺、甘露醇氮芥、二溴甘 露醇、二溴卫矛醇、双溴丙基哌嗪；亚德里亚霉素和顺铂及其衍生 物等，以及前述任意试剂的组合物和/或衍生物。
在本发明的另一个示例实施方案中，治疗活性成分可选自包 括抗病毒剂和抗生素，如阿克拉霉素、放射菌素、氨茴霉素、重氮 丝氨酸、博莱霉素、放线菌素(cuctinomycin)、阿柔比星、嗜癌霉素、 色霉素、放线菌素D(ductinomycin)、道诺红菌素、6-重氮-5-氧 -1-norieucin、亚德里亚霉素、表柔比星、丝裂霉素、 mycophenolsaure、mogalumycin、橄榄霉素、戊糖苷、普卡霉素、 紫菜霉素、嘌呤霉素、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美 司、净司他丁、柔红霉素苯腙、氨基糖苷类或聚烯或大环内酯-抗菌 素等，以及前述任何试剂的组合物和/或衍生物。在本发明的又一个 示例实施方案中，治疗活性成分可包括辐射敏化剂药物、甾族或非 甾族消炎药，或关于血管生成的试剂，如内皮他丁、血管他丁、干 扰素、血小板第四因子(PF4)、凝血栓蛋白、β-变异生长因子、金属 蛋白1、2和3的组织抑制剂(TIMP-1，-2 and-3)、TNP-470、马立 马司他、新伐司他、BMS-275291、COL-3、AG3340、酞胺哌啶酮、 角鲨胺、combrestastatin、SU5416、SU6668、IFN-α、EMD121974、 CAI、IL-12和IM862等，以及前述任何试剂的组合物和/或衍生物。
在本发明的另一个示例实施方案中，治疗活性成分可选自包 括核苷酸的组，其中术语核苷酸还包括其中至少两个核苷酸可相互 共价连接的低聚核苷酸，例如以提供基因治疗或反义效果。核酸可 包括磷酸二酯键，其可包括具有不同主链的类似物。类似物也可包 括主链，例如在Beaucage et al.Tetrahedron 49(10)：1925(1993)和 本文中引用的参考文献；Letsinger，J.Org.Chem.35：3800(1970)； Sprinzl et al.Eur.J.Biochem.81：579(1977)；Letsinger et al.Nucl. Acids Res.14：3487(1986)；Sawai et al，Chem.Lett.805(1984)， Letsinger et al.J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)；和Pauwels et al.Chemica Scripta 26：141(1986)中记载的磷酰胺；例如在Mag et al.Nucleic Acids Res.19：1437(1991)和美国专利No.5,644,048中记 载的硫代磷酸酯；例如在Briu et al.J.Am.Chem.Soc.111：2321 (1989)中记载的二硫代磷酸酯，O-甲基磷酰胺化合物(O- methylphosphoroamidit-compounds)(参见Eckstein，Oligo- nucleotides and Analogs：A Practical Approach，Oxford University Press)和例如在Egholm，J.Am.Chem.Soc.114：1895(1992)；Meier et al.Chem.Int.Ed.Engl：31：1008(1992)；Nielsen，Nature， 365：566(1993)；Carlsson et al.Nature 380：207(1996)中记载的肽- 核酸-主链和它们的化合物。其它类似物可包括具有如Denpcy et al. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：6097(1995)中记载的具有离子型主链 或如美国专利No.5,386,023，5,637,684，5,602,240，5,216,141和 4,469,863；Kiedrowshi et al.Angew.Chem.Intl.Ed.English 30：423 (1991)；Letsinger et al.J.Am.Chem.Soc.110：4470(1988)； Letsinger et al.Nucleoside&Nucleotide 13：1597(1994)；chapters 2 and 3，ASC Symposium Series 580，″Carbohydrate Modifications in Antisense Research″，Ed.Y.S.Sanghui and P.Dan Cook； Mesmaeker et al.Bioorganic&Medicinal Chem.Lett.4：395 (1994)；Jeffs et al.J.Biomolecular NMR 34：17(1994)；Tetrahedron Lett.37：743(1996)中记载的非离子型主链和非核糖主链的类似物， 其包括美国专利No.5,235,033和5,034,506中和chapters 6 and 7 of ASC Symposium Series 580，″Carbohydrate Modifications in Antisense Research，″Ed.Y.S.Sanghui and P.Dan Cook中记载的 类似物。具有一个或多个含羧基的(carboxylic sugar)糖的核酸也可 适于本发明示例实施方案中所用的核酸，例如Jenkins et al. Chemical Society Review(1995)，pages 169-176和Rawls，C&E News，2 June 1997，page 36中记载的核酸。除常规的核酸和核酸类 似物之外，也可使用天然存在的核酸和核酸类似物的混合物或核酸 类似物的混合物。
在本发明的另一个示例实施方案中，治疗活性成分可包括一 个或多个金属离子配合物，例如国际专利申请PCT/US95/16377、 PCT/US95/16377、PCT/US96/19900和PCT/US96/15527中记载的 那些试剂，其中该试剂可降低或钝化其目标分子包括诸如酶的蛋白 质的生物活性。
治疗活性成分也可以是抗迁移剂、抗增殖剂或免疫抑制剂、 抗炎剂或re-endotheliating试剂，例如依维莫司、血流谱、西罗莫 司、霉酚酸酯、雷帕霉素、紫杉醇、防线菌素D、血管抑肽、 batimastate、雌甾二醇、VEGF、他汀类药物等，以及它们的衍生 物和类似物。
其它活性成分或活性成分的组分可包括例如肝素、合成的肝 素类似物(如磺达肝素(fondaparinux))、水蛭素、抗凝血酶III、 drotrecogin alpha；溶纤维蛋白如阿替普酶、胞浆素、溶菌素酶、 因子XIIa，尿激酶原、尿激酶、阿尼普酶、链激酶；抗血小板聚集 抑制剂如乙酰水杨酸(即阿司匹林)、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单 抗、葡聚糖；皮质类固醇如阿氯米松、安西缩松、增广倍他米松、 倍氯米松、倍他米松、布地缩松、可的松、氯倍他索、氯可托龙、 地奈德、去羟米松、地塞米松、肤轻松、肤轻松醋酸酯、丙酮缩氟 氢羟龙、氟尼缩松、氟替卡松、氯氟松、halobetasol、氢化可的松、 甲基强的松龙、莫米松、泼尼卡酯、脱氢可的松、强的松龙、氟羟 强的松龙；所谓的非甾体抗炎药(NSAIDs)如环氟拉嗪、二氟苯水杨 酸、依托度酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、对异丁基苯异丙酸、茚 甲新、酮丙酸、酮咯酸、甲氯胺苯酸盐、甲灭酸、美洛昔康、萘丁 美酮、甲氧萘丙酸、奥沙普秦、吡氧噻嗪、双水杨酯、舒林酸、甲 苯酰吡酸、塞来考昔、罗非考昔；细胞抑制剂如生物碱和鬼臼属毒 素如长春碱、长春新碱；烷化剂如亚硝基脲、nitrogen lost analog； 细胞毒素抗生素如道诺红菌素、亚德里亚霉素和其它蒽环类抗生素 和相关物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物如叶酸类似物、嘌呤 类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西紫杉醇、西罗莫司；铂化合物 如卡波铂、顺氯氨铂或奥克赛铂；安吖啶、药薯、伊马替尼、托泊 替康、干扰素-α2a、干扰素-α2b、羟基脲、米替福新、戊糖苷、卟 菲尔钠、阿地白介素、贝沙罗汀、维甲酸；抗雄激素和抗雌激素； 抗心律不齐药，尤其是第I类抗心律不齐药，例如奎尼丁型抗心律 不齐药、奎尼丁、dysopyramide、阿马林、丙缓脉灵重酒石酸盐、 二乙胺羟丙缓脉灵重酒石酸盐；利多卡因型抗心律不齐药，例如普 罗帕酮、氟卡胺(醋酸盐)；第II类抗心律不齐药β受体阻滞剂如美 托洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、阿替洛尔； 第III类抗心律不齐药如胺碘酮、索他洛尔；第IV类抗心律不齐药， 例如硫氮酮、戊脉安、戈洛帕米；其它抗心律不齐药如阿糖腺苷、 间羟异丙肾上腺素、异丙托溴铵；用于刺激心肌内血管发生的试剂 如血管内皮生长因子(VEGF)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)、 非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子：FGF-1、FGF-2、VEGF、 TGF；抗生素、单克隆抗体、抗运载蛋白(anticalin)；干细胞、内皮 祖细胞(EPC)；毛地黄糖苷如乙酰基地高辛/甲地高辛、洋地黄毒苷、 地高辛；强心苷如乌本甙、海葱次苷；抗高血压药如CNS活性抗 肾上腺素能物质，例如甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶类 钙通道阻滞剂如硝苯地平、尼群地平；ACE抑制剂：喹普利拉 (quinaprilate)、西拉普利、西拉普利、群多普利、螺普利、咪达普 利、群多普利；血管紧张素II对抗物：坎地沙坦西酯、缬沙坦、替 米沙坦、奥美沙坦酯、依普罗沙坦；周围活性α-受体阻滞剂如哌唑 嗪、乌拉地尔、多沙唑嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哚拉明；血管 舒张药如双肼屈嗪、二异丙胺、二氯乙酸盐(dichloracetate)、米诺 地尔、硝普钠；其它抗高血压药如吲达帕胺、双氢麦角碱去铁胺、 氢化麦角碱、甲磺酸盐、西氯他宁、波生坦、氟氢可的松；磷酸二 酯酶抑制剂如米力农、依诺昔酮和抗低血压药例如尤其是肾上腺素 和多巴胺能物质，例如多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲苯 福林、去甲肾上腺素、奥洛福林、多巴胺、米多君、福来君、 ameziniummetil；和部分肾上腺素受体促效剂如氢化麦角胺；纤维 结合素、聚赖氨酸、乙烯醋酸乙烯酯，炎性细胞因子如：TGFβ、 PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-I、 IL-8、IL-6、生长激素；以及粘性物质如氰丙烯酸盐粘结剂、铍、 二氧化硅；和生长因子如红细胞生成素(erythropoietin)，激素如促 皮质素、促性腺素、生长激素、促甲状腺素、去氨加压素、特利加 压素、缩宫素(oxytocin)、西曲瑞克、可的瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞 林、戈那瑞林、加尼瑞克、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林以及调 节肽如生长抑素、奥曲肽；骨和软骨刺激肽、骨形成蛋白(BMPs)， 尤其是重组BMPs如重组人BMP-2(rhBMP-2)、二碳磷酸盐化合物 (例如利塞膦酸盐、氨羟二磷酸二钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸、 clodronsaure、etidronsaure、阿仑磷酸、替鲁膦酸)，氟化物如氟磷 酸二钠、氟化钠；降钙素、dihydrotachystyrol；生长因子和细胞因 子如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维 细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子-b(TGFs-b)、转化生长因子 -a(TGFs-a)、红细胞生成素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰 岛素样生长因子-II(IGF-II)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素 -2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子 -a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、集落刺激 因子(CSFs)；单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、 纤维蛋白或纤维蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴隐亭、 美西麦角、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇；以及银(离子)、 二氧化钛、抗生素和抗传染药，例如尤其是β-内酰胺类抗生素，例 如β-内酰胺酶敏感的青霉素类如苄青霉素(青霉素G)、苯氧基甲基 青霉素(青霉素V)；抵抗β-内酰胺酶的青霉素类如氨基青霉素，例 如阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林；酰氨基青霉素如美洛西林、哌 拉西林；羧基青霉素、头孢菌素类如头孢唑啉、呋肟头孢菌素酶、 头孢西丁、头孢替安、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯碳头 孢、头孢克肟、cefuroximaxetil、头孢布烯、头孢泊肟酯；氨曲南、 厄他培南(ertapenem)、美罗培南；β-内酰胺酶抑制剂如舒巴坦、舒 他西林甲苯磺酸盐；四环素类如多西环素、米诺环素、四环素、金 霉素、土霉素；氨基糖甙类如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉 素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、新霉素B、大观霉素；大环 内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉 素、交沙霉素；林可酰胺类抗生素如克林霉素、林可霉素；促旋酶 抑制剂如氟喹诺酮类，例如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟 沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星；喹诺酮类如 吡哌酸；磺胺类药物、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺胺林；糖肽抗生素 如万古霉素、替考拉宁；多肽类抗生素如多粘菌素类，例如多粘菌 素E、多粘菌素B；硝基咪唑衍生物如双唑泰栓、替硝唑；氨喹脲 如二氯甲羟喹、甲氟喹、羟氯喹；双胍如氯胍；奎宁生物碱类和二 氨基嘧啶如乙胺嘧啶；氨苯吡啶酮如氯霉素；利福布汀、氨苯砜、 夫西地酸、磷霉素、硝呋太尔、泰利霉素、夫沙芬净、磷霉素、喷 他脒、diisethionate、利福平、牛磺罗定、阿托伐醌、利奈唑胺； 病毒抑制剂如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、肌苷-(二 甲氨丙醇-4-乙酰胺基苯甲酸脂)、缬更昔洛韦、伐昔洛韦；西多福 韦、溴夫定；抗逆转录病毒的活性成分(核苷类似物逆转录酶抑制剂 和衍生物)如拉米夫定、扎西他滨、去羟肌苷、齐多夫定、替诺福韦、 司他夫定、阿巴卡韦；非核苷类似物逆转录酶抑制剂：金刚烷胺、 利巴韦林、扎那米韦、奥塞米韦或拉米夫定，及其任意组合物和混 合物。
在本发明的优选示例实施方案中，活性成分可采用在合适溶 剂或溶剂混合物中的溶液、分散液或悬浮液的形式应用，任选随后 干燥。合适的溶剂在上文中提及。
根据本发明生产的医疗器械可被功能化用于一般如申请人公 开的申请WO 2004/105826和US 2005/0079201中记载的治疗和/或 诊断目的，申请中公开的内容通过引用并入本文。特别地，这些文 献中记载的支架、矫形植入物和特殊实施方案也可与根据本发明的 医疗器械一起应用。
如文中所述根据本发明示例实施方案的医疗器械也可用于或 与活体结合用于体内或体外。为此，本器械可通常在体外接触优选 细胞、病毒载体或微生物的活体或与之一起培养，然后在合适的环 境条件下培养，以促进活体生长或向内生长进入复合材料的多孔结 构。在本发明的示例实施方案中，医疗器械可用作载体，用于体内 或体外培养动物或植物细胞和/或组织，例如选自人或动物的皮肤、 肝、骨、血管等的器官细胞或组织，或微生物、酶等。优选地，该 器械可形成为组织工程支架，任选用于治疗或诊断目的的活体或生 物反应器中，或其任意组合。因此，文中所述医疗器械可用作三维 组织结构(支架)，以在例如形成功能组织的过程中引导细胞的组织、 生长和分化。这样产生的功能组织可用作例如需要用于取代失效的 器官和组织如皮肤、肝、骨、血管等或其部分的组织替代物。
复合材料的平均孔径可通过SEM(扫描电子显微镜)、吸附法 如气体吸附或水银注入孔率法、通过色谱孔隙率测定法确定。孔隙 率和比表面积可通过N2或He吸附技术、例如根据BET法测定。 粒度，例如成网剂的粒度，可通过例如CIS离子分析仪(Ankersmid) 上通过TOT法(时间转换法)、X射线粉末衍射、激光衍射或TEM(透 射电子显微镜术)测定。悬浮液、乳液或分散液中的平均粒度可通过 动态光散射法测定。液体混合物的固含量可通过重量分析法或通过 湿度测量来测定。
现在本发明将通过下列非限制性实施例的方式来进一步说 明。
实施例1
制备烟碳、初级粒度约90到120nm的灯黑(德国Degussa) 和苯基-1-甲基乙酸乙酯中嵌段共聚物的溶液，德国Byk-Chemie)并 加入氧基树脂(BeckopoxEP 401，Cytec)的均质悬浮液。首先，制 备甲乙酮(31g)、3.1g BeckopoxEP 401和0.4g甘油(Sigma Aldrich)(交联剂)的母液。由1.65g灯黑和1.65g分散添加剂 (Disperbyk 2150，2-甲氧基-1-甲乙酮中嵌段共聚物溶液，德国 Byk-Chemie)通过加入部分甲乙酮/BeckopoxEP 401的母液来制 备烟碳糊。随后，通过加入其余的母液，使用Pentraulik溶解器 15分钟将该糊转变成分散液以获得均质的悬浮液。
该悬浮液具有约3.5％的总固含量，其通过湿度测量装置 (Sartorius MA 50)测定。悬浮液中的粒度分布为D50＝150nm，其 通过激光衍射仪Horiba LB 550测定。
分散液被喷涂到钢衬底上，其中平均表面积重量为4g/m2。 喷涂后立即用热空气干燥该层2分钟。然后，在常规的管式炉内于 氮气氛中热处理该样品，其中加热和冷却温度以1.33k/min升至最 高温度Tmax 280℃，然后保持该温度30分钟。用扫描电子显微镜 (SEM)检查该过程所形成的样品。在图1中，显示放大50000倍的 平均孔径为100到200nm的所得多孔复合材料层。
实施例2
由使用与如实施例1中所述相同量的成分制备均匀的分散液。 但是使用1.6g二氧化硅(德国Degussa的Aerosil R972)代替烟碳。 该分散液具有约3.2％的总固含量，并且平均粒度分布为D50＝150 nm。将该分散液以3.3g/m2的平均比表面重量喷涂到钢衬底上并用 热空气干燥2分钟。热处理与实施例1中所述热处理相同。
图2中放大2000倍的扫描电镜照片显示所形成的具有150nm 平均孔径的多孔复合材料。
实施例3
如实施例1中一样制备烟碳、初级粒度约90到120nm的灯 黑(Degussa德国)和富勒烯(Nanom Mix，FCC)和苯氧基树脂 (BeckopoxEP 401，Cytec)的均匀分散液。首先，制备甲乙酮(31g)、 3.1g BeckopoxEP 401(得到约50％的固含量)和作为交联剂的0.4 g甘油(Sigma Aldrich)的母液。由0.9g灯黑、0.75g富勒烯混合物 和1.65g分散添加剂(Disperbyk 2150，德国Byk-Chemie)通过加入 部分甲乙酮/BeckopoxEP 401的母液来制备成网颗粒的糊剂。随 后，通过加入其余的母液和使用Pentraulik溶解器15分钟将糊剂 转变成分散液以获得均质的悬浮液。该悬浮液具有约3.6％(重量) 的总固含量，其通过湿度测量装置(Sartorius MA 50)测定。悬浮液 中的粒度分布为D50＝1μm，其通过激光衍射仪Horiba LB 550测 定。
用MediCoat支架涂覆器(Sono-Tek，美国)将分散液以约3.5 μg/mm2的平均表面积重量喷涂到10个商业购买的冠状动脉支架 (KAON支架，18.5mm，Fortimedix Co.荷兰)上，随后用热风扇 (WAD 101，Weller Co.德国)干燥2分钟。然后，在在常规管式炉 (Linn Co.德国)中在氮气氛中对涂层支架进行热处理，其中加热和 冷却温度以1.33k/min升至最高温度Tmax 280℃，然后保持该温度 30分钟。随后，在对流烘箱中，在80℃下对涂层另外固化2小时； 下文中用扫描电子显微镜检查该支架。图3a、b和c显示放大150、 1000和5000倍的多孔海绵状复合物涂层的SEM照片。
实施例4
热处理后，将如实施例3中制备的一个涂层支架在35℃下、 丙酮和超声波浴中直接进行30分钟的处理，然后干燥并在80℃下、 在对流烘箱中另外固化2小时。图4a、b和c显示放大150、1000 和20000倍的多孔海绵状复合物涂层的SEM照片。
实施例5
用于关节植入物的网状海绵状多孔涂层的制备，该关节植入 物具有与骨组织的海绵状支架结构界面。
使用相同的量和成分，如实施例3中一样制备烟碳、初级粒 度约90到120nm的灯黑(Degussa德国)和富勒烯(Nanom Mix，FCC) 和苯氧基树脂(BeckopoxEP 401，Cytec)的均匀分散液。用分散液 浸渍涂覆20个不锈钢316L的圆柱样品，然后用热风扇(WAD 101， Weller Co.德国)干燥2分钟。然后，在常规管式炉(Linn Co.德国) 内在氮气氛中对涂层样品进行热处理，其中加热和冷却温度以1.33 k/min升至最高温度Tmax 280℃，然后保持该温度30分钟。随后， 样品在35℃下、丙酮和超声波浴中直接进行30分钟的处理，然后 干燥并在在80℃下、在对流烘箱中另外固化2小时。然后，样品在 乙醇(98％)中灭菌，并用1ml包含约106个细胞的平均细胞数的成 骨细胞培养基培养每个样品7天。之前，细胞培养基被重新悬浮在 1ml Calcein AM中并在CO2中孵育30分钟，以进行荧光显微镜活 体染色。120分钟、3天、5天和7天后在显微镜下观察样品。120 分钟后，观察到成骨细胞正常粘附在涂层样品上，在3、5和7天 期间其分别以逐渐增加扰动或有小梁的方向生长。图5a、b和c分 别显示细胞培养物在样品上生长120分钟、3天和5天(图5a、b和 c)的显微镜图像。
实施例6
为制备用作骨替代材料的多孔海绵状复合物，在搅拌下加热 30 g环氧酚醛清漆树脂(D.E.N.438，Dow Chemical)至80℃。在80 ℃下，在搅拌下分散具有约3μm中等粒度的1g钽粉(HC Stark，德 国)和具有约25nm中等粒度的1g TiO2粉末(Aeroxide P25，Degussa AG，德国)，然后加入2ml由10wt％的苯二胺(Acros Organics)、 40wt％的二乙胺(Acros Organics)、1wt％的双氰胺(Acros Organics)、9wt％的乙二胺(Acros Organics)和40wt％的 BeckopoxEX651(Cytec)构成的交联剂溶液。然后，将混合物倒入 模中，并在对流烘箱中于80℃下固化24小时。此后，在200℃的空 气气氛中对模制填料进行热处理。将样品切成两部分，然后用SEM 检查切割区。图6显示其100倍的放大图。测得其平均孔径为约5 μm。
实施例7
将1.87g苯氧基树脂(Beckopox EP 401(Cytex))置于研钵中， 然后按比例加入0.635g具有约3μm中等粒度的钽颗粒(H.C. Stark)，研磨该混合物形成基本均匀的糊剂。
单独地，将0.626g具有约21nm中等粒度的二氧化钛颗粒 (Aeroxide P25，Degussa，德国)与1.268g分散助剂(Dysperbyk P- 104，Byk Chemie，德国)合并，研磨形成糊剂，并加入4.567g甲乙 酮稀释形成分散液。将分散液与在苯氧基树脂中的钽颗粒均匀糊剂 合并，并加入0.649g乙酸乙氧基丙酯、0.782g甘油(交联剂)以及 0.057g聚乙烯颗粒(Microscrub，平均粒度约150μm，Impag Company)和0.126g聚环氧乙烷(MW 300,000，Sigma Aldrich)。在 存在3个直径1cm的钢珠的情况下，在摆动磨机(Retsch)中以25 kHz的频率使所形成的混合物匀化2分钟。利用移液管将所形成的 分散液滴入由钛制成的圆坯中，并在约50℃下在常规空气对流烘箱 中干燥30分钟。然后，在约300℃下在氮气氛中对样品进行热处理 以完全固化树脂。如图7a和b中所示，所形成的材料显示具有约 100到200μm孔径的微孔。扫描电子显微镜显示与微孔组合的更小 的网状海绵状结构，其产生分等级的孔隙率，如图7a(放大100倍) 和7b(20000倍)所示。
实施例8
如上文实施例7中所述，生产含有钽的糊剂，但是使用 Dysperbyk180(Byk Chemie，Germany)作为分散助剂，并与含二 氧化钛的分散液相混合，如实施例7中所述。然后，分别加入0.649 g乙酸乙氧基丙酯、0.782g甘油(交联剂)和0.057g聚乙烯颗粒 (Microscrub，约150μm的中等粒度，可由Impag Company购得) 和0.126g聚环氧乙烷(MW 300,000，Sigma Aldrich)作为成孔剂 (porogene)。在存在3个直径1cm的钢珠的情况下，在摆动磨机 (Retsch)中以25kHz的频率使所形成的混合物匀化2分钟。利用移 液管将所形成的分散液滴入由钛制成的圆坯中，并在50℃下在常规 空气对流烘箱中干燥30分钟。样品显示具有约100μm孔径的微孔 表面，如图8a所示。图8b显示其100倍放大图；其清楚地显示在 微多孔结构的精细结构复合材料中同时存在微孔。
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已经详细描述了本发明的几个示例实施方案，因此可以理解 上文所述的本发明不限于上述说明书中列举的具体细节，因为许多 显而易见的变化是可能的而不违背本发明的精神或范围。本发明的 实施方案在文中公开，或从详细的说明书和图中明显可知，或包括 在详细的说明书和图中。以举例方式给出的详细说明无意于将本发 明仅限于所述的特殊实施方案。
前述应用和文中或在其诉讼期间引用的所有文件(“申请引用文 件”)和申请引用文件中引用或参考的所有文件、文中所引用或参考的 所有文件、参考文献和出版物(“本文引用文件”)和本文引用文件中 所引用和参考的所有文件，以及文中或通过引用并入本文的任何文件 中提到产品的任何制造说明书、说明书、产品规格说明书和产品目录 均通过引用并入本文，并且可在本发明的实施中使用。该申请中任何 文件的引用或确认并不意味着承认该文件可用作本发明的现有技术。 注意，在本公开、尤其是权利要求中，术语如“包含”(″comprises″、 ″comprised″和″comprising″)等可具有最宽的可能含义；例如它们可 以指“包括”(″includes，″″included，″″including″)等含义；术语如“基 本由...构成”(consisting essentially of and″consists essentially of)可具 有美国专利法所赋予的最宽的可能含义，例如它们允许包含未明显列 出的要素，但是排除现有技术中发现的要素或影响本发明基本特性或 新颖性的要素。
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